Hubungan Struktur, Kelarutan Dan Aktivitas Biologis Obat

Hubungan struktur, kelarutan dan aktivitas biologis obat Bambang Tri Purwanto

Sifat hidrofilik

Gugus polar / hidrofilik

Kelarutan dalam air

Sifat lipofilik

Gugus nonpolar/lipofilik

Kelarutan dalam lemak

SIFAT

Hidrofilik

Lipofilik

GUGUS

Kuat

-OSO2 ONa, -COONa, -SO2 Na, -OSO2H

Sedang

-OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2 , -NH2 , -NHR, NR2 , -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3 H2, OS 2 O2 H

Ikatan takjenuh

-C CH, -CH=CH2 Rantai hidrokarbon hidrokarbon polisiklik

alifatik,

alkil,

aril,

Sifat khas Gugus halogen

Efek elektronegatif kuat Bila disubtitusikan pada cincin aromatik mjd bersifat lipofilik

Gugus I, Cl, Br Gugus F

Sifat lipofilik Sifat hidrofilik

Sifat kelarutan berhubungan dengan aktivitas biologis dari senyawa seri homolog. Overton (1901)  kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan penembusan membran sel. Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam lemak  nilai koefisien partisi lemak/air besar  mudah menembus membran sel secara difusi pasif  jumlah obat yang akan berinteraksi dengan reseptor meningkat  mempengaruhi intensitas aktivitas biologis obat.

Hubungan sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas antivirus turunan isatin--tiosemikarbason 4

R

3

5

N NH C NH2 1

6 7

2

N H

O

S

Substituen (R)

Kelarutan dalam kloroform

Aktivitas antivirus relatif

7-COOH 5-OCH3 4-CH3 4-Cl 6-F 7-Cl Tidak tersubstitusi

0 3 8 10 16 29 32

0 0,03 3,4 8,6 39,8 85 100

Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap absorpsi bentuk tak terionisasi Turunan Barbiturat 100

Heksetal Sekobarbital

50 Pentobarbital

P (CH3Cl/H2O)

Siklobarbital Butetal Asam alilbarbiturat

10

5 Aprobarbital Fenobarbital

1

Barbital

0

20

40

60

Persen (%) obat yang diabsorpsi

Aktivitas biologis senyawa seri homolog

Seri homolog skr terdisosiasi

Atom karbon mkn panjang

Perbedaan jumlah dan panjang rantai atom karbon

Kel dlm air > Kenaikan titik didih

Koef partisi >>> Kekentalan >>>

Hubungan kelarutan dan aktivitas antibakteri n‑alkohol primer terhadap B. typhosus (A) dan S. aureus (B) C

Garis Kejenuhan

B 6,2

Log kadar toksik

S. aureus

A B. typhosus

5,4

-6 ( x 10 grl/l )

Butanol 4,6 Amilalkohol Heksanol Heptanol Oktanol

3,8

3,0 3,2

4,0

4,8

5,6 -6

Log Kelarutan ( x 10 grl/l )

6,4

Jumlah atom karbon >>>

Seri homolog n-alkohol

Turunan alkohol bercabang

Respon biologis ???

Aktivitas antibakteri maks pd jumlah atom karbon = 8 (B.tyhposus) Aktivitas antibakteri maks pd jumlah atom karbon = 5 (S.aureus)

Aktivitas antibakteri , kel lemak>> dng semakin panjang atom karbon

Aktivitas antibakteri seri homolog 4‑n‑alkilresorsinol terhadap Bacillus typhosus 60 50

Koefisien Fenol 40

30 20 10

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Jumlah atom karbon pada rantai samping

Terhadap S. aureus   atom C maks = 9

Hubungan struktur ester asam phidroksibenzoat dengan nilai koefisien partisi lemak/air dan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus O aureus HO C OR Ester (R)

P (Koef. Partisi) CH3Cl/H2O

Koefisien Fenol thd S. aureus

-CH3

1,2

2,6

-CH2CH3

3,4

7,1

-CH2CH2CH3

13

15

-CH(CH3)2

7,3

13

-CH2CH=CH2

7,6

12

-CH2CH2CH2CH3

17

37

Hubungan Koefisien Partisi & Efek Anestesi Sistemik Overton dan Meyer (1899)  tiga postulat yang berhubungan dengan efek anestesi suatu senyawa (teori lemak), sbb.: 1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak, seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel. 2. Efek terlihat jelas terutama pada sel‑sel banyak mengandung lemak, seperti sel saraf.

yang

3. Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi (P) lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.

Hubungan Koefisien Partisi & Efek Anestesi Sistemik ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan P lemak/air. Hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi dan tidak menunjukkan mekanisme kerja biologisnya Tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai P lemak/air tinggi tidak selalu menimbulkan efek

Ferguson  kadar molar toksik ditentukan oleh keseimbangan distribusi pada fasa eksternal dan biofasa. Pada keadaan kesetimbangan kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa eksternal adalah sama, walau kadar obat dalam masing-masing fasa berbeda. Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut molekul obat aktivitas termodinamik. cairan ekstra sel (fasa eksternal) cairan dalam sel (biofasa) inti sel

dinding sel

Model kerja obat  Senyawa berstruktur tidak spesifik dan Senyawa berstruktur spesifik.

1.Senyawa Spesifik

Berstruktur

Tidak

 Struktur kimia bervariasi  Tidak berinteraksi spesifik

dengan

reseptor

 Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi oleh sifat‑sifat kimia fisika, seperti derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan redoks potensial  Efek biologis terjadi karena akumulasi

Karakteristik senyawa berstruktur tidak spesifik 1. 2. 3.

Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamik ( a = 0,01-1)  dosis relatif besar. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas termodinamik hampir sama akan memberikan efek yang sama. Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal  aktivitas termodinamik masing‑masing fasa harus sama.

Karakteristik senyawa berstruktur tidak spesifik

4. Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa. 5. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, mempunyai aktivitas termodinamik sama sehingga derajat efek biologis sama pula  larutan jenuh senyawa dengan struktur berbeda

Penentuan Aktivitas Termodinamik Aktivitas termodinamik (a) obat yang berupa gas atau uap :   a = Pt/Ps  

Pt : tekanan parsial senyawa untuk menimbulkan efek biologis Ps : tekanan uap jenuh senyawa.

Untuk obat yang berupa larutan :    

a = St/So St : kadar molar senyawa untuk menimbulkan

Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi (uap atau gas) dengan aktivitas termodinamik (a), pada manusia (37oC)

Hubungan kadar bakterisid insektisida yang mudah menguap terhadap Salmonella typhosa dengan aktivitas termodinamik (a)

Senyawa Berstruktur Spesifik 

Senyawa yang memberikan efek dengan mengikat reseptor spesifik. Aktivitas tidak tergantung pada aktivitas termodinamik (a < 0,01)  lebih tergantung pada struktur kimia yang spesifik. Reaktifitas kimia, bentuk, ukuran dan pengaturan stereokimia molekul, distribusi gugus fungsional, efek induksi dan resonansi, distribusi elektronik dan interaksi dengan reseptor  berperan menentukan untuk terjadinya aktivitas

Senyawa Berstruktur Spesifik

Karakteristik : 1.Efektif pada kadar rendah.

2. Melibatkan kesetimbangan obat dalam biofasa dan fasa eksternal, pada keadaan ini  aktivitas biologis maksimal. 3. Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding senyawa berstruktur tidak spesifik. 4. Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologis. 5. Mempunyai struktur dasar karakteristik yang bertanggung jawab terhadap efek

Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat O +

R

Senyawa kolinergik

C O CH2 CH2N (CH3)3

R : Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek : Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang

CH3 NH2

HO

Turunan feniletilamin

CH CH2NH OH

HO

R

R

: Epinefrin - menaikkan tekanan darah CH3 CH(CH3)2: Isoproterenol - menurunkan tekanan darah

OH

Turunan pirimidin

N HO

R

R

CH3 : Timin - metabolit norma F : 5-Fluorourasil - antimetabolit

Pada obat tertentu  struktur berbeda, efek farmakologis sama, dan perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek. Contoh : obat diuretik  struktur kimia bervariasi (turunan merkuri organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton)  masingmasing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda  mekanisme aksi diuretiknya berbeda. H3COCHN

OCH3 H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl

SO2NH2

S N

N

Asetazolamid

Klormerodrin

(Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase) (Penghambat enzim karbonik anhidrase O

Cl H2NO2S

CH3

H N

S O2

O

CH3 NH

Hidroklorotiazid (Menghambat reabsorpsi Na di ginjal)

O

SCOCH3

Spironolakton (Aldosteron antagonis)