Hipófisis 2010.1

Patología Hipotálamo – Hipofisaria (I) F.J. Maravall Endocrinología H. Universitari Arnau de Vilanova (Lleida)

NEUROENDOCRINOLOGÍA Interacción sistemas nervioso – endocrino Actividad neuronal (cognitiva y no cognitiva) – actividad homeostática hormonal y metabólica „

„

„

Interfase neuroendocrina: hipotálamo – hipófisis „ Centro coordinador del sistema endocrino

“Parece que el sistema nervioso central regula la actividad de la adenohipófisis a través de la secreción humoral que le llega por el sistema portal” Green and Harris, 1947 Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

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Relaciones anatómicas Cuerpo calloso Septum pelucidum Tálamo Comisura anterior Hipotálamo Quiasma óptico Silla turca

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Relaciones anatómicas del hipotálamo - hipófisis

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Silla turca Clinoides posteriores

Clinoides anteriores

Diafragma selar

En la base del cráneo Hueso esfenoides Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

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Funciones del hipotálamo „ „ „ „ „ „ „ „

Memoria Regulación de la temperatura Sueño Regulación de la ingesta Comportamiento sexual Función cardiovascular Emociones Una pequeña porción: ● Función neuroendocrina

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Eje hipotálamo – hipófisis – glándula periférica

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Eje hipotálamo – hipófisis – glándula periférica

Terciario o Hipotalámico

Secundario o Hipofisario

Primario o Periférico

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Introducción „

Eje hipotálamo hipofisario: ● Hormonas tróficas ⇒ Homeostasis ● Múltiples estirpes celulares y procesos fisiológicos

„

Control: HIPOTÁLAMO: ● Contacto: • Adenohipófisis: sistema portal – Hormonas:

» Estimulantes » Inhibitorias • Neurohipófisis: axones neuronales „

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Regulación hipotálamo - hipofisaria „

Neuronas neurohipofisarias: ● Núcleos supraóptico y paravaentricular ● Axones atraviesan tallo ● Hormonas se almacenan – Unión Neurofisinas ● Liberación hormonal en las terminaciones: exocitosis

„

Neuronas hipofisotróficas: ● Síntesis de h. hipofisotróficas en núcleos hipotalámicos ● Axones liberan péptidos y aminas en plexo proximal del st. portal (eminencia media) ● Llegan a hipófisis por st. portal ● Otras zonas SNC influyen sobre hipófisis: interactúan neuronas hipofisotróficas Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

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Sistema de control de la secreción hormonal „

Secreción pulsátil de las hormonas hipofisotróficas ● Efecto: amplitud, frecuencia y aclaramiento hormonal

„

“Feedback loops”: ● Las hormonas hipofisarias y periféricas controlan secreción de hipotálamo e hipófisis

– Efecto inhibitorio ● El sistema de retroalimentación mantiene las hormonas periféricas dentro de un estrecho margen

– “Set” → termostato

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Sistema de control de la secreción hormonal ● Retroalimentación negativa:

-

-

Secreción pulsátil

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Sistema de control de la secreción hormonal ● Excepciones: • Retroalimentación positiva – FSH/LH preovulatorio – Pubertad

• Ritmos circadianos: – Ej: ACTH » Máx: 5 – 8 h » Mín: 24 h

• Hipotálamo inhibición de PRL. – “PRL de tallo”

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Hormonas hipofisotróficas Hormona hipofisaria

Hormona periférica

Feedback

Glucocorticoides Andrógenos

-

Hormona hipotalámica

Efecto hipofisario

CRH Vasopresina

+ +

ACTH

TRH Somatostatina

+ -

TSH

T4, T3

-

GHRH Somatostatina

+ -

GH

IGF-I

-

Dopamina TRH VIP

+ +

PRL

GnRH

+

LH

Estradiol Testosterona

-,+ -

FSH

Inhibina Activina Follistatina

+ -

GAP (?)

GnRH

+

Mineralcorticoides

?

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Sistema portal hipofisario

Sistema portal

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Hipófisis „

Adenohipófisis: ● Hipófisis anterior ● Origen:

– Bolsa de Rathke – Orofaringe ● Síntesis y secreción de hormonas en respuesta al estímulo hipotalámico de la h hipofisotróficas. ● Es el tejido más vascularizado

„

Neurohipófisis ● Hipófisis posterior ● Origen: • Neuroectodermo • Extensión del hipotálamo ventral ● Contiene: axones de neuronas de N. supraóptico y paraventricula ● Secreción: • Vasopresina • Oxitocina ● ..

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Diferenciación de los tipos celulares de la adenohipófisis

50 % Mamosomatotropos

10-30-50 %

5% 10 %

15-20 %

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Adenohipófisis: tipos celulares

Lateral

GH, TSH, ACTH PRL, FSH/LH

Medial

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Hormonas hipofisarias Hormona

Hipófisis anterior

Hipófisis posterior

Órganos diana

Efectos

ACTH

Corteza suprarrenal

Esteroidogénesis

TSH

Tiroides

Síntesis hormonas tiroideas

GH

Hígado, grasa

Crecimiento (indirecta) Metabolismo: P, L, CH

PRL

Mama

Lactancia

LH

Ovario Testículos

Producción hormonal

FSH

Ovarios Testículos

Gametogénesis

ADH

Riñones

Control del agua corporal

Oxitocina

Útero, mama Testículos

Eyección leche, contracciones uterinas, eyaculación

la más abundante

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Adenohipófisis: Hormonas ACTH

HCG

Glicoproteínas

Somatomamotropas

LP PRL

GH

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Fisiología CRH - ACTH „

CRH: estimula POMC ● Adenohipófisis: ACTH ● Pars Intermedia: MSH

„

ACTH: ● Pulsátil ● Ritmo circadiano

„

Estimula gl. Adrenal: ● GLUCOCORTICOIDES ● SDHEA ●

„

Aldosterona

.

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Fisiología de la TSH „

Composición ● Subunidad α común ● Subunidad β específica

„ „

Estímulo: TRH Inhibición: ● Hormonas Tiroideas

• T3: desiodinación hipófisis ● Somatostatina ● Dopamina

„

TSH ● Pulsátil ● Ritmo circadiano Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

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Fisiología de la PRL „

„

La secreción de PRL está predominantemente inhibida por el hipotálamo

Estímulo de la producción de leche por la mama ● Estrógenos, progesterona ● Insulina, tiroxina, hidrocortisona

● DOPAMINA „

Disrrupción tallo → ↑ PRL ● “Prolactina de tallo”

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Factores que afectan a la secreción de PRL Estímulo

Supresión Fisiológicos

Gestación Estímulo pezón Ejercicio

Lactancia Acto sexual Sueño

Estrés

Farmacológicos Hiperglicemia Hiperaminoacidemia Hormonas: TRH, Estrógenos Antagonistas dopaminérgicos: Metoclopramida, fenotiacinas, butirofenonas Depleccionadores/inhibidores catecolaminas: Reserpina, α metildopa Precursor Serotonina: 5-Hidroxitriptófano Agonistas GABA Antagonistas H2 Opiáceos

Hiperglicemia Hormonas: Tiroxina, Glucocorticoides Agonistas dopaminérgicos: L-Dopa, dopamina, bromocriptina, quinagolida... Antagonistas serotoninérgicos: Metisergida

Patológicos Insuficiencia renal crónica Cirrosis Hipotiroidismo primario Estimulación nervio intercostal: Herpes zoster, postmastectomía, quemaduras tórax Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

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Fisiología de la GH „ „ „

GH: efectos ● Crecimiento: metáfisis

Hormona adenohipofisaria más abundante Secreción pulsátil

• Directo • Indirecto

● 10 pulsos/día ● Mayor: durante sueño (III-IV) ● Pérdida gradual con la edad „

– Receptor GH: hígado » IGF-I: potente factor de crecimiento » Responsable de la mayor parte del crecimiento inducido por GH

Secretagogos ● GHRH: hipotálamo ● Ghrelina: estómago

„

Inhibidor: Somatostatina ● SSTR2, SSTR5

„

● Efectos metabólicos » ↑ lipolísis y su oxidación » ↑ síntesis proteica » Antagoniza Insulina » Retención agua, Na, P.

Acción: receptor GH ● Hígado: IGF-I

„

Transporte plasma: ● IGFBP: fracción soluble del receptor de GH ● .(II „

.

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Fisiología de la LH y FSH „ „

Principal estímulo: GnRH Efectos: ● Inicio diferenciación sexual y pubertad ● Producción esteroides sexuales adultos ● Fertilidad

„

LH: ● Hombre: Leydig, testosterona ● Mujer: Ovulación, cuerpo lúteo

„

FSH: ● Hombre: Sertoli Espermatogénesis ● Mujer: desarrollo folicular

„

Hipo/hipergonadotropo Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

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Fisiología de la LH y FSH „ „

„

GnRH: secreción pulsátil → LH, FSH pulsátil ● Base del mantenimiento gonadal GnRH contínuo: ● Desensibilización ● Agonistas GnRH: – – – – –

Pubertad precoz Cáncer próstata Cáncer mama Fibromas uterinos Endometriosis

● Leuprolide ● Nafarelin ● Goserelin Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

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Glándula Pineal „

Pertenece a la familia de órganos circunventriculares ● Libre barrera hematoencefálica

„

Recibe información fotosensorial indirecta ● Oscuridad activa síntesis MELATONINA

„

Retina-SNC-Pineal: ● Mecanismo que sincroniza ciclo noche/día – eje reproductivo ● Ciclos estacionales reproducción ● Inicio puberal ● Ritmo circadiano cortisol

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Patología del Hipotálamo

ENFERMEDADES DEL HIPOTÁLAMO

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Patología del Hipotálamo „

Patología: ● Lesión localizada en hipotálamo ● Efermedad generalizada del SNC (neurosarcoidosis) ● Efecto indirecto (hidrocefalia)

„

Síntomas: ● Tamaño de la lesión ● Localización ● Velocidad de crecimiento

„

Disfunción hipotalámica: ● Disfunción adenohipófisis ● Disfunción neurohipófisis ● No afectación hipofisaria: – – – – – – – –

Temperatura Sed Apetito Sueño Memoria Emociones Cognición SNA

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Etiología Neonatos: - Hemorragia intraventricular - Meningitis bacteriana - Tumoral: glioma, hemangioma - Traumatismo - Hidrocefalia, Kernicterus

10 – 25 años: - Tumoral: CFG, tumores hipofisarios, glioma, hamartoma, disgerminoma, leucemia, dermoide, lipoma, neuriblastoma - Histiocitosis X - Traumatismo - HSA, aneurisma, malformación AV - Inflamatorio: meningitis, encefalitis, sarcoidosis, TBC - Agenesia del cuerpo calloso - Hidrocefalia o ↑ PIC crónicos

1 mes – 2 años: - Tumoral: glioma (*óptico) - Histiocitosis X - Hidrocefalia, meningitis - Familiar: Laurence-Moon, Bardet-Bield, Prader-Willi

25 – 50 años: - Nutricional: Wernicke - Tumores: glioma, linfoma, meningioma, CFG, tumores hipofisarios, angioma, plasmocitoma, quiste coloide, ependimoma, sarcoma - Histiocitosis X - Inflamatorio: sarcoidosis, TBC, encefalitis vírica - HSA, aneurisma, malformación AV - Iatrogenia: Radioterapia terapéutica hipofisaria, nasofaríngea

2 – 10 años: - Tumoral: CFG, glioma, disgerminoma, hamartoma, leucemia, ganglioneuroma, ependimoma, meduloblastoma - Histiocitosis X - Meningitis: bacteriana, TBC - Encefalitis - Familiar: diabetes insípida, etc. - Lesión por Rdt terapéutica nasofaríngea

> 50 años: - Nutricional: Wernicke - Tumoral: sarcoma, glioblastoma, linfoma, meningioma, quiste coloide, ependimoma, tumores hipofisarios - Vascular: infarto, HSA, apoplejía hipofisaria - Inflamatorio: encefalitis, sarcoidosis, meningitis

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Tumores „

Adenomas hipofisarios: ● Más frecuentes ● ↑ PRL (> 50 %) – Afectación hipotálamo → ↓ Dopamina ● Hipopituitarismo – Compresión Hipotálamo – Compresión hipófisis: » ↓ PRL » No respuesta de TSH al TRH

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Tumores „

Craneofaringioma: ● 2º en frecuencia ● Remanentes Bolsa de Rathke (?) ● Supraselar ● Más frecuente: niños (tb adultos) ● Síntomas: – Efecto masa – Diabetes Insípida

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Tumores „

Hamartoma: Hasta 20 % autopsias ● Hipotalámico ● Variante: en la adenohipófisis: choristoma o gangliocitoma „

Gangliocitoma: ● Pubertad precoz: GnRH ● Acromegalia: GHRH ● Cushing: CRH

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Enfermedades inflamatorias „

Sarcoidosis ● Granulomas: hipotálamo, tallo, hipófisis ● Hallazgos: • Hipopituitarismo • Diabetes insípida • Hiperprolactinemia

„

Histiocitosis X ● Infiltración hipotálamo

„ „ „

Abscesos Meningoencefalitis vírica Meningitis TBC

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Traumatismo Craneoencefálico „

Diferentes cuadros: ● Déficits aislados(ej ACTH) a panhipopituitarismo + diabetes insípida

„

Cronología: ● 72 h: aumento global hormonal ● Disminución global ● Recuperación vs panhipo persistente ● ↑ PRL persistente

„

Etiología: ● Lesiones vasculares ● Sección del tallo (golpes frontales)

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Clínica

Efecto de las alteraciones hipotalámicas sobre la secreción hipofisaria

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GH: hormona de crecimiento „

Déficit GH:

„

● Alteración más frecuente en lesiones estructurales ● Etiología:

• Lesiones estructurales • Defectos línea media • Déficit idiopático GH: – Defecto genético (minoría):

Exceso de GH: ● Gigantismo ● Acromegalia ● Lesiones específicas: • Gangliocitoma – GHRH

» AD, AR, X » Pit-1, Prop-1 (TSH, PRL)

– Resto: causa desconocida » Disrregulación neurotransmisores

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Gonadotrofinas: Hipofunción „

Hipogonadismo hipogonadotropo (terciario): déficit de GnRH ● 2ª en frecuencia en lesiones estructurales ● Primario (congénito) o adquirido ● Cronología:

• Prepuberal: – Pubertad retrasada vs no progresión – Criptorquidia ± micropene „ – Causa congénita más ν: 50 % Sd. Kallman

Tto: Bomba SC GnRH

• Postpuberal: – Etiología: » HiperPRL: ↓ GnRH » Lesión estructural » Funcional: ↓ peso, estrés

– Síntomas: ↓ líbido, amenorrea, impotencia Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

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Gonadotrofinas: Hipofunción

Síndrome de Kallman : Alteración de la embriogénesis Anosmia/hiposmia + hipogonadismo hipogonadotropo „ „ „

Herencia: Ligado a X (también AD, AR) Mutaciones → Ausencia Anosmina-1: alteración de la migración de las neuronas GnRH y olfatorias desde la placoda olfatoria Dx → RMI craneal: ausencia bulbos olfatorios

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Gonadotrofinas: Hipofunción

Síndrome de Kallman „

Asociar: ● Ataxia cerebelosa ● Sordera sensorial ● Ceguera para los colores ● Labio leporino (paladar) ● Retraso mental ● Alteraciones de la sed/set point secreción ADH

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Gonadotrofinas: Hipofunción

Hipogonadismo Hipogonadotropo Idiopático „ „

Sin Anosmia Mutación gen GPRS4: proteína G acoplada a receptor ● Necesario para procesar/secretar GnRH

„

.

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Gonadotrofinas: Hiperfunción „

Pubertad precoz: ● Definición:

• < 8 mujer, < 9 hombre ● Verdadera (central)

• ↑ GnRH • Etiología: – Lesiones » Hamartoma

– Idiopática – Sd. McCune-Albright

• Tto: – Análogos GnRH acción prolongada – Cirugía

● Pseudopubertad (periférica)

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PRL: prolactina „

HiperPRL hipotalámica ● PRL: inhibición tónica por el hipotálamo ● Lesiones estructurales o infiltrativas:

– ↓ tono dopaminérgico – ↑ PRL modesto » < 100 ng/mL

● Fármacos antagonistas dopaminérgicos ● Sintomatología variable

» » » » »

Asintomática Galactorrea Amenorrea ↓ líbido Impotencia

„

HiperPRL idiopática ● Dx de exclusión

• Ausencia de lesión, fármacos • Lesión microscópica? ● < 100 ng/mL ● Sintomatología variable ● Tto: agonistas dopaminérgicos

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TSH: tirotropina

„

Hipotiroidismo hipotalámico: déficit de TRH (hipotiroidismo terciario) ● Menos frecuente que el déficit de GHRH o GnRH ● Igual frecuencia que el déficit de CRH ● En general secundario a lesión estructural ● Clínica: variable ● Analítica: – TSH normal o ligeramente ↑ – T4L baja

● Respuesta retrasada del TSH al estímulo con TRH ●. Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

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ACTH: corticotropina

„

Déficit de ACTH por déficit de CRH (terciario) ● Aislado es poco frecuente ● El déficit aislado de ACTH suele ser por hipofisitis autoinmune (secundario) ● Diagnóstico diferencial: Terciario

Secundario

Hipoglucemia insulínica

-

-

Estímulo con CRH

+ retrasada

-

„

Síndrome de Cushing: ● Secreción anómala de CRH • Gangliocitoma ● Provoca hiperplasia de células corticotropas hipofisarias

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ADH: hormona antidiurética

„

Diabetes Insípida: ● Lesiones destructivas de los núcleos

„

Síndrome de Secreción inadecuada de ADH: ● Lesiones irritativas que aumenta la secreción de ADH

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Efecto de las alteraciones hipotalámicas sobre otras funciones „

Alteraciones de la ingesta: ● Obesidad hipotalámica – Lesión área ventromedial

● Anorexia hipotalámica – Lesión bilateral hipotálamo lateral „

Síndrome diencefálico ● Tumores diencefálicos ● Emanciación con ingesta N/leve↓

„ „

Hiperglicemia Alteració de la termorregulación

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Síndromes con obesidad hipotalámica Síndrome

Clínica

Etiología

Babinski-Froehlich

Obesidad, hipogonadismo

Tumor (CFG) en hipotálamo ventromedial y eminencia media

Kleine-Levin

Hiperosmia, hiperfagia, hiperactividad al levantarse, hypersexualidad

Adolescentes masculinos, precedido de infección viral, desaparece a mitad de la veintena. Posible paroxismo sistema límbico

Laurence-Moon

Degeneración pigmentaria retiniana, retraso mental, paraplejia espástica, hipogonadismo, obesidad

Herencia AD

Bardet-Bield

Retinopatía pigmentaria, retraso mental, polidactilia, hipogonadismo, obesidad

No lesiones anatómicas

Allstrom-Hallgren

Retinopatía pigmentaria, hipogonadismo, sordera, obesidad, diabetes

No lesiones anatómicas

Edwards

Retinopatía pigmentaria, hipogonadismo, ginecomastia, retraso mental, sordera, obesidad, diabetes

Herencia AR

Prader-Willi (1/25.000)

Hipogonadismo, diabetes, talla baja, obesidad, intolerancia tª, pérdida ritmo diurno

No lesiones anatómicas Delección Cr 15 (70 %)

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