Imunologia resumo

NOÇÕES DE IMUNOLOGIA A função do sistema imunológico é a defesa contra microorganismos infecciosos, e até mesmo contra substâncias estranhas não-infecciosas que podem desencadear uma resposta imunológica. Contudo os mecanismos que protegem os indivíduos das infecções e eliminam substâncias estranhas são capazes de causar lesão tecidual e doenças em algumas situações. Assim, a imunidade é uma reação a substâncias estranhas e/ou substâncias químicas, independente das consequências fisiológicas ou patológicas de tal reação. As c élulas e moléculas responsáveis pela imunidade formam o sistema imunológico, e a sua resposta coletiva e coordenada à invasão de substâncias estranhas chama-se resposta imunológica.  Desta forma, a Imunologia é uma ciência que estuda as doenças infecciosas e as respostas do organismo às mesmas. A evolução da Imunologia surgiu da nossa habilidade em manipular as funções do sistema imunológico em condições controladas. Um exemplo dessa manipulação são as vacinas, um método de induzir imunidade a doenças infecciosas. A defesa contra microorganismos é mediada pelas reações iniciais da imunidade natural e as respostas tardias da imunidade adquirida. As respostas imunológicas natural e adquirida fazem parte de um sistema integrado e funcionam em cooperação, contudo, muitos microorganismos patogênicos desenvolveram resistência contra a imunidade natural, e sua eliminação requer a atuação da imunidade adquirida, que é estimulada pela resposta imunológica natural. - Imunidade natural (inata/nativa natural (inata/nativa ou inespecífica)  – é a defesa inicial contra microorganismos e produtos das células lesadas. São mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que estão presentes antes que haja uma infecção e que são programados para responder rapidamente quando esta oc orrer. Esse mecanismo mec anismo responde essencialmente da mesma maneira a sucessivas e diferentes tipos de infecções, pois não consegue distinguir diferenças discretas entre substâncias estranhas. estranhas. Seus principais componentes são: a barreira epitelial e as substâncias antibacterianas antibacterianas na superfície epitelial; células fagocitárias dos tecidos (neutrófilos, macrófagos e células NK  – natural killer ); ); células do sangue (eosinófilos, basófilos e monócitos); proteínas sanguíneas (frações do sistema complemento e mediadores da inflamação) e proteínas chamadas citocinas que coordenam e regulam várias atividades das células na imunidade natural. - Imunidade adquirida (adaptativa ou específica) – desenvolve-se em resposta a infecções e se adaptam a ela. Possui grande especificidade para distinguir diferentes moléculas e habilidade de memória que a permite responder com mais intensidade a exposições subseqüentes ao mesmo microorganismo, por isso é chamada de “adquirida” para enfatizar que as

respostas protetoras são adquiridas por experiência e, devido sua capacidade de distinguir microorganismos e moléculas, é também chamada de imunidade específica. Seus principais componentes são os linfócitos e anticorpos e as substâncias estranhas que induzem a respostas imunológicas específicas são chamadas de antígenos. Existem dois tipos de resposta imunológica adquirida: a imunidade humoral e a celular: Imunidade Humoral: é mediada pelos anticorpos (ACPs), moléculas presentes no sangue e nas secreções das mucosas. Anticorpos são produzidos pelos linfócitos B e sua função é reconhecer antígenos microbianos, microbianos, neutralizar infecções, e preparar os microorganismos para serem eliminados por mecanismos efetores. Esse tipo de imunidade é o principal meio de defesa contra microorganismos extracelulares e suas toxinas. Os anticorpos são específicos e diferentes tipos de anticorpos podem ativar mecanismos efetores diferentes. diferentes. Imunidade celular: é celular: é mediada pelos linfócitos T que promovem a destruição dos microorganismos localizados em fagócitos ou a destruição de células infectadas. A imunidade onde os indivíduos respondem a um antígeno microbiano e estão protegidos contra exposições posteriores àquele microorganismo é chamada de imunidade ativa (ex. através da vacinação), onde se desenvolve memória imunológica e tais indivíduos são ditos imunes. Uma pessoa também pode se tornar imune pela transferência de plasma ou linfócitos de um indivíduo imunizado, num processo conhecido como transferência adotiva e, desta forma, o indivíduo receptor torna-se imune ao antígeno em particular sem nunca ter sido exposto ou ter apresentado uma resposta à ele (ex. transferência de anticorpos maternos para o feto). Esse tipo de imunidade é chamada imunidade passiva, um método eficaz para conferir rápida resistência sem que haja necessidade de se esperar uma resposta imunológica ativa, contudo não se desenvolve memória imunológica. imunológica. Assim, a imunidade humoral pode ser transferida através através de porções de sangue que sejam livres de células, mas contenham anticorpos (ex. plasma ou soro) e a imunidade celular pode ser transferida por meio de linfócitos T de indivíduos imunizados. As respostas imunológicas adquiridas apresentam propriedades fundamentais que refletem as propriedades dos linfócitos, principais intermediários dessas respostas. As propriedades são: - Especificidade e diversidade - as respostas imunológicas são específicas para cada antígeno. As partes dos antígenos que são especificamente reconhecidas pelos linfócitos são chamadas de determinantes ou epitopos.   Essa especificidade deve-se aos linfócitos possuírem em sua superfície, receptores de membrana capazes de distinguir diferenças discretas na estrutura de diferentes antígenos. Os indivíduos não-imunizados possuem clones de linfócitos com especificidade diversa. O número total de especificidades antigênicas dos linfócitos de cada indivíduo é denominado repertório linfocitário (estima-se que o sistema imunológico possa distinguir entre 107 e 109  determinantes diferentes). Essa propriedade do repertório linfocitário é chamada diversidade  e resulta da variabilidade dos receptores dos linfócitos aos antígenos. - Memória  –  permite que, numa segunda exposição ao antígeno, o organismo responda de forma mais rápida, intensa e qualitativamente melhor que a primeira resposta. Assim, a memória imunológica permite que as células se tornem mais eficientes na eliminação do antígeno quando sofrer sucessivas infecções. Ou seja, linfócitos B de memória produzem anticorpos que se ligam a antígenos com maior afinidade do que células B que não foram estimuladas previamente (as

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chamadas células naïves), enquanto que células T chegam mais rapidamente e com mais força ao local da infecção do que as células T naïves. - Expansão clonal – tal expressão refere-se a um aumento no número de células que expressam receptores idênticos a um antígeno, como clones. Esse aumento no número de linfócitos capacita a resposta imune adquirida a se manter atualizada com os patógenos infecciosos que se reproduzem rapidamente. - Especialização  – maximiza a eficiência do mecanismo de defesa antimicrobiano através da variação da natureza dos anticorpos e linfócitos T para que estes possam responder contra diferentes classes de microorganismos e os seus estágios. - Autolimitação e homeostasia  –  é a diminuição da resposta imunológica que ocorre com o passar do tempo, fazendo com que o sistema imunológico retorne à sua estabilidade, um processo chamado de homeostase . A manutenção da homeostase deve-se à falta do estímulo essencial para ativação dos linfócitos, uma vez que os antígenos já foram eliminados. Assim, os linfócitos privados desse estímulo morrem por apoptose. - Tolerância a antígenos próprios  –  é a capacidade que o organismo tem de reconhecer antígenos estranhos e eliminá-los sem desenvolver uma reação lesiva às substâncias antigênicas do próprio organismo. Essa autotolerância é mantida pela capacidade de eliminação de alguns linfócitos que possuem especificidade para antígenos próprios. Anormalidades na indução ou manutenção da autotolerância levam a respostas imunológicas contra antígenos próprios (antígenos autólogos) que geralmente levam a disfunções chamadas de doenças auto-imunes. Componentes celulares do sistema imunológico adquirido As principais células do sistema imunológico adquirido são os linfócitos e as células efetoras. Os linfócitos são as células que reconhecem especificamente antígenos estranhos e são, portanto, mediadoras da im unidade humoral e celular. Os linfócitos B  são as células mediadoras da imunidade humoral e produzem anticorpos; eles reconhecem antígenos extracelulares e se diferenciam em células secretoras de anticorpos (plasmócitos). Os linfócitos T são as células mediadoras da imunidade celular e reconhecem antígenos de microorganismos intracelulares, destruindo-os ou destruindo as células infectadas; eles não produzem anticorpos, seus receptores de membrana reconhecem o antígeno através de peptídeos antigênicos ligados à proteínas do hospedeiro que são codificadas pelos genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e que se expressam nas superfícies de outras células. Há 3 classes de linfócitos T:  na primeira classe encontram-se as células T auxiliares ou helper  e os linfócitos T citolíticos ou citotóxicos (CTLs); as células T reguladoras fazem parte da segunda classe; e as células NK (natural killer) são a terceira classe. Tais classes podem ser diferenciadas pela expressão de proteínas de superfícies chamadas de “moléculas CD” e denotadas por números. Em resposta à estimulação antigênica, as células T

auxiliares secretam proteínas chamadas citocinas que estimulam a proliferação e diferenciação das células T, das c élulas B, dos macrófagos e outros leucócitos. Os CTLs destroem as células infectadas que produzem antígenos estranhos. As células T reguladoras inibem a resposta imunológica e as células NK estão relacionadas com a imunidade natural contra microorganismos extracelular, sendo também chamadas de “células matadoras”. O início e o desenvolvimento da resposta imunológica requer que os antígenos sejam capturados e apresentados a linfócitos específicos. Essa função é desempenhada pelas células apresentadoras de antígenos (APCs), sendo as células dendríticas as que apresentam maior grau de especificidade, capturando os antígenos microbianos e transportando-os para os órgãos linfóides e apresentando-os aos linfócitos T para que se inicie a resposta imune. A eliminação do antígeno requer a participação de células efetoras que medeiam o efeito final da resposta “livrando-se” do micróbio. O p apel de células efetoras é desempenhado pelas células T ativadas, células fagocitárias mononucleares e outros leucócitos. Os linfócitos e as APCs estão concentrados em órgãos linfóides onde interagem entre si para iniciar a resposta imunológica, mas os linfócitos também estão presentes no sangue onde podem circular pelo corpo. Mecanismos de respostas imunológicas O sistema imune natural ou inespecífico bloqueia a entrada de microorganismos e elimina ou limita sua proliferação nos tecidos. Os principais locais de interação entre o indivíduo e o meio externo é a pele, o trato gastrointestinal e respiratório que são revestidos por epitélios contínuos que servem de barreira. Se essa barreira for violada pelos micróbios, eles encontrarão os macrófagos no tecido subepitelial prontos para se ligarem ao invasor através de receptores em sua superfície, ingerindo-os. Ainda encontrarão outros leucócitos fagocíticos e outros receptores que reconhecem o invasor e ativam as células. Os macrófagos produzem uma espécie de oxigênio reativo (peróxido de hidrogênio) e enzimas lisossômicas que destroem os micróbios que foram ingeridos e ainda secretam citocinas que promovem o recrutamento de outros leucócitos a partir dos vasos sanguíneos para o local da infecção. As citocinas são proteínas que funcionam como “m oléculas mensageiras” do sistema imunológico. A acumulação local de leucócitos e sua ativação para destruir os micróbios são uma resposta do organismo chamada de inflamação. A resposta natural a patógenos como vírus consiste na produção de citocinas antivirais chamadas interferons  e ativação das células NK que destroem células infectadas por vírus. Ainda assim, se os micróbios resistirem às barreiras primárias de defesa e entrarem na corrente sanguínea, eles serão reconhecidos por proteínas plasmáticas circulantes que pertencem ao sistema complemento. Uma vez ativadas, as proteínas do complemento geram produtos de clivagem que promovem a inflamação, revestem os micróbios para fagocitose e criam furos na membrana celulares microbianas, levando à sua lise. Se os micróbios resistirem à essas reações de imunidade natural, exige-se os mecanismos poderosos e especializados da imunidade adquirida.

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O sistema de imunidade adquirida usa três mecanismos principais: 1)  secretam anticorpos que se ligam aos micróbios extracelulares, bloqueando sua capacidade de infectar células do hospedeiro, promovendo sua ingestão e subseqüente destruição por fagócitos; 2) Os fagócitos ingerem os micróbios e os destroem e as células T auxiliares aumentam as capacidades microbicidas dos fagócitos; 3) Os CTLs destroem as células infectadas que são inacessíveis aos anticorpos. Uma características especial do sistema imune adquirido é que ele produz grande número de linfócitos durante a maturação e depois da estimulação por antígeno, e seleciona as células mais úteis para combater os micróbios. Tal seleção maximiza a eficácia da resposta imune adquirida, que se desenvolve por etapas que correspondem a reações particulares dos linfócitos. A captura e apresentação dos antígenos microbianos é feita pelas células apresentadoras de antígeno (APCs) que são as células dendríticas, macrófagos e anticorpos. Essas APCs exibem os peptídeos antigênicos (epitopos) aos linfócitos T + + naïves CD4  e CD8  que iniciam a resposta imune adaptativa aos antígenos protéicos. Assim, as células dendríticas capturam os micróbios, digerem suas proteínas para peptídeos e expressam na sua superfície esses peptídeos ligados a moléculas de MHC (moléculas especializadas de apresentação de peptídeos). As células dendríticas transportam sua carga antigênica para os linfonodos onde as apresentam aos linfócitos T. Há também APCs especializados que apresentam os antígenos aos linfócitos B. Os linfócitos T auxiliares CD4 + ativados proliferam e se diferenciam em células efetoras cujas funções são mediadas por citocinas, sendo a citocina interleucina 2 (IL-2) umas das respostas mais inicias das células T auxiliares CD4 +. A IL-2 é um fator de crescimento que atua sobre os linfócitos ativados por antígenos e estimula sua proliferação (expansão clonal). Uma parte da sua progênie se diferencia em células efetoras capazes de secretar diferentes tipos de citocinas. Quando esses efetores entram em contato com micróbios associados às células, eles são ativados para promover a eliminação desses micróbios. As células T auxiliares também são capazes de reconhecer antígenos microbianos nos macrófagos que fagocitaram os micróbios e ajudam os fagócitos a destruir os patógenos infecciosos. Outras CD4+ secretam citocinas que estimulam a produção de uma classe especial de anticorpo, a imunoglobulina E (IgE) e ativam os eosinófilos que são capazes de eliminar parasitas que podem ser demasiadamente grande para serem fagocitados. As CD4+ também estimulam respostas das células B. Já os linfócitos CD8+ ativados proliferam e se diferenciam em CTLs que destroem células infectadas. Ao sofrerem ativação os linfócitos B proliferam e se diferenciam em células que secretam diferentes classes de anticorpos com funções distintas (plasmócitos). A resposta das células B aos antígenos protéicos exige sinais ativadores ( help, auxílio) das células T CD4+ (razão pela qual essas células T são chamadas de “auxiliares” – helper ). As células B ingerem os antígenos protéicos, degradam-nos e exibem os peptídeos ligados às moléculas MHC para reconhecimento pela células T auxiliares, as quais a seguir ativam as células B. uma parte da progênie de células B se diferenciam em células secretoras de anticorpos. Polissacarídeos e lipídeos estimulam a secreção principalmente de antígenos da classe IgM e os antígenos protéicos, em função das ações das células T auxiliares, induzem a produção de anticorpos das classes IgG, IgA e IgE. Essa produção de anticorpos com funcionalmente diferentes é chamada troca de cadeia pesada  que proporciona plasticidade ao anticorpo permitindo-o realizar muitas funções. As células T também estimulam produção de anticorpos com afinidade aumentada pelo antígeno num processo chamado de maturação de afinidade  que melhora a qualidade da resposta imune humoral. Assim, os anticorpos são os únicos mecanismos de imunidade adquirida que bloqueiam infecções antes mesmo que elas se estabeleçam, sendo esse processo a base da vacinação. Os IgG revestem os micróbios e os transformam em alvos para fagocitose uma vez que os fagócitos possuem receptores para as caudas IgG. IgG também é transportado ativamente através da placenta protegendo o recémnascido até que seu sistema imunológico amadureça. Os IgG e IgM ativam o sistema complemento e os produtos desse sistema promovem a fagocitose e destruição de micróbios. A IgA é secretada a partir de epitélios mucosos e neutraliza micróbios nos lumens dos tecidos mucosos. Muitos anticorpos possuem meia-vida cerca de 3 semanas, mas algumas células secretoras podem migrar para a medula óssea e permanecer ali durante anos produzindo baixas concentrações de anticorpos fornecendo proteção imediata contra uma repetida infecção. Entretanto a proteção mais eficaz é fornecida pelas células de memória que podem sobreviver durante anos após a ativação inicial de linfócitos, sendo esse o segundo princípio da vacinação.

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IMUNIDADE NATURAL / INATA A imunidade natural é a primeira linha de defesa contra microorganismos e seus mecanismos existem antes do encontro com agentes patógenos. A imunidade natural estimula as respostas imunológicas adquiridas, podendo influenciar na natureza dessas respostas para torná-las mais eficazes contra os diferentes tipos de patógenos. Ou seja, a imunidade natural “avisa” que uma infecção está presente.

Alguns componentes no sistema imunológico natural funcionam a todo o tempo (ex. barreiras epiteliais da pele e revestimento dos tratos intestinal e respiratório) e outros componentes ficam inativos, mas prontos para responder rapidamente à presença de patógenos (ex. fagócitos e sistema complemento). Os componentes da imunidade natural reconhecem estruturas que são características de patógenos microbianos, tais estruturas são chamadas de  padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), e os receptores que se ligam à essas substâncias são chamados de receptores de reconhecimentos de padrões.  Tais receptores estão expressos na superfície de vários tipos celulares e podem transduzir sinais que ativam funções antimicrobianas e pró-inflamatórias, podendo ainda facilitar a captação de micróbios para dentro da célula. Receptores solúveis facilitam a remoção de micróbios do sangue e do líquido extracelular aumentando a captação para dentro da célula e/ou ativando mecanismos de destruição extracelular. A imunidade natural também possui a capacidade de distinguir o “próprio” do “não -próprio” a partir do reconhecimento de microorganismos (não -próprio) e do nãoreconhecimento das células do hospedeiro (próprio). O sistema imunológico natural também reconhece células lesadas e produtos microbianos que são essenciais à sobrevivência dos microorganismos. Contudo, alguns microorganismos podem sofrer mutações para que possam escapar da defesa do hospedeiro. Células infectadas expressam moléculas que não são encontradas em células sadias, como proteínas de choque térmico, moléculas semelhantes ao complexo de histocompatibilidade (MHC) classe 1 e fosfolipídios de membrana alterados que são reconhecidos pelos receptores do sistema imunológico natural. Assim, este sistema pode eliminar células infectadas mesmo que não haja produtos microbianos expressados em sua superfície. Uma ampla variedade de células expressam receptores reconhecedores de padrão, estas incluem: macrófagos, neutrófilos, células d endríticas e células epiteliais. Componentes do sistema imunológico natural O sistema imunológico natural é composto de barreiras epiteliais, células circulantes e teciduais e proteínas plasmáticas. As principais células efetoras desse sistema são os neutrófilos, fagócitos mononucleares e cé lulas NK. Essas células atacam os microorganismos invasores e em especial, macrófagos e as células NK secretam citocinas que ativam os fagócitos e estimulam o processo de inflamação, que consiste no recrutamento dos leucócitos e extravasamento de proteínas plasmáticas no local da infecção e na ativação dos leucócitos e proteínas para eliminares o agente infeccioso. - Barreiras Epiteliais: são barreiras físicas entre os microorganismos no ambiente externo e os tecidos do hospedeiro. As três principais interfaces entre o ambiente e o hospedeiro são a pele, a mucosa gastrointestinal e respiratória que são revestidas por epitélios contínuos que evitam a entrada de microorganismos, logo, uma agressão nesses epitélios predispõe uma infecção. Os epitélios produzem peptídeos antimicrobianos conhecidos como defensinas e catelicidinas que atuam como antibiótico natural. As defensinas são pequenos peptídeos catiônicos produzidos pelas células epiteliais e por alguns leucócitos (neutrófilos, células NK e linfócitos T citotóxicos), cuja ação incluem tanto toxidade direta aos micróbios quanto a ativação de células envolvidas na resposta inflamatória; As catelicidinas  são expressas por neutrófilos e pelos principais epitélios de barreira e são clivadas em dois peptídeos cada um com funções protetoras: um deles possui atividades antimicrobianas as quais ainda não estão bem definidas e o outro peptídeo, chamado LL-37, possui ação tóxica para uma grande variedade de microorganismos e ativação de respostas que promovem a erradicação de micróbios, sendo também capaz de ligar e neutralizar lipopolissacarídeos (um componente tóxico nas paredes de bactérias gram-positivas). Os epitélios de barreira também contêm linfócitos T intra-epiteliais que atuam na defesa do hospedeiro através da secreção de citocinas, ativação de fagócitos e destruição de células infectadas. Outro tipo de célula presente nas barreiras epiteliais é o linfócito B-1 (proveniente de linfócitos B) que produzem anticorpos IgM específico para antígenos polissacarídicos e lipídicos. Tais anticorpos chamados de anticorpos naturais servem como um mecanismos pré-formado contra microorganismo que penetraram pela barreira epitelial. Os  mastócitos também são células presentes em muitos epitélios e cavidades serosas e respondem contra os antígenos secretando citocinas e mediadores de lipídeos que estimulam a inflamação. - Fagócitos: as mais numerosas células efetoras do sistema imunológico natural são as derivadas da medula óssea que circulam no sangue e migram para os tecidos. Essas células incluem as de linhagem mielóide (neutrófilos, fagócitos mononucleares, células dendríticas) e as células de linhagem linfocíticas (células NK, células T intra-epiteliais e células B-1). Os fagócitos são células cuja função principal é identificar, ingerir e destruir parasitas através do recrutamento de células para o local da infecção, reconhecimento, fagocitose e destruição de micróbios. NEUTRÓFILOS: são a população mais abundante de células brancas e medeiam as respostas iniciais das respostas inflamatórias. Os neutrófilos são polimorfonucleares e possuem grânulos que não se coram facilmente e que são preenchidos por enzimas como lisozimas, defensinas e catelicidinas. Os neutrófilos produzidos circulam no sangue por apenas 6h, podendo migrar para o lacal da inflamação em poucas horas e, caso isso não ocorra, eles sofrem apoptose sendo facilmente fagocitado por macrófagos do fígado e do baço. FAGÓCITOS MONONUCLEARES: se originam na medula óssea, circulam no sangue e migram para os tecidos onde são ativados. O primeiro tipo celular que entra no sangue é o monócito  e é totalmente indiferenciado. Quando esses

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monócitos entram nos tecidos eles maturam e se tornam macrófagos que podem assumir formas diferentes após ativação por antígenos. Alguns macrófagos que possuem citoplasma abundante são chamados de células epitelióides em virtude de suas semelhanças com as células epiteliais. Os macrófagos resistem mais tempos que os neutrófilos e podem sofrer divisão celular no local da inflamação, por isso são células tardias da resposta imunológica natural. MECANISMOS DE FAGOCITOSE: A fogocitose é um processo ativo de englobamento de partículas grandes. O primeiro passo da fagocitose é o reconhecimento do patógeno pelo fagócito que possuem grande especificidade devido expressarem receptores de reconhecimento que são ligados funcionalmente aos mecanismos de fagocitose. Alguns desses receptores são receptores de padrão que podem contribuir para fagocitose apenas de organismos que expressam padrões moleculares particulares, como dependentes de manose. Outro grupo de receptores reconhecem proteínas (opsoninas) que revestem os micróbios num processo conhecido como opsonização. Um dos sistemas mais eficientes para opsonizar micróbios é revesti-los com anticorpos, uma vez que podem ser produzidos muitos anticorpos diferentes que se ligam a muitos antígenos diferentes contribuindo assim, para a fagocitose de uma maior variedade de micróbios do que a fagocitose mediada por receptores de reconhecimento de padrão. Outra função dos macrófagos ativados é a de produzir fatores de crescimento de fibroblastos e células endoteliais que participam na remodelagem do tecido lesado após infecção. Células Dendríticas  – células que possuem longas projeções membranosas e capacidade fagocítica, bem como função de capturar antígenos e os apresentarem aos linfócitos T uma vez que as células dendríticas expressam receptores de reconhecimento de padrão. Tais células respondem aos micróbios secretando citocinas e certos tipos de células dendríticas respondem precocemente à infecções virais, reconhecendo o vírus endocitados e produzindo interferons tipo I com potente atividade antiviral. Células Natural Killer  – são uma linhagem de células relacionadas aos linfócitos cuja função é reconhecer células infectadas ou lesadas destruindo-as através da secreção de citocinas inflamatórias. Essas células são consideradas como parte de ambos os sistemas (inato de adquirido) devido possuir uma função e morfologia semelhante a uma classe de linfócito T. Essas células desempenham sua função sem necessitar de ativação. Elas também constituem uma importante fonte de interferon-γ que ativam macrófagos para destruir os micróbios ingeridos. Quando uma célula NK interage com outra célula, o resultado é uma integração de sinais gerados a partir de receptores ativadores e inibidores que podem ser expressos simultaneamente pela NK e interagir com ligantes de outra célula. Em geral, sinais ativadores devem ser bloqueados por sinais inibidores a fim de que a célula NK não ataque células normais. Os receptores de inibição das células NK se ligam a moléculas MHC classe I que são normalmente expressas em células sadias, protegendo as células normais do ataque das NK. Células infectadas geralmente levam a expressão reduzida de moléculas MHC classe I e por essa razão os ligantes para os receptores de inibição das células NK são perdidos, permitindo o desencadeamento das respostas NK. A ausência ou expressão reduzida desses receptores inibidores de NK permite que o sistema imunológico natural ataque células infectadas que poderiam ser invisíveis às células T, as quais requerem expressão do MHC para reconhecimento. A expansão e as atividades das células NK são estimuladas por citocinas, principalmente IL-15 e IL-12. A células NK possuem grânulos que contêm proteínas que medeiam a destruição de células-alvo. Quando as NK são ativadas a exocitose desses grânulos libera essas proteínas nas adjacências das células-alvo permitindo que outras proteínas de grânulos (as granzimas) penetrem no citoplasma da célulaalvo induzindo à sua apoptose. Alem de moléculas associadas às células, diversas proteínas solúveis encontradas no plasma e em líquido extracelulares também reconhecem padrões moleculares associados à patógenos e servem como proteínas efetoras da imunidade natural. Tais proteínas fazem parte do chamado sistema c omplemento. SISTEMA COMPLEMENTO O sistema complemento faz parte do sistema imune inato e consiste de muitas proteínas que agem em c ascata, uma atuando como catalisadora da próxima. O termo complemento foi usado inicialmente para descrever uma atividade sérica de proteínas que, combinadas com anticorpos causava a lise de bactérias. O sistema complemento possui duas principais vias de ativação: a clássica e a alternativa. A via clássica está relacionada com o sistema imune adquirido através da ligação da molécula C1q ao patógeno a partir de sua ativação por anticorpos. A via alternativa está relacionada com o sistema imune inato e é ativada a partir da ligação espontânea de C3b à superfície do patógeno. As proteínas da via clássica são identificadas com um número, mas a ordem de descoberta dessas proteínas não corresponde à sua ordem de ativação que é: C1 (com as porções q, r, s), C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 e C9. A C3 é o componente mais importante e o que está em maior quantidade em nosso corpo. Muitas dessas proteínas são zimogênicas, isto é, são próenzimas que necessitam ser clivadas para serem ativadas, sendo que o produto da clivagem são distinguidos das moléculas precursoras por um sufixo, de modo que o fragmento inicial pequeno é denominado fragmento “a” e o segundo (que é maior), é denominado fragmento “b” (exceto para C2 onde a denominação é inversa). As proteínas da via alternativa são conhecidas como “fatores” e identificadas por letras. A especificidade da ligação dessas proteínas à membrana de bactérias ou células infectadas deve-se ao reconhecimento de aminoácidos específicos na superfície desses patógenos. A deficiência de proteínas do complemento leva a uma série de distúrbios ao paciente, como: susceptibilidade aumentada a doenças recidivantes e produção de auto-anticorpos que podem desencadear doenças auto-imunes. Assim, o

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complemento exerce papel importante na defesa contra bactérias, bem como eliminação de complexos imunes que, de outra maneira, poderiam desencadear auto-imunidade. As conseqüências fisiológicas da ativação do complemento são: - Opsonização: revestimento do patógeno com proteínas do complemento. Células fagocíticas, com receptores para as proteínas do complemento, ligam-se ao alvo efetuando a endocitose deste. - Ativação de leucócitos: células polimorfonucleares e macrófagos são estimulados pelos fragmentos “a” liberados durante a clivagem das proteínas. Esses fragmentos dispersam-se do alvo e promovem a quimiotaxia (movimento celular direcionado dos leucócitos). - Lise de células-alvo: inserção de um componente hidrofílico na camada bilipídica das células-alvo, provocando um desequilíbrio osmótico e posterior lise do alvo. Ativação do complemento O passo chave para ativação do complemento é a formação, em ambas as vias, de uma convertase que cliva C3 em fragmentos C3a e C3b. A convertase da via clássica é a combinação de fragmentos C4b2a, e na via alternativa a convertase é a combinação de C3 com o fator B (C3bBb). O C3b gerado a partir de C3bBb liga-se à membrana do patógeno, promovendo a produção contínua de C3b num processo denominado alça de amplificação. Ambos os tipos de C3-convertase (C4b2a e C3bBb) podem se combinar com outra molécula de C3b e se transformar em C5-convertase (C4b2a3b)  –  um convertase que catalisa o primeiro passo para um cascata que leva a produção de complexos de ataque à membrana. - ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA: esta via é ativada a partir da ligação de C1q a anticorpos presentes na superfície do patógeno. O C1 é um complexo pentamolecular que consiste de uma única molécula de C1q, duas de C1r e duas de C1. O anticorpo liga-se a dois ou mais domínios globulares de C1q e este se liga ao domínio Ch2 da porção Fc do anticorpo IgG e, num anticorpo IgM, pode-se ligar ao domínio Ch3 deste. Essa ligação provoca a auto-ativação das moléculas C1r que clivam as outras duas moléculas C1s, originando as serinas-esterases C1s. A C1s ativada cliva C4 gerando os fragmentos C4a (com atividade de anafilatoxina) e C4b (um intermediário propício a ataque nucleofílico) que pode se ligar à superfície do patógeno. Uma vez ligado, C4b age como sítio de ligação para o z imogênio C2. O C2 também é clivado por C1s para liberar C2b, enquanto que C2a permanece ligado a C4b, originando C4bC2a (a enzima C3-convertase da via clássica). A C3-convertase cliva a C3 liberando o fragmento C3a e C3b, este último fica suscetível a interação nucleofílica e, quando ligado, esse fragmento atua como focalização para ativação do complemento através da alça de amplificação da via alternativa. A partir daí a reação em cadeia segue-se de igual modo em ambas as vias: a C3-convertase pode se ligar a C3b para gerar enzimas convertases de C5 que ativam o C5 do sistema complemento. Na via clássica a C5-convertase é o complexo C4b2a3b. Regulação da via clássica: a via clássica é regulada por dois mecanismos  – o primeiro inativa C1r e C1s através de uma serina proteinase inibidora; e a segunda bloqueia a formação de C3-convertase através da presença do Fator I e da proteína ligante de C4 (a C4-bp) que juntos catabolizam C4. A C4-bp também promove a dissociação de C2a do complexo C4b2a. A ativação da via clássica também é regulada pela inibição da ligação do complemento à superfície do patógeno através das proteínas de controle do complemento (CCP), do fato de aceleração do decaimento (DAF), os receptores do complemento (CR1) e a proteína co-fator de membrana (MCP) que cliva C3b. Essas moléculas atuam da seguinte maneira: promovem a dissociação e inibem a ligação de C2 a C4b, promovendo a “aceleração do decaimento” (DAF ou CR1); e atuam como co -fatores para promover o catabolismo de C4b pelo Fator I (MCP ou CR1). - ATIVAÇÃO DA VIA ALTERNATIVA: esta via pode ser ativada espontaneamente a partir da ligação de C3b à superfície do patógeno. A C3 possui uma ligação tioéster interna nativa suscetível à hidrólise espontânea, gerando uma forma ativa de C3 conhecida como C3i. Essa ativação contínua no plasma é conhecida como ativação tick-over . C3i atua como um sítio de ligação para o Fator B para produzir C3iB (semelhante à ligação de C2 a C4b). O complexo C3iB é clivado pelo Fator D, liberando Ba e formando C3iBb (uma C3 convertase de fase fluida). Como a convertase atua em fase fluida, grande parte do C3b gerado pela C3-convertase é hidrolisado e inativado por água. Esse fragmento também é regulado pelas proteínas de controle que impedem a iniciação da alça de amplificação pelo C3b que possivelmente se ligue a superfícies autólogas (próprias do indivíduo). Entretanto, esse fragmento pode entrar em contato com uma superfície não-própria e iniciar a alça de amplificação. Esse processo se inicia devido os microorganismos possuírem superfícies que “protegem” o C3b da degradação proteolítica,

sendo assim capazes de realizar uma boa ativação do complemento. Isso ocorre porque as proteínas reguladoras não estão presentes nas superfícies estranhas, logo, estas “protegem” o C3b da inativação pelas proteínas, e ele fica mais propício para se ligar ao Fator B do que ao Fator H (uma proteína de controle). A ligação de C3b a uma superfície não-própria permite a iniciação da amplificação que resulta na ligação de outras moléculas de C3b na mesma superfície (esse é um processo de retroalimentação positiva que recicla até que todo C3 seja clivado, a menos que seja controlado). Desta forma, a C3 convertase é constantemente formada até que seja regulada. Assim, o C3b na superfície fixa o fator B, originando B3bB, que é clivado pelo Fator D que libera o fragmento Ba e deixa C3bBb ligado à superfície. Este complexo pode se dissociar com alta rapidez, a menos que seja estabilizado pela properdina, formando o complexo C3bBbP (a enzima C3-convertase da via alternativa). A localização dessa convertase indica que o C3b gerado nesta reação tende a se ligar às superfícies próximas. Como visto, a C3convertase pode se ligar a outra C3b para formar a C5-convertase que ativam a C5. Na via alternativa a C5-convertase é o complexo C3bBb3b. Regulação da via alternativa: esta via é regulada eficientemente na fase fluida, na qual o C3b não se liga a superfícies devido ao impedimento provocado por proteínas semelhantes às do controle do complemento que inibem a ativação da via

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clássica: o Fator H (homólogo do C4-bp) promove a dissociação de Bb de C3i e C3b; o DAF e o CR1 aceleram a dissociação de C3bBb, promovendo a liberação de C3b do complexo; CR1 e MCP atuam como co-fatores para a clivagem de C3b pelo Fator I. Desta forma, o controle de C3b é importante para a distinção do próprio e não-próprio pelo sistema complemento. Uma vez ligado, o C3b possui dois destinos: a amplificação (onde o C3b forma a enzima convertase juntamente com o fator B, focalizando a deposição de moléculas adicionais de C3b à mesma superfície); e a inibição (onde C3b é catabolizado pelo fator I que utiliza os co-fatores CR1, MCP e Fator H). A fase final da ativação do complemento é a formação do complexo de ataque à membrana (MAC) a partir da clivagem enzimática de C5 pela C5-convertase (C4b2a3b na via clássica, e C3bBb3b na via alternativa) que libera os fragmentos C5a e C5b. A formação subseqüente do MAC é não-enzimática e se dá pela sucessiva ligação de C5b com C6, formando C5b6 que se liga a C7, originando o complexo C5b67. A ligação de C7 marca a transição do complexo de um estado hidrofílico para um estado hidrofóbico que se insere na camada bilipídica do patógeno. C8 então se liga ao complexo C5b67 e em seguida ocorre a adição ordenada de aproximadamente 14 monômeros de C9, levando à formação de um “botão lítico”  ou complexo formador de poros. Ainda que uma pequena lise ocorra quando C8 se une ao complexo C5b67, é o C9 polimerizado que causa a maior lise.

IMUNIDADE ADQUIRIDA / ADAPTATIVA As células do sistema imune adquirido estão presentes, no sangue, na linfa, em órgão linfóides e em quase todos os tecidos. Esse sistema possui alguns desafios:  Deve ser capaz de responder a pequenos números de microorganismos que entrem no organismo por qualquer lugar do corpo;  Poucos linfócitos naïves reconhecem e respondem especificamente a qualquer antígeno.   Os mecanismos efetores desse sistema devem ser capaz de localizar e destruir microorganismos em locais distantes do local da infecção viral. O primeiro passo para a resposta imunológica adquirida é a captura de antígenos e seu transporte para os órgãos linfóides, onde as células apresentadoras de antígenos (APC) exibem esses antígenos reconhecimento do linfócito específico. Em seguida os linfócitos naïves migram desses órgãos linfóides, onde reconhecem o antígeno, e iniciam a resposta imunológica. Simultaneamente, linfócitos efetores e de memória que circulam no sangue, se dirigem aos locais onde houve a invasão, sendo eficazmente retidos nesses locais. As células que estão envolvidas no sistema imune adquirido são linfócitos específicos para antígenos, células apresentadoras de antígenos (APC) e células efetoras que eliminam os antígenos. - LINFÓCITOS: são as únicas células do corpo capazes de distinguir especificamente diversos determinantes antigênicos e são responsáveis pelas características principais do sistema imune adquirido: a especificidade e a memória. Existem duas classes de linfócitos: Linfócitos B: assim chamado porque foi descoberto que seu desenvolvimento ocorre na bursa de Fabricius, nas aves. Nos mamíferos não existe nenhum equivalente anatômico para a bursa e o desenvolvimento das células B ocorre na medula óssea. Os linfócitos B, quando ativados, se transformam em plasmócitos e liberam anticorpos. Linfócitos T: são assim chamados por que seus precursores saem da medula óssea e se desenvolvem no timo, ou seja, linfócito “T” são aqueles derivados do timo. As células T possuem 2 subconjuntos principais de células  –  células T auxiliares (helper), células T citotóxicas (CTLs). A primeira expressa em sua superfície uma proteína chamada CD4 e a segunda expressa a proteína CD8. CD significa grupo de diferenciação e fornece uma maneira de identificar as moléculas na superfície dos linfócitos, das APC e outros tipos celulares Os linfócitos T e B possuem receptores antigênicos distribuídos em clones que possuem a mesma especificidade. Linfócitos Naïves: são células T ou B maturas que nunca entraram em contato com o antígeno. Se ativados, esses linfócitos se tornam maiores e proliferam passando a ser chamados de linfoblastos. Alguns desses linfócitos naïves se diferenciam em linfócitos efetores capazes de eliminar antígenos estranhos. Os linfócitos efetores incluem as células T helper ou citotóxia e células B secretoras de anticorpo. Células T reguladoras: células que suprimem as células T efetoras, regulando a resposta imune e mantendo a autotolerância. Células de memória: células que podem sobreviver a um estado quiescente ou de reciclagem lenta durante anos após o antígeno ter sido eliminado. - CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS: são células especializadas em capturar antígenos e apresentá-los aos linfócitos, estimulando a proliferação e ativação deles. Por convenção, APC geralmente se refere a células que possuem antígenos para os linfócitos. O principal tipo de APC são as células dendríticas. O macrófago também pode ser uma APC durante a resposta imunológica celular. Linfócitos B também desempenham papel de APC durante determinada fase da resposta imunológica humoral. As APC ligam o sistema imunológico natural às respostas sistema imunológico adquirido e, por isso, pode ser considerada como componentes de ambos os sistemas. Para otimizar as interações celulares necessárias à fase de rec onhecimento e ativação das respostas imunológicas, as APCs e linfócitos em tecidos ou órgãos anatomicamente definidos para onde os antígenos são transportados. Os tecidos

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linfóides podem ser primários (órgãos geradores onde os linfócitos expressam inicialmente os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional) ou podem ser secundários (órgãos periféricos onde as respostas iniciais aos antígenos são geradas e desenvolvidas). Dentre os tecidos primários estão: a medula óssea (que originam todos os linfócitos e onde os linfócitos B amadurecem) e o timo (onde os linfócitos T se desenvolvem). Dentre os tecidos periféricos estão: o baço, os linfonodos, o sistema cutâneo e sistema associado à membrana.

ANTICORPOS E SEUS RECEPTORES Dois tipos distintos de moléculas estão envolvidas na resposta imune adaptativa: as imunoglobulinas e os receptores de antígeno das células T (TCR). As imunoglobulinas constituem um grupo de glicoproteínas presentes no soro e fluidos teciduais de todos os mamíferos. As imunoglobulinas podem estar presentes na superfície celular onde funcionam como receptores, ou também podem estar livres no sangue ou na linfa funcionando como anticorpos. Quando a célula B entra em contato com o antígeno ela é capaz de liberar anticorpos, e passam a ser chamadas de plasmócitos. Na maioria dos mamíferos existem 5 classes de imunoglobulinas designadas como IgG, IgE, IgD, IgM e IgA. Cada molécula de imunoglobulina é bifuncional: possui uma região de ligação com o antígeno e uma região que promove a sua fixação às células do sistema imune e ao componente C1q da via clássica. Assim, a função primária do anticorpo é a de se ligar ao antígeno e, em alguns casos, isso tem efeito direto na neutralização da toxina bacteriana ou na prevenção da entrada do vírus na célula. Após o anticorpo se ligar ao antígeno, as funções efetoras são ativadas para eliminar o antígeno. A estrutura básica de todas as imunoglobulinas consiste de duas cadeias polipeptídicas pesadas idênticas e duas cadeias polipeptídicas leves idênticas unidas por pontes dissulfeto. As classes e subclasses de imunoglobulinas são determinadas por suas cadeias pesadas, pois a cadeia leve (menor) é comum à todas as classes enquanto que a cadeia pesada (maior) é estruturalmente distinta para cada classe ou subclasse. Assim, IgG possuem 4 subclasses (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) com 4 cadeias pesadas diferentes entre si; IgA possui duas subclasses (IgA1 e IgA2) e ainda não foram descritas subclasses para IgE, IgM e IgD. Esta variabilidade nas classes de imunoglobulinas é denominada variação isotípica. As cadeias leves da maioria das imunoglobulinas existem sob duas formas distintas denominadas de cadeias kappa (k) e lambda (λ) e qualquer um desses tipos podem se combinar com qualquer um dos tipos de cadeia pesada, mas em uma única imunoglobulina as cadeias leves são idênticas, assim como as pesadas. As cadeias leves consistem de duas regiões distintas: uma porção C-terminal que possui um domínio constante, sendo denominada CL  (cadeia constante leve); e uma porção Nterminal que apresenta um domínio de variabilidade sequencial, e é denominada V L (cadeia variável leve). Na cadeia pesada das IgG, IgA e IgD existem três domínios perfazendo a parte constante da cadeia: C H1, CH2 e C H3 (sendo que CH significa cadeia constante pesada), além de também possuir um domínio variável (VH – cadeia variável pesada). Os domínios homólogos das cadeias leves e pesadas são pareados numa região denominada Fab que corresponde a um domínio globular variável e um domínio globular constante (para ambas as cadeias leves e pesadas). Assim, VL pareia com VH e CL pareia com CH1. A região de pareamento dos outros domínios da cadeia pesada é denominada região Fc, e nela os domínios ficam pareados da seguinte forma: CH2 com CH2 e CH3 com CH3 (lembrando que existem 2 cadeias leves e duas pesadas, por isso que a cadeia pesada pode ser pareada com ela mesma através de um dobramento sobre si mesma). A região entre as regiões Fab e Fc é denominada região da dobradiça, que confere mobilidade ao anticorpo. (ver figura da estrutura geral de anticorpo para entender) As imunoglobulinas são proteínas que diferem no número de carboidratos: de 2 a 3% para IgG e 12 a 14% para as demais. Unidades de carboidratos separam os domínios C H2. - IgG: é a principal imunoglobulina do soro, representando 70 a 75% do total presente no organismo. É uma molécula única, com 4 cadeias polipeptídicas e peso molecular de 140.000. Entretanto, as proteínas IgG3 são ligeiramente maiores pois possuem cadeias mais pesadas. A IgG está distribuída uniformemente entre os espaços intra e extracelulares, sendo o anticorpo mais importante das respostas imunes secundárias e é a única classe de antitoxina. A IgG materna também confere imunidade ao recém-nascido e todas as suas subclasses são capazes de atravessar a barreira placentária, conferindo imunidade passiva ao recém-nascido. - IgM: contribui para aproximadamente 10% do total de imunoglobulinas. Consiste de um pentâmero com estrutura básica de 4 cadeias e possui peso molecular de aproximadamente 970.000. Encontra-se, em sua maioria, no espaço intravascular e é o anticorpo inicial predominante, frequentemente encontrado na resposta a patógenos antigenicamente complexos. - IgA: representa de 15 a 20% do total de imunoglobulinas. Mais de 80% da IGA ocorre como um monômero com a estrutura básica de 4 cadeias e peso molecular de 385.000. A IgA do soro é principalmente polimérica, ocorrendo geralmente como um dímero. Essa classe de imunoglobulina é predominante nas secreções mucosserosas como saliva, colostro (primeiro leite de uma parida), leite e secreções traqueobronquiais e genitourinária. - IgD: perfaz menos de 1% do total de imunoglobulina, mas está em grande quantidade na membrana de muitas células B. Possui peso molecular de aproximadamente 184.000. Sua função biológica ainda não é muito precisa, mas acreditase que ela possua um papel importante na diferenciação dos linfócitos B. - IgE: embora presente em quantidades ínfimas no soro, a IgE é encontrada nas membranas superficiais dos mastócitos e basófilos, possuindo peso molecular de 188.000. Ela é capaz de sensibilizar as células nas superfícies das mucosas e ainda possui papel importante contra helmintos, estando também associada a reações alérgicas.

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MHC – COMPLEXO PRINCIPAL DE HISCOMPATIBILIDADE A principal função dos linfócitos T é o reconhecimento de células infectadas e ativação de outras células, como macrófagos e células B. Os linfócitos T só reconhecem as células infectadas quando estas expressam antígenos associados. A apresentação de células infectadas (com antígeno associado) aos linfócitos T é realizada por proteínas especializadas que são codificadas por um locus  chamado complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Assim, as moléculas do MHC são componentes dos ligantes que a maioria dos das células T reconhece, já que o MHC apresenta peptídeos às células T e os receptores destas são específicos para peptídeos antigênicos e m oléculas do MHC do hospedeiro. Existem dois tipos de principais de produtos dos genes do MHC, chamados moléculas classe I e moléculas classe II. As moléculas do MHC humano são chamadas de antígeno leucocitário humano (HLA). A detecção e definição dos genes que controlam as reações de rejeição nos seres humanos foram feitas estimuladas a partir de transfusões sanguíneas e transplante de órgãos. Descobriu-se então que linfócitos T de um indivíduo irão proliferar uma resposta aos leucócitos de outro indivíduo. Os três primeiros genes definidos através de métodos sorológicos foram chamados de HLA-A, HLA-B e HLA-C e estes compõem os genes do MHC classe I. O primeiro gene a ser identificado nos estudos de resposta celular está localizado numa região adjacente ao locus HLA, e foi chamado de HLA-D. A proteína codificada pelo HLA-D foi posteriormente detectada e denominada molécula HLA-DR. Foram também encontrados outros genes adjacentes ao HLA-D que codificavam proteínas semelhantes ao HLA-DR e foram chamados de HLA-DQ e HLA-DP (P e Q foram escolhidos devido sua proximidade alfabética com a letra R). As proteínas HLA-DR, HLA-DQ e HLA-DP compõem então os genes do MHC classe II. As moléculas do MHC classe I apresentam peptídeos que são reconhecidos pelas células T CD8, enquanto que as moléculas do MHC classe II apresentam peptídeos que são reconhecidos pelas células T CD4. As descobertas do fenômeno potencial de resposta imunológica ligada ao MHC levaram à conclusão de que os genes do MHC controlam não apenas a rejeição a transplantes, mas também a resposta imunológica à todos os antígenos protéicos. Propriedade das moléculas do MHC Cada molécula consiste em uma fenda extracelular que liga os peptídeos, seguida de um par de domínios semelhantes ao encontrado nas imunoglobulinas. As moléculas de classe I são constitutivamente expressas em quase todas as células nucleadas, enquanto as molécula de classe II são geralmente encontradas apenas em células dendríticas, linfócitos B, macrófagos e outros poucos tipos celulares. - Moléculas do MHC classe I: consistem em duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não-covalente, onde uma cadeia, α (ou cadeia pesada), é codificada pelo MHC e a outra, chamada β 2-microglobulina, não é codificada pelo MHC. A cadeia α esta orientada de tal forma que três quartos de todo o peptídeo se estende para o meio extracelular, em pequeno

fragmento hidrofóbico atravessa a membrana celular e os resíduos da região carboxiterminal estão localizados no citoplasma. Os segmentos aminoterminais α1 e α2, da cadeia α, interagem para formar uma fenda de ligação de peptídeos das moléculas

de classe I. O tamanho dessa fenda é suficiente apenas para fragmentos pequenos de peptídeos se ligarem às moléculas do MHC e serem reconhecidos pelas células T CD8. Desta forma, a molécula de classe I totalmente montada é um heterodímero composta de uma cadeia α, uma cadeia β 2-microglobulina e um peptídeo antigênico ligado à ela e a expressão estável dessa molécula requer a presença destes três componentes. - Moléculas do MHC classe II: são compostas de duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não-covalente, uma cadeia α e uma cadeia β, ambas codificadas por genes do  MHC. Os segmentos N-terminais de α1 e β1 interagem para formar uma fenda de ligação semelhante à fenda das moléculas classe I. O tamanho dessa fenda permite que paptídeos maiores possam se ligar às moléculas do MHC para reconhecimento pelas células T CD4. A região C-terminal dos segmentos α2 e β2 continua em pequenas regiões de conexão seguidas de extensões hidrofóbicas transmembrana. Nas duas cadeias, as regiões transmembrana terminam em grupos de aminoácidos básicos seguidos de caudas citoplasmáticas hidrofílicas curtas. Desta forma, uma moléculas de classe II totalmente montada é um heterodímero formado por uma cadeia α, uma cadeia β e um

peptídeo antigênico ligado à ela, de forma que a expressão estável dessa molécula requer a presença desses três componentes. Com a descoberta de que as moléculas do MHC são as que apresentam os peptídeos ao sistema imunológico adquirido, um grande esforço tem sido feito para elucidar a base molecular das interações peptídeo-MHC e as características dos peptídeos que permitem que eles se liguem às moléculas do MHC. Essas questões são importantes não apenas para se entender a biologia do reconhecimento de antígenos pelas células T, as também para definirmos as propriedades de uma proteína que a torna imunogênica. Todas as proteínas que são imunogênicas em um indivíduo devem gerar peptídeos que possam se ligar às moléculas do MHC daquela pessoa. Tal informação pode ser usada para desenvolver vacinas, inserindo-se a sequência de aminoácidos do MHC aos antígenos usados para a imunização. RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS O anticorpo e os receptores de antígenos das células T possuem a característica comum de possuírem porções constantes e variáveis, no entanto, o processo como os linfócitos reconhecem os antígenos e bem diferente: o anticorpo reconhece o antígeno em solução ou na superfície celular através da conformação  natural dos determinantes antigênicos

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(epítopos) do patógeno; enquanto que os receptores das células T reconhecem os antígenos em associação com moléculas MHC da sobre a superfície celular. Ou seja, um anticorpo reconhece a configuração geral de um antígeno ao invés de reconhecer determinados grupamentos químicos (eles reconhecem a estrutura terciária adequada para permitir as interações múltiplas necessárias para a ligação), e as células T são orientados pela por antígenos classe I e II do MHC ligados na membrana de outras células As reações antígeno-anticorpo mostram um alto nível de especificidade, de modo que um anticorpo fornece imunidade contra um determinado antígeno e pode não fornecer para outro antígeno diferente. Uma população de anticorpos pode conter muitos parátopos (região de ligação com o antígeno), cada qual reagindo com um diferente epítopo (componente na estrutura molecular do antígeno que se liga ao parátipo do anticorpo) ou mesmo com partes de um mesmo epítopo. Entretanto, quando alguns epítopos de um antígeno A são compartilhados por um outro antígeno B, uma p orção de anticorpos dirigidos para A também reagirão com B. Isso é denominado reatividade cruzada.

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