Hemoglobinopatias JM

Hemoglobinopatías hemoglobina

o

anemia

por

defectos

de

la

Las hemoglobinopatías son defectos de la hemoglobina que, en su gran mayoría, se transmiten con la herencia (hemoglobinopatías congénitas). Existe también un grupo reducido de hemoglobinopatías que pueden aparecer en el curso de ciertas enfermedades (hemoglobinopatías adquiridas). Las hemoglobinopatías congénitas obedecen a mutaciones en los genes que codifican la síntesis de cadenas de globina, y su consecuencia puede ser: 

Síntesis de una hemoglobina anómala, estructuralmente diferente a la hemoglobina normal (hemoglobinopatías estructurales).



Disminución de (talasemias).



Ambos defectos simultáneamente (hemoglobinopatías talasemias).



Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (PHHF).

la

síntesis

de

hemoglobina

normal

Alteraciones genéticas de la molécula de Hb que se demuestran por cambios en las características químicas, en la movilidad electroforética o en otras propiedades físicas. I.

Hemoglobinopatías estructurales Una hemoglobinopatía estructural obedece a una alteración en la secuencia de los aminoácidos de una de sus cadenas globínicas (estructura primaria), cuya consecuencia puede ser una alteración de las propiedades moleculares (físicas o químicas). Aunque el sufijo ≪patía≫ hace pensar en que todas estas hemoglobinopatías se traducen en un padecimiento para el enfermo, es decir, en enfermedad, esto no es así, ya que en su gran mayoría son asintomáticas, es decir, que el cambio estructural carece de repercusión clínica. La hemoglobinopatía estructural de mayor importancia clínica es, sin duda, la HbS (anemia falciforme), ya que supone un grave problema de salud pública en muchos países del mundo. Según la Organización Mundial de la

Salud (OMS), este problema puede agravarse aún más si no se aplican medidas preventivas mediante consejo genético.

Anemia falciforme Anemia hemolítica crónica que se presenta casi exclusivamente en individuos de raza negra, caracterizada por hematíes falciformes, debido a la herencia homocigota de Hb S. Como consecuencia de esta mutación, cuando la hemoglobina se desoxigena (desoxi-Hb) sufre un proceso espontaneo de polimerización por el que adopta la estructura de un gel paracristalino, conocido como cuerpo tactoide. Esta alteración configura una estructura cilíndrica insoluble y rígida que modifica drásticamente la forma del eritrocito, el cual adopta una morfología que recuerda una hoz (sickle).

En homocigotLas manifestaciones clínicas se deben tanto a la anemia como a los episodios vasooclusivos que ocasionan isquemia tisular e infarto. El crecimiento y el desarrollo están alterados y se incrementa la susceptibilidad a las infecciones. La anemia, en general grave, es muy variable de un paciente a otro; la mayoría presenta ictericia leve (nivel de bilirrubina de 2-4 mg/dl [34-68 mmol/l]). La anemia puede exacerbarse en los niños por secuestro agudo de células falciformes en el bazo.

Otras alteraciones de la membrana del drepanocito son una elevada tendencia a adherirse al endotelio vascular, y una mayor sensibilidad al efecto de los fagocitos. Esta mayor adherencia de los drepanocitos al endotelio vascular resulta facilitado por sustancias como la trombospondina, resultado de la activación plaquetaria y la fibronectina.

Manifestaciones clínicas Los pacientes pueden presentar un desarrollo deficiente y suelen tener un tronco relativamente corto con extremidades largas y un cráneo en torre. Es característico el ensanchamiento del díploe de los huesos del cráneo y el aspecto en rayos de sol de las trabeculaciones diploicas. Los huesos largos muestran a menudo engrosamiento cortical, densidades irregulares y neoformación ósea en el interior del canal medular. La cardiomegalia es habitual, con un cono pulmonar prominente. Los ruidos cardíacos pueden simular una cardiopatía reumática o congénita. Es frecuente la colelitiasis. Las crisis aplásicas ocurren cuando la eritropoyesis medular disminuye durante infecciones agudas (especialmente víricas). Los infartos óseos provocan crisis dolorosas, el complejo sintomático más común en los estados de Hb S-S, S-A y S-C. El dolor en huesos largos (p. ej., pretibial) es la queja más frecuente; en los niños es habitual y típico un dolor intenso en manos y pies (p. ej., síndrome de manos y pies). Pueden aparecer artralgias con fiebre y es frecuente la necrosis avascular de la cabeza femoral. También suelen observarse úlceras sobreelevadas crónicas en la región de los tobillos. Los episodios de dolor abdominal intenso con vómitos pueden simular trastornos abdominales graves; estas crisis dolorosas se asocian generalmente a dolor de espalda y articular.

La hemiplejía, la parálisis de los pares craneales y otras alteraciones neurológicas pueden deberse a oclusión de los principales vasos intracraneales. Las infecciones, en particular las neumocócicas, son frecuentes, sobre todo en los primeros años de la infancia, y conllevan una elevada tasa de mortalidad. A veces se produce una hematuria unilateral (de mecanismo desconocido y, por lo general, procedente del riñón izquierdo), que es autolimitada; el reconocimiento del estado falciforme heterocigoto debe explicar la hemorragia unilateral, evitando en consecuencia una nefrectomía innecesaria. La necrosis papilar renal típica también es más frecuente en la anemia de células falciformes. Hemoglobinopatía inestable Las hemoglobinas inestables obedecen a sustituciones de aminoácidos en lugares críticos de la molécula que, al disminuir su solubilidad, facilitan la formación de complejos de hemoglobina precipitada y desnaturalizada que reciben el nombre de cuerpos de Heinz. La hemoglobinopatía inestable más frecuente y primeramente descrita es la Hb Koln, ampliamente distribuida por toda la geografía mundial, con especial incidencia en España. Le siguen en frecuencia la Hb Hammersmith, Hb Genova y Hb Zurich. La expresividad clínica de estas diferentes hemoglobinas inestables es variable, siendo la más grave la Hb Hammersmith y la más leve la Hb Zurich que, prácticamente, es asintomática. La inestabilidad molecular en este tipo de variantes puede ser debida a diferentes clases de mutaciones en lugares críticos de la molécula: 

Sustituciones aminoacídicas en la cavidad del grupo hemo (Hbs Hammersmith, Koln)



Mutaciones que afectan a la estructura secundaria de la cadena globínica (Hbs Duarte, Santa Ana, Madrid, Genova)



Sustituciones de un residuo apolar interno por otro polar, alterando la estructura terciaria (Hbs Bristol, Volga)



Mutaciones que alteran las superficies de contacto α/β provocando una disociación de las cadenas globínicas (Hbs Philly, Tacoma, Khartoum).

En la mayoría de los casos, el resultado de estas alteraciones es la precipitación de la Hb con la formación de cuerpos de inclusión intraeritrocitarios o cuerpos de Heinz. La formación de cuerpos de Heinz se inicia con la oxidación de hierro hemínico y la formación de metahemoglobina, fenómeno que va acompañado de la liberación del radical su peróxido (O2-). Según la mutación y después de la formación de metahemoglobina, la formación de cuerpos de Heinz puede hacerse por dos mecanismos diferentes: 

Disociación de las subunidades hemoglobínicas, seguida de deshumanización y precipitación de la globina



Formación de hemicromos o moléculas de metahemoglobina en las que la quinta y la sexta valencia de coordinación del ion férrico se hallan unidas a la cadena de globina.

La hemoglobina inestable más frecuente es la Hb Koln, que cursa con anemia hemolítica crónica, casi siempre de poca intensidad. En otros casos, la hemolisis puede ser más intensa (Hb Hammersmith) o ir acompañada de diseritropoyesis (Hb Indianapolis). Algunas hemoglobinopatías cuya manifestación clínica principal es la cianosis (HbM Saskatoon, HbM Hyde Park, HbM Boston) o la poliglobulia (HbM Bethesda) también pueden ir acompañadas de cierto grado de inestabilidad molecular y hemolisis crónica, casi siempre bien compensada. La intensidad del cuadro clínico depende de varios factores:   

Grado de inestabilidad Tendencia a formar meta-Hb Afinidad por el oxigeno

Son relativamente frecuentes las crisis de eritroblastopenia por infección del parvovirus humano B19. Hemoglobinopatías con afinidad alterada por el oxigeno Afectan a regiones de la molécula relacionadas con los cambios conformacionales que acompañan al proceso de fijación reversible del oxígeno molecular. Pueden ser de dos tipos: hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el oxígeno, que dificultan la liberación del oxígeno hacia las células y, por tanto, la oxigenación celular, o hemoglobinopatías con disminución de la afinidad por el oxígeno, que fijan poco oxígeno, pero lo liberan muy rápidamente hacia las células. En el primer caso, existe siempre una respuesta del organismo a la hipoxia de los tejidos, con aumento de la eritropoyesis y de los eritrocitos circulantes (eritrocitosis). Algunos ejemplos de este tipo de hemoglobinopatías son la Hb Cubujuqui, Hb Suresnes o Hb Kansas. En el segundo, sucede el fenómeno inverso, y puede observarse un moderado descenso relativo de la

concentración de hemoglobina (anemia). Su frecuencia es muy inferior al primer tipo. Metahemoglobinemias En este tipo de hemoglobinopatías, la mutación estabiliza de forma permanente el hierro de los grupos hemo implicados en estado oxidado, impidiendo la fijación reversible del oxígeno molecular. Aunque la hemoglobina mutada (hemoglobinopatía M) solo tiene inutilizados la mitad de sus grupos hemo para el transporte de oxígeno, carece de función, y su presencia en la sangre va acompañada de metahemoglobinemia y cianosis. Hemoglobinopatías talasemias

que

se

expresan

como

En este caso, la mutación responsable del cambio estructural produce también una disminución de la síntesis de la cadena de globina por lo que junto a la posible alteración debida a la mutación estructural coexiste un síndrome talasémico que a veces constituye la manifestación clínica principal.

II.

Un ejemplo característico hemoglobinopatía es la HbE. Talasemias

de

este

tipo

de

Talasemias α, β, δβ La talasemia constituye, en realidad, un grupo heterogéneo de defectos congénitos de la hemoglobina con expresividad clínica variable (síndromes talasémicos), cuya consecuencia es la disminución o ausencia de la síntesis de cadenas de globina estructuralmente normales. Su mecanismo de transmisión hereditaria es autosómico dominante, pero como se expresan ambos genes, el normal y el patológico, se le atribuye un carácter codominante. Las formas mejor caracterizadas y clínicamente más importantes de talasemia son la α, β y αβ-talasemia. La α-talasemia constituye la alteración genética más frecuente en la población mundial, y está ampliamente extendida a través de los países mediterráneos.

La α-talasemia es el resultado de la disminución de cadenas α-globina de la HbF (α2γ2) y de la HbA adulta (α2β2). Las formas más frecuentes de α-talasemia son las que se asocian con anemias microcíticas e hipocromas no ferropénicas sin expresividad electroforética (microcitosis familiares atípicas), y las más graves son la hemoglobinopatía H y la hidropesía fetal, que vienen determinadas por la presencia de HbH y Hb Bart, respectivamente. La β-talasemia es el resultado de una disminución en la producción de cadenas β de la globina, y según la intensidad de esta disminución puede clasificarse en β+-talasemia (ausencia total de síntesis de cadenas β-globina) β--talasemia (síntesis deficiente o parcial de cadenas β-globina). La diferente expresividad clínica de la β-talasemia resulta de la combinación de ambas posibilidades o de cada una de ellas con el gen normal, y la participación de ambas formas bajo diferentes combinaciones da lugar a los fenotipos talasémicos hasta ahora conocidos. La β-talasemia tiene su origen, principalmente, en mutaciones puntuales que afectan al gen β-globina situado en el cromosoma 11, y pueden producir defectos en la transcripción, maduración (procesamiento) o traducción del RNAm. Clínicamente, la β-talasemia puede clasificarse en tres grandes grupos: 

Talasemia mínima o rasgo talasémico (asintomática)



Talasemia menor (anemia discreta o inexistente, con disminución del VCM)



Talasemia intermedia (anemia microcítica intensidad variable \esplenomegalia)



Talasemia mayor o enfermedad de Cooley (anemia hemolítica crónica e intensa con esplenomegalia gigante y requerimiento transfusional).

de

La δβ-talasemia presenta una disminución o desaparición de la síntesis de cadenas δ y β. Su incidencia es mucho menor que la β-talasemia, pero al igual que esta,

constituye también una forma de talasemia heterogénea tanto clínica como molecularmente.

muy

La δβ-talasemia se divide en δβ+ y δβ0 talasemia, según el grado de síntesis de las cadenas δ y β por parte del cromosoma afectado. La δβ-talasemia, normalmente, obedece a largas deleciones que implican el cluster β-globina y eliminan los dos genes δ y β dejando intacto uno o los dos genes y, por lo que se produce una síntesis compensadora de cadenas γ(HbF) superior a la que se observa en la βtalasemia. El déficit de síntesis de cadenas α o β tiene tres consecuencias: 

Disminución de la concentración intraeritrocitaria de hemoglobina y de VCM (microcitosis e hipocromía)



Formación de precipitados de la globina en exceso en el interior de los eritroblastos (eritropoyesis ineficaz)



Disminución de la supervivencia en la circulación de los eritrocitos talasémicos (hemolisis).

Tanto la eritropoyesis ineficaz como la hemolisis obedecen a la formación de precipitados de globina que lesionan los eritroblastos y facilitan su eliminación precoz, antes de terminar el proceso madurativo y la membrana de los eritrocitos, disminuyendo su supervivencia en la circulación. En cualquiera de estos casos, la consecuencia es una anemia que estimula la absorción de hierro y aumenta la síntesis de eritropoyetina (Epo). Como consecuencia de la mayor absorción de hierro, se produce un estado de sobrecarga férrica con peligro de lesión de tejidos vitales como hígado, páncreas o corazón. Este estado de sobrecarga férrica viene, a su vez, incrementado por efecto de las frecuentes transfusiones tal como sucede, por ejemplo, en la anemia de Cooley. Por su parte, la anemia estimula la síntesis de Epo, cuya concentración plasmática aumenta varias veces su valor fisiológico dando lugar a un estado de hiperplasia eritroide permanente.

El predominio de uno u otro de estos mecanismos fisiopatológicos depende mayoritariamente del genotipo o de las características de la mutación implicada, lo que explica también el elevado polimorfismo clínico de los llamados síndromes talasémicos. Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (PHHF) La PHHF constituye, al igual que los síndromes talasémicos anteriormente descritos, un grupo muy heterogéneo de trastornos, cuya característica más común es la persistencia de la síntesis de HbF durante la vida adulta. No obstante, se diferencia fundamentalmente de los síndromes talasémicos en que carece de expresividad clínica, ya que el aumento de cadenas γ permite compensar el desequilibrio creado por el exceso de cadenas α. El conocimiento de esta forma de talasemia se ha beneficiado con el empleo de la biología molecular, que ha demostrado la estrecha relación existente entre la PHHF y la δβ-talasemia. Existen dos grandes formas de PHHF: delecional y no delecional. La forma delecional se caracteriza por un aumento simultáneo de ambas cadenas γ de globina (Aγ y Gγ), y la no delecional, por el aumento exclusivo de una de ellas (Aγ o Gγ). . A diferencia de las formas delecionales, las no delecionales afectan a poblaciones y razas mucho más diversas, y se han observado tanto en el área mediterránea (Italia y Grecia, principalmente) como en el norte de Europa (PHHF Británica), China, Japón y en negros americanos. La gran mayoría de estas formas no delecionales de PHHF obedece a mutaciones en las regiones promotoras situadas en posición 5' con respecto a los genes Aγ y Gγ. En general, estas mutaciones modifican la expresión del gen Aγ o Gγ, según su localización en la correspondiente región promotora.