Incretin Dan DPP4

MAKALAH FARMAKOLOGI MOLEKULER INCRETIN MIMETICS DAN DPP IV INHIBITOR SEBAGAI ANTI DIABETIK TIPE II

KELOMPOK II 1. REZKY BELA PUTRI P.N.

G1F014007

2. NILTA DIZZANIA

G1F014009

3. SRI PUTRI WULANDARI

G1F014011

KEMENTERIAN RISET TEKNOLOGI DAN PENDIDIKAN TINGGI UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN JURUSAN FARMASI PURWOKERTO 2015

I.

PENGERTIAN DIABETES MELITUS TIPE II Diabetes melitus tipe 2 adalah penyakit yang ditandai resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin. Lebih lanjut, kondisi ini juga ditandai tingginya kadar glukagon dalam plasma yang sulit turun atau bahkan meningkat, setelah glukosa atau karbohidrat masuk ke dalam tubuh secara oral. Sebab itu, diabetes mellitus tipe 2 merupakan penyakit kompleks (Hinnen, Deborah dkk, 2006)

Pada penderita deabetes mellitus tipe 2 insulin mengalami resistensi sehingga insulin tidak dapat melakukan funsinya sebagaimana mestinya yaitu merangsang pengambilan glukosa oleh jaringan perifer dan untuk menghambat produksi glukosa oleh hati. Setelah insulin mengalami resistensi,

sel

beta

masih

bisa

memproduksi,

sehingga

terjadi

hiperinsulinemi. Kemudian jika telah terjadi kelelahan sel beta pankreas, baru timbul diabetes melitus, yang ditandai dengan kadar glukosa darah yang meningkat sehingga mengakibatkan hiperglikemia.

I.

OBAT ANTI DIABETIK MELITUS TIPE II a. Incretin Mimetic Inkretin merupakan hormon yang bekerja meningkatkan sekresi insulin. Terdapat dua hormon inkretin utama pada manusia, yaitu GLP 1 (glukagon like peptida I) dan GIP (glucose dependent insulinotropic peptida). Kedua hormon ini disekresikan oleh sel endokrin di epitelium usus kecil. Mekanisme aksi obat golongan inkretin mimetic dijelaskan pada gambar dibawah ini :

Ketika makanan masuk ke saluran pencernaan, karbohidrat diubah menjadi glukosa. Glukosa diusus halus menstimulasi pelepasan inkretin. Inkretin dibawa melalui sirkulasi ke jaringan targetnya, yaitu sel beta pankreas. Stimulasi inkretin terhadap sel beta menyebabkan respon berupa sekresi insulin dengan jumlah yang setara dengan glukosa darah yang menstimulasi Contoh obat yang termasuk golongan incretin mimetik 1.

Liraglutide Liraglutide

menekan

peningkatan

glukosa

postprandial,

meningkatkan respon insulin fase pertama setelah makan dan menekan konsentrasi glukagon plasma setelah makan. 2.

Exenatide Exenatide merupakan inkretin pertama yang digunakan untuk mengobati diabetes, exenatid sebagai suatu analog sintetis polipeptida yang menyerupai GLP-1. Pada sejumlah uji klinis, terapi dengan exenatid terbukti bekerja melalui berbagai cara seperti potensiasi

sekresi

insulin

yang

diperantarai

oleh

glukosa,

penekanan pelepasan glukagonpostprandial melalui mekanisme yang belum diketahui, penundaan pengosongan lambung dan pengurangan nafsu makan yang diperantarai ssp (Katzung, 2010).

b. DPP IV Inhibitor

Setelah disekresi diusus halus ( ileum ), GLP-1 memasuki peredaran darah dan aktif bekerja dalam meningkatkan proses sekresi insulin dan menekan sekresi glukagon. Akan tetapi, GLP-1 tidak dapat bertahan lama didalam darah ( 1 – 2 menit ), segera dihancurkan oleh sejenis enzim yang dinamakan DPP-4. Upaya untuk menjadikan GLP-1 bertahan lama didalam darah dapat dilakukan dengan menekan enzim DPP-4. yakni dengan DPP-4 inhibitor, sehingga meningkatkan aktifitas GLP-1 dan meningkatkan ratio insulin terhadap glukagon pada DMT2 ( Ahren B, 2005 ). Contoh obat Dpp 4 inhibitor 1. Vildagliptin Inhibitor DPP-IV tersedia dalam bentuk oral dengan berat molekul yang rendah dengan bioavaibilitas oral yang tinggi. Cara kerja obat ini bersifat kompetitif dan reversibel menghambat 90 % aktivitas DPP-IV dalam plasma selama 12 jam. Penghambatan DPP-IV terlihat dapat meningkatkan sekitar dua kali lipat bentuk aktif GIP dan GLP-1 endogen dalam sirkulasi darah. Vildagliptin akan mengikat DPP-IV, sehingga GLP-1 tetap aktif. dan pankreas akan meningkatkan pelepasan insulin dan menurunkan pelepasan glukagon (Hinnen, Deborah dkk, 2006). 2. Sitagliptin Sitagliptin adalah suatu inhibitor depeptidil peptidase 4 (DPP4) yaitu enzim yang menguraikan inkretin dan molekul lain yang mirip dengan GLP-1. Penggunaan obat ini agaknnya akan disetujui pada diabetes tipe 2. Terapi dengan sitagliptin dapat dikombinasi dengan metformin, tiazolidinedion atau sulfonilurea (katzung, 2012).

DISKUSI 1. Bagaimana mekanisme kerja obat inkretin mimetik ? Mekanisme obat inkretin mimetik yaitu glukosa diusus halus menstimulasi usus halus mengeluarkan hormon inkretin, hormon inkretin tersebut akan menempel pada reseptor beta sel pankreas dan meransang pankreas untuk melepaskan insulin. Namun karena adanya enzim DPP4 maka hormon inkretin (GLP) akan termetabolisme menjadi bentuk inaktif. Oleh karena itu digunakan obat inkretin mimetik yang diberiakan ke pankreas dan bekerja menyerupai hormon inkretin endogen dengan waktu aktif lebih lama yaitu sekitar 10 jam.sehingga insulin yang dikeluarkan lebih banyak. 2. Bagaimana mekanisme kerja obat DPP-4 Inhibitor ? GLP1 yang menempel pada sel beta pankreas akan segera dimetabolisme oleh enzim DPP-4 sehingga menjadi inaktif, oleh karena itu obat DPP-4 inhibitor diberikan untuk memblok enzim DPP4. Sehingga GLP1 akan bekerja lebih lama dan insulin yang keluar lebih banyak. 3. Bagaimana cara penggunaan obat inkretin mimetik ? Obat inkretin mimetik digunakan dalam bentuk injeksi yang langsung diinjeksikan melalui subkutan. 4. Bagaimana mekanisme sekresi insulin ? Glukosa dalam darah akan berdifusi masuk ke dalam sel pankreas melalui Glukose Transporter 2 (GLUT 2). Setelah masuk, glukosa akan diubah menjadi ATP melalui proses glikolisis. ATP yang dihasilkan akan digunakan untuk mengaktivasi penutupan kanal K+. Penutupan ini mengakibatkan peningkatan kadar K+ dan kanal Ca akan membuka sehingga ion Ca masuk ke dalam sel dan terjadi peningkatan ion Ca intrasel. Ion Ca berfungsi untuk mengeluarkan insulin, sehingga insulin terdorong keluar.

DAFTAR PUSTAKA Ahren B. 2005 . Curr Enzyme Inhibit 1 : 65 – 73 Hinnen, Deborah dkk. 2006. Incretin Mimetics and DPP-IV Inhibitor: New Paradigms for the Treatment Of Type 2 Diabetes 612-620 Katzung, Betram G. 2010. Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10. EGC:Yogyakarta Kramer W, 1995. The molecular interaction of sulphonylureas. DRCP 28: 67 – 80