Hipersensitivitas Makalah

TUGAS PATOLOGI ANATOMI

HYPERSENSITIVITY DIEASES DISUSUN OLEH : Billy Anderson Sinaga 080600070 Diah P. Sari 080600080 Dwi ardiani sari 080600076 Merry 0806000 Astrid 9080600

Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara Medan 2009

HIPERSENSITIVITAS Pada Pada dasarn dasarnya ya tubuh tubuh kita kita memili memiliki ki imuni imunitas tas alamia alamiah h yang yang bersif bersifat at non-sp non-spesi esifik fik dan imunitas spesifik. Imunitas spesifik ialah sistem imunitas humoral yang secara aktif diperankan oleh sel limfosit B, yang memproduksi 5 macam imunoglobulin (IgG, IgA, IgM, IgD dan IgE) dan sistem imunitas seluler yang dihantarkan oleh sel limfosit T, yang bila mana ketemu dengan antigen lalu mengadakan differensiasi dan menghasilkan zat limfokin, yang mengatur sel-sel lain untuk menghancurkan antigen tersebut. Bilamana suatu alergen masuk ke tubuh, maka tubuh akan mengadakan respon. Bilamana alergen tersebut hancur, maka ini merupakan hal yang menguntungkan, sehingga yang terjadi ialah keadaan imun. Tetapi, bilamana merugikan, jaringan tubuh menjadi rusak, maka terjadilah reaksi hipersensitivitas atau alergi.

1. 2. 3. 4.

Reaksi hipersentsitivitas memiliki 4 tipe reaksi seperti berikut: Reaksi Ti Tipe I Reak Reaksi si Tipe Tipe II Reak Reaksi si Tipe Tipe III III Reak Reaksi si Tipe Tipe IV

MEKANISME BERBAGAI GANGGUAN GANGGUAN YANG DIPERANTARAI DIPERANTARAI SECARA IMUNOLOGIS IMUNOLOGIS

Tipe I

II

III

Tipe Anafilaksis

Mekanisme Imun Gangguan Prototipe Anafilaksis, s, beberapa beberapa Alergen mengikat silang antibodi IgE  Anafilaksi   pelepasan pelepasan amino vasoaktif dan mediator  mediator   bentuk asma bronkial

lain dari basofil dan sel mast  rekrutmen sel radang lain Antibodi IgG atau atau IgM berika berikatan tan dengan dengan antige antigen n Anemia hemolitik  terhadap Antigen   pada pada permuk permukaan aan sel  fagositosi fagositosiss sel autoimun, eritroblastosi stosiss fetalis, fetalis, Jaringan target atau lisis sel target oleh komplemen eritrobla Tertentu  penyakit Goodpasture, Goodpasture, atau atau sitoto sitotosis sisit itas as yang yang dipera diperanta ntarai rai oleh oleh  penyakit  pemfigus vulgaris sel yang bergantung antibody Penyakit Reahsi Arthua Arthua,, serum serum  Reahsi Kompl omplek ekss ant antigengen-an anti tibo bodi di lupus Kompleks Imun mengaktifka mengaktifkan n komplemen komplemen  menarik  sickness, eritematosus sus sistemik, sistemik,  perhatian  perhatian nenutrofil nenutrofil  pelepasan pelepasan enzim eritemato bentuk tertentu lisosom, radikal bebas oksigen, dan lain-

IV

Hipersensitivitas Selular (Lambat)

lain Limfos Limfosit it T tersen tersensit sitisa isasi si  pelepasan sitokin dan sitotoksisitas yang diperantarai oleh sel T

glomerulonefritis akut Tuberkulosis, dermatitis kontak,  penolakan transplan

Tipe I : Reaksi Anafilaksis Di sini antigen atau alergen bebas akan bereaksi dengan antibodi, dalam hal ini IgE yang teri terika katt pada pada sel sel mast  atau atau sel sel basof basofil il denga dengan n akib akibat at terl terlep epas asny nyaa hist histam amin in.. Keada Keadaan an ini ini menimbulkan reaksi tipe cepat. Patofisiologi : Pajanan awal terhadap antigen tertentu (alergan) merangsang induksi sel T CD4+ tipe TH2. Sel CD4+ ini berperan penting dalam patogenesis hipersensitivitas tipe I karena sitokin yang disekresikannya (khususnya IL-4 dan IL-5) menyebabkan diproduksimya IgE oleh sel B, yang bertindak sebagai faktor pertumbuhan untuk sel mast, serta merekrut dan mengaktivasi eosinofil. Antibodi IgE berikatan pada reseptor Fc berafinitas tinggi yang terdapat pada sel mast dan dan baso basofi fil; l; begi begitu tu sel sel mast mast dan dan basof basofil il “dip “diper erse senj njat atai ai”, ”, indi indivi vidu du yang yang bers bersang angku kuta tan n diperlengkapi untuk menimbulkan hipersensitivitas tipe I. Pajanan yang ulang terhadap antigen yang sama mengakibatka mengakibatkanperta npertautan-s utan-silang ilang pada IgE yang terikat terikat sel dan pemicu pemicu suatu kaskade sinyal intrasel sehingga terjadi pelepasan beberapa mediator kuat. Mediator primer untuk respons awal sedangkan mediator sekunder untuk fase lambat.

Respons awal, ditandai dengan vasodilatasi,ke vasodilatasi,kebocoran bocoran vaskular, dan spasme spasme otot polos, yang biasanya muncul dalam rentang waktu 5-30 menit setelah terpajan oleh suatu alergan dan menghilang setelah 60 menit; Reaksi fase lambat, yang muncul 2-8 jam kemudian dan berlangsung selama beberapa hari. Reaksi fase lambat ini ditandai dengan infiltrasi eosinofil serta sel peradangan akut dan kronis lainnya yang lebih hebat pada jaringan dan juga ditandai dengan penghancuran jaringan dalam bentuk kerusakan sel epitel mukosa.

Mediator Primer

Hist Histam amin in,, yang yang meru merupa paka kan n medi mediat ator or prim primer er terp terpen enti ting ng,, meny menyeb ebab abkan kan meni meningk ngkat atny nyaa   perme permeabil abilit itas as vaskul vaskular, ar, vasodi vasodilat latasi asi,, bronko bronkokont kontrik riksi, si, dan mening meningkat katnya nya sekres sekresii mukus. mukus. Mediator lain yang segera dilepaskan meliputi adenosin (menyebabkan bronkokonstriksi dan menghambat agregasi trombosit) serta faktor kemotaksis untuk neutrofil dan eosinofil. Mediator  lain ditemukan dalam matriks granula dan meliputi heparin serta protease netral (misalnya, triptase). Protease menghasilkan kinin dan memecah komponen komplemen untuk menghasilkan faktor kemotaksis dan inflamasi tambahan (misalnya, C3a).

Mediator Sekunder •

•

•

•

Leukotrien C4 dan D4 merupakan agen vasoaktif dan spasmogenik yang dikenal paling poten; pada dasra molar, agenini beberapa ribu kali lebih aktif daripada histamin histamin dalam meningkatkan meningkatkan permeabili permeabilitas tas vaskular vaskular dan alam alam menyeb menyebabk abkan an kontrak kontraksi si otot otot polos polos bronku bronkus. s. Leukot Leukotrie rien n B4 sangat kemotaktik untuk neutrofil, eosinofil, dan monosit. Prostaglandin D2 adalah mediator yang paling banyak dihasilkan oleh jalur  siklooksigenasi dalam sel mast. Mediator ini menyebabkan bronkospasme hebat serta meningkatkan sekresi mukus. Fakt Faktor or peng pengakt aktiv ivas asii trom trombo bosi sitt meru merupak pakan an medi mediat ator or seku sekund nder er lain lain,, mengakibatkan mengakibatkan agregasi agregasi trombosit trombosit,, pelepasan pelepasan histamin histamin dan bronkospasme bronkospasme.. Mediator ini juga bersifat kemotaltik untuk neutrofil dan eo sinofil. Sitokin yang diproduksi oleh sel mast (TNF, IL-1, IL-4, IL-5 dan IL-6) dan kemoki kemokin n berper berperan an pentin penting g pada reaksi reaksi hipers hipersens ensiti itivit vitas as tipe tipe I melalu melaluii kemampuannya kemampuannya merekrut merekrut dan mengaktivas mengaktivasii berbagai macam macam sel radang. radang. TNF merupakan mediator yang sangat poten dalam adhesi, emigrasi, dan aktivasi leukosit. IL-4 juga merupakan faktor pertumbuhan sel mast dan diperlukan untuk mengendalikan sintesis IgE oleh sel B.

Ringkasan kerja mediator sel mast pada hipersensitivitas tipe I Kerja Infiltrasi sel

Mediator Sitokin (misalnya, TNF) Leukotrien B4 Faktor kemotaksis eosinofil pada anafilaksis Faktor kemotaksis neutrofil pada anafilaksis Faktor pengaktivasi trombosit Vasoakt Vasoaktif if (vasod (vasodila ilatas tasi, i, Histamin meningkatkan Faktor pengaktivasi trombosit  permeabilitas vaskular) Leukotrien C4, D4, E4

Spasme otot polos

Protease netral yang mengaktivasi komplemen dan kinin Prostaglandin D2 Leukotrien C4, D4, E4 Histamin Prostaglandin Faktor pengaktivasi trombosit

Karena inflamasi merupakan komponen utama reaksi lambat dalam hipersensitivitas tipe I, biasanya pengendaliannya memerlukan obat antiinflamasi berspektrum luas, seperti kortikoid.

Manifestasi Klinis : Reaksi tipe I dapat terjadi sebagai suatu gangguan sistemik atau reaksi lokal. Pemberian antige antigen n protei protein n atau atau obat (misal (misalnya nya,, bias bias lebah lebah atau atau penisil penisilin) in) secara secara siste sistemik mik (paren (parental tal)) menimbulkan anafilaksis sistemik. Dalam beberapa menit setelah pajanan, pada pejamu yang tersensitisasi akan muncul rasa gatal, urtikaria (bintik merah dan bengkak), dan eritems kulit, diikuti oleh kesulitan bernafas berat yang disebabkan oleh bronkokonstriksi paru dan diperkuat dengan hipersekresi mukus. Edema laring dapat memperberat persoalan dengan menyebabkan obstru obstruksi ksi salura saluran n pernaf pernafasa asan n bagian bagian atas. atas. Selain Selain itu, itu, otot otot semua semua salura saluran n pencern pencernaan aan dapat dapat terserang, dan mengakibatkan vomitus, kaku perut, dan diare. Tanpa intervensi segera, dapat anafilaktik  k ), dan pender terjad terjadii vasodi vasodilat latasi asi sistem sistemik ik (  syok anafilakti penderit itaa dapat dapat mengal mengalami ami kegagal kegagalan an sirkulasi dan kematian dalam beberapa menit. Reaksi lokal biasanya terjadi bila antigen hanya terbatas pada tempat tertentu sesuai jalur   pemajanannya, seperti di kulit (kontak, menyebabkan urtikaria), traktus gastrointestinal (ingesti, menyebabkan diare), atau paru (inhalasi, menyebabkan bronkokonstriksi).

Tipe II : reaksi sitotoksik  Hipersensitivitas tipe II diperantarai oleh antibodi yang diarahkan untuk melawan antigen target pada permukaan sel atau komponen jaringan lainnya. Respon hipersensitivitas disebabkan oleh pengikatan antibodi yangdiikuti salah satu dari tiga mekanisme bergantung antibodi, yaitu: 1. Respon yang bergantun bergantung g kompleme komplemen n Komple Komplemen men dapat dapat memera memerantar ntarai ai hipers hipersens ensiti itivit vitas as tipe tipe II melalu melaluii dua mekani mekanisme sme:: lisis langsung  dan opsonisasi. opsonisasi. Pada sitotoksisitas yang diperantarai komplemen, antibodi yang terikat pada antigen permukaan sel menyebabkan fiksasi komplemen pada permukaan sel

yang selanjutnya diikuti lisis melalui kompleks penyerangan membran. Sel yang diselubungi oleh antibodi dan fragmen komplemen C3b (teropsonisasi) rentan rentan pula terhadap fagositosis. fagositosis. Sel darah dalam sirkulasi adalah yang paling sering dirusak melalui mekanisme ini, meskipun antibodi yang terikat pada jaringan yang tidak dapat difagosit dapat menyebabkan fagositosis menyebabkan fagositosis  gagal  dan jejas. Secara klinis, reaksi yang diperantarai oleh antibodi terjadi pada keadaan sebagai berikut:  Reaksi transfusi, sel darah merah dari seorang donor yang tidak suai dirusak setelah diikat oleh antibodi resipien yang diarahkan untuk melawan antigen darah donor. 







Eritrobla Eritroblastosi stosiss fetalis fetalis karena inkompaktibn inkompaktibnilit ilitas as antigen antigen rhesus; rhesus; antigen antigen materal materal yang melawan Rh pada seorang ibu Rh-negatif yang telah tersensitisasi akan melewati plasenta dan menyebabkan kerusakan sel darah merahnya sendiri. Anemia hemolitik autoimun, agranulositosis, atau trombositopenia yang disebabkan oleh antibodi yang dihasilkan oleh seorang individu yang menghasilkan antibodi terhadap sel darah merahnya sendiri. Reaksi obat, antibodi diarahkan untuk melawan obat tertentu (atau metabolitnya)byang secara secara nonspesifi nonspesifik k diadsorpsi diadsorpsi pada permukaan permukaan sel (contohnya adalah hemolisis hemolisis yang dapat terjadi setelah pemberian penisilin).

Pemf Pemfig igus us vulga vulgari riss dise diseba babka bkan n oleh oleh anti antibo body dy terh terhad adap ap prot protei ein n desmo desmoso som m yang yang menyebabkan terlepasnya taut antarsel epidermis. 2. Sitotoksisitas Sitotoksisitas Selular Selular Bergantun Bergantung g Antibodi Antibodi

Bentuk Bentuk jejas jejas yang yang dipera diperanta ntarai rai antibo antibodi di ini meliputi pembunuhan melalui jenis sel yang memb membaw awaa rese resept ptor or untu untuk k bagi bagian an Fc IgG; IgG; sasaran yang diselubungi oleh antibodi dilisis tanpa difagositosis ataupun fiksasi komple komplemen men.. ADCC ADCC dapat dapat dipera diperanta ntarai rai oleh oleh  berbagai macam leukosit, termasuk neutrofil, eosin eosinof ofil il,, makr makrof ofag ag,, dan dan sel sel NK. NK. Mesk Meskip ipn n seca secara ra khus khusus us ADCC ADCC dipe diperrant antarai arai oleh oleh antibodi IgG, dalm kasus tertentu (misalnya,   pembunu pembunuhan han parasi parasitt yang yang dipera diperanta ntarai rai oleh oleh eosinofil) yang digunakaan adalah IgE. 3.

Disf Disfu ungsi ngsi antibodi

sel sel

yang yang

dipe dipera rant ntar arai ai

oleh oleh

Pada beberapa kasus, antibodi yang diarahkan untu untuk k mela melawa wan n rese resept ptor or perm permuk ukaa aan n sel sel meru merusa sak k atau atau meng mengac acau auka kan n fung fungsi si tanp tanpaa menyeb menyebabk abkan an jejas jejas sel atau atau inflam inflamasi asi.. Oleh Oleh karena karena itu, itu, pada pada miaste miastenia nia gravis gravis,, antibo antibodi di terhadap reseptor asetilkolin dalm motor end plate otot-otot rangka mengganggu transmisi neur neurom omus usku kula larr dise disert rtai ai kele kelema maha han n otot otot.. Sebaliknya, antibodi dapat merangsang fungsi otot. Pada penyakit penyakit Graves, Graves, antibodi antibodi terhadap terhadap rese resept ptor or horm hormon on pera perang ngsa sang ng tiro tiroid id (TSH (TSH)) merangs merangsang ang epitel epitel tiroid tiroid dan menyeb menyebabk abkan an hipertiroidisme.

Tipe III : reaksi imun kompleks   Hipersensiti Hipersensitivitas vitas tipe III diperantarai diperantarai oleh pengendapan pengendapan kompleks kompleks antigen-anti antigen-antibodi bodi (imun), diikuti dengan aktivitas komplemen dan akumulasi leukosit polimorfonuklear. Kompleks imun dapat melibatkan antigen eksogen seperti bakteri dan virus, atau antigen endogen seperti DNA. DNA. Komple Kompleks ks imun imun patogen patogen terbent terbentuk uk dalam dalam sirkul sirkulasi asi dan kemudi kemudian an mengen mengendap dap dalam dalam  jaringan ataupun terbentuk di daerah ekstravaskular tempat antigen tersebut tertanam (kompleks imun in situ).

Jejas akibat kompleks kompleks imun dapat bersifat bersifat sistemik sistemik jika kompleks kompleks tersebut tersebut terbentuk  terbentuk  dalam dalam sirkul sirkulasi asi mengen mengendap dap dalam dalam berbag berbagai ai organ organ , atau atau terlok terlokali alisas sasii pada organ organ terten tertentu tu (misalnya, ginjal, sendi, atau kulit) jika kompleks tersebut terbentuk dan mengendap pada tempat khusus. Tanpa memperhatikan pola distribusi, mekanisme terjadinya jejas jarungan adalah sama; namun, urutan kejadian dan kondisi yang menyebabkan terbentuknya kompleks imun berbeda.

Penyakit Komplek Imun Sistemik  Patoge Patogenes nesis is penyaki penyakitt komple kompleks ks imun imun sistemik dapat dibagi menjadi tiga tahapan: (1)   pem pembe bent ntuka ukan n komp komple leks ks anti antige gen-a n-ant ntib ibod odii dalam sirkulasi dan (2) pengendapan kompleks imun di berbagai jaringan, sehingga mengawali (3) reaksi radang di berbagai tempat di seluruh tubuh. Patofisiologi: Kira-kira 5 menit setelah protein asing (misalnya, serum antitetanus kuda) diinjeksikan, antibodi spesifik akan dihasilkan; anti antibo bodi di ini ini berea bereaks ksii deng dengan an antig antigen en yang yang masih ada dalam sirkulasi untuk membentuk  komple kompleks ks antige antigen-a n-anti ntibodi bodi (tahap tahap pertama pertama). ). kedua, kompleks antigen-antibodi Pada tahap kedua, yang yang terben terbentuk tuk dalam dalam sirkul sirkulasi asi mengen mengendap dap dalam berbagai jaringan. jaringan. Dua faktor penting penting yang ang menen enenttukan ukan apak apakah ah pem pembent bentuk ukan an komple kompleks ks imun imun menyeb menyebabka abkan n penyaki penyakitt dan  pengendapan jaringan: Ukur Uk uran an komp komple leks ks imun imun.. Komp Komple leks ks yang sangat besar yang terbentuk pada keadaan jumlah antibodi yang   ber berle lebi biha han n sege segera ra disi dising ngki kirk rkan an dari dari sirkulasi oleh sel fagosit mononuklear  sehingga sehingga relatif relatif tidak tidak membahayakan. membahayakan. Kompleks paling patogen yang terbentuk selama antigen berlebih dan berukuran kecil atau sedang, disingkirk disingkirkan an secara secara lebih lambat oleh sel fagosit sehingga lebih lama berada dalam sirkulasi. •

•

Status sistem fagosit mononuklear . Karena normalnya menyaring keluar kompleks imun, makrofag yang berlebih atau disfungsional menyebabkan bertahannya kompleks imun dalam sisrkulasi dan meningkatkan kemungkinan pengendapan jaringan.

Faktor lain yang mempengaruhi pengendapan kompleks imun yaitu muatan kompleks (anionic vs kationik), kationik), valensi antigen, antigen, aviditas aviditas antibodi, antibodi, afinitas afinitas antigen terhadap terhadap berbagai berbagai jaringan, jaringan, arsitektur tiga dimensi kompleks tersebut, dan hemodinamika pembuluh darah yang ada.tempat  pengendapan kompleks imun yang disukai adalah ginjal, sendi, kulit, jantung, permukaan serosa, dan pembulah darah kecil. Lokasinya pada ginjal dapat dijelaskan sebagian sebag ian melalui fungsi filtrasi glomer glomerulu ulus, s, yaitu yaitu terper terperangk angkapn apnya ya komple kompleks ks dalam dalam sirkul sirkulasi asi pada pada glomer glomerulu ulus. s. Belum Belum ada   penje penjelas lasan an yang yang sama sama memuas memuaskan kan untuk untuk lokali lokalisas sasii komple kompleks ks imun imun pada pada tempat tempat predil predileks eksii lainnya.

Untu Untuk k kompl komplek ekss yang yang meni meningg nggal alkan kan sirkulasi dan mengendap di dalam atau di luar  dindi nding pembuluh dar darah, harus terjadi  peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Hal ini mungkin terjadi pada saat kompleks imun  berkaitan dengan sel radang melalui reseptor Fc dan dan C3b C3b dan dan memi memicu cu pele pelepa pasa san n medi mediat ator  or  vasoaktif dan/ atau sitokin yang meningkatkan   per perm meabi eabillitas. as. Saat aat kom komplek plekss terse ersebu butt mengendap dalam jaringan, terjadi tahap ketiga, yaitu reaksi radang. Selama tahap ini (kira-kira 10 hari hari sete setela lah h pemb pember eria ian n antig antigen) en),, munc muncul ul gamb gambar aran an klin klinis is,, seper seperti ti dema demam, m, utik utikar aria ia,, artral artralgia gia,, pembes pembesara aran n kelenj kelenjar ar getah getah bening, bening, dan proteinuria. Di mana mana pun komple kompleks ks imun imun mengen mengendap, dap, kerusa kerusakan kan jaring jaringanny annyaa serupa. serupa. Aktivi Aktivitas tas komplemen oleh kompleks imun merupakan inti patogenesis jejas, melepaskan fragmen yang aktif secara biologis seperti anafilatoksin anafilatoksin (C3a dan C5a), yang meningkatkan meningkatkan permeabilitas permeabilitas  pembuluh darah dan bersifat kemotaksis untuk leukosit polimorfonuklear. Fagositosis Fagositosis kompleks imun oleh neutrofil yang terakumulasi menimbulkan pelepasan atau produksi sejumlah substansi   proinflamasi tambahan, termasuk proataglandin, peptida vasodilator, dan substansi kemotaksis, serta enzim lisosom yang mampu mencerna membran basalis, kolagen, elastin, dan kartilago. Kerusakan jaringan juga diperantarai oleh oleh radikal bebas oksigen yang dihasilkan oleh neutrofil neutrofil teraktivasi. Kompleks imun dapat pula menyebabkan agregasi trombosit dan mengaktivasi faktor  Hageman; Hageman; kedua reaksi ini meningkat meningkatkan kan proses peradangan peradangan dan mengawali mengawali pembentukan pembentukan mikrotrombus yang berperan pada jejas jaringan melalui iskemia lokal. Lesi patologis yang

dihasilkan disebut dengan vasokulitis jika terjadi pada pembuluh darah, glomerulonefritis jika terjadi di glomerulus ginjal, arthritis jika terjadi di sendi, dan seterusnya. Jela Jelasn snya ya hanya hanya anti antibo bodi di pengi pengikat kat komp komple leme men n (yai (yaitu tu IgG IgG dan dan IgM) IgM) yang yang dapat dapat menginduksi lesi semacam itu. Karena IgA dapat pula mengaktivasi komplemen melalui jalur  alternatif, kompleks yang mengandung IgA dapat pula menginduksi jejas jaringan. Peran penting komp komple leme men n dala dalam m pato patoge gene nesi siss jeja jejass jari jaring ngan an diduk didukun ung g oleh oleh adany adanyaa penga pengama mata tan n bahwa bahwa  pengurangan kadar komplemen serum secara eksperimental akan sangat menurunkan keparahan lesi, demikian pula yang terjadi pada neutrofil. Selama fase aktif penyakit, konsumsi komplemen menurunkan kadar serum.

Penyakit kompeks imun lokal (reaksi arthus ) Reaksi Reaksi Arthus Arthus dijela dijelaska skan n sebagai sebagai area area lokali lokalisat sataa nekros nekrosis is jaring jaringan an yang yang disebab disebabkan kan oleh oleh vask vaskul ulit itis is komp komple leks ks imun imun akut akut.. Reak Reaksi si ini ini diha dihasi silk lkan an seca secara ra eksp eksper erim imen enta tall deng dengan an menginjeksi menginjeksikan kan suatu suatu antigen antigen ke dalam kulit seekor hewan yang sebelumnya sebelumnya telah diimunisas diimunisasii (yaitu antibodi  preformed  terhadap antigen yang telah ada di dalam sirkulasi). Karena pada mulanya mulanya terdapat terdapat kelebihan kelebihan antibody, antibody, kompleks imun terbentuk terbentuk sebagai antigen antigen yang berdifusi ke dalam dinding pembuluh darah; kompleks ini dipresipitasi pada tempat injeksi dan memicu reaksi reaksi radang yang sama serta gambaran gambaran histologist histologist seperti yang telah dibahas dibahas untuk penyakit kompleks imun sistemik. Lesi Arthus berkembang selama beberapa jamdan mencapai puncaknya 4 hingga hingga 10 jam setela setelah h injeks injeksi, i, ketika ketika terli terlihat hat adanya adanya edema edema pada pada tempat tempat injeks injeksii disert disertai ai  perdarahan berat yang kadang-kadang diikuti ulserasi.

Tipe IV : Reaksi tipe lambat

Pada reaksi hipersensitivitas tipe I, II dan III yang berperan adalah antibodi (imunitas humoral), sedangkan pada tipe IV yang berperan adalah limfosit T atau dikenal sebagai imunitas selule seluler. r. Imunit Imunitas as selula selularr merupak merupakan an mekani mekanisme sme utama utama respons respons terhad terhadap ap berbaga berbagaii macam macam mikroba, termasuk patogen intrasel seperti Mycobacterium tuberculosis dan virus, serta agen ekstra ekstrasel sel sepert sepertii protoz protozoa, oa, fungi, fungi, dan parasi parasit. t. Namun, Namun, proses proses ini juga juga dapat dapat mengak mengakiba ibatka tkan n kematian sel dan jejas jaringan, baik akibat pembersihan infeksi yang normal ataupun sebagai resp respons ons terh terhad adap ap anti antige gen n send sendir irii (pada (pada penya penyaki kitt auto autoim imun) un)..   Hiper Hipersens sensiti itivit vitas as tipe tipe IV  diperantarai oleh sel T tersensitisasi secara khusus bukan bukan antibo antibodi di dan dibagi dibagi lebih lebih lanjut lanjut menjadi dua tipe dasar: (1) hipersensitivitas tipe lambat, diinisiasi oleh sel T CD4+, dan (2)  sitotoksisitas sel langsung, diperantarai olehsel T CD8+. CD8+. Pada hipersensitivitas tipe lambat, sel T CD4+ tipe TH1 menyekresi sitokin sehingga menyebabkan adanya perekrutan sel lain, terutama makrofag, yang merupakan sel efektor utama. Pada sitotoksisitas seluler, sel T CD8+ sitoksik  menjalankan fungsi efektor.

Hipersensitivitas Hipersensitivitas tipe lambat (DTH-Delayed-Tipe Hypersensitivity) Contoh klasik DTH adalah reaksi tuberkulin. Delapan hingga 12 jam setelah injeksi tuber tuberkul kulin in intr intrak akut utan an,, munc muncul ul suat suatu u area area erit eritem emaa dan indur induras asii sete setemp mpat at,, dan dan menca mencapa paii  puncaknya (biasanya berdiameter 1 hingga 2 cm) dalam waktu 24 hingga 72 jam (sehingga delayed d [lamba [lambat/ t/ tertun tertunda] da])) dan digun digunak akan an kata kata sifa sifatt delaye dan sete setela lah h itu itu akan akan mere mereda da seca secara ra   perla perlahan han.se .secara cara histol histologi ogiss , reaksi reaksi DTH ditanda ditandaii dengan dengan penumpu penumpukan kan sel helper helper-T -T CD4+ CD4+  perivaskular (“seperti manset”) dan makrofag dalam jumlah yang lebih sedikit. Sekresi lokal sito sitoki kin n oleh oleh sel sel rada radang ng mono mononu nukl klea earr ini ini dise disert rtai ai deng dengan an peni pening ngka kata tan n perm permea eabi bili lita tass mikrovaskular, sehingga menimbulkan edema dermis dan pengendapan fibrin; penyebab utama indurasi jaringan dalam respons ini adalah deposisi fibrin. Respons tuberkulin digunakan untuk  menyaring individu dalam populasi yang pernah terpejan tuberkulosis sehingga mempunyai sel T memori memori dalam dalam sirkul sirkulasi asi.. Lebih Lebih khusus khusus lagi, lagi, imunos imunosupr upresi esi atau atau menghi menghilan langny gnyaa sel T CD4+ CD4+ (misalnya, akibat HIV) dapat menimbulkan respons tuberkulin yang negatif, bahkan bila terdapat suatu infeksi yang berat. Patofisiologi : Limfosit CD4+ mengenali antigen peptida dari basil tuberkel dan juga antigen kelas II  pada permukaan monosit atau sel dendrit yang telah memproses antigen mikobakterium tersebut. Proses ini membentuk sel CD4+ tipe TH1 tersensitisasi yang tetap berada di dalam sirkulasi selama bertahun-tahun. Masih belum jelas mengapa antigen tersebut mempunyai kecendurungan untuk menginduksi respons TH1, meskipun lingkungan sitokin yang mengaktivasi sel T naïf  terseb tersebut ut tampak tampaknya nya sesuai sesuai.. Saat Saat dilaku dilakukan kan injeks injeksii kutan kutan tuberk tuberkuli ulin n beriku berikutny tnyaa pada pada orang orang tersebut, sel memori memberikan respons kepada antigen yang telah diproses pada APC dan akan diaktivasi (mengalami transformasi dan proliferasi yang luar biasa), disertai dengan sekresi sito sitoki kin n TH1. Sitoki tokin n TH1 inilah inilah yang yang akhirny akhirnyaa bertan bertanggu ggungj ngjawa awab b untuk untuk mengen mengendal dalika ikan n  perkembangan respons DHT. Secara keseluruhan, sitokin yang paling bersesuaian dalam proses tersebut adalah sebagai berikut:

•

•

•

•

 IL-12 merupakan suatu sitokin yang dihasilkan oleh makrofag setelah interaksi awal dengan basil tuberkel. IL-12 sangat penting untuk induksi DTH karena merupakan sitokin utama yang mengarahkan diferensiasi sel TH1; selanjutnya, sel TH1 merupakan sumber  sitokin sitokin lain yang tercantum tercantum di bawah. IL-12 juga merupakan merupakan penginduksi penginduksi sekresi IFN-γ oleh sel T dan sel NK yang poten.  IFN-γ mempunyai berbagai macam efek dan merupakan mediator DTH yang paling  penting. IFN-γ merupakan aktivator makrofag yang sangat poten, yang meningkatkan   produksi produksi makrofag makrofag IL-12. Makrofag teraktivasi teraktivasi mengeluarkan mengeluarkan lebih banyak molekul kelas kelas II pada permuk permukaann aannya ya sehing sehingga ga mening meningkat katkan kan kemamp kemampuan uan penyaji penyajian an antige antigen. n. Makrof Makrofag ag ini juga juga mempuny mempunyai ai aktivi aktivitas tas fagosi fagositi tik k dan mikro mikrobis bisida ida yang yang mening meningkat kat,, demiki demikian an pula pula dengan dengan kemamp kemampuann uannya ya membunu membunuh h sel tumor. tumor. Makrof Makrofag ag terakt teraktiva ivasi si menyekresi beberapa faktor pertumbuhan polipeptida, termasuk faktor pertumbuhan yang  berasal dari trombosit (PDGF) dan TGF-α, yang merangsang proliferasi fibroblas dan meni meningk ngkat atkan kan sint sintes esis is kolag kolagen. en. Seca Secara ra ring ringka kas, s, akti aktivi vita tass IFNIFN-γγ meni mening ngka katk tkan an kemampuan makrofag untuk membasmi agen penyerangan; jika aktivasi makrofag terus  berlangsung, akan terjadi fibrosis.  IL-2 menyebabkan proliferasi sel T yang telah terakumulasi pada tempat DTH. Yang termas termasuk uk dalam dalam infilt infiltrat rat ini adalah adalah kira-k kira-kira ira 10% sel CD4+ CD4+ yang yang antige antigen-sp n-spesi esifik fik,, meskip meskipun un sebagi sebagian an besar besar adalah adalah sel T “penon “penonton ton”” yang yang tidak tidak spesif spesifik ik untuk untuk agen agen  penyerang asal. TNF dan TNF  dan limfotoksin adalah sitokin yang menggunakan efek pentingnya pada sel endotel: (1) meningkatny meningkatnyaa sekresi sekresi nitrit nitrit oksida oksida dan prostasikl prostasiklin, in, yang membantu peningkatan peningkatan aliran darah melalui vasodilatasi local; (2) meningkatnya pengeluaran selektin-E, yaitu suatu molekul adhesi yang meningkatkan perlekatan sel mononuklear; dan (3) induksi dan sekresi faktor kemotaksis seperti IL-8. Perubahan ini secara bersama memudahkan keluarnya limfosit dan monosit pada lokasi terjadinya respon DHT.

Inflamasi Granulomatosa Granulomatosa adalah adalah bentuk bentuk khusus khusus DHT yang yang terjad terjadii pada pada saat saat antige antigen n bersif bersifat at  persi  persiste sten n dan/ dan/ atau atau tidak tidak dapat dapat didegr didegrada adasi. si. Infilt Infiltrat ratee awal awal sel T CD4+ CD4+ periva perivasku skular lar secara secara   pro progr gres esif if diga digant ntik ikan an oleh oleh makr makrof ofag ag dala dalam m wakt waktu u 2 hingg hinggaa 3 ming minggu; gu; makr makrof ofag ag yang yang terakumulasi ini secara khusus menunjukkan bukti morfologis adanya aktivitas, yaitu semakin membesar , memipih, dan eosinofilik (disebut sebagai sel sebagai sel epiteloid ). ). Sel epiteloid kadang-kadang  bergabung di bawah pengaruh sitokin tertentu (misalnya, IFN-γ) untuk membentuk suatu sel  suatu  sel  raksasa (  giant cells) cells) berint berintii banyak. banyak. Suatu Suatu agrega agregatt mikros mikroskop kopis is sel epitel epiteloid oid secara secara khusus khusus dikeli dikelilin lingi gi oleh oleh lingka lingkaran ran limfos limfosit it,, yang yang disebu disebutt  granuloma,  granuloma, dan pola polany nyaa dise disebut but sebag sebagai ai inflamasi granulomatosa. granulomatosa. Pada dasarnya, proses tersebur sama dengan proses yang digambarkan untuk respons DHT lainnya. Granuloma yang lebih dahulu terbentuk membentuk suatu sabuk  rapat fibroblast dan jaringan ikat. Pengenalan terhadap suatu granuloma mempunyai kepentingan diagnostik karena hanya ada sejumlah kecil kondisi yang dapat menyebabkannya.

DHT merupakan suatu mekanisme pertahanan utama yang melawan berbagai patogen intrasel, yang meliputi mikobakterium, fungus, dan parasit tertentu, dan dapat pula terlibat dalam  penolakan serta imunitas tumor. Peran utama sel T CD4+ dalam hipersensitivitas tipe lambat tampak jelas pada penderita AIDS. Karena kehilangan sel CD4+, respons penjamu terhadap   patogen patogen ekstrasel, ekstrasel, seperti seperti Mycobacteriu Mycobacterium m tuberculosis tuberculosis,, akan sangat terganggu. Bakteri akan dimangsa oleh makrofag, tetapi tidak dibunuh, dan sebagai pengganti pembentukan granuloma, terjadi akumulasi makrofag yang tidak teraktivasi yang sulit untuk mengatasi mikroba yang menginvasi. Selain Selain berman bermanfaa faatt karena karena peran peran protek protektif tifnya nya,, DHT dapat dapat pula pula menyeb menyebabka abkan n suatu suatu   penya penyakit kit.. Dermat Dermatit itis is kontak kontak adalah adalah salah salah satu satu contoh contoh jejas jejas jaring jaringan an yang yang diakib diakibatk atkan an oleh oleh hipersensi hipersensitivit tivitas as lambat. lambat. Penyakit Penyakit ini dibangkitka dibangkitkan n melalui melalui kontak dengan pentadesilk pentadesilkatekol atekol   poison ivy atao  poisin oak ) pada penjamu yang (juga dikenal sebagai sebagai urushiol, urushiol, komponen aktif  poison tersensitisasi dan muncul sebagai suatu dermatitis vesikularis. Mekanisme dasarnya sama dengan mekanisme pada sensitivitas tuberculin. Pajanan ulang terhadap tanaman tersebut, sel CD4+ TH1 tersensitisasi akan berakumulasi dalam dermis dan bermigrasi menuju antigen yag berada di dalam dalam epider epidermis mis.. Di tempat tempat ini sel terseb tersebut ut melepa melepaska skan n sitoki sitokin n yang yang merusa merusak k kerati keratinos nosit, it, menyebabkan terpisahnya sel ini dan terjadi pembentukan suatu vesikel intradermal.

Sitotoksisitas Yang Diperantarai Sel T Pada pembentukan hipersensitivitas tipe IV ini, sel T CD8+ tersensitisasi membunuh sel target yang membawa antigen. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, molekul MHC tipe I  berikatan dengan peptida virus intrasel dan menyajikannya pada limfosit T CD8+. Sel efektor  CD8+, yang disebut limfosit T sitotoksik (CTL, cytotoxic T-lymphocytes), T-lymphocytes), yang berperan penting dalam resistensi terhadap infeksi virus. Pelisisan sel terinfeksi sebelumnya terjadi replikasi virus yang lengkap pada akhirnya menyebabkan penghilangan infeksi. Diyakini bahwa banyak peptida yang berhubungan dengan tumor muncul pula pada permukaan sel tumor sehingga CTL dapat  pula terlibat dalam imunitas tumor. Telah terlihat adanya dua mekanisme pokok pembunuhan oleh sel CTL: (1) pembunuhan yang bergantung pada perforin-granzim dan (2) pembunuhan yang bergantung pada ligan FasFas. Perforin dan granzim adalah mediator terlarut yang terkandung dalam granula CTL, yang menyerupai lisosom. Sesuai dengan namanya, perforin melubangi membran plasma pada sel target; hal tersebut dilakukan dengan insersi dan polimerisasi molekul perforin untuk membentuk  suatu suatu pori. pori. Pori-p Pori-pori ori ini memungk memungkink inkan an air memasu memasuki ki sel dan akhirny akhirnyaa menyeb menyebabka abkan n lisi lisi osmotik. Granula limfosit juga mengandung berbagai protease yang disebut dengan granzim, dengan  granzim, yang dikirimkan ke dalam sel target melalui pori-pori perforin. Begitu sampai ke dalam sel, granzim mengaktifkan apoptosis sel target. CTL teraktivasi juga mengeluarkan ligan Fas (suatu molekul yang homolog dengan TNF), yang berikatan dengan Fas pada sel target. Interaksi ini menyebabkan apoptosis. Selain imunitasvirus dan tumor, CTL yang diarahkann untuk melawan antigen histokompatibilitas permukaan sel juga berperan penting dalam penolakan graft. penolakan graft.