Imunologia

SUMÁRIO

Imunodeficiência Primária........................................................................ 02 Imunodeficiência Secundária....................................................................07 Imunologia dos Tumores...........................................................................10 Imunologia dos Transplantes.....................................................................17  Auto-imunidade e Doenças auto-imunes auto-imunes .................................................. .............................. ....................19 19 Imunidade às Bactérias..............................................................................25 Imunidade aos Fungos...............................................................................27 Imunidade aos Vírus..................................................................................27 Imunidade Parasitária..................................................................................32 Imunidade aos Protozoários ........................................................................34 Imunidade aos Helmintos................................................................................37

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1. IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA  As doenças por imunodeficiência resultam da ausência ou deficiência de um ou mais elementos do sistema imune. As doenças por imunodeficiência podem ser específicas e inespecíficas. Entanto as específicas causam anormalidades nas células T ou B, as inespecíficas envolvem anormalidades de elementos como fagócitos ou complemento.  As imunodeficiências primárias são decorrentes de defeitos intrínsecos nas células do sistema imune e, muitas vezes, são determinadas geneticamente. Os portadores de imunodeficiência sofrem de uma suscetibilidade aumentada a infecções, que se enquadra em duas categorias principais: pacientes com defeitos nas imunoglobulinas, nas proteínas do complemento, ou em fagócitos e pacientes com deficiência em nível da imunidade mediada por células, como células T.

1.1 Deficiências de células B Os pacientes portadores de defeitos comuns das funções das células b apresentam infecções piogênicas recorrentes como pneumonia (podendo evoluir para bronquiecrasia ), otite média e sinusite. Uma das primeiras doenças a serem compreendidas, causadas por  imunodeficiência das células B, foi a agamaglobulinemia ligada ao X, onde não ocorre a maturação primária das células B. Os indivíduos afetados são do sexo masculino e não possuem células B no sangue nem nos tecidos linfóides, por  esse motivo apresentam linfonodos pequenos e tonsilas ausentes. Durante os primeiros 6 a 12 meses de vida, eles estão protegidos pelas IgG de origem materna que atravessam a barreira placentária. Na medida que as IgG se esgota o individuo desenvolvem infecções piogênicas. O soro desses pacientes apresentam uma pequena quantidade de IgG e usualmente não apresenta IgA, IgM, IgD ou IgE. O tratamento compreende infusão com doses elevadas de gamaglobulina. 2

Já nas deficiências de subclasse de IgA e IgG não ocorre a diferenciação final das células B, é o tipo mais comum de deficiência, as pessoas com deficiência de IgA tendem a desenvolver doenças por complexos imunes, e 20% das pessoas com deficiência de IgA também são para IgG2 e IgG4. Apresentam infecções piogênicas, por apresentarem deficiência de IgG2, pois a maior parte dos anticorpos dirigidos contra o polissacarídeo capsular capsular das bactérias pertence à subclasse IgG2. Uma imnodeficiencia peculiar ocorre em pacientes deficientes de IgG e IgA mas que sintetizam enormes quantidades de IgM policlonal. Estes pacientes são também suscetíveis a infecções piogênicas e devem ser tratados com gamaglobulina endovenosa. Eles tendem a formar auto-anticorpos IgM contra neutrófilos, plaquetas e outros elementos do sangue, assim como contra antígenos teciduais, desse modo trazendo complexidades das doenças autoimunes para imunodeficiências. Os indivíduos podem adquirir imunodeficiência variável comum (CVID) na segunda ou terceira década de vida, ou mais tarde. A causa é geralmente desconhecida, mas pode resultar de infecções com vírus como o de EpsteinBarr (EBV) o agente causal da mononucleose infecciosa. A maioria dos pacientes com CVID possui células B não funcionais ou imaturas, e não recebem sinais adequados das células T. A CVID não é hereditária, mas está comumente associada com os haplótipos HLA-B8 e HLA-DR3 do CPH. Como foi mencionado anteriormente, os lactantes são protegidos inicialmente por IgG, que é catabolizada e, possui vida média de 30 dias. Os bebês normais com três meses de idade começam a sintetizar anticorpos, embora para certos tipos só com dois anos de idade. Já em al

gumas

crianças, o aparecimento da síntese normal de IgG é retardado por algum tempo, aproximadamente 36 meses e, nesse tempo as crianças ficam susceptíveis a infecções piogênicas. As células B destas crianças são normais mas parecem não receber ajuda das células T CD4 ⁺ para sintetizar anticorpos.

1.2 Deficiências de células T Os pacientes sem nenhuma célula T, ou com funções fracas destas células, são suscetíveis a infecções oportunistas. As funções das células B são dependentes das células T, deficiências em células T resultam em 3

comprometimento da função humoral, ou seja, acarreta imunodeficiência combinada das imunidades humoral e celular.  A deficiência hereditária mais grave da imunidade mediada por células ocorrem em crianças com imunodeficiência grave combinada (SCID), provocam diarréia e pneumonia.O fungo, Candida albicans , cresce na boca e pele das crianças. A SCID é incompatível com a vida e as crianças afetadas geralmente morrem nos primeiros dois anos de vida, a menos que sejam submetidas ao transplante de medula óssea. Tornando, assim, quiméricas e sobrevivem normalmente. AS crianças portadoras da SCID apresentam poucos linfócitos em geral, assim, o timo não se transforma em órgão linfóide. Mais de 50% dos casos são causados por um gene defectivo no cromossomo X, os demais casos são devidos a genes recessivos em outros cromossomos. Em metade desses casos ocorre deficiência de adenosina desaminase (ADA) ou purina nucleosídeo fosforilse (PNP). Pode ocorrer também deficiência de CPH de classe dois que resultam em deficiência da célula Ta.É herdade como uma característica autossômica recessiva, não ligada ao loco do CPH, mapeado no braço curto do cromossomo humano número 6. As crianças afetadas apresentam infecções recorrentes, particularmente do trato gastrointestinal. Ocorrem vários defeitos que são herdados como caracteres autossômicos recessivos e podem ser  fatais, a menos que seja instituído o tratamento com interferon- ϒ. O epitélio tímico deriva da terceira e quarta bolsas faringeanas, por volta da sexta ou sétima semana de gestação. Subsequentemente, o endoderma é invadido por células-tronco linfóides que se desenvolvem em células T. As glândulas paratireóides também possuem a mesma origem embrionária. Um defeito congênito nos órgãos derivados da terceira e quarta bolsas faringeanas resulta na anomalia de DiGeorge. A deficiência de células T é variável, dependendo do grau de comprometimento do timo. As crianças afetadas possuem uma face bem característica com olhos bem separados, implantação baixa das orelhas, e filtro do lábio superior encurtado, entre outras características. Existe também uma síndrome proliferativa ligada ao X (XLP), esta síndrome é resultado de uma capacidade de controlar a proliferação normal de

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células T citotóxicas após uma infecção com o vírus de Epstein-barr (EBV), que causa mononucleose infecciosa. Na

ataxia-telangiectasia

(AT)

hereditária

ocorrem

quebras

cromossômicas envolvendo os genes do TCR e das imunoglobulinas. A AT é uma característica autossômica recessiva em que as crianças afetadas desenvolvem um andar cambaleante (ataxia) por volta dos 18 meses de idade.  As células de pacientes com AT, assim como aquelas de pacientes AT in vitro , são muito suscetíveis à radiação ionizante. Na AT, o gene defectivo codifica uma proteína envolvida no reparo das quebras do DNA de dupla fita. Na síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) existem defeitos de células T e níveis anormais de Ig. É uma imunodeficiência ligada ao X. Homens afetados possuem plaquetas pequenas e profundamente anormais, também reduzidas em números. Durante a cooperação normal entre células T e B na formação dos anticorpos, o citoesqueleto das células T se auto-orienta ou se polariza em direção às células B. Esse evento não ocorre na WAS, resultando em uma cooperação deficitária entre as células imunes.

1.3 Defeitos nas proteínas do complemento Deficiências genéticas para quase todas as proteínas foram encontradas em seres humanos e revelam muito sobre a função normal do sistema complemento. Apresenta como patógenos primários: neisseria, hemofilus, pneumococos, estreptococos. Deficiência por complexos imunes são causadas por deficiência dos componentes cLq, CLr e CLs, C4 e C2, da via clássica, causando Lúpos eritematoso sistêmico. Todas estas deficiências para os componentes do sistema complemento são herdade como caracteres autossômicos recessivos, exceto a deficiência da properdina, que é herdada como um caráter recessivo, ligado ao sexo, e a deficiência do inibidor de CL que é herdada de forma autossômica dominante.  A deficiência mais importante do sistema complemento, do ponto de vista clínico é a do inibidor de C1. Esta molécula responsável pela dissociação do C1 ativado, pela ligação ao Clr²Cls². Resultando na doença bem conhecida, o edema angioneurótico hereditário (HAE), onde ocorre edema circunscrito em

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várias regiões do corpo, sendo mais perigoso quando ocorre nas vias aéreas superiores, que pode levar a morte por obstrução respiratória. Existem duas formas geneticamente determinadas de HAE. No tipo I, o gene inibido de CL é defectivo e não são formados transcritos. No tipo dois existem mutações pontuais no gene do inibidor de C1 de modo que moléculas defectivas são sintetizadas. É importante distinguir os dois tipos, pois o tratamento dos dois são distintos.

1.4 Defeitos na fagocitose  As células fagocíticas, leucócitos polimorfonucleares e células da linhagem monócitos, macrófagos, são importantes na defesa do hospedeiro contra bactérias piogênicas e outros microrganismos intracelulares. Uma deficiência grave de leucócitos polimorfonucleares pode resultar numa infecção bacteriana disseminada. Dois defeitos geneticos dos fagócitos são clinicamente importantes, porque resultam na suscetibilidade a infecções graves e são frequentemente fatais: doença granulomatosa crônica e a deficiência de adesão leucocitária.  A doença granulomatosa crônica (CGD) é resultado de um defeito na via de redução do oxigênio. Os pacientes com CGD possuem uma NADPH oxidase deficitária que catalisa a redução do O ₂ em O₂⁻. Assim os pacientes são incapazes de formar radicais do oxigenioe peróxido de hidrogênio em seus fagócitos, após a ingestão de microoganismos, e deste modo não destroem as bactérias ou fungos, particularmente os organismos produtores de catalase. Como resultado, os microrganismos permanecem vivos nos fagócitos, o que resulta no aparecimento de respostas mediadas por células contra antígenos microbianos persistentes, com conseqüente formação de granuloma. Os pacientes desenvolvem pneumonia, infecções de linfonodos e abscessos de pele, fígado e outras vísceras.  A deficiência de adesão leucocitária (LAD),nesta doença, leucócitos são destituídos do receptor do complemento CR3 devido a um defeito nos peptídios CD11 ou CD18 e consequentemente eles não podem responder à opsonina C3b. Alternativamente pode haver um defeito nas moléculas de integrina LFA-1 ou mac-1 que surgem de peptídios CD11a ou CD11b defeituosos, respectivamente. Essas moléculas estão envolvidas na diapedese e portanto neutrófilos defeituosos não respondem eficientemente a sinais quimiotácticos. 6

2. IMUNODEFICIÊNCIA SECUNDÁRIA  As drogas são capazes de alterar a função imune produzindo não apenas imunodeficiências, mas também uma imunopotencialização. O sistema imune e regulado por pelo menos quatro mecanismos fundamentais: hormônios, citocinas, redes de conectividade e antígenos. Os corticosteróides são poderosos agentes imunomoduladores. Além de sua ação hormonal direta na função e circulação dos linfócitos, os esteróides também exercem uma influência substancial na síntese de citocinas exercendo, assim, um efeito indireto potente.  A administração de esteróides provoca alterações drástias mas populações leucocitárias circulantes. O tratamento com esteróides provoca uma linfocitopenia circulante máxima em 4-6 horas, com retorno normal em 24 horas. A monocitopenia que ocorre após o tratamento com esteróides é mais evidente em 2 horas, retornando a normalidade em 24 horas, mas doses diárias não resultaria em ciclos de depleção. A neutrofilia é uma característica do tratamento com esteróides, em parte pela liberação de células maduras armazenadas na medula óssea. Os esteróides inibem os estágios iniciais de maturação das células B, bloqueando o envolvimento dos monócitos e das células T, porém com poucos efeitos sobre os finfócitos B maduros. A síntese de citocinas é inibida, com principais conseqüências temos, além da inibição da

ativação células T,

comprometimento das células Ta1 e Ta2 da subpopulação CD4, e inibição das células do sistema monócito/macrófago.  As funções das células B e T são afetadas, em razão da interferência na função das células Te B, a ciclofosfamida é eficaz no controle da produção de anticorpos e da imunidade mediada por células em animais experimentais e em seres humanos, e exerce um papel importante no monitoramento tanto das doenças por auto-anticorpos quanto na rejeição do enxerto.

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 A Azatioprina é uma droga usada na terapia, é moderadamente imunossupressora e produz reduções modestas tanto nas células T quanto das células b. Já o Mofetil micofenolato bloqueia as respostas proliferativas dos linfócitos T e B em doses que aparentemente não têm nenhum efeito em outros tipos celulares, e inibe a glicosilação das moléculas de adesão envolvidas na circulação linfocitária para as células endoteliais, restringindo a amplificação do dano inflamatório. O uso do Metotrexato reduz a síntese de imunoglobulinas após tratamento prolongado. O Ciclosporina, tacrolimus e rapamicina exercem efeitos complexos na sinalização e, portanto, na função das células T. A ciclosporina tem efeito inibidor marcante nos eventos iniciais da proliferação dos linfócitos T induzidos pelas reações mistas de linfócitos concanavalina A ou fitoemaglutinima, e um efeito especial sobre os linfócitos B. O efeito da ciclosporina, enquanto intenso nas células T, estende-se a outras células do sistema imune.

2.1 Nutrição e as respostas imunes Normalmente, as deficiências nutricionais estão associadas com comprometimento das respostas imunes. Os cinco aspectos da imunidade mais consistentemente afetados pela desnutrição são a imunidade mediada por  células, a função fagocitária, o sistema complemento, os anticorpos secretores e a produção de citocinas. No mundo todo, a subnutrição é a causa mais comum de imunodeficiência. Paradoxalmente, a obesidade e a ingestão excessiva de nutrientes também estão associadas a respostas imunes reduzidas. Desnutrição e infecção geralmente têm uma relação recíproca de agravamento. Muitos são os fatores que predispõem ao desenvolvimento de infecções no individuo desnutrido, incluindo precárias condições de saneamento, água e alimentos contaminados, desconhecimento dos aspectos relacionados AA nutrição e saúde, analfabetismo e aglomerados humanos. Os tecidos linfóides são extremamente vulneráveis aos efeitos danosos da desnutrição. A desnutrição moderada ou grave está associada a uma redução significativa na imunidade mediada por células, indicada por uma contagem reduzida de células T auxiliares CD4 ⁺ e uma razão reduzida CD4⁺/CD8⁺. Alguns mecanismos inatos da imunidade também são afetados pela desnutrição, como por exemplo, a produção de lisozima, que se encontra

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ligeiramente reduzida. Inúmeras bactérias ligam-se às células epiteliais de pacientes desnutridos, dificultando a cicatrização das feridas. O efeitos dos nutrientes individuais, como o Zinco que nesse tipo de carência há uma redução na hipersensibilidade tardia, uma diminuição da razão CD4/ CD8e disfunção das células T. Um achado ainda mais surpreendente é o efeito da deficiência de zinco em camundongos, durante a fase gestacional, em que até mesmo os descendentes da terceira geração apresentam comprometimento das respostas por anticorpo conforme demonstrado pelo número reduzido de células formadoras de plaquetas e pelos níveis reduzidos de IgM. O ferro é uma faca de dois gumes: necessário para o crescimento da maioria dos microrganismos, ao mesmo tempo em que as enzimas dependentes do ferro exercem um papel crucial nas funções dos linfócitos e fagócitos. Provoca uma capacidade reduzida dos neutrófilos em destruir as bactérias e os fungos e dos linfócitos a mitógenos e antígenos, e atividade deficitária das células EN. O cobre e o selênio também são importantes para as respostas imunes. Uma observação intrigante e recente indica que os vírus podem sofrer  mutações e apresentar alterações na virulência em pacientes desnutridos.  A deficiência de vitamina A altera a estrutura epitelial, ocasionando metaplasias e aumento da fixação das bactérias. Existe uma redução dos números de algumas subpopulações linfocitárias e na resposta aos mitógenos. Já a deficiência de vitamina B ₆ e de folato reduzem imunidade mediada pó células, particularmente as respostas de proliferação dos linfócitos, e também prejudicam a produção de anticorpos.  Animais e seres humanos obesos mostram alterações em várias respostas imunes, incluindo citotoxidade, atividade da célula EN e capacidade dos fagócitos em destruir bactérias e fungos internalizados. Níveis alterados de alguns micronutrientes, lipídeos e hormônios podem explicar estas alterações imunológicas. Os pacientes hospitalizados e desnutridos são os que apresentam maior  risco de infecções oportunistas complicadas. O valor dos probióticos vem sendo reconhecido tanto na medicina humana como na veterinária. Estas

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bactérias desejáveis são ministradas por via oral para substituir ou aumentar  sua presença na microflora intestinal.

2.2 AIDS  A infecção pelo vírus HIV provoca uma disfunção imune ampla, com depressão imunológica no ambiente da ativação imune, resultante dos efeitos diretos do HIV e da depleção e prejuízo funcional da subpopulação de células T CD4⁺ ao longo do tempo, que caracterizam a anormalidade primária. Dentro de 9-10 anos, 50% das pessoas infectadas desenvolvem a AIDS. A maioria das infecções oportunistas resulta de reativação de organismos latentes no hospedeiro ou em alguns casos, de organismos cosmopolitas aos quais estamos constantemente expostos. Essas infecções são de difícil diagnostico e o tratamento frequentimente suprime, em vez de erradicar as infecções.  As complicações neurológicas na AIDS resultam dos efeitos diretos da infecção pelo HIV, das infecções oportunistas ou do linfoma. Dessa forma, agentes terapêuticos têm sido desenvolvidos contra a entrada viral e fusão, assim como também servem como inibidores de RT, protease e integrase. Terapia com alta atividade anti-retroviral é um coquetel de 3 ou mais desses agentes. 3. IMUNOLOGIA DOS TUMORES Os processos corpóreos normais dependem de uma regulação cuidadosa da divisão celular, a proliferação de células normais é cuidadosamente regulada. Entretanto, tais células quando expostas a carcinogênicos químicos, irradiação e certos vírus podem sofrer mutações que levam à sua transformação em células que são capazes de crescimento descontrolado, produzindo tumor ou neoplasma. Os tumores podem ser decorrentes de: 1. Mutações espontâneas; a) Mutações randômicas (casuais); b) Rearranjos gênicos. 2. Mutações induzidas; a) Por

agentes

químicos

(hidrocarbonetos

aromáticos

policíclicos, aminas aromáticas);

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b) Por agentes físicos (raios-x, radiações ionizantes, rios ultravioleta); c) Por agentes virais (EBV, HTLV, HPV), esses agentes são de grande interesse à imunologia devido a possibilidade induzirem a expressão de antígenos virais (como proteínas de membrana), pelas células transformadas, reconhecíveis pelo sistema imune do hospedeiro). Se as células permanecerem agrupadas em um único local, diz-se que o tumor é benigno. Em alguns, no entanto, as células tumorais podem se soltar  da massa tumoral principal e serem transportadas pelo sangue ou pela linfa para locais distantes, onde se alojam e continuam a crescer. Nesses casos dizse que o tumor é maligno. Os tumores que surgem nesses locais distantes são denominados de metástases.

3.1 Evidências da reatividade imune a tumores Existem muitas evidências de que os tumores podem disparar uma resposta imune. Tais evidências incluem: 

Tumores que têm infiltração mononuclear severa têm um melhor  prognóstico do que aqueles que não têm.



Algumas metástases tumorais regridem após a remoção do tumor  primário, que reduz a carga tumoral e por essa razão induz o sistema imune a matar o tumor residual.



Pacientes com síndromes de imunodeficiência congênita ou adquirida

demonstram

um

aumento

da

tendência

de

desenvolvimento de tumores malignos, por exemplo, os pacientes com AIDS podem desenvolver o sarcoma de Kaposi. 

A população infantil e de idosos tem uma incidência aumentada de tumores. Esses membros da população frequentemente têm um sistema imune que está comprometido.



Hospedeiros podem ser imunizados especificamente contra vários tipos de tumores demonstrando que antígenos tumorais podem disparar uma resposta imune

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

Certos tumores regridem espontaneamente (ex. melanomas, neuroblastomas), sugerindo uma resposta imunológica.

3.2 Antígenos Tumorais Para que o sistema imune reaja contra um tumor, este deve ter  antígenos que são reconhecidos como estranhos. As células tumorais podem diferir antigenicamente das normais no que ganham ou perdem moléculas de membrana, várias alterações na expressão de genes ocorrem em células durante a tumorigênese. Tumorigênese leva à expressão de novos antígenos (neoantígenos) ou à alteração nos antígenos existentes que são encontrados nas células normais. Esses antígenos incluem receptores de membrana, reguladores do ciclo celular e apoptose, ou moléculas envolvidas nas vias de transdução de sinal. Os tumores induzidos por vírus oncogênicos tendem a ganhar novos antígenos característicos do vírus indutor ou de outros retrovírus endógenos. Esses antígenos, embora sejam codificados por um genoma viral, não fazem parte de uma partícula viral. Exemplos desse tipo de antígeno incluem os  AMCOF encontrados nas células linfoides neoplásicas dos gatos infectados com o vírus da leucemia felina e os antígenos específicos dos tumores de Malek encontrados em células tumorais da doenças de Marek das galinhas. Já, os tumores quimicamente induzidos diferem dos induzidos por vírus pelo fato de possuírem antígenos de superfície exclusivos do tumor e não do produto químico indutor. Os tumores induzidos por um produto químico único em animais diferentes da mesma espécie podem ser muito antigenicamente diferentes. 3.3 Mecanismos Imunológicos que atuam contra células tumorais Os principais mecanismos de destruição das células tumorais envolvem o ataque por parte das células exterminadoras naturais (EN) e das células T citotóxicas, embora os macrófagos ativados e os anticorpos também possam participar desse processo.  As células EN se caracterizam pela sua capacidade de matar as células tumorais, as células infectadas com vírus e algumas células normais na ausência de uma sensibilização anterior. Essas células nos animais são na sua maioria linfócitos grandes, e diferentes das células T, as células EN não

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dependem do timo para o seu desenvolvimento. Células exterminadoras naturais são encontradas principalmente nos órgãos linfoides secundários, um pequeno número é encontrado na medula óssea e não se encontra nenhuma delas no timo normal.  As células T são sem dúvida, o principal mecanismo de defesa para o organismo contra as células tumorais. Atuam tanto diretamente sobre elas (células CD8+) como ativando outros componentes do sistema imune (as células CD4 que atuam através de linfocinas). Em alguns sistemas tumorais experimentais, os macrófagos podem exercer um efeito antitumoral especialmente no caso de macrófagos ativados por uma exposição ao IFN- γ. Esses macrófagos ativados podem agir t anto em uma maneira especifica como em uma maneira inespecífica. As principais citocinas envolvidas na ativação dos macrófagos são INF- γ, a IL-4, o TNF e o GM-CSF (fator de estimulação de crescimento granulócito-macrófago). Infelizmente, os tumores malignos podem liberar um fator que inibe a ativação dos macrófagos, e os macrófagos dos animais portadores de tumores podem demonstrar uma mobilização e uma quimiotaxia defeituosas. Os anticorpos podem ter certa importância protetora, já que em conjunto com o complemento, podem lisar as células tumorais livres. Os anticorpos não são efetivos na destruição das células nas neoplasias sólidas.

3.4 Mecanismos de escape das células tumorais De acordo com a Teoria da Vigilância Imunológica, células cancerígenas que aparecem no corpo são eliminadas pelo sistema imune. Entretanto, devido à reatividade imune prejudicada, células cancerígenas podem escapar da destruição. Os estudos dos animais portadores de tumores indicam vários mecanismos através dos quais os sistemas imunes falham em rejeitar os tumores. Um desses mecanismos é a imunossupressão.  Animais portadores de tumores são imunossuprimidos. Essa imunodepressão é claramente observada nos animais com tumores linfóides.  Assim, os tumores de células B tendem a suprimir a formação de anticorpos, enquanto os tumores de origem nas células T geralmente suprimem as respostas imunes mediadas por células e a atividade das células EN. Por outro lado, a imunossupressão nos animais com tumores quimicamente induzidos parece de dever, pelo menos em alguns casos, a liberação de fatores

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imunossupresivos, tais como as prostaglandinas, a partir das células tumorais ou dos macrófagos associados ao tumor. A presença de células tumorais de crescimento ativo representa uma drenagem protéica severa em um animal. Essa perda protéica pode ser refletida em uma resposta imune prejudicada. Outra razão para a falha da vigilância imune pode ser o fato de que no início do desenvolvimento de um tumor, a quantidade de um antígeno pode ser  muito pequena para estimular o sistema imune (tolerância a baixa dose) ou, devido à rápida proliferação de células malignas (tolerância a alta dose), o sistema imune é rapidamente sobrecarregado. Além disso, alguns tumores evadem o sistema imune ao secretarem moléculas imunossupressoras e outros induzem células T regulatórias, particularmente as células CD4+CD25+ FoxP3+ . Também, alguns tumores podem destacar seus antígenos que por  sua vez interagem e bloqueiam anticorpos e células T impedindo-as de reagirem com as células tumorais.

3.5 Diferenças entre as espécies Bovinos  – As células EN são GD2+, GD5+ , CMH da Classe II+ e asialo GM-1+. O baço e no sangue periférico são as regiões onde são encontradas nas mais altas concentrações. As células EN são grandes e podem atacar as células-alvo cancerosas humanas e as células bovinas infectadas com o PI3, o VLB e o HVB-1. Gatos  – As células EN felinas são grandes linfócitos granulares encontrados no sangue e no baço e são ativas contra células-alvo felinas infectadas com o vírus da leucemia felina, herpesvírus felino ou vírus da varíola bovina. Suínos  – As células EN dos suínos são GD2+, GD8+, CMH da Classe II e AFL-1+.Assim como no bovino são encontradas no baço e sangue periférico, e baixas concentrações no linfonodos ou timo. Células EN suínas podem lisar  as células cancerosas humanas e as células infectadas com o vírus da gastroenterite transmissível ou com o vírus da pseudo-raiva. Cães – Células EN caninas podem lisar as células-alvo infectadas com o vírus da cinomose, bem como as células cancerosas dos melanomas, osteossarcomas e carcinomas mamários.

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Equinos  – Identificaram-se as células EN equinas. Elas foram ativadas pela ILHur-2 e foram ativas contra células-alvo tumorais humanas.

3.6 Imunoterapia contra tumores Imunoterapia tem sido usada com um meio moderno de tratamento do câncer. Meios ativos e passivos de estimular os sistemas imunes não específicos e específicos têm sido empregados, em alguns casos com sucesso significativo .  A imunoterapia mais simples consiste em estimular  inespecificamente o sistema imune. O imunoestimulante mais amplamente utilizado é a cepa atenuada do Mycobacterium bovis , o BCG. Este, ativa os macrofagos e estimula a liberação de citocina, promovendo assim a atividade das células T. Mais informações acerca do uso do BCG provieram de estudos em humanos com melanomas e câncer visceral. O BCG, no entanto, pode causar lesões severas no local de injeção e, ocasionalmente, uma hipersensibilidade sistêmica. Outros imunoestimulante incluem o P.acnes , levamisol e várias vacinas bacterianas mistas. Imunoterapia Ativa - Nesta, o hospedeiro participa ativamente na montagem de uma resposta imune. A ativação específica é conseguida pelo uso de vacinas. Imunoterapia Passiva - Esta envolve a transferência de anticorpos reformados, células imunes e outros fatores para os hospedeitos.  Específica: a) Anticorpos contra antígenos do tumor (ex. Her2/Neu para o tratamento de câncer de mama). b) Anticorpos contra IL-2R para leucemia de células T de adultos induzida pelo vírus linfotrópico (HTLV-1). c) Anticorpos contra CD20 expressado em linfoma não Hodgkin ’s de célula B. Esses anticorpos se ligam a antígenos tumorais na superfície da célula e ativam complemento (C’) para mediar a lise

da célula tumoral. Além disso, células contendo receptor Fc tais como células NK, macrófagos e granulócitos se ligam aos

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complexos antígeno-anticorpo na superfície do tumor e mediam a morte da célula tumoral através de citotoxicidade celular  dependente de anticorpos. d) Anticorpos conjugados a toxinas, radioisótopos e drogas anticancerígenas também têm sido usados. Estes penetram nas células e inibem a síntese protéica, ex.: anti-CD20 conjugado à toxina de Pseudomonas ou a toxina ricina. 

Não específica:

a) Transferência adotiva de linfócitos: 

Células assassinas ativadas por linfocinas (LAK) que são células T e NK ativadas por IL-2.



Linfócitos infiltradores de tumores (TIL).

b) Células dentríticas pulsadas com antígenos tumorais podem induzir respostas de células T tumor-específicas. c) Citocinas: 

IL-2: Ativa células T/NK expressando receptores de IL-2. É usado no tratamento de carcinoma celular renal e melanoma



IFN-alfa: Induz a expressão de MHC em tumores e é usado no tratamento de leucemias pilosas de células B.



TNF-alfa: Mata células tumorais.

d) Células tumorais transfectadas com gene da citocina podem ser também usadas e que pode ativar imunidade antitumoral mediada por células T ou LAK.

3.7 Alguns tumores específicos Sarcoma venéreo transmissível  – neoplasia transmitida entre os cães durante a cópula através de um transplante de células tumorais. Os cães expostos, quer desenvolvam uma neoplasia progressiva ou não, desenvolvem anticorpos contra as células tumorais, embora o soro dos cães com tumores regressivos seja mais eficiente na inibição do crescimento maligno. Papilomas -  As verrugas são neoplasias autolimitantes de células epidérmicas induzidas pelo papilomavírus. Encontram-se disponíveis vacinas antiverrugas que contêm papilomavírus inativados.

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Melanoma suíno  – Os suínos portadores do melanoma de Sinclair são uma linhagem de animais que desenvolve espontaneamente tumores melanóticos. A maioria desses tumores é benigna e regride espontaneamente. No entanto, alguns são malignos e letais. Sarcóides equinos  – Os sarcóides equinos são neoplasias fibroblásticas localmente agressivas da pele equina. Podem ser induzidos por  vírus. Foram identificados dois agentes etiológicos possíveis, um retrovírus e um papilomavírus bovino. Os sarcóides equinos são notadamente tratáveis com uma imunoterapia. 4. IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES  A imunologia de transplantes constitui-se um importante capitulo da imunologia, onde se estuda a compatibilidade imunogenética entre doadores e receptores ao transplante de órgaos e tecidos. Transplantação, do modo que o termo é usado em imunologia, refere-se ao ato de transferir células, tecidos ou órgãos de um local para outro. O desejo de realizar transplantes nasceu da compreensão de que era possível curar muitas doenças pela implantação de células, tecidos ou órgãos saudáveis de um indivíduo para outro.  A rejeição de um transplante de órgão estranho simplismente reflete o papel do sistema imune na identificação e na destruição das celulas diferentes do normal. Quando órgãos são transplantados para uma parte diferente do corpo de um animal, não disparam uma resposta imune. Esse tipo de transplante dentro de um individuo, é chamado de autotransplante. Como os autotransplantes não expressam antígenos estranhos, não disparam uma resposta imune. Os isotransplantes são transplantes transplantados entre indivíduos geneticamente idênticos. Um transplante entre gêmeos idênticos é um isotransplante. Como os animais são idênticos, o sistema imune do receptor  não pode se diferenciar entre as células transplantadas e as células corpóreas normais. Já os alotransplantes são transplantes transplantados entre membros da mesma espécie geneticamente diferentes. Como as moléculas de CHM (molécula do complexo de histocompatibilidade) e de grupo sanguíneo no

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alotransplante são diferentes das do seu hospedeiro, induzem uma resposta imune forte que provocará uma rejeição de transplante. Os xenotransplantes são transplantes transplantados entre animais de espécies diferentes. Os tecidos xenotransplantados diferem do seu hospedeiro tanto bioquímica como imunologicamente. Como resultado, provocam uma resposta imune intensa e rápida.

4.1 Mecanismos da Rejeição de Alotransplantes  A rejeição dos alotransplantes é medida tanto por anticorpos como por  células T. - Rejeição Hiperaguda: Caracterizada pela formação de trombos no enxerto imediatamente após o transplante. Mediada por anticorpos preexistentes na circulação do hospedeiro que se ligam aos antígenos endoteliais do hospedeiro. - Rejeição Aguda: Caracterizada pela lesão vascular e parenquimatosa mediada por células T e anticorpos que geralmente se inicia após a primeira semana de transplante. Tanto células T CD4 e CD8 podem contribuir para a rejeição aguda. - Rejeição Crônica: Desenvolvem-se vários meses após o transplante. É um processo lento, mediado anticorpos e de difícil tratamento. 4.2 Histocompatibilidade Quando um tecido ou órgão é transplantado em um animal geneticamente diferente, o receptor montará uma resposta imune contra muitos antígenos diferentes e nas células do alotransplante. Esses antígenos são denominados antígenos de histocompatibilidade.  As moléculas de CHM das classes I e II e as glicoproteínas de grupo sanguíneo principais são os três principais grupos de antígenos de histocompatibilidade e possuem uma grande importância na estimulação da rejeição. Todas elas são expressas na superfície das células do transplante, mas sua distribuição é variada. Os antígenos de grupo sanguíneo principais são encontrados nas hemácias, bem como nas células nucleadas. As moléculas da Classe II possuem uma distribuição restrita que varia entre os

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mamíferos. Essas moléculas de CHM da Classe II são reconhecidas como estranhas e disparam o processo de rejeição. Os transplantes que diferem minimamente do receptor sobreviverão geralmente por mais tempo que os transplantes altamente incompatíveis.  A falha dos transplantes CHM e grupo sanguíneo compatíveis em sobreviver indefinidamente se devem provavelmente aos efeitos cumulativos de um grande numero de outras diferenças de histocompatibilidade menores. Em geral, quanto mais intimamente o doador e o receptor se relacionarem, menos serão as suas diferenças no CHM. Por essa razão, é preferível que se obtenha os transplantes a partir dos pais ou dos irmãos de um receptor.

4.3 Xenotransplantes Os humanos atualmente recebem órgãos provenientes de outros doadores humanos mortos, a necessidade por transplantes de órgãos excede grandemente o suprimento. O transplante a partir de doadores não humanos poderia eliminar essa escassez. Os suínos podem se tornar doadores ideais. Reproduzem-se rapidamente e os seus órgãos têm um tamanho apropriado. Infelizmente, os órgãos desses animais disparam uma resposta de rejeição de xenotransplante severa. Por exemplo, os xenotransplantes renais suínos transplantados em cães são rejeitados em 10 a 20 minutos. Essa rejeição de xenotransplante é mediada através da ativação de complemento por parte de anticorpos preexistentes contra o epitélio suíno no soro canino.  A rejeição também pode ser mediada através da via de complemento alternativa. Essa via resulta a partir da falha dos inibidores naturais dessa via (GD46, GD55, GD59) para agir através de linhagens especificas. Um ponto relevante ao xenotransplante é que os animais doadores podem transportar vírus que poderiam causar uma doença em um receptor  severamente imunossuprimido. 5. AUTO-IMUNIDADE E DOENÇAS AUTO-IMUNES O sistema imune possui uma diversidade tremenda e como o repertório de especificidades manifestadas pelas populações de células T e B é gerado ao acaso,sempre existe a possibilidade de muitas especificidades serem

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digeridas contra componentes próprios.Assim,o organismo deve estabelecer  mecanismos de autotolerância para distinguir entre os determinantes próprios e não -próprios para evitar a auto-reatividade.Contudo,todos os mecanismos são passíveis

de

rompimento

e

os

auto-reconhecimento

não

são

exceção.Portanto,inúmeras doenças foram identificadas,nas quais existe uma produção copiosa de auto-anticorpos e células T auto-reativas.  As conseqüências de auto-imunidade podem variar de mínimas até catastróficas, dependendo da extensão do prejuízo à integridade da autotolerância. Portanto, temos de distinguir entre uma resposta auto-imune e uma doença auto-imune, em que o reconhecimento do próprio causa consequências patológicas que envolvem anticorpos, complemento, complexos imunes e a imunidade mediada por células . Doenças auto-imunes resultam de uma perda de tolerância a um pequeno número de auto-antígeno e não necessariamente refletem uma perda significativa de controle do sistema imune como um todo è provável que todos os órgãos do corpo sejam suscetíveis a essa forma de ataque.

5.1Critérios para doenças auto-imunes 5.1.1 A prova direta  A prova direta definitiva é quando a transferência de auto anticorpos ou linfócitos auto-reativos para um hospedeiro reproduz a doença .

5.1.2 Evidências indiretas Devido às dificuldades de obter provas diretas para os mecanismos de auto-imunidade ,utilizam-se evidências indiretas.Uma das estratégias é identificar o antígeno-alvo em humanos,isolar o antígeno no modelo animal e reproduzir a doença em um animal experimental após a administração do antígeno agressor.

5.1.3 Evidências circunstanciais  As evidências circunstanciais se baseiam em indícios clínicos que incluem tendências familiares,infiltração por linfócitos,associação ao MHC,e  –

20

mais

importante-melhora

clínica

após

tratamento

com

drogas

imunossupressoras.

5.2 Etiologia da doença auto-imune Doenças auto-imunes são multifatoriais, diferentemente das doenças infecciosas que são causadas por um único organismo.Antes da manifestação aparente da doença,uma constelação de diferentes eventos tem de ocorrer.Tais combinações de eventos normalmente incluem tanto fatores genéticos quanto ambientais. 5.2.1Fatores genéticos na doença auto-imune Existe uma inegável incidência familiar de auto-imunidade.Esta incidência familiar é quase certamente genética,ao invés de ambiental.  A evidência mais comum da existência de uma predisposição genética para uma doença auto-imune é a maior incidência em gêmeos univitalinos,ou uma menor incidência ,mas ainda elevado em gêmeos bivitalinos e membros de uma mesma família ,quando compara a população geral.Embora tendências familiares ocorram, o padrão de herança geralmente é complexo,e indica que a herança é poligênica.Isto significa que nenhum gene individual é suficiente para desencadear a doença,e que muitos genes podem interagir entre si.

5.2.2 Fatores ambientais  Além da predisposição genética ,fatores ambientais exercem um papel fundamental em muitas doenças auto-imunes,iniciando as manifestações da doença.Alguns auto-antígenos são protegidos (seqüestrados) do sistema imune.Portanto,mesmo se alguns indivíduos possuem células B e T autoreativas,estas não serão ativadas para iniciar auto-imunidade.Como exemplos de antígenos condrocítico da cartilagem e os antígenos seqüestrados consideram-se a lente e as proteínas uveais do olho,o antígeno condrocítico da cartilagem e os antígenos dos espermatozóides.Quando estes antígenos são expostos ao sistema imune,por meio de algum acidente físico ou após infecção,uma resposta auto-imune pode se desenvolver.Entretanto,outros autoantígenos de circulação livre como a tireoglobulina ,IgG e DNA também podem estar envolvidos na doença auto-imune.

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5.2.3 Falta de células T auxiliares  Alguns dos auto-antígenos que circulam em baixas concentrações, como a tireoglobulina,podem tornar tolerantes as células T auxiliares específicas para auto-antígeno sem afetar as células B específicas para o mesmo antígeno.Portanto as células B capazes de ligar tireoglobulina podem existir em indivíduos

normais,mas

não

são

estimuladas

para

produzir

auto-

anticorpos,porque não possuem a ajuda das células T apropriadas.Existe vários mecanismos proposto pelo autor em relação a ausência ou a inativação funcional das células T e uma da sugestão é a auto imunidade se desnvolve quando uma célula B auto-reativa é ativada pela ajuda de uma célula T que foi ativada por um antígeno contendo um epítopo novo ou alterado da célula T.

5.2.4 Controle por células T supressoras Uma possibilidade do controle da resposta imune em animais normais é a indução de células que suprimem a resposta imune em animais é a indução de células que suprimem a resposta imune,as chamadas células “supressoras”.Os resultados obtidos em alguns sistemas experimentais

indicaram que uma inibição das células T supressoras pode levar à autoimunidade.Este efeito pode explicar por que fenômenos experimentalmente induzidos tendem a ser agudos e autolimitantes.As células supressoras operam através da síntese de citocinas .

5.3 Patogênese Os processos auto-imunes frequentemente são patogênicos. Quando auto - anti-anticorpos são encontrados em associação com uma doença em particular, pode-se inferir o seguinte: 

A auto-imunidade é responsável pela produção das lesões da doença.



Existe um processo patológico que, pela produção de dano tecidual, leva secundariamente ao desenvolvimento de auto-anticorpos.



Existe um fator que produz as lesões e a auto-imunidade.

5.4 Exemplos de doenças auto-imunes

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5.4.1 Endocrinopatia auto-imune Embora os animais domésticos sofram de endocrinopatias autoimunes,diferem dos humanos à medida que essas doenças tendem a se apresentar como distúrbios únicos em vez de envolverem glândulas múltiplas.Ocasionalmente ,um cão pode sofrer de dois ou mais distúrbios endócrinos

auto-imunes

simultaneamente(síndrome

poliglandular

auto-

imune),mas isso é incomum.

5.4.2 Hipotireoidismo Os cães,o homem e as galinhas sofrem uma tireoidite auto-imune de ocorrência natural.Nos cães,a doença pode ser assintomática e somente detectável m uma biópsia tireóidea,ou pode resultar em uma doença clinica significativa.Os cães afetados podem mostrar uma reação cutânea retardada a um extrato tireóideo intradermicamente injetado,sugerindo que os mecanismos mediados por células também participam da doença. Os sinais clínicos da tireoidite auto imune são os do hipotireoidismo-ou seja, os animais ficam gordos e inativos, exibem uma alopecia macular e ficam relativamente inférteis.

5.4.3 Diabetes melito insulino-dependente Os diabetes melito insulino-dependente (DMID) nos cães se associa com uma atrofia das ilhotas pancreáticas e uma perda completa de células beta. Em alguns, mas não todos os casos, as ilhotas dos cães afetados são infiltradas por linfócitos.No homem,o DMID é uma doença auto-imune que resulta do desenvolvimento de auto-anticorpos contra uma exima de células insulares chamada de ácido glutâmico descarboxilase .

5.4.4 Adrenalite auto-imune Os cães sofrem uma função hipoadrenocortical como resultado de uma destruição auto-imune do córtex adrenal. A infiltração linfocítica do córtex e sua subseqüente destruição levam a uma deficiência de mineralocorticóides.Os animais

afetados

apresentam

depressão,pulso

fraco,bradicardia,dor 

abdominal,vômito diarréia ,desidratação e hipotermia .

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5.4.5 Neuropatia auto-imune Como os antígenos cerebrais são normalmente seqüestrados por trás da barreira hematoceberal ,é relativamente fácil induzir uma cerebropatia autoimune no laboratório.Conhecida como encefalomielite alérgica experimental (EAE),pode ser produzida através da inoculação de animais com tecido emulsificado em adjunvante completo de Freund .

5.4.6 Polineurite Eqüina  A polineurite eqüina (neurite da cauda eqüina)é uma afecção incomum dos eqüinos ,na qual uma polineurite afeta os nervos sacrais e coccígeos.Os eqüinos,os eqüinos afetados mostram uma hiperestesia acompanhada por uma hipoestesia e uma paralisia progressiva da cauda ,reto e bexiga com uma anestesia localizada na mesma região.Ela pode levar a uma impotência dos garanhões.

5.4.7 Oculopatia auto-imune 5.4.8 Uveíte recorrente eqüina  A causa mais comum de cegueira nos eqüinos é uma afecção chamada uveíte recorrente eqüina ou oftalmia periódica.Isso resulta de ataques recorrentes de uma uvíte anterior.Nos casos agudos,os eqüinos exibem blefarospasmo,lacrimejamento e fotofobia.

5.4.8 Doença reprodutiva auto  – imune  A tolerância a auto-antígenos se desenvolve durante a vida fetal.No início da puberdade,aparecem novos antígenos contra os quais o sistema imune não é tolerante.Esses antígenos são reconhecidos pelo sistema imune adulto como estranhos.Se os testículos forem danificados de forma a serem liberados no corpo,uma resposta auto-imune pode resultar no desenvolvimento de uma orquite.Experimentalmente, pode-se produzir uma orquite nos machos através da injeção de extratos de testiculares emulsificados em adjunvante completo de Freund .

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5.4.9 Doença cutânea auto-imune O complexo principal de doença geralmente envolve uma formação de empolas ou vesículas na pele,e os dermatologistas usam os termos pênfigo ou penfígóide para descrevê-lo.

5.4.10 Dermatoses por IgA lineares  Algumas doenças cutâneas imunes se caracterizam pela deposição linear de IgA na zona da membrana basal da pele.Essa doença possui lesões pustulares e papulares,lembrando uma piodermia,embora também existam vesículas subepidérmica preenchidas com eosinófilos.Alguns casos podem ser  intensamente pruriginosos.Tem-se recomendado a droga dapsona como tratamento específico para essas afecções.

6. IMUNIDADE ÀS BACTÉRIAS  As bactérias que habitam o meio ambiente Já fazem parte da flora normal dos animais, sendo muitas delas necessárias a sua sobrevivência, auxiliando na digestão dos alimentos, na proteção da derme entre outros. O desenvolvimento de certas doenças patogênicas não se dá apenas pela presença da bactéria, esta interligada a outros fatores para sua ocorrência, como a presença de tecidos danificados, a capacidade da bactéria de ser  virulenta e a resistência do hospedeiro.  A defesa contra as bactérias são mediada pelos mecanismos efetores tanto da imunidade inata quanto da adaptativa, sendo que o sistema imune responde de modo diferente as diferentes microorganismos, A sobrevivência e patogenicidade dos microorganismos é influenciada pela capacidade de evasão aos mecanismos efetores. Em muitas infecções, a lesão tecidual e a doença são causadas pela resposta do hospedeiro a bactéria e a seus produtos, mais do que pelo microorganismo em si.  As doenças causadas por bactérias são efetivadas por diversos mecanismos, liberação de toxinas ou invasão e multiplicação provocando a destruição de células e consequentemente dos tecidos. Essas toxinas podem ser tanto derivadas do interior das bactérias como da parede celular sendo

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chamadas respectivamente exotoxinas e endotoxinas. A exemplo estão o Clostridium tetani, Clostridium botulinum, entre outras exotoxinas e Sallmonela  dublin , Brucella abortus como endotoxinas.

 A resistência a bactérias é influenciada por diversos fatores tais como a genética na qual os animais passam resistência ou imunidade a seus descendentes, podendo contrariamente passar também uma suscetibilidade a certas patologias variando de acordo com a linhagem genética do animal e sua especificidade. Os hormônios são o segundo fator de resistência a bactérias, fêmeas tendem a ser mais resistentes e a infecções que os machos, pois as altas doses de progesterona e esteróides torna os animais machos imunosupressivos mais propícios a doenças bacterianas. A alimentação inadequada é outro fator que pode prejudicas o animal deixando-o mais suscetível a doenças. Outro fator de resistência a agentes bacterianos são as moléculas protetoras ou antimicrobianas com a lisozima, que compõem tecidos e líquidos corpóreos, é responsável pela destruição de bactérias gram positivas atingindo o peptídeoglicano da parede das bactérias, podendo também destruir algumas bactérias gram negativas juntamente com o sistema complemento. Os também conhecidos ácidos graxos e ácidos oléicos podem também auxiliar a resistência inibindo as bactérias. Os mecanismos pelo qual o organismo gera uma resposta imune as bactérias são a neutralização das toxinas através dos anticorpos, a morte da bactéria por meio dos anticorpos juntamente com as lisozimas e o sistema complemento, a opsonização que é a fixação de opsoninas e fragmentos do complemento para facilitar a fagocitose da bactéria, a destruição das bactérias através dos macrófagos e a morte direta por meio de células T citotoxicas e das células EN, esses processos podem ser retardados por cápsulas imunes e o crescimento intraceluar retardando assim os processos de destruição das bactérias. Mesmo sendo benéficas e necessárias as respostas imunes elas podem vir a contribuir para o desenvolvimento de lesões granulosas e infecções graves, pois os granulomas utilizados para barrar as bactérias podem também lesar tecidos não infectados.

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Os usos de vacinas antibacterianas são bem aceitos na medicina veterinária, um outro meio de imunizas os animais seja por meio de toxoides e as próprias bactérias vivas ou mortas.

7. IMUNIDADES AOS FUNGOS O ambiente está repleto de esporos de diversos fungos e, em geral, eles flutuam no ar. Em meio a ampla variedade de esporos que caem sobre a pele ou são inalados para os pulmões, só alguns produzem infecções e raramente se propagam a outras partes do organismo. Alguns tipos de fungos podem viver normalmente sobre a superfície do corpo ou dentro do intestino. Estes habitantes do organismo só ocasionalmente podem causar infecções locais da pele, da vagina ou da boca de animais, e raramente causam mais dano. Em certos casos, no entanto, determinadas variedades de fungos podem desencadear infecções graves dos pulmões, do fígado e do resto do corpo de animais. São diversas as localizações de fungos em processos infecciosos, a resposta é uma mistura das características de processos típicos para agentes intra e extracelulares. Na defesa contra agentes fúngicos o organismo age ativando o trajeto do sistema complemento, atraindo assim os neutrófilos e induzindo-os a ingerir  as hifas e pseudo-hífas dos fungos, podendo destruí-las, mas não são capazes de destruir os fungos por inteiro por ser grande e desproporcional ao tamanho dos neutrofilos. É importante citar que as infecções fúngicos só podem ser destruídas por células T, que possuem um efeito citotoxico em leveduras, e por ativarem os macrófagos. As infecções fungícas são lentas podendo demorar meses e anos ate que seja identificada.

8. IMUNIDADE AOS VÍRUS Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, ou seja, necessitam da maquinaria bioquímica da célula hospedeira para direcionar a síntese protéica e o metabolismo dos açúcares. Extremamente diversificados, em termos, das

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complexidades genética e estrutural, alguns possuem genoma RNA, codificando apenas poucos genes, e outros possuem genomas DNA, codificando até 200 genes. Os vírus consistem de um ácido nucléico central circundado por, uma camada de subunidade protéicas repetidas, podem ser circundados por um envelope que contém lipoproteína derivadas em parte da célula hospedeira. Na infecção viral uma característica é peculiar, o processo de parasitismo é determinado por ligações a receptores específicos na célula hospedeira. Esta especificidade identifica o tropismo do vírus por determinado hospedeiro ou mesmo por uma célula. Após a penetração, o vírus sofre desnudamento, há liberação de acido nucléico e a transcrição ocorre seguida da produção de proteínas virais. O genoma viral sofre replicação e nova progênie de partículas virais é arranjada e liberada para infectar novas células e novos tecidos. Com grande diversidade na sua capacidade de infectar, persistir e produzir doenças em um hospedeiro, o vírus, comumente, penetra no hospedeiro a partir de superfícies mucosas; lesões de pele, constituem outro mecanismo bastante eficiente de introdução direta dos vírus na corrente sanguínea. A Replicação normalmente ocorre nas superfícies epiteliais, seguida, em alguns casos, de disseminação hematogênica para atingir os tecidos. A recuperação da infecção pode envolver a eliminação do vírus do organismo hospedeiro.

8.1 As respostas imunes inatas contra os vírus. Sendo, patógenos intracelulares obrigatórios, muitos se desenvolvem para ter mecanismo altamente sofisticados de invasão celular, replicação e evasão do sistema imune. As defesas do hospedeiro contra infecções virais direcionam-se para primeiro retardar a replicação viral e então erradicar a infecção. A replicação viral pode ser complexa, com vários fatores afetando o resultado da interação parasita-hospedeiro, tais como a via de entrada, o sitio de adesão, os aspectos de patogênese pelo vírus infectante, a indução de interferon, a resposta de anticorpos e a imunidade mediada por células. Os interferons são proteínas antivirais ou glicoproteinas com peso moleculares de 20 a 34 KDa, produzidas por alguns diferentes tipos de células

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no hospedeiro mamífero em resposta a infecção viral. Os IFN são produzidos na fase inicial da infecção e constituem a primeira linha de resistência a muitas viroses.Um importante mecanismo de defesa inicial consiste na produção de vários tipos de interferons (I FN), IFNα (interferon de leucócitos), IFNβ ( interferon de fibroblastos), IFNγ( interferon imune). Os IFNα e IFNβ produzidos pelas células infectadas por vírus difundem -

se para as células adjacentes e ativam genes que interferem com a replicação viral. Estes interferons também estimulam a produção de moléculas classe I do MHC e proteínas do proteassoma que aumentam a habilidade da células infectadas por vírus de apresentarem peptidios virais as células T. Ativam as células NK que podem eliminar as células do hospedeiro infectada com vírus através de citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos.  As células NK também produzem IFNγ um potente ativador da função de

macrófago, o qual ajuda a aprimorar o sistema imune para produzir uma resposta imune adquirida. As proteínas do sistema imune para produzir uma resposta imune adquirida. As proteínas do sistema complemento danificam o envelope de alguns vírus, o que pode fornecer alguma medida de proteção contra certas infecções virais.

8.2 Imunidade especifica aos vírus mediada por anticorpos. Sendo proteínas, os capsídeos virais são antígenos, e é contra eles e as proteínas do envelope que se montam predominante a resposta imunes antivirais. Os anticorpos podem impedir uma invasão celular por bloquearem a adsorção dos vírus em célula-alvo, por estimularem a fagocitose dos vírus por  parte dos macrófagos, por inibirem a virolise mediada por complemento ou por  causarem um agrupamento dos vírus, reduzindo assim o número de unidades infecciosas disponíveis para uma invasão celular.  Alguns anticorpos podem impedir os vírus de invadirem outras células, estes são chamados anticorpos neutralizantes. As imunoglobulinas envolvidas na neutralização viral incluem a IgG e a IgM no soro e a IgA nas secreções, possivelmente a IgE exerça papel protetor. Os anticorpos para as proteínas virais podem impedir a infecção por interferir com a ligação do vírus as células do hospedeiro. A produção de IgA secretória pode proteger o hospedeiro e

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impedir a infecção de células epiteliais nas superfícies mucosas. Os anticorpos também podem interferir com a progressão viral por aglutinarem partículas virais, ativando o complemento nas superfícies virais e promovendo a fagocitose de partículas virais por macrófagos. A produção de uma resposta imune por anticorpos serve para limitar a disseminação viral e facilitar a destruição das células infectadas pelo ADCC.

8.3 Imunidades aos vírus Mediada por células Embora os anticorpos e o complemento possam neutralizar os vírus livres e destruir as células infectadas com os vírus, são os mecanismos imunes mediados por células que são os mais importantes no controle das doenças virais.  As células T promovem imunidade antiviral de varias maneiras, os linfócitos T exibem uma variedade de funções na imunidade antiviral. A maioria das respostas por anticorpo é timodependente, exigindo a presença de células T CD4+ para troca de classes e maturação da afinidade. As células T CD4+ na indução de células T CD8+ e no recrutamento e na ativação de macrófagos em locais de infecção viral. Os macrófagos possuem uma atividade antiviral significativa, agindo ma absorção e destruição viral, se os vírus não forem citopáticos, mas forem capazes de crescer dentro dos macrófagos, ocorrerá uma infecção persistente. Sob essas circunstancias devem-se ativar os macrófagos para os vírus.

8.4 Evasões da Resposta imune por parte dos vírus. É determinante a estratégia de evasão viral frente ao reconhecimento por anticorpos e a variação, a melhor delas, pois envolve regiões mutantes em proteínas, normalmente visadas pelos anticorpos. Os exemplos mais significativos disso são observados entre os vírus da influenza do Tipo A e o herpes vírus. A imunidade humoral para estas doenças persiste somente ate a emergência de novas cepas virais, dificultando a produção de vacinas eficientes e de efeito protetor de longa duração.

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O anticorpo pode remover os antígenos virais das membranas plasmáticas pelo capeamento. Este mecanismo possivelmente força a infecção intracelular persistente causada por alguns vírus. Os herpes vírus codificam glicoproteinas com atividade de receptor Fc para IgG. Esta estratégia viral poderia interferir na ativação do complemento e bloquear a ação dos anticorpos antivirais. Alguns vírus produzem sua própria defesa contra a ação de interferon através da produção de seqüências curtas de RNA que competem pela proteína cinase e, de alguma forma, inibem a ativação da enzima. Outros vírus codificam proteínas capazes de inibir o transporte das moléculas MHC de classe I para a membrana celular. Esta estratégia pode dar ao vírus uma vantagem adicional de evitar o reconhecimento pela célula T citotóxica. Contrariamente a resposta imune de curta duração contra as bactérias, a imunidade antiviral é em muitos casos de duração muito longa. É geralmente muito difícil senão impossível isolar o vírus de um animal que tenha se recuperado de uma infecção com herpes vírus. A imunossupressão ou o estresse podem permitir que uma doença ocorra em animais persistentemente infectados.

8.5 Consequências adversas das respostas imunes aos vírus.  A resposta imune pode acarretar alguns danos induzido pelo vírus durante o decorrer de algumas infecções virais, os tecidos tornam-se danificados, provocando uma resposta inflamatória durante a qual os antígenos ¨sequestrados¨ podem vir a ser expostos, processados e apresentados ao sistema imune. Exemplos incluem o vírus de Theiler (um picornavirus murino) e a infecção do sistema nervoso com o vírus da hepatite murina, em que os constituintes da mielina (material de isolamento dos axônios) tornam-se um alvo para anticorpos e células T.  A resposta imune ao vírus pode, ocasionalmente , ser desvantajosas. Um exemplo desses, é o vírus sincicial respiratório (VSR) bovino pode induzir  uma resposta de IgE especifica nos bovinos infectados. Isso pode resultar na ocorrência de uma reação de hipersensibilidade do Tipo I nos pulmões, já que existe uma relação entre os níveis de IgE e a severidade da doença causada

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pelo VSR em alguns animais. Onde a destruição das células infectadas com vírus por parte dos anticorpos é classificada como uma reação de hipersensibilidade do Tipo II. Logo, os vírus são removidos ao custo de destruição celular,

a importância desse dano tecidual depende de quão

disseminada a infecção se tornou. Em algumas doenças, onde o vírus causa pouca destruição celular, a maior  parte tecidual pode resultar de um ataque imunológico, dentre esses problemas acarretados

encontra-se

a

encefalite

cinomótica

onde

ocorre

uma

desmielinização extensa dos neurônios. Essa desmelienização observada na cinomose crônica resulta da resposta antiviral. Com a ação dos macrófagos que são muitos numerosos nessa lesão ingerem imunocomplexos e células infectadas, como resultado liberam radicais livres e outros produtos tóxicos. São esses produtos tóxicos que danificam as células vizinhas e assim provocam uma desmielinização.

9. Imunidade aos Parasitas  A parasitologia é uma importante área de estudo, destacando-se no desenvolvimento de métodos diagnósticos que possam contribuir para estabelecer adequadamente a etiologia da infecção para a correta intervenção terapêutica; avaliar a freqüência de determinadas parasitoses em diferentes áreas, auxiliando no direcionamento de medidas de intervenção local e avaliar  a eficiência de medidas profiláticas e terapêuticas ao longo do tempo (UECKER et. al,2007 ).

 As parasitoses são causas relevantes de agravo à saúde em países subdesenvolvidos e em desenvolvimento, onde condições sócio-econômicasculturais permitem a manutenção e disseminação de ciclos biológicos de vários parasitas. São um grupo de patógeno complexo que incluem os protozoários e helmintos, muitos parasitas tem estágios teciduais diferentes que podem diferir  na localização celular e na composição antigênica, desse modo estabelece um difícil problema para o sistema imune. De um ponto de vista imunológico, pode-se considerar um parasita um sucesso se ele se integrar em um hospedeiro de uma forma tal que não seja considerado estranho. Contrariamente as infecções de curta duração aguda

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causadas pelos protozoários ou helmintos parasitários são de longa duração e crônicas, e os parasitas individuais podem persistir em um hospedeiro por  longos períodos de tempo.  A resposta imune efetiva contra um determinado micróbio varia com o tipo de patógeno e a estratégia microbiana para o patógeno. Os vírus, bactérias, parasitas e fungos utilizam estratégias diferentes para se estabelecer  no hospedeiro e consequentemente, a resposta imune efetiva para cada uma dessas classes de patógenos microbianos e distinta. Apesar de cada patógeno ser diferente, certos assuntos emergem de cada quando consideram-se as respostas imunes para as varias classes de patógenos.  A

defesa

do

hospedeiro

depende

de

inúmeros

mecanismos

imunológicos efetores, tendo que o desenvolvimento da imunidade é um processo complexo que surge das interações de muitos tipos celulares diferentes em um determinado período de tempo. Os efeitos frequentemente são locais e muitos tipos celulares, que podem estar presentes no local de rejeição imune, secretam diferentes tipos de mediadores. Além do mais, os processos envolvidos no controle da multiplicação dos parasitas em um individuo infectado podem diferir daqueles responsáveis pelo desenvolvimento de resistência à infecção. Em algumas infecções helmínticas, ocorre um processo de ¨co-imunidade¨ em que uma infecção inicial não é eliminada, mas torna-se estabelecida e o hospedeiro adquire resistência à invasão por vermes da mesma espécie. Conforme enfatizado anteriormente, diferentes mecanismos efetores atuarão em uma única infecção contra os diferentes estágios do ciclo de vida do parasita. Assim, na malaria, os anticorpos contra as formas livres bloqueiam a capacidade invasiva dos parasitas e as respostas mediadas por células impedem o desenvolvimento da fase hepática dos hepatócitos. A imunidade da malaria não se correlaciona somente com os níveis de anticorpos e pode ater  ser induzida na ausência de anticorpos.

9.1 Mecanismos efetores Para os parasitas se instalarem no hospedeiro eles precisam superar os mecanismos de defesa preexistentes do hospedeiro para que possa se estabelecer com sucesso, ainda antes da iniciação da resposta imune especifica do hospedeiro. O complemento exerce papel importante nessa fase,

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dado que vários tipos de parasitas, incluindo os vermes adultos e as larvas infectantes possuem moléculas em sua superfície de revestimento que ativam a via alternativa.  As plaquetas, macrófagos, neutrófilos, eosinofilos constituem a primeira linha de defesa do organismo. Através de anticorpos e citocinas produzidos especificamente em resposta aos antígenos

parasitários potencializam as

atividades anti-parasitarias de todas estas células efetoras.  Antes da atividade de células apresentadoras de antígenos na iniciação de uma resposta imune, os macrófagos atuam como células ejetoras que inibem a multiplicação dos parasitas ou até mesmo os destroem. Estas células secretam moléculas que regulam a resposta inflamatória. Algumas, como a IL1,IL-2, o TNFα e o fator estimulador de colônias(CSF), potencializam a imunidade através da ativação de outras células.

10. IMUNIDADE AOS PROTOZOÁRIOS. Embora os mecanismos não imunológicos de resistência aos protozoários ainda não tenham sido esclarecido totalmente, estes parecem possuir semelhança aos que operam nas doenças bacterianas e virais.

10.1 Imunidade Especifica aos Protozoários Como os outros microrganismos, os protozoários estimulam tanto resposta imunes humorais como mediadas por células. Os anticorpos controlam o nível dos parasitas na corrente sanguínea e nos fluidos teciduais, enquanto que as respostas mediadas por células se direcionam grandemente contra os parasitas intracelulares. Os anticorpos séricos direcionados contra os antígenos superficiais dos protozoários podem opsonizar, aglutinar ou imobilizá-los. Os anticorpos junto com o complemento e as células citotóxicas podem matá-los e alguns anticorpos como a ablastina, podem inibir as enzimas protozoárias de uma maneira tal que se evite a sua replicação.

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Na babesiose, os estágios infectivos dos microrganismos (esporozoitas) invadem as hemácias. Essa invasão aparentemente envolve uma ativação do trajeto de complemento alternativo. As hemácias infectadas incorporam os antígenos de Babesia em suas membranas. Isso, por sua vez, induz anticorpos que opsonizam as hemácias e levam a sua remoção pelo sistema mononuclear-fagocitico.  Além da resposta humoral, a resposta mediada por células anticorpodependente também podem destruir as hemácias infectadas. O complexo de anticorpo antígeno opsonizante de Babesia  na superfície de hemácias infectadas pode ser reconhecido macrófagos e linfócitos citotóxicos. Estes podem ser importante no começo da infecção, quando o número de hemácias infectadas é pequeno. Já com o T. Gondiii  que é um parasita intracelular obrigatório, cujos estágios taquizoíticos cresceram dentro das células, quando esse número de microorganismo intracelular se torna excessivo, a célula infectada se rompe e as taquizoítas são liberadas para invadir outras células. Eles penetram nessa células por meio de um mecanismo que lembra uma fagocitose. As taquizoítas do Toxoplasma que invadem os macrófagos normais não são destruídos. Podendo assim os taquizoítas do Toxoplasma crescer dentro das células em um ambiente livre de anticorpos ou de enzimas lisossomais.

10.2Mecanismo de escape Os parasitas desenvolvem muitos métodos de evasão dos efeitos absolutos das respostas dos hospedeiros, e este evento é uma característica de todas as infecções parasitarias bem sucedida.  Alguns parasitas até utilizam as células e as moléculas do sistema imune para sua própria vantagem: os parasitas Leishamania, por exemplo, utilizam os receptores do complemento para efetuar sua penetração nos macrófagos, evitando a explosão oxidativa e a conseqüente destruição pelos produtos tóxicos desta via. Apesar do papel protetor na resposta imune a muitos parasitas diferentes, o TNFα do hospedeiro, n a realidade, estimula a produção de ovos pelos vermes adultos de S. mansoni , enquanto o IFNγ é utilizado como fator de crescimento pelo T. brucei.

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10.3 Evasão da resposta imune por parte dos protozoários  A maioria dos parasitas protozoários evoluiu mecanismos para escapar  das conseqüências das respostas imunes dos seus hospedeiros. Esse mecanismo lembra os mecanismos evoluídos por outros tipos de microorganismos. Por exemplo, o T. gondii  pode evitar a ligação neutrofilica e a fagocitose. Muitos protozoários são imunossupressivos, por exemplo, o T. parva  invade e destrói as células T. Outros protozoários, tais como, os

tripanossomos podem promover o desenvolvimento de células reguladoras supressivas ou estimular o sistema de células B à exaustão.  A imunossupressão induzida por parasitas pode promover uma sobrevivência do parasita. Por exemplo é Babesia bovis, é imunossupressiva para os bovinos. Como resultado, o vetor hospedeiro, o carrapato Boophilus microplus, é mais capaz de sobreviver em um animal infectado. Consequentemente, afirma-se que os bovinos infectados possuem mais carrapatos que os animais não infectados e potencializa-se a eficiência da transmissão da B.bovis.  Além da imunossupressão, os protozoários evoluíram duas outra técnicas evasivas efetivas. Uma técnica envolve torna-se não antigênico, e a outra envolve o desenvolvimento da capacidade de alterar os antígenos de alterar os antígenos superficiais rápida e repetidamente. Um exemplo de um microorganismo não antigênico é o estagio cístico da T. gondii que, conforme mencionado anteriormente, não parece estimular uma resposta do hospedeiro.  Alguns protozoários podem se tornar funcionalmente não antigênicos por meio de um mascaramento de si próprios com antígenos do hospedeiro.

10.4 Conseqüências adversas da imunidade aos protozoários.  As respostas imunes contra os protozoários podem resultar no desenvolvimentode reações de hipersensibilidade. Essas reações podem contribuir significativamente para a patogênese das doenças por protozoários.  A hipersensibilidade do Tipo I é uma característica da tricomoníase e provoca uma irritação e inflamação no trato genital.

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 As reações citotóxicas do Tipo II são importantes na babesiose e tripanossomíase, onde contribuem para o desenvolvimento de uma anemia. Um outro, efeito interessante das infecções com os tripanossomos é um aumento enorme no número de células secretoras de IgM não parasitaespecíficas nos animais infectados. Na babesiose, as hemácias parasitadas possuem antígenos e derivados do parasita em suas superfícies e são conseqüentemente reconhecidas como estranhas e eliminadas por meio de uma hemólise e fagocitose.

11.IMUNIDADE AOS HELMINTOS O sistema imune ainda não obteve um sucesso visível na produção de uma resistência a helmintos parasitas nos mamíferos. De certo modo as respostas imunes mediadas por IgE parecem ter evoluído para controlar esses parasitas. Não é surprendente que o sistema imune seja relativamente ineficiente no controle dos helmintos parasitas. Afinal, esses microrganismos se adaptaram a uma existência parasitaria obrigatória. Essa adaptação deve envolver necessariamente sua superação ou um escape da resposta imune. Portanto,os helemintos não são microrganismos patogênicos maladaptados, mas parasitas obrigatórios complementados, cuja sobrevivência dependente de se atingir uma certa forma de acomodação com o hospedeiro. Consequentemente, os microrganismos desse tipo provocam uma doença suave ou subclínica. Provocando morbidade e não mortalidade. Já quando os helmintos invadem um hospedeiro ao qual não se encontram completamente adaptados ou em grande numero é que ocorre a doença.

11.1 Imunidade especifica aos helmintos. Os helmintos são encontrados em duas localizações no corpo: nos tecidos( como formas larvais) ou dentro dos tratos gastrointestinais ou respiratório (como adulto). Obviamente, a forma da resposta imune mais efetiva em cada localização difere consideravelmente, geralmente possuem uma cutícula extracelular espessa, que protege a membrana plasmática

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hipodérmica do nematódeo. Alguns nematódeos também possuem um revestimento frouxo que pode facilmente ser destacado quando atacado.

11.2 Imunidade humoral Ocorre a produção de anticorpos convensionais das classes IgM, IgG e IgA em resposta a antígenos de helmintos, a classe mais significante envolvida na resistência aos helmintos é a IgE. Os antígenos dos helmintos parecem promover preferencialmente a ativação das células Ta2. Como resultado os níveis de IgE se elevam enormemente nos indivíduos parasitados, onde muitas infestações de helmintos se associam com os sinais característicos da hipersensibilidade do Tipo I, incluindo eosinofilia, edema, asma e dermatite urticarial. Quando os vermes estão alojados nas mucosas intestinal, esses vermes secretam alergenos. Estes provocam uma reação de hipersensibilidade do Tipo I aguda local nas regiões parasitadas do intestino. A combinação dos antígenos do helminto com a IgE conjugada com os mastócitos leva a uma degranulação mastocística e a liberação de agentes vasoativos. Esses agentes estimulam a contração da musculatura lisa e aumentam a permeabilidade vascular. Isso resulta em uma contração violenta da musculatura intestinal e um escape do fluido intestinal. Isso pode levar um desalojamento e uma expulsão de uma porção importante da população desses vermes. Os eosinófilos medeiam um tipo especial citotoxidade dirigida contra alguns parasitas helmínticos. Os helmintos são muito grandes para serem fagocitados pelos macrófagos e seus tegumentos são relativamente resistentes aos produtos microbicidas dos neutrófilos e dos macrófagos, mas eles podem ser mortos por uma proteína básica presente nos grânulos dos eosinófilos. A IgE reveste os helmintos, e os eosinófilos podem então se ligar à IgE por meio do seu receptor. Os antígenos opsonizados ativam as proteínas do sistema complemento, mais precisamente a via clássica. 11.3 Imunidade mediada por células

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Na imunidade mediada por células a sobrevivência dos helmintos resulta de uma adaptação de sucesso a uma existência dentro dos tecidos dos mamíferos. Os antígenos dos helmintos estimulam preferencialmente as respostas de Ta2, entretanto, pode ocorrer respostas de Ta1. E como resultado as células T citotóxicas podem atacar helmintos que ou se encontram profundamente incrustados na mucosa intestinal ou sofrem estágios teciduais prolongados.  As células T sensibilizadas deprimem as atividades dos helmintos por  meio de dois mecanismos. Em primeiro lugar o desenvolvimento de uma hipersensibilidade retardada atrai as células mononucleares para o local de invasão larval e torna o ambiente local inadequado para o crescimento ou a migração. Em segundo lugar os linfócitos citotóxicos podem causar destruição larval.

11.4 Evasão da resposta imune por parte dos helmintos Existem vários mecanismos dos quais os animais resistam a infecção com helmintos. Onde os helmintos parasitas adaptados com sucesso podem sobreviver e funcionar na presença de um sistema imune de hospedeiro completamente funcional. Varias estratégias exercem esse um papel nessa adaptação, elas incluem uma perda de antigenicidade por meio de uma mimetização molecular ou de uma absorção dos antígenos do hospedeiro, variação antigênica, eliminação de glicocálix, bloqueio dos anticorpos e de tolerância. Os helmintos tornam-se progressivamente menos antigênicos à medida que evoluem na presença de um sistema imune funcionante, a seleção natural favorece os parasitas que demonstram uma redução na antigenicidade. Um outro aspecto nessa perda da antigenicidade é possibilidade dos helmintos sintetizar e expressar os antígenos do hospedeiro na sua superfície , através de epítopos polimórficos de antígenos de histocompatibilidade ou de grupos sanguíneos para combiná-lo com o do seu hospedeiro. Os helmintos teciduais podem também reduzir efetivamente a sua antigenicidade por adsorverem antígenos do hospedeiro sobre a sua superfície e assim mascarando os antígenos do parasita. Outros helmintos interferem na

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apresentação de antígenos Por conseguinte, os macrófagos dos animais infestados

com

esquistossomos

são

incompetentes

como

células

apresentadoras de antígenos. Outro mecanismo que pode contribuir para a sobrevivência dos helmintos parasitas é a imunossupressão. Os animais infectados podem ficar  especificamente suprimidos, de forma a ficarem não reativos mesmo quando permanecem responsivos a antígenos não relacionados. O mecanismo imunossupressivo pode envolver uma indução de células supressoras especificas ou alternativamente eles podem resultar da produção de fatores supressores solúveis. Essa imunossupressão é refletida em uma redução da resistência a outras infecções, uma má-resposta a uma vacinação e um prolongamento da sobrevivência dos transplantes cutâneos.

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