Hemopoesis Adalah Proses Pembuatan Darah

Hemopoesis adalah proses pembuatan darah. Sebagaimana diketahui, darah terbagi atas: ,Bagian yang Berbentuk (formed elements). Terdiri atas sel-sel darah merah (eritrosit), sel-sel darah putih (leukosit) dan keping-keping darah (trombosit; platelet) yang hentuknya dapat dilihat dengan mikroskop. Bagian yang Tidak Berbentuk. Plasma yang terdiri atas molekul-molekul air, proteinprotein, lemak, karbohidrat, vitamin-vitamin, enzim-enzim dan sebagainya, yang larut dalam plasma. Yang dibicarakan dalam bab ini hanyalah proses pembentukan sel-sel därah (bagian ke-1 yaitu formed elements). Akan dibahas 3 komponen (kompartemen) yang berperan penting pada hemopoesis, yaitu: • Kompartemen sel-sel darah • Kompartemen lingkungan-mikro • Kompartemen zat-zat pemicu/perangsang (stimulator) hemopoesis KOMPONEN-KOMPONEN HEMOPOESIS Hemopoesis adalah suatu proses yang kompleks yang melibatkan banyak komponen - komponen yang saling terkait antara lain: 1. Komponen atau Kompartemen yang terdiri atas sel-sel darah baik sel-sel induk, sel-sel bakal dan sel-sel matur. 2. Komponen atau Kompartemen yang disebut stroma atau Iingkungan mikrohemopoetik (LMH) atauhemopoetic-micro-environment. Komponen 1 dapat dianggap sebagai benih sedangkan komponen 2 dapat dianggap sebagai tanah di mana benih itu tumbuh. Kedua kompartemen mi tidak sendiris endiri tetapi berbaur. 3. Komartemen ke-3 terdiri atas zat-zat yang dapat menstimulasi sel-sel darah untuk berproliferasi, berdiferensiasi dan/atau berfungsi sesuai dengan tugas yang sudab direncanakan. Komponen mi disebut hemopoetic growth factors (HGF) atau faktor pertumbuhan hemopoetik (FPH). I. KOMPARTEMEN SEL-SEL DARAH Kompartemen sel darah terdiri atas: A. Sel Induk Pluripoten (SIP) Menurut teori unitarian, sel-sel darah berasal dan satu sel induk pluripoten (Pluripotent Stem Cells).Sel-sel mi jumlahnya sedikit, namun mempunyai kemampuan besar berproliferasi berkalikali sesuai kebutuhan. Pengenalan SIP ini dipelopor oleh Till dan Mc Culloch pada tahun 1960-an dengan penelitiannya yang menggunakan teknologi pembiakan in-vivo pada tikus. Mereka menamakan SIP itu sebagai CFU-S(Colony Forming Unit Spleen). Selanjutnya Dexter pada dekade berikutnya mengembangkan suatu media pembiakan yang baik untuk pembiakan in-vitro dan SIP mi (DexterC ulture). Media ini mengkaitkan juga pentingnya LMH sedemikian sehingga CFUS ini dapat hidup lama dan dinamakanLong Term Culture Initiating Cells (LTC-IC). Dalam media Dexter terdapat sel-sel lingkungan mikro yang menghasilkan stimulator-stimulator pertumbuhan hemopoesis yang disebut Hemopoetic Growth Factors (HGF) ataujuga Colony Stimulating Factors (CSF) yang dapat menstimulasi koloni-koloni sel-sel bakal darah untuk terus berprolifrerasi dan berdiferensiasi sesuai jalur turunannya (lineage)nya..

Dengan majunya ilmu imunologi ditemukan teknologi hibridoma yang memungkinkan kita membuat antibodi monoklonal (MonoctonalAntibodi) (MoAb) dalam jumlah hanyak: kemudian di kembangkan penemuan-penemuan petanda-petanda imunologis di permukaan sel-sel darah yang dinamai menurutsistem CD (Cluster of Differentiation). Petanda-petanda ini dapat dideteksi dengan MoAb dan dengan teknik imunohistokimia atau flow cytometry. SIP mempunyai petanda imunologis CD-34. Selain itu juga belum didapatkan petanda yang mengarah ke suatu jalur turunan yang lain. I-ILA-DR sering masih negatif, sehingga balk sekali untuk pencangkokan sumsum tulang (PST) yaitu pencangkokan SIP (Stem Cell Transplantation). B. Set Bakal Terkait Tugas (SBTT) atau Comitted Progenitor Hemopoetic Cells Dengan stimulasi faktor pertumbuhan yang berasal dan LMH yang dinamakan faktor sel induk (Stem Cell Factor = SCF). SIP dapat berdifferensiasi menjadi sel-sel bakal darah yang terkait tugas (SBTT) yang terkait pada tugas menurunkan turunan-turunan sel-sel darah, yaitujalur-jalur turunan mieloid dan makrofag disebut colonvforrning unit granulocyte,erthrocyte, megakaryocyte,mononocyte (CFU - GEMM) dan jalur turunan limfosit (Lymphoid Progenitor Cells = LPC). SBTT yang bertugas menurunkan sistem granulosit, eritrosit, monosit/makrofag dan megakariosit dalam teknologi pembiakan pada tikus disebut CFLJ-GEMM. CFLJ-GEMM ini distimulasi oleh GEMM-CSF untuk berdiferensiasi menjadi CFU-G, CFU-M. CFU-Meg dan CFU-E (metalui BFU-E = Burst Forming Unit Erythrocvte). Seterusnya CFU-G distimutasi G-CSF; GM-CSF dapat menstimulasi CFU-G dan CFU-MK manjadi sel-set yang lebih Wa (sel-sel matur). C. Sel-sel Darah Dewasa Subkompartemen ini terdiri atas golongan granulosit (eosinofi 1, basofi I, neutrofi I), golongangolongan monosit, makrofag. trombosit, eritrosit dan limfosit B dan T . II. KOMPARTEMEN LINGKUNGAN MIKRO HEMOPOETtK (LMH) Di sumsum tulang sel-sel darah berada berbaur dengan kompartemen II yaitu jaringan lain yang terdiri atas kumpulan macam-macam sel dan matriks yang disebut stroma dan sumsum tulang. Stroma terdiri atas bermacam subkompartemen yaitu fibroblas. adiposit, matriks ekstraselular, monosit, makrofag dan sel-sel endotel yang dapat menghasilkan macam-macam zat yang dapat menstimulasi pertumbuhan sel-sel induk, sel-sel bakal, dan sel-sel darah yang lain. Zat-zat mi dinamakan colony stimulating factors (CSF) atau juga Hemopoetic Growth Factors (HGF). CSF yang merangsang pertumbuhan granulocyte disebut granulocyte colony stimulating factor (GCSF), sedangkan yang monosit dan makrofag disebut Monocyte/Macrophage Colony Stimulating Factors (M-CSF). Zat-zat ini akan dibahas lebih Iengkap di bagian berikutnya dan bab ini. Stroma yang terdiri atas fibroblas, monosit, makrofag, endotel dan sebagainya itu disebut juga sebagai lingkungan mikro hemopoetik (LMH). Jadi jaringan LMH ini seakan-akan merupakan tanah yang menghidupi Sel-sel induk dan sel-sel bakal yang dianggap sebagai benih di persemaian. Kalau stroma atau LMH ini rusak atau defisien maka pertumbuhan sel-sel darah akan terganggu (hipoplastik sampai aplastik). Awalnya sel-sel bakal darah melekat pada LMH melalui suatu molekul adhesi yang diproduksi oleh stroma, kemudian

melalui interaksi antar sel matriks sel bakal dirangsang untuk berdifferensiasi dan berfungsi seperti yang sudah direncanakan.

KOMPONEN (KOMPARTEMEN) FPH (FAKTOR PERTUMBUHAN HEMOPOETIK), DISEBUTJUGA HGF(HEMOPOETIC GROWTH FACTOR) Batasan: FPH adalah senyawa-senyawa yang dapat menstimulasi proliferasi, diferensiasi dan aktifasi fungsional dan sel-sel bakal darah. FPH diproduksi oieh stroma (kompartemen II). Normalnya FPH hanya didapatkan dalam kadar sedikit di dalani darah. Awalnya orang membuat FPH dari sel-sel stroma yang dibiakkan (teknologi pembiakan). Dengan majunya ilmu biologi molekular gen-gen pada kromosom- romosom yang menyandi FPH dapat ditentukan, lalu di klon dan dengan teknologi rekombinan dapat dibuat dalam jumlah banyak dan dipasarkan di seluruh dunia oleh industri farmasi sebagai senyawa-senyawa FPH (HGF). Nomenklatur FPH menggunakan 3 cara yaitu: • Memakai akhiran CSF seperti GM-CSF, G-CSF, M-CSF dan sebagainya. • Memakai awalan IL (Interleukin=senyawa yang diproduksi suatu sel yang dapat mempengaruhi sel darah lain) seperti IL-i, IL-2 dst. • Memakai naina-nama khusus seperti Stem-cell-factor (SCF), eritropoetin, trombopoetin dan seterusnya. Stimulasi dapat berarti dua arah yaitu positif bila betul menstimulasi atau negatif bila iamenghambat proses. Senyawa-senyawa FPH mempunyai 3 sifat biologis, yaltu: Pleiotrofi artinya satu FPH dapat menstimulasi beberapa sel-sel bakal; misalnya: IL-3 dapat menstimulasi CFU-G maupun CFU-E dan CPU-Meg, meskipun dalam derajat yang berbeda (Multi-CSF) Redundansi artinya satu sel bakal dapat distimulasi oieh 2 FPH, misalnya:CFU-E dapat distimulasi oleh IL-3 maupun oleh E-CSF (eritropoetin) meskipun dalam derajat yang berbeda. Transmodulasi reseptor artinya reseptor sel bakai Adapat pula berfungsi sebagai reseptor sel bakal B. Hal ini mempunyai arti klinis yang penting, karena dengan demikian berarti pengobatan dengan kombinasi FPH akan jauh iebih berhasil daripada dengan satu FPH (tentu bila ada indikasi), namun biayanya tentu lebih mahal juga. Proses produksi seianjutnya dan sel-seldarah seperti eritrosit, granulosit, trombosit, hmfosit (kompartemen I) tidak dibahas di bab mi. Proses mi di sebut j uga sebagai eritropoesis, granulopoesis, trombopoesis, limfopoesis dan seterusnya yang dapat terjadi di sumsum tulang maupun di sistem hemopoetik perifer. Makin lama makin banyak FPH baru yang ditemukan dan diproduksi

BAB I PENDAHULUAN

1.1

Latar Belakang

Dalam hidupnya, organisme memerlukan makanan dan oksigen untuk melangsungkan metabolisme. Proses metabolisme, selain menghasilkan zat-zat yang berguna juga menghasilkan zat sisa yang harus dikeluarkan dari tubuh. Bahan-bahan yang diperlukan tubuh seperti makanan, oksigen, hasil metabolisme dan sisanya diangkut dan diedarkan di dalam tubuh melalui sistem peredaran darah. Hasil pencernaan makanan dan oksigen diangkut dan diedarkan oleh darah keseluruh jaringan tubuh, sementara sisa-sisa metabolisme diangkut oleh darah dari seluruh jaringan tubuh menuju organ-organ pembuangan.

Darah Darah adalah cairan yang terdapat pada semua hewan tingkat tinggi yang berfungsi mengirimkan zat-zat dan oksigen yang dibutuhkan oleh jaringan tubuh, mengangkut bahan kimia hasil metabolisme, dan juga sebagai pertahanan terhadap virus atau bakteri. Istilah medis yang berkaitan dengan darah diawali dengan kata haemo atau hemato yang berasal dari bahasa yunani haima yang berarti darah (Perutz, 1978).

Ada beberapa fungsi darah adalah membawa nutrien yang telah disiapkan oleh saluran pencernaan menuju ke jaringan tubuh, membawa oksigen dari paru-paru ke jaringan, membawa karbon dioksida dari jaringan ke paru-paru, membawa produk buangan dari berbagai jaringan menuju ke ginjal untuk diekskresikan, membawa hormon dari kelenjar endokrin ke organ-organ lain didalam tubuh, berperan penting dalam pengendalian suhu tubuh dengan cara mengangkut panas dari struktur yang lebih dalam menuju ke permukaan tubuh, ikut berperan dalam mempertahankan keseimbangan air, berperan dalam sistem buffer, seperti bicarbonat di dalam darah membantu mempertahankan pH yang konstan pada jaringan dan cairan tubuh, pembekuan darah pada luka mencegah terjadinya kehilangan darah yang berlebihan pada waktu luka, serta mengandung faktor-faktor penting untuk pertahanan tubuh terhadap penyakit (Frandson, 1996). Darah terdiri atas 2 komponen utama : 1.

Plasma darah

Pada manusia, plasma darah mengandung sekitar 92% air, 8% protein, senyawa organik lain dan garam anorganik terutama NaCl. Plasma darah berfungsi dalam pengaturan tekanan osmosis darah, sehingga dengan sendirinya jumlahnya dalam tubuh akan diatur.

2.

Sel-sel darah, yang terdiri atas :

Sel-sel darah adalah sel-sel yang hidup. Sel-sel darah tidak terbelah, melainkan langsung di ganti oleh sel-sel baru dari sumsum tulang belakang. a.

Eritrosit : sel darah merah (SDM)

Fungsi utamanya adalah pengangkutan oksigen, eritrosit juga berfungsi mengangkut karbondioksida dan ion hidrogen dalam darah, di dalam sistem sirkulasi. b.

Leukosit : sel darah putih (SDP)

Fungsi utamanya adalah sebagai sistem pertahanan tubuh dan diangkut oleh darah ke berbagai jaringan. c. Trombosit : keping darah Fungsi utamanya adalah mencegah tubuh kehilangan darah akibat perdarahan di dinding pembuluh darah.

1.2 1.

Rumusan Masalah Bagaimana proses pembentukan sel darah?

2. Apakah yang dimaksud dengan eritrosit? 3. Apakah yang dimaksud dengan leukosit? 4. Apakah yang dimaksud dengan trombosit?

1.3 1.

Tujuan Mengetahui proses pembentukan sel darah.

2.

Mengetahui pengertian eritosit beserta hal-hal yang berkaitan dengan eritrosit.

3.

Mengetahui pengertian leukosit beserta hal-hal yang berkaitan dengan leukosit.

4.

Mengetahui pengertian trombosit beserta hal-hal yang berkaitan dengan trombosit.

BAB II PEMBAHASAN 2.1

PEMBENTUKAN SEL DARAH (HEMOPOIESIS)

Hemopoiesis merupakan proses pembentukan komponen sel darah, dimana terjadi Proliferasi, Maturasi dan Diferensiasi sel yang terjadi secara serentak. · Proliferasi sel menyebabkan peningkatan atau pelipat gandaan jumlah sel, dari satu sel hematopoietik pluripotent menghasilkan sejumlah sel darah. ·

Maturasi merupakan proses pematangan sel darah.

· Diferensiasi menyebabkan beberapa sel darah yang terbentuk memiliki sifat khusus yang berbeda-beda.

2.1.1 Tempat Terjadinya Hemopoiesis Kantung kuning telur adalah tempat utama terjadinya hemopoiesis pada beberapa minggu pertama gestasi. Sejak usia enam minggu sampai bulan ke 6-7 masa janin, hati dan limpa merupakan organ utama yang berperan dan terus memproduksi sel darah sampai sekitar 2 minggu setelah lahir. Sumsum tulang adalah tempat yang paling penting sejak usia 6-7 bulan kehidupan janin dan merupakan satu-satunya sumber sel darah baru selama masa anak dan dewasa yang normal. Sel-sel yang sedang berkembang terletak di luar sinus sumsum tulang dan sel yang matang dilepaskan ke dalam rongga sinus. Pada masa bayi seluruh sumsum tulang bersifat hemopoietik, tetapi selama masa kanak-kanak terjadi pergantian sumsum tulang oleh lemak yang sifatnya progresif di sepanjang tulang panjang. Sehingga pada masa dewasa, sumsum tulang hemopoietik terbatas pada tulang rangka sentral serta ujung-ujung proksimal os femur dan humerus.

2.1.2 Sel Induk dan Progenitor Hemopoietik Sel induk hemopoietik adalah sel-sel yang akan berkembang menjadi sel-sel darah, termasuk sel darah merah (eritrosit), sel darah putih (leukosit), butir pembeku (trombosit), dan juga beberapa sel dalam sumsum tulangseperti fibroblast. Sel induk yang paling primittif sebagai sel induk pluripotent. Sel induk pluripotent mempunyai sifat : 1. Self renewal : kemampuan memperbarui diri sendiri sehingga tidak akan pernah habis meskipun terus membelah. 2.

Poliferatif : kemampuan membelah atau memperbanyak diri.

3.

Diferensiatif : kemampuan untuk mematangkan diri menjadi sel-sel dengan fungsi tertentu.

Menurut sifat kemampuan diferensiasinya maka sel induk hemopoietik dapat dibagi menjadi : 1. Pluripotent stem cell : sel induk yang mempunyai kemampuan untuk menurunkan seluruh jenis sel-sel darah. 2. Committed stem cell : sel induk yang mempunyai komitmen untuk berdiferensiasi melalui salah satu garis turunan sel. Contoh : sel induk mieloid dan sel induk limfoid. 3. Oligopotent stem cell : sel induk yang dapat berdiferensiasi menjadi hanya beberapa jenis sel. Contoh : CFU-GM yang dapat berkembang hanya menjadi sel-sel granulosit dan sel-sel monosit.

4. Unipotent stem cell : sel induk yang hanya mampu berkembang menjadi satu jenis sel saja. Contoh : CFU-E hanya dapat menjadi eritrosit, CFU-G hanya mampu berkembang menjadi granulosit. Hemopoiesis bermula dari suatu sel induk pluripoten bersama, yang dapat menyebabkan timbulnya berbagai jalur sel yang terpisah. Diferensiasi sel terjadi dari sel induk menjadi jalur eritroid, granulositik, dan jalur lain melalui progenitor hemopoietik terikat yang terbatas dalam potensi perkembangannya. Progenitor yang sangat dini diperiksa dengan melakukan biakan pada stroma sumsum tulang sebagai sel pemula biakan jangka panjang, sedangkan progenitor lanjut biasanya diperiksa pada media semi padat.

Gambar : diagram sel induk pliuripoten sumsum tulang dan jalur-jalur yang dilaluinya.

2.1.3 Stroma Sumsum Tulang Sumsum tulang membentuk lingkungan yang sesuai untuk pertumbuhan dan perkembangan sel induk. Sumsum tulang tersusun atas sel stroma dan jaringan mikrovaskuler. Sel stroma meliputi sel lemak (adiposa), fibroblas, sel retikulum, sel endotel dan makrofag. Sel-sel tersebut mensekresi molekul ekstraseluler seperti kolagen, glikoprotein (fibronektin dan trombospondin), serta glikosaminoglikan (asam hialuronat dan derivat kondroitin) untuk membentuk suatu matriks ekstraseluler. Selain itu, sel stroma mensekresi beberapa faktor pertumbuhan yang diperlukan bagi kelangsungan hidup sel induk.

2.1.4 Bahan-bahan Pembentuk Darah Bahan-bahan yang diperlukan untuk pembentukan darah adalah : a. Asam folat dan vitamin B12 : merupakan bahan pokok pembentuk inti sel. b.

Besi : sangat diperlukan dalam pembentukan hemoglobin.

c.

Cobalt, magnesium, Cu, Zn

d. Asam amino e. Vitamin lain : vitamin C, B kompleks, dan lain-lain.

Sumsum tulang yang normal merupakan bagian esensial dari hemopiesis. Apabila struktur atau fungsi sumsum tulang terganggu maka dapat menimbulkan kelainan. Gangguan sumsum tulang dapat terjadi oleh karena : a.

Kegagalan produksi sel : dijumpai pada anemia aplastik

b.

Kegagalan maturasi sel : dijumpai pada sindroma mielodispatik

c. Produksi sel-sel yang tidak normal : contoh , pada thalasemia, hemoglobinopati, dan lainlain. d. Hilangnya mekanisme regulasi yang normal, seperti pada : ·

Leukemia akut

·

Penyakit mieloproliferatif

·

Penyakit limfoproliferatif

Gangguan sumsum tulang menimbulkan berbagai jenis penyakit. Penyakit-penyakit yang mengenai sel induk hemopoietik : a.

Leukemia meiloid akut

b.

Leukemia meiloid kronik

c.

Sindroma preleukemia

d. Myelofibrosis with myeloid metaplasia e. Anemia aplastik f.

Syclic neutropenia

2.1.5 Faktor Pertumbuhan Hemopoietik Faktor pertumbuhan hemopoietik adalah hormon glikoprotein yang mengatur proliferasi dan diferensiasi sel-sel progenitor hemopoietik dan fungsi sel-sel darah matur. Faktor pertumbuhan dapat bekerja secara lokal di tempat produksinya melalui kontak antar sel atau bersirkulasi dalam plasma. Limfosit T, monosit dan makrofag serta sel stroma adalah sumber utama faktor pertumbuhan kecuali eritropoietin, yang 90%-nya disintesis di ginjal dan trombopoietin yang terutama diproduksi di hati.

Salah satu ciri kerja faktor pertumbuhan yang penting adalah bahwa dua faktor atau lebih dapat bekerja sinergis dalam merangsang suatu sel tertentu untuk berproliferasi atau berdiferensiasi. Kerja satu faktor pertumbuhan pada suatu sel dapat merangsang produksi faktor pertumbuhan lain atau reseptor faktor pertumbuhan. Faktor pertumbuhan dapat menyebabkan proliferasi sel, tetapi juga dapat menstimulasi diferensiasi, maturasi, menghambat apoptosis, dan mempengaruhi fungsi sel matur. Karakteristik umum faktor pertumbuhan mieloid dan limfoid : ·

Glikoprotein yang bekerja pada konsentrasi yang sangat rendah

·

Bekerja secara hirarkis

·

Biasanya dihasilkan oleh beberapa jenis sel

·

Biasanya mempengaruhi lebih dari satu jalur sel

·

Biasanya aktif terhadap sel induk/progenitor dan pada sel akhir fungsional

·

Biasanya menunjukkan interaksi sinergis atau aditif dengan faktor pertumbuhan lain

·

Seringkali bekerja pada sel neoplastik yang setara dengan suatu sel normal

· Kerja multipel : proliferasi, diferensiasi, maturasi, aktivasi fungsional, menghambat apoptosis.

2.1.6 Plastisitas Sel Induk Sel induk embrionik bersifat totipoten karena dapat menghasilkan semua jaringan tubuh. Sumsum tulang mengandung sel induk hemopoietik (yang akan menurunkan sistem limfoid dan meiloid) serta sel induk mesenkim. Sel induk mesenkim dapat berdiferensiasi menjadi otot, tulang (osteoblas), jaringan endotel vaskular, sel lemak, dan jaringan fibrosa tergantung pada keadaan biakan. Penelitian pada pasien dan hewan yang telah mendapat transplantasi sel induk hemopoetik telah menunjukkan bahwa sel donor dapat memberi konstribusi pada jaringan seperti neuron, hati, dan otot. Walaupun konstribusi sel sumsum tulang donor dewasa pada jaringan nonhemopoietik hanya sedikit. Faktor pertumbuhan hemopoietik : ·

Bekerja pada sel stroma : IL-1 & TNF

·

Bekerja pada sel induk pluripoten : faktor sel induk (SCF) & Ligan Fit (Fit-L)

·

Bekerja pada sel progenitor multipotensial : IL-3, GM-CSF, IL-6, G-CSF, Trombopoietin

·

Bekerja pada sel progenitor terikat : G-CSF, M-CSF, IL-5, Eritropoietin, Trombopoietin

2.1.7 Apoptosis Apoptosis adalah proses kematian sel fisiologik yang teratur. Pada proses ini, sel dirangsang untuk mengaktifkan protein intraseluler yang mengakibatkan terjadinya kematian sel. Proses ini adalah proses yang penting untuk mempertahankan hemeostasis jaringan dalam hemopoiesis dan perkembangan limfosit. Apoptosis disebabkan oleh kerja protease sistein intrasel disebut kaspase, yang diaktifkan setelah pembelahan dan menyebabkan digesti DNA oleh endonuklease serta disintegrasi rangka sel. Terdapat dua jalur utama yang dapat mengaktifkan kaspase. Jalur pertama adalah dengan memberi sinyal melalui protein membran seperti Fas atau reseptor TNF melalui domain kematian intraselulernya. Jalur kedua adalah melalui pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Setelah kematian, sel apoptotik menampilkan molekul yang menyebabkan terjadinya diingesti oleh makrofag. Banyak perubahan genetik terkait penyakit keganasan yang menyebabkan menurunnya kecepatan apoptosis sehingga ketahanan hidup sel memanjang. Contoh yang paling jelas adalah translokasi gen BCL-2 ke lokus rantai berat imunoglobulin pada translokasi di limfoma pusat folikel. Ekspresi berlebihan protein BCL-2 menyebabkan sel B ganas kurang rentan terhadap apoptosis.

2.1.8 Reseptor Faktor Pertumbuhan dan Transduksi Sinyal Faktor pertumbuhan berikatan dengan afinitas kuat pada reseptornya yang sesuai di sel target. Suatu molekul faktor pertumbuhan berikatan secara simultan dengan domain ekstraselular dua atau tiga molekul reseptor, yang mengakibatkan agregasi molekul reseptor tersebut. Agregasi reseptor menginduksi aktivasi JAK (Janus associated kinase) yang lalu memfosforilasi anggotaanggota penghantar sinyal dan aktivator famili transkripsi (STAT) dari faktor-faktor transkripsi. Di dalam inti, dimer STAT mengaktifkan transkripsi gen yang spesifik. Dengan demikian, faktor pertumbuhan mengatur fungsi sel mieloid dan limfoid melalui jalur JAK/STAT yang selanjutnya mengontrol ekspresi gen spesifik. Aktivasi JAK juga dapat mengawali jalur yang menyebabkan terjadinya proliferasi sel. Faktor pertumbuhan juga meningkatkan ketahanan hidup sel dengan menghambat kematian sel apoptotik. Kelompok faktor pertumbuhan kedua yang lebih kecil, yaitu faktor sel induk (SCF) dan M-CSF, berikatan dengan reseptor yang mempunyai domain mirip imunoglobulin ekstraseluler, yang

terhubung pada domain tirosin kinase sitoplasmik melalui suatu jembatan transmembran. Pengikatan faktor pertumbuhan menyebabkan terjadinya dimerisasi reseptor-reseptor ini dan aktivasi domain tirosin kinase.

2.1.9 Molekul Adhesi Molekul adhesi merupakan suatu keluarga besar molekul glikoprotein. Molekul adhesi memperantai perlekatan prekursor sumsum tulang, leukosit dan trombosit pada berbagai komponen matriks ekstraseluler, lapisan endotel, pada permukaan lain, dan satu sama lain. Terdapat 3 famili utama : 1. Superfamili imunoglobulin : reseptor sel T dan imunoglobulin serta molekul adhesi permukaan yang tidak tergantung antigen. 2. Selektin : terutama berperan dalam adhesi leukosit dan trombosit pada lapisan endotel selama inflamasi dan koagulasi. 3.

Integrin : berperan dalam adhesi sel pada matriks ekstraseluler.

Dengan demikian, molekul adhesi penting dalam menimbulkan dan mempertahankan respon inflamasi dan respon imun, serta dalam interaksi trombosit dengan dinding pembuluh serta leukosit dengan dinding pembuluh. Pola ekspresi molekul adhesi pada sel tumor dapat menentukan cara penyebaran dan lokalisasi jaringan. Molekul adhesi dapat juga menentukan apakah sel bersirkulasi atau tidak dalam aliran darah, atau sel tetap dalam jaringan. Molekul adhesi tersebut sebagian juga dapat menentukan apakah sel tumor rentan terhadap pertahanan imun tubuh atau tidak.

2.2

ERITROPOIESIS

2.2.1 Eritropoietin 2.2.1.1

Eritropoietin

Eritropoiesis diatur oleh hormon eritropoietin. Normalnya 90% hormon ini dihasilkan di sel interstisial peritubular ginjal dan 10% nya di hati dan tempat lain. Produksi eritropoietin meningkat pada anemia, jika karena sebab metabolik atau struktural, hemoglobin tidak dapat melepaskan O2 secara normal, jika O2 atmosfer rendah atau jika gangguan fungsi jantung atau paru atau kerusakan sirkulasi ginjal mempengaruhipengiriman O2 ke ginjal. Eritropoietin merangsang eritropoiesis dengan meningkatkan jumlah sel progenitor yang terikat untuk eritropoiesis.

Sebaliknya , peningkatan pasokan O2 ke jaringan (akibat peningkatan masa sel darah merah atau karena hemoglobin dapat lebih mudah melepaskan O2 dibandingkan normalnya) menurunkan dorongan eritropoietin. Kadar eritropoietin plasma dapat bermanfaat dalam penegakan diagnosis klinis. Contohnya kadar eritropoietin tinggi bila tumor yang mensekresi eritropoietin menyebabkan terjadinya polisitemia, tetapi kadarnya rendah pada penyakit ginjal berat atau polisitemia rubra vera.

2.2.1.2

Indikasi terapi eritropoietin

Eritropoietin rekombinan terbukti sangat berguna untuk mengobati anemia, akibat penyakit ginjal atau berbagai penyebab lain. Eritropoietin ini dapat diberikan secara intravena, atau lebih efektif secara subkutan. Indikasi utama adalah penyakit ginjal stadium akhir (dengan atau tanpa dialisis) dan pada keadaan ini suplementasi besi intravena seringkali juga dibutuhkan untuk mendapatkan respon yang terbaik. Sumsum tulang memerlukan banyak prekursor lain untuk terjadinya eritropoiesis yang efektif. Prekursor tersebut meliputi logam seperti besi atau kobalt, vitamin (khususnya vitamin B12, folat, vitamin C, vitamin B6, tiamin dan riboflavin), serta hormon seperti androgen dan tiroksin.

2.2.2 Hemoglobin 2.2.2.1

Sintesis hemoglobin

Fungsi utama eritrosit adalah membawa O2 ke jaringan dan mengembalikan CO2 dari jaringan ke paru. Untuk mencapai pertukaran gas ini, eritrosit mengandung protein khusus yaitu hemoglobin. Tiap eritrosit mengandung sekitar 640 juta molekul hemoglobin. Sintesis heme terutama terjadi di mitokondria melalui suatu rangkaian reaksi biokimia yang bermula dengan kondensasi glisin dan suksinil koenzim A oleh kerja enzim kunci yang bersifat membatasi kecepatan reaksi yaitu asam ɤ - aminolevulinat (ALA) sintase. Piridoksal fosfat (vitamin B6) adalah suatu koenzim untuk reaksi ini, yang dirangsang oleh eritropoietin. Akhirnya protoporfirin bergabung dengan besi dalam bentuk ferro (Fe2+) untuk membentuk heme, masing-masing molekul heme bergabung dengan satu rantai globin yang dibuat pada poliribosom. Suatu tetramer yang terdiri dari empat rantai globin masing-masing dengan gugus hemenya sendiri dalam suatu “kantung” kemudian dibentuk untuk menyusun satu melekul hemoglobin.

2.2.2.2

Fungsi hemoglobin

Eritrosit dalam darah arteri sistemik mengangkut O2 dari paru ke jaringan dan kembali dalam darah vena dengan membawa CO2 ke paru. Untuk melakukan pertukaran O2 dan CO2 eritrosit mempunyai protein khusus yang disebut hemoglobin. Pada saat molekul hemoglobin mengangkut dan melepas O2, masing-masing rantai globin dalam molekul hemoglobin bergerak pada satu sama lain.

2.2.2.3

Methemoglobinemia

Adalah suatu keadaan klinis dengan terdapatnya hemoglobin dalam sirkulasi yang mengandung besi dalam keadaan teroksidasi (Fe3+) dan bukan Fe2+ seperti biasa. Keadaan ini timbul akibat defisiensi NADH tereduksi yang bersifat herediter, diaforase atau diwariskannya hemoglobin yang secara struktur abnormal (Hb M).

2.2.3 Eritrosit 2.2.3.1

Sistem eritroid

Sistem eritroid terdiri atas sel darah merah atau eritrosit dan prekursor eritroid. Unit fungsional dari sistem eritroid ini dikenal sebagai eritron yang mempunyai fungsi penting sebagai pembawa oksigen. Prekursor eritroid dalam sumsum tulang berasal dari sel induk hemopoietik, melalui jalur sel induk meiloid, kemudian menjadi sel induk eritroid, yaitu BFU-E dan selanjutnya CFU-E. Prekursor eritroid yang dapat dikenal secara morfologik konvensional dalam sumsum tulang dikenal sebagai pronormoblast, kemudian berkembang menjadi basophilic (early normoblast). Sel ini kemudian kehilangan intinya, masih tertinggal sisa-sisa RNA, yang jika di cat dengan pengecatan khusus akan tampak, seperti jala sehingga disebut retikulosit. Retikulosit akan dilepas ke darah tepi, kehilangan sisa RNA sehingga menjadi eritrosit dewasa. Proses ini dikenal sebagai eritropoiesis, yang terjadi dalam sumsum tulang. Apabila sumsum tulang mengalami kelainan, misalnya fibrosis, eritropoiesis terjadi di luar sumsum tulang, seperti di lien dan hati, maka proses ini disebut sebagai eritropoiesis ekstraseluler.

Proses pembentukan eritrosit memerlukan : a.

Sel induk : CFU-E, BFU-E, normoblast (eritoblast)

b.

Bahan pembentuk eritrosit : besi, vitamin B12, asam folat, protein dan lain-lain.

c.

Mekanisme regulasi : faktor pertumbuhan hemopoietik dan hormon eritropoetin.

Eritrosit hidup dan beredar dalam darah tepi rata-rata selama 120 hari. Setelah 120 hari eritrosit mengalami proses penuaan kemudian dikeluarkan dari sirkulasi oleh sistem RES. Apabila destruksi eritrosit terjadi sebelum waktunya ( Arteri > Arteriolum > Pembuluh nadi (arteri) kapiler Dari seluruh tubuh darah kembali ke jantung melalui pembuluh balik (vena). Dinding pembuluh balik lebih tipis dibandingkan dinding pembuluh nadi. Pembuluh balik besar ada dua macam, yaitu pembuluh balik besar atas (untuk mengembalikan darah dari kepala dan tangan) dan pembuluh balik besar bawah (untuk mengembalikan darah dari kaki dan badan). Pembuluh nadi dan pembuluh balik bercabang-cabang beberapa kali hingga pembuluh kapiler yang ukurannya sangat kecil. Pembuluh kapiler hanya dapat dilalui oleh satu butir sel darah merah saja. Sedangkan darah yang mengalir menuju jantung dibawa oleh pembuluh darah vena atau pembuluh balik. Pembuluh darah vena mengandung CO2, sedikit oksigen (O2), dan sedikit sari makanan, kecuali pada vena paru-paru yang mengandung lebih banyak O2 dan sari makanan. Alur peredaran darah dari bagian tubuh lain ke jantung yang dibawa oleh vena adalah sebagai berikut. Pembuluh vena kapiler > Venolus > Vena paru-paru > Jantung Peredaran Darah Sistem peredaran darah pada manusia dapat dibagi menjadi dua bagian, yaitu peredaran darah paru-paru (peredaran darah kecil) dan peredaran darah sistemik (peredaran darah besar). Karena dua sistem peredaran darah disebut system peredaran darah ganda.

Skema peredaran darah pada manusia, yaitu (a) peredaran darah paru-paru atau peredaran darah kecil dan (b) peredaran darah sistemik atau disebut juga peredaran darah besar. Peredaran darah kecil merupakan peredaran darah dari bilik kanan jantung menuju paru-paru dan akhirnya kembali lagi ke jantung pada serambi kiri. Pada peredaran darah kecil inilah darah melakukan pertukaran gas di paru-paru. Darah melepaskan karbon dioksida dan mengambil oksigen dari alveoli paru-paru. Oleh karena itu, darah yang berasal dari paru-paru ini banyak mengandung oksigen. Darah yang banyak mengandung zat sisa metabolisme dan karbon dioksida kembali ke serambi kanan jantung melalui pembuluh balik. Peredaran darah besar ini mengalir dari jantung ke seluruh tubuh, kemudian kembali lagi ke jantung. Peredaran darah manusia selalu melalui pembuluh darah. Oleh karena itu, peredaran darah manusia disebut peredaran darah tertutup. Gambar sistem peredaran darah berikut akan membantu kamu untuk lebih memahami peredaran darah manusia. Peredaran Limfa Darah selalu mengalir di dalam pembuluhnya. Selain darah ada pula suatu cairan yang mengalir di seluruh jaringan tubuh, namun tidak selalu mengalir dalam pembuluh. Cairan ini disebut cairan limfa atau cairan getah bening. Cairan limfa mengandung sel darah putih, fibrinogen, dan keping darah yang ketiganya berfungsi dalam proses pembekuan darah dan mencegah infeksi. Cairan limfa masuk ke dalam pembuluh limfa. Berbeda dengan pembuluh darah yang memiliki peredaran tertutup, pembuluh limfa memiliki peredaran terbuka. Alasannya, pembuluh limfa merupakan pembuluh kecil yang ujungnya terbuka. Terdapat dua pembuluh limfa besar dalam tubuh manusia, yaitu pembuluh limfa kanan dan pembuluh limfa kiri. Pembuluh limfa kanan berfungsi mengumpulkan limfa yang berasal dari jantung, dada, paru-paru, kepala, leher, dan lengan bagian atas. Pembuluh limfa kiri berfungsi mengumpulkan limfa yang berasal dari bagian-bagian tubuh yang tidak masuk ke dalam pembuluh limfa kanan. Cairan limfa dari kedua pembuluh limfa ini masuk ke pembuluh balik untuk dibawa ke jantung. Di bagian tubuh tertentu, misalnya di ketiak, leher, dan pangkal paha, pembuluh limfa membentuk simpul yang disebut nodus limfa. Jika ada bagian tubuh yang terluka, limfa dari kelenjar yang terdekat dengan luka tersebut akan bereaksi dan membengkak. Tekanan Darah Tekanan darah adalah tekanan yang terjadi saat darah dipompa oleh jantung guna dialirkan ke tempat tertentu. Adapun proses terjadinya tekanan darah pada jantung adalah sebagai berikut. Jantung berkerut > darah dipompa masuk ke dalam pembuluh nadi tekanan darah menjadi maksimum. Tekanan darah maksimum disebut dengan sistol. Jantung mengendur/relaksasi > darah tidak dipompa > tekanan darah minimum. Tekanan darah minimum disebut sebagai tekanan diastol. Tekanan darah normal bagi individu berusia antara 20-35 tahun adalah sebagai berikut. Sistol : 120 mmHg Diastol : 80 mm Hg

Sedangkan tekanan darah tidak normal antara lain: Tekanan darah tinggi: sistol atau diastol atau keduanya di atas batas normal, misalnya 170/100 mmHg (sistol 170 mmHg; diastol 100 mmHg). Tekanan darah rendah: sistol atau diastol atau keduanya di bawah batas normal, misalnya 100/60 mmHg (sistol 100 mmHg; diastol 60 mmHg). Tekanan darah seseorang dipengaruhi oleh banyak faktor sehingga tekanan darah normal antara individu satu dengan lainnya belum tentu sama. Spigmomanometer digunakan untuk mengukur tekanan darah. Gangguan Sistem Peredaran Darah Terdapat beberapa gangguan atau penyakit pada system peredaran darah. Gangguan ini bisa terjadi pada darah, jantung, pembuluh darah, atau tekanan darah. Gangguan tersebut dapat terjadi karena keturunan (genetis), penyakit, atau karena gaya hidup individu yang bersangkutan. Gangguan yang Berhubungan dengan Darah Anemia, merupakan penyakit kekurangan sel darah merah atau eritrosit. Penyakit ini dapat disebabkan oleh beberapa hal. Misalnya, tubuh kekurangan zat besi, akibatnya proses pembentukan darah menjadi terhambat. Penyebab lainnya antara lain rendahnya kadar hemoglobin dalam darah atau terkena penyakit infeksi cacing Leukimia atau kanker darah, terjadi karena sel darah putih (sel limfosit B) mengalami kelainan sehingga tidak berfungsi sebagaimana mestinya. Selain itu, sel tersebut juga mengalami pembelahan yang tidak terkendali Thalasemia, penyakit keturunan di mana tubuh tidak mampu memproduksi hemoglobin dan sel darah merah. Akibatnya penderita mengalami anemia. AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Penyakit AIDS disebabkan oleh virus, yaitu HIV (Human Immunodeficiency Virus) yang menyerang sel darah putih manusia. Pada pengidap penyakit AIDS, sel darah putihnya lebih cepat mati dan tidak berfungsi. Hal tersebut terjadi karena penyakit AIDS merupakan penyakit yang menyerang system kekebalan tubuh sehingga kekebalan tubuh tidak berfungsi. Jika terkena infeksi atau suatu penyakit yang ringan sekalipun, sistem kekebalan tubuhnya tidak akan bekerja. Akhirnya penderita dapat mengalami kematian. Gangguan yang Berhubungan dengan Jantung dan Pembuluh Darah Penyakit Jantung, Gangguan jantung merupakan gangguan kerja jantung dalam memompa darah. Penyebabnya, antara lain kelebihan kolesterol. Kolesterol yang berlebihan akan menyumbat pembuluh nadi sehingga menghambat aliran darah. Penyebab lain adalah kegemukan (obesitas). Tubuh orang gemuk memiliki banyak lemak dan darahnya banyak mengandung kolesterol sehingga rawan penyumbatan pembuluh darah. Oleh sebab itu, kerja jantung menjadi lebih berat dalam memompa darah. Pada kasus gagal jantung terjadi penurunan kerja atau kontraksi jantung. Akibatnya, volume darah dalam jaringan tubuh kurang karena jantung tidak bisa memompa darah dalam jumlah yang semestinya. Gejala umum orang yang berpenyakit jantung adalah nyeri di bagian dada, sesak, dan cepat lelah. Hemofili, adalah penyakit kekurangan atau tidak adanya zat antihemofili sehingga darah si penderita sulit membeku. Akibatnya jika si penderita hemofili (hemofilia) mengalami luka pendarahan, darah akan terus mengalir dan sulit membeku.

Penyakit Kuning pada Bayi, Bayi yang lahir dengan kulit berwarna kekuningan dapat terjadi karena rusaknya sel-sel darah merah pada bayi tersebut. Tekanan Darah Tinggi atau hipertensi. Penyakit ini muncul karena adanya penyempitan pembuluh darah arteri sehingga tekanan darah menjadi meningkat. Pada beberapa kasus, tekanan darah tinggi disertai dengan gejala stroke. Selain faktor genetis, penyakit ini juga dipicu oleh pola makan yang tinggi kadar lemak dan zat kapur. Konsumsi makanan yang mengandung lemak dan zat kapur dalam kadar tinggi dapat mengakibatkan penebalan dinding pembuluh darah yang menyebabkan penyempitan pembuluh darah. Tekanan Darah Rendah atau hipotensi dapat disebabkan oleh keletihan. Tekanan darah rendah pada ibu hamil dapat mengakibatkan janin yang dikandung mengalami penurunan tingkat kecerdasan. Gejala tekanan darah rendah antara lain pusing, pingsan, dan tubuh lemah atau letih. Trombus dan Embolus, merupakan penyakit terhentinya pembuluh utama yang berfungsi menghantarkan O2 ke otot jantung. Penyakit ini terjadi karena adanya penggumpalan atau infeksi pada katup jantung sehingga katup jantung tidak dapat menutup lagi dan bocor. Sklerosis, merupakan penyakit mengerasnya pembuluh darah arteri karena timbunan lemak dan zat kapur. Pengerasan ini selanjutnya akan menimbulkan hipertensi. Pengendapan oleh zat lemak disebut atherosclerosis dan pengendapan oleh zat kapur disebut arteriosclerosis. Varises, merupakan penyakit pelebaran pembuluh darah yang terjadi pada bagian tertentu, misalnya pada betis. Ambeien atau Hemoroid sering dijumpai pada pria. Ambeien terjadi karena adanya pembengkakan atau pelebaran pembuluh darah pada ujung rectum atau anus Ketika orang beristirahat, jantung memompa 5–6 liter darah tiap menit. Olahraga ringan menyebabkan jantung memompa 7–8 liter darah tiap menit. Sedangkan olahraga berat memacu darah memompa 30 liter darah tiap menit. (Dikutip seperlunya dengan perubahan dari: Hamparan Dunia Ilmu Time Life: Tubuh Manusia, Tira Pustaka, 2002). Warna biru (memar) di kulit pada saat kamu terluka atau terkena benturan sebenarnya merupakan proses pembekuan darah yang terjadi di dalam jaringan tubuh. Darah akibat luka tidak keluar karena bagian permukaan tubuh tidak tergores. Darah hanya merembes keluar dari pembuluh dan berada di jaringan, kemudian membeku di dalam daging atau jaringan di bawah kulit. Darah yang membeku merupakan sel mati yang kemudian akan dimakan oleh sel-sel imun, antara lain sel-sel monosit sehingga akhirnya hilang dan memar menjadi sembuh. Kini telah tersedia alat pacu jantung bagi penderita yang memiliki jantung yang lemah. Alat pacu jantung ini memicu kontraksi otot jantung secara teratur. Alat ini di tanam dekat jantung dan baterai diganti secara berkala. Sumber: Aku dan Tubuhku,2006 Trombosit, berbentuk bulat atau oval yang berasal dari sel besar tertentu dalam sumsum tulang yang disebut megakariosit. Jumlahnya berkisar dari 200.000 sampai 500.000 per mm3 atau lebih. Trombosit yang lebih kecil daripada sel darah, bertugas untuk beberapa tujuan yang berguna. Selain untuk pembekuan darah trombosit juga membantu menyumbat kebocoran yang terjadi di dalam pembuluh darah kecil yang disebut pembuluh rambut.