Imparatul-Tuturor-Bolilor-o-Biografie-a-Cancerului.pdf

I M P A R AT U L TUTUROR

BOLILOR

O BIOGRAFIE A CANCERULUI

SIDDHARTHA MUKHERJEE

P r e mi u I Pulitzer 2011

I M PAR ATU L

TUTUROR

bolilor

Imparatul tuturor bolilor este o biografie a cancerului - exceptional si profund umana de la primele sale atestari documentare cu mii de ani in urma pana la bataliile eroice ale secoluluiXX, menite sa-1 trateze, sa-1 controleze si sa-I cucereascaprintr-o noua §i deplina intelegere a esentei sale. Medic, cercetator si scriitor multiplu premiat, Siddhartha Mukherjee studiaza cancerul cu precizia specialistului in biologie celulara, prin perspectiva istoricului si cu pasiunea biografului. Rezultatul este o cronica elocventa si uluitor de lucida a unei maladii care face victime de mai bine de 5 000 de ani.

Povestea cancerului este istoria inteligentei omului, a curajului si a perseverentei sale, dupa cum este si cea a orgoliului, a paternalismului si a ipotezelor gresite. Mukherjee relateaza secole de descoperiri, obstacole, victorii si decese vazute prin ochii medicilor dinaintea lui, care au luptat cu un adversar infinit mai ingenios decat ei si pe care, cu trei decenii in urma, credeau ca 1-au infrant printr-un razboi total. Cartea se citeste ca un thriller in care personajul principal este cancerul.

Incepand cu regina persana Atossa, al carei sclav grec i-a taiat sanul canceros, pana in secolul al XlX-lea, bolnavii care au fost supusi unor procedee de radio- sau chimioterapie primitive, pana la pacienta cu leucemie a lui Mukherjee, Carla, Imparatul tuturor bolilor vorbeste despre oameni care au acceptat regimuri draconice pentru a supravietui si pentru a ne face pe noi sa intelegem secretele acestei maladii clasice.

Emotionanta, stimulanta si surprinzatoare, Imparatul tuturor bolilor ofera o privire fascinanta asupra tratamentelor viitoare ale cancerului. Este o carte lamuritoare, care aduce speranta celor care se straduiesc sa dezbrace cancerul de haina lui de mister.

Siddhartha Mukherj ee este specialist in oncologie medicala si cercetator. Este profesor la Universitatea Columbia si face parte din personalul Centrului medical al Universitatii Columbia. A studiat si absolvit medicina la Universitatea Stanford, la Universitatea Oxford si la Facultatea de Medicina de la Harvard.

„Rar s-a intamplat ca stiinta si expresivitatea bolii sa fie atat de elegant impletite cum sunt ele in aceasta carte erudita, captivanta si plina de compasiune. Profesionalismul autorului nu anuleaza tragediile personale; el localizeaza cu meticuloasa claritate si adanca compasiune frumusetea sperantei ingropata in distrugerile facute de boala." Andrew Solomon, autorul cartii The Noonday Demon, castigator al National Book Award

www.all.r oBoala este partea intunecata a viefii, o parte a existentei mai putin dorita. Tofi cei care se nasc au dubla cetdfenie, in regatul celor sanato§i in regatul celor bolnavi. De$i tofi am vrea sa folosim doar pa§aportul bun, mai devreme sau mai tarziu fiecare suntem obligafi, cel pufin pentru un timp limitat, sa devenim locuitorii celeilalte fari.

Susan Sonta

gCuprins

PARTEA INTAI. Din bila neagra, care nu poate sa erupa

21

PARTEA A DOUA. Un razboi dus cu nerabdare

107

PARTEA A TREIA. „§i daca nu ma fac mai bine, o sa ma da^i afara ?“

185

PARTEA A PATRA. Preventia inseamna vindecare

225

PARTEA A CINCEA. „0 versiune distorsionata a persoanei normale"

311

PARTEA A SASEA. Roadele unor indelungi stradanii

363

Razboiul Atossei

422

Multumiri

431

Note

433

Glosar

472

Bibliografie selectiva

475

Index 481 Sursele ilustratiilor 495In anul 2010, cel putin 600 000 de americani §i peste 7 000 000 de oameni din toata lumea au murit de cancer, In SUA, una din treifemei $i unul din doi barbati dezvolta un cancer in timpul vietii. Un sfert din decesele din America ^i 15% din decesele din lume se datoreaza cancerului. In unele tdri, rata decesului prin cancer o va depa§i pe cea a bolilor de inima, devenind cea mai frecventa cauza a mortalitatii.

Nota autorului

Aceasta carte este o istorie a cancerului. Este cronica unei boli stravechi, candva secreta, o boala despre care se ;,vorbea in $oapta“, care s-a transformat intr-o entitate letala schimbatoare, inzestrata cu for^a metaforica, medicala, $tiin£fica $i politica atat de patrunzatoare, incat cancerul este adesea descris drept ciuma genera^iei noastre. Aceasta carte este o „biografie“ in sensul cel mai adevarat al cuvantului, o incercare de a patmnde in mintea acestei boli nemuritoare, de a-i in^elege personalitatea, de a-i demistifica modul de comportare. Dar scopul final al acestei car$i este de a ridica o problema dincolo de biografie: putem oare sa intrevedem vindecarea cancerului in viitor ? Exista posibilitatea sa eradicam aceasta boala din organismele noastre §i din societate pentru totdeauna?

Cancerul nu este o boala, ci multe boli. Le numim pe toate la un loc cancer fiind- ca impartafesc o trasatura fundamentals: crefterea (diviziunea) anormala a celulelor. $i, dincolo de aceasta trasatura comuna, exista profunde teme politice ?i culturale care strabat diversele manifestari ale cancerului $i care justifica aceasta abordare unifica- toare. Este imposibil sa relatezi istoriile individuale ale variantelor cancerului, dar am incercat sa evidentiez marile teme care strabat cei 4 000 de ani de istorie a bolii.

Intentia de a scrie o astfel de lucrare, evident vasta, a inceput ca o intreprinde- re modesta. In vara anului 2003, dupa ce mi-am incheiat reziden^iatul in medicina $i mi-am dat specializarea in imunologia cancerului, am inceput o perioada de in- straire postuniversitara in oncologie medicala la Dana-Farber Cancer Institute $i la Massachusetts General Hospital din Boston. La inceput mi-am propus sa scriu un jur- nal al acelui an, o perspective din trance a tratamentului cancerului, dar aceasta cau- tare s-a transformat foarte curand intr-o explorare mult mai ampla, care m-a purtat nu numai in adancurile §tiintei §i ale medicinei, dar §i intr-ale culturii, istoriei, literaturii §i politicii, in trecutul, dar $i in viitorul cancerului.

Doua personaj e care au trait in aceea§i perioada stau in central acestei relatari, amandoua idealiste, amandoua produsele unei dezvoltari 6

excep^ionale a §tiin$ei $i tehnologiei postbelice in America §i, amandoua, prinse in vartejul hipnotic, obsesiv al lansarii unui „razboi impotriva cancerului" la nivel national. Primul dintre aceste personaje este Sidney Farber, parintele chimioterapiei modeme, care a descoperit cu‘ totul accidental ca un analog de vitamina este o substan^a anticancerigena extrem d

eIMPARATUL TUTUROR BOLILOR

puternica fi a inceput sa viseze la tratarea universala a cancerului. Al doilea personaj este Mary Lasker, o personalitate de o energie politica fi sociala legendare, care s-a alaturat lui Farber in aceasta cautare de lunga durata. Dar Lasker fi Farber sunt doar doua dintre personajele generatiilor de curajofi, inzestrati cu imaginable, inventivitate si optimism care s-au angaiat Intr-un razboi dur impotriva cancerului in ultimii patru mii de ani. Intr-un anumit sens, este vorba de o istorie militara, una in care adversarul este atemporal, inform fi invaziv. §i in acest razboi exista victorii si Infringeri, cam- panii dupa campanii, eroi si arogan^a, supravie^uire fi forta de adaptare fi, inevitabil, oameni bolnavi, condamnafi, uita^i sau morfi. Pina la urma, cancerul se Introneaza, cum scria un chirurg din secolul al XlX-lea pe frontispiciul carfii sale, ca „imparat al tuturor maladiilor, ca rege al terorii".

Trebuie sa fifi de acord ca, in ftiinta si in medicina, in care primatui descoperirii este foarte important, mantia de inventator sau de descoperitor este cel mai adesea revendicata de o intreaga pleiada de oameni de ftiinfa fi cercetatori. Defi in cartea de fafa exista un numar important de relatari ale unor descoperiri fi inventii, niciuna dintre ele nu-si poate revendica dreptul legal de-a fi considerata absoluta.

7

Lucrarea de fata se sprijina cu fermitate pe un numar foarte mare de studii, carti, articole publicate in revistele de specialitate, memorii si interviuri. Se sprijina, de ase- menea, pe vasta contribute a indivizilor, a bibliotecilor, a colectiilor, a arhivelor, a Iucrarilor care sunt inventariate la sfarfitul acestei carfi.

Ca autor, sunt obligat sa fac o marturisire. Aceasta carte nu este doar o incursiu- ne in istoria cancerului, ci si o relatare a maturizarii mele ca oncolog. Acest al doilea aspect ar fi fost cu total imposibil fara pacientii care, mai presus si dincolo de orice li- teratura de specialitate, au continuat sa ma invete fi sa ma inspire pe parcursul intregii scrieri. Le voi ramane vefnic dator.

Datoria vine impreuna cu indatoririle. Relatarile din aceasta carte sunt dublate de un important efcrt de pastrare a intimitatii fi demnitafii acestor pacienti. In cazu- rile in care informafia in legatura cu boala era deja publica (prin interviuri anterioare sau/fi articole publicate), am folosit nume reale. Dar cand boala nu era cunoscuta public sau atunci cand cei intervievati au solicitat respectarea intimitatii, am folosit nume false fi am facut in afa fel incat identitatile fi datele lor sa nu poata fi recunoscute. Tot ceea ce este prezentat in aceasta carte se refera la pacienti reali fi intalniri care au avut loc. Imi rog cu insistent cititorii sa respecte identitatea f i opfiunile pacientilor.

Prolog

Boli care cresc cu disperare Cu disperate remedii Sunt vindecate. Ba chiar deloc.

William Shakespeare:

Hamlet 8

Cancerul tncepe §i se termina cu oamenii. In rnarea de abstractiuni $tiinfifice este posibil ca uneori sa uitdm de acest element esential... Doctorii trateazd boli, dar ei trateazd mai cu seamd oameni, fi aceasta duatiiaie dexistenfei torprofesionale tiface s& iraga, uneori simtHtan, fit direcfii opuse.

June Goodfield

in diminea|a zilei de 19 mai 2004, Carla Reed, o institutoare de treizeci de ani, din Ipswich, Massachusetts, mama a trei copii minori, s-a trezit cu o puternica durere de cap. „Nu era o durere de cap oarecare", !§i amintea ea ulterior, „ci un fel de amor^eala a 11 intregului caj^o senzatie care-|i spune pe loc ca se mtampla ceva foartejrau."

Se Intampla ceva foarte rau de aproape o luna. in ultimele zile din aprilie, Carla descoperise cateva vanatai pe spate. Ii aparusera intr-o buna dimineafa ca niste stig- mate ciudate, apoi se intinsesera fi disparusera la inceputul lunii urmatoare, lasandu-i pe spate nifte contururi, ca o harta. Aproape pe nesimtite, gingiile au inceput sa i se decoloreze. La inceputul lui mai, Carla, o femeie extrem de vioaie fi plina de energie, obifnuita sa-fi petreaca ore in fir in clasa alergand dupa pustii de cinci, fase ani, abia mai putea sa urce scarile. In unele dimmed se simtea extrem de obosita si nu putea sa stea in picioare, afa incat se tara in patru labe dintr-o camera intr-alta. Dormea mult fi in reprize, cate douasprezece, paisprezece ore pe zi, apoi, cand se trezea, se simfea atat de coplesitor de obosita, incat tot ce-fi dorea era sa se tranteasca din nou pe canapea fi sa doarma.

In acele patru saptamani, Carla fi sotul ei au fost de doua ori la un medic generalist fi la o asistenta 9

medicala, dar nu i s-au facut niciodata analize fi nu i s-a stabilit niciun diagnostic. Dureri puternice, fulgurante care apareau fi dispareau ii strabateau tot cor- pul. Doctorita se sffaduia sa gaseasca o explicatie, probabil ca e o migrena, zicea ea fiii prescria Carlei aspirina, doar ca aspirina facea ca sangerarile gingivale ale Carlei sa fie fi mai severe.

Prietenoasa, vorbareata fi plina de viata, Carla era mai mult intrigata decat ingri- jorata in legatura cu boala ei care venea fi trecea. Nu fusese niciodata serios bolnava. Pentru ea spitalul era o no^iune abstracta; nu fusese in viata ei la un medic specialist, ca sa nu mai vorbim de un oncolog. Inventa diverse cauze pentru simptomele acelea: munca in exces, depresie, dispepsie, nevroze, insomnie - dar pana la urma, un fel de-al faptelea sim£ i-a spus Carlei ca in organismul ei se petrece ceva extrem de grav.

In dupa-amiaza zilei de 19 mai, Carla fi-a lasat copiii la o vecina, s-a dus singura la clinica fi a cerut sa i se faca analize de sange. Medicul i-a recomandat o hemograma completa. In timp ce ii recolta sange din vena, asistenta s-a uitat foarte atent la culoa- rea sangelui, evident intrigata. Sangele era apatos, decolorat, diluat; lichidul care iefea din venele Carlei nu prea semana a sange. Femeia a afteptat toata ziua rezultatele. A doua zi, in timp ce se afla la cumparaturi, a primit un telefon:

— Trebuie sa va recoltam din nou sange, i-a spus asistenta de la clinica.

— Cand sa vin ? a intrebat Carla, programandu-fi in memorie ziua, pe care o ftia foarte ocupata. Ifi aduce aminte ca se uitase la un ceas aflat pe perete. In coful de cumparaturi era o bucata de somon care se decongela, amenintand sa se strice daca nu-1 punea curand la congelator.

1 0

O serie de detalii banale ii amintesc acum Carlei de boala: ceasul, apa care se scur- gea in mafina, copiii, eprubetele cu sange, un duf pe care nu-1 facuse, soarele care ba- tea in peftele din sacosa, vocea ingrijorata de la telefon. Carla nu-fi mai aduce aminte ce i-a spus asistenta. §tie doar ca simfise in vocea ei ingrijorare fi un indemn insistent sa se duca la spital. „Veni$i acum“ se pare ca ar fi repetat asistenta, „Veni$i acum“.

BOOS

Am aflat de cazul Carlei la ora fapte, in dimineata zilei de 21 mai, cand ma aflam in trenul interurban care strabatea distanfa. dintre Kendall Square fi strada Charles, in Boston. Mi-a ramas in minte mesajul de pe telefon, care avea ritmul fi forta tipice unei adevarate urgente medicale. Carla Reed, pacienta noua cu leucemie/Etajufi4/Rog consultatie urgenta. De indata ce trenul a iefit din tunelul lung fi intunecos, turnurile de sticla ale Massachusetts General Hospital mi-au aparut in raza vizuala f i am identificat imediat etajul 14.

Carla, banuiam, era intr-una dintre camere, singura, oribil de singura. In afara sa- lonului, incepuse probabil o activitate febrila. Flacoanele de sange faceau drumul intre salon fi laboratoarele de la etajul doi. Asistentele duceau probe, internii adunau date pentru raportul de dimineata, sunau telefoane, se trimiteau hartii in toate directiile. Undeva, in adancurile spitahilui, fusese pus in func^iune un microscop, iar sangele Carlei se afla pe o lama sub obiectiv.

Sunt aproape sigur de toate acestea, deoarece sosirea unui pacient cu leucemie acuta inca mai transmite un fior de spaima in tot spitalul, de la salonul bolnavului aflat la unul dintre etajele superioare fi pana la laboratoarele aflate la subsol. Leucemia est

1 1

PROLOG

ecancerul leucocitelor - un cancer dintre cele mai explozive, una dintre cele mai vio- iente forme de cancer. Dupa cum ii spunea o asistenta de salon unuia dintre pacientii care suferea de aceasta boala „chiar si daca te tai cu muchia unei hartii, situa^ia devine ourgenja‘1

Pentru un oncolog aflat in stagiul de specializare, leucemia repxezinta. Q^(HCflmare speciala a cancerului. Viteza cu care se dezvolta, caracterul puternic acut, forta inexo- rabila pe care o poseda cer adesea decizii drastice. Este o experienta terifianta safiibol- nav de leucemie acuta, este terifiant sa ai sub ochi un astfel de pacient fi este terifiant felul in care urmeaza sa il tratezi. Organismul invadat de leucemie este adus la cea mai • vulnerabila forma fiziologica posibila. Fiecare sistem: inima, plamanii, sangele lucrea- za in parametri limita. Asistentele mau informat in legatura cu pacienta. Analizele de sange facute de doctorul Carlei au evidential faptul ca hemoglobina era extrem de scazuta, la mai putin de o treime din valoarea normala. In locul leucocitelor normale, sangele era invadat de milioane de leucocite, mari, maligne - blasti in vocabularul medical. Medicul stabilise de data aceasta adevaratul diagnostic fi o trimisese de urgenfa la Massachusetts General Hospital. SOGS

Mergand pe holul lung fi go! spre salonul Carlei, in stralucirea antiseptica a par- doselii spalate cu dezinfectant, m-am uitat la lista de analize care vor trebui sa i se faca pacientei fi miam repetat in minte conversatia pe care trebuia s-o am cu ea. Exista, dupa cum mi-am dat seama cu triste^e, ceva teatral fi prestabilit, ciiiar fi in felul in care trebuia sa-mi arat compastunea. Aceasta'era cea de-a zecealuna pe care o petreceam la oncologie in cadrul unui program de doi ani, pentru a deveni medic specialist in oncologic fi simteam ca mai rau nu putea sa fie. In acele zece luni dihcile fi indescriptibil de severe, murisera zeci de pacienti pe care-i avusesem in grija. Simteam ca incet, incet ma obifnuiesc cu moartea fi dezolarea, ca sunt vaccinat fa|a de incarcatura emo^ionala constants a meseriei.

PROLOG LnTspTtal eram'f apte persoane care ne specializam in oncologie. Pe hartie paream * o forta redutabila: absoiventi a cinci f coli medicale, cu practica facuta in patru spitale universitare, faizeci fi fase de ani de instructie medicala fi ftiinfifica fi douasprezece diplome postuniversitare. Dar niciunul dintre acei ani sau acele diplome nu ne prega- tise pentru ceea ce urma. Scoala medicala, perioada petrecuta ca intern, apoi ca rezi- dent fusesera dificile atat din punct de vedere fizic, cat fi emotional. Dar primele luni ale activitatii mele in spitalul oncologic ftersesera cu totul celelalte amintiri ca fi cand acelea fusesera o joaca de copii, un fel de gradinita a pregatirii medicale.

Cancerul era o prezenta coplefitoare in vie^ile noastre. Ne invadase imaginatia, • ne ocupase mintile, se infiltrase in fiecare conversa^ie fi in fiecare gand. Ca fi cand noi, medicii, ne-am fi aflat imersati in cancer, fi apoi mai erau fi pacientii noftri, care se trezisera cu vietile distruse de aceasta boala. In romanul lui Aleksandr Soljenitin, Pavilionui cancerosilor, PaveT Nikolaievici Rusanov, un rus de patruzeci fi ceva de ani, descopera ca are o tumora la gat fi este imediat plasat intr-un salon de cancerofi

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

,intr-un spital fara nume, undeva in nordul inghetat. Diagnosticul de cancer, nu boala, ci pur fi simplu stigmatul prezenprsale devine pentru Rusanov o sentin^a la moarte. Boala ii fterge identitatea, il imbraca in vefminte de pacient (un costum sinistra, tragi- , comic, nu mai pu$in focant decat hainele de detinut) fi preia controlul absolut asupra tuturor acfiunilor sale. A fi diagnosticat cu cancer, descopera Rusanov, este egal cu a f intra intr-un gulag medical fara hotare, un stat si mai invaziv fi mai paralizant decat cel pe care-1 lasase in urma. (Soljenifin intentionase probabil ca prin acest spital de can- cerofi totalitar sa realizeze o paralela cu absurdul stat totalitar din exterior, dar odata, cand am intrebat o femeie care avea un cancer invaziv He col uterin despre aceasta paralela, mi-a raspuns sardonic, „Din pacate nu am avut nevoie de nicio metafora ca sa infeleg aceasta carte, Salonul in care ma aflam capacienta era cu adevarat statul meu totalitar in interiorul caruia ma aflam, inchisoarea mea.“)

Ca once medic tanar care invata sa ingrijeasca pacientii suferinzi de cancer, aveam (J? / doar o idee partiala asupra a ceea ce insemna aceasta izolare. Dar chiar fi pipaindu-i doar granule imi dadeam seama de puterea acestei izolari'^~deTorfa^avItaponiTa pers! stenta~ffdensa cu care iTatrage pe toti in orbita ei. In prima~slptamana dupa~re- zicfenHat pe care am petrecut-o in spital, un coleg care terminase de curand perioada de specializare, m-a tras de-o parte ca sa-mi dea un sfat: „Programul in care esti im- plicat acum se numefte program de instruire imersiv" mi-a spus el cu vocea scazuta,

„fi, dupa fefi, ar insemna sa te scufunzi in el. Ai grija sa nu te ineci de tot. Sa te ferefti ca spitalul sa-fi invadeze existenta! Sa duci o viata a ta, in afara acestui spital. O sa ai mare nevoie, fiindca, daca nu, te va Inghiti", Dar era imposibil sa nu fii inghitit. In parcarea rece si luminata de neon a spitalului mi-am petrecut fiecare seara dupa contravizita, knpietrit de sentimente contradictorii) cu radioul mergand, iar eu ineercind sa-mi reconstruiesc in minte evenimentele zilei. Istoriile pacienfilor mei ma consumau, iar deciziile pe care le luam ma urmareau me- reu tra oare cazul sarnai 1 4

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR administrez o serie de citostatice farmacistuluidesajzecisisase f~c[eani bolnav de cancer pulmonar care nu r&spunsese la alte medicamente ? Era oare mai bine sa tncerc o combinafiefoarte dura de medicamente lafemeia de douazeci si sase de ani care suferea de boala Hodgkin, sa-ipun in pericolfertilitatea sau sa selectez un amestec experimental de medicamente care arfi putut sa o salveze ? Oare n-ar trebui ca mama hispa- nica a trei copii, care suferea de cancer de colon, safie inclusa intr-un trial clinic, de$i nu era in stare sa citeasca si sa infeleagaformularul de consimtamdntpe care trebuia sd-l semneze? r Implicat pana peste cap in tratarea de zi cu zi a cancerului, nu eram in stare sa percep viata fi soarta pacientilor mei decat in culori extreme, ca un televizo r la care contrastul imaginii este prea puternic. Nu ma puteam indeparta de ecran. Stiam in- stinctiv ca aceste experiente faceau parte dintr-o batalie mult mai ampla impotriva cance;rulul7darnu^IcunopeaiOjniteIerAveam fbamea~unuTnovice pentru istorie, dar si inabilitatea lui de-a o reflecta. Ca orice incepator, eram doritor sa depafesc limitele, \ , dar, la fel ca orice incepator, nu aveam puterea fi ftiinta sa lelntrevidr J

(

SOG8Pe masura insa ce am iesit din bizara tristete a celor doi ani de specializare, in min- te mi s-au formulat o serie de intrebari legate de tabloul mai general al cancerului, De cind sufera lumea de cancer I Unde IfTIreTsoTpgea BataErnoasfrl impotriva acestei boli ? Sau, asa cum ma intrebau adesea pacientii, in ce etapa ne aflam noi in lupta impotriva cancerului ? Cum am ajuns aici ? Exista oare vreun sfarfit ? Oare este posibil sa caftigam acest razboi?

Aceasta carte a aparut ca o incercare de-a raspunde la toate aceste intrebari. M-am ^ ^ afundat in istoricul cancerului ca sa incerc sa-i dau o forma acestei boli atat de schimba- toare cu care ma confruntam. AmlblosirtrecutuTpentru aeijpEca prezentui. Izolarea fi furia acelei femei de treizeci fi fase de ani cu cancer mamar stadiul al Ill-lea era o reflectare a Atossei, regina persana care ifi invelea in panza sanul bolnav pentru a~l C" ascuncIeTIar apoi, intr-un atac de nihilism side furie colosala se pare ca i-a cerut unui sclav sa i-1 taie cu un cu|it. Dorinta unei paciente de-a i se scoate stomacul afectat de cancer, „sa nu rainana nimic“, cum spunea ea, imi amintea de perfec^ionistul William -7 Halsted, un chirurg al secolului al XlX-lea, care a reufit sa indeparteze cancerul prin I operafii chirurgicale ample fi mutilante, toate cu speran|a ca extirparea a cat mai mult \ posibil ar putea sa insemne insanatosire.

1 5

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR In toate aceste aspecte medicale, culturale, metaforice ale cancerului de-a Iungul secoTelor~fierbealieTOia rn|eIegenr^IoIogice~a~Eolii, oTnfelegere care s-a scKimbat, adesea radical, de la u.n deceniu la altul. Cancerurpe~careir cunoaftenTicunresteo ^ i” 1 .

‘ * . - - ... "

galopanta, nu durase mai mult de trei zile. ~

........BOGS

Defi in niciun caz la fel de agresiva ca in cazul leucemiei Mariei Speyer, boala Carlei era uimitoare, neobifnuita in felul ei. In medie, adultii au cam cinci mii de leucocite pe mililitru de sange. Sangele Carlei continea nouazeci de mii de leucocite pe mililitru, aproape de douazeci de ori mai mult decat nivelul normal; 95% dintre aceste celule erau blafti, adica celule limfoide maligne produse intr-un ritm frenetic, dar care nu ajungeau la maturitate, ca sa devina limfocite. In leucemia limfoblastica acuta, ca fi in alte forme de cancere, superproduc^ia de celule canceroase este asociata cu o stopare nelamurita a procesului de maturizare normala a celulelor. Celulele limfoide sunt produse in exces, dar nu ajung sa se maturizeze fi, prin urmare, ele nu pot sa-fi indeplineasca func^ia normala, aceea de a lupta impotriva microbilor. Carla era intr-o stare imunologica extrem de precara.

Celulele albe sunt produse in maduva osoasa. Rezultatele biopsiei maduvei osoa- CP prplpvatp rip la Carla (a doua zi dupa ce amintalnit-o) eraupr5fundjngnnaET)efi superficial amorfa, maduva osoasa este un tesut foarte bine organizat, un organ in adevaratul inteles al cuvantului, care genereaza sange la adult. In mod tipic, biopsiile de maduva osoasa con^in spiculi osofi, iar in acefti spiculi exista insulite de celule sangvine in creftere, un fel de gradinife care genereaza sange. In maduva Carlei, aceasta structura organizata fusese complet distrusa. Blaftii maligni existenti intr-un numa

rcovarsitor irJocuisera maduva osoasa, distrugand anatomia si arhitectura acesteia fi ocupand intregu! spatiu in care se produce sange.

Carla se afla la marginea unui abis fiziologic. Numarul de hematii scazuse atat de mult incat sangele nu mai avea capacitatea sa transporte oxigenul^retrospecliv pri- vinHrdurerile sale de cap fusesera primul semn al privarii de oxigen). Trombodtele^ celulele responsabile pentru coagularea sangelui, erauaproape de zero fi de aici vana- tlile, sau ecKiiriozele......................." ............................................................................................—

Tratamentul care se impunea trebuia sa fie de o mare finete. Avea nevoie de chi- mioterapie care sa distruga celulele leucemice. Dar chimioterapia ii decima fi celulele sangvine normale. Trebuia sa fie impinsa si mai aproape de abis pentru a se incerca J C salvarea ei. Pentru Carla, unica modalitate de iefire din aceasta boala era de a trece I-- prin ea pana la capat. "" ~~------—--------................................. _____ 55003

Sidney Farber s-a nascut in Buffalo, New York in 1903, la un an dupa moartea lui Virchow la Berlin. Tatal, Simon Farber, un fost conductor de barje in Polonia, imigra- se in America in secolul al XlX-lea fi lucra la o agentie de asigurari. Familia locuia in conditii modeste, in extremitatea estica a orasului, intr-o comunitate evreiasca preca- ra din punct de vedere economic, dar foarte izolata fi foarte unita. Comunitatea era alcatuita din proprietari de magazine, lucratori in fabrici, contabili fi vanzatori ambu- lanti. Impinfi continuu sa reufeasca in viata, copiii Farber au fost crescuti la standarde educationale inalte. Idif se vorbea la etajul de sus, dar, la etajele dejos se vorbea numai germana fi engleza. Domnul Farber cel batran aducea mereu acasa carti,

manuale fi le impraftia peste tot, sperand si afteptandu-se ca fiecare dintre copii sa-fi aleaga o carte, sa o citeasca fi apoi sa-i spuna ce citise.

Sidney, al treilea din cei paisprezece copii, a crescut in acest mediu de aspiratii inalte. A studiat biologia fi fiziologia la colegiu si a absolvit Universitatea din Buffalo in 1923, cantand la vioara cu diferite ocazii pentru a se sus|ine in facultate. Vorbea fluent germana fi astfel a studiat medicina la Heidelberg fi Freiburg. Apoi, pentru ca ohtinuse rezultate exceptional in Germania, fi-a gasit un loc ca student de anul doi la Harvard Medical School din Boston. (Drumul acesta parcurs de el intre New York,

Boston via Heidelberg nu era neobifnuit. La mijiocul anilor 1920, din cauza faptului ca vorbeau mai bine idif fi germana decat engleza, studentilor evrei le era foarte difi- cil sa-fi gaseasca loc la facultatile de medicina in America, reufind cel mai adesea in Europa, frecvent in Germania, fi transferandu-se apoi la facultatile de medicina din Statele Unite.) Astfel, Farber a venit la Harvard ca outsider. Colegilor li se parea aro- gant fi nesuferit, dar trebuind sa invete din nou o serie de lucruri pe care le studiase deja in Europa, se pare ca suferea fi el. Era un individ meticulos, precis, extrem de formalist, excesiv de manierat fi o prezenta autoritara. A fost foarte repede poreclit Sid-Patru-Nasturi pentru inclinatia de a purta costum la cursurile de la facultate.

)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Farber fi-a incheial specializarea in anatomopatologie la sfarfitul anilor 1920 fi a devenit primul anatomopatolog angajat cu norma intreaga la Children’s Hospital din Boston. A scris un studiu minunat asupra clasificarii tumorilor la copii fi un manual intitulat Examinarea postmortem, care este considerate si astazi o lucrare clasica in domeniu. Pe la mijlocul anilor 1930, locuia deja in odaita din spate a spitalului fi era considerat in primul rand anatomopatolog, „doctor de morfi.

Cu toate acestea, Farber dorea foarte mult sa trateze pacienti fi, stand in labora- torul lui de la subsol in vara anului 1947, a avut o singura idee inspirata. Dintre toate ^ cancerele a selectat unui asupra caruia fi-a indreptat atentia din cauza audateniei aces- tuia f i a faptului ca prezenta variantele cele mai lipsite de speranta - leucemia infantila. i, Pentru a intelege cancerul in integralitatea sa, s-a gandit el, trebuia sa pornefti de la bazaTdela toatil^mpIexitatea lui si, in ciudalnultor idiosincrazii, leucemia detinea o aitfel dejr5satura speciala, foarte atractiva: se putea cuantifica fi se putea evalua. r ^ Stanta incepe cu numararea fi evaluarea cantitativa. Pentru a intelege un feno-

+

I men7^muT~3e^HTnta trelmk mai intai sa-1 descrie. Ca sa-1 descrie obiectiv trebuie r ) mai intai sa-1 masoare. Daca medicina cancerului avea o fansa sa se tranilorme intr-o v" 1 stiinti riguroasa, afunci era absoluta nevoie ca acesta sa fie cumva cuantificat - evaluat ' cantitativ, masurat intr-un mod fiabil, reproductibil fi repetabil. jf Din acest punct de vedere, leucemia era diferita de aproape orice alt fel de cancer. Intr-o lume aflata inainte de scanarea tomogranca fi de rezonanta magnetica nucleara, evaluarea schimbarilor dimensionale ale unei tumori interne solide iocahzata la pla- mani sau la sani era

imposibila fara gestul chirurgical. Nu se poate masura ceea ce nu

4-

se vede. Dar leucemia, care aparea atat de evident in sange, se putea masura laTeTde lesne"dupa cum se putea masura sangele - prelevand o mostra de sange sau de maduva osoasa si studiindu-le la microscop. ~

L_.

^ Daca leucemia putea sa fie cuantificata, s-a gandit Farber, atunci orice intervenfie, adica orice substanta chimica introdusa in sange, sa zicem, ar putea sa fie evaluata din punctul de vedere al eficientei sale chiar fi la pacienti, adica la omul bolnav. Ar fi putut sa urrnareasca crefterea sau mvolutia celulelor in sange fi sa foloseasca aceste date pentru a evalua eficienta sau ineficienta unui medicament. Putea astfel sa faca un „experiment“ pe cancer.

Ideea 1-a fermecat pe Farber. In perioada 1940-1950, biologii tineri au fost sti mulati de ideea de a folosi modele simple pentru a intelege fenomene complexe. Complexitatea era cel mai bine inteleasa prin evaluareajk4qs in sus. Organismele ^nEHuEreTcum ar h bacteriile, ar putea sa evidentieze modul in care functioneaza animale multicelulare masive, cum sunt oamenii. „Ceea ce este adevarat pentru E. coli, (o bacterie microscopica)“, zicea biochimistul Jacques Monod, „poate sa fie adevarat fi pentru elefanti*'.

DIN BILA NEAGRA, CARE NU POATE SA ERUPA

Pentru Farber, leucemia reprezenta aceeafi paradigma biologica. De la aceasta bestie atipica fi simpla va extrapola o serie de date pentru lumea mult mai complexa a cancerelor. Bacteria il va invata cum sa gandeasca la nivel de elefant. Prin structuralui, Farber era un ganditor impulsiv fi rapid fi, in cazul de fa|a, a facut un salt rapid, instinctivinainte. In diraineafa aceea, pachetul de la New Yorkse~af[a in birouTsau?

deschise fi scoase din el nifte flacoane de sticla care confineau substance chimice. Habar nu avea ca facand acest gest deschidea o era complet noua in modul de abor- dare a cancerului.wUn monstru mai nesatios decat ghilotina

Importanta medicala a leucemiei a fost intotdeauna disproportionat evaluata fata de incidenta sa... Intr-adevar, problcmele intalnite in tratamentul sistemic al leucemiei au indicat directiile generate spre care se indrepta cercetarea oncologicd in intregul ei. Jonathan Tucker, Ellie: lupta unui copii impotriva leucemiei Au existat prea putine succese in cancerul diseminat... De obicei vedeai cum tumora creste tot mai mare, iar pacientul se face tot mai mic. John Laszlo, Tratarea leucemiei infantile: in veacul miracolelor

Pachetul cu substance chimice al lui Sidney Farber sosise intr-un moment esential din istoria medicinei. La sfarfitul anilor 1940, un corn al abundentei de descoperiri farmaceutice se revarsa peste laboratoare fi ciinici, pe tot teritoriul Americii. Cele mai importante, cele mai reprezentative dintre aceste medicamente erau, fara indoiala, an- tibioticele. Penicilina, acea substanta chimica pretioasa care trebuia sa fie folosita pana . la ultima picatura in cel de-Al Doilea Razboi Mondial (in 1939, medicamentul era v redistilat din urina pacientilor care fusesera tratati cu el, pentru a se recupera fiecare molecula), era produsa, la inceputul anilor 1950, in cantitafi care erau stocate inTeci- ^kHteTe mii de litri. In 1942, cand Merck a expediat prima cantitate de penicilina - cinci grame fi jumatate de produs - aceasta reprezenta jumatate din intregul stoc de antibiotice din America. Zece ani mai tarziu, penicilina era produsa pe seara larga, cu atat de mare eficienta incat pretul scazuse la patru centi pe doza, aproximativ un sfert

din costul unui litru de lapte.

Noi antibiotice au urmat penicilines: cloramfenicolul in 1947, tetraciclina in O 1948. In iarna anului 1949, cand s-a produs inca un antibiotic miraculos numit strep- tomicina, dintr-o ciuperca care creste pe gainat, ziarul Time scrisese „Tratamentele se afla in eurtea din spatele casei",

referindu-se in mod deosebit la aceasta descopenre. Intr-o cladire de caramida dintr-un corp indepartat al Children’s Hospital, in curtea din spate a lui Farber, un microbiolog pe nume John Enders cultiva un poliovirus in

recipiente de plastic rotative, un prim pas care a culminat cu producerea vaccinurilor antipoliomielitice ale lui Sabin fi Salk. Medicamente noi au aparut cu o viteza uluitoa- re. In 1950, mai mult de jumatate dintre medicamentele aflate in uz la ora respectiva erau necunoscute cu zece ani inainte.

Probabil ca, intr-un mod chiar fi mai semnificativ decat aceste medicamente miraculoase, schimbarile survenite in perceptia sanatatii fi igienei publice au modi- ficat drastic fizionomia morbiditatii, la nivel nafional. Febra tifoida, al carei caracter contagios putea sa duca la decimarea catorva districte in cateva saptamani, a disparut ,C

pe masura ce sursele de apa murdara din cateva orafe au fost curtate prin eforturi municipale.masi.ve. Chiar si tuberculoza. intama ..diima a1ha“ a sernlnliinii YTY-1 P3~ era pe punctul de a disparea, incidenta ei scazand la jumatate intre 1910 fi 1940, in -

mod special datorita eforturilor de sterilizare si de igiena publica. Speranfa de viafa a americanilor a crescut de la 47 la 68 de ani in doar o jumatate de secol, o creftere a'V • longevitatii mai mare de cateva ori decat cea care s-a realizat anterior in cateva secole. J

Vktoriile stralucite ale medicinei postbeiice au ilustrat capacitatea ftimfifica fi C tehnologica a societatii amencane. Spitalele s-au mmultit - intre 1945 fi I960 au apa-' rut aproape 1 000 de spitale noi la nivel national; intre 1935 fi 1952, numarul de pacienti internati a crescut de doua ori fi jumatate - de la 7 la 17 milioane pe an. Data fund aceasta amplifkare a ingrijirii medicale, a aparut concomitent fi speranfa efici- entizarii tratamentelor, mai exact, a vindecarii bolii. Un student facea o observatie » „Cand medicul trebuie sa-i spuna unui pacient 3 5

ca nu exista un medicament specific! pentru boala sa, pacientul poate sa se simta jignit sau sa se intrebe de ce medicul sau nu este la curent cu cele mai noi descoperiri“. /

In noile orafe-satelit, finute sub control din punct de vedere sanitar, noua gene- ratie visa la tratamente, la o existenta iipsita de moarte sau boala. Adormiti de ideea *\ ca viata dureaza fara sfarfit, s-au apucat sa-si cumpere tot felul de lucruri de consum / indelungat: mafini Studebaker de marimea unei nave, costume deosebite, televszoa- re, radiouri, case de vacanta, crose de golf, gratare, masini de spalat. In Levittown - o asezare satelit in plina dezvoltare, constraita pe un fost camp de cartofi in Long Island

- boala era plasata pe locul trei pe o lista de prioritati „ingrijoratoare“ dupa bani fi crefterea copiilor. De fapt, crefterea copiilor devenea o preocupare nationala la un nivel fara precedent. Fertilitatea a crescut continuu - prin 1957 in America se naftea cate un copii la fiecare f apte secunde. Societatea extrem de productiva a Statelor Unite ale Americii, dupa cum spunea economistul John Galbraith, se inchipuia etern tanara, avand drept garantie sanatatea eterna - o societate invincibila.

BOGS

Dar dintre toate bolile, cancerul a refuzat sa se inscrie in acest marf al progresului.

Daca o tumora era strict localizata (adica la nivelul unui singur organ sau intr-un loc j +~ care putea fi abordat chirurgical), pacientul avea fanse sa scape. Extirparile, cum se nu- mesc aceste procedee, erau o mostenire a unor progrese dramatice fa cute de chirurgia

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

secolului al XlX-lea. O tumora mamara maligna localizata, sa zicem, se indeparta prin mastectomie, o forma de excizie chirurgicaia instituita de chirurgul William Halsted la Spitalul Johns Hopkins in 1890. Odata cu descoperirea radiafiilor X, la inceputul anilor 1900, iradierea a inceput sa fie utilizata pentru a omori celulele tumorale la locul tumorii. $tiintific insa, cancerul ramanea o cutie neagra, o entitate misterioasa care era mai binellfie indepartata in bloc decat tratata prin alte mijloace medicale. Pentru a vindeca un cancer (dac-i se putea vindeca), doctorii aveau doar doua strategii la indemana; excizarea chirurgicaia a tumorii sau distrugerea prin radiatii. O alegere destul de grea intre razele fierbinti fi cutitul rece.

tri maiT937, exact cu un deceniu inainte ca Farber sa-fi inceapa experimentele cu produse medicamentoase, revista Fortune publica ceea ce se numefte o privire panoramic! asupra medicinei cancerului. Raportul era departe de a fi imbucurator. „Faptul focant este ca nu s-a introdus niciun principiu de tratament nou pentru tratare sau pre- ventie. Metodele de tratament au devenit mai eficiente fi mai umane. Chirargia bruta, fara anestezie sau asepsie a fost inlocuita de chirurgia modema, nedureroasa, cu toate rafinamentele tehnicii aferente. Substantele caustice, care erau folosite mai demult pentru dizoivarea cancerelor la pacienti, au fost trecutepe Mnie moarta de radxatiile X fi de radiu... Dar ramane faptul ca vindecarea cancerului se poate realiza urmandu-se nu- mai doua principii: indepartarea sau distrugerea tesutului bolnav [adica prin interven- tie chirurgicaia sau prin iradiere]. Niciun fel de alte mijloace nu s-au dovedit eficiente .

Articolul din Fortune era intitulat „Cancerul: marea necunoscuta', iar cuvantul „necunoscuta" sugerau autorii, era atat de natura politica, cat fi de natura medicala. Medicina cancerului se afla intr-un blocaj total, nu numai datorita necunoscutelor medicale, ci fi din cauza neglijarii sistematice a cercetarii: „Nu exista mai mult de

•doua duzini de fonduri in Statele Unite acordate cercetarii fundamentale in cancer. Ele variaza ca sume intre 500 de dolari fi doua milioane de dolari, dar suma totala sigur nu depafefte cinci milioane de dolari... Cu certitudine, publicul american chel- tuieste de buna voie o treime din aceasta suma intr-o singura dupa-amiaza doar ca sa urrnareasca un meci de fotbal“.

Aceasta stagnare a fondurilor de cercetare era in contrast izbitor cu aparitia unui 3 7

numar tot mai mare de cazuri de cancer. Evident, cancerul fusese prezent f i in America secolului al XlX-lea, dar se situase undeva in umbra altor boli mult mai cunoscute. In anul 1899, cand binecunoscutul chirurg Roswell Park din Buffalo a afirmat ca maladia numita cancer va depafi variola, febra tifoida fi tuberculoza pentru a deveni cauza primordiala de deces in America, spusele lui au fost percepute ca o profefie focanta, ca o speculatie hiperbolica, facuta de un om care, la urma urmei, ifi petrecea zilele fi noptile operand cancer. La sfarsitui deceniului, alirmatiile lui Park devenisera mai putin focante fi mai mult profetice. Febra tifoida, cu cateva putine reaparitii, era aproape eradicate Variola, la fel. Prin 1949 disparea din America de tot. Intre timp, cancerul devenise mult mai frecvent decat alte boli, urcand semnificativ pe seara bolilor care ucid. Intre 1900 fi 1916, mortalitatea prin cancer a crescut cu 29,8%, depafind tu

-berculoza drept cauza de deces. In 1926, cancerul a devenit al doilea asasin major in nafiunea americana, imediat dupa bolile de inima.

Articolul „Cancerul: marea necunoscuta' nu era singurul care atragea atenfia asupra nevoii unei actiuni coordonate impotriva cancerului la seara nafionala. In mai, in acelafi an, revista Life fi-a publicat propriile cercetari in privinfa cancerului fi a trans- mis acelafi indemn insistent. In aprilie fi iunie, New York Times a publicat doua ra- poarte asupra ratelor de creftere a cancerului. In iulie 1937, cand cancerul a aparut In paginile revistei Time, interesui pentru problema in discufie devenise un fel de boala contagioasa in media.

£OG3

Propunerile de a organiza o reacfie nationala sistematica impotriva cancerului au crescut fi au scazut ritmic in America inca de la inceputul anilor 1900. In 1907, un grup de chirurgi oncologi s a strans la hotelul New Willard din Washington pentru a crea o organizafie de lobby pe langa Congresul Statelor Unite, in vederea acordarii de mai multe fonduri pentru cercetarea cancerului. In 1910, aceasta organizafie, care se numea American Association for Cancer Research 1, 1-a

1Asocia^ia Americana pentru Cercetarea Cancerului. (N.tr.)

convins pe prefedintele Taft sa propuna Congresului inliinfarea unui laborator sau institut nafional dedicat cercetarii cancerului. Dar, in ciuda interesului initial pe care 1-a starnit acest plan, toate eforturile s-au dovedit in zadar, in special din cauza lipsei de sprijin politic.

Spre sfarfitul anilor 1920, aproximativ la un deceniu dupa ce propunerea lui Taft fusese refuzata, cercetarea cancerului fi-a gasit un nou fi neafteptat campion in per- soana lui Matthew Neely, un fost avocat din Fairmont, Virginia de Vest, care se afla la prima legislature de senator. Defi Neely avea relativ pufina experienfa in politica ftiin- fei, a remarcat crefterea semnificativa a mortalitafii prin cancer din decenlul anterior, de la 70 000 de persoane in 1911 la 115 000 in 1927. Neely a solicitat Congresului sa - anunfe o recompensa de cinci milioane de dolari pentru orice informatie care ar putea duce la stoparea aparifiei cancerului la oameni sau la vindecarea lui. -

A fost o strategic total nefericita fi a general un raspuns pe aceeafi masura. La ca teva saptamani, biroul lui Neely din Washington era inundat de mii de scrisori sosite de la tot felul de vindecatori care pretindeau ca defin remediul cancerului, tot felul de frecfii, tonice, unguente, batiste imbibate in unguente, apa sfinfita. Congresul, exaspe- rat de o astfel de reacfie, a autorizat, pana la urma, alocarea a 50 000 de dolari pentru Cancer Control Bill 1 propus de Neely, o suma aproape comica, prin care solicitarea de cinci milioane era redusa la 1%.

In 1937, neobositul Neely, reales in Senat, a lansat inca un atac la seara nationala pentru organizarea luptei impotriva cancerului, de data aceasta, alaturandu-i-se sena- torul Homer Bone fi reprezentantul Warren Magnuson. De acum cancerul capatas

eIMPARATUL TUTUROR BOLILOR

o dimensiune considerabila in ochiul public. Ziarele Fortune fi Time prezentau arti cole de nemutyumire fi de nelinifte, iar politicienii erau doritori sa aduca un raspuns concret. In iunie, s-a finut o conferinfa comuna a Senatului fi Camerei in vederea re- alizarii legislafiei necesare. Dupa un inceput plin de elan, legea a fost trecuta in pas rapid prin Congres fi unanim votata in sesiunea din 23 iulie ,1937. Doua saptamani mai tarziu, pe 5 august, prefedintele Roosevelt a semnat actul de naftere al National Cancer Institute.

1 Legea de Control al Cancerului. (N.tr.) 3 9

Actul a realizat o noua imitate ftiintifica numita National Cancer Institute - NCI, desemnat sa coordoneze cercetarea fi invafamantul medical de profil 1 S-a realizat fi un comitet de oameni de ftiinfa provenifi din universitafi fi spitale. S-a pus la dis- pozifia noului institut un spatiu de lucru de prima mana, cu holuri stralucitoare si camere de conferinte, situat undeva in gradinile din zona limitrofa din Bethesda, la ca^iva kilometri de capitala. „Nafiunea ifi unefte fortele pentru a cuceri cancerul, cea mai grozava plaga care a afectat vreodata rasa umana“ anunfa senatorul Bone cu multa incredere la inaugurarea inceperii construcfiei, la 3 octombrie 1938. Dupa aproape douazeci de ani de eforturi, in cea mai mare parte lipsite de succes, se da, in sfarfit, un raspuns national coordonat impotriva cancerului.

Toate acestea au constituit un pas curajos in direcfia buna, cu exeepfia faptului ca situarea in timp nu era cea mai favorabila. La inceputul iernii anului 1938, la cateva luni dupa inaugurarea campusului NCI din Bethesda, batalia impotriva cancerului a fost pusa in umbra de inceputul unui alt fel de razboi. In noiembrie, trupele naziste au pornit un pogrom la seara nafionala impotriva evreilor din Germania, obligand mii de evrei sa intre in lagarele de concentrare. Pe la sfarfitul iernii, conflictele militare izbucnisera in toata Asia fi Europa, ceea ce a constituit, de fapt, inceputul celui de-Al Doilea Razboi Mondial. In 1939, toate aceste puncte fierbinfi au luat foe de-a binelea, iar in decembrie 1941, America a fost atrasa in conflagratia mondiala.

Razboiul a impus o reordonare dramatica a prioritafilor. U.S. Marine Hospital din Baltimore, pe care NCI spera sa-1 transforme intr-un centra clinic pentru studie- rea cancerului, a fost rapid regandit fi transformat intr-un spital de razboi. Fondurile pentru cercetare au fost oprite fi activitatile transformate in proiecte cu relevanfa directa pentru razboi. Oamenii de ffiinta, lobby-ifti, medicii, chirurgii au disparut de pe ecranul public fara niciun fel de zgomot, cum ifi amintefte unui dintre cercetatori, activitatea lor hind rezumata in necrologuri.

Un astfel de necrolog era potrivit fi pentru National Cancer Institute. Congresul promisese fonduri pentru un raspuns programatic impotriva cancerului, dar acest lucru nu s-a materializat niciodata, iar cercetatorii de la NCI au intarnpinat o lipsa de interes total! Dotafi cu echipament modern, aproape inimaginabil in anul 1940, cam- pusul stralucitor a devenit un oraf fantoma al ftiin^ei. In gluma, unui dintre oameniide ftiinta 1-a definit ca pe „un loc placut undeva la tara, In acele zile“, comenta autorul, „era deosebit de placut sa dormitezi in dreptul uneia dintre marile ferestre luminoase ale cladirii“2.

1In anul 1994, NCI a fost integral in National Institutes of Health (NIH), prevestind crearea peste cateva decenii a altor institu^ii focusate pe anumite boli. (N.a.)

2In perioada 1946 - 1947, Neely senatorul Claude Pepper au depus proiectul unei a treia legi na| io- nale impotriva cancerului. Cu doar cateva voturi lipsa, aceasta nu a fost aprobata de Congres. (N.a.)

Strigatul agresiv al natiunii privind lupta impotriva cancerului s-a redus pana la tacere. Dupa o scurta atentie din partea presei, cancerul a devenit din nou entitatea rar mentionata, boala despre care se vorbea in soapta, mciodata cu voce tare. La inceputul anilor 1950, Fanny Rosenow, supravietuitoare a unui cancer mamar fi o persoana care pleda cu fervoare pentru lupta impotriva cancerului, a sunat la ziarul New York Times ca sa publice un anunf pentru realizarea unui grup de sprijin pentru femeile care su- fera de cancer mamar. Spre stupefacfia ei, lui Rosenow i s-a facut legatura cu editorul de la secfiunea monden a ziarului. Cand femeia a cerut detalii

111

legatura cu anuntul pe care voia sa-1 faca, o urmat o pauza lunga. „Regret

doamna Rosenow, dar ziarul nostru nu poate sa~publice cuvantuT^fln sau cancer in paginile sale‘‘

„Cred“, a continuat editorul, „ca ar fi mai bine sa publicati un anunf ca se va tine o adunare in legatura cu boli ale pieptului".

Rosenow a inchis telefonul, complet dezgustata.

Cand Farber a intrat in lumea cancerului in 1947, vehementa solicitare publica a deceniului anterior se stinsese. Cancerul devenise din nou o boala tacuta, silentioasa din punct de vedere politic. In saloanele de la Children’s Hospital, doctorii fi pacienfii ifi duceau propria lupta impotriva cancerului. Pe coridoarele aflate la subsol, Farber ducea o lupta fi mai singuratica cu substantele sale chimice fi cu experimentele. Izoiarea a fost una din cheile succesului timpuriu al lui Farber. Ferit de luminile

rampei, lucrala cevace parea sa nuUe foarte important. Leucemia era copilul orfan a’

EolilorTabandonataUe interrufti, care nu defineau niciun medicament impotriva ei abandonata ji de chirurgi, care nu puteau sa intervina impotriva sangelui. „Leucemia“, cum spunea unui dintre medici, „intr-un anumit sens nu a fost considerata cancer ina- inte de-Al Doilea Razboi Mondial". Boala era situata undeva la periferia celorlalte boli, o pari a, care era aruncata de colo, colo, intre discipline fi departamente, foarte asema- natorcu ceea ce i se intampla lui Farber 4 1

insufi. Daca leucemia tinea de o specialitate, aceasta era hematologia: studiul sangelui normal. Daca se putea gasi un tratament, se gandea Farber, acesta si-ar putea avea originea in studiul sangelui. Daca s-ar putea descoperi modul in care se produc celulele de sange normale, ar exista o fansa sa se parcurga drumul in sens invers fi sa se blocheze crefterea celulelor leucemice anorma- le. Cu alte cuvinte, strategia sa era sa abordeze boala dinspre normal spre anormal. Sa abordeze cancerul insusi in sens invers, de la boala spre starea de sanatate .

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Cele mai multe inform atii pe care le detinea Farber in legatura cu sangele nor mal le aflase de la George Minot. Un aristocrat inalt, zvelt, chel, cu o privire intensa, Minot conducea un laborator situat intr-o cladire cu coloane, construita din caramida fi piatra, pe Harrison Avenue in Boston, la cativa kilometri de complexul-spital de pe Longwood Avenue, in care era inclus fi Childrens Hospital. Ca multi hematologi de la Harvard, Farber studiase cu Minot prin anii 1920, inainte de a deveni membra al personalului medical de la Childrens Hospital.

Fiecare deceniu a marcat hematologia, ftiinta sangelui, intr-un anumit fel, iar in epoca Minot, se vorbea de anemia pemicioasa. Anemia este o saracire, o deficien^a a celulelor rofii alesingelui (hematii) fi cea mai obisnuitadin formele sale se datoreaza lipsei de fier, un element crucial in producerea celulelor sangvine. Dar, anemia pemicioasa, varianta rara pe cartTo studiase Minot, nu era produsa prin deficienta de fier (intr-adevar, numele provine de la lipsa de raspuns la tratamentul cu fier)/Iratandu-fi pacientii cu tot felul de fierturi din ce in ce mai ciudate, de exemplu 250 grame de ficat de pas are, cuhamburgeri prajiti doar pe jumatate, cu stomac crad de arici fi uneori chiar fi cu sucuri gastrice regurgitate de la unui din studenfti sai, fi toate amestecate cu unf,lamaie fi frunze de patrunjel, Minot fi echipa sa de cercetator! au demonstrat concludent in 192,6 ca anemia pernicioasa era produsa de absenta unui microelement C - esenfial, o molecula unica, Identificata ulterior ca fiind vitamina B 12. In anul 1934, Minot fi doi dintre colegii sai au caftigat Premiul Nobel pentru activitatea lor deschizatoare de drumuri. Minot demonstrase ca inlocuirea unei singure molecule putea sa refaca

normalitatea sangelni in cadruTacestei boli hematologice complexe. Sangele era un organ a carui activitate putea sa fie (re)startata sau oprita prin aceste intrerupatoare moleculare.

c

Mai exista inca o forma de anemie nutritionala, pe care grupul lui Minot nu o abordase. O anemie la fel de pernicioasa, defi in sensul moral al acelui cuvant. La mai mult de 1 000 de kilometri departare, la morile de textile din Bombay, salariile ajun- sesera atat de scazute incat muncitorii lucrau intr-o saracie abjecta, malnutriti fi fara niciun fel de asistenta medicala. Cand, in 1920, medicii englezi i-au testat pe acef ti lucratori pentru a studia efectele malnutritiei cronice, au descoperit ca mulfi dintre ei, mai ales femeile dupa ce nasteau, erau foarte anemici. (Acesta era inca un element de interes extrem din colonii: sa produci conditii mizere unei populatii intregi si apoi sa o supui experimentului social sau medical.) -V

In 1928, tanara doctorifa Lucy Wills, proaspata absolventa a London School of Medicine for Women, a fost trimisa cu o bursa la Bombay pentru a studia anemia. Wills era unui dintre hematologii exotici, o femeie cu spirit aventurier, manata de o curiozitate bolnava pentru bolile sangelui, care era dispusa sa calatoreasca in orice tagL indepartata pentru a rezolva misterioasa anemie, aga, cat ai bate dinpalme. Cunoftea lucrarile lui Minot, dar spre deosebire de anemia discutata de acesta, ea a descoperit ca anemia din Bombay nu putea sa fie rezolvata cu pofiuni sau cu vitamina B12. In mod cu totul uimitor, ea a descoperit ca se putea trata cu un fel de drojdie, o pasta inchisa la culoare din care se extrage drojdia alimentara, extrem de apreciata de fanaticii sana-tatii din Anglia fi Australia. Wills n-a putut sa determine substanta chimica activa din £ marmita care contribuia la ameliorarea cazuHIor. Adenumit-o, pur fi simplu, factorul VMs.

"

Pana la urma a reiefit ca factorul Wills era, de fapt, acidul folic sau folatul, o sub- stanfa asemanatoare vitaminelonxare se gaseste in frunze si vegetale fi, intr-o cantitate r foarte mare, in drojdie. In diviziunea celulara se realizeaza copii ale ADN-ului, acel ' element chimic care transporta toata infonnatia genetica in celula. Acidul folic este un element crucial pentru ADN fi, astfel, este vital in diviziunea celulara. Deoarece rata de producere a celulelor sangvine este cea C mai mare rata de diviziune celulara din*' corpul uman - peste treizeci de miliarde de celule pe zi - c. productia de sange este, in / mod special, dependents de acidul folic, in absenta acestuia (la barbatii fi femeile care nu consumasubstante vegetale, cum era cazul in Bombay), producerea de celule sangvine in maduva osoasa se oprefte. Milioane de celule maturizate doar pe jumatate se elimina, adunandu-se, ca un fel de blocaj pe linia de asamblare. Maduva osoasa devine o structure nefunclTonala" o fabrica bioTogica subnutrita, care ammtefte in mod ciudat de fabricile de textile din Bombay.

4 3

so ca

Aceste legaturi - intre vitamine, maduva osoasa fi sangele normal - au constituit preocuparea de baza a lui Farber in prima parte a verii anului 1946. De fapt, primul sau experiment clinic, inspirat exact de aceasta legatura, s-a transformat intr-o grefeala oribila. Lucy Willsobservase ca acidul folic, daca este administrat pacienjilor subnu- triti, poate sa repuna in functie mecanismul normal de producere a sangelui. Farber s-a intrebat daca nu cumva administrarea de acid folic copiilor cu leucemie ar putea sa duca la normalizarea productiei lor de sange. Urmand aceasta cale, a obtinut un^ fel de acid folic sintetic fi a recrutat un numar de copii leucemici, carora le-a injectat acid folic. In lunile care au urmat, Farber a descoperit ca acidul folic, departe de-a opri progresul leucemiei, de fapt, il accelera. La un pacient, numarul de celule albe aproape s-a dublat, la altul celulele leucemice au inundat fluxul sangvin fi au facut ca celulele maligne sa ajunga pana in piele. Farber a stopat experimental in mare graba. El a numit acest tenomen accelerare, prin asemanare cu caderea libera a unui obiect.

Pediatrii de la Children’s Hospital erau extrem de suparafi pe trialul lui Farber.

Analogii de acid folic nu numai ca accelerasera leucemia, dar chiar grabisera moartea catorva copii. Farber, insa, era intrigat. Daca acidul folic accelereaza progresul leucemiei la copii, ce-ar fi daca s-ar putea anula prezenfa acidului folic prin administrarea altor medicamente, care sa fie antagonifti ai acidului folic. Ar fi oare posibil ca o sub- C 0 stanta chimica care blocheaza crefterea celulelor albe sa opreasca boala leucemica?

Observa|iile lui Minot fi ale lui Wills incepeau sa-fi gaseasca locul intr-un tablou inca incetofat. Daca maduva osoasa era o fabrica celulara extrem de activa, atunci in- seaninacamaduva „ocupata“ cu leucemie era o fabrica supraaccelerata, acea unitate de productie deranjata sau stricata care producea celule canceroase. Minot fi Wills grabisera producerea unor astfel de celule in maduva osoasa prin administrarea unor sub-stance. Dar oare n-ar fi fost posibil ca malignizarea maduvei sa fie blocata prin stoparea producerii unor substance ? Nu s-ar putea oare ca anemia muncitorilor de la fabricile de textile din Bombay sa fie recreata terapeutic in unitatile medicale din Boston?

In lungile sale plimbari, de la laboratorul afl at in subsolul de la Children’s Hospital pana acasa, la locuinta sa din Amory Street din Brooklin, Farber se gandea neincetat la un astfel de medicament. Cina, in casa intunecata ,?i goala, era de obicei frugala si neimportanta. Sotia, Norma, muziciana si scriitoare, discuta despre opera fi poezie, Sidney despre autopsii, experimente fi pacienti. Seara, cand se intorcea la spital pentru contravizita, avand in urechi sunetele gamelor cantate de sotia lui la pian, se gandea continuu la un astfel de medicament. Nu stia ce era sau cum ar putea sa fie numit, dar cuvantul chimioterapie, in sensul in care il intelegem noi astazi, nu mai fusese nicio- data folosit pentruTa ctesemna o garna de medicamente anticancerigene >. Panoplia de „antivitamine“ pe care si o imagina Farber cu atata claritate nu exista.

>In New York, in anii 1910, William B. Coley, James Ewing §i Ernest Codman au tratat sarcoame osoase cu un amestec de toxine bacteriene - a?a-numita toxina Coley. Coley a observat raspunsuri ocazionale, dar nepredictibile, cauzate se pare de stimularea imunitara 51 care nu au atras atentia chirurgilor sau onco- logilor, (N.a.)

. . goes

In dezastruosul sau prim experiment, Farber obfinuse acidul folic de la laboratorul unui vechi prieten, un chimist pe nume Yellapragada Subba Row sau Yella, cum ii spuneau cei mai mulfi dintre colegi. Yella a fost un pionier in mai multe sensuri: ca pregatire era medic, care s-a specializat in fiziologie celulara, chimist, care in mod accidental a facut serioase incursiuni in biologie. Vagabondarile sale ftiintifice au fost dictate de o serie de calatorii aventuroase. Venise la Boston in anul 1923, fara niciun ban, complet nepregatit, dupa ce ifi terminase studiile medicale in India fi capatase o bursa, pentru School of Tropical Health de la Harvard. Vremea in Boston, a des coperit Yella cu neplacere, era departe de a fi tropicala. Neputand sa-fi gaseasca un angajament medical (nu avea licenta de libera practica in SUA), in iarna friguroasa si furtunoasa, incepuse sa lucreze ca portar de noapte la Brigham si la Women’s Hospital, deschizand tusi, schimband lenjeria de pat si curatand plogtile.

Apropierea de medicina si-a adus roadele. Subba Row 51-a facut prieteni ji legaturi in spital si a obtinut un post de cercetator la departamentul de biochimie. Primul sau proiect se ocupa de purificarea moleculelor din celulele vii, disecandu-le chimic pellet tru alg'staEili compozi^a. In esenta, realizaun fel de„autopsie“ biochimica a celulelor. Aceasta activitate cerea foarte multa insistenta, chiar mai multa decat imaginatie, dar a dus la rezultate remarcabile. Subba Row a purificat o molecula care se numea ATP, sursa de energie in toate fiintele vii (ATP trarrsp'oTS^nelpT^clSnica irTceluleJ fi o alta numita creatina, transportorul energetic in celulele musculare. Oricare dintre aceste doua realizari ar fi trebuit sa fie suficienta pentru a-i garanta o funcfie de pro- fesor la Harvard, dar Subba Row era strain, o persoana retrasa, care lucra noaptea, un

vegetarian care vorbea engleza cu un accent strain puternic fi care locuia intr-o garso- niera din oras. Se imprietenise doar cu o serie de persoane cu activitate nocturna ca fi el, cum era Farber. In anul 1940, refuzandu-i-se profesoratul fi recunoasterea ftiinjifi- ca, Yella a plecat la Laboratoarele Lederle, niste laboratoare farmaceutice din nordul statului New York, care se

aflau in posesia corporatiei American Cyanamid, unde i s-a cerut sa conduca un colectiv care lucra la sinteze chimice.

La Lederle, Yella Subba Row si-a remodelat vechea strategic fi s-a axat pe produ cerea de versiuni sintetice de substantelor chimice naturale pe care le descoperise in ihteridrul celulelor^ sperand sa le foloseasca ca suplimente alimentare. In anii 1920, o alta conTpanieTarniaceut]ca, 'Eli LillyTacuse o avere din vanzarea unei forme concentrate a vitaminei B12, substanta deficitara in anemia pernicioasa. Subba Row s-a hotarat sa-fi indrepte atentia asupra celeilalte forme de anemie, anemia cea neglijata, anemia care nu mai fusese iuata incojasiderare, anemia prin deficienta de acid folic.

Dar, 1111946, dupa mai multe incercari equate de-a extrage substante chimice din fica- tul de pore, a schimbat intreaga tactica si a inceput sa sintetizeze acidul folic pornind de la zero, cu ajutorul unei echipe de oameni de stiin^a printre care se afla fi Harriet Kiltie, o tanara chimista care lucra la Lederle.

Reactiile chimice necesare pentru producerea acidului folic au adus un bonus cu totul iefit din comun. Deoarece reactiile aveau cateva etape intermediate care trebuiau parcurse, Subba Row si Kiltie aveau optiunea sa produca diverse variante de acid folic, prin modificari ufoare ale retetei. Aceste variante de acid folic - niste imitatii foarte bune - aveau proprietati neasteptate si surprinzatoare. Enzimele si receptorii din ce- C lule lucreaza, in mod obisnuit, prin recunoasterea celulelor dupFsffucTura ToFHumi- cl. Dar o structura moIecuIarTJmomeala ‘, una care seamana Foarte mult cu molecula naturala, poate sa. se prinda de receptor sau de enzima fi sa-i blocheze actiunea, ca un fel de c&eie nepotriviti care se blocheaza in broasca. O parte dintre aceste substance moleeutaletalieTJeTiuTellale^ampoirteFHlusteaKagonisti ai acidului folic.

"Acestea erau exact antmtamineie lantitolatil) pe care le visa Farber. Farber le-a scris lui Kiltie si lui Subba Row, intrebandu-i daca. ar putea sa foloseasca antagonists lor pe pacienti cu leucemie. Subba Row a fost de acord. La sfarsitul verii anului 1947, laboratoarele Lederle au triinis de la New York primele colete cu antifolati fi acestea au ajuns in laboratorul lui Farber.Manus a lui Farber

5

De-a lungul secolelor, bolnavul de cancer a fost subiectul tuturor formelor de experimente. In cautarea unor mijloace eficiente de tra- tare a acestei boli incurabile aufost cercetate campiile $i padurile, farmaciile si templele. N-au scapat nici animalele, omul cautand cu tnfrigurare leacul in parul, blana, dintele, degetul mic, timusul sau tiroida, ficatul sau splina lor.

William Bainbridge Cautarea unei solufii de eradicare a acestui blestem... estefacuta la intamplare, in afara unei activitati de cercetare coordonata. The Washington Post, 1946

Situat la vreo 10-11 kilometri la sud de spitalele Longwood din Boston, Dorchester este un orasel tipic pentru New England, un triunghi ca un ic intre asezarile industrial pline de funingine din partea de vest fi golfurile gri-verzui ale Atlanticului in partea de est. Pe la sfarfitul anilor 1940, valuri de imigranti

evrei si irlandezi - constructori de vase, forjori, tehnicieni de cai ferate, pescari, muncitori in fabrici - sau stabilit in Dorchester, locuind in case de caramida fi paianta infiruite pe Blue Hill Avenue. Dorchester s-a reinventat ca un orasel de provincie, cu parcuri fi locuri de joaca de-a lungul raului, un teren de golf, biserica fi sinagoga. Sambata dupa-amiaza, familiile se strangeau in parcul Franklin ca sa se plimbe pe aleile acoperite de frunze sau sa se uite la strutii, la urfii polari sau la tigrii de la gradina zoologica.

Pe 16 august 1947, intr-o casa situata vizavi de gradina zoologica, copilul unui constructor de nave de la fantierele din Boston s-a imbolnavit brusc, facand pusee de febra nu prea crescuta. Acestea au aparut fi au disparut fara niciun fel de ritmici- tate timp de vreo doua saptamani, urmate de o stare letargica fi de paliditate. Robert Sandler avea doi ani. Fratele sau geaman, Elliot, era un pufti cu obrajii bucalati, activ, perfect sanatos.

Zece zile dupa primul puseu de febra, starea lui Robert s-a inrautatit semnificativ. Temperatura i-a crescut si mai mult, culoarea fetei s-a transformat din roz intr-un alb spectral. A fost dus de urgenta la Children’s Hospital din Boston. Splina acestuia, un organ de dimensiunea unui pumn, care stocheaza fi produce sange, de obicei preaputin palpabila sub rebordul costal, era mult marita, atarnand ca un sac umplut pana — -c" la refuz. O picatura de sange la microscopul lui Farber a relevat identitatea bolii. Mii de celule leucemice limfoide imature se divizau cu frenezie, cromozomii condensan- du-se si decondensandu se ca niste pumnisori care se strang si se desfac. —- c

SandleFa ajuns la Childrens Hospital la cateva saptamani dupa ce Farber primise primul pachet de substante chimice de la Lederle. Pe 6 septembrie 1947, Farber a inceput sa-i administreze lui Sandler acid pteroylaspartic sau PAA, prima dintre sub- stantele antagonice ale acidului folic produse de Lederle. (Atunci nu se cerea consim- 4- tamantul pacientului pentru efectuarea unui trial clinic, chiar cu un medicament toxic. Parmtii eraucateodata informati foartepFscurE'in leglfura cu trialul. Copiilor nu li se spunea niciodata nimic si nici nu erau consultati. Codul de la Niirenberg pentru ex perimente pe om obliga la consimtamantul voluntar fi explicit al pacientului, asa cum s-a stabilit la 9 august 1947, cu

mai putin de o luna inainte de trialul PAA. Este putin probabil ca Farber, la Boston, sa fi auzit ca exista un astfel de document, prin care se cere consimtamantul pacientului.)

PAA n-a prea avut efect. In urmatoarea luna, Sandler a devenit din ce in ce mai letargic. A inceput sa schiopateze pentru ca efectele leucemiei se resimteau la nivelul coloanei vertebrale. Au aparut puternice dureri articulare fi dureri generale violente, tranzitoriiT^p ofleucemial- a afectat un piciorrpTOducIndu-se^^artujl"^!^!!!^ in- sofita de o durere insuportabila. In decembrie, cazul parea sa fie fara speranfa. Varful splinei lui Sandler, mai plina decat oricand de celule leucemice, ii ajungea la pelvis. Copilul a fost retras din trial cu inflamatii, palid, pe punctul de a deceda.

La 28 decembrie, Farber a primit o noua versiune a substantei antagonice respec tive de la Subba Row si Kiltie, aminopterina, o substanta cu o structura uf or modificata fafa de PAA. Farber a adus la spital substanta fi 1-a injeclat pe baiat, in speranta ca se va petrece macar o firava ameliorare a starii sale de sanatate.

Raspunsul a fost uluitor. Valorile leucocitelor, care crescusera semnificativ - de la zece mii in septembrie, la douazeci de mii in noiembrie si la saptezeci de mii in decembrie - s-au oprit din crestere si s-au stabilizat. Apoi, un fapt si mai reinarcabil, numarul de leucocite a inceput sa scada, blastii leucemici s-au stins in fluxul sangvin si apoi au disparut. In ajunul Anului Nou, leucograma prezenta o sesime din valoarea maxima inregistrata, apropiindu-se de nivelul normal. Cancerul nu disparuse, sub microscop se evidentiau leucocite maligne, dar fusese temporar invins, inghetat intr-o stare he- matologica, in iarna viforoasa din Boston.

Pe 13 ianuarie 1948, Sandler a revenit la spital, mergand singur pentru prima oara dupa doua luni. Splina fi ficatul se retrasesera atat de spectaculos incat hainele, a ob- servat Farber, ii erau largi, Sangerarile se oprisera, copilul avea o pofta de mancare de lup, ca si cand ar fi incercat sa recupereze cele fase luni in care aproape nu mancase. 4In luna februarie, observTFarbeivviorciunea, pofta

de mancare fi nivelul de activitate ale copilului erau la fel ca ale fratelui sau. Timp de aproximativ o luna, intre Robert Sandler fi Elliot Sandler parea sa nu fie nicio diferenta

.£OG3

Remisia In cazul lui Sandler - fara precedent in istoria leucemiei - a stamit un val de activitati pentru Farber. La inceputul iernii anului 1948, la clinica se aflau mai multi copii. Un baietel de trei ani internat pentru dureri in gat, o fetita de doi ani si jumatate cu excrescence la cap fi gat, diagnosticati pana la urma cu LLA infantila. Inundat cu antifolati de la Yella fi cu pacienti care aveau nevoie disperata de ajutorul sau, Farber a recrutat inca vreo cativa medici sa-1 ajute: Louis Diamond, hematolog, si un grup de medici asistenti, James Wolff, Robert Mercer fi Robert Sylvester.

Farber ii enervase profund pe cei de la Children’s Hospital cu primul sau trial clinic. In cazul celui de-al doilea experiment, i-a facut sa ia decizii dramatice. Personalu! spitalului a votat sa fie indepartati toti internii de pediatrie de la unitatea de chimiote- rapie a leucemiei, lasandu-1 pe Farber fi pe asistentii lui sa indeplineasca toate activita- tile de ingrijire a pacientilor (conducerea spitalului a motivat ca atmosfera din saloa- nele de leucemie infantila era mult prea disperata fi doar experimentala, factori care nu erau propice unei bune educatii medicale). Copiii cu cancer, dupa cum mentiona un chirurg, erau in mod obifnuit pufi in cele mai indepartate colturi ale saloanelor. Se aflau oricum pe patul de moarte, ziceau pediatrii. N-ar fi fost oare mai normal din partea medicilor sa-i lase sa moara in pace ? Cand unui dintre clinicieni a sugerat ca noile „substante chimice" ale lui Farber sa fie pastrate ca o ultima fansa pentru copiii leucemici, Farber, aducandu-fi aminte de activitatea lui anterioara de anatomopatolog, a replicat, „Atunci singura substanta de care vei avea nevoie va fi formoiul.“

Farber a utilat un salon retras, aflat langa instalatiile sanitare, transformandu-1 intr-o mica clinica. Putinul sau personal locuia in diverse spatii nefolosite: la departa mentul de anatomopatologie, prin saloane retrase, in diverse camarute aflate sub scari sau in birouri goale. Sprijinul institutiei era minim. Asistentii lui Farber erau obligati sa ascuta ei infifi acele de seringa pentru punctiile medulare, o practica la fel de veche ca aceea de pe vremea cand chirurgii erau nevoiti sa-fi ascuta cutitele pe roata. Personalul lui Farber consemna cu foarte multa atentie toate detaliile bolii. Fiecare hemograma, fiecare transfuzie, fiecare puseu de temperatura erau inregistrate. Daca se putea ajunge la invingerea leucemiei, Farber insista ca fiecare clipa a acelei batalii sa fie inregistrata pentru posteritate - defi, se pare ca nimeni altcineva nu era dispus sa ia seama cum se petrece acest lucru. goes

in iarna anului 1948, Bostonul a fost marcat de o vreme extrem de friguroasa fi foarte aspra, furtunile de zapada erau frecvente, facand ca clinica lui Farber sa nu ifi poata desfasura activitatea. Drumurile asfaltate, dar inguste pana la Longwood Avenue erau pline de noroi, iar culoarele de la subsol, slab incalzite chiar fi toamna, erau acum foarte reci. Administrarea zilnica de antifolati a devenit imposibila, iar echi- pa lui Farber revenea doar de trei ori pe saptamana. In februarie, cand furtunile s-au mai oprit, s-a reluat administrarea zilnica

DIN BILA NEAGRA, CARE NU POATE SA ERUPA

.Intre timp, informatiile referitoare la experientele lui Farber pe leucemia infantila au inceput sa se raspandeasca fi la clinica a inceput sa vina un numar tot mai mare de copii. Si, caz dupa caz, s-a vazut ca antifolatii puteau produce scaderea numarului de leucocite, in anumite cazuri facandu-le sa dispara complet, cel putin pentru o vreme. Existau si alte forme de remisie, la fel de dramatice ca ale lui Sandler. Doi baieti tratati cu aminopterina s-au intors la fcoala, Un alt copii, o fetita de doi ani fi jumatate, a inceput sa se jo ace fi sa alerge dupa ce zacuse in pat fapte luni. Remisia reufea sa daru- iasca copilariei, macar pentru un moment, zburdalnicia de odinioara.

Dar exista intotdeauna aceeasi hiba. Dupa cateva luni de remisie, cancerul revenea in mod inevitabil, refazand sa reactioneze chiar fi la cele mai agresive substance chimice ale lui Yella. Celulele leucemice reapareau in maduva osoasa, apoi se revarsau in " sange fi nici cei mai activi antifolati nu puteau sa le stopeze inmulfirea. Robert Sandler a murit in. 1948, dupa ce a raspuns la tratament doar cateva luni.

Cu toate acestea, rernisiile, temporare cum erau, erau remisii adevarate fi istorice. Prin aprilie 1948, se culesesera suficiente date pentru a se publica o lucrare preliminary. in New England Journal of Medicine. Echipa tratase faisprezece pacienti. Dintre aceftia, zece raspunsesera la tratament, iar cinci copii, adica aproximativ o treime din grupul initial, erau in via|a la patru-f ase luni de la punerea diagnosticului. In leucemie, supraviefiiirea la f ase luni insemna o etemitate.

s»ca

DIN BILA NEAGRA, CARE NU POATE SA ERUPA Lucrarea lui Farber publicata la 3 iunie 1948 avea fapte pagini, era plina de tabe- le, cifre, fotografii, date de laborator, hemograme. Limbajul era sec, formal, det&fat, ftiin|ific. Cu toate acestea, ca toate marile lucrari, deschidea o noua pagina in istoria medicinei si, ca toate vestile bune, era atemporala: a o citi astazi este ca fi cAnd te-ai uita in culise, la viafa tumultuoasa din clinicile bostoniene, cu pacientii care se zbateau sa ramana in viata, la fel cum Farber fi asistentii sai se zbateau sa gaseasca noi medicamente pentru o boala ingrozitoare, care trecea fi revenea. Era un scenariu in care exista un inceput, un mijloc fi, din pacate, un sfarfit.

Lucrarea a fost primita, dupa cum ifi aduce aminte un om de ftiinta, „cu mult scepticism, neincredere fi furie“. Dar pentru Farber, studiul continea un mesaj chi- nuitor: cancerul, in cea mai agresiva forma a sa, fusese tratat cu un medicament, cu o substanta chimica. In f ase luni, intre 1947 fi 1948, Farber a vazut deschizandu-se o Ufa

- scurt fi seducator - jare selacj^^amsa la loc, iar prin acea uf a, el a zarit o posibHita- te extrem de luminoasa: disparitia cancerului sistemic, agresiv, prin intermediul unui medicament, ceea ce era fara precedent in istoria cancerului. in vara anului 1948, cind unui dintre asistentii lui Farber a realizat biopsia maduvei osoase a unui copii leucemic dupa tratamentui cu aminopterina, asistentului nu-i venea sa-fi creada ochilor: „ma- duva osoasa arata extrem de normala" scria el, „af a incat putem sa visam la vindecare".

Si asa a continuat Farber sa viseze. A visat ca celulele maligne erau distruse prin medicamente anticancerigene specifice, ca celuleI^ormaIe~seregenerau fi ifi relua

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

uspafiile fi fiziologia. Visa la o intreaga gama de antagonisti sistemici, care sa distruga celulele maligne, sa trateze leucemia cu medicamente, apoi sa aplice rezultatele ex- perientelor sale de la leucemie la alte tipuri de cancere. Aranca manufa medicinei oncologice. Depindea de o intreaga generate de medici fi oameni de ftiinta daca se dovedeau in stare sa o ridice.

5 5

O molima secreta

Nefacem cunoscuti prin metaforele cu care descriem cosmosul in miniatura.

Stephen Jay Gould Astfel, de mai bine de 3 OOO de ani, medicii cunosc aceasta boala. Si tot de mai bine de 3 OOO de ani, oamenii bat la usa medicinei pentru a gasi un leac.

Fortune, Martie 1937 Acum este rdndul cancerului sa fie boala care intra fara sa bata la usa. j Susan Sontag, Boala ca metaford

Avem tendiafa sa credem ca boala canceroasa este o boala moderna, deoarece metaforele care ii sunt asociate sunt atat de moderne. Este o boala de supraproducfte,\ __j_ de creftere fulminanta - de creftere de neoprit, de crestere care nu poate fi controla- / ta. Biologia moderna ne mcurajeaza sa ne imaginam celula ca pe o mafina molecula- ra. Cancerul este acea mafina care, dupa ce pornefte ia prima cheie, nu se mai poate -f~ opri fi crefte, fi crefte (adica se multiplica fi se inultiplica), pana se transforma intr-un monstru tehnic ireproductibil, care se autogenereaza.

Notiunea de cancer ca boala care apartine paradigmatic secolului XX ne amin- tefte, dupa cum spunea Susan Sontag in lucrarea ei deosebita Boala ca metajora, de o alta boala considerate cumva emblematic! pentru o alta epoca: tuberculoza secolului al XlX-lea. Ambele

boli, sublinia Sontag, sunt la fel de „obscene, gandindu-se la sen- sul original al acestui cuvant, acela de abominabil, de prost augur, respingator pentru simturi." Ambele submineaza viafa, Amandoua sleiesc vitalitatea pacientului fi fac ca intalnirea cu moartea sa fie lunga fi chinuitoare. In ambele cazuri, starea de agonie, mai mult decat moartea insafi, este definitorie pentru boala.

Dar in ciuda unor astfel de paralele, tuberculoza apartine unui alt secol. TBC era o boala a romantismului Victorian redus la extrema sa patologica: febrila, necru- tatoare, sufocanta, obsesiva. Era o boala a poetilor: John Keats, apropiindu-se incet de moarte intr-o camarufa a carei fereastra dadea spre Piata Spaniei, in Roma, sau Lordul Byron, romanticul obsesiv care ifi imagina ca moare din cauza unei boli doa

5 7

r0~

llite'jf!:- -; / ■ : .

1811118 -

fi " ca sa-si impresioneze admiratoarele. „Moartea si boala sunt adesea frumoase, ca... ha- loul stralucitor al tuberculozei“ scria Thoreau in 1852. In Muntele vrdjit al lui Thomas Mann, acest „halou stralucitor" elibereaz! o forta creatoare deosebita la victimele sale, e o forta cathartic!, e o limpezire a spiritului, care si ele par sa fie caracteristice pentru era respectiva.

:

V

Spre deosebire de tuberculoza, cancerul este asociat cu imagini mult mai contem-

porane. Celula canceroasa este ingrozitor de individualist!, „este nonconformist! in toate sensurile posibile" nota Sherwin Nuland, un medic-scriitor. Cuvantul metasta- za, folosit pentru a descrie migratia cancerului dintr-un loc intr-altul, este un amestec curios intre rneta si stasis - „dincolo de liniste" in latina - o stare partial instabila, care surprinde instabilitatea specific! a modernitatii. Daca tuberculoza isi ucidea victimele , prinjeviscerare ipatologica, cancerul ne asfixiaza, umpland organismul cu prea multe

G'j I celukTfste un fel de tuberculoza irTcelalalt sens, de exces, de patologie a excesului.

P Cancerul este o boala expansionist!, ea invadeaz! tesuturile, stabileste colonii in lo- l'llt ' curi ostile, cautand ascunzis intr-un organ si apoi migrand spre altul. Tr!ieste disperat,

inventiv, teritorial/viHean~$rdefensIvuheon7ca~^cand ar vreaTefs! ne invete cum sa supravietuim. Confruiitarea cu cancerul este ca o intalnire cu o aMspecie, una mult mai adaptata pentru supravietuire decat suntem noi.

Aceasta imagine - a cancerului ca dublura noastra contemporan! disperat! si rau- voitoare - este $ocanti fiindca este, cel putin partial, adevarat!. O celula canceroasa este, de fapt, o forma extraordinar de perversa a unei celule normaie. Cancerul este un invadator si un colonizator de foarte mare succes, in mare parte fiindclexploateaza exact caracteristicile care ne fac fi pe not sa reusim ca specie sau ca organism.

La fel ca celula normala, celula canceroasa se bazeaz! pe creftere in sensul de baza fi elementar al cuvantului: diviziunea unei celule ca s! formeze doua. In tesuturile normaie, acest proces este reglementat, controlat cu foarte multa finete, astfel incat crefterea este stimulate de semnale specifice si stopata de altele. lit cancer, crefterea A ^,|dgzl!ntuita, nelimitata, da naftere unor generatii succesive de celule. Bioiogii folosesc termenul de dona pentru a descrie celulele care au acelafi stramof genetic. Cancerul, fi acurn cunoaftem acest lucru, este o boala clonal!. Aproape toate formele de cancer cunoscute ifi au originea intr-o celul! ancestral! care a dobandit capacitate de diviziune fi supravietuire nelimitate fi da naftere unui numar nelimitat de descendenti, vezi acea omnis e cellula e cellula e cellularepetata la infinit de Virchow,

Dar cancerul nu este doar o boal! clonal!; este o boala care se autoperfectioneaza prin clonare. Daca diviziunea nelimitata s-ar produce far! evolutie, celulele canceroase n-ar fi inzestrate cu o asemenea capacitate de invazie, supravietuire, metastazare. Fiecare generatie de celule canceroase creeaz! fi un mic numar de celule care sunt ge netic diferite de p!rinfii lor. Atunci cand un medicament folosit in chimioterapie sau cand sistemul imun Insufi ataca boala canceroasa, clonele mutante - care sunt capabi- le sa reziste atacului incep sa se divida. Cea mai adaptat! form! de celul! canceroas! supravietuiefte. Ciclul neincetat fi neiertatonde mutatii, selectii si inmultiri

excesive

genereaza celule care sunt din ce in ce mai bine adaptate pentru supravietuire §i creste- re. In anumite cazuri, mutafiile accelereaza nafterea altor mutatii. Instabilitatea gene- tica, intr-o nebunie fara seaman, asigura fi mai multa impetuozitate procesului de apa- ritie a clonelor mutante. Astfel, cancerul exploateaza logica fundamentals a evolutiei, asa cum nu se intampia in cazul altor boli. Daca noi, ca specie, suntem produsul final al selectiei darwiniene, atunci si aceasta incredibila boala care zace inlauntrul nostru este la fel.

Astfel de speculatii metaforice ne pot indeparta de subiectul de baza, dar ele sunt inevitable in cazul acestei boli. Scriind aceasta carte mi-am imaginat proiectul ca pe o istorie a cancerului. Dar, intr-un mod uimitor, mi s-a parut ca scriu nu despre ceva, ci despre cineva. In fiecare zi subiectul meu se transforma in altceva, care semana cu ima- ginea unei persoane reilectata in ogiinda - enigmatica fi cam nebuna. Aceasta nu este o istorie medicala a unei boli, ci ceva mult mai personal, mai visceral: este biografia ei, JOGS.

Deci, sa incep dm nou, deoarece fiecare biograf trebuie sa inceapa cu nafterea subiectului sau. Unde s-a nascut cancerul ? Ce varsta are cancerul ? Cand a fost inre- gistrata aceasta boala pentru prima data?

In anul 1862, Edwin Smith, un persona) neobifnuit, partial orn de ftiinta, partial negustor ambulant, egiptolog autodidact fi falsificator de obiecte de arta, a cumparat (sau, ma rog, o fi furat) un papirus de vreo cinci metri lungime de la. un vanzator de antiduta|i din Luxor, Egipt, Papkusul sa afla intr-o conditie infioratoare: strivit, cu paginile ingalbenite, pe care se alia un scris egiptean cursiv. Se pare ca a fost sens in \ secolul alXVII-lea i.Hr. si era o transcriere a unui manuscris datand de prin 25001,Hr. Plagiatorul, intr-o graba teribila, a. facut greseii transcriindu-1 fi, adesea, corecturi cu rosu pe margine.

Tradus in 1930, se pare ca papirusul contine o serie de invataturi ale lui Imhotep, \ un mare medic egiptean care a trait prin 2625 i.Hr. Imhotep, unui dintre putinii egip- teni de sange neregal cunoscut noua din vechiul regat, era o figura renascentista in mijlocul unei renafteri egiptene aflata in prag de disparitie. Ca vizir ia curtea regelui \ Djozer, ifi facea de lucru in neurochirurgie, incerca sa faca arhitectura si nu sa dat la o parte sa faca studii astrologi.ee fi astronomice. Chiar si grecii aflati in Egipt secole mai tarziu, facand cunostinta cu intelectul extrem de special al acestuia, 1-au acceptat ca pe un magician stravechi fi 1-au asocial propriului zeu al medicinei, Asclepios.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Dar trasatura surprinzatoare a papirusului lui Smith nu este magia sau religia, ci \ absenta lor. Intr-o lume scufundata in vraji, incantatii fi farmece, Imhotep scrie de I oase rupte, vertebre dislocate, folosind un vocabular sec, ftiin(;ific, detafat, ca si cand | ar scrie un manual de chirurgie modem. Cele patruzeci fi opt de cazuri prezentate in \ papirus, fracturi de maini, abcese sau fracturi ale oaselor capuiui sunt tratate sub as- peel medical si nu ca fenomene oculte, fiecare cu denumirea anatomica, diagnosticul fi prognoza lui.Sub aceasta lumina clarificatoare a chirurgului antic apare pentru prima oara can ■ ceral ca boala distincta, de sine statatoare. Descriind cazul numarul 45,, Imhotep ne sfatuiefte: „Daca examinati (un caz) care prezinta excrescenfe, mase pe san fi daca descoperiti ca ele s-au in tins fi la celalalt san fi, daca puneti mana pe excrescentele acestea din san fi le simtiti reci, ca nu au niciun fel de granulatie, ca nu confin niciun lichid, ca nu se scurge niciun lichid fi totufi le simtifi ca pe o masa, la palpare, va trebui sa va spunefi: cazul acesta cu care am de-a face este un caz de mase protuberante... Umflaturile din san inseamna existenta unor inflamatii mari care se intind fi sunt dure la palpat. Cind le palpafi, le simtiti ca fi clnd ar fi nifte mingi invelite in ceva, sau am putea sa le comparam cu un fruct necopt de hemat, care este dur fi rece la pipait".

O „masa inflamata la san“ - rece, dura, densa, ca un fruct de hemat fi care se in- tinde insidios pe sub piele - nu cunosc o descriere mai sugestiva a cancerului mamar. Fiecare caz din acel papirus este urmat de o discutie concisa asupra tratamentului, chiar fi daca numai paliativ: lapte - care se administreaza in urechile pacientilor care au probleme neurochirurgicale, cataplasme - pentru rani, unguente - pentru arsuri. Dar In cazul numarul 45 Imhotep este neobifnuit de succint. La secfiunea intitulata terapie scrie o singura propozifie: „Nu exista".

Cu aceasta recunoaftere, ca nu exista nicio posibilitate de tratare a bolii, cancerul a disparut pur si simplu din istoria medicala antica. Alte boli au circulat cu agresivitate pe tot globul, lasand in urma amprente criptice in legende sau documente. Un flagel nestapanit - tifosul, probabil - a bantuit prin oraful port Avaris in 1715 i.Hr., deci- mand populafia. Variola, a erupt ca un vulcan in zone izolate, generind povefti despre semnele lasate pe fata lui Ramses al V-lea In secoTuTTZl.FIr. Tuberculoza aparea fi disparea pe valea Indului, ca nifte inundatii periodice. Dar daca intre aceste epidemii masive cu existenta aleatorie a existat cancer, acesta a existat in tacere, nelasand nicio urma identificabila in literatura de specialitate sau in orice alt gen de literatura.

fcOGS IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Tree mai bine de doua milenii de la descrierea lui Imhotep pana sa auzim din nou de cancer. §i, din nou, este o boala invaluita in tacere, o rufine individuala. In vastele sale istorii scrise in jurul anului 440 i.Hr., istoricul grec Herodot relata poves- tea Atossei, regina din Persia care a suferlt de o boala neobifnuita. Atossa'efa fiica lui Cyrus fi sotia lui Darius, succesorul ahemenizilor de o brutal! amintire, care au con- dus finuturile dintre Lidia de la Marea Mediterana, pana in Babilonia la Golful Persic, Pe la mijlocul domniei sale, Atossa a observat o formatiune care sangera la unui din sani, care ar fi putut sa fie o forma deosebit de agresiva de cancer mamar inflamator ^n_, cancerul mamar inflamator, celulele maligne invadeaza ^andele limfatice ale sanului producand o masa rofie care se inflameaza).

DIN BILA NEAGRA, CARE NU POATE SA ERUPA.

Daca Atossa ar fi vrut, o intreaga pteiada de medici din Babilonia fi Grecia s-ar fi strans la patul sau pentru a o trata. Dar ea s-a scufundat intr-o singuratate impenetra- bila. Se invelea in nifte cearceafuri fi ifi impusese o carantina proprie. E posibil ca me-dicii iui Darius sa fi incercat sa o trateze, dar fara succes. In ultima instanta, Democede, G3

Au fost necesari peste cincizeci de ani de la experimental de producere a ureei a lui Wohler pentru ca produsele industriei de coloranti sa ajunga in contact fizic cu celulele vii. In 1878, la Leipzig, un student la medicina, in varsta de douazeci si patru de ani, Paul Ehrlich, cautandu-si o tema pentru lucrarea de diploma, a propus folosirea colorantilor textili pentru colorarea tesuturilor animale. Era vorba de anilina $i deriva- tii sai. Ehrlich spera ca, in cel mai bun caz, culorile textile sa coloreze tesutul viu pentru a-i face mai vizibil la microscop, dar spre uimirea sa, vopselele n-au fost deloc niste agenti de colorare nediscriminati. Derivatii de anilina colorau doar anumite parti ale celulei, facand vizibile anumite structuri si lasandu-le pe celelalte neatinse. Culorile pareau sa detina o capacitate de selectie fata de chimicalele din interiorul celulei, le- gandu-se de unele $i evitandu-le pe altele.

Specificitatea molecular! prinsa atat de bine in aceasta reactie dintre un colorant textil si o celula a inceput sa-1 preocupe pe Ehrlich. In 1882, lucrand cu Robert Koch, a mai descoperit inca o coloratie chimica, de data aceasta pentru mycobacterii, micro-

organismele pe care le descoperise Koch drept cauze ale tuberculozei. Cativa ani mai tarziu, Ehrlich a descoperit ca anumite toxine injectate animalelor produceau antito- xine care se legau de anumite otravuri si le inactivau cu o specificitate extraordinara. Aceste antitoxine vor fi identificate ulterior ca anticorpi. A purificat un ser antidifte- ric foarte puternic pornind de la sangele prelevat de la cai, apoi s-a dus cu el la Sera Research and Serum Testing, la Steglitz ca sa-si prepare cativa zeci de litri de astfel de substanta. Apoi a mers la Frankfurt ca sa-si organizeze propriul laborator.

12 3

DIN BILA NEAGRA, CARE NU POATE S A ERUPA

Dar cu cat mai amplu avansau cercetarile lui Ehrlich in lumea biologica, cu atat re- venea mai des la ideea de baza: universul biologic era plin de molecule care isi alegeau partenerii, la fel cum o cheie se potriveste doar la o anumita broasca: toxinele erau in mod nediscriminat legate de antitoxine, vopsele care evidentiau numai anumite struc- turi celulare, coloratii chimice prin care se reusea punerea in evident! cu acuratete a anumitor germeni dintr-un amestec de microbi. Daca biologia era un astfel de joc de substante chimice, s-a gandit Ehrlich, ce-ar fi daca anumite substante chimice ar putea sa faca distinctie intre celulele bacteriene si celulele organismului-gazda - sa le omoa- re pe primele, dar sa le lase neatinse pe celelalte.

Intr-o seara, intorcandu-se tarziu de la o conferinta intr-un compartiment aglo- merat de la Berlin la Frankfurt, Ehrlich si-a descris ideea unor oameni de stiinta. Zicea, „mi-a venit ideea ca ar trebui sa se poata produce substante artificiale care sa fie in- tr-adevar si specific curative pentru anumite boli, si nu numai paliative - care sa acti- oneze favorabil asupra unuia sau altuia dintre simptome. Astfel de substante curative a priori trebuie sa distruga in mod direct microbii responsabili de o anumita boala, nu prin actiune de la distanta, ci atunci cand compusul chimic se fixeaza pe parazit. Parazitii sa fie omorati atunci cand produsul chimic are o relatie particular^, o afinitate specifica pentru ei.‘‘

Pe cand terminase explicatia, calatorii din compartiment adormisera cu totii. Dar, acest discurs din tren s-a dovedit a fi, in esenta lui, una dintre cele mai formidabile idei medicale. Chimioterapia, adica utilizarea unor substante chimice specifice pentru vindecarea organismului bolnav, s-a nascut conceptual intr-un miez de noapte.

Ehrlich a inceput sa caute substante curative intr-un loc familiar. Lada cu comori a colorantilor chimici care se dovedise atat de importanta in experimentele biologice anterioare. Laboratorul sau era acum, fizic, situat in apropierea fabricilor de coloranti din Frankfurt Frankfurter Anilinfarber-Fabrik si Leopold Cassella Company - si putea sa- si procure cu foarte mare usurinta substantele chimice si derivatele acestora traversand drumul, pur si simplu, 12 4

DIN BILA NEAGRA, CARE NU POATE S A ERUPA Avand la dispozitie mii de compu^i, Ehrlich s-a apu- cat de o serie de experimente pentru testarea efectele lor biologice pe animale.

A inceput, literal, o vanatoare de substante chimice antimicrobiene, in parte da- torita faptului ca ^tia deja ca unii coloranti chimici pot sa se lege specific de celulele microbiene. A infectat soared si iepuri cu Trypanosoma brucei, parazitu! responsabil de inspaimantatoarea boala a somnului, si apoi le-a injectat derivati chimici pentru a stabili daca vreunul dintre acestia are capacitatea sa opreasca infectia. Dupa xncercarea catorva sute de substante chimice, Ehrlich fi colaboratorii au ajuns la o prima reufita antibiotic! - un derivat de colorant rosu, rabiniu, stralucitor pe care Ehrlich 1-a numit rofu Trypan. Era un nume - o boala asociata cu un anumit colorant - care a inglobat aproape o jumatate de secol de istorie a medicinei.

Incurajat de descoperire, Ehrlich s-a lansat intr-o gama ampla de experimente chimice. I s-a deschis in fata, un intreg univers de chimie biologic!: molecule cu trasaturi specifice, un cosmos guvernat de legi foarte exacte. Anumiti compufi treceau din pre- cursori in substante active cand se aflau in fluxul sanguin, altele sufereau transforma- rea inversa, de la substanta activa la molecule inactive, unele erau excretate prin urma, altele erau condensate in bila sau se descompuneau imediat in fluxul sanguin. O mo- lecula putea sa supraviefuiasc! mai multe zile intr-un anumit animal, dar o substanta chimica inrudita, care se deosebea de prima prin prezenta sau absenta catorva atomi, disparea din acelafi organism in cateva minute.

La 19 aprilie 1910, in cadrul unui foarte mare Congres de Medicina Interna la Wiesbaden, Ehrlich a anuntat ca descoperise o alta molecula (prima fusese rofu Trypan) care prezinta afmitate specific!. Aceasta era o reusita colosala. Noua substanta, numita criptic compusul 606, actiona impotriva unui microb notoriu, fi anume Treponema pallidum care producea sifilisul, in perioada Ehrlich, sifxlisul - o maladie fi- nuta secret! in Europa secolului al XVIII-lea - era o boala senzafionala cu iz de tabloid. Ehrlich ftia ca medicamentul impotriva sifilisului va. deveni o senza^ie de indata ce va fi fabricat. Compusul 606 a fost testat in secret pe pacientii de la 12 5

DIN BILA NEAGRA, CARE NU POATE S A ERUPA Spitalul St. Petersburg fi apoi testat din nou pe pacientii cu neurosifilis de la Spitalul Magdeburg, de fiecare data cu succes remarcabil. O fabrica gigantic!, fondata de Hoechst Chemicals, era deja in construcfie, avand drept prim scop producerea acestei substante chimice fi comercializarea sa,

Succesele lui Ehrlich cu rofu Trypan si compusul 606, pe care el I-a numit Salvarsan, provenind de la. cuvantul „salvare“, a demonstrat ca bolile erau nifte zavoare patologice care afteptau sa fie deschise de moleculele potrivite. Numarul de boli care ar fi putut sa fie tratate a devenit imens. Ehrlich ifi denumea substantele „gloanfe ma- gice“: gloante, fiindca. erau in stare sa omoare fi magice datorita specificitafii lor. Era o sintagrna care suna ca. in Antichitate, parea provenea din alchimie, fi care a avut o rezonanfa imediata in oncologie.

12 6

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Gloanfele magice ale lui Ehrlich mai aveau de doborat un singur lucru - cancerul. Sifilisul fi tripanosomiazele sunt boli microbiene. Ehrlich se indrepta incet, incet spre telul. final: celula maligna, intre .1904 fi 1908, a elaborat cateva scheme complexe in incercarea de a gasi o substanfa activa impotriva cancerului. A incercat amide, aniline, substante pe baza de arsenic, bromuri fi alcooluri, dar niciuna dintre acestea nu a avut vreun efect asupra celulelor canceroase. Substantele care atacau celulele canceroase erau in aceeafi masura nocive fi pentru celulele normaie. Descurajat, a incercat sa punain practica strategii fi mai fanteziste. El credea ca daca ar fi reusit sa priveze de hrana celulele canceroase, sau daca ar fi putut sa le pacaleasca sa moara folosind molecule-cap- cana, ar fi ajuns la un rezultat pozitiv (o strategic care anticipa derivatele acidului folic ale lui Subba Row cu cincizeci de ani mai tarziu). Dar cautarea urmi medicament unic fi general discriminatoriu anticanceros s-a dovedit fara succes. Gloantele sale farma- cologice, departe de-a se dovedi magice, erau fie insuficient de selective, fie prea slabe.

In anul 1908, la scurta vreme dupa ce Ehrlich a caftigat Premiul Nobel pentru descoperirea afinitatii specifice a substanfelor, kaiserul Wilhelm al Germaniei 1-a in- vitat la o audienfa particular^ la palat. Kaiserul dorea un sfat: ipohondru cunoscut, afectat de o serie de boli reale sau imaginare, dorea sa ftie daca Ehrlich detinea un medicament anticanceros.

Ehrlich i-a spus ca nu. Celula canceroasa, explica el, era o tinta fundamental dife- rita de celuia bacteriana. Afinitatea specifica se baza, paradoxal, nu pe afinitate sau ase- manare, ci exact pe opusul acesteia, pe diferenfiere. Substantele chimice ale lui Ehrlich atacasera cu succes bacteriile deoarece enzimele bacteriene erau foarte diferite de en- zimele umane. In ceea ce privefte cancerul, exista o atat de mare asemanare a celulelor canceroase cu celulele normale, meat acest lucru facea ca toate eforturile lui sa fie fara succes.

12 7

Ehrlich a continuat in acest sens, prins de propria argumentatie. El dadea tarcoale unei idei profunde, afiata inca in copilaria ftiintei: ca sa ^intefti celula anormala era nevoie sa cunofti bine biologia celulei normale. Se intorsese la etapa de dupa prima intalnire cu anilina, la specificitate, la codul de bare biologic, ascuns in interiorul fieca- rei celule.

Dar Kaiserul nu a in|eles nimic din explicatia logica a lui Ehrlich. Neinteresat de discursul putin promitator fi care parea sa nu duca nicaieri, a scurtat audienta.

In anul 1915, Ehrlich s-a imbolnavit de tuberculoza, o boala pe care probabil ca a luat-o in perioada in care lucra in laboratorul lui Koch. Pentru perioada de recuperate s-a dus la Bad Homburg, o statiune faimoasa pentru baile sale curative cu saruri carbonice. Dsn camera sa, ale carei ferestre dadeau spre zonele joase, a urmarit cu amaraciune cum |ara sa era prinsa in vartejul Primului Razboi Mondial, Fabricile de coloranti, care candva il alimentasera cu substante chimice terapeutice - printre care Bayer fi Hoechst - erau transformate in producatori masivi de substante chimice care urmau sa devina precursori ai unor gaze de lupta. Un anumit gaz toxic era sub forma unui lichid incolor, vezicant, obtinut prin reac^ia solventului tiodiglicol (un precursor de colorant) cu acid clorhidric adus in stadiu de fierbere. Mirosul gazului era de ne- confundat, descris ca un miros asemanator fie cu cel al muftarului, fie cu acela de usturoi ars, sau cu razatura de hrean pus a pe foe. Pana la urma acesta. a capatat numele de gaz mu§tar1.

Intr-o noapte cetoasa de 12 iulie 1917, la doi ani dupa decesul lui Ehrlich, nifte obuze marcate cu cruciulite galbene au cazut deasupra trupelor britanice stationate langa orasul belgian Ypres. Lichidul din acele obuze s-a evaporat foarte repede si „se vedea ca o ceata groasa, galben-verzuie" isi amintefte un soldat, „care s-a raspandit in aerul racoros al nopfii“. Oamenii din baraci fi tranfee, care dormeau la acea ora, s-au trezit din cauza unui mires agresiv

1Denumit iperita, dupa batalia de la Ypres, din Primul Razboi Mondial. (N.tr.)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

care le producea senzatie de voma fi pe care vor fi in stare sa fi-1 aminteasca chiar fi la cativa zeci de ani dupa aceea: mirosul specific de hrean, care se impraftia pe campurile din jur. in cateva secunde, soldafii au alergat spre zonele de protectie tusind fi stranutand. Orbiti de fum, traversau in goana campul cu morfi. Gazul muftar a difuzat prin piele fi cauciuc fi s-a imbibat in hainele acestora. A atarnat ca o ceata toxica deasupra campurilor de bataie timp de cateva zile, pana cand s-a impraf tiat, Doar in acea noapte, gazul muftar a ranit sau a omorat doua mii de sol- dati. Intr-un singur an a lasat in urma mii de oameni morti

Efectele agresive, dar de scurta durata ale acestei substanfe erau atat de monstru- oase, incat efectele pe termen lung nici nu au fost luate in considerare (complicafii respiratorii, arsuri pe piele, pustule, orbire). in 1919, doi anatomopatologi americani, Edward fi Helen Krumbhaar, au analizat efectele bombardamentelor de la Ypres pe cateva persoane care supravietuisera. Au descoperit ca supraviefuitorii prezentau mo- dificari ale maduvei osoase. Celulele formatoare de sange se uscasera, maduva osoasa, la rindul sau - la fel ca terenul scorojit - era uscata fi seaca. Acei supraviefuitori erau anemici fi aveau nevoie de transfuzii de sange, adesea chiar fi. o data pe luna. Erau extrem de predispufi la infectii. Pe de alta parte, leucograma era in mod consecvent sub limita normala.

Intr-o lume mai pu^in preocupata de alte orori, aceste informatii ar fi trebuit sa produca senzatie printre oncologi. Defi in mod evident toxica, aceasta substanta chimica se direcfionase asupra maduvei osoase fi omorase doar un anumit tip din celulele existente. O substanta chimica cu o afinitate specifica. Dar Europa era plina de povestile ingrozitoare ale anului 1919 fi aceasta descoperire a trecut neobservata. Sotii Krumbhaar fi-au publicat lucrarea intr-o revista medicala de mana a doua fi a fost curand uitata in amnezia generala care a marcat perioada postbelica.

Chimif tii care au activat in timpul razboiului s-au in tors in laboratoare ca sa produca substanfe chimice noi, pentru alte batalii, iar moftenitorii testamentului lui Ehrlich au inceput sa caute substante chimice in alta parte. Ei cautau din nou acel glont magic care sa scape organismul de cancer, nu un gaz toxic care sa omoare, sa duca la orbire, sa induca anemie permanenta dufmanilor. Faptul ca, pana la urma, glontul lor magic va fi produs din acea arma chimica parea un fel de perversitate a 12 9

afinitatii specifice. O distorsiune grotesca a visului lui Ehrlich

.Cel care otraveste aerul

Si dac-acest amestec nu va lucra deloc?

§i dac-arfi otrava... ?

Romeo fijulieta

§i-atat de tare vom otravi atmosfera in primul act, ca nimeni cu minteantreaga nu va mai vrta sa vadapiesa pana la sfarsit.

James Watson, vorbind despre chimi.otera.pie, 1977

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Dupa cum spunea Paracelsus, un medic din secolul al XVI-lea, fiecare medicament este o otrava deghizata. Chimioterapia anticanceroasa, folosita cu scopul de a omori, de a distruge celula canceroasa, ifi are radacinile intr-o logica inversa. Fiecare otrava este un potential medicament.

Pe 2 decembrie 1943, la mai mult de 25 de ani dupa bombardamentele de la Ypres, o flotila de avioane Luftwaffe zbura deasupra catorva vase americane stranse in portul Bari din sudul Italiei fi a aruncat asupra lor o incarcatura de bombe. Navele au luat foe imediat, Fara cunoftinta echipajului, pe unui dintre vapoarele din flota, pe John Harvey, erau stocate faptezeci de tone de iperita pentru a fi folosite in caz de nevoie. Cum nava a sarit in aer, in mod evident fi incarcatura toxica s-a raspandit. De fapt, aliatii se bombardasera pe ei infifi.

Raidul german s-a soldat cu un succes neafteptat fi terifiant. Pescarii si locuito- rii din jural portului Bari au inceput sa se planga de un miros de usturoi ars, care se simfea in aer. Barbati mustind de petrol - cei mai multi tineri marinari americani - au fost scofi din apa. Erau ingroziti, aveau ochii infiamati incat nu puteau sa-i deschida fi acuzau dureri atroce. Li s-a dat ceai fi au fost invelifi in paturi, ceea ce n-a facut decat sa fipeasca de trupurile acestora hainele impregnate de gazul toxic. Din cei 617 barbati salvafi, 83 au murit in prima saptamana. Gazul s-a raspandit rapid peste tot portul Bari, lasand in urma o zona devastata. In urmatoarele luni aproape o mie de oameni au murit din cauza complicatiilor.

Incidental de la Bari, cum 1-a numit presa vremii, a avut un efect teribil pentru aliafi. Soldafii ranifi au fost imediat transferafi in Statele Unite fi au fost adusi medici legifti ca sa autopsieze civilii morti. Autopsiile au relevat ceea ce sotii Krumbhaar ob-servasera anterior. Cei care scapasera in urma bombardamentului, dar au murit ulterior, practic nu mai aveau leucocite in singe, iar maduva osoasa era scorojita fi aproape inexistenta. In mod specific, gazul afectase celulele maduvei osoase, O parodie mole- culara grotesca a eforturilor de tratare medicala 13 1

propusa de Ehrlich,

Incidental de la Bari a accelerat cercetarile asupra gazelor de razboi fi a efecte- lor acestora asupra omului. A fost creata o unitate sub acoperire, numita Chemical Warfare Unit, cu scopul de a cerceta gazele de lupta. In intreaga fara s-au realizat con- tracte de cercetare asupra diferifilor compufi toxici. Contractul pentru cercetarea ga- zului muftar a fost acordat oamenilor de f tiinta Louis Goodman fi Alfred Gilman de la Universitatea Yale.

Goodman fi Gilman nu erau interesafi de proprietatile vezicante ale gazului muf- tar, adica de capacitatea acestuia de a produce arsuri la nivelul pielii fi al mucoaselor. Ei erau extrem de mteresati de efectul Krumbhaar, adica de capacitatea gazului de a decima leucocitele. Nu ar fi fost oare posibil ca acest efect sau o substanta etiolata in- rudita gazului muftar sa fie pus sub control si, in doze mid, in condifii de monitorizare perfecta sa fie indreptat asupra leucocitelor maligne?

Pentru a testa aceasta idee, Gilman fi Goodman au inceput studiul pe animate. Injectat intravenos la iepuri fi foareci, produsul facea ca leucocitele normale din sange si din maduva osoasa sa dispara fara a. produce insa nefericitele actiuni vezicante fi au disociat, astfel, cele doua efecte farmaceutice. Incurajafi, Gilman fi Goodman au trecut la experimente pe om, concentrandu-se asupra limfoamelor - cancere ale gan- glionilor limfatici. In 1942,1-au convins pe un chirurg specialist in chirurgie toracica, Gustaf Lindskog, sa-1 trateze cu doze repetate de gaz muftar administrat intravenos pe un argintar in varsta de patruzeci fi opt de ani din New York care suferea de limfom. A fost doar un singur experiment, dar a fonctionat. La oameni, ca fi la soareci, substanfa a produs o remisie miraculoasa. Glandele inflamate au disparat. Clinicienii au descris fenomenul pur fi simplu ca pe o „imnuiere“ a cancerului, ca fi cand carapacea dura a cancerului, pe care Galen o descrisese atat de sugestiv cu doua mii de ani in urma, s-ar fi topit. Dar raspunsul care a urmat in mod inevitabil a fost recidiva. Tumorile

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

inmuiate se intareau din nou fi reveneau, la fel cum leucemiile lui Farber dispareau fi apoi reapareau cu aceeafi violenta. Obligati sa pastreze secretul pe timp de razboi, Goodman fi Gilman au reufit sa-si publice descoperirile abia in anul 1946, cu cateva luni inainte de lucrarea lui Farber asupra antifolatilor.

La cateva sute de kilometri la sud de Yale, in laboratoarele Burroughs Wellcome din New York, biochimistul George Hitchings se intorsese deja la metoda lui Ehrlich de cautare a unor molecule cu specific dat - de distrugere a celulelor canceroase. Inspirat de antifola|ii lui Yella Subba Row, Hitchings s-a concentrat asupra produ- cerii unor molecule capcana care atunci cand se legau de anumite celule le omorau. Primele sale tinte au fost precursorii de ADN fi ARN, Abordarea lui Hitchings a fost atat de general disprefuita de oamenii de ftiinfa, incat a fost numita „expedifie de pes- cuit“. „Oamenii de ftiinta din academii, plini de dispref, stateau departe de acest fel de activitate" ifi amintefte un coleg al lui Hitchings. „Ei - adica acefti oameni de ftiinfa

- afirma ca este prematur sa se incerce folosirea chimioterapiei fara suficiente cunos- tinfe fundamentale in biochimie, fiziologie fi farmacologie". Intr-adevar, de la lucrarile lui Ehrlich, in domeniu nu se produsese nimic mai bine de treizeci fi cinci de ani.

Pe la 1944, „expedifiile de pescuit" ale lui Hitchings au mai prins un singur pefte chimic. Un numar impresionant de culturi bacteriene crescusera in jural lui ca o gradina in paragina, fara sa apara vreo substanfa chimica interesanta. Bazandu-se doar pe instinct, Hitchings a angajat o tanara asistenta, Gertrude Elion, al carei viitor parea sa fie f i mai amarat decat al lui Hitchings. Fiica a unor imigranfi lituanieni, cu un intelect ftiinfific precoce fi o sete neostoita de cunoaftere in domeniu! chimiei, Elion ifi facuse masteratul in chimie la Universitatea din New York, in 1941, perioada in care preda chimia in timpul zilei fi facea cercetarile necesare pentru teza noaptea fi in weekend- uri. Defi inalt calificata, talentata fi cu o capacitate de munca 13 3

excepfionaia, nu reufise sa-fi gaseasca nimic de lucru intr-un laborator universitar. Nemulfumita de repetatele refuzuri, iff gasise un loc de munca ca supraveghetoare intr-un supermarket. Cand a gasit-o Hitchings, Trudy Elion (care urma sa devina foarte curand una dintre cele mai prolifice inventatoare din chimia de sinteza din generafia sa fi viitoare caftigatoare a unui Premiu Nobel) lucra la un laborator alimentar din New York, testand aciditatea muraturilor fi culoarea galbenufului de ou care era pus la maioneza.

Salvata dintre muraturi si maioneze, Gertrude Elion a pasit direct in chimia de sinteza. La fel ca Hitchings, a inceput prin a cauta substante chimice care sa fie in stare sa blocheze crefterea bacteriilor prin inhibarea ADN-ului, dar a facut acest lucru intr-un mod foarte personal. In loc sa caute printre munfii de substante chimice la intamplare, Elion s-a concentrat asupra unei singure clase de compusi numite purine. Purinele sunt molecule cu un miez central fi fase atom! de carbon, despre care se ftia ca sunt implicate in alcatuirea ADN-ului. Ea s-a gandit sa adauge noi lanfuri laterale fiecaruia dintre cei fase carboni, producand astfel o gama foarte mare de purine.

Noile molecule erau ca un fel de calusei bizari. O molecula, 2,6-diaminopurina, era toxica, chiar fi in doze foarte mici. O alta molecula mirosea ca usturoiul. Multe erau instabile, inutile sau si una, fi alta, dar in anul 1951, Elion a descoperit o varianta numita 6-mercaptopurina sau 6-MP.

a dat rezultate neconcludente la testele toxicologice preliminare pe animale (substanta este ciudat de toxica pentru caini) fi a fost aproape abandonata, dar suc- cesul gazului muftar in distrugerea celulei canceroase a intarit increderea chimio-te- rapeufilor din perioada respectiva. In 1948, Cornelius „Dusty“ Rhoads, un fost ofifer in armata, a renuntat la postul de sef a! unei unitafi chimice pentru produse de razboi, pentru a deveni director la Memorial Hospital, pecetluind astfel legatura dintre raz- boiul chimic de pe campul de lupta fi razboiul chimic din organismul uman. Intrigat de unele calitafi ale substanfelor chimice toxice, Rlioads a stabilit o colaborare activ 6-M.P

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

aintre Hitchings fi Elion de la Burroughs Wellcome fi Memorial Hospital. In decurs de cateva luni de teste asupra unor celule pe placi Petri, 6-MP a fost trimis la spitale ca sa fie testat pe subiecfi umani.

Dupa cum se poate banui, prima forma de cancer atacata a fost leucemia limfo- blastica acuta, afecfiunea rara care la vremea respectiva se afla in luminile rampei on- cologiei. La inceputul anilor 1950, doi medici cercetatori, Joseph Burchenal fi Mary Lois Murphy, au organizat un trial clinic la Memorial Hospital in vederea folosirii sub stanfei 6-MP pe copii cu LLA.

Burchenal fi Murphy au fost uimiti de remisiile rapide produse de aceasta substanta. Celulele leucemice se micforau fi dispareau din maduva osoasa fi din sange, adesea la interval de cateva zile dupa initierea tratamentului, dar, la fel ca fi remisiile din Boston, acest lucru era temporar, durand doar cateva saptamani. Ca fi in cazul antifolatilor, exista doar o raza iluzorie de vindecare

.Amabilitatea din showbiz

Numele,Jimmy" este un cuvdnt obi$nuit in New England... este numele generic pentru orice baiat din vecini.

The House that Jimmy" Built

Amfacut un lung drum si am fost prin tari straine si l-am vazut pe omul negru de aproape.

13 5

Thomas Wolfe

Defi slabe fi nesigure, remisiile leucemiilor de la Boston si New York 1-au ferme- cat pe Farber. Daca. leucemia limfoblastica, una dintre cele mai letale forme de cancer, putea sa fie stopata de doua substante chimice diferite - chiar fi daca numai pentru o luna sau doua - se punea deja problema unui principiu mai important. Probabil ca in lumea chimica stateau ascunse mai muite astfel de substante toxice. Perfecte pentru distrugerea celulelor canceroase, dar care, in acelafi timp, sa crate celulele normale. Acea sciipire de gand nu-i dadea pace lui Farber care, in timpul fiecarei contravizite ifi nota ideile, iar apoi studia pana noaptea tarziu mostrele prelevate anterior. I se parea ca daduse peste un principiu fi mai provocator - acela ca boala canceroasa ar putea fi vindecata numai cu substance chimice.

Dar cum ar fi putut el sa initieze cat mai rapid cautarea acestor substance chimice incredibile ? Activitatea sa medicala la Boston era, in mod evident, insuficienta. Ifi punea problema cum sa-fi creeze o platforma suficient de puternica care sa-1 duca la tratarea leucemiei infantile fi apoi a cancerului in general.

Oamenii de ftiinta studiaza trecutul la fel de insistent ca si istoricii, deoarece pu- tine alte profesii depind atat de acut de acesta. Fiecare experiment nou ifi are originea intr-un experiment anterior, fiecare noua teorie inseamna o negare a unei teorii mai vechi. Farber a studiat trecutul medicinei cu aceeafi insistenta, iar episodul care 1-a interesat extrem de mult s-a dovedit a fi relatarea unei campanii nafionale impotriva poliomielitei. Ca student la Hazard in 1920, Farber a fost martorul epidemiilor de poliomielita din zona respectiva, in urma careia zeci de copii au ramas paralizati. In faza acuta a bolii, virusul are capacitatea sa paralizeze diafragma, facand respiratia im- posibila. Chiar fi un deceniu mai tarziu, pe la mijlocul anilor 1930, singural tratament disponibil pentru aceasta paralizie era un aparat pentru respiratie artificiala, cunos-cut sub numele de plamanul de fier. In timp ce umbla prin saloanele de la Children’s Hospital ca rezident, acesti plamani de o(;el il tulburau continuu, copiii fiind prinfi in aceste sisteme ca in

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

nifte capcane ingrozitoare, uneori chiar fi saptamani la rand. Pacientii suspendati in acesti plamani de fier erau simbolul paraliziei care se instalase in lupta impotriva poliomielitei. Se cunofteau foarte putine detalii in legatura cu natura virusului sau cu biologia infectiei, iar campaniile epidemiologice erau insuficient popularizate intr-o natiune pe care nici macar nu o interesau aceste lucruri

Cercetarile poliomielitei au lesit din aceasta faza de adormire in 1937, prin pre zenta lui Franklin Roosevelt, el insufi victim! a unei epidemii anterioare. Paralizat de la brau in jos, Roosevelt constmise un spital pentru bolnavii de poliomielita ^i un centra de cercetari numit Warm Spring Foundation, care se afla in Georgia. Acestea datau din 1927. La inceput, consilierii politic] ai presedintelui au incercat sa disocieze imaginea acestuia de boala (un presedmte paralitic, care incerca sa scoata o natiune din criza, era o imagine dezastruoasa. Aparifiile publice al lui Roosevelt erau astfel aranjate incat sa-1 arate numai de la talie in sus). Dar, reales cu un scor uluitor in 1936, a revenit asupra cauzei sale inifiale fi a lansat ceea ce se numefte National Foundation for Infantile Paralysis fi un grup care sa pledeze pentru cercetari avansate in domeniul respectiv fi sa faca publice rezultatele.

Fundafia, cea mai mare asociatie antiepidemica din istoria americana, a dat un imbold nebanuit cercetarilor legate de poliomielita. La un an de la lansarea proiectului, actorul Eddie Cantor a initiat campania March of Dimes, pentru aceasta fundatie - un efort national de colectare de fonduri, care cerea fiecarui cetatean american sa-i trimita lui Roosevelt un cent pentru a sustine cercetarea poliomielitei fi instruirea publicului in aceasta privinfa. Ceiebritati de la Hollywood, staruri de pe Broadway fi personality ale radioului fi-au unit eforturile, iar raspunsul a fost uluitor. In cateva zile s-au strans 2 680 000 de monede de un cent la Casa Alba. Au fost raspandite afife, iar banii fi atenfia publica s-au revarsat din plin asupra centrelor de cercetare a poliomielitei. La sfarf itul anilor 1940, finanfat partial prin aceste campanii, John Enders aproape reufise sa cul- tive poliovirusul in laborator, iar Sabin fi Salk, continuand activitatea lui Enders, erau pe punctul de-a realiza primele vaccinuri antipoliomielitice.

13 7

Farber visa la o campanie similara impotriva leucemiei fi, chiar mai mult, impotriva cancerului in general. Intrevedea organizarea unei fundatii pentru stadierea cance- relor infantile care sa constituie varful de lance al unui efort national, Dar avea nevoie de ajutor ca sa porneasca o astfel de fundatie, preferabil un aliat din afara spitalului, deoarece in spital avea prea putini sustinatori.

Farber nu a trebuit sa caute prea departe. In mai 1947, in timp ce Farber se afla in mijlocul unui trial cu aminopterina, un grup de barbati de la Variety Club din New England, condusi de Bill Koster, a facut o vizita in laboratoarele sale.

Fondat in 1927 la Philadelphia de un grup de barbati implicafi in afaceri - produ- catori, directori, actori, proprietari de cinematografe, oameni de arta - Variety Club se modelase la inceput dupa faimoasele dining cluburi din New York fi Londra. Dar in 1928, la un an dupa fondarea sa, clubul a capatat, fara voie, o agenda sociala activa. In iarna lui 1928, oraful aflandu-se la marginea crizei, o femeie ifi abandonase copilul pe treptele de la Sheridan Square Film Theater. O notifa prinsa de perna copilului spunea: Va rog sa avefi grija de copilul mm. Se numefte Catherine. Nu mai pot sa am grija de ea, mai am inca opt copii, soful meu nu mai lucreaza. S-a ndscut de Ziua Recunoftinfei. Am auzit mereu de bundtatea dumneavoastrd $i ma rog lui Dumnezeu sd avefi grija de ea.

Aceasta melodrama cu caracter cinematografic fi apelul disperat la bunatatea oamenilor din showbiz au facut o impresie adanca asupra membrilor tanarului club. Clubul a adoptat fetifa orfana fi a sustinut financial crefterea fi educafia acesteia. Ea s-a numit Catherine Variety Sheridan - la mijlocul numelui fiind introdus numele clu- bului, iar numele de familie era cel al teatrului pe ale carui trepte fusese gasit a.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Povestea lui Catherine Sheridan a circulat in presa fi a facut o reclama excepfio- nala acestui club, mult mai vizibila decat ar fi putut s-o faca membrii acestuia. Azvarlit fara voie in ochii publici ca organiza^ie filantropica, clubul fi-a inscris pe agenda de lucru bunastarea copiilor. La sfarfitul anilor 1940, cand industria cinematografica post- belica a cunoscut o dezvoltare excepfionala, producand imense sume de bani, clubul a ini fiat formarea de cluburi de acelafi fel in intreaga fara. Povestea lui Catherine fi fotografia ei au fost tiparite fi publicate prin toate duburile respective, pe intregul teri- toriu al Statelor Unite, ea devenind mascota neoficiala a Clubului.

Afluxul de bani fi de atenfie publica au dus la ini^ierea altor proiecte pentru aju- torarea copiilor. Vizita lui Koster la Childrens Hospital din Boston era o misiune de sondaj, in vederea realizarii unui astfel de proiect. A fost condus prin spital fi prin laboratoare de medicii de vaza ai institutiei. Koster 1-a rugat pe feful sec^iei de hema- tologie de la Spitalul de copii sa-i dea sugestii in legatura cu unele potential e donatii pentru spital. §eful de la hematologie a raspuns cu multa precaufie: „pai, am avea nevoie de un microscop nou.“

Spre deosebire de acesta, cand Koster a facut o oprire la laboratorul lui Farber, a dat peste un om de ftiinta care ftia sa vorbeasca, extrem de interesat de ceea ce facea, cu o viziune foarte ampla, un fel de Mesia inchis intr-o cutie. Farber nu voia un microscop. Avea un plan extraordinar, plin de indrazneala, care 1-a captivat pe Koster. Farber a cerut Clubului sa-1 ajute sa creeze un fond pentru construirea unui unitafi de cercetare doar pentru cancerele infantile.

Farber fi Koster s-au apucat de lucru imediat. La inceputul anului 1948, au lansat

o organizatie care se nurnea Childrens Cancer Research Fund, care sa inifieze fi sa pledeze pentru dezvoltarea cercetarilor oncologice fi promovare acestora in alte centre. In martie 1948, au organizat o campanie de strans fonduri si au reusit sa stranga 45 456 de dolari, o 13 9

suma impresionanta, ca inceput, dar mult prea mica fata de cee

ace sperau Farber fi Koster. §i-au dat seama ca cercetarea in domeniul cancerului avea nevoie de un mesaj mult mai eficient. O strategic care sa-1 catapulteze in ochiul pu blic. Candva, in primavara respectiva, amintindu-fi de succesul pe care-1 avusese cu Sheridan, Koster a avut inspirata idee de a gasi o mascota pentru fondul de cercetare Farber, o Catherine Sheridan pentru cancer. Koster fi Farber au cautat in saloanele de la spitalul de copii, precum fi in clinica lui Farber un copil - imagine pe care s-o puna pe un poster in vederea colectei de fonduri publice.

Nu a fost un lucru prea uf or, Farber trata cafiva copii cu aminopterina, iar paturile din saloanele de la etaj erau pline cu micufi aflafi intr-o stare jalnica: deshidratafi, care traiau cu o perpetua senzafie de voma din cauza chimioterapiei, copii care aproape nu puteau sa-fi tina capfoarele fi trupfoarele drepte, ca sa nu mai vorbim de posibilitatea de a face din ei mascote optimiste ale tratamentului de cancer, Cautand disperat prin lista de pacienti, Farber fi Koster au gasit un singur copil suficient de in forma ca sa transmits mesajul. Un copil inalt cu o fafa de inger, cu ocfaii albaftri, blond care se numea Einar Gustafson fi care nu avea leucemie, dar era tratat pentru o forma rara de limfom intestinal,

Gustafson era tacut fi series, un baiat precoce din New Sweden, Maine. Bunicii erau imigranfi suedezi, locuiau la o ferma unde se cultivau cartofi fi erau ingrijitori la o scoala care avea o singura clasa. In a doua parte a verii anului 1947, chiar dupa termi- narea sezonului de afine, copilul se plansese de o durere puternica la stomac. Doctorii din Lewiston, suspectandu1 de apendicita, au operat apendicele, dar pe langa apen- dice au gasit fi un limfom. Rata de supraviefuire pentru aceasta boala era de sub 10%. Gandindu-se ca prin chimioterapie i-ar

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

putea da o f ansa de supraviefuire, doctorii 1-au trimis pe Gustafson la spitalul lui Farber din Boston.

Einar Gustafson, Insa, era un nume foarte lung. Farber fi Koster, intr-o clipa de inspirafie, 1-au rebotezat Jimmy. %r»G&

Koster s-a apucat imediat sa-i faca publicitate lui jimmy. Pe 22 mai 1948, intr-o sambata seara, Ralph Edwards din Northeast, gazda show-ului „Adevar fi consecinfe", si-a intrerupt transmisia obifnuita din California fi a facut legatura la o statie de emi- sie radio din Boston. Una dintre sarcinile emisiunii „Adevar fi consecinte" a inceput Edwards, „este aceea de a permite celor care nu pot sa vina la noi sa ia parte la specta- col. Asta-seara va ducem la un copil care se numefte Jimmy".

„Nu o sa va spunem numele lui de familie, fiindca el este unul din miile de baieti fi fetite de acasa sau din spitalele din toata tara. Jimmy sufera de cancer. E un baietel tare draguf. Si, defi nu poate sa in|eleaga de ce nu se afla cu ceilalfi copii la joaca, ii place baseball-ul fi urmarefte jocurile echipei favorite Boston Brave. Acum, prin magia ra- dioului, o sa facem ca Statele Unite sa devina mici si o sa va ducem ia patul lui Jimmy, intr-unul dintre marile orafe al Americii, Boston, Massachusetts fi intr-unul dintre marile spitale americane, Childrens Hospital, din acelafi oraf, al carui personal are o

activitate remarcabila in cercetarea oncologica, Pana in prezent Jimmy nu ne-a auzit. Face^i-ne legatura cu Jimmy".

14 1

Apoi, dupa o serie de tulburari electrostatice se auzi Jimmy:

Jimmy: Buna.

Edwards: Buna, Jimmy! Aid este Ralph Edwards de la Adevar fi consecinte. Am auzit ca-|i place baseball ul ?

Jimmy: Da, este sportul meu favorit.

Edwards : E sportul tau favorit ? Cine crezi ca o sa castige anul acesta ?

Jimmy: The Boston Braves, sper.

Dupa inca vreo cateva vorbe oarecare, Edwards a inceput discutia promisa:

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Edwards: L-ai intalnit vreodata pe Phil Masi ?

Jimmy: Nu.

Phil Masi (intrand in emisiune): Buna, Jimmy. Pe mine ma cheama Phil Masi.

Edwards: Auzi ? Cine e acolo, Jimmy ?

Jimmy (abia putand sa vorbeasca): Phil Masi!

Edwards: Si unde e el?

Jimmy: In camera mea ! 14 3

Edwards: Ei ce zici tu ? Chiar in camera ta de la spital, Phil Masi de la Berlin, Illinois! Cine este cel mai bun home-runner din echipa, Jimmy ?

Jimmy: Jeff Heath.

(Heath intra in salonul lui Jimmy)

Edwards: Cine-i acolo, Jimmy ?

Jimmy: Jeff... Heath!

$i unui dupa altul jucatorii de baseball, imbracati in maiouri au intrat in camera lui Jimmy, au semnat mingi, au distribuit bilete f i sepci, iar Jimmy abia putea sa mai respi re de emotie: Eddie Stanky, Bob Elliott, Earl Torgeson, Johnny Sain, Alvin Dark, Jim Russell, Tommy Holmes. In salon a fost adus fi un pian. Echipa de la Braves a inceput sa cante, acompaniata de Jimmy care canta cel mai tare fi cel mai fals: Take me out to the ball game, Take me out with the crowd.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Buy me some peanuts and Cracker Jack, I don't care ifi never get back-

Multimea stransa in studioul lui Edwards era intr-o extraordinara stare de veselie. Unii dintre ei, remarcand severitatea ultimului vers din cantec, au inceput sa lacrimeze de emotie. La sfarfitul reprezentatiei, legatura cu Bostonul a fost intrerupta. Edwards a facut o pauza fi, cu vocea scazuta, a spus:„ Ac urn va rog sa ma ascultati, oameni buni. Jimmy nu mai poate sa ne auda, afa-i?... Nu folosim nicio poza a lui fi nu-i dam nici numele intreg pentru ca oricum va afla, Hai sa-i bucuram pe Jimmy si pe alte cateva mii de baieti si fetite care sufera de cancer si sa sustinem activitatea de cercetare care sa duca la tratarea acestei boli. Studiind cancerul infantil, automat ii ajutam si pe adulti fi oprim aceasta boala din fasa. Vreau sa va spun un iucru pe care si-1 doreste Jimmy din suflet: un televizor la care sa poata sa urmareasca jocul echipei favorite si sa-i auda. Daca dumneavoastra fi prietenii dumneavoastra ne trimiteti in asta-seara, banuti, dolari, zeci de dolari pentru Jimmy fi pentru Children’s Cancer Research Fund si ajungem la o suma de peste doua sute de mii de dolari pentru aceasta cauza nobila, o sa avem grija ca Jimmy sa-si pri- measca televizorul dorit.“

Emisiunea lui Edwards a durat opt minute. Jimmy a rostit douasprezece propozitii si a cantat un cantecel. Cuvantul swell a fost folosit de cinci ori. S-a vorbit foarte putin despre cancerul lui Jimmy. Acesta exista in fiindal, era stafia din spital. Raspunsul public a fost uluitor. Inainte ca echipa de baseball sa paraseasca salonul lui jimmy in seara aceea, donatorii incepusera sa faca deja coada la Children’s Hospital. Cutia de pofta a lui Jimmy a fost inundata de scrisori fi carti poftale, unele dintre ele fund adresate simplu: Jimmy, Boston, Massachusetts. Unii au trimis bancnote sau cecuri impreuna cu scrisorile. Copiii si-au trimis banii de buzunar in monede de cinci fi douazeci fi cinci de centi. Echipa de baseball a contribuit fi ea. In mai 1948, cei 200 000 de dolari anticipati de Koster fusesera cu mult depasiti. Se stransesera peste 231 000 de dolari. Sute de cutii alb cu rofu pentru donatii au fost montate pe langa terenurile de baseball sau erau trecute din mana in mana in cinematografe. Cativa jucatori din liga, in echipament de baseball, au mers din Ufa in Ufa cu cutiiie respective ca sa stranga bani. S-au

-Du-ma la meciul de baseball,/Du-ma acolo, cu fanii./Mie da-mi biscuifi fi alune./'Napoi de

nu vin, nici ca-mi pasa! (N.tr.) 14 5

finut zilele,Jimmy" in oraf ele mai mici din toata New England. La spital a aparut televizorul promis lui Jimmy, un aparat alb negru cu un ecran de 30 de centimetri fi a fost pus in salonul pentru copii.

In lumea medicala a anilor 1948, suma de 231 000 de dolari colectata prin fondul „Jimmy“ era impresionanta, dar totusi insuficienta. Suficienta pentru a ridica o cladire cu cateva etaje la Boston, dar insuficienta pentru a pune in functiune un centru ftiin- tific national impotriva cancerului. Prin comparafie, in 1944, proiectul Manhattan a cheltuit 100 de milioane de dolari in fiecare luna la Oak Ridge, in 1948, americanii au cheltuit peste 126 de milioane de dolari pe Coca-Cola.

Dar, daca masuram genialitatea campaniei „Jimmy“ in dolari fi centi, este o mare grefeala. Pentru Farber, campania de colectare a fondurilor pentru,Jimmy" a fost un inceput - construirea unui alt model de colectare a fondurilor. Campania impotriva cancerului „Jimmy“ a semanat foarte mult cu o campanie politica. Avea nevoie de imagini, mascote, sloganuri, strategii de reclama, la fel ca fi de mijloace ftiinfifice.

Pentru ca orice boala sa ajunga la proeminenta politica era necesar ca aceasta sa fie adusa pe piata fi sustinuta exact ca o campanie politica. Avea nevoie de marketing, la fel ca o campanie politica. O boala trebuie transformata politic inainte de a fi transformata ^tiintific.

Daca antifolatii lui Farber fusesera prima lui descoperire in oncologie, acest adevar era cel de-al doilea. In cariera lui s-a produs o transformare seismica mult mai importanta decat transformarea lui din anatomopatolog in medic oncolog. A doua transformare, din clinician intr-o persoana care pledeaza pentru cercetarea in oncologie, a insemnat transformarea cancerului insusi. Emergenta cancerului din subsoluri in

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

lumina publicitatii va transforma cu totul traiectoria acestei istorisiri. Aceasta meta- morfoza constituie subiectul de baza al acestei carti

14 7

.Casa pe care a construit-o Jimmy

Etimologic, pacient inseamna cel care suferd. Ne temem nu atat de suferintd, cat de suferinfa care degradeaza.

Susan Sontag, Boala ca metafora

Scopul exdusiv al lui Sidney Farberse rezuma la „cazurile incurabile".

Medical World News, 25 noiembrie 1966

Era o vreme cand Sidney Farber glumise in legatura cu dimensiunea minuscu- lului sau laborator. „Un asistent $i zece mii de §oareci“ ii zicea el. De fapt, intreaga sa viata medicala sar fi putut masura cu cifra ana. O camera de dimensiunea unui dulap, bagat undeva la subsolul spitalului. Un medicament, aminopterina, care uneori prelungea, dar nu mult, viata copilului leucemic. O remisie din cinci. Cea mai lunga supravietuire nu depa^ea on an.

In primele luni ale anului 1951 insa, activitatea lui Farber a crescut exponential, mult peste capacitate vechiului sau laborator. Ambulatorul, infesat cu paring fi copii, a trebuit mutat in afara spitalului, in spatii mai mari, intr-un bloc rezidenfial situat la colful dintre Binney Street $i Longwood. Dar chiar $i noua clinica a fost in curand ne- incapatoare. Saloanele cu pacienfi de la Childrens Hospital s-au umplut foarte repede. Deoarece Farber era considerat un intrus de multi pediatri de la Childrens Hospital, marirea numarului de paturi din spital era o chestiune care nu se punea in discutie. „Cei mai mulfi dintre doctori considerau ca este un inchipuit si un inflexibil" i$i amin- tea un voluntar dintre cei care au lucrat in spital. Chiar daca la Children’s Hospital s-ar mai fi gasit spatiu pentru cateva dintre cadavrele lui, nu mai era spa$iu suficient pentru personalitatea lui.

Izolat f i xnfuriat, Farber s-a apucat cu sarg de strangerea de fonduri. Avea nevoie de o intreaga cladire in care sa fie primifi pacientii. Nemulfumit de rezultatul eforturilor de a galvaniza fcoala medicala fi de-a o face sa construiasca un nou centra de cancer pentru copii, sa apucat singur de treaba. Va construi un spital peste drum de alt spital.

Incurajat de succesul strangerii de fonduri „Jimmy“ Farber a facut tot mai intense pregatiri pentru obtinerea unei finanfari, bazandu-se pe cunoftinfele sale stralucitoare de la Hollywood: de la staruri de cinema la baroni politici, de la celebritatile sportive la bancheri. In 1953, cand echipa de baseball a plecat de la Boston la Milwaukee,

Farber fi Koster au abordat echipa Boston Red Sox ca sa transforme strangerea de fonduri Jimmy intr-o strangere de fonduri oficiale.

1 4 9

in scurta vreme, Farber a mai gasit pe cineva, Ted Williams - un jucator de baseball tanar, cu multa trecere la public, care tocmai se intorsese din razboiul din Coreea. In august 1953, fondul „Jimmy“ a planificat o sarbatorire a revenirii lui Ted care era, de fapt, o ampla colecta de fonduri la o masa care costa 100 de dolari de persoana fi unde s-au colectat 150 000 de dolari. Pana la sfarfitul anului, Williams devenise un vizitator regulat al clinicii lui Farber, atragand adesea un intreg fir de fotografi din media, care voiau sa-1 imortalizeze pe marele jucator in preajma vreunui copil bolnav de cancer.

Fondul „Jimmy“ a devenit numele unei cauze. La intrarea hotelului Statler a fost plasata o cutie mare alba pentru donatii, ca o minge enorma. Tot felul de reclame referitoare la strangerea de fonduri pentru cercetarea cancerului au fost raspandite in intregul Boston. Nenumarate recipiente alb-rofii, numite „canile lui Jimmy", erau purtate prin cinematografe sau teatre. Fondurile se adunau din bani multi sau putini: 100 000 de dolari de la NCI, 5 000 de la o masa data in acest scop la Boston, 111 dolari de la un stand de racoritoare f i cativa dolari de la Circul Copiilor din New Hampshire.

La inceputul verii lui 1952, noua cladire a lui Farber, un club mare asezat pe strada Binney, nu departe de Longwood era aproape gata. Era simplu, functional, modern, foarte deosebit de coloanele de marmura fi mfloriturile spitalelor din jur. Se vedea mana lui Farber in toate detaliile. Produs al crizei din 1930, Farber era in mod in- stinctiv o persoana retinuta („Poti sa scoti un copil din criza, dar nu poti sa scoti criza din copil" spunea Leonard Lauder despre generatia sa). Dar cladirea lui Jimmy nu cunoftea niciun fel de limite. Treptele de ciment alb de la intrarea principals - extrem de scunde pentru ca orice copil sa poata sa le urce - erau incalzite pentru a face fata furtunilor de zapada din Boston care aproape ca pusesera capat activitatii lui Farber cu cinci ani inainte.

La etaj exista o sala de afteptare mare, curata, bine luminata, in care erau tot felul de jucarii fi calufei. Exista fi un trenulet electric afezat pe un munte facut dintr-o piatra, exista fi

un televizor plasat pe una din fetele acestei pietre. „Daca vreuneia din fetite ii placea foarte mult o papufa" spunea ziarul Time in 1952 „i-o dadeau ei. Erau mult mai multe de-acolo de unde venea papufa aceea." S-a construit o biblioteca cu sute de carfi, trei caluti de lemn fi doua biciclete. in loc de obisnuitele portrete ale unor profesori morfi care bantuiau spitalele dimprejur, Farber a dat comanda unui artist sa picteze pe pereti tot felul de personaje din cartile de povefti: Alba ca zapada, Pinocchio, Jiminy Crichet. Era un fel de Disneyland transpus intr-o lumea a cancerului, intr-un Cancerland.

Dupa aspectul pe care il avea acest nou institut, un vizitator obifnuit ar fi putut sa presupuna ca Farber descoperise deja leacul leucemiei fi clinica supemoua era statuia ridicata ca semn al victoriei. Dar adevarul este ca scopul sau - vindecarea leucemiei - era inca departe. Grupul din Boston folosea inca un medicament, un steroid adminis- trat in medicatia antileucemica fi, combinand cu multa inteligenta steroizii fi antifolatii, remisiile au devenit mai lungi, atingand cateva luni. Dar, in ciuda celei mai agresiv

eterapii, celulele leucemice deveneau rezistente si reveneau cu furie. Copiii care se ju- cau cu papusile sau trenuletele in salile de asteptare de la parter erau adusi inapoi, in saloanele de groaza ale spitalului, delirand sau in coma in faza terminals.

O femeie al carei copii a fost tratat de cancer in clinica lui Farber la inceputul anilor ’50 scria: „Cand imi dau seama ca aproape toti copiii pe care-i vad sunt sorti^i sa moara in cateva luni, nu incetez sa ma mir de atmosfera vesela care precede acest moment. E adevarat, la o examinare mai atenta, ochii parintilor sunt suspect de stra- lucitori, dar din cauza lacrimilor. O parte dintre copii arata foarte bine, acest lucru datorandu-se medicatiei antileucemice, care produce un fel de inflamare a corpului. Exista copii cu cicatrice, copii cu inflamatii groaznice afectand diverse parti ale corpului, copii carora le lipseste un membra, copii rasi in cap, copii palizi fi cu privirea dusa, evident supusi unui act chirurgical recent, copii care schioapata sau care se afla in carucioare, copii care tuf esc, copii emaciati." 1 5 1

Intr-adevar, cu cat te uitai mai atent, cu atat realitatea care se revela era mai cruda. Ascuns in cladirea mare, noua, aerisita, cu zeci de asistenti in jurul lui, Farber trebuie sa fi fost bantuit de un fapt de netagaduit. Era prins in propria sala de asteptare ca in tr-o capcana, cautand inca vreun medicament ca sa mai smulga cateva luni de remisie pentru viata copiilor. Pacientii care urcau pe treptele neobifnuite ale clinicii, care se jucau in caruselul muzical sau care se bucurau de stralucirea desenelor animate mu- reau la fel de inexorabil de acelasi cancer care ii omorase pe altii in 1947.

Dar pentru Farber, prelungirea remisiilor avea si un alt mesaj. Trebuia sa-si continue eforturile pentru a lansa o batalie concertata asupra leucemiei. „Leucemia acuta“, scria el in 1953, „a raspuns intr-o mai mare masura decat alte cancere la substantele aparute in ultimii ani. Tot ce s-a obtinut prin folosirea lor au fost prelungirea vietii, ameliorarea simptomelor fi intoarcerea la o viata mai fericita sau aproape normala, timp de cateva saptamani sau luni.“

Farber avea nevoie de un mijloc de stimulare fi finantare a efortului de a gasi medicamente antileucemice si mai eficiente. „Inaintam cat putem de repede“, scria el intr-o scrisoare, dar pentru el nu este destul de repede. Banii pe care-i stransese la Boston s-au cheltuit fi au ramas suparator de putini. Avea nevoie de un imbold fi mai puternic, de o platforma si mai ampla si, foarte probabil, de o viziune fi mai cuprinzatoare asupra cancerului. Casa lui „Jimmy“ ramasese prea mica .PAR.TEA A DOUA

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE

Probabil ca exista un singur pacat capital: nerabdarea. Din cauza nerabdarii am fost dati afara din Rai, din cauza nerabdarii nupu- tem sa ne intoarcem acolo. Franz Kafka

Cei 325 000 de pacienti care sufera de cancer si care vor muri in cursul acestui an nu pot sa astepte; pentru a face un progres sem- nifcativ in tratarea cancerului nici nu e necesar ca noi sa detinem solutia deplina a tuturor problemelor cercetarii fundamentale... istoria medicinei debordeaza de exemple de vindecari obtinute cu ani, zed de ani, chiar sute de ani inainte ca mecanismul de actiune al bolii safifost inteles. Sidney Farber

De ce nu incercam sa cucerim cancerul cu ocazia celei de a 200-a aniversari a SUA. Ce sarbatoare ar mai fill Reclama publicata m New York Times de catre fanii lui Lasker, decembrie 1969

o societate“

„Ei alcatuiesc

Toate acestea demonstreaza de ceputini oameni de ftiinta se afla in pozitii politice de incredere publica. Extrema lor specializare ii face sd aibd vederi limitate si este nevoie de oameni cu vederi mai largi care sd aplice progresul stiintiflc in mod eficient. Michael Shimkin

Sunt constient ca in comunitatea stiintiflea se trage un semnal de alarma ca singularizand cancerul... ca initiativa prezidenfiald directa se va produce, pana la urma, dezmembrarea lnstitutului National pentru Sdnatate... Suntem in razboi cu un dusman insidi- os si fara mild. (Noi) suntem indreptafiti sd cerem o actiune clara si decisiva - nu nesfdrsite intdlniri de comitete, reevaludri interminable §i justificari obositoare ale status-quo-ului. Lister Hill

1 5 3

In anui 1831, Alexis de Tocqueville, un aristocrat francez, a facut o calatorie in Statele Unite fi a fost socat de energia organizational^ aproape obsesiva a ceta^enilor. „Americanii de toate varstele, de toate conditiile, de toate starile sociale formeaza in mod constant asociatii de mii de feluri, religioase, morale, serioase, inutile, generale sau restranse, enorme sau minuscule" scria Tocqueville. „ Americanii formeaza tot felul de asociatii pentru ca sa se distreze, ca sa fondeze seminarii, ca sa construiasca hanuri, ca sa construiasca biserici, ca sa difuzeze carti, ca sa trimita misionari la antipozi... daca trebuie sa aducem la cunostinta publicului un adevar, daca trebuie sa generam un sentiment pentru a incuraja un exemplu de vreun fel, americanii formeaza o societate.

La mai mult de un secol dupa Tocqueville, in Statele Unite, cautand sa transforme peisajul cancerului, in mod instinctiv Farber a prins sensul din observatia lui Tocqueville. Daca este adevarat ca schimbarile vizionare sunt cel mai bine realizate de grupuri de cetateni particulari organizati in societati, este adevarat atunci ca Farber avea nevoie de o astfel de coalitie pentru a lansa un atac national impotriva cancerului. Dar acesta era un drum pe care nu putea nici sa-1 inceapa, nici sa-1 incheie singur. Avea nevoie de o forta colosala in spate, o forta care sa depaseasca ca influenza fondul ,Jimmy" organizatia respectiva fi banii pe care ii strangea. Banii adevarati fi puterea reala de transformare se aflau insa sub controlul Congresului. Deschiderea unor rezer- ve federale vaste msemna saracirea enormei forfe a societafii particular^ iar Farber era consent ca acest nivel de abordare il depasea,

?tia insa ca exista o persoana care detinea suficientJ energie, resurse fi pasiune pentru acest proiect. O locuitoare a New York-ului care ifi propusese sa transforme geografia sanatafii aniericane prin acfiune politica, lobby fi organizarea de grupuri. Bogata, acceptata din punct de vedere politic, cu relatii importante, persoana lua masa cu familia Rockefeller, dansa cu iruman, la cina se intalnea cu Kennedy fi se numea Lady Bird Johnson pe numele adevarat. Farber auzise de ea de la prietenii fi dona- torii din Boston, O intalnise de c&teva ori in cautarile sale politice din Washington. Zambetul ei dezarmant fi coafora inalta si teapana erau recunoscute in toate cercurile politice din Washington fi in saloanele din New York. Tot la fel de recunoscut era fi numele Mary Woodard Lasker. SO&t

Maty Woodard s-a nascut la Watertown, Wisconsin, in 1900. Tatal sau, Frank Woodard, era un mic bancher cu un anumit succes financiar. Mama, Sara Johnson, era imigranta din Irlanda de prin anii 1880, comis-voiajor la magazinul universal Carson din Chicago, care a urcat treptele profesionale sufxcient de repede pentru a deveni una dintre cele mai bune profesioniste fi cea mat bine platita din magazin. Talentul de co- mis-voiajor, scria mai tarziu Lasker, este un talent innascut la cei din familia Johnson. Sara a trecut de la activitatea in magazinul universal la proiecte publice fi activitafi filantropice, vanzand idei f i nu haine. Era, dupa cum spunea Lasker despre mama ei, o femeie in stare sa vanda. absolut orice oricui ifi propunea ea.

Educatia Mariei Lasker insafi in domeniul vanzarilor a inceput prin 1920 cand, dupa ce a absolvit Colegiul Radcliffe, si-a gasit prima slujba in domeniul vanzarii de picturi europene intr-o galerie din New York. O profesiune extrem de dificila, care solicita calitafi sociale speciale, dublate de un extrem de acut simf al afacerilor. Pe la mijlocul anilor 1930, Lasker parasise galeria fi pusese pe picioare o afacere de antre- prenoriat denumita Hollywood Patterns (Modele hollywoodiene) care vindea con- fecfii de gata unor lanturi de magazine. Inca o data, nifte instincte foarte bune s-au mcrucifat cu un moment istoric potrivit. Pe masura ce femeile se angajau tot mai mult in fabrici fi uzine, producfia de haine profesionale a devenit o piafa extrem de vasta. Lasker a iefit din marea criza de dupa razboi reintinerita financiar. Pe la sfarfitul anilor 1940, devenise o femeie de afaceri extrem de puternica, un personaj aflat permanent pe firmamentul societafii newyorkeze, o stea sociala in plina ascensiune.

In 1939, Mar)? il intalnefte pe Albert Lasker, in varsta de faizeci de ani, prefeditv tele firmei Lord and Thomas, cu sediul central in Chicago. Albert Lasker, la fel ca fi Mary, era considerat un geniu in profesia sa. La Lord and Thomas inventase fi perfec- tase o noua strategic de reclama pe care o numea „salesmanship in print"1. O reclam

1 5 1Sistem de yanzari prin corespondenfa. (N.tr.) 5

ade succes, spunea Lasker, nu era doar un conglomerat de glume fi imagini produse pentru a-i pacali pe consumatori sa cumpere un obiect, ci mai degraba o opera de arta care sa-i convinga pe consumatori de ce trebuie sa cumpere acel produs. Reclama era doar un transportor de informatie fi motivate. Iar ca publicul sa-i simta impactul, in- formatia trebuia distilata in forma sa elementara. Fiecare dintre campaniile de reclama ale lui Lasker s-a bucurat de mare succes. Exemplu: pentru portocalele Sunkist, pasta de dinti Pepsodent, figaretele Lucky Strike, printre altele fi toate au pus in lumina aceasta noua strategie. Cu timpul, o varianta a acestei idei de a face reclama, ca un fel de transportor de informatii fi de necesitate de a distila inforrnatia in forma sa icono- grafica elementara ifi va pune amprenta adanc fi de durata asupra campaniei de lupta impotriva cancerului.

Mary fi Albert au trait o instantanee fi fulminanta poveste de dragoste fi la un an fi jumatate dupa ce s-au cunoscut se casatoreau. Mary, pentru a doua oara, Albert pentru a treia. Mary Lasker avea patruzeci de ani. Bogata, delicata, intreprinzatoare, ifi cauta acum o cauza pentru care sa-fi puna in func^iune talentele, refacand, intr-un fel, transformarea mamei sale din femeie de afaceri in activist public.

Pentru Mary Lasker aceasta cautare s-a facut invers, in interiorul vie^ii personale. 0 urmareau trei amintiri din copilarie fi adolescenta. Una, cand revenindu-fi dintr-o boala teribila, probabil un acces aproape fatal de dizenterie bacteriana sau pneumonie, insotit de febra fi convulsii, il auzise pe un prieten de familie care ii spunea mamei sale ca nu va supravietui. „Sara, nu cred ca ai s-o pui vreodata pe picioare.“

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE Intr-o alta amintire, ea ifi insofefte mama in vizita la familia spalatoresei lor din Watertown, Wisconsin. Femeia era in convalescenta dupa o interventie chirurgicaia pentru cancer mamar (mastectomie radicala la ambii sani). Lasker a intrat intr-o ca- suta darapanata, cu fapte copii care alergau de colo, colo si a fost impresionata de dez- nadejdea fi mizeria acestei scene, Ideea ca sanii trebuiau scofi pentru a opri cancerul („Cum adica taiati?“ a intrebat-o ea pe maica-sa) a focat-o fi n-a mai uitat-o niciodata. Spalatoreasa a supravie|uit, Cancerul, fi-a dat seama Lasker, este extrem de crud, dar nu trebuie sa fie neaparat fatal.

In al treilea rand, este amintirea ei din timpul epidemiei din 1918 cand, fund inca la colegiu, a fost internata intr-un salon de pacienti bolnavi de gripa. Fatala gripa spa- niola decimase oraf ele si localitatile din Statele Unite. Lasker a supravietuit, dar gripa spaniola a omorat peste 600 000 de americani in anul respectiv fi peste 50 de milioane in intreaga lume, devenind cea mai letala pandemie din istorie.

In toate aceste trei amintiri exista un element comun: distrugerea savarfita de boala, atat de aproape si atat de ameninfatoare in fiecare clipa fi posibilitatea ca, uneori cel pufin, medicina sa transforme vietile oamenilor. Lasker se gandea sa dibereze toate fortele cercetarii medicale pentru a comb ate bolile, o forta care, credea ea, era in mare masura neconsumata. in 1939, anul in care se Intalnise cu Albert, s-a intalnit din nou cu boala. in Wisconsin, mama ei a suferit un atac de cord fi apoi un accident vascular cerebral, femeia ramanand paralizata la pat. Lasker a scris fefului America

nMedical Association interesandu-se de un tratament. A fost socata si extrem de fiirioa- sa de lipsa de cunostinte si de potentialul nepus in practica al medicinei. „M-am gandit ca era absolut inacceptabil. Alte boli puteau sa fie tratate. Aparusera sulfamidele, de- ficienfele de vitamine puteau sa fie tratate, cum erau pelagra si altele, si ma gandeam ca nu este niciun motiv intemeiat sa nu poti sa tratezi un accident vascular, pentru ca nu toti oamenii care sufera un accident vascular mor. Asta inseamna ca exista undeva ceva care influenfeaza aceasta stare."

15 7

In 1940, dupa o convalescents lunga si trista, mama doamnei Lasker a murit in aceeafi localitate, Watertown. Pentru Lasker, decesul mamei sale a fost un motiv de triste^e, dar si un amestec de furie fi indignare care clocotea in ea de mai multa vre- me. Isi gasise misiunea: „Sunt cu totul impotriva atacurilor de cord si a cancerului" spunea ea mai tarziu unui reporter; „cu aceeafi forta cu care te opui unui pacat.“ Mary Lasker credea ca poate sa realizeze eradicarea bolilor afa cum ar fi eradicat un pacat, prin evanghelizare. Daca oamenii nu credeau in importanta unei strategii nationale impotriva bolilor, atunci ii va converti, folosind fiecare mijloc de care dispunea.

Primul convertit a fost chiar sotul ei. Datorita angajamentului ferm al lui Mary, Albert Lasker a devenit partenerul, consilierul si strategul ei in activitatea pe care si-o propunea. „Exista fonduri nelimitate" ii spunea el. „Am sa te invat cum sa le obtii". Aceasta idee (de a transforma peisajul cercetarii medicale americane folosind lobby- ul politic si strangerea de fonduri la o scara fara precedent) a electrizat-o. Sotii Lasker erau animale sociale in intelesul exceptional al cuvantului, in acelasi fel in care altcine- va este un profesionist al ftiinfei, iar altul este un adet de mare clasa. Ei erau nifte per- soane care ftiau sa manipuleze oameni, sa faca lobby, sa construiasca, sa scrie scrisori, sa dea cocktail-party-uri, sa negocieze, sa scape cate un nurne acolo unde trebuie si cand trebuie, sa faca afaceri. Cautarea de asociafi, de prieteni le era in sange, iar adan- cimea si amploarea relafiilor lor sociale le permiteau sa patrunda adanc in mintile fi in buzunarele donatorilor particulari fi ale guvernului.

„Daca o pasta de dmti necesita reclama in valoare de doua, trei, patru milioane de dolari pe an", s-a socotit Mary Lasker, „atunci cercetarea bolilor care-i scot din functie f i-i nenorocesc pe atatia oameni din America, precum si din restul lumii, necesita sute de milioane de dolari". „In doar cativa ani“, dupa cum spunea cineva in revista Business Week, „ea devenise zana buna a cercetarii medicale."

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE Intr-o buna dimineata, „zana buna" fi-a facut apantia in cercetarea oncologica cu forfa unui taifun. In aprilie 1943, Maiy Lasker a vizitat biroul doctorului Clarence Cook Little, directorul de la American Society for the Control of Cancer (ASCC) din New York. Lasker dorea sa afle ce anume facea societatea acestuia pentru promova- rea cercetarii in domeniul cancerului fi modul in care fundatia ei ar putea sa-i vina in ajutor.

Vizita a lasat-o perplexa. Societatea - o organiza^ie profesionala alcatuita din medici fi cativa oameni de ftiinta din domenii asociate - era un munbund, un club social osificat. Din micul buget anual de circa 250 de mii de dolari, cheltuia si mai pufin pe programe de cercetare. Colectarea de fonduri era atribuita unei organizatii care se nu- mea Womens Field Army, ale carei voluntare nu erau reprezentate in bordul ASCC. In ceea ce-i priveste pe sotii Lasker, care erau obisnuiti cu campanil de reclame masi- ve si agresive fi care saturau mijloacele de comunicare in masa - afa-numitul „sales- manship in print" - intregul efort parea riscant, ineficient fi neprofesional. Lasker a fost extrem de critica. „Doctorii“, scria ea, „nu stiu sa administreze sume mari de bani. Sunt nifte oameni de afaceri slabi. Din acest punct de vedere, sunt cu totul neprofe- sionifti" - oameni carora le lipsea o viziune sistematica asupra cancerului. A facut o donatie de 5 000 de dolari clubului ASCC fi a promis ca se va intoarce.

Dar doamna Lasker s-a apucat de lucru pe cont propriu. Prioritatea absoluta a fost de a face din cancer un subiect de interes national. Evitand ziarele cele mai impor- tante fi revistele cele mai proeminente, a inceput cu una dintre publicatiile care avea acces in cele mai indepartate locuri din tara sau din psihicul american, Reader's Digest. In octombrie 1943, Lasker fi-a convins un prieten de la Digest sa publice o serie de articole in legatura cu activitatile de screening fi diagnosticare timpurie a cancerului. In cateva saptamani birourile revistei s-au umplut de un numar impresionant de tele- grame, carti poftale, notice scrise de mana, adesea inso^ite de mici sume de bani, de povefti personale, de fotografii. Un militar, care deplangea moartea mamei, a trimis o mica suma de bani. „Mama a murit de cancer acum cativa ani, noi traim in vagauni pe teatrul de razboi din Pacific, dar af vrea sa va ajut." O fetita al carei bunic murise de cancer a pus in plic o bancnota de un dolar. In urmatoarele luni, revista Digest a primit multe scrisori fi in jur de trei sute de mii de dolari ca donatii, depafind bugetul anual al clubului ASCC. 15 9

Incurajata de acest raspuns, Lasker s-a straduit sa-i convinga pe cei de la ASCC sa se angajeze intr-un efort substantial impotriva cancerului. In 1949, un prieten ii scria: „S-ar putea lansa un atac dublu asupra ignorantei nationale legate de starea de sanata- te: un program pe termen lung, din partea unor formatiuni nemedicale fi un program pe termen scurt din partea unui grup de presume." Acest ASCC trebuia sa fie restruc- turat in afa fel incat sa devina acel grup de presiune pe termen scurt. Albert Lasker, care a devenit membru al bordului ASCC, 1-a recrutat pe Emerson Foote, un specialist in reclama, sa faca parte din societate cu scopul de a o restructure complet. Foote, la fel de ingrozit de activitatea calduta a agentiei ca fi sotii Lasker, a realizat un plan de actiune imediata. Va transforma clubul muribund intr-un grup de lobby la nivel inalt. Mandatul cerea oameni de actiune: oameni de afaceri, producatori de film, oameni din administratie, executivi din industria farmaceutica, avocati, prieteni fi diverse alte relatii provenite din cunoftintele familiei Lasker fi mai putin biologi, epidemiologi, cercetatori fi doctori. Prin 1945, reprezentarea nemedicala din bordul ASCC era mul

tmai mare decat cea a fostilor membri. „Grupul de profani" cum erau numifi cei care nu erau medici, au rebotezat organizatia cu numele de American Cancer Society sau ACS.

Intr-un mod subtil, desi vizibil, s-a schimbat fi tonul societatii. Sub patronajul lui Little, ASCC ifi consuma energia scriind memorandumuri insuportabil de lungi in legatura cu asistenta de sanatate a bolnavilor de cancer, destinate specialiftilor din domeniu, (Deoarece existau prea putine tratamente, iar asistenta medicala in dome- niu era aproape de zero, aceste memorandumuri erau complet inutile.) Sub influenza sofilor Lasker, in mod predictibil, eforturile de reclama si de strangere a fondurilor au devenit prioritare pe agenda clubului. Intrun singur an s-au tiparit 9 milioane de pro- duse „educaiionale“, 50 000 de postere, 1 500 000 de etichete, 165 000 de pufculite, 12 000 de carduri pentru masini si 3 000 de reclame de pus in vitrinele magazinelor. Women’s Field Army - „Ladies Garden Club", cum a descris-o unui

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE dintre laskerioti intr-un mod foarte acid - a fost meet, incet Indepartata fi. inlocuita de o masina dura, bine unsa, de colectare de fonduri. Donafiile au crescut vertiginos: 832 000 de dolari in 19+4,4 292 000 in 1945,12 045 000 de dolari in 1947.

Banii si schimbarea petrecuta in optica publica au produs inevitabile conflicte in- tre foftii si noii membri ai clubului. Clarence Little, presedintele ASCC, care optimise cu deosebita simpatie pe Lasker in grup, s-a vazut marginalizat de grupul de profani. S-a plans ca lobbyftii si colectorii de fonduri n-aveau dreptate, ca produceau necazuri si erau agresm. Dar era mult prea tarziu. La mtalnirea anuala a Societatii din 1945, dupa. o discutie amara cu profanii, Little a fost obligat sa-si dea demisia.

Odata Little indepartat fi bordul inlocuit, Foote si Lasker au fost de neoprit. S-a rescris statutul societatii cu o viteza aproape razbunatoare, pentru a permite schimbarea de conducere cat mai rapid. Intr-o telegrama adresata lui Maty Lasker, Jim Adams, presedintele lui Standard Corporation (fi unui dintre sustinatorii principali din grupul de profani), a stabilit noile norme. Probabil printre cele mai neobifnuite stipulari adoptate vreodata de o organizatie stiintifica erau urmatoarele: comitetul nu va avea mai mult de patru membri profesionifti sau cercetatori in domeniu, iar prefedintele executiv va li intotdeauna o persoana din afara profesiunii medicale. Cu aceste doua fraze, Adams a fixat extraordinara schimbare care s-a petrecut la ACS. Societatea era acum un buldozer ia nivel inalt, manipulata de un grap de activisti nemedici, fara fri- ca in activitatea de colectare a banilor si de publicitate pentru o campanie medicala. Lasker se afla in centrul colectivului ca forfa principal a, matca unui stup in plina activi- tate. Tofi cei care activau in acest grup au fost numiti in publicafiile vremii „laskerioti“ (adepti ai lui Lasker), Era un nume pe care si 1-au asumat cu mandrie.

In cinci ani, Mary Lasker inviase din morti societatea. de lupta impotriva cancerului. Grupul sau de presiune pe termen scurt activa in plina forta. Laskeriotii aveau un scop pe termen lung: Congresul, Daca ar fi putut obtine suportfederal pentru razboiul

16 1

impotriva cancerului, atunci amploarea fi scopul campaniei lor sporea ca eficienta de sute de ori.

Cativa ani mai tarziu, o fosta pacienta suferinda de cancer mamar si activista din grupul Lasker, Rose Kushner, scria cu admiratie pentru Mary Lasker urmatoarele cu- vinte: „Ati fost probabil prima persoana care v-ati dat seama ca razboiul impotriva cancerului trebuie sa se poarte mai intai in sala Congresului." Dar intr-un mod extrem de dibaci, Lasker a mai inteles un adevar esential: ca lupta trebuie sa inceapa in laborator inainte de-a o aduce in fata Congresului. Avea nevoie de un aliat special, cineva din lumea ftiintifica, pentru a initia aceasta lupta pentru strangerea de fonduri in scop de cercetare. Razboiul impotriva cancerului avea nevoie de un sponsor ftiin^ific bona fide, un medic profesionist, care sa-i legitimeze pe ceilalti medici, Persoana in discufie va trebui sa inteleaga prioritatile laskeriotilor aproape instinctual fi apoi sa-i sus^ina printr-o autoritate ftiintifica neindoielnica fi fara pata. Ideal, el (sau ea) trebuia sa faca parte dintre cercetatorii de frunte, dar el (sau ea) va trebui sa accepte sa paraseasca aceasta activitate pentru a ocupa un loc important pe arena nationals., evident mult mai larga. Singurul, cu adevarat singurul om care se potrivea in acest rol era Sidney Farber.

De fapt, nevoile lor erau perfect congruente. Farber avea nevoie de cineva care sa faca lobby politic, la fel cum laskeriofii aveau nevoie de un strateg stiinfific. A fost ca intr-o int&mplare cand doua grupuri de calatori efua^ipe o insula de^ineau fiecare c4ts o jumatate de harta. SOG3

La sfirfitul anului 1940, la scurta vreme dupa ce Farber obfinuse faima nationala cu antifolafii lui, Farber fi Mary Lasker s-au Intalnit la Washington. In iarna anului 1948, la cateva luni dupa publicarea lucrarii lui Farber despre antifolati, John Heller directorul de la NCI, i-a scris lui Lasker, prezentandu-i ideea chimioterapiei fi doctoral din Boston care visa sa aplice

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE aceasta terapie. Ideea chimioterapiei, un tratament care sa vindece cancerul instantaneu (un fel de penicilina impotriva cancerului, cum spunea Dusty Rhoads, un oncolog de la Memorial Hospital), a fascinat-o pe Lasker. La inceputul anilor 1950, coresponda statornic cu Farber in legatura cu medicamen- tele. Farber i-a compus scrisori intortocheate, lungi, extrem de detaliate, „adevarate tratate ftiintifice" cum le zicea el, aducandu-i la cunoftinta progresele pe care le facea la Boston.

Pentru Farber, amplificarea relatiilor cu Lasker avea un rol clarificator, un fel de „catharsis“, cum 1-a numit el. I-a prezentat toate informafiile ftiintifice necesare, dar, mai important, i-a transferat fi ambitia politica fi ftiintifica, o ambitie pe care a rega- sit-o reflectata, chiar ainplificata in ochii ei. Pe la mijlocul anilor 1950, temele scriso- rilor se largisera semnificativ. Farber si Lasker intrevedeau posibilitatea lansarii unui atac general si coordonat impotriva cancerului. „Intr-un ritm mult mai rapid decat am sperat ifi face aparitia un nou model organizational", ii scria Farber. I-a scris desprevizitele la Washington prin care incerca sa reorganizeze National Cancer Institute fi sa-i dea o forma ftiintifica mai bine directionata impotriva acestei boli.

Lasker era deja o persoana bine cunoscuta in Congres, cum spunea unui dintre medici - cu parul intepenit cu fixativ, cu costumele sale gri fi perlele deja faimoase - prezenta in fiecare comitet sau grup de presiune legat de problemele cercetarii medicale. Farber devenise de acum si el un obifnuit al casei. Imbracat perfect pentru acest rol, intr-un costum inchis la culoare, bine calcat, cu ochelarii de citit pe varful nasului era, pentru orice congresman, imaginea vie a medicului fi a omului de ftiinta. Avea un adevarat talent de evanghelizator in ce privefte ftiintele medicale, ifi amintea un ob- servator. Daca ii pui o tamburina in mana, incepe imediat sa cante. Tamburinei evan- ghelizatoare a lui Farber, Lasker i-a adaugat zgomotul de tobe fi entuziasmul. Vorbea fi scria cu pasiune fi incredere in cauza ei, subliniindu-fi ideile cu citate fi intrebari. Revenita la New York, fi-a angajat o serie de asistenti care sa scotoceasca prin toate zi arele si revistele fi sa extraga articolele care faceau referire, chiar fi in trecere, Ia cancer. Le-a citit pe toate fi a facut adnotari pe margini, apoi le-a transmis celorlalti laskerioti, saptamana de saptamana.

„Ti-am scris de-atatea ori prin ceea ce se numeste telepatie mentala" ii scria cu afectiune Farber lui Lasker, „dar astfel de scrisori nu sunt 16 3

niciodata puse la pofta." O relatie de simple cunostinte s-a transformat intr-o relatie de familiaritate care, la ran- dul ei, a devenit prietenie. Farber fi Lasker au realizat un parteneriat care se va intinde pe decenii. In anii 1950, Farber a inceput sa foloseasca cuvantul „cruciada“ pentru a descrie campania lor impotriva cancerului. Cuvantul avea un sens simbolic adanc. Pentru Sidney Farber, la fel ca fi pentru Mary Lasker, campania impotriva cancerului se transformase intr-adevar intr-o cruciada. O batalie stiintifica atat de fanatica, incat numai o metafora religioasa ar fi putut sa-i prinda esenta. Era ca fi cand amandoi ar fi avut viziunea unui tratament clar fi eficient impotriva cancerului si fiecare era in stare sa faca orice ca sa atraga o natiune recalcitranta de partea lui

.„Acesti noi prieteni ai chimioterapiei“

Moartea unui om este ca prabusirea unei tari mdrete Ce-avea armate, cdpitani, profeti Siporturi mari si navepe-ale lumii mari,

Dar care-acum cetate asediata nu-i vafi datsa crute Si nicio alianta nu mai poate face Czeslaw Milosz, Caderea

De curand am observat ca evenimente exterioare stiintei, cum sunt cocktailurile doamnei Lasker sau Fondul jimmy al lui Sidney Farber, sunt strans corelate cu stabilirea politicii de dezvoltare stiintificd. Robert Morison

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE in anul 1951, cam pe vremea cand Farber fi Lasker comunicau cu intensitate „te- lepatica" in legatura cu campania impotriva cancerului, un eveniment cu totul fi cu totul deosebit a schimbat tonul si urgent a eforturilor lor. Albert Lasker a fost diag- nosticat cu cancer de colon. Chirurgii din New York au incercat eroic sa indeparteze tumora, dar ganglion!! limfatici de pe intestine erau deja prinsi si nu se mai putea face mare lucru din punct de vedere chirurgical. in februarie 1952, Albert a fost internat in spital, socat de diagnostic si asteptandu-si moartea.

Nu se putea ca aceasta evolutie grotesca a evenimentelor sa nu fie remarcata de laskerioti. in toate reclamele din toamna anului 1940 prin care incercau sa constienti- zeze gravitatea exceptional! a cancerului, laskeriotii subliniau adesea ca unui din patru americani va muri de cancer. Acum Albert era acel „unul din patru“, lovit chiar de boala pe care incercase s-o cucereasca. „Parea un pic nedrept" spunea unui dintre pri- etenii lui apropiati din Chicago, „ca cineva care a facut la fel de mult ca si tine pentru dezvoltarea acestui domeniu sa sufere el insusi de aceasta boala“.

in voluminoasa sa colectie de documente scrise, vreo 80 de cutii pline de memo- rii, scrisori, interviuri, note, Mary Lasker a lasat prea putine informatii ale reactiei sale in fata acestei tragedii terifiante. Desi obsedata de boala, a fost deosebit de tacuta in legatura cu felul in care aceasta afecteaza organismul uman si suferintele care insotesc moartea. Exista doar cateva note si observatii despre suferinta ei: vizitele la pavilionu

lHarkness din New York pentru a sta cu Albert, care era pe punctul de a intra in coma, sau o serie de scrisori catre un numar important de oncologi, chiar si catre Farber, In- trebandu-i daca nu dispun de un medicament de ultima ora. In lunile dinaintea dece- sului lui Albert, aceste scrisori aveau un ton foarte insistent, aproape maniacal. Albert a facut metastaze la ficat si sotia lui a cautat discret, dar insistent, orice terapie, oricat de fantezista, care sa opreasca evolutia bolii, dar in cea mai mare parte era tacere, o tacere impenetrabila, densa si cu totul insingurata. Mary Lasker a vrut sa ramana singura cu suferinta ei.

16 5

Albert Lasker a murit la ora 8 in dimineata zilei de 30 mai 1952. S-a tinut o slujba scurta la resedinta familiei Lasker din New York. In anuntul mortuar aparut in revista Times se scria: „A fost mai mult decat un filantrop, fiindca el a investit nu numai bani, ci si experienta, daruire si forta".

Dupa moartea sotului sau, incetul cu incetul, Mary Lasker a reufit sa-fi redo- bandeasca locul in viata publica. S-a intors la programul de rutina, acela de strangere de fonduri, de baluri, de binefacere etc. Agenda ei sociala era absolut plina: baluri, spectacole pentru diverse fundatii medicale, o petrecere de rarnas bun pentru Harry Truman, o colectare de fonduri pentru bolnavii de artrita. Parea ca fi-a revenit foarte bine, era mandra si energica - stralucind meteoric pe cerul rarefiat al NewYork-ului.

Dar persoana care a revenit cu toata forta in societatea newyorkeza in 1953 era foarte diferita de femeia care fusese cu un an inainte. Ceva se rupsese in ea. In umbra mortii lui Albert, campania lui Mary Lasker impotriva cancerului a capatat o nota si mai insistenta si un grad de urgenta si mai mare. Nu mai cauta doar o strategie prin care sa faca publica cruciada impotriva cancerului, ci cauta o strategie care sa conduca aceasta strategie. „Suntem in razboi cu un dufman insidios si fara mila“ dupa cum se pronunta ulterior prietenul sau, senatorul Lister Hill, „iar un razboi de o asemenea amploare cere o dedicatie totala si neabatuta." Pragmatismul trebuie nu doar sa inspire stiinta, ci trebuie s-o cucereasca de-a dreptul. Ca sa lupte impotriva cancerului, laskeriotii doreau o restructurare radicala a agentiei de lupta impotriva cancerului, un NCI reconstruit din temelii din care sa fie indepartate excesele birocratice, care sa detina fonduri importante si sa fie strict supravegheat, o institutie care sa aiba un scop bine definit si care sa se indrepte in mod hotarat spre gasirea unui tratament definitiv al cancerului. Efortul national impotriva cancerului, credea Mary Lasker, de- venise ad-hoc, dezlanat si abstract. Pentru a intineri agenda a fost necesara exploatarea mostenirii lui Albert Lasker: o strategie directa, bine definita, imprumutata din lumea afacerilor si a reclamei.

Farber s-a Intalnit si el cu cancerul, o intalnire pe care o prevazuse de peste un deceniu. La sfarsitul anilor 1940, i-a aparut o boala inflamatorie a intestinelor, probabil o colita ulcerativa, o boala precanceroasa debilitanta care sensibiliza colonul fi canalul coledoc fata

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE

de cancer. La mijlocul anilor 1950 (nu cunoaftem data exacta), la Mount Auburn Hospital din Boston, Farber a suferit o interventie chirurgicaia pentru indepartarea unei portiuni din colon. Probabil ca a ales acest spital particular in mod

deliberat, pentru ca diagnosticul fi interventia chirurgicaia sa nu fie aflate de colegii fi prietenii lui de la Longwood. Este foarte probabil ca la operatia respectiva sa se fi descoperit ceva mai mult decat un „precancer“ deoarece in anii care au urmat, Mary Lasker s-a referit la Farber ca la un „supravietuitor al cancerului" fara sa mentioneze vreodata natura acestuia.

Discret fi, pe de alta parte, nedorind sa confunde batalia impotriva cancerului in general cu batalia personala cu cancerul, Farber a refuzat !n mod expres sa discute in public despre persoana sa. (Thomas Farber, fiul sau, n-a vrut nici el sa discute problema tatalui sau, „nici nu confirm, nici nu neg" a spus el, defi a acceptat faptul ca tatal sau a trait in umbra unei boli in ultimii ani de viata. O ambiguitate pe care autorul prezentei lucrari dorefte s-o respecte). Interventia chirurgicaia pe colon s-a soldat cu anus contra naturii. La vizitele de la spital, Farber ascundea punga de colostomie intr-un mod foarte elegant, sub camafa alba fi sub vesta, peste care imbraca o haina la patru nas- turi. Defi tinuta in secret, confruntarea personala a lui Farber cu cancerul a schimbat fundamental tonul fi presiunea campaniei sale. Ca fi in cazul lui Lasker, cancerul nu mai era un lucru abstract, fi simtise aripa neagra fluturand peste persoana sa. „Nu este necesar", scria el, „ca pentru a realiza un progres semnificativ in tratamentul cancerului sa detinem toate raspunsurile problemelor ridicate de cercetarea fundamentals. Istoria medicinei este plina de exemple, de vindecari obtinute cu ani, decenii fi chiar secole inainte de cunoafterea perfecta a mecanismului de actiune a acestor tratamente."

„Pacientul cu cancer, caruia ii este scris sa moara anul acesta, nu poate sa aftepte", insista Farber. Si nu putea sa af tepte nici el, nici Mary Lasker. 16 7

Mary Lasker ftia ca plasasera ftacheta foarte sus: strategia propusa de laskerioti pentru combaterea cancerului se ciocnea direct de modelul dominant in cercetarea biochimica a anilor 1950. Arhitectul-fef al acestui model era Vannevar Bush, un in- giner inalt, elegant, instruit la MIT si care fusese directorul de la Office of Scientific Research and Development (OSDR) 1. Creat in anul 1941, acest OSDR a jucat un rol crucial in anii de razboi, in mare parte prin canalizarea talentului ftiintific american spre inventarea unor noi tehnologii de lupta. Pentru a realiza acest lucru, institutul a recrutat oameni de ftiinta implicati in cercetarea fundamentals. Cercetarea funda- mentala - care nu avea in vedere un tel bine precizat fi cauta raspunsuri la intrebari generale - era un lux posibil pe vreme de pace. Razboiul impunea insa o anumita directie fi un scop bine determinat. Era necesara fabricarea unor noi arme fi a unor noi tehnologii pentru a veni in ajutorul soldatilor de pe campurile de lupta. Amplul domeniu al cercetarii fundamental era sufocat lent de tehnologia militara. „Un razboi ciudat" cum il numeau ziarele fi era nevoie de o serie de „vrajitori“ din ftiinta ca sa ajute America sa caf tige acest razboi. „VrSjitorii“ au realizat lucruri cu adevSrat magice din punct de vedere tehnolo- gic. Fizicienii au creat sonarul, radarul, bombele cu senzori radio, tancurile amfibie, chimistii au produs arme chimice letale, inclusiv faimoasele gaze de lupta. Biologii au studiat efectele supravietuirii la mare altitudine si ingestia de apS de mare. Chiar si matematicienii au fost chemati sa spargS codurile secrete pentru armata. Bijuteria coroanei acestui efort concertat a fost, fara indoiala, bomba atomicS, produsul OSRD, in Proiectul Manhattan. La 7 august 1945, a doua zi dupa bombardarea Hiroshimei, New York Times vorbea despre extraordinarul succes al acestui proiect. „Profesorilor universitari care se opun organizarii, planificarii fi directionSrii cercetarii dupa mode- lul laboratoarelor industriale li s-a dat un obiect de reflectie. S-a realizat pentru armata o cercetare foarte importanta, exact dupa modelul in care se lucreaza in laboratoarele industriale. Rezultatul final, o inventie care a fost fScutS cadou lumii in mai putin de trei ani si pentru care ar fi trebuit, probabil, mai mult de o jumatate de secol sa aparS daca s-ar fi bazat pe primadonele din stiintS care lucreaza independent... S-a formulat o anumita necesitate, s-a rezolvat prin eforturile unei echipe, prin planificare si condu- cere competente si nu prin dorinta de a satisface o anumita curiozitate.“

Tonul de profunda apreciere pe care il avea acest editorial a produs un impact series la scarS nationals in ce priveste perceperea stiintei, sentimentul cu care oamenii de rand priveau stiinta. Proiectul Manhattan a schimbat din temelii modul in care se realiza cercetarea fundamentals. Bomba fusese proiectata, dupa cum spunea Times, nu de „primadone“ universitare care incercau sa afle adevSruri obscure, ci de o echipS SWAT de cercetStori

1Institutul pentru cercetare si dezvoltare ftiintifica. (N.tr.)

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE alcStuitS astfel meat sS indeplineascS o misiune concreta. Prin acest proiect isi facea aparitia un nou model de conducere a cercetSrii stiintifice - scop precis, limits de timp si realizarea unui anumit produs (stiintS prin „atac frontal" - pentru a utiliza descrierea unuia dintre cercetStori) care a dus la remarcabila dezvol- tare tehnologica din timpul rSzboiului.

Dar Vanne var Bush nu era convins. Intr-un raport extrem de influent adresat pre- sedintelui Truman, intitulat Stiinta fara frontiere, publicat mai intai in 1945, Bush a abordat pentru prima datS chestiunea cercetSrii in perioada postbelicS, prin care a rSsturnat modelul din timpul razboiului in felul urmStor: „Cercetarea fundamentals", scria Bush, „se face fSrS sS se aibS in vedere scopuri practice. Ea aduce cunostinte si intelegerea generala a naturii si a legilor sale. AceastS cunoastere generals asigura raspunsurile pentru un important numSr de probleme practice, desi e foarte posibil sa nu rSspunda direct si specific unui tel anume... Cercetarea fundamentals aduce noi cunostinte, ea asigura un capital stiintific, creeazS un fond informational din care tre- buie extrase acele cunostinte care sS ducS la aplicatii practice... Cercetarea fundamentals este pacemaker-ul progresului tehnologic. In secolul al XlX-lea, ingeniozitatea mecanica a americanilor, care se baza intr-o proportie foarte mare pe descoperirile realizate de oamenii de stiinta europeni, a dus la progresul industriei. Acum situatia este diferitS. O natiune care se bazeaza pe altii pentru a acumula cunostinte stiintifice

fundamentale se va dovedi lenta in ce priveste progresul industrial fi slaba in compe- titia internationala, indiferent de domeniul avut in discutie."

Deci, cercetare directionata, tin tit a, ftiinta „programatica“, acea cause celebre din anii de razboi, cum spunea Bush, nu mai era un model sustenabil pentru viitorul fti- intei americane. Dupa cum a observat Bush, chiar si mult-laudatul proiect Manhattan a fost intruchiparea cercetarii fundamentale. Este adevarat ca bomba a fost produsul „ingeniozitatii mecanicii" americane, dar ingeniozitatea aceasta se baza pe o serie de descoperiri ftiintifice asupra naturii fundamentale a atomului fi a energiei inchise in el, cercetare care nu avea drept scop 16 9

producerea unui obiect de tipul bombei atornice. Defi ceva de tipul bombei ar fi putut sa fie produs la Los Alamos oricand, din punct de vedere intelectual vorbind, aceasta (bomba) era un produs al fizicii fi chimiei ante- belice, cu radacini adanci in Europa. Produsul de razboi realizat in America a fost, cel putin filosofic vorbind, de import.

Lectia pe care Bush a invatat-o din toate aceste date era ca strategiile directionate exact, atat de utile in timp de razboi, vor avea un succes limitat in perioadele de pace. „Atacurile frontale" erau utile in razboi, dar ftiinta postbelica nu putea sa fie condusa prin directive. Astfel ca Bush a facut presiuni pentru realizarea unui model de dezvoltare ftiintifica radical schimbat, in care cercetatorilor sa li se permits autonomie deplina in ceea ce privefte explorarile fi problemele pe care le cerceteazS.

Planul a avut o influents profunda si de duratS la Washington. National Science Foundation (NSF), intemeiata in anul 1950, a fost creatS explicit pentru a incura- ja autonomia ftiintifica, transformandu-se in timp, asa cum spunea un istorie, intr-o veritabila „intruchipare a marelui proiect [al lui Bush] pentru reconcilierea banilor guvernamentali cu independent ftiintifica". O noua cultura a cercetarii s-a dezvoltat rapid la NSF fi ulterior la NIH (o cercetare fundamentals pe termen lung fi nu o cercetare tintita, pentru identificarea unor tratamente sau simpla preventie a unor boli).

BOGS

Pentru laskeriotii acest lucru a generat un conflict profund, Razboiul impotriva cancerului,

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE ziceau ei, necesita exact acea focalizarea extrema fi angajamentul concertat care fusesera aplicate cu rezultate atat de eficiente la Los Alamos. Cel de-Al Doilea Razboi Mondial impovSrase cercetarea medicala prin identificarea unor noi probleme, dar adusese f i solutii noi: au fost realizate noi tehnici de resuscitare, noi cercetari hema- tologice asupra plasmei congelate, asupra rolului steroizilor suprarenali, asupra adre- nalinei in foe fi asupra fluxului sanguin cardiac fi cerebral. Niciodata in istoria medicinei, dupa cum spunea A. N. Richards, pref edintele Committee on Medical Research, nu mai existase „o coordonare atat de serioasa a activitatii ftiintifice medicale".

Scopul unic fi coordonarea i-a galvanizat pe laskerioti; ei voiau un fel de proiect Manhattan pentru cancer. Pe de alta parte, intelegeau ca nu era nevoie sa aftepte re- zolvarea unor probleme fundamentale in legatura cu cancerul pentru a lansa un atac total impotriva bolii. La urma urmei, Farber facuse o serie de cercetari timpurii asupraleucemiei cand avea extrem de putine cunoftinfe in legatura cu felul in care ac|iona aminopterina chiar fi asupra celulelor normaie, ca sa nu mai vorbim de celulele canceroase. Oliver Heaviside, matematician englez de prin anii 1920, scria odata in gluma in legatura cu un om de ftiinta care se intreba, in decursul unui dineu: „Oare sa refuz cina fiindca nu-mi cunosc sistemul digestiv?" La intrebarea lui Heaviside, Farber ar fi putut sa adauge propria sa intrebare: „Sa refuz oare atacul asupra cancerului pentru ca nu am rezolvat in intregime mecanismele celulare care stau la baza lui?“

Si alti oameni de ftiinta s-au facut ecoul acestei frustrari. Anatomopatologul Stanley Reimann scria: „Cei care lucreaza in domeniul cancerului trebuie sa faca un efort important fi sa-fi organizeze activitatea in functie de anumite scopuri, nu numai pentru ca sunt ‘interesante’, ci pentru ca ii vor ajuta sa solutioneze problemele cancerului." Cultul lui Bush pentru cercetarea facuta dintr-un sentiment de curiozitate, fara finalizare directa - adica o ftiinta „interesanta“ - se transformase intr-un fel de dogma. Pentru a caftiga batalia impotriva cancerului, acea dogma trebuia sa fie data la o parte.

17 1

Mai intai, cel mai important pas in aceasta directie era crearea unei structuri care sa aiba drept scop descoperirea unor medicamente anticanceroase. In 1954, dupa o dezbatere politica arzatoare susfinuta de grupul de presiune al laskeriotilor, Senatul a autorizat NCI-ul sa alcatuiasca un program in vederea producerii unor medicamente fintit anticanceroase (care sa fie folosite in chimioterapie). Cam prin 1955, aceasta structura, care este cunoscuta sub numele Cancer Chemotherapy National Service Center (CCNSC) era in plina dezvoltare. Intre anii 1954 fi 1964, acest centra a testat 82 700 de substante chimice de sinteza, 115 000 de produse de fermentable, 17 200 de derivate din plante fi a tratat peste un milion de foareci anual cu diverse produse chimice, cu scopul de a gasi medicamentul ideal. Farber era in extaz, dar nerabdator. „Entuziasmul... acestor noi prieteni ai chimioterapiei este imbucurator fi se pare ca este foarte bine fundamental, scria el in 1955, „dar este ingrozitor de lent fi devine agasant sa vezi mereu alti oameni veniti in program, care se joaca de-a descoperirea Americii." SO G8

Intre timp, la Boston, Farber progresase in ce privefte eforturile proprii de descoperire a medicamentelor. !n anul 1940, specialistul in microbiologia solului Selman Waksman a cercetat sistematic ampla gama de bacterii care se afla in sol fi a purificat o gama larga de antibiotice. (Cum ar fi mucegaiul Penicillium care produce penicilina, bacteriile produc fi ele antibiotice care au actiune asupra altor microbi.) Unui dintre aceste antibiotice a provenit de la un microb care are forma de bastonaf, numit Actinomyces. Waksman 1-a numit actinomicina D. O molecula enorma, ca o statuie antica greceasca, cu un tors mic, fara cap fi cu doua aripi. S-a stabilit ulterior ca actinomicina D se leaga de ADN fi il distruge. Omoara celulele bacteriene, dar, din pacate, fi pe cele umane, limitandu-i-se astfel utilizarea la nivel de agent antibacterian.

Dar o substanta care distruge celule nu putea decat sa-i starneasca pe oncologi. In vara anului 1954, Farber 1-a convins pe Waksman sa-i trimita un anumit numar de antibiotice, inclusiv aceasta actinomicina D, pentru a le testa ca agenti antitumorali, probandu-le pe o serie de tumori la soared. Farber a deseoperifc ca actinomicina D era foarte eficienta la foareci. Doar cateva doze reufeau sa distruga o serie de cancere experimentale la foareci, inclusiv leucemia, limfoamele fi cancerele mamare. Farber scria cu multa speranta: .,Ezitam sa spunem ca am gasit ‘tratamente’, dar, pe de alta parte, este foarte greu sa le spunem in alt fel.“

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE Entuziasmat de „tratamentele“ pe animale din 1955, el a lansat o serie de triale pentru a evalua eficienta acestor medicamente pe om. Actinomicina D nu a avut niciun efect asupra leucemiilor la copii. Incapatanat, Farber a folosit medicamentul pe 275 de copii cu o gama larga de cancere: limfoame, sarcoame ale rinichilor, sar- coame musculare sau tumori neuroblastice. Trialul a fost un cosmar farmacologic. Actinomicina D era atat de toxica, meat trebuia sa fie mult diluata cu ser fiziologic. Daca se scurgea din vena o cantitate foarte mica de substanta, pielea din zona respective se necroza. La copii, care au vene foarte fine, medicamentul era adesea administrat intravenos prin venele de la cap.

In cadrul acestor triale, forma de cancer care a raspuns cel mai bine a fost tumo- ra Wilms, o varietate rara de cancer renal. Identificata adesea la copiii mici, tumora Wilms era tratata, in mod obifnuit, prin indepartarea chirurgicala a rinichiului afectat. Operatia era urmata de iradierea locului rinichiului excizat. Dar nu toate cazurile de tumori Wilms se puteau trata prin terapie Iocala. Intr-un mic numar de cazuri, tumora era identificata tarziu fi avea inetastaze, de obicei pulmonare. Rezistente la tratamen- tul local, acele tumori Wilms erau de obicei bombardate cu raze X fi pacientului i se administrau mai multe medicamente, dar speranta de supravietuire a pacientului era scazuta.

Farber a descoperit ca actinomicina D administrate intravenos inhiba foarte series dezvoltarea metastazelor pulmonare, producand adesea remisii care durau luni de zile. Intrigat, a continuat cercetarea. Daca razeleX si actinomicina D ataca metasta- zele in mod independent, ce-ar fi daca cei doi agenti ar fi administrati combinat ? in anul 1958, a desemnat doi medici radiologi tineri, Giulio DAngio si Audrey Evans, precum si un oncolog, Donald Pinkel, sa lucreze la acest proiect. In decurs de cateva luni, echipa a confirmat ca razele X si actinomicina D erau remarcabil de sinergice, fiecare amplificand mult efectul toxic al celeilalte. Copiii cu metastaze canceroase tratati cu acesti doi factori combinati raspundeau foarte repede la tratament. „!n circa trei saptamani, plamanii, anterior plini de metastaze, se curatau complet" ifi amintefte D Angio. „imaginati-va surpriza si bucuria acelor zile cand se putea spune, pentru pri- ma data, cu justificata incredere, ca putem sa rezolvam problema cancerului.*'

Entuziasmul generat de aceste descoperiri era contagios. Defi asocierea razelor X cu chimioterapia nu produces vindecari pe termen lung, 17 3

tumorile Wilms au fost pri

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

-mele formafiuni tumorale metastazate care au raspuns la chimioterapie. Farber realizase mult afteptatul salt din lumea cancerelor lichide la tumorile solide.

£003

Pe la sfarfitul anilor 1950, Farber stralucea de mandrie fi entuziasm, dar vizitatorii clinicii realizate prin fondul,Jimmy" pe la mijlocul anilor 1950 au fost martorii unei realitati mult mai nuantate fi mai complexe. In 1956, pentru Sonja Goldstein, al carei fiu, David, avea o tumora Wilms fi facea chimioterapie, clinica parea sa fie continuu suspendata intre doi poli: pe de o parte „minunat, extraordinar, pe de alta parte tragic, jalnic, indescriptibil de depresiv fi de lipsit de speranta". „Intrand in salon", scria Goldstein ulterior, „simt un curent de speranfa (persistent, defi adesea frustrant) ca ne aflam la limita unei descoperiri, ceea ce ma face sa fiu aproape optimista."

„Intram intr-un fel de hoi mare unde exista un trenulet de carton. La jumatatea holului exista un semafor care clipefte verde, rofu fi galben chihlirnbar. Te poti urea in locomotiva trenuletului fi sa tragi clopotelul. In celalalt capat al salonului este o pompa de benzina de dimensiuni naturale care inregistreaza pretul, restul, banii pe care i-ai dat... Prima mea impresie este aceea de activitate intensa, mult prea intensa, o adevarata colcaiala."

17 5

Era doar o cutie imensa in care colcaiau boala, dar fi speranfa, iar in alte momente, disperarea. Intr-un colt, o fetita pe care o chema Jenny fi avea patru anisori se juca cu un nou set de creioane. Mama fetitei, o femeie atragatoare fi foarte emotiva, o urmarea pe Jenny constant, ca fi cand ar fi vrut sa o sprijine cu forta privirii in timp ce Jenny se oprea, lua o alta culoare fi se apuca din nou de lucru. In sala aceea mare, nicio activitate nu era degeaba. Toate puteau sa fie un semn, toate puteau sa evidentieze un simp- tom important. Doamna Goldstein fi-a dat seama ca Jenny are leucemie si se afla in spital pentru ca facuse icter. Albul ochilor era inca galben", anticipand o insuficienta hepatica fatala. Fetita, la fel ca fi alti copii din salon, nu ftia ce semnificatie are boala pentru ea. Singura preocupare a lui Jenny era sa se joace cu un ceainic din aluminiu pe care-1 indragea foarte mult.

„!n acelafi spatiu, f ezand intr-o mafinuta este o fetita despre care am crezut la ince put ca primise un pumn in ochi... Lucy, o fetita de doi ani, sufera de o forma de cancer care se raspandefte in zona din spatele ochilor fi produce hemoragii. Nu este un copii prea placut la vedere, plange continuu. In acea prima zi a plans aproape neincetat. Plange si Debby, o fetita de patru ani care arata ca un inger fi a carei fetifoara este extrem de palida din cauza suferintei. Ea are aceeafi tumora ca fi Lucy, un neuroblastom. Singur intr-un salon se afla Teddy. Mi-au trebuit cateva zile ca sa-mi fac curaj sa intru la el, pentru ca Teddy are o monstruozitate in loc de fata, este orb fi extraordinar de slab. Tumora sa pleaca din spatele urechii fi i-a prins o parte a capului, anulandu-i trasaturile normaie. Este alimentat printr-un tub introdus intr-o nara, dar este pe deplin conftient."

In intreg salonul existau mici inventii sau irnprovizatii, iar acelea erau facute de Farber insufi. Deoarece copiii erau prea epuizati sa umble, peste tot in salon existau mafinufe de lemn, af a incat pacientii sa se poata deplasa de colo, colo cu relativa liber- tate. Suporturile pentru perfuzii erau prinse de masinute pentru a permite administrarea intravenoasa in orice moment al zilei. „Pentru mine" scria Goldstein, „una dintre cele mai jalnice imagini din cate mi-a fost dat sa vad era acea mafinufa in care se afla copilasul, cu bratele si picioarele bandajate strans pentru a imobiliza acul introdus in vena, si un suport pentru administrare intravenoasa. Rezultatul este ca un fel de bar- cuta cu catarg, dar care nu are vasle fi se deplaseaza la intamplare pe o mare valurita fi necartografiata."

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR In fiecare seara, Farber vizita aceste saloane, obligandu-se sa treaca pe aceasta mare valurita fi necartografiata. Se oprea la fiecare patut, ifi lua notife fi discuta cazul, adesea dand instructiuni brufte, cum ii era felul. Intotdeauna exista cineva cu el, fie dintre medicii rezidenfi, asistente, lucratori sociali, psihiatri, nutrifionifti, farmacifti. Cancerul, insista el, era o boala totala, o boala care ii cuprindea pe pacienti nu numai din punct de vedere fizic, ci fi psihic, social fi emofional. Doar o abordare multidisci- plinara fi multidirecfionala avea fanse sa se opuna acestei boli. Se referea la acest mod de ingrijire cu sintagma de „tratament total".

Dar, in ciuda tuturor eforturilor de-a asigura acest „tratament total" moartea ban- tuia prin saloane fara incetare. In iarna anului 1956, la vreo cateva saptamani dupa vizita lui David, un lung fir de decese a indoliat clinica lui Farber. Betty, o fetifa cu leucemie, a murit prima, apoi a murit Jenny, fetita de patru ani cu ceainicul de alumi- niu, apoi Teddy, cel cu retinoblastom. La o saptamana dupa aceea, Axel, un alt copii cu leucemie, a facut o hemoragie orala care nu a putut fi oprita. Goldstein a observat: ,,Moartea ia diverse forme fi se realizeaza in diverse feluri. Parinfii ies din saloanele copiilor af a cum o facusera periodic f i in zilele anterioare ca sa se mai odihneasca pufin. O asistenta ii duce in micul birou al doctorului. Doctoral vine fi inchide usa in urma lor, apoi asistenta aduce cafele fi mai tarziu le inmaneaza parintilor o punga de hartie maro care contine lucruf oarele copiilor. Dupa cateva minute, aflati din nou in zona de joaca, observam inca un pat gol. S-a terminat.“

In iarna anului 1956, dupa o lupta prelungita fi chinuitoare, fiul Sonjei, David Goldstein, cel de trei ani, a murit din cauza metastazelor. Avusese o tumora Wilms care facuse metastaze in perioada spitalizarii fi ifi petrecuse ultimele clipe din viata delirand fi diinuindu-se, cu masca de oxigen pe fetifoara. Sonja Goldstein a plecat din spital cu punga de hartie in care erau jucariile fi lucruf oarele ramase de la copii.

Dar Farber era neabatut. Arsenalul chimioterapiei fusese gol de secole, iar acum era plin de medicamente. Posibilitatile deschise de aceste descoperiri erau imense, tot felul de permutari, combinatii medicamentoase, doze variate, programe variate, triale in care se administrau doua, trei sau chiar patru tipuri de tratamente combinate. Exista cel pufin un principiu: posibilitatea de tratare a cancerului cu un 17 7

al doilea medicament daca primul dadea gres, sau o alta combinatie daca cea anterioara nu ave

aefectele scontate. Farber continua sa-fi spuna cu o convingere aproape hipnotica ca nu era „s£arsitui“. Acesta era doar inceputul atacului total. £OG8

Pe patul de spital de la etajul 14, Carla Reed era inca in camera sterila unde mo- leculele de aer erau trecute printr-un numar impresionat de filtre. Mirosul de sapun antiseptic era impregnat in toate hainele. Televizorul era cand pornit, cand oprit. Mane area venea pe tavi pe care erau inscrise nume pline de optimism : salata de car- tofi cu unt de arahide sau pui Kiev, dar toate aceste alimente aveau acelafi gust. Parca toate fusesera fierte fi lustruite pana nu mai aveau nicio aroma, fi intr-adevar asa era, mancarea era sterilizata inainte de a fi adusa in salon. So^ul Carlei, inginer IT, venea in fiecare zi dupa-amiaza sa stea cu ea. Ginny, mama ei, ifi petrecea zile intregi lega- nandu-se in scaunul balansoar exact af a cum o gasisem eu in prima diminea^a cand o vizitasem pe Carla. Cand apareau copiii Carlei, cu mafti fi manufi, femeia plangea fara zgomot, intorcandu-fi fata spre fereastra.

Pentru Carla, izolarea fizica a acelor zile a devenit metafora profunda a unei sin- gurata|i mult mai dure si mai adanci, a unei carantine psihologice mult mai dureroasa decat carantina fizica. „!n acele prime doua saptamani am devenit o alta persoana" spunea ea, „cea care a intrat in salon era o persoana fi cea care a iefit de acolo era cu totul altcineva."

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR „!n tot acest: timp, m-am tot gandit fi mi-am tot calculat fansele de supravietuire. 30% ? ! mi repetam acest procent in fiecare noapte. Nici macar o treime. Noaptea nu reufearn sa dorm fi ma uitam la tavan fi ma gandeam: dar ce inseamna 30% ? Ce se intampla in 30% din timp ? Am 30 de ani, adica o treime din 90. Daca cineva mi-ar fi dat 30% fanse sa caftig un joe, oare mi-af fi asumat riscul?"

A doua zi dupa internarea Carlei, am intrat in camera ei cu un teanc de hartii. Erau tot felul de formulare de consimtamant pe care trebuia sa le semneze, ca este de acord cu chimioterapia, ca ne va permite sa incepem imediat s-o injectam cu o serie de otra- vuri care sa omoare celulele canceroase.

Chimioterapia urma sa se desfasoare in trei etape. Prima faza dura o luna de zile. Medicamentele administrate intr-o succesiune foarte rapida trebuiau, speram noi, sa aduca leucemia intr-o faza de remisie sus^inuta. Bineinteles ca medicamentul va omo- ri fi leucocitele normale. Numarul de leucocite normale va scadea rapid pana aproape de zero. Timp de cateva zile foarte critice ea se va afla in cea mai vulnerabila stare, adica un organism care nu dispune de un sistem imunitar, care nu are nicio aparare fata de mediul inconjurator.

Daca reufeam sa remitem leucemia, urma faza de consolidare fi de intarire a aces- tei remisii, care dura vreo ca teva luni. Asia insemna continuarea chimioterapiei, dar cu doze mai mici si la intervale de timp mai mari. Femeia va putea sa piece din spital, sa se intoarca acasa, revenind in fiecare saptamana pentru chimioterapie. Consolidarea fi intarirea acesteia trebuia sa dureze aproximativ opt saptamani, probabil mai mult.

17 9

Partea cea mai dificiia am pastrat-o pentru sfarfit. Leucemia limfoblastica are o disponibilitate extrem de neplacuta, aceea de a face metastaze cerebrale, Chimioterapia intravenoasa pe care i-o vom administra Carlei, indiferent cat era de puternica, pur fi simplu nu patrundea in cisternele fi ventriculii cerebral!. Bariera sangvina facea din creier un fel de ,,sanctuar“ (e un cuvant nefericit, ftiu, de parea propriul nostra organism le-ar protejaj al celulelor leucemice. Daca voiam sa introducem medicamente direct in aceasta zona, ele trebuiau injectate direct in lichidul cefalorahidian printr-o serie de puncfii. Se va face si iradiere cu doze de raze X foarte penetrante, direcfionate asupra creierului, care vor avea caracter profilactic in ce privefte potenfiaiele metastaze cerebrale. §i apoi, mai urmau cateva serii de chimioterapie, ceea ce facea ca acest tratament sa dureze aproximativ doi ani, pentru a „rnentine“ de data aceasta remisia (daca reufeam sa ajungem in aceasta fazai).

Deci: inductie, intensificare, menfinere, tratament. Patru etape care erau greu de scris pe hartie. Carla a dat din cap. Infelesese.

Cand i-am explicat ce medicamente include chimioterapia din urmatorii doi ani, femeia le-a repetat numele incet, dupa mine, ca un copii care descopera o noua iimba: „ciclofosfamida, citarabina, prednison, asparaginaza, adriamicina, thioguanina, vin- cristina, 6-mercaptopurina, metotrexat.

"wAbatorul“

Trialele randomizate sunt suparatoare. Dureaza mult pana se obfi- ne un rezuitat fi sunt necesare proiecte pe seara mare ca sa sepoata raspunde la intrebari. [Dar...] nu exista alta solutie. H.J. de Koning Analele de oncologie, 2003 Cei mai buni [doctori] par sa detina un al saselea stmt in ce privefte boala. Ii simtprezenta, stiu ca este acolo, ii percep gravitatea inainte ca, prin vreun proces mental, boala sa fie definita, catalogata fi descrisa. Pacientii observd aceste lucruri la m e d i c c a este atent, pe faza, pregatit; ca se implied. Nici unui student la medicina n-ar trebui sa-i scape o astfel de intalnire. Dintre toate momentele profesiu- nii medicale, acestea sunt cele maipline de tensiune, de incarcatura emotionala, de istorie. Michael LaCombe Analele de medicina interna, 1993

Noul arsenal oncologic a fost folosit la pacienti umani prin anii 1940, in Bethesda, la institutul care fusese asemuit cu un club de golf din zona rezidentiala.

In aprilie 1955, pe la mijlocul unei primaveri ploioase in Maryland, Emil Freireich, un cercetator proaspat recrutat la National Cancer Institute, s-a indreptat spre biroui sau din cladirea central! a clinicii si a descoperit, spre exasperarea sa, ca numele ii fusese gresit scris pe u^a, ultimele litere hind pierdute. Pe piacuta de pe u$a scria EMIL FREIMD. „Prima mea reactie a fost, bineinteles: nu-i asta o chestie foarte tipica pentru fara noastra?“ Nu era, de fapt, o greseala de ortografie. In momentul in 1care a intrat in birou, Freireich a intalnit un barbat 8 Biroui lui Freireich cu numele ortografiat corect tanar, inalt care s-a prezentat drept jinul Frei. 1

era alaturi.

Deji numele lor erau atat de apropiate, cei doi erau doua persoane extrem de de- osebite. Freireich, in varsta de doar treizeci si cinci de ani, care i$i obfinuse de curand speciahzarea in hematologie la Universitatea Boston, era o persoana aventuroasa, temperamental^ extrem de vrzibila, vorbea repede, adesea exploziv, cu o voce puternica si foarte adesea izbucnea in hohote de ras. Fusese intern la faimosul „salon 55 din Cook County Hospital din Chicago si se dovedise o asemenea problema pentru au- toritati, incat au intrerupt contractul cu el mai devreme decat era stipuiat. La Boston, Freireich lucrase cu Chester Keefer, unui dintre colegii lui Minot, care ulterior a con- tribuit esential la producerea penicilinei in timpul celui de-Al Doilea Razboi Mondial. Antibioticele, acidul folic, vitaminele fi antifolatii erau sufletul lui Freireich. II admira pe Farber fi il admira nu numai pe omul de stiinta meticulos, ci fi pe Farber cel impul- siv fi ireverentios, care se certa cu opczantii la fel cum reufea sa-i seduca pe binefaca- torii lui. „Nu 1-am vazut niciodata pe Freireich intr-o stare de spirit moderata“, spunea Frei ulterior.

Daca Freireich ar fi fost un personaj de film ar fi fost nevoie de un antipersonaj, cum era Laurel fata de Hardy sau Felix fafa de Oscar. Barbatul inalt fi slab care 1-a intampinat in Ufa la NCI in dupa-amiaza aceea era exact opusul sau. In vreme ce Freireich era foarte brusc fi flamboaiant, impulsiv, facea gafe fi punea pasiune in toate detaliile, Frei era rece, precaut, atent, un negotiator innascut, care prefera sa lucreze in randul al doilea. Emil Frei, cunoscut celor mai multi dintre colegii sai ca Tom, fusese student la arte in St. Louis in anii 1930, urmase fcoala medicala prin anii 1940, servise in marina in razboiul coreean fi revenise la St. Louis ca rezident in medicina. Era fer- mecator, vorbea placut, atent, un om care rostea numai vorbe bine alese. Daca il vedeai cum discuta cu copiii aflati in stare critica, cum discuta cu parintii intati, era ca fi cand ai fi vazut un inotator de mare clasa strecurandu-se prin apa. Era atat de talentat in acest sens, meat toate celelalte dispareau.

soca

Persoana responsabila de aducerea celor doi medici la Bethesda era Gordon Zubrod, noul director al Centrului Medical NCI. Intelectual pursange, hotarat, impu- nator, clinician si om de f tiinta cunoscut pentru tinuta sa sobra, Zubrod venise la NCI dupa ce petrecuse aproape zece ani dezvoltand medicamente antimalarice in timpul ceiui de-Al Doilea Razboi Mondial, o experienta care ii va influenta profund activita- tea si trialele pentru cancer efectuate in clinica.

Interesul special al lui Zubrod era leucemia infantila, cancerul in care se avantase Farber in perioada cercetarilor clinice, dar, ca sa faca fata leucemiei, Zubrod ftia ca trebuia sa se bata cu ferocitatea, cu rezistenta, cu caracterul vulcanic fi impredictibil al acestei boli. Se puteau testa medicamente, dar, inainte de toate acestea, copiii trebuiau tinu|i in viata. Un reprezentant de marca al cercetarii - un „Eisenhower“ ai cercetarii oncologice - cum ii spunea odata Freireich, Zubrod a desemnat foarte repede doi medici tineri sa lucreze in saloanele de cancerofi: Freireich fi Frei, care ifi obtinusera de curand specialitatea la Boston fi St, Louis. Frei traversase tara intr-o mafina veche Studebaker, pentru a fi aproape de Zubrod. Freireich venise cateva saptamani mai tarziu intr-un Oldsmobil vechi de cand lumea in care-fi avea toate lucrurile, o nevasta gravida fi o fetita de noua luni.

S-ar fi putut intampla un dezastru, dar nu s-a intamplat. A mers. Chiar de la in- ceput, cei doi „Emili“ fi-au dat seama ca impartafesc aceleafi interese profesionale

.Colaborarea lor era simbolul unei abordari profesionale profunde a oncologiei, dar complet diferita: diferenfa dintre atenfia mai mult decat moderata fi experimental in- draznef. De fiecare data cand Freireich insista prea mult asupra unui experiment, adu- candu-se pe sine fi pe pacienfi la limita dezastrului, Frei facea mifcarea inversa: adica, terapiile noi, exotice, 1 neincercate pana atunci, sa fie aplicate cu mai multa precautie. Bataliile lui Frei fi Freireich au 8 3

devenit curand emblematice in NCI. „Treaba lui Frei", ifi amintea unui dintre cercetatori in acele zile, „era sa-1 tina din scurt pe Freireich ca sa. nu dea de bucluc." eoca

Zubrod ifi avea propriile mijloace de control pentru ca cercetarile in leucemie sa nu produca necazuri. Pe masura ce apareau noi medicamente sau combinafii ale acestora, se realizau tot mai multe triale. Zubrod erau ingrijorat ca institufiile se vor afla in contradicfie cu interesele pacienfilor. Scopul lor principal era, pana la urma, batalia impotriva cancerului, dar fi pastrarea in viafa a pacientilor. Burchenal, in New York, Farber in Boston, James Holland de la Roswell Park fi cei doi „Emili“ de la NCI abia puteau fi finuti in frau sa nu lanseze triale clinice fi, deoarece LLA este o boala rara, fiecare pacient era extrem de important pentru trialul de leucemie. Pentru a aplana conflictele, Zubrod a propus realizarea unui consortiu al cercetatorilor care sa aiba la dispozifie aceiafi pacienfi, aceleafi triale, aceleafi informafii fi aceleafi cunoftinfe.

Aceasta propunere a schimbat fata intregului domeniu. „.Modelul de activitate in grup al lui Zubrod a galvanizat intreaga medicina a cancerului" spunea Robert Mayer (cel care va deveni ulterior prefedinte al acestai grup). „Pentru prima data, oncologii universitari simteau ca fac parte din aceeafi comunitate, Medicul oncolog nu mai era un paria, nu mai era omul care prescria otravuri dintr-un laborator sau cabinet ascuns intr-un subsol din spital." Prima fedinta a grupului, prezidata de Farber, a fost un succes remarcabil. Cercetatorii au fost de acord sa inceapa o serie de triale comune (pe care le-au numit protocoale) cat se putea de curand.

Imediat dupa aceea, Zubrod s-a apucat sa organizeze aceste triale. Trialele de cancer, spunea el, fusesera pana atunci jenant de haotice fi dezorganizate. Oncologii tre- buiau sa beneficieze de cele mai bune triale din medicina. Si, pentru a invata cum sa organizeze nifte triale clinice de exceptie, obiective, care sa nu fie afectate de factori exteriori, era nevoie sa

stadieze istoria dezvoltarii antibioticelor.

In anii 1940, pe masura ce apareau noi antibiotice, medicii au intampinat un ob- stacol important. Cum se putea stabili, obiectiv, efidenfa unui nou medicament ? La Medical Research Council din Marea Britanie, problema a devenit extrem de presanta si a imbracat o nota agresiva. Descoperirea streptomicinei, un nou medicament anti- microbian de la inceputul anilor 1940, a generat un mare optimism in legatura cu era- dicarea tuberculozei. Streptomicina distrugea micobacteriile responsabile de tuberculoza din cutiile Petri, dar nu se cunostea eficienta ei asupra omului. Medicamentul exista intr-o cantitate foarte mica, medicii folosind cu multa parcimonie cateva grame de substanfa pentru a trata o varietate de alte infectii. Pentru a folosi corect streptomicina, trebuia sa se organizeze un experiment obiectiv, care sa determine eficacitatea antibioticului asupra tuberculozei umane fi cantitatea care trebuia administrate.

Dar ce fel de experiment ? Bradford Hill, un statistician englez, el insufi o fosta victima a unui TBC, a propus o solufie extraordinara. Hill a inceput prin a afirma ca doctorii, dintre toate profesiunile, sunt cei mai pu^in pregatifi sa realizeze un experiment fara o serie de erori inerente. Fiecare experiment biologic (lotul experimental) necesita un ^element de control" lotul martor, adica subiecfi netratati fata de care se compara eficacitatea tratamentului avut in discutie. Dar, lasati in voia sortii, doctorii aveau tendinta inevitabila fi uneori neinten^ionata de a alege un anumit tip de pacienfi pe care sa-i trateze fi apoi sa evalueze efectele medicamentului pe aceasta populatie selectata deja dupa nifte criterii subiective, fapt care genera erori,

Solu|ia propusa de Hill a fost indepartarea unor astfel de neajunsuri prin desem- narea aleatorie (randomizarea) a pacienfilor care urmeaza sa fie tratati cu streptomi cina (lotul 1 martor). Prin randomizarea pacienfilor in cele experimental) fafa de grupul placebo* (lotul 8 doua grupuri se vor exclude elementul subiectiv fi evaluarile pre- ferenfiale. Se va impune o 5

anumita forma de neutralitate fi in felul acesta se va putea testa, intr-adevar, o anumita ipoteza.

Trialul randomizat propus de Flill s-a dovedit a fi un succes. Lotul experimental, tratat cu streptomicina in cadrul trialului, a prezentat o imbunatatire a starii de sana- tate fafa de lotul martor, inscriind antibioticul streptomicina pe lista medicamentelor impotriva tuberculozei, dar, probabil ca fi mai important decat acest fapt a fost inven- fia metodologica care a fost aplicata. Pentru oamenii de ftiinta din domeniul medical, trialul randomizat a devenit cea mai stricta modalitate de evaluare a eficacitafii unui medicament, procedeu, tehnica operatorie etc.

Zubrod a fost inspirat de aceste triale antimicrobiene timpurii. Folosise aceste principii in partea a doua a anilor 1940 pentru testele antimalarie fi a propus ca ele sa fie folosite ca principii generale in toate cercetarile fi protocoalele care se vor stabili la NCI. Trialele de la NCI vor deveni sistematice, fiecare trial va insemna testarea unui element crucial de logica sau ipoteza fi va produce raspunsuri pozitive sau negative. Trialele trebuiau sa fie secvenfiale adica, informatiile obtinute in urma unui prim trial trebuiau sa fie aplicate urmatorului, cele obtinute in al doilea trial, urmatorului fi af a mai departe, un mars spre progres pana se va ajunge la vindecarea leucemiei. Trialele trebuiau sa fie obiective, randomizate, in masura in care era posibil, prin aplicarea unor criterii nepreferentiale de distribuire a pacientilor si de evaluare a raspunsurilor.

&OG3 Placebo este un termen utilizat in cercetare pentru a desemna o substanta inactiva sau o procedura utilizata ca element de control In experimente. Efectulplacebo este imbunatafsrea masurabila, observabi- la sau care se resimte asupra sanatajii, care nu se atribuie unui tratament real in desfa^urare. (N.tr.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

)Metodologia

trialului nu a fost insa singura lectie importanta pe care Zubrod, Frei fi Freireich au invafat-o din lumea medicamenteior antimicrobiene. „S-a dat o important deosebita unui alt lucru fi anume, rezistenta la antibiotice in anumite cazuri" ifi amintefte Freireich. Dupa cum au descoperit, spre tristetea lor, Farber la Boston f i Burchenal la New York, leucemia tratata cu un singur medicament dezvolta rezistenta la acel medicament, facand ca raspunsul sa fie tranzitoriu, slab fi urmat de recidive devastatoare.

Situafia amintea de starea de lucruri existenta in lupta impotriva TBC-ului. Ca fi celulele canceroase, micobacteriile, germenii care produc tuberculoza, devin rezis- tente la antibiotice fi la medicamente, in general, daca acestea sunt folosite singure, adica nu combinat. Bacteriile care au supravietuit unui anumit produs s-au divizat, au suferit rnutatii fi au capatat rezistenta la acel medicament, facand ca acesta sa devina inutil. Pentru a preveni dobandirea unei asemenea rezistente a bacilului Koch (cel care produce TBC), medicii au folosit, ceea ce ei au numit, un blitz-krieg de antibiotice - adica doua sau trei antibiotice folosite deodata, intr-un atac farmaceutic puternic, menit sa impiedice diviziunea celulara fi sa aplatizeze rezistenta bacteriilor, stingand astfel, definitiv, focarul de infectie.

Intrebarea era daca in cancer se puteau folosi doua sau trei medicamente specifice asociate, dat fiind gradul de toxicitate atat de mare al acestora, incat puteau sa duca la decesul pacientului. Pe masura ce Freireich, Frei fi Zubrod studiau lista tot mai lunga de medicamente antileucemice, ideea de a combina aceste medicamente a devenit din ce in ce mai clara. In ciuda gradului mare de toxicitate, anihilarea leucemiei necesita asocierea a doua sau a mai multor substante medicamentoase.

18 7

Primul protocol trebuia sa testeze diferite doze de metotrexat (al lui Farber) aso- ciat cu 6-MP (al lui Burchenal), medicamentele cele mai active impotriva leucemiei cunoscute pana la data respectiva. Trei spitale au fost de acord sa li se alature: NCI, Roswell Park fi Children’s Hospital din Buffalo, New York. Scopurile acestui trial erau intenfionat simple. Lotul experimental va fi tratat cu doze mari de metotrexat, iar lotul martor cu doze mai mici. Au fost inrolafi 48 de pacienti. In prima zi, ii s-a inmanat parinfilor cate un plic alb in care era specificat lotul in care a fost introdus copilul.

In ciuda numarului mare de centre fi a personalitatilor puternice implicate, tria lul s-a desfafurat surprinzator de liniftit. Gradul de toxicitate fiind crescut, cele doua tratamente erau greu de suportat. Dar lotul caruia i s-a administrat doze crescute a evoluat mai bine, cu raspuns mai durabil f i pe o perioada mai lunga. Tratamentul, insa, nu insemna vindecare: chiar fi copiii din lotul experimental au avut recidive imediate fi au murit in mai pufin de un an.

Protocolul I a stabilit un precedent important. Mult iubitul grup de cercetare al lui Zubrod fi Farber se afla, in sfarfit, in actiune. Zeci de medici, asistente fi pacienti in trei spitale separate se inhamasera la efortul de a urmari o unica forma de tratare a pacienfilor - fi fiecare, renunfand la idiosincrazii, a urmat instructiunile la perfectie. „Aceasta treaba este unui dintre primele studii comparative din chimioterapia bolilor

neoplazice maligne" nota Frei. intr-o lume a strategiilor ad-hoc, adesea disperate, s-a realizat un acord fi in privinta cancerului.

In iarna anului 1957, grupul pentru studierea leucemiei a lansat inca o modifica- re a primului experiment. De aceasta data, lotul experimental a primit un tratament combinat, iar celorlalte doua

IMPARATUL TUTUROR BOLILORIn aceasta situatie, raspunsurile au fost si loturi li s-a administrat, fiecaruia, un singur medicament. mai limpezi. Administrat singur, fiecare dintre medicamente a actionat slab, rata de raspuns osciland intre 15 fi 20%. Dar cand metotrexatul fi 6-MP au fost administrate asociat, remisia a crescut la 45%.

Urmatorul protocol de chimioterapie, lansat dupa doi ani, in 1959, a fost fi mai riscant. Pacientilor li s-au administrat doua produse pentru a produce remisie complete. Apoi, jumatate dintre ei a continuat tratamentul cu alte medicamente, iar celor- lalti li s-a administrat placebo. Rezultatele au fost la fel. Lotul tratat cel mai agresiv a avut remisiile cele mai bune fi de mai lunga durata.

Trial dupa trial, grupul de cercetare a inaintat, ca o spirala care se desfafoara. In fase ani foarte importanti, grupul de studiu al leucemiei a ajuns sa administreze bol- navilor nu unui sau doua, ci patru medicmente chimioterapice, adesea unui dupa al- tul. Prin iarna anului 1962, tratamentul leucemiei se indrepta fara gref intr-o singura directie. Daca doua medicamente erau mai bune decat unui fi daca trei erau mai bune decat doua, ce-ar fi daca leucemia ar putea fi tratata cu patru medicamente, in combi- natie, ca in TBC ?

Atat Frei cat fi Freireich fi-au dat seama ca aceasta era cea mai mare reufita a tria- lelor de la NCI, dar chiar daca erau conjtienti de acest lucru, 1-au tinut secret timp de cateva lum. „Opozitia la aceasta idee va fi extrem de dura" scria Freireich. Salonul de leucemici era deja numit „abatorul spitalului" de catre alti medici de la NCI. „Ideea de a trata copiii cu trei sau patru citotoxice puternice era considerate o cruzime fi o nebunie" spunea Freireich. „Nici chiar Zubrod n-a reufit se convinga consortiul s-o incerce. Nimeni nu voia se transforme NCI intr-un „abator national"

.O victorie timpurie

... Dar subscriu cu toata taria la faptul ca vorbele au text fi subtext, chiar

foarte puternic. Cuvantul „razboi" are un statut cu adevarat unic, cuvantul „razboi“ are un inteles foarte special. Inseamna ca pui barbati si femei in

18 9

situatia in care ei pot s a f e ucifi sau grav raniti. Aceasta metafora nu se potriveste unei activitati savante in timpul unui razboi adevarat. NIH este o comunitate de savanfi, concentrate asupra gasirii unor cunofiinte care sa vina in beneficiul sdnatatii publice. Aceasta este o activitate grandioasa. Aceasta nu se poate denumi razboi. Samuel Broder, director la NCI

In mijlocul acestei deliberari iritate 2n legatura cu folosirea terapiei cu patru citos- tatice asociate, Frei si Freireich au primit o informatie extrem de interesanta. La mica distanta de biroui lui Freireich, in acelafi spital, la NCI, doi cercetatori, Min Chiu Li 51 Roy Hertz, faceau experimente pe coriocardnom, un cancer al placentei. Si mai rar decat leucemia, coriocarcinomul se dezvolta din tesutul placentar care inconjoara o sarcina anormala, apoi metastazeaza rapid fi ajunge, fatal, la plamani si creier. Atunci cand apare coriocarcinomul, tragedia este dubla: o sarcina anormala complicate de un proces malign letal, o nastere pe punctul de a se transforma in deces

Daca chimioterapeutii erau considerati, in general, outsideri de catre comunitatea medicala din anii 1950, Min Chiu Li era un outsider printre outsideri. Venise de la Mukden University din China, apoi a petrecut o scurta perioada la Memorial Hospital din New York. Incercand sa se sustraga mobilizarii din timpul razboiului cu Coreea, ifi petrecuse o perioada de doi ani in serviciul lui Hertz, ca asistent obstetrician. Era profund interesat de cercetare, sau cel putin a$a spunea el, dar Li fugea de la una la alta, incapabil sa se axeze pe o singura problema. Planul lui de moment era sa nu se faca evidentiat la Bethesda pana nu trece razboiul

Dar, ceea ce incepuse ca o specializare de forma pentru Li s-a transformat intr-o singura seara a unei zile de august 1956 intr-o obsesie totala. Fiind de garda intr-o seara, a incercat sa stabilizeze medical o femeie care avea un coriocardnom metastazat. Tumora era in stadiu avansat si sangera atat de puternic, incat pacienta a murit in prezenta lui Li in urmatoarele trei ore. Li auzise de antifola|ii lui Farber. Aproape instinc-tiv a facut o legatura intre celulele leucemice care se divid cu rapiditatea cunoscuta in maduva osoasa a copiilor de la spitalul din Boston fi diviziunea fenomenal de rapida a celulelor placentare la femeie. Antifolatii nu au fost niciodata incercati in cazul acestei

IMPARATUL BOLILOR boli. Dar daca medicamentele puteau saTUTUROR incetineasca dezvoltarea leucemiilor, chiar fi temporal, nu ar fi fost oare posibil ca ele sa incetineasca, daca nu sa stopeze, evolutia fulminanta a coriocarcinomului?

Li n-a avut mult de afteptat. La cateva saptamani dupa acest prim caz a aparut o alta pacienta, Ethel Longoria, o femeie tanara, care era intr-o stare la fel de disperata ca si prima pacienta. Tumorile pulmonare ajunsesera de dimensiunile unui grepfrut fi incepusera sa sangereze atat de rapid, incat era aproape imposibil sa oprefti hemo- ragia. „Sangera atat de puternic" ifi aduce aminte un hematolog, „incat ne-am gandit ca am putea sa-i transfuzam propriul sange, Asa incat [doctorii] fi-au facut de lucru in jurul ei, i-au pus tuburile pentru colectarea sangelui pe care -1 pierdea pacienta pe care i-1 introduceau iar, ca printr-un fel de pompa interna." (Solutia era tipica pentru spital. Transfuzarea unei persoane cu sangele care provine din propria tumora ar fi fost cu totul fi cu totul de neacceptat in alt spital, dar la NCI aceasta strategic fi, de fapt, orice strategic era acceptata). „Au stabilizat-o fi apoi au inceput tratamentul cu antifolafi. Dupa prima doza, cand doctorii s-au retras, nu se asteptau sa mai gaseasca pacienta in viafa la vizita de dimineata. La NCI nu trebuia sa te aftepfi la nimic. Afteptai, te uitai fi te lasai surprins pe parcurs."

Dar Ethel Longoria nu a murit. La vizita din dimineata urmatoare era in viafa, respira rar, dar profund. Sangerarea se oprise aproape de tot, asa incat i s-a administrat sange. La sfarfitul a patru rande de chimioterapie, Li si Hertz se afteptau sa observe unele modificari minore ale tumorilor. Ceea ce au descoperit, insa, i-a lasat cu gura cas- cata: masele tumorale disparusera. „Radiografia toracica era mult, mult imbunatatita, iar pacienta arata normal" scria Freireich. Nivelul de coriogonadotropina, hormonul secretat de celulele canceroase, se apropia vertigines de zero. Tumorile literalmente disparusera. Nimeni nu mai vazuse pana atunci un astfel de raspuns. S-a crezut ca se incurcasera radiografiile fi au fost trimise pentru reexaminare. Raspunsul era corect:

o formafiune canceroasa disparuse datorita chimioterapiei. Jubiland de bucurie, Li fi Hertz s-au grabit sa-fi publice descoperirile. BOGS

19 1

Dar in toate acestea era o problema - atat de mica, incat ar fi putut sa fie trecuta cu vederea. Celulele coriocarcinomului secreta un marker, un hormon care se numefte coriogonadotropina, o proteina care se poate masura in sange printr-un test extrem de sensibil (o varianta a acestui test se folosefte pentru detectarea sarcinii). in faza tim- purie a experimentelor sale, Li s-a hotarat sa foloseasca nivelul hormonal pentru a des- coperi felul in care raspunde cancerul la metotrexat. Nivelul de heg, cum se numef te el, trebuia sa ii ofere un indicator pentru cancer. Este un fel de amprenta a cancerului in fluxul sangvin.

La sfarfitul chimioterapiei, spre necazul doctorului Li, nivelul de hcg ajunsese la valori neglijabile, dar nu normaie, adica zero. A masurat, a remasurat saptamani de zile, dar hcg-ul persista, o valoare foarte mica, dar care nu disparea de tot. Li a ince put sa fie obsedat de aceasta valoare. Hormonul din sange, s-a gandit el, era markerul pentru cancer si, daca acesta era prezent, insemna ca fi cancerul era prezent, ascuns prin sange, pe undeva, chiar daca formatiumle vizibile disparusera. Asa incat, in ciuda faptului ca tumorile disparusera, Li s-a gandit ca pacienta lui nu fusese pe deplin vindecata. Pana la urma i s-a parut ca incerca sa trateze un numar de celule si nu un pacient. Neacordand niciun fel de importanta plusului de toxicitate pe care il aducea citostaticul, Li a administrat cu incapatanare doza dupa doza pana cand nivelul de hcg a ajuns zero. £OGS

Cand Institutional Board de la NCI a prins de veste de decizia lui Li, a reactionat cu multa vehementa. Acesti pacienti erau femei, care trebuia, cel putin teoretic, sa fie vindecate de cancer. Tumorile nu se mai vedeau, afa incat administrarea continua de citostatice aducea doar un plus de toxicitate prin acele doze deosebit de mari de medicament. S-a aflat imediat ca Li era outsiderul outsiderilor fi un iconoclast. De aceasta data, NCI fi-a zis ca Li mersese prea departe. La mijlocul lunii iulie, conducerea spitalului 1-a invitat la o intalnire fi 1-a dat, scurt, afara.

BOLILOR „Li a fost acuzat ca IMPARATUL face experienceTUTUROR pe oameni" a spus Freireich. ;,Dar, bineinteles, ca noi tofi experimentam. Tom [Frei] fi Zubrod fi noi toti ceilalti, absolut toti eram experimentatori. A nu experimenta insemna sa mergem dupa vechile scheme, sa nu facem nimic. Li nu era dispus sa nu faca nimic, afa incat a fost dat afara pentru ca a actionat dupa propriile convingeri fi a fost dat afara pentru ca a facut ceva“

Freireich fi Li fusesera amandoi rezidenti in Chicago. La NCI devenisera foarte buni prieteni fiindca erau amandoi nifte paria. Cand Freireich a aflat ca Li a fost dat afara, s-a dus imediat acasa la el sa-1 consoleze, dar Li era de neconsolat. In cateva luni s-a mutat la New York, revenind la Memorial Sloan-Kettering. Nu s-a mai intors niciodata la NCI.

Dar povestea noastra are o codifa. Afa cum a prezis Li, cateva doze in plus de me totrexat fi nivelul hormonal pe care il urmarise cu atata incapatanare scazuse la zero. Pacientele sale incheiasera ciclurile de chimioterapie, apoi incetul cu incetul a inceput sa se vada un anumit lucru: in vreme ce pacientele la care medicatia a fost oprita foarte curand au suferit recidive, pacientele tratate dupa protocolul lui Li n-au mai dezvoltat boala, chiar la cateva luni dupa ce metotrexatul fusese intrerupt.

Fara sa intenfioneze acest lucru, Li daduse peste un principiu fundamental al oncologiei: cancerele necesita un tratament sistemic, indelungat, chiar fi dupa ce semnele vizibile au disparut. Nivelul de hcg, hormonul secretat de coriocardnom, era amprenta reala, markerul cancerului. In deceniile care au urmat, triale dupa triale aveau sa demonstreze validitatea acestui principiu, dar in 1960, oncologia nu era inc

apregatita sa accepte aceasta idee. Abia cativa ani mai tarziu si-a dat seama comitetul de la NCI ca se grabise cu desfacerea contractului de munca al chinezului fi ca pacientele tratate de acest a, prin mentinerea tratamentului chimioterapic, nu vor suferi recidive. Aceasta strategie, care 1-a costat pe Min Chiu Li slujba, a dus la primele vindecari ade- varate prin chimioterapie ale unor cancere la adulti.

Oameni si soared

Un model este o minciuna care te ajuta sa vezi adevarul.

19 3

Howard Skipper

Experienta lui Min Chiu Li cu coriocarcinomul a fost imboldul filosofic pentru Frei si Freireich. „Cercetarea clinica este o chestiune de maxima urgenta" argumenta Freireich. Pentru un copil cu Ieucemie, chiar si o sSptSmanS de intarziere inseamna diferenta dintre viata si moarte. Incapatanarea academica a consortiului - insistenta de a testa progresiv fi sistematic serii de combinatii de citostatice unele dupa altele - il innebunea pe Freireich. Pentru a testa trei citostatice, grupul insista ca „mai intai sa se lucreze cu trei substante toate combinative posibile si numai dupa aceea combinatia cu patru citostatice, folosindu-se doze si programe diferite pentru fiecare". La viteza cu care consortiul se mif ca, spunea el, vor trebui zed de ani pana sa se obtina un progres semnificativ in tratarea leucemiei. „Saloanele se umpleau cu copii teribil de bolnavi. BSietei sau fetite care erau adusi la spital cu o leucograma care arSta 300 de leucocite mureau peste noapte. Eu eram cel care trebuia sa transmits a doua zi pSrintilor aceasta tragedie. IncearcS sa explici strategia secventiala, sistematicS si obiectiva a lui Zubrod femeilor ai caror copii au intrat in coma sau au murit“, isi amintefte Freireich.

Se fSceau toate permutarile de citostatice fi doze posibile cand pe piatS a aparut un alt agent anticanceros, introdus la Clinical Center in 1960. Nou-venitul se numea vincristina fi era un alcaloid de origine vegetala foarte toxic, care provenea de la o plan ts (Vinca major) din Madagascar, o plants cStSrStoare cu flori violet fi tulpina rSsucita fi ingemSnata. Numele de vincristina vine de la vinca, cuvantul latinesc pentru „le- gStura“. Vincristina fusese descoperita in 1958 de compania Eli Lilly, in cadrul unui program special de descoperire de noi medicamente, care implica mScinarea a tone de materie vegetalS fi testarea extraselor pe diferite mostre biologice. Defi la inceput se intentiona ca aceasta substantS sa fie folositS in tratarea diabetului zaharat, vincristina in doze mici s-a dovedit a fi utila la reducerea numarului de celule leucemice. Celulele care cresc rapid, cum sunt cele din Ieucemie, creeaza in mod tipic un esafod de pro- teine (numite microtubuli) care permit ca doua celule-fiice sa se separe una de alta fi astfel sS incheie diviziunea celulara. Vincristina actioneazS prin legarea capeteloracestor tubuli si apoi prin paralizarea scheletului celular respectiv. Astfel ca, literal si evocand cuvantul latinesc, ea leaga pur si simplu acesti tubuli.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Odata vincristina adaugata in farmacopee, cercetatorii leucemiei s-au gasit in fata unui paradox prin exces. Cum sa procedeze ca sa asocieze patru citostatice active in- dependente, adica metotrexat, prednison, 6-MP si vincristina, astfel incat sa realizeze un tratament eficient, cand fiecare dintre aceste medicamente avea un mare potential toxic ? Cum se putea realiza o combinatie care sa omoare celula leucemica, dar nu si copilul ?

Chiar si numai cu doua dintre citostatice, posibilitatile erau nenumarate; cu patru, apreciau ei, consortiul, va avea nevoie de 50 pana la 150 de ani sa termine trialele. David Nathan, o noua figura la NCI, isi aminteste blocajul creat de avalansa de noi citostatice. „Frei §i Freireich luau pur si simplu medicamentele care erau la dispozitie si le adaugau la combinatiile anterioare. Luand in considerare posibilele combinatii, dozele, programele de administrare a patru sau cinci citostatice, se ajungea la un numar infinit. Cercetatorii ar fi trebuit sa lucreze ani de zile pentru a putea sa descopere combinatia optima si programul de administrare cel mai eficient." Trialele obiective, sistematice si secventiale ale lui Zubrod ajunsesera intr-un impas. Era nevoie de ceva opus unei abordari sistematice. Un salt inspirat, intuitiv in abisul mortal al unor citostatice la fel de mortale.

Un om de ftiinta din Alabama, Howard Skipper, le-a oferit lui Frei si Freireich iesirea din impas. Skipper era un outsider, el nu era de la NCI (un savant cu vorba blanda, caruia ii placea sa fie numit Doctorul Soarece). Daca leucemia era luata ca model pentru boala canceroasa, Skipper era cel care studiase aceasta boala, inducand leucemia experimental! la animale si reusise sa construiasca un model al unui model. Modelul lui Skipper folosea o linie celulara de soarece numita L-1210, o leucemie limfoida care putea fi dezvoltata intr-un cutie Petri. Soarecii de laborator primeau celulele leucemice prin injectare, un proces cunoscut sub numele de grefare, deoarece era foarte asemanator cu transferal unei bucati de tesut normal de la un animal la altul.

Skipper se gandea la cancer nu ca la o boala in sine, ci ca la o entitate matematica abstracta. La un soarece caruia i s-au administrat celule L-1210, acestea s-au divizat cu

19 5

0 fecunditate, zicea el, aproape obscena, adesea de doua ori pe zi, o rata uluitoare chiar si pentru celulele canceroase. O singura celula leucemica transferata la soarece putea sa ajunga la un numar colosal: 1,4,16,64,256,1 024,4 096,16 384,65 536, 262 144,

1 048 576... si asa mai departe pana la infinit. In saisprezece sau saptesprezece zile, din acea singura celula administrata se nasteau peste doua miliarde de celule, mai mult decat totalul celulelor sangvine de la soarece.

Skipper reusea sa opreasca aceasta diviziune celulara extraordinara prin chimioterapie. Inregistrand perioadeie de viata si moarte ale celulelor leucemice dupa cum raspundeau la medicamentele administrate acestor soared, Skipper a facut doua descoperiri fundamentale: in primul rand, el a aflat ca, in mod tipic, chimioterapia omoa- ra un procentaj fix de celule in orice moment, indiferent de numarul total de celule canceroase existente. Acest procentaj era un anumit numar cardinal unic, caracteristic fiecarui medicament. Cu alte cuvinte, daca porneai de la existenta a o suta de mii de celule leucemice la soarece si ii administrai un medicament care omora 99% din aceste celule la o singura administrare, atunci la fiecare administrare acesta omora celule intr-un procentaj similar, ajungandu-se la tot mai putine celule dupa fiecare noua serie de chimioterapice. De la 100 000 la 1 000 si apoi la 10, pana se ajungea la 0 dupa patru administrari. Prin urmare, distrugerea celulelor leucemice era un proces interactiv, ca si cand ai injumatati mereu corpul unui monstru, apoi jumatate il mai tai in jumatate, fi ce ramane il mai tai in jumatate si asa mai departe.

Al doilea principiu pe care 1-a descoperit Skipper a fost acela ca, adaugandu-se alte citostatice la combinatia anterioara (indiferent care era aceasta), se puteau obti- ne efecte distructive sinergice, deoarece citostatice diferite activeaza mecanisme de rezistenta diferite si produc niveluri de toxicitate diferita asupra celulelor canceroase. Folosirea concertata a acestora scade dramatic capacitatea de rezistenta a celulei canceroase si creste numarul de celule distruse. Prin urmare, doua citostatice erau mai bune decat unui singur, iar trei cu certitudine mai bune decat doua. Folosind cateva medicamente in sedinte repetate de chimioterapie intr-o succesiune rapida, Skipper a reuf it sa vindece leucemiile experimentale la soared.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Pentru Frei fi Freireich, observatiile lui Skipper au insemnat o concluzie inevita- bila fi infricofatoare: daca leucemiile la om erau ca leucemiile la soarecii lui Skipper, atunci insemna ca pacientii vor trebui tratati cu un cocktail medicamentos care sa con- |ina, nu unui, nu doua, ci mai multe citostatice. Mai mult decat atat, nu era suficienta o singura administrare. Prin urmare, reiese ca era necesara o chimioterapie cu efect maxim, administrate intermitent, intensiv fi brutal pentru a realiza o persistenta de durata, doza dupa doza, dupa doza, dupa doza, insistand pana la limita maxima de tolerabilitate a organismului pacientului. Nu se putea opri acest tratament nici dupa ce celulele leucemice dispareau, aparent, din fluxul sanguin, iar copiii pareau, doar pa- reau, vindecati,

Freireich fi Frei erau pregatitii acum sa faca saltul acela uriaf in abis. Urmatorul cocktail pe care voiau sa-1 incerce era o combinatie de patru citostatice: vincristina, ametopterina, mercaptopurina si prednison. Acest cocktail medicamentos va fi numit cu un acronim, cate o litera pentru fiecare dintre cele patru medicamente fi se va numi VAMP.

Numele avea o sugestivitate partial dezirabila, dar nu neaparat intentionata. VAMP este un cuvant care inseamna a improviza, a petici, a pune ceva laolalta din bucati fi bucatele, a lega laolalta ceva ce va putea sa se distruga in fiecare clipa. Poate sa insemne fi o femeie care seduce, una care promite, dar care nu este dispusa sa ofere. Se refera, de asemenea, la partea frontala a cizmei, o parte care are cea mai mare im- portanta cand tragi un fut

.VAMP

Doctorii sunt niste fapturi care prescriu medicamente despre care stiuputine lucruri, pentru a trata bolile despre care stiu fi mai pufine lucruri unor persoane despre care nu §tiu nimic.

Voltaire Daca n-am omorat tumora, am omordtpacientul. 19 7

William Moloney la inceputurile chimioterapiei

VAMP - o combinatie terapeutica extrem de toxica alcatuita din patru medica mente, care se cerea administrate in doze foarte mari pentru a trata leucemia avea o logica pentru Skipper, Frei §i Freireich, dar pentru mulfi dintre colegii lor era o nofiu- ne terifianta, abominabila. Freireich i-a comunicat lui Zubrod urmatoarea idee: „Am vrut sa-i tratez cu doze maxime de vincristina fi ametopterina combinate si cu 6-MP si cu prednison" Aceste conjuncfii repetate din fraza lui Freireich erau scrise cu caracte- re italice pentru a-i atrage atentia lui Zubrod.

Zubrod era impietrit: „Doza este cea care transforma un medicament in otrava!“, spune o vorba in medicina: toate medicamentele, care intr-o forma sau alta sunt otra- vuri, in dilutie sunt curative, dar chimioterapia era otrava chiar $i in doza corecta-. Un copii cu leucemie era deja o persoana aflata la limitele supraviefuirii fizice, atarnand de viafa printr-un fir de par. Personalul de la NCI vorbea adesea despre chimioterapie in termeni foarte sugestivi: „care este otrava lunii asteia". Daca i se administrau patru astfel de otravuri pe luna, in doze zilnice, unui copii de §ase ani, nu exista practic nicio jarantie ca acesta putea sa supravietuiasca chiar si primei doze, ca sa nu mai vorbim de tratamentul care dura saptamani si saptamani.

Cand Frei fi Freireich §i-au prezentat planul preliminar pentru VAMP in cadrul unei intalniri nationale asupra problemelor de cancer al sangelui, participantii la con-ferinfa au Suat foe. Farber, de exemplu, pleda pentru administrarea unui singur medicament o data, adaugandu-1 pe al doilea dupa o prima recidiva, dand curs indrumarii lentului consortiu al leucemiei in legatura cu metoda de administrare a citostaticelor, secvential si cu multa grija. „0, Doamne" isi aminteste Freireich, „a fost un spectacol catastrofal, groaznic, s-a ras de noi, ni s-a spus ca suntem nebuni, ca suntem incompetent, ca suntem cruzi.“ Avand un numar de pacienti limiiat, dar sute de posibile combi-

-Deoarece cele mai multe medicamente anticanceroase sunt citotoxice - distrug celulele -

pragul dintre doza terapeutica (care distruge celulele canceroase) fi doza toxica este extrem de ingust. Medicamentele trebuie dozate cu multa atentie pentru a se evita toxicitatea inadmisibila, dar inextricabil asociata produsului. (N.a.)

TUTUROR BOLILOR natii medicamentoase la IMPARATUL indemana, fiecare nou trial de leucemie trebuia sa treaca printr-un proces complex de aprobare a gmpului care lucra in domeniu. Frei fi Freireich se parea ca si-au asumat riscul de-a face un salt neautorizat in necunoscut. Grupul a refuzat sa sponsorizezeVAMP, cel pufin pana cand se vor fi finalizat mai multe triale.

Dar, pana la urma, Frei a acceptat un compromis de ultim moment. VAMP se va studia independent la NCI, in afara prescriptiilor ALGB.,,Ideea era cumplita", ifi aminteste Freireich, „ca sa realizam un trial trebuia sa impartim cu ALGB fiecare grup de pacienti pe care ne straduisem sa-i gasim." Zubrod n-a fost deloc muitumit de acest compromis: se crease o bref a in mult-iubitul sau model de intercooperare. §i mai rau, daca VAMP dadea gref, pentru el urma un cosrnar din punct de vedere politic. „Daca acei copii ar fi murit, am fi fost acuzati ca experimentam pe oameni in cadrul acestei institutii federale care se numeste NCI“ recunostea Freireich. Toata lumea stia ca era un teritoriu minat. Chiar si daca reusise sa iasa din impas in felul acesta, Frei a renuntat la prefedinfia ALGB. Ani de zile mai tarziu, Freireich recunostea riscurile implicate: „Am fi putut sa-i omoram pe tofi copiii aceia."

Trialul VAMP a fost lansat in anul 1961. Aproape imediat a parut sa fie o grefeala colosala, exact genul de cofmar pe care Zubrod incercase sa-I evite.

„Primul copii care a fost tratat s-a simtit foarte, foarte, foarte rau“ ifi aduce aminte Freireich „Am inceput cu VAMP, iar la sfarsitul saptamanii cei mai multi dintre ei se simteau infinit mai rau decat inainte. Era un dezastru. Combinatia de patru citostatice facea ravagii in organism fi distrugea orice fel de celule. Unii copii intrasera in coma fi erau cuplati la aparate de respirat. Freireich, in disperarea de a-i salva, vizita obsesiv pacientii din fiecare salon. „Va puteti imagina in ce tensiune eram" scria el, „!i auzeam in minte pe ceilalfi spunand: v-am spus eu ca fetita sau baiefelul acesta o sa moara.“ Se plimba dintr-un salon intr-altul presand personalul si punandu-le tot felul de intrebari sau dandu-le tot felul de sugestii. Instinctele sale paterne posesive se simteau starnite de aceasta stare de lucruri. „Aceftia erau copiii mei, incercam din tot sufietul sa-i salvez."

19 9

Tot institutul NCI urmarea trialul cu sufietul la gura pentru ca existenta institutu- lui insufi era in discutie. „Am facut tot felul de lucruri marunte" scria Freireich. „Poate reuf earn sa le fac copiilor viata mai confortabila, le mai dadeam aspirina ca sa le scad temperatura, le faceam rost de o patura.“ Arancati cu toata forta in prima linie a medicinei oncologice, jucandu-se cu cele mai futuriste fi toxice combinatii medicamentoase, doctorii de la NCI s-au reintors la vechile principii. Le-au asigurat pacienfilor confort, s-au ocupat de psihicul lor, aveau grija de starea lor de bine, le bateau pemele fi le afezau sub capfoare.

La sfarfitul a trei saptamani infioratoare, cativa dintre pacientii lui Freireich ifi revenisera intrucatva. Apoi, pe neafteptate - cand nu mai sperau la niciun rezuitat - a venit fi rasplata: celulele normale din maduva osoasa au inceput sa-fi revina, iar leucemia a intrat in remisie. Biopsiile reveneau de la laborator una dupa alta, toate fara celule leucemice. Hematiile fi leucocitele, precum fi celelalte elemente figurate ale sangelui au crescut ca numar fi erau produse de acea maduva osoasa pana nu de mult uscata fi nefunctionala, dar n-a existat nicio recidiva. Inca un set de biopsii la cateva saptamani dupa aceea a confirmat acelafi lucru. La microscop nu se putea identifica nici macar o singura celula leucemica. Acest lucru - dupa starea de distrugere aproape totals in care se aflasera pacientii - insemna o remisie atat de puternica incat depaf ea afteptarile tuturor celor de la NCI.

Cateva saptamani mai tarziu, echipa de la NCI stransese destul curaj ca sa incerce VAMP pe un alt grup de pacienti. Inca o data, dupa o scadere dramatica a numarului de leucocite din singe, „ca fi cand ai cadea de pe un varf foarte inalt fi efti atarnat numai de o glezna" spunea unui dintre cercetatori, maduva osoasa si-a re venit fi leucemia a intrat in remisie. Cateva zile mai tarziu, maduva osoasa a inceput sa se regene- reze fi Freireich a facut o biopsie ca sa studieze celulele. Din nou leucemia disparuse. Ceea ce ramanea era o promisiune: restart de celule sangvine normale care umpleau din nou maduva osoasa.

In 1962, Frei si Freireich aveau la activ deja fase pacienti tratafi cu doze diferite de VAMP. Remisiile s-au dovedit veritabile fi de durata. Saloanele erau acum pline de zgomotul familiar al

IMPARATUL BOLILOR gurifelor de copii care purtau peruci fi TUTUROR esarfe dupa ce supravie- tuisera la doua sau trei runde de chimioterapie, un fenomen cu totul iesit din comun in istoria leucemiei. Pana la urma criticii s-au transformat in adepfi. Alte centre clini- ce din fara au preluat tratamentul realizat de Frei fi Freireich. Pacientul „ifi revenea intr-un mod uluitor" spunea un hematolog din Boston dupa ce tratase un baiat de unsprezece ani, in 1964. Pana la urma, uimirea a facut loc bucuriei fi entuziasmului. Chiar fi William Dameshek, hematologul cu studii la Harvard, cu parerile lui incapa- tanate in legatura cu leucemia si unui dintre cei mai iluftri oponenfi ai VAMP, scria: „Starea de spirit printre oncologii pediatri s-a schimbat peste noapte, de la un fatalism plin de compasiune la un optimism agresiv." gT)G8

Optimismul a fost extrem de puternic, dar n-a durat mult. In septembrie 1963, nu la multa vreme dupa ce Frei fi Freireich se intorsesera de la unui dintre congresele triumfale unde s-a celebrat succesul extraordinar al lui VAMP, o serie de copii afiati in remisie a revenit la spital cu plangeri minore: o durere de cap, o convulsie, o parestezie la nivelul unui nerv al fetei

20 1

.„Unii dintre noi nici nu le-am acordat mare importanta la inceput" isi aminteste un hematolog. „Ne-am inchipuit ca simptomele o sa treaca." Dar Freireich, care studiase diseminarea celulelor nervoase in organism timp de aproape un deceniu, stia ca aceste dureri de cap nu vor trece. in octombrie deja venisera mai multi copii la clinica, de data asta cu amorteli ale membrelor, cu zgomote in urechi, cu dureri de cap, cu convulsii, cu paralizie faciala. Frei fi Freireich incepusera sa se agite.

In anii 1880, Virchow observase ca celulele leucemice se localizau in creier, nu intotdeauna, e adevarat. Pentru a investiga eventualitatea unor metastaze cerebrale, Frei si Freireich au facut analiza lichidului cefalorahidian prelevat prin punctie, o metoda prin care se scot cativa mililitri de lichid din canalul spinal folosindu-se un ac foarte subtire. Lichidul clar, care este in legatura directa cu creierul, reprezinta un indicator al starii de sanatate al acestuia.

in folclorul stiintei se spune ca in momentul in care ai descoperit ceva, pulsul iti devine mai rapid, faptele obisnuite le vezi intr-o lumina de o claritate spectrala, exista o secunda care se opreste in loc, cand observatiile se cristalizeaza si se organizeaza intr-un model precum elementele dintr-un caleidoscop. Marul cade din pom. Omul sare din cada; necunoscuta care-i scapase atata timp nu mai este necunoscuta.

Dar mai exista si un alt moment al descoperirii, antiteza, care este rareori con- semnata: evidenta nereusitei. Este un moment pe care omul de stiinfa il intampina de obicei singur. O

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR tomografie computerizata a pacientului arata revenirea unui limfom.

O celula distrusa la un moment dat de un medicament incepe sa creasca din nou. Un copii revine la NCI cu o durere de cap.

Frei fi Freireich au fost focati de ceea ce au descoperit in lichidul spinal. Celulele leucemice se dezvoltau exploziv fi colonizau creierul. Durerile de cap, amortelile erau niste semne timpurii ale unor suferinfe care vor deveni mult mai grave, in lunile care au urmat, unui cate unui, toti copiii s-au intors la institut cu o gama larga de plangeri de natura neurologica: dureri de cap, zgomote in urechi, tulburari de vedere, apoi in- trau in coma. Biopsiile maduvei osoase erau absolut curate. In corp nu se mai afla nici urma de cancer, dar celulele leucemice invadasera sistemul nervos, producand decesul rapid fi neafteptat.

Aceasta era consecinfa activitatii propriului sistem imunitar, care se opunea tratamentul anticanceros. Creierul fi maduva spinarii sunt izolate fi protejate de o bariera celulara (numita bariera hemato-encefalica), care impiedica orice substante straine sa patrunda cu ufurinta in creier. Este un sistem biologic stravechi, care s-a dezvoltat cu scopul de a nu lasa substantele toxice sa ajunga la creier. Dar acelafi sistem a fost cel care n-a permis VAMP sa patrunda in sistemul nervos, creand un fel de „sanctuar“ natural pentru cancer in creierul uman. Celulele leucemice au crescut in acest sanctuar, colonizand singurul loc care este fundamental inaccesibil chimioterapiei. Copiii au murit unui dupa altul, doborati de un sistem de adaptare menit, initial, sa-i protejeze.

20 3

Frei fi Freireich au fost extrem de afectati de toate aceste recidive. Pentru un clinician, trialul este ca un fel de copii, este o investitie personala extrem de profunda. Ca sa vezi ca tot acest efort intim, extrem de intens se darama si piere este aproape la fel ca si cand ai pierde un copil. Un medic oncolog scria : „Irni cunosc pacientii, le cunosc fratii fi surorile, stiu cum ii cheama pe cainii lor, cum se numesc pisicile lor, durerea cea mare este ca toate aceste povefti de dragoste se sfarsesc."

Dupa sapte triale intensive si absolut fulminante, povestea de dragoste de la NCI luase sfarsit. Recidivele cerebrale dupa VAMP adusesera moralul institutului aproape de zero. Frei, care incercase cu furie sa pastreze VAMP in viata in cele mai dificile etape ale sale - dupa douasprezece luni de discutii si negocieri - s-a simtit golit de ultima farama de energie. Chiar si neobositul Freireich incepuse sa cedeze. Simtea o ostilitate mereu crescanda din parte celorlalti de la institut. In varful carierei, se simtea si el obosit de interminabilele probleme de la un institut pe care el insusi il revigorase.

In iarna anului 1963, Frei a plecat in Houston (Texas) pentru a accepta o slujba la MD Anderson Cancer Center. Pentru un moment, trialele erau puse pe planul doi (de^i ele vor fi reincepute in Texas). Freireich a plecat si el curand de la NCI si s-a dus dupa Frei, la Houston. Firavul ecosistem care-i sustinuse pe Freireich, Frei fi Zubrod s-a distrus in cateva luni.

BO 03

Dar povestea leucemiei - povestea cancerului - nu este doar povestea medicilor care se

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR lupta si supravietuiesc, mutandu-se de la o institutie la alta. Ea este fi povestea pacientilor care lupta si supravietuiesc, trecand de la un spital la altul. Hotarare, inven- tivitate, dorinta de a supravietui sunt adesea calitati atribuite marilor medici, dar ele sunt si calitati care se reflecta, provenind mai intai si mai intai de la cei care se lupta cu boala si abia apoi sunt oglindite de cei care le trateaza. Daca istoria medicinei este relatata prin poveftile medicilor, acest lucru se intampla fiindca aportul lor reflecta eroismul tragic al pacientilor.

Spuneam inainte ca toti copiii suferisera recidive fi murisera, dar acest lucru nu este tocmai adevarat. Cativa, o mana, din motive absolut misterioase nu au suferit aceste recidive cu metastaze leucemice ale sistemul nervos central. La NCI fi la cateva alte spitale suficient de curajoase, care au incercat VAMP, aproximativ 5% dintre copii nu au avut recidive. Au ramas in remisie, nu numai saptamani sau luni, ci ani de zile. Au revenit la spitale an dupa an, s-au asezat cu emotie in salile de asteptare ale centre- lor de triale din toata tara. Vocile le revenisera la timbrul normal, parul le crescuse, se faceau biopsii dupa biopsii si nu se vedea niciun semn de cancer.

Intr-o dupa-amiaza de vara treceam cu mafina prin Maine spre micul oraf Waterboro. Pe cerul acoperit si In ceata drumului, peisajul era spectaculos, cu paduri de pini batrani fi zade seculare care ifi inmuiau varfurile in lacurile cristaline. In partea extrema a orasului am facut Sa stanga pe un drum neasfaltat care se indeparta de apa. La capatul acestui drum inconjurat de paduri intunecate se afla o casuta de lemn. La Ufa mia raspuns o femeie de cincizeci fi fase de ani, imbracata intr-un tricou albastru. Mi-au trebuit saptesprezece luni si multe telefoane, intrebari, interviuri si cautari ca s

adau de urma ei. Intr-o dupa-amiaza, cautand pe internet, am gasit o solufie. Imi aduc aminte ca am format numarul, fiind tulburat peste masura si am asteptat ca teiefonul sa sune indelung pana mi-a raspuns cineva. Am fixat o intalnire pentru acea saptamana fi m-am deplasat cu mafina pana acolo. Cand am sosit, mi-am dat seama ca ajunsesem cu douazeci de minute mai devreme.

20 5

Nu-mi amintesc ce am spus sau ce m-am straduit sa spun ca introducere, dar m-am simtit socat. In fata ufii statea zambind nervos una dintre supravietuitoarele grupului initial tratat cu VAMP pentru leucemie infantila.

Subsolul casei era inundat fi canapeaua pe care m-am afezat era umeda, afa meat ne-am dus afara, la umbra copacilor, intr-un cort in care zburau tot felul de insecte. Femeia, Ella, am sa-i spun Ella, adusese o stiva de dosare medicale fi fotografii pe care sa le cercetez. Cand mi le-a pus in brafe, am simtit ca tremura de emotie, de parea fi acum, la patruzeci fi cinci de ani de la boala prin care trecuse, amintirea era la fel de proaspata.

Ella a fost diagnosticata cu leucemie in iunie 1964, la circa optsprezece luni dupa ce s-a folosit pentru prima oara VAMP la NCI. Avea unsprezece ani. In fotografiile pe care le avea dinainte de diagnostic era o adolescenta tipica, cu pantaloni scurti cu bretele. In fotografia luata fase luni mai tarziu, dupa chimioterapie, era complet trans- formata. Era cheala, alba ca foaia de hartie din cauza anemiei, extrem de slaba fi zacea fara putere intr-un scaun cu rotile. Ella a fost tratata cu VAMP (oncologii din Boston auzisera de rezultatele spectaculoase de la NCI si, intr-un mod foarte curajos, au cazut de acord sa o trateze cu acel cocktail de citostatice in afara oricarui trial). La inceput, parea sa fie o catastrofa. Dozele man de vincristina i-au produs leziuni nervoase extrem de grave, astfel incat a ramas cu o senzafie de arsura permanenta la picioare fi la degete. Prednisonul a facut-o sa delireze. Asistentele, incapabile sa stapaneasca fata care se plimba pe culoarele spitalului strigand fi haulind toata noaptea, o legasera de mani fi de picioare de pat. Zacand in pat astfel, se strangea adesea in pozifie fetala deoarece neuropatia se agrava in fiecare clipa. La varsta de doisprezece ani devenise dependents de morfina care i se prescria regulat din cauza durerilor. Fata a reusit sa se dezobifnuiasca de morfina singura, prin forta proprie, ne-a spus ea, suferind ingrozi- tor pana cand s-au potolit spasmele sevrajului. Buza de jos este permanent vanata de pe vremea cand ifi musca buzele de durere, in acele luni de chin, cand aftepta sa mai treaca inca o ora pina sa primeasca doza obisnuita de morfina.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Si totufi, in mod remarcabil, singurul lucru pe care fi-1 amintefte este coplesitorul sentiment de a fi fost salvata. „Ma simt ca fi cand moartea m-ar fi scapat din gheare“ mi-a spus ea aranjand dosarele fi plicurile pe care mi le adusese. Se uita in cealaita parte, ca fi cand ar fi incercat sa indeparteze o imagine fulguranta fi am vazut ca ochii

i se umplusera de lacrimi. Intalnise fi alti copii bolnavi de leucemie in spitale, dar nu supravietuise niciunul. „Nu ftiu nici pana in ziua de astazi de ce mi-a fost dat sa am aceasta boala, dar pe de alta parte, nu inteleg nici acum de ce mi-a fost dat sa scap de ea. Leucemia e asa cum e. Te socheaza, iti schimba viata." Mintea mi-a zburat imediat la mumia Chiribaya, la Atossa, la tanara lui Halsted care ifi aftepta mastectomia.

Sidney Farber nu a intalnit-o niciodata pe Ella, dar a intalnit alti pacienti ca ea, supravietuitori pe termen lung in urma tratamentului cu VAMP. In 1964, anul in care Ella a inceput sa faca chimioterapie, Farber adusese cateva fotografii ale unor pacienti in viafa pentru a demonstra Congresului faptul ca prin chimioterapie cancerul se poate vindeca. De acum, aceasta cale ii devenea tot mai limpede. Cercetarea cancerului mai avea nevoie de ceva: multi bani, mai multa cercetare, mai multa publicitate fi o finta clara, tratamentul. Cuvantarea lui in fafa Congresului a avut o fervoare mesiani- ca. Era o misiune de credinta. Dupa fotografii fi prezentare nu mai era nevoie de nicio alta dovada, ifi amintefte un observator. Farber era acum gata sa iasa din domeniul leucemiei fi sa faca pasul spre cancerele tumorale frecvente. „lncercam sa producem substante chimice care sa aiba efect asupra tumorilor canceroase incurabile (forme de cancere mamare, ovariene, uterine, pulmonare, renale, ale intestinelor si extrem de malign ele tumori ale pielii, cum ar fi cancerul negru sau melanomul)“, scria el. „Chiar f i vindecarea unui singur tip de cancer dintre aceste cancere solide ale adultului" scria Farber, „va insemna revolufionarea oncologiei, va demonstra cu probe concrete ca razboiul impotriva cancerului este un razboi pe care putem sa-1 ciftigam"

20 7

.Tumora unui anatomist

In anii '60 iti trebuia un curaj nebun safii chimioterapeut si, fara indoiala, o convingere nebuna ca boala canceroasa va raspunde la medicamente. Vincent DeVita, cercetator ia National Cancer Institute (fi, ulterior, director al NCI)

Intr-o dimineata friguroasa a anuiui 2004, un atlet in varsta de douazeci si patru de ani, Ben Orman; a descoperit ca are o umflatura la gat. Era acasa si citea ziarul, cand cu un gest reflex sia dus mana la fata. Degetele au identificat aceasta mica inflamatie la gat. Era aproximativ de dimensiunea unui bob de strugure stafidit. In momentul in care inspire adanc, aceasta reintra in torace. N-a bagat-o in seama, era un nimic, s-a gandit el, iar atletii sunt obisnuiti cu tot felul de minuni de felul acesta: bataturi, ge- nunchi umflafi, bube, vanatai care apar si dispar fara vreun motiv anume. S-a reapucat de citit si nu s-a mai gandit la umflatura. Si, ifi zicea ei, o sa treaca cu timpul.

In loc sa treaca, a crescut. Imperceptibil la inceput, apoi din ce in ce mai ferm, ajungand de la dimensiunea unui bob de strugure, la cea a unei prune in mai putin de o luna. O simtea mereu fiindca il freca la guler. Ingrijorat, Orman s-a dus la policlinica spitalului, parca cerandu-si scuze pentru fleacul pe care il are. Asistenta de la triaj a scris in notitele ei „o excrescenta la gat“ fi a pus un semn de intrebare la sfarfitul acestei scurte propozitii.

Cu aceasta propozitie, Orman a patruns in nefamiliara lume a oncologiei -- in- ghitit, ca fi excrescenta aceea, de un univers bizar al cancerului. Usile spitalului s-au deschis fi s-au inchis in urma lui. Un medic imbracat intr-un halat albastru a iesit din spatele unor draperii si 1-a pipait cu amandoua mainile pe grumaz, i-a facut nifte teste de sange, o radiografie seriata urmata de o tomografie fi alte cateva investigatii. Secventele scanate relevau faptul ca excrescenta de la gat era doar varful unui aisberg de formatiuni interne. Sub aceasta masa externa, exista o inlantuire de mase care se rasuceau dinspre gat in pieptul lui, culminand cu o tumora de dimensiunea unui grep- frut in spatele sternului. Masele largi localizate acolo, dupa cum invata studentii de la inedicina, sunt desemnate cu nume care incep cu T, cei patru T, ca intr-un vers maca- bru despre cancer: cancer tiroidian, timom, teratom si teribilul limfom. Problema lui Orman - data fiind varsta pacientului si aspectul dens, matuit, al acestor formatiuni

- era aproape sigur ultima dintre acestea, un limfom, adica un cancer al ganglionilor limfatici.

L-am vazut pe Ben Orman la aproape doua luni dupa acea vizita la spital. Statea in sala de asteptare citind o carte. Citea cu furie, parea intrase intr-o competitie, termi- nand o carte pe zi ca si cand s-ar fi aflat intr-o cursa. La opt saptamani de la vizita sa la urgenta i se facuse o scanare PET (tomografie cu emisie de pozitron), facuse o vizita la chirurg si i se facuse o biopsie a excrescentei de la gat. Dupa cum se banuia, masa era un limfom, o foarte rara varianta a bolii lui Hodgkin.

Si apoi mai erau §i alte vesti: tomograful aratase ca limfomul lui Orman afectase doar jumatate din partea superioara a toracelui si, din fericire, nu avea niciun fel de simptom B adica pierderi in greutate, febra, frisoane si transpiratii nocturne - care insotesc de obicei boala Hodgkin. Intr-un sistem de stadializare de la I la IV, adau- gandu-se literele A sau B care arata prezenta sau absenta simptomatologiei oculte, el se afla in stadiu! IIA: adica relativ timpuriu in dezvoltarea bolii. Nu erau vesti bune, dar dintre toti pacientii care intrau si ieseau din sala de 2 0 9

asteptare in dimineata aceea, prognosticul pentru Orman era cel mai bun. Dupa un tratament chimioterapic intens era mai mult decat probabil - 85% - ca va fi vindecat.

„Intensiv“ i-am explicat eu, „inseamna cateva luni, probabil pana la o jumatate de an. Citostaticele iti vor fi administrate in cicluri §i va trebui sa revii la intervale pentru ca sa ti se faca hemograma.“ La fiecare trei saptamani, pe masura ce hemograma prezenta valori mai aproape de normal, ciclul de chimioterapice se relua - adica un fel de Sisif al chimioterapiei.

I-am explicat ca, intr-o prima etapa, isi va pierde parul. Mai mult decat probabil ca va deveni infertil pentru toata viata, ca exista o serie de infectii extrem, extrem de grave pe care le poate face in perioada in care leucocitele se afla la zero. Din nefericire, chimioterapia ar putea sa duca la un al doilea cancer in viitor. A dat din cap $i parea vedeam procesul care i se desfasura in minte, incercand sa infeleaga tot,

„0 sa fie un efort indelungat. Un maraton“, i-am spus, scuzandu-ma si incercand sa gasesc o analogie cu lumea lui sportiva. „Dar o sa ajungem la finis.“

A dat din cap fara sa rosteasca un cuvant, ca si cand ar fi .jtiut deja.

Intr-o miercuri dimineata, nu multa vreme dupa intalnirea mea cu

Orman, am traversat orasul ca sa-mi vizitez pacientii de la Dana Farber Cancer Institute. Cei mai multi dintre noi il numeam pur si simplu The Farber §i atat. Mare cum era in viafa, Sidney Farber devenise si mai mare dupa moarte. Numele lui Farber denumea un labi- rint de saisprezece etaje din ciment $i sticla plin de oameni de ftiinta, medici si o uni

-tate complexa: laborator, clinica, farrnacie, chimioterapie. Existau 2 934 de angajati. Zeci de camere de conferinta, zeci de laboratoare, o spalatorie, patru lifturi fi nume- roase biblioteci. Locul laboratorului aceluia din subsol ramasese ca un pitic pe langa uria§ele cladiri din jur, Ca un templu medieval uzat, supradimensionat, The Farber isi inghitise demult fratele mai mic.

Cand intri in noua cladire, te intampina in foaier un portret in ulei al lui Farber In- susi, cu fata pe jumatate zambitoare, pe jumatate ironica. Lucrurile ramase de pe urma lui par sa fie imprastiate peste tot. Pe coridorul care ducea la cabinetul specialistilor erau atarnate cateva dintre portretele de tip Disney pe care le comandase din fondul Jimmy: Alba ca Zapada, Pinocchio, jiminy Cricket, Dumbo. Acele cu care preleva- se mostre din maduva spinarii aratau de parca veneau din alt veac. Presupuneam ca erau ascutite de Farber insusi sau de vreunul din ciracii lui de acum cincizeci de ani. Plimbandu-te printre aceste laboratoare si clinici aveai senzatia ca, din clipa in clipa, te vei intoarce intr-un moment de demult din istoria cancerului. Si, intr-o dimineata, asa mi s-a si intamplat. Repezindu-ma sa prind liftul, m-am izbit de un om in varsta, in scaun cu rotile, pe care la inceput 1-am luat drept pacient. Era Tom Frei, profesor emerit, care se indrepta spre biroul sau de la etajul saisprezece.

Pacientul meu din acea dimineata de miercuri era o femeie in varsta de §aptezeci si sase de ani, Beatrice Sorenson. Bea, cum ii piacea ei sa fie numita, mi-a adus aminte de una dintre acele insecte sau animale mici despre care citesti in manualele de istorie naturala ca pot sa duca in spinare de zece ori propria greutate sau sa sara de cinci ori mai sus decat inaltimea lor. Era in 2 1 1

mod natural o persoana extrem de mica, avea circa patruzeci de kilograme $i un metru patruzeci si ceva inaltime, cu niste trasaturi de pasarica, cu oase delicate care se tineau laolalta ca niste ramurele pe timp de iarna. Aceasta forma minuscula era dublata de o personalitate fi forta exceptionale, ca si cum masa corporala ar fi fost contrabalansata de puterea sufletului. Fusese in marina mili- tara si luptase in doua razboaie. Desi ma aflam mult mai sus decat ea, caci statea intinsa pe masa de consultatie, m-am simtit umil si jenat fiindca aveam senzatia ca spiritul ei se afla deasupra mea.

Sorenson avea cancer pancreatic. Tumora ii fusese descoperita aproape accidental, vara tarziu, in 2003, cand a prezentat puternice dureri abdominale si diaree, iar o CT a iclentificat un nodul solid de circa patru centimetri in capul pancreasului. (In retrospectiva, diareea probabil ca a fost cu totul accidentala). Un chirurg curajos in- cercase sa rezece acest nodul, dar marginile operatiei inca prezentau celule tumorale. Chiar si in oncologie, o disciplina groaznica de felul ei, acesta - cancerul pancreatic nerezecabil - era considerat groaza groazelor.

Viata lui Sorenson s-a inters cu susul in jos. „Vreau sa ma bat cu el pana la capat, vreau sa caftig" mi-a spus ea de la inceput. Si am incercat. Toata toamna am supus-o iradierii pentru a distruge celulele tumorale restante. Apoi a urmat un tratament chi-

mioterapic cu 5-fIuorouracil, dar tumora s-a dezvoltat in ciuda tuturor acestor tratamente. In cursul iernii i-am administrat un alt medicament numit gemcitabina sau Gemzar. Celulele tumorale nu au raspuns la acest medicament. Dimpotriva, parea ba- tandu-si joc de noi, au trimis o serie de metastaze dureroase spre ficat. Cateodata ni se parea ca ar fi fost mai bine sa nu-i mai administram nimic.

In dimineata aceea, Sorenson era la clinica sa vada daca incercam cu altceva. Purta pantaloni si bluza albe. Pielea palida era marcata de riduri adanci. Probabil ca fi plan- sese, dar

pe fata ei nu se putea citi nimic.

„Este dispusa sa incerce orice“, ne-a spus sotul ei. „E mult mai puternica decat pare."

Puternica sau nu, nu prea mai aveam ce sa incercam. Stateam cu ochii in jos pen tru ca nu eram in stare sa fac fata evidentelor intrebari. Medicul care era cu mine se fataia jenat pe scaun. Pana la urma, Beatrice a spart tacerea: „Imi pare rau." A dat din umeri fi s-a uitat cu ochii goi undeva in spatele nostra. „Stiu ca am ajuns la sfarfit." Am ramas cu capetele plecate, rufinati. Nu era pentru prima data cand un pacient il consola pe doctor in legatura cu ineficienta meseriei sale.

Doua formatiuni dure vazute in doua dimineti diferite. Doua incarnari foarte di- ferite ale cancerului. Unui aproape sigur tratabil, al doilea, care se indrepta vertiginos spre moartea pacientului. Mi se parea, la 2 500 de ani dupa ce Hippocrate a inventat termenul de karkinos, ca oncologia moderna nu era mai mult decat o taxonomie sofis- ticata a acestei boli. Limfomul lui Orman fi cancerul pancreatic al doamnei Sorenson erau amandoua cancere, proliferari maligne de celule, dar bolile erau la fel de diferite ca si cele doua personalitati. Chiar fi numai folosirea aceluiafi termen pentru ambele - cancer - parea sa fie un anacronism medical, precum era obiceiul medieval de a folosi termenul de apoplexie pentru a descrie orice, de la o criza, la o hemoragie, sau un atac. Ca fi Hippocrate, parea am fi pus toate bolile sub aceeafi palarie 1.

1„To lump the lumps" este un joc de cuvinte in engleza, intraductibil in romana. (N.tr.) 2 1 3

Dar naiva sau nu, aceasta grupare sub aceeasi palarie - aceasta credinta puternica, nestramutata in caracterul de unicitate al bolii canceroase fi nu pluralitatea formelor de manifestare - a fost cea care i-a galvanizat pe laskerioti prin anii 1960. Oncologia era in cautarea unor adevarari coerente - a unui tratament unic, cum sustinea Farber in 1962, iar daca oncologii de prin anii 1960 ifi imaginau ca exista un tratament co- mun pentru toate formele de cancer, acest lucru se datora faptului ca ifi inchipuiau ca boala numita cancer este una singura. Daca tratezi o anumita forma, credeau ei, este logic ca vei putea sa tratezi fi altele fi afa mai departe, intr-un fel de reactie in lant pana cand intreg edificiul malign se va fi prabufit ca un joc de domino.

Aceasta presupunere - ca un ciocan unic va reufi sa doboare pana la urma o boala unica - i-a pus in priza pe medici, pe oamenii de ftiinta fi pe cei care au facut lobby pentru studiul cancerului. Pentru laskerioti era un principiu organizatoric, o misiune de credinta, singurul far spre care se indreptau fi in jurul caruia gravitau. Intr-adevar,consolidates, politica a cancerului pe care incercau s-o obtina laskeriotii la Washington se baza pe o notiune foarte adanc incrustata in credinta medicala, cum ca boala canceroasa este o boala unica, un monolit, o singura structura. Daca n-ar fi avut aceasta certitudine, nici Mary Lasker, nici Sindney Farber nu ar fi putut sa-si imagineze un razboi tintit si sistematic.

Boala care-1 adusese pe Ben Orman la clinica in seara aceea tarzie, limfomul Hodgkin, a fost el insusi descoperit tarziu in lumea cancerului. Descoperitorul sau, Thomas Hodgkin, a fost un anatomist englez, scund fi zvelt, care a trait in secolul al XlX-lea. Avea o barba impresionanta, un nas acvilin si un caracter care parea sa fie scos dintr-un poem de Edward Lear. Hodgkin s-a nascut in 1798, intr-o familie de quakeri in Pentonville, un catun indepartat din afara Londrei. Copii precoce, a crescut rapid fi a devenit un tanar precoce ale carui interese oscilau liber intre geologie, matema- tica fi chimie. A facut studii de geologie, apoi de farmacie fi pana la urma a absolvit Universitatea din Edinburgh, luand o diploma in medicina. O intamplare 1-a adus pe Hodgkin in lumea anatomiei patologice fi 1-a indreptat spre boala care avea sa-i poarte numele. In 1825, o serie de certuri din interiorul facultatii, a carei activitate practica se desfafura la doua spitale londoneze, St. Thomas si la Guy, au facut ca aceasta venerabila institute sa se imparta in doua jumatati guralive, Guy’s Hospital fi noul sau rival,

spitalul St. Thomas. Acest divort, ca multe alte divorturi, a fost imediat urmat de certuri severe in legatura cu impartirea proprietatii. In cazul de fata, proprietatea disputata era una macabra: pretioasa colectie anatomica a spitalului alcatuita din cre- iere, inimi, stomacuri, schelete, organe in formol, care fusesera adunate ca materiale didactice pentru studentii facultatii. Spitalul St. Thomas refuza sa se desparta de spe- cimenele sale pretioase, afa incat Guy’Hospital s-a straduit sa-fi alcatuiasca propriul muzeu de anatomie. Hodgkin tocmai se intorsese din a doua vizita la Paris, unde studiase disectia fi prelucrarea specimenelor prelevate de la cadavre. A fost prompt anga- jat sa stranga specimene pentru noul muzeu de pe langa Guy’Hospital. Cea mai mare gaselnita academica a fost, probabil, titlul cu care a fost angajat: curator al muzeului fi inspector al mortilor.

Hodgkin s-a dovedit a fi un inspector extraordinar, un curator extrem de pasionat, care a strans sute de mostre in decurs de cativa ani, dar colectarea acestor specimene a fost o sarcina tranzitorie. Geniul special al lui Hodgkin a constat in organizarea acestora. Apoi a fost bibliotecar, la fel cum a fost fi medic anatomopatolog. $i-a realizat propria sistematizare pentru exponate. Cladirea initiala care i-a adapostit colectia a fost daramata, dar noul muzeu, unde sunt expuse fi la ora actuala specimenele co- lectate de Hodgkin, e o minune. Este un atrium alcatuit din patru incaperi, situat in interiorul unei constructs mai mari, ca un fel de sicriu in care poti sa intri in picioare, construit din sticla fi fier forjat. Se intra pe o Ufa, se urea niste scari si te afli la etajul de sus al unor serii de galerii care coboara in panta. Pe peretii acestora sunt infirate tot felul de borcane, cu tot felul de exponate in formol: plamani intr-una din gaierii, inimi intr-alta, creiere, rinichi, oase fi asa mai departe. Metoda de organizare a acestor exponate de anatomie patologica - pe organe fi nu pe baza de date cronologice sau boli - a fost o revelatie. Bazandu-se pe acest concept al sau, Hodgkin a observat corelatii intre organe fi sisteme, a descoperit o serie de modele in interiorul altor modele, uneori chiar neintentionat.

In iarna anului 1832, Hodgkin a anuntat ca adunase o serie de cadavre de oameni tineri care suferisera de o boala sistemica ciudata. Boala era caracterizata, dupa cum spunea el, de „o marire cu totul specials a ganglionilor limfatici". Pentru ochii unui profan, aceasta marire ar fi putut sa fie de naturS tuberculoasS sau sifiliticS, cele mai obifnuite surse de hipertrofie ganglionarS in acea vreme, dar Hodgkin era convins ca era vorba de o boala cu totul noua, 2 1 5

neidentificatS in patologie. A consemnat f apte astfel de cadavre fi a scris un articol intitulat „Despre unele aspecte morbide ale ganglionilor fi ale splinei", pe care 1-a prezentat Societatii medicale fi de chirurgie.

Relatarea unui medic tanar obsedat sa puna vechile inflamatii in alte borcane pato- logice a fost primita fara mult entuziasm. Doar opt dintre membrii societatii au rapor- tat ca au participat la aceasta sustinere. Au iefit incet, unui dupa altul, fara sa ifi inscrie numele in registrul de prezentS.

Chiar fi Hodgkin a fost putin jenat de descoperirea sa. „0 lucrare de patologie s-ar putea sa fie considerata neinteresatS daca nu este insotitS de sugestii privind tratamentul, fie el fi paliativ" scria el. Simpla descriere a bolii fara oferirea unor sugestii terapeutice 1 se parea fi lui un exercitiu academic fi nu mai mult, o forma de aventura intelectualS. Curand dupa publicarea lucrSrii, a inceput sa se indepSrteze de medicinS. In anul 1837, dupa o disputa politica cu superiorii sSi, fi-a dat demisia din postal de la Guy’s Hospital. A avut o scurtS federe la St. Thomas’ Hospital pe post de curator, o slujba care era menita sa efueze de la bun inceput. In anul 1844 a renuntat cu totul la practica academica, iar studiile sale de anatomie au incetat.

In anul 1898, la circa treizeci de ani dupa moartea lui Hodgkin, un anatomopa- tolog austriac, Carl Sternberg, se uita la microscop, vizualizand nodulii unui patient, cand a observat o serie ciudata de celule: nifte celule uriafe, dezorganizate, care se di- vizau, avand nuclei bilobati, un fel de ochi de bufnita, cum i-a descris el, care se uitau la el din padurea de ganglioni limfatici. Anatomia lui Hodgkin ajunsese, in sfarfit, la nivel celular. Acesti ochi de bufnita erau limfocitele maligne - celule limfatice care deveni- sera canceroase. Boala lui Hodgkin era un cancer al ganglionilor limfatici, un limfom.

£003

Este posibil ca Hodgkin sa fi fost dezamagit de ceea ce i se parea lui doar un studiu al bolii, dar subestimase valoarea observatiei atente. Stadiind cu insistenta anatomia, el daduse peste imaginea acestei forme de limfom. Boala Hodgkin avea o predilec- fie particular^ pentru ganglionii limfatici, invadandu-i unui cate unui. Alte cancere se dovedeau a fi mai putin predictibile, mai capricioase, cum spun oncologii. Canceru

lpulmonar, de exemplu, poate sa-fi faca debutul cu un nodul spicular in plaman, pentru ca apoi sa ajunga la metastaze in creier. Cancerul pancreatic, se ftie, transmite celule maligne spre localizari la distanta, cum ar fi oasele sau ficatul, dar descoperirea anato- mistului Hodgkin era cu totul diferita. El se deplasa in mod predictibil, intr-o ordine bine stability de la un ganglion la ganglionul vecin, de la un set de ganglioni la altul, de la o regiune la alta.

Aceasta caracteristica de a se „deplasa“ de la un ganglion la altul este descoperirea care pastreaza numele lui Hodgkin in istoria cancerului. Boala Hodgkin este un alt hibrid printre bolile maligne. Daca leucemia lui Farber ocupase acea limita neclara dintre tumorile lichide fi solide, boala lui Hodgkin se situeaza la o limita fi mai ciudata : o boala locala pe punctul de-a se transforma intr-o boala sistemica: viziunea lui Hodgkin asupra cancerului se apropia, pufin cate putin, de viziunea lui Galen.

£003

La inceputul anilor ‘50, la un cocktail in California, Henry Kaplan, profesor de radiologie la Stanford, a auzit fara sa vrea o conversatie despre planul de a se construi un accelerator liniar pentru uzul fizicienilor de la Stanford. Un accelerator liniar este un tub de raze X adus la 2 1 7

forma sa extrema. La fel ca un tub de raze X conventional, acceleratorul liniar bombardeaza electroni spre o tinta pentru a genera raze X de o inalta intensitate. Spre deosebire de tubul conventional insa, „linacul baga cantitafi masive de energie in electroni, facandu-i sa se deplaseze cu viteze ametitoare inainte de a atinge suprafata metalica catre care sunt direcfionati. Razele X care rezulta sunt foarte penetrante, suficient de puternice nu numai sa treaca prin tesuturi, ci sa fi dis- truga celule.

Kaplan lucrase fi la NCI, unde se informase in legatura cu tratamentul radiologic al leucemiei la animale, dar interesul sau s-a deplasat, putin cate putin, spre tumorile solide la om: cancerul pulmonar, cancerul mamar, limfoamele. Dupa cum ftia el, tumorile solide puteau fi tratate prin iradiere, dar trebuia sa fie mai intai strapuns inve- liful exterior al cancerului, precum carapacea crabului, pentru ca celulele canceroase sa fie distruse. Acceleratorul liniar cu raza sa extrem de densa f i perfect direcfionata ar putea sa strapunga inveliful celular situat in adancul fesutului corpului uman. In anul 1953, Kaplan a reufit sa convinga o echipa de fizicieni fi ingineri de la Stanford sa-i proiecteze un accelerator pentru uz medical exclusiv. In anul 1956, acceleratorul a fost instalat intr-o magazie ca un buncar, in San Francisco. Blocand traficul dintre strada Fillmore fi Mission Hill, Kaplan insufi a dirijat deplasarea imensului ecran de plumb susfinut pe un cric de automobil imprumutat de la un garaj din apropiere.

Prin minuscula gaura din blocul de plumb avea posibilitatea sa direcfioneze doze controlate, foarte mici, de raze X - milioane de electronvolti de energie in explozii concentrate pentru a distruge orice tip de celula canceroasa. Dar ce forma de cancer ? Daca invatase Kaplan ceva la NCI, acest lucru era ca focalizarea asupra unei sin- gure boli poate sa inlesneasca extrapolarea informafiilor la intregul univers de boli.

Caracteristicile pe care le cauta Kaplan erau relativ ufor de definit. Deoarece linacul putea safi focalizeze raza mortala intr-un singur punct, era necesar ca boala cance- roasa sa fie locala fi

nu sistemica: leucemia nu se punea in discutie. Cancerele de plamani si cancerul mamar erau cele doua tinte importante, dar ambele erau niste boli impredictibile, extrem de oscilante, care puteau sa se disperseze sistemic fi sa ajunga prin locuri greu identificabile. Trecand in revista toata aceasta lume maligna, Kaplan s-a concentrat asupra celui mai natural beneficiar al acestei utilizari: boala Hodgkin.

„Henry Kaplan era boala Hodgkin", imi spunea George Canellos, un medic de la NlT, Ne aflam amandoi in biroul sau, iar el cauta printr-o serie de manuscrise, mono- grafii, articole, carti, cataloage fi tot felul de hartii scofand cate o poza de-a lui Kaplan din teanc, Iata-1 pe Kaplan cu cravata, uitandu-se la o serie de lucrari la NCI. Sau Kaplan imbracat in halat alb stand langa linac la Stanford, cu sonda de cinci milioane de volti la cativa centimetri de nasul lui.

Kaplan nu a fost primul medic care a incercat sa trateze boala Hodgkin cu raze X, dar cu certitudine, a fost cel mai insistent, cel mai metodic, cel mai incapatanat. La mijlocul anilor 1930, un radiolog elvetian, Rene Gilbert, demonstrase ca ganglionii limfatici din boala Hodgkin pot sa fie reduf i foarte mult f i foarte eficient prin iradiere, dar pacientii lui Gilbert suferisera recidivele tipice dupa incheierea tratamentului fi ganglionii limfatici inflamafi apareau si in alte zone decat cea iradiata. La Toronto General Hospital, un chirurg Canadian, Vera Peters, continuase fi dezvoltase studiile lui Gilbert prin largirea campului de iradiere astfel: fintind RX nu numai asupra unui singur ganglion, ci pe intreaga zona de ganglioni limfatici. Peters si-a denumit strategia cu sintagma iradiere in camp larg. In anul 1958, analizand o serie de pacienti pe care ii tratase, Peters a observat ca iradierea in camp larg imbunatatef te semnificativ perioada de supravietuire pentru pacientii cu boala Hodgkin incipienta, dar datele lui Peters erau retrospective, bazate pe analiza istorica a pacientilor tratafi anterior. Peters avea foarte mare nevoie de un experiment medical riguros, un trial clinic randomizat (o serie de astfel de triale pot sa fie afectate de faptul ca medicii fac o selectie preferentiala a pacientilor pentru terapie sau ii menfioneaza numai pe cei la care s-a produs ameliorarea bolii).

2 1 9

Independent de Peters, Kaplan fi-a dat seama ca iradierea in camp larg marefte rata de supravietuire a bolnavuiui, poate sa vindece boala Hodgkin in stadii incipiente, dar nu beneficia de dovezi formale. in anul 1962, provocat de unui dintre studenfii sai, Henry Kaplan s-a apucat sa demonstreze acest lucru.

Trialele pe care le-a organizat Kaplan se situeaza fi astazi printre modelele clasi- ce in domeniu. in primul set, pe care 1-a numit trial LI, el a inclus un numar egal de pacienti in cele doua loturi: lotul experimental - pentru iradiere in camp larg si lotul martor - pentru iradiere in camp limitat fi a trasat curbele de recidiva. Raspunsul a fost definitiv: iradierile in camp larg, adica „iradierile meticuloase" cum spunea un medic, duceau la scaderea drastica a ratei de recurenta a bolii Hodgkin

.Dar Kaplan stia ca o rata scazuta a recidivelor nu inseamna vindecare, astfel incat a continual sa cerceteze. Doi ani mai tarziu, echipa lui de la Stanford a realizat o iradiere in camp si mai deschis, implicand nodulii din jurul aortei, vasul mare de sange sub forma de arc care iese din inima. Aid au introdus o inovatie care se va demonstra a fi esentiala pentru succes. Kaplan ftia ca numai pacientii la care boala Hodgkin este lo- calizata puteau sa fie tratati cu succes prin iradiere. Adevaratui test al eficacitatii radio- terapiei, prin urmare, fi-a dat seama Kaplan, ar fi nevoia de a limita cu severitate numarul de pacienti a caror boala Hodgkin intereseaza numai ganglionii limfatici adiacenti. Ca sa poata sa excluda pacientii cu limfoame diseminate, Kaplan a realizat o baterie de teste pentru a stabili stadializarea bolii. Facea analize de sange, o examinare clinica foarte detaliata, aplica o procedura care se numea limfangiografie (un precursor al CT pentru ganglionii limfatici), facea o biopsie a maduvei spinarii. Chiar si asa, Kaplan nu era satisfacut. Si mai precaut, a inceput sa faca chirurgie abdominala exploratorie sau biopsia ganglionilor interni pentru a se asigura ca in triale sunt cuprinfi numai pacientii care sufera de boala Hodgkin localizata.

Dozele de radiatii erau de data asta extraordinar de mari, dar spre bucuria tuturor, raspunsurile au fost pe masura. Kaplan a inregistrat perioade si mai lungi de remisie, ajungandu-se acum pana la douasprezece luni fi apoi pana la cativa am. In momentul in care a

reufit sa detina un prim lot de pacienti cu supravietuire la cinci ani, a inceput sa se gandeasca ca boala ar putea sa fie chiar vindecata prin extinderea zonei de iradiere. Ideea experimentala de iradiere a lui Kaplan fi-a facut, in sfarsit, drum dintr-un depozit oarecare din San Francisco in lumea medicala a vremii.

Dar oare Halsted n-a batut moneda pe acelafi lucru fi a pierdut ? Nu cumva chi rurgia radicala s-a mcurcat in acelafi tip de logica: sa sapi cat mai adanc, cat mai de parte fi apoi boala se intoarce ? Cum se explica succesul lui Kaplan in situatii in care alfi medici nu au reufit?

In primul rand, Kaplan fi-a restrictionat cu multa meticulozitate pacientii care au fost supufi radioterapiei: doar cei care se aflau in stadii incipiente ale bolii. Nu s-a sfiit sa ifi stadializeze pacientii inainte de-a-i supune tratamentului cu radiatii. Restrangand numarul de pacienti tratati, Kaplan a facut sa creasca probabilitatea succesului.

In al doilea rand, a reufit deoarece fi-a ales boala care raspunde cel mai bine tratamentului avut in vedere. Boala Hodgkin este in cea mai mare parte o boala limitata la o anumita zona. „Important pentru toate incercarile de vindecare a bolii Hodgkin", comenta un ziarist in New England Journal of Medicine in 1968, „este presupunerea ca in fractiunea semnificativa de cazuri [boala] este localizata". Kaplan a tratat biologia intrinseca a bolii Hodgkin cu cea mai mare seriozitate. Daca limfoamele Hodgkin ar fi fost mai capricioase in deplasarea lor prin organism (fi zonele oculte de metastazare mai comune, afa cum se intampla in unele forme de cancer mamar), atunci strategia aceasta de stadializare pe care a aplicat-o Kaplan, cu toate eforturile pe care le-a facut, s-ar fi dovedit inutila, dar in loc sa incerce sa croiasca boala pe masura medicinei, Kaplan a reufit sa croiasca cunoftintele sale medicale pe dimensiunea exacta a bolii

2 2 1

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE

.Acestui principiu simplu va trebui sa i se acorde meritul pe care il are in terapia canceroasa (realizarea unei potriviri meticuioase a unei anumite terapii pentru o anumita forma fi stadializare a cancerului). Cancerele locale cu stadializare mica, fi-a dat seama Kaplan, erau semnificativ diferite de cancerele metastazate dispersate, chiar daca era vorba de aceeafi forma de cancer. O suta de cazuri de boala Hodgkin, defi patologie clasificate ca fund aceeafi entitate, constituiau o suta de variante diferite ale aceleiafi teme. Cancerele au temperament, au personalitate, se comporta cum vor ele; eterogenitatea biologica a impus eterogenitate terapeutica. Nu se poate aplica acelasi tratament nediscriminat tuturor formelor de cancer, dar chiar daca Henry Kaplan a inteles acest lucru pe deplin, inca din 1963, fi fi-a facut un scop din a trata boala Hodgkin cu succes, vor trebuie sa mai treaca inca doua decenii pentru ca urmatoarea generafie de oncologi sa-fi dea seama de acest lucru fi sa ajunga la aceeafi concluzie.

O armata in mars

Acum suntem o armata 'in mar$.

Sidney Farber, 1963

Urmatoruipas - vindecarea completa - nu mai e departe. Kenneth Endicott, director NCI, 1963

Rolul chimioterapiei agresive prin coclctailuri de citostatice nu este prea clar in supraviefuirea pe termen lung a bolnavului de cancer. R. Stein, om de ftiinta, 1969

Intr-o dupa-amiaza din vara anului 1963, George Canellos, la vremea aceea medic specialist la NCI, umbla prin Clinical Center fi 1-a gasit pe Tom Frei scriind ceva cu furie pe una dintre tabide din institut. Frei facea o lista de substance chimice fi tiagea tot felul de sageti. Intr-o parte a tablei era o lista de citostatice: citostan, vincristina, procarbazina, metrotexat, pe cealalta parte era o lista de noi cancere pe care Zubrod fi Frei voiau sa. le atace: cancerul mamar, ovarian, de plamani, limfoamele. Intre cele doua jumatati ale tablei erau tot felul de liniute care faceau legatura dintre anumite substante citostatice fi tipul de cancer. Pentru 2 2 3

moment, i s-a parut ca Frei rezolva ecu- afii matematice: A+B distrug C, E+F elimina G.

Medicamentele de pe lista lui Frei proveneau in mare parte din trei surse: unele, de tipul aminopterina fi metrotexat, erau realizate cu totul la inspiratie de catre oamenii de ftiinta (Farber descoperise aminopterina ghicind ca antifolafii s-ar putea sa

blocheze crefterea celulelor leucemice).

A doua categorie, cum erau nitrogen muftarul sau actinomicina D, proveneau din surse neafteptate, cum ar fi gazul muftar, respectiv bacteriile din sol, despre care s-a descoperit accidental ca au capacitatea de a distruge celulele canceroase. O a treia categorie, de tipul 6-MP, fusesera identificate ca avand activitate cancericida in urma unor eforturi uriaf e de cautare printre miile de molecule cunoscute.

Foarte importanta trasatura comuna care lega toate aceste trei tipuri de medicamente era aceea ca ele erau inhibitori nediscriminanti ai diviziunii celulare fi, deci, ai crefterii celulare. Nitrogen muftarul, de exemplu, lezeaza ADN-ul fi omoara aproape orice celula aflata in diviziune; distruge celulele canceroase in mod preferential fund

2 2 4

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE

ca acestea se divid cel mai activ, Daca se dorea realizarea unui medicament anticance- ros ideal, trebuia sa se identifice o tinta moleculara specifica in celula canceroasa fi sa se creeze un compus chimic care sa atace acea (inta, dar biologia fundamentals a cancerului era atat de putin inteleasa, incat definirea acestor elemente tinta din molecula era de neconceput in anii I960. §i totufi, chiar fi in absenta acestora, Frei fi Freireich tratasera cu succes leucemia la unii copii. Chiar fi unele toxice celulare generice, doza- te cu multa atenfie, au dus, pana la urma, la vindecarea unor cancere.

indrazneala acestei logici este, fara indoiala, colosala. Vincent DeVita, un alt specialist de la institut din perioada respectiva, scria: „0 noua rasa de cercetatori in do- meniul cancerului din anii I960 ifi puneau intrebarea generica daca citochimioterapia va fi vreodata in stare sa vindece pacientii suferind de cancere avansate, de orice tip." Pentru irei fi Zubrod, singurul mod de a raspunde la aceasta „intrebare generica" era sa-fi dirijeze arsenalul mereu crescand de combinatii citostatice impotriva unui alt cancer, o tumora solida de aceasta data, in care sa refaca etapele pe care le parcursesera cu leucemia. Si daca inca un tip de cancer raspundea fericit la aceasta strategie, atunci nu era nicio indoiala ca oncologia aaduse peste o solutie generica a acestei probleme generice. Asta insemna ca vindecarea tuturor formelor de cancer era foarte aproape.

Dar ce cancer sa aleaga pentru primele testari ? La fel ca fi Kaplan, Zubrod, DeVita fi Canellos s-au orientat asupra bolii Hodgkin, o forma de cancer care se situa undeva intre solid fi lichid, la pragul dintre leucemie fi cancerul pulmonar sau de san. La Stanford, Kaplan demonstrase deja ca limfomul Hodgkin putea sa fie stadializat cu deosebita precizie fi ca boala locala putea sa fie vindecata prin iradierea in camp larg cu doze mad de raze X. Kaplan rezolvase jumatate din ecuafie folosind iradierea locala pentru a vindeca formele localizate ale bolii Hodgkin. Daca boala Hodgkin cu metas- taze s-ar fi putut vindeca prin chimioterapie

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE

combinata, sistemica fi agresiva, atunci inseamna ca Zubrod va fi gasit solatia generica si solufia lui era plauzibila. Ecuatia a fost rezolvata complet. 9001

Nascut in turbulentul Yonkers, din statul New York, vorbaret, agresiv, indraz- nef, copilul ifi croise cu greu drum prin colegiu fi apoi prin fcoala medicala. Vincent DeVita venise la NCI in anul 1963 si se prinsese pe orbita lui Zubrod, Frei fi Freireich. Abordarile cu totul neortodoxe ale acestora 1-au fascinat imediat, spunea el, referin- uu-se la ei ca la „nifte maniaci care fac cercetare pe cancer '. Aceftia erau nifte diavoli ai cercetarii medicale, niste acrobafi care puneau la cale noi medicamente fi aproape ifi omorau bolnavii. Acefti oameni se jucau dea v-afi ascunselea cu moartea.,,Cineva trebuia sa le demonstreze celor sceptici ca boala canceroasa se poate vindeca cu adevarat, cu conditia sa gasefti medicamentele adecvate", spunea el provocator. In primele luni ale anului 1964 s-a apucat sa demonstreze ca scepticii grefeau.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

La primul test de chimioterapie combinata intensiva pentru boala Hodgkin cu stadializare mare, DeVita a incercat un amestec de patru citostatice: metotrexat, vin-cristina (numita de asemenea fi Oncovin), nitrogen muftar si prednison, un cocktail extrem de toxic, numit MOMP. Au fost tratati doar paisprezece pacienti. Toti au tre- cut prin consecintele predictibile ale chimioterapiei combinate, toti au fost spitalizati fi pufi in camere sterile pentru a preveni infectiile in perioada in care imunitatea le era scazuta la zero. Dupa cum se afteptau, tratamentul a fost aspru criticat de cei de la NCI. Acest tratament era inca un salt in lumea mortala a citotoxicelor combinate, dar a intervenit Frei, facandu-i pe critici sa taca si permitand programului sa continue.

in anul 1964, DeVita a mai modificat o data tratamentul. Metotrexatul a fost sub- stituit cu un agent fi mai puternic, procarbazina, iar durata tratamentului a fost pre- lungita de la doua luni fi jumatate la fase luni. Cu o echipa de tineri specialifti de la NCI care gandeau la fel ca el, DeVita a inceput sa caute pacienti care prezentau boala Hodgkin intr-o forma avansata ca sa-i includa in trialul cu acest nou cocktail numit MOPP. La fel ca in cazul leucemiei limfoblastice, boala Hodgkin este o boala rara, dar cercetatorii, din pacate, n-au trebuit sa caute prea mult ca sa gaseasca pacienti. Boala Hodgkin in forma avansata este adesea insotita de simptomele numite de tip B, care sunt in general fatale. Tineri si tinere (fimdca boala, in mod tipic, se instaleaza la persoane in a doua fi a treia decada de viata) au fost indreptati spre NCI pentru ca erau cazuri fara speranta fi, implicit, subiecti ideali pentru experiment, in doar trei ani, DeVita fi Canellos au strans un numar de patruzeci si trei de pacienfi. Noua dintre ei au fost supufi unei iradieri in camp larg, a la Kaplan, dar boala a progresat inexora- bil, diseminandu-se fi dand metastaze la distanta. Altii au fost tratati cu un amestec ad-hoc de agenti simpli. Niciunul dintre bolnavi nu raspunsese, pe termen lung, la medicatia anterioara.

Afa incat, la fel ca fi copiii leucemici dinaintea lor, la fiecare doua saptamani mai apareau 22 7

cativa bolnavi de Hodgkin, ocupandu-fi locurile la Clinical Center, facand coada la mesele de fiecare zi si af teptand sa li se administreze citostaticele experimen- tale. Cel mai tanar dintre pacienti avea doisprezece ani. La o varsta cand nu era nici macar adolescent, avea metastaze la plamani fi ficat. Un baiat de treisprezece ani avea Hodgkin in cavitatea pleurala. Lichidul malign umpluse spatiul dintre peretele toracic fi plaman fi baiatul abia putea sa respire. Cel mai in varsta dintre pacienti era o femeie de saizeci si noua de ani, cu o boala Hodgkin situata la nivelul intestinului subtire, care bloca intrarea in intestin.

Daca teroarea cocktailului VAMP era moartea prin infectie - copiii atasafi la ventilatoare, fara nicio celula alba fi cu bacterii circuland prin sangele lor, teroarea lui MOPP era mai viscerala: moarte prin greata. Greata care insotea terapia era cumplita. Aparea brusc fi apoi disparea la fel de brasc, innebunind pacientul prin intensitatea ei. Multi dintre pacientii supufi experimentului au fost adufi de urgenta la spital in cursul noptii. Drumul spre casa cu citostaticele introduse in fluxul sanguin plus zgalfaiala avi- onului reprezentau pentru cei mai multi dintre ei un cofmar mai cumplit decat boala insasi,

Dar greata era doar primul efect. Pe m asura ce DeVita continua tratamentul cu com- binatia de medicamente, apareau noi efecte secundare devastatoare. Chimioterapia producea sterilitate permanenta la barbafi fi la unele dintre femei, anihilarea sistemu- lui iinun prin medicamente citotoxice inlesnea infectiile: primul caz, al unui adult, o pneumonie foarte rara produsa de un microorganism numit Pneumocystis carinii (PCP) a fost identificata la un pacient care primea MOPP (acelafi tip de pneumonie care va aparea spontan la barbatii homosexuali cu imunitatea compromisa in 1982 fi care anticipa aparitia epidemiei HIV in America). Cel mai tulburator efect secundar al chimioterapiei urma sa apara doar peste mai bine de zece ani. Cativa pacienfi tratafi pentru boala Hodgkin au dezvoltat un al doilea cancer, un tip de leucemie extrem de puternica, rezistenta la medicatie, indusa chiar de tratamentul anterior cu MOPP. La fel ca in cazul iradierii, chimioterapia citotoxica era o sabie cu doua taifuri: trata cancerul pe de o parte si producea cancer pe de alta.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Dar, in mod evident, chiar fi in aceasta infiruire de efecte secundare grave exista un lucru pozitiv: la mulfi dintre pacienti, inflamatia ganglionilor limfatici a disparut in cateva saptamani. Un baiat din Illinois fusese atat de distrus de boala Hodgkin incat cantarea doar douazeci fi cinci de kilograme. In trei luni de tratament ifi recuperase aproape jumatate din greutatea anterioara si crescuse peste cinci centimetri. La altii, boala Hodgkin a disparut din organe, de pilda formafiunile pleurale s-au curafat, iar nodulii de pe intestine au disparut. Pe masura ce trecea vremea, devenea tot mai clar ca prin amestecul de citostatice medicina daduse peste un nou filon de aur. La o jumatate de an, treizeci si cinci din cei patruzeci si trei de pacienti aveau remisiune complete. Irialul MOPP nu se raporta la un lot martor, dar nici nu era necesar, ca sa-ti dai seama de efect. Rata de raspuns fi de remisie era fara precedent in cazul bolii Hodgkin avansate. Succesul avea sa fie de durata. Mai mult de jumatate din grupul de pacienfi au fost vindecati.

Chiar fi Kaplan, o persoana care nu a crezut de la inceput in chimioterapie, era uluit. „Unii dintre pacientii suferind de o forma avansata a bolii au supravietuit fi nu prezinta recidive", scria el. Aceasta realizare a chimioterapiei bazate pe cocktailuri de substante toxice a schimbat drastic prognosticul pentru pacientii aflati in stadiu! 3 fi 4 al bolii Hodgkin, netratati anterior.

K>caj

In mai 1968, pe masura ce trialul MOPP obtinea aceste rezultate neaftepta- te, in lumea medicala apareau informatii noi si interesante referitoare la leucemia limfoblastica.

Tratamentul cu VAMP al lui Frei si Freireich se tara, incet, dar sigur, spre un punct mort. Combinatia de citostatice vindecase cei mai multi copii de cancerul din sange, dar cancerul reaparuse, exploziv, in creier. In lunile de dupa tratamentul cu VAMP i

22 9

n1962, cei mai multi dintre copii au fost readusi la clinica, cu plangeri neurologice apa- rent neinsemnate, care apoi au evoluat foarte rapid pana ia decesul copiilor, survenit intr-o saptamana sau doua dupa aceea. VAMP, considerat de institut drept unui dintre succesele sale, se razbunase si produsese un cofmar. Din cei cincisprezece pacienti tratati in protocolul initial au supravietuit numai doi. La NCI, ambitia fi curajul care au insotit primele studii s-au racit din ce in ce mai mult. Probabil ca fi criticii lui Farber aveau dreptate, leucemia limfoblastica era o boala care, in cel mai bun caz, putea sa fie adusa in stare de remisie, dar niciodata vindecata. Probabil ca tratamentul paliativ era cea mai buna optiune.

Dar, dupa ce au gustat din succesul chimioterapiei cu doze mari, mulfi oncologi nu reufeau sa renunte la optimismul care ii cuprinsese. Si daca nici VAMP nu fusese destul de puternic ? Daca s-ar aplica un tratament citostatic fi mai agresiv ? Daca acesta ar fi adus pana la gradul de tolerabilitate a pacientului ?

Liderul acestui grup de gladiatori medicali era un protejat ai lui Farber, un onco- log in varsta de treizeci fi fase de ani, Donald Pinkel, care fusese adus de la Boston ca sa inceapa un program pe Ieucemie in Memphis Tennessee 1, in multe feluri, Memphis era situat la antipodul Bostonului. Aflat intre puternice convulsii de natura rasiala fi rock-and-roll, Memphis era turbulent, impredictibil, colorat, constant cald fi, din punct de vedere medical vorbind, un noman s-land (tinut al nimanui). Noul spital al lui Pinkel, numit St. Jude’s Hospital (destul de potrivit, daca te gandefti ca St. jude este patronul sfintilor cauzelor pierdute), arata ca o stea de mare efuata pe o parcare betonata dintr-o zona arida. In 1961, la venirea lui Pinkel, spitalul functiona foarte li- mitat, fiindca „nu avea sistem de inregistrare a fif elor, finantarea era

1Desi s-a instruit la Boston, sub indrumarea lui Farber, Pinkel a petrecut cativa ani la Roswell Park Cancer Institute din Buffalo, New York, inainte de a se muta Sa Memphis in 1961. (N.a.)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR nesigura, cladirea era neterminata, nu avea angajati fi in zona nu exista o facilitate de medicina .

Cu toate acestea, Pinkel a pus pe picioare o sectie de chimioterapie numai cu asis- tente, rezidenti fi specialisti care invatau sa administreze medicamentele toxice. Aflata departe de epicentrul cercetarilor leucemice din New York si Boston, echipa lui Pinkel era hotarata sa depaseasca rezultatele oricarui trial leucemic - cel mic sa -1 invinga pe cel mare - sa impinga logica chimioterapiei combinate cu doze mari pana la extrem. Astfel, Pinkel a realizat trial dupa trial, apropiindu-se foarte mult de limita de tolerabilitate, fi tot el, impreuna cu colaboratorii sai au reusit sa faca patru inovatii foarte importante in legatura cu tratamentele anterioare. 1

Prima: Pinkel s-a gandit ca daca erau necesare combinatii medicarnentoase pentru a induce renusia, inseamna ca acele combinatii in sine nu erau suficiente, probabil ca era nevoie de combinatii de combinatii, de fase, sapte sau chiar opt substante chimice pentru a se obtine efectul maxim.

A doua: deoarece se identificasera recidive prin invadarea sistemului nervos, pen- tru ca. aceste substante chimice puternice nu reuseau sa depa$easca bariera hemato- encefalica, probabil ca era nevoie de mstilatia citostaticelor direct in sistemul nervos prin injectarea substanfei respective in lichidul cefalorahidian.

1 Grupul de cercetatori de la Roswell Park Cancer Institute din Buffalo, New York, condus de James Holland si Joseph Burchenal de la Memorial Hospital din New York au continuat sa colaboreze cu Pinkel la dezvoltarea trialelor pe Ieucemie. (N.a.)

23 1

A treia: s-ar putea ca nici macar instilatia sa nu fie suficienta. Deoarece razele X aveau capacitatea sa strabata creierul fara sa tina cont de bariera hemato-encefalica, probabil ca era necesara adaugarea unei doze de radiatii ia nivelul capului pentru a distruge celulele reziduale de la acel nivel.

Si, a patra, in sfar^it, asa cum observase ji Min Chiu Li in ceea ce priveste coriocar cinomul, era foarte probabil ca tratamentul cu citostatice trebuia sa dureze nu numai cateva saptamani sau cateva luni, cum facusera Frei ji Freireich, ci luna dupa luna pana la doi sau chiar trei ani.

Protocoalele de tratament care au rezuitat in urma acestor principii pot sa fie des- crise doar in termenii pe care i-a folosit un coleg al lui Pinkel, „o batalie pe toate frontu- rile“. La inceput s-au administrat medicamentele antileucemice standard, intr-o succe- siune rapida, apoi la intervale bine stabiiite s-a injectat metotrexat in lichidul cefalora hidian, s-a realizat iradierea creierului cu doze puternice de raze X, apoi s-a continuat chimioterapia cu doze mari de citostatice la intervale alternative, la nivelul maxim de tolerabilitate. De obicei, au fost necesare antibiotice si transfazii repetate, adesea saptamani la rand. Tratamentul dura pana la doi ani sau doi ani si jumatate $i implica o serie de expuneri la radiafii, cateva teste de sange, zeci de punctii spinale fi un numar impresionant de medicamente administrate intravenos. O strategie atat de precisa $i de pretentioasa incat o revista de specialitate a refuzat sa publice un articol, ingrijorata de faptul ca era imposibil sa dozezi si sa monitorizezi corect un astfel de tratament. Ca sa nu mai vorbim de faptul ca ii va omori pe pacienti. Chiar si la St. Jude tratamentul a fost considerat infiorator de toxic §i a fost administrat de cativa dintre medicii tineri care lucrau sub mana lui Pinkel, deoarece cercetatorii mai in varsta, cunoscand riscurile, nu au vrut sa si le asume. Pinkel a numit acest tratament „terapie totala ‘

Noi, ca studenti si colaboratori ai sai, 1-am numit „iadul total",

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Carla Reed a intrat in aceasta forma de iad in vara anului 2004. Chimioterapia fi iradierea mergeau mana in mana, un val de intuneric dupa altul. In unele zile ajungea acasa seara, copiii erau deja in pat, sotul o astepta cu masa fi femeia revenea a doua zi la spital. Si-a pierdut somnul, fi-a pierdut parul, si-a pierdut pofta de mancare si apoi a pierdut ceva inefabil, si-a pierdut spiritul, si-a pierdut dorinta de-a trai, ji-a pierdut vointa. Umbla prin spital ca un zombi tarandu-^i papucii pe trepte sau de la o canapea de vinilin la alta, din sala de tratament pana la baie prin coridorul central, apoi din nou pe canapea si intotdeauna cu aceias:i pasi masurati. „Iradierea a fost ultima picatura", ifi aduce ea aminte. „Culcata pe masa de tratament, nemiscata ca un cadavru, cu masca pe fata, ma intrebam cateodata daca ma voi mai trezi." Chiar fi mama ei, care vene

aadesea la Boston in timpul primei luni de tratament al Carlei, se retrasese la locuin|a ei din Florida, plansa fi epuizata.

Carla s-a retras si mai mult in lumea ei. Starea ei de depresie s-a adancit, s-a inchis ca intro carapace, in mod instinctiv lasand toate cele din exterior la o parte. $i-a pier- dut prietenii. In primele zile cand venea la spital, am observat ca-fi aducea cu ea cate o prietena, o femeie tanara, sa stea cu ea. Intr-o dimineata am observat ca prietena nu era.

„Astazi efti singura?" am intrebat-o.

23 3

Carla s-a ferit de privirea mea fi a dat din umeri. ,.Ne-am certat." Vocea era oare- cum mecanica fi avea un timbru metalic. „Dorea doar sa simta ca este utila fi pana la urma n-am reufit sa-i satisfac aceasta dorinta. Nu acum.

Fara sa ma gandesc fi destul de jenat, totufi simteam compasiune pentru prietena absenta. In calitate de medic al Carlei, fi eu trebuia sa ma simt util, sa mi se dea atentie, rViiar fi ca participant periferic in batalia ei, dar Carla nu mai avea niciun fel de energie emotionala pentru propria ei recuperare fi, fara indoiala, nu avea nimic ramas pentru altii. Pentru ea, lupta cu leucemia devenise o chestiune atat de personala fi interio- rizata incat ceilalti era nifte privitori straini, aflati undeva la periferie. Noi eram acei zombi care ne invarteam in jurul ei. Vizitele la clinica incepeau fi se sfarfeau cu pauze jenante. Mergand prin spital dimineata ca sa prelevez fi mostre pentru biopsii ale ma- duvei spinarii, prin lumina intermitenta a iernii care patrundea in camera am simtit ca sunt coplefit de un sentiment de groaza. Simteam pe suflet o greutate care era aproape compasiune, dar nu chiar.

Teste dupa teste fi. apoi alte teste. La fapte luni dupa inceperea tratamentului, Carla fusese la clinica de faizeci fi fase de ori. I se prelevasera 58 de mostre de sange, i se facusera fapte punctii spinale fi cateva biopsii de maduva osoasa. Una dintre sursele informatice, o fosta asistenta, descria parcursul tipic al unei astfel de „terapii totale" in funcfie de numarul de teste necesare. De exemplu: „Din momentul diagnosticului au trecut 628 de zile. Eric, pacientul respectiv, fi-a petrecut o patrime din aceste zile in patul de spital sau la consultafiile medicale. I s-au facut peste 800 de teste sangvine, nu ftiu cate punctii spinale fi prelevari de maduva osoasa, 30 de radiografxi, 120 de teste biochimice fi peste 200 de transfuzii. Nu mai putin de 20 de medici: hemato- logi, pneumologi, neurologi, chirurgi, specialifti in alte domenii au luat parte la acest tratament, ca sa nu mai punem la socoteala psihologul fi nu mai putin de o duzina de asistente medicale."

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR K>OS

Felul in care Pinkel fi echipa lui au reusit sa-i convinga pe puftii de 4-6 ani din Memphis sa treaca prin acest tratament este un mister, dar au reufit. In iulie 1968, echipa de la Spitalul St. jude publica o serie de date preliminare asupra rezultatelor celor mai avansate formule de terapie totala. (Echipa lui Pinkel urma sa faca opt triale consecutive intre 1968 fi 1979, fiecare dintre acestea contribuind intr-o masura oarecare la modificarea tratamentului). Acest trial anume, o varianta timpurie, era ne-

23 5

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE

randomizat fi redus ca numar. O experienta spitaliceasca singulara, pe un singur grup de pacienti, dar in ciuda tuturor neajunsurilor, rezuitatul era electrizant. Echipa din Memphis tratase 31 de pacienti in total, iar la 27 dintre ei se obtinuse remisie complete. Timpul mediu de recidiva a ajuns la aproape cinci ani, de douazeci de ori mai mult decat prima remisie realizata de doctoral Farber.

Dar mai important decat toate acestea era faptul ca treisprezece pacienti, adica o treime din lotul initial n-au avut recidive. Erau toti in viata fi nu li se mai administrau citostatice. Copiii au revenit la clinica luna dupa luna. Cea mai lunga remisie era in al f aselea an, adica jumatate din viata de pana atunci a copilului.

In anul 1979, echipa lui Pinkel a revazut toate loturile de pacienti tratate prin tera- pie totala de-a lungul anilor. In total, 278 de pacienti in opt triale consecutive trecuse- ra prin serii de chimioterapie fi nu mai primeau niciun fel de medicatie, Dintre aceftia, aproximativ o cincime au suferit recidive, ceilalti, adica 80% n-au avut recidive dupa incheierea chimioterapiei, ceea ce insemna ca erau vindecati. „LLA la copii nu trebuie considerate o boala incurabila", scria Pinkel intr-un articol. „Abordarea paliativa nu mai este o solutie, pentru ca exista tratament."

Scria pentru viitor, fara indoiala, dar intr-un fel aproape mistic se adresa fi trecutului, doctorilor care nu crezusera in niciun chip ca exista o terapie pentru leucemie si, afa cum cita la un moment dat Farber, cereau ca acei copii bolnavi sa fie lasafi „sa moara linif titi"Caruta inaintea calului j

Nu ma deranjeaza optimismul, dar ma tem de cel care provine din automistificare. Marvin Davis, in New England Journal of Medicine, vorbind despre vindecarea cancerului

Fierul e cald si acesta este momentul cand trebuie sa-l bati fara incetare. Sidney Farber catre Mary Lasker, septembrie 1965

2 3 7

O pasare nu inseamna nimic, doua sau mai multe inseamna ca a venit primavara. In toamna anului 1968, cand spitalele din Bethesda si Memphis ifi armntau succesul trialurilor facute, peisajul cancerului a suportat o schimbare seismica. La sfar.fitul anilor 1950, dupa cum isi amintefte DeVita, „trebuia sa ai un curaj nebun ca sa aplici chimioterapie ... si sa hi superoptimist sa crezi ca boala canceroasa va ceda sub influenta medicamentelor. In mod evident erau necesare dovezi."

La doar un deceniu dupa aceea, povara dovezilor a inceput sa se schimbe dramatic. Tratarea leucemiei limfoblastice prin chimioterapie cu megadoze ar fi putut sa fie neglijata, ca un fel de gluma biologica, dar succesul aceleiafi strategii in boala Hodgkin arata ca era un principiul general. „Se pusese in miscare o adevarata revolutie", scria DeVita. Kenneth Endicott, directorul de la NCI, a adaugat: „Urmatorul pas - vindecarea completa, nu este departe."

2 3 8

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE

In Boston, Farber a salutat vestea celebrand cum ftia mai bine, adica organizand o mare sarbatoare populara. Data simbolica pentru aceasta petrecere n-a fost greu de gasit. In septembrie 1968, fondul Jimmy implinea 21 de ani.1 Farber a profitat de ocazia acestei aniversari, ca de „maturizarea copilului care sufera de cancer". Salonul imperial de la hotelul Statler, la intrarea caruia Variety Club ifi pusese candva cutiile pentru stran- gerea banilor pentru fondul Jimmy in anul 1950, era invefmantat de sarbatoare. Lista invitatilor era la fel de stralucitoare. Veneau medici, oameni de stiinfa, filantropi fi poli- ticieni. Mary Lasker n-a putut sa fie prezenta, dar 1-a trimis pe Eleijier Bobst de ia ACS. Zubrod a venit tocmai din Boston, de la NCI. Kennet Endicott a venit de la Bethesda.

Intr-un mod foarte suspect, de pe lista lipsea Jimmy cel adevarat: Einar Gustafson. Farber f tia pe unde se afla Jimmy (era in viata, cat se poate de bine, informatia a fost transmisa presei de Farber), dar a preferat sa-1 lase in anonimat. Jimmy, insista Farber, era un simbol, o abstractiune. Jimmy cel adevarat se intorsese la o viata particulars sim- pla, la o ferma din zona rurala a statului Maine, unde locuia impreuna cu so|ia fi cei trei copii - refacerea normalitatii sale ca semn al unei victorii extraordinare impotriva cancerului. Avea 32 de ani. Nimeni nu-i vazuse chipul In vreo poza de aproape doua decenii.

La sfarfitul serii, cam pe cand ceftile fi paharele erau scoase din sala pe rnasute de serviciu, Farber s-a urcat pe scena in lumina reflectoarelor. Clinica lui Jimmy, a spus el, sarbatorea acum cel mai feric.it moment din istoria ftiintei fi a medicinei. Institutii fi persoane particulare din intreaga tara se unisera impotriva cancerului - „Clubul Variety, industria filmului, echipa de fotbal american Boston Braves, Red Sox, lumea sportului, presa, televiziunea, radioul". Ceea ce se celebra in acea seara, anunta Farber, nu era nafterea unui individ, ci nafterea unei comunitati candva dezbinate, care se uni.se pentru a lupta impotriva

1Fondul jimmy a fost lansat in mai 1948. In septembrie 1968 s-au aniversat 20 de ani. Data nafterii acestui fond a fost aleasa arbitrar de catre Farber. (N.a.)

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE

unei boli.

Fusese descoperita fi piesa lipsa din puzzle-ul terapeutic, adica chimioterapia pentru cancerele sistemice. In principiu, combinative de medicamente administrate in megadoze aveau capacitatea sa vindece toate cancerele, doar ca acele cocktailuri de medicamente trebuiau sa fie identificate. „Arsenalul de substante chimice" scria cine- va candva, „care se afla acum la indemana medicilor le confera aceeafi putere... ca fi chirurgului cu cufitul in mana, la inceputul secolului anterior."

Posibilitatea unei solutii de tratament sistemic i-a imbatat de fericire pe oncologi. Chiar fi for^ele politice au fost la fel de emotionate. Cu o rezonanta puternica, fla- mand fi expansiv, cuvantul razboi descria cel mai bine esenta acestei campanii impotriva cancerului. Razboaiele aveau nevoie de combatant!, de armament, de soldati, de raniti. Existau supravietuitori, admiratori, colaboratori, strategi, santinele, victorii fi nu erau greu de gasit analogii metaforice pentru fiecare dintre aceste lucruri in batalia impotriva cancerului. ,

Razboiul necesita, de asemenea, o descriere foarte corecta a inamicului. Chiar fi adversarii care nu au o forma foarte bine definita se cer descrifi. Afa fi cancerul. O boala mereu schimbatoare, de o diversitate colosala, a fost din nou redefinita ca o en- titate monolitica. Era vorba de o singura boala care, dupa cum spunea Isaiah Fidler, un foarte influentul oncolog de la Houston, avea „o singura cauza, un singur mecanism fi un singur tratament".

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Daca oncologia clinica dispunea de chimioterapia citotoxica drept solutie unica de tratare a cancerului, oamenii de ftiinta care cercetau aceasta boala aveau o teorie omogena in ceea ce privefte cauza cancerului - virusurile. Stramoful acestei teorii era Peyton Rous, un virusolog in varsta, adus de spate, cu parul alb, care facea exclusivmunca de laborator la Institutul Rockefeller din New York, pana a fost scos din relati- va uitare prin anii 1960.

In anul 1909, pe atunci om de stiinta in varsta de treizeci de ani care se lansa in activitatea de laborator la Institutul Rockefeller, Peyton Rous adusese in laborator o tumora care crescuse pe spatele unei gaini dintr-o specie alb cu negru numita Plymouth Rock (observati data: Halsted tocmai isi dezvolta studiul mastectomiei; Neely inca nu ifi anuntase „recompensa“ pentru tratarea cancerului). Defi o tumora rara la pui probabil ca nu ar fi impresionat pe multi altii, neobositul Rous a obtinut o suma de doua. sute de dolari ca sa studieze cancerul la pui. in curand, el a reufit sa clasifice tumora drept sarcom, un cancer al tesuturilor conjunctive alcatuit din straturi suprapuse de celule romboide, care invadeaza tendoanele fi mufchii.

La inceput s-a crezut ca descoperirea lui Rous legata de sarcomul la pui nu avea nicio relevanta pentru cancerele umane. In anii 1920, singurele cauze cunoscute pentru cancerul uman erau substantele cancerigene din mediul inconjurator, cum era ra- diul (amintiti-va de leucemia Mariei Curie) sau substantele chimice cum sunt parafina fi produsele secundare obtinute din fabricarea vopselelor despre care se ftia ca pro due cancere solide (adica tumori). Tarziu, in secolul al XVIIMea, un chirurg englez, Percivall Pott, venise cu ideea ca neoplasmul scrotului, endemic printre hornari, era produs de expunerea cronica la funingine fi fum. (O sa ne intalnim din nou cu Pott in paginile urmatoare.)

24 1

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Aceste observafii dusesera la o teorie numita ipoteza mutatiei somatice a cancerului. Teoria somatica a cancerului argumenta ca substantele carcinogene din mediu, cum ar fi funinginea sau radiul, modified structura celulei in mod permanent, produ- cand astfel cancere, dar natura acestor modificari nu era cunoscuta. In mod evident funinginea, parafina fi radiul aveau capacitatea de a modifica celula in afa fel incat produceau celule maligne, dar cum era posibil ca o gama atat. de diversa de agresori sa produca acelafi tip de agresiune ? Probabil ca nu exista o explicatie sistemica, o teorie fundamentals a carcinogenezei.

In anul 1910, fara sa-fi dea seama de acest lucru, Rous a pus sub semnul indoie- lii aceasta teorie somatica. Experimented cu celule fusiforme prelevate din sarcom, Rous a injectat celule din tumora unui pui unui alt pui si a descoperit ca boala se trans- mitea de la o pasare la cealalta. „Am realizat un sarcom cu celule fusiforme pana la genera(;ia a patra de pui“, scria el. „Neoplasmul crefte rapid, se infiltreaza, metastazeaza fi continua sa aiba aceleafi caracteristici ca fi tumora initiala."

Acest lucru era foarte curios, dar era, totufi, de inteles. Cancerul era o boala de origine celulara fi transferal de celule de la un organism la altul era foarte posibil sa transmita cancerul, dar ulterior, Rous a mai obtinut un rezuitat extrem de deosebit. Transferand tumorile de la o pasare la alta, la un moment dat a inceput sa filtreze celule printr-o serie de filtre, un fel de site celulare din ce in ce mai fine, pana cand din solutia respectiva a reufit sa elimine toate celulele fi a ramas cu filtratul provenit de la aceste celule. Rous se aftepta ca transmiterea bolii sa se opreasca, dar tumorile au

continuat sa se propage cu o eficacitate grotesca, uneori crescand gradul de transmisibilitate pe masura ce celulele din filtrat erau mai putine sau zero.

24 2

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Agentul responsabil pentru transportul bolii, a conchis Rous, nu era celula insafi sau mediul carcinogen, ci anumite particule extrem de mid care existau in interiorul ce- lulei. Acea particula era atat de mica incat ea trecea prin toate filtrele fi continua sa produca cancer la aniinalele de experienta. Singura particula biologica care are aceste proprietati este virusul. Acest virus a fost numit ulterior virusul sarcomului Rous sau RVS, pe scurt.

Descoperirea RSV, primul virus producator de cancer, a dat o lovitura serioasa te- oriei mutatiei somatice si a dezlantuit o cautare frenetica a virusurilor cancerigene. Se parea ca fusese descoperit agentul cauzal al cancerului In anul 1935, Richard Schope, coleg cu Rous, a raportat un papilomavirus care produce tumori sub forma de negi pe cozile iepurilor de experienta. Zece ani mai tarziu, pe la mijlocul anilor 1940, a fost descoperit virusul care produce Ieucemie experimentala la soared fi pisici, dar inca nicio vorba despre vreun virus cancerigen la om.

in anul 1958, dupa aproape 30 de ani de efort, aceasta vanatoarea de virasuri a dus la un oarecare rezultat. Un chirurg englez, Denis Burkitt, a descoperit o forma agresiva de limfom astazi se numefte limfomul Burkitt - care se produce endemic la copiii din zonele afectate de malarie din Africa subsahariana. Modul in care apare aceasta boala. sugereaza o cauza infectioasa. Doi virusologi britanici care au analizat celulele limfoamelor provenite din Africa au descoperit un agent infectios existent in interiorul acestor celule. Nu era vorba de parazitii malariei, ci de virusul cancerului uman. Noul virus a fost numit virusul Epstein-Barr sau EBV. (EBV ne este mai familiar ca virus care produce mononucleoza infectioasa.)

Deci, gama larga de virusuri care produc cancer la om se limita la unui singur! Lasand la o parte modestia acestui numar, teoria virala a cancerului era in plina ex- pansiune, partial deoarece virusurile erau cea mai noua descoperire in intreaga me- dicina. Bolile virale, considerate incurabile timp de secole, puteau sa fie acum preve- nite: vaccinul impotriva 24 3

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR poliomielitei, introdus in vara anului 1952 a avut un succes fenomenal, iar ideea ca boala canceroasa si bolile infectioase devin o singura entitate patologica era mult prea seducatoare pentru a-i putea rezista.

„Cancerul s-ar putea sa fie o boala infectioasa", se afirma in revista Life, in 1962. Rous a primit sute de scrisori de ia o mare varietate de corespondenti care ii cereau raspunsuri in legatura cu expunerile la bacteriile sau virusurile cauzatoare de cancer. A urmat o serie de speculatii, care se apropiau vertiginos de isterie. in cazul in care cancerul este infectios, ifi ziceau unii, de ce nu instituim o carantina pentru pacienti, ca sa impiedicam raspandirea lui ? De ce sa nu-i trimitem pe pacientii bolnavi de cancer in saloane sterilizate sau in unitati izolate, cum erau trimifi pe vremuri tuberculofii sau cei care sufereau de variola ? O corespondenta credea ca a fost expusa la tusea unuipacient de cancer si scria: „Ce-as putea sa fac ca sa omor germenele cancerului ? Ce ar fi daca am afuma camerele ? Ce spuneti ? Sa inchiriez locuinta si sa ma mut?"

Daca s-a intamplat vreodata ca asa-numitul „germene al cancerului" sa fi infectat un anumit spatiu sau nu, era o chestiune care tinea de imaginatia publica si, de ce nu, de imaginatia unor medici cercetatori. Farber a devenit un adept fervent al acestei ipoteze. La inceputul anilor 1960, la insistenta sa, NCI a inaugurat un program special pentru cancerul viral, o vanatoare sistematica a virusurilor cancerigene, organizat in mod explicit dupa programul folosit in chimioterapie. Proiectul a devenit public si a reufit sa stranga un sprijin extraordinar. Sute de maimute din laboratoarele NCI au fost inoculate cu celule tumorale umane, pentru a transforma maimutele in incuba- toare virale, in speranta ca se va realiza un vaccin. Din pacate, maimutele nu au produs nici macar un singur cancer viral, dar nici optimismul cercetatorilor nu parea sa osto- iasca. In urmatorii zece ani, programul legat de originea virala a cancerului a irosit mai mult de 10% din bugetul contractului NCI - care era de aproape 500 de milioane de dolari (spre deosebire de acesta, programul institutului referitor la alimentatie in boala canceroasa, o chestiune cel putin la fel de importanta, nu a primit decat a douazecea parte din acea suma totala).

24 4

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Peyton Rous a fost reabilitat din punct de vedere stiintific si sanctificat din punct de vedere al cercetarii. In 1966, dupa ce a fost neglijat SO de ani, i s-a acordat Premiul Nobel pentru fiziologie si medicina. In seara zile de 10 decembrie, la ceremonia de la Stockholm, s-a urcat pe podium ca un Mesia renascut. In discursul sau Rous a re- cunoscut ca teoria virala a cancerului avea nevoie de multe clarificari. Spunea: „Un numar redus de virusuri se leaga de producerea neoplasmelor." Incapatanat si nedo- rind sa capituleze, Rous a lansat ideea ca boala canceroasa ar putea sa fie produsa de ceva existent in celula, cum ar fi o mutafie genetica. „0 explicatie favorita era aceea ca oncogenele produc modificari ale genelor celulare din organism - mutatii somati.ce, cum sunt acestea numite -- dar mai multi factori considerati impreuna exclud definitiv aceasta supozitie “

El a comentat altundeva: „Care sunt rezultatele, fructele acestei ipoteze a mutati- ei genetice ? Cel mai serios dintre aceste rezultate ale ipotezei mutatiei genetice este efectul asupra cercetatorilor insisi. Actioneaza ca un tranchilizant asupra acelora care cred in ea."

Rous avea propriul tranchilizant pe care dorea sa il ofere: o ipoteza unificatoa- re la baza careia statea ideea ca virusurile produc cancer. Si multi din cei prezenti, neavand chef de avertismente si cugetari complexe, erau doritori sa-i accepte expli- catiile. Teoria mutatiei somatice a cancerului murise. Oamenii de ftiinta care studia- sera carcinogeneza mediului trebuiau sa se gandeasca la alte explicatii care sa justifice actiunea radiului sau a funinginii. (Probabil, se gandeau teoreticienii originii virale a cancerului., aceste agresiuni activau o serie de virusuri endogene.)

llili

£008

24 5

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR UN RAZBOI DUS CU NERABDARE

In felul acesta si cu mult curaj, doua teorii superficiale au fost unificate intr-una singura mult prea devreme. Una dintre teorii oferea o cauza: virusurile care produc cancer (desi o mare parte dintre ele nu fusesera descoperite). Cea de-a doua oferea un tratament: combinatii speciale de medicamente citotoxice care sa vindece cancerul (desi, pentru marea majoritate a cancerelor, aceste combinatii specifice nu fusesera inca descoperite).

Carcinogeneza virala necesita, fara indoiala, o explicatie mult mai profunda: care este mecanismul prin care virusurile - microbi elementari care tree de la o celula la alta - produc modificari atat de profunde in fiziologia unei celule, incat genereaza celule maligne ? Succesul chimioterapiei citotoxice a dat si el nastere unor intrebari fundamentale: de ce o gama intreaga de medicamente vindeca anumite forme de cancer, iar alte forme de cancer raman neatinse?

in mod evident, la baza acestor doua seturi de intrebari fundamentale exista o explicatie fundamentals care trebuia sa coreleze cauza si tratamentul. Asa incat o serie de cercetatori au recomandat sa se inainteze cu prudenta, cu multa munca fi in timp. „Programul condus la National Cancer Institute a fost luat in deradere, drept unui care pune caruta inaintea calului, cautand tratament inainte de a sti cauza" spunea Kenneth Endicott, directorul de la NCI in 1963. „Evident ca nu am gasit un tratament pentru cancer. Avem zeci de substante chimice care sunt mai bune decat cele din pro- gramul cu care am inceput, dar niciuna nu este semnificativ mai buna. Ele prelungesc, intr-o anumita masura, viata pacientului si calitatea vietii acestuia, dar asta e tot.“ Laskeriotii nu aveau timp insa pentru descrieri nuantate ale progresului. Aceasta caruta trebuia sa traga calul. „Trebuie sa batem fierul cat e cald" ii scria Farber lui Lasker. Se pusese temelia unei batalii totale impotriva cancerului. Trebuia sa se insiste la Congres pentru obtinerea fondurilor necesare, Mary Lasker anunta intr-o scrisoare deschisa, citita la Congresul din 1969, ca „nu s-a facut niciodata un efort de cercetare general, fin tit fi bine finantat in 24 6

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR domeniul cancerului".

Ideile lui Lasker au fost sustinute de Solomon Garb, profesor de farmacologie prea putin cunoscut, de la Universitatea Missouri, care a iefit in evidenta prin publi- carea cartii Cure for Cancer: A National Goal*, publicata in anul 1968. „Tema acestei carti", incepea Garb, „este aceea ca a venit timpul sa acordam mai multa importanta cercetarilor in cancer si sa facem un efort sustinut pentru tratarea fi controlul acestei boli... O piedica majora in calea acestui efort a fost fi este lipsa severa de fonduri. O stare de lucruri care e recunoscuta de toata lumea. Cu toate acestea, nu este destul sa spunem acest lucru sau sa-1 repetam de cate ori putem. Este necesar sa explicam cum vor fi folosite acele fonduri fi care vor fi oamenii de stiinta fi tehnicienii de inalta im- plicati in aceasta activitate."

Cartea lui Garb a fost descrisa ca un fel de „trambulina pentru progres" iar laske riotii au sarit imediat. Ca si in cazul lui Farber mai demult, cuvantul unui medic era Vindecarea bolii canceroase: un scop national. (N.tr.

24 7

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

)cel

mai important. Faptul ca Garb avansase exact aceeasi strategie sustinuta de Lasker 1-a transformat de indata in ochii tuturor intr-o figura mesianica. Cartea sa devenise o Biblie.

Miscarile si cultele religioase sunt adesea fundamentate pe patru elemente: profe- tul, profetia, Cartea sfanta si revelatia. In vara anului 1969, cruciada impotriva cancerului avea trei dintre aceste elemente. Prof etui era Mary Lasker, femeia care ii scosese din salbaticia intunericului la inceputul anului 1950 si xi adusese in lumina nationala cu nu mai mult de doua decenii in urma. Profetia era vindecarea leucemiei infantile inaugurate de experimentele lui Farber in Boston si terminand cu succesele remarca- bile ale lui Pinkel din Memphis. Cartea sfanta era lucrarea lui Garb intitulata Cure for Cancer. Elementul care lipsea era revelatia, un semn care sa blagosloveascd aceasta lupta in ochii publici. !n spiritul tuturor marilor revelatii, si aceasta urma sa apara cu totul pe neasteptate si din senin. Va aparea, literal, din ceruri.

La ora 4:17 p.m., in ziua de 20 iulie 1969, o nava spatiala de cincizeci de tone a zburat prin atmosfera subtire si rece a Lunii si a aselenizat pe un crater bazaltic. Un ti- nut sterp, „o dezolare magnifica" se intindea in toate directiile in jurul navei. „Deodata m-a focat ideea", spunea unui dintre cei doi astronauti, „ca bobul acela frumusel care se vede in departare era Pamantul. Am ridicat degetul mare, am inchis un ochi si dege- tul meu mi-a sters din vedere planeta".

Pe planeta albastra de marimea unui bob de mazare care stralucea la orizont era un moment de cugetare. „Este o realizare stiintifica si intelectuala coplesitoare" spunea Time in iulie 1969, „ca o fiinta, care in interval de cateva milioane de ani - o clipa in cronologia evolutionary - a aparut din padurile primordiale, si-a luat zborul spre stele... Este, in orice caz, o reafirmare extrem de bombastica a premisei optimiste ca orice isi imagineaza omul va si reusi sa faca."

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Cruciatii cancerului nici nu puteau sa ceara o motivare mai exuberanta pentru proiectul lor. lata ca exista un alt efort „programatic“, planificat, tintit, intens dirijat care a dus la rezultate extraordinare intrun timp record. Cand Max Faget, faimosul inginer al programului Apollo, a fost rugat ulterior sa comenteze in legatura cu principal stiintific care a stat la baza aselenizarii, nu a putut sa spuna decat un singur cuvant : ,,Propulsia“. Impresia lasata era ca Luna devenise un fel de pasarela tehnologica

- nu mult mai complicat decat construirea unui avion cu reactie, doar ca multiplicat de cateva ori, si apoi il trimiti direct in sus, spre Luna.

Laskeriotii au ramas uluiti in fata televizoarelor din Boston, Chicago, Washington sau New York in noaptea aselenizarii si, evident, nu le-au scapat analogiile posibile. La fel ca Faget, ei credeau ca elementul care lipseste din cruciada impotriva cancerului era un fel de propulsie, un fel de efort intern simplu, verticalizat, care sa transforme intreaga activitate fi scopul eforturilor lor si. sa li catapulteze spre descoperirea unui tratament curativ.De fapt, „propulsia“ care le lipsea, credeau ei, fusese descoperita. Succesul in cazul leucemiei infantile - si, mai recent, al bolii Hodgkin - erau dovezi irefutabile ale prin- cipiului, primele explorari ezitante ale unui spatiu urias neexplorat. Cancerul, la fel ca Luna, era un peisaj de o dezolare magnifica, dar un peisaj pe punctul de a fi descoperit. In scrisorile sale, Mary Lasker a inceput sa se refere la un razboi programatic impotriva cancerului ca la cucerirea „spatiului intern” in opozitie cu cucerirea „spafiului cosmic , realizand astfel un fel de unificare a celor doua proiecte.

Aselenizarea a marcat astfel un moment de rascruce in cruciada impotriva cance rului. In trecut, laskeriotii se concentrasera asupra lobby-ului politic la Washington. Reclamele fi posterele care au fost adresate publicului aveau mai mult un scop educational. Laskeriotii au preferat sa actioneze din culise, sa pledeze din punct de vedere politic fi public acest lucru.

Dar in anul 1969, politica s-a schimbat. Lister Hill, senator de Alabama fi unui dintre cei mai puternici sustinatori ai lui Mary Lasker, s-a retras din viata publica dupa cativa zeci de ani petrecuti in Senat. Senatorul Edward Kennedy, aliatul lui Farber din Boston, era atat de prins in scandalul Chappaquiddick (in iulie 1969, o mafina care il transporta pe Kennedy fi pe un lucrator din campania lui a derapat pe un pod la Martha Vineyard, s-a scufundat fi insotitorul lui Kennedy s-a inecat. Kennedy a ple- dat vinovat pentru parasirea iocului accidentului fi a primit o condamnare cu suspen- dare), incat disparuse din viata publica. Laskeriotii erau acum de doua ori orfani. „Ne aflam in situafia cea inai nefericita", scria Lasker. „Ne-am intors in faza din 1950, cand nu aveam prieteni in Senat. Ne-am continuat acfiunile, dar fara niciun fel

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE de sprijin adevarat."

Odata suporterii din Washington amujiji, fara sprijin din partea Casei Albe fi fara prieteni in Senat, laskeriotii au fost obligati sa ifi revigoreze strategia trecand de la ma- nipularile poli tice din culise la mobilizarea publica activa. In retrospectiva privind lu- crurile, aceasta schimbare a modului lor de-a acfiona a fost foarte bine situata In timp. Succesul lui Apollo 11, care a afectat atat de dramatic perspectiva laskeriotilor asupra proiectului lor, a generat o schimbare seismica in perceptia publica privind ftiinta. Ideea ca boala canceroasa ar putea sa fie cucerita la fel cum fusese cucerita Luna nu mai era pusa la indoiala. Laskeriotii au produs chiar o expresie care sa descrie aceasta analogie. Ei au numit-o „misiune: cancerul".

Misiune: cancerul

Problema in discutie este relatia dintre govern si stiinfa in aniipostbelici. Fara negoderi publice, dar cu multa vointa, in mai pufin de un deceniu am ridicat stiinta la un nivel de extraordinara influenfd in politica nafionala, iar acum nu mai stim ce safacem cu ea. William Carey, 1963

Ce ne-a mai daruit„Mosul"Nixon in ultima vreme?

New York Times, 1971

25 1

La 9 decembrie 1969, intr-o dimineata geroasa de duminica, in Washington Post a aparut o pagina intreaga cu o pledoarie pentru cercetarea in cancer :: Domnul Nixon: Aveti sansa sa vindecati cancerul. Daca in ceruri se and rugdciuni, aceasta rugdciune este cel mai des auzita: „Doamne Dumnezeule, te rog, nu cancer". Totusi, peste 318 000 de americani au murit de cancer in anul care s-a scurs. In anul acesta, Domnule Presedinte, aveti posibilitatea sd initiati sfdrsitul acestui blestem. Stim cd aveti probleme de buget foarte grave, totusi, va rugam din tot sufietul sd va amintiti de tragedia celor 318 000 de americani si afamiliilor acestora. ...Vd cerem operspectivd mai bund, o modalitate mai eficienta de alocare afondurilor, pentru a salva sute de mii de vieti in fiecare an. ... Doctorul Sidney Farber, fostul presedinte al American Cancer Society, crede cd „suntem foarte aproape de vindecarea cancerului. Avem nevoie de vointa, de o suma mare de bani si de planificare ampla, la fel ca cea care a dus primul om pe Lund. “ ... Daca nu veti reusi sd ne ajutati, Domnule Presedinte, iata ce se va tntampla: Unui din sase americani in viata la ora aceasta (adica 34 de milioane de oameni) va muri de cancer daca nu se gdseste tratamentul potrivit. Unui din patru americani (adica 51 de milioane de oameni) va suferi de cancer in viitor. Pur si simplu, nu ne putem permite un astfel de lucru.

Textul era insotit de o imagine extrem de sugestiva. In partea inferioara a paginii erau schifate cateva celule canceroase, ca un fel de tumora. Unele dintre aceste celule se straduiau sa iasa din aceasta masa, trimitand cate o prelungire digitiforma prin textul de deasupra. Literele e fi r din cuvantul „cancer“ erau mancate de aceste celule fi in locul lor era cate o gaura, la fel cum face cancerul cind ataca oasele sau sanul.

Este o reprezentare cu totul fi cu totul de neuitat. Celule care se deplaseaza pe pagina, lovindu-se una de alta intr-o mifcare frenetica, se divid cu o intensitate hip- notica, trimit metastaze in mintea omului. Acesta este cancerul in forma sa cea mai elementara: gol, flamand fi ampiificat de mii de ori.

:Va fi reprodus in New York Times in editia din 17 decembrie. (N.a.)

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE Pagina din Times a marcat un moment semnificativ din istoria cancerului. Odata cu acest text, cancerul a iefit din interioarele intunecate ale medicinei fi a fost expus scrutinului public, transformandu-se intr-o boala de interes national fi international. Aceasta era o generatie care nu mai vorbea despre cancer in foapta. Era cancer in toate ziarele, in toate cartile, in teatra, in film: in 450 de articole din New York Times in 1971, in Salonul Cancerosilor al lui Aleksandr Soljenitin, o relatare usturatoare a unui spital de cancerofi din Uniunea Sovietica, era cancer in Love Story, un film din anii 1970 despre o femeie de 24 de ani care moare de Ieucemie; era cancer in Bang the Drum Slowly, in 1973, despre un antrenor de baseball diagnosticat cu boala Hodgkin; in Brians Song, povestirea despre Brian Piccolo, starul din Chicago Bears care a murit de un cancer testicular. Un torent de scrisori, de povesti, de relatari care aparusera in ziare fi reviste. Cineva scria la Wall Street Journal, descriindu-fi familia care „cazuse intr-o agonie cumplita” cand fiul a fost diagnosticat cu cancer. „Caneeml iti schimba viata" scria o pacienta dupa mastectomie, „iti modifica obiceiurile... totul capata o alta amploare."

Exista, retrospectiv vorbind, ceva exagerat in acea alta amploare de care se vorbea Inainte, o rezonanta mai profunda, ca fi cand cancerul ar lovi corzile rezistentei psihice publice. Cand o boala se insinueaza atat de puternic in imaginatia unei peri- oade, acest lucru se Intampla deoarece ea actioneaza asupra anxietatii latente din acea minte. SIDA si-a intins aripile negre asupra unei bune parti a anilor 1980 deoarece aceasta era o generatie bantuita de sexualitate si libertate. Sindromul acut respirator sever (SARS) a starnit teama ca s-ar putea produce o pandemie, in momentul in care globalismul fi contagiunea sociala erau nifte concepte care abia ifi faceau loc in societatea occidentals. Fiecare epoca ifi reprezinta boala dupa propria imagine. Societatea, ca cel mai important pacient psihosomatic, ifi asociaza suferintele medicale cu crizele psihologice: cand o boala reusefte sa atinga o coarda profunda, acest lucru se intam pla pentru ca acea coarda vibreaza deja.

La fel se intampla si cu cancerul. Dupa cum spunea filosoful Renata Salecl, „s-a petrecut o schimbare radicala in perceptia obiectului ororii ‘ in anul 1970, un drum de la extern spre intern. In anii 1950, In plin razboi rece, americanii erau preocupati de teama anihilarii din exterior. Se temeau de bombe, de obuze, de rezervoare de apa otravite, de armate comuniste, de invadatori din spatiu. Pentru societate, in general,

25 3

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

acestea veneau din exterior. Filmele de groaza, termometre ale anxietatii culturii populare, prezentau tot felul de invazii ale unor extraterestri, ocupari parazitice ale creie- rului, furturi de corpuri: It Came from Outer Space1 sau The Man from Planet X2.

Dar, la inceputul anilor 1970, locul anxietatii - „obiectuI ororii“ cum spunea Salecl - s-a deplasat dramatic dinspre exterior spre interior. Oroarea era acum transpusa in corpul unei societati si, prin extensie, in corpul uman. Societatea americana se simtea amenintata, dar, de data aceasta, amenintarea venea din interior. Numele filmelor de groaza reflectau schimbarea: The Exorcist (Exorcistul) sau They Came from Within (Au venit din launtru).

Cancerul era un nume pentru toate aceste orori interne. Era cel mai important fi cel mai grav dusman din interiorul corpului. O celula ratacitoare, care venea die pro- priul organism, il ocupa din interior spre exterior. Un extraterestru de natura interna. Aceasta „Big Bomb", scria un ziarist, a fost inlocuita de „the Big C“:

„La vremea cand eram tanar, prin anii 1950, teama venea de la The Bomb. Acest obiect, bomba, apartinea unor generatii de copii ai razboiului... Dar noi suntem schimbatori, chiar fi in ceea ce priveste teama. Am renuntat la bombofobie fara insa a renunfa la motivele care stau la baza ei. Cancerul este cel care marsaluiefte cu surle fi tobe. Copiii de varsta medie pe care ii

1A venit din spatiul extraterestru, (N. tr.) 2’* Omul de pe planeta X. (N. tr.)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR cunosc cred ca moartea vine nu dinafara, ci dintr-o tumora... Cancerul este o obsesie a oamenilor care simt ca dezastrul ar putea sa fie nu un instrument public care vrea sa produca acest lucru, ci o chestiune absolut accidentals, neintentionata, care provine din interior."

Aceste mutatii metaforice au fost mai puternice, mai invazive si mai influente decat campania laskeriotilor. Apelul din Times reprezenta o realiniere strategics a pute- rilor. Adresand scrisoarea pref edintelui, ca venind din partea a milioane de americani, laskeriotii au facut o schimbare de directie absolut exceptional. In trecut, ei pledau in. fata natiunii pentru fonduri in vederea cercetarii, acum ei deveneau gura natiunii care cerea un atac mult mai coordonat asupra cancerului. S-au simtit extrem de intariti de aceasta imagine publica. Tratamentul cancerului a devenit unui dintre elementele visului american. „A te opune cheltuielilor necesare pentru cercetarea cancerului" ii spunea un observator istoriculuiJames Patterson, „era ca fi cand te-ai fi certat cu mama sau ai fi refuzat placinta cu mere sau te-ai fi certat cu steagul american". in America, acestea erau un triumvirat mult prea puternic pentru ca pref edintele sa -1 ignore.

SOG8

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE

Nerabdator, agresiv si extrem de motivat, presedintele Richard Milhous Nixon era, in mod evident, de partea tuturor proiectelor nerabdatoare, agresive si tintite. Notiunea de ftiinta ca cercetare deschisa a tuturor adevarurilor necunoscute il deran- ja fi il tulbura. Nixon era adesea suparat ca oamenii de stiinta nu stiu nimic in legaturacu managementul stiintei. Nu era nici pentru fonduri acordate cercetarii fundamentale. Hraniti si ingrasati pe baza unor burse federale mereu mai generoase, oamenii de stiinta (adesea numiti „tampiti“ sau „nenorociti“ de catre oamenii administrate! sale) devenisera prea aroganti si se izolau perfect in lumea lor. Nixon voia sa-i invete „sa se poarte“.

Pentru Nixon, aceasta insemna scoaterea controlului stiintei din mainile „tampi- tilor din univers.itati“ si trecerea acestuia unor birocrati ai stiintei, manageri care vor impune disciplina si control asupra stiintei. Inlocuirea consilierului pentru ftiinta al lui Nixon, Lee DuBridge, un fizician atomist de scoala veche si un savant care studiase la Caltech, cu Ed David, un manager impulsiv, vefnic pe fuga de la laboratoarele de cercetare Bell, a fost semnalul dat comunitatii stiintifice ca trebuie sa-si schimbe atitu- dinea. David a fost primul consilier prezidential pentru ftiinta provenit dintr-un labo- rator industrial si care nu avea legatura directa cu lumea academica. Mandatul sau era sa eficientizeze activitatea stiintifica, sa redirectioneze energiile spre realizarea unor foarte clare proiecte nationale. Ceea ce le trebuia oamenilor de stiinta, ceea ce cerea publicul, nu era o „frontiera foarte indepartata" (a la Vannevar Bush), ci o disciplina cu delimitari pragmatice si cu scopuri foarte bine definite.

Atributia lui Lasker a fost aceea de a-i converti pe cei deja convertiti. In 1969, punandu-si din nou la lucru geniul strategic, Mary Lasker a propus sa se creeze un comitet de experti, „neutru“, cu numele de Commission on the Conquest of Cancer, care sa il sfatuiasca pe pre? edinte in legatura cu strategia cea mai eficienta de obtinere a unui raspuns sistematic la boala

25 6

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE canceroasa. Comisia, spunea ea, ,,va trebui sa inclu- da specialist.!, din ftiintele spatiale, specialist! din industtie, administratori, manageri, specialist! in cercetarea. cancerului, carora sa li se incredinteze toate fondurile necesare pentru combaterea cancerului".

In mod evident, Lasker s-a asigurat ca nu a ramas nimic neutra In ce privefte comisia respectiva (pana la urma s-a numit Panel of Consultants). Membrii sai au fost atent selectati, toti prieteni ai lui Lasker, asociati sau simpatizanti, barbati sau feme! care erau deja angajati in lupta impotriva cancerului. Sidney Farber a fost numit codirector impreuna cu senatorul Ralph Yarborough din Texas (Yarborough, ca si Lister Hill, era unui dintre cei mai vechi aliati. ai lui Lasker din Congres). Solomon Garb a fost numit in consiliu datorita cartii sale. Joseph Burchenal a fost adus de la Memorial Hospital, James Holland de la Roswell Park, Henry Kaplan de la Stanford. Benno Schmidt, unui dintre partenerii unei putemice firrne din New York si sponsorul principal al Memorial Hospital, a fost si el primit in acest comitet. (Un organizator extrem de energic, Schmidt a. fost rugat sa-i inlocuiasca pe Farber si Yarborough in fruntea co- misiei de specialisti; faptul ca Schmidt era republican, bun prieten fi confident apro- piat al presedintelui Nixon a fost un avantaj.) Politica, stiinta, medicina si finantele erau din nou asociate cu scopul de a genera un raspuns national. Pentru a intari fatada de neutralitate, Yarborough i-a scris lui Mary Lasker in vara anului 1970, „rugand-o“ sa

li se alature (desi el scrisese in josul foii, „Ar fi trebuit sa trimiti tu scrisoarea mai intai, a fost gaselnita ta, dorinta si vointa ta de-a ajuta.“)

Raportul final al comisiei, intitulat National Program for the Conquest of Cancer 1, a fost dat publicitStii in iarna anului 1970, iar concluziile erau predictibile: „In trecut, cand guvernul federal dorea sa acorde prioritate absoluta unui proiect stiintific major, cum era cel referitor la

1Program national pentru combaterea cancerului. (N.tr.) 25 7

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE tratamentul cancerului, acorda responsabilitatea proiectului unei agentii independente." Umbland cu binisorul in jurul ideii, comisia a propus nici mai mult, nici mai putin decat crearea unei agentii independente de combatere a can- ceruiui - un fel de N AS A pentru cancer.

Agentia urma sa inceapS cu un buget de 400 de milioane de dolari, apoi alocatiile trebuiau sa creasca cu cate 100 pana la ISO de milioane pe an, pana la mijlocul anilor 1970, cand se va fi atins un miliard. Cand Schmidt a fost intrebat daca ifi iinagina ca Statele Unite ifi pot permite un astfel de efort financiar, a raspuns fara nicio ezita- re :„Nu numai ca ni-1 putem permite, dar nu ne permitem sa nu-1 facem." SO

ca

La 9 martie 1971, actionand la recomandarea comisiei, Ted Kennedy si Jacob Javits au facut o propunere legislative in Senat - S 1828, numita Conquest of Cancer, menita sa stea la baza crearii National Cancer Authority, o agentie independents pen- tru cercetarea cancerului. Directorul acestei organizatii urma sa fie numit de presedinte fi confirmat de Senat - subliniind inca o data nivelul extraordinar de autonomie (de obicei, institutele de tip cercetare medicala, cum era institutul inimii, erau supra- vegheate de NIH). Comitetul de conducere, alcStuit din 18 membri, trebuia sa dea raportul in fafa Congresului in legatura cu progresele facute in campania impotriva cancerului. Comisia trebuia sa cuprinda oameni de stiinta, administratori, politicieni, medici si, un fapt extrem de controversat, nespecialisti, cum era de exemplu Lasker, sau Foote sau Bobst, al caror singur tel era sa pastreze treaza atentia publica asupra activitatii centrului. Nivelul de finantare, observatia, supravegherea publica fi autono- mia vor atinge un nivel fara precedent in istoria NIH si, probabil, in intreaga istorie a stiintei americane.

Din culise, Mary Lasker era extrem de ocupata sa faca lobby in sprijinui aprobarii proiectului de lege Kennedy - Javits. In ianuarie 1971, a trimis sute de scrisori tuturor 25 8

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE prietenilor ei, solicitand sprijin pentru o agentie independents pentru combaterea cancerului. In februarie a reufit sa descopere bijuteria tacticS de care avea nevoie. A convins-o pe o buna prietena, Ann Landers (pe numele ei adevSrat Eppie Lederer), o ziaristS extrem de culta din Chicago, sa publice un articol in legStura cu cancerul fi cu legea propusS de Kennedy. Momentul ales pentru publicarea articolului se suprapu- nea cu momentul votului acestei legi in Senat.

Articolul lui Landers a aparut la 2,0 aprilie 1971. El incepea solemn cu un „Dragi cititori. Daca astazi avefi chef sa va distrati, mai bine NU citifi ce serie Ann Landers. Daca vreti sa facefi parte dintr-un efort care ar putea sa duca la salvarea a milioane de oameni fi, poate, si a dumneavoastra infiva, va rog sa mergeti mai departe. Cafi dintre noi nu ne-am pus intrebarea: daca fara asta a noastra a reusit sa trimita un om pe Luna, de ce nu poate sa descopere un tratament impotriva cancerului?"

Raspunsul lui Landers la aceasta intrebare, ca un ecou al laskeriofilor, a fost acela ca, impotriva cancerului lipsefte nu numai un tratament medical, ci fi unui politic. „Daca un numar mare de cetateni vor insista pe langa senatorii care ii repre.zin.ta sa voteze legea S-34, aceasta va fi votata. Votati legea S-34" pleda ea, „fi va rog sa o facefi nominal."

Chiar fi Lasker fi Landers au fost uimite de furtuna de scrisori care a urmat „La Senat au fost aduse camioane pline cu mesaje", ifi amintefte ziarista Barbara Walters. Au fost aduse cu sacofele - pana la urma au fost cel pufin un milion de scrisori care umplusera spafiile serviciilor pana la refuz. Un senator a scris ca el primise 60 000 de scrisori. Un secretar exasperat, insarcinat cu sortarea corespondentei, fi-a pus pe birou o placuta pe care scria „PUNE'J’I-0 SUB ACUZARE PE ANN LANDERS". Stuart Symington, senatorul de Missouri, i-a scris lui Landers implorand-o sa mai serie un articol prin care sa-i sfatuiasca pe oameni sa nu mai serie. „Te rog din suflet, Eppie, am priceput". 25 9

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE Si Senatul a priceput. In iunie 1971, o versiune modificata a proiectului de lege propus de Kennedy - Javits a fost prezentata Senatului. Miercuri dup3.-amiaza, la 7 iu- lie, dupa zeci de luari de cuv&nt de catre oameni de f tiinfa fi medici, proiectul de lege a fost supus la vot. La orele 5:30 p.m. s-au mimarat voturile: 79 pentru fi unui singur impotriva.

sooa

26 0

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Victoria rapida fi hotaratoare din Senat era exact ceea ce le trebuia laskeriofilor. Legea trebuia sa treaca acum fi prin Camera Reprezentan|ilor, dar trecerea promitea sa fie mult mai dificila. Laskeriofii aveau pufini aliafi fi prea pufina influen|a in camera inferioara. Camera dorea mai multe dovezi fi nu numai din partea comisiei prezentate de laskeriofi. Solicita pareri din partea medicilor, a oamenilor de ftiinfa, a administra- torilor si a politicienilor, iar parerile acestora erau extrem de divergente fata de cele din Senat. Philip Lee, fost secretar de stat adjunct la Ministerul Sanatatii, se plangea: „Cancerul nu este, pur si simplu, o insula care afteapta, izolata, un program dur care sa-1 faca sa dispara. Nu seamana in niciun chip cu zborul pe Luna - cu un program Gemini sau Apollo - care necesita mobilizare de bani, oameni, tehnica pe care deja le definem “ Misiunea Apollo fi proiectul Manhattan, cele doua modele de baza pentru razboiul impotriva cancerului, erau, amandoua, realizari tehnologice caie se bazau pe o serie de descoperiri stiintifice vechi fi bine fundainentate (fizica atomica, mecanica fluidelor fi terrnodinamica). Spre deosebire de acestea, nu aveam nici macar o intele-gere superfidala a procesului care duce la malignizarea celulelor. Folosindu-se de metafora favorita a laskeriotiior, Sol Spiegelman, cercetatorul de la Columbia University, spunea: „Un efort coordonat general in acest moment este ca fi cand s-ar incerca tri- miterea unui om pe Luna fara sa se cunoasca inca legea gravitafiei a lui Newton"James Watson, care descoperise structure ADN- ului, a dat drumul unui limbaj extrem de agresiv Impotriva legii votate in Senat. „Realizarea unei cercetari relevante’ nu este, Sn mod necesar, o cercetare ‘bunascria Watson mai tarziu. „Trebuie sa refuzam, mai ales, ideea ca vom avea noroc... Vom fi martorii unei expansiuni masive a unei medio- critafi bine intenfionate."

Altii susfineau ca ideea de razboi tintit impotriva unei anumite boli retrage in mod inevitabil efortul natural din alte aspects ale cercetarii, obligandu-i pe cercetatorii din domeniu! cancerului sa cugete „ca intr-o cutie". Administratorul de la NIH se plangea: „Pe scurt, Legea sustine ca toate institutiile subordonate NIH sunt egale, dar intotdeauna unui [NCI] este mai egal decat celelalte." O alta persoana spunea ca metafora razboiului va conduce, inevitabil, la alte interese. Va agita cazanul de sperante, iar dezamagirea care va urma va fi catastrofala. „Eu cred ca cercetarea in doineniul cancerului se afla in impas ] spunea Irvine Page, editorul unei importante reviste stiintifice. „Oamenii au devenit nerabdatori din cauza a ceea ce ei numesc lipsa de progres. Dupa ce am vazut ce se poate realiza prin analiza sistemelor, prin cercetarea bine condusa fi realizirile foarte bine coordonate, cum ar fi zborul pe Luna, ei transfers mult 26 cuceririi cancerului" Aceasta gogoafa se va prea t 6pcde acest mod de a gandi in domeniu! 1 sparge fara indoiala daca proiectul se va impotmoli sau va da gref.

BOOS

Intre timp, Nixon nu mai avea rabdare. Se apropiau vertigines alegerile din 197:2. La inceputul aceluia.fi an, comentatori precum Bob Wiedrich de la Chicago Tribune scrisesera: „Daca Richara Nixon... reufefte sa-fi atinga aceste doua scopuri uriafe (sa puna capat razboiului din Vietnam fi sa invinga ravagiile cancerului), personalitatea lui va ramane inscrisa in istoria natiunii intr-o nifa de proportiile celei care il adapos- tefte pe Lincoln, fiindca e! va fi reusit mai mult decat sa trimita primul om pe Luna."

Sfarfitul razboiului din Vietnam nu se intrevedea !a orizont, dar campania impotriva cancerului parea mai abordabila, iar Nixon dorea sa forteze votarea acestei legi - a orica.rei legi impotriva cancerului -- de catre Congres. Cand Schmidt i-a facut o vizita in Biroui Oval in toamna lui 3.971 (in parte pentru a-i propune un compromis), Nixon 1-a asigurat ca va gasi o solutie : „Nu-ti face griji, rezolv eu problema."

In noiembrie 1971, Paul Rogers, un democrat din Florida, a redactat o lege de compromis in acest domeniu. In concordantS cu ideile laskeriotilor, legea lui Rogers propunea o creftere semnificativa a bugetului pentru cercetarea in domeniul cancerului, dar, spre deosebire de proiectul de lege Kennedy — Javits, propunea o restrangere a autonomiei National Cancer Institute. Nu va fi un fel de „NASA pentru cancer", dai, avand in vedere crefterea substantiate a sumei alocate, directiva federala bine focali-

MiMMH

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR zata, sperantele crescande de succes si amploarea forteior implicate in acest domeniu, se justifica retorica unui „razboi“ impotriva cancerului. Laskeriotii, criticii si Nixon insusi vor fi. multumiti.

In decembrie 1971, Camera Reprezentantilor a prezentat pentru vot o versiune modificata a legii Rogers. Verdictul a fost aproape unanim: 350 voturi pentru fi 5 impotriva. O saptamana mai tarziu, intalnirea dintre Camera Reprezentantilor si Senat a rezolvat rnicile neconcordante asupra carora nu se cazuse de acord fi apoi legea a fost trimisa presedintelui pentru a fi semnata.

In 23 decembrie 1971, intr-o dupa-amiaza rece si vantoasa, la Washington, Nixon a semnat documentul (National Cancer Act) in cadrul unei mici ceremonii de la Casa Alba. Usile de la sufrageria Casei Albe au fost deschise fi prefedintele s-a afezat la un birou de lemn. Fotografii fi-au ocupat pozitiile cele mai avantajoase in jurul acestuia. Nixon s-a aplecat asupra documentului si si-a pus semnatura lui inflorita in josul foii. Apoi i-a facut stiloul cadou lui Benno Schmidt, presedintele comisiei de consultanti. Mary Lasker stralucea de fericire din scaunul pe care sedea. Farber a preferat sa nu fie de fata.

Pentru laskerioti data a marcat o razbunare dulce-amara. Suma autorizata pentru cercetarea in domeniul cancerului: 400 de milioane in 1972, 500 de milioane in 1973, 600 de milioane in 1974, un total de 1,5 miliarde in urmatorii trei ani a fost o realizare monumentala. Daca banii erau afa cum spunea Mary Lasker, „o energie inghetata“ atunci in sfarfit, aceasta energie trebuia pusa la dezghetat si la fiert.

Dar trecerea legii a fost si o verificare a situatiei reale. Opinia coplefitoare printre oamenii de stiinta (altii decat cei din comisia de consultanti) era ca se Incerca an atac prematur asupra 26 cancerului. Mary Lasker era extrem de critica 3 in legatura cu rezul- tatul final. „Noua lege", a spus ea unui reporter, „nu continea nimic util, care sa dea continut acestei. legi.“

Umiliti de aceasta infrangere, Lasker si Sidney Farber s-au retras din lumea politica a cancerului curand dupa votul din Camera. Farber s-a

intors la Boston si fi-a lins ranile in singuratate. Lasker s-a retras in apartamentul ei tip muzeu din Beekman Place din New York, o cutie alba, plina de mobila alba si si-a mutat atentia de la cancer la proiecte de infrumusetare urbana. Avea sa duca o campanie activa in Washington in legislatia pentru sanatate si sa acorde premiul Lasker, un premiu anual pentru cerceta- torii care fac descoperiri in domeniul inedicinei fi al ftiintelor biologice, dar vigoarea aceea puternica fi insistenta cu care a luptat in cei 20 de ani in campania impotriva cancerului, energia cu care a reufit sa anihileze toate opozitiile in acest interval de timp a disparut incetul cu incetul. In aprilie 1974, un tanar jurnalist a vizitat-o pe Mary Lasker ca s-o intervieveze in legatura cu propunerile de plantare a unor flori in New York. La sfarfitul interviului, reporterul a intrebat-o ce parere are in legatura cu propria ei putere: era sau nu era cea mai puternica femeie din tara ? Lasker i-a taiat-o scurt: „Puternica ? Nu stiu. Nu. Daca as fi fost intr-adevar puternica, as fi reufit sa fac mai mult

“Oamenii de stiinta s-au retras si ei din razboi, partial, deoarece nu aveau multe lucruri cu care sa contribuie la el. Retorica razboiului insemna folosirea uneltelor acestuia, a armelor, a armatei, a tintelor, iar strategia fusese deja formulata. Stiinta, descoperirea necunoscutului, fusese impinsa la periferia acestei batalii. Mai mult ca sigur ca trialele clinice cu bani multi, care folosesc combinatii savante de citostatice vor capata prioritate absoluta. Cercetarea cauzelor si solutiilor universale, printre care si virusu- rile care produc cancer, vor capata bani multi. „Intr-o perioada de timp relativ scurta se vor realiza multe incursiuni reusite in problema cancerului", anuntase Farber in fata Congresului in 1970. Acum armata sa era in plin mars, chiar daca el si Mary Lasker se retrasesera din prima linie.

Legea, prin urmare, a fost o anomalie, formulata explicit pentru a satisface clientii, dar nefiind in stare sa-i satisfaca pe niciunul. NIH, laskeriotii, oamenii de stiinta, cei care faceau lobby, administratorii, politicienii, fiecare pentru motivele lor au sim|it ca legea care aparuse oferea prea putin sau prea mult, Intr-o formulare extrem de suges- tiva publicata in paginile ziarului Chicago Tribune, se spunea: „un program zdrobitor nu poate sa produca decat un singur rezuitat: un dezastru".

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR £OCa

In 30 martie 1973, intr- o dupa-amiaza tarzie, in Jimmy Fund Building se auzea un semnal de urgenta medicala extrema. Suna insistent si se auzea in toata clinica de copii, prin coridoarele pline de poze cu animale si prin saloanele in ale caror paturi albe zaceau copii pusi pe perfuzii.

Un grup de doctori si asistente in halate albe a luat-o la fuga spre scari. Le-a luat mai mult decat de obicei deoarece destinatia se afla in celalalt capat al spitalului, la etajul opt. In camera inalta cu geamuri largi, 1-au gasit pe Farber prabusit peste masa de lucru. Murise din cauza unui stop cardiac. Ultimele ore $i le petrecuse la spital discutand despre viitorul fondului Jimmy si despre directiile pe care trebuia sa le ia razboiul impotriva cancerului. Lucrarile sale erau aranjate frumos, pe rafturi, in jurul lui, de la prima carte asupra examinarii postmortem, pana la cel mai recent articol asupra progreselor facute in terapia leucemiei, care ii sosise chiar in saptamana aceea.

Condoleantele veneau din toate partile lumii. Ale lui Mary Lasker au fost, probabil, cele mai scurte si cele mai emotionante pentru ca ea pierduse nu numai un prieten, ci jumatate din propria fiinta. „Cu certitudine" scria ea, „lumea nu va mai fi niciodata la fel

SOG3

Din biroui colegilor de la Dana Farber Cancer Institute, la cateva sute de metri peste drum de unde murise Farber, am sunat-o pe Carla Reed. Era august 2005, o dimineata calda si lipicioasa de Boston. Mi-a raspuns vocea unui copii si apoi am fost rugat 26 sa astept. in fundal am auzit 5 zgomotele caracteristice casei, un sunet de ceas, un

sunet de clopotel, niste vase puse de colo, colo, un radio la care se transmiteau ftiri. Carla a venit la telefon, emotionandu-se cand mi-a auzit vocea.

„Am vesti" i-am spus repede, „vefti bune.“

Rezultatele de la biopsia maduvei osoase venisera cu cateva clipe inainte. Cativa noduli de celule sangvine normale se iteau promitator in structura maduvei - semne sigure de regenerate a acesteia, dar nici urma de celule leucemice. Sub microscop, ceea ce fusese candva mancat de cancer isi revenea incet la normal. Aceasta a fost prima dintre multele etape pe care le vom trece impreuna, un moment de sarbatoare. „Felicitari, Carla" i-am spus. «Esti in remisie completa."PARTEA A TREIA

$1 DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAJI AFARA ?“

Adesea asteptarea te insala fi, mai ales Cdnd promisese mult; fi se-mplinefte Cand mica ti-e speranfa fi disperarea crefte, William Shakespeare

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE Totul e bine cdnd se termina cu bine Vazutu-mi-am marirea decazuta Vdzut-am Moartea findndu-mi haina fipapucii §i, mai pe scurt, am tremurat de fried T. S. Eliot Bineinteles cd ai perfectd dreptate cdnd spui cd nu ne putem duce mereu la Presedinte daca nu suntem in stare sa-i demonstram niciun progres. Frank Rauscher, director al National Cancer Program, catre Mary Lasker, 197 4

,,Credem in Dumnezeu. Toti ceilalti trebuie sa alba dovezi“ In ftiinfa, ideologia are tetidinfa sa corupa; ideologia absoluta, [corupe] in mod absolut. Robert Nisbet

Afi ortodox in chirurgie este ca si cand aifi ortodox in orice domeniu intelectual - ifi vine... safaci comparatie cu religia. Geoffrey Keynes

Vreti sa spuneti ca mi s-a facut mastectomie degeaba? Rose Kushner

Farber a fost un norocos ca a trait la momentul oportun, dar cred ca a fost la fel de norocos ca a murit atunci cand a trebuit. Anul mortii sale, 1973, a fost marcat de inceputurile unei perioade de convulsii in istoria cancerului. Teoriile erau contrazise pe rand, aparifia unor noi medicamente stagna, trialele lancezeau, iar intalnirile aca- demice degenerau in certuri generale. Radioterapeutii, chimioterapeufii si chirurgii se luptau cu toata forta pentru putere fi informatie. Razboiul impotriva cancerului parea sa fi devenit un razboi in interiorul domeniului cancerului.

Derularea evenimentelor a inceput chiar la central de oncologie. Chirurgia radicals., mult indragita moftenire transmisa de Halsted, a cunoscut o dezvoltare exceptional;! in anii 1950 si 1960. La conferintele care aveau loc in toata lumea, urmafii lui Halsted, chirurgi puternici fi dispufi sa-fi transmits experienta, cum ar fi Cushman Haagensen fi Jerome Urban, au anuntat 26 7

faptul ca ei il depafisera chiar fi pe magistrul insufi in ce privefte radicalismul operatiei. „Abordarea chirurgicala a cancerului ma- mar“ scria Haagensen in 1956, „urmarefte principiile fundamentale ale bolii chiar fi in stadiile sale incipiente, cand este deja un dusman formidabil. Ma simt obligat sa realizez o operatie atat de radicals... cat permite anatomia pacientului."

Mastectomia radicala a ajuns astfel sa fie numita superradicala, apoi a devenit ultraradicala, pana a ajuns un proces desfigurant, morbid, prin care chirurgii indepartau sanii, mufchii pectorali, ganglionii axilari, peretele toracic, uneori portiuni din coaste, o portiune din stern fi ganglionii limfatici din interiorul toracelui.

Halsted devenise sfantul patron al chirurgiei oncologice, o zeitate care prezida intreaga „teorie“ generala a cancerului. El o numise, cu aplecarea lui shakespeariana pentru vorbe colorate, „teoria centrifuga" - ideea ca boala canceroasa, ca un fel de spi- rala rautacioasa, tinde sa se raspandeasca in cercuri din ce in ce mai largi, pornind de la un focar central existent in organism. Cancerul mamar, afirma el, pornefte de la san, se raspande^te la ganglionii limfatici axilari (pe care el poetic ii numea santinele), apoi se indreapta nemilos prin sange spre ficat, plamani $i oase. Sarcina unui chirurg era sa opreasca aceasta raspandire centrifuga, excizand cat se poate de mult din corp, ca sa taie calea de deplasare a acestui dufman care este cancerul. Aceasta insemna tratarea cancerului mamar intr-un mod agresiv definitiv. Cu cat chirurgul reusea sa taie mai mult, cu atat mai bine.

Chiar §i pentru paciente, aceasta tendinta de a taia cat mai mult devenise o forma de terapie. Femeile le scriau chirurgilor, pline de admiratie, rugandu-i sa nu aiba nicio refinere cand fac extirparile, ca si cand chirurgia ar fi devenit un ritual prin care scapau de cancer si isi recapatau sanatatea. Haagensen s-a transformat din chirurg oncolog in jamaa. „Intr-o oarecare masura" scrie el in legatura cu unele paciente, „nu am nicio indoiala ca transfera o mare parte din povara bolii asupra mea.“ Un alt chirurg scria cu raceala ca uneori „ facea mastectomie doar

UN RAZBOI DUS CU NERABDARE pentru efectul moral asupra pacientei." In nifte notife particulare scria, „nu ma indoiesc ca intrun viitor oarecare, cancerul va putea fi. vindecat, dar acest rezuitat binecuvantat nu cred ca se va realiza prin cutitul chirurgului."

In mod aproape sigur Halsted reufise sa convinga o intreaga generate de medici din America de misiunea binecuvantata a cutitului chirurgului, dar cu cat te aflai mai departe de Baltimore, cu atat se pare ca forta acestei teorii centrifuge scadea in inten- sitate. La spitalul Bartholomew din Londra, un medic tanar, Geoffrey Keynes, nu era prea convins de acest lucru.

In august 1924, Keynes a examinat o pacienta cu cancer mamar: o femeie slab a, emaciata, in varsta de 47 de am, cu o excrescenta maligna ulcerata la san. In Baltimore sau la New York, o astfel de pacienta ar fi fost imediat supusa unei interventii chirurgicale radicale, dar Keynes era mgrijorat de fragilitatea constitutionals a pacientei. In loc sa recurga imediat la o procedura radicala (care probabil ca ar fi omorat-o pe masa de operatic), a optat pentru o strategie mult mai conservatoare. Retinand faptul ca radiologii, precum Emil Grubbe, demonstrasera eficienta razelor X in tratarea cancerului mamar, Keynes a introdus 50 de miligrame de radiu in sanul femeii pentru a iradia tumora ji a monitorizat-o ca sa observe efectul, sperand la o mica ameliorare. In mod surprinzator, a avut loc o imbunatatire semnificativa a starii pacientei. „Ulceratia s-a vindecat rapid", scria el, „si intreaga masa tumorala scazuse ca dimensiuni, era mai moale la palpare fi mai putin fixata." Masa tumorala s-a redus atat de rapid incat Keynes a avut curajul sa realizeze o operatie neradicala, minima, pentru a o indeparta complet.

incurajat de succes, intre 1924 fi 1928, Keynes a incercat si alte variante pe baza aceleiafi strategii. Cea mai reusita dintre aceste abordari, si-a dat el seama, implica

26 9

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

ocombinafie atenta a actului chirurgical fi iradiere, amandoua cu moderafie. El a Inde- partat excrescentele maligne localizate printr-o operate minora (adica nu radicals sau ultraradicala). Actul chirurgical a fost urmat de iradierea sanului. Ganglionii limfatici nu mai erau indepartafi, nu se mai inlatura davicula, nu se mai faceau extirpari care durau intre fase fi. opt ore de operate. Nimic nu mai era radical, Cu toate acestea, caz dupa caz, Keynes fi colaboratorii sai au observat ca recurenfa cancerului era cel pufin comparabila cu cea obfinuta la New York sau Baltimore - un rezultat obfinut fara ca pacientele sa fie obligate sa suporte efectele cumplite ale chirurgiei radicale.

In anul .1927, intr-un raport foarte tehnic adresat departamentului sau, Keynes a revizuit metoda combinarii dintre chirurgia locala fi iradiere. „ln anumite cazuri de cancer mamar" scria el cu retinere caracteristica, „extinderea operafiei dincolo de for- mafiunea tumorala existenta nu este necesara." Intreaga fraza formulata de Keynes era extrem de atent gandita fi intr-un mod foarte strategic. Implicafiile erau enorme. Daca chirurgia locala ducea la acelafi rezultat ca fi chirurgia radicala, asta Insemna ca teoria centrifuga trebuia sa fie reevaluata. Cu oarecare retinere, Keynes declarase razboi chirurgiei radicale, chiar daca facuse acest lucru, deocamdata, doar printr-o mica intepatura.

Dar adepfii lui Halsted din America au luat in deradere eforturile lui Keynes, Ei au reacfionat, inventand un nume batjocontor (aja credeau ei!) pentru acest tip de operate „lumpectomie“. Numele era un fel de gluma proasta, care voia. sa sugereze un fel de chirurgie de jucarie, in care un medic in halat alb excizeaza o parte (a se citi ceva) din corp fi o numeste lump. Teoria lui Keynes fi opera|ia pe care o realiza el erau cvasinecunoscute chirurgilor americani. Keynes cunoscuse o oarecare faima in Europa ca pionier al. transfuziilor de singe din timpul Primul Razboi Mondial, dar manuf a pe care a aruncat-o chirurgiei radicale a fost fngropata in tacere. 27 0

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' Keynes ar fi ramas complet necunoscut chirurgilor americani daca nu ar fi avut loc o serie de evenimente fericite. In 1953, un coleg de-al lui Keynes, aflat in an. sabatic de la St. Bart, era la clinica Cleveland din Ohio fi tinea un curs in legatura cu istoria cancerului mamar, insistand asupra observatiilor lui Keynes in ceea ce privefte nece- sitatea ca actul chirurgical in cazul acestui tip de cancer sa fie minim. In seara aceea, in auditoriu se afla fi un tanar chirarg, George Barney Crile. Crile fi Keynes nu se in- talnisera niciodata, dar ei parcursesera aceeafi dezvoltare intelectuala. Tatal lui Crile, George Crile senior, desfafurase o actiune de pionierat in folosirea transfuziilor de sange in America fi scrisese o carte extrem de bine primita in legatura cu acest subject In timpul Primului Razboi Mondial, Keynes mvafase si realizeze transfuzii sangvine cu nifte vase de sticla sterilizate, de forma conica, un aparat realizat in parte de dr. Crile senior,

Revolufiile politice, dupa cum spunea scriitorui Amitav Ghosh, se petrec adesea ia curfile palatelor, in spatiile in care puterea este localizata, nici inauntru, nici in afara acesteia. Revolufiile ftiin^ifice, spre deosebire de cele anterioare, se produc in subsoluri, in locuri ascunse, departe de dezbaterile ftiintifice deschise, dar o revolutiechirurgicaia trebuie intotdeauna sa provina din adancul personalitafii chirurgului, deoarece chirurgia este o profesiune interzisa outsiderilor. Chiar si doar pentru a intra intr-o sala de operatie trebuie sa te speli cu sapun fi apa dupa metoda traditionala a chirurgului. Ca sa schimbi ceva in chirurgie trebuie, in mod obligatoriu, sa fii chirurg.

Cei doi Crile, tata fi fiu, erau chinargi prin excelenfa, aflafi in interiorul sistemului. Crile senior, un fost sus^inator al chirurgiei radicale, fusese contemporan cu Halsted. Fiul sau inva^ase cum sa realizeze mastectomia radicala de la elevii lui Halsted insusi. Cei doi Crile erau amandoi susfinatori ai abordarii halstediene, susfinand timp de ge- nera|ii superioritatea chirurgiei radicale, dar, precum Keynes la Londra, Crile junior a inceput sa aiba dubii in legatura cu mastectomia radicala. Studiile realizate pe foareci de catre Skipper in Alabama, printre alfii, au relevat faptul ca tumorile experimentale la animale nu se comportau cum fi-ar fi inchipuit Halsted. Cand aparea o tumora in- tr-un anumit loc, metastaze microscopice treceau de ganglionii limfatici locali si apareau la distanfa, cum ar fi, de exemplu, la ficat sau splina. Cancerul nu se dispersa printr-o mifcare centrifuga, in cercuri din ce in ce mai largi, ca o spirala, ci se raspandea intr-un mod impredictibil fi aleatoriu. Pe masura ce Crile citea informafiile lui Keynes, vechi- le modele pareau sa capete tot mai multa logica. Nu observase 27 1

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

oare Halsted Insufi ca pacientele care suferisera mastectomie totala mureau dupa patru sau cinci ani din cauza unor metastaze oculte ? Nu era oare posibil ca aceste cancere mamare sa fi produs metastaze la organe aflate la distanta inainte de-a fi fost excizateprin chirurgie radicala?

Deficient unei astfel de logici incepea sa se cristalizeze. Daca tumora era limitata la un singur loc, susfinea Crile, atunci putea sa fie indepartata in mod curent prin chirurgie locala f i iradiere ulterioara, iar indepartarea cu orice pret a ganglionilor limfatici fi a unor pereti musculari nu contribuia cu nimic la eradicarea bolii. Pe de alta parte, cand cancerul mamar depafise limitele sanului, intervenfia chirurgicaia era oricum de prisos, iar o abordare chirurgicaia mai agresiva facea ca actul chirurgical sa fie cu atat mai inutil. Crile fi-a dat seama ca boala canceroasa a sanului era fie o boala strict localizata fi, prin urmare, tratabila printr-o mastectomie locala, fie o boala sistemica si astfel incurabila, chiar fi prin cea mai ampla abordare chirurgicaia.

Foarte curand, Crile a renuntat cu totul la mastectomia radicala fi a inceput sa opereze la fel ca si Keynes, apeland la chirurgie limitata. (Crile ii spunea acestei ope- ra|ii „mastectomie simpla") In intervalul a sase ani a aflat ca operatia sa „simpla“ era foarte asemanatoare cu combinatia lumpectomie + iradiere a lui Keynes in ceea ce privefte impactul. Rata de supravietuire a pacientelor tratate prin una sau alta dintre abordarile chirurgicale locale nu era diferita de cea a pacientelor tratate prin traditionala mastectomie radicala. Separafi de un ocean fi de 40 de ani de experienta clinica, atat Keynes, cat fi Crile descoperisera acelafi adevar clinic.

Sa fi fost oare acesta un adevar ? Keynes trebuia sa demonstreze acest lucru. Pana in anii ‘30, scopul trialelor clinice era sa demonstreze rezultate pozitive: adica faptul ca tratamentul A era mai bun decat tratamentul B sau ca medicamentul X era superior medicamentului Y. Dar demonstrarea unui rezuitat negativ, adica a chirurgiei radicale 27 2

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' care nu duce la rezultate mai bune decat chirurgia conventional!, necesita un set de evaluari statistice noi.

Inventarea acestei evaluari statistice va avea o influents profunda asupra istoriei oncologiei, o ramura medicala care este plina de speranta (fi in mod deosebit plina de succese nedovedite). In 1928, la patru ani dupa ce Keynes isi incepuse lumpectomiile la Londra, doi statisticieni, Jerzy Neyman fi Egon Pearson, au dezvoltat o metodS sis- tematicS de evaluare a unor date statistice negative. Pentru mSsurarea fiabilitatii unui element negativ, Neyman fi Pearson au folosit un concept statistic numit power - pu- tere. „Power“, in termeni foarte simpli, inseamna masurarea capacitatii unui test sau a unui trial de a respinge o anumitS ipotezS. In mod intuitiv, Neyman fi Pearson fi-au dat seama ca posibilitatea ca un om de ftiinta sa respinga o anumita ipoteza depinde, in mod crucial, de intensitatea cu care a testat ipoteza respectiva fi, implicit, de numarul de mostre care au fost testate independent. Daca se comparS cinci mastectomii radicale cu cinci mastectomii conventionale fi nu exista nicio diferenta in ce privefte rezultatul, este foarte greu sa-fi faci o parere corecta despre rezultatul final. Dar daca se compara rezultatele a 1 000 de cazuri realizate printr-unul, respectiv, prin celalalt procedeu, se va putea afirma cu destula tSrie care din cele doua abordari este mai buna sau mai putin buna.

Exact in acest concept, in interiorul acestei dependence se afla una dintre cele mai ciudate capcane ale medicinei. Pentru ca un trial sa aiba relevanfa (power) trebuie sa se recruteze un numar adecvat de pacienti, dar pentru recrutarea pacientilor, persoana care realizeaza trialul trebuie sa-i convinga pe medici sa participe la acesta, iar cate- odata exact medicii sunt cei care au cel mai mic interes sa-fi vadS teoriile aprobate sau respinse. Pentru cancerul mamar, o disciplinS adanc inradacinata in moftenirea chirurgiei radicale, aceste conflicte erau deosebit de incSrcate. Niciun fel de trial legat de cancerul mamar, de exemplu, nu ar fi putut sa fie realizat fara aprobarea explicits fi participarea directs a unor chirurgi de faimS mondialS cum erau Haagensen si Urban. Dar acesti chirurgi, urmafi ai fcolii lui Halsted, erau cel mai putin interesati sS spon- sorizeze un trial care sS puna in dxscutie teoria pe care o sustineau cu atata pasiune de zeci de ani. Atunci cand criticii au afirmat ca Haagensen fusese influentat in evaluSri de faptul cS ifi alesese doar cazurile operate de el fi cele mai fericite, Haagensen i-a indemnat pe chirurgi sa ajunga la succesul lui prin metodele lor: „Du-te (pe drumul tau) fi. fa la 27 3

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

fel.“

Nici Crile, la patruzeci de ani dupa descoperirea lui Keynes, nu putea sa organizeze un trial care sa puna in discufie mastectomia de tip Halsted. Practica ierarhica din medicinS, cultura internS, ritualurile de practica medicala („Biblia chirurgului" cum le numea Crile ironic) erau astfel realizate incat sa reziste oricSrei schimbSri fi sa perpetueze abordSrile conservatoare. Crile s-a vazut deodata in postura de a lupta cu propriul departament, cu colegii, cu prietenii. Exact doctorii pe care ar fi trebuit sS-i recruteze pentru efectuarea trialului se opuneau cu vehementS. Acel cuvant „power“, in sensul colocvial al acestuia, se ciocnea de „power“ in sens statistic. Chirurgii care c

uatata efort creasera lumea chirurgiei radicale nu aveau absolut nicio tragere de inima sa revolufioneze acest domeniu.

A fost necesar ca un chirurg din Pennsylvania, Bernard Fisher, sa reteze acest nod gordian al traditiei in chirurgie. Fisher era antipatic, ambitios, incapatanat, un om care semana foarte mult cu imaginea pe care o impusese Halsted. Se instruise la Universitatea din Pittsburgh, o institute la fel de dedicata traditiilor halstediene fi chirurgiei radicale ca si spitalele din New York sau Baltimore. Dar el provenea dintr-o generatie de chirurgi mai tineri, o generate care se afla. la o distanta critica fata de Halsted, avand posibilitatea sa puna la indoiala aceasta disciplina fara sa dea senzatia ca vrea s-o submineze sau sa-i puna, la indoiala credibilitatea. La fel ca fi Crile fi Keynes, doctoral Fisher ifi pierduse increderea in teoria centrifuga a cancerului. Pe masura ce revedea datele furnizate de Keynes fi Crile, Fisher se simtea tot mai con- vins ca mastectomia radicala nu are o baza in realitatea biologica. De fapt, el banuia ca adevarul era exact opus. „Se pare ca Incurcatele ite de pe dosul cusaturii reprezinta un desen extrem de frumos atunci cand este examinat cum trebuie, un model logic, o ipoteza.., diametral opusa ceiei propuse de Halsted" scria Fisher.

27 4

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' Singura modalitate de-a intoarce cusatura teoriei lui Halsted era sa se realizeze un trial clinic controlat pentru a se testa eficienta mastectomiei radicale fata de mastectomia simpla, pe de o parte, fi lumpectomie plus iradiere pe de alta. Dar Fisher stia fi el ca trialul va intampina o rezistenta feroce. Bagati pana peste cap in salile de operatic, incurcafi in radacinile chirurgiei radicale, era foarte putin probabil ca marii chirurgi universitari sa accepte colaborarea.

Dar in sala de operatic mai era cineva care se trezea la realitate; corpul aneste- ziat, tacut, care se afla la celalalt capat al bisturiului - pacientul bolnav de cancer. Pe la sfarfitul anilor 1960, relafia dintre medici fi pacienti a inceput sa se schimbe dramatic. Medicina, considerate infailibila, descoperise ca nu este afa, ca existau tot felul de lipsuri sau deficient care se asociau in mod preponderent cu sanatatea femeii. Talidomida, prescrisa pe scara larga pentru a controla greturile sau anxietatea asociata sarcinii, a fost retrasa in mare graba de pe piafa in 1961 deoarece producea malforma- tii fetale. In Texas, lane Roe (un pseudonim) a dat in judecata statul pentru ca nu i-a permis sa avorteze la o clinica medicala - lansand cazul Roe versus Wade in legatura cu avortul fi evidenfiind legaturile complexe existente dintre stat, autoritatea medicala fi corpul femeii. Feminismul politic, pe scurt, dadea naftere unui feminism medical iar faptul ca una dintre cele mai frecvente fi mutilante operatii pe care le suporta trupul femeii nu fusese niciodata testata printr-un trial era fi mai suparatoare pentru noua generatie de femei. Prin 1973, Crile ifi tndemna pacientele: „Refuzati mastectomia radicala!"

Si refuz a fost. Rachel Carson, autoarea unei carti intitulate Silent Spring (Primavara tacuta) fi o buna prietena a doctorului Crile jr. a refuzat mastectomia radicala (retros

-pectiv vorbind, avea dreptate, cancerul daduse metastaze osoase, iar chirurgia radicala nu avea niciun sens). Betty Rollin fi Rose Kushner au refuzat, de asemenea, chirurgia radicala fi au ridicat fi ele mamifa, la fel ca fi Carson, in lupta impotriva chirurgilor care preferau abordarea radicala. Rollin si Kushner, amandoua scriitoare de succes, cu un ton extrem de provocator, de pragmatic, deftept fi acceslbil au fost extrem de utile in aceasta lupta impotriva supraevaluatei chirurgii radicale. Au inundat ziarele fi revis- tele cu editoriale fi cu scrisori, au aparut in cadrul a tot felul de conferinte medicale fi chirurgicale unde, fara nicio teama, i-au criticat pe chirurgi in legatura cu informatiile fi cu faptul ca mastectomia radicala nu fusese niciodata supusa unui trial. „Din fericire pentru femei" scria Kushner, „obiceiurile chirurgilor se schimba." Era ca fi 27 5

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

cand acea femeie tanara din povestea lui Halsted, pacienta pe care el ezita s-o mutileze s-ar fi sculat din morti si ar fi intrebat de ce. De ce, in ciuda ezitarii pe care o are chirurgul oncolog, a fost atat de curnplit mutilata ?

In anul 1967, impins de activismul pacientelor fi de atentia publica concentra- ta asupra cancerului mamar, Fisher a devenit noul prefedinte al National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), an consortiu de spitale academice, structurate dupa modelul de tratare a leucemiei pus la punct de Zubrod, care urma sa realizeze triale pe seara larga pentru studierea. cancerului mamar. Patru ani mai tarziu, NSABP si-a propus sa testeze rezultatele operatiei pe baza unui trial sistematic rando- mizat. Coincident! sau nu, era cea de a 80-a „aniversare“ a primei descrieri pe care o facuse Halsted mastectomiei. radicale. Increderea aproape religioasa in teoria cance- rului urma sa fie, in sfarsit, testata, „Clinicianul, oricat de priceput, trebuie sa accepte faptul ca experienta, chiar vasta, nu poate servi drept indicator sensibil al validitatii stiinfifice" scria Fisher intr-un articol. El era dispus sa. aiba Incredere in intelepciunea divina, dar nu in Halsted in rol de Dumnezeu. „Credem in Dumnezeu“, i-a spus el sec unui jurnalist. „Toti ceilalti [trebuie] sa. aiba dovezi."

Lui Fisher i-au trebuit mai mult de zece ani ca sa culeaga toate datele de care avea nevoie. Recrutarea pacientelor pentru studiu a fost o sarcina colosala. „Ca sa convingi o femeie sa participe la un trial clinic in care se punea problema daca i se excizeaza intregul san sau nu era o problema foarte dificila. Nu semana deloc cu testarea medica- mentului A fata de medicamentul B sau fata de medicamentul C“, ifi aduce el aminte.

Daca pacientele erau greu de convins, apoi chirurgii erau de zece ori mai greu de iamurit. Bagati pana peste cap in traditiile chirurgiei radicale, multi chirurgi americani s-au opus atat de drastic recrutarii pacientelor pentru trial, incat s-a apelat la chirurgi canadieni si la pacientele acestora pentru a se realiza numarul necesar (ca sa se poa- ta realiza un studiu statistic 27 6

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' semnificativ). La trial au participat 1765 de paciente din 34 de centre medicale din Statele Unite si Canada; pacientele au fost randomizate in trei loturi. Intr-unul dintre loturi s-a aplicat mastectomie radicala, in al doilea s-a realizat mastectomie simpla, iar in al treilea s-a realizat o interventie chirurgicaia urmatade iradiere. Chiar punandu-se toate fortele la bataie, au fost necesari cafiva ani pentru a strange numarul adecvat pentru studiul statistic. Subminat de for|e din interiorul domeniului chirurgical insusi, trialul NSABP-04 a fost dus la sfarsit cu multa greutate.

In anul! 981, rezultatele trialului au fost in sfarsit facute publice. Recidivele cance- nilui mamar, rata de deces, metastazele la distanta au fost identice din punct de vedere statistic in cele trei loturi. In lotul care suportase mastectomie radicala, morbiditatea a fost mult mai mare, nu a acumulat beneficii in ce pnveste rata de supravietuire, recidivele si mortalitatea.

Intre 1891 si 1981, in aproape 100 de ani de mastectomie radicala, se aprecia ca circa S00 000 de fernei fusesera supuse procedurii de „extirpare“ a cancerului mamar. Multe dintre ele au solicitat aceasta procedura, multe au fost obligate s-o accepte, mul- te nu au priceput ca exista alternative, multe au fost mutilate pe viata, multe au per- ceput actul chirurgical ca pe o binefacere, multe au suferit cu curaj toate neajunsurile acestuia, sperand ca boala fusese tratata cu suficienta agresivitate fi pentru totdeau- na. „Colectia de cancere" a lui Halsted depafise de mult cladirea Spitalului Hopkins. Ideile sale patrunsesera in oncologie, apoi intrasera in vocabularul acesteia, in psiho- logia, in etosul, in imaginea de sine. In momentul in care chirurgia radicala a incetat sa defina suprematia, o intreaga cultura cnirurgicala s-a prabusit odata cu ea. Astazi mastectomia radicala. se practica extrem de rar

.^Oncologul care iti zambeste“

Se pare ca prea pufini medici din fara sunt preocupafi de efectele neletale ale terapiei cancerului... In Statele Unite ale Americii caderea paruluigreafa, varsdturile, diareea, venele varicoase, pro- blemele financiare, casatoriile distruse, copiii nevrozati, pierderea libidoului, a stimei de sine si deteriorarea aspectului sunt probleme care intra in atribufiile asistenielor 27 7

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

medicale. Rose Kushner Libertatea se obtine exdusiv prin riscarea propriei vieti.

Hegel

Previzihila cadere a chirurgiei radicale de pe piedestal s-ar putea sa le fi oferit timp chimioterapeufilor sa-fi puna unele intrebari, dar aveau fi ei idei despre radicalism fi trebuia safi lanseze propriul arsenal radical impotriva cancerului, Abordarea chirur- gicala, tradi|ionala arma impotriva cancerului, era considerate prea primitiva, prea neselectiva si prea greoaie. Se impunea o „abordare chimioterapeutica pe scara larga“, dupa cum spunea un doctor, pentru a distruge cancerul.

Fiecare batalie are nevoie de un camp de lupta conventional fi, daca in anii 1970 exista un loc fizic pentru desfafurarea bataliei contra cancerului, acesta era secfia de chimioterapie. A fost „tranfeea fi buncarul nostru" ifi amintefte un chimioterapeut, un loc de nefters din istoria luptei contra cancerului. A. fi spitalizat intr-o astfel de sec- tie insemna sa dobandefti automat cetafenie - cum ar fi zis Susan Sontag - in regatul celor bolnavi.

Ziaristul Stewart Alsop a fost internat intr-o astfel de sectie la NIH in 1973, in ve- derea tratarii unei forme rare fi greu de definit de boala de sange. Dupa ce a trecut pra- gul> a fost intampinat de imaginea sterilizata a iadului. „Umbland prin Clinica NIH, pe coridoare, prin lifturi, dai cateodata de cate un monstru uman, de un cofmar pe doua picioare, de o fata sau de un trup hidos deformate" scria el. Pacientii, chiar fi deghizati in haine „de strada" erau uf or de identificat din cauza nuantei portocalii a pielii, sub care se ghicea paloarea specifica anemiei 27 8

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?'

canceroase. Sectia era ca o inchisoare, neexis- tand nicio posibilitate lesnicioasa de iefire - fara iefire! Ferestrele spatiului destinat plimbarii pacientilor, isi amintefte Alsop, erau dublate cu o plasa de sarma rezistenta

pentru a-i xmpiedica pe pacienti - barbafi fi femei - sa sari de pe balustrada in gol, sa se sinucida.

In aceste secfii, atotstapanitoare era amnezia. Daca amintirea este un lucru esen- fial pentru supravietuire, la fel este fi uitarea. „Defi era o secfie de cancerofi" scria antropologul, „cuvantul cancer’ era constant evitat atat de personal, cat fi de pacienti". Pacien$ii traiau dupa reguli „situatie asurnata, rutina prestabilita, stimuli constanff. Pseudoveselia (o necesitate pentru soldafi pe campul de bataie) facea ca totul sa para fi mai dezolant: intr-o aripa, unde o femeie era pe moarte din cauza unui cancer mamar, „perefii coridoarelor erau zugravifi in galben cu portocaliu; bej cu dungi albe in saloanele bolnavilor". La NIH, intr-o incercare disperata de a induce putin optimism bolnavilor, asistentele aveau halate cu nasturi galbeni pe care erau schitate fefe zambi- toare, ca in desen ele animate.

Aceste secfii creau nu rmmai o zona de izolare psihologica, ci fi un microclimat fizic, o gogoafa sterila in care se putea testa teoria esenfiaia a chimioterapiei - distru gerea cancerului printr-un bombardament medicamentos care invingea moartea. Era, in mod de netagaduit, un experiment. Aflat la NIH, Alsop scria cu multa incisivitate, „Salvarea unui pacient nu este misiunea esenfiaia. Se fac eforturi enorme in acest sens, sau cel pufin ca viafa pacientului sa fie prelungita cat se poate de mult, dar scopul prin cipal nu este de-a salva o singura viafa, ci sa se gaseasca totodata fi mijloace pentru salvarea altor viefi.“

27 9

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

in anumite cazuri experimentu! a funcfionat. in 1976, anul in care trialul NSABP-04 se apropia de jumatate, in oncologie a aparut un nou citostatic numit cisplatina. Cisplatina, forma scurta pentru cis-platinum, era un medicament realizat dintr-unul vechi. Structura sa moleculara, adica un atom de platina centrat in planul molecule!, cu patru legaturi, fusese descrisa inca din 1890, dar chimistii nu gasisera nicio aplicafie pentru ea. Structura chimica simetrica, extrem de frumoasa, nu avea nicio utilizare in medicina umana. Fusese pusa pe un raft in laborator fi acolo a ramas. Nimeni nu incercase sa-i testeze efectele biologice.

in 1965, la Michigan State University, un biofizician, Barnett Rosenberg, a inceput sa cerceteze potenfiala acfiune stimulenta a curentului electric asupra diviziunii celulare la bacterii. Rosenberg a realizat un flacon prin care trecea un curent electric folosind doi electrozi de platina fi in care a introdus bacterii. in momentul in care Rosenberg a dat drumul la curent, spre uimirea sa, a descoperit ca celulele bacteriene au incetat sa se divida. La inceput, Rosenberg a susfinut ca curentul electric era un agent activ care inhiba diviziunea celulara, dar a descoperit foarte curand ca electrici- tatea era un factor secundar. Electrodui de platina reactionase cu sarea din solufia in care erau puse bacteriile, rezultand o molecula care impiedica diviziunea fi care s-a difuzat in intreaga masa de lichid. Substanfa chimica era cisplatina. La fel ca orice celula, bacteria are nevoie de replicarea ADN-ului pentru a se diviza. Cisplatina atacasechimic ADN-ul prin bratele moleculare reactive, distragind molecula in mod irepara- bil fi oprind diviziunea celulara.

Pentru pacienti cum era John Cl eland, cisplatina a insemnat noua forma de chimioterapie agresiva din anii 1970. In 1973, Cleland studia medicina veterinara in Indiana si avea 22 de ani. in august, in acelafi an, cu doua luni inainte de casatorie, a descoperit ca pe unui dintre testicule ii aparuse o fonnatiune tumorala. S-a dus la urolog intr-o dupa-amiaza de rnarfi, in noiembrie. Joia urmatoare a fost dus pe masa de operatie de unde a iefit cu o cicatrice care se intindea de la abdomen pana la stern. Diagnosticul era de cancer testicular metastazat. Cancerul de la testicule migrase difuz in ganglionii limfatici fi plamani.

28 0

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' in anul 1973, rata de supravietuire pentru pacientii cu cancer testicular metastazat era de sub 5%. Cleland a fost internat la oncologia medicala de la Indiana University fi a inceput tratamentul sub supravegherea unui oncolog tanar, Larry Einhorn. Tratamentul, un cocktail citotoxic invechit, alcatuit din trei substante, se numea ABO si aparuse ca urmare a studiilor de la NCI din anii 1960. Avea o eficienta extrem de redusa. Cleland a dus-o mai multa vreme fie internat, fie externat, slabise de la 80 la

50 si ceva de kilograme. intr-o zi din 1974, in perioada in care era sub tratament chimioterapic, sotia i-a propus sa stea afara fiindca era o dupa-amiaza frumoasa. Cleland si-a dat seama cu toata tristetea ca era mult prea slabit ca sa se ridice. A fost transportat cu patul, ca un copii, in timp ce el plangea de jena.

in toamna anului 1974, tratamentul cu ABO a fost intrerupt, iar pacientul a fost pus pe un alt tratament cu un medicament la fel de ineficient. Einhorn a sugerat un tratament de ultima ora, cu o substanta care se numea cisplatina. Unii cercetatori ob~ servasera anumite ameliorari la pacientii cu cancer testicular tratafi doar cu cisplatina, defi aceste rezultate nu erau de durata, Einhorn dorea sa combine cisplatina cu alte doua medicamente ca sa imbunatateasca raspunsul la tratament.

in balanta era incertitudinea noii combinatii cu certitudinea decesului. Pe 7 oc- tombrie 1974, Cleland si-a asuinat raspunderea in felul urmator: s-a inscris ca „paci- entul cu numarul zero" al trialului cu BVP, acronimul pentru o combinatie medica- mentoasa care confine bleomicina, vinblastina si cisplatina (litera P este de la „plati- num“). Zece zile dupa aceea, cand Cleland s-a intors pentru tomografiile de rutina, tumorile de la plamani disparusera. incantat fi plin de fericire a sunat-o pe sotia lui de la un telefon din spital. „Nu-mi aduc aminte bine ce i-am spus, dar i-am spus ceva.“ Experienta lui Cleland era tipica. In 1975, Einhorn a tratat cu acelafi amestec de citostatice alti douazeci de pacienti care au raspuns sustinut, 28 1

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

spectaculos, intr-o mo- dalitate nemaiauzita in istoria bolii. Einhorn a prezentat datele la intalnirea anuala a oncologilor de la Toronto, din iarna lui 1975. Ifi aducea aminte ca indreptandu-se spre podium avea senzatia ca pafefte pe Luna. Spre sfarfitul iernii anului 1976, a devenit din ce in ce mai limpede ca o parte dintre acefti pacienti nu vor suferi recidive.

Einhom vindecase tumori maligne prin chimioterapie. „A fost de neuitat. In mintea mea naiva am crezut ca aceasta era formula pe care o cautam de atata vreme.“

soca

Cisplatina a fost intr-adevar de neuitat in mai multe feluri. Medicamentul pro- ducea o senzatie de greata care nu ceda la nimic, o senzatie de voma de o asemenea forfa fi intensitate cum rar se mai intalnise in istoria medicinei. In medie, pacientii tratati cu acest medicament vomitau de circa 12 ori pe zi. (In anii 1970 nu prea existau medicamente antiernetice eficiente. Celor mai multi pacienti li se administrau lichide intravenoase care sa ii ajute sa treaca de perioada de greafa. Unui dintre pacienti a furat marijuana, un usor antiemetic, fi a dus-o in salon.) In piesa lui Margaret Edson intitulata Wit, in care face o descriere extrem de sugestiva a luptei unei femei cu un cancer ovarian, o profesoara de engleza care face chimioterapie apuca de jos un vas fi se apleaca deasupra lui, icnind fi scotand sunete guturale groaznice (rostind printre ic- nete: „parca vorbesc anglo-saxona' 1). „Vinovatul“ farmacologic care se afla in spatele acestor simptome fi al acestei scene era cisplatina. Chiar pana in ziua de astazi, asis- tentele din sectiile de oncologie care au ingrijit pacienfi pe la inceputul anilor 1980 ifi amintesc de spasmele violente pe care le sufereau aceftia fi care ii doborau la pamant icnind. In argoul medical, medicamentul era numit „cisflatten“ 1.

1In anglo-saxona, preexistenta englezei vechi, existau sunete guturale extrem de greu de pronun^at pentru europenii de astazi. (N.tr.)

1 Joe de cuvinte. In engleza to flatten are o serie de sensuri negative, precum: a dobori, a lipi de pamant, a destabiliza, a pune pe burta, 28 a invinge definitiv. (N.tr.)

2

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' Aceste efecte secundare, oricat de revoltatoare par, erau considerate minore in comparafie cu rezultatele miraculoase pe care le producea. Cisplatina a fost conside rate drept produsul chimioterapic de poveste al anilor 1970, exemplul tipic de tratare a cancerului prin aducerea pacientilor aproape de limita decesului. In 1978, chimioterapia bazata pe cisplatina era noua moda in farmacologia cancerului. Pe intreg terito- riul Americii se realizau mii de teste in combinatii fara numar, dintre care un element era, cu siguranta, cisplatina. Lichidul galbenlamaie introdus intravenos era la fel de obifnuit in saloanele spitalelor ca fi pacientii care se prabufeau sub icnetele de voma dupa aceea.

In acest interval de timp insa, NCI se transforma intr-o fabrica de substante to- xice. Influxul de bani de la National Cancer Act a stimulat cu multa forfa programul institutului de descoperire a medicamentelor, care s-a transformat intr-un efort uriaf fi se testau sute de mii de substante chimice in fiecare an cu scopul de a descoperi noi citotoxice. Strategia de descoperire era empirica - se introduceau substante chimice in celule canceroase in flacoanele cu celule pentru a le identifica pe cele cancericide - dar acum se folosea pe fafa fi cu nerufinare. Biologia cancerului era inca foarte slab in- feleasa, dar ideea ca pana fi niste agenfi citotoxici nestandardizafi sunt utili in tratarea cancerului se transformase intr-o idee captivanta in oncologie. „Vrem fi avem nevoi

e§i cautam o indrumare cat mai buna fi o primim" spunea Howard Skipper (colabora- torul lui Frei f i Freireich la primele studii asupra leucemiei) in 1971, „dar nu ne putem permite sa stam fi sa a?teptam o promisiune viitoare atata vreme cat se pot face progrese chiar fi cu mijloacele pe care le avem astazi la indemana." Sintagma seducatoare a lui Ehrlich, „glonful magic" se pare ca a fost scurtata. Acest razboi avea nevoie pur fi simplu de „gloanfe“, magice sau nu, care sa fie in stare sa anihileze cancerul.

Astfel ca de la NCI veneau diferite substante chimice, fiecare avand o personali- tate unica. Era vorba de Taxol, o substanta provenita din coaja unui copac din Pacific, a carei structura moleculara semana foarte mult cu aceea a unei insecte inaripate, Adriamicina, descoperita in 1969, o substanta chimica de un rosu intens (era substanta chimica care colora pielea pacientilor 28 3

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

de la NCI in rofu-portocaliu), care chiar fi in doze terapeutice producea efecte secundare negative permanente asupra inimii. Etoposidul venea de la fractal unei plante extrem de otravitoare, Bleomicina, care afec- ta plamanii fara niciun fenomen anticipativ, era un antibiotic provenit din mucegai.

jAm crezut noi oare ca vom reufi sa tratam cancerul cu toate aceste substante chimice?" se Intreaba George Canellos. „Evident ca da. La NCI nervii erau intinfi la maximum. Seful [Zubrod] voia ca baietii sa se ocupe de tumorile solide. Eu voiam cancerul ovarian. Altii propuneau cancerul mamar. Noi voiam sa incepem cu pro- blemele clinice mai generale. Tofi vorbeam despre vindecarea cancerului ca fi cand ne-am fi aflat la un pas de el.“

La mijlocul anilor 1970, un amestec de citostatice

111

doze mari a mai dus la un succes.

Limfomul Burkitt, tumora descoperita mai intai in estul Africii (f i gasita rare- ori la copiii fi adolescentii din America si Europa), a fost tratat cu un cocktail de fapte substante chimice, incluzand fi o substanta inrudita molecular cu nitrogen muftarul, un amestec preparat la NCI de catre Ian Magrath fi John Ziegler 1. Tratarea unei alte forme agresive de tumora printr-o combinatie de citostatice a dus la amplificarea in- crederii in institut. Inca o data se aprecia ca sa gasit „solutia generica" pentru tratarea cancerului.

Unele evenimente exterioare lumii medicale au influentat fi ele oncologia, injec- tandu-se fi mai multi bani fi mai multa speranfa in institut. La inceputul anilor 1970, cafiva medici tineri care s-au opus razboiului din Vietnam au venit la NCI (datorita unei clauze legale obscure, tnrolarea in programul de cercetare federala, cum era NIH, nu permitea anumitor persoane sa participe la razboi). Soldafii nexnrolati intr-o batalie erau, astfel, canalizati spre alta. „Solicitarile erau intr-un numar foarte mare. Medicii tineri erau extrem de bine pregatifi,

1Multe dintre aceste triale sponsorizate de N CI s-au desfajurat in Uganda, unde limfomul Burkitt este endemic la copii. (N.a.) 28

4

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' energici", isi amintefte Canellos. „Ei voiau sa organizeze triale, sa testeze noi permutari de medicamente. Eram cu adevarat intr-un loc in care tensiunea era la maximum." La NCI fi la universitatile din toata lumea cu care se colabora, numele tratamentelor formau un fel de limbaj special: ARVD. BEP, C-MOPP, ChlaVIP, CHOP, ACT.

„Nu exista nicio forma de cancer care sa nu fie potential vindecabila" spunea cu multa siguranta un chimioterapeut care trata cancere de ovar, la o conferinfa in 1979 „ln anumite cazuri, sansele sunt foarte mici, dar tot exista un potential. Asta e tot ce le trebuie pacientilor fi tot ceea ce vor ei sa auda“

„Sacii“ plini de la NCI stimulau triale multi-institufionale enorme, extrem de costisitoare, permifand unor centre academice sa tropaie fara limite in permutarile de citotoxice. Spitalele oncologice, mult ajutate de bursele de la NCI, se organizau in mafini de triale continue. In anul 1979, NCI a recunoscut douazeci de astfel de Comprehensive Cancer Centers distribuite pe tot teritoriul Statelor Unite - spitale cu secfii mari dedicate exclusiv cancerului fi conduse de echipe de specialifti, chirurgi fi chimioterapeuti fi sustinute de psihiatri, anatomopatologi, radiologi, asistenti sociali fi alte tipuri de personal. Conducerile spitalelor, care aprobau fi coordonau experi- mentele pe om, au fost reinnoite ca sa permita cercetatorilor sa grabeasca organizarea trialelor.

Era o forma de verificare la scara gigantic! prin incercare si eroare, accentul fiind pus extrem de des pe eroare. Un trial sponsorizat de NCI a incercat. sa il depafeasca pe Einhorn prin dublarea dozei de cisplatina in tratarea cancerului testicular. Si nivelul de toxicitate se dubla, defi nu existau efecte terapeutice aditionale. Intr-un alt trial deosebit de insistent, cunoscut sub numele de experimen tal 8 in I, copiilor cu tumori cerebrale li se administrau opt citostatice diferite intr-o singura zi. In mod predicti- bil, complicative groaznice nu au incetat sa apara, Dintre pacienti, 15% au necesitat transfuzii sangvine urgente, 6% au fost spitalizati cu infectii extrem de periculoase, 14% din copii au suferit leziuni renale, trei fi-au pierdut auzul, un pacient a murit in foe septic fi, totufi, in ciuda crefterii numarului de citostatice fi a dozelor, eficacitatea 28 5

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

tratamentelor medicamentoase ramanea foarte scazuta. Cei mai mulfi dintre copiii din acest trial cunoscut sub numele de 8 in 1 au murit la scurta vreme, raspunzand cu totul nesemnificativ chimioterapiei. Acest mod de lucru s-a repetat neobosit pentru fiecare forma de cancer. In cancerul pulmonar metastazat, de exemplu, s-a descoperit ca chimioterapia combinata duce la o crestere a duratei de viata cu trei sau patru luni, in cancerul de colon cu mai putin de fase luni, in cancerul mamar cu circa douaspre- zece luni. (Nu vreau sa minimizez impactul a 12 sau 13 luni de supravietuire. Un an de viafa in plus este extrem de important pentru orice om condamnat la moarte prin cancer. Trebuie sa fii nerealist ca sa refuzi sa recunosti insa ca aceasta abordare nu adu- cea vindecarea in niciun cliip.) Intre 1984 si 1985, cumva la mijlocul intervalului celei mai agresive expansiuni a chimioterapiei, s-au publicat circa 60 000 de articole in jurul acestui subiect in diverse reviste medicale. Dar in niciun articol nu a aparut vreo noua strategic pentru vindecarea vreunei tumori canceroase solide cu stadializare mare prin intermedxul unic al chimioterapiei

.Precum cartografii nebuni, chimioterapeutii ifi desenau si redesenau strategiile de anihilare a cancerului. MOPP, combinatia care se dovedise reusita in boala Hodgkin, a suportat toate permutarile posibile pentru a deveni utila in cancerele pulmonare, mamare, ovariene. Si alte combinatii medicamentoase au fost incercate in aceste triale clinice, fiecare mai agresiva decat cea dinainte si fiecare asociata de un nume criptic, aproape indescifrabil. Rose Kushner (la vremea aceea membra in National Cancer Advisory Board), a avertizat in legatura cu lipsa de cooperare mereu crescanda dintre medici fi pacienti. „Atunci cand medicii iti spun ca efectele secundare sunt tolerabile sau acceptable, de fapt ei vorbesc despre situatii care iti pun viata in pericol" scria ea, „dar daca doar vomiti pana iti plesnesc ochii in cap... asta nu mai conteaza fi, evident, nu-i intereseaza daca ifi pica tot parul din cap“, scria ea cu sarcasm. „Oncologul care ifi zambefte nu ftie, de fapt, daca pacientii lui vomita sau nu.“

Odata cu sintagma ,,oncologul care zambefte", s-a vazut ca limba pe care o vor- beau medicii era foarte diferita de cea a bolnavilor. In cartea lui Edson intitulata Wit, o lucrare deloc amabila fata de profesiunea de medic, un tanar oncolog imbatat de aroganta puterii devine intruchiparea acestei disensiuni in momentul in care citefte niste liste de combinatii medicamentoase fara niciun sens, iar pacienta, profesoara de istorie, il urmarefte infuriata fi terorizata: „Hexametofosfacil cu Vinplatina ca sa il 28 6

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?'

potenteze. Hex la 300 miligrame pe metru patrat, Vin la 100. Astazi este ciclul doi, ziua a treia. Amandoua ciclurile la doza maxim aCand

iti cunosti dusmanul

Se spune ca daca iti cunosti dusmanul precum si pe tine insuti, nu veifi pus in pericol nici intr-o mie de batalii; daca nu iti cunosti dusmanul\, dar te cunosti pe tine insuti, vei castiga o batalie si vei pierde una; daca nu-ti cunosti nici dusmanul, nici pe tine insuti, vei fi pus in pericol in fiecare batalie. Sun Tzu

Pe masura ce armada de terapii citotoxice era pregatit! pentru batalii fi mai agre- sive impotriva cancerului, pe la periferie au inceput sa se auda cateva voci dezaproba- toare. Aceste voci erau interesate de doua probieme.

Mai intai, acesti dizidenfi argumentau faptul ca tratamentul chimioterapic nedis- criminat, introducerea fara masura a unor substante toxice ar putea sa nu fie singura strategic eficienta in atacarea cancerului. In ciuda dogmei la zi, celulele canceroase posed! vulnerabilitati unice fi specifice care le fac extrem de sensibile la anumite substante chimice, dar care au un impact foarte mic asupra celulelor normale.

In al doilea rand, astfel de medicamente ar putea sa fie realizate doar prin relie- farea biologiei profonde a celulei canceroase de orice tip. Cu siguranta exista terapii specifice in cancer, dar ele trebuie identificate dejos in sus (adica descifrandu-se pro- blemele biologice ale 28 7

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

fiecarei forme de cancer) fi nu de sus injos (adica prin maximiza- rea chimioterapiei citotoxice sau prin descoperirea accidental! a unor produse toxice pentru celulele canceroase). Pentru a ataca o celula canceroas! in mod specific este esential sa se inceapa cu identificarea comportamentului sau biologic, a formei pe care o imbraca, a vulnerabilitatilor sale specifice. Cautarea unor gloante magice trebuia sa inceapa prin identificarea vulnerabilitatilor cancerului.

Cea mai puternica voce a aparut dintr-una din cele mai neafteptate par|i: un chi- rurg urolog, Charles Huggins, care nu era nici specialist in biologie celulara, nici onco- log, ci un fiziolog interesat de secretiile glandelor. Nascut in Nova Scotia in anul 1901, Huggins s-a instruit la Harvard Medical School in primii ani ai celui de-al treilea dece- niu fi s-a specializat in chirurgie general! la Michigan, in 1927, la varsta de dou!zeci fi fase de ani, a fost angajat la University of Chicago, ca urolog, o specialitate care are de-a face cu bolile vezicii urinare, ale rinichilor, ale organelor genitale si ale prostatei.

Angajarea lui Huggins a facut ca increderea sa m chirurgie sa creasca. Nu era specialist in urologie. Era o perioada in care specializarea chirurgicaia era inca un concept fluid. Daca cineva exciza an apendice sau un nodul se spunea ca era in stare sa scoata si un rinichi. Astfel, Huggins a invatat urologie din zbor, citind cu inversunare cate un manual la doua-trei saptamani. A sosit plin de optimism la Chicago, asteptand sa gaseasca o practica medicala infloritoare, dar noua sa clinica, adapostita intr-un turn neogotic de piatra a ramas goala toata iarna. (Probabil ca aceasta insuficienta definire a specializarii chirurgicale constituia un element de neincredere pentru pacienti.) Satul sa invefe pe de rost tot felul de carti fi reviste, intr-o sala de afteptare in care te tragea curentul, Huggins a schimbat macazul si si-a pus pe picioare un laborator in care sa studieze bolile urologice, asteptand in continuare sa-i vina fi pacienti.

In momentul in care iti alegi o specialitate medicala ifi asumi totodata fi fluidele corporale caracteristice. Hematologii lucreaza pe sange, hepatologii au bila, Huggins avea lichidul 28 8

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' prostatic, adica un amestec de culoarea paiului, care confine sare fi zahar, menit sa lubrifieze fi sa hraneasca spermatozoizii. Sursa acestora, prostata, este o glanda de dimensiuni mici situata in perineu, inconjurand orificiul uretrei la barbati. (Vesalius a fost primul care a identificat-o fi a introdus-o in anatomia umana.) De forma fi de dimensiunea unei nuci, constituie o localizare preferata a cancerului. Cancerele de prostata reprezinta o treime dintre cancerele identificate la barbati, de fase ori mai mult decat leucemia sau limfoamele. La autopsiile persoanelor de sex masculin cu varsta peste 60 de ani, aproape unui din trei prezinta malignizarea prostatei.

Dar, atat de frecvent ca forma de cancer, cancerul de prostata este fi extrem de va- riabil in ceea ce privefte evolutia lui clinica. Multe cazuri sunt foarte lente, barbatii mai in varsta ajung sa moara cu cancer de prostata, dar nu de cancer de prostata. Dar la alti pacienti, boala poate safi asume o forma extrem de invaziva fi agresiva, ducand la lezi- uni dureroase la nivelul oaselor fi ganglionilor limfatici (mai ales in formele avansate).

Cu toate acestea, Huggins era mult mai putin interesat de cancer decat de fiziolo- gia lichidului prostatic. Se ftia ca hormonii feminini, cum ar fi estrogenii, controleaza crefterea tesutului mamar. Intrebarea se punea daca nu cumva, prin analogie, hormo nii masculini controleaza crefterea normala a prostatei fi se mai punea problema daca nu cumva aceftia reglementeaza secretia produsului principal, lichidul prostatic. La sfarfitul anilor 1920, Huggins realizase un aparat cu care recolta pretioasele picaturi de lichid prostatic ia caini (separa urina prin inserarea unui cateter in vezica fi fixa un flacon de colectare la iesirea din prostata). A fost singura inovatie chirurgicaia pe care a realizat-o in toata viata.

Acum Huggins detinea un instrument de masurare a functiei prostatice. Putea sa masoare cantitatea de lichid produsa de glanda. A descoperit ca, daca se indepar- teaza chirurgical testiculele cainilor de experienfa, prostata involueaza fi se micforea- za, iar secretia de fluid prostatic se opreste foarte repede. Daca se injecta testosteron purificat unor caini castrati, 28 9

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

hormonul exogen facea ca prostata sa nu se micforeze.

Rezulta, deci, ca celulele prostatice erau dependente de hormonu! numit testosteron. Hormonii sexuali feminini pastrau sanii in viata. Hormonii masculini aveau acelasi efect asupra celulelor prostatei.

Huggins ar fi vrut sa continue cercetarea fi sa o directioneze spre metabolismul testosteronului fi al celulei prostatice, dar experimentele sale au fost impiedicate de o anumita problema: cdinii, oamenii si leii sunt singurele animate care fac cancer de prostata, iar in laboratoarele sale au continuat sa apara caini cu tumori mari ale prostatei. „Era extrem de neplacut sa dai peste un caine cu tumora prostatica cand tu voiai sa faci un studiu metabolic" spunea el. Primul impuls a fost sa-i scoata pe cainii bolnavi de cancer din studiu fi sa continue doar cu colectarea de fluid, dar i-a dat prin minte un lucru: daca privarea de testosteron duce la micf orarea fi distrugerea celulelor normale ale prostatei, cum ar reactiona celulele canceroase daca ar fi private de testosteron?

Raspunsul era, dupa cum 1-ar fi putut informa orice specialist in biologia cancerului : foarte putin. La urma urmelor, celulele canceroase erau nifte celule tulburate, ne- inhibate, schirnbate, care raspundeau doar la combinatiile medicamentoase cele mai toxice. Semnalele fi hormonii care reglementau existenta celulelor normale fusesera de mult dati la o parte. Ceea ce ramasese era o celula avida sa se divida, cu fertilitate autonoma fi patologica, care indepartase orice urma de normalitate din existenta ei.

29 0

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' Dar Huggins ftia ca anumite forme de cancer nu se supun acestui principiu. O serie de variante de cancer tiroidian, de exemplu, continua sa produca hormoni tiroidi- eni, molecula care stimuleaza cresterea fi care este secretata de glanda tiroida normala. Chiar daca devin canceroase, aceste celule isi amintesc de personalitatea lor initial! Huggins a descoperit ca fi celulele canceroase ale prostatei pastreaza un fel de memorie fiziologica a originilor. Daca indeparta testiculele de la un caine bolnav de cancer, privind astfel celulele canceroase de testosteron, tumorile involuau in interval de cateva zile. De fapt, daca celulele prostatice normale depindeau de nivelul de testosteron pentru a supravietui, atunci celulele prostatice maligne erau de doua ori mai dependente de hormoni. Erau atit de dependente, incat indepartarea testiculelor actiona asupra lor ca cel mai puternic tratament posibil. „Cancerul nu este in mod necesar autonom fi nu se dezvolta singur" scria Huggins, „cresterea poate sa fie sustinuta fi propagata de functia hormonala a gazdei." Legatura dintre elementele de sustinere a cref terii celulelor normale fi a celulelor canceroase era mult mai apropiata decat ne-am fi putut Inchipui: cancerul poate sa fie hranit fi ingrijit de propriile noastre organisme.

Castrarea chirurgicala nu era, din fericire, singurul mijloc de „infometare" a celulelor canceroase ale prostatei. Daca hormonii masculini duceau la cresterea celulelor canceroase, s-a gandit Huggins, atunci in loc sa eliminam hormonii masculini, ce-ar fi daca am pacali acest cancer sa creada ca organismul in care exista este „feminin“ prin suprimarea efectului testosteronului.In anul 1929, Edward Doisy, biochimist, incercase sa identifice factorii honnonali din ciclul estral al femeiior. Doisy a colectat sute de litri de urma provenita de la femei insarcinate si i-a depozitat intr-o serie de recipiente imense din cupru. Apoi a extras cateva miligrame de hormon numit estrogen. Extractia realizata de Doisy a generat o cursa de producere de estrogen sau analogi. Pe la mijlocul anilor 1940, cateva labora- toare fi companii farmaceutice se bateau sa acapareze piata pentru ceea ce se numea „esenta teminitatii" Se bateau sa sintetizeze analogi de estrogen sau sa descopere noi mijloace de purificare eficienta a acestora. Cele doua versiuni mai cunoscute ale acestei substante erau dietiistilbestrol (sau DES), un estrogen artificial sintetizat de biochimiftii de la Londra, sau premarin, estrogenul natural purificat din urina de iapa, la Montreal. (Analogul sintetic DES va aparea intr-o forma mult mai sinistra in paginile urmatoare.)

29 1

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Atat premarinu! (numele sau provine de la Pregnant mare urine1), cat fi DES au fost vandute la inceput ca substante pentru tratarea sau ameliorarea simptomelor de menopauza, Dar pentru Huggins, existenta unor estrogeni sintetici a insemnat cu totul altceva: avea posibilitatea sa injecteze organismele masculine pentru a le „ferni- niza“ fi pentru a opri in acest mod productia de testosteron la pacientii cu cancer de prostata. El a numit aceasta metoda „castrarea chimica fi, inca odata, a obtinut reactii socante. La fel ca in cazul castrarii chirurgicale, pacientii cu cancer agresiv de prostata care fusesera tratati chimic cu hormoni feminizanti au raspuns pe loc la terapie, adesea cu efecte secundare minime (cea mai importanta plangere la barbafi au fost nifte reactii de tip bufeuri), Cancerul de prostata nu a fost vindecat prin acesti steroizi. Pacientii au suferit recidive fi au devenit re/istenli la terapia hormonala, dar remisiile, care adesea au durat cateva luni, au demonstrat ca manipularea hormonala ar putea sa opreasca crefterea anumitor cancere care sunt dependente de hormoni.

Pentru a realiza o remisie a cancerului nu era absolut necesar sa se administreze un medicament toxic celular (cum ar fi cisplatina sau nitrogen mustarul). £003

Deoarece cancerul de prostata putea sa fie adus in stare de inanitie prin intreru- perea alimentarii cu hormonul numit testosteron, se punea intrebarea daca nu cumva privarea hormonala ar putea sa se aplice fi in cazul altor cancere dependente de hormoni. Exista cel putin inca unui fi anume: cancerul mamar. Pe la sfarfitul anilor

1890, un chirurg scotian, o figura aventuroasa, George Beatson, incercand sa realizeze

1Urina de iapa gestanta, (N.tr.)

29 2

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' o noua metoda de abordare chirurgicaia a cancerului mamar a aflat de la dobanii din Scotia ca indepartarea ovarelor afecta capacitatea de lactatie a vacilor fi producea mo- dificari calitative importante ale ugerelor. Beatson nu a inteles baza acestui fenomen (estrogen, hormonul ovarian care nu fusese inca descoperit de Doisy), dar, intrigat de inexplicabila legatura dintre ovare fi sani, Beatson a indepartat chirurgical ovarele in cazul a trei femei cu cancer mamar.

Intr-o perioada in care legatura hormonala dintre ovare fi sani era cu totul necu- noscuta, acesta era un mod de abordare absolut inimaginabii - ca fi cand ai indeparta un plain an pentru ca sa tratezi un cancer cerebral Dar, spre uimirea lui Beatson, cele trei cazuri ale sale au raspuns la indepartarea ovarelor, iar tumorile mamare s-au mic- forat semnificativ. Cand chirurgii din Londra au repetat experimentul lui Beatson pe un grup mai nuineros de femei, operatia a dus la rezultate mult mai nuantate. Circa doua treimi din numarul total de femei cu cancer mamar au raspuns la acest tratament.

Rezultatele bune alternand cu cele proaste i-au nedumerit pe fiziologii din secolul al XlXlea. „Este imposibil sa spui dinainte daca va exista vreun anumit benefiriu in urma operafiei sau nu, efectele fiind cu totul incerte", scria un chirurg in 1902. Cum ar putea oare indepartarea chirurgicala a unui organ aflat la mare distanta sa afecteze dezvoltarea cancerului ? Si, chiar mai suparator, de ce numai o parte dintre cazuri ras- pundeau la acest tratament ? Fenomenul a adus la viata o serie de amintiri legate de misteriosul factor umoral care circula prin organismul uman: bila neagra a lui Galen. Dar de ce acest factor umoral se dovedefte activ numai la anumite femei care sufera de cancer mamar?

Aproape treizeci de ani mai tarziu, descoperirea estrogenului de catre Doisy a raspuns partial la aceasta prima Intrebare. Estrogenul este hormonul principal secretat de ovare. La fel ca fi in cazul testosteronului pentru prostata normals, s-a demonstrat ca estrogenul era hormonul normal pentru mentinerea si cresterea tesutului mamar normal. Oare cancerul mamar 29 3

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

era alimentat de estrogenul produs de ovare ? Daca era adevarat, atunci cum se poate raspunde la urmatoarea situatie: de ce anumite cancere mamare au involuaf odata cu indepartarea ovarelor, iar altele au ramas cu totul neafectate ?

Pe la mijlocul anilor 1960, lucrand impreuna cu Huggins, un tanar chimist din Chicago, Elwood Jensen, s-a apropiat foarte mult de rezoivarea acestei probleme puse de Beatson. Jensen a inceput sa studieze nu celulele canceroase, ci fiziologia normala a estrogenului. Jensen ftia ca hormonii lucreaza in mod tipic prin legare de un receptor aflat in celula tinta. Dar receptorul pentru estrogen nu era cunoscut. Folosindu-se de o forma marcata radioactiv a hormonului, Jensen a descoperit in 1968 receptorul pentru estrogen (ER) - molecula de care se leaga estrogenul fi prin care transmite semnalul celulei.

!n momentul acela, Jensen s-a xntrebat daca nu cumva celulele canceroase mamare detin toate un astfel de receptor. In mod cu totul neasteptat, unele detineau un astfel de receptor, altele nu. Intr-adevar, cancerele mamare se pot imparti foarte clar in doua tipuri: unele care contin celule canceroase caracterizate prin prezenta acestui receptor fi altele in care nivelul de recepiori era extrem de redus, deci tumori „ERpozitive“ fi tumori „ER-negative“

.Observatiile lui Jensen au sugerat un posibil raspuns intrebarii lui Beatson. Probabil ca variafia raspunsului celulelor tumorale mamare la indepartarea chirurgi- cala a ovarelor depindea de prezenta intr-o cantitate mai mare sau mai mica a acestui receptor. Tumorile ERpozitive, In care receptorii se aflau intr-un numar foarte mare, ifi pastrau „foamea“ pentru estrogen. Tumorile ER-negative scdpaserd atat de receptor, cat fi de dependenta de hormon. Tumorile ER-pozitive raspundeau, deci, intervenfiei chirurgicale a lui Beatson, in timp ce tumorile ER-negative nu reactionau.

29 4

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' Cea mai simpla modalitate de a demonstra corectitudinea teoriei era inceperea unui experiment: sa se foloseasca abordarea chirurgicaia a lui Beatson pe femei cu ER-pozitiv fi ERnegativ si sa se determine daca prezenfa receptorului putea sau nu sa anticipeze raspunsul. Dar cum procedura chirurgicaia nu mai era la moda (indepartarea ovarelor producea fi multe alte efecte secundare, cum este osteoporoza), alter- nativa era sa se foloseasca un mijloc farmacologic de inhibare a functiei estrogenice, versiunea feminina a castrarii chimice a la Huggins.

Dar Jensen nu avea la dispozifie un astfel de medicament. Testosteronul nu era bun fi nu exista nici un antiestrogen in curs de producere. In incercarea incapafana- ta de a gasi tratamente pentru menopauza sau noi agenti anticonceptionali, comp a- niile farmaceutice abandonasera de mult dezvoltarea unui antiestrogen fi nu exista niciun interes in dezvoltarea unui antiestrogen pentru tratamentul cancerului. Intr-o era literalmente intepenita in cautarea aproape hipnotica a chimioterapiei citotoxice, dupa cum spunea Jensen, ,,nu exista niciun entuziasm pentru dezvoltarea terapiilor endocrine cu utilizare in cancer. Chimioterapia combinata era considerate cea mai buna forma de tratate nu numai a cancerului mamar, ci si a altor formatiuni tumorale." Producerea unui antiestrogen, adica a unui antagonist al afanumitului elixir al tineretii feminine, era considerate o pierdere de munca, bani fi timp.

Afa incat prea putina lume a observat, in 13 septembrie 1962, ca o echipa de chimisti extrem de talentati din Marea Britanie, de la Imperial Chemical Industries (ICI), au inaintat patentul pentru o substanta chimica numita ICI 46474 sau tamoxifen. Inventat la inceput ca o pastila anticonceptionala, tamoxifenul fusese sintetizat de o echipa condusa de un biolog specializat in hormoni, Arthur Walpole, fi de un specialist in chimia de sinteza, Dora Richardson, ambii membri intr-un ^program de control al fertilitatii" la ICI. Defi cu o structura care ii permitea sa fie un stimulator puternic de estrogeni - un schelet cu doua formatiuni ca nifte aripi, care se imbratisau perfect cu bratele receptorului - tamoxifenul s-a dovedit a avea efectul opus: in loc sa conecteze „semnalul“ pentru producerea de estrogen, prima cerinta a unui produs anticonceptional, in mod surprinzator tamoxifenul bloca producerea de estrogen. Era un antagonist al estrogenului fi, deci, un produs chimic inutil.

29 5

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Cu toate acestea, legatura dintre substantele administrate pentru crefterea fertili- tatii fi cancer 1-a preocupat pe Walpole. Cunoftea experiment ele lui Huggins in ceea ce priveste castrarea chirurgicala in cancerul de prostata, stia si despre nedumeririle lui Beatson, aproape rezolvate de Jensen. Proprietatile antiestrogenice ale noului sau produs ridicau o posibilitate ciudata. S-ar putea ca ICI 46474 sa nu fie util in calitate de anticonceptional, dar s-ar putea, se gandea el, sa se dovedeasca folositor in cancerul mamar sensibil la estrogen.

Pentru a-si testa ideea, Walpole si Richardson si-au cautat un colaborator clinic. Se parea ca cel mai natural loc pentru desfasurarea unui astfel de trial era Christie Hospital din Manchester, un centru oncologic de renume mondial si care se afla la o aruncatura de bat, peste dealurile valurite din Cheshire, foarte aproape de campusul de cercetari ICI de la Alderley Park. Acolo se afla si un colaborator, Mary Cole, medic oncolog si radioterapeut din Manchester care avea preocupari deosebite pentru cancerul mamar. Cunoscuta mai mult dupa numele de alint, Moya Cole avea repu- tatia unui medic meticulos, atent, foarte dedicat pacientilor sai. Avea un salon plin de femei cu cancere mamare metastazate, multe dintre ele asteptandu-si inexorabilul sfarsit. Moya Cole era dispusa sa incerce orice, chiar si un anticonceptional de mult abandonat, pentru a salva vietile acestor femei.

Trialul lui Cole lansat la Christie la sfarsitul verii anului 1969 a inclus 46 de femei cu cancere mamare care au fost tratate cu pastile de ICI 46474. Cole nu se astepta la prea multe de la acest medicament, in cel mai bun caz la un raspuns foarte partial, dar la 10 paciente reactia a fost imediata. Tumorile. s-au micforat, metastazele pulmonare s-au redus, durerile la nivelul oaselor au Inceput sa dispara fi ganglionii limfatici au devenit moi la palpare.

La fel ca pacientii cu csiiccr ds prostata ai lui HugpitiS; multe dintre fcincik care au raspuns la aceasta medicatie au suferit recidive ulterior, dar succesul trialului a fost incontestabil si o dovada a unui principiu istoric - un produs chimic tintitsa actioneze pe o caie 29 6

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT! AFARA ?' specified in celula canceroasa — nu un toxic celular descoperit empiric prin in- cercare fi eroare - indepartase cu succes tumorile metastatice fi adusese pacienta in stare de remisie.

Drumul tamoxifenului s-a. inchis intr-un laborator farmaceutic putin cunoscut in Shrewsbury, Massachusetts. In 1973, V. Craig Jordan, un biochimist care lucra la la- boratoral Worcester Foundation (un institut de cercetari implicat in dezvoltarea unor anticonceptionale noi), cerceta modelul (patternul) care facea ca unele cancere sa ras- punda la terapia cu tamoxifen, iar altele nu. Jordan a folosit o tehnica moleculara simpla pentru a colora celulele canceroase mamare cu scopul de a identifica receptorul de estrogen pe care il descoperise Elwood Jensen la Chicago si care fusese raspunsul la intrebarile lui Beatson. Celulele canceroase care detineau receptorul pentru estrogen raspundeau foarte activ la tamoxifen, in vreme ce celulele in care receptorul pentru estrogen era absent nu raspundeau. Motivul care justifica aceste raspunsuri dubioase fi nesigure la femeile cu cancere mamar, observate in Anglia cu aproape un secol inainte, era clar: celulele care aveau receptor pentru estrogen puteau sa lege tamoxifenul, iar medicamentul, un antagonist al estrogenului, intrerupea reactia estrogenului, distru

29 7

-gand astfel posibilitatea de crestere a celulelor. Dar in celulele ER-negative lipsea acest receptor pentru substanta chimica, astfel incat erau insensibile la ea. Schema era cat se poate de simpla. Pentru prima data in istoria cancerului, un produs farmacologic, tinta acestuia si celula canceroasa fusesera adunate laolalta intr-o teorie moleculara clara.

Cenusa lui Halsted

Mai bine scrum decat pulbere. Jack London

Daca nu ma fac mai bine, o sa ma dati afara? Un pacient bolnav de cancer catre medicul sau, in anii 1960

Trialul cu tamoxifen al lui Moya Cole a fost initial destinat tratamentului cance- relor mamaie metastazate, dar, pe masura ce trialul a progresat, Cole a inceput sa-fi puna problema unei strategii alternative, in mod tipic, trialele clinice ale unor noi medicamente anticanceroase fac ca pacientii sa treaca mai intai printr-o stare de rau fizic foarte grava. Dar Cole era mclinata sa strabata drumul in sens invers. Ce-ar fi daca ar administra tamoxifen femeilor cu tumori indpiente, adica cu stadializare mica ? Daca un medicament poate sa opreasca dezvoltarea metastazelor difuze fi pe cea a cancere- lor agresive In stadiul IV, n-ar fi oare posibil ca ele sa functioneze localizat in cancerele mamare in stadiul II, cancere care au ajniis doar pana la nivelul ganglionilor limfatici?

Fara sa-fi propuna acest lucru, Cole a revenit la logica lui Halsted. El inventase mastectomia radicala, bazandu-se pe premisa ca boala canceroasa cu stadializare mica trebuie sa fie atacata exhaustiv fi definitiv, prin curatarea chirurgicaia a oricaror potentiate localizari aie 2 9 bolii, chiar si daca in momentul interventiei nu era prezenta nicio forma 8

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DAT I AFARA ?“

vizibila de cancer. Rezultatul a fost grotesc fi a incurajat mastectomiile desfigu- rante. A fost aplicat nediscriminat la femei care aveau tumori extrem de strict localiza- te, cu scopul de a impiedica recidivele si metastazele la distanta. Acum Cole se intreba daca Halsted nu incercase, de fapt, cu toate bunele sale intentii, sa curefe grajdurile lui Augias de cancer cu mijloace neadecvate. Chirurgia nu putea sa elimine rezervoarele invizibile de cancer, dar probabil ca era necesara o substanta chimica puternica, o te- rapie sistemica ,,postoperatorie“ la care visase Willy Mayer inca din 1932

.O varianta a acestei idei constituise un element de interes pentru o serie de cerce- tatori „neortodocf i“ de la NCI chiar inainte de aparifia tamoxifenului. In ana! 1963, cu aproape un deceniu inainte ca Moya Cole sa-fi incheie experimentele la Manchester, un oncolog in varsta de 33 de ani de la NCI, Paul Carbone, a lansat un trial pentru a stabili daca chimioterapia era eficienta dupa indepartarea chirurgicala a unor tumori primare cu stadializare mica, adica femei la care nu se vizualiza niciun rest tumoral in organism, Carbone se inspirase de la preasfintul patron al cercetatoriior de la NCI, Min Chiu Li, cercetatorul care fusese alungat din institut fiindca tratase femei cu tumori ale piacentei prin administrare indelungata de metotrexat dupa ce tumorile disparusera.

Li fusese expediat in umilinta fi dezonoare, dar strategia realizata de el, adica. fo- losirea chimioterapiei pentru a curata organismul de tumori reziduale, a capatat o res- pectabihtate din ce in ce mai mare in cadrul institutului. In niicul sau trial, Carbone a. descoperit ca folosirea chimioterapiei postoperatorii ducea la scaderea numarului de recidive de cancere mamare. Pentru a descrie aceasta forma da tratament, Carbone fi echipa sa au folosit termenul de adjuvant, care provine din limba latina fi inseamna „a ajuta“. Chimioterapia adjuvanta, spunea Carbone, ar putea sa vina. in sprijinul chi- rurgului. Aceasta ar putea sa distruga depozitele microscopice de celule canceroase ramase dupa intervenfia chirurgicala, extirpand chimic orice forme reziduale de ma- lignitate din organism in cazuri de cancer mamar aflat in stadiu incipient. In esenfi, sa vina in ajutoral sarcinii aproape- herculeene de curafare a orgamsmului pe care o anticipase si o dorise fi Halsted.

29 9

Dar chirurgii nu doreau sa primeasca ajutor din partea mmanui, cel putin nu din partea chimioterapeujilor. Pe la mijlocul anilor 1960, pe masura ce chirurgia radicala era din ce in ce mai des pusa sub semnul intrebarii, un. mare numar de chirurgi au inceput sa vada in chimioterapeufi un fel de rivali in care nu te puteai increde in niciun caz, cu atat mai pufin pentru a imbunatafi rezultatele intervenfiilor chirurgicale. Si, deoarece numarul de chirurgi din acest domeniu era foarte mare (erau cei care sta- bileau diagnosticul pacientelor), Carbone n-a putut sa-fi susfina trialul deoarece nu reufea sa-fi recruteze paciente. „Cu excepfia care unei femei, pe ici, pe acolo, careia

i se facea mastectomie la NCI... studiul nu a depafit niciodata spafiul spitalului", ifi amintefte Carbone.

Dar Carbone a descoperit o alternative.. Evitat de chirurgi, s-a indreptat spre cel care ifi evitase propriii compatriot - Bernie Fisher, chirurgul care era pnns in contro- versa testarii chirurgiei radicale in cancerele mamare. Fisher a fost constant interesat de ideea lui Carbone. Intradevar, Fisher incercase sa realizeze un trial in acelafi sens, adica sa combine chimioterapia cu mastectomia, dar nici chiar Fisher n-a putut sa gaseasca decat rareori cate o pacienta. Avand in vedere ca propriul trial NSABP-04 (trialul. chirurgiei radicale fata de chirurgia neradicala) abia se mifca, nu a putut sa-i convinga pe chirurgi sa se asocieze unui trial care combina chimioterapia fi actul chirurgical in cancerul mamar

3 0 0

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

.O echipa Italian! i-a venit in ajutor. In 1972, in timp ce NCI cauta in toata America un loc in care sa se poata experimenta chimioterapia adjuvant*, adica tratamentul chi- mioterapic dupa interventia chirurgicaia, oncologul Gianni Bonadonna a facut o vizita la Bethesda pentru a lua. legatura cu institutul. Delicat , foarte amahil f i sofisticat, im- pecabil Imbracat in costume de firm*, Bonadonna a facut impresie la NCI, Aflase de ia DeVita, Canellos fi Carbone ca testau combinatii de citostatice cu scopui de a trata cancerul mamar avansat fi ca gasisera o mktura care parea sa dea rezultate. Citoxan (o substanfa inradita cu iperita), metotrexat (o variant* a aminopterinei lui Farber) fi fluorouracil (an inhibitor al sintezei ADN), tratamentul, numit CMF, era destul de bine tolerat. Efectele secundare nu erau foarte agresive fi era suficient de activ in aceasta combinatie pentru a elimina tumorile microscopice, o combinatie adjuvant* ideal* in cancerul mamar.

Bonadonna lucra la un mare centra oncologic din Milano numit Institute Tumori, unde era in rektn foarte amicale cu chirurgul oncolog sef, Umberto Veronesi. Convins de Carbone, care inca se lupta sa lanseze trialul in America, Bonadonna si Veronesi, singura pereche de chirurg fi chimioterapeut care se aflau in relatii de colaborare, au propus un trial amplu randomizat de studiere a chimioterapiei postoperatorii in cazu- rile de cancer mamar cu stadializare mica. Li sa acordat de indata contractu! pentru trialul de la NCI.

Ironia faptului era ca nu reuseau sa scape de cercetatorii de 1a institut. In America, peisajwi cercetarii oncologice devenise atat de marcat de certuri interne, incat cel mai important trial de la NCI pentru chimioterapia citotoxica care urma sa fie anuntat dupa declararea ..razboiului impotriva cancerului" a trebuit sa fie mutat intr-o tara strain*. BOOS

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Bonadonna fi-a inceput trialul in vara anului 1973, La inceputul iernii aceimasi an, el a randomizat aproape 400 de femei in vederea acestui trial - jumatate, care nu au primit tratamentul fi jumatate carora li s-a administrat CMF. Veronesi era un spriji- nitor crucial, dar interesul din partea altor chirurgi oncologi era cat se poate de limitat. ,,Chirurgii nu erau doar sceptici" isi aminteste Bonadonna, „ei erau de-a dreptul ostili. Ei nu voiau sa afle, In momentul acela existau foarte putini chimioterapeuti si nu erau prea bine apreciati, iar atitudinea chirurgilor era ca specialiftii in oncologia medicala admiristreaza doar medicamente in stadii avansate ale bolii, in vreme ce chirurgii opereaza si obtin remisia completa a bolii... Chirurgii ifi revedeau pacientii extrem de tar fi cred ca nu aveau niciun chefs* afle cati din pacientii lor nu se vindecasera exclusiv prin actul chirurgical Era o problema de prestigiu profesional."

Intr-o dimineata in iarna lui 1975, Bonadonna s-a deplasat la Bruxelles la o con- ferinfa european* a oncologilor ca sa prezinte rezultatele obtinute. Trialul ajunsese la sfarfitul celui deal doilea an, dar ceie doua loturi, a raportat Bonadonna, evoluau foarte diferit. Aproape jumatate dintre femeile carora nu li s-a facut chimioterapie au suferit recidive. Spre deosebire de acestea, doar o treime dintre femeile carora li s-a

„§I DACA nu MA fac mai bine, O SA MA DATI AFARA ?“

facut. chimioterapie adjuvanta au facut recidive. Chimioterapia adjuvanta impiedicase recidivele cancerului mamar la una din fase femei tratate. a* A /irf

Informatia era atat de neafteptata incat a fost primita intr-o tacere inghetata. Prezentarea lui Bonadonna reusise sa zgaltaie terra firma a chimioterapiei oncologice. Abia in avion, In drumul de inapoiere spre Milano, la 10 000 de metri deasupra sola lui, cercetatorii care calatoreau cu Bonadonna 1-au inundat cu intrebari legate de trial.

go ca

Trialul milanez cu totul remarcabil al lui Gianni Bonadonna a lasat in suspensie o intrebare la care se cerea un raspuns urgent: daca chimioterapia adjuvanta cu CMF avea puterea sa reduca recidivele la femeile cu cancer mamar in stadii incipiente, nu ar fi oare posibil ca tamoxifenul adjuvant sa duca la descresterea ratei de recidive la femeile cu cancer mamar ERpozitiv localizat, in stadiul postoperator ? Oare instinctul lui Moya Cole functionase corect cand tratase cancerele incipiente cu antiestrogeni ?

Aceasta era o intrebare la care Bernie Fisher, desi prins in numeroase alte triale, voia sa gaseasca raspuns.

In

ianuarie 1977, la cinci ani dupa ce Cole isi publicase rezul- tatele

tamoxifenului in cancerul metastazat, Fisher a recrutat 1891 de femei cu cancer mamar ERpozitiv extins numai pana la nivelul ganglionilor axilari. A tratat jumatate dintre aceste femei cu tamoxifen adjuvant, iar cealalta jumatate nu a primit tratament. In 1981, cele doua grupuri de paciente dovedeau o evolutie extrem de divergenta. Administrarea postoperatorie a 30 3

„§I DACA nu MA fac mai bine, O SA MA DATI AFARA ?“ tamoxifenului a redus recidivele canceroase cu aproape 50%. Efectul a fost extrem de pronuntat la femeile de peste 50 de ani, un grup mai rezistent la chimioterapia standard si mai predispus la recidive agresive, metastazate ale cancerelor mamare.

Trei ani dupa aceea, in 1985, cand Fisher a reanalizat curbele de recidiva si supra vietuire, efectul tratamentului cu tamoxifen era si mai spectaculos, Dintre cele apro- ximativ 500 de femei de peste 50 de ani din fiecare lot experimental, tamoxifenul a impiedicat recidiva si decesul In cazul a 55 de persoane. Printr-un medicament hormonal tint it, care aproape ca nu avea efecte secundare, Fisher a intervenit in biologia cancerului mamar dupa interventia chirurgicala.

Pe la inceputul anilor 1980 aparusera astfel o serie de paradigme de tratament pro- venite din cenusa fostelor tratamente. Fantezia lui Halsted de-a ataca tumorile canceroase aflate in stadializare mica a fost renascuta prin terapia adjuvanta. „Glontul magic al lui Ehrlich s-a reincarnat in terapia antihormonala in cancerele mamare si de prostata.

Niciunul dintre aceste tratamente nu pretindea ca vindeca definitiv. Terapia adjuvanta si terapia hormonala, in mod tipic, nu distrug cancerul. Terapia hormonala produce remisii prelungite care pot sa ajunga pana la ani de zile fi chiar la cateva decenii. Terapia adjuvanta era in mod tipic o metoda de curatare a organismului de celulele canceroase reziduale si aceasta prelungea rata de supravietuire. Dar multe dintre paci-

ente sufereau, pana ia urma, recidive. Intr-un final, dupa mai multe decenii de remisie, sau dezvoltat cancere rezistente la chimioterapia cu citotoxice sau cu hormoni, in ciuda tuturor interventiilor anterioare.

30 4

„§I DACA nu MA fac mai bine, O SA MA DATI AFARA ?“ Defi aceste alternative nu ofereau tratamente definitive, principiile importante ale biologiei cancerului §i ale terapiei oncologice au fost ferm implementate in triale din ce in ce mai semnificative. Mai intai, asa cum descoperise Kaplan pentru boala Hodgkin, aceste triale conduceau la aceeasi concluzie, fi anume ca boala canceroasa este o boala extrem de eterogena, cancerele mamare si de prostata luau forme extrem de variate fi fiecare dintre ele avea un comportament biologic aproape unic. Eterogenitatea era genetica. La cancerul mamar, de exemplu, unele variante raspundeau la tratamentul hormonal, in timp ce altele nu. Eterogenitatea era anatomica, unele cancere erau strict localizate la san in momentul detectarii, iar altele aveau tendinta sa dezvolte metasta- zeze la organe aflate la distanta.

In al doilea rand, intelegand faptul ca eterogenitatea avea consecinte majore. „Cunoaste-fi dufmanul" spune o vorba, iar trialele lui Fisher fi ale lui Bonadonna au demonstrat ca era extrem de important „sa cunosti" cancerul cat se poate de detaliat inainte de a te apuca sa-1 tratezi. Separarea meticuloasa a cancerelor mamare in stadi- alizari diferite, de exemplu, a devenit o cerinta cruciala pentru succesul studiului lui Bonadonna. Cancerele mamare cu stadializare mica nu se tratau precum cele aflate in stadializare mare. Separarea extrem de exacta intre ER-pozitiv fi ER-negativ era, de asemenea, cruciala pentru studiul lui Fisher. Daca tamoxifenul ar fi fost testat nedis- criminat pe toate tipurile de cancere mamare (si nu doar ERnegative), s-ar fi renuntat la medicament ca nefiind benefic.

Aceasta intelegere nuantata a cancerului, subliniata de aceste triale, a avut un „efect de trezire" asupra oncologiei. Dupa cum spunea Frank Rauscher, directorul NCI, in 1985, „acum zece ani eram cu totii mult mai naivi, speram ca un singur tratament sa duca la rezultate benefice importante. Intelegem acum ca este mult mai complicat decat atat. Oamenii sunt optimisti, dar nu asteptam rezultate totale. Ne-am multumi fi cu unele parti ale."

Totusi, forta metaforica a posibilitatii de a te lupta si de a vindeca boala canceroasa („o 30 5

„§I DACA nu MA fac mai bine, O SA MA DATI AFARA ?“ cauza, un tratament") era inca ferm fixata in medicina oncologica. Chimioterapia adjuvanta, precum si terapia hormonala au fost un fel de armistitiu In batalie, doar semne ca era nevoie de un atac fi mai agresiv. Conceptia conform careia ar trebui sa se foloseasca medicamente citotoxice mult mai numeroase si mai puternice era inca irezistibila, la fel ca aceea de a aduce organismul uman aproape de prapastie pentru a eradica structurile maligne din interior, asa incat medicina oncologica a continuat chiar daca acest lucru a insemnat renunfarea la tot ce e sfant, la sanatate si siguranta. Prea plin de sine, hipnotizat de capacitatea medicamentelor, oncologul si-a impins pacientii si disciplina respectiva pana Sa marginea dezastrului. „0 sa otravim intr-atat atmosfera primului act“, spunea biologul James Watson in legatura cu viitorul cance rului in 1977, „incat nimeni cu bun simt nu va vrea sa mai vada piesa pana la sfarsit."Numerosii pacienti cu cancer din primul act nu prea aveau de ales, doar sa urma- reasca piesa otravita pana la sfarsit. 80 G8

„Mai mult inseamna mai mult" mi-a taiat-o scurt fiica unei paciente. (Ii sugera- sem cu delicatete ca pentru unii bolnavi de cancer „mai putin inseamna mai mult.“) Pacienta era o italianca in varsta, cu un cancer hepatic cu metastaze in tot abdomenul. Venise la Massachusetts General Hospital pentru chimioterapie, chirurgie, iradiere, daca se poate toate trei. Vorbea cu intreruperi, cu un puternic accent italienesc, fa- cand pauza intre cuvinte ca sa-si traga sufletul Avea pielea galben-intens, de care eram extrem de ingrijorat fiindca ma gandeam ca se va transforma curand intr-un icter puternic daca tumora ajungea sa obstrueze canalul biliar si sangele sa se ample de pigment! biliari. Epuizata, adormea si se trezea. In timpul examinarii am rugat-o sa-fi tina palmele drept in sus, ca si cand ar fi oprit o masina, incercand sa-mi dau seama daca prezenta tremuraturi ale degetelor, semn care adesea precede insuficienta hepatica. Din fericire nu-i tremurau degetele, dar abdomenul era foarte dur la pipait, suna plin, ceea ce inseamna ca avea o ascita foarte grava, cu lichidul plin de formatiuni maligne.

In timp ce o examinam pe mama, fiica ei, care era medic, se uita la mine foarte, foarte atenta, cu ochi de vultur. Tinea foarte mult la ea fi se ajunsese la faza inversa cand instinctul matern marcheaza acel moment din via|a unei femei in care rolurile dintre mama fi fiica incep sa se schimbe. Fiica dorea tot ceea ce era mai bun pentru ingrijirea mamei sale: cei mai buni medici, cea mai buna camera, cea mai buna vedere la Beacon Hill, cele mai bune si cele mai 30 6

„§I DACA nu MA fac mai bine, O SA MA DATI AFARA ?“ puternice medicamente pe care putea sa le cumpere.

Femeia abia putea sa-i tolereze pe cel mai slab. Avea ficatul aproape intrat in insuficienta si existau o serie de semne subtile ca nici cu rinichii n-o ducea prea bine. I-am sugerat sa folosim un medicament paliativ, probabil un singur agent chimic care sa mai amelioreze simptomele fi sa n-o punem pe un tratament puternic prin care sa incercam sa vindecam boala.

Fiica s-a uitat la mine ca fi cand as fi fost nebun: „Am venit s-o tratati, nu sa ma consolati“, a zis ea furioasa.

I-am promis ca o sa ma mai gandesc, ca o sa ma adresez unor medici cu mai multa experienta. Probabil ca m-am grabit, dar peste cateva saptamani am aflat ca fiica ifi dusese mama la un alt medic, care a fost de acord sa ii satisfaca doleantele. Pana la urma, nu ftiu daca femeia a murit de cancer sau din cauza tratamentului care ii fusese administrat. 9003.

In oncologia anilor 1980 a aparut o a treia voce, discordanta, desi aceasta se mai auzise in domeniul cancerului cu cateva secole inainte. Pe masura ce, trial dupa trial, nici chimioterapia si nici interventia chirurgicala nu au reusit sa duca la scaderea sufi- cient de accentuata a ratei mortalitatii in cazul cancerelor avansate, o noua generatie

30 7

„§I DACA nu MA fac mai bine, O SA MA DATI AFARA ?“ de chirurgi fi chimioterapeuti, care nu puteau sa-fi vindece pacientii, au reinvatat arta

de a ingriji pacientii.

A fost o lectie destul de dificila si de neplacuta. Ingrijirea paliativa, ramura a me dicinei care se focalizeaza asupra aineliorarii simptomelor si a obtinerii unui anumit confort fizic, fusese perceputa ca un opus al terapiei anticanceroase, negativul opus pozitivului sau, o recunoastere a efecului in fata retoricii de succes. Cuvantul paliativ provine de la latinescul palliare, care inseamna a inveli si aduce ameliorarea durerii, iar ameliorarea durerii a fost perceputa ca „invelirea“ esentei bolii, calmarea simptomelor fi nu atacarea bolii. Scriind despre acest lucru, un chirurg din Boston gandea prin anii 1950 astfel: „Daca exista o durere permanent! care nu poate sa fie ameliorate prin abordare chirurgicaia directa asupra leziunii patologice insafi, se poate obtine o ameliorate doar prin intreruperea chirurgicaia a cailor senzoriale." Singura alternative la chirurgie era tot chirurgie, focul pe care sa-1 stingi cu foe. Opiaceele care amelioreaza durerea, cum ar fx morfina sau fentanilul, au fost refuzate in mod deliberat. „Daca nu se poate aplica tratament chirurgical" spunea autorul citat anterior, „pacientul risca sa devina dependent, ceea ce duce la deteriorarea fizica sau chiar la suicid", o conside rate ironica, deoarece Halsted insusi, in timp ce-fi formula terapia asupra chirurgiei radicale, oscila intre doua adictii: cocaina fi morfina.

Incercarea de restabilire a starii de sanatate si a impacarii cu sine in cazul pacienti- lor cu cancere avansate a provenit, in mod predictibil, nu din America cea obsedata de vindecare, ci din Europa. Fondatcrul sau se numea Cecily Saunders, o fosta asistenta, care a facut scoala medicala si a devenit medic in Anglia. Pe la sfarfitul anilor 1940, Saunders ingrijea un refugiat evreu din Varfovia, omul fiind bolnav de cancer in stadiu terminal. Barbatul i-a lasat lui Saunders toate economiile sale, in valoare de 500 de lire, cu dorinta sa existe „o fereastra in casa ei“. Pe masura ce Saunders patrundea fi explora saloanele de cancerofi din East End-ul Londrei din anii 1950, a 30 8

„§I DACA nu MA fac mai bine, O SA MA DATI AFARA ?“ inceput sa descifreze acea cerinta criptica intr-un sens mult mai fizic. A intalnit o sumedenie de pacienti in faza terminal! carora le era refuzata demnitatea unor morti liniftite, care sufereau dureri fizice ingrozitoare fi de cele mai multe ori beneficiau de atentie medi cala rudimentara viefile lor erau inchise, uneori real, in earner e fara ferestre. Aceste cazuri „fara speranta", a descoperit Saunders, au devenit un fel de paria a oncologiei, care nu-fi gaseau locul nici in retorica bataliei, nici in cea a victoriei fi erau impinsi in spatele randurilor, ca sa nu mai fie nici vazuti, mei. amintiti, ca nifte soldati raniti care nu mai faceau fata.

Saunders a raspuns acestei stari de lucruri, resuscitand o disciplina: medicina paliativa. (Ea a refuzat fraza ingrijire paliativa, deoarece ingrijire, spunea ea, este un cuvant prea moale, care nu ifi castiga respectabilitate in lumea medicala.) Daca oncologii nu reuseau sa asigure asistenta pentru pacientii terminali, ea va solicita alti specialifti: psihiatri, anestezifti, geriatri, fizioterapeuti fi neurologi, care sa-i ajute pe pacienti sa moara cu demnitate si fara dureri. Prin aceasta activitate ea a indepartat momentul decesului din saloanele de oncologie. In 1967, a creat la Londra un spital i

30 9

ncare erau tratati bolnavii afiafi in faza terminala a bolii fi 1-a numit St. Christopher, nu dupa numele sfantului patron al mortii, ci dupa sfantui patron al calatorilor.

A fost nevoie de mai mult de un deceniu pentru ca mifcarea inifiata de Saunders sa ajunga in America fi sa patrunda in saloanele de oncologie, cele captufite de optimism. „Rezisten|a la ingrijirea paliativa a pacientilor" ifi amintefte o asistenta, „era atat de profunda, incat doctorii nici nu se uitau in ochii nostri cand le recomandam sa nu mai faca niciun efort pentru salvarea vietii pacientilor si sa-i ajute sa moara cu dem- nitate. Doctorii erau alergici la mirosul mor|ii. Moartea insemna insucces. Moartea Insemna sa te dal invins. Era moartea lor, moartea medicinei, moartea oncologiei."

Asigurarea acestei ingrijiri din faza terminala a necesitat un act colosal de rein- ventare si regandire. Triale asupra durerii fi asupra ameliorarii acesteia, triale execu- tate cu nu mai putina rigoare fi precizie decat cele lansate pentru noile teste sau noile protocoale chirurgicale, au rasturnat o serie de dogme privind durerea fi au relevat principii fundamentale noi fi neafteptate. Opiaceele folosite in cantitate suficienta pe pacienfii de cancer nu produceau adictie, deteriorare fi suicid, ci le reduceau ciclurile de anxietate, durere fi disperare. S-au realizat noi medicamente antiemetice care au imbunatatit semnifkativ viata pacientilor in perioada de chimioterapie, Primul spital din Statele Unite a fost la Yale - New Haven Hospital, in 1974. La inceputul anilor 1980, aceste centre speciale pentru bolnavii terminal!, construite dupa modelul lui Saunders, au aparut in toata lumea fi mai ales in Marea Britanie, unde, la sfarfitui de- ceniului, existau aproxirnativ 200 de astfel de centre.

,§I DACA NU MA FAC MAI BINE, C) SA MA DATI AFARA ? Saunders a refuzat sa accepte ca aceasta intreprindere este directionata Impotriva cancerului. „Asigurarea ingrijirii pacientului terminal", scria ea, ,„nu trebuie gindita ca o parte esentialmente negativa a atacului asupra cancerului, ci este doar o etapa in batalia pierduta, greu de privit fi greu de acceptat. in multe feluri principiile sale sunt fundamental aceleafi ca cele care stau la baza alter etape din tratamentul fi ingrijirea pacientului, desi rasplata nu este nici pe departe aceeafi".

Prin urmare, fi acest lucru inseamna o etapa din cunoafterea dufmanului.

Studii cantitative in cancer

Trebuie sd invatam sa ne numaram viii cu aceea§i atentie cu care ne numdrdm morfii. Audre Lorde

Evaluarea cantitativa este religia acestei generatii. Este speranta si salvarea ei,

Gertrude Stein

In noiembrie 1985, in timp ce oncologia era prinsa intre realitatile dure ale prezen- tului fi promisiunile trecutului, un biolog de la Harvard, John Cairns, a reinviat obli- gatia de a masura progresele facute in oncologie, in „razboiul impotriva cancerului".

Cuvantul reinviat implica o inmormantare anterioara, fi de la articolul din Fortune din 1937, tot felul de informafii disparate asupra „razboiului impotriva cancerului" fusesera - foarte ciudat - virtual inmormantate intr-un coplefitor puhoi informational. Fiecare pas, chiar fi foarte 31 1

mic, fusese atat de obsesiv raportat in mijloacele de comunicare in masa, meat devenise aproape imposibil sa urmarefti traiectoria acestui domeniu in intregime. In parte, Cairns a reactionat la fardmitarea informatiilor din deceniul anterior. El a vrut sa se detafeze de detalii si sa ofere o imagine global!. In general, pacientii cu cancer supravietuiau mai mult ? Enormele investitii din „razbo- iul impotriva cancerului" din 1971 se traduceau oare prin realizari clinice tangibile?

Pentru a masura „progresul“, o evaluare destul de labirintica, Cairns a inceput prin revitalizarea unei forine de inregistrare care existase incepand cu Al Doilea Razboi Mondial, afa-numitul registru al cancerului, o inregistrarea statistic! a deceselor prin cancer, care erau clasificate in fancfie de tipul de cancer. „Aceste registre" scria Cairns intr-un articol din Scientific American, „au produs un tablou foarte precis al istoriei naturale a cancerului fi acest lucra se constituie intr-un punct de pornire necesar pentru orice discutie a tratamentului." Cautand prin aceste documente, spera sa alcatuiasca un portret al cancerului in timp, timpul acesta fiind masurat nu in luni sau saptamani, ci in decenii. Cairns a inceput prin a folosi registrul cancerului pentru evaluarea numa- rului de viefi salvate prin progresele terapeutice din oncologie incepand cu anii 1950. (Deoarece chirurgia fi iradierea au precedat anii 1950, acestea au fost excluse. Cairns s-a aratat mai interesat de progresele care s-au bazat pe extinderea cercetarii biomedi

-cale din anii 1950 incoace.) A impartit aceste progrese terapeutice in doua categorii, apoi a facut numararea in functie de efectele lor relative asupra mortalitafii prin cancer.

Prima dintre aceste categorii a fost aceea a chimioterapiei „ curative" aborda- re ai carei campioni au fost Frei fi Freireich, la NCI si Einhorn si colegii, la Indiana. Presupunand o rata de vindecare relativ generoasa, de circa 80-90%, pentru subtipu- rile de cancer tratate prin chimioterapie, Cairns a stabilit ca anual erau salvate intre doua mii fi trei mii de vieti: fapte sute de copii cu Ieucemie limfoblastica acuta, circa o mie de barba^i fi femei cu boala Hodgkin, trei sute de barbati cu cancer testicular avansat, douazeci-treizeci de femei cu cariocarcinom. (Variante de limfoame non- Hodgkin, care erau tratabile prin polichimioterapie din anul 1986,

,§I DACA NU MA FAC MAI BINE, C) SA MA DATI AFARA ? mai aduceau Inca aproximativ doua mii de vieti, ridicand totalul pana la circa cinci mii, dar Cairns nu a inclus aceste vindecari in evaluarile sale initiale.)

Chimioterapia,,adjuvanta" adica chimioterapia administrata postoperator, afa cum faceau Bonadonna fi Fisher in trialele pentru cancer mamar, a contribuit cu inca zece pana la douazeci de mii de vieti salvate anual. in sfarfit, Cairns a ajuns fi la strategiile de screening, cum sunt frotiurile Papanicolaou fi mamografiile care detecteaza cancerele in stadii timpurii. Acestea, a facut el o estimare foarte generala, adaugau inca zece pana la cincisprezece mii vieti salvate pe an. Numaratoarea generala, in termeni foarte gene- rofi, ajungea pana la aproximativ treizeci fi cinci, patruzeci de mii de vieti salvate pe an.

Acest numar trebuie comparat cu incidenfa anuala a cancerului in 1985, 448 de cazuri noi de cancer diagnosticat la fiecare o suta de mii de americani sau circa un mi- lion in fiecare an, iar rata de mortaiitate prin cancer in 1985 era de circa 211 decese la fiecare o suta de mii de indivizi sau cinci sute de mii de decese pe an. Pe scurt, chiar fi avand in vedere evaluarile acestea extrem de generoase ale numarului de vieti salvate, mai putin de unu la douazeci de pacienti diagnosticati cu cancer in America, si mai pufin de unu la zece din numarul total de pacienti care aveau sa decedeze prin cancer beneficiasera de progresele terapeutice fi de screening.

Cairns n-a fost surprins de modestia acestor valori; de fapt, el a afirmat ca niciun epidemiolog care se respecta n-ar fi trebuit sa fie mandru de aceste cifre. in istoria me- dicinei, nicio boala import anta nu a fost vreodata eradicata printr-un singur program de tratament. Daca se evalua diminuarea numarului de decese prin tuberculoza, de exemplu, scaderea a anticipat noile antibiotice cu cateva decenii. Mult mai puternice decat miracolele medicinei, schimbarile prea putin popularizate din viafa civica au facut ca mortalitatea prin tuberculoza sa scada atat in America, cat fi in Europa (o ali- mentatie mai buna, conditii de locuit mai bune, conditii 31 3

sanitare adecvate, sisteme de canalizare fi ventilafie mult imbunatatite). Poliomielita fi variola au scazut ca rezultat al vaccinarilor. Cairns nota, „Ratele de decese prin malarie, holera, tifos, tuberculoza, scorbut, pelagra fi alte boli grave ale trecutului au scazut in Statele Unite deoarece omenirea a invafat cum sa previna aceste boli... A pune cea mai mare parte din efort pe tratament inseamna sa negam tot ce s-a facut anterior." £QG

3Articolul lui Cairns a fost extrem de bine primit in cercurile politico, dar inca nu adusese in discufie calculele statistice. Era necesar sa se masoare comparativ tendin- tele din mortalitatea prin cancer in decursul anilor - daca in anul 1985 mureau de cancer mai multi sau mai putini oameni decat in 1975. In mai 1986, la mai putin de un an de la articolul lui Cairns, doi dintre colegii sai de la Harvard, John Bailar fi Elaine Smith, au facut exact o astfel de analiza, care a fost publicata in New England Journal of Medicine.

Pentru a intelege analiza Bailar-Smith este nevoie sa intelegem ce nu era aceasta. Chiar de la bun inceput, Bailar a refuzat evaluarea cea mai obifnuita a pacienfilor, adica modificarile ratelor de supravietuire pe durata de timp. O rata de supravietuire ia cinci ani este evaluarea unei parti dintre pacientii diagnosticafi cu un anumit fel de cancer, care sunt inca in viafa la cinci ani dupa stabilirea diagnosticului. Dar capcana cruciala a analizei rata-supraviefuire este sensibilitatea la o serie de alfi factori.

Pentru a intelege aceste influente, imaginafi-va doua sate invecinate care au populate identice si o rata de deces prin cancer identica. In medie, cancerul este diagnos- ticat la varsta de 70 de ani in ambele localitafi. Pacienfii supraviefuiesc 10 ani dupa diagnostic fi mor la varsta de 80 de ani.

,§I DACA NU MA FAC MAI BINE, C) SA MA DATI AFARA ? Imaginafi-va acum ca intr-una din aceste doua localitafi se introduce un test nou cu un in alt grad de specificitate pentru cancer - sa spunem. nivelul de proteina numita Preventin din sange ca marker pentru cancer. Sa presupunem ca Preventinul este un test perfect pentru detectarea cancerului. Localnicii, barbafi fi femei, care au raspuns „pozitiv“ la acest Preventin sunt introdufi in numarul celor care sufera de cancer. Preventinul, sa continuam aceasta ipoteza, este un test extrem de sensibil fi evidenfiaza cancerul in fazele sale foarte incipiente. La scurta vreme dupa introducerea acestuia, varsta medie a diagnosticului de cancer in localitate se modifica de la 70 de ani la 60 de ani, deoarece cancerul este descoperit din ce in ce mai devreme. Cu toate acestea, nu exista nicio intervenfie terapeutica dupa introducerea preventinului fi varsta medie de deces ramane la fel in amandoua localitafile.

Pentru un observator naiv, scenariul pare sa produca un efect ciudat. in localitatea unu, in care se facea screening-ul cu Preventin, cancerul se detecteaza acum la 60 de ani fi pacienfii mor la 80, adica rata de supraviefuire este de 20 de ani. In localitatea doi, unde nu se aplica screening-ul cu Preventin, cancerul este detectat la 70 de ani si pacienfii mor la 80, ceea ce inseamna rata de supraviefuire de 10 ani. Si totufi, crefterea ratei de supraviefuire nu este reala. Cum ar putea Preventinul, prin simp! a sa utilizare in screening, sa duca la crefterea ratei de supravietuire fara intervenfie terapeutica ?

Raspunsul reiese foarte clar: cresterea ratei de supravietuire este, bineinteles, un artefact. Ratele de supraviefuire par sa creasca, defi ceea ce a crescut cu adevarat a fost timpul scurs dintre momentul stabilirii diagnosticului si deces, datorita acestui test de screening.

O modalitate foarte simpla de evitare a acestei ingerinfe este sa se masoare nu rata de supraviefuire, ci mortalitatea totala. (In exemplu! de mai sus, mortalitatea ramane neschimbata chiar fi dupa introducerea testului pentru diagnosticarea precoce.)Dar fi aid exista o serie de sincope metodologice adanci. Moartea prin cancer este un numar sec dintr-un registru, o statistica aparuta ca urmare a inscrisului facut de medic atunci cand il declara pe pacient 31 5

decedat. Evaluarea acestui numar sec pe perioade lungi de timp este infelatoare, deoarece populatia americana, ca orice alta populate, imbatranefte in general fi rata mortaiitatii prin cancer crefte in mod natural in acelafi timp. Varsta inaintata atrage dupa sine, aproape inevitabil, cancerul, ca un fel de val. Intr-o natiune cu un numar mare de cetafeni in varsta, cancerul este mai frec- vent decat la o natiune cu popuiatie tanara, chiar daca rata de mortalitate prin cancer este neschimbata.

Pentru a compara doua mostre in timp este necesar sa se normahzeze aceste doua populatii pentru a ajunge la aplicarea acelorafi standarde. Aceasta normalizare este marea contribute a lui Bailar. Pentru a realiza aceasta seala de evaluare, el a. folosit o forma extrem de eficienta de normalizare, pe care a numit-o ajustare in functie de vdrsta.

Pentru a infelege aceasta ajustare in functie de varsta, imag.mati.-va doua populafii diferite. O popuiatie care este semnificativ mai tanara si o populate, care este semrxifi cativ mai in varsta. Daca se evalueaza numarul de decese prin cancer intr-un fel brut, in populatia mai in varsta se vor identinca mai multe decese.

Acum sa ne inchipuim. normalizarea celei de-a doua populatii in afa fel meat aceasta diferenta de varsta sa fie eliminate. Prima populate o pas tram ca lot martor. Cea de-a doua popuiatie o ajustam in felul urmator: factorul de varsta este eliminat, iar rata de decese redusa proportional. Ambele populatii contin acum un numar de indivizi identici din punct de vedere al varstei, iar rata de decese este ajustafa In con- formitate cu acestea, dand o serie de valori care due la rate identice de deces prin cancer. Bailar a facut acest exercitiu in mod repetat, pe zeci fi zeci de ani. El a impartit populatia din fiecare an in patru grape de varsta: 20-29, 3039,40-49 fi peste SO, apoi a folosit distributia de popuiatie din 1980, aleasa arbitral* ca standard, pentru a transforma distributive de popuiatie pentru ceilalfi ani, dupa cum am explicat inainte. Ratele de deces prin cancer au fost ajustate in acela.fi fel. Odata ce s-a realizat distribu- irea populatiei dupa aceleafi date demografice, se putea face un studiu comparativ al

,§I DACA NU MA FAC MAI BINE, C) SA MA DATI AFARA ? deceselor prin cancer pe intervale de timp date.

Bailar fi Smith au publicat articolul in mai 1986 fi acesta a zguduit lumea onco- logiei din temelii. Chiar fi cei mai moderati pesimifti, precum Cairns, se asteptau cel putin la o descreftere a mortalitafii prin cancer in timp. Bailar fi Smith au descoperit ca insufi Cairns era mult prea generos. Intre 1962 fi 1985, numarul deceselor prin cancer a crescut cu 8,7%. Aceasta creftere reflecta mai multi factori, in. mod deosebit o creftere a numarului de fumatori in anii 1950, fapt care a dus la un numar foarte mare de decese prin cancer pulmonar.

Un anumit lucru este evident in mod foarte clar; mortalitatea prin cancer nu a scazut in Stateie Unite. Nu exista „nicio dovada spuneau Bailar si Smith cu pesimism, „ca eforturile intense depuse pe perioada a 30-50 de ani de tratare a cancerului au avut un efect general semnificativ asupra celei mai importante evaluari clinice: decesul." Ei au continuat: „Pierdem razboiul impotriva cancerului indiferent de progresul care se realizeaza in tratarea anumitor forme ale bolii (cum este de exemplu leucemia infantila sau boala Hodgkin), ameliorarile sau prelungirea duratei de viata... Circa 35 de ani de eforturi intense care s-au focalizat asupra imbunatafirii tratamentului sunt apreciati la ora asta ca fiind un esec calificat."

Sintagma „efec calificat" cu sunetul sau foarte academic a fost aleasa in mod deli- berat. Folosind aceasta sintagma, Bailar declare propriul sau razboi impotriva tuturor organismelor care se ocupau de cancer, impotriva NCI-ului, impotriva unei industrii de peste un miliard de dolari care producea medicamente impotriva cancerului. Un reporter il descria ca pe „un ghimpe In coasta National Cancer Institute". Doctorii nu au fost de acord cu analiza lui Bailar, descriindu-1 ca pe un negativist, un nihilist, un defetist etc.

31 7

Cu totul previzibil, in revistele medicale a aparut un torent de reacfii. O serie de critici afirmau ca analiza Bailar-Smith parea atat de intunecata nu fiindca tratamentul impotriva cancerului era ineficient, ci pentru ca nu era implementat cu sufkienta agresivitate. Criticii argumentau ca tratamentul chimioterapic era un proces mult mai complex decat ifi inchipuiau Bailar fi Smith, atat de complex, incat chiar fi cei mai multi oncologi renunfau la ideea de a administra polichimioterapie. Ca dovada, ei au evidentiat un studiu din anul 1985 care a estimat ca doar o treime dintre medicii oncologi foloseau polichimioterapia in tratamentul cancerului mamar. ,,Estimez ca s-ar putea salva peste zece mii de viefi printr-o utilizare agresiva a polichimioterapiei in cancerele mamare timpurii In comparafie cu numarul neglijabil de viefi, probabil cateva mii, care sunt salvate astazi", spunea unui dintre cei mai vehemenfi critici.

In principiu, acest lucru s-ar putea sa fi fost adevarat. Dupa cum sugera un stu diu din anul 1985, multi medici foloseau chimioterapia subdozata sau cel putin sub standardele recomandate de cei mai mulfi oncologi, chiar fi de NCI. Dar ideea opusa, adica de maximizare a chimioterapiei, care ar fi putut sa aduca unele beneficii in ce pri- vefte supravietuirea, nu a fost niciodata testata. Pentru unele cancere (unele subtipuri de cancere mamare, de exemplu) crefterea doze! duce, pana la urma, la crefterea efica- citatii, dar un numar important de tratamente mai agresive din punct de vedere chimic nu inseamna neaparat fi o supravietuire mai indelungata: „lovefte dur, loveste cat se poate de devreme" este o dogma imprumutata din experienta NCI in ceea ce priveste leucemia infantila, dar care nu constituia o solufie pentru toate formele de cancer.

O critici mai nuantata a studiilor Bailar-Smith a aparut In mod nu tocmai sur- prinzator din partea lui Lester Breslow, de la UCLA, epidemiolog. Breslow s-a gandit ca evaluarea mortalitafii in funcfie de varsta era o metoda de evaluare a „razboiului impotriva cancerului" dar in niciun caz a nivelului de progres sau insucces. De fapt, scotand in evidenfa doar una dintre aceste masuri, Bailar si Smith au creat o falsa pre- misa: ei au simplificat excesiv evaluarea progresului. „Daca ne bazam pe o singur

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DATI AFARA ?

aforma de masurare a progresului" scria Breslow, „rezultatul variaza semnificativ odata cu schimbarea formei de evaluare."

Pentru a ilustra acest lucru, Breslow a propus o alta forma de evaluare, Daca prin chimioterapie se salveaza viata unui copil de cinci ani, bolnav de LLA, spunea el, se salveaza un potential de viata de 65 de ani (data fiind speranta de viata medie din SUA, care este de 70 de ani). Pe de alta parte, daca se vindeca prin chimioterapie o persoana in varsta de 65 de ani, se adauga doar cinci ani de viafa, socotindu-se aceeafi speranta de viata ca anterior. Forma de evaluare a lui Bailar fi Smith - mortalitate in functie de varsta - nu facea nicio distincfie intre aceste doua situatii, O femeie tanara vindecata de limfom, care mai are de trait 50 de ani, era pusa in acelafi grup cu femeia in varsta vindecata de cancer mamar, care putea sa moara intr-un an din orice alta cauza. Daca pentru progresele facute in oncologie se foloseste ca unitate de masura „numarul de ani de viata salvati" valoriie devin mai acceptabile. In loc sa pierdem razboiul cu cancerul, se pare ca il caftigam.

Breslow nu a recomandat o formula de calcul in locul alteia. Parerea lui era ca ideea de masurare insafi era o chestiune subiectiva. „Scopul nostru este de a arata prin aceste calcule cat de dependente sunt concluziile fata de unitatea de masura aplicata" spunea el. In anii 1980, in SUA, se pierdusera din cauza cancerului 1 824 milioane de ani-viata (speranta medie de viafa calculata la 65 de ani). Daca insa s-ar fi luat in con- siderare datele din 1950, rezultatul ar fi fost o pierdere de 2 093 milioane de ani-viata.

31 9

Evaluarea unei boli, spunea Breslow, este o activitate subiectiva, in mod inevitabil devine o masura a noastra infine sau a fiecarui individ. Deciziile obiective se bazeaza pe noimative care ar trebui sa fie la fel de obiective. Cairns fi Bailar puteau sa ne spuna cate vieti se salvau sau se pierdeau datorita terapiei oncologice, dar daca se dorea sa se afle daca investifia in cercetare „merita sa fie facuta" trebuia mai intai sa fie definit termenul a merita: era mai valoroasa salvarea unui copil de cinci ani sau a unui adult de 65 ? Chiar fi masura fundamental! a rezultatului clinic - decesul - era departe de a fi fundamentals. Moartea (sau cel pufin sensul ei social) se putea „masura“ cu alte instrumente, ajungandu-se la rezultate foarte divergente. Evaluarea bolii depinde, spunea Breslow 11, de autoevaluarea pe care o facem. Societatea fi boala se intainesc in oglinzi paralele, fiecare aplicandu-i celeilalte un test Rorschach 1.

BOGS

Probabil ca Bailar ar fi vrut sa recunoasca corectitudinea acestor puncte de vedere din punct de vedere filosofic, dar avea un program de lucru mult prea incarcat. Se folosea de cifre ca sa demonstreze un principiu. Cum subliniase deja Cairns, singura intervenfie din toate timpurile care reduce mortalitatea din cauza unei anumite boli - orice boala - era prevenfia. Chiar daca se recurgea la alte forme de evaluare a pro- gresului facut impotriva cancerului, Bailar sustinea ca era indubitabil adevarat faptul ca preventia ca strategie fusese complet neglijata de NCI in cursa sa nebuneasca de gasire a unor tratamente eficace.

Cea mai mare parte din banii institutiei fi a burselor aferente, circa 80%, era direc- fionata inspre gasirea unor noi strategii terapeutice impotriva cancerului. Cercetarea prevenfiei primea circa 20% (prin 1992, procentajul acesta crescuse la 30%, adica din bugetul pentru cercetare al NCI, in valoare de aproximativ doua miliarde de dolari, in cercetarea prevenfiei se cheltuiau aproximativ 600 de milioane). In 1974, descriindu-i lui Mary Lasker activitatile complexe de la NCI, directorul Frank Rauscher scria cu multa efuziune despre abordarea cancerului din trei

1Unui din cele mai cunoscute teste psihoiogice, (N.tr.)

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DATI AFARA ? direcfii: tratament, reabilitare fi ingrijire continua. Preventia nu era menfionata deloc, dupa cum nu era mentionata nici depistarea precoce a simptomelor. Institutul nici macar nu considera preventia un lucru demn de mentionat.

O abordare la fel de dezechilibrata exista fi in institutele de cercetare particulare. La Memorial Sloan-Kettering, din New York, spre exemplu, doar un laborator dintr-o suta anunfa ca are un program de prevenfie a cancerului. Si acest lucru se intampla in anii 1970! Dupa ce a intervievat un numar mare de medici oncologi, pe la inceputul anilor 1960, unui dintre cercetatorii noftri a fost surprins sa afle ca „niciunul“ dintre aceftia nu putea sa-i sugereze vreo „idee, vreo teorie sau vreo cale de preventie“ a cancerului. Prevenfia, nota el sec, nu era studiata decat tangential1

Acest manunchi de prioritati, spunea Bailar, era produsul secundar calculat al fti- intei anilor 1950; din carti, cum ar fi de exemplu Tratamentul pentru cancer a lui Garb, care anunfase cu surle fi trambite feluri majore, la limita posibilului, din convinge- rea aproape hipnotica a laskeriotilor referitoare la vindecarea cancerului in urmatorii zece ani sau din entuziasmului insistent fi neabatut al cercetatorilor de tipul lui Farber. Acest punct de vedere putea sa fie urmarit in trecut pana la Ehrlich, prins in vraja semiotica a expresiei sale favorite, „glontul magic". Progresista, optimista fi rationala aceasta viziune - a glontului magic care realizeaza vindecari miraculoase - a maturat din preajma bolnavului de cancer tot pesimismul si a transformat radical istoria onco- logiei, dar nofiunea de „vindecare“ ca unica solutie a cancerului, s-a transformat intr-o dogma. Bailar si Smith notau: „0 modificare a accentului cercetarii, de la cercetarea tratamentului la cercetarea prevenfiei, pare sa fie absolut obligatorie daca dorim sa re- alizam un progres substantial in lupta impotriva cancerului in perioada care urmeaza... Dezamagirile trecutului trebuie abordate intr-un mod obiectiv, direct si general ina inte de a continua cursa pentru gasirea unei forme de tratament total, care in fiecare clipa pare sa fie aproape, dar care ne scapa de fiecare data”.

PARTEA A PATRA

1De?i acest tip de intrebari s-ar fi putut sa fie grejit din vreme ce nu recunoafte interrelate dintre cercetarile in domeniile preventiei fi terapeuticii. (N. a.)

32 1

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

Este nevoie sa observant, insa, ca anii 1960 si 1970 stau marturie nu unei nasteri dificile a abordarilor prevenfiei, cat concentrarii asupra cauzelor care produc cancer, din mediu p din stilul de viata, ca o reinventare dificila a unui mai vechi interes traditional pentru aceste cauze.

David Cantor Ideea de preventie e cam neamericana. Asta inseamna sa recunoa$tem mai intai ca dusmanul suntem noi. Chicago Tribune, 1975 Aceeafi corelatie s-ar putea face fi cu laptele... Niciun fel de interviu nu obfine rezultate satisfdcatoare de la pacienti... Deoarece nu s-a demonstrat nimic, nu avem motive sa credem ca activitatea experimentala ar trebui sa se desfdfoare in acest sens.

Chirurgul general al SUA, Leonard Scheele, asupra corelatiei dintre fumat fi cancerul pulmonar

.wSicrie de funingine"

Eu eram mic, mic, mic cdnd mama a murit,

Si tata m-a vandut cdnd nu puteam rosti Cuvant, doar plans si pldns si plans.

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DATI AFARA ? Prin hornuri am pdf it $i infuningine-am dormit....

Asa cd a tacut fi-n noaptea-ceea.

Pe cdnd dormea, lui Tom i-au apdrut-nainte Mii de ce$ari, Dick, Jack, Ned, Joe,

Toti zdvorati in negrcle sicrie... William Blake1

In 1775, cu mai bine de un secol inainte de perioada in care Ehrlich vorbea despre chimioterapie fi Virchow se casatorise cu teoria celulelor canceroase, un chirurg de la St. Bartholomew’s Hospital,. Percivall Pott, a remarcat o creftere semnificativa a cazuri- lor de cancer al scrotului spitalizate in clinica sa. Pott era o persoana retrasa, metodica, dedicata fi primul sau impuls, intr-un mod foarte predictibil, a fost sa puna la punct o abordare chirurgicaia cat mai eleganta de excizie a acestei tumori. Dar cazurile conti- nuau sa vina intr-un flux susfinut fi a observat o tendinfa generala. Pacienfii lui erau aproape invariabil ucenici ai hornarilor, „climbing-boys“ baieti orfani, sarmani, care se urcau pe cofuri ca sa curete resturile de funingine, deseori erau dezbracafi sau unfi cu un ulei. Legatura aceasta 1-a uimit pe Pott. „Este o boala', scria el, „specifica unei anumite populafii, adica 1-af numi ‘cancerul hornarilor’. Este o boala care ataca mai intii... partea inferioara a scrotului; acolo el produce o buba urata dureroasa, dar superficiala, cu marginile indurate fi ufor crescute... N-am intalnit niciodata o 1 The Chimney Sweeper

de William Blake (1757-1827), poet sipictor englez. (N. tr.)

227 32 3

astfel de boala inainte de varsta pubertafii, inotiv pentru care este in general atribuita unor cauze venerice, atat de catre pacienti, cat fi de catre chirurgi. Fiind tratata cu medicamente pe baza de mercur, In foarte scurta vreme se agraveaza fi devine exasperanta pentru pacient."

Probabil ca Pott ar fi putut sa accepte aceasta explicatiei superficiala. In Anglia georgiana, cofarii fi baiefii care ii ajutau erau, in general, considerati un fel de harburi cu boli: murdari, tuberculofi, sifilitici fi cu tot felul. de rosaturi urate fi dezagreabile,foarte u§or puse pe seama bolilor cu transmitere sexuala. Acestea din urma erau de obicei tratate cu substanfe chimice bazate pe mercur, sau indepartate in alte feluri. („Sifilisul" cum zicea o vorba, „era intr-o noapte cu Venus $i apoi o mie de nopti cu mercur") Dar Pott cauta o explicate mai profunda mai sistematica. Chiar daca boala era de origine venerica, ifi spunea el, de ce, dintre atatea situatii, predilectia pentru aceasta boala exista la cosari ? Chiar daca este o Jeziune" de natura sexuala, de ce este aceasta agravata de medicamentele emoliente standard ?

Frustrate Pott s-a transformat in epidemiolog fara voie. In loc sa inventeze noi metode de abordare chirurgicala a tumorii scrotului, a inceput sa caute cu insistenfa cauza acestei boli neobi^nuite. A observat ca homarii petreceau ore intregi in contact fizic direct cu funinginea $i cenufa. §i-a notat in insemnarile sale ca mici particule aproape invizibile de funingine existau permanent pe pielea pacientilor, iar cancerul de scrot aparea in mod tipic pe rani superficial ale pielii, pe care oamenii din ineseria respectiva le numeau „buba de la funingine". Revazandu-fi aceste observafii, Pott a devenit foarte suspicios in legatura cu funinginea cronic existenta pe pielea bolnavilor, socotind-o cea mai probabila cauza a cancerului de scrot.

Observafiile lui Pott au continuat activitatea unui medic din Padova, Bernardino Ramazzini, In anul 1713, Ramazzini publica.se o lucrare monumental! - De Morbis Artificum Diatriba - in care se regaseau zeci de cazuri de boli care grevau anumite ocu- pafii. Ramazzini numea aceste boli morbis artificum, adica boli induse de om. Cancerul funinginii, afirma Pott, era o astfel de

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DATI AFARA ? morbis artificum, doar ca in acest caz, agentul producator poate sa he identificat. Desi lui Pott ii lipsea vocabularul pentru a descrie acest lucru, el descoperise un factor carcinogen 1.

Implica|ia activitatii lui Pott a fost cu bataie lunga, Daca funinginea si nu vreo umoare mistica (a la Galen) ce nu poate fi identificata producea cancerul de scrot, atunci inseamna ca erau adevarati si alti doi factori.

Mai intai, agentii externi fi nu dezechilibre alefluidelor interne puteau sa stea la baza carcinogenezei - o teorie atat de radicala la vremea sa, incat Pott insusi a ezitat s-o crea- da. „Toate aceste date fac ca aceste cazuri de cancer, cel putin la inceput, sa fie extrem de diferite de cele care apar la oamenii in varsta, ale caror fluide s-au deteriorat in timp", scria el (aducind astfel un omagiu lui Galen, de^i cu aceasta afirmafie ii submina intreaga teorie).

Al doilea fapt era urmatorul: daca o substanta straina era cauza reala, atunci insemna ca boala canceroasa ar putea sa fie prevenita. Nu era necesara curafarea orga- nismelor de fluide. Deoarece boala era indusa de om, solutia putea sa fie gasita tot de om. Indepartezi substanta carcinogena, iar cancerul nu mai apare.

Dar indepartarea substanfei carcinogene era, probabil, cel mai greu lucru de facut. In Anglia secolului al XVTII-lea era un numar impresionant de activitati pe baza de car- bune, de copri $i, prin extensie, o sumedenie de activitati legate de coserit. Curatarea

1Funinginea este un amestec de substance chimice printre care exista §i anumiti carcinogeni. (N. a.)

32 5

cofurilor, defi o ocupatie inca rara pentru copii - in 1851, in Anglia existau 1 100 de cof ari sub varsta de 18 ani - era emblematica pentru o economie profund dependents de munca prestata de copii, Orfanii, chiar fi in varsta de patru sau cinci ani, erau dati ca ucenici cofarilorpe pretun derizorii. („Vreau un ucenic fi sunt pregatit sa-mi iau unul“, spunea domnul Gamfieid in romanul Oliver Twist al lui Dickens. Printr-o intamplare norocoasa, Oliver nu este vandut domnului Gamfieid, care avusese deja doi ucenici morfi prin asfixiere in cofuri.)

Dar pohtica se schimba. Pe la sfarfitul secolului al XVIII-lea, situatia copiilor co- fari a fost prezentata public, iar reformatorii sociali din Angha s-au straduit sa creeze legi care sa reglementeze aceasta situafie. in anul 1788, prin Parlament a trecut ceea ce se numefte Legea Hornarilor, prin care se interzicea cofarilor sa angajeze copii sub varsta de opt ani (copiii peste opt ani puteau sa fie luati ucenici). In 1834, varsta a fost ridicatala 14ani,iarin 18401a 16. In 1875, folosirea baietilor a fost complet interzisa, iar hornaritul a fost supus atentiei politiei ca sa nu se produca infractiun;. Pott nu a mai trait sa vada toate aceste schimbari - a facut pneumonie fi a murit in anul 1788 - dar epidemia de cancer de scrot - indusa de activitatea umana - a disparut cu totul in urmatoarele decenii.

goes

Daca funinginea poate produce cancer, nu mai existau oare astfel de cauze care pot fi prevenite, iar cancerul produs de ele sa fie, astfel, eradicat in toata lumea?

in 1761, cu mai bine de zece ani inainte de publicarea studiului lui Pott asupra cancerului

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DATI AFARA ? funinginii, un om de ftiinta fi farmacist amator din Londra, John Hill, a sustinut ca a identificat un carcinogen prezent intr-o substanfa de altminteri inofen- siva. Intr-un pamflet intitulat Atentionari in privinta jolosirii abuzive a mestecatului de tutun, Hill afirma ca mestecarea tutunului poate sa determine cancere ale buzelor, ale gurii fi ale gatului.

Dovezile lui Hill nu era mai slabe sau mai puternice decat cele ale lui Pott. Si el pu sese semnul egal intre un obicei (de a mesteca tutun), o expunere (la tutun) fi o anumita forma de cancer. Substanta incriminata, fumata sau mestecata, semana cumva cu funinginea. Dar Hill, autodidact in botanica, farmacie, poet pe de alta parte, actor fi orice altceva doriti, era considerat un fel de clovn al medicinei britanice, un amator cu gura mare, partial invafat fi partial bufon. Pe cand augusta monografie a lui Pott asupra cancerului generat de funingine circula prin analele medicale ale Angliei atragand admirafie si prefuire, pamfletul lui Hill, scris intr-un limbaj colocvial fi publicat fara niciun fel de andosare din partea vreunei autoritati medicale, a fost considerat o farsa.

intre timp, in Anglia fumatul a devenit foarte repede un sport national, in carciumi, in saloanele pentru fumatori, in cafenele, in camere inchise in care plutea fumul, bar- bati cu peruci, ciorapi lungi fi volane de dantela se strangeau zi fi noapte pentru a-fi fuma pipele sau tigaretele sau pentru a mesteca tutun luat din cutii frumos decorate. Potentialul comercial al unui astfel de obicei a fost imediat observat de Coroana fi decoloniile acesteia. Peste Atlantic, unde fusese descoperit Intai tutunul, iar condi tiile de cultivate a plantei erau aproape perfecte, producfia a crescut exponential deceniu dupa deceniu. Pe la mijlocul anilor 1700, statul Virginia producea mii de tone de tutun in fiecare an. In Anglia, importul de tutun a crescut absolut senzafional, intre 1700 fi 1770 triplandu-se aproape, de la circa faisprezece tone la mai mult de patruzeci fi fase de tone pe an.

Nu a mai fost nevoie decat de o inovatie relativ neinsemnata - adaugarea unei foite foarte 32 7

subtiri de hartie pentru a inveli tutunul - care sa ridice fi mai mult consu- mul de tutun. In 18SS, se spune, un soldat turc din razboiul Crimeei, ramanand fara pipele sale dm argila, a infafurat tutun in hartie de ziar fi 1-a fumat afa. Istoria este probabil apocrifa, iar ideea de a inveli tutunul in hartie nu era noua (papirossi sau pa- pelito ajunsesera in Turcia traversand Italia, Spania fi Brazilia), dar contextul era crucial. Razboiul adunase soldati de pe trei continente intr-o peninsula ingusta, iar prin tranfee obiceiurile se raspandeau cu viteza fulgerului. In 1885, englezi, rufi fi francezi aveau cu totii ratii de tutun pe care le ralau in hartie. Reveniti din razboi, acef ti soldati au adus cu ei obiceiurile fi, la fel ca virusurile, au umplut |inuturile de bastina cu ele.

Metafora infec|iei este deosebit de pertinenta, deoarece fumatul de tigarete s-a impraftiat ca o boala foarte contagioasa la toate popoarele fi apoi a traversat Atlanticul, in America. In 1870, consumul pe cap de locuitor in America era de mai putin de o tigareta pe an. La nici treizeci de ani dupa aceea, americanii consumau 3,5 miliarde de tigarete fi

6

miliarde de tigari de foi in

fiecare an. In 1953, consumul anual mediu de tigarete ajunsese la 350 de persoana. In medie, un adult american fuma 10 figarete pe zi, un englez 12 fi un scotian aproape 20.

La fel ca virusurile, fi tigaretele au suferit „mutatii“, adaptandu-se unor contexte diverse. In gulagurile sovietice a devenit moneda de schimb nelegala, printre sufra- getele englezoaice un simbol al revoltei, printre americanii din zonele suburbane - o forma de a-fi arata barbafia, printre tinerii fara niciun fel de meserie - o moda a ge- neratiei. In turbulentul veac dintre 1850 fi 1950, lumea a fost marcata de conflicte, faramitare fi dezorientare. Tutunul era considerat o solute salvatoare fi egalizatoare, camaraderie, sentimental de a apartine unei anumite comunitati sau familiaritatea obiceiului. Daca boala canceroasa este produsul tipic al lumii modeme, la fel este fi cauza principals care il produce f i care ar putea sa fie evitata: tutunul. £OG3

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DATI AFARA ? Aceasta ascendenfa rapida, virala, am spune, a tutunului este cea care a ascuns pentru o vreme riscurile medicale potentiate ale acestui obicei. Acuitatea noastra in- tuitiva in legatura cu corelatiile statistice, la fel ca fi acuitatea ochiului uman functio- neaza cel mai bine in parole marginale, cand peste evenimente rare se suprapun alte evenimente rare, iar asocierea dintre cele doua este focanta. Pott, de exemplu, desco- perise legatura dintre cancerul de scrot fi hornarit, deoarece hornaritul ca profesie fi

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

cancerul de scrot ca boala erau suficient de neobisnuite pentru ca juxtapunerea celor doua sa nu devina evidenta: doua circumstanfe neobisnuite care se suprapun perfect.

Dar, deoarece consumul de tutun a devenit in foarte scurta vreme un sport national, a fost din ce in ce mai greu sa fie disociat sau asociat cu boala canceroasa. Pe la in- ceputul secolului XX, patru din cinci barbafi fumau tigarete, iar in alte parfi ale lumii, noua din zece. Numarul femeilor avea sa-i ajunga din urma curand. In momentul in care un factor de rise pentru o anumita boala devine atat de prevalent in populate, in mod paradoxal incepe sa se piarda in „zgomotul de fond". Dupa cum se exprima epi- demiologul Richard Peto de la Oxford, „Pe la inceputul anilor 1940, daca incercai sa gasefti o asociere intre tutun fi cancer era ca fi cand ai fi incercat sa gasefti o corelatie intre fezutul in fund fi cancer." De vreme ce aproape tofi barbatii fumau, fi doar unii dintre ei faceau cancer, cum era oare posibil sa interpretezi datele statistice pentru a observa realitatea?

32 9

Chiar fi chirurgii, care vedeau frecvente cazuri de cancer pulmonar, nu puteau sa ifi dea seama de corelatie. In 1920, cand Evarts Graham, renumitul chirurg de la St. Louis, care a fost un pionier in pneumonectomie (rezectia tumorilor pulmonare), a fost intrebat daca fumatul a dus la crefterea incidentei cancerului pulmonar, replica lui a fost: „La fel ca ciorapii de nailon."

Tutunul, la fel ca ciorapii de nailon din epidemiologia cancerului, a iefit din vi- zorul medicinei preventive. $i, deoarece pericolele medicale ale fumatului au ramas ascunse, obiceiul s-a raspandit fi mai mult, fi mai agresiv, ajungand la proporfii ame- titoare in intreaga emisfera vestica. Cand s-a constatat ca tutunul este cel mai puternic carcinogen dintre toate elementele identificate, era mult prea tarziu. Epidemia de cancere pulmonare era in plina raspandire, iar mapamondul era inextricabil afundat in ceea ce Allan Brandt caracterizase candva ca fiind „secolul tutunului"

.Ciorapii de nailon ai imparatului

Ne intrebam daca epidemiologia singura va putea sa demonstreze vreodatd aceasta cauzalitate, chiar si in acest sens modern; dar ne intrebam acelafi lucru si despre experimentele pe animale. Richard Doll

La inceputul iernii anului 1947, statisticienii guvernamentali din Marea Britanie au alertat Ministerul Sanatafii in legatura cu faptul ca in Marea Britanie exista o „epi- demie neafteptata": morbiditatea prin cancer pulmonar crescuse de 15 ori in ulti- mele doua decenii. Este „o chestiune care se cere a fi studiata", scria in documente. Exprimarea, defi in mod caracteristic englezeasca, extrem de sobra si retinuta, era sufi- cient de puternica pentru a genera un raspuns. in februarie 1947, la mijlocul unei ierni extrem de grele, ministrul a cerut Medical Research Council sa organizeze o conferin- ta a expertilor asupra zonelor limitrofe Londrei, pentru studierea unei inexplicable crefteri a frecvente.i cancerelor pulmonare, fi sa se afle cauza.

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DATI AFARA ? Conferinta a fost ca un fel de comedie a nebunilor. Unui dintre experti ifi notase intr-o paranteza ca marile structuri urbane (unde consumul de tigarete era mai mare) prezentau rate mult mai mari ale cancerului pulmonar decat satele (unde consumul era mult mai mic) fi conchidea ca „singura explicatie logica" era „poluarea atmosferica prin fumul de tutun". Altii au dat vina pe gripa, pe ceafa, pe lipsa de soare, pe razele X, pe asfalt, pe frig, pe focul cu carbune, pe poluarea industrials, pe activitatile care se fac prin arderea gazului metan, pe poluarea facuta de masini, pe scurt, pe orice fel de forma de toxina care poate sa fie respirata, cu exceptia fumului provenit de la tutun.

§ocat de diversitatea parerilor, consiliul 1-a insarcinat pe Bradford Hill, un biostatistician eminent, care realizase cateva triale randomizate in 1940, sa organizeze un studiu sistematic pentru identificarea factorilor de rise in cancerul pulmonar. Dar resursele financiare alocate studiului erau extraordinar de mici. La 1 ianuarie 1948, consiliul autorizase un salariu partial de 600 de lire/student, 350 lire pentru doi lu- cratori sociali fi 300 de lire pentru cheltuieli sau materiale necesare. Hill a recrutat un medic de 26 de ani, Richard Doll, care nu a facut niciodata in viata lui un studiu de o asemenea amploare fi semnificatie.

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

Peste Atlantic, legatura dintre tutun si cancer era, de asemenea, vizibila numai neofitilor, adica internilor si rezidentilor „nespecializati“ inca in chirurgie fi alte ra- muri ale medicinei, care aveau intuitia unei legaturi intre cele doua. In vara anului 1948, Ernst Wynder, un student la medicina aflat in stagiu de chirurgie la New York, a intalnit un caz de neuitat, al unui barbat de 42 de ani care a murit de carcinom bronfic, adica un cancer al cailor respiratorii. Barbatul fusese fumator fi, ca in cazul tuturor fumatorilor, la autopsie organismul prezenta stigmatul fumatului cronic: bronfii in- carcate de rasini si plamanii innegriti de fum. Chirurgul care a operat nu a facut niciun caz din acestea. Ca in cele mai multe situatii, asocierea dintre obiceiul de a fuma fi boala nu i s-a parut relevant. Dar lui Wynder, care nu mai intalnise un astfel de 33 1

cancer, imaginea formatiunilor canceroase care se iveau din plamanul inecat era cat se poate de sugestiva. Legatura dintre cele doua ii sarea in ochi.

de funingine

Wynder s-a inters la St. Louis, unde urma facultatea de medicina, si a solicitat un fond pentru studierea corelatiei dintre fumat fi cancerul pulmonar. I s-a spus foarte sec ca efortul „nu merita". I-a scris chirurgului general al Statelor Unite citand studiile anterioare prin care acesta emitea o astfel de ipoteza, dar i s-a spus ca nu va fi in stare sa dovedeasca nimic. „Aceeafi corelatie care s-ar fi putut face fi cu bautul de lapte... Niciun fel de interogare a pacientilor n-a dus la un rezuitat satisfacator... Deoarece nu se poate dovedi nimic, nu exista niciun motiv pentru organizarea unor experimente in aceasta directie".

Suparat ca incercarile sale de a convinge forurile superioare nu au dat roade, Wynder si-a gasit un mentor extrem de puternic, dar foarte neobifnuit, la St. Louis: Evarts Graham, cel care rostise faimoasa explicatie cu ciorapii de nailon. Graham nu credea ca exista o legatura intre fumat fi cancer. Marele chirurg pneumolog care ope- rase zeci de cancere pulmonare in fiecare saptamana era un fumator inrait, dar a fost de acord sa-1 ajute pe Wynder pentru a demonstra, o data pentru totdeauna, ca nu exista nicio legatura intre cele doua: fumat fi cancer pulmonar. Pe de alta parte, Graham a considerat ca trialul ii va permite lui Wynder sa afle mai multe despre complexitatile fi nuantele stabilirii unui studiu fi, de asemenea, il va ajuta sa organizeze un trial pentru a descoperi adevaratul vinovat pentru cancerul pulmonar.

Trialul lui Wynder fi Graham s-a realizat printr-o metodologie simpla. Pacientii cu cancer pulmonar si un lot martor (pacienti fara cancer pulmonar) au fost inter- vievati in legatura cu istoricul fumatului lor. S-a evaluat raportul dintre fumatori fi nefumatori in interiorul fiecarui lot, experimental fi martor. Aceasta forma de or- ganizare, numita studiu cu lot martor, era considerata o noutate metodologica, dar s-a considerat ca trialul era destul de neimportant ca sa se permita o astfel de inova- tie. Cand Wynder fi-a prezentat ideile preliminare la o conferinta

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DATI AFARA ? asupra biologiei plamanului, din Memphis, din auditoriu nu i s-a adresat nicio intrebare fi niciun comentariu, pentru ca, se pare, cei mai multi dintre participant adormisera sau discutasera intre ei ori nu le pasase catufi de putin de subiectul care se discuta. Spre deosebire de aceasta stare de lucruri, prezentarea care a urmat dupa Wynder, despreo boala obscura, adenomatoza pulmonara la oi, a generat o dezbatere furtunoasa de aproximativ o jumatate de ora.

La fel ca Wynder si Graham in St. Louis, la Londra, Doll fi Hill nu prea au reufit sa starneasca vreun interes cu studiul lor. Departamentul lui Hill, numit Statistical Unit, era adapostit intr-o casa stil vagon, construita din caramida, in districtul Bloomsbury din Londra. Calculatoare greoaie Brunsviga, precursoarele calculatoarelor modeme, afumau camerele, fa cand un zgomot infernal in fiecare clipa cand lucrau. Epidemiologii din Europa, America si Australia se calcau pe picioare la semmariile de statistica. La cativa pasi distant!, pe placile aurite de pe London School of Tropical Medicine, des- coperirile epidemiologice de baza ale secolului al XlX-lea - fantaru! ca transportor al malariei sau musca de nisip pentru leshmaniaza viscerala, numita fi febra neagra - erau inscriptionate pe placi comemorative.

Dar, la vremea lor, multi epidemiologi spusesera ca nu exista niciun fel de relatie cauzaefect pentru bolile infectioase, unde existau un patogen fi un transportor cunoscut (numit vector), cum ar fi tantarul pentru malarie sau musca tete pentru boala somnului. Bolile neinfectioase cronice, de exemplu cancerul fi diabetul zaharat, erau mult prea complexe fi variate pentru a fi asociate cu factori singulari sau cauze unice, ca sa nu mai vorbim despre cauze evitabile. Ideea ca o boala cronica cum este cancerul pulmonar ar putea sa aiba un „transportor" caracteristic, care sa poata fi scris cu litere de aur fi atarnat pe o cladire ca trofeu al unui epidemiolog, era cu totul fi cu totul exclusa.

In aceasta atmosfera incarcata fi dezagreabila, Hill fi Doll s-au apucat temeinic de lucru. Erau un cuplu ciudat. Doll, mai tanar, formalist, rece, Hill, mai in varsta, foarte activ, plin de 33 3

umor, un englez perfect fi opusul celui dintai. Economia postbelica era fubreda, iar banii nu prea ajungeau. In momentul in care pretul tigarilor a crescut cu un filing (pentru a se sustine bugetul prin taxe adifionale), s-a acordat un fel de „supli- ment pentru tutun" pentru cei care se declarau fumatori. In timpul pauzelor din zilele lungi fi grele, Doll, fumator declarat, iefea din cladire sa mai traga o tigara.

Studiul lui Doll si Hill a fost la inceput gandit ca un exercitiu metodologic. Pacientii cu cancer pulmonar (cazurile) erau comparati cu pacientii spitalizati pentru alte boli (lotul martor). Acestia proveneau din douazeci de spitale din jurul Londrei fi au fost intervievafi de un iucrator social la spital fi, deoarece Doll Insufi credea ca nu tutunul este factorul acuzat, refeaua de asocieri era extrem de larga. Studiul cuprindea intrebari in legatura cu distanta dintre casele pacientilor fi sursele de gaze, cat de frec- vent consumau peste prajit sau bacon prajit, carnati sau funca la cina. Undeva, printre multele intrebari, Doll introdusese si o intrebare in legatura cu fumatul.

La 1 mai 1948 au fost aduse rezultatele a 156 de interviuri. Pe masura ce Doll fi Hill selectau primele raspunsuri, in mod indiscutabil se singulariza una dintre toate asocierile statistice: cancerul pulmonar fi fumatul. Pe masura ce erau aduse alte interviuri, saptamana dupa saptamana, asocierea statistica devenea din ce in ce mai semni- PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

ficativa. Chiar si Doll, care sustinea ca expunerea la smoala din asfalt ar fi putut sa fie cauza cancerului pulmonar, nu reuf ea sa nege realitatea. La mijlocul trialului, alarmat de rezultate, s-a lasat de fumat.

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DATI AFARA ? Intre timp, Wynder si Graham, in St. Louis, ajunsesera la concluzii similare. Cele doua triale realizate pe doua populafii de pe doua continente erau aproape identice in ceea ce priveste factorul de rise - un adevarat testament al acestei puternice asocieri. Doll si Hill s-au straduit safi publice lucrarea. In luna septembrie a aceluiasi an, studiul lor extrem de important, „Fumatul fi cancerul pulmonar", a fost publicat in British Medical Journal. Wynder fi Graham ifi publicasera deja studiul cu cateva luni inainte, in Journal of the American Medical Association. SOG8

Am fi tentafi sa spunem ca Doll, Hill, Wynder fi Graham au demonstrat destul de usor legatura dintre cancerul pulmonar fi fumat. De fapt, ei au reufit sa demonstreze altceva. Pentru a infelege aceasta diferenfa, care este cruciala, sa ne intoarcem la meto- dologia pe baza careia sau realizat studiile.

Intr-un studiu cu lot martor, riscul este estimat post hoc 1 - in cazul lui Doll fi Winder intreband pacienfii cu cancer pulmonar daca au fumat. Intr-o analogie adesea citata, acest lucru este egal cu a intreba victimele unor accidente de automobil daca au condus sub influenfa alcoolului. Valorile pe care le obfii dintr-un astfel de experiment te informeaza despre legatura posibila dintre accidente fi alcool, dar nu-i spune fieca- rui bautor care sunt fansele lui reale de a fi implicat intr-un accident. Riscul este vazut ca intr-o oglinda retrovizoare, un rise stabilit dupa consumarea faptelor. Ca in cazul oricaror erori statistice, fi in astfel de estimari pot sa intervina influenfe subtile: daca, sa zicem, foferii supraestimeaza sau subestimeaza gradul de befie in momentul acci- dentului sau daca, sa ne intoarcem la cazul lui Doll fi Hill, intervievatorii i-au intrebat mult mai insistent pe cei din grapul cu cancer pulmonar despre obiceiul de a fuma fi nu au acordat aceeafi atenfie celor din lotul martor.

Hill cunoftea cea mai simpla metoda de a contracara aceste neajunsuri: el le in- ventase.

1Din latina, dupa eveniinent. (N.tr.) 33 5

Daca un numar X de persoane poate fi distribuit aleatoriu in doua loturi, un lot sa fie obligat sa fumeze, iar celalalt sa nu fumeze, atunci cele doua loturi ar putea sa fie urmarite pe parcursul unui interval de timp fi sa se vada daca neoplasmele pulmonare apar cu o frecventa mai mare la grupul care fumeaza. Acest lucru stabilea cauzalitatea, dar un astfel de experiment pe om era imposibil de realizat fara violarea principiilor fundamentale ale eticii medicale.

Dar daca, recunoscand imposibilitatea unui astfel de experiment, se putea re- curge la o a doua opfiune pentru realizarea unui experiment nu perfect, ci semiperfect ? Renunfandu-se la ideea randomizarii, problema studiului lui Doll fi Hill era ca se facuse estimarea riscului in mod retrospectiv. Dar daca s-ar putea da ceasul inapoi fi sa se lanseze studiul inainte ca pacientul sa dezvolte cancer ? N-ar putea oare u

nepidemiolog sa urmareasca o boala cum este cancerul pulmonar dezvoltandu-se de la zero, la fel cum un embriolog are posibilitatea sa urmareasca oul din care va iesi puiul? JOG8

La tnceputul anilor 1940, o idee similara i-a venit si excentricului genetician de la Oxford, Edmund Ford. Convins de adevarul teoriei evolutioniste a lui Darwin, Ford era insa constient ca teoria acestuia are limitari importante. Pana la data respectiva, dezvoltarea evolutionists fusese demonstrate indirect, incepand de la fosile, dar nu se demonstrase niciodata in mod direct, pe o popuiatie de organisme. Problema, in ceea ce priveste fosilele, bineinteles, este ca erau fosilizate, adica erau statice si imobile in timp. Existenta a trei fosile A, B fi C, care reprezinta trei stadii de evolutie distincte, ar putea sa sugereze ca acea fosila A a dat nastere fosilei B si ca fosila B a generat fosila C, dar aceasta demonstrate este retrospectiva si indirecta. Demonstrarea existenfei a trei stadii de evolutie sugereaza, dar nu demonstreaza, ca o fosila a produs-o pe a doua fi apoi pe a treia.

„§I DACA NU MA FAC MAI BINE, O SA MA DATI AFARA ? Singura metoda formala de demonstrare a faptului ca populatia sufera mutatii ge- netice in timp implica observarea acelei schimbari in lumea reala f i in timp real - adica prospectiv. Ford era mai mult decat interesat de realizarea unui astfel de experiment prospectiv pentru a urmari rotile evolutioniste ale lui Darwin in miscare. El a convins cativa studenti sa mearga in mlaftinile de langa Oxford fi sa stranga molii. Fiecare molie prinsa era insemnata fi eliberata in locul de unde a fost colectata. An dupa an studentii lui Ford se intorceau cu galof ii murdari si pungile pline cu molii care fusesera marcate in anii anteriori precum fi cu descendentii nemarcati ai acestora. De fapt, se crea un recensamant al moliilor salbatice din zona. Modificari minuscule aparute la molii, cum ar fi crestaturile de pe aripi sau modificari de dimensiuni, forma, culoare erau inregistrate an de an, cu multa grija. Cartografiind aceste modificari pe parcursul a zece ani, Ford a inceput sa observe procesul de evolutie in actiune. El documentase schimbarile gradate de culoare (fi astfel, schimbari in genele moliilor), mari fluctuatii ale populatiei fi semne de selectie naturala realizata de vietatile care se hranesc cu insecte, un macrocosmos depistat intr-o mlaftina1.

Atat Doll, cat fi Hill au urmarit acest studiu cu mare interes fi se pare ca ideea de a folosi acest experiment pe oameni i-a venit lui Hill in iarna anului 1951 fi, la fel ca toate marile idei din ftiinta, i-a venit in timp ce facea baie. Si daca, spunea el, s-ar marea a la Ford, cu un creion fantastic, un numar mare de barbati, care sa fie urmariti fi evaluati la intervale de zece ani. Grupul in mod natural urma sa contina un amestec de fumatori fi nefumatori. Daca fumatul predispune cu adevarat la cancer pulmonar, atunci fumatorii vor incepe sa decedeze cu o frecventa mai mare din cauza cancerului. Urmarind acel grup de indivizi in timp, adica urmarindu-i in mlaftina naturala a pato-

1Studentul lui Ford, Henry B. D. Kettlewell, a folosit aceasta tehnica pentru a demonstra ca moliile mai inchise la culoare care se adaposteau in copacii innegriti de substante poluante erau mai frecvent cru{ate de pasari, demonstrand, astfel, „selectia naturala" in actiune. (N.a.)

33 7

logiei uraane, epidemiologul ar putea sa calculeze cu relativa precizie riscul de a face cancer pulmonar la fumatori in comparatie cu nefumatorii.

Dar cum sa faci rost de o multime atat de mare ? Si coincidenfele au aparut din nou. In Marea Britanie, efortul de a ameliora ingrijirea medicala la nivel national a ne- cesitat un registru centralizat al tuturor medicilor, registrul continand peste 60 000 de nume. La decesul fiecarui medic din acel registru, autoritatea administrative era in- formata destul de detaliat despre cauza decesului. Rezultatul, dupa cum 1-a descris Peto, colaboratorul lui Doll si Richard, a fost crearea unui trial accidental pe un numar mare de subiecti. La 31 octombrie 1951, Doll fi Hill au trimis 59 600 de scrisori unui numar echivalent de medici pentru screening-ul lor. intrebanle erau intenfionat scurt formulate. Suhiectii erau intrebati despre obiceiurile lor de fumatori, cantitatea aproximativa de tutun consumata zilnic fi... nu multe altele. Se putea raspunde in maximum cinci minute.

Li s-a intors un numar impresionant de chestionare - 41 024. La Londra, Doll fi Hill au creat o lista master a medicilor, pe care i-au impartit in doua loturi: fuma tori fi nefumatori. De fiecare data cand se raporta decesul unui medic, luau legatura cu administratia respectiva pentru a stabili cauza decesului. Se inregistra decesul prin cancer pulmonar in lotul de fumatori sau de nefumatori. Acum Doll fi Hill nu aveau decat sa aftepte ca studiul sa se desfafoare in timp.

3 In 29 de luni, intre octombrie 1951 fi3 martie 1954, din lista inifiala s-au raportat 789 de 8

PREVENTIA INSE AMNA VINDECARE decese, 36 dintre acestea erau din cauza cancerului pulmonar. Cand s-au nu- marat decesele prin cancer pulmonar din grupul fumatorilor fafa de cel al nefumato- rilor, co relap a a fost mai mult decat evidenta. Toate cele 36 de decese proveneau din grupul de fumatori. Diferenta dintre cele doua grupuri era atat de semnificativa incat Doll fi Hill nici nu au avut nevoie sa aplice evaluari statistice complexe pentru evaluare. Trialul care fusese organizat cu scopul unei analize statistice riguroase a cauzei cancerului pulmonar nu necesita decat caicule matematice elementare.

„Un hot in noapte"

Apropo, [cancerul meu] este un cancer cu celule pavimentoase ca fi cancerele fumatorilor. Nu cred ca va putea cineva sa aduca vre- un argument serios impotriva ideii ca exista o legatura cauzala cu fumatul, fiindca, la urma urmei, am fumat 50 de ani inainte de a ma lasa. Evarts Graham catre Ernst Wynder, 1957.

Speram ca produsele pe care le jacem nu dauneaza sanatatii.

Intotdeauna am colaborat fi vom colabora cu cei a caror sarcina este protej area sanatafii. „0 declarable onesta catre fumatori" o pagina intreaga de reclame publicata de industria tutunului, in 1954

Richard Doll fi Bradford Hill fi-au publicat studiul prospectiv despre cancerul pulmonar in 1956, exact in anul in care numarul de fumatori din populafia americana aaulta atinsese un varf de 45%. A fost un deceniu epocal pentru epidemiologia cancerului, dar si un deceniu epocal

33 9

pentru tutun. RIzboaiele stimuleaza in general doua industrii, a armamentului si a figixilor, fi, intr-adevar, ambele razboaie mondiale stimulasera productia de tutun aflata oricum in expansiune. Vdnzarile de figarete ajunsesera la nifte valori extraordinare la mijlocul anilor 1940 fi au continuat sa creasca in anii 1950. Ca intr-o reluare de dimensiuni uriafe ale anului 1864, soldatii fumatori reveneau la viafa civila facand publica dependenfa lor de tutun.

Pentru a-si susfine crefterea exploziva din perioada interbelica, industria tutunului a bagat zed, sute fi apoi milioane de dolari in reclama, iar daca reclama a produs transformarea industriei tutunului in trecut, industria tutunului a transformat acum reclama. Inovafia cea mai socanta din aceasta perioada a fost direcfionarea reclamei pentru tutun spre consumatori foarte diverfi, cu scopul de a se realiza o specificitate foarte buna. Si inainte se facea reclama figaretelor, dar reclama era destinata tuturor consumatorilor. La inceputul anilor 1950 insa, reciamele comerciale pentru tigare- te fi pentru diversele sortimente au fost adaptate unor grupuri de consumatori: lu- cratori din zona urbana, gospodine, femei in general, imigranfi afro-americani fi, ca pentru a avertiza pisica - doctorilor insist. „Cei mai multi doctori fumeaza Camel",se preciza intr-o reclama, ca fi cand fi-ar fi asigurat pacientii ca fumatul {igaretelor Camel ar fi fost mai sanatos decat fumatul altora. De cele mai multe ori, revisteie medicale confineau reclame pentru tutun. La conferin^ele anuale ale American Medical Association din primii ani ai decadei 1950-1960, figaretele se distribuiau gratuit medicilor, care faceau cozi la chiof curile de tutun. In anul 1955, cand Philip Morris a intro- dus Marlboro Man, cea mai mare reufita pana in ziua de azi, vanzarile au urcat cu un amefitor 5 000% intr-o perioada de opt luni. Marlboro a promis o celebrare aproape erotica a tutunului, iar machismul se reducea in felul urmator: „Un gust barbatesc de tutun adevarat. Filtrul foarte placut se muleaza pe buzele dumneavoastra. Actioneaza foarte bine, dar nu deranjeaza." La inceputul anilor I960, vanzarile anuale de tigarete in America au ajuns la aproape cinci miliarde, un numar nemaiatins in istoria tutunului. In medie, americanii consumau aproximativ patru mii de tigarete pe an sau apro ximativ unsprezece pe zi, adica aproape una pentru fiecare ora de veghe - americanul nu fuma doar cand dormea.

£003 3 4 0

PREVENTIA INSE AMNA VINDECARE Organizatiile publice de sanatate din America de la mijlocul anilor 1950 nu-fi faceau probleme in legatura cu corelaiia dintre tutun fi cancer stabilita de Doll fi Hill. La inceput putine, cate or fi existat, organizatiile subliniau studiul lui Doll si Hill ca o parte integrants a unei campanii impotriva cancerului (defi acest lucru se va schimba curand), dar industria tutunului era departe de a fi satisfacuta. Ingrijorati de coreiafia tot mai evident! dintre gudroane, tutun fi cancer care li speria pe poteafialii consu- matori, producatorii de tigarete au inceput sa studieze beneficiile filtrelor adaugate la |igarete fi sa le faca reclama ca mijloc de „siguranfa in plus. (Semnificativul Marlboro Man cu imaginea individului cu lasouri fi tatuaje era o momeala pentru a demonstra ca tigarile cu filtru nu strica imaginea hipermasculului fi nu erau o ticneala.)

La 28 decembrie 1953, inainte cu trei ani de publicarea studiului lui Doll, condu- cerile companiilor de tutun s-au intalnit la Hotel Plaza din New York. In mod evident, proasta publicitate care se vedea la orizont era de rau augur. Pentru a contracara atacu- rile ftiinfifice era nevoie de un contraatac de amploare similar!.

Elementul de baza al acestui contraatac era o reclama intitulata: „0 declarafie onesta" care umpluse ziarele prin 1954, aparand simultan in peste patru sute de ziare in doar cateva saptamani. Redactata ca o scrisoare deschisa din partea producatorilor de tutun catre public, scopul acestei declaratii era sa diminueze temerile fi sa aplaneze discufiile referitoare la posibila legatura dintre cancerul pulmonar fi tutun. In aproximativ fase sute de cuvinte, in aceasta declarable se rescrie cercetarea asupra tutunului fi a cancerului. „0 declarafie onesta* nu era deloc onesta. Aceasta lips! de onestitate era vizibili inca din primele randuri: „Rapoarte asupra unor recente experimente pe foareci au facut o ampla publicitate teoriei ca fumatul de tigarete este corelat intr-un fel cu cancerul pulmonar la oameni" Nimic nu ar fi putut sa fie mai departe de adevar decat aceasta fraza. Cele mai suparatoare „experimente recente'* erau, de fapt, studiile

retrospective ale lui Doll-Hill si Wynder-Graham, care fusesera realizate nicidecum pe

34 1

soared, ci pe oameni. Aceste fraze obscure incercau sa ascunda rezultatele ftiintifice. Distanta pe linie de evolutie va realiza fi distanfarea din punct de vedere emotional. La urma urmei, cator indivizi le pasa de cancerul pulmonar la soared ? (Perversitatea epica a acestei intregi atitudini a fost evidentiata un deceniu mai tarziu cand s-au con- fruntat cu numarul crescut de studii exceptional realizate pe subiecti umani, iar cei care faceau lobby in favoarea tutunului vor contraataca spunand ca nu se demonstrase suficient de clar ca tutunul produce cancer pulmonar, dintre toti, mai ales la soared.)

Rastalmacirea faptelor a fost doar prima linie de aparare. Formele mai ingenioase de manipulare s-au bazat pe dubiile oamenilor de ftiinta infifi. Statisticile care susti- neau legatura dintre fumat fi boala se puteau aplica la fel de convingator oricarora dintre multele aspecte ale vietii moderne. Intr-adevar, insafi validitatea statisticilor este pusa in discufie de numerosi oameni de ftiinta. Ascunzand pe jumatate si, pe de alta parte relevand pe jumatate dezacordurile dintre oamenii de ftiinta, reclama realizeaza un dans complex al valurilor. Ceea ce era, de fapt, pus „sub semnul intrebarii de catre oamenii de ftiinta" (sau ce legatura se spunea ca exista intre cancerul pulmonar fi alte trasaturi ale vietii moderne) era complet lasat la voia imaginafiei cititorului.

Rastalmacirea faptelor fi afirmarea propriilor indoieli (proverbiala asociere a tutunului si a oglinzilor) ar fi trebuit sa fie suficiente pentru orice campanie de „public relations . Dar stratagema finala a fost o gaselnita geniala. In loc sa descurajeze alte cercetari asupra legaturii dintre tutun fi cancer, companiile de tutun le-au cerut oamenilor de ftiinfa altceva: „Cerem ajutor fi asistenta in efortul de cercetare in toate etapele utilizarii tutunului fi aspectelor sanatafii... pe langa ceea ce se face deja de catre companii individuate." Implicafia era ca, de vreme ce mai trebuie sa se faca cercetari, problema nu era suficient de clara fi deci: lasati oamenii sa fumeze fi lasafi-i pe cerce- tatori cu treburile lor.

3 4 2

PREVENTIA INSE AMNA VINDECARE Pentru a face ca aceasta strategie cu trei capete sa devina fructuoasa, industria tutunului a format un „comitet de cercetare" pe care 1-a denumit Tabacco Industry Research Committee sau TIRC. Dupa cat se pare, TIRC trebuia sa functioneze ca intermediar intre o academie din ce in ce mai ostila, o industrie a tutunului din ce in ce mai implicate in aceasta batalie fi un public din ce in ce mai confuz. In ianuarie 1954, dupa cautari prelungite, TIRC a anunfat ca si-a ales in sfarfit un director care - fi institutul nu omitea sa aminteasca publicului mereu fusese trimis din sferele inalte ale ftiintei. Alegerea lor, ca pentru a inchide cercul de ironii, a fost Clarence Cook Little, ambi|iosul opozant pe care laskeriotii il numisera candva prefedintele lui American Society for the Control of Cancer (ASCC). soca

Daca C. C. Little n-ar fi fost descoperit de lobby-ftii tutunului in 1954, ar fi trebuit sa-1 inventeze. L-au gasit pregatit sa Indeplineasca conditiile care i se puneau. Un om cu pareri foarte ferme, dur, volubil, Little era genetician la origine. Realizase un mare

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

laborator de animale la Bar Harbor in Maine, unde se produceau foareci de rasa pen tru experimente medicale, Puritatea sau genetica nu prea il interesau pe Little. El era un puternic sustinator al teoriei ca toate bolile, inclusiv cancerul, erau esentialmente ereditare fi ca aceste boli, printr-o forma de purificare etnica medicala, ii vor indeparta pe cei cu predispozitii, pastrand o populate mai buna din punct de vedere genetic, care sa reziste acestor boli. Aceasta notiune, care se poate numi de-a dreptul eugenie, era aplicata fi cancerului pulmonar, pe care il considera produsul cel mai important al aberatiei genetice. Fumatul, afirma Little, evidenfia doar aceasta aberatie interna, pro- ducand un microb sau facand ca un element negativ sa iasa la suprafata si sa se dezvol- te in organismul uman. A acuza fumatul de tigarete ca produce cancer pulmonar era ca fi cand ai acuza umbrelele ca aduc ploaia. TIRC si lobby-ul pentru

34 3

tutun vociferau laolalta, sustinand acest lucru. Doll fi Hill, precum fi Wynder fi Graham corelasera cu absolute certitudine fumatul fi cancerul pulmonar. Dar intre coreiafie fi cauza nu se poate pune semn de egalitate, insista Little. In editorialul scris pentru jumalul Cancer Research in 1956, Little argumenta ca, daca industria tutunului este acuzata de lipsa de onestitate ftiintifica, atunci inseamna ca activiftii impotriva tutunului erau acuzati de necunoaftere ftiintifica. Cum este posibil ca oamenii de ftiinta sa coreleze doua evenimente intamplatoare: fumatul fi cancerul pulmonar, si sa confunde aceasta corelatie cu una cauzala?

Graham, care il cunoftea pe Little din perioada sa de la ASCC, era livid. Intr-o scrisoare de raspuns adresata editorului, acesta spunea: „ReIatia cauzala dintre fumatul intensiv fi cancerul pulmonar este mai puternica decat eficacitatea vaccinarii impotriva variolei, care este doar o statistica."

Intr-adevar, ca multi alti colegi epidemiologi, Graham era exasperat de intelesul pe care voiau sa-l acorde aceftia cuvantului cauza, Acest cuvant, spunea ei, si-a depafit utilitatea initiaia fi s-a transformat intr o primejdie. In 1884, microbiologul Robert Koch a demonstrat ca, pentru ca un agent sa fie denumit cauza a unei boli, este necesar ca acesta sa satisfaca cei putin trei criterii: 1. agentul cauzal trebuia sa existe la anima- lele bolnave: 2. trebuia sa poata safie izolat din animalele bolnave fi 3. trebuia sa fie capabil sa transmits boala atunci cand era introdus intr-o noua gazda. Dar postulated lui Koch aparusera ca urmare a studiului unei boli infectioase fi a unor agenti infectiosi. Ei nu puteau sa fie „reutilizafi“, pur fi simplu, pentru bolile neinfectioase. In cancerul pulmonar, de pilda, era absurd sa-fi imaginezi izolarea unui carcinogen dintr-un pieman canceros dupa luni sau ani de la expunerea inifiala. Studiile de transmitere Sa foareci erau ia fel de frustrante. Dupa cum spunea Bradford Hill, „Putem sa supunem foarecii sau animal ele de laborator unei atmosfere incercate de turn de tutun ca fi pe batranu! din poveste - nici nu-i treaz, dar nici nu doarme; nici nu se reproduc, nici nu mananca. Iar cancerele pot sa se dezvolte sau nu. Si atunci ?“

3 4 4

PREVENTIA INSE AMNA VINDECARE Intr-adever, si atunci ? Wynder fi ceiialti, la fel ca fi Graham, incercasera se ex- pune foarecii unei atmosfere de tutun sau unei atmosfere cit se poate de apropiata de aceasta, dar nu era posibil sa li inveti pe foareci se fumeze. Afa ca, intr-un experi-merit inspirat realizat in laboratoarele sale din St. Louis, Graham a inventat mafina de fumat, o chestie care pufdia sute de tigari toata ziua (s-au ales pentru experiment Lucky Strikes), iar reziduul negra de gudroane se depunea intr-un labirint de camere de suctiune pana ajungea la un flacon cu acetone. Vopsind in mod repetat foarecii cu acest reziduu, Graham fi Wynder au reufit sa produce tumori pe spinarile acestora. Dar aceste studii au generat fi mai multe controverse. Revista Forbes daduse cu tifla cercetarilor, intrebandu-1 pe Graham, „Cati oameni isi distileaza tutunul ca sa si-1 puna pe spinare?“ Iar criticii de tipul lui Little s-au plans ca acest experiment era echivalent cu distilarea unei portocale de milioane de ori fi apoi sa presupui intr-un mod nebunesc ca fructul initial era mult prea otravitor ca sa fie consumat.

Epidemiologia, ca fi batranul din povestirea lui Hill, se suparase pe restrictiva economic de cuvinte a postulatelor lui Koch. Triada clasica - asociere, izolare, retransmi- sie - nu era suficienta. Medicina preventive avea nevoie sa inteleage „cauza“.

Inca o data, Bradford Hill, eminenfa gri a epidemiologiei, a propus o solute pentru iefirea din impas. Pentru studiile asupra bolilor umane cronice fi complexe cum ar fi cancerul, Hill a sugerat ca infelegerea tradiyionala a cauzalitafii trebuia largita si revizuita. Deoarece cancerul pulmonar nu se potrivea in camaf a de forta a lui Koch, atunci aceasta trebuia pu$in largita. Hill recunoftea, astfel, efortul infernal al epidemi- ologului pentru stabilirea cauzei. In esen|a sa, aceasta discipline nu era experimentala, dar el a depaf it aceasta problema. Cel pufin in privinta cancerului pulmonar f i a fumatului, spunea el, asocierea are cateva trasaturi specifice:

Era extrem de puternica: factorul crescut de rise de cancer era de cinci pina la zece ori mai mare la fumatori.

34 5

Era consecventd: studiile lui Doll fi Hill, ale lui Wynder fi Graham, realizate pe grupuri mari de subiecti, pe populatii diferite, au dus la evidentierea aceleiafi corelatii.

Era specified: tutunul se corela cu cancerul pulmonar, exact la nivelul organului prin care intra fumul in organism.

Era temporala: Doll fi Hill au descoperit ca factorul de rise creftea odate cu durata adicfiei.

Avea ceea ce se numele „un gradient biologiccu cat cantitatea de tutun introdusa In organism era mai mare, cu atat era mai mare fi riscul de cancer pulmonar.

Era plauzibild: nu se putea omite legatura direct!, aproape mecaniciste, dintre inhalarea carcinogenului fi procesul de malignizare.

Era coerenta, adica era susfinutd de probe experimentale: descoperirile epidemio- logice, precum fi cele de laborator (cum ar fi experimentele cu vopsirea spinarilor foarecilor), spuneau 3 acelafi lucru. 4 6

PREVENTIA INSE AMNA VINDECARE Se cornportau similar in situafii similare: fumatul se corelase cu cancerul pulmonar, dar fi cu cancerul buzelor, al gitului, al limbii fi al esofagului.

Hill a folosit aceste criterii pentru a avansa o sugestie radicala. Epidemiologii, spunea el, pot sa propuna o cauzalitate prm folosirea acestor no ua criterii. Niciunul dintre articolele de pe aceasta lista nu constituia o relatie cauzala, dar lista lui Hill in integra-

34 7

PREVENJIA INSEAMNA VINDECARE

litatea ei functiona ca un meniu a la carte din care oamenii de stiinta puteau sa aleaga criterii care sa intareasca sau sa diminueze nofiunea de legatura cauzala. Pentru pu- riftii ftiinfifici a parut mult prea complicat fi, la fel ca lucrurile prea complicate, mult prea ufor de luat in bafcalie, Imaginafi-va un maternatician sau un fizician care trebuie sa aleaga dintr-o lista de noua criterii pentru a stabili cauzalitatea!!! Dar lista lui Hill a adus o claritate pragmatic! in studiile epidemiologice: in loc sa se manipuleze ideea metafizica a cauzalitafii (pana la urma, ce inseamna ea, in sensul cel mai pur al cuv&n- tului cauza?), HOI a deplasat accentul pe ideea functionala fi operafionala. Cauza este cea care face, care produce, afirma Hill. Foarte adesea, la fel ca ponderea dovezii intr-o cercetare politieneasca, elemente mici §i nu un singur experiment realizeaza imaginea integrals a cauzei. sooa

In aceasta reorganizare istorica, foarte incarcata, a epidemiologiei, in iama anului 1956, Evarts Graham s-a imbolnavit de ceea ce credea el ca este o gripa. Era in vir- ful carierei, un chirurg in plina activitate profesionala. Testamentul sau profesional era extrem de vast: revolutionase abordarea chirurgicala a cancerului pulmonar prin combinarea unor proceduri chirurgicale practicate in secolul al XlX-Iea in spitalele de TBC, cercetase mecanismul prin care se produceau celulele canceroase, carcinogenul fiind tutunul. Impreuna cu Wynder, stabilise cat se poate de ferm legatura epidemic- logica dintre figarete/fumat fi cancerul pulmonar.

Pana la urmi, insa, aversiunea sa inifiala fa|a de teoria pe care a demonstrat-o el insufi este cea care i-a venit de hac lui Evarts Graham: in ianuarie 1957, cind gripa a refuzat sa cedeze, Graham a fost supus unei baterii de teste la Barbes Hospital. O radiografie a relevat cauza problemelor sale: o Inlanfuire de tumori de dimensiuni mari care era localizata in partea superioara a bronfiilor in ambit plamini cuprinfi de sute de formafiuni metastazice. Pastrand secreta identitatea pacientului, Graham a aratat film ele unui coleg chirurg. Chirurgul s-a uitat la

PREVENJIA INSEAMNA VINDECARE radiografie, a decretat ca tumorile sunt inoperabile fi devastatoare. Atunci Graham i-a spus cat se poate de calm, „ [Tumorile] sunt ale mele.“

La 14 februarie, in situafia in care starea lui generala se deteriora vazand cu ochii, Graham i-a scris prietenului fi colaboratorului sau Alton Ochsner: „Probabil ai auzit ca nu demult am fost internal la Barnes Hospital deoarece am un carcinom bronho- gen bilateral care s-a strecurat in corpul meu ca un hot in noapte. §tii ca m-am lasat de fumat acum cinci ani, dar necazul este ca am fumat peste 50 de ani.“

Doua saptamani mai tarziu, Graham a amefit, a avut o puternica senzafie de voma fi o stare confuzionala in timp ce se barbierea. A fost din nou intemat la Barnes cu cateva etaje mai sus de salile de operate, atat de dragi lui. I s-a facut chimioterapie in- travenoasa cu iperita, dar fara mare succes. Hotul devastase tot ce putuse. Cancerul se dezvolta in plamani, in ganglionii limfatici, in glandele suprarenale, in ficat, in creier. In ziua de 26 februarie, confuz, letargic fi incoerent a intrat in coma fi a murit in salon.Avea 74 de ani. La solicitarea sa, corpul lui a fost donat departamentuiui de anatomie ca obiect de studiu pentru studenfi.

In iarna anului 1954, cu trei ani inainte de timpuria sa moarte, Evarts Graham scria un eseu extrem de sugestiv intr-o carte intitulata Fumatul si cancerul. La sfarfitul eseului, Graham se intreba in ce masura va pu tea sa fie combatuta in viitor raspandirea tutunului in societafile umane. Medicina, a conchis ei, nu este suficient de puternica pentru a restrictiona raspandirea tutunului. Cercetatorii academici pot sa aduca tot felul de date in legatura cu riscurile si sa discute in contradictoriu la nesfarsit despre dovezi fi cauzalitate, dar soiutia trebuie sa fie politica. „incapatana.rea [politicienilor]" scria el, „ne obliga sa afirmam ca propria lor adictie este cea care ii orbeste. Ei au ochi sa vada, dar nu vad din cauza faptului ca nu pot sau nu vor sa se lase de fumat. Toate acestea due la o problema. Televiziunea fi radioul ar trebui sa nu mai faca reclama tiga- retelor. Nu a venit oare timpul ca pastratorul oficial al sanatatii publice, adica United States Public Health Service sa realizeze macar o formula de avertizare?"

„Avertismentur

Ne va vetii foarte greu sa infelegem ipoteza ca a aparut un cancer pulmonar fatal... deoarece Cooper (bolnavul) a fumat tigarete Camel, bazdndu-sepe afrmatiilefacute de acuzat (frma produca- toare) in diferite forme de reclama. Verdictul juriului in cazul Cooper, 1956

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Daca ai trait in America in a doua jumatate a secolului XX, trebuie s a f i surd, mutsi orb sa nufi auzit de pericolele, reale sau inchipuite, ale fumatului. Cu toate acestea opfiunea de afuma este... cam ace- easi optiune cu a soferului care a ras intai c&teva beri si apoi cativa stalpi de telegraf. Scrisoare deschisa din partea industriei tutunului, 1988

In vara anului 1963, la fapte ani dupa moartea lui Graham, o echipa de trei barbati s-a deplasat in East Orange, New Jersey, cu scopul de a vizita laboratorul lui Oscar Auerbach, un om care vorbea putin. Auerbach era respectat de toata lumea ca specialist in patologia plamanului, care incheiase de curand un studiu monumental comparand probe pulmonare prelevate din 1 522 autopsii, de la fumatori si nefurnatori.

Lucrarea lui Auerbach, care descrie leziunile pe care le-a gasit, a constituit un punct de intelegere a carcinogenezei. In loc sa ifi inceapa studiile cu cancerul in for- mele cele mai agresive, Auerbach a incercat sa inteleaga geneza acestuia. Incepuse nu cu cancerul, ci cu fosta incarnare, leziunea precursoare sau ceea ce se numeste leziune precanceroasd. Cu multa vreme inainte ca boala canceroasa pulmonara sa fi devenit evidenta fi clar asociata plamanului de fumator, Auerbach a descoperit ca plamanul este invelit in straturi succesive de leziuni precanceroase aflate in diferite stadii de evolutie, ca un fel de depuneri de straturi preistorice ale carcinogenezei. Schimbarile incep in caile respiratorii, in bronsii. Pe masura ce fumul trece prin plaman, straturile exterioare, expuse la cea mai mare concentrate de gudroane, incep sa se ingroase fi sa se inflameze. In cateva dintre aceste straturi ingrof ate Auerbach a identificat urmato- rul stadiu al evolutiei maligne: celule atipice, cu nuclei neregulati fi inchifi la culoare, aflati in aglomerari neregulate. La un numar redus de pacienti, aceste celule atipice incepusera sa prezinte modificari citologice, caracteristice cancerului, cu nuclei anor

-mali, patafi si care se divizau cu furie. In stadiul final, manunchiuri de astfel de celule traversau straturile membranelor bazale fi se transformau in carcinoame invazive da re. 35 1

Cancerul, afirma Auerbach, era o boala care se dezvolta meet, in timp, nu alearga, ci mai degraba merge lent.

Cei trei vizitatori ai lui Auerbach din dimineata aceea erau intr-o calatorie de stu- dii pentru a intelege acea evolufie precanceroasa la fata, locului. William Cochran era un statistician extrem de performant de la Harvard, Peter Hamill era pneumolog la Public Health Service, iar Emmanuel Farber! era morfopatolog. Vizita la laboratorul lui Auerbach a marcat inceputul unei indelungi odisei ftiinfifice. Cochran, Hamill fi Farber erau trei dintre cei zece membri ai comitetului de consiliere numiti de chi- rurgul general al Statelor Unite. Hamill era coordonatorul medical al comitetului. Mandatul acestui comitet era sa procedeze la colectarea tuturor dovezilor legate de fumat fi cancerul pulmonar afa incat chirurgul general al SUA sa poata sa redacteze un raport oficial asupra fumatului fi cancerului pulmonar - acea indelung solicitata forma de „avertisment“ pe care o dorise Graham.

In anul 1961, American Cancer Society, American Heart Association fi National Tuberculosis Association au trimis o scrisoare comuna presedintelui Kennedy, soli- citandu-i sa numeasca o comisie nafionala care sa cerceteze legatura dintre fumat fi starea de sanitate a individului. Comisia, recomanda scrisoarea, trebuia sa caute „o solutie acestei probleme de sanatate care contravenea libertafii industriei fi fericirii individuate". „Solufia“, aproape de neconceput, trebuia sa fie atat agresiva, cat fi conci- liatoare - sa transmit! public faptul ca exista o legatura intre cancer, boala pulmonara, boala cardiaca fi fumat fi, cu toate acestea, sa nu constituie o ameninfare evidenta la adresa libertatii de actiune a industriei tutunului. Parandu-i-se ca este o sarcina de nerezolvat, Kennedy (al carui sprijin politic se fonda pe marele Sud producator de tutun) a transmis-o de urgenfa chirurgului general Luther Terry.

!Nu este nicio legatura cu Sidney Farber. (N.a.)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Luther Terry, de origine din Alabama, era o persoana care vorbea calm, o persoana diplomats, care rareori iefea la bataie fi care se apucase de fumat din copilarie. Dorise inca de cand era copil sa studieze medicina, asa incat, in anul 1935, a absolvit facultatea de medicina de la Universitatea Tulane, apoi a fost intern la St. Louis, unde 1-a intalnit pe formidabilul Evarts Graham in floarea varstei profesionale. Terry s-a mutat dupa aceea la Public Health Service, apoi la NIH In 1953, unde laboratorul sau se invecina cu cladirea in care isi duceau batalia cu leucemia cei trei, Zubrod, Frei fi Freireich. Terry si-a petrecut astfel copilaria in penumbra tutunului fi viata academica in penumbra cancerului.

Sarcina pe care i-a trasat-o Kennedy ii permitea lui Terry sa actioneze in trei fe- luri: putea sa treaca sub tacere aceasta problema, invocand furia celor mai mari trei or-

ganizatii medicale ale natiunii; ar fi putut sa pronunte o declaratie unilaterald din partea biroului chirurgului general in legatura cu riscurile pe care le incumba tutunul, ftiind ca forte politice extrem de potente se vor coaliza ca sa neutralizeze acel raport. (in anii 1960, biroui chirurgului general era o institute prea pufin cunoscuta fi care nu detinea putere. Statele producatoare de tutun unde existau trei dintre cele mai importante companii producatoare de tigarete, pe de alta parte, aveau o putere extrem de mare, financiara in primul rand.) Sau a treia solutie, ar fi putut sd urneasca din loc cercetarea, pentru a reaprinde interesul publicului pentru relatia dintre tutun fi cancer.

Ezitant la inceput, dar din ce in ce mai increzator, un fel de dragon incapatanat, cum 1-a caracterizat Kenneth Endicott, directorul de la NCI - Terry a abordat cea de-a treia posibilitate. §i-a stabilit o strategie care parea aproape reactionary la prima vede- re fi a anuntat ca va numi un comitet de consiliere care sa adune toate probele legate de fumat fi cancerul pulmonar. Stia ca raportul comitetului va fi redundant din punct de vedere f tiintific. Trecusera mai bine de 15 de ani de cand Doll f i Wynder f i alte stu- dii confirmasera, validasera fi reconfirmasera aceleafi rezultate. In cercurile medicale, legatura dintre tutun fi cancer nu mai era o noutate pe care s-o abordeze cercetatorii, dar revizuind aceste dovezi, comitetul lui Terry trebuia sa le readuca la viafa. Se va genera astfel un trial demonstrativbazat pe triale reale, aducandu-se in fata publicului tragedia problemelor generate de tutun. 35 3

Terry a numit zece personality ca membri ai acestui comitet. Charles LeMaistre, de la Universitatea din Texas, a fost ales ca autoritate in fiziologia pulmonara. Stanhope BayneJones, cel mai in varsta membru al comitetului, era un bacteriolog cu barba alba care mai fusese intr-o serie de comitete anterioare pentru NIH. Louis Fieser, chimist organician de la Harvard, expert in carcinogeneza chimica; Jacob Furth de la Columbia, anatomopatolog de mare autoritate asupra genezei cancerului; John Hickam era un specialist clinician care manifesta un interes special pentru fiziologia inimii si a plamanului; Walter Burdette, chirurg din Utah, Leonard Schuman, un epidemiolog extrem de respectat; Maurice Seevers, farmacolog; William Cochran, statistician la Harvard; Emmanuel Farber, anatomopatolog care se specializase in proliferarea celulara.

Intr-o cladire inalta din beton aflata in campusul de la NIH, intr-o camera destul de intunecoasa de la National Library of Medicine, Comitetul s-a intalnit de noua ori intr-un interval de treisprezece luni. Pe mese, peste tot, erau scrumiere pline cu mu- curi de tigari. (Comitetul a fost impartit exact intre cinci nefumatori fi cinci fumatori, a caror adictie era atat de profunda, incat nu exista niciun argument care sa ii convinga sa se lase de fumat, nici macar in acele momente in care deliberau asupra carcinogenezei prin tutun.) Comitetul a vizitat cateva zeci de laboratoare. Datele, interviurile, pa- rerile, dovezile au fost obtinute din fase mii de articole, o mie doua sute de reviste, de la o suta cincizeci fi cinci de biologi, chimisti, medici, matematicieni si epidemiologi. In total, trialul a folosit datele privind 1 123 000 de barbati fi femei - una dintre cele mai numeroase multimi analizate vreodata intr-un raport epidemiologic.Fiecare membra din comitet trebuia sa evalueze datele respective din perspectiva specializarii sale. Precisul si meticulosul Cochran a realizat o abordare matematica pentru a evalua trialele. In loc sa acorde mai multa semnificatie unui anumit studiu el s-a gandit ca ar fi mai bine sa foloseasca o metoda prin care sa evalueze riscul relath rezultat din toate studiile si specializarile avute la indemana. (Aceasta metoda numita meta-analiza va avea o influenta academica extrem de puternica asupra epidemiolo- giei in viitor.) Chimistul organician Fieser a fost, de asemenea, stimulat: discutarea produselor chimice existente in fumul de tutun ramane, pana in ziua de astazi, unui dintre textele cele mai cuprinzatoare si mai clare asupra acestui subiect. Dovezile au provenit din experimente pe animale, dintr-o serie de autopsii, din treizeci si fase de studii clinice si, foarte important, din fapte triale prospective independente.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Piesa cu piesa, s-a conturat un tablou consecvent si de necontestat. Comitetul a stabilit faptul ca relatia dintre fumat si cancerul pulmonar este una dintre cele mai pu- ternice din istoria epidemiologiei cancerului, extrem de semnificativa, extrem de bine pastrata in diverse populatii, extrem de constants in timp si mai ales reproductibili trial dupa trial. Animalele de experienta au demonstrat o legatura cauzala destul de neconcludenta intre fumat si cancer. Dar nu era nevoie de un experiment sau cel putin nu de un experiment de laborator in intelesul traditional al cuvantului. „CuvantuI cauza', spune raportul bazandu-se cu seriozitate pe activitatea anterioara a lui Hill, „trans- mite notiunea unei legaturi efective, semnificative dintre un agent si o tulburare sau c boala asociata prezenta in organismul gazda... Avand in vedere ca aceste complexitat erau recunoscute, comitetul a propus folosirea cuvantului ‘cauza’ sau ‘cauza majora in anumite concluzii in legatura cu fumatul si starea de sanatate."

!ntr-o singura fraza, formulata fara echivoc, raportul a aplanat trei secole de Indo- ieli fi dezbateri. J3QG3

Raportul lui Luther Terry, o „bomba“ de 387 de pagini legata in piele, a aparut h 11 ianuarie 1964 si a fost facut public intr-o sala plina cu ziaristi. Era o dimineata rece de sambata in Washington, aleasa in mod deliberat cand bursa era inchisa (si astfel si se impiedice orice speculatii financiare carora le-ar fi putut da naftere acest raport Pentru ca informatia sa ramana secreta, odata ziariftii intrati, usile auditoriului de k departamentul de stat au fost incuiate. Terry s-a urcat pe podium. Membrii comitetu lui s-au afezat in spatele lui, toti imbracati in costume de culoare inchisa, cu numele inscrise pe ecusoane. Pe masura ce Terry prezenta raportul in fraze atent masurate singural sunet din camera era scartaitul pe care il faceau pixurile jurnaliftilor. In dimineata urmatoare, cum si-a adus aminte ulterior Terry, raportul tinea „pagina inta; in toate ziarele fi in toate emisiunile de radio fi televiziune din Statele Unite si dir. strainatate".

Intr-o natiune obsedata de cancer, atribuirea unei mari proportii din cancerele majore unei singure cauze care putea safie eliminata, ne asteptam sa produca un raspuni

35 5

extrem de puternic si imediat. Dar reactia la Washington a fost extraordinar de lipsita de energie, „defi propaganda a fost colosala" scria ulterior George Weissman, un PR executiv, catre Joseph Cullman, directorul lui Philip Morris. „... Am sentimentul ca reactia publica nu a fost atat de severa fi nici nu a avut impactul emotional pe care-l prevedeam. In orice caz, nu se poate spune ca a fost atat de grav incat prohibitionistii sa iasa in strada cu cutite fi securi ca sa ne apere de rele.“

Chiar daca raportul a ascutit temporar dezbaterile ftiintifice, securile legislative prohibitioniste erau de mult tocite. Avand experienta nereufitelor incercari de regle- mentare a consumului de alcool din timpul prohibitiei, Congresul a refuzat sa impu- terniceasca orice agentie federala cu reglementari in domeniul industriei tutunului. Prea putme agentii detineau un control serios asupra vreunei productii industriale. (The Food and Drug Administration este cea mai semnificativa exceptie de la aceasta regula, Medicamentele sunt strict reglementate prin FDA, dar tigaretele scapasera.) Astfel, chiar daca raportul chirurgului general aducea o motivare perfect coerenta in legatura cu controlul necesar in industria tutunului, Washingtonul nu putea sa faca mare lucru. Si ce ar fi putut sa faca pentru a atinge acest scop?

Totul s-a transferat asupra unei agentii obscure din Washington care a fost so- iicitata sa calculeze riscul nou aparut pentru industria tutunului. The Federal Trade Commission (FTC) a fost conceputa cu scopul de a reglementa problema reclamelor fi a afirmatiilor facute in legatura cu diverse produse. Daca, de exemplu, pastilele de ficat ale lui Carter contin intradevar ficat, sau daca un produs care facea reclama pentru tratarea cheliei ducea intr-adevar la crefterea parului. Cei mai multi considerau ca FTC era un muribund, o entitate somnolenta cu o autoritate din ce in ce mai firava fi cu gura mare. In anii 1950, de exemplu, anul in care DollHill fi Wynder-Graham au transmis unde de foe in medicina universitara, cea mai importanta realizare legislative a comisiei se referea la folosirea corecta a diverselor cuvinte pentru descrierea tonice- lor de sanatate (sau fi mai semnificativ, folosirea adecvata a termenilor „slipproof“ fi „slip resistant" fata de „slip-retardant“ pentru a descrie ceara de parchet 1).

1Care nu aluneca. (N.tr.)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Destinul FTC-ului s-a schimbat in vara anului 1957. Pe la mijlocul anilor 1950, legatura dintre fumat fi cancer ii alarmase pe producatorii de tigarete suficient de mult, afa incat unii dintre ei au inceput sa faca reclama unor noi tipuri de filtre care, ziceau ei, indeparteaza carcinogenele fi fac ca tigaretele sa fie „sigure“. In 1957, John Blatnik, un profesor de chimie din Minnesota ajuns in Congres, a acuzat FTC-ul ca a neglijat cercetarea adevarului acestei afirmatii. Agenfiile federale nu avea posibilitatea sa re- glementeze in mod direct problema tutunului. Blatnik era conftient de acest lucru, dar deoarece rolul FTC era sa reglementeze reclamele in legatura cu diverse produse, inclusiv tutunul, ar fi putut sa cerceteze daca tigaretele cu filtru erau cu adevarat mai sigure din punctul de vedere al sanatatii, afa cum se afirma in reclame. A fost o incerca- re inovatoare, extrem de curajoasa de a trezi pisica, dar cu atatea reglementari privindtutunul, audierile care au urmat s-au transformat intr-un adevarat circ. Lui Little i s-a cerut sa depuna marturie fi, cu o mdrazneala absolut senina, el a afirmat ca problema de testare a eficacitatii filtrelor era total neavenita deoarece, la urma urmelor, nu trebuia sa se filtreze nimic daunator.

Audierile generate de Blatnik au produs putine efecte imediate la sfarsitul anilor 1950. Dar deoarece durasera mai mult de fase ani, ele au produs un efect puternic mai tarziu. Publicarea raportului chirurgului general in 1964 a reactualizat argumentul lui Blatnik. FTC-ul a fost repavoazat fi transformat intr-o agentie cu aspect mai tanar fi, in cateva zile de la prezentarea raportului, la Washington a inceput sa se intalneasca o echipa de avocafi tineri pentru a revedea formele de reclama legate de tutun. O saptamana mai tarziu, In ianuarie 1964, FTC a anuntat ca va prelua conducerea. Data fund legatura dintre $igarete fi tutun, producatorii de figarete vor trebui sa aduca la cunoftinta consumatorilor acest rise in mod direct. Cea mai eficienta metoda de a-si alerta consumatorii in legatura cu acest rise, spunea comisia, era sa se tipareasca mesajul pe produsul insufi. Pachetele de figari vor avea inscris pe ele urmatoarele: Atenfie: fumatul este daunator sanatatii. Poate sa produca deces prin cancer sau alte boli. Acelafi avertisment trebuia sa insofeasca toate reclamele publicate in mijloacele de comuni- care in masa.

Pe masura ce propunerea FTC -ului se aducea la cunof tinf a celor din Washington, in industria tutunului s-a starnit panica, Incercarile producatorii or de tigarete de a preveni inscriptionarea unui astfel de mesaj pe produse au fost extrem de febrile. Incercand cu disperare 35 7

sa opreasca bomba FTC-ului, industria tutunului 1-a abordat pe Abe Fortas, un prieten fi consilier al prefedintelui Johnson (curand avea sa fie la Curtea Suprema de Justitie) fi pe Earle Clements, fostul guvernator de Kentucky, care il inlocuise pe Little la TIRC in 1959. Sfatui^i de Clements fi Fortas, producatorii de tutun fi-au stabilit o strategie care, la prima vedere, parea nepotrivita: decat sa fie reglementati prin legile FTC, au cerut in mod voluntar reglementarea prin Congres.

Mif carea avea o logica bine calculata. Congresul SUA, se anticipa, va fi mult mai in$elegator cu interesele fabrican|ilor de tutun. Tutunul era o sursa economica extrem de important! in statele din sud fi industria daduse bani buni politiciemlor, sustinuse campanii ample in decursul anilor, astfel incat o actiune politica negativa li se parea de neconceput. Pe de alta parte, activismul unilateral al FTC-ului in legatura cu tutunul a devenit o problema foarte jenanta pentru politicieni, incat era nevoie ca prin Congres sa se consfinteasca, cel putin simbolic, propunerile comisiei respective fi, partial, sa se atenueze lovitura data industriei tutunului. Efectul trebuia sa acfioneze in doua di- rectii: solicitand in mod voluntar controlul Congresului, industria tutunului realiza cel pufin o acrobafie de ordin politic, adica un pas foarte mare din focurile iadului in cuptoral mai bland al Congresului.

§i afa s-a fi intamplat. In Congres, recomandarea FTC-ului a fost discutata, di- luata fi rediluata pe masura ce trecea de la un membra al Congresului la altul fi de la o audiere la alta fi de la un comitet la un subcomitet etc., ducand pana la urma la o

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR umbra a legii care fusese initial. Intitulata, intr-un final, Federal Cigarette Labeling and Advertising Act (FCLAA) 1, pronuntata in 1965, a modificat avertismentul sugerat de FTC in felul urmator: Atentie: fumatul de tigarete s-ar putea safiepericulos pentru sana- tatea dumneavoastra. Limbajul puternic si extrem de precis al avertismentului initial fi mai ales cuvintele cancer, cauza, moarte au fost retrase. Pentru a se asigura uniformita- tea acestei antireclame, legile statale au fost aliniate la FCLAA, de fapt asigurandu-se ca pe niciun pachet de tigari din Statele Unite nu se va inscription,! un avertisment mai dur. Rezultatul, cum nota ziarista Elizabeth Drew in Atlantic Monthly, a fost „un act nerufinat, menit sa protejeze industria particulara de reglementarile guvemamentale“. Politicienii erau mult mai buni protectori ai intereselor meschine ale producatorilor de tutun decat ai sanatatii publice. Producatorii de tutun nu mai trebuiau sa-fi faca probleme fi sa inventeze filtre protectoare, scria Drew cu tnstete. Congresul s-a dove- dit a fi „cel mai bun filtru".

Legea FCLAA a fost o dezamagire, dar ea a reufit sa uneasca for tele antitutun, Transformarea unui element al legii comertului intr-un laf care restrangea activitatea industriei tutunului a constituit un simbol f i o strategie. O industrie care nu putea fi ti- nuta sub control fusese adusa lapicior, chiar daca numai partial. In 1966, un avocat ta- nar abia iefit de pe bancile fcolii, John Banzhaf, a impins strategia fi mai departe. Plin de siguranfa, curajos, iconoclast, Banzhaf era acasa de Ziua Recunoftinfei, in 1966, uitandu-se la nesfarfitele reclame pentru tigari, cand i-a venit in minte o clauza legala obscura. In 1949, Congresul elaborase o afa-numita doctrind a onestitatii conform ca- reia mijloacele de comunicare in masa trebuie sa acorde timpi de antena echivalenti punctelor de vedere opuse referitoare la acelafi element controversat. (Congresul se gandise ca, dat fiind ca mijloacele de publicare In masa foloseau o resursa publica — undele - vor capata o functie publica, asigurand abordari informafionale echilibrate asupra unor probleme litigioase.) Legea era prea putin cunoscuta fi prea pufin folosita, dar Banzhaf a inceput sa se intrebe daca nu ar fi putut sa fie aplicata reclamelor pentru tigarete. FTC atacase lipsa de onestitate a reclamelor din industria tutunului. N-ar fi fost oare posibil ca printr-o strategie asemanatoare sa fie atacata prezenta lor disproportionat de mare in media?

La inceputul verii lui 1967, Banzhaf a trimis o scrisoare catre Federal Communications Commission (agenda responsabila pentru aplicarea doctrinei onestitatii) plangandu-se ca o anumita statie TV din New York dedica un timp de antena dispro- porfionat de mare reclamelor pentru tutun, fara ca sa prezinte fi avertismente antitutun. Plangerea a fost atat de neobifnuita, incat Banzhaf, aflat in momentul acela intr-o croaziera 1Legea federala pentru reclama fi etichetarea {igarilor. (N.tr.) 35 9

de patra saptamani, nu se af tepta la un raspuns substantial. Dar scrisoarea lui a ajuns, in mod surprinzator, la urechi plecate spre acest subiect. Consilierul general a

lFCC, Henry Geller, un reformator extrem de ambi|ios, cu un interes constant pentru media, cerceta pe cont propriu posibilitatea de a ataca reclamele legate de tutun. §i cand Banzhaf s-a intors din Bahamas, a gasit o scrisoare de la Geller.

„Reclamele in discutie promoveaza in mod evident folosirea figaretelor ca pe un obicei atractiv fi placut. intr-adevar fi absolut de inteles, ele nu au alte scopuri. Credem ca stadia de televiziune care prezinta aceste reclame are obligatia sa-fi infor- meze auditoriul fi in legatura cu problemele controversate, de importance publica fi anume ca, oricat ar fi de placut, fumatul poate sa constituie un pericol pentru sanata- tea fumatorului."

Cu consimtamantul lui Geller, Banzhaf a dat in judecata statia de televiziune. Cu totul predictibil, companiile de tutun au protestat in gura mare, argumentand ca acti- unile legale de acest tip vor avea un efect negativ asupra libertafii cuvantului fi se jurau sa lupte pana in panzele albe. Presimfind ca va urma un proces de durata, Banzhaf a luat legatura cu American Cancer Society, cu American Lung Association fi cu alte cateva organizatii de sanatate publica pentru a le cere sprijin. in toate cazurile a fost refuzat.

Pana la urma, Banzhaf s-a hotarat sa-i dea in judecata pe cei de la statia TV. Tarat la

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR tribunal in 1968, s-a trezit in fata unui escadron de avocati bine platiti din toata fara, care veneau randuri, randuri imbracafi in costume elegante fi cu butoni la camafi fi, spre uimirea celor din industria tutunului, au caftigat cazul. Curtea a afirmat ca timpul de antena proportional trebuia sa fie acordat sectiunii pro-tutun fi anti-tutun. FCC fi Geller au atacat din nou. in februarie 1969, comisia a facut un anunt public prin care ifi aroga dreptul de a supraveghea foarte riguros clauza referitoare la timpul de antena proportional, dat fund pericolul pe care il constituia tutunul pentru sanatatea publica fi de a incerca sa scoata reclamele pentru tigarete din programele de televiziune. Producatorii de tutun au facut apel fi au revenit asupra deciziei Banzhaf, dar Curtea Suprema a refuzat sa le asculte cazul, pastrand decizia initiala.

Industria tutunului a incercat sa organizeze o contra-campanie foarte agresiva. Un raport intern, nepublicat, realizat in 1969, pentru a raspunde amenintarii de desfiinta- re a reclamelor conchidea : „lndoiala este produsul nostru deoarece este cel mai bun mijloc de-a face fata ‘datelor existente’." Dar opozantii fumatului au invatat fi ei din fmecheriile comertului. Daca vanzatorii de tutun au „indoieli“ de semanat in mintea publica, atunci oponentii aveau ceva foarte addnc de scos in fata :jrica, in special frica de boala finala. La televiziune au inceput sa apara din ce in ce mai multe avertismente anti-tutun. In 1968, William Talman, epuizat, scheletic, fost actor fi fost mare fuma- tor, anun^a intr-o reclama in prime-time ca era foarte grav bolnav, pe punctul de a se prapadi, din cauza unui cancer pulmonar. Datorita faptului ca era puternic sedat f i i se administrasera analgezice extrem de puternice, vorbele lui erau neclare, Cu toate acestea, Talman a transmis pubiicului un mesaj cat se poate de clar: „Daca suntep fumatori, lasa^iva de fumat. Nu va asumati riscul.

"Pe la sfarfitul anilor 1970, avand de facut fata unei publicitati negative transmise zilnic, producatorii de tutun au retras de bunavoie reclamele din media (taind nevoia de reprezentare proportionals a unor reclame antitabac). Ultima reclama comerciala pentru tutun a fost data la televiziune la 1 ianuarie 1971. La orele 11:59 p.m., in prima seara a noului an, sloganul pentru tiganie Virginia Slims, „Ai ajuns departe, puiule“ 1 a aparut pentru o clipa pe ecranele TV fi apoi a disparut pentru totdeauna.

1„You ve come a long way, baby" - faimoasa reclama pentru {igarile Virginia. (N.tr.) 36 1

Talman, din pacate, nu a trait suficient ca sa vada aceasta ultima reclama. Murise in 1968 din cauza cancerului pulmonar care facuse metastaze la nivelul ficatului, oa- selor fi creierului.

JOGS

Mijlocul anilor 1970 a marcat astfel inceputul sfarfitului unei ere extraordinare pentru industria tutunului. Raportul chirurgului general, eticheta de la FCLAA fi ata- cul asupra reclamelor legate de tutun au fost tot atatea lovituri succesive cu impact foarte puternic asupra unei industrii care nu demult fusese considerate de nezdrunci- nat. Este foarte dificil de masurat impactul exact al fiecareia dintre aceste strategii, dar toate aceste atacuri au coincis cu o schimbare notabila in ceea ce privefte consumui de tutun. Dupa ce a crescut neabatut mai bine de f aizeci de ani, consumui anual de tigarete din America a ajuns ia un nivel constant de circa patru mii de tigarete pe cap de om.

Campania, impotriva tutunului necesita o noua strategie pentru consolidarea acestor victorii fi pentru a le inocula in mintea publicului. Statistica, scria candva ziaristul Paul Brodeur, nu mai produce lacrimi. Pana in prezent, campania antitabac oferise suficiente statistici, dar victimele umane ale tutunului nu fusesera prezenta- te. Actiunile in instanfa fi reglementarile avusesera loc intr-un mod foarte abstract. Actiunea eticheta initiate de FCLAA, precum si doctrina de necesitate se dezbatusera in beneficial „victimelor“ dar acestea nu aveau chipuri fi nume. Ultimui „dans“ al asal- turilor legale impotriva tutunului va prezenta publicului american adevaratele victime ale tutunului, barbati fi femei care mureau de cancer pulmonar chiar in momentul in care Congresul delibera pro fi contra adaugarii unei propozifii de noua cuvinte pe pachetul de tigari.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Rose Cipollone, nascuta Rose DeFrancesco, din New York, fumase prima tigara in 1942. Ea se situa cam la jumatatea curbei ascendente care reprezenta fumatul. Intre 1940 fi 1944 segmentul de iumatoare din Statele Unite s-a dublat fi chiar mai mult, de la 15 la 36%. Aceasta creftere uimitoare a fost produsul disputabil al celei mai bine tintite fi reufite campanii de reclama lansate vreodata in istoria americana - cea de a convinge femeile sa fumeze. In aceasta campanie, tutunul, sau cei care faceau reclama tutunului, se bazau pe o schimbare sociala mult mai profunda. Intr-o lume din ce ince mai instabila pentru femei (femeile care ifi cautau identitatea, care aveau giija de copii, care aveau grija de gospodarie, care lucrau), tutunul era considerat o foita de eliberare, de alarmare, de normalizare. Campania finnei Camel reprezenta un oliter naval care lansa o torpila in marea zbuciumata in timp ce so ti t iui, acasa, ifi calma nervii intinfi la maximum fumand o |igareta. „Constituie un joc, dar numai pentru nervi bine stapani^i*? zicea reclama. „ Dar pana la urma. ce nu poate sa fie incius in aceste vorbe cand 1 up tain, lucram, traim la cel mai inalt ritm din ultimii ani.“ Rosie the Riveter, simbolul femeilor din perioada beligeranta, era distribuita in rolul lui Rosie cu o $igara in mana, fumatoarea desenata pe reclamele de la Chesterfield. Fumatul era un fel de sport national fi, probabil, chiar fi modul de autostapanire al lui Rosie in fata presiunii intense putea sa fie atribuit efectului de calmare al Ugaretei.

Ca orice eponim, Rosie stapanea toate reclamele, iar Cipollone alesese tutunul Chesterfield ca sa o calmeze. Ne intoarcem la personajul real. A inceput sa fumeze ca eleva, aducand pe furif tigari dupa ore, dar pe masura ce banii au devenit din ce in ce mai putini fi sa ajuns in anii 1930, fata a parasit fcoala fi a lucrat pe linia de impa- chetare la o fabriea de ef arfe, apoi casiera. Obiceiul ei s-a dezvoltat. In doar cativa ani, ajunsese sa fumeze cateva zeci de tigari pe zi.

Daca Cipollone a fost vreodata iritata sau ingrijorata de ceva, acest lucru a fost in acele rare momente cand se confrunta cu avertismentele de sanatate de pe pache- tele de pgari. Dupa casatorie, sotul sau Anthony Cipollone a dus o campanie blanda, lasand prin preajma tot felul de taieturi din ziare care s-o avertizeze in legatura cu pericolul fumatului. Rosie a incercat sa se lase de fumat, dar 1-a reluat de fiecare data

36 3

cu fi mai mare placere.

Cand ramanea fara dgari, cauta prin scrumiere f i fuma resturile. Ceea ce o deranja pe Cipollone nu era adictia ci, in mod ciudat, faptul ca prefera sa fumeze tigari cu filtru. In 1955, cand Liggett a introdus un nou tip de tigarete cu filtru numit L&M, ea a schimbat tipul de tigari sperand ca noua firma oferea solutii mai fericite, ca tigarile erau mai usoare, cu gudroane mai putine, cu tutun in cantitate mai mica fi vor fi mai pupn nocive pentru sanatate. Cautarea unor tigarete sigure pentru sanatate a devenit un fel de obsesie pentru Cipollone. A trecut de la un tip de tigari la altul fi apoi la altul, sperand sa gaseasca tigara care sa o protejeze. Pe la mijlocul anilor 1960, s-a apucat sa fumeze tigari Virginia Slims, gandindu-se probabil ca tigaretele destinate exclusiv femeilor ar putea sa confina mai putine gudroane. In 1972, a mai schimbat o data tigarile fi s-a apucat sa fumeze Parliament, care aveau un filtru mai lung fi se spunea ca izoleaza mai bine buzele fumatorului de partea fierbinte a figarii. Doi ani mai tarziu a schimbat din nou marea de tutun, de data asta fumand True deoarece, va spune ea mai tarziu in instanta unui juriu cat se poate de uimit, „doctorul mi le-a recomandat... Mi-ai spus ca efti fumatoare fi ar fi mai bine sa fumezi din astea’ fi a scos din halat un pachet de tigari."

in iarna anului 1981, Cipollone a inceput sa tuf easca. O radiografie toracica bana- la a evidentiat faptul ca tusea provenea de la o masa compacta situata in lobul superior

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR al plamanului drept. O biopsie a relevat cancer pulmonar. In august 1983, intregul organism al lui Cipollone era cuprins de metastaze, mase maligne situate in plamani, oase, ficat. A inceput chimioterapia, dar a raspuns foarte slab. Pe masura ce cancerul progresa in sistemul osos fi apoi in creier fi coloana vertebrala, ea a fost obligata sa stea la pat unde i se administra morfina pentru a o face sa sufere mai pufin. Cipollone a murit la 21 octombxie 1984, dimineata. Avea 58 de ani. gooa

Marc Edell, un avocat din New Jersey, a aflat de diagnosticul lui Cipollone dupa 11 luni de la decesul acesteia. Ambitios, om in plina activitate fi viclean, Edell avea cunoftin{e foarte msemnate in legatura cu acfiunile in instan|a (intr-un proces anterior aparase lucratorii din unitatile de azbest, in procesele din anii 1970) fi cauta o imagine a victimei fumatului pentru ca sa lanseze un atac legal impotriva tutunului. in vara armlui 1983, Edell a facut cateva dramuri prin suburbiile orafelor, ajungand astfel fi in Little Ferry ca s-o viziteze pe Cipollone fi familia acesteia. Dandu-fi seama ca femeia era pe moarte, a insistat ca aceasta sa-i dea In judecata pe producatorii a trei tipuri de figari ale caror produse le folosise Rosie cel mai mult: Liggett, Lorillard fi Philip Morris.

Cazul lui Edell, inregistrat in 1983, a fost extrem de ingenios gandit. Cazurile an- terioare impotriva companiilor de tutun urmasera un model stereotip: reclamanfii ar- gumentau ca ei personal nu cunosteau riscurile fumatului. Producatorii de tigarete au raspuns ca victimele trebuie sa fi fost surde, oarbe fi cam tampite ca sa nu ftie acest lu cru. De obicei, juriile au luat partea producatorilor de {igarete, confirmand ca etiche- tele puse pe pachetele de tigari avertizau fumatorii in legatura cu posibilele pericole. Pentru reclamanti situatia era sumbra. In cele trei decenii dintre 1954 fi 1984 fusesera facute peste trei sute de plangeri legate de acest produs, adica de tutun; faisprezece din aceste cazuri au mers in instanta. In niciunul dintre ele nu s-a dat un verdict im- potriva companiei de tutun fi in niciunul dintre ele nu s-a ajuns la o infelegere in afara curfii. Industria tutunului se putea lauda cu o victorie aproape absoluta. „Avoca|ii reclamanfilor ar trebui sa f tie dinainte ca nu au nicio fansa“ se spunea Intr-un raport,

36 5

Cu toate acestea, Edell a refiizat sa accepte ca nu are nicio fansa fi a recunoscut deschis ca Rosie Cipollone era conftienta de riscurile tutunului. Da, citise avertis- mentele de pe pachetele de tigarete fi numeroasele articole din ziare pe care sop.il sau le decupa fi le punea peste tot prin casa, dar neputand sa-fi stapaneasca acest obicei ea a ramas dependents de tutun. Cipollone nu era nevinovata, a admis Edell, dar ceea ce era foarte important: cat din riscurile pe care fi le asuma Rosie fumand ii erau cunos- cute ? Important in acest caz era faptul ca producatorii de tigarete ftiau acest lucru fi erau constient; ca adusesera la cunoftinta consumatorilor de tipul lui Rosie numai o mica parte din pericolele pe care le reprezenta tutunul.

Argumentul a surprins companiile de tutun. Insistenfa lui Edell referitoare la faptul ca el voia sa afle cat stiau producatorii de tutun in legatura cu riscurile tutunului

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR.

i-a permis sa solicite Curtii accesul, fara precedent pana atunci, la dosarele interne ale Companiilor Philip Morris, Liggett fi Lorillard. Inarmat cu imputernicirea legala de a investiga aceste dosare particulare, Edell a scos la iveala o adevarata saga de perversi- tate epica. Multi dintre producatorii de tutun nu numai ca ftiau despre riscurile can- cerigene ale tutunului fi de proprietafile adictive ale acestuia, dar au incercat in mod activ sa diminueze cercetarile interne care demonstrau aceste lucruri. Document dupa document s-a evidential o lupta foarte dura din interiorul industriei cu scopul de a ascunde riscurile, fapte care ii afectau moral fi pe o parte dintre angajafii acestor firme.

intr-o scrisoare, Fred Panzer, manager PR de la Tabacco Research Institute, ii scria lui Horace Kornegay, prefedintele acesteia, explicandu-i strategia de marketing pe trei paliere, fi anume: „crearea tndoielii in legatura cu pericolele asupra sanatafii fara insa a le nega in termeni clari; sa pledeze pentru dreptul publicului la fumat fara insa sa-i indemne pe acef tia in mod deschis sa faca acest lucru fi sa incurajeze cercetarea obiec- tiva, ca unica solufie pentru rezolvarea problemei riscurilor de sanatate." Intr-un alt memorandum intern pe care era scris confidential, afirmafiile erau de o perversitate aproape comica. „intr-un fel, industria tutunului poate sa fie socotita ca un segment specializat, profund ritualizat al industriei farmaceutice. Produsele din tutun sunt sin- gurele care con^in fi transmit fumatorului un procent de nicotina, un medicament puternic care se administreaza pentru o mare gama de efecte fiziologice."

Cercetarea farmacologica asupra nicotinei nu lasa nicio indoiala de ce femeile ca Rosie Cipollone aveau probleme ca sa se lase de fumat. Nu pentru ca nu aveau vointa, ci pentru ca nicotina insafi afecta aceasta vointa. „Imaginafi-va pachetul de |igari ca pe un container care cuprinde doza zilnica de nicotina", scria un cercetator. „Gandi|i-va ca tigareta este masura cu care se administreaza o doza unica de nicotina, ganditi-va ca fumul pe care-1 trageti este vehiculul prin care aceasta nicotina intra in organism".

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. Intr-un dialog memorabil, Edell 1-a intrebat pe prefedintele firmei Liggett de ce compania a cheltuit aproape cinci milioane de dolari pentru a demonstra ca tutunul poate sa produca tumori pe spinarile f oarecilor fi apoi, in mod sistematic, a preferat sa ignore implicatiile pentru carcinogeneza la om:

Edell: Care a fost scopul acestui experiment ?

Dey: Sa incercam sa reducem tumorile de pe spatele f oarecilor.

Edell: Acest lucru nu era corelat in niciun fel cu sanatatea fi starea de bine a oa- menilor ? E adevarat?

Dey: E adevarat...

Edell: §i ati facut aceste experimente pentru a salva foarecii ? Da? Afi cheltuit suma aceasta imensa pentru a-i feri pe foareci de tumori ?

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

Dialoguri de acest fel evidentiau dificultatile industriei tutunului. Pe masura ce mai marii industriei de figarete raspundeau incurcafi intrebarilor lui Edell, amploarea infelaciunii i-a oripilat chiar fi pe avocafii firmelor de tutun. O serie de date false erau acoperite de statistici fara sens, minciuni ascunse in alte minciuni. Permisiunea pecare a primit-o Edell, de a cerceta dosarele interne ale producatorilor de tutun, a creat un precedent legal istorie, dandu-le fi altora posibilitatea sa umble la acelafi dulap cu orori fi sa scoata exponatele afumate pentru actionarea in judecata a altor cazuri.

Dupa patru ani lungi de discutii legale, cazul lui Cipollone a fost adus in instanta in 1987. In ciuda sperantelor fi predicfiilor multor observatori, verdictul a fost cum- plit de dezamagitor pentru Edell fi familia lui Cipollone. Juriul a stabilit ca intr-o proporfie de 80% Rosie Cipollone era responsabila de cancerul pe care-1 facuse. Lui Liggett, producatorul aceluiafi tip de tigarete pe care le fumase ea inainte de 1966 i s-a atribuit restul de responsabilitate de 20%. Philis Morris fi Lorillard au scapat ne- pedepsiti. Juriul i-a acordat lui Anthony Cipollone 400 000 de dolari daune, o suma care abia acoperea costurile celor patru ani de judecata. Daca fi aceasta era o victorie, subliniau cei din industria tutunului, atunci aceasta era intr-adevar o victorie a la Pirus.

Cu toate acestea, ceea ce a ramas in urma cazului Cipollone nu trebuie evaluat in termeni de victorie sau pierdere in termeni juridici. Prezentata in instanta ca o persoana cu o vointa siaba, prost informata, cu o minte destul de lenta, in necunoftinta de pericolele „evidente“ ale tutunului, Rosie Cipollone a devenit, insa, imaginea eroica a victimelor de cancer care se lupta cu boala chiar fi din mormant.

36 9

Dupa acesta a urmat o intreaga pleiada de cazuri. Industria tutunului s-a aparat cu multa vigoare, sustinand ca avertismentul de pe pachetul de tigari este suficienta do- vada de onestitate din partea firmelor pentru faptul ca tutunul este riscant. Dar prece- dentele stabilite de aceste cazuri au generat altele: demonizati, demoralizati, distrufi de reclama negativa, producatorii de tigari s-au trezit tot mai frecvent fi tot mai grav hartuiti fi acuzati.

In 1994 se implineau 20 de ani de cand consumui de tigarete pe cap de locuitor in America scadea continuu, de la 4 141 in 1974, la 2 500 in 1994, reprezentand cea mai dramatica scadere a ratei fumatului din istorie. A fost o batalie lunga fi lenta. Industria tutunului a fost decimata nu printr-o interventie unica, ci prin cumularea forfelor fti- intifice, a presiunii politice, a inventivitatii legale pe parcursul unui deceniu.

Dar pacatele, vechile pacate au umbre lungi fi pacatele carcinogene in mod deosebit. Timpul de expunere la tutun fi cancerul pulmonar este de aproximativ trei dece- nii, iar epidemia de cancer pulmonar in America va continua sa traiasca defi incidenta fumatului a scazut serios. La barbati, incidenta adenocarcinomului pulmonar in func- fie de varsta ajunsese la 102 cazuri la suta de mii de locuitori in 1984 fi scazuse la doar 77 in 2002; la femei, insa, epidemia continua inca. Crefterea formidabila a numarului de fumatoare din generatia lui Cipollone ifi spune cuvantul fi multe paciente sufera sau mor din cauza cancerului pulmonar.

Au trecut douazeci fi fapte de ani de la neobifnuitul caz adus in instanta de Edell la New Jersey si, de atunci, companiile de tutun au intampinat o adevarata avalanf a de cazuri. in 1994, intr-un alt caz extrem de important din lupta impotriva tutunului, sta- tul Mississippi a dat in judecata cateva companii de tutun pentru a recupera peste un miliard de dolari sau echivalentul costurilor de sanatate pe care le acordase pacientilor suferind de boli asociate tutunului, inclusiv fi mai presus de toate, cancerul pulmonar. (Michael Moore, procurorul general, a rezumat argumentul pentru companiile de tutun. „Afi produs o criza in sanatate. Trebuie sa platiti pentru

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE ea.“) Alte cateva state i-au urmat, ca sa menfionam doar Florida, Texas fi Minnesota.

In iunie 1997, in fafa unui adevarat diluviu de cazuri similare, companiile de tutun au propus un acord general In 1998, 46 de state au semnat Master Settlement Agreement (MSA) cu patru dintre cele mai mari firme din industria producatoare de figarete, Philip Morris, R.J. Reynolds, Brown&Williamson fi Lorillard Tabacco Company. (Din 1998 alte 47 de companii producatoare de tutun s-au raliat acestui acord.) Acordul include restrictii severe asupra reclamei pentru figari, cere dezmem- brarea asociatiilor comerciale fi grupurilor de lobby din aceasta industrie, permite accesul liber la documentele interne ale companiilor si propune crearea unui forum national pentru informarea publicului in legatura cu pericolele pe care le reprezinta tutunul pentru sanatate. MSA reprezinta unui dintre cele mai importante acorduri facute fi probabil cel mai profund, prin care se recunoafte in mod public impactul fi vina industriei tutunului asupra sanatafii. generale.

Sa fie oare MSA mult afteptata victorie a lui Rosie Cipollone asupra tutunului ? Printr-o preluare perversa a avertismentelor pentru care pleda FCLAA in 1970, de fapt acordul creeaza un alt teritoriu sigur pentru industria tutunului. Acordand pro- tectie relativa in fafa altor intervenfii legale din viitor, prin restricfionarea reclamelor pentru tutun fi permifand companiilor semnatare sa stabileasca preful, acordul asigura un virtual monopol al companiilor care au semnat MSA. Producatorii independent mici, care nu fac fata concurentei, parasesc piafa permifandu-le marilor unitafi de tutun sa creasca fi mai mult. Crefterea platilor anuale ale producatorilor de figari creeaza afa-numitele state clientelare, care se bazeaza pe acefti bani pentru a asigura fondurile pentru escaladarea costurilor medicale. Intr-adevar, costul real al acordului este generat de fumatorii inveterafi care acum platesc mai mult pentru figarete fi apoi platesc cu via|a.

Pe de alta parte, MSA nu a insemnat deloc decesul industriei intr-un sens mai general; alungat din America. Marlboro Man a gasit alte spatii, in alte fari, in care sa-fi continue aetivitatea. In condifiile in care piefele fi profiturile scad, iar costurile legale cresc, producatorii de figari s-au indreptat pur fi simplu spre tarile in curs de dezvoltare ca noi piefe, iar numarul de fumatori din aceste tan a crescut corespunza- tor. Fumatul 37 1

tutunului este o cauza de deces majora, dar care poate safie prevenita atat in India, cat fi China. Richard Peto, epidemiolog la Oxford fi colaborator apropiat al lui Richard Doll (care a decedat in 2005), a evaluat recent numarul de decese asociate tutunului printre adulfii din India, ajungand la concluzia ca acestea au ajuns la un million pe an in 2010 fi vor continua sa creasca in urmatorul deceniu. In China, cancerul pulmonar este deja o cauza majora de deces care se poate atribui fumatului, la barbafi

.Acest asalt continuu al tutunului asupra farilor in curs de dezvoltare a fost insofit de manevre politice indraznefe, In 2004, companiile de tutun au semnat un acord extrem de pufin facut public cu Ministerul Sanatafii din Mexic, prin care producatorii de tutun acorda contribufii generoase pentru programele de asigurare a sanatafii in schimbul reducerii dramatice a legilor care privesc avertismentele inscriptionate pe pachetele de tigari fi reclama, De fapt, „il fara pe Pedro ca sa-1 plateasca pe Paulo" cum se scria Intr-un editorial recent. La inceputul anilor 3990, s-a specificat intr-un studiu, British American Tabacco a semnat un acord similar cu guvemul din Uzbeki stan pentru realizarea unui monopol de producfie, iar apoi a facut lobby foarte viguros pentru a anula noile legi care interziceau reclamele pentru tutun. Fumatul de tigarete a crescut cu aproximativ 8% intr-un singur an in Uzbekistan dupa investifiile British American Tabacco, iar intre 1990 fi 1996, vanzarile de tigari au crescut cu 50%.

Intr-un editorial recent publicat in British Medical Journal, Stanton Glantz, epi- demiolog la Universitatea din California, San Francisco, descria acest lucru ca pe o catastrofa in fafa: „Companiile de figarete multinafionale acfioneaza ca vectori de raspandire a bolilor fi a morfii in toata lumea, Acest lucra se datoreaza faptului ca industria de tutun folosefte o gama intreaga de politicieni influenfi pentru a crea un mediu favorabil pentru promovarea tutunului. Industria realizeaza acest lucru prin minimizarea restrictiiior asupra reclamelor fi a promovarii, prin impiedicarea politi- cilor publice de control al tutunului - cum ar fi taxele mari, avertismentele inscrise pe pachetele de tutun, restricfionarea locurilor in care se poate fuma, campanii media impotriva piefei de tutun, precum. si o serie de benere de avertisment, Spre deosebire de

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE fanfari, un alt vector de raspandire a bolilor in lume, companiile de tutun transfera informatia fi strategiile pe care le aplica dintr-o parte a lumii in alta".

Mi-e foarte greu sa va fac cunoscuta amploarea fi profunzimea tragediilor carora le-am fost martor in saloanele bolnavilor de cancere direct atribuite fumatului. Un di rector tanar, exceptional, imbracat imaculat, care a inceput sa fumeze intai pentru a-fi calma nervii, a necesitai indepartarea unei parfi din maxilar pentru tratarea unui cancer invaziv al limbii. O bunicufa care fi-a invafat nepotul sa fumeze fi apoi ifi imparfea figarile cu el, a fost diagnosticata cu cancer esofagian. Un preot cu cancer pulmonar terminal jura ca fumatul era singurul viciu pe care-1 avusese vreodata de trecut. Chiar fi la acefti pacienti, care plateau in felul acesta pentru obiceiul lor, profunzimea negarii era uimitoare, Mulfi dintre pacienfii mei au continuat sa fumeze pe furif, chiar in timpul tratamentului pentru cancer (simteam mirosul specific tutunului in haine atunci cand semnau de bunavoie consimfamantul pentru chimioterapie). Un chirurg practician in Marea Britanie, prin anii 1970 (un moment istorie in care incidenta cancerului pulmonar era in plina ascensiune), ifi amintefte primele nopfi petrecute prin saloane, cand pacientii care ifi revenisera in urma operatiilor de cancer umblau ca niste zombi pe coridoare cerand tigari de la asistente.

§i totufi, in ciuda seriozitatii evidente a acestei dependente fi a consecintelor pe termen lung, consumul de tutun continua sa fie aproximativ acelafi. Rata fumatului, aflata in valori de platou de mai multe decenii, a inceput sa creasca din nou in mai multe zone demografice, iar campaniile anti-fumat au inceput sa nu mai prinda la public. Disjunctia dintre ameninfare fi raspuns este din ce in ce mai mare. Este un fapt tulburator ca in America, unui dintre cele mai puternice fi comune carcinogene cu- noscute s-a cumparat fi s-a vandut liber la fiecare dugheana in schim’bul catorva dolari (o natiune in care aproape fiecare nou drog - a se inteiege: orice nou produs - este supus scrutinului riguros ca potential carcinogen f i chiar fi prezenta de urme ale unei substanfe de aceasta natura starnefte isteria publica fi anxietatea mediei)

37 3

.„Din ce in ce mai ciudat“

Esti foarte stresata, draga mea. Nu ai nimic. O sa-ti dan nifte antidepresive.

Barry Marshall despre tratarea femeilor care sufera de gastrita, o leziune precanceroasa, prin anii 1960.

Clasificarea tutunului ca substanta carcinogen! extrem de puternica - fi lenta, dar eficienta avalanf i de forte care au contribuit la reglementarea consumului de tigari in anii 1980 - este intr-adevir considerate una dintre cele mai importante victorii in pre- venirea cancerului. Dar ea a evidentiat o lacuna important! in epidemiologia cancerului : metodele statistice menite sa identifice factorii de rise pentru cancer sunt, chiar prin natura lor, mai mult descriptivi decat mecanicifti. Ele descriu corelatiile, nu cauze- le fi se bazeazi intr-o anumita masura pe cunoafterea anticipata a rezultatelor. Pentru a realiza un trial clasic cu lot martor pentru identificarea unui factor de rise cunoscut, in mod paradoxal, epidemiologul trebuie sa stie ce intrebari sa puna. Chiar fi Doll fi Hill cand au realizat clasicul lor studiu cu lot martor fi apoi studiile prospective s-au bazat pe cunoftintele din deceniile anterioare, din secolele anterioare daca ne gandim fi la pamfletul lui John Hill - in legatura cu posibila conexiune dintre tutun fi cancer.

Acest fapt nu diminueaza forta incredibila a unei astfel de metode cu lot martor. La inceputul anilor 1970, de pilda, o serie de studii au identificat in mod clar factorul de rise

pentru o forma rara fi fatal! de cancer pulmonar numit mezoteliom. Cazurile de mezoteliom au fost comparate cu lotul martor fi acest cancer parea si apari mai ales la persoanele care aveau anumite profesiuni. De exemplu: instalatorii care efectuau izolatii, pompieri, lucritorii navali, persoane care in timpul lucrului manevrau echi- pament de incilzire sau la minerii de la minele de crisolit. Ca fi in cazul cancerului de scrot al lui Pott, confluenta statistic! a unei profesii rare fi a unui cancer rar a dus la identificarea imediat! a agentului cauzal: expunerea la azbest. A urmat curand o serie de litigii care a dus la reducerea rapid! a expunerii ocupationale la azbest, care la ran- dul siu a redus riscul de mezoteliom.

In 1971, inci un astfel de studiu a identificat o substanta carcinogen! neobif nuiti, fi anume un medicament hormonal sintetic numit dietilstilbestrol (DES). DES era pre- scris foarte adesea femeilor gravide prin anii 1950 pentru a impiedica avorturile sau nafterile premature (desi ramane de vazut in ce masura acest medicament era util). O generate dupa aceea, cand femeile cu cancere de vagin sau uterine au fost chestionate in legatura cu expunerea la estrogeni, a reiefit o legatura coerenta: femeile nu fusesera expuse la aceasta substanta in mod direct, ci doar mamele lor. Substanfa cancerigena trecuse de la o generate la alta fi a produs cancere, nu direct la femeile tratate cu die- tilstilbestrol, ci la fiicele lor expuse la aceasta substanfa in uter.

Dar daca substanfa fi expunerea responsabile de acest tip de cancer sunt complet necunoscute ? Intrebarea este: fi daca nu se cunosc destule lucruri despre istoria na- turala a mezoteliomului sau despre legatura dintre estrogen fi cancerul vaginului ca sa punem intrebarile relevante referitoare la profesiunea bolnavei, a expunerii la azbest sau estrogeni ?

Oare substanfele carcinogene nu ar putea sa fie descoperite a priori ? Nu prin analiza statistics a unei populafii deja afectate, ci printr-o proprietate intrinseca a unor astfel de carcinogene? 3 7 BOGS 5

La sfarfitul anilor I960, un bacteriolog, Bruce Ames, de la Berkeley, lucrand pe ceva care nu avea de-a face cu cancerul, a dat peste un test valabil pentru carcinogenele chimice. Ames studia mutafiile la Salmonella, un gen de bacterii. Salmonella, ca toate bacteriile, are gene care ii permit sa se dezvolte in anumite condifii - o gena pentru „digerarea“ galactozei. de exemplu, este esenfiaia pentru supraviefuirea unei bacterii intr-o cutie Petri in care singura sursa de zahar este galactoza.

Ames a observat ca mutafiile din aceste gene esenfiale permiteau sau nu permiteau crefterea bacteriei in cutia Petri. O susa de Salmonella care in mod obifnuit nu putea sa creasca pe galactoza, sa zicem, putea sa sufere o mutafie genetica ce ii permitea aceasta creftere. Odata ce aceasta creftere era posibila, o singura bacterie forma o colonie mi- nuscula in cutia Petri. Numarand coloniile formate, Ames putea sa evalueze rata mu- tafiei in orice experiment. Bacteriile expuse unei anumite substanfe puteau sa produca fase astfel de colonii, in vreme ce bacteria expusa la o alta substanfa putea sa produca faizeci. Aceasta a doua substanfa, cu alte cuvinte, avea o capacitate de zece ori mai mare de a produce mutatii genetice, sau o rata de mutafie de zece ori mai puternica.

Acum Ames putea sa testeze mii de substanfe chimice pentru a crea un catalog de substanfe care produc mutafii genetice. Pe masura ce se umplea catalogul, a facut o ob- servafie foarte importanta: substanfele chimice care aveau un indice mutagen ridicat in testele sale se dovedeau a fi carcinogene. Produfii de vopsele - cunoscute ca substanfe carcinogene puternice - au dat scoruri foarte mari, producind sute de colonii de bacterii. La fel s-au comportat fi radiafiile X, compufii de benzen, derivafii nitrozoguanidinei, tofi cunoscufi ca producand cancere la fobolani fi foareci. Ca toate testele bine facute, testul lui Ames a transformat elemente neobservabile fi nemasurabile in lucruri cuanti- ficabile fi vizibile. Invizibilele radiatii X. ce dusesera la decesul unor persoane care lucra- sera cu radiu prin anii 1920, se vedeau foarte clar in coloniile numeroase din cutia Petri

.Festal lui Ames era departe de-a fi perfect. Nu toate substantele carcinogene puteau sa fie

evaluate prin acest test, de exemplu nici DES-ul, nici azbestul dispersat pe bacterii nu au produs mutafii semnificative la Salmonella. (Spre deosebire de acestea, constituent! chimici ai tutunului au produs mutafii la bacterii, lucru observat de altfel de producatorii de tutun care au facut o serie de teste, si-au dat seama ca sunt puternic pozitive si repede, repede au ascuns rezultatele.) Dar, in ciuda acestor neajunsuri, testul lui Ames s-a demonstrat a fi o legatura extrem de important! intre abordarea pur descriptiva a preventiei in cancer si abordarea mecanicisti. Carcinogenele, sugera Ames, detin o proprietate functional! distinctiva fi clara. Ele modifica genele, le influ- enteaza. Ames nu a putut sa evalueze complexitatea acestei judecip care rezulta din observatiile sale, Sa fi fost capacitatea de producere a mutatiei corelati in vreun fel cu capacitatea de producere de cancere ? Dar el demonstrase ca substanfele carcinogene pot sa fie depistate experimental, nu retrospectiv (prin investigarea cazurilor fi lotu- rilor martor de subiecfi umani), ci prospectiv, prin identificarea substan|elor chimice care au potential mutagen, intr-un mod simplu fi elegant.

A reiefit ca substanfele chimice nu erau numai carcinogene; de altfel, testul lui Ames nu era singura metoda prin care se puteau depista acefti agent;!. Pe la sf'arfitul anilor I960, Baruch Blumberg, un biolog care lucra la Philadelphia, a descoperit ca o inflamafie cronica, latent!, produs! de un virus hepatic uman produce, de asemenea, cancer.

Student la biochimie la Oxford in anii 1950, Blumberg s-a dovedit interesat de antropologia genetic!, adica studiul variatiiior genetice in populatiiie umane. Traditional, antropologia biologic! din anii 1950 se rezuma la colectarea, masurarea fi clasificarea specimenelor anatomice umane. Blumberg a vrut sa colecteze, sa misoare fi sa clasifice genele umane fi a dorit sa stabileasci o legatura intre variatiile genetice la oameni si riscul de boala.

Problema, a descoperit Blumberg foarte repede, era lipsa de gene umane care sa fie 3 pistrate fi clasificate. Genetica bacteriana era 7 inca la inceputuri in anii 1950 si genele umane nu 7

fuseseri inca vizualizate fi anahzate (chiar fi structara ADN-ului fi natura genelor erau inc! in mare par te nedescoperite). Singura informafie in legatura cu variatia geneticii umane a provenit incidental: proteinele din sange, numite anti- geni sangvini, variau de la un individ la altul fi erau mostenite in familie, existand astfel implicarea unei surse genetice a variafiei lor. Aceste proteine sangvine puteau sa fie masurate fi comparate in populate prin teste relativ simple.

Blumberg a inceput sa bat! locuri indepartate din lume pentru a obfine tot felul de mostre: de la tribul Fulani din Africa intr-o luni, la ciobanii bafci in luna urmatoare. In anul 1964, dupa o scurta perioada de specializare la NIH, s-a mutat ia Institute for Cancer Research in Philadelphia (numit mai tarziu Fox Chase Cancer Center) pentru a-fi organiza sistematic antigemi sangvini pe care ii catalogase, sperand s! giseasca o

corelatie intre ei fi bolile umane. A fost o abordare cumva de la coada la cap, curioasa, ca fi cand ai cauta in dictionar un cuvant fi apoi te-ai duce la cuvintele incrucifate sa gasefti unui in care sa potrivefti cuvantul.

Un antigen sangvin care i-a starnit curiozitatea era prezent la subiectii originari din Australia fi se gasea frecvent la populatia dm Asia fi Africa, dar era in mod tipic absent la europeni fi americani. Suspectand ca acest antigen era amprenta unui factor genetic vechi, moftenit din familii, Blumberg 1-a numit antigenul Australia sau Au.

In 1966, laboratorul lui Blumberg s-a apucat sa caracterizeze acest antigen in de- taliu. A observat o corelatie foarte ciudata. Indivizii care aveau Au sufereau de hepatita cronica, adica un fel de inflamatie a ficatului. Acefti ficati inflamati, studiat) din punct de vedere morfologico-patologic, prezentau semnele unor cicluri cronice de lezare fi vindecare, adica

celule moarte in anumite zone fi reparatii compensatorii fi celule regenerate ale ficatului in alte zone, facand ca organele respective sa prezinte un aspect cicatricial, sa fie mai mici in dimensiuni, un fel de organe uzate, o stare care a fost ulterior numita ciroza cronica.

O corelatie intre Au fi ciroza sugera o susceptibilitate genetica pentru boala hepa- tica. O teorie care 1-ar fi indreptat pe Blumberg intr-o directie in mare masura gresita. Dar un incident cu totul intamplator a rasturnat aceasta teorie fi a schimbat radical cursul studnlor lui Blumberg. Laboratorul urmarea un pacient tanar internat la o clinica de debili mintal din New Jersey, initi al, testul Au pentru pacient a fost negativ, dar la un moment dat, Intr-una din mostrele prelevate in 1966, raspunsul serie de la Au negativ a devenit Au pozitiv. In momentul in care s-a facut masurarea functiei hepatice s-a descoperit o hepatita in plina evolutie.

Cum era posibil insa ca o gena proprie sa produca seroconversie brasca fi hepatita ? La urma urmelor genele, in mod normal, nu se schimba dintr-o forma intr-alta. Frumoasa teorie a lui Blumberg in legatura cu variatia genetica a fost distrusa de un fapt neplacut. Si-a dat seama ca factorul Au nu putea sa constituie markerul variatiei merente a genei umane. De fapt, s-a descoperit foarte curand, Au nici nu este o pro- teina umana fi nici un antigen sangvin. Au era o bucatica de proteina virala prezenta in sange fi care era exact semnul infectie!. Barbatul din New Jersey fusese infectat cu acest microb fi, astfel, acel factor Au negativ s -a transformat in Au pozitiv.

In aceasta etapa, Blumberg facea toate eforturile sa izoleze microorganismul res- ponsabil de aceasta infectie. Pe la inceputul anilor 1970, lucrand cu o echipa de co- laboratori, laboratorul sau a reufit sa purifice particulele unui nou virus pe care 1-a numit virus hepatitic B sau HBV. Virusul avea o structura simpla - aproximativ 3 circula- ra... „de circa 42 nanometri in diametru,

unui dintre cele mai mici virusuri ADN care 7 produc infecfii la om - iar structura extrem de 9

simpla era in totala contradictie cu comportamentul extrem de complex. La om, infectia cu HBV produce un larg spectra de boli, de la infectii asimptomatice, la hepatita acuta sau ciroza cronica a ficatului. Identificarea unui nou virus uman a dezlantuit o furtuna de activitati in sfera epidemiologic! In 1969, cercetatorii japonezi (fi, ulterior, grupul lui Blumberg) au stabilit cavirusul se transmitea de la un individ la altul prin transfuzii de sange. Prin analizarea sangelui inaintea transfuziei infectia prin sange se putea stopa, reducandu-se astfel ris- cul hepatitei B (folosindu-se de acum familiarul antigen Au ca biomarker al serului).

Dar foarte curand a fost evidentiata o alta boala produsa de HBV. O forma de cancer hepatic endemic in anumite parti ale Asiei fi ale Africii, care afecta ficatul ci- catrizat, de culoare cenusie, dupa decenii de la o infectie virala cronica. Atunci cand cazurile de cancer hepato-celular au fost comparate cu loturile martor folosindu-se metoda statistica, s-a observat ca infectia cronica cu HBV si ciclul de afectiuni fi vin- decari asociate constituie un evident factor de rise (cam de 5 pana la de 10 ori mai mare decat in loturile martor). Deci, HBV era carcinogen, dar un carcinogen viu care se putea transmite de la gazda la alta persoana.

gooa

Descoperirea HBV-ului a fost extrem de jenanta pentru cei de la NCI. Programul special impotriva cancerului viral organizat de institut f i sustinut din punct de vedere financiar, dupa ce inoculase mii de maimute cu extract de cancer uman, trebuiau sa mai cerceteze acum un cancer de natura virala. Un antropolog genetician care cerceta antigeni speciali descoperise un virus foarte specific asociat unui cancer uman la fel de specific. Blumberg era foarte conftient de starea de jena care se instalase la NCI fi de jocul intamplarii din lucrarile sale. Plecarea lui de la NIH in 1964, defi cordiala, fusese generata de exact astfel de conflicte. Curiozitatea sa interdisciplinary se lovise de „rigiditatea institutelor constituente“, dintre care NCI, cu vdnatoarea sa obsesiva de vi- rusuri cancerigene, era cel mai mare vinovat. Pentru entuziaftii teoriei naturii virale a cancerului se parea ca nici macar virusul lui Blumberg nu satisfacea conditia de cauza primara a cancerului. Inflamatia produsa de virus la nivelul celulei hepatice fi ciclurile de leziune-refacere erau cele care generau cancerul - o lovitura foarte puternica data ideii ca boala canceroasa este produsa in mod direct de un virus.”

Dar Blumberg nu prea avea timp de pierdut cu astfel de conflicte fi, cu certitudine, nu dispunea de elemente teoretice prin care sa argumenteze legatura dintre virusuri fi cancer. Persoana extrem de practica, el fi-a indreptat echipa spre gasirea unui vaccin pentru HBV. In 1979, grupul sau a realizat un astfel de vaccin. Ca fi in strategia de screening, evident ca vaccinul nu a modificat cursul cancerului odata ce acesta a fost instituit, dar a redus foarte serios susceptibilitatea la infectia cu HBV la persoanele inca neinfectate. Blumberg a facut astfel o corelatie critica intre cauza fi preven|ie. Identificase un carcinogen viral, a gasit o metoda prin care sa-1 detecteze inainte de transmitere fi a gasit mijloacele de a impiedica aceasta transmitere. £003 * HBV poate cauza cancer in cazul unui ficat necirotic. Se pare ca acest virus are si efect carcinogenic direct. (N. a.)

Cel mai ciudat dintre nou-descoperitele carcinogene care puteau sa fie identifi- cate fi „prevenite nu era un virus sau o substanta chimica, ci un organism celular

- o bacterie. In 1979, anul in care a inceput trialul pentru vaccinul anti-hepatitic B in America, Barry Marshall, un tanar rezident, fi Robin Warren, gastroenterolog, amandoi de la Royal Perth Hospital din Australia, au inceput sa cerceteze cauzele care due la infiamatia mucoasei gastrice fi la gastrita,, o conditie care predispune pacienfii la ulcere peptice fi cancere ale stomacului.

Timp de secole, gastrita a fost intr-un mod destul de vag atribuita stresului fi ne- vrozelor (in uz popular termenul dispeptic se refera inca la o stare psihica iritabila fi fragila). Prin extensie, deci, cancerul de stomac era considerat un cancer generat de stres, de fapt o varisnta 3 moderna a teoriei melancoliei care se strange 8 intr-un anumit loc, propusa de Galen. 1

Dar Warren s-a convins ca adevarata cauza a gastritei era o bacterie de origine necunoscuta, un organism care, in conformitate cu dogma, nici nu putea sa existe in spatial acid, neospitalier al stomacului. „lnca din primele zile ale bacteriologiei medicale, cu o suta de ani in urma" scria Warren, „se invafa ca in stomac nu pot sa existe bacterii. Cand eram student, acest lucru era atat de clar pentru toata lumea incat nici nu mai trebuia mentionat. Era un fapt afa cum toti ftim ca Pamantul este plat.“

Dar teoria Pamantului plat a inflamatiei stomacului nu-i convenea lui Warren. Cand a examinat biopsiile preluate de la pacienti cu gastrita sau ulcere gastrice a descoperit un strat de nuanta albastruie, extrem de ramificat, dispus pe mucoasa stoma- cala ca nifte mici cratere in zona ulcerata a stomacului. Cand s-a uitat mai atent la acel strat albastrui a identificat o sumedenie de organisme.

Sau era doar o mchipuire ? Warren era convins ca aceste organisme reprezinta noi specii de bacterii care produc gastrita si ulcer peptic. Dar n-a reufit sa izoleze bacteria in nici o forma, nici pe cultun, nici in cutii Petri. Altii nici macar nu reufeau sa vada aceste organisme. Warren nu putea sa le cultive. Intreaga teorie a unor organisme straine care cresc pe craterele de la nivelul ulcerelor stomacale devenea un fel de SF.

Pe de alta parte, Barry Marshall nu avea niciun fel de teorie predilecta pe care sa o demonstreze sau sa o combata. Fiu al unui producator de boilere din Kalgoorlie fi al unei asistente medicale, studiase medicina la Perth fi era un tanar cercetator nea- batut care ifi cauta un proiect. Intrigat de datele publicate de Warren (defi privind cu scepticism legatura cu o bacterie fantasmagorica necunoscuta), a inceput sa colecteze frotiuri de la pacientii cu ulcere fi a pus acest material in cutii Petri, sperand sa cultive o bacterie. Dar ca fi la Warren, nu a crescut nicio bacterie, Saptamana dupa saptamana vasele se adunau in incubator, le examina si apoi le arunca.

Dar a intervenit un lucru neafteptat: intr-un week-end, de Pafti, in 1982, cand a fost deosebit de ocupat din cauza internarilor de urgenta de la spital, Marshall a uitat sa examineze vasele fi le-a lasat la incubator. Cand fi-a a dus aminte fi s-a apucat sa le cerceteze a descoperit o serie de colonii bacteriene perliforme, translucide, foarte mici care cresteau pe solutia de agar. Perioada de incubatie extrem de lunga fusese critica. Su

bmicroscop, bacteriile care cresteau pe vas erau foarte mici, crefteau foarte incet, erau foarte fragile fi aveau o coada rasucita. O specie de bacterie care nu mai fusese nicicand descrisa de microbiologi. Warren fi Marshall au numit-o Helicobacter pylori - helicobacter pentru a-i descrie aspectul fi pylorus de la numele latinesc pentru sfincterul piloric.

Bacteria insasi sau asocierea ei cu ulcerele nu era o dovada suficienta ca aceasta bacterie producea gastrita. Cel de-al treilea postulat al lui Koch stipula ca pentru a putea fi clasificat ca element cauzal bonafide pentru o boala, un organism trebuia sa reproduca boala atunci cand era introdus intr-un individ gazda sanatos. Marshall fi Warren au inoculat porci cu aceasta bacterie si au realizat endoscopii seriate. Dar por- cii, nifte animale de cateva zeci de kilograme, nu prea stateau cum trebuie la endoscopii si nici macar nu au facut uicere, Etica medicala nu permitea testarea teoriei pe om. Cum sa justifici infectarea unui organism uman cu o noua bacterie, nedescrisa inca, pentru a demonstra ca produce gastrita fi predispune la cancer ?

In iulie 1984, cu experimentele stopate si aplicatiile pentru finantare prejudiciate, Marshall a facut un ultim experiment: „!n dimineata experimentului n-am mancat nimic... 3 Doua ore mai tarziu, Neil Noakes a preluat8 materialul inoculat de patru zile de pe o cultura de 3

Helicobacter fi a pus bacteria pe agar. „N-am mancat nimic pana la ora

10 cand Neil mi-a dat sa beau doua sute de mililifri de lichid tulbure, ufor maroniu. L-am baut dintr-o inghititura si n-am mancat toata ziua nimic. Am avut tot felul de mifcari stomacale. Sa fie bacteria sau imi era doar foame ?“

Marshall nu era doar flamand. La cateva zile de la inghitirea lichidului aceluia tul bure de la cultura bacteriana, s-a imbolnavit violent, avea senzatie de voma, chiar a varsat, iar noaptea avea transpirafii puternice fi frisoane. L-a convins pe un coleg sa realizeze o serie de biopsii pentru a documenta modificarile morfo-patologice sur- venite si a fost diagnosticat cu o gastrita puternic activa fi un strat dens de bacterii in stomac fi in craterele ulcerate de sub acestea, exact cum gasise Warren la pacientii sai. La sfarfitul lui iulie, avandu-1 pe Warren drept co-autor, Marshall fi-a prezentat raportul de caz in Medical Journal of Australia („un voluntar in perfecta stare de sanatate a inghitit o cultura pura din acest microorganism", scria el). Cel putin criticii erau redufi la tacere. Helicobacter pylori era in mod indiscutabil motivui inflamatiei gastrice.

Legatura dintre Helicobacter fi gastrita a pus in discutie posibilitatea ca infectia bacteriana fi inflamatia cronica sa duca la cancerul de stomac1. Intr-adevar, pe la sfarfitul anilor ’80, mai multe studii epidemiologice au facut legatura intre gastrita indu- sa prin Helicobacter pylori fi cancerul de stomac. Marshall fi Warren testasera, intre timp, cateva tratamente antibiotice, pentru a realiza un tratament puternic al infectiei

1H. pylori este cauza mai jnultor forme de cancer, inclusiv adenocarcinomul gastric §i limfomul mucoa- sei. (N.a.) *

cu Helicobacter pylori1 (inclusiv mult discutatul agent cu bismut). Pe coasta de vest a Japoniei, unde infectiile gastrice cu Helicobacter pylori sunt endemice, s-au realizat triale randomizate, iar aceste triale au demonstrat ca tratamentul antibiotic reduce ulcerele si gastritele.

Efectul terapiei antibiotice asupra cancerului, insa, era mult mai complex. Eradicarea infectiei cu Helicobacter pylori la oameni a dus la scaderea incidentei cancerului gastric. La pacientii mai in varsta, la care gastrita cronica exista de mai multe decenii, eradicarea infectiei nu a fost posibila decat in foarte putine cazuri. La acesti pacienti in varsta probabil ca inflamatia cronica ajunsese la un punct in care eradicarea ei nu mai avea nicio relevanta. Pentru ca preventia cancerului sa functioneze, marful lui Auerbach - prodromul cancerului - trebuia sa fie stopat. £003

Defi cu totul 5i cu totul nepermis, „experimentul“ lui Barry Marshall de-a inghiti o substanta carcinogena pentru a produce o stare precanceroasa in propriul stomac, ingloba toata nerabdarea si frustrarea epidemiologilor oncologi. S-au organizat o serie de strategii extrem de ample pentru preventia cancerului. Identificarea unui carcinogen este doar primul pas spre intelegere. Pentru a se ajunge la o strategie reusita impotriva cancerului este necesara nu numai cunoaf terea naturii carcinogenului, ci si cum anume actioneaza acesta.

1Marshall s-a tratat cu acest antibiotic fi a scapat de infectie. (N.a.)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Dar observatiile disparate - ale lui Blumberg, Ames, Warren si Marshall - nu pu teau fi reunite intr-o teorie coerenta a carcinogenezei. Care sunt mecanismele care fac ca DES, azbestul, radiatiile, virusul hepatitic sau bacteria gastrica sa duca la aceeafi stare patologica, defi populatia este diferita si organele sunt atat de diferite ? Lista agentilor cancerigeni devenea „din ce in ce mai ciudata".

Nu existau precedente echivalente pentru alte boli in ceea ce privefte diversitatea uluitoare a cauzelor. Diabetul, o boala complexa, cu manifestari complexe, poate fi de- scrisa ca o boala a unei anomalii a controlului insulinei; bolile coronariene se produc atunci cand un cheag provenit de la un aterom este eliberat in circulatie fi oblitereaza un vas de sange din inima. Dar incercarea unei descrieri mecaniciste unificatoare a cancerului parea a fi cu totul imposibila. Care anume, in afara de diviziunea celulara anormala, complet pierduta de sub control, este mecanismul fiziopatologic comun care se afla la originea cancerului?

Pentru a raspunde la aceasta intrebare, biologii oncologi vor trebui sa se intoarca la inceputurile bolii canceroase, la primii paf i pe care ii face o celula inspre transforma re maligna, adica la carcinogenezd.

„Panza de paianjen“

Imbunatdtirea ratei de vindecare a cancerului se bazeaza pe diag- nosticul precoce.

John Lockhart-Mummery, 1926

38 6

In afara unui tratament universal, cea mai mare urgenta astazi in cancer este gasirea unor metode de depistare precoce, adica inaintea aparitiei semnelor clinice. Sidney Farber, scrisoare catre Etta Rosensohn. noiembrie 1962

Doamnd, aifost Paptezata1.............. New York Amsterdam News, referire la testul Pap (Papanicolaou), 1957

Drumul lung fi lent al carcinogenezei (dezvoltarea metodica, pas cu pas, a leziu- nilor precanceroase pana la forma celulelor perfect maligne) a inspirat o alta strategic pentru prevenirea cancerului. Daca intr-adevar cancerul putea sa fie depistat in forme extrem de incipiente, af a cum presupunea Auerbach, probabil ca s-ar putea interveni in aceasta dezvoltare, atacandu-se forma precanceroasa fi nu cancerul deja format. S-ar putea oare stopa marful carcinogenezei undeva, pe parcurs?

1Joe de cuvinte intraductibil: numele Papanicolaou si baptize (a boteza in lb. engleza). (N.tr.)

269

Putini oameni de ftiin|a au studiat transformarea timpurie a celulelor normale in celule canceroase atat de intens precum George Papanicolaou, citolog grec la Universitatea Cornell din New York. Un barbat nu prea tnalt de statura, robust, formal, de moda veche, Papanicolaou studiase medicina si zoologia la Atena fi la Miinchen fi venise la New York in 1913. Fara niciun ban in buzunar, fi-a cautat o slujba la un laborator medical, dar a fost trimis curand sa vanda covoare la magazinul Gimbels pe strada 33. Dupa cateva luni de activitate intensa (in orice caz, se pare ca era un van- zator de covoare cu totul nepriceput), Papanicolaou fi-a gasit o slujba de cercetare la Universitatea Cornell, activitate care parea la fel de nepotrivita pentru el ca f i vanzarea de covoare: sarcina de serviciu era sa studieze ciclul menstrual la cobai, o specie carenu sangereaza niciodata fi nu pierde niciun fel de tesut in timpul estrului. Folosindu-se de un speculum nazal fi de nifte foarfeci de tip Q, Papanicolaou a rnvatat cum trebuie sa desprmda celulele de pe colul uterin de la femelele de cobai fi cum trebuie asezate pe lame de sticla subfin pentru vizualizare corecta.

A descoperit ca celulele erau ca nifte minutare de ceas. Pe masura ce se produceau hormonii care invadau organismul animalului, in mod ciclic, celulele pe care le pier- dea femeia prin colul uterin ifi schimbau forma fi dimensiunea cu aceeafi frecventa ciclica. Folosind morfologia acestora drept Indrumar, el putea sa anticipeze cu preri- zie stadiul ciclului menstrual, cu eroare de o zi.

La sfarfitul anilor 1920, Papanicolaou ifi extinsese tehnica la om (sotia lui, Maria era una dintre persoanele careia i se recolta zilnic un frotiu din colul uterin). Ca fi in cazul cobailor, fia dat seama ca celulele prelevate din colul uterin puteau sa anticipeze stadiile ciclului menstrual ia femei.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Dar toate aceste observatii, i s-a spus, nu aveau mai multa importanta decat o in- ventie extrem de elaborate fi intrucatva inutila. Dupa cum remarca un ginecolog, „b primate, inclusiv la femeie" nu era necesar frotiul de diagnostic pentru a se calcula stadiul ciclului menstrual. De foarte multa vreme, femeile ifi cakuleaza ciclul fara aju- torul citologic al lui Papanicolaou.

Dezamagit de aceste critici, Papanicolaou s-a intors la lamele lui. Pelrecuse aproape 10 ani cautand obsesiv printre frotiurile normaie. Probabil, se gandea el, valoarea acestui test nu consta in evaluarea ciclului femeii. S-ar putea ca el sa aiba valoare in condifn patologice. Oare mi s-ar putea pune un diagnostic pe baza frotiurilor prelevate ? E posibil ca anii petrecati cu studiul celulelor normaie sa nu fi fost decat un inceput, care sa-i permita identificarea celulelor anormale ?

Astfel, Papanicolaou a inceput sa se aventureze in lumea anatomopatologiei, co- lectand frotiuri de la femei care prezentau tot felul de afecfiuni ginecologice - fibroa- me, chisturi, inflamatii ale uterului fi colului uterin, infecfii gonococice, streptococice fi stafilococice, sarcini ectopice, sarcini anormale, tumori benign e, tumori maligne abcese, furuncule - cu speranta de a descoperi un semn patologic in celulele exfoliate din colul uterin.

A observat ca boala canceroasa ducea cu predilectie la o descuamare insistenta a celulelor anormale. Aproape m fiecare caz de cancer cervical (al colului uterin), prin tre celulele pe care le recolta Papanicolaou, descoperea forme „bizare fi aberante", cu nuclei anormali, cu membrane zdrentuite, citoplasma adunata ca o carpa, care nu se- manau cu celulele normaie. „S-a vazut foarte repede“ scria el, ca identificase un nou test pentru celulele maligne.

38 9

Extrem de incurajat de rezultate, Papanicolaou fi-a publicat metoda intr-un articol intitulat „0 noua diagnosticare a cancerului“ in 1928, dar raportul prezentat initial la o confermta excentnca, ce-fi concentra atentia asupra eugeniei raselor, nu a avut niciun rasunet din partea anatomopatologilor. Frotiul Pap, cum a numit el aceasta tehnici, nu era nici foarte bine definit fi nici deosebit de sensibil. Daca se dorea diagnosticarea cancerului, spuneau colegii lui, atunci de ce sa nu realizam o biopsie a colului uterin, o procedura meticuloasa care, chiar daca era putin invaziva si neplacuta, era considerata mult mai precisa si mai clara decat o mazgaleala de frotiu ? La conferintele academice, experts! s-au uitat cu dispret la alternativa aceasta de diagnosticare inca insuficient de sensibila. Chiar si Papanicolaou era pus in dificultate: „Cred ca aceasta metoda va trebui sa fie rafinata, spunea el cu spirit autocritic, intr-o lucrare publicata la siarfitul lui 1928. Apoi, timp de aproape doua decenii, defi realizase doua inventii perfecte pe parcursul a douazeci de ani, el a disparat pur si simplu din reflectoarele stiintei.

sooa

Intre 1928 fi 1950, Papanicolaou s-a retras la frotiurile lui, cu incapatanare fi cu o dedicare aproape monahala. Lumea lui se rezuma la cateva repere: jumatatea de ora de drum pana la laborator cu Maria, soda lui, la volanul masinii; weekenduriie acasa, in Long Island, la ocularul unui microscop fi, ca sa aiba destula lumina, microscopul era pus pe prag in Ufa deschisa; serile petrecute cu scrisul rapoartelor legate de diferi- tele mostre fi un fonograf care-i canta Schubert in fundaS. Pe masa se incalzea un pa- har de oranjada. Herbert Traut, un anatomopatolog, de specialitate ginecolog, venea sa-1 ajute la interpretarea frotiurilor. Pe de alta parte, a fost angajat un pictor japonez, Hashime Murayama, coleg de pe cand lucra la Cornell, care sa picteze in culoii trotiu-

rile folosindu-se de o camera lucida1.

1Instrument optic care proiecteaza imaginea vizualizata la microscop pe o suprafa^a plar.a unde i se pot trasa contururiie. (N.tr.)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR §i pentru Papanicolaou aceasta perioada de lucru fi de contemplate se constitute intr-un fel de camera lucida care amplifica fi reflecta vechiie teme experimentale, proiectindu-le asupra unora noi. O idee pe care o avusese cu un deceniu inainte a inceput sa-i urmareasca: daca celulele normale ale colului uterin ifi schimba morfoio- gia treptat, in timp, oare celulele canceroase nu ifi schimba fi ele morrologia in trnip, intr-un ritm lent, pentru a se transforma din normale in maligne ? Oare n-ar fi putut fi el, la fel ca Auerbach (a carui lucrare inca nu fusese publicata), sa identifice leziunile precanceroase in evolutia lor spre cancerizare deplina ?

La petrecerea de Craciun din iarna anului 1950, provocat de un tanar ginecolog ufor ame| it, care cerea sa i se explice foarte exact utilizarea frotiului, Papanicolaou i-a tinut o adevarata prelegere care avea ca punct de pornire ideea care nu-i dadea pace de aproape zece ani. ii explica ideea cu toata pasiunea. Utilizarea adevarata a frotiului Papanicolaou nu era aceea de a identifica cancerul, ci de a detecta etapele anterioare — precursor!!, celulele care anticipau cancerizarea.

„A fost o revelatie", spunea unui dintre elevii sai. „Frotiul Papanicolaou permitea femeii sa primeasca o ingrijire preventive fi sa se micsoreze semnificativ pericolul de-a face cancer". In mod tipic, cancerul cervical apare in invelifurile exterioare ale cervi- xului, apoi se dezvolta ca o spira superficiala inainte de a patrunde in tesuturile incon

-juratoare. Obtinand mostre de la femei asimptomatice, Papanicolaou a facut tot felul de incercari de testare, chiar daca imperfecte, prin care sa identifice boala in stadiile sale foarte incipiente. in esenta, aceste teste trebuia sa permita diagnosticarea intr-o faza precanceroasa trecandu-se de la identificarea cancerelor in forme invazive fi incurabile Ia depistarea lor in forme precanceroase, perfect tratabile.

JOGS 39 1

In 1952, Papanicolaou a convins National Cancer Institute sa lanseze cel mai mare trial clinic pentru preventie secundara din istoria cancerului, prin aplicarea tehnicii frotiului. Aproape toate femeile adulte care locuiau in Shelby County, Tennessee, in jur de 150 000, raspandite pe cateva sute de kilometri patrati, au fost testate si urmari- te in timp. Frotiurile veneau din sute de alte parfi, de Ia cabinete medicale particulare, situate in zone agricole indepartate sau din clinicile urbane aflate pe intreg teritoriul orasului Memphis. Cu titlu temporar, „Clinica lui Papanicolaou” s-a extins in spatiile unor fabrici si ale unor cladiri de birouri. Odata colectate, mostrele erau introduse intr-un microscop gigantic la Universitatea din Tennessee, unde se aflau fotografii deosebit de clare fi evidente de frotiuri normaie fi anormale atarnate pe toti peretii. Tehnicienii citeau lamele zi fi noapte, uitandu-se la microscop fi la pozele de pe pereti. in momentul de varf al trialului se citeau zilnic aproximativ o mie de frotiuri.

Afa cum era de afteptat, la nivelul popuiatiei, echipa lui Shelby a identificat o serie de leziuni canceroase avansate. in multimea initials de ISO 000 de femei testate, s-a gasit cancer cervical invaziv la 555 de femei, dar valoarea reala a principiului Papanicolaou consta in altceva. In mod uimitor, 557 de femei prezentau cancere pre- invazive sau modificari canceroase, adica leziuni localizate, in stadii timpurii, care erau tratabile prin proceduri chirurgicale relativ simple. Aproape toate aceste femei erau asimptomatice. Daca n-ar fi fost testate, n-ar fi suspectat niciodata ca au aceste leziuni preinvazive. In mod notabil, varsta medie a femeilor diagnosticate cu leziuni prein- vazive era cu aproximativ douazeci de ani sub media de varsta a femeilor cu cancere invazive, subliniindu-se, astfel, faptul ca evolutia bolii canceroase are loc pe o durata extrem de lunga de timp. Frotiul Papanicolaou impinsese, intradevar, detectarea cancerului cu aproximativ doua decenii mai timpuriu fi a transformat spectral de cancere de col dintr-o boala predominant incurabila spre tabloul unei boli perfect vindecabile, in cele mai multe cazuri.

20

G3

La cafiva kilometri de laboratorul lui Papanicolaou din New York, ideea frotiului era aplicata la o rorma de cancer foarte diferita. Epidemiologii credeau in preventia sub doua forme: in preventia primara - boala este prevenita prin atacul cauzei, adica, de exemplu, prin incetarea fumatului

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

pentru cancerul de plamani sau un vaccin impotriva hepatite! B, in cazul cancerului hepatic. Preventia secundara (care se numefte de asemenea fi screening) inseamna prevenirea unei boli prin teste de screening in peri-

oadele presimptomatice deci, foarte timpurii. Frotiul Papanicolaou a fost pus la punct ca un mijloc de preventie secundara in cancerul cervical. Daca microscopul putea sa detecteze o stare presimptomatica in tesutul prelevat din colul uterin, nu exista oare si alte mijloace care sa „vada“ cancerul in stadii incipiente din alte organe frecvent atinse de boala?

In 1913 Albert Salomon, un chirurg berlinez, incercase intr-adevar. Campion ne- infricat fi incapatanat al mastectomiei, Salomon investigase aproape trei mii de sani amputati prin mastectomie, cerand fotografierea lor la cabinetul radiologic pentru a detecta contururile intunecate ale tumorii canceroase. Salomon a detectat stigmatul cancerului pe radicgrafii, adica mici structuri de calciu aflate in tesutul canceros (sau „bobite de sare“, cum le vor numi radiologii ulterior) sau forma^iuni ramificate de celule maligne care aminteau de radacina etimologica a cuvantului cancer.

Pasul natural urmator era vizualizarea tesutul mamar inainte de interventia chirurgicala ca metoda de screening, dar studiile lui Salomon au fost intrerupte cu brutali- tate. Scos din universitate de nazisti pe la mijlocul anilor 1930, Salomon s-a refugiat la Amsterdam si s-a ascuns acolo. Odata cu el au disparut toate studiile radiologice asupra cancerelor mamare. Mamografia, cum a numit-o Salomon, a ramas necerceta- ta multa vreme. Nu prea i se ducea dorul intr-o lume obsedata de chirurgia radicala. Screening-urile pentru identificarea unor leziuni foarte mici nu aveau sens deoarece masele tumorale, mici sau mari, de la nivelul sanului erau tratate identic.

39 3

Astfel, timp de aproape doua decenii, mamografia a continuat sa se afle undeva, la periferia medicinei - in Franta, in Anglia, in Uruguai, unde chirurgia radicala avea cea mai mica influenza. Dar la inceputul anilor 1960, avandu-se in vedere ca teoria iui Halsted se clatina pe piedestal, mamografia a fost reintrodusa in chnicile din America fi a fost studiata de radiologi de frunte precum Robert Egan la Houston. Egan, la fel ca Papanicolaou, avea o formatie mult mai pragmatica decat aceea a unui om de stiinta. De fapt era un fotograf care imortaliza cancere folosind razele X, cea mai penetranta forma de lumina. Avea de-a face cu filme, cu unghiuri, cu pozifii, cu expuneri, dupa cum remarca un observator, pana cand pe mamografii s-au putut identifica „trabecule fine ca nifte panze de paianjen".

Sa fie oare posibila identificarea cancerului in acea „panza de paianjen" de um- bre, sa fie prins suficient de devreme pentru a-i opri raspandirea ? Pe mamografiile lui Egan se puteau detecta tumori de cativa milimetri sau de dimensiunea unei se- minte de patruniel. intrebarea era daca, trecand femeile printr-un astfel de screening, s- ar putea exciza tumori de aceasta dimensiune pentru a le salva vietile prin abordare chirurgicala?

Trialele de screening pentru cancer sunt printre cele mai alunecoase dintre toate trialele clinice: sunt foarte greu de organizat fi predispuse la interpretari eronate. Ca sa intelegem de ce, sa ne imaginam odiseea de la laborator pana la clinica unde serealizeaza screening-ul in felul urmator: sa presupunem ca s-a inventat un nou test de laborator pentru detectarea etapelor timpurii, presimptomatice, ale unei anumite forme de cancer, sa zicem, la nivelul unei proteine secretate de celulele canceroase in ser. Prima provocare in cazul acestui test este de natura tehnica realizarea lui nu in laborator, ci in afara, in lumea reala. Epidemiologii sunt convinfi ca testele de screening dau erori in doua feluri, Prima forma de eroare este supradiagnosticarea, sau diagnosticarea excesiva, cand individul raspunde pozitiv la test, dar, de fapt, nu are can cer. Acefti indivizi se numesc fals-pozitivi. Persoanele fals-pozitive se afla prinse a intr-o capcana a stigmatului de cancer. Urmeaza binecunoscutele cicluri de anxietats fi teroare (dorinfa de-a face ceva), care conduc la noi testari fi tratamente invazive.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Imaginea in oglinda a diagnosticarii excesive este subdiagnosticarea, eroare in care pacientul care este bolnav de cancer prezinta un test negativ, adica testul pentru acest est e falsnegativ. Aceasta forma de diagnosticare falsa !i liniftefte pe pacienti in ceea ce privefte boala. Aceste persoane, sau cum le spuneam inainte in jargonul epidemiolo- gilor, „fals-negativii“ intra intr-un ciclu punitiv de alta natura: disperare, soc, tradare de indata ce boala lor nedetectata prin testul de screening este descoperita deoarece ; devenit simptomatica.

Problemele cu diagnosticul fals-pozitiv fi fals-negativ sunt foarte adesea intrinse: asociate, ca cele doua capete ale unui fierastrau. Testele de screening care fac efortur. sa limiteze falspozitivii prin ingustarea criteriilor pe baza carora sunt clasificati pao enfii drept pozitivi platesc adesea preful crefterii diagnosti celor fals-negative, deoare ce nu identified pacienfii care se afla in zona gri, Intre pozitiv fi negativ, Un exemplu ne ajuta sa. ilustram aceasta stare de lucruri: sa presupunem ca - metafora extrem de vie i lui Egan - un paianjen incearca si inventeze o pinza perfects ca sa prinda muftele dm aer. Crefterea densitafii acelei pinze duce la crefterea evidenta a. fanselor de a prind: muftele adevarate (cu adevarat pozitive), dar crefte fi fansele de a prinde tot felul de gunoaie fi elemente care zboara prin aer (falsele pozitive). Facand aceasta panza de paianjen mai rara, pe de alta parte, descresc fansele de-a prinde prada adevarata, in de fiecare data se ya prinde ceva fi cresc fansele ca acel ceva sa fie o musca. In can ce: atat supradiagnosticarea, cat fi subdiagnosticarea sunt extrem de periculoase, iar eck> librul perfect dintre ele este adesea imposibil. Noi vrem ca testul pentru cancer s.a opereze cu specificitate fi sensibilitate perfect!, dar tehnologiile pentru screening nz. sunt perfecte. Testele de screening grefesc adesea prin aceea ca nu reufesc nici mac±r sa depafeasca ftacheta pusa la primul nivel, adica rata de fals-pozitivi fi fals-negativ-. este inacceptabil de in alta.

Sa presupunem, totufi, ca testul nostra supraviefuiefte acestui neajuns. Rata dt fals-pozitivi fi fals-negativi este acceptabila fi evaluam testul pe o populatie de subiecc voluntari. Sa presupunem in continuare ca, pe masura ce testul este facut public, doc- torii incep sa detecteze leziuni premaligne cu aspect benign, in contrast cu tumori e agresive, cu o creftere foarte rapida observate inainte de test. Oare testul este bun ?

39 5

Nu. Doar procesul de detectare a tumorilor mici nu este suficient. Cancerul de- monstreaz! o gam! larg! de comportamente. Unele tumori sunt intr-adevar benigne, determinate genetic sa nu se malignizeze niciodati, altele sunt, dimpotriva, agresive fi interventia in orice stadiu, chiar fi in stadiul presimptomatic, nu conteaza pentru prognoza. Pentru a se semnala eterogenitatea comportamentala inerenta cancerului, testul de screening trebuie sa mearga mai departe. El trebuie sa duca la crefterea ratei de supravietuire.

Imaginafi-va acum ca am organizat un trial prin care sa se determine daca testul nostru de screening duce la o rata de supravietuire mai mare. Doua gemene monozi- gote, sa le numim Hope fi Prudence, locuiesc in case Invecinate fi sunt supuse acestui trial. Hope vrea sa fie testata. Prudence, suspicioasa in ceea ce privefte rata de rezultate fals-negative fi fals-pozitive, refuza sa se supuna testului de screening.

Fara ca Hope fi Prudence sa ftie, ambele gemene dezvolta o aceeafi forma de cancer, exact in acelafi interval de timp - in 1990. Tumora lui Hope este detectat! prin testul de screening in 1995 fi ea este supusa unui tratament chirurgical fi apoi chimioterapic. Supravietuiefte inca cinci ani, face o recidiva f i moare la zece ani dupa ce i-a fost pus diagnosticul. Prudence, spre deosebire de geamana ei, ifi detecteazi tumora doar cand simte formatiunea in sin in 1999. §i ea este supusa tratamentului, cu beneficii marginale, sufera recidive fi moare la fel ca Hope in 2000. La inmormSn- tarea celor doua surori, in timp ce participant la inmormintare defileaza pe Mngi cele doua sicrie identice, intre medicii care le-au tratat pe Hope fi Prudence se isca o disable in contradictoriu. Medicii lui Hope insist! ca ea a beneficiat de cinci ani de via^a

- tumora a fost detectata in 1995 - fi a murit in 2000. Doctorii iui Prudence insist! ca supraviefuirea ei a fost un an. Tumora lui Prudence a fost detectata in 1999 fi ea a murit in 2000. Toti au dreptate: cele doua surori au murit de aceeafi tumora, exact in acelafi timp. Solufia acestui aparent paradox, care se numefte lead-time bias (interval detecfie-diagnostic), este

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR imediat evident!. Folosindu-se termenul de supravietuire pentru un test de screening, facem o gref eala, deoarece detecfia timpurie atrage dupa sine un diagnostic timpuriu. Tumora lui Hope precum fi tumora lui Prudence pose- da exact acelafi comportament biologic, dar, deoarece medicii au detectat tumora lui Hope mai din timp, se pare, in mod fals, ca ea a trait mai mult fi ca testul de screening este benefic. Deci, testul nostru trebuie sa depafeasc! inca o ftacheta. Trebuie sa imbu- natateasca, deci sa duca la scaderea ratei de mortalitate fi nu de supravietuire. Singurul mod adecvat de a judeca daca testul lui Hope a fost intr-adevar benefic este sa ne intrebam daca Hope ar fi trait mai mult indiferent de momentul de diagnosticare. Dac! Hope ar fi trait pana in 2010 (adica cu zece ani mai mult decat Prudence), am putea, pe buna dreptate, sa spunem ca testul de screening a fost benefic. Dar, din moment ce amandoua femeile au murit in acelasi moment, descoperim ca testul de screening nu a adus niciun heneficiu.

Calea unui test de screening catre succes este astfel surprinzitor de lung! fi de ingust!. Trebuie sa se evite capcanele diagnosticarilor fals-pozitive, fals-negative, tre

-buie sa se depaseasca tentatia de a se folosi detectia timpurie ca un scop in sine, apoi trebuie depasite interferentele inselatoare ale selectiei. Supraviefuirea, oricat ar suna de seducator, nu constituie punctul terminus. Randomizarea adecvata a fiecarei etape este critica. Doar un test care satisface toate aceste criterii (dovedindu-se benefk prin scaderea ratei de mortalitate intr-o populatie randomizata in care rata fals-pozitiva/ fals-negativa este acceptabila) poate sa fie considerat un succes. Stachetele fiind atat de inalte, putine teste sunt suficient de puternice pentru a face fata acestei evaluari fi aduc realmente beneficii adevarate in cancer.

In iarna anului 1963, trei barbati s-au apucat sa realizeze un test de screening prin mamografie pe un numar mare de femei asimptomatice pentru a vedea daca se poate realiza prevenirea mortalitatii prin cancer mamar. Toti trei, proscrisi in domeniile respective, cautau noi modalitati de a studia cancerul mamar. Louis Venet, chirurg de scoala veche, voia sa depisteze timpuriu cancerele pentru a evita chirurgia radicala, ampla fi mutilanta care devenise obifnuita in acest domeniu. Sam Shapiro, statistician, cauta sa inventeze o noua metoda statistic^ pentru a o aplica trialelor statistice, iar Philip Strax, intern la New York, avea, banuim, cele mai intemeiate motive. O ingrijise pe sotia lui (care decedase din cauza cancerului mamar) la mijlocul anilor 1950. Incercarea lui Strax de a identifica leziunile preinvazive prin examen radiologic constituia 39 7

o cruciada personala menita sa dea inapoi ceasul biologic care ii luase sotia,

Venet, Strax fi Shapiro erau niste persoane inalt specializate in trialele clinice sofisticate. Chiar de la inceput, ei fi-au dat seama ca au nevoie de triale prospective randomizate folosind rata de mortalitate ca element de referinta pentru testarea va- liditatii mamografiei. Din punct de vedere metodic, trialul lor urma sa reia faimosul trial al tutunului al lui Doll si Hill de prin anii 1950. Dar cum ar putea sa fie condus, logistic vorbind, un astfel de trial ? Doll fi Hill au fost beneficiarii unui produs se- cundar al nationalizarii ingrijirii sanatatii din Marea Britanie, adica multimea pe care au realizat studiul era stabila, ainpla fi continea toti medicii inregistrati in National Health Service din intregul Regat Britanie. Pentru mamografie, insa, valul de privatizare intr-o America postbeiica a fost cel care a permis medicilor sa organizeze trialul respectiv. In vara anului 1944, legiuitorii din New York au realizat un nou program de asigurari de sanatate pentru grupurile de angajati din New York. Acest program, care se numea Health Insurance Plan (HIP), este bunicul lui HMO modern1.

HIP a umplut un mare gol in ce privefte asigurarile de sanatate. Pe la mijlocul anilor 1950, trei forte: imigratia, Al Doilea Razboi Mondial fi criza economica au facut ca femeile sa paraseasca gospodariile fi cam o treime sa se angajeze ca forta de munca in New York. Aceste femei lucratoare aveau nevoie de asigurari de sanatate, iar HIP, care accepta ca inscrifii lor sa suporte anumite riscuri pentru a reduce astfe

1Health Maintenance Organization. (N.tr.)

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

lcosturile, era o solutie cat se poate de buna pentru trialul lui Venet, Strax si Shapiro. La inceputul anilor I960, acest plan de asigurari avea peste trei sute de mii de inscrifi din peste treizeci fi unu de grupuri medicale din New York, dintre care aproape optzeci de mii femei.

Strax, Shapiro fi Venet au identificat foarte rapid importanta acestei resurse. In documentele respective era prins un numar foarte mare de femei din New York si din suburbiile acestuia, care puteau sa fie testate fi urmarite un timp indelungat. Trialul a fost in mod deliberat facut foarte simplu: femeile inrolate in HIP, cu varste intre 40 si 60 de ani, au fost impartite in doua loturi. Un lot a fost supus testului de mamografie, iar celalalt nu. Standardele etice pentru triale de screening in anii 1960 au facut ca identificarea celor doua loturi sa fie cat se poate de simpla. Lotului netestat, adica ce- lui caruia nu i se propunea mamografie, nu trebuia sa i se ceara consimtamantul, erau femei pasiv inrolate in trial fi urmarite in timp.

Trialul, lansat in decembrie 1963, a devenit foarte curand un cosmar din punct de vedere logistic. Mamografia era extrem de dificil de realizat. O mafina cat un bivol; placile fotografice cat o fereastra; substantele chimice, care erau fi toxice, trebuiau pastrate intr-o camera izolata. Tehnica se aplica cel mai usor in clinicile unde existau aparate Roentgen, dar nu puteai sa le convingi pe femei sa se duca la clinici, pentru ca unele dintre ele locuiau extrem de departe, asa incat, pana la urma, Strax fi Venet au realizat o unitate radiologica mobila, pe care au parcat-o in mijlocul Manhattan-ului pe langa o serie de chiofcuri cu inghetata fi sandvifuri, cu scopul de a recruta femeile pentru testare in timpul pauzelor de pranz. 1

Strax a inceput o campanie obsesiva de recrutare. In momentul in care un subiect refuza sa 1Pe langa mamografie, un chirurg le facea femeilor si un consult clasic al sanilor prin palpare. (N.a.)

277

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

faca parte din studiu, o chema la telefon, ii scria, o chema din nou la telefon ca s-o convinga. Clinicile erau de o precizie mecanica, pentru a permite ca mii de femei sa fie trecute prin testul de screening intr-o singura zi.

„Interviu... 5 locatii X 12 femei pe ora = 60 femei... Cabine pentru imbracat/dez- bracat: 16 X 6 femei pe ora = 96 de femei pe ora. Cele 16 cusete patrate pentru im- bracatul - dezbracatul femeilor si cate patru dulapioare pentru haine, pentru un total de 64 de femei deodata. La incheierea acestui periplu, femeia intra din nou in acelasi spatiu in care avea hainele fi se imbraca. Pentru a grabi aceasta traversare nu exista scaune sau oglinzi.“

Draperiile se ridicau si cadeau, dulapioarele se deschideau fi se inchideau. Odaile fara scaune fi fara oglinzi primeau femeile la intrare fi la iefire. Erau ca niste calusei care functionau pana seara tarziu. Pe parcursul unui uluitor interval de fase ani trialul a terminal un screening care, in mod normal, ar fi trebuit sa dureze doua decenii.

Daca mamografia detecta o tumora, femeia era tratata in conformitate cu trata- mentele conventionale ale timpului, chirurgie, de obicei o mastectomie radicala pentru indepartarea masei tumorale (sau interventie chirurgicala urmata de iradiere)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

.Odata screeningui si interventia chirurgicaia ii^cheiate, Strax, Venet fi Shapiro ifi ur- mareau experimentul in timp, evaluand mortalitatea prin cancer mamar in lotul experimental fafa de lotul martor. £003

In 1971, la opt ani de la lansarea acestui trial, Strax, Venet fi Shapiro au dat publi- citatii primele date. La prima vedere parea o rasunatoare razbunare a screening-ului. La trial participasera faizeci fi doua. de mii de femei; circa jumatate fusesera trecute prin screening. Existau treizeci fi unu de decese in lotul experimental fi cincizeci fi doua in lotul martor. Numarul absolut de viefi salvate era modest, dar reducerea ratei de mortalitate a lotului supus screening-ului, de aproape 40%, era cu totul remarcabi- la. Strax era in extaz. „Radiologul“ spunea el, „a devenit un potential salvator al femeii fi al sanilor acesteia."

Rezultatele pozitive ale trialului HIP au avut un efect exploziv asupra mamogra- fiei. „In cinci ani, din procedura marginalizata mamografia a devenit o aplicatie foarte larg folosita" scria un radiolog. La National Center Institute entuziasmul pentru screening s-a ampiificat in fiecare clipa. Arthur Holleb, medicul fef de la American Cancer Society, a observat foarte rapid paralele cu frotiul Papanicolaou, „ A venit timpul", anunfa Holleb in 1971, „ca Societatea sa realizeze un program amplu legat de mamografie, afa cum am facut cu testul Papanicolaou... Nu mai suntem in situatia sa intrebam populatia daca accepta ca numarul de femei care mor anual prin cancer mamar sa fie egal cu pierderile de vieti din Vietman din ultimii zece ani. A venit timpul unui efort national amplu. Cred cu fermitate ca a sosit momentul".

40 1

Campania masiva a ACS a fost numita Breast Cancer Detection and Demonstration Project (BCDDP). De data aceasta nu era vorba de un trial ci, cum se sugera, o „de- monstratie''. Nu exista niciun fel de lot experimental sau lot martor, Proiectul avea in vedere testarea a aproape doua sute cincizeci de mii de femei intr-un singur an, aproximativ de opt ori mai mult decat numarul de femei testat de Strax in cei trei ani, in mare parte pentru a demonstra ca este posibil sa se realizeze un screening prin mamografie la nivel national. Mary Lasker era cu totul de partea acestui proiect, afa cum era de partea oricarei organizatii care avea in vedere lupta impotriva cancerului din America. Mamografia, „procedura aruncata la gunoi candva", era pe punctul de a intra in fluxul principal de metode de diagnostic.

SO OS

Dar chiar fi in timp ce BCDDP-ul era in desfasurare, asupra studiului HIP apareau tot felul de dubii. Shapiro, va amintim, randomizase trialul distribuind femeile in lot martor fi lot experimental fi apoi a comparat rata de mortalitate in cele doua loturi. Dar, cum se practica in mod obifnuit in anii I960, lotul martor nu fusese inftiintat cu privire la participarea la trial, fusese un lot virtual, un lot mare de femei care nu era inregistrat in documentele HIP. La moartea unei femei prin cancer mamar din lotul martor, Strax si Shapiro inscriau noile date, dar - „cad copacii in padurea statistica“ - lotul fusese tratat ca o entitate abstracts despre care nu se ftia mai nimic.

In principiu, compararea unui lot virtual cu un lot real ar fi fost foarte potrivita, dar, asa cum se desfasurase inscrierea la trial in 1960, Strax fi Shapiro au inceput sa-fi puna problema daca nu cumva inclusesera in trial fi unele femei deja diagnosticate cu cancer mamar. Examinarea clinica era un test inutil pentru astfel de femei din moment ce ele erau deja bolnave. Pentru a corecta acest factor, Shapiro a Inceput sa indeparteze in mod selectiv aceste femei din ambele loturi ale trialului.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR indepartarea unor astfel de subiecti din lotul experimental era destul de usoara. Radiologul o intreba, pur fi simplu, pe femeie despre istoricul medical dinainte de mamografie. Dar cum lotul martor era o entitate virtuala, elementele constitutive (adica femeile) ale acestui lot nu puteau sa raspunda la o intrebare virtuala. Ar fi trebuit sa fie „virtual“ scoase din loturi. Shapiro a Incercat intr-un mod extrem de calm fi riguros sa indeparteze acelafi numar de femei din ambele loturi ale trialului. Dar pana la urma, poate a procedat selectiv. E posibil ca interventia lui sa fi fost mult prea severa. E posibil ca din lotul experimental sa fi eliminat mai multe persoane care avusesera cancer mamar anterior. Diferenta era mica - de 434 de persoane din trialul realizat pe 30 000 de femei - dar, statistic vorbind, fatala. Acum criticii afirmau ca rata de mortalitate ridicata in lotul martor era un artefact al selectiei ulterioare. Lotul martor a fost in mod eronat incarcat cu mai multe paciente cu cancer mamar in antecedente, iar rata de deces mai mare din acest lot martor era un artefact statistic.

Entuziaftii mamografiei erau disperafi. Era nevoie, spuneau ei, de o reevaluare onesta, de inca un trial. Dar unde sa faci acest trial ? In mod evident, nu in Statele Unite, cu doua sute de mii de femei deja prinse in BCDDP (si, prin urmare, neeligibile pentru un alt trial) fi o comunitate academica nemultumita, care se lupta cu un inamic imaginar asupra interpretarii unor date indoielnice. Extragandu-se cu mare dificultate din aceasta controversy comunitatea celor care sustineau mamografia a incercat sa reactioneze. In loc sa organizeze metodic experimente, pe baza datelor obtinute din experimentele anterioare, au lansat o serie de triale in paralel, fiecare dind peste cap rezultatele celorlalte. Intre 1979 fi 1992, in Europa, la Edinburgh, Scoria si in alte cateva locuri, in Suedia: Malmo, Kopparberg, Ostergdtland, Stockholm si Goteborg, au fost lansate enorme triale paralele. in Canada, cercetatorii au inceput fi ei triale le de mamografii randomizate, numind proiectul National Breast Screening Study (CNBSS). Ca in cea mai mare parte din istoria cancerului mamar, realizarea trialelor mamografice s-a transformat intr-un fel de „ curs a de inarm are" fiecare dintre experi- mentatori incercand sa imbunatateasca datele obtinute de concurenta.

Edinburgh-ul a fost un dezastru. Dispersati in sute de practici medicale izolate fara nicio legatura intre ele, a fost un trial groaznic de la bun inceput. Doctorii gru- pau femeile in lotul experimental fi lotul martor dupa criterii absolut arbitrare fi

40 3

,mai mult decat atat, pacientele se inscriau ele insele intr-unul dintre cele doua loturi. Protocoalele de randomizare au fost intrerupte. Femeile treceau de la un lot la altul pe masura ce se realiza trialul, paralizand si zadarnicind orice interpretare logica a studiu- lui in integralitatea sa.

Trialul Canadian insa, foarte precis si atent la detalii, a fost mult mai bun. In vara anului 1980, o campanie nationals foarte intens mediatizata (care s-a facut prin scrisori, reclame, telefoane individuate) a recrutat 39 000 de femei din cincisprezece centre de screening mamografie acreditate. Cand femeia se prezenta la unui dintre aceste centre, i se cerea sa completeze un chestionar, apoi era examinata de o asistenta sau un medic, dupa care numele acesteia era trecut intr-un registru. Acesta era cu foi li- niate, asa cum sunt registrele in cele mai multe clinici, fi circula liber. Randomizarea s-a realizat prin aceasta forma liniata a foilor din notes. O femeie era inscrisa in lotul experimental, urmatoarea femeie era trimisa la lotul martor, cea de-a treia la lotul experimental, cea de-a patra la lotul martor si asa mai departe.

Va rog sa observati cu atentie aceasta succesiune de evenimente. Femeia era ran- domizata dupa ce i se facea analiza si era examinata. Ordinea nu era nici anticipate, nici prescrisa in protocolul original (la fiecare dintre centrele respective se trimisesera manuale de instructaj), dar acea mica schimbare a anulat intregul trial. Alocarile care erau facute dupa ce asistentele intervievau pacientele insemna negarea randomizarii. Femeile cu sani anormali sau cu noduli limfatici erau in mod disproportionat de mare incluse in lotul experimental (17 in lotul experimental, 5 la lotul martor), asa cum se intamplase si inainte in istoria cancerului mamar. Asa incat se ftia ca o serie de femei comportau un rise crescut datorita istoricului sau prin conditiile politei de asigurare (opt pentru mamografie, una pentru lotul martor).

Motivele pentru aceasta abatere sunt inca necunoscute. Sa fi actionat asistentele cu partipris, in sensul ca au trimis femeile cu rise crescut in lotul de mamografie pentru a le confirma o

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR suspiciune ? Sau trialul a fost conftient sabotat ? A fost un act ne- intentionat, de compasiune pentru femeia potential bolnava fi o incercare de a o salva trimitand-o in mod obligatoriu in lotul experimental ? Sa se fi dus femeile de bunavo- ie in sala de afteptare a lotului experimental ca sa fie luate pentru mamografie ? Oare coordonatorii trialului sa le fi spus acest lucru sau poate doctorii lor, tehnicienii de la laboratorul de radiologie, receptionerele?

Echipele de epidemiologi, statisticieni, radiologi si cel putin un lot de specialifti medico-legali au revazut nu odata acele notite foarte succinte pentru a incerca sa raspunda acestor intrebari fi sa atle de ce acest trial a fost sortit efecului. „Suspiciunea, ca fi frumusetea, sta in ochiul celui care privefte", spunea unui dintre cercetatorii principali din acest trial. Dar erau prea multe lucruri care erau suspecte in acest trial. Caietele de notite contineau foarte multe grefeli esentiale: nume schimbate, identitati inversate, nume anulate, nume inlocuite, nume peste care s-a scris un alt nume. Declarative ceior care au lucrat la acest trial au subliniat aceste observatii. La un centra, un coordonator de trial ifi trimitea toate prietenele in grupul de mamografie, zi-

candu-fi, probabil, ca le face o favoare fi le salveaza. in alt centra, un tehnician se pare ca a impietat procesul de randomizare prin aceea ca femeile erau introduse nu una cate una, ci cu grapul, intr-o parte sau alta. Acuzatii si contraacuzatii apareau in toate revistele de specialitate. „Un lucru este limpede" spunea cercetatorul Norman Boyd intr-un editorial concluziv: „randomizarea in trialele clinice trebuie supravegheata in afa fel incat orice posibilitate de influentare sa devina imposibila

In afara unor astfel de lecfii, altceva nu se vedea. Datele obtinute din pacla aceasta de detalii ale unui studiu erau fi mai dezechilibrate decat cele din studiul HIP. Strax fi Shapiro grefisera eliminand selectiv din lotul experimental pacientele cu rise crescut. CNBSS-ul a grefit, sustin scepticii, printr-un alt pacat: „imbogafind‘' in mod selectiv lotul experimental cu femei cu rise mare de boala. Nu ne surprinde deloc faptul ca rezultatul CNBSS-ului a fost statistic negativ: din lotul experimental a decedat un numar mai mare de femei decat din lotul martor. 40 5

SO 03

In sfarfit, se pare ca in Suedia aceasta abordare fchioapa a trialelor s-a sfarfit, in iarna anului 2007, am vizitat Malmo, locul unde s-a lansat unui dintre trialele de mamografie din anii 1970. Aflat aproape in varful peninsulei scandinave, Malmo este un oraf banal, gri-verzui, foarte industrializat, situat intr-un peisaj la fel de impersonal fi fara trasaturi specifice. Teritoriul Skane se intinde in partea de nord, iar apele stramto- rii 0resund scalda zona in partea de sud. Afectat de o recesiune extrem de puternica la mijlocul anilor 1970, regiunea inghefase din punct de vedere economic fi demografic, de mai bine de doua decenii. Migratia in fi din oraf ajunsese la un uimitor 2% in ulti- mii douazeci de ani. Malmo era un tinut cu o populatie captiva. Era un loc ideal pentru realizarea acestui trial dificil.

In 1976, 42 000 de femei s-au inscris in studiu la Malmo Mammography Study. Jumatate din aceasta multime, aproximativ 21 000 de femei, a fost testata anual la o mica clinica in apropiere de Malmo, General Hospital, iar cealalta jumatate nu a fost testata, dar cele doua loturi au fost urmarite indeaproape chiar de la inceput. Experimental a funcfionat ca ceasul. Exista o singura clinica oncologica la Malmo, un lucra neobifnuit pentru un oraf de o asemenea dimensiune. Cercetatorul principal, Ingvar Andersson, ifi amintefte: „Toate femeile erau testate la aceeafi clinica, an de an, rezultand un studiu foarte bine controlat, foarte consecvent, cel mai bine controlat studiu care se putea produce".

In 1988, dupa doisprezece ani, studiul Malmo fi-a prezentat rezultatele. in total au fost diagnosticate cu cancer 588 de femei din lotul experimental fi 447 din lotul martor, inca o data subliniindu-se incapacitatea mamografiei de a detecta perfect cancerele incipiente, dar cel putin, la prima vedere, detectia timpurie nu s-a transformat intr-un numar mare de vieti salvate. 129 de femei au murit prin cancer mamar, 63 din lotul experimental si 66 din lotul martor, neexistand nicio diferenta statistic! semnificativa.Dar in spatele acestor decese exista un model. Cand

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR aceste doua grupuri au fost analizate in functie de varsta, s-a vazut ca cel mai mult au benefkiat de screening femeile de peste 55 de ani, la care scaderea ratei mortalitafii prin cancer era de 20%. Spre deosebire de acestea, la femeile tinere screeningul mamografie nu demonstra nici un beneficiu.

Acest model, cu un beneficiu evident pentru femeile mai in varsta fi un beneficiu aproape de zero pentru femeile mai tinere, va fi confirmat de studii succesive. In 2002, la douazeci fi fase de ani dupa lansarea experimentului Malmo, s-a facut o analiza exhaustiva punandu-se laolalta toate studiile suedeze fi au fost publicate in revista Lancet. In totalitate, in aceste triale au fost evaluate 247 de mii de femei. Studiile generate consfinfeau rezultatele de la Malmo. Pe parcursul a cincisprezece ani, mamografia dusese la o reducere a mortalitafii prin cancer mamar intre 20 si 30% pentru grupa de varsta 55-70. Pentru femeile de pana in 55 de ani beneficiu! era neglijabil.

Pe scurt, mamografia nu se erija in „salvatoruT tuturor femeilor suferinde de cancer mamar. Efectele, dupa cum scria statisticianul Donald Berry, „sunt indiscu- tabile pentru un anumit segment de femei, dar cu totul modeste". Berry continua, „screeningul este o loterie, caftigurile sunt in beneficiul unei minoritati de femei. Cele mai multe femei nu beneficiaza de pe urma acestei testari, pierd timp fi ifi asu- ma unele riscuri asociate screening-ului. Riscul pe care fi-1 asuma o femeie daca nu face o mamografie pana la 50 de ani este cam acelafi cu mersul pe bicicleta timp de 15 ore fara casca de protectie". Daca toate femeile dintr-o popuiatie n-ar purta casca timp de 15 ore ar fi, evident, mai multe decese decat daca toate ar purta aceste cafti, dar pentru o femeie care merge cu bicicleta pana la magazinul din coif o data pe saptamana, dar nu poarta casca, riscul este atat de mic incat putem sa -1 ignoram de la bun inceput.

La Malmo, cel pufin, acest mesaj nuanfat cerea timp ca sa fie acceptat. Multe fe mei din 40 7

lotul experimental initial au decedat din diverse cauze, dar mamografia, cum spunea un rezident de la Malmo: „este la noi un fel de religie". Intr-o dimineafa rece de iarna, stateam afara langa clinica fi vedeam zeci de femei, toate trecute de 55 de ani, dar fi unele evident mai tinere, care veneau cu religiozitate pentru screeningul anual. imi imaginez ca fi astazi spitalul realizeaza mamografiile cu aceeafi eficienta fi raspun- dere care i-au permis ca, dupa Incercarile cu totul dezastruoase din alte localitafi, sa duca la bun sfarfit unui dintre cele mai complexe fi dificile triale din istoria prevenfiei cancerului. Pacientele intrau fi iefeau fara niciun fel de tensiune, ca fi cand s-ar fi dus la o plimbare de dimineafa, Multe dintre ele veneau pe bicicleta nepurtand casca si habar nu aveau de paralela pe care o facea Berry. £003

De ce oare o tehnica ufor de Invafat, ieftina, reproductibila, simpla (imaginea radiologies detecteaza fi umbra celei mai mici tumori din san) are nevoie de 50 de ani fi noua triale pentru ca sa-fi dovedeasca utilitatea?

Raspunsul partial se gasefte in complexitatea organizarii acestor triale de inceput, care erau destul de alunecoase, pretend oase fi se faceau grejeli mari. Edinburgh-ui a fost scos din discufie pentru ca randomizarea era gresita. BCDDP-ul era total ne- randomizat, trialul lui Shapiro era afectat din dorinfa excesiva de neimplicare, trialul Canadian era invalidat dintr-un inipuls de compasiune.

Alta parte a raspunsului se regasefte in aceasta caracteristica de fals-pozitiv fi falsnegativ, defi chiar fi acest lucru a avut beneficiile sale. Mamografia nu este un instrument deosebit de eficient pentni detectarea cancerului incipient. Ratele fals-pozitive sau falsnegative fac ca el sa fie un test de screening ideal, dar deficienta fatala a mamo- grafiei este aceea ca rezultatele acesteia nu sunt absolute, ci sunt dependente de varsta. Pentru femeile de

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR peste 55 de ani, incidenfa cancerului mamar este suficient de mare ca fi printi-un screening destul de pufin sensibil sa se detecteze tumori incipiente fi sa se efectueze tratamentul necesar. Pentru femeile intre 40 fi 50 de ani insa, incidenfa cancerului mamar scade, masa detectata de mamografie fiind, cel mai adesea, fals-po- zitiva. Pentru a folosi o analogic vizuala - o Iapa prin care vrei sa citefti fonturi de 10 sau chiar de 6. Dar aici se oprefte. Daca scrisul este cu fonturi mai mici, fansele de a cxti o scrisoare corect devin cam aceleafi ca fi cele de a citi gresit. La femeile de peste

50 de am, la care „dimensiunea fonturilor" cancerului mamar este mare, mamografia da rezultatele scontate. Dar la femeile intre 40 fi 50 de ani, mamografia incepe sa dea rateurx fimdca ifi atinge pragul de competent! fi devine un test nediscriminatoriu. Indiferent cat de insistent se va folosi mamografia pe un astfel de lot de femei, ea ramane un instrument de screening modest.

Dar cea de-a treia parte a raspunsului se afla, evident, in felul in care vedem cancerul fi screeningul. Suntem o specie prin excelenta vizuala: daca nu vezi nu crezi, iar vizualizarea cancerului in fonnele sale incipiente, credem noi, este cea mai buna cale de pi even tie. Dupa cum descria odata Malcorn Gladwell, „Acesta este un exemplu de manual in ceea ce privefte lupta impotriva cancerului. Folosifi un aparat de fotografiat puternic, f'acefi o poza cat se poate de detaliata, identificati tumora cat se poate de devreme, tratati imediat fi agresiv... Pericolul pe care il pune tumora este reprezentat vizual: mare e rau, mic e mai bine."

Dar oricit ar fi de puternic acest aparat de fotografiat, cancerul desfide aceasta regula deoarece metastazeie sunt acelea care due la decesul pacientelor cu cancer mamar. Este in general adevarat faptul ca posibilitatea de detectare fi indepartare preme- tastatica a tumonlor salveaza viefi, dar este de asemenea adevarat ca marimea tumorii nu este o garanfie ca nu a produs metastaze. Chiar fi tumori relativ mici, abia detectable prin mamografie pot sa aiba un program genetic care sa duca la metastaze timpurii. Pe de alta parte, tumori man pot sa fie genetic benigne fi sa nu dea metastaze. Cu alte cuvinte, dimensiunea unei tumori nu conteaza - pana la un punct. Diferenta comportamentala a tumorilor 40 9

nu este numai o consecinta a dezvoltarii cantitative, ci fi a schimbarii calitative

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR.

.O poza statica nu poate prinde aceasta creftere calitativa. Daca vezi o tumora mici fi o extragi din organism nu poti sa garantezi ca in organism nu mai exista cancer - UE fapt pe care inca ne straduim sa-1 intelegem. Pana la urma, o mamografie sau un i'rotiu Papanicolaou este un portret al cancerului in copilaria lui. Si, ca orice portret, acesta este facut cu speranta ca retine ceva esenfial din devenirea sa, ceva din fiinta sa, din interiorul sau, ceva din comportamentul sau. ,/Toate fotografiile sunt fidele“, spunea Richard Avedon, „ [dar] niciuna dintre ele nu este adevarul". 03

Dar daca „adevarul“ fiecarui cancer este imprimat in comportamentul sau, atunc: cum am putea sa identificam aceasta calitate misterioasa ? Cum ar putea oamenii de ftiinta sa faca acea trecere cruciala dintre simpla vizualizare a cancerului fi aflarea po- tenfialului sau de malignizare, sa-i cunoasca vulnerabilitafile, modelele de raspandire din viitor?

Pe la sfarfitul anilor 1980, intreaga disciplina a preventiei cancerului parea sa se fi oprit la aceasta rascruce critica: elemental lipsa din aceasta enigma era intelegere, profunda a carcinogenezei, o intelegere mecanicista, care sa explice pur fi simplu mr loacele prin care celula normala devine celula canceroasa. Inflamatia cronica corelati cu hepatita virala B fi H. pylori duce la carcinogeneza, dar pe ce cale ? Testul Ames dovedeste ca mutagenicitatea este corelata cu carcinogeneza. Da, dar mutatii in car: gene si prin ce mecanism ?

Si, daca s-ar cunoafte aceste mutatii, n-ar putea ele sa permita eforturi mai bins gandite in

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR.

prevenirea cancerului ? In loc de triale din ce in ce mai mari pentru mi mografie, de exemplu, nu s-ar putea face oare triale mai inteligente prin mamografie departajand femeile in functie de rise ? Adica femeile care prezinta rise mare de car cer mamar (sa le identificam pe baza mutatiilor riscante) sa fie mai bine supraveghei te ? Oare aceasta strategie, asociata cu o tehnologie mai buna, nu ar putea sa identities cancerul mult mai clar decat o poza statica fi simpla?

Terapeutica oncologica parea sa fi ajuns in aceeafi incurcatura. Huggins fi Walpcis au demonstrat ca identificarea mecanismului intern al celulei canceroase ar putea > . releve vulnerability specifice, dar descoperirea venise de la o abordare de jos in sn a celulei canceroase, adica de la celula canceroasa catre terapia ei. „Pe la sfarfitul de ceniului" ifi amintea Bruce Chabner, fost director al NCI - departamentul pentre tratarea cancerului, „era ca fi cand intreaga disciplina oncologica, atat preventia, cat s. tratamentul, se izbisera de o limita fundamentala a cunoafterii. A incerca sa comb tem cancerul fara sa infelegem celula canceroasa era ca fi cum am fi incercat sa lansan rachete fara sa infelegem motorul cu combustie interna."

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

Alfii insa nu au fost de acord cu el. Defi testele de screening erau departe de a i perfecte, defi elementele carcinogene se aflau peste tot, defi intelegerea mecanicist, a cancerului era in faza de copilarie, nerabdarea de a lansa noi atacuri terapeutice pe scara larga impotriva cancerului a crescut extrem de mult. O otrava folosita in chimtoterapie era o otrava fi nu trebuia sa intelegi celula canceroasa ca sa o otravef ti. Afa precum generatii la rand de chirurgi, adepti ai chirurgiei radicale, au tras obloane in jural lor fi au impins disciplina pana la limite terifiante, la fel a procedat o generate intreaga de chimioterapeufi zelofi. Daca fiecare celula cu capacitate de diviziune din organism trebuie distrusa pentru a scapa de cancer, afa sa fie. Era o convingere care va dirija oncologia spre o zona intunecata.

STAMP1

Ii pisez ca pulberea pamdntului, ii zdrobesc, ii calc in picioare, ca noroiul depe ulife p-i alung in alta fara.

Samuel 22:43 Terapia canceroasa atunci este ca si cdnd ai bate un cdine cu bdta ca sa-l scapi depurici.

Anna Deavere Smith, Let Me Down Easy (Da-mi drunaul cu grija)

1Solid Tumor Autologus Marrow Program (Programul pentru transplant autolog in tumorile solide). (N.tr.)

41 3

Februarie a fost pentru mine cea mai cumplita luna. A doua luna din 2004 a venit cu o salba de decese fi recidive, fiecare clare ca lumina zilei. Steve Harmon, de treizeci si fase de ani, avea an cancer al esofagului localizat la locul de unire a acestuia cu sto- macul. De fase luni era purtat pe la chimioterapie ca intr-o pedeapsa mitica inventati de grecii antici. Era mult slabit fi suferea de greturi atat de severe cum n-am mai intal- nit niciodata la un pacient, dar trebuia sa manance cu orice pret pentru a nu scadea greutate. Pe masura ce tumora il coplef ea, saptamana dupa saptamana, facuse o fixatie absurda asupra evaluarii propriei greutati, pana la cateva grame, ca fi cand ar fi fosi cuprins de teama ca, la un moment dat, ar fi putut sa dispara.

In acelafi timp, tot mai multi membri din familie il insoteau la vizitele la clinica intr-o dimineafa veneau trei copii cu jocuri fi carti si urmareau - greu de suportat - | cum tatal lor era scuturat de friguri, apoi un frate, care se fataia de colo, colo suspicion apoi acuzator, in timp ce, la randul nostru, umblam dintr-o parte mtr-alta cu medico mentele pentru a opri varsaturile lui Steve; o nevasta care, cu mult curaj, conduce.: I toata menajeria fi avea grija de ei ca fi cand s-ar fi aflat intr-o excursie de tamilie car; I se sfarfef te prost.

Intr-o dimineata, gasindu-1 pe Steve singur, lasat pe spate pe unui din scaunek 1 rabatabile din sala de tratamente, 1-am intrebat daca nu prefera sa i se admmistrez.? I medicamentele singur, intr-un salon. Nu era oare mai mult decat putea suporta famiL* I lui sau copiii?

S-a uitat in laturi cu iritare in ochi. „Cunosc datele statistice." Avea vocea foarte tensionata, parea era ragufit. „Daca m-ar lasa singur n-af face niciun efort. Tree prin toate acestea numai de dragul copiilor." Boca

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE "Daca unui om ii vine sfarfitul" spunea candva William Carlos Williams, „este fimdea moartea a pus stapanire mai intai pe mintea sa “ Moartea era stapana pe mintea pacientilor mei in luna aceea fi sarcina mea era sa indepartez aceasta imagine de ei. Esie o sarcina aproape imposibil de descris, o operate mult mai delicata fi mai com- plexa decat administrarea medicamentelor sau o intervenfie chirurgicala. Era foarte ufor sa recaftigi mintea cuiva cu promisiuni false. Era mult mai greu sa faci acest lucru cu adevarun nuanfate. Se cerea o masura extrem de delicata, ca un fel de aparat de respirat psihologic pe care trebuie sa-1 umpli mereu cu oxigen. Daca procesul era prea agresiv, riscai sa-fi piarda minfile; daca era subdimensionat, riscai sa-i asfixiezi fi ultima farama de speranfa.

^ In memoriile sale extrem de sugestive legate de moartea mamei, David Rieff, fiul lui Susan Sontag, descrie o intalnire intre Sontag fi un medic de vaza din New \ork. Dupa ce supraviefuise unui cancer uterin fi unui cancer mamar, Sontag fusese diagnosticata cu mielodisplazie, o boala precanceroasa care duce adesea la Ieucemie (mielodisplazia lui Sontag fusese produsa de doze puternice de citostatice pe care le primise pentru celelalte cancere). Doctoru! - Rieff il numefte doar doctor A. - era total pesimist. Nu exista nicio speranta, i-a spus el sec. §i nu numai asta. Nu se putea aftepta decat ca boala canceroasa sa-fi faca drum pana la maduva osoasa, toate opfiurule erau taiate. Cuvantul sau era definitiv, imuabil. „Ca mulfi doctori“ ifi amintefte Rieff, „ne vorbea de parea eram copii, dar fara grija pe care un adult sensibil trebuie sa o gaseasca atunci cand vorbefte cu un copil.“

Inflexibihtatea acestei abordari fi aroganfa medicului au fost o lovitura aproape fatala pentru Sontag. Lipsa de speranfa s-a transpus in lipsa de aer, mai ales pentru o femeie care fi-ar fi dorit sa traiasca fi mai energie, sa respire lumea de doua ori mai impetuos decat oricme altcineva, pentru care nemifcarea, lipsa de schimbare erau moarte. A durat fase luni pana cand Sontag a gasit un ait medic a carui atitudine era mult mai ponderata fi care era dispus sa „negocieze“ cu psihicul ei. Evident, in mod statistic doctoral A avea dreptate. O Ieucemie rebela a coplefit maduva osoasa a paci- entei fi da, intr-adevar, nu prea existau multe optiuni. Nod medic al lui Sontag i-a dat exact aceeafi informafie, dar fara sa eiimine posibilitatea unei remisiuni miraculoase, a tratat-o pe rand, cu medicamentele experimentale, apoi cu paliative. Totul a fost fa- cut cu mana de maestru, o mifcare lenta spre reconcilierea cu moartea, dar mifcare, totufi - statistica fara staza.

41 5

Dmtre tot? clinicienii pe care i-am intalnit in timpul specializarii mele, de departe cel mai bun in aceasta privinfa s-a dovedit oncologul pneumolog ‘Ihomas Lynch, pe (.are 1-am insofit adesea la clinica. Vizitele ia clinica impreuna cu Lynch, un barbat cu

o infatifare tinereasca fi cu un smoc de par gri, erau adevarate exercitii de diplomatic medicala. Intr-o dimineata, de exemplu, o femeie de 66 de ani, Kate Fitz, a fost adusa la spital dupa ce suferise o intervenfie chirurgicaia severa pentru o tumora pulmonara mare care s-a dovedit a fi canceroasa. Sezand singura in camera fi afteptand informal in legatura cu ce avea sa urmeze, parea aproape intrata in f oc de frica.

Eram pe punctul de a intra in camera cand Lynch m-a prins de umar f i m-a tras m camera alaturata, Se uitase prin documentele ei. Toate datele pe care le avea in legatura cu tumora excizata sugerau un rise crescut de recidiva, dar, mai important decat acest lucru, o vazuse pe Fitz indoita de frica in sala de afteptare. Acum, a spus el, are nevoie de altceva. „Resuscitare“, zicea el criptic in timp ce facea cativa pafi pana in sala de afteptare.

§i 1-am urmarit resuscitand-o. I-a exphcat procesul pana la final fi i-a dat o serie de informal uluitoare atat de delicat incat abia le simteai. I-a spus femeii despre tumori, despre veftile bune privind rezultatul interventiei chirurgicale, a intrebat-o despre fa- mihe, apoi a vorbit despre propria lui familie, i-a spus de copilul lui care se plangea de zilele de fcoala. care sunt prea lungi. Ea n-avea nepoti ? A intrebat-o daca avea vreo fiica sau un fiu cu care sa fie apropiata. $i, pe masura ce-i urmaream, a inceput sa introduce o serie de cifre, ici-colo, foarte, foarte delicat, o minune sa stai fi sa vezi ce facea.

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE „S-ar putea sa cititi pe undeva ca in cazul formei dumneavoastra de cancer exista un rise destul de mare de recidiva sau de metastaza, spunea ei, „de 50-60/6.

Ea a dat din cap, incordandu-se.

„Exista o serie de abordari posibile pe care le vom vedea cdnd le va veni randui.''

Am observat ca spusese „cand“ le va veni randui, nu „daca . Cifrele transmiteau un adevar statistic, dar spusele lui implicau o anumita nuanfa.

„0

sa aveam grija de acestea", spunea el, nu

„o sa le tratam". „0 sa avem grija de ele“. Nu „le vom vindeca sau trata“. Conversatia a durat aproape o ora. In gura sa informatia era vie, era ca un material care se modeleaza, pregatit sanghete intr-o anumita forma, intr-un anumit moment, ceva foarte clar, dar totufi negociabil. O manipula, o forma, asa cum proce- deaza sticlarul cu sticla lichida.

O femeie anxioasa cu cancer mamar stadiul trei trebuie sa-fi tempereze imaginatia inainte de a accepta chimioterapie prin care i s-ar putea prelungi viafa. Mintea unei femei de faptezeci fi fase de ani care este supusa unei alte serii de citostatice expen- mentale agresive pentru o leucemie rezistenta trebuie calmata pentru a se impaca cu realitatea ca boala nu poate sa fie tratata. Ars longa, vita brevis. Arta medicinei este fara limite, spunea Hippocrate, „iar viafa e scurta; fansa nu sta locului; experimental este periculos; judecata omului - cu gref eli.

41 7

Pentru terapeutii oncologi, anii 1980 au rost extrem de neprietenofi. Ln amestec de promisiuni urmate de dezamagiri, de dinamism urmat de disperare. Dupa curr. nota medicul scriitor Abraham Verghese, „a spune ca aceasta perioada de inciedercnerealista fi fara precedent in lumea medicala oncologica se afla la limita insolenfei inseamna sa spui prea putin... Cand rezultatul tratamentului nu se dovedea bun, de vina era pacientul care era prea in varsta, protoplasma prea fragila sau pacientul venise prea tarziu, Niciodata pentru ca ftiinfa medicala era incapabila."

„Medicina putea sa faca aproape orice... Chirurgii ca Tom Starzl... erau prinfi in operafii care durau douasprezece, paisprezece ore in cursul carora ficat, pancreas, du- oden, jejun erau indepartate in bloc de la un donator fi transplantate unui pacient al carui abdomen, mancat de cancer, fusese eviscerat, curafat fi pregatit pentru noile organe."

„Starzl este o imagine tipica pentru acea perioada din medicina, pentru perioada dinainte de SIDA.“

Nici chiar pacientii acestia eviscerafi fi cu toate cele schimbate in ei nu reufeau sa scape. Supravietuiau operafiei, dar nu si bolii.

Echivalentul chimioterapic al unui astfel de asalt chirurgical - adica de eviscerare fi de inlocuire a tuturor organelor cu un implant - era cunoscut sub numele de trans plant autolog de maduva osoasa (ABMT) fi era In mare voga pe plan national fi international pe la mijlocul anilor 1980. In esenta, ABMT se baza pe o chestiune extrem de indrazneata. Inca de pe vremea in care tratamentele complexe cu megadoze de citostatice nu reufisera sa vindece leucemia acuta fi boala

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE Hodgkin, chimioterapeufii s-au intrebat mereu daca nu cumva tumorile solide - cum este cancerul mamar sau pulmonar - au ramas neafectate de chimioterapie fiindca dozele de citostatice erau insufici- ent de mari. Ce-ar fi daca am aduce organismul uman fi mai aproape de limitele sale cu doze fi mai mari de citostatice ? Ar putea fi oare tras inapoi de pe margined prapastiei1, dar sa scape de cancer ? Ce-ar fi daca s-ar dubla sau cvadrupla doza de medicamente ?

Doza limita a unui medicament este stabilita de gradul de toxicitate pe care acesta il exercita asupra celulelor normale. Pentru cele mai multe citostatice acea doza limita era dependents mai ales de un anumit organ, maduva osoasa, in care productia celulara, dupa cum a descoperit Farber, era foarte sensibila fafa de cele mai multe citostatice care erau administrate pacientilor bolnavi de cancer. Pacientii nu mai aveau celule normale care sa produca hematii. Pentru o vreme, orizontul dozajului chimioterapic era dictat de sensibilitatea maduvei osoase la citotoxice. Maduva osoasa a impus nivelul limita de toxicitate, o bariera care nu putea sa fie depafita, Se limita posibilitatea de a administra citostatice in orice doze - „tavanul rofu“ cum il defineau cu o metafora oncologii.

Dar, pe la sfarfitul anilor I960, acel tavan parea sa se ridice. In Seattle, unui dintre protejatii timpurii ai lui Farber, E. Donnall Thomas, a demonstra! ca maduva osoasa, la fel ca fi rinichiul sau ficatul, se putea recolta de la un pacient fi reintroduce, fie aceluiasi pacient fi se numef te transplant autolog, fie altui pacient fi se numef te transplant alogen.

Transplantul alogen (adica maduva osoasa transplantata unui alt pacient) era o problema greu de stapanit - schimbatoare, ascunsa, adesea mortala. Dar, in anumite cancere, mai ales in leucemie, exista si fansa ca transplantul sa fie curativ, sa vindece. Se putea, de pilda, anihila maduva incarcata de leucemie, folosindu-se citostatice in doze mari fi apoi se putea transplanta maduva

1Celulele canceroase sunt distruse de citostaticele administrate in doze mari care, insa,

distrug $i maduva osoasa §i leucocitele, aplatizeaza raspunsul imun, iar organismul uman este susceptibil de-a face infecjii care pot sa fie fatale. (N.tr.)

41 9

osoasa „curata“, proaspata, sanatoasa de la alt pacient. Odata realizata grefa, persoana care primea aceasta grefa suporta riscul ca noua maduva osoasa sa-i atace organismul sau eventualele celule leucemice ramase in organism, o complicate mortala care este definite ca boala grefa contra gazda sau GVHD, sau respingerea transplantului. Dar, la anumifi pacienfi, aceasta triplet! de atacuri chimioterapie obliterativa, inlocuirea maduvei fi atacul asupra tumorii realizat de celulele straine pot sa fie combinate intr-o modalitate reufita, obfinandu-se astfel o arma terapeutica redutabila impotriva cancerului. Procedeul este extrem de riscant In trialul initial al lui Thomas din Seattle, numai 12% pacienti au supraviefuit. Dar la inceputul anilor 1980, doctorii foloseau aceasta procedura pentru leucemiile refractare, in cazul mieloamelor multiple sau al sindromului mielodisplazic, boli despre care se ftie ca sunt rezistente la chimioterapie. Succesul a fost limitat, dar cel putin cativa pacienfi s-au vindecat.

Transplantul autolog de maduva osoasa este fratele geaman, mult mai putin riscant al transplantului alogen de maduva. In cazul acesta, maduva osoasa a pacientului era recoltata, xnghetata fi transplantata in propriul organism. Nu era necesar niciun donor. Scopul principal nu era inlocuirea maduvei bolnave (folosindu-se maduva osoasa) straine, ci maximizarea dozajului chimioterapiei. Maduva proprie, care confine celule formatoare de hematii, era recoltata fi congelata, apoi se administrau pacientului megadoze de citostatice pentru a se distruge cancerul. Maduva congelata era decon- gelata si implantata. Deoarece in maduva congelata celulele producatoare de hematii fusesera ferite de distrugerea chimioterapeutica, transplantul permitea medicilor, cel putin teoretic, sa continue administrarea medicafiei pana la capat.

Pentru sustinatorii chimioterapiei in megadoze, ABMT-ul a indepartat un obsta- col final, dar crucial. Acum era posibil sa se administreze doze tipice de citostatice de cinci pana la de zece ori mai puternice in cocktailuri toxice fi in combinatii candva incompatible cu supraviefuirea. Printre primii fi cei mai fervenfi susfinatori ai acestei strategii a fost Tom Frei - Frei cel cugetat, cel grijuliu, care se mutase de la Houston la Boston ca director al Institutului Farber. Pe la inceputul anilor 1980, Frei a reufit sa se autoconvinga ca un tratament combinat, administrat in megadoze fi sustinut de transplantul de maduva era o solutie acceptabila in terapia cancerului.

Pentru a testa teoria, Frei spera sa lanseze unui dintre cele mai ambifioase triale din istoria chimioterapiei. Avand predilectie pentru acronimele muzicale, Frei fi-a bo- tezat protocolul Solid Tumor Autologous Marrow

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

Program sau STAMP. Cristahzat in acest nume se afla intreaga furie fi furtuna a medicinei. oncologice. Daca era nevoie de forta bruta, atunci facem apel ia ea. Gu doze ametitoare de citostatice STAMP va cal- ca in picioare cancerul. „Avem tratament pentru cancerul mamar" i-a spus Frei. unui

42 1

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

coleg in vara anului 1982. Cu totul foarte neobifnuit pentru el, se iasase coplefit de optimism. In trial nu fusese inclusa inca nicio pacienta. sooa

VAMP a avut succes, credea Frei, nu numai pentru ca exista o remarcabila siner- gie intre chimioterapice, dar fi pentru ca exista o sinergie umana, unica la NCI, acel amestec de minfi stralucite fi formatiuni care ifi asumau riscul fi care au func|ionat la Bethesda intre 1955 fi 1960. La Boston, doua decenii mai tarziu, Frei s-a apucat cu rav- na sa recreeze aceeafi atmosfera de conlucrare, scofandu-i pe cei din fcoala veche fi in- locuindu-i cu medici din scoala noua. „Era un loc extrem de competitiv", ifi amintefte oncologul Robert Mayer, „o oala sub presiune pentru tineri fi batrani", Organizarea de triale era principala moneda de avansare pe scara academica fi in institut erau lansate triale dupa triale, cu o hotarare aproape atletica, Metaforele de razboi intrau curent in limbajul lui Farber. Cancerul era socot.it inamicul cel mai mare, cel mai feroce fi aceasta era o cruciadd, dusa pe un camp de batalie. Spafiiie pentru laborator fi spafiile pentru clinica erau in mod deliberat raspandite la toate etajele pentru a crea impresia unei ma- sinarii sofisticate dedicate unei singure cauze. Pe perefii laboratoarelor au fost montate table. O serie de diagrame complexe, cu tot felul de sagefi fi linii in zig-zag descriau ciclui de viata al celulei canceroase. Mergand prin coridoarele inguste ale institutu- lui, te simfeai ca intr-un gigantic spafiu subteran dedicat razboiului, unde indrazneala tehnologica era expusa peste tot fi fiecare molecula de aer lua parte la aceasta batalie.

In 1982, Frei 1-a recrutat pe William Peters, un medic tanar din New York aflat in perioada de specializare la Institut. Peters era un cadru universitar de excepfie. Terminase la Pennsylvania State University cu calificative exceptional la biochimie, biofizica fi filosofie, apoi a trecut cu viteza prin Colegiul Medicilor fi Chirurgilor din Columbia, dobandindu-fi doctoratul. Amabil, hotarat, entuziast, ambitios, era consi- derat cel mai inzestrat caporal din

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

armatele de tineri ai lui Farber. Relatia dintre Frei fi Peters a fost extrem de buna fi s-a legat foarte repede, ca de la parinte la copil. Peters era instinctual atras de reputatia, creativitatea fi metodele neortodoxe ale lui Frei, iar Frei de energia fi entuziasmul lui Peters. Fiecare vedea in celalalt incamarea eu-lui din tinerefe, respectiv cum urma sa fie la o varsta mai inaintata.

In dupa-amiezile de joi, viitorii specialifti care lucrau cu Farber se intalneau intr-o sala de conferinfe la etajul al saisprezecelea. Spatiul era in mod simbolic plasat la ul- timul etai al cladirii. Avea ferestre largi care dadeau deasupra coniferelor din Boston, pereti tapetati cu lemn deschis la culoare fi care reflectau lumina, creand senzatia unui sicriu plin de lumina suspendat la jumatatea spatiului dintre podea fi tavan. Pranzul era adus din exterior. Ufile se inchideau. Era un interval de timp dedicat cugetarii academice, inchis, izolat de zgomotul fi mifcarea din laboratoarele si chnicile de la etajele inferioare.In aceste conferinte de joi dupa-amiaza a inceput Frei sa introduca ideea unei chimioterapii combinate in doze mari, cu sprijinul transplantului autolog de maduva osoasa. In toamna anului 1983,1-a invitat pe Howard Skipper. „doctorul soarece" cel care vorbea foarte incet si care avusese o influenfa atat de importanta asupra activitatii lui Frei in perioada de inceput. A fost invitat sa le fin a o prelegere. Skipper se indrepta spre doze de citostatice din ce in ce mai agresive la soared fi a vorbit cu mult entuziasm despre posibilitatea de tratament curativ cu megadoze de citostatice. A fost urmat curand de Frank Schabel, un alt om de ftiinta care demonstrase ca amestecul agentilor in doze letale pentru maduva osoasa avea efecte sinergice asupra tumorilor la foareci Prelegerea lui Schabel a fost extrem de gustata, foarte apreciata, cum o descria Peters Dupa discufii, ifi aduce aminte Frei, camera era plina de zgomotul discufiilor, Schabel era inconjurat de cercetatori tineri, extrem de interesati, fermecati de ideile lui. Printre cei mai tineri, fi de departe cel mai dornic de informafie, se afla fi Bill Peters.

Cu toate acestea, pe masura ce Frei devenea tot mai convins de eficacitatea chi mioterapiei in megadoze, cu atat mai sceptici erau altii in jurul sau. George Canellos a fost impotriva chiar de la inceput. Inalt fi slab, ufor aplecat de spate, cu o voce foarte profunda, Canellos era cel mai aproape de Frei in ce privefte gradul universitar si reputatia fi fusese membru al NCI in zilele timpurii ale anilor 1960. Spre deosebire de Frei, insa, Canellos a devenit adversarul megadozelor de medicamente, deoarece fusese printre primii care observasera efectele lor secundare devastatoare pe termen lung. Pe masura ce dozele crefteau, unele chimioterapice afectau maduva osoasa atat de sever incat in timp, aceste tratamente grabeau sindromul premaiign numit mielo- displazie, o stare care evolua de obicei spre leucemie. Leucemiile care proveneau din cenufile chimioterapiei prezentau mutafii atat de grotefti fi de aberante, incat erau rezistente la absolut orice medicatie, ca fi cand prima lor trecere prin foe le conferise imortalitate.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Canellos sustinand o idee fi Frei alta, este evident ca Institutul se separase in doua tabere opuse. Dar Peters fi Frei erau entuziafti pana la capat. Pe la sfarfitul anului 1982, sub indrumarea lui Frei, Peters a scris un protocol detaliat pentru tratamentul STAMP. La cateva saptamani dupa aceea, Institutional Review Board de la Farber Institute a aprobat STAMP, dandu-le lui Peters fi Frei unda verde sa Inceapa trialul. Cuvintele lui Peters: „Urma sa infruntam leii in arena" a spus Peters. „Acest lucru ne-a sustinut. Trebuia sa crezi cu toata taria ca vei obtine ceva care va schimba istoria."

Primul pacient care „a schimbat istoria" cu STAMP a fost o foferita de treizeci de ani din Massachusetts care suferea de cancer mamar. O femeie indemanatica, ho- tarata, posaca, dura din cauza meseriei, fusese tratati in repetate randuri cu diverse citostatice standard. Tumora, un disc friabil fi inflamat de tesut, avea aproape fase centimetri in diametru fi atarna vizibil din peretele toracic, dar pentru ca tratamentele conventionale nu reufisera, femeia disparuse cumva din vederea institutului. Cazui sau era considerat fara speranta incat fusese stearsa din protocoalele experimentale. Cand s-a inscris pentru protocolul iui Peters, nimeni n-a avut nimic impotriva.

Transplantul de maduva incepe, bineinfeles, prin recoltarea de maduva osoasa. In dimineata primei recoltari, Peters s-a dus la oncologie si a strans toate acele de punctie pe care le avea, a introdus primul pacient in sala de operatie de la spitalul Beth Israel (Farber nu avea acces la sala de operatie) fi a inceput sa extraga maduva, impungand repetat in soldui pacientei si scotand celule. Soldul era insemnat cu vanatai fi semne de la ace. De fiecare data cand extragea maduva, in seringa se adunau cateva picaturi de lichid rofiatic.

Apoi a venit dezastrul. Pe cand Peters extragea inca un specimen, s-a rupt acul de punctie, in foldul pacientei ramanand o bucata de metal. Pentru cateva minute, in sala de operafii parea sa se fi mutat iadul. Surorile dadeau telefoane la toate etajele, rugandu-i pe chirurgi sa le vina in ajutor. Dupa o ora fi folosind nifte clefti ortopedici cu care sa ajunga in zona respectiva, Peters a reufit sa extraga varfui acului. 42 5

Mai tarziu, in aceeafi seara, pe Peters 1-a focat actiunea dinainte. Fusese un mo ment extrem de sensibil. „Cel mai important trial de marire a dozei de citostatice ‘, spunea el, „era sa-fi rupa gatul calcand pe un ac.“ Pentru Peters fi Frei exista un sens foarte clar privind conditiile de lucru pe care le aveau. Razboiul impotriva cancerului era dus de medici timorati (care nu doreau sa maximizeze dozele de citostatice), cu unelte cu totul neadecvate.

Cateva saptamani dupa tumultul initial, viata lui Peters a revenit la rutina de fie care zi. In fiecare dimineata un Canellos bombanitor fi alfi sceptici care dadeau din gura, vizitele la pacientii de la etajul doisprezece unde existau cateva saioane destinate trialului. Serile fi le petrecea acasa in timp ce Masterpiece Theatre se desfafura in fun- dal, iar el ifi ascufea efectiv acele de punctie si in gand perfecfiona trialul. Pe masura ce trialul se desfafura intr-un ritm mai bun, au aparut f i semnele. Primii cativa pacienti ai lui Peters fusesera cateva cazuri disperate, femei cu tumori atat de recalcitrante la toate medicafiiie incat ele s-au inscris de buna voie in trialele experimentale, ca o ultima fansa de-a obfine o remisie cat de mica. Dar, pe masura ce veftile privind trialul ajun- geau la pacienti f i prietenii acestora, pacientii au inceput sa ia direct legatura cu Peters fi Frei pentru a incerca tratamentul cu doze mari de la bun inceput fi nu dupa ce trecu- sera prin tratamente conventionale nereufite. La sfarfitul verii lui 1983, cand o femeie cu cancer mamar metastazat care nu fusese tratata anterior s-a inscris la STAMP, ifi aduce aminte Peters, institutul a devenit interesat. „Deodata s-au dezlantuit toate ba- ierele cerului fi tofi au inceput sa se certe.“

Femeia avea trei zeci fi fase de ani, era fermecatoare, sofisticata, foarte motivata fi prinsa de lunga sa batalie cu boala. O vazuse pe mama ei decedand in urma unui cancer mamar agresiv care rezistase la orice terapie conventional!. Instinctual era con- vinsa ca si al ei era la fel de virulent fi ia fel de rezistent. Voia sa traiasca fi ifi dorea o terapie agresiva de la bun inceput, fara sa mai treaca prin triale care, era ea convinsa, n-ar fi reufit in niciun caz. Cand Peters a propus-o pentru SI AMP, a optat fara nicio ezitare

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR.

.Parcursul ei clinic a fost cel mai atent observat din istoria institutului. Din fericire pentru Peters, chimioterapia si transplantul s-au petrecut fara dificultati. In cea de-a f aptea zi de citotoxice administrate in megadoza, cand Frei si Peters s-au repezit la sub sol sa vada primele radiografii toracice dupa tratament, au descoperit ca reufisera. in sala de radiologie s-a strans un numar mare de medici curiofi, ca un juriu, uitandu-se la film rand pe rand, Profilata pe un perete fluorescent, radiografia femeii prezenta un raspuns semnificativ. Metastazele, care existasera in numar mare in plaman, se mic- forasera vizibil fi chiar fi nodulii limfatici din jural zonei erau in remisie vizibila. Era, cum ifi aduce aminte Peters, „cea mai frumoasa remisie pe care fi-o puteai imagina".

Pe masura ce trecea timpul, Peters a lucrat la mai multe cazuri transplant-trata- ment fi a avut rezultate extrem de reufite. In vara anului 1984,, baza de date a trialului cuprindea suficiente cazuri pentru a se putea realiza un studiu statistic, Complicafiile medicale ale tratamentului STAMP fusesera, predictibil, foarte grave: infectii aproape letale, anemii severe, pneumonii, hemoragii cardiace, dar sub lumina examenului radiologic, testelor de sange fi a imaginilor de la computer tomograf (CT), Peters fi Frei vedeau o promisiune extrem de incurajanta. Remisiiie produse de STAMP, erau ei conviiifi, au fost mai durabile decat cele produse prin chimioterapie conventional!. Era doar o impresie la acel moment. Pentru a dovedi acest lucru, Peters avea nevoie de un trial randomizat. in 1985, incurajat de Fres, a plecat din Boston pentru a organiza un program STAMP la Duke University in Carolina de Nord. Dorea sa piece din oala sub presiune a lui Farber fi sa se stabileasca intr-un loc in care sa-fi poata realiza trialul in linifte.

Pe cand William Peters visa la un loc stabil si liniftit ca sa-si testeze megachimio- terapia, lumea medicinei era intoarsa cu susul in jos de un eveniment neafteptat fij aparent, nelegat de ceea ce relatam. in martie 1981, in revista Lancet o echipa de medici raporta opt cazuri cu o forma de cancer cu totul neobifnuit, numit sarcomul Kaposi, identificate la barbati tineri, in

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. New York. Boala nu era noua, numele ii fusese dat dupa dermatologul maghiar din secolul al XlX-lea. Sarcomul Kaposi era, dupa cum se ftia, o tumora indolenta, de culoare liliachie, cu o evolutie lenta, care apare pe piele mai frecvent la baibafii italieni m varsta fi care, defi uneori serioasa, era considerate o forma nobila de neg sau carbuncul. Dar toate cazurile din Lancet erau forme ire- cognoscibile de boala, variante violente, agresive care dusesera la sangerari, metastaze, macule negre-albastrui pe tot corpul acestor barbati tineri. Toti cei opt barbati erau homosexual]. Cel de-al optulea caz era mai interesant fi mai alarmant. Acest barbat cu leziuni ale capului fi spatelui a fost diagnosticat fi cu o pneumonie rara numita PCP* produsa de un microorganism numit Pneumocystis carinii. Aparitia unei boli obscure * Pneumocystis pneumonia, in traducere: pneumonie pneumocistica. (N.tr.)

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

294la cafiva barbafi tineri era deja un lucru special. Confluen|a a doua lucruri era o abera- |ie inspaimantatoare, nu numai o boala, era un sindrom.

Departe de New York, brusca aparitie a PCP facea sa se ridice sprancenele de mi- rare fi la Centers for Disease Control (CDC) din Atlanta, Georgia. CDC-ul este ca un ecran de radar medical al intregii Americi, o agentie care urmareste bolile care apar fi incearca sa distinga modele, precum fi felul in care acestea se raspandesc. Pneumonia pneumocistica apare la om numai cand sistemul irnunitar este sever compromis. Victimele principale fusesera pacienti cu cancere ale caror leucocite fusesera decimate de chimioterapie. (DeVita intalnise pacienti cu boala Hodgkin tratati cu un cocktail de patru citostatice.) Noile cazuri de PCP nu prea aveau sens. Oamenii erau tineri, inainte de aceasta fusesera sanatofi fi, dintr-o data, faceau PCP, iar sistemele imunitare ale acestora erau pe punctul de a cadea definitiv.

Mai tarziu, in vara aceluiafi an, oraf ele de pe coasta au fost supuse unui val de cal- dura, iar CDC a inceput sa primeasca semnele unei catastrofe epidemiologice aparute din senin. intre iunie fi august 1981, bolile ciudate au pivotat in jurul urmatoarelor: alte cazuri de PCP, sarcomul Kaposi, meningita criptococica fi limfoame rare, toate identificate la barbati tineri in localitafile mari din intreaga America. Modelul comun din spatele acestor boli, lasand la o parte predilecfia cu totul disproporfionata pentru homosexuali, era un colaps masiv, aproape total al sistemului irnunitar. O scrisoare publicata in revista Lancet numea aceasta boala „gay compromise syndrome 1, altii il numeau GRID 2 sau, mai adesea fi mult mai sever, cancerul homosexualilor. In iulie 1982, fara o explicate a cauzei, boala a capatat numele pe care il are fi acum - sindro- mul imunodeficienfei dobdndite (SIDA).

1Smdromul homosexualilor. (N.tr.)

2 GRID este acronimul pentru Gay-Related Immune Deficiency Syndrome. (N.tr.) Nojiunea utilizarii unui „cocktail de medicamente impotriva HIV a fost imprumutat^ din oncologie. (N.a.)

42 9

ingemanate in mod suspect ca puncte de pornire, evolutia SIDA fi a cancerului erau destinate sa se intalneasca la mai multe niveluri. §i, din nou Sontag, scriind in apartamentul sau din New York (de la ale carei ferestre cu terase se vedea epidemia de SIDA hantuind pe strazile din cartierul Chelsea), a fost cea care a recunoscut imediat paralela simbolica dintre aceste doua boli. Intr-un eseu foarte tranf ant, scris ca o com- pletare la articolul ei dinainte „Boala ca metafora Sontag susfine ca SIDA, la fel ca fi cancerul, devenea nu numai o boala biologica, ci ceva mult mai amplu, ingloband o categorie politica fi sociala afectata de propria inetafora punitiva. La fel ca pacienfii de cancer, pacienfii SIDA erau invaluiti in aceste metafore, dezgoliti, precum pacientul bolnav de cancer din Salonul cancerosilor al lui Soljenitin, apoi for|a|i sa poarte uniforma fioroasa a propriei boli. Stigmatul legat de cancer - vina, secret, rufine reciclate acum, erau asociate bolnavilor de SIDA cu o forta de zece ori mai mare - vina sexuala, secret sexual, rufine sexuala. in cazul in care cancerul, cum spunea Sontag, era perceput ca produsul unui microb degenerat, o mutafie biologica aberanta, SIDA era rezultatul unui microb contaminant al unei mutatii sociale inacceptabile: barbati care nu respectau conventiile sociale, zburdnd de pe o coasta pe cealalta fi ducand boala cu ei fi in ei. Un pacient bolnav de SIDA era radiat ca existenta individuals fi transformat intr-o imagine arhetipala. Un barbat tanar, homosexual iefit de curand din baia comu- na, impur fi consumat, iar acum zacand fara nume in saloanele de spital din New York sau din San Francisco.

Sontag era preocupata de paralelele metaforice, dar in saloane batalia medicala era insotita de batalia impotriva cancerului. In zilele de inceput, printre primii doctori care intalnisera fi tratasera pacienti cu SIDA se aflau oncologii. Una dintre bolile tipice ale imunodeficientei este sarcomul Kaposi, dar o varianta exploziva a unui cancer lent, o forma care aparuse fara niciun avertisment in organismele tinere. in San Francisco, epicentrul acestei epidemii, prima clinica care s-a organizat pentru pacientii cu SIDA a fost o clinica oncologica care din septembrie 1981 a fost condusa de dermatologul Marcus Conant fi de un oncolog, Paul Volberding. Volberding era personificarea des- tinelor intersectate ale celor doua boli. Instruit ca oncolog la Universitatea California, San Francisco, ifi petrecuse o perioada destul de mare in laboratoare, studiind retrovi- rusurile de foarece fi, dezamagit, revenise la laboratorul oncologic de la San Francisco General Hospital.

Pentru Volberding fi pentru multi din pacientii sai din acea vreme, SIDA era cancer. Pentru a-fi trata pacientii bolnavi de sarcom, Volberding a imprumutat cateva tratamente cu citotoxice din protocoalele NCI.* Dar, mai mult decat protocoale, Volberding a imprumutat ceva inefabil,

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE un mod de a gandi fi a actiona. La San Francisco General Hospital, la capatul unui coridor lung cu linoleum pe jos fi cu pere- fii murdari, cu becurile pline de praf, Volberding fi echipa sa au organizat primul salon de SIDA din lume, numit salonul 5A, care a fost in mod explicit realizat dupa tipicul saloanele de cancerofi pe care le vazuse in specializarea sa. „Ceea ce am facut noi aicf, ifi amintefte el, „era exact ceea ce era intr-o imitate oncologica, dar pentru o alta ne voie, SIDA. intr-adevar, au fost alcatuite ca nifte unitati oncologice unde exista boli medicale complexe cu o sumedenie de impacturi psihosociale, in care este nevoie sa se foloseasca un mare numar de medicamente fi necesita o ingrijire sofisticata fi multa daruire din partea personalului.“

Asistentii, multi dintre ei barbati homosexual!, gravitau in jural salonului 5A pentru a-fi ingriji prietenii (sau reveneau ca pacienti). Aici medicii au fost obligati sa rein- venteze medicina, framantandu-fi mintile sa gaseasca ceva impotriva unei boli miste- rioase fi ostile a carei profunzime n-o puteau banui fi care infectase o comunitate pe care ei nu puteau s-o inteleaga. Pe masura ce apareau pacienti cu tot felul de acuze, cu febra mare, aparent fara motivatie, cu lucruri nemaivazute, regulile au fost reinventate, creandu-se un salon care semana cu vietile neortodoxe ale celor ce se aflau in el. Nu mai existau ore fixe de vizite, li se permitea prietenilor, companionilor, iubitilor, mem-

43 1

PREVENTIA INSE AMNA VINDECARE

brilor familiei sa vina la orice ora, erau chiar incurajati sa doarma noaptea in paturi pliante alaturi de pacienti ca sa-i ajute sa traverseze noptile cu visele halucinante si suferintele lor. Duminica dupa-amiaza, un dansator din San Francisco servea gustari apetisante fi dulciuri cu marihuana, dansand din buric si imbracat cu pene S-ar putea ca lui Farber sa nu-i fi trecut prin minte aceste inovatii foarte speciale, dar ele se petreceau intr-o comunitate extrem de trista si constituiau ininiitabila interpretare a

conceptului de „ingrijire totala'.

Sidin punct de vedere politic, activistii SIDA au imprumutat limbaj si tactica de la lobbystii pentru cancer si au impregnat acest limba] cu propriile lor inventii. In ianuarie 1982, intr-o perioada de epidemie SIDA, un lot de fase barbati au fondat Gay Men’s Health Crisis (GMHC) in New York, o organizatie voluntara dedicata luptei impotriva SIDA prin pledoarie, lobby, campanii si proteste. Primii voluntari au adus din exterior dotari de disco, baruri, bai comune, solicitand donatii si distribuind postere. Din biroul darapanat din Chelsea, GMHC coordona un efort national extra- ordinar pentru a constientiza pericolal SIDA. Acestia erau laskeriotii SIDA, defi fara

costume gri si perle la gat.

PREVENTIA INSE AMNA VINDECARE Intre timp, cea mai marcanta descoperire ftiintifica vizavi de epidema SIDA se petrecea intr-un laborator al Institutului Pasteur din Paris. In ianuarie 1983, grupul lui Luc Montagnier a descoperit semnul unui virus intr-o biopsie de ganglion limfatic prelevat de la un barbat tanar cu sarcomul Kaposi fi la o femeie din Zair care decedase in urma unei deficiente imune. Montagnier a dedus ca acesta era un virus ARN care avea capacitatea sa-si transforme genele in ADN fi sa se insereze in genomul uman, adica un retrovirus. Si-a numit virusul IDAV 1, adica virusul asociat imunodeficientei, sustinand ca aceasta este cea mai probabila cauza pentru SIDA.

La National Cancer Institute, un lot de cercetatori condus de Robert Gallo se invartea in jurul aceluiafi virus, defi ii gasise un alt nume. In primavara lui 1984, cele doua echipe de cercetari fi-au gasit o convergent! dramatica. Gallo descoperise un retrovirus la pacientii SIDA, sau IDAV-ul lui Montagnier. Cateva luni mai tarziu, iden- titatea acestui virus a fost confirmata de un alt lot de cercetatori din San Francisco. La 23 aprilie 1984, Margaret Heckler, secretara de la Health and Human Services, a iefit in fata presei fi a facut o declaratie in legatura cu viitorul acestei epidemii. Fiind descoperit agentul cauzal se parea ca tratamentul eficient fi vindecarea finala se aflau aproape : „Fondurile, personalul medical, cercetarea fi-au atins tinta, spunea ea. „Speram sa fim in posesia unui vaccin pentru testare in aproximativ doi ani... Descoperirea de astazi reprezinta triumful stiintei asupra unei boli ingrozitoare.“

1Immunodeficiency associated virus - IDAV. (N.tr.)

297

Dar activiftii SIDA, in fata unei crefteri in spirala a epidemiei in comunitatea din care faceau parte, nu-si permiteau sa aftepte. In primavara lui 1987, un lot de voluntari s-a desprins de la GMHC pentru a forma un grup cu numele de IDS Coalition to Unleash Power sau ACT UP. Folosindu-se de un scriitor extrem de talentat, LarryKramer, ACT UP a promis sa transforme peisajul tratamentului SIDA folosind un fel de activism militant fara precedent in istoria medicinei. Kramer a dat vina pe mai multe forte care, spunea el, ajutau si sustineau aceasta epidemic pe care el a numit-o genocidprin neglijenta. Dar cea mai importanta dintre fortele care-i neglijau era FDA. „Multi dintre noi, care traim in teroarea zilnica a epidemiei de SIDA“, scria Kramer in Times, „nu intelegem de ce Food and Drug Administration s-a dovedit atat de intransigents in fata acestui val monstruos de moarte.“

Simptomul acestei intransigent era procesul prin care FDA evalua si aproba medicamentele pentru SIDA, un proces pe care Kramer 1-a caracterizat ca lene si lipsa de interes ucigatoare. Mecanismul academic de testare a produselor farmaceutice, spunea Kramer, devenea un pericol si nu un salvator de vieti. Trialele randomizate, cu loturile martor carora li se administrau placebo erau bune, dar numai in turnurile de fildef ale meoicinei, fiindca pacientii afectati de aceasta boala mortala au nevoie de medicamente acum, pe loc. „Medicamente care sa fie administrate bolnavilor, medicamente care sa fie administrate bolnavilor canta ACT-UP. Era necesar un nou tip de trial clinic, mult mai accelerat. „FDA e terminat, NIH e terminat... baietii si fetele care sunt in acest spectacol nu sunt in stare sa se hotarasca cum sa lucreze" se adresa Kramer auditoriului din New York. „Studiile dublu orb“ spunea el intr-un editorial „nu au fost create avandu-se in minte boli terminale . Si a conchis, „Pacientii suferinz: de SIDA, care nu au nimic de pierdut, isi doresc mai mult decat orice sa devina cobai".

Chiar si Kramer si-a dat seama ca aceasta afirmatie era extraordinara. Fantoma lui Halsted

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR abia fusese ingropata. Dar fiindca membrii ACT-UP faceau demonstrate pe strazile New Yorkului si ale Washington-ului spumegand de furie si arzand ziarele cu efigiile FDA, argumentul lor a avut un rasunet important in media fi in imaginatia publicului. Si argumentul era cat se poate de evident. Mai existasera si alte boli la fel de politizate. Daca pacientii SIDA cereau acces direct la tratamente fi medicamente, pacientii bolnavi de alte boli grave puteau sa aiba aceleafi pretentii. Pacientii de SIDA voiau „medicamente in corpuri, afa ca de ce corpurile boinave de cancer sa fie lasate fara medicamente ?

in Durham, Carolina de Nord, un oraf prea putin atins de epidemia SIDA in 1987, zgomotele acestor demonstrate pareau un fel de tunete indepartate. Adanc as- cuns in trialele cu citotoxice administrate m megadoze la Duke University, William feters n-ar fi putut niciodata sa prezica faptul ca aceasta furtuna urma sa se intoarca spre sud fi sa bata fi la ufa lui. sooa

Tratamentul STAMP, adica chimioterapia in megadoza pentru cancerele mamare, devenea din ce in ce mai agresiv in fiecare zi. in iarna anului 1984, treizeci fi doua de femei trecusera prin faza intai a studiului - un trial realizat pentru a stabili daca STAMP poate sa fie administrat in deplina siguranta. Datele pareau promitatoare. Defi in mod evident toxic, pacientele alese au supravietuit tratamentelor (faza intai a studiului nu era menita sa stabileasca eficacitatea). In luna decembrie a aceluiasi an, la cel de-al cincilea Simpozion pentru combaterea cancerului mamar din San Antonio, Texas, optimismul legat de eficacitatea tratamentului era foarte mare. „Optimismul in comunitatea medicilor oncologi era atat de mare incat unii erau convinsi, isi amintefte statisticianul Donald Berry. Peters a fost la fel de mcantator ca intotdeauna la aceasta conferinta, cu o atitudine tinereasca, exuberanta, atent fi neabatut pozitiv. El se referea la acest simpozion ca la o mica victorie.

Dupa intalnirea de la San Antonio, trialele de faza I au fost accelerate. Incurajat de

43 5

raspunsul pozitiv, Peters a impins, daca vrefi, evaluarea STAMP nu numai pentru metastaza cancerului mamar, ci si ca terapie adjuvanta pentru pacientele cu rise mare, care avusesera cancere locale cu stadializare mare (paciente care aveau mai mult de zece ganglioni limfatici cancerizati). Urmand observatiile initiate ale lui Peters, o serie de grupuri de cercetatori din intreaga America au urmat exemplul de administrare de citostatice in megadoze insofite de transplant de maduva osoasa. Doi ani mai tarziu, dupa ce trialele de faza I s-au incheiat cu succes, era absolut necesar un trial randomizat de faza a Ill-a. Peters a abordat Cancer and Leukemia Group B (CALGB), grupul centralizat care dadea unda verde pentru trialele clinice sau pentru sponsorizarea unor centre preocupate de cercetarea oncologica.

Intr-o dupa-amiaza de iarna, Peters s-a deplasat de la Duke la Boston pentru a prezenta un trial STAMP acestei formatiuni CALGB fi sa i-o supuna aprobarii. Dupa cum se astepta, au aparut tot felul de contraargumente. Unii clinicieni sustineau ca STAMP nu era prin nimic diferit de chimioterapia standard dusa la extrem, un vin sta- tut imbuteliat intr-o sticla aratoasa. Altii negau faptul ca batalia impotriva cancerului era obligate sa aduca pacientul pana la limita supravietuirii prin administrarea de citotoxice. Intalnirea a durat ore si ore, fiecare dintre cele doua parti prezentandu-fi punc- tele de vedere. Pana la sfarfit, CALGB a fost de acord sa sponsorizeze trialul. Peters a parasit sala de conferinte afiata la etajul fase din Massachusetts General Hospital putin uimit, dar fi multumit. Cand U f a de la camera de conferinte s-a inchis in urma lui, a avut senzatia ca iefise dintr-o altercatie petrecuta intr-un bar de la periferie.

Harta si parasuta

Oedip: Care este ritul purificarii ? Cum seface ? Creon: Prin alungarea acelui om, sau sange pentru sange. Sofocle, Oedip rege

William Peters incerca sa se convinga folosind triale randomizate extrem de sever organizate ca citostaticele in megadoza isi fac datoria, dar altii erau deja convinsi. Multi oncologi presupuneau ca tratamentul era atat de evident eficient incat nu mai era nevoie de

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR niciun trial. La urma urmei, daca se vor putea goli si cele mai ascunse rezervoare de maduva osoasa, cancerul nu va mai putea sa reziste.

Pe la sfarsitul anilor 1980, spitalele, si din ce in ce mai mult clinicile particula- re, ofereau transplant medular in cancerul mamar in toata America, Marea Britanie si Franta lucrand cu liste de asteptare pe care existau cateva sute de femei. Printre cei mai de succes medici care foloseau transplantul si megadoza de citostatice se numara si Werner Bezwoda, oncolog la Universitatea. din Witwatersrand, Johannesburg, Africa de Sud, care recruta in fiecare luna zeci de femei pentru trialul sau. Transplantul insemna medicina in sensul cel mai deplin al cuvantului, dar si bani multi; o infrastructure pe masura, dar si riscuri. In marile centre academice cum este de exemplu Beth Israel Hospital din Boston, etaje intregi au fost remobilate ca unitati de transplant, cu zeci de cazuri in fiecare saptamana. Minimizarea riscurilor procedurii printr-o denu- mire inteligenta a devenit un obicei. Avand in vedere ca spitalele particulare stateau la rand ca sa faca transplanturi, au botezat procedure in diverse feluri: „minitransplant“, transplant lite“ sau chiar „drive-thru transplant". Chirurgii care realizau transplantul, dupa cum spunea un oncolog, devenisera „zeii spitalelor".

Peisajul a devenit si mai lunar pe masura ce un fir intreg de paciente au solicitat plata asigurarilor pentru aceasta procedure, pretul fiind undeva intre cincizeci de mii ?i patru sute de mii de dolari per pacienta. In vara anului 1991, Nelene Fox, o profesoa- ra de liceu din Temecula, California a fost diagnosticata cu un cancer mamar avansat. Fox avea treizeci si opt de ani si era mama a trei copii. Dupa ce a dezvoltat metastaze desi urmase teiapii conventionale destul de dure, doctorii i-au sugerat un transplant de maduva autolog, ca o ultima solutie. Fox a dat imediat curs acestei sugestii, dar, cand s-a prezentat la asiguratorul sau ca sa-i plateasca transplantul, Health Net a re

-fuzat spunand ca procedura era

111

cercetare si nu era pe lista HMO a protocoalelor

demonstrate clinic.

43 7

Intr-o alta vreme fi cu o alta boala, cazul lui Fox probabil ca nici nu ar fi atras atentia publica, dar dupa izbucnirea epidemiei de SIDA, in relatiile dintre medicina si pacienti se schimbase ceva fundamental. Pana la sfarfitul anilor 1980, un medicament experimental sau o tehnica experimental! erau considerate ca atare, experimentale fi, prin urmare, nedisponibile pentru publicul larg. Dar activismul SIDA a transformat aceasta idee, Un procedeu sau un medicament, insistau activiftii SIDA, nu mai era o tloare de sera menita sa fie cultivata numai in serele medicinei academice, ci o resursa publica ce astepta pur fi simplu in anticamerele caldute ale ftiintei pentru ca doctorii sa termine trialele care, pana la urma, vor dovedi eficienta mai sus-numitelor medicamente sau proceduri.

Cu alte cuvinte, pacientii nu mai voiau triale, ei voiau medicamente fi tratamente. A.CTUP, care facea demonstratii la New York fi Washington, sustinea ca FDA era un bunic birocratic innebunitor de lent, al carui unic scop era sa intarzie accesul la medicamentele critice. Refuzul lui Health Net pentru plata transplantului lui Nelen Fox a generat o reactie publica foarte violent!. Furioasa fi disperata, Fox s-a hotarat sa stranga singura bani scriind sute fi mii de scrisori. Pe la jumatatea lunii aprilie 1992, se pusese in mifcare un efort uriaf de strangere a sumei necesare pentru plata transplantului lui Fox. Temecula, un catun liniftit, de terenuri de golf fi magazine vechi, a fost sufletul acestei misiuni. Veneau bani de la meciurile de golf, de la vanzarile de placinte, de la standurile care vindeau sucuri, de Sa spalatoriile de automobile, de la un restaurant local - Sizzler, de la un magazin de iaurturi care a donat o parte din profit. La 19 iunie, o parte din suporterii lui Fox cantau „Transplant, transplant" fi strigau numele lui Fox intr-un fel de demonstrate, in fata sediului de la Health Net. Cateva zile mai tarziu, avocatul Mark Hiepler, fratele lui Fox, a dat in judecata Health Net pentru a-i obliga sa plateasca pentru transplantul surorii sale, ,, 1-ati vandut un anumit produs atunci cand era sanatoasa" scria Hiepler. „ Acum va rugam sa va tineti de cuvant cand ea este bolnava."

La sfarsitul verii lui 1992, cand Health Net a refuzat inca o data sa plateasca suma ceruta, citand absents probelor clinice, Fox a preferat sa continue pe cont propriu. Cam pe vremea aceea reusise sa stranga 220 000 de dolari de la 250 de prieteni, vecini, rude, colegi de serviciul, straini, bani suficienti ca sa- si plateasca transplantul singura.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR in august 1992, Nelene Fox a fost supusa chimioterapiei fi s-a realizat transplantul de maduva osoasa necesar pentru stoparea metastazelor cancerului mamar, sperand sa caftige cativa ani de viata.

£OG8

in noile saloane stralucitoare de la Norris Center din Los Angeles unde era internal! Fox pentru transplant, remarcabilul succes ai lui Werner Bezwoda cu citostatice administrate in megadoze era deja cunoscut. in mainile lui Bezwoda, tot ceea ce in-

semna tratament medicamentos parea sa functioneze perfect, ca intr-o vraja.. Un bar- bat indesat, cu o figura serioasa, un tip singuratic, dar foarte capabil, un fel de Vrajitor din Oz, barbatul/doctoral/ omul te fermeca fi ifi trezea suspiciuni totodata. Bezwoda era un vrajitor al transplantului autolog, care imparatea peste un imperiu clinic din ce in ce mai mare la Witwatersrand din Johannesburg, cu multi pacienti proveniti din Europa, Asia, Africa. Pe masura ce numarul de pacienti crestea. crestea fi reputatia medicului. Pe la mijlocul anilor 1990, facea turnee regulate, plecand din Africa de Sud spre diverse destinatii unde se tineau intalniri, conferinte, simpozioane, pentru a im- partafi din experienta lui de chimioterapie in megadoze. ..Bariera limitanta", anunta Bezwoda cu multa indrazneala in 1992, „fusese depafita", facand ca spitalul la care lucra el insufi sa atinga faima internationala.

Oncologii, oamenii de ftiinta, pacientii care veneau cu gramada la seminariile lui erau fascinati de rezultate. Bezwoda conferenfia lent, fara sa puna pasiune in dezbate- re, sec, uitandu-se din cand in cand la un ecran cu o privire in coltul ochiului care-i era caracteristica fi facand cele mai ciudate observatii din lumea oncologiei clinice, ca fi cand ar fi citit niste ftiri de seara dintr-un ziar sovietic. Uneori, stilul extrem de pon- derat parea sa fie asumat deliberat, pentru ca Bezwoda ftia ca rezultatele sunt f ocante. Pe masura ce luminile se aprindeau, la

43 9

sesiunile de postere sau la intalnirile anuale de oncologie tinute la San Diego in mai 1992, clinicienii se strangeau tot mai des in jurul lui, inundandu-1 cu intrebari fi felicitari. In Johannesburg, peste 90% din femei erau tratate cu megadoze de citostatice fi raspunsesera perfect, atingandu-se o rata de supravietuire pe care nici macar centrele academice din Statele Unite nu fi le inchipuise- ra vreodata. Se parea ca Bezwoda. va scoate, in sfarfit, oncologia din lungul sau impas.

Din pacate insa, Nelene Fox nu a fost atat de norocoasa. A trecut prin calvarul iegir;vij!m de citostatice administrate in megadoze fi prin toate complicafiile pe care le imphca acesta, dar, la mai putin de un an de la transplant, a suferit o recidiva a cancerului mamar care a trimis metastaze in tot corpul: plamani, ficat, ganglioni limfatici fi, ceea ce era mai grav, la creier. Pe 22 aprilie, la unsprezece luni dupa ce posterul lui Bezwoda atarnase pe peretii din San Diego, acasa la ea, intr-o localitate indepartata, rox a decedat. Avea doar patruzeci de ani. A lasat in urma un sot fi trei fiice in varsta de patru, noua fi unsprezece ani, precum fi un proces, care ifi facea cu greu loc prin sistemul legislativ al Californiei, impotriva lui Health Net. eooa

Alaturata rezultatelor fenomenale obtinute de Bezwoda, lupta agonizanta a pacientei Fox fi decesul ei timpuriu capatau un aspect fi mai cumplit. Convins ca transplantul mult intarziat fi rra cancerul grabise moartea surorii sale, Hiepler fi-a ampli- ficat solicitarile fafa de Healt Net fi i-a dat in judecata. Cuvantul cheie din procesul intentat de Hiepler se referea la definitia cuvantului „investigational“. Citostaticele in megadoza nu puteau, spunea el, sa fie considerate un procedeu investigational, deoarece toate centrele medicale majore din America le administrau pacientelor atat in tri-ale, cat fi in afara acestora. Doar in 1993 se scrisese in i 177 de reviste medicale despre acest subiect. In anumite spitale, saloane intregi erau dedicate procedeului. Eticheta de experimental fusese lipita de procedeu, spunea Hiepler, de catre HMO, pentru a face economie de bani, refuzand sa se plateasca asigurarea. ,,Fara indoiala ca, daca ati fi bolnavi de gripa sau ati li raciti, s-ar ingriji cu foarte multa atenfie de dumneavoastra. Dar cand aveti cancer mamar ce se intampla ? lese cuvantul ‘cercetare si apare cuvan- tul ‘experimental’."

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR In dimineata zilei de 28 decembrie 1993, Mark Hiepler a petrecut aproape doua ore la tribunal, descriind ultimul an de groaza din viata surorii sale. Balcoanele fi ban- cile erau supraaglomerate cu prietemi fi sustinatorii lui Fox, chiar si cu paciente, multe dintre ele plangand de suparare sau de emofie. Juriului i-au trebuit mai pufin de doua ore ca sa delibereze. Chiar in seara aceea a revenit cu verdictul, acordand familiei Fox optzeci si noua de milioane de dolari daune — a doua ca marime din istona proceselor din California si una dintre cele mai mari sume acordate vreodata pentru un caz medical in America.

Optzeci fi noua de milioane de dolari in America era, simbolic, o suma foarte mare (s-a ajuns la o intelegere pentru o suma mai mica, care insa nu a. fost dezvaluita), dar era si un simbol de alta natura, pe care HMO 1-a inteles foarte repede. In 1993, grupurile de consiliere a pacientelor le-au indemnat pe femei sa se bata pentru cazuri similare oriunde s-ar fi aflat in fara. Evident, tot mai multi asiguratori au inceput sa ezite. In Massachusetts, Charlotte Turner, o asistenta de patruzeci si fapte de ani, di- agnosticata cu cancer mamar metastazat a facut un lobby feroce pentru transplantul sau, conducand un scaun cu rotile de la un birou de avocati la altul, cu un teanc de articole medicale in brate. La sfarsitul anului 1993, ca urmare a eforturilor lui Turner, legislatura statului Massachusetts a introdus asa-numita lege a lui Charlotte, care impu- nea plata transplantului pentru pacientii eligibili din interiorul statului. Pe la mijlocul anilor 1990, fapte state au preluat aceasta lege si au cerut HMO sa plateasca pentru transplanturile de maduva osoasa. Intre 1998 fi 2002 au fost inregistrate

86

de procese

impotriva HMO, care refuzase decontarea transplanturilor. In 47 de procese pacientul a castigat.

Aceasta schimbare de situatie, chimioterapie agresiva fi transplant de maduva man- datat prin lege, a fost cu adevarat extraordinara fi n-a trecut neobservata. Era intr-ade- var un moment de eliberare pentru multi pacienti ca fi pentru avocatii acestora, dar revistele medicale erau pline de critici acide ale acestui mod de tratare. Intr-un articol se spunea ca este vorba de „o tehnoiogie complicata, extrem de costisitoare fi potential periculoasa*. Se specifica o intreaga lista de complicatii care de care mai grave: infectii, hemoragii, cheaguri de sange in artere fi ficat, insuficienta cardiaca, leziuni la nivel pulmonar, al pielii, al rinichilor si al tendoanelor ; infertilitatea era cel mai adesea permanent!. Pacientele erau obligate sa stea in

44 1

spital mai multe saptamani fi nu era de neglijat faptul ca aproximativ cinci pana la cincisprezece 1a suta dintre femei riscau sa faca un al doilea cancer sau o leziune precanceroasa ca rezuitat al tratamentului insufi, adica forme de cancer care erau recalcitrante la orice forma de terapie.

Dar transplantul autolog pentru tratarea cancerului a explodat intr-o serie foarte importanta de activitati, iar evaluare ftiintifica a tratamentului a fost lasata din ce in ce mai in urma. Intradevar, trialele erau prinse intr-un fel de nisipuri mifcatoare, invechite fi perverse. Toate persoanele, pacienti, doctori, HMQ-uri, grupuri care pledau pentru acest tratament voiau mai ales triale, dar nimeni nu dorea, de fapt, sa faca parte din ele. Cu cat companiile de asigurari de sanatate deschideau mai multe porti pentru transplantul de maduva osoasa, cu atat mai multe femei plecau, ca alungate, din clini- cile in care se faceau triale, temandu-se ca, printr-un simplu gest de dat cu banul, ar fi putut sa fie trimise in lotul martor, adica acela care nu este tratat.

Intre 1991 fi 1999, aproximativ patruzeci de mii de femei din intreaga lume au fost supuse transplantului de maduva osoasa ca tratament pentru cancerul mamar, la un cost evaluat intre '.. suma totala, binei'nfeles) doua si patru miliarde, adica aproximativ de doua ori bugetul anual al NCI. Intre timp, mrolarea pacientelor pentru trialele clinice, inclusiv trialul lui Peters Ia Duke Hospital, aproape ca s-a oprit. Separarea era extrem de semniiicativa, defi clinicile erau inundate de femei care erau tratate prin chimioterapie in megadoze, iar saloanele erau pline cu paciente cu transplanturi. Masura pentru testarea eficacitatii acestui tratament era constant impinsa la o parte, ca fi cand acest lucru nu ar fi contat.,,Transplant, transplant, transplant peste tot“ cum spunea Robert Mayer, dar nicio pacienta supusa testarii" SO 08

Bezwoda era triumfator in momentul in care a revenit la intalnirea anuala a me- dicilor

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR oncologi din Atlanta, in mai 1999. S-a urcat pe podium, extrem de increzator, aparent iritat ca numele lui fusese pronuntat gresii in timpul prezentarii, fi si-a repe- tat numeie. Pe masura ce Bezwoda ifi prezenta datele cu vocea lui monotona care se raspandea asupra intregului auditoriu, acesta a tacut ca vrajit. Vrajitorul de la Wits a facut din nou un lucru deosebit. La spitalul Witwatersrand, o femeie tanara cu cancer mamar, cu rise crescut, tratata prin transplant de maduva osoasa, a prezentat rezultate pozitive extrem de lente. La opt ani si jumatate, aproape 60% din pacientele lotului experimental cu megadoza fi transplant erau in viata, fata de numai 20% din lotul martor. Pentru pacientele tratate dupa metoda Bezwoda, speranta de supravietuire s-a oprit undeva la fapte ani, ca dupa aceea, sa nu mai existe niciun deces, sugerand ca multe din celelalte paciente nu numai ca erau in viata, dar, dupa toate aparentele, vindecate. In grupul medicilor care sustineau transplantul din auditoriu au izbucnit aplauzele.

Dar triumful lui Bezwoda era cumva ciudat, pentru ca, defi rezultatele de la Witwatersrand erau cu adevarat spectaculoase, alte trei triale prezentate in aceeafi dupa-amiaza la congres, inclusiv cel al lui Peters, erau echivoce, daca nu chiar negative. La Duke, destul de jenant, trialul nu fusese incheiat din cauza numarului mic de paciente

44 3

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

.Desi era prea timpuriu ca sa se evalueze beneficiile pentru supravietuirea bolnavelor, fata intunecoasa a transplantului s-a evidenfiat foarte curand. Dintre cele trei sute si ceva de paciente randomizate in lotul experimental, treizeci fi una de femei au murit din cauza unor complicate: infecfii, cheaguri sanguine, insuficiente ale diverselor organe fi leucemii. Noutatile de la Philadelphia erau chiar fi mai grave. Tratamentul cu megacitoterapie nu a produs niciun beneficiu, nu a dus la nicio imbunatatire, cat de modesta, cum spuneau cercetatorii cu umor negru. Un trial complex fi extrem de incurcat din Suedia, cu pacientele impartite si subimpartite in loturi fi subloturi se Indrepta inexorabil spre insucces, sugerand beneficiu zero pentru paciente.

Cum s-ar putea impaca toate aceste rezultate, atat de diferite unele de altele ? Prefedintele American Society of Clinical Oncology (ASCO), a sohcitat unui numar de persoane sa incerce sa analizeze aceste date contradictorii fi sa realizeze un raspuns coerent, dar chiar si expertii au ridicat bratele, acceptand efecul. „Telul meu‘‘, spunea unui dintre participanti, in mod evident incurcat, „este sa aduc o critica a da- telor tocmai prezentate, sa pastrez o anumita credibilitate in domeniu fi sa raman in continuare prieten atat cu prezentatorii, cat si cu criticii lor“.

Dar chiar fi aceste lucruri pareau exagerate. In cursul conferinfei, precum fi in pauzele acesteia, prezentatorii fi cei din auditoriu dezbateau o serie de puncte de mica anvergura, criticandu-se vehement fi reciproc pentru toate trialele. Nu s-a realizat ni mic fi, cu certitudine, nimeni nu si-a facut vreun prieten la aceasta conferinta. „Celor carora le plac transplanturile vor continua sa faca transplanturi, iar cei care nu sunt amatori de transplanturi nu le vor face*', spunea Larry Norton, cel mai de vaza on- colog fi specialist in cancer mamar, pref edinte al National Alliance of Breast Cancer Organizations (NABCO), raporta un jumalist de la New York, Times. Conferinfa fusese un dezastru si, pe masura ce auditorial parasea imensa sala de conferinte din Atlanta, afara se intuneca din ce in ce mai mult, iar aeral cald si lipicios nu era

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE

nici el prea placut.

£008

Bezwoda a parasit Atlanta grabit, lasand in urma un teren invadat de confuzie fi dezbateri aprinse. A subestimat impactul informafiilor pe care le prezentase. Acum ele erau singurele care sustineau intreaga teorie a terapiei cancerului, ca sa nu mai spunem de o industrie de peste patru miliarde de dolari. Oncologii se stransesera la Atlanta ca sa gaseasca clarificari ale problemelor, dar au plecat exasperafi fi mult mai incurcati decat venisera.

In decembrie 1999, pe vremea cand beneficiile tratamentului nu erau inca bine stabilite fi mii de femei solicitau tratamentul respectiv, o echipa de cercetatori americani i-a scris lui Bezwoda la Witwatersrand fi i-a cerut permisiunea sa-1 viziteze la Johannesburg pentru a stadia datele trialului ia fata locului. Transplanturile lui Bezwoda erau singurele care reusisera. Este posibil ca din activitatea lui sa se extraga o serie de informatii pozitive pe care sa le aduca in America.Bezwoda a fost de acord imediat. In prima zi de vizita, cand cercetatorii au soli- citat documentele tuturor celor 154 de paciente din studiu, Bezwoda le-a trimis doar 58, in mod ciudat toate din lotul experimental al trialului. In momentul in care echipa a insistat sa primeasca datele din lotul martor, Bezwoda a afirmat ca le pierduse,

Definitiv incurcafi, membrii echipei au sondat mai departe, iar tabloul care se evidenfia era tulburator. Documentele pe care le prezenta Bezwoda erau destul de neobifnuite, niste informatii trunchiate scrijelite pe o pagina la intamplare, ca un fel de idei sau supozifii pe care le faci fi care rezumau fase pana la opt luni de presupu- sa ingrijire medicala. Criteriile pentru eligibilitatea in trial lipseau cu desavarfire din documente. Bezwoda afxrma ca facuse un numar egal de transplanturi la femei albe fi negrese, dar aproape toate dovezile erau in legatura cu o serie de negrese aproape anaifabete, tratate la spitalul Hillbrow din Johannesburg. Cand echipa de cercetatori a solicitat formularele de consimtamant pentru procedura care putea sa aiba consecinfe extrem grave, nu s-au gasit astfel de hartii, Diversele formafiuni ale spitalului, care trebuia sa pastreze astfel de documente, nu aveau copii. Nimeni, se pare, nu aprobase precedent sau nu avea nici cea mai vaga informatie in legatura cu trialul. Multe dintre pacientele socotite in viata fusesera externate fi trimi.se la unitafi sanatoriale pentru persoane aflate in faza terminate fi nu fusesera urmarite. O femeie care se parea ca se afla in lotul martor nu fusese niciodata tratata cu vreunul din medicamente. O alta pacienta pe care au reufit sa o identifice din documente era, de (apt, un barbat deci nu o pacienta cu cancer de sin.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Intreaga prezentare era o farlatanie, o frauda, o invenfie. tn februarie 2000, pe masura ce trialul era expus oprobiului public, iar cercetatorii ste&ngeau. laful in jural lui cu fiecare zi, Werner Bezwoda a scris la mafina o scrisoare adresata colegilor de la Witwatersrand, admifand ca falsificase o parte din documentele cuprinse in studiu (el va afirma ulterior ca fi-a modificat documentele pentru a face trialul „mai accesibiT cercetatorilor americani). „Am comis o serie de incalcan serioase ale onestitafii si integrity ftiinfifice" scria el. Apoi fi-a dat demisia din universitate fi a incetat sa mai acorde interviuri, trimitandu-i pe to|i cei care voiau sa-i intervieveze la avocatii lui. Numarul sau de telefon nu mai aparea in cartea de telefon din Johannesburg. In 2008, cand am incercat sa dau de el pentru a-i lua un interviu. Werner Bezwoda nu a putut fi gasit nicaieri. Jooa

Ef ecul de poveste al lui Werner Bezwoda a fost o lovitura detisiva data ambifiilor de megachimioterapie. In vara anului 1999, s-a organizat un trial final pentru a se stabili daca STAMP poate sa duca la crefterea ratei de supraviefuire a femeilor cu cancer mamar fi metastaze in ganglionii limfatici. Patru ani mai tirziu, raspunsul era clar: nu exista niciun beneficiu detectabil. Din cele cinci sute de paciente din lotul experimental, noua au murit din cauza unor complicate generate de transplant) altele noua au iacut nifte forme de leucemie mieloidica acuta rezistenta la chimioterapie ca urmare a tratamente- lor anterioare, cancere mult mai agresive decat cancerele pe care le avusesera la inceput. (Defi inefxcient in cancerele de sin fi in alte tumori solide, ABMT a dat rezultate in tratarea anumitor limfoame - inca o data evidenfiindu-se heterogenitatea cancerelor.)

„Pe la sfarfitul anilor 1990, poezia se terminase", spunea Robert Mayer. „Ultimele triale au fost organizate pur si simplu pentru a bate cuiul la sicriu. De peste zece ani aveam suspiciuni legate de rezultatele care ne erau raportate."

Maggie Keswick Jencks a fost martora sfarsitului erei transplantului in 1995. jencks, o artista peisagista care locuia in Scofia, a creat o serie de gradini fantastice fi dezolante, un fel de vartejuri,

44 7

de befe, lacuri, pietre, pamant strans gramezi de fortele naturii. Diagnosticata cu cancer mamar in 1988, ea a fost tratata prin lumpectomie fi apoi prin mastectomie. Timp de clteva luni de zile s-a considerat ca este vindecata, dar, dupa cinci ani (abia implinise 52 de ani), a suferit recidive ale cancerului mamar fi metastaze la ficat, oase fi coloana vertebrala. La Western General Hospital din Edinburgh a fost tratata cu chimioterapie in megadoza, urmata de transplant medular autolog. jencks nu stia ca trialul STAMP era hpsit de rezultate pozitive. „Doctorul Bill Peters...tratase deja cateva sute de paciente (prin transplant)", scria ea, sperand din tot sufletul sa fie vindecata. ,,Durata medie a remisiei pentru pacientele doctorului Peters, dupa tratament, era de circa optsprezece luni. Parea o perioada lunga cat o viata." Dar remisia lui Jencks nu a durat o viata. In 1994, la optsprezece luni dupa transplant a suferit inca o recidiva. A murit in iulie 1995.

Intr-un eseu intitulat A View from the Front Line (Vedere din linia intai), jencks fi-a descris experienta bolii canceroase asemuind-o cu momentul in care te-ai trezi ca zbori cu un jumbo jet si apoi efti aruncata cu parafuta intr-un peisaj strain, pentru care nu ai o harta.

„§i iata-te acolo, viitoare pacienta, deplasindu-te extrem de lent laolalta cu cei- lalti pasageri spre o destinatie indepartata cdnd, dintr-o data (de ce eu?) in podea se deschide o gaura mare, chiar linga tine. Apar oameni in halate albe, ifi pun parafuta in spate fi fara sa ai timp sa te gandefti, zbori. Cobori, ajungi pe sol. Dar cine este ina- micul ? Ce vrea sa faca inamicul ? Nu exista drumuri, nu ai busola, nu ai harta, nu ai instrucfia necesara. Exista ceva ce ar trebui sa ftii fi nu ftii ? Halatele albe sunt departs, foarte departe, punand parafutele pe altii. Uneori ifi fac cu mana defi, de cele mai multe ori, cand ii intrebi nu ftiu sa-fi raspunda. Ei se afla acolo, in jumbo jet, punind alte parafute pe alte spinari, dar nu deseneaza nicio harta."

Imaginea dezolarii fi a disperarii acelei perioade se regasefte in descrierea de mai sus. Qbsedati de terapiile radicale fi agresive, oncologii produceau noi fi noi parafute, dar nu si harfi sistemice ale nisipurilor mifcatoare, care sa-i indrume pe pacienfi fi pe doctori. Razboiul cu cancerul era pierdut

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR in ambele sensuri ale cuvantului.

SOG8

Vara este o perioada in care se fac tot felul de activitati, dar, cinstit, nimeni nu se aftepta la cea reahzata de John Bailar. Inchis undeva in Universitatea din Chicago

44 9

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR.

,Bailar se consuma in tacere, in biroui sau inca de cand primul sau articol „Progres impotriva cancerului?" a trimis un fior in intreaga lume medicala de la NCI, in mai 1986. Dar de la publicarea articolului trecusera unsprezece ani si Bailar - supranumit memoria nationala a luptei impotriva cancerului - era af teptat sa produca ceva nou si deosebit in domeniul respectiv. In mai 1997, exact la unsprezece ani de la publicarea primul sau articol, Bailar publica din nou in New England Journal of Medicine o evalu- are a progresului in cancer.

Ideea principals a articolului lui Bailar (scris Impreuna cu epidemiologul Heather Gornik) era evidenta inca din titlu: „Cancerul neinvins". „In 1986“ incepea el astfel, „cand s-a scris despre tendintele de incidenta a cancerului in Statele Unite din 1950 pana in 1982, ne era clar ca circa patruzeci de ani de cercetare in domeniul cancerului, concentrafi in mod deosebit pe tratament, nu reufisera sa descreasca rata de mortalitate prin cancer. Acum adaptam aceasta analiza pana in anul 1994. Analiza noastra in- cepe in 1972, atat pentru a realiza o suprapunere cu datele din articolul precedent, cat si pentru faptul ca promulgarea actuiui national de lupta impotriva cancerului in 1971 a marcat o creftere critica a efortului fi a vigorii nationale in cercetarea oncologica."

Prea putine lucruri se schimbasera in metodologie de la prima analiza a lui Bailar. Ca fi inainte, Bailar fi Gornik au inceput prin discutia referitoare la varsta populatiei din Statele Unite ale Amerieii, astfel ca pentru fiecare an dintre 1970 fi 1994 sa existe aceeafi distribute dupa factorul de varsta. Metoda este descrisa in detaliu in paginile anterioare. Mortalitatea prin cancer pentru fiecare grupa de varsta era de asemenea ajustata proportional, creandu-se o populate statica, inghetata, astfel Incat mortalitatea prin cancer sa fie comparabila de la un an la altul.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. Modelul care a rezuitat din aceasta analiza te pune pe ganduri. Intre 1970 fi 1994, mortalitatea prin cancer crescuse ufor cu circa fase procente, de la 189 de decese per suta de mii de locuitori, la 201. Rata de mortalitate a atins un platou in ultimii zece ani, dar, chiar fi afa, acest lucru nu se putea considera o victorie. Cancerul, conchi- dea Bailar, domnea inca fi era neinvins. Dispuse pe un grafic, datele care reprezentau progresul natiunii in combaterea cancerului dadeau o linie dreapta. Deci, pana acum razboiul asupra cancerului nu avusese nici invingator, nici invins.

Dar oare acea linie dreapta a mortalitatii prin cancer era intr-adevar inerta ? Fizica ne invata sa facem deosebirea dintre echilibrul static fi echilibrul dinamic. Produsul dintre doua reactii egale fi opuse poate sa para perfect nemifcat pana cand fortele opuse sunt decuplate. Dar daca linia aceea dreapta a mortalitatii prin cancer reprezinta un echilibru dinamic al fortelor opuse, care se imping fi se trag una pe alta ?

Pe masura ce Bailar fi Gornik continuau sa studieze cu atentie datele de care dis- puneau, au observat astfel de forte, care se opun una alteia cu o precizie deosebita. Cand datele privind mortalitatea prin cancer intre 1970 fi 1994 era privita prin per- spectiva a doua grupe de varsta, fortele opuse au devenit imediat evidente. La barbatii fi femeile de peste 50 de ani mortalitatea prin cancer crescuse. In acelafi timp, la feme-ile si barbatii din grupa de varsta sub 50 de ani, mortalitatea prin cancer scazuse exact in aceeafi proportie (un aspect al motivului se va clarifica in ceea ce urmeaza).

Un echilibru dmamic, similar in aparenta, se observa fi atunci cand mortalitatea prin cancer era reevaluata dupa factorul tip de cancer. Mortalitatea descrescuse pentru anumite forme, era in platou pentru altele fi crescuse pentru a treia categorie, anuland aproape intregul caftig din grupele celelalte. Rata de deces prin cancer de colon, de exemplu, scazuse cu aproape 30%, iar cea a cancerului cervical sau uterin cu 20%. Ambele boli se puteau descoperi prin teste de screening: colonoscopie pentru cancerul de colon fi frotiu Papanicolaou pentru cancerele de col fi, cel putin o parte din scaderea ratei de mortalitate, se datora faptului ca erau depistate in forma incipient!.

Ratele de mortalitate pentru cele mai multe forme de cancere infantile au scazut de asemenea incepand cu anii 1970 fi continua sa scada de peste un deceniu, afa cum s-a intamplat fi cu mortalitatea prin boala Hodgkin sau prin cancer testicular. Defi numarul net de astfel de cancere reprezenta o mica fractiune din rata mortalitatii totale, tratamentul a modificat fundamental fizionomia acestor boli.

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE Cel mai important factor de ccntraechilibru in toate aceste progrese 1-a consti- tuit cancerul pulmonar. Cancerul pulmonar era, de departe, cel mai mare asasin dintre toate cancerele, responsabil de aproape o patrime din toate decesele prin cancer. Mortalitatea generala prin cancer pulmonar crescuse intre 1970 fi 1994, dar distri- butia deceselor era semnificativ schimbata. Rata de decese la barbati a atins un varf fi apoi a scazut pe la mijlocul anilor 1980. Spre deosebire de acestia, mortalitatea prin cancer pulmonar la femei a crescut in mod dramatic, mai ales la femeile in varsta fi era inca in crestere. Intre 1970 si 1994, decesul prin cancer pulmonar la femeile de peste 55 de ani crescuse cu 400%, mai mult decat crefterea ratei de deces prin cancer de colon fi mamar laolalta. Aceasta creftere agresiva a ratei mortalitatii la femei a sters aproape in intregime progresele facute in lupta impotriva cancerului.

Modificarile de structura a ratei mortalitatii prin cancer pulmonar se explica partial prin modificarea generala a varstei de deces prin cancer. Incidenta cancerului pulmonar era cea mai ridicata la persoanele de peste 55 de ani fi mai mica, atat la barbati, cat fi la femeile din grupa de sub 50 de ani. O consecinta a comportamentului fata de fumat, care-fi are inceputurile prin anii 1950. Scaderea mortalitatii prin cancer atat la barbatii cat fi femeile tinere a fost insa cu totul contracarata de crefterea ratei mortalitatii la ambele sexe din grupa de varsta de peste 55 de ani.

Articolul „Cancerul neinvins“ inducea, insa, in eroare. De fapt, stagnarea aceasta national! in privinta cancerului nu era deloc stagnare, ci mai degrab! produsul unui joc de-a moartea in desfasurare. Bailar s-a apucat sa demonstreze ca razboiul impotriva cancerului a ajuns la un stadiu de stagnare final!, dar a inregistrat o batalie dinami- ca, mobila, in mifcare fata de o tint! la fel de dinamic! fi mifcatoare.

Astfel ca Bailar - mai ales Bailar, cel mai inverfunat critic al acestui razboi - n u a putut sa nege inventivitatea agresiva a acestuia. La televiziunea publica, a acceptat cu destul! retinere sa spun! despre rata mortalitatii

45 3

:Reporteral: Ce va face sa credeti ca suntem in scadere sau in cel mai bun caz in platou ?

Bailar: Credem ca a scazut probabil cu un procent. As vrea sa mai aftept putin sa vad aceasta descreftere confirmata, dar daca nu o vedem din datele acestea...

Reporterul: Domnule doctor?

Bailar: Cred ca am putea sa fim de acord ca paharul este pe jumatate plin. sooa

Pana la ora respectiva nicio strategie unica de prevenfie sau vindecare nu intampi- nase un succes real. Dar, fara indoiala, acest pahar pe jumatate plin era produsul unei intregi game de forte uimitor de ingenioase care fusesera folosite impotriva cancera- lui. Promisiunile anilor I960 fi 1970 fi eforturile celor din 1980 au facut loc unui realism sec in anii 1990 - dar aceasta noua realitate venise cu propriile sale promisiuni.

Criticand cu multa vehemenfa defetismul lui Bailar fi evaluarea lui Gornik, Richard Klausner, directorul de la NCI, sublinia:

PREVENTIA INSEAMNA VINDECARE „Cancerul este, intr-adevar, o intreaga gama de boli. A-I identifica cu o singura boala care ar trebui sa se supuna unei unice abordari medicale nu este mai logic decat sa consideri ca bolile neuropsihice constituie o singura entitate care va raspunde la o singura strategie. Este putin probabil ca in viitorul apropiat sa identificam un glont magic pentru tratarea cancerului, dar este la fel de probabil ca va exista un glonf magic de preventie sau detecfie timpurie, care va elimina intregul spectru de cancere. Se fac progrese, defi drumul pe care-1 avem de parcurs este inca lung. Ar fi. prea ufor sa spu- nem ca ratele de mortahtate reflecta doar pohtici proaste sau prioritati grefite."

O intreaga era oncologica se apropia de sfarfit. Intregul domeniu intorsese spatele adolescenfei rnandre, convingerilor ca exista solutii universale fi tratamente radicale f i incerca sa raspunda unor probleme fundamentale in legatura cu cancerul. Care erau principiile de baza care guvemeaza comportamentul profund al unei anumite forme de cancer ? Care era factorul comun tuturor cancerelor ? Si prin ce anume difera cancerul mamar de cancerul pulmonar sau de cancerul de prostata ? Ar fi oare posibil ca acele cai comune sau diferite sa duca la noi tipuri de tratamente sau noi modalitati de preventie a cancerului?

Efortul de a combate cancerul s-a intors spre biologia care sta la baza lui, spre mecanismele sale fundamentale. Pentru a raspunde acestor intrebari, trebuie sa schim- bam fi noi directia. Trebuie, in sfarfit, sa ne intoarcem la celula canceroasa.

PARTEA A CINCEA

O VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE"

Zadarnic se vorbejte de tratamente §i vindecari sau ne gdndim la remedii pana cand nu vom analiza cauzele... tratamentele sunt im- perfecte, schioape si fara rezultat

45 5

cdta vreme n-am cercetat cauzele.

Robert Burton, Anatomia melancoliei, 1893 Nu se pot face experimente [pe om] ca sa identifici ce anume produce cancerul. Nu este o problema accesibild si nici un lucru pe care si-l pot permite oamenii de stiinta.

I. Hermann, cercetaror oncolog, 1978 Care safe „de ce-ul“ acestor intamplari ?

Peyton Rous, 1966,

despre misterul originii cancerulu

i

„Q cauza unitara

Este primavara anului 2005 - un moment crucial in specializarea mea fi a colegi- lor mei in oncologia medicala. Caile noastre sunt pe punctul de a se desparti. Trei dintre noi vom continua sa lucram la clinica, cu interes special pentru cercetarea clinica fi ingrijirea zilnica a pacientilor, ceilalti patru vor face cercetari in laboratoare, prezenta lor in clinica fiind extrem de redusa, fi vor trata doar cativa pacienti pe saptamana.

Alegerea uneia sau alteia dintre cele doua cai este dupa cum iti dicteaza instinc- tul, unii dintre noi se simt in mod special clinicieni, altii se simt mai ales oameni de ftiinta. Propriile mele inclinatii s-au schimbat intrucatva de la prima zi de internat pe care am petrecut-o la oncologie. Medicina clinica ma stimuleaza in toata fiinfa mea, dar sunt un fobolan de laborator, o creatura nocturna, peripatetic!, atrasa de biologia cancerului. Inca nu m-am hotarat in legatura cu tipul de cancer pe care sa-1 studiez in laborator fi ma trezesc intorcandu-ma la Ieucemie. Af dori sa-mi aleg laboratorul, dar subiectul meu de cercetare este dominat de pacient. Boala Carlei fi-a pus o amprenta definitiva asupra mea.

Chiar fi af a, in amurgul imersiunii mele totale in intunericul spitalului, exista mo- mente neliniftitoare, care imi amintesc cat de profund ma poate prinde fi surprinde medicina clinica. E tarziu seara fi ma aflu in cabinetul celor care ne specializam in oncologie, iar spitalul s-a linif tit, cu exceptia unui clinchet metalic de vesela care preves- tefte apropierea mesei de seara. E un aer greu afara, prevestind ploaie. Toti cei fapte, prieteni de acum, alcatuim liste de pacienti ca sa le transmitem colegilor noftri mai mici, cand, la un moment dat, Lauren incepe sa citeasca cu voce tare lista cu numele celor care s-au aflat in grija ei fi care au murit in cei doi ani de cand se afla in spital. Cu o inspiratie de moment, face pauze fi adauga cate o propozifie dupa fiecare nume, ca un fel de epitaf. Este un serviciu fiinerar neafteptat fi in cabinetul nostru atmosfera s-a 4 5 7

schimbat. Sunt fi eu atent fi apoi ma alatur celorlalti, citind numele pacientilor mei care murisera fi in legatura cu care spun o fraza sau doua: Kenneth Armor, saizeci si doi de ani, cancer de stomac, in ultimele zile ifi dorea o vacantd cu sotia si sa sejoace cu pisicile. Oscar Fisher, treizect si opt de ani, su ferea de un cancer pulmonar cu celule mici, tulburari de gdndire din copildrie, era copilulfavorit al mamei sale. Cand a murit Oscar, femeia se juca cu rozarul depe degete.

In seara aceea am ramas singur cu lista mea si mi-am adus aminte de nume fi fete, pana tarziu. Cum ifi aduci aminte de un pacient, cum refii detaliile in legatura cu un pacient ? Tofi barbafii aceia fi toate femeile acelea mi-au fost prieteni. Am discutat cu ei, am invafat de la ei, au fost, intr-un fel, familia mea. Ma ridic de la birou ca dupa un serviciu funebru. Urechile mi sau inrofit de emofie fi am ochii plini de lacrimi. Ma uit prin cabinet la birourile goale fi imi dau seama cat de mult ne-au schimbat cei do; ani de specializare pe tofi cei fapte. Eric, ambifios, tafnos, intehgent, este mai umil si mai introspectiv. Edwin, prin natura vesel fi optimist in primele luni, vorbefte deschis despre resemnare fi suferinfa. Rick, chimist organician la baza, sa indragostit de medicina clinica incat nu crede ca se va intoarce in laborator. Lauren, matura fi extrem de refinuta, ifi inveselefte vorbele cu glume despre oncologie. Intalnirea noastra cu cancerul ne-a flefuit pe tofi, ne-a netezit, afa cum se intimpla cu pietrele dintr-un rau

Cateva zile mai tarziu ma intalnesc cu Carla in sala de tratamente. Vorbefte cu asistentele ca fi cu nifte prietene vechi, de parea ar trebui sa-fi aduca aminte de diverse treburi. De la distanfa nu prea pofi s-o recunofti. Fafa alba precum coala de hartie pe care mi-o aduc aminte de la prima vizita in spital a devenit mai roz, de pe brafe i-au trecut fi vanataile de la repetatele perfuzii. Copiii s-au intors la treburile lor, soful s-a intors la treaba, mama e acasa in Florida. Viafa Carlei este aproape normala. Imi spune ca fiica ei se trezefte uneori in miez de noapte fi plange fiindca are cofmaruri. Cand o intreb daca acest lucru reflecta trauma prin care a trecut ea, cu boala ei, da din cap : „Nu, zice, sunt tot felul de monftri in intuneric."

A trecut mai bine de un an de la diagnosticul inifial. Mai ia inca 6-inercaptopurina fi metotrexat, medicamentul lui Burchenal fi al lui Farber, o combinafie care trebuie sa blocheze crefterea celulelor canceroase remanente. Cand ifi amintefte de momen- tele cele mai dificile ale bolii se scutura de groaza. Dar exista un evident proces de normalizare fi de vindecare care se petrece in ea. Propriii monstri au disparut. la fel ca f i vechile echimoze. Cand vin rezultatele hematologice de la laborator, acestea sunt perfect normaie, remisia continua. Sunt uimit fi extrem de mulfumit de aceste vefti, dar i le transmit cu multa precaufie fi cu un ton cat mai neutru. Ca tofi pacienfii, Carla este extrem de sensibila la hiperentuziasm: un medic care se arata mult prea incantat de micile victorii este acelafi doctor care s-ar putea sa-fi pregateasca pacientul pentru infringerea finala. Dar de data aceasta nu are niciun motiv sa fie suspicioasa. Ii spun ca hemograma este perfecta fi ca nu mai trebuie sa faca niciun fel de teste. Ea ftie ca in leucemie daca nu ai ce sa spui inseamna ca totul e perfect.

£OGS

Tarziu in seara aceea, dupa ce mi-am terminat notifele, ma intorc la laborator. Activitatea e in toi, ca intr-un stup. Studentii postdoctorali f i cei din ciclul de licenfa se invart in jurul microscoapelor fi al centrifagilor. Ici fi acolo se aud cuvinte fi expresi

imedicale, dar specificul limbajului de laborator nu se aseamana cu cel din medicina. E ca fi cand ai calatori intr-o tara invecinata, una care are aceleasi obiceiuri, dar vorbeste o limb! cu totul diferiti.

„Dar PCR de pe celulele leucemice ar trebui sa prinda banda".

4 5 9

„Ce conditii ai folosit ca sa faci gelul?"

„Agaroz!, patru la suta".

„Ai degradat mai intai ARN-ul prin centrifugare?"

Imi iau tava cu celule din incubator. Confine 384 de vase foarte mici, fiecare de dimensiunea a doua-trei boabe de orez. In fiecare mic recipient am pus doua sute de celule leucemice de provenienfa umana, apoi am adaugat o singura substanta chimic!, selectat! dintrun numar foarte mare de substante netestate. In paralel am fi recipien- tele gemene - care confin cate doua sute de celule stem normale - la care am adaugat exact aceeafi substanta ca la primele. O camera microscopic! automata fotogiafiaza perechiie de recipiente gemene de cateva ori pe zi fi un program computerizat cal- culeaza numarul de celule leucemice fi de celule stem normale Experimental este destinat detectarii unei substante chimice care sa distruga celulele leucemice, dar sa nu distruga celulele stem, adica o terapie antileucemica specific!.

Aspir cafiva microlitri de celule leucemice dintr-un recipient fi il cercetez sub mi croscop. Celulele arata umflate fi grotefti, cu un nucleu dilatat fi o margine subtire de citoplasma, imaginea specific! a unei celule al c!rei nucleu a fost obligat s! se divida mereu, cu scop patologie, monomaniacal. Aceste celule leucemice au tost aduse in laboratorul meu de la National Cancer Institute, unde au fost obtinute fi studiate timp de aproape treizeci de ani.

Faptul ca aceste celule inc! se divid cu o fecunditate obsce- n! constituie testamentul fortei terifiante a acestei boli. Celulele, tehnic vorbind, sunt nemuritoare.

Femeia de la care fusesera prelevate cu treizeci de ani in urm! era de mult decedata. £003

Prin 1858, Virchow a recunoscut aceast! putere de prohferare. Cercetand nifte specimene de cancer la microscop, Virchow a infeles c! boala canceroasa este o hiper- plazie celulara, o creftere cu totul anonnala a celulei. Dar, defi Virchow a recunoscut fi descris esenta acestei anomalii, nu fi-a putut da seama de cauza care o genereaza. El sustinea faptul ca inflamatia — reactia organismului fata de o leziune, caracterizata prin rofea|!, iaflamatie fi activarea sistemului imun - duce la proliferare celulara fi la diviziunea nelimitat! a celulelor maligne Aproape c! avea dreptate. Inflamatia cronic! care dureaza zeci de ani produce, intr-adevar cancer (vezi infectia viral! hepatitic! cronica m cancerul de ficat), dar lui Virchow ii sc!pa esenta acestei cauze: inflamatia face ca celulele s! se divid! ca r!spuns la leziune, dar aceast! diviziune celulara este inifiata ca o reactie impotriva unui agent extern, cum ar fi o bacterie sau o ran!. In cancer, celula dobandefte o proliferare autonoma, exist! un semnal intern care o face sa se divida

iar fi iar. Virchow a atribuit cancerul mediului fizioiogic tulburat din jural celulei. Nu a reufit sa-fi dea seama ca adevarata distorsiune se afla in celula canceroasa insafi.

4 6 1

La vreo doua sute de kilometri sud de laboratorul lui Virchow din Berlin, Walther Flemming, biolog care lucra la Praga, avea sa descopere cauza diviziunii celulare anormale pe oua de salamandra fi nu pe celule umane. Pentru a intelege diviziunea celulara, Flemming trebuia sa vizualizeze anatomia interna a celulei. In 1879, Flemming a colorat celulele de salamandra aflate in diviziune cu anilina, acel colorant chimic bun la toate, folosit fi de Paul Ehrlich. Colorantul a evidential o substanfa ca nifte firicele pe afa de nuanfa albastruie, localizate profund in interiorul nucleului celular, care se condensau fi deveneau stralucitoare exact inaintea momentului diviziunii celulare. Flemming a denumit aceste structuri care se coloreaza 'in albastru cromozomi, adica corpusculi colorafi. Ei fi-a dat seama ca celulele de la fiecare specie prezinta un numar distinct de cromozomi (oamenii au patruzeci fi fase de cromozomi, salaman- drele doar paisprezece). Cromozomii se dublau in timpul diviziunii fi se imparfeau intre cele doua celule-fiice, pastrand astfel numarul constant de cromozomi de la o generafie de celule la alta. Dar Flemming nu a reufit sa. atribuie o alta funcfie acestor corpusculi celulari misteriofi, care se colorau in albastru.

Daca Flemming ar fi pus sub ocularul microscopului probele obfinute de Virchow de la subiecfi umani in loc de oua de salamandra, s-ar fi putut sa faca un salt conceptual crucial fi sa infeleaga anomalia esenfiaia a celulelor canceroase. David Paul von Hansemann, fostul asistent al lui Virchow, urmand cercetarile lui Flemming fi Virchow, a realizat legatura logica dintre cele doua. Examinand celulele canceroase colorate cu anilina la microscop, von Hansemann a observat ca cromozomii lui Flemming erau complet anormali in celulele canceroase. Celulele aveau cromozomi divizafi, desprinfi, cromozomi separafi fi reunifi, cromozomi grapafi cate trei sau cate patru.

Observafia lui von Hansemann avea un corolar profund. Cei mai multi oameni de ftiinfa continuau sa caute parazifi in celulele canceroase, dar von Hansemann a suge- rat ca adevarata anomalie se afla in structura acestor corpusculi din celulele canceroase - in cromozomi - si, prin urmare, in celula insasi.

Dar care era cauza fi care era efectul ? Sa fi schimbat cancerul structura cromo- zomiala ? Sau modificarile cromozomiale au accelerat procesul de cancerizare ? Von Hansemann a observat o corelatie stransa intre modificarile cromozomiale fi cancer. Avea nevoie insa de un experiment pentru a stabili relatia cauzala dintre cele doua.

Veriga experimental! lipsa a aparut din laboratorul lui Theodor Boveri, un alt asistent de-al lui Virchow. Ca fi Flemming, care lucra cu celule de salamandra, Boveri lucra cu celule simple de la organisme simple, de exemplu ouale de la echinoderme, pe care le strangea de pe plajele batute de vant din Napoli. Ouale de echinoderme, ca fi cele mai multe oua din lumea animala, sunt strict monogame, in momentul in care un singur spermatozoid patrunde in ou, oul instituie o bariera imediata pentru a preveni patrunderea altor spermatozoizi. Dupa fertilizare, oul se divide, dand nafter

ela doua celule, apoi acestea se divid fi devin patru, de fiecare data numarul de cromo- zomi dublandu-se fi separandu-se intre cele doua celule-fiice. Pentru a intelege aceasta separare cromozomiala naturala, Boveri a realizat un experiment foarte nenatural. A indepartat membrana exterioara a oului prin substante chimice fi a obligat oul sa accepte doi spermatozoizi.

,

Fertilizarea multipla, dupa cum a observat Boveri, a grabit haosul cromozomi- al. Cei doi spermatozoizi care fertilizau un singur ou au dus la producerea a trei cro- mozomi, un numar impar. Ouale de echinoderme, incapabile sa divida numarul de cromozomi intre celulele-fiice, au pornit o dezvoltare haotica. Rarele celule care au reufit sa fie fecundate corect s-au dezvoltat normal. Celulele care au primit un numar neconventional de cromozomi nu s-au mai dezvoltat, au involuat fi au murit. Boveri a conchis ca acefti cromozomi poarta o informatie vital! pentru dezvoltarea fi crefterea adecvat! a celulelor.

4 6 3

Concluzia i-a permis lui Boveri sa emit! o ipoteza indrazneafa, defi destul de putin corelat! cu fenomenul, in legatura cu anomalia esentiala a celulelor canceroase. Deoarece celulele canceroase prezentau aberafii focante ale cromozomilor, Boveri a conchis ca aceste anomalii cromozomiale s-ar putea sa constituie cauza dezvoltarii patologice a celulelor canceroase.

Si Boveri s-a trezit mchizand cercul lui Galen - vechea notiune, ca toate cancerele erau corelate printr-o anomalie comuna - adica „o cauza unitar! a carcinomului", cum spunea Boveri. Cancerul nu era „un grup neobifnuit de diverse maladii", scria Boveri. Toate cancerele erau produse de o cauza unica, o anomalie similar!, care provenea din cromozomii anormali fi, prin urmare, cauza era intrinseca celulei canceroase. Boveri nu a putut sa mearga mai departe in analiza acestei anomalii interne profunde, dar „cauza unica" care sta la baza cancerelor este dezordinea celulara fi nu un haos de bila neagra, ci un haos de cromozomi albaftri.

Boveri fi-a publicat teoria cromozomiala a cancerului intr-un pamflet extrem de elegant intitulat „Asupra originii tumorile maligne" in anul 1914. Acest pamflet a fost o minunatie de fapte, fantezie, presupuneri care corelau echinodermele fi malignitatea intr-o aceeafi structura. Dar teoria lui Boveri s-a proptit intr-o problema neanticipata, un fapt care contravenea acestei teorii fi pe care n-a putut sa-1 exp lice, in 1910, cu patru ani inainte ca Boveri sa-fi publice teoria, Peyton Rous, lucrand la Rockefeller Institute demonstrase ca boala canceroasa la pui putea sa fie provocata de un virus fi a fost foarte curand numit! virusul sarcomului Rous sau RSV.

Problema important! era urm!toarea: c! agentii cauzali, virusurile lui Rous fi cromozomii lui Boveri, erau incompatibili. Un virus este un agent patogen extern, un invadator exogen celulei. Cromozomul este o entitate intern!, o structura endogen!, adanc ingropat! in celui!. Cele dou! structuri opuse nu pot s! fie cauza unic! a ace- leiafi boli. Cum e posibil ca ambele, o structur! interna (un cromozom) fi un agent infectios extern (un vims), s! determine cancer

?In absenta unei dovezi concrete pentru demonstrarea fiecareia dintre cele doua teorii, cauza virala a cancerului parea mult mai atractiva si mai credibila. Virusurile, izolate initial in 1898 ca nifte microbi infectiofi minusculi care produceau boli ale plantelor, au devenit din ce in ce mai des recunoscufi drept cauze ale unei varietafi intregi de boli la animale sau oameni. In 1909, cu un an inainte ca Rous sa izoleze virusul producator de cancer care-i poarta numele, Karl Landsteiner a descoperit ca tot un virus este fi cel care produce poliomielita. La inceputul anilor 1920, virusuiile care produceau variola taurinelor fi infectiile herpetice umane fusesera deja izolate fi produse in laboratoare, intarind fi mai mult legatura dintre virusuri fi bolile umane sau animale.

Este de netagaduit faptul ca originea bolii, astfel identificata, se asocia cu speranta unei potenfiale vindecari. Daca agentul cauzal este exogen, atunci tratamentul cancerului ar putea sa vina din aceeafi direcfie. Vaccinarea cu virusul variolei taurine! or (mult mai slab decat cel uman), cum a demonstrat Jenner, a prevenit infectia letala la om cu virusul variolei, iar descoperirea lui Rous, a virusului producator ae cancer, a dus imediat la ideea unui vaccin terapeutic impotriva cancerului. Spre deosebire de teoria lui Rous, teoria lui Boveri, conform careia cancerul este produs de o problema misterioasa care se afla in interiorul acelor cromozomi ca nifte firicele se baza pe de- monstrafii experimentale extrem de putin concludente fi nu oferea nicio perspective in privinfa vindecarii.

Infelegerea mecanicista a celulei canceroase a ramas suspendata undeva intre virusuri fi cromozomi fi, intre timp, s-a petrecut o revolutie in infelegerea celulelor normaie, o revolufie care afecta intreaga biologic a inceputului de secol XX. Samanfa acestei revolufii a fost „plantata“ de un calugar miop dintr-o manastire izolata din Brno (actualmentre in Cehia) fi care c.ultiva mazare ca hobby. La inceputul anilor 1860, lu- crand singur, Gregor Mendel identificase o serie de caracteristici ale plantelor sale, so- iuri curate care erau moftenite de la generate la generafie in toate privinfele: culoarea florii, textura seminfelor, inalfimea plantei, Cand Mendel a incrucifat plante scunde cu plante inalte fi plante cu floare albastra cu plantele cu floarea verde, folosindu-se de o pereche de forcepsuri minuscule, a descoperit un fenomen uimitor. Plantele scunde incrucifate cu plantele inalte nu au generat de la bun inceput plante de marime intermediara. Ele au produs tot plante inalte. Mazarea cu boabe crete incrucifata cu 4 6 5

mazarea cu boabe netede a produs doar mazare cu boabe crete.

Implicatia experimentului lui Mendel batea foarte departe. Irasaturile moftenite, spunea Mendel, se transmit in pachete indivizibile, foarte mici. Organismele biolo- gice transmit „instructiuni'" de la o celula la alta celula prin transferul acestor mici pachete informationale.

Mendel reufea doar sa prezinte trasaturile sau caracteristicile in sens descriptiv

culoare, textura, inaltime de la o generafie la alta. El nu putea sa investigheze me-canismul prin care aceasta intormafie era transmisa de la planta la urmasi (la cealalta generate). Microscopul sau extrem de primitiv, cu care abia reusea sa zareasca interiorul celulei nu putea sa releve mecanismul de transmitere a trasaturilor. Mendel nici nu tolosea vreun nume pentru aceasta unitate de moftenire. Cu cafiva zeci de ani mai tarziu, in 1909, botaniftii au botezat aceasta unitate gena, dar era doar un nume, nu oferea o explicate cuprinzatoare in legatura cu structura sau funcfionarea genelor. Studiile lui Mendel au pus o intrebare extrem de provocatoare intregii biologii, intrebare care a ramas nesolufionata mai bine de o jumatate de secol: in ce forma era, fizic vorbind, transportata gena in interiorul celulei ? SOGS

In 1910, Thomas Hunt Morgan, embriolog la Columbia University in New York, a descoperit raspunsul. Ca fi Mendel, Morgan era un crescator infocat. dar el se ocu- pa de producerea musculitelor be five (Drosophila melanogaster), pe care le crestea cu miile pe

banane putrezite intr-o camera specials., aflata in capatul distal al campusului din Columbia University, Ca fi Mendel, Morgan a descoperit trasaturi care se trans- miteau indivizibil la Drosophila, de 3a o generatie la alta: culoarea ochilor, modelele de pe aripi care erau transmise de la parinfi la urma.fi, fara ca acestea sa fie incrucif ate,

Morgan a facut fi o alta observafie. A observat ca o trasatura rara, cum ar fi cu- loarea alba a ocbilor, era intrinsec legata de sexul muftei. Ochii albi se gaseau doar la muftele mascul, dar caracterul de masculinitate, adica moftenirea sexului (fi Morgan ftia acest lucru) era corelat de cromozomi. Prin urmare, genele se pare ca erau trans- portate de cromozomi, acele structuri filiforme identificate de Flemming cu mai bine de trei decenii inainte. Intr-adevar, unele dintre observafiile mitiale ale lui Flemming in privinfa proprietafilor cromozomilor au inceput sa aiba o anumita logica pentru Morgan. Cromozomii se dublau ca numar in timpul diviziunii celulare, iar genele su- portau acelafi fenomen si se transmiteau de la o celula la alta fi de la un organism la altul. Anomaliile cromozomiale grabeau anomaliile de creftere fi dezvoltare a echi- nodermelor fi, astfel, conchidea el, genele anormale erau responsabile de aceasta disfimcfie. In 1915, Morgan a facut un pas inainte fafa de teoria moftenirii a lui Mendel, un pas crucial. Genele erau transportate de cromozomi. Transmiterea cromozomilor in timpul diviziunii celulare permitea genelor sa treaca de la celula-mama la celula-fiica.

A treia idee privind gena ifi are originea in activitatea lui Oswald Avery, bacterio- log la Rockefeller University din New York, Mendel a descoperit ca genele se transmit de la o generatie la alta, Morgan a demonstrat ca acest lucru se realizeaza prin trans- portul asigurat de cromozomi. In 1926, Avery a descoperit ca la anumite specii de bacterii genele se pot transmite Jateral" intre doua organisme, adica de la o bacterie la vecina sa, Chiar fi moarta, bacteria inerta, care nu era mai mult decat un conglomerat de substante chimice, putea sa transmit! informatia genetica bacteriei vii. Acest fapt

4 6 7

implica ideea ca o substanta chimica inerta putea sa fie responsabila de transportul genelor. Prin temperatura inalta, Avery a desfacut bacteriile distruse in componente chimice. A testat potenfialul de transmitere a genelor al fiecarei componente chimice. Avery fi colegii au raportat in 1944 ca genele erau transmise chimic de acidul dezoxi- ribonucleic sau ADN, pe care o serie de oameni de ftiinta dinainte evitasera sa-1 ia in seama, spunand ca este doar o forma celulara oarecare, fara o functie reala. „0 molecula tampita", cum spunea biologul Max Delbruck, s-a demonstrat a fi transportorul principal al informatiei genetice dintre celule, fi cea mai putin „tampita dintre toate moleculele din lumea chimica.

Pe la mijlocul anilor 1940, la aproximativ trei decenii de la producerea acestui cuvant, natura moleculara a genei a devenit element de cercetare primordial. Functional, o gena este o unitate de moftenire, care transfera o trasatura biologica de la o celula la alta si de la o generafie la urmatoarea. Fizic vorbind, genele erau transportate in in- teriorul celulei sub forma de cromozomi. Chimic, genele erau alcatuite din ADN sau acid dezoxiribonucleic.

Dar o gena transporta doar informafie. Infelegerea functional!, fizica fi chimica, a genei necesita fi o infelegere mecanicista. Cum se manifesto informatia genetica in interiorul celulei ? Ce „facea“ o gena fi cum?

George Beadle, studentul lui Thomas Morgan, a trecut de la Drosophila lui Morgan la un organism fi mai primitiv, af a-numitul mucegai de balta (Physarum polycephalum) in incercarea de a raspunde acestor intrebari. in colaborare cu Bdward latum de la Stanford University din California, Beadle a descoperit ca genele transporta instructi- uni necesare pentru producerea unor protein e, adica nifte macromolecule complexe, multidimensionale, care erau elementele de acfiune, „caii de tractiune ai celulei.

Prin anii 1940, cercetatorii au descoperit ca proteinele realizeaza un mare numar de funcfii celulare. Ele formeaza enzimele, nifte catalizatori care grabesc reacfiile bio- chimice vitale viefii celulei; proteinele sunt receptori pentru alte proteine sau molecule responsabile pentru transmiterea unor semnale de la o celula la alta; ele pot genera componente structurale ale celulei cum ar fi efafodajul molecular care permite ca o celula sa existe intr-o anumita configurafie in spafiu. Ele reglementeaza functionarea altor proteine, creand, astfel, minuscule circuite in interiorul celulei, care sunt responsabile de coordonarea ciclului de viafa al celulei.

Beadle fi Tatum au descoperit ca gena funcfioneaza prin asigurarea modelulm unei proteine. O proteina este o gena realizata, o mafina construita dupa instrucfiunile pe care i le da gena. Dar proteinele nu sunt create in mod direct din gene. Pe la sfarfitul anilor 1950, Jacques Monod fi Francois Jacob, care lucrau in Paris fi, pe de alta parte, Sydney Brenner fi Matthew Meselson la Caltech, iar Francis Crick la Cambridge au descoperit ca geneza proteinelor din gene necesita un pas intermediar, o molecula pe care au numit-o acid ribonucleic sau ARN

4 6 9

.ARN-ul este copia de lucru a modelului genetic. Prin ARN gena se transforma in proteina, Aceasta copie intermediary, ARN, a genei este numita mesaj genetic. Informa|ia genetica este transmisa de la o celula la alta printr-o serie de etape discrete, coordona- te. Mai intai, genele localizate in cromozomi se dubleaza prin diviziune celulara fi sunt transmise celulelor-fiice; apoi sub forma de ADN, gena este transformata in copia ARN. In sfarfit, acest mesaj ARN este transformat in proteina. Proteina, produsul final al informatiei genetice realizeaza functia codificata de gena.

Un exemplu imprumutat de la Mendel fi Morgan ne ajuta sa ilustram procesul unui astfel de transfer informational celular, Muftele cu ochi rofii au ochii rofii fi stralucitori datorita faptului ca poseda o gena care detine aceasta informatie, pe baza careia se formeaza o proteina pigmentara rofie. O copie a acestei gene se produce de fiecare data cand celula se divide fi, astfel, trece de la un organism la celulele ou fi apoi in celulele „copilului“. In celulele oculare ale muftii produse aceasta gena este descifrata, adica convertita intr-un mesaj ARN intermediar. Mesajul ARN, la randul sau, instruiefte celulele din ochi sa produca aceasta proteina cu pigment rofu si astfel apar muftele cu ochi rofii din generatia urmatoare. Orice intrerupere a acestui flux informational intrerupe aceasta trasatura, producand muste cu ochi necolorati.

Fluxul unidirectional al informatiei genetice, adica de la ADN -> ARN -> proteina este general valabil in toate organismele vii incepand cu bacteria fi mucegaiul, pana la mufte fi oameni. Pe la mijlocul anilor 1950, biologii au denumit acest lucru cu sintag- ma dogma centrala a biologiei moleculare. 550 G3

„0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE" Un secol intreg de fulminante descoperiri biologice a dus la lamurirea felului in care funcfioneaza o celula normal! (incepand cu descoperirea genelor de catre Mendel in 1860, la identificarea copiei de ARN de catre Monod, in anii 1950), dar toate aceste descoperiri nu lamureau in niciun fel activitatea celulei canceroase sau cauza cancerului, cu exceptia a doua situatii chinuitoare.

Prima a provenit din studii pe om. Medicii secolului al XlX-lea au observat ca anumite forme de cancer, cum este cel mamar sau ovarian, aveau tendinta sa apara in cadrul unei familii. Aceasta observatie nu a putut sa-i demonstreze caracterul ere- ditar. Familiile au nu numai aceleafi gene, ci si acelafi mediu comun, adica obiceiuri, virusuri care se transmit de la unui la altul, alimente, expuneri la substante chimice, precum fi comportamente nevrotice factori care, intr-un moment sau altul pot sa constituie cauzele unor cancere. Dar, uneori, istoricul cate unei familii era atat de fo- cant incat, pur fi simplu, nu se putea ignora o potential! cauza ereditara (fi prin exten- sie, o cauza genetica), in 1872, Hilario de Gouvea, oftalmolog brazilian, care lucra in Rio, a tratat un baiat de o forma rara de cancer al ochiului numita retinoblastom, prin indepartarea chirurgicala a ochiului. Baiatul a supravietuit, a crescut, s-a casatorit cu o femeie in a carei familie nu exista istoric de cancer. Cei doi au avut cafiva copii, iar doua dintre fiice au facut si ele retinoblastomul de care suferise tatal lor, dar la ambii ochi fi au decedat, De Gouvea a raportat acest caz pe care il considera o enigma. Nu detinea iirnbajul genetic, dar observatorii ulteriori au remarcat faptul ca se sugera un factor moftenit care „traia in gene" fi producea cancer. Dar astfel de cazuri erau atat de rare incat era greu sa se faca o testare experimentala a ipotezei, iar raportul lui de Gouvea a ramas de izbelifte.

O a doua situate in care oamenii de stiinfa au dat tarcoale unei cauze de producere a cancerului, nimerind aproape exact locul. de carcinogeneza, s-a intamplat la cativa zeci de ani dupa acest ciudat caz al oftalmologului brazilian. In 1910, Thomas Hunt Morgan, geneticianul cu Drosophila lui din Columbia, a observat ca printre populafiile lui de mufte apareau uneori mufte mutante. In biologie, mutantii sunt definifi ca organisme care difera de organismele normaie. Morgan a observat ca un numar extrem de mare de mufte cu aripi normaie pot sa produca uneori nifte ,,monftri“ cu aripi aspre sau taiate. Aceste mutafii, dupa cum a descoperit Morgan, ifi aveau originea Intr-o serie de modificari ale genelor, iar mutafiile se puteau 47 1

transmite de la o generafie 1a alta.

Dar cine era actorul care realiza aceste mutafii ? In 1928, Herman Joseph Muller, unui dintre studentii lui Morgan, a descoperit ca radiatiile X aveau capacitatea sa re- alizeze o rata mare de mutafii la Drosophila, La Columbia, Morgan produsese mufte mutante spontan (in timpul in care ADN-ul se copiaza, in diviziunea celulara poate sa apara o „eroare“ de transcriere accidentals care genereaza modificari accidental ale genei, producand la randui lor mutatii). Muller a descoperit ca avea posibilitatea sa ac- celereze incidenfa acestor accidente. Bombardand muftele cu radiafii X a descoperit ca putea sa produca sute de mutatii in cateva luni, mult, mai multe decat produsesera Morgan fi colegii lui in intregul lor program, de peste doua decenii. Corelatia dintre radiatiile X fi mutatii i-au dus pe Morgan fi pe Muller extrem de aproape de o descoperire cruciala in legatura cu cancerul. Se ftia ca iradierea produce cancer (aducefi-va aminte de leucemia Mariei Curie fi de cancerele de limba ale ceasornicarilor care lucrau cu radiu). Deoarece radiatiile X aveau capacitatea sa produca mutatii in genele de mufte befive, se ajungea la urmatoarea intrebare: oare cancerul nu este o boala care rezulta din mutatii ? Si deoarece mutafiile insemnau modificari in interiorul genelor, nu ar fi posibil ca singura cauza a cancerelor sa fie mutafiile genetice?

Daca Muller fi Morgan, student fi mentor, fi-ar fi pus laolalta formidabilele talen- te ftiinfifice, ar fi putut sa raspunda la aceasta intrebare fi sa descopere legatura esenfiaia dintre mutatii si malignitate. Dar, defi fusesera candva colegi fi prieteni apropiafi, acum erau rivali inraifi. Inacrit fi rigid la batranefe, Morgan a refuzat sa-i recunoasca lui Muller teoria mutagenezei, pe care o considera o simpla observafie. Muller, la randui sau, era foarte sensibil fi paranoic, simtea ca Morgan ii furase ideile fi ca profita pe nedrept de acestea. in 1932, dupa ce s-a mutat 1a laboratorul sau din Texas, Muller s-a dus la plimbare prin padurea din apropiere, a inghifit un intreg tub de somnifere incercand sa se sinucida. A supraviefuit, dar a ramas marcat de o anxietate foarte grava fi de depresie, activitatea sa stiinfifica fiind aproape inexistenta in ultimii ani de viafa

„0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE" .Morgan, la randul sau, a ramas cu incapafanare pesimist in legatura cu relevanfa a ceea ce se demonstrase pe Drosophila in legatura cu intelegerea bolilor umane. In 1933, Morgan a primit Premiul Nobel pentru fiziologie fi medicina, pentru activitatea sa cu bataie lunga in privinta geneticii Drosophilei (Muller va primi Premiul Nobel independent de acesta in 1946). Dar Morgan scria cu mult dispref despre relevanta medicala a propriei activitati: „Cea mai important! contribute a geneticii in medicina este dupa parerea mea de ordin intelectuaT. Candva, mult mai tarziu, spunea el, ar fi posibila o apropiere intre medicina fi genetica. „S-ar putea", specula el, „ca la un moment dat doctoral sa-fi cheme prietenii geneticieni la consultatie!“

Dar pentru oncologii din anii 1940 o astfel de consultatie parea foarte departata. De la Boveri incoace, se instalase un fel de vdnatoare pentru identificarea unei cauze genetice, interne, a cancerului. Mitoza patologie! era evident! in tesutul canceros, dar nici geneticienii, nici embriologii nu au reusit sa raspunda la o intrebare click?: ce anume face ca mitoza sa se transforme abrupt dintr-un proces superb reglat intr-un adevarat haos?

Pe de alta parte, ceea ce lipsea cercetatorilor era un fel de imaginafie biologica. Boveri facuse un salt acrobatic mental de la echinacee la carcinoame sau saltul mental al lui Morgan de la mazare la Drosophila, la fel ca biologia insafi, care trecea de la un organism la altul gasind tipare celulare sisternatice in toate fiintele din lume. Extinderea aceluiafi model asupra bolilor umane insa s-a dovedit a fi o sarcina mult mai grea. La Columbia University;, Morgan facuse o mare colectie de monftri de Drosophila, dar niciunul nu semana, nici macar pe departe, cu vreo suferinta uman! adevarata. Ideea ca oncologul s-ar putea sa-fi cheme prietenul genetician sa-1 ajute sa Infeleaga fiziopa- tologia cancerului parea demna de tot rasul.

Cercetatorii oncologi se vor intoarce la limbajul genelor fi mutatiilor abia in anii 1970, dar intoarcerea la acest limbaj va necesita un ocol socant prin taramul noii bio- logii fi inca aproape cincizeci. de ani de lucru

.Sub lampa virusurilor

47 3

Obiecte zburatoare neidentificate, oameni abominabili aizdpezilor, monstrul din Loch Ness si virusurile cancerelor umane.

Medical World News, 1974, asupra celor patru „enigme“ intens mediatizate, dar niciodata vazute

Biochimistul Arthur Kornberg glumea candva spunand ca disciplina biologie in zilele sale de inceput opera adesea ca fi omul din proverbiala poveste a celui care ifi cauta cu disperare cheile sub felinar. Cand un trecator 1-a intrebat daca fi-a pierdut cheile chiar acolo, omul i-a raspuns ca le-a pierdut acasa, dar ca le cauta acolo pentru ca era mai lumina.

In perioada extrem de timpurie a biologiei moderne, experimentele erau atat de greu de realizat pe organisme biologice, iar rezultatele manipularilor atat de impre- dictibile incat oamenii de ftiinta erau fortati sa faca anumite optiuni experimentale. Experimentele erau realizate pe cele mai simple organisme, adica Drosophila melano- gaster, echinoderme, bacterii, fungi deoarece, ca in gluma de mai inainte, „acolo lumina era cea mai puternica'.

In biologia cancerului, virusul sarcomului Rous a reprezentat o astfel de zona de lumina. Trebuie sa fim de acord ca este un virus rar, care produce un cancer foarte rar. la o anumita specie de pasari£. Dar acesta era cel mai fiabil mod de producere a unui cancer real,

£Alte virusuri producatoare de cancere, cum ar fi SV40 §i papillomavirusul uman (HPV) vor fi desco- perite in anul 1960, respectiv, 1983. (N.a.)

„0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE" experimental, la un organism viu. Cercetatorii oncologi ftiau ca razele X. funinginea, fumul de tigara fi azbestul reprezinta factori de rise foarte comuni pentru om. Auzisera fi de ciudatul caz prezentat de oftalmologul brazilian in legatura cu fa- milia in care au aparut mai multe cazuri de retinoblastoame suspectate a fi de origine genetica, dar capacitatea de a manipula cancerul insufi intr-un mediu experimental se restrangea la virusul lui Rous fi de aceea a ocupat locul de baza in cercetari pentru multa vreme.

Apetitul pentru studierea virasului Rous era sustinut de forta extraordinara a lui Peyton Rous: incapatanat, persuasiv, inflexibil, Rous capatase un fel de atafament patern fata de virusul sau si nu voia sa accepte pentru nimic in lume o alta teorie cauzala. Stia ca epidemiologii demonstrasera existenta unor substante carcinogene exogene (studiile lui Doll fi Hill publicate in anul 1950 demonstrasera cu claritate ca fumul de tigara se asociaza cu rata crescuta a cancerului pulmonar), dar acestia nu dadusera nicio explicatie mecanicista a cauzelor cancerului. Virusurile, zicea Rous, erau unicul raspuns.

Pe la inceputul anilor 1950, cercetatorii oncologi se despartisera in trei grupuri: virusologii condusi de Rous, care sustineau ca boala canceroasa este produsa de viru- suri, desi niciun astfel de virus nu fusese identificat in studiile pe om, epidemiologii ca Doll si Hill care sustineau ca substantele chimice exogene erau cele care produceau cancerele, defi nu puteau sa ofere o explicatie mecanicista a teoriei sau a rezultatelor fi un al treilea punct de vedere il ofereau succesorii lui Theodor Boveri, care se aflau la periferie. Ei aveau unele dovezi circumstantiate, destul de slabe, cum ca genele aflate in interiorul celulei ar putea sa determine cancer, dar nu detineau nici puternicele date asupra omului ale epidemiologii or fi nici posibilitati experimentale ca virusologii. Se pare ca importante descoperiri ftiintifice apar din contradictii la fel de importante, iar acesta era un moment in care se ivise o separate grava in biologia cancerului. Sa fi fost cancerul uman produs de un agent infectios ? Sa fi fost produs de o substanta exogena ? Era produs de genele interne ? Cum este posibil ca cele trei grupuri de cercetatori sa examineze acelafi elefant fi sa formuleze pareri atat de diferite despre anatomia de baza a acestuia? {00*1

47 5

In anul 1951, un tanar virusolog, Howard Temin, la vremea aceea aflat in studii postdoctorale, a ajuns la Calif ornia Institute of Technology din Pasadena, California, ca sa studieze genetica Drosophilei. O persoana nelinistita, cu multa imaginatie, Temin s-a saturat foarte curand de musculite si a schimbat domeniul de activitate, ducan- du-se la laboratorul lui Renato Dulbecco pentru a studia virusul sarcomului Rous. Dulbecco, un tip de aristocrat calabrez, manierat, amabil ifi conducea laboratorul de la Caltech cu un aer de patrician distant, dar amabil. Temin se potrivea perfect. Daca Dulbecco era distant, era foarte bine, Temin dorea independent! El fi-a gasit o lo- cuinta in Pasadena impreuna cu mai multi cercetatori tineri (inclusiv John Cairns, viitorul autor al articolului din Scientific American in legatura cu „Razboiul impotriva cancerului") fi fi-a petrecut un timp pregatindu-fi feluri de mancare neobifnuite in tot felul de cratite comune, vorbind tot timpul despre ciudatenule din biologie.

La laborator, Temin producea un experiment neobifnuit, care ar fi trebuit sa nu reufeasca. Pana la sfarfitul anilor 1950, se ftia ca virusul sarcomului Rous produce tumori numai la pasari. Temin, lucrand indeaproape cu Harry Rubin, a vrut sa studieze cum anume transforma virusul celulele normale in celule canceroase. Pentru a analiza acest lucru avea nevoie de un sistem extrem de sirnplu, un sistem fara gaini fi fara tumori fi ceva foarte asemanator cu cultivarea bacteriilor in cutii Petri, afa incat

Temin fi-a inchipuit ca produce cancer intr-o cutie Petri. In 1958, In cel de-al faptelea an pe care il petrecea la laboratoarele Dulbecco, Temin a reufit. A pus virusul sarcomu- lui Rous pe un strat de celule normaie intr-o cutie Petri. Infecfia celulara le-a facut sa creasca necontrolat si sa produca din loc in loc nifte gramajoare in care se aflau sute de celule pe care Temin le-a numit focare. Focarele, s-a gandit Temin, reprezinta cancerul in forma sa esenfiaia: celule care cresc necontrolat fara sa poata fi oprite, adica o mitoza patologica. Puterea imaginafiei i-a permis lui Temin sa considere aceste mici gramajoare de celule drept esenfa unei boli sistemice difuze, letala pentru om. Dar Temin credea ca celula fi interaefiunea acesteia cu virusul definea toate componentele biologice ne- cesare pentru a genera procesul malign. Fantoma fusese eliminata din organism.

„0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE" De acum Temin putea sa-fi utilizeze cancerul din cutia Petri pentru a realiza o serie de experimente care ar fi fost cu totul imposibile pe animalul viu. Unui dintre primele sale experimente cu acest sistem, realizat in anul 1959, a dus la un rezuitat neafteptat. In mod normal, virusurile infecteaza celulele, produc fi mai multe virusuri fi infecteaza fi mai multe celule, dar ele insele nu afecteaza in mod direct aspectul genetic, ADN-ul celulei. Virusul gripei, de exemplu, infecteaza celulele pulmonare, producand fi mai multe virusuri gripale, dar acesta nu lasa o amprenta permanenta asupra genelor noastre. In momentul in care virusul dispare, ADN-ul ramane curat, neafectat. Dar virusul lui Rous se comporta cu totul diferit. Dupa ce infecta celula, virusul sarcomului Rous se lega fizic de ADN-ul celular fi prin acest mecanism mo- difica gen omul. „Virusul, intr-un anumit sens structural fi funcfional, devine parte a genomului celulei" spunea Temin1.

Copia ADN-ului genelor virale se poate lega structural de genele celulare, fapt care i-a intrigat pe Temin fi pe Dulbecco. Se punea o problema fi mai bizara din punct de vedere conceptual. In virusuri, genele sunt uneori transportate prin forma interme- diara, de ARN. Anumite virusuri nu mai au copia ADN originala a genei fi pastreaza genomul sub forma de ARN, care este transformat direct in proteina virala de indata ce infecteaza o celula.

Temin ftia din ceea ce lucrase cu alfi cercetatori ca virusul sarcomului Rous este un astfel de virus ARN. Dar daca genele virale incepeau ca ARN, cum era posibil ca o copie a genelor acestuia sa se transforme in ADN ? Dogma centrala a biologi- ei moleculare impiedica o astfel de tranzifie. Informafia biologica, conform acestei dogme, trece numai intr-un singur sens de la ADN la ARN fi apoi la proteine. Cum Dumnezeu, se sntreba Temin, era posibil ca ARN-ul sa faca o intoarcere acrobatica, sa-fi faca o copie ADN a lui insufi fi s-o ia invers pe acel drum grefit cu sens unic al informafiei biologice?

Si Temin a facut un pas: daca datele obfinute nu se potriveau nicicum cu aceasta dogma, atunci dogma, fi nu datele, trebuia schimbata. El a emis ipoteza ca virusul 1Afirmatia lui Temin era o speculate, dar purta amprenta instinctulw sau biologic fara gref Dovezile formale ale atasarii structural a genelor RSV in genomul celular vor veni mai tarziu. (N.a.)

47 7

„0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE"

sarcomului Rous avea o proprietate speciala, o proprietate care nu a mai existat la alte organisme vii. Avea posibilitatea sa transforme ARN-ul din nou in ADN, La ce- lulele normale, conversia ADN-ului in ARN se numeste transcriere: virusul (sau celula infectata), prin urmare, are capacitatea inversa, sa faca transcrierea in sens invers. „Temin a avut o dovada in acest sens, dar nu suficienta, pentru a convinge pe cineva, ifi aducea aminte virusologul Michael Bishop, douazeci de ani mai tarziu.,/Ipoteza 1-a umplut de ridicol fi tristete."

La inceput, Temin nu reufea sa se autoconvinga de acest lucru. Emisese o ipoteza indrazneafa, dar avea nevoie de dovezi. In anul 1960, hotarat sa gaseasca dovada expe rimental!, Temin s-a mutat la laboratorul McArdle din Wisconsin. Madison, spre de- osebire de Caltech, era un loc indepartat, izolat fizic fi intelectual de marea activitate ftiintifica, dar acest lucru ii convenea lui Temin. Aflandu-se foarte aproape de o ipoteza revolutionara, nu isi dorea decat liniste, In drumul sau zilnic pe calea Lakeshore, de acasa pana la laborator, adesea acoperit de zapada care cadea deasa, Temin fi-a pus la punct experimentele pentru a gasi dovada acelui flux informational invers.

ARN spre ADN. Chiar fi gandul il facea sa tremure: o molecula care este in stare sa serie istoria in sens invers, sa intoarca cu 180° fluxul informatiei biologice. Pentru a demonstra ca exista un astfel de proces, Temin trebuia sa izoleze intr-o eprubeta enzima virala care avea capacitatea sa realizeze transcriptia inversa fi sa demonstreze ca aceasta producea copia de ADN provenind din ARN. La inceputul aniior 1960, a angajat un student aflat in stagiul postdoctoral, Satoshi Mizutani. Sarcina lui Mizutani era sa purifice aceasta enzima de transcriptie inversa (revers transcriptaza) din celulele infestate cu virus.

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

Mizutani a fost o catastrofa. Nefiind speciaiizat in biologic celulara, ifi aduce aminte un coleg, a contaminat toate celulele, a infectat toate culturile fi a produs ghemotoace cat nifte mingi de ciuperci in cutiile Petri. Suparat, Temin 1-a trimis pe Mizutani sa lucreze la un proiect care nu avea legatura cu celulele. Daca Mizutani nu putea sa umble cu celulele, cel putin trebuia sa incerce sa purifice enzima din extractul chimic provenit de la celulele infectate viral. Aceasta mutare era pe potriva talentelor naturale ale lui Mizutani. Era un chimist de un talent iesit din comun. intr-o perioada extrem de scurta a reufit sa identifice o activitate enzimatica foarte firava in extrasele celulare provenite de la virusul Rous prin care se transforma ARN-ul in ADN. Cand a pus ARN-ul in extrasul celular, el a reufit efectiv sa vizualizeze procesul de reahzare a acestei copii ADN, adica transcriptia inversa. in sfarsit, Temin avea dovada necesara: virusul sarcomului Rous nu era un virus oarecare, el avea posibilitatea sa faca tran scriptie informational! genetica in sens invers. Acesta a capatat numele de retrovirus1.La MIT, in Boston, un alt tanar virusolog, David Baltimore, prinsese fi el aceasta idee a activitatii prin care ARN-ul se transforma in ADN, defi la un alt retrovirus. De o inteligenfa stralucitoare, mdraznet, hotarat, Baltimore se intalnise si se imprietenise cu Howard Temin in anii 1940, la o fcoala de vara de cercetare in Maine, unde Temin fusese cadru didactic fi Baltimore student. Se despartisera de aproape zece ani; cu toate acestea, se intalneau mereu pe cai intelectuale. In timp ce Temin explora tran- scripfia inversa la virusul sarcomului Rous la Madison, Baltimore incepuse sa string; dovezi ca f i retrovirusul sau are acea enzima care putea sa transforme ARN-ul in ADN Si el facuse cativa paf i inspre izolarea acelei enzime.

In dupa-amiaza zilei de 27 mai 1970, la cateva saptamani dupa ce gasise prime- le dovezi ale enzimei care transforma ARN-ul in ADN, Temin a mers la Houston ca sa-fi prezinte o lucrare la cel de-al zecelea Congres International pentru Cancer. In dimineata urmatoare a intrat in aula de la Houston Civic Center. Lucrarea lui Temin se inti tula „Rolul ADN ului in replicarea virusului ARN" un titlu intentionat neclar. A avut o prezentare scurta de cincisprezece minute. Sala era plina, mai ales de specialifti virusologi, fi o buna parte dintre aceftia atipisera de plictiseala. 1Termenu! a fost inventat ulterior de virusologi. (N.a.)

327 47 9

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Dar pe masura ce Temin ifi prezenta dovezile, importanta prezentarii sale deve nea tot mai clara acestui auditoriu. In ceea ce privefte forma generala, ifi amintefte un cercetator mai tarziu, „era biochimie seaca... Temin vorbea cu vocea lui nazala, ascuti- ta, monotona, nedand niciun semn de implicare." Dar semnificatia lucrarii era eviden- ta in acest discurs biochimic sec. Temin nu mai vorbea despre virusuri, el demonstrase sistematic unui dintre cele mai importante principii ale biologiei. Ascultatorii erau focati fi ascultau intr-o linifte depbna. Pe cand Temin a ajuns, sa zicem, la jumata- tea prezentarii, liniftea din sala era ca de mormant. Participants luau notite umpland pagina dupa pagma, cu un scris haotic. lefit din sala de conferinte, Temin ifi aduce aminte, „Vedeai o serie de indivizi vorbind la telefoane, persoane care ii sunau pe alfii in laboratoarele de unde proveneau“. Anuntul lui Temin, ca identificase mult cautata activitate enzimatica in celulele infectate viral nu mai permitea niciun dubiu in legatura cu teoria. ARN-ul avea capacitatea sa genereze ADN. Un genom viral producator de cancer putea sa devina parte fizica din genele celulare.

Temin s-a intors la Madison a doua zi fi fi-a gasit laboratorul inundat de mesaje telefonice. Cele mai urgente dintre acestea veneau de la David Baltimore, care auzise ceva din informatiile lui Temin transmise la conferinta. Temin 1-a sunat.

„$tii ca exista (o enzima) in particulele virale" ii spuse Baltimore. yStiu", raspunse Temin.

Baltimore, care pastrase foarte multa discretie in jurul activitatii sale, era socat: „Dar cum poti sa ftii ?“

48 0

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

„Am descoperit-o.“

$i Baltimore o descoperise. Si el identificase ARN-ul care se transforma in ADN in particulele virale. Fiecare dintre cele doua laboratoare, lucrand separat, ajunsesera la acelafi rezultat. Temin si Baltimore fi-au publicat de urgenta rezultatele. Rapoartele ingeminate au aparut in revista Nature, in vara anului 1970.

Fiecare in lucrarea sa, Temin si Baltimore propuneau o noua teorie radicala in privinta ciclului de viata al retrovirusurilor. Genele retrovirusurilor, spuneau ei, exista sub forma de ARN in exteriorul celulei. In momentul in care virusurile ARN infectea- za celula, ele realizeaza o copie ADN a propriilor gene fi atafeaza aceasta copie genelor celulei. Aceasta copie ADN, numita provirus, face ca retrovirusul fi copiile ARN sa fie regenerate ca pasarea Phoenix, dand naftere unor noi virusuri. Virusul se afla astfel intr-o stare de deplasare constants, provenind din genomul celular fi devenind din nou genom celular, adica ARN la ADN la ARN; ARN la ADN la ARN pana la infinit.

K)G8

Am putea sa spunem ca exista o doza de nebunie a momentului pentru faptul ca activitatea lui Temin a fost imediat acceptata ca o explicatie mecanicista posibila a cancerului de catre cercetatorii oncologi, dar a fost in cea mai mare parte ignorata de oncologii clinicieni. Prezentarea lui Temin la Houston a fost una dintre compo- nentele unei intruniri mamut asupra cancerului. Venisera din Boston chiar fi Farber fi Frei. Cu toate acestea, conferinta a subliniat 48 1

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR cu multa tarie segregarea, aparent insurmontabila, dintre terapia canceroasa fi descoperirile ftiintifke din acelafi domeniu. Chimioterapia fi chirurgia cancerului s-au discutat intr-o singura camera. Carcinogeneza virala s-a discutat intr-o alta. Parea un personaj diabolic ar fi separat printr-un zid lumea oncologica in doua: cei care se intereseaza de cauza fata de cei care incearca sa gaseasca un tratament. Prea putini dintre oamenii de ftiinta sau dintre oncologii clinicieni au trecut dintr-o parte i'ntr-alta a celor doua lumi aparent izolate. Frei fi Farber s-au intors la Boston fara niciun fel de noutati in ceea ce privefte tratamentul cancerului.

Pentru cativa oameni de ftiinta participanti la conferinta, activitatea lui Temin dusa pana la o logica extrema, sugera o explicare mecanicista extrem de exacta a cancerului si, astfel, definea o cale spre tratamentul fi vindecarea acestuia. Sol Spiegelman, virusolog la Columbia University, cunoscut pentru entuziasmul incendiar fi energia extraordinary a auzit prezentarea lui Temin fi a construit instantaneu o teorie monu- mentala, o teorie atat de logica, incat aproape ca putea s-o puna in practica. Temin a sugerat ca virusul A RN avea posibilitatea sa intre in celula, sa realizeze o copie ADN a genelor sale fi sa se atafeze genomului celular. Spiegelman era convins ca acest proces, printr-un mecanism inca necunoscut, avea capacitatea sa activeze gena virala. Acea gena virala activata era cea care producea proliferarea celulei infectate - mitoza pato- logica dezlantuita, cancerul.

Era o explicatie tentant de atractiva. Teoria virala a lui Rous in ceea ce privefte originea cancerului a fost corelata cu teoria genetica interna a lui Boveri. Virusul, ara- tase Temin, poate sa devina un element endogen atafat la genele unei celule fi, astfel, o aberatie interna fi o infectie externa deveneau responsabile de producerea canceru

-lui. „Convertirea lui Spiegelman catre noua religie (virusurile cancerigene) n-a durat decat cateva minute", isi aminteste Robert Weinberg, un biolog oncolog de la MIT. „A doua zi [dupa conferinta lui Temin] se intorsese la Columbia University din New York City fi se apucase sa refaca experimental."

48 2

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

Spiegelman s-a grabit sa demonstreze ca retrovirusurile produceau cancere umane. „A devenit preocuparea lui esentiala“ ifi amintefte Weinberg. Aceasta obsesie s-a dovedit fructuoasa. Pentru schema de lucru, Spiegelman avea nevoie sa demonstreze ca in cancerele umane existau ascunse genele de retrovirus. Lucrand rapid fi cu toata seriozitatea, Spiegelman a identificat urme de retrovirusuri In leucemia umana, la cancerele mamare, la limfoame, sarcoame, tumori cerebrale, melanoame, in aproape toate formele de cancer uman pe care le-a examinat. Mumitui Special Virus Cancer Program (SVCP) lansat in anul 1950, in cautarea de virusuri ale cancerelor umane, care s-a aflat in stare muribunda de vreo doua decenii, fusese brusc resuscitat. In sfarfit, erau mii de virusuri canceroase pe care specialiftii doreau sa le descopere. Din sursele SVCP-ului curgeau banii in laboratoarele lui Spiegelman; era ceea ce se numefte folie a deux - fonduri nesfarfite care alimenteaza un entuziasm fara limite fi viceversa. Cu cat cauta Spiegelman mai multe retrovirusuri in celulele canceroase, cu atat gasea mai multe fi cu atat primea mai multi bani.

Pana la sfarfit insa, eforturile lui Spiegelman s-au dovedit a fi sistematic grefite. In aceasta frenezie de cautare a retrovirusului de cancer uman, Spiegelman impinse- se testele de detectare a virusurilor atat de departe, incat a identificat drept virusuri sau urme ale acestora ceea ce nici nu exista. Cand alte laboratoare din Statele Unite au incercat sa refaca experimentele lui, pe la mijlocul anilor 1970, nimeni nu gasea niciun fel de virus. S-a demonstrat ca un singur cancer uman era produs de un retrovirus, o leucemie endemica rara, din anumite zone ale Caraibelor. „Mult visatul virus al cancerului la om a disparut din nou“ scria Weinberg. „Sute de mii de dolari fusesera cheltuiti, dar aceftia nu produsesera nimic. Racheta nu zburase, nici macar nu parasise ramp a de lansare."

Presupunerile lui Spiegelman in legatura cu retrovirusurile umane erau pe jumatate adevarate, pe jumatate grefite. Cauta virusul care trebuia, dar il cauta unde nu trebuia. S-a demonstrat ulterior ca retrovirusurile erau cauzele altor boli, nu ale cancerelor. Spiegelman a murit in 1983 de un cancer pancreatic, dupa ce auzise de apa- ritia unei boli ciudate la homosexual! fi la pacientii transfuzati din New York fi San Francisco. La un an dupa decesul lui Sol Spiegelman in New York, cauza acelei boli a fost, in sfarfit, identificata. Era un retrovirus uman numit HIV

48 3

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

.Van area sarcomului

Pentru ca Snarkul era un Boojum, mtelegi? Lewis Carroll

Sol Spiegelman se pierduse fara speranta in vanarea retrovirusurilor cancerigene la om. Necazul sau era simptomatic: la inceputul anilor 1970, bioiogia cancerului, NCI si Special Virus Cancer Program s-au bazat in intregime pe existenta retrovirusurilor cancerigene umane si atunci cand virusurile au refuzat sa se materializeze, o parte din existenta fi imaginatia acestora a fost, parea, amputata. Daca nu exista vi- rusuri cancerigene, atunci inseamna ca aceste cancere umane sunt produse de un alt mecanism, necunoscut inca, Pendulul, care a fost lansat puternic Inspre cauza virala a cancerului, batea in partea cealalta la fel de tare.

Pe la mijlocul anilor 1970, Temin insusi renuntase la retrovirusuri ca agenti cau- zali ai cancerului uman. Descoperirea transcriptiei inverse a dat peste cap dogma bio- logiei celulare, dar n-a impins intelegerea carcinogenezei prea departe. Genele virale se puteau lega de genele celulare, era un lucru pe care Temin il stia, dar acest lucru nu constituia o explicatie suficienta a modului in care virusurile produceau cancer.

Aflandu-se in fata altei discrepance dintre teorie fi datele pe care le detinea, Temin a propus o alta ipoteza, fi mai indrazneata, bazata din nou pe probe extrem de firave. Spiegelman fi vanatorii de retrovirusuri, spunea Temin, au confundat analogia cu faptul, au confundat mesagerul cu mesajul. Virusul sarcomului Rous avea abilitatea sa determine cancer prin insertia unei gene virale in celula. Acest lucru demonstra faptul ca modificarile genetice pot sa produca 48 4

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

boala, dar modificarile genetice, propunea Temin, nu ifi au neaparat sorgintea intr-un virus. Virusul era pur si simplu aducatorul unui mesaj in celula. Pentru a intelege mesajul. cancerului, acel mesaj fi nu mesagerul trebuia sa fie identificat. Prin urmare, vanatorii de virusuri oncogene trebuiau sa se xntoarca la virusul initial, dar de data aceasta sa-1 intrebe altceva: care era gena virala ce declanfase mitoza patologica In celula si cum se intampla ca acea gena se asocia mutatiei interne din celula?

In anii 1970, cateva laboratoare au inceput sa afle cate ceva in legatura cu acea gena. Printr-o intamplare fericita, RSV poseda doar patru gene in genom. in California, la data respectiva, o adevarata sera a cercetarii virale a cancerului, virusologii Steve

Martin, Peter Vogt si Peter Duesberg au reusit sa obtina mutatii ale virusuiui Rous care se replicau normal, dar nu mai puteau sa produca tumori, sugerand faptul ca gena producatoare de tumori fusese distrusa. Analizandu-se genele modificate din virusu- rile mutante, capacitatea carcinogena a virusuiui sarcomului Rous a fost atribuita une: singure gene din virus. Gena a fost numita src (pronuntat „sarc“) si este un diminutiv pentru sarcom.

Src, deci, era raspunsul la ghicitoarea lui Temin: acel mesaj oncogen purtat de virusul sarcomului Rous. Vogt si Duesberg au indepartat sau au inactivat src din virus fi au demonstrat ca virusul fara src nu putea sa realizeze proliferare celulara si nici sa initieze mutatii. Emiteau ipoteza ca src era un fel de gena malformata, dobandita de RSV fi introdusa in celulele normaie. A fost numit oncogena, adica o gena capabila sa determine cancer 1.

1Termenul oncogen a fost stabilit anterior, in anul 1969, de doi oameni de ftiinta de la NCI, Robert Huebner §i George Todaro, de^i probele pe care le detineau erau foarte sarace. (N. a.)

48 5

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR O descoperire intamplatoare realizata in laboratoarele Ray Erikson de la Universitatea din Colorado a lamurit in continuare functia acestui src. Erikson studiase la Madison in primii ani ai deceniului fapte cand Temin descoperise retrovirusurile. Erikson a urmarit descoperirea srcului din California fi era extrem de interesat de felul in care functiona aceasta. In 1977, lucrand cu Mark Collett fi Joan Brugge, Erikson s-a apucat sa descifreze functia src-ului. El a descoperit ca src era o gena neobifnuita deoarece codifica o proteina a carei functie importanta era sa modifice alte proteine, prin atafarea unei mici fractiuni chimice, un grup fosfat, acestor proteine - in esenta sa joace un joc extrem de complicat, cel al tag-ului molecular 1. Intr-adevar, oamenii de ftiinta au descoperit un numar de proteine similare in celulele normaie, enzime care leaga grupul fosfat de alte proteine. Aceste enzime au fost numite kinaze fi s-a descoperit ca se comporta ca nifte intrerupatoare moleculare generate, aflate in interiorul unei celule. Legarea grupului fosfat de o proteina actioneaza ca un Intrerupator care activeaza functia proteinei. Adesea o kinaza activa o alta kinaza, care la randui ei activa o alta fi afa mai departe. Semnalul era amplificat in lant pana cand toate aceste intrerupatoare moleculare erau in pozitiapornit. Confluenta mai multor astfel de intrerupatoare activate produce un semnal puternic in celula si ii schimba starea, trecand-o, de exemplu, dintr-o stare de nondiviziune, in stare de diviziune.

Src este prototipul kinazei, defi o kinaza mult mai activa decat celelalte. Proteina produsa de gena src virala este atat de puternica fi de activa incat fosforileaza tot fi totul in jurul ei, inclusiv multe proteine extrem de importante din celule. Src produce activarea prin declanfarea nediscriminata a fosforilarii, pornind zeci fi sute de „in- trerupatoare" moleculare. In cazul src, seria de proteine activate se transfera in final asupra unor proteine care controleaza diviziunea celulara. Astfel, src-ul forteaza celula

ca din starea de nondiviziune sa treaca in cea de diviziune, accelerand mitoza, carac-

1 Art Levinson, in laboratorul lui Mike Bishop de la UCSF, descoperise ?i el aceasta

activitate de fosfo- rilare; vom reveni la descoperirea lui Levinson peste cateva pagini. (N. a.)

48 6

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

teristica bolii canceroase.

La sfarfitul anilor 1970, eforturile combinate ale biochimistilor fi virusologilor au produs un punct de vedere relativ simplu in ceea ce privefte capacitatea src-ului de a transforma celule. Virusul sarcomului Rous producea cancer la pui prin introducerea unei gene in celula, src, care codihca kmaza hiperactiva. Aceasta kinaza initia procesul de „pornire“ in cascada a semnalelor celulare pentru diviziune continua. Toata aceasta explicatie reprezinta un efort meticulos, atent si foarte frumos, dar, in ceea ce privefte retrovirusurile oncogene in studiu, niciunul din aceasta etapa de cercetare nu parea sa fie relevant pentru cancerul uman.

JOGS

Cu toate acestea, neobositul Temin avea sentimental ca src-ul viral va rezolva mis- terul cancerului la om. In mintea lui exista inca o problema care se cerea rezolvata fi este vorba de originea evolutionists a genei de src, Pe ce cai a putut virusul sa obtina o gena cu un astfel de potential si cu astfel de calitati? Era src o kinaza virala care o luase razna ? Sau era o kinaza pe care o produsese virusul din elemente ale altor gene ? Temin f tia ca evolutia biologica putea sa produca gene noi din gene maivechi. Dar unde gasise virusul sarcomului Rous componentele necesare pentru alcatairea

unei gene producatoare de cancer la pui ?. .

,

La Universitatea California din San Francisco (UCSF), o cladire suita pe unui din 48 7

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR dealurile pe care este construit oraful, virusologul J. Michael Bishop se preocupa de originea evolutionist* a src-ului viral Nascut in zona rurala a Pennsylvania unde tatal sau era preot luteran, Bishop studiase istoria la Gettysburg College, apoi a vi- rat-o dramatic spre Harvard Medical School. Dupa ce fi-a incheiat rezidenfiatal la Massachusetts General Hospital, s-a specializat in virusologie. in anul I960, Bishop s-a mutat la UCSF pentru a pune pe picioare un laborator pentru studiul virusurilor.

La vremea respectiva, UCSF era o facultate de medicina putin cunoscuta fi sufi- cient de invechita. Biroul, pe care Bishop il impartea cu un alt coleg, ocupa un spatiu de la capital cladirii, un spatiu atat de mic fi aglomerat incit colegul de birou trebuia sa se ridice in picioare ca sa-i permita lui Bishop sa treaca la masa lui. In vara anului 1969, cand la Ufa biroului lui Bishop a batut un cercetator inalt, zvelt cu o alura extrem de sigura pe sine de la NIH, Harold Varmus, invitandu-1 pe Bishop sa se alature laboratorului lor pentru studiul retrovirusurilor, in biroul lui Bishop nu mai puteai sa arunci unac.

48 8

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Varmus venise la California ca intr-un fel de aventura. Absolvise o facultate de li- tere, dar fusese fermecat de medicina fi ifi obtinuse doctoratul la Columbia University din New York, apoi s-a specializat in virusologie la NIH. Ca fi Bishop, era un cercetator itinerant, abatandu-se de la literatura medievala la medicina fi apoi la virusologie. Povestea lui Lewis Carroll Hunting of the Snark ilustreaza povestea unei echipe pestnte de vanatori care se aventureaza intr-o calatorie foarte dura pentru a pnnde o creaturainvizibila, cu minfile duse, care se numeste Snark. Vanatoarea aceea se termina foarte prost. Fara sa para promifator, pe la inceputul anilor 1970, Varmus si Bishop s-au apucat sa studieze originile src-ului. Alfi cercetatori au numit proiectul cu un nume foarte putin atragator ^vanatoarea sarc-ului“ (dupa povestea lui Lewis Carroll).

sooa

Varmus si Bishop fi-au pornit vanatoarea folosind o tehnica simpla - o metoda inventata in parte de Sol Spiegelman, in anul 1960. Scopul lor era sa gaseasca genele celulare care semanau, chiar fi foarte superficial, cu genele src-ului viral si astfel sa gaseasca precursorii din evolufia src-ului. Moleculele ADN exista, in mod tipic, in pe- rechi, in benzi complementare, ca ying fi yang, fi sunt indisolubil prinse laolalta de forte moleculare puternice. Fiecare dintre cele doua benzi, daca este desprinsa, se poate alipi de o alta banda cu structura complementara, Daca o molecula din ADN este marcata radioactiv, ea ifi. va „cauta“ molecula complementara din mai multe celule si se va atafa de ea, transmitand astfel radioactivitatea celei de-a doua celule. Forta de legare se poate evalua prin masurarea radioactivitatii

Pe la mijlocul anilor 1970, Bishop si Varmus au inceput sa foloseasca gena src virala pentru a cauta omologii acesteia prin aceasta reactie de legare. Src este o gena virala fi se asteptau sa gaseasca numai fragmente sau mici bucatele de src in. celulele normaie

48 9

- stramofi sau rude foarte indepartate ale genei src oncogene. Dar„vanatoarea“ a capa- tat o turnura absolut f ocanta. Cautand in celulele normaie, nu au gasit niciun fel de var de-al treilea, de-al cincilea al src-ului, ci au gasit o versiune aproape identic! a src- ului viral care se afla ferm stafionat in genomul celulei normaie.

Varmus fi Bishop,, lucrand cu Deborah Spector si Dominique Stehelinj au cautat in mai multe celule fi au identificat aceasta. gena src in toate: la celulele de rata, de melci, de gasea. Omologi inruditi cu gena src se aflau la toate pasarile. Ori de cate ori echipa lui Varmus cauta sa identifice o ramura evolutionista, gasea o variant! a src-ului. Foarte curand, grupul UCSF experimenta pe multe specii, cautand src-ul omolog. Au gasit src in celulele de fazani, foareci, iepuri si pes ti. Celulele unui pui de emu de la gradina zoologica din Sacramento aveau src. Acesta exista fi la oi fi la vaci. Mai mult decat atat, exista fi in celulele umane, scria Varmus in 1976. „Src exista peste tot.“

Dar gena src care exista in celulele normaie nu era identic! cu src-ul viral. Cand Hidesaburo Hanafusa, un virusolog japonez de la Rockefeller University din New York, a comparat gena src-ului viral cu gena src-ului din celula normala, a descoperit o diferenf! esenfiaia in codul genetic al celor doua forme de src. Src-ul viral confinea mutatii care ii afectau in mod dramatic functia. Proteina din src-ul viral, dupa cum descoperise Erikson in Colorado, era o kinaza hiperactiva, dezechilibrata, care marca proteinele cu grupul fosfat fi afecta pentru totdeauna semnalul de „pornire“ al diviziunii celulare. Proteina src celulara poseda aceeafi activitate ca a kinazei, dar este mult mai pufin activa; in contrast cu src-ul viral, aceasta este extrem de bine controlat! prin acele intrerupatoare de „pornire“ fi „oprire“ in timpul diviziunii celulare. Proteina sre- ului viral, spre deosebire de aceasta, si-a activat permanent mtrerupatorul de pornire, a devenit, dupa cum o descrie Eriks on, un fel de,,automat care odata ce pune celula in diviziune nu se mai decupleaza. Src-ul viral - adica gena oncogena — era un src celular cu functionare continua.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Din toate aceste rezultate a inceput sa se contureze o teorie, o teorie atat de spec- taculoasa fi de cuprinzatoare incat ar putea sa unifice intr-o singura fraza sutele de observatii disparate facute in cateva decenii: probabil ca src, precursorul genei oncogene este endogen celulei. Probabil ca src-ul viral a evoluat din src-ul celular. Retrovirusologii au fost foarte multa vreme convinfi ca virusul introdusese src activat in celulele normale, transformandu-le in celule maligne. Dar gena src nu ifi are originea in virus. Ea isi are originea in gena precursoare, care exista in toate celulele. Indelunga perioada de vanatoare a biologiei cancerului incepuse cu un pui fi se terminase, metaforic vorbind, la ou - o gena progenitoare existenta in toate celulele umane.

Virusul sarcomului Rous era, deci, produsul unui accident evolutionist incredi- bil. Retrovirusurile, demonstrase Temin, se deplaseaza constant in afara genomului celulei: ARN se transforma in ADN care se transforma in ARN. in timpul acestui ciclu, ele pot sa-fi atraga bucatele foarte mici din genele celulare fi sa le transporte ca pe nifte sarcini, de la o celula la alta. Virusul sarcomului Rous probabil ca prinsese undeva o gena src activata de la o celula canceroasa si o transportase m genomul viral, producand alte cancere. De fapt, virusul nu era decut un transportor accidental al unei gene care ifi avea originea in celula canceroasa - un parazit parazitat de cancer. Rous grefise total, spectaculos de total. Virusurile produc, intradevar, cancer, dar realizeaza acest lucru in mod tipic, prin interventia asupra genelor care isi au originea in celule.

§tiinfa este adesea descrisa ca un proces cumulativ, repetat, un puzzle rezolvat piesa cu piesa, fiecare dintre aceste piese contribuind cu cativa pixeii la intregirea ta- bloului. Producerea unei teorii noi fi importante in ftiinta este departe de a fi iterativa. Intreaga colectie de observatii se cristalizeaza brusc f i formeaza un intreg. Efectul este ca f i cand te-ai uita la tin puzzle care se rezolva singur.

49 1

Experimentele lui Varmus fi Bishop au avut exact acest efect cristalizant asupra geneticii cancerului. Implicatia cruciala a experimentului lor era aceea ca afa-numi- ta ,,protooncogena“, un precursor a genei oncogene, fusese o gena celulara normala. Mutatiile induse de substantele chimice sau de razeie X produceau cancer nu prin inse- rarea de gene straine in celule, ci prin activarea unor astfel de proto-oncogene endogene.

„Se pare ca natura”*, scria Rous in anul 1966, „are un umor sardonic , iar lectia n- nala a virusului sarcomului Rous era cea mai sardonica dintre toate. Timp de aproape sase decenii virusul lui Rous i-a sedus pe biologi - pe Spiegelman in special - si i-a calauzit pe un drum fals. Cu toate acestea, calea falsa s-a demonstrat ca duce, pana la urma, la destinatia corecta, adica de la src viral spre src celular fi spre notiunea de proto-oncogene interne, care sunt omniprezente in genomul celulei normale

.In poemul lui Lewis Carroll, cand vanatorii reusesc sa-1 prinda pe inselatorul Snark, el se dovedeste a fi nu un animal salbatic necunoscut, ci unui dintre vanatorii care pornisera sa-1 vaneze. Afa se intamplase si cu cancerul: genele oncogene pro- veneau din interiorul genomului uman. Intr-adevar, grecii fusesera surprinzator de prevazatori inca o data in ceea ce priveste folosirea termenului oncos. Cancerul era „incarcat“ in genomul nostra, asteptand sa fie activat. Eram destinati sa caram aceasta incarcatura fatala in propriile gene, in propriile noastre oncos genetice.

In anul 1989, Varmus si Bishop au fost rasplatiti cu Premiul Nobel pentru descoperirea originii celulare a oncogenelor retrovirale. La banchetul de la Stockholm, Varmus, reammtindu-si viata de student la litere, a citit cateva versuri din poemul epic Beowulf, reproducand uciderea dragormlui din poveste. „Nu am ucis dusmanul, celula canceroasa, si nici nu i-am smuls, figurat vorbind, mainile si picioarele“, a spus Varmus. „In aventurile noastre am vazut dusmanul mai clar, i-am descris ghearele, solzii fi coltii in feluri noi - feluri care ne arata ca celula canceroasa, ca fi Grendel, este o versiune distorsionata a propriei noastre fapturi.

"Vantul prin copaci

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Ca fi bunul, blAndul vdnt ce haosul lumii il strabate Ca o dalta esenfiala, ca o pana introdusa...

D.H. Lawrence

Toate lucrurile care s-au intamplat in vara anului 1976 au dus la reorgamzarea drastica a universului biologiei oncologice, cu revenirea genelor in punctul de interes maxim. Teoria proto- oncogenelor a lui Harold Varmus fi Michael Bishop a fost prima teorie ampla si coerenta a carcinogenezei. Teoria exprima modul in care radiatiile, funinginea, fumul de tigara si alte substante agresive, aparent necorelate, pot sa initia- lizeze cancerul prin mutatii si, astfel, sa activeze oncogenele precursoare din interiorul celulei. Teoria a explicat si descoperirile speciale ale lui Bruce Ames, fi anume corela- tia speciala dintre substantele carcinogene si mutageni: substantele chimice care produc mutatii in ADN produc cancere deoarece ele modifxca proto-oncogenele celulare. Teoria reusea sa clarifice de ce anume acelafi tip de cancer apare fi la fumatori, fi la nefumatori, defi in proportii diferite. Atat fumatorii, cat fi nefumatorii sunt posesori ai acestei proto-oncogene, dar fumatorii fac cancer intr-o proportie foarte mare deoarece carcinogenul din tutun face sa creasca frecventa mutatiilor din aceste gene.

Dar cum arata oare genele de cancer la om ? Virusologii descoperisera acel src la virusuri fi apoi in celule, dar se putea afirma cu certitudine ca genomul celular uman continea fi alte proto-oncogene endogene.

49 3

Genetica are doua modalitati de a „vedea“ genele. Prima este cea structurala, adica genele pot sa fie vizualizate ca structuri fizice, mici bucatele de ADN infirate de-a lungul cromozomilor, afa cum le vazusera Morgan fi Flemming. A doua modalitate de a „vedea“ aceste gene este cea pe care o practicase Mendel, fi anume: genele ti le poti tnchipui ca moftenirea trasaturilor care tree de la o generatie la alta. Intre 1970 fi 1980, geneticienii oncologi au inceput „sa vada“ genele producatoare de cancer in amandoua ipostazele. Fiecare viziune intarea intelegerea mecanicista a carcinogenezei, aducand domeniul tot mai aproape de intelegerea aberatiei moleculare din cancerele umane.

Structura - anatomia - a fost prima. in anul 1973, in perioada in care Varmus fi Bishop ifi lansau primele studii asupra src, un hematolog din Chicago, Janet Rowley,a vazut o gena de cancer uman in forma fizica. SpeciaSitatea lui Rowley era studie- rea modelelor de colorare a cromozomilor din celula, avlnd drept scop localizarea anomaliei cromozomiale din celulele canceroase. Colorarea cromozomilor, tehnica pe care o perfectase, este in egala masura o arta si o ftiinta. Este, de asemenea, o arta anacronica, ciudata, precum ar fi pictura in tempera in era digitala, Intr-un moment istorie in care genetica oncologica iesea din gaoacea ei pentru a explora lumea ARN- ului, a virusurilor tumorale fi a oncogenelor, Rowley se aplecase cu mult sarg asupra radacinilor disciplinei sale: se intorsese la vremea lui Boveri fi Flemming care colorau cromozomii in albastru. Anacronism peste anacronism, cancerul pe care ea il alesese pentru studiu era o leucemia mielogena cronica (LMC), infama puroiere a sangelui despre care vorbise Bennett.

Studiul lui Rowley era realizat pe baza descoperirilor anterioare ale unei perechi de anatomopatolog] din Philadelphia care studiasera si aceasta boala - leucemia mielogena cronica. In a doua jumatatea a anilor 1950, Peter Nowell fi David Hungerford descoperisera un model cromozomial neobifnuit in aceasta forma de leucemie. Celulele canceroase contineau cu consecventa cromozomi scurti. Celulele umane au 46 de cromozomi, 23 plus perechile lor, cate un fir de cromozomi moftenit de la fie- care parinte. In celulele leucemice, Nowell a descoperit ca o copie a cromozomului 22 avea capui lipsa, Nowell a denumit aceasta anomalie crotnozomul Philadelphia, dupa locul unde a facut descoperirea. Nowell fi Hungerford n-au Inteles de unde provenea acest cromozom decapitat sau unde se afla capul lipsa al acestuia.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Rowley, continuand acest studiu, a Inceput sa urrnareasca cromozomul decapitat in celulele leucemice. Intinzand pe masa niste fotografii superb colorate de cromozomi din aceste celule mariti de cateva mii de ori (in mod obifnuit ii intindea pe masa din sufragerie f i apoi se apleca asupra pozelor cautand bucatelele lipsa din infamul cromozom Philadelphia), Rowley a descoperit un model. Acest cap cromozomial lipsa al cromozomului 22 se prinsese in alta parte, fi anume de virful cromozomului 9, iar o bucafica din cromozomul 9 se prinsese de cromozomul 22. Acest eveniment genetic a fost numit translocate, o transpunere de colo, colo a doua bucafele de cromozomi.

Rowley a examinat, caz dupa caz, pacientii cu LMC. Absolut la fiecare caz a descoperit aceasta translocate a acelorafi cromozomi. Anomaliile cromozomiale din celulele canceroase erau un lucru cunoscut inca de pe vremea lui Hansemann fi Boveri. Dar rezultatele lui Rowley au venit in sprijinul unei idei mult mai profunde: cancerul nn era un haos cromozomial dezorganizat. Este un haos cromozomial organizat, deoarece exista mutafii identice fi specifice fiecarei forme de cancer.

Translocatiile cromozomiale pot sa produca gene noi, numite himere, prin fuziu- nea a doua gene localizate anterior pe doi cromozomi diferiti - capul cromozomului 9, sa zicem, legat de „coada“ genei din cromozomul 13. Translocatia LMC crease o astfel de himera, sugera Rowley. Rowley nu cunoftea identitatea sau functia acestui nou monstru himeric. Dar ea demonstrase ca in celula canceroasa umana ar putea sa existe o noua si unica mutatie genetica identificata ulterior ca fund oncogena - fi care se poate evidentia pe baza unei structuri cromozomiale aoerante. SO 03

In Houston, Alfred Knudson, un genetician cu scoala la Caltech, „a vazut" de ase- menea, o gena producatoare de cancer la orn, pe la inceputul anilor 19/0, defi intr-un cu totul alt sens. Rowley vizualizase genele oncogene prin studiul structurii fizice a cromozomilor celulelor canceroase. Knudson se concentrase exclusiv pe functia unei singure gene. Genele sunt unitati de transmitere a unei mofteniri genetice, ele transmit trasatun/ proprietati de la o generatie la alta. Daca geneie produc cancer, s-a gandit knudson, ar fi posibil sa identifice un 49 5

model al felului in care se mof teneste cancerul, foarte asema- nator cu modul in care Mendel reufise sa prinda ideea de gena, studiind moftenirea culorii de la o planta la alta (va aduceti aminte, planta era mazarea).

In anul 1969, Knudson s-a mutat la MD Anderson Cancer Center din Texas, unde Freireich organizase un centra clinic pentru cancerele infantile, care era in plina dez- voltare. Ca sa evidentieze felul in care functioneaza genele oncogene, Knudson avea nevoie de un „model“ de cancer, o forma maligna ereditara a carei structura de baza se mof tenef te. Alegerea, cat se poate de logica, a fost retinoblastomul, vechea varianta de cancer oftalmologic pe care de Gouvea o identificase in Brazilia cu tendinta foc^nta a acesteia de-a aparea. in aceeafi familie, defi sarind peste generatii.

Retinoblastomul este o forma de cancer exceptional de tragica. Nu numai pentru ca apare la copii, ci pentru ca se localizeaza 1a. un organ absolut esenfiai al copilariei. tumora crefte in ochi. Copiii afectati sunt de obicei diagnosticafi atunci cand incep sa perceapa lumea din jur estompata fi cu umbre. Cateodata, cancerul de acest tip se poate identifica fi in pozele copiilor, cand ochiul iiuminat de flash-ul aparatuiui de fotografiat stralucefte ciudat, ca ochii de pisica la lumina noaptea, evidentiind tumora ascunsa in spatele cristalinului. Netratata, tumora se dezvolta de la orbita inspre ner- vul optic f i apoi urea spre creier. Metodele primare de tratament constau in incercarea de a distruge tumora cu doze foarte mari de radiatii gama sau in enucleerea chirurgicala a ochiului (se scoate ochiul din orbita fi se lasa orbita goala). Retinoblastomul are doua variante distincte: varianta familiala, rnostenita, fi o forma intamplatoare. De Gouvea identificase forma familiala. Copiii care sufera de aceasta boala familiala sau moftenita au un istoric familial incarcat: tati, mame, veri, alti frali sau persoane inrudite care au facut sau fac tumori tipice la ambii ochi ca fi in cazul lui de Gouvea din Rio. Dar tumora apare fi la copii in a caror familii nu exista un istoric al acestei boli. Copiii cu aceasta forma sporadica (accidentals) nu au un istoric al bolii in familie fi

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR tumora apare la un singur ochi.

Acest „model“ de mostenire 1-a intrigat pe Knudson. Se intreba daca nu ar putea sa distinga o diferenta subtila in dezvoltarea cancerului intre forma sporadica fi forma familiala, folosindu-se de analize matematice. El a realizat un experiment destu

lde simplu: a grupat copiii cu forme sporadice intr-un lot si copiii cu forme familiale Intr-altul. Cautand in fisele din spital, Knudson a inregistrat varstele la care a aparut boala in cele doua loturi si apoi le-a reprezentat sub forma a doua curbe. El a descoperit ca, in mod ciudat, cele doua loturi de pacienti dezvolta cancere la „viteze“ diferite. In cazul retinoblastomului mostenit, aparitia cancerului era rapida, diagnosticul tipic este pus in doua pana la sase luni dupa naftere. Retinoblastomul sporadic tipic aparea de la doi pana la patru ani dupa naftere.

Dar de ce aceeafi boala aparea cu viteze diferite la copii ? Knudson s-a folosit de numere fi ecuatii simple, imprumutate din fizica fi din teoria probability, pentru a evalua dezvoltarea cancerului in cele doua loturi. A descoperit ca datele obtinute se potrivesc unui model simplu. La copiii cu forma moftenita era necesara o singura modificare genetica pentru a se produce cancer. Copiii cu forma sporadica trebuiau sa suporte doua modificari genetice.

Aceasta descoperire a mai pus o problema: de ce in cazul cancerului familial era nevoie de o singura modificare genetica, iar in forma sporadica erau necesare doua ? Knudson a sesizat o explicate frumoasa si simpla. „Numarul doi“, ifi aducea el aminte, „este numarul favorit al geneticianului". Fiecare celula umana normala are doua copii ale fiecarui cromozom fi, astfel, doua copii ale fiecarei gene. Fiecare celula normala trebuie sa aiba doua copii normaie ale genei retinoblastomului Rb. Pentru a dezvolta retinoblastom sporadic, Knudson emitea ipoteza ca trebuiau inactivate amandoua copiile genei printr-o mutatie in fiecare copie de gena Rb. Prin urmare, retinoblastomul sporadic se dezvolta mai tarziu deoarece trebuie sa se acumuleze doua mutatii independente in aceeafi celula. 49 7

Copiii cu retinoblastom moftenit sunt nascuti cu o copie defecta a acestui Rb. In celulele lor o copie a genei este deja defectata fi este necesara doar o singura muta fie genetica pentru ca celula sa perceapa schimbarea fi sa inceapa sa se divida. Astfel ca acefti copii sunt predispufi la cancer fi vor dezvolta aceasta forma producand tumori canceroase rapide, pe care Knudson le-a evidential in reprezentarile statistice. Knudson a numit aceasta teorie ipoteza dublei conditionari a cancerului. In anumite gene producatoare de cancer sunt necesare doua mutatii pentru a provoca diviziunea celulara fi pentru a da naftere la cancer.

Aceasta teorie a lui Knudson s-a demonstrat a fi o explicafie extrem de justa a moduiui de transmitere a retinoblastomului, dar, la o prima. cercetare, se parea ca ea contrazice infelegerea moleculara mai veche a bolii canceroase. Gena src, sa ne amin- tim, necesita activarea unei singure copii pentru a provoca o diviziune celulara iefita de sub control. Gena lui Knudson avea nevoie de doua. De ce la src era suficienta o singura mutatie pentru a provoca diviziunea celulara, iar pentru Rb trebuiau doua?

Raspunsul il gasim in functia celor doua gene. Src activeazd o funcfie 111 diviziunea celulara. Mutatia din src, dupa cum descoperisera Ray Erikson fi Hidesaburo Hanafusa, creeaza o proteina celulara care nu mai reufefte sa-fi controleze functia. Este o kinaza hiperactiva, nesatula, intr-o activitate necontrolata, care provoaca di-

„0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE"

viziunea perpetua a celulei. Genele lui Knudson, Rb, realizeaza functia opusa, supri- ma proliferarea celulara si tocmai aceasta inactivare a unei astfel de gene (prin acele doua mutatii) este cea care lanseaza diviziunea celulara, prin urmare Rb este o gena supresoare a cancerului, exact opusa din punct de vedere functional src-ului - adica o

anti-oncogena, cum ii spunea Knudson.

„Se pare ca doua clase de gene sunt esentiale pentru cancerele infantile" scria el. „0 clasa este cea a oncogenelor, care actioneaza pe baza unei activitati mult crescute sau anormale... Cealalta clasa, cea a anti-oncogenelor (sau supresoare tumorale), este recesiva in oncogeneza. Cancerul se produce atunci cand ambele copii normale au suferit mutatii sau deletii. Unele persoane poarta o astfel de muta|ie in lantul genetic fi prezinta un rise foarte mare sa faca tumori deoarece este necesar un singur eveniment somatic pentru a dezlantui intregul sir de evenimente. Unele copii, desi nu poarta astfel de mutatii in cromozom, pot sa produca tumora ca rezultat a doua evenimente somatice."

Putem sa afirmam ca pe baza unei statistici s-a emis o ipoteza extrem de desteap- ta si explicita. Knudson nu cunostea identitatea moleculara a anti-oncogenelor sale fantasmagorice, nu se uitase niciodata la o celula canceroasa ca sa vada aceste gene, nu facuse niciodata un experiment biologic pentru a identifica Rfr-ul. Ca si Mendel, Knudson ifi interpreta genele doar din punct de vedere statistic. El a dedus existenta lor „af a cum poti sa deduci ca afara este vant

„0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE" atunci cand copacii se pleaca .

La sfarsitul anilor 1970, Varmus, Bishop fi Knudson aveau deja posibilitatea sa descrie aberatiile moleculare esentiale ale celulei canceroase, coreland actiunile co- ordonate ale oncogenelor fi anti-oncogenelor. Genele canceroase, spunea Knudson, apareau in doua forme. Gene „pozitive", cum este src, sunt versiuni mutante activate ale unor gene celulare normale. In celulele normale, aceste gene accelereaza diviziunea celulara, dar numai cand celula primefte un semnal de multiplicare foarte insistent. In forma lor mutanta, aceste gene sunt impinse inspre hiperactivitate perpetua, dezlantuind diviziunea celulara fara control. O proto-oncogena activata, ca sa folosim analogia lui Bishop, este ca un accelerator de mafina blocat. O celula cu un astfel de accelerator blocat o ia la vale spre diviziunea celulara, incapabil sa stopeze mitoza, fi

se divide si se divide fara odihna.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Genele „negative“ de exemplu Rb-ul, suprima diviziunea celulara. In celulele normale, aceste oncogene sau gene supresoare asigura franele proliferarii celulare, sto- pand diviziunea celulara atunci cand celula primefte semnalele corespunzatoare. La celulele canceroase, aceste frane sunt inactivate din cauza mutatiilor. In celulele in care nu exista aceste frane, ca sa folosim din nou analogia lui Bisnop, nu se inregistreaza semnale de oprire pentru mitoza fi, din nou, celula se divide fi se divide in ciuda ori- caror semnale de oprire.Ambele anomalii, protooncogene activate si supresoare tumorale inactivate („accelerator blocat" si „frane lipsa"), reprezinta defecte moleculare esenfiale ale celulei canceroase, Bishop, Knudson fi Varmus nu stiau cate astfel de defecte sunt necesare, pana la urma, pentru a produce cancere umane, dar confluenfa acestor doua forme de anomalii, presupuneau ei, produce cancere.

O predictie riscanta

Ei isi vad doar propriile umbre sau fiecare umbra celuilalt, pe care focul le proiecteaza pe peretele opus alpesterii. Platon

Karl Popper, filosof al stiintei, a formulat sintagma de predictie riscanta pentru a descrie procesul prin care oamenii de stiinta verified teorii inca netestate. Teoriile bune, scria Popper, sugereaza astfel de predictii riscante. Ele prevad un fapt sau un eveniment neanticipat (cu rise real de a nu se produce sau de a fa demonstrate ca inco- rect). Atunci cand acest fapt neanticipat se demonstreaza a fi adevarat, teoria castiga credibilitate si forta. Infelegerea legii gravitafiei a lui Newton a fost validata intr-un mod spectaculos cand ea a anticipat cu multa claritate revenirea cometei Hailey in anul 1758. Teoria relativitatii lui Einstein a fost definitiv recunoscuta in 1919, cand s-a demonstrat ca lumina de la stelele indepartate este distorsionata de masa Soarelui, in conformitate cu ecuatiile teoriei.

50 1

La sfarsitul anilor 1970, teoria carcinogenezei propusa de Varmus si Bishop a ge- nerat fi ea cel putin o astfel de predictie riscanta. Varmus si Bishop demonstrasera ca precursorii protooncogenelor exista cu adevarat in celulele normaie. Ei descoperisera versiuni activate ale protooncogenelor src in virusul sarcomului Rous. Tot ei au su- gerat ca mutafiile din aceste gene produc cancere, dar le lipsea un element crucial din demonstrate. Daca Varmus si Bishop aveau dreptate, insemna ca in interiorul celulei canceroase trebuia sa se poata identifica versiuni mutante ale unor astfel de proto-oncogene. Dar, pana la momentul acela, defi alti oameni de stiinta izolasera o intreaga gama de oncogene din retrovirusuri, nimeni nu izolase o oncogena mutanta activata din celula canceroasa.

„Izolarea unei astfel de gene“, dupa cum spunea biologul oncolog Robert Weinberg, „insemna ca iesim din mtunericul cavernelor... Acolo unde oamenii de ftiinta doar presupusesera existenta oncogenelor, ar putea sa vada aceste gene in carne si oase’, traind in interiorul celulei canceroase."

Robert Weinberg era extrem de interesat sa iasa din aceste caverne. De specialitate virusolog, intr-o epoca in care au trait mari virusologi, el a lucrat la laboratoarele Dulbecco la Salk Institute in anii 1960 si a izolat ADN din virusurile de maimuta cu

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

scopul de a le studia genele. In 1970, anul in care Temin si Baltimore descoperisera revers transcriptaza, Weinberg se afla inca in laborator, purificand gene din virusuri de maimuta. Sase ani mai tarziu, cand Varmus si Bishop au anuntat descoperirea src-ului celular, Weinberg inca purifica ADN din virusuri. El s-a simtit cumva prins in aceasta penumbra, inconjurat de o faima care nu a fost niciodata a lui. Revolutia retrovirusurilor, cu misterele si promisiunile ei, trecuse usurel pe langa el.

in anul 1972, Weinberg s-a mutat la MIT, la un laborator mic, aflat la cateva cabi- nete distanta de laboratorul din Baltimore, cu scopul de a studia virusurile oncogene. „Seful de catedra ma considera nebun, un nebun bun, un nebun caruia ii placea sa lucreze, dar tot nebun.“ Laboratorul lui Weinberg era situat in spatiul steril, cu totul ne- placut de la MIT, prin anii 1960 o cladire destul de putin prietenoasa, in care functiona un lift ce scartaia din toate balamalele. Raul Charles era destul de departe, invizibil de la ferestre, dar suficient de aproape ca sa-i simti palele de vant prin ferestrele nu foarte bine izolate. Subsolul cladirii era conectat printr-o serie de tunele pe care se insirau camere neaerisite si unde se reparau chei fi tot felul de mecanisme pentru laboratoare.

Laboratoarele insele devenisera niste masinarii. in stiinta, aceasta este mai mult o descriere peiorativa decat un compliment. Un laborator bine pus la punct tehnic este ca o orchestra robotizata care produce sunete perfecte, dar nu muzica. Pe la sfarfitul anilor 1970, Weinberg fia dobandit printre colegi reputatia unui om de stiinta competent din punct de vedere tehnic, extrem de atent la ceea ce facea, dar care nu avea o anumita directie de cercetare. Weinberg insufi simtea ca activitatea lui stagneaza. Avea nevoie, cum spunea el, de o problema simpla fi clara pe care s-o rezolve.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Aceasta i-a venit in minte intr-o dimineata cand se abatuse una din faimoasele furtuni de zapada din Boston, intr-o zi de februarie 1978, venind pe jos la serviciu, Weinberg a fost prins intr-o furtuna de zapada de poveste. Transportul public era oprit, iar Weinberg preferase sa piece de acasa pana la laborator cu palarie fi in galofi fi sa traverseze Longfellow Bridge, punand cu greu un picior inaintea celuilalt. Zapada se afezase peste tot, absorbind toate sunetele, creand un fel de spatiu hipnotic fi tacut. Pe cand trecea peste pod, in mintea lui Weinberg se invarteau retrovirusuri, cancere, gene canceroase umane.

Src fusese atat de ufor de izolat fi de identificat ca gena oncogena umana deoarece virusul sarcomului Rous poseda patru gene minuscule. Greu puteai sa cotrobai in genomul retroviral fara sa dai de oncogena. O celula canceroasa, insa, are aproximativ 20 000 de gene. A cauta gena oncogena in acea furtuna de gene era o intreprindere foarte dificila.

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

Dar o oncogena, prin definitie, are o proprietate anume: provoaca o proliferare celulara nestavilita a celulei normale. Temin folosise aceasta proprietate in cancerul sau experimental pentru a inocula celulele care sa genereze „focare“. Si, in timp ce Weinberg se gandea la oncogene, ii tot venea in minte aceasta idee a lui Temin.Din cele vreo douazeci de mii de gene din celula canceroasa, se gandea Weinberg, in cea mai mare parte erau probabil normaie fi doar o mica parte erau mutante protooncogene. Sa ne inchipuim un moment ca suntem in stare sa le luam pe toate cele douazeci de mii de celule canceroase, cele bune, cele rele, cele urate, f i sa le transpunem in douazeci de mii de celule normaie, astfel incat fiecare celula sa primeasca o singura gena. Genele nemutante, normaie, nu vor avea efect asupra celulelor, dar, cate una din celulele care primeste o oncogena si este activata de semnal va incepe sa se divida fi sa se reproduca fara masura. Reproduse de zece ori, aceste celule vor forma nifte mici ghemotoace in cutiile Petri. La douasprezece diviziuni celulare, acel ghemotoc va deveni „un focar" vizibil, adica un cancer distilat, in forma sa primordiala.

Furtuna de zapada a jucat rolul unui catalizator pentru Weinberg. Se eliberase de retrovirusuri. Daca oncogenele activate se gasesc cu adevarat in celulele canceroase, asta inseamna ca transferarea acestor gene in celule normaie trebuie sa produca diviziunea fi proliferarea acestor celule normaie. Decenii la rand, biologii oncologi s-au bazat pe virusul sarcomului Rous pentru a introduce src activ in celule fi, prin aceasta tehnica, sa provoace diviziunea celulara. Dar Weinberg va ocoli virusul lui Rous, va face ca anumite gene oncogene sa fie transferate direct de la celulele canceroase la celulele normaie. Dupa ce a trecut de capatul podului, cu zapada invartindu-se in jurul lui ca o mantie, s-a aflat la o intersectie libera unde functionau inca semafoarele. A traversat, indreptandu-se direct spre central de cercetare a cancerului.

£OG3 50 5

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Weinberg a intampinat in primul rand o dificultate de natura tehnica. Cum sa transfere ADN de la o celula canceroasa catre o populatie de celule normaie ? Din fe- ricire, acesta era unui din talentele sale tehnice pe care fi le perfectionase in laborator in acel deceniu in care i se paruse ca nu face nimic. Metoda pe care a ales-o incepea cu purificarea ADN-ului din celulele canceroase fi precipitarea lor din celulele extrase dintr-o suspensie densa care aparea ca un lapte prins. Acest ADN a fost apoi impartit in mii de "bucati, fiecare transportand una sau doua gene. Pentru a transfera ADN-ul in celule avea nevoie de un alt transportor: o molecula care sa introduca ADN-ul in interiorul unei celule. In aceasta etapa, Weinberg s-a folosit de o fmecherie. ADN-ul se leaga de o substanta chimica numita/os/af de calciu, pentru a da naftere unor mici particule albe. Aceste particule sunt ingerate de celule fi, pe masura ce celulele ingereaza aceste celule, ele ingereaza fi elementele de ADN legate de f’osfatul de calciu. Un strat de celule normaie cultivate in cutia Petri era stropit cu aceste particule de ADN fi fosfat de calciu, aratand ca un bulgare de zapada, cu o sumedenie de gene pe care Weinberg le intrevazuse cu atata precizie pe cand traversa Bostonul pe furtuna.

Odata ce zapada aceea de ADN a fost stropita pe celule fi acestea au preluat-o, Weinberg fi-a imaginat un experiment simplu: celula care primise o oncogena va incepe sa se divida, formand focare de celule proliferative. Weinberg intentiona sa izo

-leze aceste celule fi apoi sa purifice fragmentele de ADN care promovasera aceasta proliferare. Astfel se captura o oncogena umana adevarata.

In vara anului 1979, Chiaho Shih, un absolvent care lucra la laboratorul lui Weinberg, a inceput sa-fi faca de lucru cu cincisprezece tipuri de celule canceroase prelevate de la foarece, incercand sa gaseasca un fragment de ADN cu care sa produ- ca focare pe celulele normale. Shih era o persoana laconica fi cam secretoasa, cu un temperament alunecos, de argint viu, fi extrem de paranoic in legatura cu propriile experimente. Era fi un tip incapatanat: cand nu era de acord cu Weinberg, ifi amintesc colegii, accentul lui devenea mai puternic fi se facea ca nu intelege englezefte, o limba pe care o vorbea de altminteri cu multa ufurinta in conditii normale. Dar, cu toate ciudateniile sale, Shih era fi un perfectionist innascut invatase tehnica de transfecfie a ADN-ului de la predecesorii sai din laborator, dar, mai mult decat atat, avea un 50 6

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

instinct special pentru celulele sale, af a cum un bun gradinar are un instinct innascut in separarea plantelor care cresc bine de cele care nu se dezvolta normal.

Shih cultivase un numar impresionant de celule normale in cutiile Petri fi le stro- pise saptamanal cu gene provenite din panelul sau de celule canceroase. In laborator se adunau vas dupa vas cu celule care suferisera procesul de transfecfie. Afa cum Weinberg avusese o idee geniala pe cand traversa podul pe vreme de viscol, Shih a dat fi el, din intamplare, peste un rezultat crucial. A descoperit ca transferul ADN-ului din celulele oncogene de foarece produce, invariabil, focare pe celulele normale, o dovada ca oncogenele pot sa fie identificate printr-o astfel de metoda*.

Intaratafi fi oarecum derutati, Weinberg fi Shih au realizat o varianta mai indraz- neafa a acestui experiment. Pana atunci folosisera celule oncogene de foarece pentru a face rost de ADN. Au schimbat tactica, au schimbat specia si s-au apucat sa lucreze cu celule oncogene umane. „Daca era sa prindem o oncogena umana intr-un mod atat de dificil“ Ifi aduce aminte Weinberg, „ne-am gandit ca ar fi preferabil sa lucram cu cancerele umane." Shih s-a dus la Dana-Farber Cancer Institute fi a adus ia laborator o linie de celule canceroase provenite de la un pacient, Earl Jensen, un fumator inrait care murise de un cancer al vezicii urinare. ADN-ul din aceste celule a fost rupt in fragmente cat se putea de mici fi transfectate in celulele normale umane. Shih s-a in- tors la microscop, cautand focare in toate vasele de cultura. Experimental a foncfionat din nou. Ca fi in cazul liniei celulare oncogene de foarece, in vase au aparut focare proeminente, care crefteau vizibil. Wemberg 1-a presat pe Shih sa gaseasca gena specials. care poate sa transforme o celula normala intr-o celula canceroasa. Laboratorul lui Weinberg era in cursa pentru izolarea fi identificarea primei oncogene umane adevarate. ' De fapt, celuiele,„normale" pe care le folosise Weinberg nu erau chiar normale. Ele erau deia adaptate la creftere, astfel incat o singura oncogena activata le putea influenza multiplicarea. Celulele cu adevarat „normale" va descoperi Weinberg ulterior, au nevoie ca mai multe gene sa fie tranformate pentru a produce acelea^i mutatii. (N.a.)

50 7

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR §i-a dat seama curand ca nu era singur in aceasta cursa. La Dana-Farber Institute, in partea cealalta a orafului, Geoff Cooper, un fost student at lui Temin, demonstrase fi el ca ADN-ul de la celulele canceroase poate sa produca transformari celulare. La fel facuse si Michael Wigler la Cold Spring Harbor Lab in New York, iar Weinberg, Cooper fi Wigler aveau fi un alt competitor. La NCI, un cercetator spaniol prea putin cunoscut, Mariano Barbacid, descoperise un fragment de ADN de la o alta linie celulara de cancer care inducea transformarea celulelor normaie. La sfarfitul iernii anului

1981, toate cele patru laboratoare se grabeau sa termine cercetarile. La inceputul pri- maverii, fiecare din cele patru laboratoare ifi identificase gena pe care o cauta.

In anul 1982, Weinberg, Barbacid fi Wigler publicau in mod independent des- coperirile pe care le facusera fi ifi comparau rezultatele. Se semnala o convergenta cu totul neafteptata fi extrem de sugestiva: toate cele trei laboratoare izolasera acelafi fragment de ADN care continea o gena numit ras, de la celulele de cancer respective. 1 Ca fi src, ras era o gena prezenta in toate celulele, dar la fel ca src, gena ras in celulele normaie era functional diferita de ras din celulele canceroase. In celulele normaie, gena ras codifica o proteina foarte bine controlata, care initia fi oprea un proces ca un intrerupator modular. In celulele canceroase, gena suferise mutatii, afa cum prevazu- sera Varmus fi Bishop. Ras mutant codifica o proteina continuu hiperactiva, care o luase razna fi care era blocata pe pozifia pornit. Aceasta proteina mutanta producea un semnal de diviziune celulara care nu putea sa fie intrerupt, iar celulele continuau sa se divida. Se gaseau in prezenta mult cautatei oncogene umane adevarate, scoasa in „carne fi oase" din celula canceroasa. „Odata ce am reufit sa clonam o celula canceroasa" spunea Weinberg „lumea se va afla la picioarele noastre." Se vor gasi imediat noi abordari terapeutice fi noi modalitati de evaluare si de discutare a carcinogenezei. „Era“ cum scria Weinberg ulterior, „un vis frumos." £003

1De fapt, ras, la fel ca src, fusese descoperita mai inainte intr-un virus cancerigen -

subliniind inca o data capacitatea uimitoare a acestor virusuri de a evidentia mecanismele oncogenelor endogene. (N.a.)

50 8

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

In anul 1983, la cateva luni dupa ce Weinberg purificase ras mutant din celulele maligne, Ray Erikson a mers la Washington pentru a capata prestigiosul premiu General Motors pentru cercetarile asupra activitatii fi funcfionarii src. Celalalt premi- ant al serii erau Tom Frei, care era astfel onorat pentru progresele pe care le realizase in vindecarea leucemiei.

A fost o seara minunata. Masa, extrem de eleganta, s-a desfasurat la lumina lu- manarilor intr-un mare foaier din Washington, urmata de toasturi fi discursuri de felicitare. In jurul meselor acoperite cu fefe de masa albe se stransesera oameni de fti- infa, medici, politicieni, chiar fi o serie din foftii laskerioti1. Discutiile s-au indreptat frecvent spre descoperirea oncogenelor fi invenfiile chimioterapiei curative, dar cel

edoua conversatii pareau sa se petreaca in doua universuri inchise si separate, asa cum se intamplase fi la conferinta lui Temin in Houston cu mai bine de zece ani in urma. Premiul lui Frei pentru vindecarea leucemiei fi premiul lui Erikson pentru identificarea oncogenelor critice pareau sa nu aiba absolut nici un lucru in comun. Erikson spunea: „Nu-mi aduc aminte ca oncologii clinicieni sa fi manifestat vreun entuziasm pentru biologii oncologi care reufisera sa uneasca cei doi poli de cunoaf tere 111 legatura cu cancerul." Cele doua jumatati ale problemei cancerului - cauza fi tratament - au baut fi au petrecut impreuna, dar au plecat cu mijloace separate de la aceasta intalnire. £OG3

Descoperirea ras a ridicat o noua provocare pentru geneticienii cancerului: pu- rificasera o oncogena mutanta din celula mailgna, dar acest lucru deschisese o alta poarta. Ipoteza dublei conditionari a lui Knudson generase fi ea o predictie de rise: aceea ca celulele canceroase ale retinoblastomului contin doua copii inactivate de gene Rb. Weinberg, Wigler fi Barbacid demonstrasera ca Varmus fi Bishop aveau dreptate. Acum cineva trebuia sa demonstreze predictia lui Knudson fi sa izoleze gena supresoare de care se vorbise fi sa demonstreze ca ambele copii erau inactivate in retinoblastom.

1 Laskeriotii se impra^tiasera dupa National Cancer Act din 1971. Mary Lasker era inca implicate in politica cercetarii, dar nici pe departe cu energia fi for^a din anii 1960. (N.a.)

50 9

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Dar aceasta problema aducea in discutie fi o problema conceptual!. Genele tu morale supresoare, prin natura lor, sunt identificate prin absent!. O oncogena cand devine mutanta asigura un semnal de pornire, de initiere a diviziunii celulare. O gena supresoare mutanta indeparteaza pur fi simplu acel semnal care stopeaz! diviziunea celulara. Transfectia lui Weinberg fi Chiaho Shih reufise deoarece oncogenele pot sa produc! diviziunea necontrolat! a celulelor normale, dand astfel nastere unor focare de celule in cutiile Petri, dar anti-oncogena transpus! intr-o celula nu creeaza astfel de anti-focare. „Atunci, cum sa prinzi genele care se comport! ca nifte stafii" scria Weinberg, „influentand celulele din spatele unei draperii intunecate ?“

La mijlocul anilor 1980, geneticienii oncologi au inceput sa zareasca conturu- rile neclare ale acelei „draperii intunecate" care se afla in spatele retinoblastomului. Analizand cromozomii din celulele de retinoblastom printr- o tehnic! initiat! de Janet Rowley, geneticienii au demonstrat ca gena Rb „traiefte“ pe cromozomul 13. Dar un cromozom confine mii de gene. A izola o singura gena din acest numar foarte mare, mai ales una a carei prezenta functional! sa fie demonstrate ca inactiva, se parea ca este o sarcina de nedepafit. Laboratoare de mare anvergura, cu echipament profesional de exceptie, incercau sa vaneze genele de cancer. Laboratorul lui Webster Cavenee din Cincinnati, al lui Brenda Gallic din Toronto fi al lui Weinberg din Boston cautau cu multa vigoare o strategic de izolare a Rb, dar aceste eforturi ajunsesera la o limita „$tiam unde traiefte Rb-ul“, ifi amintefte Weinberg, „dar nu aveam nicio idee ce era acest Rb“.

Peste raul Charles de langa laboratorul lui Weinberg, Thad Dryja, un oftalmolog devenit genetician, se prinsese fi el in aceasta vanatoare dupa Rb. Laboratorul lui Dryja se afla la etajul fase al sectiei de oftalmologie-ORL a spitalului din Massachusetts sau, cum se numeste mai frecvent in limbajul medicilor rezidenti, Ochiul. Sectia de oftal- mologie era bine cunoscuta pentru cercetarile clinice ale bolilor oftalmologice, dar nu era recunoscuta ca laborator de cercetari. Institutul Whitehead unde lucra Weinberg se putea mandri cu cea mai recenta tehnologie, cu o armata de mafini care puteau sa secvenfializeze mii de mostre de ADN, cu microscoape cu fluorescenfa extrem de puternice, care puteau sa patrunda pana in miezul celulei. Spre deosebire de aceste laboratoare, Ochiul, cu aparatura sa din secolul al XlX-lea, cu

51 0

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

lentilele prinse in lemn lustruit, puse prin vitrine, era o forma cel putin anacronica de laborator.

Dar fi Dryja era un genetician oncolog extrem de special. Pe la mijlocul anilor 1980, dupa ce ifi terminase specializarea clinica in oftalmologie la spitalul din Boston, s-a mutat [a laboratoarele de cercetari de la Children’s Hospital ca sa studieze genetica bolilor oftalmologice. Era un oftalmolog interesat de cancer - Dryja avea ca tinta evi- denta retinoblastomul. Dar chiar fi Dryja, un optimist inveterat, avea ezitari in legatura cu cercetarile Rb: „Brenda [Gallie] fi Web [Cavenee] s-au blocat in incercarile lor [de a clona Rb]. Era o vreme de dezvoltare lenta, extrem de frustranta."

Dryja fi-a inceput „vanatoarea“ dupa Rb pornind de la cateva presupuneri cheie: celulele umane normaie, se ftia acest lucru, aveau doua copii ale fiecarui cromozom, cu exceptia cromozomilor sexuali. Unui de la fiecare parinte, 23 de perechi de cromozomi, adica un total de 46. Fiecare celula normala avea astfel doua copii ale genei Rb, cate una in fiecare copie a cromozomului 13.

Presupunand ca Knudson avea dreptate cu acea ipoteza de dubla conditionare, fiecare tumora oftalmologica trebuie sa aiba doua mutatii inactivante, independente in gena Rb, una pentru fiecare cromozom. Dryja ftia ca mutatiile se pot realiza in mai multe forme, pot sa fie schimbari minimale ale ADN-ului, care sa activeze gena, sau pot sa fie lipsuri structurale ample din gena, care sa se intinda pe o mare porfiune a lui. Deoarece gena Rb trebuia sa fie inactivanta pentru a duce la form area retinoblastomului, Dryja s-a gandit ca mutatia responsabila s-ar putea sa fie o astfel de deletie a genomului. Deletia unui segment amplu din gena era, la urma urmei, modul cel mai dur fi cel mai rapid de-a o paraliza fi de-a o face inactiva.

51 1

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR In cele mai multe retinoblastoame, cele doua delefii ale celor doua copii ale genelor Rb trebuie sa se afle In portiuni diferite ale genei. Deoarece mutatiile apar rando mizat, fansa ca ambele mutatii sa fie exact in aceeafi regiune a genei este foarte mica, daca vreti, ca fansa de-a da fase fase cu nifte zaruri care au o suta de fete. Tipic, una dintre aceste deletii va afecta portiunea frontala a genei, iar cealaita deletie va afecta portiunea caudala (in ambele cazuri consecintele functionale erau aceleafi - inactiva- rea -Rb-ului). Cele doua conditiondri vor fi asimetrice in cele mai multe tumori, afec- tand doua parti distincte ale genei de pe cei doi cromozomi.

Dar pana fi zarurile cu o suta de fete mentionate anterior, aruncate de multe, multe ori, pot sa dea fase fase. Dryja ftia ca se poate gasi foarte rar o tumora la care ambele deletii sa fie exact de aceeafi parte a genei de pe cei doi cromozomi. In aces

tcaz, bucafica aceea de cromozom lipsefte complet din celula. Iar daca Dryja ar putea sa gaseasca o metoda prin care sa identifice o piesa complet lipsa din cromozomul 13 dintr-un retinoblastom, va da imediat peste gena Rb. Era cea mai simpla strategie: sa vaneze o funcfie absenta corespunzatoare unei gene. Deci Dryja trebuia sa identifice un element lipsa dintr-o structura.

Pentru identificarea unei astfel de piese lipsa, Dryja avea nevoie de o serie de re- pere structurale pe cromozomul 13 - mici bucatele de ADN care se numeau sonde chimice (procesul este numit hibridizare) fi care erau aliniate pe lungimea cromo- zomului. Trebuia sa foloseasca aceste sonde intr-o alta forma decat prin reactia de lipire la care facusera apel Varmus si Bishop in anii 1970. Daca piesa de ADN exista In tumora, ea se leaga; daca piesa nu exista, atunci aceasta sondd nu se leaga, identificand absenfa acelei parfi din celula. Dryja a reufit sa puna laolalta o serie de astfel de sonde, dar pe langa aceste sonde, avea nevoie de o resursa de care el, din fericire, dispunea: o enorma banca de tumori congelate. Sansa de a gasi aceeafi delefie In genele Rb din ambii cromozomi era foarte mica, af a incat era nevoie sa testeze foarte multe celule pentru a gasi una.

51 2

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

Acesta a fost avantajul sau crucial fafa de laboratoarele profesionale foarte mari din Toronto fi Houston. Cercetatori! din laborator ies prea rar de acolo pentru a-si face rost de mostre. Dryja, care era clinician, avea o camera frigorifica plina cu astfel de mostre. „Am strans tot felul de tumori, parea eram obsedat“ zice el cu placerea colecfionarului. „Am dat zvon printre pacienti fi medici ca aveam nevoie de cazuri de retinoblastom. De cate ori se identifxea un caz, spuneau ‘aduceti-1 pe doctoral Dryja. Si atunci ma deplasam cu avionul, cu mafina, pe jos ca sa preiau mostre si sa le aduc aici. Am ajuns sa cunosc pacientii pe nume deoarece boala se extinde in familiile lor, Sunam acasa sa vad daca exista vreun frate, vreo sora sau var cu retinoblastom. Cateodata aflam despre astfel de situatii chiar inaintea medicilor lor.“

Saptamana dupa saptamana, Dryja a extras cromozomii din tumori fi i-a masurat. Daca sondele se legau, produceau un semnal pe un gel. Daca o sonda lipsea cu totul. semnalul era alb. Intr-o dimineata, dupa ce mai lucrase o serie ele tumori, Dryja s-a in- tors la laborator fi sa uitat la culturi, in fafa ferestrei, uitandu-se de la stanga la dreapta la fiecare din serii, ca un pianist care citefte notele. Intr-o tumora a vazut un spatiu ne- ocupat. Una dintre sondele sale, H3-8, lipsea in ambii cromozomi proveniti de la acea tumora. A simtit ca-1 ia un val de caldura fi apoi un val de frig. „ln momentul acela am avut senzatia ca tineam o gena in maini; dadusem peste un retinoblastom." £003

Dryja a descoperit ca din celulele tumorale lipse.fte o secventa de ADN. Acum era nevoie sa descopere secventa corespunzatoare din celulele normale si astfel sa izoleze gena Rb. Periculos de aproape de sfarfitul experimentului, Dryja era ca un acrobat care mai trebuie sa faca un salt pe sarma. Laboratorul sau, care consta dintr-o singura odaie, era plin de tensiune, toata lumea incordata la limita. Nu era foarte priceput la izolarea genelor fi avea resurse foarte limitate. Pentru a izola gena avea nevoie de ajutor, afa incat a facut o incercare. Auzise ca cercetatorii de la laboratorul Weinberg cautau fi ei gena retinoblastomului. Optiunile lui Dryja erau limpezi: sau facea echipa cu Weinberg, sau incerca sa izoleze gena singur fi sa piarda cursa cu total.

51 3

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Cercetatorul din laboratorul lui Weinberg care Incerca sa izoleze Rb era Steve Friend. Un specialist In genetica moleculara cu instrucfie medicala, persoana joviala, foarte inteligent, cu maniere agreabile, Friend menfionase in treacat interesul pe care-l avea pentru Rb cand se intalnise odata cu Dryja. Spre deosebire de Dryja, care lucra cu o cantitate mereu mai mare de mostre de tumori, Friend facuse o colecfie de celule normaie, celule in care gena Rb era perfect intacta. Abordarea lui Friend fusese urmatoarea : sa descopere genele care erau prezente in celulele retiniene normaie fi apoi sa incerce sa le identifice pe acelea care erau anormale in retinoblastoame, lucrand invers fata de Dryja.

Pentru Dryja, complementaritatea celor doua abordari era evidenta, el identificase o secventa lipsa din ADN-ul proven it de la tumori. Oare Friend fi cu Weinberg n- ar putea sa extraga gena intreaga din celulele normaie ? Au stabilit o potentials colabo- rare intre cele doua laboratoare. Intr-o dimineafa in 1985, Dryja fi-a luat proba, H3- 8, fi efectiv a trecut podul Longfellow (pana acum, foseaua centrala a oncogenezei), ducandu-se la labora torul lui Friend de la Whitehead.

Friend a avut nevoie de un experiment rapid pentru a testa sonda chimica a lui Dryja. Folosind reactia de „legare“ a ADN-ului, Friend a prins si a izolat gena din celula normala care se prinsese de sonda H3-8. Gena izolata „traia“ pe cromozomul 13, dupa cum prezisese. Cand Dryja a testat ulterior presupusa gena in banca de mostre tumorale, a descoperit cu exactitate ceea ce Knudson prezisese cu mai bine de zece ani inainte: toate celulele de retinoblastom confineau inactivari in ambele copii ale genei

- dubla condifionare - in vreme ce celulele normaie confineau doua copii normaie ale genei. Gena cantata fi pe care Friend o izolase era indiscutabil Rb,

51 4

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

In octombrie 1986, Friend, Weinberg fi Dryja fi-au publicat descoperirile In revista Nature. Articolul s-a constituit in complementul perfect al lucrarii ras a lui Weinberg, yin fi. yang - izolarea unei proto-oncogene activate (ras) fi identificarea unei anti-oncogene (Rb). „Cu 15 ani in urma" scria Weinberg, „Knudson oferise baza teoretica pentru carcinogeneza retinoblastomului, sugerand ca ce! pufin doua eveni- mente genetice conlucreaza pentru a inifia dezvoltarea tumorii." Weinberg scria, „am izolat [o gena umana] care se pare ca reprezinta una dintre aceste clase de gene" - un supresor tumoral.

Dar ce anume face JRA-ul in celulele normaie era inca un lucru care ramanea de aflat. Numele, dupa cum se pare, este grefit. Rb, retinoblastomul, nu sufera mutatii numai in rarele tumori oculare la copii. Pe la inceputul anilor 1990, cand oamenii de ftiinta au reufit sa testeze gena izolata de Dryja, Friend fi Weinberg in alte cancere, au descoperit ca ea sufera mutafii importante in cancerele pulmonare, osoase, esofagie- ne, mamare, ale vezicii urinare la adulfi. Ca fi ras, ea se exprima in fiecare celula in di

-viziune fi este inactivata intr-o sumedenie de situafii maligne. Prin urmare, denumirea de Rbcare provine de fapt de la retinoblastom, subestimeaza influenza, importanta si agresivitatea acestei gene.

Gena retinoblastomului codifica o proteina, numita, de asemenea, fi ea Rb, care are un „buzunar“ molecular foarte adanc. Functia sa de baza este sa se lege de alte pro- teine fi sa le tma izolate in acest „buzunar“, impiedicandu-le sa induca diviziunea celulara. Cand celula incepe sa se divida, aceasta ii atafeaza un Rb cu un grup fosfat, o molecula-semnal, care inactiveaza gena fi forteaza astfel proteina sa ifi elibereze partenerii. Deci, Rb actioneaza ca un portar pentru diviziunea celulara, deschizand o serie de porfi moleculare-cheie de fiecare data cand se activeaza diviziunea celulara fi inchizandu-le foarte ferm cand aceeafi diviziune celulara s-a mcheiat. Mutatiile la nivelul Rb inactiveaza aceasta functie. Celula canceroasa percepe aceste porti ca fund perpetuu deschise fi continua sa se divida fara oprire. ZOOS

51 5

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Clonarea ras fi a retinoblastomului - oncogena fi anti-oncogena - a reprezentat un moment esential in genetica bolii canceroase. Intre 1983 si 1993, s-au identificat o serie de alte oncogene fi anti-oncogene in cancerele umane: myc, neu, fos, ret, akt (toate oncogene) fi p53, VHL, APC (toate supresoare tumorale). Retrovirusurile, transpor- toare accidentale ale oncogenelor, au fost uitate. Teoria lui Varmus si Bishop - cum ca oncogenele erau gene celulare activate - a fost recunoscuta ca adevarata pentru mai multe forme de cancer, iar ipoteza dublei conditionari se poate aplica unei mari vari- etafi de cancere (supresoarele tumorii sunt gene care trebuie sa fie inactivate in ambii cromozomi). Se contura din ce in ce mai evident un concept general al carcinogenezei. Celula canceroasa este o mafinarie stricata, oncogenele erau acceleratorul blocat iar supresoarele inactivate erau frana lipsa 1.

Pe la sfarfitul anilor 1980, a mai fost resuscitata o linie de cercetare din trecut, care a dus la inca un pas inainte in descoperirile privind genele canceroase. Incepand cu raportul lui Gouvea din 1872 in legatura cu familia braziliana cu tumori la ochi, gene- ticienii descoperisera fi alte cateva familii care se parea ca prezinta gene ale canceru lui. Istoricul acestor familii are o ritmicitate tragica, defi foarte obifnuita: cancerul i-a bantuit generate dupa generatie, aparand mereu la parinti, copii, nepoti. Doua trasa- turi se evidenfiau in toate aceste povefti. Intai, geneticienii au recunoscut ca spectral cancerului in fiecare familie este limitat fi adesea stereotip. De exemplu, cancerul de colon fi cancerul ovarian se intalnesc xntr-o familie, cancerul mamar fi cancerul ovarian in alta, sarcoame, leucemii, glioame in alta familie. Un al doilea element identificat a fost acela ca acelafi model a aparut in familii diferite, sugerandu-se un sindrom genetic comun. In sindromul Lynch, descris intai de un oncolog deftept, Henry Lynch, la o familie din Nebraska, cancerele de colon, de ovar. de stomac, de vezica biliara au aparut in generatii succesive. In sindromul Li-Fraumeni existau forme de cancere re- curente: sarcoame osoase sau ale viscerelor, leucemii fi tumori cerebrale.

Facandu-se uz de tehnici genetice moleculare extrem de sofisticate, geneticienii din anii

1Defi cancerul nu este Intotdeauna produs de un virus, au fost identificate anumite virusuri care produc forme specifice de cancer, cum ar fi HPV (papillomavirusul uman) care produce cancer de col uterin. In anul 1990, cand a fost descifrat mecanismul care duce la aparitia

Rb

acestei forme de cancer, s-a aflat ca HPV inactiveaza fi semnalul p53 - subliniindu-se importanta genelor endogene chiar fi in cancerele virale. (N.a.)

51 6

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

1980-1990 au reufit sa cloneze fi sa identifice cateva dintre aceste gene asociate cancerului. Multe dintre aceste gene de cancere familiale, la fel ca Rb, erau supresoare tumorale (defi s-au gasit uneori fi oncogene). Cele mai multe dintre aceste sindroame erau extrem de rare, dar uneori geneticienii reufeau sa identifice modificari genetice care predispun la cancer fi care erau foarte frecvent prezente in popuiatie. Cel mai focant dintre aceste cazuri, probabil, a fost sugerat mai intai de geneticianul Mary Claire-King fi apoi clonat de echipa lui Mark Skolnick'la compania farmaceutica Myriad Genetics. Acesta se numeste BRCA-1 fi este o gena care predispune femeile la cancer mamar sau ovarian. BRCA-1 (la care ne vom intoarce in ultimele pagini ale cartii) se poate identifica la aproximativ 1% dintre femeile din populatia selectata, fa- cand astfel ca acesta sa fie unui dintre cele mai obif nuite cancere genetic conditionate din populatia umana.

La inceputul anilor 1990, descopeririie biologiei oncologice reufisera sa faca o punte intre tumorile la pasari ale lui Peyton Rous fi cancerele umane. Puriftii tot mai aveau de ce sa se planga. Spectral lui Robert Koch bantuia inca teoria genetica a cancerului. Koch postulase ca pentru ca un agent sa fie identificat drept cauza a unei boh, el trebuie: (l) sa fie prezent in organismul bolnav; (2) sa se poata izola din organismul bolnav fi (3) sa reproduca boala intr-un organism gazda atunci cand este transferal acolo din organismul bolnav. Oncogenele satisfaceau primele doua criterii. Se gasisera celulele canceroase fi fusesera izolate, dar nimeni nu demonstrase ca o gena canceroasa, doar ea insa.fi, ar putea sa genereze o tumora bona fide la animal.

La mijiocul anilor 1980, o serie de experimente remarcabile a permis geneticie- nilor oncologi sa satisfaca fi cel de-al treilea criteriu ai lui Koch. In 1984, biologii care lucrau pe celule stem inventasera o noua tehnologie care le permitea sa introduca gene exogene in embrionii de foareci foarte devreme fi apoi sa produca foareci din acefti embrioni modificati. Acest lucru le- a permis sa produca foareci transgenici, foareci in care una sau mai multe gene erau artificial fi permanent modificate. Geneticienii oncologi au folosit aceasta ocazie. Printre primele astfel de gene manipulate ia foarece s-a aflat c-myc, o gena oncogena descoperita in celulele limfoamelor.

Folosind tehnologia transgenica, echipa lui Philip Leder de la Harvard a 51 7

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

modifi- cat gena c-myc la foareci, dar cu o abatere. in mod foarte intelligent, ei s-au asigurat ca numai tesutul mamar de la foarece exprima aceasta gena. (Myc nu putea sa fie activata in toate celulele. Daca myc era activata in embrion, embrionul se transforma intr-o minge de celule hiperproliferative, apoi involua fi murea prin mecanisme necunoscu- te. Singura modalitate de activare a myc la foarecele viu era sa se restranga activitate

51 8

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

aacesteia la un subset de celule. Deoarece laboratorul lui Leder studia cancerul mamar, ei a preferat sa lucreze pe celule mamare). Glumind, Leder ifi numea foarecele OncoMouse. In anul 1988, a reufit sa obfina cu succes patentul pentru OncoMouse, facand ca acesta sa fie primul animal din istorie obfinut prin patent.

Leder se aftepta ca foarecii transgenici sa explodeze de cancer, dar, spre surpriza lui, oncofoarecii au generat cancere tipice pentru foareci. Defi in cromozomii lor fusesera introduse oncogene extrem de agresive, foarecii au dezvoltat cancere mamare unilaterale, foarte mici si foarte tarziu in existenta lor. §i mai surprinzator, femelele de foarece faceau aceste cancere numai dupa sarcina, sugerand ca influenfele din mediu, cum ar fi hormonii, erau absolut necesare pentru a realiza transformarea deplina a celulelor mamare, „Genele myc active nu par sa fie suficiente pentru dezvoltarea acestor tumori" scria Leder. „Daca acesta era cazul, ar fi trebuit sa ne afteptam la o dezvoltare uniforma a maselor tumorale care implica bilateral glandele [mamare] in cazul celor cinci animale care fac cancer. Dar, rezultatele noastre sugereaza mai degraba ca este nevoie de cel pufin doua condifii: una dintre acestea s-ar putea sa fie un eveniment care duce transformarea mai departe, celalalt pare sa fie o nevoie hormonala legata de sarcina, care este doar sugerata de studiile inifiale."

Pentru a testa rolul altor oncogene fi a stimulilor de mediu, Leder a creat un al doilea OncoMouse in care a activat doua proto-oncogene, ras fi myc, cu exprimare in celulele mamare. La aceste femeie de foarece, tumorile glandelor mamare au aparut in cateva luni. Nevoia hormonala produsa de sarcina a fost ameliorate. Cu toate acestea, la foareci ras-myc au aparut numai cateva clone de cancer. Milioane de celule de fesut mamar de la fiecare foarece erau ras fi myc-activate fi, totufi, din acele milioane de celule, fiecare inzestrata cu oncogenele cele mai puternice, numai cateva zeci s-au transformat in tumori adevarate.

51 9

Chiar fi afa, acesta era un experiment crucial. Se crease cancerul experimental la animale. „Cancerul genetic" cum spunea geneticianul Cliff Tabin, „trecuse de o noua frontiera. Nu mai era vorba numai de gene, cai fi excrescenfe artificiale produse in laborator, ci de tumori reale, in dezvoltare la animale." Indelungata controversy a lui Peyton Rous cu aceasta disciplina (cum ca boala canceroasa nu se poate produce in- tr-un organism viu prin modificarea unui set de gene) fusese pusa pe raftul istoriei pentru ca era Invechita.

Amprenta cancerului

Nu vreau sa ajung nemuritor prin operele mele. Vreau safiu nemu- ritor, adica sa nu morfizic. Woody Allen

Fugind de colo colo prin cufca din vivariul de ia Harvard Medical School, OncoMouse-ul lui Phihp Leder purta implicatii foarte importante pe piciorufele lui mici. §oricelul intruchipa maturitatea geneticii oncologice: oamenii de ftiinta crease- r! tumori adevarate (nu doar abstracte, focare palide in cutii Petri) prin manipularea artificial! a doua gene, ras si myc, la animale. Totufi, experimentul lui Leder mai avea nevoie de niste raspunsuri in legatura cu geneza cancerului. Cancerui nu este doar o excrescenta in organism, este o boala care migreaza, se dezvolta, invadeaz! organe, distruge tesuturi, rezista la o serie de medicamente. Chiar si prin activarea a doua proto-oncogene extrem de puternice nu se obtinuse cancer m toate celulele ue foarece. Genetica bolii canceroase lamurise o buna parte din probiemeie legate de geneza cancerului, dar mai era o serie de lucruri care se cereau explicate.

Daca doua oncogene erau insuficiente pentru a produce cancer, atunci oare cate protooncogene activate fi cate supresoare inactivate erau necesare pentru a face acest lucru ? Care erau pafii genetici necesari pentru a transforma o celula normal! in ce- iul! canceroasa ? Pentru cancerele umane nu se puteau da raspunsuri experimentale acestor intrebari. Pan! la urma nu este posibil s! se realizeze pioactiv un cancer la om, sa urmarefti activarea acestuia fi inactivarea genelor. Dar lntreb!rile care se puneau puteau sa capete raspunsuri cu caracter

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR retrospectiv. In anul 1988, folosind specimene umane, Bert Vogelstein, un medic cercetator de la Johns Hopkins Medical School din Baltimore, s-a apucat s! descrie o serie de modificari genetice necesare pentiu initi- erea cancerului. Aceast! problema, sub diverse forme, il va preocupa pe Vogelstein

timp de aproape doua decenii.

Vogelstein a fost inspirat de observatiile realizate de George Papanicolaou fi Oscar Auerbach in anul 1950. Atat Papanicolaou, cat si Auerbach, lucrand pe cancere diferite, au observat ca boala canceroasa nu provine direct din celula normal!. Cancerul nu ap!rea foarte uf or, trecandu-se printr-o o serie de etape discrete intre celula perfect normal! fi celula absolut malign!. Cu cateva decenii inainte ca un cancer de col uterin

sa ajunga la formele sale extrem de invazive, in tesuturi se observau sute de celule premaligne neinvazive, incepand cu primele etape ale sinistrului drum spre cancerizare (identificarea fi eradicarea acestui stadiu premalign - inainte ca boala canceroasa sa se raspandeasca - este, de fapt, baza testului Papanicolaou). Similar, Auerbach a observe: celule premaligne in plamanii marilor fumatori cu mult inainte de aparitia cancerul- respectiv. Cancerul de colon la oameni sufera modificari gradate fi discrete in evolufu sa, de la o leziune premaligna neinvaziva, numita adenom, pana la stadiul termini, invaziv care se numefte carcinom.

Vogelstein a inceput sa studieze dezvoltarea cancerului de colon. A strans o sen; de mostre de la pacienti care se aflau in diferite stadii de evolufie ale cancerului de colon. Apoi, a ales o serie de patru gene canceroase umane, oncogene fi supresoare. fi a stabilit fiecare stadiu de dezvoltare a cancerului din mostrele sale, adica nivelul de activare sau inactivare al acestor

52 1

patru gene1.

Cunoscandu-se marea eterogenitate a oricarei forme de cancer, s-ar putea pre- supune intrun mod naiv ca boala canceroasa a fiecarui pacient in parte este marca:; de propria sa secventa de mutafii genetice fi de un unic set de celule mutante. Dar Vogelstein a descoperit un model cat se poate de consecvent in mostrele de cancer ce colon. In multe probe fi la mai multi pacienti, tranzitia de la un stadiu de cancerizare la altul era dublata de aceeafi tranzitie a modificarilor genetice. Celulele canceroase nu activeaza sau inactiveaza genele la xntamplare. Trecerea de la o stare premaligni la un cancer invaziv se poate corela precis cu activarea sau inactivarea genelor xntr- ; succesiune stricta fi stereotipa.

In anul 1988, in New England Journal of Medicine, Vogelstein scria: „Cele patru modificari moleculare s-au acumulat paralel cu dezvoltarea clinica a tumorilor." El propunea, „Devreme, foarte devreme in procesul neoplazic se pare ca o celula din colon crefte mai mult decat celelalte fi da naftere unui neoplasm mic fi benign. In timpul diviziunii [acestor celule] se produce adesea o mutatie a genei ras... Apoi se pierc unele gene supresoare... aceste doua etape pot fi asociate cu dezvoltarea progresiva j adenomului pana la forma de carcinom."

Deoarece Vogelstein alesese cele patru gene in mod deliberat, a reufit sa inventa- rieze numarul total de gene necesare pentru dezvoltarea cancerului. (Tehnologia dis- ponibila in 1988 nu permitea o astfel de analiza; trebuia sa mai aftepte doua deceni: pana ca tehnologia sa-1 ajute.) Dar el demonstrase un lucru important: ca exista un astfel de marf genetic discret. Papanicolaou fi Auerbach descrisesera tranzitia patologica a cancerului ca pe un proces cu mai multe trepte, pornind de la starea de prema- lignitate fi indreptandu-se inexorabil spre cancerul invaziv. Vogelstein a demonstrat ci progresul genetic al cancerului era, de asemenea, un proces cu mai multe etape.

1In anul 1988 se cunoftea cu precizie doar identitatea unei singure gene - ras. Celelalte erau suspecta- te ca fiind anti-oncogene umane, dar identitatea lor va fi stabilita mai tarziu. (N.a.)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Acest lucru era extrem de bine-venit. Intre 1980 fi 1990 se descoperisera proto-oncogene fi gene supresoare intr-un asemenea numar - o suta sau chiar mai multe

- incat abundenta lor ridica o problema tulburatoare: daca genomul era atat de plin de astfel de gene „nesupuse“ gene care afteptau sa imping! celula spre cancerizare la cea mai mica atingere, cum se intampla ca organismul uman nu explodeaz! de cancere in fiecare clipa ? Geneticienii oncologi aveau deja doua raspunsuri la aceasta intrebare : mai intai, proto-oncogenele trebuie activate prin mutatii, iar mutatiile sunt evenimente rare. In al doilea rand, genele tumorale supresoare se cer inactivate, dar, in mod tipic, exista doua copii ale fiecarei gene tumorale supresoare, asa incat trebuie sa se petreac! doua mutatii independente pentru a inactiva o tumora supresoare, un eveniment foarte rar. Vogelstein a contribuit cu o a treia parte a raspunsului: activarea sau inactivarea unei singure gene, spunea el, produce sau initiaz! primii pafi spre carcinogeneza. Marful cancerului era lung fi lent fi presupunea multe mutatii ale muitor gene, toate acestea in mod repetat. In termeni genetici, celulele noastre nu se afla pe marginea unui abis oncogen. Ele sunt atrase spre acesta treptat, cu pafi mici.

Pe cand Bert Vogelstein descria marsul lent al cancerului de la o mutatie genetica la alta, biologii oncologi cercetau functiile acestor mutatii. Mutatiile genetice, se ftia acest lucru, fac parte din doua categorii: activarea proto-oncogenelor sau inactivarea genelor supresoare. Dar defi diviziunea celulara neregulata este semnul patologie al cancerului, celulele canceroase nu doar se divid, ele rmgreaz! prin organism, distrug alte tesuturi, invadeaz! alte organe fi realizeaz! colonii la distant!, Pentru a intelege Intreaga boala canceroasa, biologii trebuie sa realizeze legatura dintre mutatiile genetice din celulele canceroase fi comportamentul anormal de complex fi multifatetat al acestor celule.

Genele codific! proteine, iar proteinele functioneaza adesea ca mici intrerupa- toare moleculare care activeaz! unele proteine fi le inactiveaza pe altele, pornind fi oprind aceste intrerupatoare intracelulare. Astfel ca se poate desena o diagram! conceptual! pentru fiecare 52 3

astfel de protein!: proteina A o pornefte pe proteina B care o activeaz! pe C fi o inactiveaza pe D care la randul s!u activeaz! pe E fi afa mai departe. Aceast! cascad! molecular! este denumit! cale de semnalizare pentru o protein!. Astfel de c!i sunt constant active in interiorul celulei pornind sau intrerupand aceste semnale fi permitand astfel celulei s! functioneze in mediul in care se afl!.

Biologii au descoperit c! proto-oncogenele fi genele supresoare sunt plasate la r!scrucea unor astfel de c!i de semnalizare. Ras, de exemplu, activeaz! o protein! care se numefte Mek. Mek, la randul s!u, activeaz! Erk, care in cateva etape intermedia- re accelereaz! in final diviziunea celulara. Aceast! cascad! de etape, care se numefte Ras-Mek-Erk, este sever reglementat! in celulele normale, asigurandu-se o diviziune celular! perfect controlata. La celulele canceroase, Ras-ui activat activeaz! permanent fi cronic acel Mek care, la randul s!u, activeaz! permanent Erk, facand ca diviziunea celular! s! iasa de sub control - adic! se ajunge la acea mitoz! patologie!.

Dar calea ras activat! ( Ras->Mek^Erk) nu numai ca produce diviziunea accelerat! a celulei; calea ei se intersecteaz! cu alte c!i pentru a perrnite celulelor canceroase sa-fi schimbe comportamentul. La Childrens Hospital din Boston, in 1990, chirurg;.:' cercetator Judah Folkman a demonstrat ca anumite cai de semnahzare activate din interiorul celulelor canceroase, printre care si ras, puteau sa induca crefterea vasele: sangvine invecinate. Tumora putea, decs, sa obtina propria aliinentare cu sange prir incitarea insidioasa a retelei de vase sangvine din jurul sau fi apoi sa creasca sub formi unui ghem in jurul acelor vase - un fenomen pe care Folkman 1-a denumit angioge- neza tumorala.

Coiegul lui Folkman de la Harvard, Stan Korsmeyer, a descoperit alte cai activate in celulele canceroase, care ifi au originea in genele care au suferit mutafii fi care blc- cau procesul de distrugere celulara, conferind celulelor canceroase capacitatea de a re- zista la semnalele de distrugere. Alte cai permit celulelor canceroase sa devina extrem de motile, le inzestreaza cu

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR capacitatea de a se deplasa de la un fesut la altul, inifiind metastaze, iar pe de alta parte, alte cai permit supraviefuirea celulelor canceroase in medii foarte ostile, astfel incat celulele canceroase traverseaza fluxul sangvin invadand alte organe, nefiind rejectate sau distruse in medii ostile.

Pe scurt, cancerul nu este doar de origine genetica, este genetic in toate elemen- tele sale. Genele anormale controleaza toate aspectele comportamentului celular Cascadele de semnale aberante, avandu-fi originea in genele mutante, se disperseazi in interiorul celulelor canceroase, promoveaza supraviefuirea acestora, inlesnesc mo- tilitatea lor, le accelereaza diviziunea, Invaluie vasele de sange, susfin o alimentare foarte buna, atrag mai mult oxigen - fi. prin toate acestea, susfin viafa celulei canceroase.

Toate aceste cascade genetice inseamna modificari grave ale cailor de semnalizare folosite de organism in conditii normaie. Genele de motilitate, activate de celulele canceroase, de exemplu, sunt chiar genele pe care le folosesc celulele normaie cand trebuie sa se deplaseze prin corp, ca de pilda celulele cu rol imunologic care trebuie sa se deplaseze spre locul infectiei. Angiogeneza tumorala exploateaza aceleafi cai care sunt folosite de vasele de sange nou produse in procesul de vindecare a unor leziuni Nimic nu se inventeaza, nimic nu le este strain. Viafa cancerului este o reluare a vietii organismului, existenfa sa fiind oglinda patologica a vietii normaie. Dar aceasta nu este o metafora. Pana in cele mai profunde structuri, celulele canceroase nesistemati- ce, hiperactive, inzestrate cu capacitate de supraviefuire, fecunde, inventive sunt copii ale propriului nostru organism.

52 5

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

La inceputul anilor 1990, biologii oncologi aveau suficiente date la indemana pentru a modela geneza cancerului in funcfie de schimbarile moleculare din interiorul genelor. Pentru a infelege acest model, sa incepem cu o celula normala, o celula pulmonara care se afla in plamanul stang al unui pompier in varsta de patruzeci de ani. Intr-o dimineafa din 1968, o bucafica foarte mica de azbest din echipamentul lui zboara prin aer fi se afaza in apropierea celulei menfionate mai sus. Organismul reac- fioneaza la acel fragment de azbest printr-o inflamafie. Celulele din jur incep sa se di-vid! cu furie, ca o ran! minuscula care incearca sa se vindece, fi cateva resturi celulare provenite de la celula original! apar in locul respectiv.

Intr-o singura celula din acea aglomerare s-a petrecut o mutatie accidental! a ge nei ras. Mutatia creeaza o versiune activata a ras. Celula care confine gena mutant! este impins! s! se divida mai repede decat cele invecinate fi s! creeze o nou! aglomerare in aglomerarea initial! de celule. Inca nu este o celula canceroasa, dar este o ceiul! in care a inceput o diviziune celulara necontrolat!, un precursor al cancerului.

Tree zece ani. Acea mic! colecfie de celule ras mutante continua s! prolifereze neobservate la periferia plamanului. Omul fumeaz! figarete fi substantele chimice carcinogene din reziduuri ajung la periferia pl!manului fi se izbesc de aglomerarea aceasta de celule mutante ras. O celul! din acea aglomerare suport! o a doua mutafie a genelor fi acest lucru activeaz! o a doua oncogen!.

Mai tree inca zece ani, inca o celul! din aceasta masa secundar! de celule este prin- sa de o

52 6

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

raz! X fi primefte un nou imbold pentru o mutafie, de aceast! data de inactiva- re a genei supresoare. Aceast! mutafie are un efect foarte mic, deoarece celula posed! o a doua copie a genei. Dar in anul urmator, o alt! mutafie inactiveaza aceast! a doua copie a genei supresoare, producand o celula care posed! doua oncogene activate fi o gen! supresoare inactivat!. In momentul acesta se dezlinfuie un par curs fatal: celulele care au suportat patru mutatii incep sa se divida mai agresiv decat surorile lor. Pe m!sur! ce celulele cresc, ele dobandesc fi alte mutatii fi activeaz! alte cai, producand celule fi mai bine adaptate pentru diviziune fi supravietuire. O mutafie, la nivelul unei tumori, permite prinderea vaselor sangvine. O alt! mutafie dm aceasta tumor! care se hrinefte cu sange face ca tumora s! supraviefuiasc! chiar fi in zonele organismului in care exist! o cantitate mic! de oxigen. Celulele mutante dau naftere altor celule care dau naftere altora, care dau naftere altor celule. O gen! care crefte motilitatea celulara este fi ea activata. Aceast! celul!, c!patand motilitate mai buna, poate sa migreze prin fesutul pulmonar si s! patrund! in fluxul sangvin. Un descendent al acestei celule mobile dobandefte capacitatea sa supraviefuiasc! in os. Aceast! celula, dup! ce a traversal fluxul sangvin, ajunge in marginea exterioar! a pelvisului unde incepe un alt ciclu de supraviefuire, selecfie, colonizare. Ea reprezint! prima metastaz! a tumorii care este situata in plaman.

Cateodat!, barbatul simte c! nu are aer (dispnee), are dureri la spate, cateodata pare! simte ceva c! se deplaseaza in cutia toracic! cand mergea. Mai trece un an fi sen- zafia se accelereaz!. Omul se duce la medic, i se face CT, relevandu-se o masa rugoas! care inv!luie bronfiile din plamani. O biopsie releva cancer pulmonar. Chirurgul exa- mineaz! pacientul, ii face o CT toracic! fi stabilefte c! pacientul este inoperabil. La trei saptamani dup! acea vizit!, barbatul se intoarce la clinica plangandu-se de dureri la coaste fi la folduri. O tomografie evidenfiaz! metastazele de la pelvis fi din torace.

Se inifiaz! chimioterapia intravenoasa. Celulele din tumora pulmonar! raspund. Barbatul trece printr- o serie de tratamente cu citostatice, dar in timpul tratamentului una dintre celulele tumorale mai suport! o mutatie care o face rezistent! la acel cocktail de medicamente. La fapte luni dupa diagnosticul initial, tumora recidiveaz! in

tot organismul: in plamani, in oase, in ficat. In dimineata zilei de 17 octombrie 2004 narcotizat profund de morfina, intr-un spital din Boston, inconjurat de sotie fi copii barbatul moare de cancer pulmonar metastazat pentru ca un fragmentel de azbest se afla inca in 52 7

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

plamanul sau. Este un barbat in varsta de 76 de ani.

Am inceput aceasta reiatare ca pe o poveste ipotetica a unui cancer. Genele, carci- nogenele si secventa de mutatii din aceasta reiatare sunt toate ipotetice, dar corpul pe care se desfaf oara este cat se poate de real. Acest barbat a fost primul pacient care mi-a murit in timpul specializarii in oncologie la Massachusetts General Hospital.

V-am spus ca medicina incepe cu povesti, pacientii spun povefti pentru a-fi descrie boala, doctorii spun povefti pentru a le intelege, ftiinta ifi spune propria sa poveste pentru a explica bolile. Aceasta reiatare a cancerului aparut la un om - carcino- genele care produc mutafii in genele interne, care dezlantuie caile pe care le parcur; celulele fi apoi trecerea acestora prin mutatie, selectie fi supravietuire - reprezinta cea mai convingatoare descriere a nafterii unui cancer.

In toamna anului 1999, Robert Weinberg s-a prezentat la o conferinta de biologie oncologica din Hawaii. Tarziu dupa-amiaza, el fi cu Douglas Hanahan, un alt biolog oncolog, se plimbau prin straturile de lava de la baza muntilor fi, mergand incet, incet. s-au trezit pe marginea vulcanului, uitandu-se in el. Conversatia lor era destul de frus- tranta. Li se parea ca de prea multa vreme se vorbea despre cancer ca despre o masa de ite incurcate. Caracteristicile biologice ale tumorilor erau descrise ca fiind atat de variate, incat nu permiteau nicio forma de clasificare sau sistematizare credibila. Se parea ca nu exista niciun fel de reguli.

Si, totuf i, Weinberg fi Hanahan f tiau ca descoperirile care au avut loc pe parcursul a doua

52 8

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

decenii sugerau principii fi reguli foarte bine inradacinate. Biologii care se ui- tau direct in celulele canceroase recunofteau ca sub incredibila eterogenitate a acestora existau comportamente, gene, cai. in ianuarie 2000, la cateva luni dupa discutia lor pe muntele vulcanic, Weinberg fi Hanahan au publicat un articol intitulat „The Hallmarks of Cancer" (Amprenta cancerului) pentru a rezuma aceste lucruri deja ftiute. Era o activitate ambitioasa, care marca o intoarcere - dupa aproape un secol - la riotiunea originala a lui Boveri de „cauza unitara a cancerului":

„Discutam...reguli care guverneaza transformarea celulelor umane normaie in celule maligne. Sugeram ca cercetarile din ultimele decenii au relevat un anumit nu mar de trasaturi moleculare, biochimice fi celulare - capacitati dobandite - impartafi- te de cele mai multe tipuri de cancere umane."

1.

Cate reguli puteau Weinberg fi Hanahan sa evoce pentru a explica un compor- tament tipic al mai multor sute de tipuri fi subtipuri distincte de tumori ? Problema era extrem de indrazneata prin amploarea sa. Raspunsul era fi mai indraznet prin eco nomic sa: fase. „Sugeram ca vastul catalog al genotipurilor de celule canceroase este alcatuit dintr-o manifestare de fase modificari esentiale in fiziologia celulei care, im- preuna, dicteaza evolutia maligna."Autosuficienta semnalelor de diviziune: celulele canceroase dobandesc o fort! autonoma de proliferare, acea mitoza patologie! datorita activarii oncogenelor de tipul ras si myc.

2.

Insensibilitate la semnalele inhibitorilor de diviziune (anticrestere): celulele canceroase inactiveaza genele supresoare, cum este cea a retinoblastomului (Rb), care in conditii normale inhiba cresterea.

52 9

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

3.

Evitarea mortii celulalre programate (apoptoza): celulele canceroase supresea- za si inactiveaza gene si cai care permit celulelor normale sa moara.

4.

Potential de diviziune nelimitat: celulele canceroase activeaz! cai genetice specifice care le fac nemuritoare chiar si dupa zeci de diviziuni.

5.

Angiogetieza sustinuta: celulele canceroase dobandesc capacitatea de a-si asigura alimentarea cu sange din vasele sangvine, asa-numita angiogeneza tumoral!.

6.

Invazia tisulara si metastazele: celulele canceroase dobandesc capacitatea de a migra de la un organ la altul, de a invada alte tesuturi si de a coloniza organe, ducand la diseminare rapid! in intregul organism.

De retinut, scriau Weinberg si Hanahan, ca aceste fase reguli nu erau deloc de- scrieri abstracte ale comportamentului cancerului. Multe dintre genele si caile care permit aceste fase comportamente au fost identificate in mod concret - ras, myc; Rb, pentru a mentiona doar cateva. Sarcina era acum de a realiza legatura intre intelegerea cauzala a biologiei cancerului cu identificarea unor forme de vindecare:

53 0

,;0 VERSIUNE DISTORSIONATA A PERSOANEI NORMALE“

„Unii vor fi tentati sa spuna ca cercetarea originii si a tratamentului acestei boli va continua in urmatorul sfert de secol cam in acelasi fel ca in ultimii douazeci de ani, adaugand noi straturi de complexitate unei literaturi stiintifice care este deja mult mai complex! decat s-ar crede. Dar noi anticipant altceva: cei care studiaza problema cancerului vor fi in stare sa practice o stiinta cu totul diferita fata de cea care s-a desfafurat in ultimii douazeci si cinci de ani.“

Maturitatea mecanicista a stiintei cancerului va crea o noua forma de medicina a cancerului, spuneau Weinberg fi Hanahan: „Clarificandu-se in intregime mecanismul cancerului, prognoza fi tratamentul acestei boh vor deveni o ftiinta rational!, aproape de nerecunoscut de practicienii de ast!zi.“ Dup! ce au r!ticit prin intuneric zeci fi zeci de ani, oamenii de ftiint! au ajuns pan! la urma la o intelegere a cancerului. Sarcina medicinei este s! continue aceast! calatorie spre un atac terapeutic nou .PARTEA A SASE A

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Culegem roadele unor indelungi stradanii. Michael Gorman catre Mary Lasker, 198S

The National Cancer Institute, care a condus eforturile de cercetare si combatere a cancerului din anul 1971 incoace, va trebui sa-si asume un nou tel pentru urmatorul deceniu: producerea unor medicamente prin administrarea carora sd se asigure supraviefuirea pacienfilor pe termene foarte lungi (pe durata unei vieti) in cele mai frecvente forme de cancer, daca nil pentru toate. Vindecarea cancerului este, la ora actuald, o ambitie realista fiindca, in mare masura, ii cunoastem caracteristicile genetice §i chimice. James Watson, 2009

Cu cat puterea este mai absolutd, cu atat este mai dificil s-o zdrobesti. Sfantul Aquinas, atribui

53 1

t

Nimeni nu a muncit degeaba

L-ai cunoscut pe Jimmy ? ...Jimmy este unui dintre tniile de copii care sufera de Ieucemie sau de o alta forma de cancer, din America sau din intreaga lume. Brosura pentru Fondul Jimmy, 1963

In vara anului 1997, o femeie pe nume Phyllis Clauson, din Billerica, Massachusetts, a trimis o scrisoare la Dana-Farber Cancer Institute. Scria din partea lui „jimmy , mas- cota lui Farber. Trecusera aproape 50 de ani de cand Jimmy fusese adus la clinica lui Farber din Boston din partea de nord a statului Maine, cu diagnosticul de limfom intestinal. Se credea ca Jimmy este mort de mult la fel ca toti ceilalti pacienti din salon din anii 1950.

Nimic mai neadevarat, ne scria Clauson: traia fi era bine. Jimmy, pe numele lui adevarat Einar Gustafson, era fratele ei, fofer de camion in Maine, cu trei copii. Timp de 50 de ani, familia sa pastrase secreta identitatea lui Jimmy fi supraviefuirea lui. Doar Sidney Farber ftia. Felicitarile de la Farber veneau de fiecare Craciun, pana cand Farber insufi a murit in 1973. In fiecare an, zeci de ani la rand, Clauson fi copiii ei trimisesera modeste donatii fondului Jimmy, nedivulgind faptul ca silueta de pe cardui contribuabilului era a fratelui ei. Dar dupa ce trecusera 50 de ani, Clauson a simtit nevoia sa divulge acest secret. ^Povestea lui Jimmy , ifi amintefte ea, „devenise o istorie pe care nu mai puteam s o pastrez. Stiam, eram convinsa, ca trebuie sa scriu

o scrisoare pana cand Einar mai era in viata"

Scrisoarea lui Clauson mai ca fusese aruncata la gunoi. Jimmy, ca fi Elvis, apa- reau pe tot felul de felicitari, dar rareori erau luate in serios. Se considera ca toate erau glume proaste. Medicii informasera departamentul de publicitate de la Jimmy Fund ca fansele ca Jimmy sa fi supravietuit erau egale cu zero fi toate acele scrisori erau tratate cu acelafi scepticism. Dar scrisoarea lui Clauson continea anumite detalii care nu puteau sa fie negate: scria despre emisiunea de la radio din New Sweden, Maine, din vara anului 1948, cand au preluat emisiunea lui Ralph Edwards. Si-a adus aminte de drumurile pe care le facea fratele sau in miezul iernii la Boston fi care adesea durau doua zile fi de Jimmy imbracat in echipamentul de baseball, culcat cuminte in bena vreunui camion.

Cand Clauson i-a spus fratelui sau despre scrisoarea pe care o expediase deja, s-s. simtit mai mult eliberat decit suparat. „Era ca si cand i-ar fi ridicat cineva o greutate de pe suflet" ifi amintefte ea. „Einar este un om modest, foarte discret fi nu ii place si se laude.“(„Imi aduceam aminte ca scria in ziare ca m-au identificat pe ici, pe acolc‘ spunea el, „fi zambeam")

Scrisoarea lui Clauson a fost remarcata de Karen Cummings, o persoana care lu- crase la biroui de dezvoltare al Fondului Jimmy fi care a infeles imediat semnificatu potential! a scrisorii. A luat legatura cu doarnna Clauson fi apoi cu Gustafson.

5 Cateva saptamani mai tarziu, in ianuarie 3 1988, Cummings a aranjat c tntalnire cu Jimmy 3

la o parcare de camioane din exteriorul unui centra comercial din suburbiiie Bostonului. Era fase dimineafa fi un ger napraznic, iar Einar fi sofia lui s-au suit in ma fina incalzita a lui Cummings. Cummings adusese o banda cu Jimmy din 1948, canc el canta cantecul favorit. I-a pus banda: Take me out to the ball game, Take me out with the crowd. Buy me some peanuts and Cracket Jack, I don’t care ifi never get back.

Gustafson fi-a ascultat propria voce cu ochii in lacrimi. Cummings fi sofia lu; Jimmy stateau in mafina cu lacrimi tacute in ochi.

O luna mai tarziu, Cummings s-a dus la New Sweden, un oraf exceptional de fru- mos din nordul statului Maine, unde in peisajul de o austera frumusefe se profilau o sumedenie de case la fel de austere. Batranii din oraf ifi aduceau aminte de drumurile lui Gustafson la Boston pentru chimioterapie. Facuse autostopul spre Boston si de la Boston inspre casa in masinile, in camioanele fi in vanurile unora sau altora dintre cei din oraf. Fusesera necesare eforturile unui intreg satuc pentru a-1 salva pe baiat In timp ce Cummings fedea in bucatarie, Gustafson s-a dus la etaj fi s-a intors cu o cutie de carton. Inauntru era, frumos invelita, uniforma de baseball pe care jucatorii de la Boston Braves i-o facusera cadou lui Jimmy in seara transmisiunii lui Edward. Cummings nu mai avea nevoie de nicio alta dovada.

§i astfel, 111 mai 1998, exact la 50 de ani dupa ce calatorise din micul oraf din Maine la Children s Hospital din Boston pentru a face cunostinfa cu un doctor ciudat, Imbracat in costum din trei piese, Jimmy s-a intors en fanfare la Jimmy Fund. Toti pacienfii care fusesera cu el in salon - gemenii Sandler, cu leucemia aceea recalcitrants care le consuma splina, fetifa cu plete blonde de langa televizor, micufa Jenny cu leucemie - fusesera de mult ingropafi undeva in jural Bostonului. Gustafson s-a du

sspre jimmy Fund Building1, a urcat pe scari pana ia camera in care era trenuletul care circula prin tunelul montan. Pacientii supravietuitori, asistentele fi doctorii roiau in jural lui. Totul i se parea de nerecunoscut. „Toate s-au schimbat" ifi amintefte sora lui ca spunea: „Saloanele, pacientii, medicamentele , dar mai mult decat orice altceva s-a schimbat rata de supravietuire. „Einar ifi amintea de salonul in care fusese ca de un loc in care paturile erau inconj urate de perdele trase. Cand copiii erau bine, perdelele erau deschise, dar cand acestea erau trase se stia ca acolo nu va mai fi niciun copil."

Iata-1 pe Gustafson, 50 de ani mai tarziu, din nou pe holuriie lungi, cu picturile decolorate de pe pereti, cu draperiile trase la perete. Nu se poate fti daca Jimmy supraviefuise datorita interventiei chirurgicale sau chimioterapiei sau pentru ca boala lui fusese de tip mai pufin proliferativ, dar faptele istoriei medicale sunt reievante, in- toarcerea sa era simbolica. Fara sa-fi doreasca acest lucm, Jimmy devenise simbolul copilului cu cancer, dar Einar Gustafson, acum in varsta de 63 de ani, se intorsese ca simbolul unui om care Invinsese cancerul. socs

Memorialistul italian Primo Levi, care supravietuise lagarelor de concentrare ale nemtilor fi ifi croise drum printr-o Germanie distrusa pana acasa in Turin, remarca adesea faptul ca printre cele mai frecvente trasaturi ale lagarelor de concentrare era capacitatea acestora de a amila complet viata din exterior. Trecutul fi prezentul unei persoane erau anihilate in fapt. A te. afla intr-un astfel de lagar insemna sa-fi renegi istoria, identitatea fi personalitatea, dar era, in acelafi timp, si amhilarea unui viitor, fapt care era cu atat mai mtriccsator. Odata cu aceasta anihiSare, scria Levi, se instau- ra o moarte morala fi spirituals, care perpetua status quo-ul prizonieratului. Daca nu exista viata in afara lagarului, atunci logica distorsionata prin care foncfiona acel lagar devenea viata insa.fi.

5

1Tinmxy incepuse s:edintele de chimioterapie 3 la Childrens Hospital in 1948, dar din anul 1952 a fost tratat in Jimmy Fund Building. (N.a.)

5

Cancerul nu este un lagar de concentrare, dar define multe dintre cahtafile de anihiiare ale acestuia, neaga posibilitatea vietii in afara lui fi dincolo de el. El ifi sub- sumeaza toate fapturile vii. Viata zilnica a pacientului devine atat de intens ocupata de boala, incat lumea se fterge, fiecare fararna de energie morala este folosita pentru contracararea bolii. „Cum sa fac sa-1 inving, devenise obsesia mea“ scria jumalistul Max Lerner despre limfomul de care suferise. „Daca era sa fie o batalie, atunci trebuia sa angajez in aceasta lupta tot ce aveam: cunoftinte, abilitate, viclenie, cai ascunse sau deschise.“

Pentru Carla, aflata in mijlocul celei mai dificile etape a chimioterapiei, ritualurile zilnice de supravietuire stersesera orice gand de existenfa pe termen lung. Cand am intrebat o femeie cu o forma rara de sarcom muscular despre viafa ei in afara de spital, mi-a spus ca-fi petrecuse zile fi nopti cautand pe internet informatii in legatura cu boala. „Sunt in spital“ mi-a spus ea, „chiar fi atunci cand ma aflu in afara luf. Poetu

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

lJason Shinder scria: „CanceruI este o ocazie oribila de a-fi lipi obrazul de fereas— condifiei tale de muritor." Dar ceea ce pacientii vad prin sticla aceea nu este o him* exterioara fara cancer, ci o lume imbrafif ata de acesta. Cancerul se reflect! fara sfarsr in jurul lor, ca intr-un labirint cu oglinzi.

Nu eram imun la preocuparile acestea compulsive, in vara anului 2005, pe ci-: specializarea mea se apropia de sfarfit, mi s-a intamplat un eveniment foarte deose': :i Mi s-a nascut fiica: frumoasa ca o papufa, stralucind, Leela s-a nascut intr-o sear: calduroasa la Massachusetts General Hospital. A fost mvelita in paturi fi adusa la r- - tatea de nou-nascuti de la etajul 14. Secfia de nou-nascuti se afla vizavi de secfia : j oncologie. (Pozifia celor doua nu este o coincident!. Caprocedura medicala, nafterea implica cele mai pufine complicate infectioase fi, astfel, se constituie in cel mai sic— vecin al unui salon de chimioterapie, unde infectiile pot sa se transforme in evem- mente letale. Din punct de vedere medical, juxtapunerea celor doua secfii este r _r funcfionala, dar probabil ca la fel de profunda).

Mi-af fi dorit sa ma a flu alaturi de sotia mea, afteptand momentul miraculos nafterii fetifei noastre, afa cum fac cei mai multi tafi. Dar eram imbracat fi inmanuf-ir ca un chirurg, cu un cearfaf steril de culoare albastra in fafa fi cu o seringa in mam, pregatit sa recoltez celule sangvine din cordonul ombilical al fatului. Cand amtir cordonul ombihcal, o parte din mine era tatal, dar o parte din mine era oncology Sangele din cordonul ombihcal este cea mai bogata sursa de celule stem, celule cart pot sa fie stocate in band criogenice fi folosite pentru transplanturi medulare pentra tratarea leucemiei in viitor, o resursa extrem de prefioasa, adesea trimisa la canal ex un jet de apa.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Moafele ifi dadeau ochii peste cap, obstetricianul, un prieten, xna intreba in gk- ma daca mi s-a intamplat vreodata sa nu ma gandesc la munca mea. Dar eram mul: prea prins sa studiez sangele pentra a-mi ignora instinctele. In saloanele de transplan: medular de vizavi erau pacienti pentru care cautam disperat in toate bancile tisulars din America, sperand sa gasesc cateva celule stem care sa le salveze viefile. Chiar fi in aceste momente glorioase ale vietii, umbra malignitafii fi a morfii imi bantuia minted 8DGS

Dar nu toate cele se indreptau spre moarte. Se intampla ceva important in clinic, in vara anului 2005: mulfi dintre pacienfii ale caror fete erau atat de puternic presate de sticla mortahtatii lor au inceput sa zareasca viata dupa cancer. Februarie, cum v-am spus inainte, a fost luna cea mai grava. Cancerul atinsese valori maxime in luna aceei aproape in fiecare saptamana veneau stiri, informafii despre alte fi alte decese, culm - nand cu sosirea lui Steve Harmon la camera de urgenfa fi decesul sau fulminant dup: aceea. Au fost cateva zile in care imi era groaza sa ma apropii de faxul de langa biron unde un numar impresionant de certificate de deces imi afteptau semnatura.

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Dar apoi, ca fi cand acest flux otravit s-ar fi retras, veftile rele au inceput sa disparL Telefoanele nocturne de la spitalele sau de la camerele de urgenfa, de la sanatoriile dinjurul Bostonului care aduceau doar vefti ale cate unui alt deces, au incetat dintr-odata. Era ca si cand valul morfii s-ar fi ridicat fi supraviefuitorii au iesit de sub el.

Ben Orman fusese definitiv vinaecat de limfomul Hodgkin. Nu fusese un drum fara efort. Valorile leucogramei lui scazusera ingrozitor pe la mijlocul perioadei de chimioterapie. Timp de cateva saptamani se parea ca limfomul incetase sa raspunda medicafiei. Un semn de prognostic rezervat, care prevestea o varianta fatala a bolii. Dar, pana la urma, formafiunea de la gat fi masa ampla din cutia toracica au dispa- rut, lasand in urma fesut cicatriceal. Comportamentul sau era mult mai relaxat. Cand 1-am vazut ultima oara in vara anului 2005, vorbea despre mutarea de la Boston la Los Angeles ca partener la o firma de avocatura. M-a asigurat ca ma va vizita pentru exa- mene ulterioare, dar nu eram convins. Qnnan este intruchiparea viefii de dupa cancer, dornic sa uite clinica f i ritualurile sinistre, ca pe o excursie nereusita intr-o fara straina.

£i Katherine Fitz a vazut ca exista viafa dincolo de cancer. Pentru Fitz, cu o tumo ra bronfica, cea mai mare dificultate a fost controlul local al cancerului. Masa a fost ex- cizata printr-un act chirurgical incredibil, apoi i s-a administrat chimioterapie si a fost iradiata. La aproape douasprezece luni de la intervenfia chirurgicala nu exista niciun fel de recidiva. Si nici ea nu mai semana cu femeia care venise cu cateva luni inainte, aproape indoita de spaima, Tumora odata excizata, chimioterapia terminata fi iradierea incheiata. Fitz radia viata prin toti porii. Uneori, observand-o cum ifi revine, mi se parea ca infeleg de ce grecii crezusera ca boala este o blocare patologica a umorilor.

53 9

Carla s-a reintors in iulie 2,005 aducand poze cu cei trei copii. A refuzat sa accepte un alt medic care sa-i faca biopsia, af a ca m-am inters la laborator ca sa-i aplic aceasta procedure. Se uita la mine foarte calma cind m-a vazut, salutandu-ma cu un zainbet ufor speriat. Intre noi se realizase o relafie aproape ritualica. Cine eram eu sa nu dau curs acestui ritual ? Biopsia a demonstrat ca nu exista nicio urma de Ieucemie m orga- nismul ei. Remisia bolii, pentru moment, era intact*.

Am ales aceste cazuri nu pentru ca ele sunt miraculoase, ci dimpotriva. Ele repre zinta o suita de supraviefuitori obifnuifi. Boala Hodgkin se trateaza prin chimioterapie cu un cocktail de citostatice. Canceru! pulmonar avansat, dar localizat se controleaza prin chirurgie, chimioterapie fi iradiere, leucemia limfoblastica — in remisie prelungita dupa chimioterapie intensiva. Pentru mine acestea erau nifte miracole. Merge vorba ca practica rnedicinei te insensibilizeaza la ideea de moarte. Dar cand medicina te in- sensibilizeaza la ideea de viafa, de supravietuire, atunci inseamna ca fi-a pierdut ros- rul. Romancierul Thomas Wolfe, amintindu-fi de o lupta prelungita cu boala, scria in .iltima scrisoare: „Am facut un drum lung, am fost intr-o fara straina, am vazut omul negru indeaproapeEu insumi n-am facut acest drum, dar i-am vazut intunericul re- fiectat in ochii altora. Cu certitudine, insa, cele mai minunate momente din viafa mea in clinica au fost sa urmaresc acest drum parcurs in sens invers, sa intalnesc oameni

- barbafi fi femei - care se intorc din acea fara straina, sa-i urmaresc indeaproape ca- ;arandu-se cu greu spre viafa.

La modificarile care au avut ioc se adauga progrese din ce in ce mai mari. In ana. 2005, o avalanfa de iucrari din literatura de specialitate venea cu informafii conve: gente asupra unui mesa) deosebit. Fiziologia nationala a cancerului incepuse sa 1e schiinbe subtil, dar fundamental.

1Vaccinarea impotriva papiKomavirusului uman (HN) a scazut $i mai mult incident cancerului de col uterin. (N.a.)

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII De IS ani, mortalitatea prin cancer (pulmonar, di- mar, de colon sau de prostata) continua sa scada. Nu existasera niciun fel de schimt an drastice, ci doar o scadere constants, dar sigura. Mortalitatea scadea cu aproximatn un procent in fiecare an. Rata ar putea sa vi se para modesta, dar efectul cumulan era remarcabil: intre 1990 fi 2005, rata de deces prin cancer scazuse cu aproape 15 i o scadere fara precedent in istoria acestei boli. Imperial cancerului este fara indouk vast - mai mult de o jumatate de milion de americani, barbati si femei, au decedat pr_r cancer in anul 2005 - dar boala ifi pierdea din forta, cedand ufor pe la periferie.

Ce anume a grabit aceasta scadere constants. ? Nu exista un raspuns unic, ci n- - degraba o serie de raspunsuri. In ceea ce privefte cancerul pulmonar, elementul t:~ tarator a fost prevenfia primara: renuntarea lenta la fumat, inceputa prin studiile 1 _ Doll-Hill si Wynder-Graham, susfinuti. mai apoi de raportul chirurgului general ; continuata de activismul politic, de procesele din ce in ce mai inventive, de pledoara medicala, de reclamele anti tutun.

in privinfa cancerului de colon fi a cancerului de col uterin, scaderea ratei deer- selor se datora aproape sigur succeselor prevenfiei secundare, adica screeningurik: Cancerele de colon sunt detectabile intr-o perioada de inceput, in stadializari mic. adesea in stadiu premalign fi se trateaza prin interventii chirurgicale reiativ minore cancerul de col uterin este prevenit prin testele Papanicolaou care se ofera la centrele de ingrijire primara din intreaga fara fi, la fel ca in cancerul de colon, Ieziunile prenu- ligne sunt excizate prin intervenfii chirurgicale reiativ minore.’'

Pentru leucemie, limfoame sau cancer testicular, insa, scaderea namarului reflect! succesul tratamentului chimioterapia In LLA infantila, rata de vindecare de 80% esti atinsa in mod constant Boala Hodgkin este de asemenea vindecabila fi la fel sunt r limfoamele foarte agresive cu celule mari. intr-adevar, pentru boala Hodgkin, pentru cancerul testicular fi leucemiile infantile, intrebarea arzatoare era nu cum sa facem din chimioterapie o forma de vindecare, ci care este cantitatea minima prin care se obtine acest rezuitat. Trialele trebuiau sa stabileasca 54 1

dozele cele mai scazute de substanfe citotoxice prin care se obfin rezultatele dorite.

Poate mai mult simbolic, descrefterea mortalitafii prin cancer mamar reprezinti cumularea acestor victorii fi importanta atacarii cancerului prin toate mijloacele po- sibile, intre 1990 fi 2005, mortalitatea prin cancer mamar a scazut cu un inimaginabil procent de 24%. Trei sunt intervenfiile care au dus la aceasta scadere drastica - mamc- grafia (screening pentra a detecia precoce cancerul de sin, prevenind astfel cancerul mamar invaziv), chirurgia, chimioterapia adjuvanta (chimioterapie dupa interventia chirurgicaia pentra indepartarea celulelor canceroase remanente). Donald Berry, sta

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

-tistician la Houston, Texas, a incercat sa raspunda la o Intrebare controversat!: In ce masura au contribuit la aceasta scadere a ratei mortalitafii prin cancer mamar, mamografia §i chimioterapia luate independent ? A cui victorie este aceasta, a prevenfiei sau a intervenfiei terapeutice? ;

Raspunsul lui Berry a fost ca o mangaiere mult dorita pe un teren marcat de avoca- tii preventiei fi fanii chimioterapiei. Cand Berry a stabilit efectul fiecareia dintre forme de tratament independent, prin modele statistice, s-a stabilit o relate satisfacatoare: atat preventia, cat si chimioterapia au contribuit in proporfii egale la diminuarea ratei de mortalitate prin cancer mamar: 12% pentru mamografie fi 12% pentru chimioterapie, ducand la cele 24 de procente despre care scriam. „Nimeni“ se pronunfa Berry, parafrazand Biblia, „nimeni nu muncise degeaba".

soon

Toate acestea au fost nifte victorii semnificative fi indriznefe, bazate pe munca serioasa fi plina de interes. Dar, de fapt, acestea sunt victoriile unei alte generatii, re- zultatele descoperirilor facute in anii 19S0 - 1960, Progresele conceptual esentiale pe baza carora s-au realizat aceste strategii de tratament antedateaza toata activitatea semnificativ! din biologia celulara a cancerului. intr-o dezvoltare aproape incredibila din ultimii 25 de ani, oamenii de stiinta au dezvaluit o lume fantastic! de oncogene ratacitoare fi gene supresoare tumorale, care accelereaza fi decelereaza crefterea cancerului, de cromozomi care pot sa fie decapitafi fi translocafi pentru a produce himere genetice sau cai celulare corupte care pot sa susfina viabilitatea cancerului. Dar progresele terapeutice care an dus la scaderea lenta a ratei mortalitatii prin cancer nu s-au folosit numai de aceste noi descoperiri din biologia cancerului. In ultimii zeci de ani a existat o noua ftiinfa, pe de o parte, fi o mafina veche, pe de alta. Mary

;Contribu^ia chirurgiei nu se poate aprecia fiindca abordarea chirurgicala exista dinainte de 1990 $i aproape toate femeile sunt tratate chirurgical. (N. a.)

54 3

Lasker incercase candva sa identifice o schimbare epocala in lupta Impotriva canceruxui, dar schimbarea care s-a produs parea sa aparfin! unei alte epoci.

Mary Lasker a murit de insuficienf! cardiac! in 1994, in casa ei alba din Connecticut, dupa ce se retrasese fizic din epicentrele cercetarii cancerului fi ale po- liticii din New York, Washington fi Boston. Avea 93 de ani. Viafa ei a cuprins cea mai turbulent! fi mai transformant! perioad! din ftiinfa biomedical!. Capacitatea ei de persoana profund social! sc!zuse in ultimul deceniu, vorbea foarte rar despre realizari sau dezamagiri in privinf a rizboiului impotriva cancerului, dar si-ar fi dorit ca medicina cancerului sa fi realizat mai mult in timpul viefii ei, sa fi facut un pas hotarator spre, ceea ce numea Farber, vindecarea universal! a cancerului fi sa marcneze o victorie mai clara in acest razboi. Complexitatea, tenacitatea fi for fa absolut senzationale ale cancerului i-a umilit chiar fi pe cei mai dedicati fi mai puternici opozanti ai acestuia.

In anul 1994, la cateva luni dupa moartea lui Lasker, geneticianul oncolog Ed Harlow a prins atat agonia, cat fi extazul epocii. La sfarfitul unei conferinte de

osaptamana de la Cold Spring Harbor Laboratory din New York, care a fost marca- ta de un sentiment puternic de anticipate in legatura cu realizarile spectaculare ale biologiei cancerului, Harlow a enuntat o fraza care imbina agonia si extazul epocii. „Cunoftintele noastre... despre defectele moleculare din cancer provin de la cei douazeci de and dedicati cercetarii in biologia moleculara. Dar, aceasta informatie nu se traduce in tratamente efeciente fi nici nu intelegem de ce atatea tratamente reusesc, iar altele nu. Traim vremuri extrem de frustrante".

La peste un deceniu, am simtit aceeasi frustrare la clinica Mass General. Intr-o dupaamiaza, il urmaream pe Tom Lynch, oncologul pneumolog, care explica pe scurt unei noi paciente (de varsta medie, cu cancer bronhoalveolar) carcinogeneza, genetica bolii canceroase si

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII chimioterapia. Femeia era profesor de istorie, foarte severa, cu o minte clara fi cercetatoare. Medicul statea fata in fata cu ea, jucanduse cu creionul pe hartie. Celulele din bronfii, spunea el, au dobandit o serie de mutatii genetice care le permite sa creasca autonom si necontrolat. Ele au format o tumora locala. Tendinta lor era de a dobandi alte mutatii care sa le permita sa migreze si sa invadeze alte te- suturi, adica sa metastazeze. Chimioterapia cu carboplatin si taxol, doua citostatice standard, insotita de iradiere vor distruge aceste celule si este posibil sa previna migra- rea lor spre alte organe pentru a metastaza. In cazul unui scenariu fericit, celulele care poarta in ele gene mutante vor fi distruse si cancerul se va vindeca.

Femeia 1-a urmarit pe Lynch punand creionul jos. Explicatia parea logica si orga- nizata, dar ea a surprins un element lipsa din logica explicatiei. Care era legatura dintre explicate si terapia care i se propunea ? Cum anume va rezolva carboplatinul genele ei mutante ? Cum va fti taxolul care celule sunt mutante ca sa le distruga ? Cum va putea aceasta explicatie mecanicista a bolii sa se coreleze cu interventiile medicale?

Ea prinsese aceasta disjunctie extrem de familiara oncologilor. Timp de aproape un deceniu, practicarea medicinei oncologice devenise un fel de viata traita intr-un recipient presurizat, impinsa, pe de o parte de forta. mereu crescuta a claritatii biologice, a explicatiilor clare despre biologia cancerului fi, pe de alta parte, de stagnarea medicala, care parea sa nu produca niciun fel de medicamente noi, pe baza acestor explicatii clare. In iarna anului 1945, Vannevar Bush i-a scris prefedintelui Roosevelt: „Progresele semnificative in medicina din timpul razboiului au fost posibile numai pentru ca aveam o mare colectie de date ftiintifice obtinute in toate domeniile de cer- cetare in anii dinainte de razboi."

Pentru cancer, acest „inventar de date stiintifice' a ajuns la un punct critic. Fierberea ftiintei - dupa cum isi imagina Bush - a produs in mod inevitabil abur, o presiune foarte puternica care isi poate gasi locul in tehnologie. Stiinta cancerului ce- rea cu insistenta sa se elibereze printr-o noua forma de medicina a cancerului

.Medicamente noi pentru cancere vechi

54 5

In povestea lui Patrocle Nu supravietuieste nimeni, nici chiar Ahile Care era aproape zeu.

Patrocle semana cu el; purtau Aceeafi armura.

Louise Gluck

Nu a fost pusa la punct terapia perfecta. Multi dintre noi cred cd aceasta nu se va baza pe terapie citotoxicd, de aceea sustinem tipu- rile de cercetari fundamentale care sunt directionate spre infelegerea profunda a biologiei tumorii. Dar... trebuie sdfacem tot ceputem, cu ce avem acum la indemand.

Bruce Chabner catre Rose Kushner

In legenda, Ahile a fost scufundat imediat dupa naftere in raul Styx, tinut de un tendon de la glezna. Atins de apele intunecate ale Styxu'ui, toate partile corpului i-au devenit imune la boli letale, cu exceptia acestui tendon care nu a fost inmuiat in apa. O simpla sageata indreptata spre calcaiul vulnerabil va constitui motivul pentru decesul lui pe campurile de lupta din jurul Troiei.

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII Inainte de 1980, inventarul terapiei oncologice era in mare parte cladit pe doua vulnerabilitati fundamentale ale celulei canceroase. Prima este aceea ca cele mai multe cancere sunt locale inainte ca ele sa devina sistemice. Chirurgia fi terapia cu radiatii X exploateaza tocmai aceasta vulnerabilitate. Prin excizarea fizica a tumorii, inainte ca celulele canceroase sa se raspandeasca in organism sau prin „arderea“ cu energia puternica a radiatiilor X, chirurgia fi iradierea incearca sa elimine in totalitate cancerul din corp.

A doua vulnerabilitate a cancerului este rata foarte agresiva de proliferare a unor celule canceroase1. Cele mai multe citotoxice descoperite inainte de anul 1980 tin- tesc aceasta a doua vulnerabilitate. Antifolatii, cum era, de exemplu, aminopterin

alui Farber, Intrerupeau metabolismul acidului folic si infometau toate celulele care se aflau in diviziune. Iperita fi cisplatina reactioneaza chimic cu ADN-ul, iar celulele al caror ADN este afectat nu ifi pot diviza genele fi de aceea nu se pot diviza. Vincristina, otrava din saschiu, impiedica celula sa-si construiasca acel „efafodaj“ molecular nece- sar pentru toate celulele in diviziune.

Dar aceste doua „calciie ale lui Ahile" tradifionale ale cancerului, adica dezvolta- rea locala fi rapida diviziune celulara, pot sa fie abordate pana la un punct. Chirurgia fi respectiv iradierea sunt strategii cu efect local, iar ele nu dau rezultate atunci cand celulele canceroase s-au raspandit dincolo de limita la care se poate aplica interven- fia chirurgicala sau iradierea. Astfel ca o serie de manevre chirurgicale nu mai aveau niciun fel de efect, dupa cum au descoperit, spre disperarea lor, chirurgii de prin anii 1950,

1Nu toate cancerele evolueaza rapid. Adeseori, cancerele cu viteza lenta de dezvoltare sunt greu de distrus cu medicamente tintite pe proliferare. (N.a.)

54 7

Tintind diviziunea celulara se ajunge, totufi, la un plafon biologic deoarece celulele normale trebuie lasate sa se divizeze. Diviziunea este o marea specifica a bolii canceroase, dar crefterea fi diviziunea celulara sunt, de asemenea, o caracteristica a vietii. O substanfa toxica directionata impotriva diviziunii celulare, cum este vincristina sau cisplatina, ataca, pan! la urma, crefterea fi diviziunea celulelor normale, iar celulele care cresc cel mai rapid in organismul uman incep sa suporte costurile colaterale ale chimioterapiei: parul cade, componentele sanguine sunt afectate, pielea fi mucoasa intestinala devin fragile. Prin anii 1980, chimioterapeufii au descoperit, spre disperarea lor, ca o serie de medicamente sunt foarte toxice fara sa produca efectele dorite.

Pentru a ataca celulele canceroase prin terapii noi, oamenii de ftiinta fi medicii aveau nevoie sa descopere vulnerabilitati specifice cancerelor. Descoperirile biologiei oncologice din anii 1980 ofereau o perspective mult mai nuantata a acestor vulnera- bilitati. S-au elaborat trei principii care ar putea sa reprezinte trei noi „calcaie ale lui Ahile".

Mai intai, celulele canceroase sunt fortate sa creasca din cauza unor acumulari de mutatii la nivelul ADN-urilor. Aceste mutafii activeaza proto-oncogenele interne fi inactiveaza genele supresoare tumorale, facand astfel ca diviziunea celulara sa se acce- lereze, iar „franele" care stopeaza aceasta diviziune sunt de asemenea afectate. Tintind aceste gene hiperactive fi crufand precursorii normal modulafi, s-ar putea realiza ata- carea celulelor canceroase cu un nou mijloc, cu caracteristici mult mai discriminatorii.

In al doilea rand, proto-oncogenele fi genele supresoare tumorale se afla in mod tipic in punctul central al cailor de semnalizare celulara. Celulele canceroase se divid fi cresc pentru ca ele sunt stimulate de semnale hiperactive pe de o parte sau de in- activare pe de alta, pe parcursul acestor cai esentiale. Aceste cai exista la celulele normale, dar ele sunt extrem de bine reglate. Potentiala dependenfa a celulei canceroase de aceste cai permanent activate este cea de a

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII doua vulnerabilitate potentiala a celulei canceroase.

Si, in al treilea rand, nexncetatul ciclu de mutafii, selectie fi supravietuire produce o celula canceroasa care dobandefte proprietati noi, in afara de acea diviziune necon-

54 9

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

trolata. Acestea includ capacitatea de rezistenta la semnalele de distrugere, la care nu mai raspund, metastazarea in intregul organism fi stimularea crefterii vaselor sangvine. Aceste „marci ale cancerului" nu sunt inventate de celula canceroasa, ele provin in mod tipic din coruperea unor procese similare care se petrec in fiziologia normala a corpului uman. Dependenta dobandita a celulei canceroase fata de aceste procese este cea de-a treia vulnerabilitate a cancerului.

Prin urmare, provocarea terapeutica principals a noii medicine oncologice era sa gaseasca, printre multele asemanari existente intre celulele normaie si celulele cance roase, subtile diferente la nivelul genelor, precum si potentiale cai dobandite, astfel incat substanta toxica introdusa in organismul uman sa nimereasca acest nou „calcai al lui Ahile".

gOGS

Era o problema sa identifici „calcaiul lui Ahile", dar cu totul alta sa descoperi o arma care sa tinteasca direct acolo. Pana pe la sfarfitul anilor 1980, nicio substanta medicamentoasa nu dezactivase oncogenele fi nu indusese activarea supresoarelor tumorale. Chiar fi tamoxifenul, medicamentul cel mai specific administrat impotriva cancerului, descoperit pana la data respectiva, actioneaza prin atacarea dependentei celulei canceroase mamare fata de estrogen, dar nu inactiveaza in mod direct oncogena sau caile direct activate de aceasta. In anul 1986, descoperirea primei substante direct oncogene a produs un tumult in lumea oncologiei. Defi

55 0

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII descoperita, am spune, din intamplare, chiar fi existenta unei astfel de molecule era suficienta pentru pregati- rea unor eforturi sustinute de cautare din deceniul urmator.

Boala care se afla inca o data in lumina interesului oncologic era o forma rara de leucemie numita leucemia promielocitica acuta (LPA). Identificata mai intai prin ami 1950 ca o forma distincta a leucemiei adultului, boala are o caracteristica specifica; celulele din aceasta forma de cancer nu numai ca se divid cu mare viteza, dar ele sunt foarte repede stopate in procesul de dezvoltare, raman imature. Leucocitele normaie care se dezvolta in maduva osoasa sufera o serie de etape de maturizare pana sa ajun- ga celule adulte, pe deplin functionale. O astfel de celula, aflata in faza de dezvoltare intermediara, se numefte promielocit, o celula adolescenta, pe punctul de a deveni ma- tura din punct de vedere functional. LPA se caracterizeaza prin proliferarea maligna a acestei promielocite imature. Promielocitele sunt incarcate cu o serie de enzime fi granule toxice care sunt eliberate de leucocitele adulte cu scopul de a distruge virusurile, bacteriile f i parazitii. In leucemia promielocitica, sangele se umple de aceste toxine pe care le poarta promielocitele. Celule leucemice, schimbatoare, foarte instabile fi greu de manuit, pot elibera granulele toxice dupa „toane“ - determinand sangerari masive sau simuland o reactie septica in organism. In LPA, proliferarea patologica a cancerului aduce dupa sine fi o reactie extrem de critica. In cele mai multe cancere, celulele se divid nexncetat fi refuza sa se opreasca din procesul de creftere. In LPA, insa, celulele canceroase refuza sa se maturizeze.Inca de prin anii 1970, aceasta oprire a maturizarii celulelor leucemice din LPA i-a determinat pe oamenii de stiinta sa caute un medicament care sa forteze aceste celule sa se maturizeze. S-au testat zeci de medicamente pe celule leucemice in laborator $i doar unui singur s-a evidentiat - acidul retinoic, o forma oxidata a vitaminei A. Dar acidul retinoic, au descoperit cercetatorii dupa aceea, era un reactiv pe care nu puteai sa te bazezi. O doza de acid retinoic duce la maturizarea celulelor din LPA, o a doua doza nu mai reusea acest lucru. Frustrati de aceste raspunsuri aleatorii, insondabile. biologii si chimistii au renuntat la entuziasmul initial in ceea ce priveste maturizarea chimica a celulelor.

in vara anului 1985, o echipa de cercetatori in domeniul leucemiei din China a mers in Franta pentru a se intalni cu Laurent Degos, hematolog la Saint Louis Hospital din Paris, care era de multa vreme interesat de aceasta forma de leucemie, LPA. Echipa chineza condusa de 55 1

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Zhen Yi Wang tratase pacienti cu LPA la Ruijin Hospital, un centra clinic urban din Shanghai, China. Atat Degos, cat si Wang incercasera agentii chi- mioterapici standard, citostatice care se adreseaza diviziunii celulare rapide cu scopul de a obtine remisii la pacientii cu LPA; dar rezultatele au fost dezamagitoare. Wang ?i Degos au discutat despre nevoia unei noi strategii de atac asupra acestei boli letale, atat de instabile; in discutie, s-au referit la caracteristica speciala a celulelor leucemice de-a nu ajunge la maturitate si s-au hotarat sa renunte la cercetarile privind gasirea unui agent de maturizare a celulelor.

Wang si Degos stiau ca acidul retinoic apare sub doua forme moleculare: acid cis-retinoic si acid trans-retinoic. Cele doua forme sunt identice din punct de vedere al compozitiei, dar exista o mica diferenta in structura moleculara, comportandu-se foarte diferit. (Acidul cis-retinoic si acidul trans-retinoic au acelasi numar de atomi, dar acestia sunt dispusi diferit in cele doua substante.) Dintre cele doua forme, acidul cis-retinoic a fost testat cel mai adesea si a dus la rezultate tranzitorii si instabile. Dar Wang si Degos se intrebau daca nu cumva acidul transretinoic era adevaratul agent de maturizare. Isi puneau intrebarea daca raspunsurile neviabile din experimentele anterioare nu se datorau cumva unei cantitati variabile a formei de acid transretinoic in fiecare din dozele de acid retinoic administrat.

Wang, care studiase la o scoala iezuita in limba franceza in Shanghai, vorbea o franceza cu un accent foarte puternic. Odata indepartate barierele geografice si mai ales lingvistice, cei doi hematologi au organizat o colaborare international! Wang avea cunostinta de o fabrica de produse farmaceutice din apropierea Shanghaiului care ar fi putut sa produca acid trans-retinoic pur, adica nu in amestec cu acid cis- retinoic. Va incerca sa testeze aceasta forma de acid retinoic pe pacientii cu LPA, la spitalul Ruijin. Echipa lui Degos din Paris va proceda si ea la fel, dupa o prima etapa de testare din China, si va vahda strategia pe pacienti cu LPA din Franta.

Wang si-a lansat trialul in anul 1986 pe douazeci si patru de pacienti. La douazeci si trei 55 2

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII dintre ei a obtinut un raspuns uluitor. Promielocitele leucemice din sange s-au maturizat brusc si au devenit leucocite. „Nucleul s-a marit" scria Wang, „ji in citoplas- ma s-au observat mai putine granule primare. In a patra zi de cultura, aceste celule au dat naftere unor mielocite care contineau granule specifice sau secundare... semne evidente ale maturizarii granulocitelor"

Apoi s-a petrecut ceva fi mai neobifnuit: dupa ce s-au maturizat pe deplin, celulele canceroase au inceput sa moara. La unii pacienti, diferentierea fi moartea acestor celule s-au produs atat de agresiv, incat maduva osoasa s-a inflamat cu promielocite di- ferentiate fi apoi sa golit lent, in decurs de saptamani, pe masura ce celulele canceroase se maturizau fi ifi continuau acest ciclu accelerat spre moarte. Maturizarea brusca a celulelor canceroase producea o tulburare metabolica de scurta durata care putea sa fie controlata cu medicamente. Alte efecte secundare ale administrarii acidului trans- retinoic au fost uscaciunea buzelor fi a mucoasei bucale fi, foarte rar, eruptii cutanate. Remisiile produse de acidul trans-retinoic durau saptamani fi adesea luni de zile.

In leucemia promielocitica acuta se produceau de obicei recidive la trei-patru luni dupa tratamentul cu acid trans-retinoic. Echipa compusa din specialiftii de la Paris fi Shanghai au combinat ulterior citotoxicele standard cu acid trans-retinoic - un cocktail de medicamente vechi si noi - iar remisiile s-au prelungit cu inca vreo cateva luni. La aproximativ trei patrimi din pacienti, remisia leucemiei a inceput sa atinga un an, apoi cinci ani. Prin 1993, Wang fi Dregos au ajuns la concluzia ca 75% dintre pacientii tratati cu acest cocktail de acid transretinoic fi citostatice standard nu vor suferi recidive. Procentajul era absolut nemaiauzit in istoria LPA.

Biologii oncologi vor avea nevoie de inca zece ani pentru ca sa explice raspunsu- rile uimitoare obtinute la nivel molecular. Cheia acestei explicatii se afla in elegantele studii realizate de Janet Rowley, citolog din Chicago. In 1984, Rowley identificase o translocate unica 55 3

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR in cromozomii celulelor APL. Un fragment de gena din cromozo- mul 15 se unea cu un fragment de gena din cromozomul 17. Acest lucru produce o oncogena himera activata care duce la proliferarea promielocitelor fi blocheaza procesul lor de maturizare, creand astfel acel sindrom specific al LPA.

In anul 1990, la mai bine de patru ani dupa trialul clinic al lui Wang din Shanghai, aceasta gena acuzata de tot acest proces a fost izolata de echipe independente de oameni de ftiinta din Franta, Italia fi Statele Unite. S-a descoperit ca oncogena LPA, codifica o proteina care este strans legata de acidul trans-retinoic. Aceasta legatura distruge imediat semnalul oncogenei in celulele leucemice, explicandu-se astfel remi- siunea rapida fi foarte puternica observata la pacientii din Shanghai.

Descoperirea de la spitalul Ruijin era cu totul remarcabila; acidul transretinoic reprezenta mult cautatul vis al oncologiei moleculare, adica un citostatic care avea drept tinta oncogena. Dar descoperirea era o fantezie traita in sens invers. Adica Wang si Degos au dat mai intai peste acidul trans-retinoic printr-o intamplare fericita si o intuitie speciala fi doar mai tarziu au descoperit ca molecula dadea rezultate daca era tintita asupra oncogenei

.Dar era posibil oare sa se parcurga drumul invers, adica sa pornesti de la oncogena ?i sa ajungi la medicament ? Intr-adevar, la laboratoarele lui Robert Weinberg, se incepuse deja aceasta calatorie in sens invers, desi Weinberg insufi nu prea avea cunoftin|a de acest lucra.

Pe la inceputul anilor 1980, laboratorul lui Weinberg a perfectionat o tehnica de izolare a

55 4

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII genelor producatoare de cancer direct din celulele canceroase. Folosind tehnica lui Weinberg, cercetatorii izolasera cateva zeci de gene din celulele canceroase. In anul 1982, Lakshmi Charon Padhy, un cercetator din Bombay aflat in perioada post- doctorala, care lucra in laboratoarele lui Weinberg, a raportat izolarea unei alte oncogene de la o tumora de fobolani numita neuroblastom. Weinberg a botezat aceasta oncogena neu, numele fiind, de fapt, primele trei litere de la tipul de cancer in care se gasea aceasta gena, adica neuroblastom

Neu a fost si ea adaugata pe lista de oncogene, dar era o anomalie. Celulele sunt invelite de o membrana lipoproteica subtire care actioneaza ca un fel de bariera aiune- coasa impotriva patranderii anumitor medicamente. Mai multe oncogene descoperi- te pana la vremea respectiva, cum era ras sau myc, sunt sechestrate in interiorul celulei (ras se leaga de membrana celulara, dar dinspre interior) facandu-le inaccesibile me- dicamentelor, care nu pot patrunde prin membrana celulara. Produsul genei neu era insa o proteina noua care nu era ascunsa in interiorul celulei, ci se lega de membrana celulara printr-un fragment mare, exterior, accesibil oricarai medicament.

Lakshmi Charon Padhy avea chiar fi un medicament de testat. In anul 1981, in timp ce izola gena, el a produs un anticorp impotriva acestei proteine neu. Anticorpii sunt molecule desemnate sa se lege de alte molecule, iar legarea poate sa duca uneori la blocarea fi inactivarea proteinei legate. Dar anticorpii nu sunt in stare sa traverseze membrana celulara fi au nevoie de o proteina din afara celulei pentra ca sa se poata lega; prin urmare, acest neu era o finta perfecta datorita acelui „picioruf“ molecular lung care iefea din membrana celulara. Lui Padhy nu i-ar fi trebuit mai mult decat un experiment de o dupa-amiaza ca sa atafeze anticorpul neu la celulele de neuroblastom fi sa realizeze efectul de legare. „Era un experiment de o noapte", ifi va aduce aminte Weinberg ulterior. „Pot sa ma autoflagelez cat vreau. Daca af fi fost mai atent fi m-af fi concentrat mai mult fi n-af fi avut aceasta stare monomaniacala la momentul respec- tiv, af fi avut posibilitatea sa fac legatura."

55 5

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR In ciuda acestei secvente de cai seducatoare, Padhy fi Weinberg n-au ajuns nicio data sa faca acest experiment. Au trecut zile dupa zile. Jntrospectiv fi studios, Padhy batea laboratorul in sus fi in jos, intr-un halat uzat, conducandu-fi experimentele singur fi povestindu-le altora prea putin despre ele. Dar, defi descoperirea lui Padhy a fost publicata intr-o revista ftiintifica de mare tinuta, prea pufini specialifti au observat ca Padhy daduse, din gref eala, peste un potential citostatic (anticorpul care se lega de neu a fost ingropat intr-o poza obscura din acel articol). Chiar fi Weinberg, prins in vartejul ameninfator al unor noi oncogene fi obsedat de biologia de baza a celulei canceroase, a uitat pur fi simplu despre experimental new*.

Weinberg detinea o oncogena fi probabil fi un medicament capabil sa blocheze aceasta substanfa oncogena, dar asocierea celor doua nu s-a produs niciodata (pe celule umane sau pe pacienti vii). In celulele neuroblastomului care se divizau in incu- batoarele sale, neu continua sa se dezvolte monomaniacal, singur si aparent invincibil, insa picioruful molecular facea semne de pe suprafata membrane! plasmatice, expus f i vulnerabil ca faimosul calcai al lui Ahile.

55 6

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII In anul 1986, Jeffrey Debrin fi Mark Greene au demonstrat ca tratamentul cu anticorpi anti -neu stopa dezvoltarea celulelor canceroase. Dar niciunuia dintre cei din grup nu i-a venit ideea de a dezvolta acest mticorp intr-un medicament anticanceros pentru om. (N.a. )

Un oras de sfori

In Ersilia, pentru a stabili relatiile care sustin viata ora$ului, locui- torii intind sfori albe, negre sau gri sau alb cu negru de la colturile caselor in functie de ce vor sa semnalizeze: relatii de rudenie, de afaceri, de autoritate sau de altfel. Cand sforile devin atat ne nume- roase incat nu se mai poate circula prin ora$, locuitorii pleaca, iar casele sunt dardmate. Italo Calvino

Este foarte posibil ca Weinberg sa fi uitat pe termen scurt de impiicatia ierape utica a lui neu, dar oncogenele, prin natura lor, nu pot fi uitate. In caitea sa intitula^ Invisible Cities (Oracle invizibile), Italo Calvino descrie o metropola invizibila in cars toate legaturile dintre o casa fi cealalta sunt marcate cu o bucatica de ata colorata ca.e se intinde intre ele. Pe masura ce metropola se dezvolta, reteaua de legaturi se amph fica fi casele individuale nu se mai vad. Pana la urma, oraful lui Calvino devine doar c

refea de legaturi colorate.

Daca cineva ar vrea sa realizeze o harta similara a relatiilor dintre genele unei ce lule umane normale, atunci proto-oncogenele fi supresoarele tumorale de tipul ras myc, neu fi Rb sar afla in central acestui oraf celular, trimifand fire colorate in toate directiile. Proto-oncogenele 55 7

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR fi supresoarele tumorale sunt pivotii moleculari ai celulei. Ele sunt paznicii diviziunii celulare, iar diviziunea celulara este atat de specific! fiziologiei lor, incat genele fi caile care coordoneaza aceste procese se intersecteaza c- aproape orice aspect al biologiei noastre. In laborator, acest fenomen se numefte sa>- niveluri distantd de legea cancerului: poti sa pui orice intrebare din biologie, indiferer. cat de indepartata ar parea — de ce face omul insuficienfa cardiaca, sau de ce imbatri- nesc viermii, sau cum invata pasarile sa cante - fi vei ajunge in mai putin de fase etape genetice sa te corelezi cu proto-oncogenele sau cu supresoarele tumorale.

Nu este deloc surprinzator deci ca neu nu putea sa fie data uitarii in laboratoareie lui Weinberg. In vara anului 1984, o echipa de cercetatori care colaborau cu Weinberg au descoperit omologul uman al genei neu. Observand asemanarea cu o alta gena me dulatoare de creftere descoperita anterior, receptorul uman EGF (HER) - cercetato- rii au denumit aceasta gena Her-2.Oricum i-ai spune unei gene, o gena tot gena este, dar in istoria lui neu se petrecuse un lucru crucial. Gena lui Weinberg fusese descoperita intr-un laborator de cercetare. O buna parte din atentia lui Weinberg se concentrase asupra disecarii mecanismului molecular al oncogenei neu. Her-2, in schimb, fusese descoperita intr-un campus al unei companii farmaceutice numita Genentech, aflata in plina dezvoltare. Diferenta dintre cele doua locuri, laborator, respectiv farmacie, reiesea fi din scopurile diferite care vor modiiica radical soarta acestei gene. Pentru Weinberg, neu reprezentase o cale de intelegere a biologiei fundamentale a neuroblastomului. Pentru Genentech, Her-2 reprezenta o cale de dezvoltare a unui nou medicament. 530 G8

Dispus in partea de sud a orafului San Francisco, facut sandvici intre laboratoarele de la Stanford, UCSF fi Berkeley pe de o parte fi inceputurile fulminante din Silicon Valley pe de alta, Genentech - forma scurta de la Genetic Engineering Technology

55 8

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII - s-a nascut dintr-o idee profund simbolica. La sfarfitul anilor 1970, cercetatorii de la Stanford fi UCSF inventasera o tehnologie care se numea „ADN recombinant". Aceasta tehnologie permitea manipularea genelor - adica inginerie genetica - intr-o maniera pana atunci inimaginabila, Genele puteau sa fie mutate dintr-un organism intr-altul, o gena de la vaca putea sa fie transferata unei bacterii sau o proteina umana putea sa fie sintetizata in celula de caine. Genele puteau sa fie asociate in asa fel incat sa dea naftere unor noi gene, creandu-se proteine nemaiintalnite in natura. Genentech fi-a propus sa dezvolte aceasta tehnologie a manipularii genelor cu scopul de a produce noi medicamente. Fondata in anul 1976, compania a achizitionat sub licenta tehnologia ADN recombinant de la UCSF, a investit o suma neinsemnata de 200 000 $ ca fonduri de dezvoltare fi s-a apucat sa vaneze aceste noi medicamente.

Un „medicament“ in termeni pur conceptuaii, este orice substanta care produce un efect asupra fizioiogiei unui animal. Medicamentele pot sa fie simple molecule; apa fi sarea, in conditii adecvate, pot functiona ca agenti farmacologici extrem de pu- ternici. Pe de alta parte, medicamentele pot sa fie nifte substante chimice complexe multifatetate - molecule obtinute din natura, cum ar fi penicilina, sau sintetizate artificial, cum este aminopterina. Printre medicamentele cele mai complexe din medicina sunt proteinele, molecule sintetizate din celule, care pot sa exercite efecte diverse asupra fizioiogiei omului. Insulina, produsa de celulele pancreatice, este o proteina care regleaza zaharul din sange fi se poate folosi pentra a controia diabetul zaharat. Hormonul de creftere secretat de celulele glandei hipofize realizeaza crefterea prin amphficarea metabolismului celular muscular fi osos.

Inainte de Genentech, medicamentele proteice, defi recunoscute ca fiind extrem de active, erau foarte greu de produs. Insulina, de pilda, se producea prin macinarea unor organe de vaca sau de pore si apoi din aceasta „supa“ se extragea proteina, 500 de grame de insulina la fiecare 4 000 de kilograme de pancreas. Hormonul de creftere, utilizat pentru tratarea unei forme de nanism, se extragea din glanda hipofiza prin prelevarea de la mii de cadavre umane. Substantele coagulante folosite pentru tratarea unor tulburari hemoragice proveneau din cantitati imense de sange uman.

55 9

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Tehnologia ADN-ului recombinant a permis Genentech sa sintetizeze proteine umane de novo: nu mai era nevoie ca acestea sa fie extrase din organe umane sau de animale. Genentech putea sa prelucreze prin „inginerie“ o gena umana si s-o transpuna intr-o bacterie, sa zicem, $i sa foloseasca celula bacteriana ca pe un bioreactor, care produce cantitati mari din acea proteina. Tehnologia se perfectiona continuu. In anul

1982, Genentech a adus la cunoftinfa puhlicului prima forma de insulina recombina- ta. In anul 1984, a produs factorul de coagulare folosit pentru oprirea sangerarilor la pacienfii cu hemofilie. in anul 1985, a realizat o versiune recombinata a hormonului de creftere uman. Toate produse prin inginerie genetica din proteine umane transpu- se la bacterii sau celule animale.

Dar, la sfarfitul anilor 1980, dupa o creftere fi dezvoltare absolut colosale, nu mai erau medicamente pe care Genentech sa le produca in cantitati mari prin tebnologie recombinanta. Victoriile sale timpurii fusesera rezultatul unui proces fi nu un produs, Compania gasise o modalitate noua, radicala de a produce vechile medicamente. Acum, Genentech se afla in situatia in care trebuia sa inventeze medicamente noi din nimic. Era obligat sa-fi schimbe strategia. Avea nevoie sa gaseasca noi tinte pentru proteinele folosite ca medicament - proteine din celule care aveau potentialul sa joace un rol critic in fiziologia unei boh care, la randul sau, sa fie pornita sau oprita de alte proteine produse prin ADN recombinant.

In condifiile unui astfel de programul de lucru, Axel Ullrich, un om de ftiinfa german care lucra la Genentech, a redescoperit gena lui Weinberg Her-2/neu, oncogena care se leaga de membrana celulara1. Dar dupa ce a depistat gena,, Genentech nu a ftiut ce sa faca cu ea. Medicamentele pe care le sintetizase Genentech cu mult succes pana la ora respectiva erau

1De fapt, Ullrich a descoperit omoloaga genei umane neu la foarece. Alte doua grupuri de cercetatori au descoperit, independent, aceeafi gena. (N.a.)

56 0

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII desemnate sa trateze boli uinane in care proteina sau un alt semnal era absent sau foarte scazut, de exemplu insulina pentru diabetici, factorul de coagulare pentru hemofilici, hormonul de creftere pentru nanism - oncogena era ceva diametral opus, nu era un semnal lipsa, ci un semnal de supraabundenta. Genentech era in stare sa produca o proteina lipsa din celula unei bacterii, dar trebuia sa iiivete cum sa inactiveze o proteina hiperactiva din celula umana.

In vara anului 1986, in timp ce Genentech facea eforturi disperate sa gaseasca o metoda pentru inactivarea oncogenelor, Ullrich a facut un seminar la Universitatea California din Los Angeles. Exuberant, stralucitor, imbracat formal intr-un costum inchis la culoare, Ullrich era un vorbitor de mare clasa. Auditoriul era coplefit de in- credibilele istorii ale izolarii lui Her-2 si de ciudata convergent^ a acelei descoperiri c

56 1

uactivitatea anterioara a lui Weinberg. Si a lasat insa auditoriul sa semnaleze morala, Genentech era o companie de medicamente. Unde era medicamentul?

Dennis Slamon, oncolog la UCLA, fusese prezent la conferinfa lui Ullrich in acea dupaamiaza din!986. Fiu de miner din rnuntii Apalaf i, Slamon venise la UCLA pen tru a se specializa in oncologie dupa ce ifi terminase studiile medicale la Universitatea din Chicago. Era un amalgam ciudat de tenacitate fi delicate^e, un fel de „baros invelit in catifea" dupa cum spnnea un reporter. In prima parte a activitafii sale academice, dobandise, ceea ce el numea, o „hotarare asasina" de tratare a cancerului, dar pana la vremea aceea nu avusese niciun rezuitat. In Chicago, Slamon realizase o serie de stu- dii excepfionale pe virusul leucemiei umane pe care 1-a numit HTLV-1, retrovirusul singuratic, demonstrat ca genereaza cancerul uman. Dar HTLV-1 reprezenta o cauza extrem de rara a cancerului. Slamon ifi daaea seama ca distrugerea virusuiui nu era acelafi lucra cu vindecarea cancerului. Avea nevoie de o metoda prin care sa distruga oncogenele.

Slamon, audiind conferinta lui Ullrich in legatura cu Her-2, a facut o legatura in- tuitiva rapida. Ullrich de^inea o oncogena, Genentech ifi dorea un medicament, dar intre cele doua lipsea ceva. Medicamentul fara o boala pe care s-o trateze este o uneal- ta inutila. Ca sa produci un medicament citostatic util, era nevoie de un cancer in care gena Her-2 sa fie hiperactiva. Slamon detinea un panel de astfel de cancere pe care ar fi putut sa testeze hiperactivitatea lui Her-2. La fel ca fi Ihad Dryja din Boston, Slamon era un colec^ionar invederat fi reufise sa adune sute, poate mii de mostre de tesuturi canceroase de la pacientii care fusesera supufi intervenfiei. chirurgicale la UCLA, loate aceste mostre erau congelate. Slamon a propus o colaborare simpla: daca Ullrich ii trimite probele de ADN pentru Her-2 de la Genentech, Slamon va cauta in coleqia de celule canceroase mostre in care sa existe Her-2 hiperactiv. realizand astfel o punte peste prapastia dintre oncogena fi cancerul uman.

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII Ullrich a fost de acord. In 1986, i-a trimis lui Slamon Her-2 pentru a o testa pe mostre de cancer. In cateva luni, Slamon s-a intors cu rezultate. Gasise un model distinct, defi nu il intelegea pe deplin. Celulele canceroase, care devin, de obicei, dependente de activitatea unei gene ca sa-fi realizeze crefterea, aveau capacitatea sa multi- plice acea gena realizand copii ale genei in cromozom. Acest fenomen a fost numit amphficare oncogena - ca un drogat care ifi alimenteaza adictia producandu fi propriul drog. Slamon a descoperit ca Her-2 era puternic amplificata in mostrele de cancer mamar, dar nu in toate. Pa baza unui model de colorare, cancerele mamare puteau sa fie impartite foarte clar in doua: cele care erau amplificate de Her2 fi cele care nu erau amplificate de Her-2, adica Her-2 pozitive fi Her-2 negative.

Uimit de acest model pozitiv/negativ de initiere sau de oprire a unui proces, Slamon a trimis un asistent sa stabileasca daca tumorile Her-2 pozitive se comportau diferit de tumorile Her-2 negative. Studiul a evidentiat inca un fapt deosebit: tumorile mamare care amplificau gena Ullrich tindeau sa fie mai agresive, sa produca metastaze fi, prin urmare, sa devina letale. Amplificarea HUY-2 marea tumorile cu un prognostic foarte prost.

Datele lui Slamon au initiat o reactie in lant in laboratoarele lui Ullrich de la Genentech. Asocierea lui Her-2 cu un subtip de cancer - cancerul mamar agresiv - a generat un experiment important. Ce s-ar intampla, isi. punea probiema Ullrich, da Ca activitatea Her-2 ar putea sa fie cumva, printr-o metoda, intrerupta ? Oare acea forma de cancer era cu adevarat „dependenta' de un nivel ridicat de Her-21 Si daca este adevarat, oare daca s-ar stopa acest semnal (folosindu-se un medicament anti Her-2, care sa blocheze crefterea acestei celule canceroase), unde s-ar ajunge ? Ullrichpipaia acel experiment de dupa-amiaza pe care Weinberg fi Padhy uitasera sa-1 faca.

Ullrich ftia unde sa caute un medicament care sa intrerupa functionarea lui Her-2. Pe la mijlocul anilor 1980, Genentech se reorganizase ca un neobifnuit simulacra uni- versitar. In campusul aflat la sudul orafului San Francisco erau diverse departamente, se tineau conferinte, simpozioane, existau chiar si cercetatori in jeanfi taiafi care ju- cau frisbee pe gazon. Intr-o 56 3

dupa-amiaza, Llllrich s-a dus la sectia de imunologie la Genentech, care se specializase in producerea de molecule imune. El se intreba daca cineva de la imunologie ar fi putut sa inventeze un medicament care sa lege Her-2 fi, eventual, sa ii steargd semnalul.

Ullrich se gandea la un anumit tip de proteina - un anticorp. Anticorpii sunt proteine imune care se leaga de tintele lor cu specificitate fi afinitate exceptionale. Sistemul imun sintetizeaza anticorpi care se leaga fi distrug tintele specifice de la bacterii sau virusuri. Anticorpii sunt glontul magic al naturii. Pe la mijlocul anilor 1970, doi imunologi de la Universitatea Cambridge, Cesar Milstein fi George Kohler, imagi- nasera o metoda de producere a unor cantitati mari de anticorpi folosind celule imune hibride care fusesera fizic legate de celula canceroasa. (Celula imuna secret! anticorpi. iar celula canceroasa — specialist! in creftere necontrolata — funcfioneaza ca o fabrica. Descoperirea a fost imediat primita ca o potentials cale de tratare a cancerului. Dar pentru a exploata anticorpii din punct de vedere terapeutic, cercetatorii trebuiau sa identifice tintc specifice ale celulelor canceroase, iar astfei de finte specifice se demonstrasera a fi greu de identificat. Ullrich credea ca descoperise o astfel de finta. Her-2, amplificata in tumorile mamare, dar aproape invizibil in celulele normale, era probabil

finta lipsa a lui Kohler.

Intre timp, la UCLA, Slamon a mai realizat un experiment crucial cu Her-2 care controla cancerul. Implantase aceste cancere la foareci, unde Her-2 daduse naftere unor tumori metastatice, fiabile, reiuand agresiva boala umana. In anul 1988, imuno- logii de la Genentech au reufit sa produca cu mult succes un anticorp de foarece care se lega fi inactiva Her-2. Ullrich i-a trimis lui Slamon primele flacoane de anticorpi, iar Slamon a inceput o serie de experimente importante. Cand a tratat celulele de cancer mamar inoculate cu Her-2 in cutia Petri, acestea sau oprit din diviziune, au involuat fi au murit. Un lucru mult mai impresionant, atunci cand a injectat foarecii de expe- rienfa purtatori de tumori mamare, tumorile au disparut. Era un rezultat cum nu se

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

poate mai bun, atat pentru el, cat fi pentru Ullrich. Inhibarea lui Her-2 era posibila fi pe animal.

in acest moment, Slamon fi Ullrich detineau cele trei elemente de baza pentru o terapie fintita a cancerului, adica: o oncogena, o forma de cancer care activeaza in mod specific acea oncogena $i un medicament cu adresa specifica. Amandoi se afteptau ca Genentech sa sara in sus de bucurie fi sa produca noua proteina pentru distrugerea semnalului hiperactiv al oncogenei, dar Ullrich s-a ascuns in laboratorul sau cu Her-2 fi a pierdut legatura cu ceea ce se intampla in afara laboratorului sau. A descoperit ca Genentech nu mai era interesat de cancer. Prin anii 1980, in timp ce Ullrich fi Slamon cautau cu disperare |inta specifica pentru celulele canceroase, alte cateva companii farmaceutice incercasera sa dezvolte medicamente anticanceroase folosind cunoftin- tele limitate ale mecanismelor care initiaza diviziunea celulelor canceroase. In mod predictibil, cele mai multe dintre medicamentele astfel objinute nu aveau specificitate. Erau toxice atat pentru celulele canceroase, cat fi pentru celulele normaie fi, tot in mod predictibil, trialele clinice nu erau deloc incurajatoare.

Abordarea lui Ullrich fi Slamon - o oncogena fi un anticorp antioncogena - era mult mai sofisticata fi mult mai specifica, dar Genentech era extrem de speriat de faptul ca ar fi trebuit sa aloce sume mari de bani pentru dezvoltarea unui nou medicament, potential nereufit. Descurajat de experienta altora - „alergic la cancer", cum spunea unui dintre cercetatorii de la Genentech firma fi-a retras fondurile de la cele mai multe dintre proiecte sale oncologice.

Decizia a creat o ruptura profunda in companie. O parte din personalul ftiintific sustinea cu ardoare programul de cancer, dar executivii de la Genentech doreau sa se concentreze asupra 56 5

unor medicamente mai simple, dar mult mai profitable. Her-2 era prinsa intr-un foe incrucifat. Fara bani fi refuzat, Ullrich a plecat de ia Genentech. Ulterior, se va duce la un laborator universitar din Germania, unde avea posibilitatea sa lucreze in genetica oncologica fara presiuni din partea unor companii farmaceutice mofturoase.

Slamon, care lucra acum singur la UCLA, incerca cu furie sa |ma Her-2 in atenfia lui Genentech, defi el nu se afla pe statul de plata al companiei. „Nimanui nu-i pasa de el in afara de el insuf i“ spunea John Curd, directorul medical de la Genentech. Slamon devenise un paria la Genentech, o persoana obsedata, insistent!, care venea cu avionul din Los Angeles fi bantuia pe coridoare incercand sa starneasca interesul oricui in privin^a anticorpilor de foarece. Cei mai mul|i oameni de ftiinta ifi pierdusera orice interes. Dar Slamon mai avea inca un grup de cercetatori fideli la Genentech, oameni de ftiinta cu nostalgic pentru pionierat, pentra zilele timpurii ale lui Genentech, cand anumite probleme erau abordate exact din motivul pentru care acum erau refuzate deoarece altii nu le puteau rezolva. David Botstein, genetician cu studii la MIT, fi specialised in biologie moleculara Art Levinson, amandoi la Genentech, fusesera susfi- natorii activi ai proiectului Her-2. (Levinson venise la Genentech din laboratoarele lui Michael Bishop, de la UCSF, unde studiase functia de fosforilare a src; oncogenele

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR.

ii erau inca foarte dragi.) Tragand tot felul de sfori pentru obfinerea unor resurse si recurgand la tot felul de relafii, Slamon fi Levinson au convins o mica echipa antrepre- noriala sa le finanfeze proiectul Her-2 in continuare.

Cu fonduri pufine, activitatea se desfafura in continuare, dar era aproape inv zibila fefilor de la Genentech. In anul 1989, Mike Shepard, imunolog la Genentech a imbunatafit producfia fi gradul de purificare a anticorpilor Her-2. Dar anticorp- purificat de foarece, fi Slamon ftia acest lucru, era departe de a fi un medicament pentru uz uman. Anticorpii de foarece, fund proteine straine, provocau un raspuns imcn puternic la oameni, fiind nifte medicamente groaznice. Pentru a se evita acest raspuns, anticorpul produs de Genentech trebuia sa fie transformat intr-o proteina cars sa semene mai mult cu anticorpul uman. Aceste proces, numit in mod foarte suge=- tiv „umanizarea anticorpului“ este o arta delicata, foarte asemanatoare cu traducerea unui roman: conteaza nu numai continutul, ci esenta inefabila a acestuia, adica formi sa. Persoana care facea acest lucru la Genentech era Paul Carter, un englez liniftit, in varsta de douazeci fi noua de ani, care invafase meftefugul la Cambridge, de la Cesar Milstein, omul de ftiinta care produsese pentru prima data acefti anticorpi facanc sa fuzioneze celule imune fi celule canceroase. Sub supravegherea lui Slamon fi a lir Shepard, Carter s-a apucat sa umanizeze anticorpul de foarece. In vara anului 1990 plin de mandrie, Carter a prezentat o versiune umanizata a anticorpului Her2, gat= pentru a fi folosita in trialele clinice. Anticorpul, de acum un potential medicament va capatat curand numele de Herceptin, un nume care coreleaza denumirea Her-2 cz cuvantul intercept fi inhibitor1.

Nafterea acestui nou medicament fusese atat de traumatica, intalnise atatea pie- dici, incat era ufor sa uiti ce lucru exceptional ai realizat. Slamon identificase amp lit- carea lui Her-2 in tesutul de cancer mamar in anul 1986, Carter fi Shepard produse- sera anticorpul „umanizat“ impotriva acestuia in 1990. Intre cancer - finta - §i medic.-- mentul impotriva acesteia,

1Medicamentul este cunoscut, de asemenea, sub denumirea farmacologica de Trasturamab; sufixul „ab“ denota faptul ca este un anticorp. (N. a.)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. cercetatorilor le trebuisera trei ani, un interval de timp fari precedent de scurt in istoria cancerului.

£QG3

In vara anului 1990, Barbara Bradfield, o femeie in varsta de 48 de ani din Burban/ California, a descoperit o formatiune tumoral! la unui din sani fi una la subraf. Biopsii a confirmat ceea ce suspectase deja: avea cancer mamar cu prinderea ganghonilor lim- fatici. A fost supusa operatiei de mastectomie bilateral!, urmata de aproape fapte him de chimioterapie. „Cand s-a incheiat toata aceasta perioada" ifi amintefte ea, „ma sim- feam de parea as fi traversat un rau de jale.“

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Dar apele raului curgeau inca. Viafa lui Bradfield a fost amenintata de inca o trage- die nemasurata. In iarna anului 1991, in timp ce fiica ei insarcinata, In varsta de doui-zed fi trei de ani, conducea spre casa, a fost ucisa intr-un accident ingrozitor. Cateva luni mai tarziu, stand cu Biblia intr-o mana, Bradfieid fi-a dus mana cealalta la gat fi a simfit o masa tumorala de dimensiunea unui bob de strugure care ii aparuse deasupra gulerului. Cancerul mamar recidivase fi inetastazase, o certitudine fatala.

Oncologul lui Bradfieid din Burbank i-a propus tratament citostatic, dar ea a refu- zat. S-a inserts intr-un program de terapie alternative cu plante median ale, fi-a cum- parat un storcator de fructe f i se gandea sa piece in Mexic. Cand medicul sau oncolog a intrebat-o daca n-ar fi dispusa sa trimita mostre ale cancerului mamar la laboratoarele lui Slamon din UCLA, pentra un al doilea diagnostic, desi rezervata, femeia a fost de acord. Un medic aflat la distanfa, care realizeaza nifte teste cu totul nefamiliare ei, pe o mostra tumorala care ii aparfme - nu-fi facea iluzii prea mari.

Intr-o dupa-amiaza din vara lui 1991, Bradfieid a primit un telefon de la Slamon. S-a prezentat ca fiind cercetatorul care i-a analizat lamele. Slamon i-a spus lui Bradfieid despre Her-2. Femeia ifi amintefte cum vocea medicului se schimbase. Tumora ei, ii explica acesta, avea cea mai mare rata de Her-2 amplificat pe care o vazuse el vreodata. Slamon i-a spus ca organiza un trial cu un anticorp care se lega de Her-2 fi ca ea ar fi fost candidata ideala pentra acest medicament. Bradfieid a refuzat. „Eram la capatul drumului", spune ea, „fi acceptasem ceea ce parea inevitabil." Slamon a incercat s-o convinga, dar femeia nu a vrut sa accepte. Medicul i-a mulfumit pentra amahilitate fi a inchis.

56 9

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR A doua zi dimineata, Slamon a revenit cu telefonul. S-a scuzat pentra deranj, dar decizia femeii din ziua precedent! il deranjase. Dintre toate variantele de amplificare Her-2 pe care le identificase, al ei fusese cel mai extraordinar; tumora lui Bradfieid era plina ochi de Her-2, ca intr-un fel de betie de oncogena. A insistat din nou sa accepte sa faca parte din trial.

Joan Didion scria ulterior, „Supravie{uitorii se uita indarat fi vad semne, mesaje pe care la vremea respectiva nu le identificasera". Pentru Bradfieid, al doilea telefon al lui Slamon a fost un semn pe care aceasta 1-a acceptat. Ceva din conversatia avuta a reufit sa treaca prin platofa ei fi s-o convinga. Intr-o dimineata calda de august 1992, Bradfieid 1-a vizitat pe Slamon la clinica la UCLA. El a intampinat-o in hoi fi a con- dus-o intr-un salon izolat. La microscop i-a aratat mostrele de cancer mamar excizate din tumorile ei cu cerculefele intunecate ale celulelor Her-2. Pe o tabla alba a desenat o schema, pas cu pas, a unei dezvoltari ftiinfifice de poveste. Ia relatat despre descoperirea lui neu, redescoperirea acestuia in laboratoarele Ullrich, eforturile de a produce un medicament care culmina cu acel anticorp alcatuit cu atat de multa grija de Shepard fi Carter. Bradfieid a fost convinsa ca se ajunsese de la oncogena la medicament. A fost de acord sa faca parte din trialul lui Slamon. A fost o decizie extraordinar de no- rocoasa. In cele patru luni care s-au scurs intre telefonul lui Slamon fi prima doza de Herceptin, tumora lui Bradfieid crescuse, devenind o aglomerare de faisprezece mase tumorale la plamani. Cincisprezece femei, inclusiv Bradfieid, au fost cuprinse in trialul lui Slamon la UCLA in 1992. (Numarul acestora va crefte ulterior la treizeci fi fapte.)

Medicamentul era administrat timp de noua saptamani, in combinafie cu cisplatiiu un agent citostatic standard folosit pentru distrugerea celulelor canceroase manure. Ambele medicamente erau administrate intravenos. Ca sa fie mai ufor, Slamon i planificat toate femeile in aceeafi zi fi in aceeafi camera. Efectul era teatral. Era ca : scena ocupata de o mana de actori flea contract. Cateva dintre femei impiorasera ;i reufisera prin prieteni fi rude sa-fi faca drum in trialul lui Slamon, altele, cum en Bradfield, fusesera implorate sa vina. „Toate ftiam ca nu prea mai avem mult de trait spunea Bradfield, „afa ca ne simfeam de doua ori mai vii fi de doua ori mai motivate ‘ O chinezoaica de cincizeci de ani se trata cu ierburi tradifionale fi alifii, fund absokt convinsa ca acestea o finusera in viafa. Va lua noul medicament Herceptin cu conditii sa fie lasata sa ifi ia in continuare ierburile. O femeie

57 0

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

subfire, fragila, de vreo treizeci c: ani, suferise o recidiva recent! dupa un cancer mamar fi transplant medular. Feme i statea calm! fi extrem de concentrata intr-un coif. Alte persoane ifi tratau boala c_ multa considerafie: unele erau prea focate, altele prea amarate ca sa le pese. O femeii din Boston, pe la vreo cincizeci fi cinci de ani, facea tot felul de bancuri scarboase ir legatura cu cancerul ei. Ziua in care li se administra tratamentul fi se faceau testele ce sange era extrem de obositoare. Seara tarziu, dupa ce Li se faceau toate testele, femeile plecau. Bradfield se ducea acasa fi se ruga. O alta femeie se calma cu Martini.

Excrescenfa de la gatul lui Bradfield - singura tumora externa a celor din gru: care putea sa fie fizic masurata, urmarita, atinsa - a devenit masura pentru intreg tr. alul. In dimineafa primei administriri intravenoase de anticorpi Her-2, toate femeuz venisera la ea fi pusesera mana pe tumora, una cate una, ca sa-fi dea seama cat en de mare. Era un ritual foarte intim, care se repeta insa in fiecare saptamana. La doui saptamani dupa prima doza de anticorpi, cand femeile treceau pe langa Bradfield fi - atingeau tumora, schimbarea era de netagaduit. Tumora lui Bradfield se inmuiase si >e micforase vizibil. „Am inceput sa speram ca se intampla ceva“ ifi amintefte Bradfieli „Dintr-odat! ne-am dat seama ca s-ar putea sa avem noroc.“

Nu toate femeile au fost la fel de norocoase ca Bradfield. Epuizata, cu o putermn senzafie de voma, intr-una din seri tanara cu cancer metastazat nu mai putea sa refini fluidele necesare pentru hidratare, a vomitat toata noaptea fi apoi, mult prea obositi ca sa bea lichide in continuare sau mult prea bolnav! ca sa infeleaga consecinfele, i adormit. A murit datorit! insuficienfei renale in saptamana urmatoare.

Raspunsul extraordinar al lui Bradfield a continuat. La doua luni de la inceperei trialului, cand s-a facut o noua tomografie, tumora de la gat efectiv disparuse, iar me- tastazele pulmonare se micforasera semnificativ ca numar fi dimensiune. Raspuns _ altor treisprezece femei a fost mai ambiguu. La mijlocul trialului, cand Slamon a revazut datele impreuna cu cei de la Genentech fi cu persoanele care monitorizau trialul din exterior, trebuia sa se ia nifte decizii foarte dure. La unele femei, tumorile nc fusesera afectate deloc, erau in aceeafi stare. Se intrebau daca acest lucru trebuia lur. ca un raspuns pozitiv.

57 1

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Cateva dintre femeile care aveau metastaze osoase au raport;' scaderea durerii la nivelul osului, dar durerea nu este un factor de evaluare obiectr

.Dupa o dezbatere indelunga fi foarte dura, coordonatorii trialului au propus ca fapte dintre femei sa iasa din trial deoarece raspunsurile lor nu puteau fi cuantificate. Una dintre femei fi-a intrerupt medicatia singura. Doar cinci din grupul initial, inclusiv Bradfieid, au continuat trialul pana la sfarfit, adica fase luni. Dezamagite fi intristate, celelalte s-au intors la medicii oncologi din localitatile lor cu sperantele pierdute pentru acest medicament.

Barbara Bradfieid a incheiat cele optsprezece saptamani de terapie in anul 1993. Este in viata fi astazi. E o femeie cu parul carunt, cu ochi luminofi gri-albastrui, locu- iefte intr-un mic oraf din Puyallup de langa Seattle, face autostopul pana la padurile din preajma fi conduce unele grupuri de terapie de pe langa biserica. Ifi amintefte cu multa exactitate de zilele petrecute in clinica din Los Angeles, de salonul intunecos fi izolat unde asistentele dozau medicamentele, de senzatia bizar de intima a celorlalte femei care ii pipaiau nodulul de la gat fi de Slamon, bineinteles. „Dennis este eroul meu“, spune ea. „L-am refuzat cand m-a sunat prima data, dar de atunci niciodata nu i-am mai refuzat nimic." Vioiciunea fi energia din vocea ei se auzeau la telefon ca un curent electric. M-a intrebat tot felul de lucruri despre cercetarile mele. I-am multumit pentru timpul pe care mi 1-a acordat, iar ea, la randui ei, s-a scuzat pentru faptul ca m-a retinut atat de mult. „Mergeti inapoi la lucru" a spus ea razand. „Exista o multime de oameni care afteapta noi descoperiri.

"Medicamente, cadavre si dovezi

Cei aflafipe moarte nu au timp si energie. Nu ne putem permite sd continuam in felul acesta: o pacienta, un medicament, o companie (farmaceutica).

57 2

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII Gracia Buffleben Parea cd patrunsesem intr-o lume noua $i minunatd 1 a unor terapii combinate mult mai eficiente si mai putin toxice.

Breast Cancer Action Newsletter, 2004

Prin vara anului 1993, veftile despre prima faza a trialului lui Slamon s-au impris- tiat ca vantul prin comunitatea pacientelor cu cancer mamar, informatii care au iesit prin canale oficiale sau neoficiale. in holurile de afteptare, la centrele de administrare a tratamentelor sau in cabineteie oncologilor, pacientele vorbeau cu alte paciente, de- scriind raspunsurile fara precedent fi remisiile. Brofuri tiparite de grupuri de sprijin pentru lupta impotriva cancerului mamar au starnit o ffenezie de sperante in legaturi cu Herceptinul. Inevitabil, cutia cu praf de pufca trebuia sa explodeze.

Chestiunea era „compassionate use“ (folosire permisiva), Cancerul mamar Her- 2 pozitiv este una dintre cele mai puternic evolutive fi fatale variante de cancer, iar pacientele erau dispuse sa incerce orice terapie care sa le aduca un beneficiu clinic Activistii din domeniul luptei impotriva cancerului mamar insistau pe la portile Genentech sa se produca odata medicamentul pentru cancer mamar Her-2 pozifcv in vederea tratarii pacientelor a caror boala nu cedase la alte terapii. Aceste paciente. spuneau cei din aceste grupuri, nu mai puteau sa af tepte ca acest medicament sa treaci prin nesfarfite testari. Voiau atunci, imediat, un medicament cu potential de salvare „Adevaratul succes apare atunci cand aceste noi medicamente sunt introduse in corpul uman“, dupa cum scria cineva in anul 1995.

1Parafrazare a titlului romanului de anticipate scris de Aldous Huxley, in 1931, A Brave New World. (N.tr.)

57 3

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Pentru Genentech insa, „adevaratul succes" se definea printr-o serie de alte imperative. Herceptinul nu fusese aprobat de Food and Drug Administration (FDA); era o molecula aflata in starea de copilarie. Genentech dorea sa se faca mai multe triale.nu numai cu noile medicamente administrate, ci fi monitorizarea atent! a acestora in organism, in triale atent conduse. Pentru viitoarea faza de triale Herceptin lansate in 1993, Genentech nu voia sa iasa in evident!, dar sa stea cu atentia treaza. Numarul de femei inrolate in aceste triale fusese redus la minimum: douazeci fi fapte de paciente la Sloan-Kettering, saisprezece la UCSF fi treizeci fi noua la UCLA. Un numar mic, pe care compania avea intentia sa -1 supuna unui studiu de urmarire atent si meticulos. „Nu asiguram programe de... commpassionate use‘‘, i-a spus Curd foarte sec unui jur- nalist. Cei mai multi medici implicafi in aceste triale de faze timpurii au fost de acord. „Daca incepi sa faci exceptii fi deviezi de la protocoale“, spunea Debu Tripathy, unui dintre liderii de la UCSF, „obtii un numar de pacienti ale caror rezultate nu te ajuta sa intelegi daca un medicament e bun sau nu. Tot ceea ce realizezi este o noua intarziere in ceea ce privefte iefirea pe pi at a a medicamentului."

In exteriorul laboratoarelor foarte bine pazite ale lui Genentech, controversa stamise o adevarata furtuna. San Francisco, in mod evident, nu era strain de aceasta problema commpassionate use versus cercetarea focalizata. Pe la sfarfitul anilor 1980, cam pe cand aparea epidemia de SIDA in oras umpland salonul SB al lui Paul Volberding cu zeci de pacienfi, barbafii homosexuali s-au asociat In grupuri de tipul ACT-UP pentru a cere accelerarea accesului la medicamente, pledand fi pentru programe tip commpassionate use. Activiftii in combaterea cancerului mamar vedeau o trista oglinda a propriei lupte din bataliile anterioare. Dupa cum se scria intr-unul din ziare, „Oare de ce trebuie ca femeile cu cancer mamar in ultima faza sa intampine ata- tea greutafi in tratarea cu medicamente experimentale, care ar putea sa le prelungeasca viafa ? Ani de zile activiftii SIDA au negociat cu FDA ca sa obfina medicamente anti- HIV noi in rastimpul in care acestea se aflau in triale clinice. In mod evident, femeile cu cancere mamare metastazate, care nu reacfionaser! la tratamentele standard, ar tre- bui sa ftie fi sa aiba acces la programe tip commpassionate use pentru medicamente experimentale."

Sau, cum scria altcineva, „Incertitudinea ftiintifica nu este o scuza pentru lipsa de

57 4

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

actiune... Nu puteam sa afteptam dovezi’." BOGS

Marti Nelson, de pilda, nu putea sa-fi permit! sa aftepte dovezi. Nelson, o femeie bruneta, de profesie medic ginecolog, din California, descoperise o mas! malign! la un san in 1987, la varsta de treizeci fi trei de ani. Trecuse prin mastectomie fi mai multe cicluri de chimioterapie, apoi s-a intors sa practice medicina intr-o clinic! din San Francisco. Tumora disparuse, cicatricele se vindecasera fi Nelson s-a gandit c! fusese vindecat!.

in 1993, la fase ani dupa prima interventie chirurgicala, Nelson a sesizat c! cica- tricea de la san incepuse s! se intareasc!. Nu i-a dat nicio important!, dar aceasta cica trice intarit! nu era altceva decat o recidiv! a cancerului mamar care ifi facea drum in- sidios, din interior, de-a lungul liniilor cicatricei, formand mase tumorale mici, mate, in torace. Nelson, care urmarea cu foarte multa atentie literatura clinica a cancerulu: mamar, auzise de Her-2. Gandindu-se ca exista o posibilitate ca tumora sa sa fie Her-1 pozitiva a incercat sa obtina un specimen al propriei tumori ca sa i se testeze genele.

Dar, foarte curand, Nelson s-a trezit ca traieste intr-un fel de cosmar kafkian HMO susfinea ca deoarece Herceptinul era inca in faza experimental!, testarea tumorii pentru identificarea tipului Her-2 nu era necesara. Genentech sustinea ca fara aceasta analiza confirmata, accesul la Herceptin era total interzis.

57 5

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR In vara anului 1993, in timp ce cancerul avansa zi de zi producand metastaze in plamani si in maduva osoasa, lupta femeii a capatat o turnura politica foarte agresiva. Nelson a contactat proiectul Breast Cancer Action, o organizatie din San Francisco care se afla in legatura cu ACT-UP, pentru a o ajuta sa i se testeze tumora fi sa obtina Herceptin pentru commpassionate use. BCA, lucrand prin retelele sale de activist! a solicitat cateva laboratoare atat din San Francisco, cat fi din jurul lui, sa analizeze tumora lui Nelson. In octombrie 1994, tumora a fost testata la UCSF. In mod 'bizar intr-adevar, era Her-2 pozitiva. Era candidata ideala pentru medicament, dar informa- tiile erau prea tarzii. Noua zile mai tarziu, afteptand inca aprobarea pentru Herceptir de la Genentech, Marti Nelson a intrat in coma si a murit. Avea patruzeci fi unu de am.

tool

Pentru activiftii BCA, moartea lui Nelson a fost un eveniment extrem de trist. Pe 5 decembrie 1994, un grup de femei de la BCA, livide fi disperate, a intrat ca o furtuna in campusul de la Genentech pentru a organiza o procesiune funerara de cincispreze- ce automobile pentru Nelson, prezentind tot felul de benere care o aratau pe Nelson cu turbanul de chimioterapie inainte de moarte. Femeile strigau, suflau in trompete si ifi conduceau mafinile pe peluzele bine intretinute. Garcia Buffleben, o asistenta cu cancer mamar fi una dintre cele mai vocale prezenfe de la BCA, fi-a parcat mafina in fafa uneia dintre cladirile centrale fi s-a prins cu catufe de volan. Un cercetator furios a navalit dintr-unul din laboratoarele din cladire fi a strigat: „Sunt un om de ftiinfa care lucreaza pentru a gasi un tratament in SIDA. De ce sunteti aid ? Facefi prea multa galagie!“ Era o afirmafie care marca ruptura extrem de sever! dintre oamenii de ftiinta fi pacienti.

„Funeraliile“pentru Martin Nelson au trezit Genentech-ul la o noua realita- te. Furia mereu crescanda ameninta sa due! la un dezastru in relatiile cu publicuL Genentech nu prea avea de ales. Neputand sa reduca la tacere activiftii, a trebuit sa li se asocieze. Dupa cum admitea fi Curd, cu destula reticenta, BCA-u) era un grup dur iar activismul lor era foarte bine condus.

In 1995, o mica delegate a oamenilor de ftiinta fi conducatorilor de la Genentech s-a deplasat la Washington pentru a discuta cu Frances 57 6

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Visco, prefedintele National Breast Cancer Coalition (NBCC), o coalitie nationala puternica a activiftilor impotriva cancerului, in speranfa ca acest NBCC sa se angajeze ca intermediar neutru intre companie fi activiftii din San Francisco. Pragmatic, carismatic fi extrem de savuros

.Visco, fost avocat, isi petrecuse aproape un deceniu in politicile turbulente din ju- rul organizatiilor de lupta impotriva cancerului mamar. El avea o propunere pentru Genentech, dar termenii acesteia erau inflexibili: Genentech trebuia sa asigure un acces larg la Herceptin. Acest program trebuia sa permita oncologilor sa trateze paciente in afara trialelor clinice. In s chi mb, NBCC va actiona ca intermediar pentru Genentech fi comunitatea pacientelor bolnave de cancer. Visco se oferea sa faca parte din comitetul de organizare a trialelor de faza a treia pentru Herceptin si sa contri- buie la recrutarea pacientelor pentru trial, folosindu-se de rctcloie ample ale NBCC. Pentru Genentech, aceasta era o lectie bine meritata. In loc sa faca triale pe paciente care sufereau de cancer mamar, compania a invatat sa organizeze triale cu paciente care sufera de cancer mamar. (Genentech va externaliza, in ultima instanta, progra- mul de commpassionate use unui sistem de loterie condus de o agentie independent!.. Femeile faceau cerere la aceasta agentie si „caftigau dreptul de a fi tratate, indepar- tand astfel compania de dificultatea etica a deciziei.)

Era un triunghi de forte care nu prea se intelegeau: cercetatorii universitari, industria farmaceutica fi avocatii pacientilor - uniti de o boala fatala. Urmatoarea faza a trialelor Genentech s-a realizat pe seara foarte mare, pe cateva mii de femei rando- mizate care sufereae de cancer mamar Her-2 pozitiv metastazat, comparandu-se tratamentul cu Herceptin cu tratamentul placebo. Visco a trimis informatii dinspre NBCC pacientelor folosindu-se de enorma lista pe care o stransese coalitia. Kay Dickersin, o membra a coalitiei si epidemiolog, a pus cap la cap informatiile din Data Safety fi din bordul de monitorizare a trialului subliniind noul parteneriat dintre NBCC fi Genentech, adica dintre medicina la nivel de cercetare si activism. O intreaga pleiada de specialisti in cancerul mamar s-au adunat pentru a dezvolta trialul. Larry Norton de la Sloan-Kettering, Karen Antman de la Columbia, Daniel Hayes de la Harvard fi, bineinteles, Slamon de la UCLA.

57 7

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR In 1995, imputernicit chiar de fortele carora le rezistase atat de multa vreme, Genentech a lansat trei triale independente de faza a treia pentru a testa Herceptinul. Cel mai important dintre aceste triale, denumit 648, a dispus randomizarea femeilor nou diagnosticate cu cancer mamar metastazat spre grupul de chimioterapie standard si spre grupul supus tratamentului cu Herceptin. Trialul 648 a fost lansat in 150 de cli- nici din intreaga lume unde se trata cancerul mamar, cuprinzand 469 de femei; a cos- tat cincisprezece milioane de dolari.

K>G8

In mai 1998, o mie opt sute de specialisti oncologi s-au strans la Los Angeles pentru a participa la cea de a treizeci si patra intalnire a American Society of Clinical Oncology unde Genentech urma sa-fi prezinte datele trialelor cu Herceptin, inclusiv de la trialul 648. Duminica 17 mai, in cea de a treia zi a intalnirii, in amfiteatrul central al centrului de conferinte s-a strans un auditoriu imens pentru a participa la sesiu- nea special! dedicat! cancerului mamar Her-2/neu. Slamon fusese desemnat ultimul

57 8

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

dintre vorbitori. Cu un gest nervos si cu mifcarea caracteristica a mustatii, a urcat pe podium.

Prezentarile clinice la ASCO sunt in mod normal curate si lucrate in detaliu cu slide-uri alb-albastre, care transmit mesajele cheie folosindu-se de curbe de supravietuire fi analize statistice. Dar Slamon a inceput - amanand acest moment esential - nu cu numere fi statistici, ci cu 49 de benzi neclare puse pe un gel fi prezentate de unu] dintre studentii sai din 1987. Oncologii s-au oprit din scris. Reporter ii au mijit ochi: ca sa observe acele benzi de pe gel.

Gelul, le-a reamintit el celor din auditoriu, identificase o gena fara istorie, func- tie, mecanism. Nu era altceva decat un semnal amplificat, izolat intr-o fractiune de cancer mamar. Slamon fi-a petrecut cei mai important! ani din activitatea sa de cercetator analizand acele benzi. I s-au alaturat fi alti jucatori: Ullrich, Shepard, Carter Botstein fi Levinson, Visco fi activiftii, directorii din industria farmaceutica, clinicie- nii fi Genentech. Rezultatele trialului care urmau sa fie anuntate in acea dupa-amiaza erau rezultatul acelui joc de noroc. Dar Slamon nu voia sa ajunga la sfarfitul acestui drum fara sa aminteasca tuturor celor din auditoriu istoricul cu suifuri fi coborafur. al medicamentului.

Slamon a facut o pauza de efect inainte de a prezenta rezultatele trialului. In trialul 648, 469 de femei fusesera tratate anterior prin chimioterapie cu citotoxice standard (fie Adriamicina in combinatie cu Citoxan, fie Taxol). Ele au fost distribuite aleator sa primeasca medicatia standard plus Herceptin sau medicatia standard plus placebo. Indicii de raspuns la femeile

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR tratate cu Herceptin au aratat un beneficiu clar fi cuantifi- cabil. In comparatie cu chimioterapia standard, ratele de raspuns au crescut cu 150%, Tumorile s-au redus la jumatate la femeile tratate cu Herceptin, in comparatie cu doar o treime din numarul de femei din lotul martor. Dezvoltarea cancerului mamar fusese intarziata cu patru pana la fapte luni fi jumatate. La pacientele cu tumori extrem de rezistente la tratamentele standard, beneficiul a fost extrem de evident. Asocierea Herceptinului cu Taxol a dus la crefterea ratei de raspuns cu aproape 50%, un pro- centaj nemaiauzit in experimentele recente. Rata de supravietuire urma acelafi trend. Femeile tratate cu Herceptin traisera cu patru sau cinci luni mai mult decat femeile din lotul martor.

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Practic, unele dintre aceste caftiguri ar putea sa para nesemnificative in termeni absoluti viata unor paciente prelungita cu patru luni - dar femeile care fusesera in- scrise in aceste triale initiate erau paciente cu cancere metastatice cu stadializare mare metastazate, adesea pretratate cu chimioterapie standard fi refractare la toate medicamentele, femei care aveau cele mai agresive fi cele mai rele variante de cancer mamar (acest model este tipic: in medicina oncologica, trialele incep de obicei cu cazurile cele mai refractare fi cele mai grave, in care chiar fi micile beneficii ale medicamentului constituie un caftig). Adevarata masura a eficacitatii Herceptinului se va vedea in tratamentul pacientelor netratate anterior, a femeilor diagnosticate cu cancer mamar incipient, care nu au primit niciun tratament pana la acea data.In anul 2003, doua studii multinationale enorme au fost lansate in acelafi timp pentru a testa Herceptinul in cancere mamare cu stadializare mica la paciente netratate anterior. Intrunul dintre studii, tratamentul cu Herceptin a dus la o rata de supravietuire la patru ani cu un uimitor 18% mai mare fata de grupul placebo, in cel de-al doilea studiu, desi oprit mai devreme, s-au evidential beneficii la fel de mari. Combinarea statistica a celor doua triale a dus la urmatoarele date: rata de supravietuire generala la femeile tratate cu Herceptin a crescut cu 33%, un procent absolut inimaginabil in istoricul chimioterapiei in cazurile de cancer Her-2 pozitive. „Rezultatele , scria un on- colog, „erau pur si simplu uluitoare... nu evolutionare, ci revoiutionare. Dezvoltarea rational! a terapiilor tintite molecular arata directia spre care trebuie sa se mearga pen- cru imbunatatirea tratamentului in cancerul mamar. Vor urma alte tinte fi alti agenti.

in seara zile de 17 mai 1998, dupa ce Slamon isi anuntase rezultatele studiului 648 unui auditoriu uluit la conferinta ASCO, Genentech a organizat un cocktail party uri- as la Hollywood Terrace, un restaurat aflat la poalele dealurilor din Los Angeles. Vinul a curs in valuri, conversatia era placut! si agreabila. Cu cateva zile inainte, FDA revi- zuise datele celor trei triale cu Herceptin, inclusiv trialul lui Slamon, si era pe punctul de a aproba Herceptinul. Era o victorie postuma semnificativ! a lui Marti Nelson: medicamentul care probabil ca i-ar fi salvat viafa dac! ar fi avut acces la el nu mai era rezervat trialelor clinice sau pentru programele tip commpassionate use.

58 1

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

„Compania“ scria jurnalistul Robert Bazell, „invitase toti cercetatorii, precum si aproape toat! echipa Her-2 de la Genentech. Au venit, de asemenea, si activiftii Marilyn McGregor si Bob Erwin [sotul lui Marti Nelson] de la San Francisco, precum ?i Fran Visco de la National Breast Cancer Coalition."

Seara a fost superb!, limpede fi spectacular!. „Stralucirea cald! a soarelui care apunea peste San Fernando Valley a impus tonul acestor festivit!ti. 1 oat! lumea de la aceast! petrecere era acolo pentru a sarbatori un succes enorm. Se vor salva vietile femeilor, se vor face averi imense."

O singur! persoan! lipsea in mod suspect de la petrecere: Dennis Slamon. Dup! ce ifi petrecuse toat! dupa-amiaza planiticand ultima etapa din trialele cu Herceptin impreun! cu oncologii la ASCO, Slamon sarise pur fi simplu in Nissan-ul sau fi se dusese acas!

.Patru minute pe mi la

Tratamentul netoxic nu a fost descoperit, dar nu am renuntat sd visam la el.

James F. Holland Ne intrebdm de ce medicamentele miraculoase apar atat de greu, cand biologia face progrese din ce in ce mai mari... Exista inca o asimetrie suspecta intre, sd zicem, biologia moleculard si terapia cancerului pulmonar. Lewis Thomas, Vietile unei celule, 1978

58 2

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

In vara anului 1990, pe masura ce Herceptinul era studiat in primele triale, a apa rut un alt medicament antioncogen in lungul drum spre clinica si pacienti. Mai mult decat orice alt medicament din istoria cancerului, chiar mai mult decat Herceptinul dezvoltarea acestui medicament - de la cancer pana la oncogena, pana la terapia tin- tita si apoi trialele umane succesive - semnala venirea unei noi ere in medicina cancerului. Pentru a se ajunge in aceasta etapa insa, biologii mai trebuiau sa treaca o data pe la vechile observatii, in mod special pe la boala pe care John Bennett a numit-o „puroierea sangeluf si pe care Virchow a reclasificat-o numind-o weisses Blut in 1847 iar cercetatorii ulteriori au reclasificat-o din nou ca fiind leucemie mieloida cronica sau LMC.

Timp de un secol, weisses Blut al lui Virchow existase doar pe la periferia onco- logiei. In anul 1973, LMC a devenit dintr-odata centrul atentiei. Examinand celulele leucemice, Janet Rowley a identificat o aberatie cromozomiala unica, prezenta doar in cromozomii de leucemie. Aceasta anoinalie, asa-numitul cromozom Philadelphia, era rezultatul unei transformari: capul cromozomului 22 si coada cromozomului 9 se unisera dand naftere unei noi gene. Cercetarea lui Rowley sugera ca celulele din LMC poseda o anomalie genetica unica fi distincta, probabil prima oncogena umana.

Observatia lui Rowley a generat o „vanatoare prelungita' de gene-himera produse prin f'uziunea 9:22. Identitatea genei a fost stabilita incetul cu incetul, in decursul unui deceniu. in anul 1982, o echipa de cercetatori olandezi din Amsterdam a izolat genade pe cromozomul noua, numind-o abl1. In 1984, lucrand cu colaboratori americani din Maryland, aceeafi echipa a izolat partenerul lui abl de pe cromozomul 22, o gena af a-numita Bcr. Oncogena creata prin fuziunea acestor doua gene in celulele leucemice a fost numita Bcr-abl. In anul 1987, laboratorul lui David Baltimore din Boston, prin inginerie genetica pe celulele de foarece, a reusit sa activeze Bcr-abl in celulele sangvine. Soarecele a facut o ieucemie fatal! care i-a distrus mai intai splina (fapt pe care Bennett il observase la lucratorul scotian, iar Virchow la buc!tarul german cu un secol inainte), dovedind c! Bcr-abl statea la baza proliferarii patologice a celulelor din

1Si abl fusese mai intai descoperita intr-un virus ?i apoi a fost identificata in celulele umane - reluand istoria lui ras fi src. Inca o data, un retrovirus piratase o gena cancerigena umana ?i devenise un virus oncogen. (N.a.)

58 3

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII IMG.

_

Ca fi in studiul oricirei oncogene, domeniul s-a intors de la structur! spre func- tionare. Ce anume f!cea ca Bcr-abl s! produca Ieucemie ? Cand laboratorul din Baltimore fi cel al lui Owen Witte au reufit sa investigheze functia oncogenei aberante Bcr-abl, au descoperit ca, la fel ca fi src, era o alta kinaz!, o protein! care se atafa de

o alta proteina printr-un grup fosfat fi, astfel, initia cascada de semnale in interiorul celulei. In celulele normale, genele Bcr fi abl exista separat, functia amandurora Hind strict reglementata in timpul diviziunii celulare. In celulele leucemice, translocafia producea o noua himera Bcr-abl, o kinaza aberanta hiperactiv! ce activa calea care, la randul ei, obliga celulele sa se divida neincetat

soos

Pe la mijlocul anilor 1980, cu prea putine cunoftinfe de genetica molecular! a LMC, o echipa de chimisti de la Ciba-Geigy, o companie farmaceutica din Basel, Elvetia, incerca sa realizeze nifte medicamente care sa inhibe ldnazele. Genomul uman este alcatuit din aproximativ 500 de kinaze (din care circa 90 fac parte din sub- clasa in care se inscrie src, respectiv bcr-abl). Fiecare kinaza se leaga printr-un grup fosfat de un anumit set de proteine din celul!. Kinazele actioneaza astfel ca un fel de intrerupatoare moleculare in celula, „pornind“ adica dand drumul functionaru acestei cai sau stingandu-le, „oprindu-le“ pe altele, asigurand celulei o serie de semnale interne coordonate care dicteaz! cresterea, micforarea, deplasarea, oprirea fi moartea. Recunoscand rolul esentiai al kinazelor, echipa de la CibaGeigy spera sa gaseasca medicamente care s! activeze sau sa inhibe selectiv kinazele din celule, manipuland astfel acele intrerupatoare celulare. Echipa era condusi de un medic fi chimist elvefian inalt, rezervat, un foarte bun specialist, Alex Matter. In 1986, lui Matter i s-a alaturat un nou coleg, un biochimist de la Leeds, Nick Lydon, pentru a-1 ajuta in aceasta „vin!

58 4

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

toare“

de inhibitori selectivi de kinaze.

Chimiftii farmaceutici vorbesc despre molecule in termeni de fete fi suprafete. Lumea lor este topologic!; ei isi imagineaz! c! ating celulele cu hipersensibilitatea tactila a unui om orb. Daca suprafata unei proteine este far! niciun fel de denivelare f

itrasaturi, atunci proteina este in mod tipic netratabila. Aceste forme extrem de putin marcate ale moleculelor fac ca acestea sa fie nifte finte extrem de dificile pentru me dicamente. Dar daca suprafata proteinei este marcata de crevase adanci, buzunarase picioruse, atunci proteina devine o tinta atractiva pentru ca moleculele sa se lege de ele fi astfel sa devina o tina tratabila.

Din fericire, kinazele prezinta cel pufin un astfel de buzunaraf profund care poate sa preia medicamentul. In 1976, o echipa de cercetatori japonezi, cautand substante toxice in bacteriile marine a descoperit accidental o molecula care se numefte stau- rosporina, o molecula de dimensiuni mari care are o forma de cruce malteza pusa pe lateral, care se leaga de un buzunaraf prezent la cele mai multe kinaze. Staurosporin* inlnba zeci de kinaze. Era o substanta extraordinara, deosebita, dar ca medicament era groaznic - nu avea nicio capacitate de discriminare intre kinaze active sau inactive bune sau rele, cum existau in cele mai multe dintre celule.

58 5

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Existenta staurosporinei a constituit un moment de inspiratie pentru Matter Daca bacteria marina poate sa sintetizeze un medicament care sa blocheze kinazele in mod nespecific, atunci cu certitudine o echipa de chimifti ar putea sa realizeze un medicament care sa blocheze doar anumite kinaze din celule. hi anul 1986, Matter fi Lydon au descoperit un drum destul de dificil. Dupa ce testasera milioane de molecule potentiate, au descoperit un schelet chimic care, la fel ca fi staurosporina, se putea prinde in buzunarasul kinazei proteinei fi sa-i inhibe functia. Spre deosebire de straurosporina insa, aceasta structura scheietica era mai simpla din punct de vedere chimic. Matter fi Lydon au reufit sa creeze zeci de variante ale acestui produs chimic pentru a stabiii care dintre ele avea o capacitate mai buna de legare de kinaze. Era o cautare conftienta, cum tacuse fi Paul Ehrlich, care in anul 1890 a descoperit treptat specificitatea pentru colo ran tii anilinici fi a creat astfel un univers de medicamente noi. Istoria se repeta, dar chimia, cum ftiau fi Matter fi Lydon, se repeta cu mult mai multa insistent!

Era un joc extrem de dificil - chimia prin incercare fi eroare. Jiirg Zimmermann un chimist talentat din echipa lui Matter, a creat mii de variante de molecule-baza si le-a transmis unui specialist in biologic celulara, Elisabeth Buchdunger. Ea a testat aceste noi molecule pe celule, scotandu-le pe cele care erau insolubile sau toxice, fi

i le-a returnat lui Zimmermann pentru a fi resintetizate, restartand cursa pentru gasirea unor substanfe din ce in ce mai specifice fi netoxice. „Ceea ce faceam noi era foarte asemanator cu activitatea unui lacatuf cand trebuie sa faca o cheie" spunea Zimmermann. „Schimbi forma cheii fi o testezi. Se potrivefte ? Bine. Daca nu, iar o schimbi."

Pe la inceputul anilor 1990, aceasta ajustare fi reajustare dusesera la crearea a zeci de molecule care erau structural inrudite cu inhibitorul original al kinazei. Cand Lydon a testat acest panel de inhibitori pe diverse kinaze din celula, a descoperit ca aceste molecule poseda specincitate: o molecula poate sa inhibe src fi sa nu aiba nicio influenfa

58 6

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

asupra altei kinaze, in timp ce o alta blocheaza ahl fi nu are actiune asupra src. Lydon fi Matter aveau acum nevoie de o boala in care sa aplice aceasta colecfie de sub-

stance chimice, o forma de cancer care sa fie produsa de o kinaza exuberant!, inchisa, pe care s-o distruga folosind inhibitoral specific pentru kinaza.

socs

La sfarfitul anilor 1980, Nick Lydon se afla in vizita la Dana-Farber Cancer Institute din Boston ca sa cerceteze daca unui dintre inhibitorii de kinaza sintetizati la Basel ar putea sa inhibe diviziunea celulara intr-o anumita forma de cancer, i^ydon 1-a intalnit pe Brain Druker, un membra tanar al institutului, care abia ifi terminase specializarea in oncologie fi era pe punctul de a organiza un laborator independent in Boston. Druker era deosebit de interesat de leucemia mielogena cronica (LMC), cancerul care era produs de kinaza Bcr-abl.

Druker auzise de banca de inhibitori spedfici de kinaze a lui Lydon fi s-a gribit sa faca un pas logic. „Am fost atras de oncologie inca din perioada in care eram student, fiindc! citisem lucrarea original! a lui Farber asupra aminopterinei fi acest lucru a avut o foarte mare influent! asupra mea“ ifi amintefte el. „Generafia lui Farber incercase sa tinteasca celulele canceroase in mod empiric fi nu reusise deoarece intelegerea mecanicista a cancerului era inca extrem de nedezvoltata. Farber avusese o idee corecta, dar

intr-un moment istoric nepotrivit."

58 7

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Druker a avut o idee bun! la momentul potrivit. Din nou, ca fi in cazul lui Slamon fi Ullrich, doua parti ale aceluiafi mister se gaseau una pe alta. Druker avea un numar mare de pacienti cu LMC, cu o tumora provocata de o kinaza hiperactiva specific!, iar Lydon fi Matter sintetizasera o colectie intreaga de inhibitori specific! de kinaza pe care ii p!streau in eongelatoarele de la Ciba-Geigy din Basel. Undeva, in colectia aceea de la Ciha, se gandea Druker, s-ar putea sa exists un medicament miraculos, un inhibitor de kinaza cu afinitate specific! pentru Bcr-abl. Druker a propus o colaborare ambitioas! intre Ciba-Geigy fi DanaFarber Cancer Institute pentru a testa inhibitorii de kinaze pe pacienti. Dar acordul nu s-a f! cut. Cele doua echipe de cercetatori, din Basel si Boston, nu reuseau s! stabileasc! termenii unui acord. Medicamentele puteau s! recunoasca fi sa lege kinazele in mod specific, dar oamenii de ftiinta fi avocatii nu puteau sa coopereze pentru a folosi aceste medicamente asupra pacientilor. Dup.t ce a generat discu|ii interminabile, proiectul a fost pur fi simplu parasit.

Dar Druker era insistent. In anul 1993 a p!rasit Bostonul fi fi-a facut propriul laborator la Oregon Health and Science University (OHSU) in Portland. Far! sa mai poarte niciun jug administrativ, liber in sfarf it de institutia care i-a impiedicat colabo- rarea, 1-a sunat de indata pe Lydon pentru a restabili legatura. Lydon S-a informat c! echipa de la CibaGeigy sintetizase fi mai multi astfel de inhibitori fi gasisera o mole- cula care s-ar fi putut s! lege Bcr-abl cu selectivitate fi specificitate mare. Molecula se numea CGPS7148. Cu toat! nonfalanta, dup! ce iiwafase lectia de la Boston, Druker s-a dus la departamentul juridic de la OHSU fi, dezvaluind putine lucruri despre medicamente, i-a urm!rit pe avocati semnand distrati pe linia punctata. „Toata lumea fi- cea glume pe seama mea“, ifi aduce el aminte. „Nimeni nu ifi imagina ca acest produs

58 8

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

ar putea sa dea rezultate." In doua saptamani a primit un colet de la Basel in care se aflau mai multi inhibitori de kinaza ca sa-i testeze la laborator.

Lumea clinica a LMC era total dezamagita. In octombrie 1992, cu cateva luni inainte ca CGP57148 sa ajunga de la laboratoarele lui Lydon de la Basel in mainile lui Druker la Oregon, o serie de experfi in leucemie au descins in istoricul oraf Bologna din Italia pentru o conferinfa international! asupra LMC. Locafia era superba fi evo- catoare - Vesalius conferentiase fi predase in aceste amfiteatre si spafii, dezamorsanc teoria cancerului a lui Galen, bucata cu bucata. Dar informatiile de la aceasta conferin- fa erau cu totul nepotrivite. Tratamentul principal pentru LMC in anul 1993 era transplantul alogen de maduva osoasa, protocol pus la punct in Seattle de Donnall Thomas in anii 1960. Alotransplantul in care se facea transplant de maduva osoasa de la alti persoana ar fi putut sa duca la o creftere a ratei de supravietuire a pacientilor cu LMC dar caftigurile erau atat de modeste, incat necesitau triale ample pentru a le detecta. La Bologna, chiar fi specialiftii in transplant recunofteau cu tristete beneficiile extrem de reduse. „Defi se poate realiza tratarea leucemiei prin BMT“, spunea cineva, „efectui benefic al BMT asupra ratei de supravietuire generale apare la pufini pacienti, dintr-o anumita subclasa, si... am avea nevoie de multe sute de cazuri fi de cel pufin zece am pentru a evalua efectul asupra ratei de supraviefuire."

Ca cei mai multi experfi in leucemie, Druker era familiarizat cu acest gen de litera tura. „Canceral este compbcat, imi spune toata iumea, vorbind de sus, ca fi cand eu as fi sugerat ca nu este compiicat. Aceasta dogma sfanta, spunea el, se referea la faptul ca LMC era probabil o boala intrinseca, rezistenta la chimioterapie. Chiar daca leucemia era initiate de o singura translocafie a genei Bcr-abl, in momentul in care se identified boala, la padenfi s-a produs deja o gama intreaga de mutatii adifionale, dand naftere unei tornade genetice atat de haotice, incat nici transplantul, nici chimioterapia nu mai an rdcio influenfa. Incitanta kinaza Bcr-abl fusese probabil depafita de mutafii mult mai puternice. Folosind un inhibitor de kinaza ca sa controleze boala, lui Druker ii era teama ca se afla in situafia in care incerca sa stinga chibritul dupa ce padurea a luat foe

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

In vara lui 1993, cand produsele lui Lydon au ajuns la Druker, acesta le-a pus pe celulele leucemice din cutiile Petri sperand ca in cel mai bun caz sa obtina un mic efect. Dar acea linie celulara a raspuns prompt. In foarte scurta vreme, celulele leuce- mice tratate au fost distruse, iar recipientele cu culturi s-au umplut de un fel de coji provenite de la celulele leucemice nematurizate. Druker a fost focat. A introdus celule leucemice la foareci pentru a produce tumori vii fi a tratat foarecii cu acest medicament. Ca fi in primul experiment, tumorile au regresat in cateva zile. Raspunsul era de asemenea specific: celulele sangvine normaie nu fusesera afectate. Druker a mai facut un experiment: a prelevat probe de maduva osoasa de la cafiva pacienti umani cu LCM fi a pus CGP57148 peste celulele dintr-o cutie Petri. Celulele leucemice din mostrele de maduva au murit imediat. Singurele celule care au ramas in vas erau celule sangvine normaie. Druker vindecase leucemia in cutia Petri.Druker si-a descris descoperirile in revista Nature Medicine. A fost un studiu foarte scurt, foarte la obiect, doar cinci experimente clare, foarte bine organizate care duceau la aceeafi unica concluzie: „Compusul ar putea fi util in tratarea leucemiilor Bcr-abl pozitive." Druker era primul autor, Lydon al doilea, iar Buchdunger fi Zimmermann erau colaboratori principali.

Druker se astepta ca cei de la concernul Ciba-Geigy sa fie extaziati in urma acestor rezultate. La urma urmei, era ultimul din mult- doritii copii ai oncologiei, un medicament cu o specificitate exceptional! pentru o oncogena dintr-o celula canceroasa. Dar la Basel, Ciba-Geigy era intr-o stare de profunda dezorganizare interna. Compania fuzionase cu vechiui rival de peste rau, gigantuS Sandoz, si dadusera naftere companiei- gigant Novartis. Pentru Novartis, exact aceasta specificitate exceptional! a produsului era o problema fatal!. Realizarea acestui produs sub forma unui medicament clinic pentru uz uman insemna alte testari, studii pe animale, alte triale clinice, care urmau sa coste in jur de o suta pan! la doua sute de milioane. LMC afecteaz! cateva mii de pacienti in America in fiecare an. Ideea de a cheltui milioane de dolari pe moiecule in beneficiul catorva mii de pacienti era cu totul neconvenabil! pentru Novartis. Acum Druker se gasea intr-o lume intoars! cu susul in jos, in care cercetatorul trebuie sa-1 implore pe produc!torul farmaceutic sa accepte substantele pentru triale clinice. Novartis avea o gam! intreaga de scuze predictibile: ^Medicamentul... nu va fi niciodata bun, va fi prea toxic, nu aduce bani.’’ Intre 1995 fi 1997, Druker a facut de nenumarate oti dramul intre Basel si Portland, incercand sa-1 convinga pe Novartis sa continue dez- voltarea clinica a

59 0

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

medicamentului. ,,Decided, va rog, spunea Druker, „ne programau produsul pentru triale clinice, lie Imi acordati mie licen|a. Daca Novartis nu era dispus sa produca medicamentul, Druker credea c! va gasi un alt producator care s! o faca. Jn cel mai rau caz“, isi aduce el aminte, „am zis ca o s! il produc in propriul meu laborator.

Facand tot felul de planuri, a strans o echipa de medici care sa conduca eventu- alele triale clinice pentru LMC la om; Charles Sawyers de la UCLA, Moshe Talpaz, hematolog de la Houston, John Goldman de la Hammersmith Hospital din Londra, toti specialifti renumiti in LMC. Druker le-a spus, „Am la clinica pacienti cu LMC care nu raspund la niciun fel de tratament. In fiecare zi ma in tore acas! de la clinica fi le promit s! fac presiuni asupra concernului Novartis."

La inceputul anului 1998, in sfarsit, Novartis a acceptat. Se angaja sa sintetizeze fi s! produc! cateva grame de substant!, suficienta pentru a realiza un trial pe circa o suta de pacienti. Druker avea la dispozitie o singura posibilitate de incercare. Pentru Novartis, CGP57148, produsul celui mai ambitios program corelat cercetare-medica- ment, era deja un insucces.

Am auzit pentru prima dat! de medicamentul lui Druker in toamna lui 2002. Eram rezident si triam pacientii in unitatea de urgent! de la Mass General cand un

59 1

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

intern m-a sunat in legatura cu un barbat de varsta medie cu un istorie de LMC care fusese adus pentru o eruptie cutanata. Am ascultat aproape instinctiv istoricul pacientului fi am tras rapid concluziile. Pacientul, am presup us, suferise un transplant de maduva osoasa, iar eruptia de pe piele era prima izbucnire a unui viitor cataclism. Celulele imune din maduva osoasa ii atacau propriul organism - boala grefa contra gazda. Prognosticul era extrem de sumbru. Va avea nevoie de steroizi, de imunosupre- soare fi de internarea de urgenfa la sectia de transplant.

Dar gref earn. Uitandu-ma in fifa lui medicala nu am vazut mention at niciun transplant. In lumina cruda a neonului din sala de consultatii, cand fi-a intins mana sa-i examinez erupfia, aceasta se limita la cateva papule destul de inofensive, nimic care sa aduca cu eruptia care ample de obicei corpul aflat la limita unei reactii impotriva gre- fei. Cautand aka explicatie, miam aruncat ochii pe lista de medicamente: acolo era mentionat Gleevec, noul nume pentru medicamentul lui Druker, CGP571481.

Eruptia era un efect secundar minor al medicamentului. Efectul major al acestuia insa era mai putin vizibil, dar mult mai dramatic. Studiate la microscopul din labora- torul de anatomie patologica de la etajul al doilea, celulele sangvine ale pacientului aratau cat se poate de normaie: „hematii normaie, trombocite normaie, leucocite normaie , mi- am spus eu uitandu-ma la ceie trei linii celulare. Nu reuf earn nicicum sa fac o legatura fireasc! intre ceea ce vedeam la microscop in sangele bolnavului fi diagnostic. Nu exista niciun fel de celula leucemica. Daca pacientul in cauza avusese LMC, era intr-o remisiune foarte buna, in afa tel incat boala, practic. disparuse din campul vizual al microscopului.

1

Fo osim aici ‘ numele comerciai Gleevec deoarece este mai familiar pacienfilor. Denumirea stiintifica pentru CGP57148 este imatinib, Medicamentul a fost numit ji STI571. (N.a.)

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR In iarna anului 1998, Druker, Sawyers fi Talpaz au fost martorii a zeci de astfel de iemisiuni. Primul pacient al iui Druker tratat cu Gleevec era un conductor de tren la pensie, in varsta de f aizeci de ani, de pe coasta statului Oregon. Pacientul citise despre medicament intrun articol publicat in ziarul local. L-a sunat pe Druker de urgent! fi se oferise drept cobai. Druker i-a administrat o doza mica din acest medicament, apoi a ramas langa patul acestuia intreaga dupa-amiaza, afteptand cu nervozitate semnele de toxicitate. La sfarfitul zilei nu aparusera niciun fel de efecte adverse fi omul era in viata. „Eia pentru prima oar! cand molecula era introdusa intr-un organism uman si ar fi putut sa produca un dezastru, dar nu a fost afa", isi amintefte Druker. „Nu pot sa va spun ce sentiment de eliberare m-a cuprins"

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Druker a folosit doze din ce in ce mai mari: 25, 50, 85, chiar f i 140 de mg. Cref tea fi numarul de pacienti. Pe masura ce creftea doza administrat! per pacient, efectul medicamentului devenea din ce in ce mai evident. O femeie din Portland fusese in- tcrnata cu o hemoleucograma in care numarul leucocitelor era de aproape treizeci de ori mai mare decat cel normal, vasele sangvine erau pline de elemente leucemice, splina era la fel. Dupa cateva doze dm acest medicament, Druker a constatat scaderea abrupt! a leucocitelor din hemoleucograma, care au ajuns la un numar aproapenormal, intr-o saptamana. Alti pacienti tratati de Sawyers la UCLA fi de Talpaz la Houston au raspuns in acelafi fel, liemograma normalizlndu-se in cateva saptamani.

Informatiile in legatura cu medicamentul s-au raspandit rapid. Dez?oltarea Gleevec-ului a mers in paralel cu dezvoltarea unei refele inform af ionale de discutie cu pacienfii pe internet. In anul 1999, pacientii schimbau informafii online despre triale. In mai multe cazuri, pacientii au fost cei care i-au informat pe medici despre medicamentul lui Druker fi apoi, dandu-fi seama ca propriii medici au Informafii insuficiente in legatura cu noul medicament, se deplasau la Oregon sau la Los Angeles pentru a se Inscrie in trialul cu Gleevec.

Din cei cincizeci fi patru de pacienfi care au primit doze mari de medicament in taza initiala, cincizeci fi trei au prezentat un raspuns complet in cateva zile de la administrare. Pacientii au primit medicafia cateva saptamani, apoi cateva luni, iar celulele maligne nu au reaparat in maduva osoasa. Netratata, leucemia mieloida cronica este „cronica prin standardele leucemiei: pe masura ce boala se accelereaza, simptomele se agraveaza, iar cei mai multi pacienti nu traiesc mai mult de trei pana la cinci ani. Pacienfii care au lost tratati cu Gleevec au prezentat o decelerare rapida a bolii. Echilibrul dintre celulele ma ligne fi celulele normale s-a restabilit. Era, in ultima instanfa, o „despuroiere a sangelui.

59 4

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

in iulie 1999, cind cei mai mufti dintre primii pacienfi erau inca in remisie, era evident ca Gleevec avea succes. Acest succes a continuat. Gleevec a devenit tratamentul standard pentru pacientii cu LMC. Oncologii foloseau de acum expresii de genu! ,,era pre-Gleevec" fi „.era post-Gleevec“ cand discutau despre aceasta boala fatala. Hagop Kantarjian, medicul specialist in Ieucemie de la MD Anderson Cancer Center din Texas, a rezumat de curind impactul pe care 1-a avut Gleevecul asupra LMC: „i.\ainie de anul 2000, cand primeam pacienfi cu Ieucemie mieloidica cronica, le explicam ci au o boala foarte grea, ca parcursul era. fatal, prognosticul destul de rezervat, cu o medie de supravietuire de aproximativ trei pana la fase ani, terapia de atac era transplan- tul alogen... ca nu era o alta posibilitate de tratare... Astazi cand ne vine un pacient cu LMC, ii spun ca boala este o Ieucemie indolenta, cu prognostic excelent, cl va putea sa duca o viafa normala cu condifia sa accepte administrarea orala a medicamentului Gleevec tot restul viefii

socs.

LMC, dupa cum spunea Novartis, este o boala nu foarte presanta in tabloul sana- tatii publice, dar cancerul este o boala a simbolurilor. Ideile foarte semnificative ifi au originea la periferia biologiei cancerului, apoi ricof eaza in formele oanale aie ooiii, ia* leucemia, dintre toate formele de cancer, este adesea boala pe care se inscriu aceste noi paradigme. Aceasta istorisire incepe cu leucemia din clinica lui Sidney Farber din 1948 fi trebuise sa se intoarca la Ieucemie. Daca boala canceroasa se afla in sangele nostrxi, cum ne amintefte Varmus, atunci ni se pare extrem de potrivit sa ne intoarcem mereu, intr-o spirala tot mai ampla, la cancerul sangelui.

Succesul medicamentului lui Druker a lasat o impresie extrem de puternica asupra domeniului oncologic. „Cand eram un tanar din Illinois in anii 19S0, scria Bruc

59 5

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR.

eChabner intr-un editorial, Jumea sportului a fost socata de succesul remarcabil al lui Roger Bannister...In data de 6 mai 1954, el a doborat recordul de patru minute pe mila. De§i a xmbunatafit recordul mondial cu cateva secunde, acest lucru a modifi- cat pentru totdeauna aspectul alergarii pe distance lungi, intr-o singura dupa-amiaza. Recordurile de alergare pe distance lungi cadeau prin anii 1950-1960 ca merele coapte din copaci. Se va intimpla oare un fenomen asemanator in tratamentul cancerului?"

Analogia pe care a gasit-o Chabner a fost foarte atent aleasa. Mila iui Bannister a ramas un reper in istoria atletismului, nu pentru ca Bannister a realizat un record de nebatut - la ora actuala alergarea pe mila este cu 15 secunde sub recordul Iui Bannister Timp de generatii insa, acele patru minute au reprezentat limita fizica intrinseca, ca s: cand mufchii nu ar fi putut sa realizeze o miscare mai rapid*, iar plamanii n-ar ii putut sa obtina mai mult oxigen. Ceea ce a demonstrat Bannister a fost ca aceste limite sunt mitice, ca pot safie depasite. Zidul pe care a reufit sa-1 darame pentru totdeauna a fost nu o limita, ci ideea ci exista o limita.

Afa s-a intamplat si cu Gleevec. „Demonstreaza un principiu. Demonstreaza uc nou mod de abordare" a continual Chabner. „Demonstreaza ca este posibila o terapie netoxica cu specificitate inalta." Gleevec a deschis o noua Ufa in terapia cancerului. Sintetizarea rational! a unei molecule care sa distruga celulele canceroase - un medicament desemnat sa inactiveze oncogena in mod specific - a validat ideea fantastica a lui Ehrlich de „afimtate specifica". Terapia moleculara fintita pentra cancer s-a dovedit posibila; este nevoie doar sa cauti cu insistenfa, studiind din ce in ce mai profund biologia celulelor canceroase.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR.

Si o nota finala: spuneam ca LMC este o boala „rara“ fi acest lucru era adevarat in perioada dinainte de Gleevec. Incidenta acestui tip de leucemie ramane neschimbata feta de trecut: doar cateva mii de pacienti sunt diagnosticati cu aceasta forma de leucemie in fiecare an. Dar prevalenta LMC - numarul de pacienti care sufera de aceasta boala fi sunt in viata - s-a schimbat dramatic odata cu introducerea produ- sului Gleevec. In ceea ce privefte anul 2009, pacientii cu LMC tratati cu Gleevec se afteapta sa supravietuiasca in medie circa treizeci de ani de la punerea diagnosticului. Bazandu-se pe aceasta rata de supravietuire, Hagop Kantarjian estimeaza ca in ur- matorii zece ani, 250 000 de persoane suferinde de LMC vor fi in viata pe teritoriul american, toti tratafi cu acest medicament tin tit. Medicamentul lui Druker va altera fizionomia nationala a cancerului, transformand o boala candva rara intr-o boala co- muna. (Druker glumefte ca el a realizat inversiunea perfect! a scopurilor medicinei cancerului: medicamentul lui crefte prevalenta cancerului in lume.) Dat fiind ca cele mai multe din retelele noastre sociale se extind tipic la circa o mie de indivizi, fiecare dintre noi, in medie, va avea printre cunoftinte o persoana cu leucemie care traieste prin tratamentul tintit anticancer.Cursa reginei de cupa

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. „Ei bine, in tara noastrd", spuse Alice, inca rasufldnd greu, Jn general ajungi in alia parte, daca alergi mult timp si atat de repede cum alergam noi". „E o tara lenta!", spuse Regina. „Aici la noi, trebuie sa alergi catpoti de repede ca sa staipe loc. Daca vrei sa ajungi in alta parte, trebuie sa alergi de doua ori mai repede /“

Lewis Carroll, Prin oglinda

In august 2000, Jerry Mayfield, un politist in varsta de 41 de am din Louisiana, diagnosticat cu LMC, a inceput tratamentul cu Gleevec. Cancerul lui Mayfield a raspuns foarte repede la inceput. Fractiunea de celule leucemice din maduva osoasa a scazut semnificativ intr-un interval de sase luni. Hemoleucograma s-a normaiizat si simptomele au cedat. S-a simtit intinerit - „ca nou, luand acest medicament minunat*. Dar raspunsul a fost de scurta durata. In iarna anului 2003, Mayfield nu a mai raspuns la medicatie. Moshe Talpaz, oncologul care il trata pe Mayfield in Houston, a decis cresterea dozei de Gleevec, o data si apoi inca o data, cu speranta ca va domina leucemia. Dar in octombrie al aceluiasi an inca nu exista niciun raspuns. Celulele leucemice recolonizasera maduva osoasa si sangele si invadasera splina. Cancerul lui Mayfield

devenise rezistent la terapia tintita.

Aflati in al cincilea an al trialului cu Gleevec, Talpaz fi Sawyers vazusera cateva cazuri ca cel al lui Mayfield. Erau extrem de rare. Marea parte a pacientilor cu LMC aveau f ansa unor

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. remisiuni profunde fi de durata cand luau acest medicament, nefiind nevoie de vreo alta terapie. Dar, cateodata, leucemia pacientului nu mai raspundea la Gleevec fi celulele rezistente la aceasta substanta le inlocuiau pe primele. Sowyers, care era nou in lumea terapiei tintite, a fost obligat sa intre foarte repede in lumea molecular! de dincolo de terapia tintita: cum este posibil ca celula canceroasa sa devina rezistenta la un produs care inhiba in mod direct oncogena respectiva?

In era medicamentelor netintite, celulele canceroase dezvoltau frecvent rezistenU si fusesera identificate o serie de mecanisme ingenioase: unele celule sufereau mutatii care activau pompele moleculare. In celulele normale, aceste pompe evacueazatoxinele naturale si produsele de metabolism din celula. In celulele canceroase, aceste pompe activate resping citostaticele dm celula. Crutate de chimioterapie, celulele rezistente la medicament depasesc, ca ritm al diviziunii, celulele canceroase initiale. Alte celule canceroase activeaza proteinele care distrug sau neutralizeaza medicamentele. Si totusi, alte cancere se sustrag acestui fenomen migrand in unele „rezervoare“ ale organismului in care medicamentele nu pot sa patrunda - asa cum se intampla in leucemia limfoblastica ce recidiveaza in creier.

Sawyers a descoperit ca celulele leucemice devin rezistente la Gleevec printr-un mecanism chiar si mai complex. Celulele sufera mutatii care modifica. in mod specific structura Bcr-abl, dand naftere unei proteine care este in stare sa dicteze dezvoltarea leucemiei, dar nu mai este in stare sa se lege de medicament. In mod normal, Gleevec patrande intr-o despicatura ingusta din central proteinei Bcr-abl ca un fel de „sageata care strapunge inima acesteia" dupa cum o descria un chimist. Mutatiile rezistente la Gleevec din Bcr-abl modifica „inima“ moleculei de proteina Bcr-abl astfel incat me- dicamentul nu mai are acces in acel buzunaras esential de pe proteina, facand astfel ca medicamentul sa devina ineficient. In cazul lui Mayfield, o singura modificare a proteinei Bcr-abl facuse ca boala sa fie deplin rezistenta la medicament, permitandu-se astfel revenirea leucemiei. Pentru a „scapa‘ de terapia tintita, celula canceroasa fi-a schimbat specificitatea (acele elemente de care se leaga medicamentul).

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. Pentru Sawyers, aceste observatii au sugerat ca depasirea rezistentei la Gleevec printr-o a doua generatie de medicamente va cere un tip de atac foarte diferit. Crescandu-se doza de Gleevec sau inventand variatii moleculare aproape asemana- toare cu ale medicamentului nu ar duce la niciun rezultat, deoarece mutatiile au mo- dificat structura Bcr-abl O a doua generatie de medicamente va trebui sa blocheze proteina printr-un alt mecanism, probabil prin depistarea unui alt punct de patrunde- re in acest buzunaras crucial.

In anul 2005, lucrand cu chimistii de la Bristol-Myers Squibb, echipa de cercetatori a lui Sawyers a produs un nou inhibitor de kinaza avand drept tinta Bcr-abl rezis- tent ia Gleevec. Afa cum s-a anticipat, acest nou medicament, numit dasatinib, nu era un simplu analog structural al Gleevec-ului, ci patrundea in inima Bcr-abl printr-o alta crevasa molecuiara de pe suprafata proteinei. Testand dasatinib pe pacientii rezistenti la Gleevec, Sawyers fi Talpaz au constatat ca efectul era remarcabil: celulele leucemice involuau din nou. Astfel ca, m 2005, leucemia lui Mayfield, perfect rezistenta la Gleevec, a fost obligata sa intre in remisiune. Hemoleucograma s-a normalizat din nou, celulele leucemice din maduva osoasa s-au distrus treptat. In anul 2009, Mayfield se afla inca in remisiune fi pe tratament cu dasatinib.

Prin urmare, chiar fi terapia tintita era un joc de-a foarecele fi pisica. Se pot in- drepta nenumarate sageti impotriva „calcaiu!ui lui Ahile" al cancerului, dar boala ar putea sa-fi roteasca putin piciorul evitand local vulnerabil fi expunand altul. Eram prinfi intr-o batalie perpetua cu un dusman extrem de imprevizibil. in momentul in care celulele leucemice au refuzat sa raspunda la Gleevec, doar o varianta molecuiara diferita de Gleevec a reufit sa le distruga, iar cand vor deveni rezistente fi la acest medicament, vom avea nevoie de o alta generafie de medicamente. Daca medicii nu ar fi fost atat de atenti, chiar si pentru un moment, batalia cu cancerul ar fi putut sa inregistreze un esec. in povestea lui Lewis Carroll, Through the Looking-Glass (Prin oglinda), Regina de Cupa ii spune lui Alice ca lumea se schimba continuu si atat de repede sub piciorusele acesteia, incat ea trebuie sa alerge tot timpul ca sa ramana in picioare. Acesta este fi prognosticul nostra pentru cancer: suntem obligafi sa alergam continuu ca sa ramanem pe loc.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. BOGS.

In deceniul scurs de la descoperirea Gleevec-ului, la National Cancer Institute au fost inregistrate inca douazeci si patru de alte medicamente de tip citostatice fintite. Cateva zeci se afla in faza de dezvoltare. S-a demonstrat ca cele douazeci fi patru de medicamente sunt eficiente impotriva cancerelor pulmonare, mamare, de colon, de prostata, distrug sarcoamele, limfoamele si leucemiile. LJnele, cum este acest dasati- nib, inactiveaza direct oncogenele. Altele fintesc caile activate ale oncogenelor - acele repere ale cancerului codificate de Weinberg. Produsul Avastin intrerupe angiogeneza tumorilor, atacand capacitatea celulei canceroase de a produce ingrosarea vaselor de sange. Bortezomib fi Velcade blocheaza un mecanism intern de evacuare pentru proteine care este foarte activ in celulele canceroase.

Mai mult decat orice alta forma de cancer, mielomul multiplu, un cancer al celulelor sistemului imun, reflecta impactul acestor terapii tintite. In anul 1980, mielomul multiplu a fost tratat prin megadoze standard de chimiotoracice— medicamente vechi, care in mod tipic distrug pacientul la fel de rapid cum distrug cancerul. in zece ani au aparut trei tratamente noi pentru mielom - Velcade, Talidomida si Revlimid - toate intrerupand caile activate din celulele mielomului. Tratamentul unui mielom multiplu in ziua de astazi inseamna combinarea acestor medicamente cu chimioterapia standard, modificand cocktailul cand tumorile revin fi facand o a doua sau o a treia schimbare de medicamente in cazul unor recidive multiple. Niciun tratament bazat pe un singur medicament nu trateaza mielomul direct fi imediat; mielomul este o boala inca fatala. Dar, ca si in cazul LMC, joaca de-a foarecele fi pisica cu cancerul, in anumite cazuri a dus la crefterea ratei de supraviefuire a pacientilor cu mielom. in anul 1971, circa jumatate dintre pacienfii diagnosticafi cu mielom multiplu decedasera in douazeci fi patru de luni de la diagnostic. Cealalta jumatate a murit dupa zece ani. In anul 2008, circa jumatate dintre pacienfii tratafi cu gama aceasta de medicamente in schimbare va depafi rata de supraviefuire la cinci ani. Daca trendul de supravietuire continua, cealalta jumatate va continua sa fie in viafa chiar fi peste zece ani.

in anul 2005, un barbat diagnosticat cu mielom multiplu m-a intrebat daca va trai ca sa-fi vada fetifa terminand liceul in urmatoarele cateva luni. in anul 2009, in scaun cu rotile, a fost la festivitatea de acordare a

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR.

diplomei fiicei sale. Scaunul cu rotile n

uavea nimic de-a face cu cancerul. Omul cazuse la un antrenament al echipei de baseball a fiului sau.

goes?

Intr-un sens mai larg, sindromul Reginei de Cupa - deplasare continua doar pentru a ramane pe loc - se aplica fiecarui aspect din lupta impotriva cancerului, inclusiv screeningului pentru cancer sau al preventiei acestuia. La inceputul iernii anului 200“ am facut un drum de la Framingham la Massachusetts ca sa vizitez un loc unde se desfafoara o cercetare care probabil ca va modifica cu totul imaginea pe care o avem despre prevenfia cancerului. Un orasel tern, din nord-estul Statelor Unite, inconjura: de o serie de lacuri mici mghetate in cursul iernii, Framingham este inscris cu litere mari in istoria medicinei. In anui 1948, epidemiologii au identificat un numar de cinc: mii de barbati fi femei care locuiau in Framingham. Comportamentul acestui colec- tiv, obiceiurile, relatiile, bolile au fost inregistrate an dupa an, in cele mai mici detain creandu-se un corpus de date longitudinale extrem de valoros pentru sute de studu epidemiologice. Scriitoarea de romane politiste Agatha Christie folosea un sat fictiv St. Mary Mead, ca microcosmos al umanitatii. Framingham este pentru epidemiology americani acest sat englezesc. Aflat sub studii statistice extrem de severe, locuitom sai traiesc, se reproduc, imbatranesc si mor permitandu-si cate o rara privire asupra istoriei naturale a vietii lor - boala si moartea.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. Studiile desfasurate la Framingham au asigurat datele pentru o multime de studii asupra riscurilor si bolilor. Legatura dintre colesterol si bolile cardiace s-a stabilit formal in acest loc, ca fi asocierea dintre hemoragiile cerebrale fi hipertensiunea arterial!. Dar recent, tot in aceasta localitate s-a realizat o transformare conceptual! a gandirii epidemiologice. In mod tipic, epidemiologii masoara factorul de rise pentru boli cronice neinfectioase prin studierea comportamentului individual. Dar recent ei fi-au pus o intrebare foarte diferita, fi anume: daca localizarea riscului adevarat se plaseaz! nu in comportamentele actorilor individuali, ci in retelele sociale ?

In mai 2008, doi epidemiologi de la Harvard, Nicholas Christakis fi James Fowler, au folosit aceasta notiune pentru a examina dinamica fumatului de tigarete. Mai intai, Fowler fi Christakis au realizat o diagram! a tuturor relatiilor cunoscute din Framingham - prieteni, vecini, rude, copii, foste neveste, unchi, matufi - realizand nifte retele interconectate extrem de dense. Considerate in mod abstract, retelele an inceput sa produca nifte modele familiare fi intuitive. Cativa barbati fi cateva femei (pe care le vom numi „nuclee“) se aflau in epicentml acestor retele dens intretesute, Pe de alta parte, altii se aflau la periferia acestei retele sociale, „singuraticii“ cu legatun tranzitorii fi putine.

Atunci cand epidemiologii au comparat comportamentul fumatorilor din aceasta retea fi au urmarit modelul pe durata citorva decenii, s-a observat un fenomen important : cercurile de socializare erau factor! de predictie mult mai puternici pentru dinamica fumatului decat orice altceva. Intreaga retea s-a oprit din fumat in acelafi timp

ca si cand ar fi fost scurtcircuitata. O familie care lua masa impreuna era o familie care pleca impreuna. In momentul in care aceste nuclee s-au lasat de fumat, cercul social foarte dens in care erau membri reprezentativi s-a oprit fi el din fumat. Prin urmare, fumatul a fost impins inspre periferiile refelei, un obicei ramas la cei singuratici, cu contacte sociale pufine, care pufaiau in linifte, prin colfurile izolate ale orafului.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. Studiul acestei retele de fumatori, dupa mine, constitute o provocare rormidabiia pentru modelele simpliste de preventie a cancerului. Fumatul, ne spune. acest model, este ingemanat cu ADN-ul nostru social la fel de profund ca fi oncogenele din mate- rialul nostru genetic. Epidemia fumatului, cum am putea s-o numim, ifi are originea intr-o forma de comportament metastatic - dintr-un anumit loc se face insamanfare intr-alt loc. Militarii au adus fumatul in Europa postbelica, femeile au convins alte femei sa fumeze, industria tutunului, prinzand momentul, a facut reclama figarilor ca o forma de aglutinare sociala care ii va face pe indivizi sa devina membri ai unor grupuri compacte. Capacitatea aceasta de mctastuzavc se pare ca este innascuta fumatului. Daca retele intregi de fumatori pot sa renunte la obicei cu o viteza absolut senzationala, ele se pot apuca de ceva cu o viteza la fel de mare, faiati legaturile dintre nefumatorii din Framingham (sau mai rau, punefi cate un fumator -- care face prozelifi

- intr-o retea sociala) fi, ca in urma unui cataclism, reteaua se va modifica in intregime.

Acesta este motivul pentru care chiar fi strategiile cele mai reunite de prevenfie a cancerului pot sa decada atat de rapid. In momentul in care Regina de Cupa se opref te din alergare chiar fi pentru o clipa, ea nu mai poate sa-si menfina pozitia. Lumea din jurul ei, deplasandu-se in sens invers, o dezechilibreaza. Acelafi lucru se intimpla fi cu prevenfia in cancer. In momentul in care campaniile antifumat ifi pierd din eficienta sau penetrafie, cum s-a intamplat mai de curand printre adolescenfii din America fi Asia, fumatul se intoarce ca o ciuma veche. Comportamentul social face metastaze, deplasandu-se dinspre centru spre periferiile refelelor sociale. .Miniepidemiile de cancere corelate cu fumatul urmeaza aceeafi schema.

Peisajul substanfelor carcinogene nu este nici el static. Suntem nifte mairnufe chimice. Descoperind capacitatea de a extrage, purifica, de a face moleculele sa reac- fioneze fi sa produca noi fi miraculoase molecule, am inceput, de fapt, sa manipulam un nou univers chimic din jurul nostru. Organismele noastre, celulele noastre, genele noastre sunt astfel imersate fi

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. reimersate intr-un flux continuu de molecule: pesticide, medicamente, plastice, cosmetice, estrogeni. produse alimentare, hormoni, chiar fi noi forme de impulsuri fizice, cum sunt radiafiile sau magnetismul. O parte dintre acestea sunt in mod inevitabil carcinogene. Nu putem sa ne dorim disparifia acestei lumi, dar sarcina noastra este sa cernem cu multa vigilenfa carcinogenele autentice de produf ii utili si necancerigeni.

Insa este mult mai usor de spus decat de facut. In anul 2004, o mulfime de rapoar- te ftiintifice sugerau ca telefoanele mobile, care produc energie de frecventa radio, s-ar putea sa produca o forma fatala de cancer cerebral numit gliom. Glioamele apareau in partea creierului apropiata de ureche, acest lucru Intarind aceasta piesupuneie. Panicaa cuprins toata media, dar aceasta era o confluenfa falsa a unui fenomen obifnuit a unei boli rare: telefonul celular si gliomul. Ne intrebam daca epidemiologilor le-i scapat corelatia dintre „dorapii de nailon“ fi era digitala.

In anul 2004, a fost lansat un imens studiu britanie pentru a se confirma aceste rapoarte suspecte. Cazurile, pacientii cu glioame, au fost comparate cu un lot marto: barbati fi femei care nu prezentau glioame, reperu] fiind folosirea telefonului celular Studiul, ale carui rezultate au aparut in anul 2006, parea sa confmne initial un rise crescut al cancerelor cerebrale pe partea dreapta la utilizatorii care fineau telefoniu la urechea dreapta, dar dupa ce cercetatorii au evaluat datele cu meticulozitate a re- iefit altceva. Folosirea telefoanelor celulare la urechea dreapta a redus riscul de cancer cerebral de pe partea stangd a creierului. Logica cea mai simpla pentru acest fenomen era „mterferenta amintirii“: pacientii diagnosticati cu tumori au exagerat inconstient faptul ca foloseau telefoanele celulare de aceeafi parte a capului fi uitau, selectiv, ci il foloseau fi la cealalta ureche, Cand autorii au introdus in studiu aceste corectii, nu s-a observat nicio asociere intre glioame fi utilizarea generala a telefonului celular. Expertii in prevenfie fi adolescentii, care sunt cei mai avizi utilizatori ai telefoanelor celulare, probabil ca s-au bucurat, dar numai pentru scurta vreme. Pana s-a terminal acel studiu, pe piafa au aparut alte telefoane, care au scos din uz telefoanele invechite. facand ca rezultatele obfinute sa nu mai fie valabile.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. Cazul telefoanelor celulare este inca un semnal in ce privefte rigoarea metodolo- gica necesara pentru evaluarea de noi carcinogene. Este foarte uf or sa imprastii team! in legatura cu cancerul. Identificarea unui carcinogen, care trebuie sa fie scos de pe piata, evaluarea riscului la doze fi expunere rezonabile fi reducerea expunerii printr-o interventie ftiintifica fi legislative - ca sa pastram in viata moftenirea lui Percivall Pott

- este o cu totul alta problema.

„Cancerul la sfarfit de secol" cum spunea oncologul Harold Burstein, se situeaza la interfafa dintre societate fi ftiinta. Nu ridica o singura problema, ci doua: prima este „provocarea biologica" a cancerului, care implica strunirea descoperirilor fi cu- noftintelor fantastice... cucerirea acestei boli vechi fi teribile, dar cea de-a doua, pro- vocarea sociala, este la fel de acuta, ea implica efortul nostru de a ne conforma unor obiceiuri, ritualuri fi tipuri comportamentale. Acestea, din pacate, nu sunt obiceiuri sau tipuri de comportament care sa se afle la periferia societafii sau a propriei noastre persoane, ci se afla exact in miezul lor: ce mancam, ce bem, ce ptoducem, ce aruncarr. in mediu, cand alegem sa ne reproducem fi cum imbatranim.

Treisprezece munti

„Fiecare boala este o problema muzicala", a spus Novalis, „fifiecare tratament o solutie muzicala"

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. W.H. Auden Revolutia in cercetarea oncologica se rezuma la o singura propozi- fie: cancerul este o boala genetica.

Bert Vogelstein

Cand am inceput sa scriu aceasta carte, cam ia inceputul verii anului 2004, am fost deseori intrebat cum intentionez s-o inchei. In mod tipic raspundeam destul de neclar la intrebare sau, pur fi simplu, refuzam sa raspund. Nu ftiu, raspundeam cu multa precautie, sau nu eram sigur. De fapt, eram sigur, defi nu aveam curajul sa accept acest lucru, Eram sigur ca se va termina prin recidiva fi decesul Carlei,

Grefeam profund. In iulie 2009, exact la cinci ani dupa ce m-am uitat in micros cop la structura maduvei osoase a Carlei si i-am confirmat prima remisiune, m-am dus acasa la ea in Ipswich, Massachusetts cu un buchet de flori. Era o dimineata innourata, foarte cefoasa, cu un cer ca de plumb care ameninta a ploaie, dar nu voia sa mceapa odata. Inainte de a pleca de la spital, mi-am aruncat o privire la primele mele notite in legatura cu internarea Carlei in 2004. Imi aduceam aminte ca atunci cand scriarn aceasta notita eram foarte jenat fi, din datele respective, mi-am dat seama ca pacienta nu va supravietni fazei de inductie a chimioterapiei.

Dar reufise sa supravietuiasca. Un razboi individual, dureros se incheiase. in leucemia acuta, supraviefuirea la cinci ani fara recadere era sinonima cu vindecarea. I-am inmanat florile, nifte azalee frumoase, fi ea se uita cu drag la ele fara sa scoata un cuvant, aproape incremenita de imensitatea victoriei ei. Candva, mai demult, in acelafi an, preocupat cu activitatea clinica am lasat sa treaca doua zile inainte de a o suna sa-i spun despre rezultatul negativ (adica bun) al ultimei biopsii. Auzise de la

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR.

o asistenta medicala ca venisera rezultatele fi faptul ca eu intarziasem sa o sun o ingrijorase pest

emasura. In douazeci fi patru de ore reufise sa se autoconvinga ca boala recidivase si ci ezitarea mea era un semnal in acest sens.

Oncologii fi pacientii lor se pare ca sunt legati intr-un mod foarte subtil de un fe. de forta subatomica, afa incat, defi mult mai pufin, victoria ei insemna si victoria mei M-am asezat cu Carla la masa fi am urmarit-o punandu-si un pahar de apa, apa nc: mala de la chiuveta, nepurificata. Stralucea de bucurie, avea ochii pe jumatate inchi>. de parea toate evenimentele din viata ei din ultimii cinci ani treceau printr-un fibre intern special. Copiii se jucau cu terrierul scofian in camera de alaturi, inconftienti din fericire, de semnificatia datei a earei sarbatorire o petreceam cu mama lor. Toate s-au petrecut cum nu se poate mai bine „Scopul cartii mele" spunea Susan Sontag incheindu-fi cartea Uness as Metaphor (Boala ca metafora), „a fost sa calrnez imaginati cititorilor, nu s-o incit." Acelafi scop avea fi vizita mea. Scopul era sa ii spun, uitar. du-ma in ochii ei, ca nu mai era bolnava, ca avea o viafa normala, sa desfac acea legaturi care ne unise timp de cinci ani.

Am intrebat-o pe Carla ce ganduri are in legatura cu felul in care a supravietu;: cofmarului. Drumul de la spital fi pana la ea acasa imi luase in dimineata aceea o ora ; jumatate printr-un trafic aglomerat, Cum o fi reufit, in acele lungi fi triste zile de vara sa conduca pana la spital, sa aftepte in salon ore intregi ca sa i se faca testele sangvin e fi apoi sa i se spuna rezultatele care erau prea scazute ca sa i se administreze inca c doza de chimioterapice in deplina siguranfa, sa se duca acasa fi sa se intoarca a doua z: parcurgand aceeafi schema?

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR. „Nu aveam de ales“, mi-a spus ea, uitandu-se aproape fara sa-fi dea seama in came ra in care se jucau copiii. „Prietenii ma intrebau adesea daca simteam ca viata mea este adesea anormala din cauza bolii. Le raspundeam la fel: pentru cineva care este bolna' aceasta este noua stare de normalitate."

Pana in anul 2003, oamenii de ftiinta ftiau ca principala distinctie dintre starea de normalitate a unei celule fi anomalia unei celule canceroase se situeaza in acumulare; de mutatii genetice ras, myc; Rb, neu, care lansau comportamentul specific al celulelor canceroase. Dar aceasta descriere a cancerului este incompleta. Ea genera o intrebare inevitahila: cate mutatii de aceste tip poate sa suporte o celula pana sa devina eance roasa ? Oncogenele individual fi supresoarele tumorale au fost deja izolate, dar care era setul complet de gene cu mutatii care exista intr-un cancer uman real?

Proiectul numit Genomul Uman, un inventar total al genomului normal la om, s-a incheiat in anul 2003. Odata cu el se incheiase fi un proiect vast, mult mai complex dar caruia nu i s-a facut publicitate: o secvenfializare totala a celulelor canceroase umane de diverse tipuii. Odata incheiat acest efort, numit Atlasulgenomului cancerului, va face ca proiectul Genomul Uman sa fie umil ca dimensiuni. Efortul de secventializare implica zeci de echipe de cercetatori din intreaga lume care lucreaza asupra cancerului cerebral, pulmonar, pancreatic fi ovarian. Proiectul Genomul Uman va asi-

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

gura genomul normal fafa de care se va face juxtapunerea si contrastarea genomului anormal din cancer.

Rezultatul, dupa cum il descrie Francis Collins, directorul Proiectului Genomului Uman, va fi un atlas colosal al cancerului, un compendiu care va inventaria toate gene le care au suferit mutafii in cele mai frecvente forme de cancer: „ln momentul in care aceasta secventializare se va aplica la final pe cele cincizeci de tipuri de cancere frecvente, acest efort va fi echivalentul a zece mii de proiecte de dimensiunea celui pentru genomul uman in ceea ce privefte doar volumul de ADN supus secvenfializarii. Visul trebuie sa fie insotit, evident, de o evaluare ambifioasa, dar reaiista a oportunitafilor rezultante pentru a porni un razboi mai inteleptSingura metafora care poate sa descrie in mod adecvat acest proiect este din geologie. In loc sa procedeze la infelegerea cancerului gena cu gena, Atlasul genomului celulei canceroase va cartografia intregul teritoriu al cancerului: prin secvenfializarea intregului genom al catorva tipuri de tumori, se va identifica fiecare gena mutanta, absolut fiecare gena care a suferit mutafii. Acest atlas va reprezenta inceputurile unei harti mult mai ample, atat de insistent descrisa de Maggie Jencks in ultimul sau eseu.

Doua echipe si-au unit eforturile pentru a realiza secvenfializarea genomului can cerului. Una este un consorfiu care se numefte Cancer Genom Adas fi care dispu- ne de o serie de echipe interconectate in laboratoarele din diferite fari. Al doilea este grupul lui Bert Vogelstein de la Johns Hopkins Hospital, care a reufit sa ifi realizeze propriile facilitafi de secvenfializare a genomului cancerului prin fonduri particulare fi a inceput sa secvenfializeze genomul cancerului mamar, de colon fi de pancreas. In anul 2006, echipa lui Vogelstein a prezentat primele rezultate ale efortului de secventializare, prin analizarea a 13 000 de gene prelevate de la unsprezece cancere mamare fi de colon. (Defi genomul uman confine circa 20 000 de gene in total, echipa lui Vogelstein a dispus de mijloace pentru evaluarea a 13 000.) In anul 2008, atat

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII grupul lui Vogelstein, cat fi Cancer Genom Atlas fi-au extins eforturile pentru a realiza sec ventializarea a sute de gene de 1a. cateva zeci de specimene de tumori cerebrale. In anul 2009, s-a realizat secvenfializarea genoamelor de la unele cancere ovariene, pancrea- tice, melanoame, cancer pulmonar fi unele forme de leucemie, relevandu-se Intregul inventar de mutafii pentru fiecare tip de tumora.

Probabil ca nimeni nu a studiat genomul cancerului atat de meticulos si cu atata devotament ca Bert Vogelstein. Un individ cu totul special, ironic, vivace, nepolilicos, imbracat in blugi fi o bluza fifonata, Vogelstein fi-a inceput conferinta asupra genomului cancerului intr-o aula plina de la Mass General Hospital, incercand sa sistema- tizeze enorma gama de descoperiri de pe cateva lame de microscop. Abordarea pe care a realizat-o Vogelstein semana cu cea a unui artist peisagist. Cum anume se reda starea unui teritoriu - in cazul nostru teritoriul fiind genomul - din cateva trasaturi de penel ? Cum este posibil ca, prin cateva linii, sa descrii esenfa unui loc?

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

Raspunsul lui Vogelstein la aceste intrebari imprumuta de la artiftii peisagifti de tip clasic: spafiul negativ se poate folosi pentru a reda intindere, in vreme ce spafiilepozitive transmit detalii. Pentru a vizualiza peisajul panoramic al genomului celule: canceroase, Vogelstein a reprezentat intregul genom uman ca fi cand ai trage o sfoara in zigzag pe o foaie patrata de hartie, (Stiinta se intoarce mereu la trecut: cuvinttL mitosis - in greaca „sfoara“ - este prezent fi aici.) In diagrama lui Vogelstein, prims gena de pe cromozomul unu al genomului uman ocupa colful din stanga sus al for de hartie, al doilea este sub el fi af a mai departe, mergand in zigzag pe intreaga foaie pana ce fi ultima gena de pe cromozomul douazeci fi trei ocupa locul final din colfu dreapta de jos al foii de hartie. Acesta este un genom uman care nu a suferit mutatii s: care este prezentat in intreaga sa dimensiune - fundalul pe care se produce canceruL

Pe acest fundal de spatiu negativ, Vogelstein fi-a inserat mutafiile. La fiecare mutafie genetica intalnita in cancer, gena mutanta era insemnata pe foaia de hartie cu ur. punct. Pe masura ce frecvenfa mutatiilor in gena data crefteau, punctele crefteau in inalfime fi deveneau bastonaf e si apoi dealuri fi apoi munti. Genele mutante cele ma: obifnuite din mostrele de cancer mamar erau reprezentate de turnulefe, iar genei; care erau supuse mutatiilor foarte rar erau marcate prin inaltimi mici, ca niste dealur: sau cu puncte plate.

Vazut astfel, genomul cancerului este, la prima vedere, un loc foarte depresfr. Mutate abunda in cromozomi. Specimenele de cancer mamar fi de colon prezinti cincizeci pana la optzeci de mutafii, cancerele pancreatice intre cincizeci fi faizec chiar fi cancerele cerebrale, care cel mai adesea se dezvolta la o varsta mai mica fi prin urmare este de afteptat ca mutafiile acumulate sa fie mai putine, detin circa patruzec pana la cincizeci de gene mutante.

61 2

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Doar cateva cancere se constituie in exceptii notabile de la aceasta regula, fund marcate de mutafii relativ pufine in genom: unui dintre acestea este vechiul nostrc acuzat, leucemia limfoblastica acuta, doar cinci pana la zece modificari in tot peisajul genomului altminteri curat1. Intr-adevar, relativa saracie a aberatiilor genetice in acesr tip de Ieucemie s-ar putea sa fie una din explicable faptului ca aceasta tumora este ati: de ufor tratabila prin chimioterapie citotoxica. Oamenii de ftiinfa presupun ca tumorile simple din punct de vedere genetic (acelea care prezinta putine mutafii) s-ar pute^ sa fie cele care raspund cel mai bine la medicamente fi, astfel, mai ufor curabile. Daci este adevarat, atunci discrepanfa bizara dintre succesul chimioterapiei in megadoza in tratamentul leucemiei fi insuccesul in tratarea celor mai multe cancere de alt tip are o explicatie biologica. Cautarea unui „tratament universal" pentru cancer s-a bazat pe un tip de tumora care, genetic vorbind, este departe de afi universala.

Spre deosebire de Ieucemie, genoamele catorva dintre cele mai obifnuite forme de cancer sunt pline de o nebunie genetica - mutafii peste mutafiile mutafiilor Intr-o mostra de cancer mamar prelevata de la o femeie in varsta de patruzeci fi tre:

1Pana acum nu s-a incheiat secventializarea genoamelor LLA. Modificarile descrise sunt delefii sau amplificari ale genelor. Secventializarea detaliata ar putea sa evidenfieze un numar crescut de gene mutante. (N.a.)

61 3

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

de ani, s-au identificat 127 de mutafii, cate una la fiecare doua sute de gene din genomul uman. Chiar fi in cadrul unui singur tip de tumora, eterogenitatea mutatiilor este uluitoare. Daca se compara doua probe de cancere mamare, genele mutante de 1a. cele doua probe pot sa fie total diferite. „Pana la urma" explica Vogelstein, „secventi- alizarea genomului cancerului valideaza o suta de ani de observafii clinice. Cancerul fiecarui pacient este unic, deoarece fiecare genom de cancer este unic. Eterogenitatea fiziologica provine din eterogenitatea genetica." Celulele normaie sunt normaie in acelafi fel; celulele maligne, din pirate, se malignizeaza fiecare in felul ei.

Cu toate acestea, in mod caracteristic, acolo unde altii vad doar un haos focant in peisajul genetic, Vogelstein vede modele care reies din aceasta masa de mutafii. El este de parere ca mutafiile suferite ele genomul cancerului se realizeaza in doua forme. Unele sunt pasive. Pe masura ce celulele canceroase se divid, ele acumuleaza mutafii datorita unor accidente in copiere a ADN-ului, dar aceste mutafii nu au impact asupra biologiei cancerului. Ele rarnan in genom fi sunt transportate pasiv, pe masura ce celula se divide, identificabile, dar fara consecinfe. Acestea sunt mutafii in afteptare sau mutafii pasagere. (Expresia lui Vogelstein: „Sunt gata sa faca autostopul")

Alte mutafii nu sunt jucatori pasivi. Spre deosebire de mutafiile pasagere, aceste gene modificate genereaza in mod direct diviziunea. fi comportamentul specific celulelor canceroase. Ele sunt mutatii „driver", mutatii care joaca un rol crucial in biologia celulelor canceroase.

41 S

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Fiecare celula poseda un set de mutafii driver fi mutafii pasagere. In mostrele de cancer mamar prelevate de la o femeie in varsta de patruzeci fi trei de ani cu 127 de mutafii, doar zece s-ar putea sa contribuie direct la aparifia fi dezvoltarea tumorii, in timp ce restul au fost dobandite prin grefeli de copiere a genei in celulele canceroase. Defi diferite din punct de vedere functional, aceste doua forme de mutafii nu se pot distinge foarte uf or. Oamenii de ftiinfa pot sa identifice anumite gene-driver care produc direct proliferarea celulara prin acfiunea asupra genomului cancerului. Deoarece mutafiile pasagere se produc la intamplare, ele sunt dispuse fi in genom tot la intam- plare. Mutafiile driver, pe de alta parte, activeaza oncogene fi supresoare tumorale cheie, iar astfel de gene sunt limitate ca numar in genom. Aceste mutafii - in gene de tip ras, myc fi Rb - reapar in foarte multe dintre probe. Ele se evidenfiaza ca nifte munfi inalfi pe harfile lui Vogelstein, in vreme ce mutafiile pasagere sunt tipic reprezentate de vai. Dar cand se petrece o mutafie intr-o gena necunoscuta anterior, este imposibil sa se prezica daca aceasta mutafie va avea sau nu consecinfe - adica driver sau pasagere.

41 S

„Munfii“ din genom, adica genele care sufera mutafii cel mai frecvent intr-o anumita forma de cancer - mai au o caracteristica: ei pot sa realizeze cai esenfiale de deplasare a celulei canceroase. Intr-o serie de studii recente, echipa lui Vogelstein de la Hopkins a reanalizat mutafiile prezente in genomul cancerului folosindu-se o alta strategie: in loc sa se concentreze asupra genelor individuale care au suferit mutafii in cancere, ei au inventariat numarul de cai care au suferit mutatii in celulele canceroase. De exemplu, de fiecare data cand o gena a suferit mutafii, in orice components a caiiRas-Mek-Erk, a fost clasificata ca o mutatie a caii ras. Similar, daca o celula transporta o mutafie Rb, ea este clasificata drept mutanta Rb fi asa mai departe, pana cand mutatiile driver au ajuns sa fie organizate in cai de transmitere.

Cate cai sa fie in mod tipic dereglate in celula canceroasa ? Vogelstein a gasit ci. raspunsul ar fi 11 pana la 15, cu o medie de 13. Complexitatea mutafionala la nivel de gena-cu-gena este enorma. Orice tumora specific! define zeci de mutatii in genomul sau, dar aceleafi. cai esentiale erau caracteristic dereglate in orice tip de tumora, chiar fi daca genele specifice, responsabile de distrugerea acestei cai, erau diferite de la c tumora la alta. Ras poate sa fie activata intr-o celula de cancer al vezicii urinare, Mek in alta, Erk intr-o a treia - dar in fiecare caz exista un element vital din cascada Ras-Mek- Erk care este intr-un fel stricat.

„Nebunia“ din genomul cancerului, pe scurt, este infelatoare. Daca efti atent, ob- servi ca exista principii organizafionale. Principiu! cancerului are o gramatica a lui este metodic fi - desi ezit sa scriu - frumos. Genele vorbesc cu alte gene fi caile cu alte cai intr-o armonie perfect!, producand o muzica familiar!, dar straina, care se depla- seaza din ce in ce mai rapid spre un ritm letal. Sub ceea ce poate sa para o diversitate coplefitoare, se afla, de fapt, o unitate genetica profunda. Cancerele, care nu par si semene unele cu altele la suprafata, prezint! foarte adesea desincronizari ale acelora^: cai. „Canceru!“ cum spune unui dintre oamenii de stiinfa care se ocupa de el, „este, de fapt, o boala de transmitere a informatiei genetice."

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Aceasta inforrnafie este fie o veste buna, fie o veste proasta. Pesimistul se uita k acel „treisprezece“ de rau augur fi simte ca nu mai poate. Dereglarea a unsprezece pani ia cincisprezece cai esentiale pune o problema enorma terapeutilor oncologi. Acestia se intreaba daca vor avea nevoie de treisprezece medicamente independente care si atace cele treisprezece cai independente fi sa realizeze astfel „normalizarea" celule: canceroase ? Dat fiind caracterul „alunecos“ al celulei canceroase, cand o celula devine rezistenta la unui din cele treisprezece medicamente, va trebui sa se recurga la un cocktail de alte treisprezece substance?

Optimistul, pe de alta parte, zice ca treisprezece este un numar finit fi asta e o rela- xare: pana cand Vogelstein a reusit sa identifice aceste treisprezece cai, complexitatea mutational! in cancere parea sa fie undeva pe la infinit. De fapt, organizarea ierarhica l genelor pe aceste cai, din toate tipurile de tumori, sugereaza existenta unor ierarhizar: fi mai profunde. Poate ca nu numai treisprezece cai ar trebui fintite pentru atacarea unor cancere complexe, cum este de exemplu cancerul mamar sau pancreatic. S-ar putea ca una dintre caile esentiale sa prezinte un raspuns special la terapie. Cel mai bun exemplu in acest sens este tumora Barbarei Bradfield, un cancer atat de flamand dupi Her-2, incat atacarea acestei oncogene-cheie a dus, pur fi simplu, la dizolvarea tumorr fi a permis o remisie de zeci de ani. SQGSt

Gena dupa gena fi cale dupa caie, patrundem tot mai adanc in extraordinara biologic a cancerului. In curand se vor termina de cartografiat mutatiile complete in mai multe tipuri de tumori (cu toate dealurile, vaile fi muntii lor) fi se vor defini foarte clar caile esentiale. Dar, dupa cum spune un vechi proverb; dupa un munte exista un alt munte. Odata ce mutatiile sunt identificate, genelor mutante va trebui sa li se asocieze functiile din fiziologia celulei. Este nevoie sa trecem printr-un nou ciclu de cunoftinfe care recapituleaza un ciclu mai vechi: de la anatomie la fiziologie fi apoi la terapie. Secvenfializarea genomului cancerului reprezinta anatomia genetica a cancerului fi, afa cum Virchow a facut pasul crucial de la anatomia lui Vesalius la fiziologia cancerului in secolul al XlX-lea, ftiinta trebuie sa mai faca un pas, de la anatomia moleculara la fiziologia moleculara a cancerului. Vom cunoafte in curand care sunt, de fapt, genele mutante. Provocarea adevarata este sa infelegem ce fac aceste gene mutante.

61 7

Trecerea esenfiaia de la biologia descriptiva la biologia funcfionala a cancerului va inifia trei noi direcfii in medicina cancerului.

Prima este o direcfie in terapia cancerului: odata ce vor fi identificate mutafiile driver principale din toate formele de cancer, va fi nevoie sa se lanseze o „vanatoare“ dupa terapiile fintite impotriva acestor gene. Aceasta nu este o speranfa cu totul iefita din comun. Inhibitorii fintifi ai catorva dintre cele treisprezece cai esenfiale care sufera mutafii in mai multe tipuri de cancere au intrat deja in sfera clinica. Ca medicamente individuale, cafiva din acefti inhibitori au prezentat rezultate moderate. Problema este acum sa se stabileasca combinatiile in care aceste medicamente inhiba cel mai eficient diviziunea celulara, fara a distruge celulele normaie.

Intr-o lucrare publicata in New York Times in vara anului 2009, James Watson, cel care a descoperit structura ADN, a venit cu o parere extrem de neobifnuita. Vorbind in fafa Congresului in 1969, Watson a spus ca razboiul impotriva cancerului este pre- matur. Patruzeci de ani mai tarziu, el continuase sa fie la fel de critic. „Vom cunoafte in curand toate modificarile genetice care stau la baza celor mai frecvente forme de cancer din ziua de astazi. Cunoaftem cele mai multe, daca nu toate, caile majore prin care semnalele care produc cancer se deplaseaza prin celule. Circa douazeci de medicamente care acfioneaza impotriva acestor semnale se afla deja in testare clinica, dupa ce s-a demonstrat ca realizeaza blocarea acestor cai in cancerele la foarece. Cateva, cum ar fi Herceptinul sau Tarceva, au aprobarea FDA si sunt utilizate pe seara larga.

£003

A doua direcfie noua este in prevenfia cancerului. Pana in prezent, prevenfia cancerului s-a bazat pe doua metodologii diferite fi polarizate, incercand sa identifi- ce carcinoganele care ar putea fi evitate. Exista studii umane ample care au asociat o forma de cancer cu un factor de

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

rise, cum ar fi de exemplu studiul lui Doll fi Hill care a identificat fumatul ca pe un factor de rise in cancerul pulmonar. Exista fi studii de laborator pentru identificarea carcinogenelor bazandu-se pe capacitatea lor de a produce mutafii la bacterii sau forme precanceroase la animale fi om, cum ar fi de exem

-plu experimental lui Bruce Ames de a depista mutanfi chimici sau identificarea lui H. pylori de catre Marshall fi Warren drept cauza cancerului de stomac.

Prin oricare dintre strategic insa se pot strecura carcinogene extrem de importante care ar putea sa fie evitate. Factorii de mic rise pentru cancer necesita studii statistice enorme pe populatie. Cu cat efectul este mai mic, cu atat mai mare trebuie sa fie numarul de indivizi luafi in considerate. Astfel de studii ample, masive fi metodologice sunt dificil de finanfat fi foarte greu de realizat. Pe de alta parte insa, anumifi agents producatori de cancer nu pot sa fie uf or prinfi prin experimente de laborator. Afa cum a descoperit Evarts Graham, spre supararea sa, nici chiar fumul de tutun, carcinogenul uman cel mai cunoscut, nu produce cancer pulmonar la foareci. Testul bacterian al lui Bruce Ames nu inregistreaza azbestul ca substanfa mutagena 1

Doua controverse foarte recente au subliniat astfel de puncte oarbe in epidemiologic. In anul 2000, studiul numit Million Women Study din Marea Britanie a identificat estrogenul fi progesteronul - prescrise in terapia de substitute hormonala la feme: pentru ameliorarea simptomelor menopauzei - ca factori de rise major in incidenta si gravitatea cancerelor mamare estrogen-pozitive. Din punct de vedere ftiintific, acest lucru este jenant. Estrogenul nu a fost

1$oarecii filtreaza multe dintre componentele carcinogenice ale gudronului. Azbestul genereaza cancer prin inducerea unei reactii infiamatorii, care induce leziuni in organism. Bacteriile nu genereaza o astfel de reactie, fiind astfel „imune“ la azbest. (N.a.)

61 9

identificat ca mutagen in testul lui Bruce Ames ■ nu determine cancere la animale cand este administrat in doze mici. Dar cei doi hormoni sunt activatori patologici ai subtipului de cancer mamar ER-pozitiv, cunoscan- du-se acest fapt inca de prin anii 1960. Intervenfiile chirurgicale ale lui Beatson, aso- ciate cu tamoxifen, due la remisii ale cancerului mamar prin blocarea estrogenilor si aceasta este baza afirmafiei ca estrogenul de natura exogena s-ar putea sa determine cancer mamar. O abordare mult mai complex! a prevenfiei cancerului, care sa includa cercetari in biologia cancerului ar fi putut sa prevada acest tip de activitate fi nu ar ma; fi fost nevoie de studii nenumarate pentru potentiala salvare a vietilor a mii de femei.

A doua controversy ifi are antecedentele prin anii 1960. De la publicarea articolu lui Silent Spring al lui Rachel Carson in 1962, activiftii de mediu au sustinut cu multa fermitate ca folosirea nediscriminata a pesticidelor este partial responsabila de incidents crescanda a cancerului in Statele Unite. Aceasta teorie a dat naftere unor controverse intense, a generat activism, campanii publice decenii la rand. Dar, defi ipoteza este cre- dibila, studiile pe seara larga pe subiecti umani s-au dezvoltat foarte lent, iar studiile pe animale au fost neconcludente. Se demonstreaza ca DDT-ul fi aminotriazolul in doze mari indue cancer la animale, dar mii de alte substanfe chimice presupuse a fi carcinogene raman netestate fi, iarafi, este necesara o abordare integrate. Identificarea anumi- tor cai activate ale celulelor canceroase ar putea sa asigure o detecfie mai sensibila la carcinogene in studiil e pe animal. O substanta chimica s-ar putea sa nu produca cancer in studiile pe animale, dar s-ar putea sa se demonstreze ca activeaza genele fi caile aso- date cancerului, transferand astfel greutatea demonstrarii potenfialuiui sau carcinogen. La fel, ftim astazi ca exista o legatura intre alimentatie fi anumite forme de cancer, dar acest domeniu este inca in stadiu incipient. Consumul redus de fibre fi alimentafia bo- gata In carne rofie cresc riscul de cancer de colon, iar obezitatea crefte riscul de cancer mamar, dar multe aspecte sunt inca neelucidate, in special din punct de vedere celular.

In anul 2005, epidemiologul David Hunter de la Harvard a susfinut ca integrarea epidemiologiei tradifionale, a biologiei moleculare fi a geneticii cancerului vor genera o forma noua de epidemiologie care se vrea a fi mult mai puternica in prevenfia can cerului. „EpidemioIogia traditional!" spunea Hunter, „este preocupata de corelarea expunerilor cu rezultatele de cancer fi tot ceea ce se afla intre cauza (adica expunere) fi rezultat (cancer) este

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR un fel de cutie neagra ... In epidemiologia molecuiara speram ca epidemiologul sa deschid! cutia neagra, examinand evenimentele intermediare, adica cele care se produc intre momentul expunerii fi aparifia sau dezvoltarea bolii."

Ca fi preventia in cancer, screeningul va trebui sa fie revigorat prin intelegerea molecuiara a cancerului. Intr-adevar, acest lucru se vede deja. Descoperirea genelor BRCA din cancerul mamar reprezinta integrarea screeningului in cancer cu genetica. La mijlocul anilor 1990, cladind pe progresele realizate in deceniul anterior, cerceta- torii au izolat doua gene inrudite, BRCA-1 fi BRCA-2, care cresc foarte mult riscul de cancer mamar. O femeie care moftenefte o mutafie de tip BRCA-1 are intre 50 fi 80% f anse de a dezvolta un cancer mamar in viafa (gena crefte fi riscul de cancer ovarian), aproximat de trei pana la de cinci ori riscul normal Astazi, testarea acestei mutafii genetice face parte din efortul de prevenfie. Femeile care sunt pozitive in privinfa muta- fiei acestor doua gene sunt supuse urmaririi anuale fi li se aplica tehnici de vizuaiizare de tipul RMN mamara. Femeile care prezint! mutafii BRCA ar putea sa fie supuse unor tratamente cu tamoxifen pentru prevenirea cancerului mamar, o strategic care s-a demonstrat a fi eficienta In trialele clinice sau, in mod fi mai radical, femeile cu mu tafii BRCA s-ar putea sa necesite mastectomia profilactic! a ambilor sani fi a ovarelor inainte de dezvoltarea canceroasa, o strategic care ar produce descrefterea dramatic! a ratei de cancer mamar. O femeie israeliana cu BRCA-1 care a preferat aceasta strategic dupa ce a facut cancer la un san mi-a spus ca alegerea ei era oarecurn simbolica. „Resping cancerul din organism", mia spus ea. „Sanii nu sunt pentru mine altceva decat o potentiala localizare a cancerului. Nu miau slujit la altceva. Mi-au ranit organismul, mi-au pus viafa in pericol, M-am dus la chirurg fi 1am rugat sa-i indeparteze."

O noua direcfie, a treia fi probabil cea mai complex! in medicina cancerului, este integrarea infelegerii genelor aberante fi a c!iior de transmitere cu scopul de a explica comportamentul cancerului ca un intreg fi, prin aceasta, sa reinnoim ciclul de cunof- tinfe, descoperiri fi intervenfie terapeutic!.

Unui dintre exemplele cele mai provocatoare din comportamentul celulele canceroase, inexplicabil prin activarea oricarei gene sau cai, este „imortaiitatea" celulei 62 1

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

.Proliferarea celulara rapida sau lipsa de sensibilitate la semnalele de oprire a diviziunr sau angiogeneza tumorala se pot explica prin cai inactivate sau aberant activate, cum ar fi ras, Rb sau myc din celulele canceroase. Dar oamenii de ftiinta inca nu pot sa-s; explice de ce cancerele continua sa prolifereze fara sfarfit. Cele mai multe celule normaie, chiar fi cele care se divid rapid, realizeaza acest lucru, prolifereaza timp de cateva generafii fi apoi ifi pierd aceasta capacitate de diviziune. Ce anume permite celulei canceroase sa se divida neincetat, fara epuizare si fara pierderea acestei capacitafi, generate dupa generafie?

Un raspuns extrem de controversat care se pare ca se contureaza in privinfa aceste: probleme este acela ca „imortalitatea“ celulei canceroase este imprumutata din fizio logia celulei normaie. Embrionul normal fi multe dintre organele noastre adulte detin o mica populatie de celule stem care au o capacitate de regenerare perpetua. Celulele stem sunt rezervorul de reinnoire al organismului. Sangele uman, in intregime, poate sa fie produs de o singura celula stem foarte puternica (se numeste celula stem he- matopoietica), care exista in mod tipic in maduva osoasa. In conditii normaie, doar o fracfiune din celulele stem formatoare de sange sunt active, restul sunt in repaus, dorm. Daca organismul este golit de sange prin leziune sau prin chimioterapie, sa zicem, aceste celule stem adormite se trezesc fi incep sa se divida cu o fecunditate infioratoare, ge- nerand celule care genereaza mii de alte celule sangvine. In cateva saptamani, o singuri celula stem hematopoietica poate sa produca intreaga cantitate de sange necesara organismului uman fi apoi, printr-un mecanism cu totul necunoscut, sa „adoarma“ la loc.

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Cercetatorii cred ca un fenomen asemanator acestui proces se produce fi in can cer, sau cel pufin in leucemie. Pe la inceputul anilor 1990, John Dick, un biolog Canadian care lucra in Toronto, a emis ipoteza ca o mica populafie de celule in leucemii- le umane defin acest comportainent de autoregenerare infinita. Aceste „celule stem canceroase" acfioneaza ca un rezervor persistent de cancer, generand fi regenerand cancer la infinit. Cand prin chimioterapie sunt distruse o serie de celule canceroase. mica populafie remanenta din aceste celule stem care, se crede, sunt inerent mai re- zistente la distrugere, se regenereaza fi reinnoiesc cancerul, grabind recidivele dupa chimioterapie. Intr-adevar, celulele stem canceroase dobandesc acest comportament al celulelor stem normaie prin activarea acelorasi gene fi cai care le fac pe celulele stem normaie sa fie „nemuritoare“ - doar ca, spre deosebire de celulele stem normaie. ele nu se intorc la somnul lor fiziologic. Prin urmare, cancerul este, literal vorbind. o incercare de a stimula regenerarea unui organ sau, mai bine zis - tulburator - de regenerare a organismului. Aceasta cautare a imortalitafii reflecta cautarea noastra, o cautare adanc ingropata in embrion fi in procesul de reinnoire al organelor noastre. Intr-o buna zi, daca boala canceroasa reufeste, va produce o fiinfa mult mai perfecta decat gazda sa, care va fi inzestrata cu nemurire si cu un potenfial de proliferare neli- mitat. S-ar putea spune ca celulele leucemice care se dezvolta in laboratorul meu fi au fost prelevate de la o femeie care a murit acum trei decenii au dobandit deja aceasta forma de perfecfiune.Ducand logica pana la sfarsit, capacitatea celulelor canceroase de a imita in mod consecvent, de a corupe fi de a afecta fiziologia normala ridica intrebarea: ce este nor- malitatea, de fapt ? „Cancerul“ spunea Carla, „este noua mea stare de normalitate'; fi tot cancerul este fi probabila noastra stare de normalitate fiindca suntem destinati sa ne indreptam spre un sfarfit malign. Intr-adevar, pe masura ce numarul celor afectati de cancer crefte in anumite populatii de la unu la patru, la unu la trei fi la unu la doi, cancerul va deveni intr-adevar o noua fi inevitabila stare de normalitate. Intrebarea care se pune nu este daca vom intalni aceasta boala nemuritoare in viata noastra, ci cand.

Razboiul Atossei

Am imbatranit cu o suta de ani fi acest lucru s-a intamplat intro singura ora.

62 3

Anna Akhmatova, In Memoriam, iulie, 19,1914 A venit vremea, mi-a venit si mie vremea sa plec. Ca un batran ai carui contemporani nu mai existau, si simte un gol in suflet, Kostoglotov simtea, in acea seara, ca salonul nu mai e caminul lui, defi... pacientii erau aceiasi, care repetau la nesfarsit aceleasi intrebari, de parea nu le maipusesera niciodata: ...Or sa mafaca bine, sau nu ? Ce alte medicamente m-ar putea ajuta ?

Alexandr Soljenitin, Salonul cancerofilor

Pe 17 mai 1973, la fapte saptamani dupa decesul lui Sidney Farber la Boston Hiram Gans, un vechi prieten, s-a ridicat in timpul slujbei de la biserica fi a citit cateva randuri dintr-un poem al lui Swinburne: Aid in al sau triumfde lucruri schimbatoare, Intinsd peste resturi de mana sa cernute, Zeifa sinudsd pe propriul altar, Moartea pe ved e moartd.

Era, dupa cum ifi dadeau seama ascultatorii atenti, o inversiune speciala fi deliberate a momentului. Cancerul era cel care va fi in curand mort, cu corpul intins in mod ceremonial in fata altarului - moartea zacand rooarta.

6 2 4

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Imaginea apartine in cea mai mare parte lui Farber fi epocii sale, dar esenta ei ne urmarefte fi astazi. La sfarfit, fiecare biografie trebuie sa se confrunte cu moartea subiectului sau. Care este sfarfitul cancerului in viitor ? Este oare posibil sa eradicam aceasta boala din organismele noastre fi din societate pentru totdeauna ?

Raspunsurile la aceste intrebari sunt incluse in biologia acestei boli incredi- bile. Cancerul, dupa cum am descoperit, este mdisolubil legat de genomul nostru. Oncogenele apar ca urmare a unor mutafii in genele esentiale care reglementeaza diviziunea celulara. Mutatiile se acumuleaza in aceste gene atunci cand ADN-ul est

elezat prin acfiunea unor carcinogene, dar se pot ivi fi greseli aleatorii ale transcripfiei genetice in cadrul diviziunii celulare. Primele ar putea fi prevenite, dar celelalte sunt endogene. Cancerul este o gregeala in dezvoltarea noastra, dar aceasta grefeala este extrem de bine adapostita in propriile noastre fiinte. Putem sa scapam de cancer doar in aceeafi masura in care ne putem scapa de procesele fizioiogiei noastre care se bazeaza pe creftere, imbatranire, regenerare, vindecare, reproducere.

Stiinta cuprinde dorinfa umana de a intelege natura. Tehnologia cupleaza aceasta dorinta cu ambitia de-a controla natura. Acestea sunt nifte impulsuri corelate. Am putea sa spunem ca ne intereseaza sa intelegem natura cu scopul de a o stapani, dar do- rin|a de a interveni este strict rezervata tehnologiei. Medicina, deci, este fundamental o arta tehnologica. La baza ei sta dorinta de a imbunatati viata omului prin interventia in viafa insafi. Conceptual, batalia impotriva cancerului impinge ideea de tehnologie la limita, pentru ca obiectul asupra caruia se intervine este genomul. Nu este clar daca intervenfia asupra crefterii maligne fi a celei normaie va fi vreodata posibila. Probabil cancerul, geamanul nostru adaptabil, invaziv, fecund, al celulelor fi genelor adaptabile, invazive fi fecunde este imposibil de desprins de organismele noastre. Probabil cancerul definefte limita exterioara inerenta supravietuirii noastre. Pe masura ce celulele se divid fi organismul imbatranefte, pe masura ce mutatiile se acumuleaza in mod inexorabil, cancerul ar putea deveni statia terminus a dezvoltarii noastre ca organisme.

62 5

Dar scopurile noastre ar putea sa ramana mai modeste. Deasupra biroului lui Richard Peto din Oxford atarna aforismul favorit al lui Doll. „Moartea la varsta inain- tata este inevitabila, dar moartea inaintea de vreme, nu.“ Ideea lui Doll reprezinta un scop proxim rezonabil de definire a succesului in ceea ce privefte razboiul impotriva cancerului. Este posibil ca noi sa fim, in mod fatal, asociati acestei vechi boli, fortati sa jucam acest joc de-a foarecele fi pisica pentru viitorul predictibil al speciei noastre. Dar daca moartea prin cancer poate sa fie impiedicata inainte de imbatranire, daca terifiantul joc al tratamentului, rezistentei, recurentei fi iarafi al tratamentului poate sa fie dus din ce in ce mai mult, atunci acesta va duce la transformarea felului in care noi ne imaginam aceasta boala straveche. Dat fiind tot ceea ce ftim despre cancer, chiar acest lucru va reprezenta o victorie tehnologica cu totul fara egal in istoria noastra. Va fi o victorie asupra inevitabilitatii Insefi, o victorie asupra genomului uman.

Pentru a intrevedea o astfel de victorie, permiteti-mi un experiment intelectual. Aducefi-va aminte de Atossa, regina persana din anul 500 i.Hr., care probabil ca avea cancer mamar. Imaginati-v-o calatorind prin timp, aparand fi reaparand in fiecare din epocile urmatoare. Ea este cancerul lui Dorian Gray: pe masura ce circula prin istorie, tumora ramane in aceeafi stadializare fi are acelafi comportament. Cazul Atossei ne permite sa recapitulam ultimele progrese in terapia cancerului fi sa emitem o judecata potenfiala asupra viitorului. Cum anume s-a modificat tratamentul fi prognoza pentru regina Atossa in ultimii 4 000 de ani, fi ce se Intampla cu ea in acest mileniu

6 2 6

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR

?Mai intai s-o ducem pe Atossa inapoi in timp, pe vremea lui Imhotep, in Egipt, in anul 2 500 i.Hr. Imhotep avea un nume pentru boala ei, o hieroglifa care nu poate si fie pronunfata. El da $i un diagnostic, dar „nu se poate trata, spune el umil, incheind acest caz.

In anul 500 i.Hr., la propria-i curte, Atossa isi prescrie mastectomia primitiva pe care o realizeaza un sclav grec. Doua sute de ani mai tarziu, in Tracia, Hippocrate identifies tumora respectiva drept karkinos, dandu-i bolii un nume care va strabate in viitor. Claudius Galen, in anul 168 d.Hr., emite ipoteza unei cauze universale, o supradoza sistemica de bila neagra, melancolia prinsa intr-o trapa si care, in procesul de fierbere, iese la suprafata sub forma de tumora.

Mai tree o mie de ani. Bila neagra prinsa in capcana a Atossei este extrasa din organism, $i totu?i tumora create, recidiveaza, invadeaza, metastazeaza. Chirurgii me- dievaU inteieg prea putin boala Atossei, dar ei ii indeparteaza cancerul prin cioplire cu cutite §i scalpele. Unii ofera sange de broasca, placi de plumb, excremente de capri, apa sfinfita, pasta de crabi, produse chimice caustice drept tratamente. In anul 1778, la clinica lui John Hunter din Londra, cancerul ei este stadializat - stadializare tirnpurie sau avansata, forma noninvaziva sau invaziva. Pentru primul caz, Hunter recomanda o operafie locala, pentru cea de a doua forma, compasiune de la distant!.

Cand Atossa ajunge in secolul al XlX-lea, ea intalneste o noua lume a chirurgiei. La

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR clinica din Baltimore a lui Halsted in 1890, sanul Atossei este tratat intr-un mod terapeutic definitiv si curajos: mastectomia radicala cu o excizie larg! a tumorii si indepartarea unui strat profund de musculatur! toracic!, indepartarea ganglionilor limfatici de la subrat si de la gat. La inceputul secolului XX, oncologia radiologic! incear- c! sa distruga tumora local, prin iradiere. La inceputul anilor 1950, o alta generatie de chirurgi invata sa combine cele doua strategii, desi moderat. Cancerul Atossei este tratat local printr-o mastectomie simpla sau lumpectomie urmata de iradiere.

In anii 1970 apar noi strategii terapeutice. Atossa este supusa unei interventii chirurgicale careia ii este adus! in ajutor chimioterapia pentru a-i diminua sansele de recidiva. Tumora sa este ER-pozitiva. I se administreaza tamoxifen, antiestrogen pentru a se preveni recidiva. in 1986 s-a descoperit ca tumora ei Her-2 a crescut. Pe langa intervenfia chirurgicala, chimioterapie adjuvanta si tamoxifen, ea este de asemenea tratata prin terapie tintita cu Herceptin.

Este imposibil sa enumeram cu exactitate impactul precis al acestor diverse in- tervenfii pentru supravietuirea Atossei. Schimbarea peisajului trialelor nu permite o comparafie directa intre soarta Atossei in anul 500 d.Hr. si starea ei in 1989, dar chirurgia, chimioterapia, radiatiile, terapia hormonala si terapia tintita au intervenit un deva intre saptesprezece ^i cei treizeci de ani cat i-a fost dat sa traiasca. Diagnosticata la varsta de patruzeci de ani, sa spunem, Atossa ar putea sa se astepte sa-si celebreze si cea de-a ^aizecea aniversare.

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

La mijlocul anilor 1990, managementul cancerului mamar al Atossei i-ar da o alta evolutie. Diagnosticul intr-o stadializare incipient!, precum si stramosii aheminizi, n-dica o problema in legatura cu faptul daca ea prezinta o mutatie de tipul BRCA-1 sau BRCA-2. Se realizeaza secvenfializarea genomului si, intr-adevar, se descopera mu- tafia. Ea intra intr-un program de screening intensiv pentru detectarea aparifiei unei tumori in sanul neafectat. Sunt testate si cele doua fiice ale sale, se descopera ca sunt pozitive BRCA-1 si li se ofera un screening intensiv, mastectomie bilaterala profilacti- ca sau tamoxifen pentru prevenirea cancerului mamar invaziv. Pentru fiicele Atossei, impactul screeningului si al profilaxiei sunt dramatice. Se identifica prin tomografie o masa tumorala la una din fetele Atossei. Se stabileste ca este vorba de cancer mamar si este indepartata. chirurgical in stadiul initial, preinvaziv. Cealalta fiica prefera sa i se faca o mastectomie bilaterala profilactica. Dupa ce i s-au indepartat cei doi sani va trai

libera de riscul unui cancer mamar.

Sa o deplasam acum pe Atossa undeva in viitor. In anul 2050, Atossa va reveni la spitalul oncologic cu un cip cat unghia care confine intreaga secvenfa a genomului cancerului sau, prin care i se identifica fiecare mutafie, fiecare gena. Mutafiile vor fi or- ganizate in cai principale. Printr-un algoritm s-ar putea recunoaste caile care contribu- ie la crefterea si supraviefuirea cancerului sau. Terapia va fi fintita impotriva acestei cai pentru a se preveni recidiva tumorii dupa interventia chirurgicaia. Va fi supusa unei combinatii de medicamente fintite, i se va face un al doilea tratament cu un al doilea cocktail medicamentos in momentul in care cancerul sufera mutafii fi un al treilea daca noua forma de cancer sufera si ea mutafii. Va lua probabil preventiv, curativ sau

62 9

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII paliativ medicamente toata viafa.

Acesta este un progres fara indoiala, dar inainte de a deveni mult prea incantafi de supraviefuirea Atossei, merita sa o punem in perspective. Sa zicem ca, in anul 500 i.Hr., Atossa are un cancer de pancreas cu metastaze si prognosticul ei se modifica cu doar cateva luni in 2 500 de ani. Daca Atossa face un cancer al veziculei biliare, nu se poa te realiza o intervenfie chirurgicaia si modificarile ratei de supraviefuire se schimba doar marginal in decurs de cateva secole. Chiar fi cancerul mamar prezinta o etero- genitate semnificativa in ce privefte rezultatul. Daca tumora Atossei metastazeaza sau este Her-2 negativa fi nereactiva la chimioterapia standard, fansele ei de supraviefuire se vor fi schimbat prea pufin de pe vremea lui Hunter incoace. Daca o inzestram pe Atossa cu un LMC, sau cu o boala Hodgkin insa, speranfa de viafa crefte cu treizeci, patruzeci de ani.

O parte din impredictibilitatea cancerului in viitor este ca nu cunoaf tem inca baza biologica a acestei eterogenitafi. Nu avem inca posibilitatea sa sondam cancerul pancreatic sau cancerul de vezicula biliara ca sa aflam in ce masura difera el de LMC sau de cancerul mamar al Atossei. Ceea ce este sigur insa este ca nici chiar cunoaf terea bi- ologiei cancerului nu va duce la eradicarea totala a cancerului din viafa noastra. Dupa cum a sugerat Doll fi dupa cum a demonstrat-o Atossa, este preferabil sa ne concen- tram asupra prelungirii viefii fi nu asupra eliminarii morfii. Acest razboi impotriva cancerului se „caftiga“ in modul cel mai fericit prin redefinirea termenului de victorie

.Drumul sinuos al Atossei ridica o intrebare implicit!: daca stiinta noastra si tratamentul cancerului se schimba atat de radical in timp, cum este posibil sa folosim experienta trecut! ca element de predictie pentru viitor?

63 0

m ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

In anul 1997, Richard Klausner, directorul NCI, raspunzand unor rapoarte care afirmau ca mortalitatea prin cancer a fost dezamagitor de neschimbata pe toata perioada anilor 1990, a spus ca realitatile medicale ale unui deceniu au prea putin! influent! asupra realit!tilor viitorului. „Exist! mult mai multi istorici buni decat profet buni, spunea Klausner. „Este extraordinar de dificil s! se prezic! descoperirile $ti- intifice, care sunt adesea produse de intuitii geniale sau care vin din directii cu totul neasteptate. Clasicul exemplu - descoperirea penicilinei de catre Fleming pe painea mucegaita si impactul colosal al acestei descoperiri fundamentale - nu putea s! fie prezis, dupa cum nu putea sa fie prezis! nici moartea plamanului de fier atunci cand evolutia tehnologiilor din virusologie a permis cresterea poliovirusului si producerea unui vaccin impotriva poliomielitei. Orice extrapolare a istoriei in viitor presupune un mediu de descoperire static - un oximoron.“

Intr-un sens limitat, Klausner are dreptate. Cand apar descoperiri medicale cu totul radicale, impactul lor este de-a dreptul cataclismic si modific! intreaga paradigm!. Tehnologia isi dizolva propriul trecut. Cel care ar fi vrut s! fac! speculatii financiare si a cump!rat actiuni la compania care fabrica plamanul de fier inainte de descoperirea vaccinului antipoliomielitic, sau omul de stiinta care afirma cu t!rie c! pneumomile omului sunt incurabile exact in momentul in care se descoperea penicilina au devenit nebunii istoriei.

Dar in ceea ce priveste cancerul, unde nu se intrevede niciun fel de tratament defi- nitiv, universal si simplu — si probabil ca nu va exista niciodat! - trecutul intervine me- reu in viitor. Observatii facute mai demult se cristalizeaz! in noi teorii. Timpul trecut este intotdeauna continut in timpul viitor. Virusul lui Rous a fost „remcarnat“ dupa cateva decenii sub forma unei oncogene endogene; observatia lui George Beatson, care indep!rtand ovarele, incetinea dezvoltarea cancerului mamar, inspirat de povestea unui cioban scotian, n!v!leste asupra noastr! printr-un medicament de un milion de dolari sub numele de tamoxifen; asa-zisa puroiere a sangelui a lui Bennett, cancerul cu care incepe aceast! carte, este forma de cancer cu care incheiem.

63 1

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Exist! si un motiv mai subtil ca s! ne amintim de aceasta poveste. In timp ce conti - nutul medicinei se schimb! in fiecare zi, in mod constant, forma mi se pare c! r!mane surprinz!tor aceeasi, Istoria se repet!, dar stiinta reverbereaz!. Uneltele pe care le vom folosi pentru a lupta impotriva cancerului in viitor se vor modifica in mod dramatic in cincizeci de ani, astfel incat geografia preventiei si terapiei cancerului vor fi de nerecu- noscut. S-ar putea ca medicii viitorului sa rad! de cocktailurile noastre de substance toxice folosite pentru a distruge o boal! elementar! si magistral! din specia noastr!. Dar o bun! paite din aceasta b!talie va fi aceeasi: inc!p!tanarea, inventivitatea, hot!- rarea, oscilatia de la defetism la sperant!, pornirea instinctual! pentru solutii universale, dezam!girea infrangerii, aroganta si pierderile de toate felurile.

63 2

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Grecii foloseau un cuvant evocator pentru a descrie tumorile, onkos, care inseamna o masa sau o greutate. Cuvantul a fost mult mai bine gasit decat am fi putut cre- de. Cancerul este, intr-adevar, o greutate, o sarcina din interiorul genomului nostru, contragreutatea de plumb a aspiratiilor noastre spre imortalitate, Dar daca ne uitam inapoi, dincolo de greci, catre limbile indoeuropene, etimologia cuvantului onkos se schimba, onkos provine dintr-un vechi cuvant - nek, care, spre deosebire de staticul onkos, este forma activa a cuvantului sarcina. Inseamna a duce, a transporta, a duce sarcina dintr-un loc in altul si apoi in altul, a cara ceva pe o distanta lunga si a o pune intr-un loc nou. Este o imagine care surprinde nu numai capacitatea celulei canceroase de a calatori, de a determina metastaze, dar si calatoria Atossei, lungul arc al descoperirilor stiintifice si, inclus in acest periplu, sufietul, atat de inextricabil uman, atat de doritor sa invinga boala si sa supraviefuiasca.

Tarziu intr-o seara de primavara in 2005, spre sfarsitul primului an de specializare, intr-un salon la etajul zece al spitalului, stateam langa o femeie pe moarte, Germaine Berne. Era psiholog, o femeie cu mare dorinta de viata, din Alabama. In 1999 a apu- cat-o o stare de greata, atat de brusca fi de violenta, ca o furtuna dezlantuita. Intr un mod si mai descumpanitor, aceasta greata era insotita de o senzatie de plenitudine, ca f i cand s-ar fi aflat constant dupa un pranz copios. Germaine s-a dus la Baptist Hospital din Montgomery, unde a fost supusa unor teste pana cand CAI a relevat o masa solida de circa doisprezece centimetri care apasa pe stomac. La 4 ianuarie 2000 s-a facut o biopsie a acestei mase tumorale. Sub microscop, biopsia a reliefat celule fusiforme aflate in diviziune rapida. Tumora, care invadase vasele sangvine si strapunsese pla- nurile normaie ale tesutului, era o forma rara de cancer denumita tumora stromala gastrointestinala sau, simplu, GIST.

63 3

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Informatiile erau din ce in ce mai proaste. Tomografiile au evidential metastaze la ficat, inflamatii ale ganglionilor limfatici si o serie de mase in plamanul stang. Cancerul facuse metastaze peste tot in organism. Tratamentul chirurgical era imposibil, iar in anul 2000 nu exista chimioterapie eficace impotriva acestui fel de sarcom. Medicii din Alabama au facut o combinatie de medicamente chimioterapice, dar ei trageau de timp. „Mi-am semnat scrisorile, mi-am platit datoriile, mi-am facut testamentul, isi aminteste ea. „Nu exista nicio indoiala in ceea ce priveste verdictul. Mi s-a spus sa ma due sa mor acasa.“

in iarna anului 2000, dupa ce i s-a prezentat aceasta sentinta de moarte, Germaine a dat pur si simplu din intamplare peste alte persoane cu GIST care vorbeau despre informatii pe un website. Site-ul, ca fi cei mai multi dintre bloggerii inf isi, era o chestie muribunda, bizara, care reunea oameni disperati in cautare de remedii disperate. Dar la sfarsitul lui aprilie au aparut informatii in legatura cu un alt medicament, informatie care a inceput sa se raspandeasca in comunitatea interesata. Acest nou medicament nu era altul decat Gleevec - imatinib - acelafi medicament pe care Druker il folosise cueficienta impotriva leucemiei mielogene cronice. Gleevec leaga si inactiveaza protein; Bcr-abl. In mod cu totul ciudat, el inactiveaza si o alta tiroxinkinaza care se numeste c-kit, in acelafi fel in care Bcr-abl activat face ca celulele canceroase sa se divida si si creasca in CML. C-kit este o gena driver in GIST. In trialele initiale, Gleevec se dove- dise remarcabil de activ clinic impotriva c-kit si, prin urmare, impotriva GIST

Germaine a sondat si a reufit sa se inscrie intr-unul din aceste triale. Era prin na- tura ei o persoana cu o mare capacitate de convingere, in stare sa te mangaie, sa te convinga, sa te manipuleze, sa te roage, iar boala nu facuse decat sa-i intareasca toate aceste calitati native. („Trateaza-ma, doctore, si te trimit in Europa" mi-a spus ea odata, o oferta pe care am refuzat-o cu politete.) Si-a facut pana la urma loc intr-un spital clinic unde pacientilor li se administra un medicament in cadrul unui trial. Exact cani s-a inscris ea s-a demonstrat ca Gleevec era atat de eficient, incat doctorii nu mai puteau sa justifice tratarea pacientilor care prezentau GIST cu pastile placebo. Germair.e a inceput tratamentul in august 2001. La o luna dupa aceea, tumorile ei au dat inapo: in mod considerabil. A devenit din nou energica, senzatia aceea de voma extraordina ra a disparut, iar ea a inviat din morti.

63 4

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Ameliorarea starii de sanatate a lui Germaine era un miracol medical. Ziarele dir Montgomery au preluat povestea. A inceput sa dea sfaturi altor victime ale cancerului Medicina era din ce in ce mai capabila sa trateze cancerul, scria ea. Exista motiv de speranta, chiar daca nu se intrevedea niciun tratament absolut. O noua generatie de medicamente putea sa tina sub control boala, iar o alta generatie va aparea cu certitu- dine inainte ca prima sa-si fi epuizat beneficiile. in vara anului 2004 sarbatorea cel de al patrulea an de supravietuire si, dintr-odata, celulele tumorale ale lui Germaine au devenit rezistente la Gleevec. Masele tumorale care ramasesera latente timp de patru ani au inceput sa se dezvolte din nou. in cateva luni au aparut din nou metastazele la stomac, in ganglionii limfatici, plamani, ficat, splina, senzatia aceea de greata extrem i a revenit la fel de puternica ca si prima data. Fluide maligne se revarsau in abdomenul femeii.

Plina de resurse, Germaine a inceput sa caute pe internet, intorcandu-se la comu- nitatea de pacienti GIST pentru sfat. A descoperit ca erau in trial alte medicamente o a doua generatie de medicamente de tipul Gleevec. In anul 2004, vorbind la telefon cu peste jumatate din Statele Unite, s-a inscris la un trial cu un astfel de analog numit SU11248, care incepuse la Dana-Farber Institute.

Noul medicament a produs un raspuns temporar. in februarie 2005, cancerul lui Germaine n-a mai putut fi tinut sub control, crescand atat de fantastic, incat greuta- tea femeii se modifica de la saptamana la saptamana in terrneni de kilograme. Pana la urma, durerea a impiedicat-o sa umble chiar si de la pat pana la usa si a trebuit sa fie spitalizata. intalnirea mea cu Germaine in seara aceea era nu pentru a discuta despre medicamente si terapii, ci sa incerc o impacare onesta intre sufietul ei si conditia medicala in care se afla.

63 5

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

Ca de obicei, ma batuse deja la acest capitol. Cand am intrat in salon ca sa li spun despre urmatoarele etape, mi-a facut un semn cu mana fi, cu o privire severa, m-a facut sa tac. Telurile ei erau simple, mi-a spus ea, nu mai voia niciun fel de trial, nu mai voia medicamente; sase ani de supravietuire, pe care ii obtinuse intre 1999 si 2005, nu fusesera niste ani pierduti, ea se purificase, ifi clarificase toate ideile, devenise mai inteleapta. Rupsese relatia cu sotul fi ifi intarise relatia cu fratele fi oncologul. Fnca, adolescenta in 1999, iar acum boboaca la Colegiul din Boston, crescuse langa ea, fusese confidenta ei, o ingrijise fi li fusese cea mai buna prietena. („Cancerul distruge unele familii, iar pe altele le strange", mi-a spus Germaine. „In cazul meu s-au intamplat ambele") Germaine fi-a dat seama ca prelungul ei calvar se apropia de sfarfit. Voia sa se intoarca in Alabama, acasa, sa moara de o moarte pe care o afteptase deja din 1999.

Cand imi aduc aminte, cu destula jena, de aceasta ultima conversatie cu Germaine, obiectivele par sa se evidentieze cu si mai multa pregnanta decat vorbele. Un salon de spital cu mirosul intepator de dezinfectant si sapun de maini, lumina aspra dm ta- van, noptierele de lemn puse pe rotile, pilule fi iar pilule, carfi, ziare, taieturi din ziare, oja, bijuterii, scrisori. Salonul ei avea puse pe pereti poze ale frumoasei ei case din Montgomery, a fiicei care tinea in maini nifte fructe culese dm gradina. Un recipient de spital din plastic plin cu flori de floarea-soarelui era afezat pe o masufa langa ea. Germaine, afa cum mi-o amintesc eu, sedea pe marginea patului leganandu-fi un picior, purtand o combinatie de haine excentrice fi cateva bijuterii neobifnuite. Avea parul aranjat cu grija, arata formal, perfects ca o fotografie a cuiva intr-un spital, aftep- tand sa moara. Parea multumita, a ras, a facut glume, se comporta in afa fel incat tubul nazogastric parea un obiect neinsemnat, purtat cu multa demnitate.

Cativa ani mai tarziu, scriind aceasta carte, am reufit sa formulez in cuvinte acea intalnire care m-a umilit fi m-a facut sa nu ma simt in largul meu. De ce gesturile din salonul acela pareau mai importante decat in realitate ? De ce obiectele aveau putere de simbol ? De ce Germaine insafi parea o actrita care juca un rol ? Mi-am amintit ca nimic nu fusese incidental. Caracteristicile personality lui Germaine, care inainte parusera spontane fi impulsive, erau, de fapt, raspunsuri calculate fi aproape reflexive la boala ei: hainele erau largi fi colorate ca sa-i mascheze excrescentele tumorale din abdomen, lantul de la gat era muit mai mare ca sa distraga atentia de la cancerul ei. Salonul era plin de tot felul de poze fi obiecte - flori in carafa de spital, biletele lipite pe perete

63 6

ROADELE UNOR INDELUNGI STRADANII

- deoarece fara ele s-ar fi prabufit intr-un anonimat glacial, ca once salon din orice alt spital. Ea ifi bataia un picior, asezata pe o fesa, deoarece tumora ii mvadase coloana vertebrala fi piciorul celalalt era aproape paralizat, facandu-i imposibil f ezutul normal. Naturaletea era studiata, glumele, teatrale. Boala incercase s-o umileasca, o facuse sa devina o persoana oarecare si aparent fara umor, o condamnase la moarte, o moarte nevazuta intr-o camera de spital la mii de kilometri departare de casa. A raspuns cu curaj, fiind mereu cu un pas inainte, incercand sa fie mai def teapta decat boala

63 7

.Era ca si cand ai fi urmarit pe cineva prins intr-un joc de sah. De fiecare data cand

boala facea o mutare, impunandu-i o alta restrictie terifianta, facea ?i ea o mutare la

randul ei, boala acfiona, ea reacfiona. Era un joc morbid, hipnotic, un joc care avea

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR drept pref viata ei, Reusea sa indeparteze o lovitura ,?i imediat o primea pe cealalta. Si

ea era ca Regina de Cupa a lui Carroll, continua sa pedaleze furioasa ca sa ramana in acelafi loc.

In seara aceea mi s-a parut ca Germaine surprinsese ceva esential in legatura cu lupta impotriva cancerului, aceea ca pentru a face fata acestei maladii trebuie sa inven- tezi ?i sa reinventezi mereu, sa inveti $i sa te dezveti de tot felul de strategii. Germaine lupta impotriva cancerului obsesiv, cu viclenie, disperat, floras, riebuneste, stralucitor. cu zel, ca fi cand ar fi canalizat intreaga energie inventiva a generafiilor de barbati fi femei care se luptasera cu cancerul in trecut 51 vor avea de luptat in viitor. Cautarea unui tratament luase pentru ea forma unui drum bizar, fara sfarfit, prin blogurile de internet, prm spitalele clinice, prin trialele clinice si de chimioterapie, la departare de jumatate de continent, intr-un peisaj dezolant, disperat, nelini?titor, de care ea nu avu- sese habar pana atunci. Reusise sa depuna absolut

63 9

fiecare farama de energie in aceasta cautare, mobilizandu-si si remobilizandu-si ultimele resturi de curaj, vointa, intelep- ciune, imagmatie, pana cand, 111 seara aceea finala, s-a uitat in tezaurul resurselor pe care le avea si nu a mai gasit nimic. In seara aceea cumplita, tinandu-se de viafa prin- tr-un singur fir ?i adunandu-si toata puterea ^i demnitatea, fi-a manevrat scaunul cu rotile pana la baie, imagine a esentei unui razboi de 4 000 de ani. S. M.j iunie 201

0Multumiri

Sunt multe persoane carora doresc sa le aduc multumiri. Sotiei mele, Sarah Sze, a carei dragoste, rabdare fi credinta neabatuta au sustinut aceasta carte. Fiicelor mele, Leela f i Aria, pentru care aceasta carte s-a dovedit adesea o sora rivala; care au ador- mit seri la rand pe cantecul de leagan al scrisului la calculator, iar dimineata se trezeau si ma gaseau din nou scriind. Agentei mele, Sarah s^halfant, care mi-a citit fi adnotat ciorna dupa ciorna, toate propunerile; editorului meu, Nan Graham, cu care am inceput sa comunic „telepatic“ fi ale carui sugestii le regasesc in fiecare pagina. Primilor mei cititori: Nell Breyer, Amy Waldman, Neel Mukherjee, Ashok Rai, Kim Gutschow, David Seo, Robert Brustein, Prasant Atluri, Erez Kalir, Yariv Houvras, Mitzi Angel, Diana Beinart, Daniel Menaker fi multor altor mentori fi

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR persoane intervievate, mai ales lui Robert Mayer, care au tost de importanta cruciala in scneiea acestei carti. Parintilor mei, Sibeswar si Chandana Mukherjee, surorii mele, Ranu Bhattacharyya, si familiei ei, ale caror vacante si mtalniri familiale au fost inghifite de interminabilul manuscris, fi lui Chia-Ming fi Judy Sze care mi-au acordat sprijin fi ajutor in frecven-

tele mele deplasari la Boston.

La fel ca orice carte de acest tel, lucrarea de fafa se sprijina pe munca anterioa- ra a altora: superba fi emotionanta carte a lui Susan Sontag, Illness as Metaphor, The Making of the Atomic Bomb a lui Richard Rhodes, Cancer Crusade a lui Richard Rettig, The Breast Cancer Wars a lui Barron Lerner, Natural Obsessions a lui Natalie Angier, The Lives of a Cell a lui Lewis Thomas, The Way It Was a lui George Crile, One in Three a lui Adam Wishart, Cancer

64 1

Ward a lui Alexandr Soljenitin, tulburatoarele amintiri ale lui David Rieff din Swimming in a Sea of Death. Her-2 a lui Robert Bazell, Racing to the Beginning of the Road de Robert Weinberg, The Art and Politics of Science de Harold Varmus, How to Win the Nobel Prize a lui Mchael Bishop, The Cancer Treatment Revolution scrisa de David Nathan, The Dread Disease a lui James Patterson fi Postwar a lui Tony judt.

Am avut acces la mai multe arhive si bibfioteci, ca surse primare pentru aceasta carte : lucrarile lui Mary Lasker, ale lui Benno Schmidt, ale lui George Papanicolaou, lu- crarile f i banca de specimene ale lui Arthur Aufderheide, lucrarile lui William Halsted, ale lui Rose Kushner, documentele tutunului de la UCSF, lucrarile lui Evaris Graham, ale lui Richard Doll, ale lui Joshua Lederberg, ale lui Harold Varmus, Boston Publi

cLibrary, Countway Library of Medicine, bibliotecile de la Columbia University, corespondenta si fotografiile personale ale lui Sidney Farber provenite din diferite surse inclusiv de la fiul sa, Thomas Farber.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Manuscrisul a mai fost citit de Robert Mayer, George Canellos, Donald Berry Emil Freireich, Al Knudson, Harold Varmus, Dennis Slamon, Brian Druker, Thomas Lynch, Charles Sawyers, Bert Vogelstein, Robert Weinberg fi Ed Gelmann, care at contribuit la corectarea textului si au facut unele modificari.

Harold Varmus, in mod deosebit, a facut comentarii fi adnotari extrem de pro- funde fi pertinente - o dovada a extraordinarei generozitati din partea cercetatorilor a scriitorilor fi a medicilor.

David Scadden fi Gary Gilliland mi-au asigurat conditii optime de laborator la Harvard. Ed Gelmann, Riccardo Dalla-Favera si Cory fi Michael Shen mi-au asigurat un „camin“ academic la Columbia University, unde am fi incheiat aceasta carte. Remarque Institute Forum al iui Tonyjudt (unde eram membru) mi-a oferit un inimi- tabil mediu pentru discutiile istorice; aceasta carte a fost conceputa in forma prezenta pe un lac cristalin din Suedia, in cursul unei mtalniri a forumului. Jason Rothauser, Paul Whidatch fi Jaime Wolf au citit, au editat fi au verificat fapte si cifre din manus- cris. Alexandra Truitt fi Jerry Marshall au cautat fi identificat fotografiile fi au obtinut

64 3

copyrightul pentru ele

.Glosar

ADN: acid dezoxiribonucleic, o substanta chimica ce transporta informatie genetica in toate organismele celulare. Este prezent de obicei ca doua benzi complementare. Fiecare banda este un lant chimic alcatuit din patru unitati chimice, prescurtate A, C, T ?i G. Genele sunt transportate sub forma de cod genetic in fiecare banda, iar secven- ta este transcrisa in ARN §i apoi transformata in proteine.

Apoptoza: procesul reglat de moarte celulara care se petrece in cele mai multe celule, implicand o cascada specifica de gene $i proteine.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR ARN: acidul ribonucleic este un compus chimic care indeplineste mai multe functii in celula, inclusiv aceea de intermediar intre gena fi proteina. Anumite virusuri pot sa se foloseasca de ARN, dar nu $i de ADN pentru a-ji pastra genele (vezi retrovirus).

Carcinogen: un agent care produce cancer sau contribuie la dezvoltarea lui.

Citotoxic: care distruge celulele. De obicei se refera la chimioterapie, care actioneaza prin distrugerea celulelor si, in mod deosebit, a celulelor care se divid cu rapiditate mare.

64 5

Cromozom: structura interna a celulei care cuprinde ADN si proteinele care sto- cheaza informatia genetica.

Enzima: o proteina care accelereaza reactia biochimica.

Gena: o unitate a ereditatii, cuprinzand ADN care codifica o proteina sau lantul ARN (in cazuri speciale, genele pot fi transportate sub forma de ARN).

Gena himera: o gena creata prin alaturarea a doua gene. Gena himera poate sa fie produsul

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR unei translocafii naturale sau poate sa fie obtinuta prin inginerie genetica.

Gena supresoare tumorala (numita si anti-oncogena): o gena care, atunci cand este complet inactivata, promoveaza procesul de transformare a celulei normaie in celula canceroasa. Supresoarele tumorale protejeaza de obicei o celula normala in ultima etapa de transformare in celula canceroasa. Cand aceasta gena sufera o mutatie prin pierderea sau reducerea functiei proprii, celula normala se poate transforma in celula canceroasa. Tipic, acest lucru se petrece odata cu alte modificari genetice.Genom: totalitatea materialului genetic dintr-un organism.

Incident!: in epidemiologic, numarul de pacienti care sunt diagnosticati cu o boala intr-o perioada data. Difer! de prevalent!, deoarece incidenta reflect! rata de noi diagnostice.

64 7

Inginerie genetica: capacitatea de a manipula genele in organisme cu scopul de a crea noi gene sau de a introduce gene in organismele heterologe (de exemplu, o gen! uman! intr-o celul! bacterian!).

Ipoteza two-hit: ideea c! ambele copii ale genelor supresoare tumorale, intacte din punct de vedere functional, trebuie s! fie inactivate pentru a putea dicta transformarea unei celule normale in celula canceroasi.

Kinaza: o enzim! proteic! ce leag! grupul fosfat de alte proteine.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Leucemie limfoblastica acuta: o variant! de cancer al leucocitelor care afecteaz! linia limfoida a celulelor sangvine.

Leucemie mieloida acuta: o variant! de cancer al leucocitelor care afecteaz! linia

mieloid! a celulelor sangvine.

Metastatic: cancer care se r!spandeste la mai multe organe sau in mai multe parti ale corpului.

64 9

Mitoza: diviziunea unei celule in doua celule-fiice, care se produce in tesuturile adul- te ale organismului (spre deosebire de meioz!, care genereaza celule germinale in ovar si in testicule).

Mutatie: modificare a structurii chimice a ADN. Mutatiile pot s! fie mute, modifica- rea neafectand functia organismului. Altele pot duce la modific!ri ale functiei si structurii organismului.

Neoplasm, neoplazie: alte denumiri pentru cancer.

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Oncogena: o gen! care produce cancer sau contribuie la dezvoltarea acestuia. Activarea sau supraexprimarea unei proto-oncogene (vezi mai jos) promoveaz! transformarea celulei din celular! normal! in celul! canceroas!.

Prevalent!: in epidemiologie, numarul de pacienti afectati de o boal! in orice

moment.

Preventie primara: preventia care are drept scop evitarea aparitiei bolii, in mod tipic

65 1

atacandu-se cauza acesteia.

Preventie secundara: strategii de preventie care au drept scop detectia timpurie a bolii in mod tipic prin screeningul persoanelor asimptomatice. Tipic, preventia secun- dar! se realizeaz! in etapele timpurii, presimptomatice ale bolii.

473

Proteina: o substanta chimica din lantul de aminoacizi care se produce in momentul translatiei

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR genei, Proteinele indeplinesc un numar mare de functii celulare, incluzand legatura semnalelor, asigurand suport structural si accelerand reactiile biochimice. Genele actioneaza de obicei prin asigurarea unui tipar pentru proteine (vezi ADN). Proteinele se pot modifica chimic prin adaugarea de grupuri chimice cum sunt fosfa- tii, zaharurile sau lipidele.

Proto-oncogena: precursor ai oncogenei. Tipic, proto-oncogenele sunt gene celulare normaie care, atunci cand sunt activate prin mutatie sau supraexprimare, produc cancel. Protooncogenele codifica proteinele care sunt asociate diviziunii si diferenti- erii celulare. Exemple de proto-oncogene sunt ms si myc.

Retrovirus: un virus ARN care are genele sub forma de ARN si este capabil, datorita unei enzime, revers transcriptaza, sa transforme propriile gene din ARN in ADN.

65 3

Revers transcriptaza: o enzima care transforma lantul de ARN in lanf ADN. Revers transcriptaza este o proprietate a retrovirusurilor.

Soared transgenic!: soared la care s-a realizat modificarea genetica a unor celule. Transfectie: introducerea de ADN in celula.

Trial prospectiv: trial in care un lot de pacienti este urmarit in timp, din prezent in viitor (spre deosebire de trialul retrospectiv in care lotul de pacienti este urmarit din prezent in trecut).

IMPARATUL TUTUROR BOLILOR Inal randomizat: trial in care loturile experimental si martor sunt desemnate aleatoriu.

Translocatia (unei gene) : reatasarea fizica a genei de la un cromozom la altul.

Virus: microorganism incapabil sa se reproduca singur, dar este in stare sa faca acest lucru in momentul m care infecteaza o celula. Virusurile exista in diferite forme, inclusiv virusuri ADN sau ARN. Virusurile poseda un centra fie de ADN, fie de ARN, invelite in proteine, si se pot lega de membrana exterioara a unei celule, alcatuita din lipide sau proteine

65 5

.Umori in tumori

Anatomistul Andreas Vesalius (15141564) a incercat sa descopere sursa bilei

Chirurgii medievali au atacat cancerul prin me- tode chirurgicale primitive. Johannes Scultetus (1595-1645) descrie mastectomia, indepartarea chirurgicala a

sanului, folosind foe, acid si bandaje din piele

.

Dezvoltarea chirurgiei radicale

„Pacienta era o femeie tanara pe care imi parea rau s-o mutilez" scria

Halsted.

Intre anii 1800 si 1900, chirurgii au realizat abor dari chirurgicale din ce in ce mai agresive pentru a exciza definitiv radacinile cancerului din organismul uman. In anii 1890, William Stewart Halsted de la Johns Hopkins University a pus la punct mastectomia radicala - o operatie de extirpare a sanului, a muschilor toracici si a ganglionilor limfatici asociati.

In aceasa gravura, Halsted reprezenta o femeie tanara, idealizata. Pacientele cu cancere mamare erau, de obicei, femei mai in varsta, cu tumori mari, care nu aveau sanse sa reziste la astfel de operatii.

L

Noi arme in razboi

In timpul celuiside-Al Doilea Razboi Mondial, sute de tone Dupa ce Marie Curie a descoperit radiul, oncologii de doze iperita au fost aruncate in timpul unui raid aerian chirurgii au inceput sa iradieze tumorile cu masive deasupra: portului de radiatii. Radiatiile insele sunt cancerigene Marie Bari. Cazul distru- gea leucocitele din organism si acest Curie a murit din cauza unei leu- cemii produse de lucru i-a im- pins pe farmacologi sa se expunerea la radiatii timp de circa 10 ani. intrebe daca nu se putea folosi un produs chimic asemanator care sa distruga celulele canceroase in leucemii. Chimioterapia - razboiul chimic asupra celulelor leucemice - a fost inspirata de razboi.

In anul 1947, Sidney Farber a descoperit ca un analog al acidului folic, aminopterina, distrugea cu rapiditate celulele aflate in diviziune agresiva in maduva osoasa a bolnavului. Cu aminopterina, Farber a reusit sa obtina remisiuni de scurta durata ale leucemiei limfoblastice acute. Unui dintre primii pacienti ai lui Farber a fost un baietel in varsta de doi

Construirea edificiului

ani, Robert Sandler.

Din apartamentul ei complet alb din New York, Mary

cancerului".

Lasker, o persoana aproape legendara, care organiza sustinerea unor cauze, a ajutat la lansarea unei campanii nationale pentru combaterea cancerului. Lasker va deveni

Pacientul lui Farber, Einar Gustafson - cunoscut sub numele de Jimmy - fan al baseball-ului, a devenit mascota neoficiala a cancerului infan til. Fondul Jimmy, instituit in anul 1948, a fost una dintre cele mai puternice organizatii de combatere a canceru- lui, Ted Williams fiind un aprig sustinator

„zana buna" a campaniei de cercetare a cancerului; ea va face tot posibilul sa initieze o campanie generala de combatere a cancerului, numita „razboi importiva .

Sidney Farber, confidentul, mentorul si sprijinitorul lui Lasker, a conferit legitimitate profesionala „raz- boiului impotriva cancerului" si a supravegheat construirea noului spital oncologic din Boston.

Victorii timpurii

La National Cancer Institute (NCI) in ami 1960, medicri Emil Frei (stanga) si Emil Freireich (dreapta) au reusit sa puna la punct o strategie de tratare a leucemiei limfoblastice acute prin medicamente extrem de toxice.

Henry Kaplan, medic si cercetator, a folosit terapia cu raze X pentru tratarea limfomului Hodgkin. Tratarea leucemiei limfoblastice si a limfomului Hodgkin a resuscitat „razboiul impotriva canceru- lui“, revigorand ideea lui

Farber, de „tratament universal" impotriva cancerului.

"Don t Be Taken In By Them SeienlisLs — Leave Everything To Old Dor Polities"

Mr* Nixon: You can Politicarazboiului

£>' 97|

Inspirati succesele

de timpurii

ale

chimioterapiei,

adeptii, condusi de

Mary

Lasker

si

Posterele, extrem de

Farber, au sus- tinut

sugestive,

in

de Mary Lasker in

fata

natiunii

necesitatea lansare

de

efortul

de

a

mobilizare a natiunii

campanii

in lupta impotriva

urgenta

unei

folosite

cancerului, servesc

impotriva cancerului. In 1970,

si astazi drept mo-

laskeriotii

au

dele unor generatii

publicat

un

intregi de pledanti ai

o

unei cauze, inclusiv

avertisment

pe

pagina intreaga din

Greenpeace.

New York Times, impingandu-1 Nixon

sa

pe

sustina

actiunea.

Mai multi oameni de stiinta au criticat campania de lupta impotriva cancerului, afirmand ca este prematura si ca

rezolvarea

politica nu va duce la

vindecarea

medicala pacientilor.

a

In

anul

1775, chirurgul londonez Percivall Pott

a

observat ca

boala

canceroasa a scrotului aparea in- tr-un numar disproportionat de mare la adoles- centii care lucrau ca hornari si a sugerat o legatura intre

Preventia este tratamentul

5 funingine si cancerul scrotului, lansand, astfel, cautarea de substante carcinogene in mediu.

Noile studii din anii 1950 au stabilit legatura dintre fumat si cancerul pulmonar. Chiar si etichetele lipite pe pachetele de tigari din anii 1960 evitau cuvantul cancer. Etichetele cu avertismente expli- cite au devenit obligatorii in ultimii 20 de ani.

Desi rata fumatului a scazut mult in tarile dezvol- tate, marketingul agresiv si lobby-ul politic indraz- net permit industriei tutunului sa infloreasca in alte tari, creand o noua generatie de fumatori (si viitoare victime ale cancerului).

Roadele unor indelungi stradanii

Harold Varmus si J. Michael Bishop au descoperit ca boala canceroasa este produsa de activarea unor gene precursoare endogene care exista in celulele normaie. Cancerul, scria Varmus, este o „versiune distorsionata' a eului normal.

Lucrand impreuna cu colaboratori din toata lumea, Robert Weinberg de la MIT a descoperit anomalii genetice la celulele maligne de soarece si umane.

Oamenii de ftiinta au secventializat intregul genom (toate cele 23 000 de gene), putandu-se astfel identifica fiecare modificare genetica (fata de genele normaie). Punctele reprezinta

In anii 1990, Barbara Bradfieid a fost printre pri- mele femei tratate cu medicamentul Herceptin, care ataca cu predilectie celulele neoplazice mamare. Este cea mai longeviva supravietuitoare a tratamentului, care nu a suferit nicio recidiva

mutatiile din genele cancerului de colon,

genele

mutante

formand

„dealuri“ si apoi „munti“. .* Sintagma „a curata grajdurile loi Augias" (munca a cincea a lui Hercule) se refera la indeplinirea unei munci uria$e intr-un interval de timp scurt. (N.tr.)