Hipersomnia pada manula.doc

Reading Assignment

Telah Dibacakan :

Divisi Geriatri

Pimpinan Sidang

Dept Ilmu Penyakit Dalam

PENATALAKSANAAN HIPERSOMNIA PADA USIA LANJUT Leo Widia Saputra, Arianto Purba

I.

PENDAHULUAN Tidur merupakan suatu proses otak yang dibutuhkan oleh seseorang untuk dapat berfungsi

dengan baik. Masyarakat awam belum begitu mengenal gangguan tidur sehingga jarang mencari pertolongan.Pendapat yang menyatakan bahwa tidak ada orang yang meninggal karena tidak tidur adalah tidak benar. Beberapa gangguan tidur dapat mengancam jiwa baik secara langsung (misalnya insomnia yang bersifat keturunan dan fatal dan apnea tidur obstruktif) atau secara tidak langsung misalnya kecelakaan akibat gangguan tidur. Di Amerika Serikat, biaya kecelakaan yang berhubungan dengan gangguan tidur per tahun sekitar seratus juta dolar.¹ Insomnia merupakan gangguan tidur yang paling sering ditemukan. Setiap tahun diperkirakan sekitar 20%-50% orang dewasa melaporkan adanya gangguan tidur dan sekitar 17% mengalami gangguan tidur yang serius.Prevalensi gangguan tidur pada lansia cukup tinggi yaitu sekitar 67 %. Walaupun demikian, hanya satu dari delapan kasus yang menyatakan bahwa gangguan tidurnya telah didiagnosis oleh dokter.Lansia dengan depresi, stroke, penyakit jantung, penyakit paru, diabetes, artritis, atau hipertensi sering melaporkan bahwa kualitas tidurnya buruk dan durasi tidurnya kurang bila dibandingkan dengan lansia yang sehat.¹ Gangguan tidur dapat meningkatkan biaya penyakit secara keseluruhan.Gangguan tidur juga dikenal sebagai penyebab morbiditas yang signifikan. Ada beberapa dampak serius gangguan tidur pada lansia misalnya mengantuk berlebihan di siang hari, gangguan atensi dan memori, mood depresi, sering terjatuh, penggunaan hipnotik yang tidak semestinya, dan penurunan kualitas hidup. Angka kematian sakit jantung dan kanker lebih tinggi pada seseorang yang lama tidurnya lebih 1

dari 9 jam atau kurang dari 6 jam per hari bila dibandingkan dengan seseorang yang lama tidurnya antara 7-8 jam per hari. Berdasarkan dugaan etiologinya, gangguan tidur dibagi menjadi empat kelompok yaitu, gangguan tidur primer, gangguan tidur akibat gangguan mental lain, gangguan tidur akibat kondisi medik umum, dan gangguan tidur yang diinduksi oleh zat. Gangguan tidur-bangun dapat disebabkan oleh perubahan fisiologis misalnya pada proses penuaan normal. Riwayat tentang masalah tidur, higiene tidur saat ini, riwayat obat yang digunakan, laporan pasangan, catatan tidur, serta polisomnogram malam hari perlu dievaluasi pada lansia yang mengeluh gangguan tidur. Keluhan gangguan tidur yang sering diutarakan oleh lansia yaitu insomnia, gangguan ritme tidur,dan apnea tidur.² Adapun tujuan penulisan makalah ini adalah untuk menguraikan tentang gangguan pada tidur, dan membahas berbagai faktor-faktor penyebab dari gangguan tidur terutama hiperinsomnia, serta penatalaksanaan hiperinsomnia pada usia lanjut. II.

TINJAUAN PUSTAKA

A. Fisiologi Tidur3,4,5,6 Semua makhluk hidup mempunyai irama kehidupan yang sesuai dengan beredarnya waktu dalam siklus 24 jam. Irama yang seiring dengan rotasi bola dunia disebut dengan irama sikardian.Pusat kontrol irama sirkadian terletak pada bagian ventral anterior hypothalamus. Tidur tidak dapat diartikan dengan manifestasi proses deaktivasi

susunan saraf pusat

(SSP). Jadi seseorang yang tertidur , susunan saraf pusatnya sedang bekerja.Dimana neuronneuron disubstansia retikularis ventral batang otak melakukan sinkronisasi. Bagian susunan saraf pusat yang mengadakan kegiatan sinkronisasi terletakpada substansia ventrikulo retikularis medulo oblogata yang disebut sebagai pusat tidur. Bagian susunan saraf pusat yang menghilangkan sinkronisasi/desinkronisasi terdapat pada bagian rostral medulo oblogata disebut sebagai pusat penggugah atau aurosal center. Tidur dibagi menjadi 2 tipe yaitu: 1. Tipe Rapid Eye Movement (REM) 2. Tipe Non Rapid Eye Movement (NREM) 2

Fase awal tidur didahului oleh fase NREM yang terdiri dari 4 stadium, lalu diikuti oleh fase REM. Keadaan tidur normal antara fase NREM dan REM terjadi secara bergantian antara 4-7 kali siklus semalam. Bayi baru lahir total tidur 16-20 jam/hari, anak-anak 10-12 jam/hari, kemudian menurun 9-10 jam/hari pada umur diatas 10 tahun dan kira-kira 7-7,5 jam/hari pada orang dewasa. Tipe NREM dibagi dalam 4 stadium yaitu: 1.Tidur stadium Satu. Fase ini merupakan antara fase terjaga dan fase awal tidur.Fase ini didapatkan kelopak mata tertutup, tonus otot berkurang dan tampak gerakan bola mata kekanan dan kekiri.Fase ini hanya berlangsung 3-5 menit dan mudah sekali dibangunkan.Gambaran EEG biasanya terdiri dari gelombang campuran alfa, betha dan kadang gelombang theta dengan amplitudo yang rendah. Tidak didapatkan adanya gelombang sleep spindle dan kompleks K. 2. Tidur stadium dua. Pada fase ini didapatkan bola mata berhenti bergerak, tonus otot masih berkurang, tidur lebihdalam dari pada fase pertama. Gambaran EEG terdiri dari gelombang theta simetris. Terlihat adanya gelombang sleep spindle, gelombang verteks dan komplek K. 3. Tidur stadium tiga Fase ini tidur lebih dalam dari fase sebelumnya.Gambaran EEG terdapat lebih banyak gelombang delta simetris antara 25%-50% serta tampak gelombang yang berbentuk pilin(spindle shaped). 4. Tidur stadium empat Merupakan tidur yang dalam serta sukar dibangunkan. Gambaran EE didominasi olehgelombang delta sampai 50% tampak gelombang yang berbentuk pilin (spindle shaped). Fase tidur NREM ini biasanya berlangsung antara 70 menit sampai 100 menit, setelah itu akan masuk ke fase REM. Pada waktu REM jam pertama prosesnya berlangsung lebih cepat dan menjadi lebih insten dan panjang saat menjelang pagi atau bangun/ Pola tidur REM ditandai adanya gerakan bola mata yang cepat, tonus otot yangsangat rendah,

denyut nadi tonus

3

ototmenunjukkan relaksasi yang dalam.Tekanan darah dan nafas meningkat. Pada tidur REM terdapat mimpi-mimpi. Fase ini menggunakan sekitar 20%-25% waktu tidur. Pola tidur REM berubah sepanjang kehidupan seseorang seperti periodeneonatal bahwa tidur REM mewakili 50% dari waktu total tidur.Periode neonatal inipada EEG-nya masuk ke fase REM tanpa melalui stadium 1 sampai 4. Pada usia 4bulan pola berubah sehingga persentasi total tidur REM berkurang sampai 40% halini sesuai dengan kematangan sel-sel otak, kemudian akan masuk keperiode awal tidur yang didahului oleh fase NREM kemudian fase REM pada dewasa muda dengandistribusi fase tidur sebagai berikut: -NREM (75%) yaitu stadium 1: 5%; stadium 2 : 45%; stadium 3 : 12%; stadium 4 : 13% -REM; 25 %. B. Fisiologik Tidur Pada Lansia3,4,5,6 Gelombang otak berubah sesuai dengan pertambahan usia.Pada usia lanjut tidur NREM stadium 1 dan 2, cenderung meningkat, aktivitas gelombang alpha cenderung menurun,sementara pda stadium 3 dan 4 aktivitas gelombang delta menurun atau hilang. Sehingga kondisi terjaga yang dpat timbul 2-4 kali selama tidur normal pada dewasa muda, pada orang tua akan meningkat. Orang tua lebih muda terjaga oleh stimulasi internal atau eksternal dan lebih menyolok pada pria daripada wanita.Narkolepsi atau jatuh tertidur sebentar pada siang hari juga meningkat frekuensinya pada usia tua. Kontinuitas tidur berkurang sehingga menurun efisensi tidur sebanyak 20 % dibandingkan dewasa muda.Walau sebenarnya rata-rata waktu tidur total pada usia lanjut hamper sam dengan dewasa muda., tapi orang tua lebih banyak menghabiskan waktu ditempat tidur,selain karena efisensi tidur yang berkurang,juga karena merasa lebih letih dan merasa harus lebih banyak tidur. Pada usia lanjut juga terjadi perubahan siklus sikardian. Dewasa muda umumnya mengantuk pada jam 10-11malam lalu tertidur selama 8-9 jam, terbangun sekitar jam 6-8 pagi. Pada usia lanjut jam biologic menjadi lebih pendek, fase tidur lebih maju, sehingga orang tua memulai tidur lebih awal dan bangun lebih awal pula. Selain itu orang tua sering terbangun pada malam hari sehingga bangun pagi terasa tidak segar, siang hari mengalami kelelahn dan lebih sering tertidur sejenak. Waktu tidur malam tampak lebih kurang sehingga mereka merasa 4

mengantuk sepanjang hari.Gejala ini sering disalah artikan sebagai kecemasan atau depresi. Walaupun demikian perlu dibedakan dengan gangguan tidur spesifik karena gangguan medis atau psikiatrik tertentu. Adanya gangguan ritmik sirkadian tidur juga berpengaruh terhadap kadar hormon yaitu terjadi penurunan sekresi hormon pertumbuhan, prolaktin, tiroid, dan kortisol pada lansia. Hormon-hormon ini dikeluarkan selama tidur dalam.Sekresi melatonin juga berkurang.Melatonin berfungsi mengontrol sirkadian tidur.Sekresinya terutama pada malam hari berhubungan dengan rasa mengantuk. Apabila terpajan dengan cahaya terang, sekresi melatonin akan berkurang. B. Gangguan Tidur Pada Lansia5,6,7,8 Secara luas gangguan tidur pada lansia dapat dibagi menjadi : 1. Kesulitan masuk tidur ( sleep onset problem) 2. Kesulitan mempertahankan tidur nyenyak ( deep maintenance problem) 3. Bangun terlalu pagi ( early morning awakening/EMA) Gejala dan tanda yang muncul sering kombinasi dari ketiga gangguan tersebut dan dapt muncul sementara atau kronik. Secara international klasifikasi diagnostic gangguan tidur mengacu pada 3 sistem diagnostik yaitu : ICD ( International Code of Diagnostic)10, DSM ( Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder) IV, ICSD ( International Classification of sleep disorders). Dalam ICD 10 insomnia dibagi menjadi dua yaituorganikdan non organik. Untuk non organik dibagi lagi menjadi dua kategori yaitu dyssomnias( gannguan pada lama, kualitas dan waktu tidur) dan parasomnias( ada episode abnormal yang muncul selam tidur seperti mimpi buruk, berjalan sambil tidur, dll). Dalam ICD 10 tidak dibedakan antara insomnia primer maupun sekunder akibat penyakit/ kondisi abnormal lain. Insomnia disini adlaah insomnia kronik yang sudah diderita paling sedikit 1 bulan dan sudah menyebabkan gangguan fungsi dan sosial. Dalam DSM IV, gangguan tidur ( insomnia) dibagi menjadi 4 tipe yaitu : 1. Gangguan tidur yang berkorelasi dengan gangguan mental lain 2. Gangguan tidur yang disebabkan oleh kondisi medis umum 5

3. Gangguan tidur yang diinduksi oleh bahan-bahan / keadaan tertentu 4. Gangguan tidur primer ( gangguan tidur tidak berhubungan sama sekali dengan kondisi mental, fisik / penyakit ataupun obat-obatan ). Gangguan tidur primer terdiri atas dissomnia dan parasomnia. Dissomnia adalah suatu kelompok gangguan tidur yang heterogen termasuk : a. b. c. d. e.

Insomnia primer Hipersomnia primer Narkolepsi Gangguan tidur yang berhubungan dengan pernafasan Gangguan tidur irama sirkadian

Parasomnia adalah suatu kelompok gangguan tidur termasuk : a. Gangguan mimpi menakutkan ( nightmare disorder) b. Gangguan tidur berjalan c. Gangguan teror tidur Pada tahun 2005 American Academy of Sleep mengenalkan klasifikasi ICSD versi 2 yang merupakan manual diagnostik.7,8,9,10.11 Kategori yang digunakan dalam ICSD 2 meliputi : a. Insomnia b. Gangguan tidur yang berkaitan dengan nafasa ( Sleep Related Breathing Disorders) c. Hipersomnia bukan karena gangguan tidur berkaitan dengan nafas ( Hypersomnias Not d. e. f. g.

Due to a Sleep Related Breathing Disorder) Gangguan irama sirkadian tidur ( Circadian Rhythm Sleep Disorders) Parasomnia Gangguan tidur berkaitan dengan gerakan ( Sleep Related Movement Disorders) Gejala-gejala terisolasi, tampak sebagai variasi normal, isu yang tak terselesaikan (

Isolated Symptoms, Apparently Normal Variants and Unresolved Issues) h. Gangguan tidur lainnya Gangguan Tidur Primer Dissomnia

6

Adalah suatu keadaan dimana seseorang mengalami kesukaran tidur (failing as sleep), mengalami gangguan selama tidur ( difficulty in staying as sleep), bangun terlalu dini atau kombinasi diantaranya.  Insomnia Primer Ditandai dengan: -

Keluhan sulit masuk tidur atau mempertahankantidur atau tetaptidak segar meskipun sudah tidur. Keadaan ini berlangsung paling sedikit satu bulan.

-

Menyebabkan penderitaan

yang bermakana secara klinik atau impairment sosial,

okupasional atau fungsi penting lainnya. - Gangguan tidur tidak terjadi secara eksklusif selama ada gangguan mental lainnya. - Tidak disebabkan oleh pengaruh fisiologik langsung kondisi medik umum atau zat. Seseorang dengan insomnia primer sering mengeluh sulit masuk tidur dan terbangun berkali-kali.Bentuk keluhan tidur bervariasi dari waktu ke waktu.Misalnya, seseorang yang saat ini mengeluh sulit masuk tidur mungkin suatu saat mengeluh sulit mempertahankan tidur. Meskipun jarang, kadang-kadang seseorang mengeluh tetap tidak segar meskipun sudah tertidur. 

Hiperinsomnia Primer Hipersomnia ( hypersomnia) primer merupakan rasa kantuk yang berlebihan sepanjang hari

yang berlangsung sampai sebulan atau lebih. Rasa kantuk yang berlebihan ( terkadang disebut “mabuk tidur”) dapat

berbentuk kesulitan untuk bangun setelah periode tidur yang panjang

( biasanya 8 sampai 12 jam tidur). Meskipun banyak dari kita yang merasa mengantuk sepanjang hari orang dengan hypersomnia primer memiliki periode rasa kantuk yang lebih parah dan bertahan lebih lama mengakibatkan

kesulitan

untuk

melakukan

fungsi

sehari-hari

karena

sulit

bangun

tidur.Kecenderungan jatuh tidur tanpa dikehendaki dapat dikuantifikasi secara subjektif dan obyektif. Hipersomnia dapat mengakibatkan beberapa hal yaitu: 7

- Cenderung jatuh tidur pada situasi yang memalukan dan mengganggu pergaulan sosialnya - Paradoksikal, yaitu menjadi hiperaktif terutama pada anak-anak - Iritabilitas, mudah tersinggung, gugup, tindak kekerasan, depresi, dan harga diri yang rendah. - Gangguan perfusi dan kognisi juga dapat terjadi di siang hari - Pada anak sekolah prestasinya menjadi rendah -Somnolen - Apnea tidur dan narkolepsi Pemeriksaan di Laboratorium Tidur9,10.11.12,13 Pemeriksaan yang dilakukan selama tidur dengan alat polisomnogram dapat memberikan informasi yang akurat pola tidur pasien sehingga dapat menginformasikan apakah penderita menderita obstruksi sleep apnea (OSA) atau central sleep apnea (CSA). Pemeriksaan lain yang dilakukan disini adalah multiple sleep latency test (MSLT), MSLT dilakukan untuk penderita yang mengeluh mengantuk seanjang hai dengan riwayat ganggauan tidur karena gangguan pernafasan (GTGP) yang tidak jelas. Test menggunakan alat polisomnogram, test ini mengukur periode laten ( waktu kecepatan) dari saat masi bangun sampai tertidur. Test ini dilakukan berulang kali pada siang hari sesuai jadwal yang ditentukan. Pemeriksaaan yang mirip MSLT yang disebut repeated test of sustained wakefulness (RSTW) juga mengukur periode laten tetapi dengan perintah agar pasien mempertahankan tetap bangun selama test, pasien ditempatkan di ruang tenang dengan lampu temaram. III.

PENATALAKSANAAN13,14,15

1. Pendekatan hubungan antara pasien dan dokter, tujuannya: • Untuk mencari penyebab dasarnya danpengobatan yang adekuat • Sangat efektif untuk pasien gangguan tidur kronik • Untuk mencegah komplikasi sekunder yang diakibatkan oleh penggunaan obat hipnotik,alkohol, 8

gangguan mental • Untuk mengubah kebiasaan tidur yang jelek 2. Konseling dan Psikotherapi Psikotherapi sangat membantu pada pasien dengan gangguan psikiatri seperti (depressi, obsessi, kompulsi), gangguan tidur kronik.Dengan psikoterapi ini kita dapat membantu mengatasi masalah-masalah gangguan tidur yang dihadapi oleh penderita tanpa penggunaan obat hipnotik. 3. Sleep hygiene terdiri dari: a. Tidur dan bangunlah secara reguler/kebiasaan b. Hindari tidur pada siang hari/sambilan c. Jangan mengkonsumsi kafein pada malam hari d. Jangan menggunakan obat-obat stimulan seperti decongestan e. Lakukan latihan/olahraga yang ringan sebelum tidur f. Hindari makan pada saat mau tidur, tapi jangan tidur dengan perut kosong g. Segera bangun dari tempat bila tidak dapat tidur (15-30 menit) h. Hindari rasa cemas atau frustasi i. Buat suasana ruang tidur yang sejuk, sepi, aman dan enak 4. Pendekatan farmakologi Dalam mengobati gejala gangguan tidur, selain dilakukan pengobatansecara kausal, juga dapat diberikan obat golongan sedatif hipnotik.Pada dasarnya semua obat yang mempunyai kemampuan hipnotik merupakan penekanan aktifitas dari reticular activating system (ARAS) diotak.Hal tersebut didapatkan pada berbagai obat yang menekan susunan saraf pusat, mulai dari obat anti anxietas dan beberapa obat anti depresi.

9

Obat hipnotik selain penekanan aktivitas susunan saraf pusat yangdipaksakan dari proses fisiologis, juga mempunyai efek kelemahan yang dirasakan efeknya pada hari berikutnya (long acting) sehingga mengganggu aktifitas sehari-hari. Begitu pula bila pemakaian obat jangka panjang dapat menimbulkan over dosis dan ketergantungan obat. Sebelum mempergunakan obat hipnotik, harus terlebih dahulu ditentukan jenis gangguan tidur misalnya, apakah gangguan pada fase latensi panjang (NREM) gangguan pendek, bangun terlalu dini, cemas sepanjang hari, kurang tidur pada malam hari, adanya perubahan jadwal kerja/kegiatan atau akibat gangguan penyakit primernya. Walaupun obat hipnotik tidak ditunjukkan dalam penggunaan gangguan tidur kronik, tapi dapat dipergunakan hanya untuk sementara, sambil dicari penyebab yang mendasari. Dengan pemakaian obat yang rasional, obat hipnotik hanya untuk mengkoreksi dari problema gangguan tidur sedini mungkin tanpa menilai kondisi primernya dan harus berhati-hati padapemakaian obat hipnotik untuk jangka panjang karena akan menyebabkanterselubungnya kondisi yang mendasarinya serta akan berlanjut tanpa penyelesaian yang memuaskan. IV.

KESIMPULAN Tidur merupakan suatu proses di otak yang dibutuhkan seseorang untuk dapat berfungsi

dengan baik. Insomnia merupakan gangguan tidur yang paling sering ditemukan.Sekitar 67% lansia mengalami gangguan tidur.Gangguan tidur yang paling sering ditemukan pada lansia yaitu insomnia, gangguan ritmik tidur, dan apnea tidur. Berdasarkan dugaan etiologinya, gangguan tidur dibagi menjadi empat kelompok yaitu, gangguan tidur primer, gangguan tidur akibat gangguan mental lain, gangguan tidur akibat kondisi medik umum, dan gangguan tidur yang diinduksi oleh zat. Beberapa kondisi medik umum seperti penyakit kardiovaskuler, penyakit paru, neurodegenerasi, penyakit endokrin, kanker, dan penyakit saluran pencernaan, serta penyakit muskuloskeletal sering menimbulkan gangguan tidur. Gangguan mental seperti depresi, anksietas, demensia serta delirium dapat pula menimbulkan gangguan tidur.Pola gangguan tidur pada penderita depresi berbeda dengan yang tidak menderita depresi, pada depresi terjadi gangguan pada setiap stadium gangguan 10

tidur.Langkah pertama mengobati gangguan tidur adalah mengoptimalkan terapi terhadap penyakit yang mendasarinya.Pendekatan secara sistematik terhadap gangguan tidur lebih ditekankan pada pendekatan komprehensif terhadap seluruh kondisi kesehatanfisik dan mentalnya dan lebih bersifat konservatif.Upaya meningkatkan higiene tidur perludilaksanakan di rumah maupun di panti werda.Terapi dengan obat-obatan psikotropika perlu diberikan dengan dimulai dosis efektif paling kecilsehingga tidak menimbulkan efek kumulatif.

DAFTAR PUSTAKA 1. Frost R. Sleep Disorder. Dalam: Introductory Textbook of Psychiatry, Andreasen NC, Black DW. eds, 3rd ed. Am Psychiatric Publ. Inc, Washington DC, London. 2001.hal. 643-66 2. Printz PN, Vittelo MV. Sleep disorders. Dalam: Comprehensive Textbook of Psychiatry. Sadock BJ, Sadock VA, eds, 7th ed, Lippincott Williams & Wilkins. A Wolters Kluwer Co.; 2000. hal. 3053-59.

11

3. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000. hal. 579-661. 4. Reynolds CF, Kufer DJ, Taska LS. EEG sleep in elderly depressed, demented, and healthy subjects.Biol Psychiatry 1985; 20: 431-42. 5. Bambang Joni K,Rejeki Andayani R. Gangguan tidur pada usia lanjut. Dalam : Martono HH, Pranaka K(eds). Geriatri (Ilmu Kesehatan Usia Lanjut). Ed ke-4. Jakarta. Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2009:285-303. 6. Rejeki Andayani R. Gangguan tidur pada usia lanjut. Dalam :Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S (eds). Buku Ajar IlmuPenyakit Dalam. Ed ke-4. Jakarta. Pusat Penerbitan Dept. Ilmu Penyakit Dalam FK-UI. 2006:1360-66 7. Pedoman Pelayanan Kesehatan Jiwa Usia Lanjut(Psikogeriatrik) di Puskesmas. Depkes RI, 1999. 8. Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders, Fouth Edition (DSM-IV). Washington DC. American Psychiatric Association, 1994. 9. Haponik EF. Disorder Sleep in the Elderly dalamPrinciples of Geriatric Medicine and Gerontology.Mc Graw-Hill Inc. 1990. p. 1109-22. 10. Kaplan HI, Sadock BJ. Synopsis of Psychiatry.Williams & Wilkins 1996. 11. Philip MB. Insomnia use of a desion tree to assess and treat. Post MedicineJournal. 93(1) January 1993, 66-85. 12. Robert ER. Insomnia : concerns of family physician. Journal of familypractice. 36(5), 1993: 551-557. 13. Lamberg L. Illness, not age itself, most often the trigger of sleep problems in older adults. JAMA;2003; 290(3): 319-24. 14. Wellsburg JE, Winkelman JW. Sleep disorders. Dalam: Textbook of consultation-liaison psychiatry. Psychiatry in the medically ill. Wise MG, Rundell JR, eds. 2nd ed, 2002: 495-513. 15. Thase ME. Depression, sleep, and antidepressants. J Clin. Psychiatry 1998; 59 (suppl 4) : 5565.

12