[IMUNO] Imunologia Antígeno-Anticorpo - RESUMO

Imunologia II  Antígeno/Anticorpo –

 ANTÍGENO Qualquer substância que pode ser especificamente conectada por um anticorpo ou por um receptor de antígeno da célula T (TCR). 

Antígenos que se ligam a anticorpos → Grande variedade de moléculas biológicas,

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incluindo açúcares, lipídeos, carboidratos, proteínas e ácidos nucléicos. Antígenos que se ligam a TCRs → Peptídeos .

Imunógeno: Moléculas capazes de ativar as respostas imunológicas. Todos os imunógenos são antígenos, mas nem todos os antígenos são imunógenos. ¤ Substâncias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos, vírus) ¤ Moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas).  

T- Dependentes: Antígenos que requerem a intervenção de linfócitos T para desencadear a produção de anticorpos pelo linfócito B T- Independentes: Os antígenos são capazes de estimular a produção de anticorpos pelos linfócitos B sem o auxílio dos linfócitos T.

Determinante Antigênico ou Epítopo: Parte do antígeno que entra em contato direto com o receptor do linfócito ou com o anticorpo. Uma única molécula antigênica normalmente no rmalmente possui vários epítopos diferentes Determinantes Antigênicos:

Hapteno: Pequenas moléculas orgânicas de estrutura simples que sozinhas não são capazes de licitar uma resposta imune específica no hospedeiro. Ex. dinitrofenol

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Reconhecimento de Antígenos

Captura e Apresentação dos Antígenos aos Linfócitos Linfócitos T e B são diferentes em relação aos tipos de antígenos que reconhecem.  Receptores de Antígenos de Linfócitos B (anticorpos) podem reconhecer uma ampla variedade de macromoléculas (proteínas, polissacarídeos, lipídios e ácidos nucléicos) e até pequenos químicos, na forma solúvel ou associada à superfície celular.  Linfócitos T somente podem reconhecer fragmentos de peptídeos das proteínas antigênicas e somente quando esses peptídeos são apresentados pelas moléculas especializadas apresentadoras de peptídeos nas células hospedeiras. -Os antígenos protéicos dos microorganismos que entram no corpo são capturados pelas Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) profissionais localizadas nos epitélios e tecidos conjuntivos e transportados para os órgãos linfóides periféricos ou são capturados pelas APCs nos linfonodos e no baço -APCs capturam os antígenos microbianos e os apresentam aos linfócitos T naives. -As células dendríticas são as APCs mais potentes para a ativação dos linfócitos pré-imunes. Outro tipo importante de APC é o macrófago -Linfócitos B também ingerem antígenos protéicos e os apresentam aos linfócitos T auxiliares. -As APCs capturam microorganismos, digerem suas proteínas em peptídeos e expressam na sua superfície esses peptídeos ligados a moléculas MHC, as quais são moléculas especializadas de apresentação de peptídeos -APCs também podem ingerir células infectadas e apresentam os antígenos para reconhecimento pelos LTs -Linfócitos B são capazes de reconhecer antígenos microbianos intactos em sua forma não processada (natural) -Há também APCs especializadas que apresentam antígenos aos linfócitos B. →Restrição ao MHC

Clones diferentes das células T podem reconhecer peptídeos somente quando tais peptídeos são apresentados pelas moléculas do MHC do próprio indivíduo. As proteínas humanas do MHC são chamadas HLA (antígenos de leucócitos humanos). A ativação dos linfócitos T naives exige o reconhecimento de complexos peptídeo-MHC apresentados nas APCs.

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MHC Classe I → Apresentam

peptídeos provenientes de patógenos intracelulares, que são formados no citoplasma, às células T CD8. MHC Classe II → Apresentam

peptídeos antigênicos derivados de patógenos que se multiplicam em vesículas intracelulares, assim como aqueles provenientes de bactérias extracelulares endocitadas e toxinas às células T CD4.

 ANTICORPOS São Glicoproteínas produzidas por plasmócitos em resposta a uma molécula estranha ou microrganismo invasor reconhecido especificamente pelo linfócito B. Também são principais mediadores da imunidade humoral contra todas as classes de microorganismos. São específicos e diversificados. Também chamados gamaglobulinas ou imunoglobulinas. Podem existir de duas formas:  Anticorpos conectados à membrana na superfície dos linfócitos B → Receptores para antígenos.  Anticorpos secretados que residem na circulação, tecidos e locais mucosos → conectam antígenos,

neutralizam toxinas e evitam a entrada e disseminação de patógenos.

Funções Secretoras dos Anticorpos 

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Neutralização: Ligam-se aos microorganismos e os impedem de infectar células Ativação do complemento: Ativam o sistema complemento pela via clássica, e os produtos do complemento, promovem fagocitose e destruição de microorganismos Opsonização: Revestem os microorganismos e os transformam em alvo para a fagocitose. RESUMO  Alberto Galdino LoL –

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Funções Efetoras dos Anticorpos 

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Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos: As células NK e outros leucócitos se ligam a células recobertas por anticorpos por meio dos receptores Fc e destroem essas células. Hipersensibilidade Imediata: Os anticorpos desencadeiam a ativação dos mastócitos.

ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS Todas as moléculas de anticorpos compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam enorme variabilidade na região de ligação aos antígenos.

Apresenta estrutura central simétrica, composta por duas cadeias leves idênticas (amarelo) e duas cadeias pesadas idênticas (verde). Os domínios constantes da cadeia pesada determinam o isotipo e as funções efetoras do anticorpo. As cadeias leves e pesadas contém uma série de unidades homólogas repetidas, cada uma com cerca de 110 resíduos de aminoácidos de comprimento, que se dobra independentemente em uma forma globular denominada Domínio Ig.

As cadeias pesadas e as cadeias leves são compostas por Regiões Aminoterminais Variáveis (Fab), que participam do reconhecimento de antígenos, e Regiões Carboxiterminais Constantes (Fc) na qual medeiam as funções efetoras das moléculas de anticorpo. A especificidade de uma resposta de anticorpos é determinada pelo sítio de ligação ao antígeno (região variável). -Nas cadeias pesadas, a ‘região Variável’ é composta por um domínio Ig e a ‘região Constante’, por três ou quatro dominios Ig. -Cada cadeia leve é composta por um domínio Ig da ‘região Constante’, e um domínio Ig da ‘região Variável’. RESUMO  Alberto Galdino LoL –

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CLASSES DAS IMUNOGLOBULINAS Existem dois isotipos básicos de cadeia leve → (“K”Kappa e “L”Lambda).

E cinco isotipos básicos de cadeia pesada → (“G” Gama, “A” Alfa, “M” Mu, “D” Delta e “E” Epsilon).

→IgG

-Principal e mais abundante Ig no soro -Atua principalmente no tecido -Forma: monomérica -Importante na resposta imune secundária -Ativa o complemento -Opsonização -Atravessa placenta -Subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. →IgM

Todas as células B virgens expressam IgM e IgD na superfície das célula. Porém pouco anticorpo IgD é produzido em qualquer ocasião. Os estágios iniciais da resposta de anticorpos são denominados por IgM. -Primeiro anticorpo produzido -10% do total de Ig -Formas: pentamérica ( 10 antígenos podem se ligar simultaneamente) -Alta afinidade -Ativa o sistema complemento -Opsonização. →IgD

-Pouco abundante no soro -Forma: Monomérica -Função biológica incerta -Vida curta -Não ativa o complemento -Níveis baixos não tem significado patológico →IgA

-Segunda mais abundante no soro; -Principal nas secreções (lágrimas, salivas, suco gástrico, secreções pulmonares) -Atua principalmente nas superfícies corporais; -Formas: Monomérica (corrente sangüínea) e Dimérica (geralmente nas secreções); -Ativação do complemento fraca; -Opsonização fraca -Neutraliza vírus e bactérias; -Subclasses: IgA1 e IgA2 RESUMO  Alberto Galdino LoL –

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→IgE

-Alta afinidade às superfícies de mastócitos, basófilos e eosinófilos -Atividades inflamatórias -Forma: Monômeros -Imunidade contra parasitas -Não ativa o complemento -Reações alérgicas INTERAÇÃO ANTÍGENO-ANTICORPO Afinidade: Força de interação entre um único sítio de ligação Ag-Ac (em um único epítopo). Avidez: Força de interações total entre Ac e Ag. Soma das afinidades dos epítopos envolvidos. Reação cruzada: -Dois Ag diferentes apresentam um epítopo estruturalmente idêntico. -Ac específicos para um epítopo se ligam a um epítopo não relacionado, mas com propriedades químicas similares. 

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Aplicações

Os Anticorpos específicos podem ser usados para a detecção de proteínas e células específicas, sendo, portanto, aplicados nas áreas de saúde e em pesquisas para o diagnóstico de doenças. Ex.: Detecção de tipos sangüíneos: baseia-se na propriedade de aglutinação de eritrócitos ou a partir do reconhecimento de Ag de superfícies presentes nestas células sangüíneas (Ag A e B). Aplicações: Pesquisa, Diagnóstico, Soroepidemiologia Métodos: Precipitação, Aglutinação, Imunoensaios

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 APROFUNDANDO NOS ASSUNTOS RELACIONADOS ÀS IMUNOGLOBULINAS IgM - Perfaz aproximadamente 10% do conjunto de imunoglobulinas. Sua estrutura é

pentamérica, sendo que as cadeias pesadas individuais têm um peso molecular de aprox. 65.000 daltons e a molécula completa tem peso de 970.000!.As 5 cadeias são ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma cadeia polipeptídica inferior chamada de cadeia J. A IgM é encontrada principalmente no intravascular, sendo uma classe de anticorpos "precoces" (são produzidas agudamente nas fases agudas iniciais das doenças que desencadeiam resposta humoral). É uma proteína que não atravessa a placenta ( por ser grande). É encontrada também na superfície dos linfócitos B de forma monomérica, realizando a função de receptor de antígenos. IgA - Representa 15-20% da simunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da

IgA ocorre sob a forma monomérica e está presente sangue nesta forma. A IgA é a imunoglobulina predominante em secreções: saliva, lágrima, leite, mucosas do trato gastrointestinal, trato respiratório e genitourinário. Nestas secreções ela se une a um componente secretor (70.000 daltons), e forma a IgA secretora. Esta é composta por duas unidades (dimérica) ligadas a uma cadeia J unida na sua porção FC no componente secretor. A função desse componente é proteger a molécula das enzimas hidrolíticas (destrutivas). O principal papel da IgA é proteger o organismo de invasão viral ou bacteriana através das mucosa. IgG - É uma imunoglobulina monomérica simples de 150.000 daltons, cadeias pesadas tipo g,

que perfaz 80% das imunoglobulinas do organismo. Esta igualmente distribuída nos compartimentos extracelulares e é a única que é normalmente atravessa a placenta. É o anticorpo principal nas resposta imunes secundárias e a única classe antitoxinas. A região FC realiza ativação de complemento ( quando unida ao antígeno) e auxilia a fagocitose por se ligar a macrófagos. Com a ativação do complemento, há geração de quimiotaxia de neutrófilos, aumento da permeabilidade vascular e amplificação da resposta inflamatória. IgE - Está presente no soro em baixas concentrações. É encontrada na membrana de superfície

de basófilos e mastócitos em todos os indivíduos. Tem um papel importante na imunidade ativa contra parasitas helmintos, atraindo os eosinófilos. Cinqüenta porcento dos pacientes com doenças alérgicas tem altos níveis de IgE. A específica interação entre o antígeno e a IgE ligada no mastócito resulta em liberação de histamina, leucotrienos, proteases, fatores quimiotáxicos e citocinas. Esses mediadores podem produzir bro ncoespasmo, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração de músculo liso e quimioatração de outras células inflamatórias ( eosinófilos p. exemplo). IgD - IgD está presente no soro em concentrações muito baixas. É encontrada na superfície de

muitos linfócitos assim como IgM, onde provavelmente serve como receptor de antígeno. A função dela não está muito bem definida.

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Implicações Clínicas das Classes de Imunoglobulinas Humanas

Em certas patologias o nível de imunoglobulinas estará elevado ou diminuído. Isto pode servir como uma pista para o diagnóstico, somando a outras provas laboratoriais e exame clínico. Por tanto, quando estiver difícil de distinguir entre o diagnóstico diferencial, uma prova laboratorial pode revelar o mais correto. Neste caso, o nível de algumas classes de imunoglobulinas irá apontar para uma ou outra doença. IgG O nível de IgG estará aumentado em:  Infecções granulomatosas crônicas ( ex. tuberculose, sífilis, paracoccidioidomicose...)  Infecções em geral  Hiperimunização  Doença hepática  Desnutrição severa  Artrite Reumatóide  Doenças associadas com desordens dermatológicas ou granulomas de hipersensibilidade. O nível de IgG estará diminuído em:  Agamaglobulinemia  Aplasia linfóide  Deficiência de IgA ou seletiva de IgG  Mieloma IgA  Proteinemia de Bence Jones  Leucemia Linfoblástica Crônica. IgM O nível de IgM estará aumentado (adultos) em:  Macroglobulinemia de Waldenström  Tripanosomíase - fase aguda  Actinomicose - fase aguda  Doença de Carrión (bartonelose)  Malária  Mononuclease Infecciosa  Lupos eritematoso  Artrite Reumatóide  Desgamaglobulinemias Obs. No recém-nascido, um nível de IgM acima de 20 ng /dl é uma indicação de estimulação do sistema imune in utero pelo vírus de rubéola, o citomegalovirus, sífilis, ou toxoplasmose. O nível de IgM estará diminuído em:  Agamaglobulinemia  Distúrbios linfoproliferativos(certos casos)  Aplasia linfóide  Mieloma de IgG ou IgA  Disgamaglobulinemia  Leucemia de Linfoblastica Crônica.

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IgA O nível de IgA estará aumentado em:  Síndrome de Wiskott-Aldrich  Cirrose (a maioria dos casos)  Certas fases das doenças do colágeno e autoimune, como artrite reumática e lupus  Infecções Crônicas não baseadas em deficiências imunológicas  Mieloma de IgA. O nível de IgA estará diminuído em:  Telangiectasia ataxia hereditária  Deficiência Imunológica (por exemplo, disgamaglobulinemia, agamaglobulinemia congênita e adquirida, e hipogamaglobulinemia)  Síndromes de Malabsorção  Aplasia Linfoide  Mieloma de IgG  Leucemia Linfoblástica Aguda  Leucemia Linfoblástica Crônica. IgD O nível de IgD estará aumentado em:  Infecções Crônicas  Mieloma de IgD. IgE

O nível de IgE estará aumentado em:  Atopias da pele, como eczemas  Febre de Feno  Asma  Choque Anafilático  Mieloma IgE. O nível de IgE estará diminuído em:  Agamaglobulinemia Congênita  Hipogamaglobulinemia devido a metabolismo defeituoso ou síntese de imunoglobulinas.

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