Hematología Manual Básico Razonado 4°ed
August 18, 2022 | Author: Anonymous | Category: N/A
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CUARTA EDICIÓN
HEMATOLOGÍA Manual básico razonado
J E S U S F. S A N M I G U E L
FE R M IN S A N C H E Z -G U IJO
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HEMATOLOGIA
Manual básico razonado Cuarta edición
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HEMATOLOGÍA Manual básico razonado Cuarta edición
Je sú s F. F. San M igu el Izq uierdo Catedrático de Medicina (Hematología) Director de Medicina Clínica y Tra Traslaci slacional onal Universidad de Navarra
Fermín Sánchez-Guijo Martín Profesor Asociado de Ciencias de la Salud Universidad de Salamanca Médico Adjunto de Hematología Hospital Universitario de Salamanca
ELSEVIER Amsterdam Barcelona Beijing Boston Filadelfia Londres Madrid México Milán Munich Orlando París Roma Sidney Tokio Toronto
ELSEVIER
Primera edición, 1998 Segunda edición, 2002 Tercera edición, edición, 200 9 Cuarta edición, 2015 © 2015 Elsevier España, S.L.U. Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.° - 08029 Barcelona Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quie n fotocopia un libro, en las circunstancias previstas previstas por la le ley, y, delinque y contribuye a la «no «no»» existenci existenciaa de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente legalmente protegido por los de derechos rechos de pro piedad intelectual. Cu alquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. ISBN (versión impresa): impresa): 978-84-9022-826- 5 ISBN (vers (versión ión el electróni ectrónica): ca): 978-8 4-9022-861-6 Depósito legal (versión impresa): B. 9.491-2015 Depósito legal (versión electrónica): B. 9.492-2015 Servicios editoriales: Fotoletra, S.A. Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aume nten nuestros conocimientos gracia graciass a la investig investigación ación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármac fármacos. os. E n consecuencia, se recomienda a los lectore lectoress que analicen lo loss últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para com probar la dosis recomendada, la ví víaa y duración de la administración y las contraindicaci contraindicaciones. ones. Es responsabilidad ineludible del médico determ inar las dosis dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente, en fun ción de su experi experiencia encia y del conocimiento de cada caso concreto. concreto. N i los editor editores es ni los direct directores ores asumen responsabili responsabilidad dad alguna por los daños que pudieran generarse a personas personas o propiedades como consecuencia del con tenido de esta obr obra. a. El editor
A la memoria del Profesor D. Antonio López Borrasca (1926-2008), por haber sabido tran sm itir a cuantos le rodearon su pasión por la Hematología, la importancia de una buena enseñanza y el respeto ilusión por los alumnos. Esas premisas son la razón de ser de estas páginas.
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Indice de capítulos Colaboradores.............................................................................................................. In trod tr od uc ció n.............. n....................... .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ................. ........ A br ev iatu ia tu ra s............. s...................... .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ......... 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.
H em ato poye po yesis sis......... .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ........... Anem An emia ia fe rr o pé n ic a.............. a....................... .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .............. ..... Anem An emia ia me galob ga lob lástic lás tica........... a................... ................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ............. .... Ane Anemias mias hemo he molític lític as............. as...................... .................. ................. ................ ................ ................ ................. .................. .................. ........... Otra Otrass anemias: anemias secundarias a otra enfermedad y anem ias si sidd er ob lást lá stic icas as ........ ................. ................. ................ ................ ................ ................. .................. .................. .............. ..... Sínd rom romes es m ielo ie lo di sp lási lá sico co s............. s..................... ................ ............... ................ .................. .................. .................. .............. ..... Aplasia medular y erit eritroblastopenias roblastopenias........ ................. ................. ............... ................ .................. .................. ............ ... Altera Alteracion ciones es ddee los gra nu loc itos ..................................................................... Ter Terapia apia an tin ti n eo p lási lá sica ca ........ ................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ............... ...... Ne Neopl oplasia asiass mielopr mieloproliferati oliferativas vas cró crónic nic as.............. as....................... .................. .................. .................. ................. ........ Leu Leucem cemias ias ag u da s............. s..................... ................ ................ ................ ................. .................. .................. .................. .................. ............... ...... Sínd rom romes es lin fop rolife ro life rativo rat ivos............ s.................... ................ ................ ................. .................. .................. .................. ............. Lin Linfom fom as no H o d g k in .......... ................... .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ............. .... Lin fom a de H o d g k in .................. ........................... .................. .................. .................. .................. .................. .................. ................. ........ Gam Ga m ma mapa patía tíass mo no noclo clona nales les......... .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .............. .....
16 16.. 17. 18. 19 19.. 20. 21. 22. 23. 24.
................. .................. .................. ........... Enfermedades del sistema mononuclear fagoc ítico ........ Adenopatías y e sp len le n om eg alia al ia......... .................. ................. ................ ................ ................ ................. .................. ............. .... Traspl Trasplante ante de proge progenitore nitoress hema he matop topoyé oyé tico ticos......... s.................. .................. .................. .................. ............ ... Fisiopatología de la coag ulac ión .......... ................... .................. .................. .................. .................. .................. .............. ..... Púrpu Pú rpu ras......... ras .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ............. .... H ip oc o ag u labi la bili lida da d....................... d................................ .................. .................. .................. .................. .................. .................. .............. ..... Diát Diátesis esis tr o m b ó ti c a............... a....................... ................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .............. ..... Tera Terapéut péutica ica antitr an titrom om bót bótica ica......... .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ................ ....... H e m o te ra p ia .................. ........................... .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ............. ....
IX XI XI XIII II 1 7 15 25 57 65 73 79
85 97 113 12 9 141 15 5 16 3 17 5
181 18 7 201
215 231 23 1 247 255 267
Apéndice. Valores normales hematológicos .........................................................
281 28 1
Indicee al fab Indic fa b ét ic o............... o....................... ................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ...........
285
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Colaboradores SaraAlonsoÁlvarez Médico Residente de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca CuadrosMIR
MaríaDoloresCaballeroBarrigón Jefe de Sección de Hem atología y Profes Profesor or Asoci Asociado, ado, Hospital Univers Universitari itarioo de Salamanca Capítulo Capítul o 13
MaríaConsuelodelCañizoFernández-Roldán Jefe de Servicio de Hematología y Profesor Titular, Hospital Universitario de Salamanca Capítulos Capítul os 1 y6
MaríaDiezCampelo Médico Adjunto de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca Capítulo6
ÓscarJoséFerréBermejo Médico Residente de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca CuadrosMIR
RamónGarcíaSanz Médico Ad junto de Hem atología y Profe Profesor sor Asociado, Hospital Univers Universitari itarioo de Salamanca Capítulo Capítul o 14
MarcosGonzálezDíaz Jefe de Sección de Hematología y Profesor Titular, Hospital Universitario de Salamanca Capítulo Capítul o 12
JoséRamónGonzálezPorras Médico Ad junto de Hem atología y Profe Profesor sor Asociado, Hospital Univers Universitari itarioo de Salamanca Capítulos Capítul os 19a 19a 23
NormaC.GutiérrezGutiérrez Médico Ad junto de Hem atología y Profe Profesor sor Asociado, Hospital Univers Universitari itarioo de Salamanca Capítulo Capítul o 16
X
Colaboradores
Jesús M .1 .1H H ernández Rivas Médico A djunto de Hem atología y Prof Profesor esor Titula Titular, r, Hospital Univer Universita sitario rio de Salamanca Capítulos 10y 10y 11
LucíaLópezCorral
Médico Adjunto de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca Capítulo18
OlgaLópezVillar Médico Adjunto de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca Capítulos4y24
AlejandroMartínGarcía-Sancho Médico Adjunto de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca Capítulo13
MaríaVictoriaMateosManteca Médico Ad junto de Hem atología y Profe Profesor sor Asociado, Hospital Univers Universitar itario io de Salamanca Capítulo 11
M.sJesúsNietoGonzález Médico Adjunto de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca Capítulo24
EnriqueM.1OcioSanM EnriqueM.1OcioSa nM iguel Médico Ad junto de Hem atología y Profe Profesor sor Asociado, Hospital Univers Universitar itario io de Salamanca Capítulo9
NoemíPuigMorón Médico Adjunto de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca Capítulo8
LourdesVázquezLópez Médico Adjunto de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca Capítulo7
BelénVidríalesVicente Médico Adjunto de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca Capítulo 11
Introducción Presentamos la 4.a edición de Hemato Hematología. logía. M an ua l bá básic sico o razonado con con la ilusión renovada de proporcionar a los estudiantes de ciencias biomédicas españoles e iberoamericanos iberoa mericanos un contenido integra integrado, do, uniforme y práctico de los conocimientos básicos (clínicos y biológicos) de Hematología que es necesario adquirir durante la formación pregraduada. La amplia acogida en España e Iberoamérica de las ediciones previas ha supuesto un estímulo inequívoco para preparar con esfuerzo la presente edición. El libro mantiene la estructura ya consolidada de desarrollar el contenido de cada capítulo en forma de preguntas breves seguidas de respuestas razonadas, con la debida actualización de los contenidos para incluir los cambios acaecidos en estos últimos cinco años. Esta estructura estimula al estudiante y le le ayuda a comprender y a plantearse las cuestiones cuestiones qu quee el médico clínico ha de resolv resolver er en la práctica diaria ria.. Los L os cuadros de llamada al margen y las adverten advertencias cias del contenido de aparición frecuente en el examen MIR también se han actualizado convenientemente, todo ello evitando incrementar el contenido final de cada capítulo. En la mayoría ma yoría de los capítulos del libro hemos contado nuevamente con el análi análisis sis crítico crít ico y la lass aportaciones de los miembros del Servi Servicio cio de He matología del Ho spital Universitario de Salamanca, cada uno en su campo de mayor experiencia profesional, lo que nos permite combinar la uniformidad de contenidos con la actualización de criterio en algunas áreas de superespecialización, cuestiones ambas fundamentales en un manual de estas características. Igualmente hemos contado con la ayuda de dos residentes residentes de Hem atología de Salamanca, bu buenos enos conocedores del MIR, que nos ha permitido actualizar los cuadros de llamada y el comentario final sobre los aspectos reiteradamente preguntados en el examen. Queremos agradecerles a todos su dedicación y su generosidad. Finalmente nos gustaría reconocer el esfuerzo del equipo editorial de Elsevier España para que esta cuarta edición haya adquirido nuevamente un formato y una presentación atractivos. J e s ú s F. S a n M F e r m í n S á
nchez
iguel
-G
u ij o
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Abreviaturas A A S: ABVD: A ccM M oo:: ADE: A D N: N: ADP: A EC EC : Ag Ag:: AH: AHAI: AINE: ALA: ALG: ALIP: AM : AMP: AR : A raC : AREB: AREBt: A RS RS : AT: ATG: ATP: A TP TP as asa : ATRA: AZA:
ác id o aaccetil salicílico doxorubicina, bleomicina, vinblasti vinblastina na y dacarbaci dacarbacina na an ticu er er po (s) m o nnoo c lo n al al (es) amplitud de la distribución del tamaño eritrocitario. Es equivalente al RDW á c id o d e s o x ir r i b o n u cl e i c o adenosín difosfato a n e m iiaa de las en fer m ed ad es ccrrónicas antígeno(s) anemia hemolíti hemolítica ca anemia hemolítica autoinmune antiinflamatorios no esteroideos ácido aminolevulínico anti-lymphocyte globulin = = globulina antilinfocítica abnor mal locali localization zation ofin ma tur epre eprecurs cursors ors
aplasia medular adenosín monofosfato anemia refractaria a r ab in ó sid o ddee ci citosina anemia refractaria con exceso de blastos ane anemia mia re refr frac acta tari riaa ccon on eexc xces esoo de bbla last stos os eenn tr trans ansfo forma rmaci ción ón a n e m iiaa refractaria side roblástic a antitrombina anti-thymocyte globulin = globulina antitimocíti antitimocítica ca adenosín trifosfato a d en en o sín tr triifosfa tasa all-trans retinoic acid = ácido ácido holotransretinoico = tretinoína azacitidina
BCN U: ca carm rmus usti tina na (b (bis isclo cloroet roetin iniiln niitro trosour sourea ea)) BEACOPP: bleomici bleomicina, na, etopósido, adriamici adriamicina, na, ciclof ciclofosfamida, osfamida, vvincris incristina tina procarbazina y prednisona BFU: = unidad formadora de colonias de rápido burst bur st forming unit = crecimiento BI: BI : bilirrubina indirecta B J: BenceJones Ca: CALR:
calcio calreticulina
CART:
chimeric antigen recep receptor tor T cell = célula célula T
CB: CC: 2C DA :
quiméricos centroblasto(ico) centrocito(ico) 2clo 2cloro ro desox desoxii adenosina
CD:T: CF CFU:
CH: CHCM : CHOP: CH r: C ID : CM : CMV: Co: CoA: CP : CR : CR C R AB D M: : CRD U: Cr: CsA: CTLA4: Cu:
con receptores de antígenos
cluste clu sterr o f differentia tion = grupos de diferenciación. capacid capacidad addifferentiation de fijación del Fe por parte de la transferrina co colo lony nyfor formi mi ng unit = = unidad formadora de colonias colonias:: B: de célu células las B Ba: de granulocitos basóf basófilos ilos E: de eritr eritrocit ocitos os Eo: de granulocitos eosinó eosinófilo filoss G: ddee granulocitos neutró neutrófil filos os G M : de granulocitos neutrófi neutrófilos los y monocitos G EM M : de granulocitos neutróf neutrófilos ilos,, eritr eritrocitos ocitos,, monocitos y megacartiocitos L: de linfocitos linfocitos M: de monocit monocitos os Mk: de megacario megacariocitos citos
- T: MLde : mielolinf mielolinfoides célulaa stem células Toides = célul concentrado de hematí hematíes es concentra concentración ción de hemoglobina corpuscular media ciclofos ciclofosfamida, famida, doxorubicina, vincris vincristina tina y prednisona contenido de hemoglobina retic reticuloci ulocitaria taria coagulación intrav intravascul ascular ar diseminada celula celularidad ridad mixta citomegalovirus cobalto coenzima A concentrado de plaquetas plaquetas.. Célula progenit progenitora ora citopenia refr refracta actaria ria hipercalcemia, insuficiencia renal renal, anemi anemia a y/o lesiones óseas citopenia refr refractar actaria ia con displasi displasia a, multil multilineal ineal citopenia refr refractar actaria ia con displasi displasiaa unil unilinea ineall cromo; cromosom a ciclospor ciclosporina ina A cytotoxic cytoto xic T-lymphocyte-associatedprotein 4
cobre
DCF: desoxicoformicina dcho (a): derecho (a) (a) DDA VP: desmopresina = 1 deamino 8 D argini arginina na vasopres vasopresina ina D L: depleció depleciónn linfo linfocítica cítica EC O G : EDTA: E H FR N : EI C H :
Eas Eastern tern Cooperative tive Oncology et ethy hyle len n diCoopera amin e tetraacetic acid = Group ácido etilén diamino tetraacético ácido enfermedad hemolítica del feto y del rec recién ién nacido enfermedad de injert injertoo contra huéspe huéspedd
Abreviaturas EM R: EN : enf: Epo: E PO C:
enfermedad mínim a residua residuall escl escleros erosis is nodular enfermedad eritropoyetina enfermedad pulmon ar obstructiva crónic crónicaa
ERK: ES H AP :
extracellular signal-regulated kinas kinases es etopósido, metilprednis metilprednisolona, olona, araC y cispl cisplatino atino
F: FAB: FAG: FC R: Fe: FI: FISH: FLT3: FT: 5FU:
factor (de la coagulación) gruP ° FrancoA FrancoAméricoBr méricoBritánic itánicoo fosfatasa alcalina granulocitica fludarabina fludarabina,, ciclof ciclofosfamida osfamida y rituximab hierro factor intrínseco de Castle fluorescent in situ hybridization = = hibridación in situ fluorescente
FvW: G+: G: GCSF: G H: GM : GMCSF:
fins-like tyrosine kinase 3
factor tisular 5fluorouracilo factor von Willebran Willebrandd grammpositivo(s) grammnegativo(s) granulocyte colony stim ula tin ting g factor = =
factor estimulador de colonias
granulocíticas = hormona del crecimiento growth hormone = gammapatía monoclo monoclonal nal granulocyte-mono granulocy te-monocyte cyte co colon lony y stim ula tin ting g factor = factor factor
estimulador de
colonias granulomonocíticas G M SI: gamm apatía monoclonal de signific significado ado inci incierto erto GP: glicoproteína G 6P D H : glucosa 6 fosf fosfato ato deshidrogenasa (puede abre abrevia viarse rse también G 6PD ) GSH: glutatión G V HD : h: Hb: H BP M : HC1: H CM : HEMPAS: HLA: HTLV: HM W K : H N F: H 202:
graft gr aft versu versuss host disease - ver EIC H
hora(s) hemoglobina heparina heparina(s) (s) de bajo peso molecula molecularr ácido clorhídrico hemoglobina corpus corpuscula cularr media Hereditary Eritroblastic Multinuckarity Multinuck arity with Pos Positive itiveAcidified Serum Test human leukocyte antigens human T cell cell leukemia leukemia virus high molecular weight kininogen = = cininógeno de alto peso molecular
hepar heparina ina no frac fraccion cionada ada agua oxig oxigenada enada = peró peróxid xidoo de hidró hidrógeno geno human platelet antigen antigen(s) (s)
HPA: HPN: 5HT: 5H T: Hto:
hemoglobinuria paroxísti paroxística ca nocturna 5 hidroxitriptamina = seroton serotonina ina hematócrito
XV
IB: ICT: IS : IL: IN F :
inmunoblasto(ico) irradiación corporal total inmunoglobulina(s) interleucina i n te r fe r o n
iINR: nv: IPF: IPI: IPSS: IS: IS I: ITK: i.v.: i z q ddoo (a):
normalized rati ratio o = razón normalizada internacional iinternational n v e rs i ó n immature plateletfraction plateletfraction = fracción fracción de plaquetas inmaduras índice pronóstico internacional
JAK:
intern ationa l pro prognostic gnostic scoring sys system tem
ín dice d e ssaatu rac ió n ddee la trasferrina ín dice d e ssee n sib ilid ad iinntern acio nal inhibidor(es) de tirosina cinasa intravenoso(a) izqu ie rdo(a) Ja n u s kinase
K: K d:
potasio kilodalton
LCR : LDH: LE : LH : LL : LLA: LLBDD: LL C C:: LLGG: LLTA:
l í q u id o c e f a lo r r a q u í d e o lactato deshidrogenasa lupus eritematoso linfoma de Hodgkin linfoma linfoblástico leucemia aguda linfoblástica linfoma linfocítico bien diferenciado difuso l e u c e m ia l i n f á t i c a c r ó n i c a leuc leucem emiia de linf linfoc ocit itos os gran grande dess ggra ranu nullar arees leucemia linfoma T del adult adultoo
LMA: L MC MC : LMM C: LNH: LP : LTC:
aguda lleucemia e u c e m ia m ielo idmieloblástica e ccrrónica leuc ucem emiia mi miel elom omon onoc ocííti tica ca cró rónnica linfoma(s) no Hodgkin leucemia prolinfocítica cultivos a largo plazo long term cultures = cultivos
MALT: MAT: MCSF:
mucosa associated lymphoid lymphoi d tiss tissue ue = tejido tejido
linfoide asociado a mucosas
microangiopatía trombótica monocyt mon ocytee colo colony ny stimu lati ngfactor ng factor = factor factor
estimulador de colonias de
monocitos M D R: MFP:
mielofibrosis primaria
MG M HU C S: :
monoclona monoclonal l gammopathy o f undetermined signif significance icance majo r h histocom istocompatibilit patibility y comp complex lex = complejo complejo mayor de
MM:
histocompatibilidad mieloma múltipl múltiplee
multi- drug res resista istance nce = resistencia
a drogas
MMA: MO: M O PP : 6MP: M P: MPO: MRP: MSC: mTOR: Mtx: MW :
methyl-malonic-acid methyl-malonic-a cid = ácido
metilmalónico
médula ósea ósea mecloreta mecloretamina, mina, vincri vincristina stina,, procarbazi procarbazina na y prednisona 6mercaptopurina melfal melfalán án y prednisona mieloperoxidasa proteína relacionada con la multi drug resi resistan stance ce related protein = proteína resistencia a drogas mesenchymal stem cell = célula madre mesenquimal mammalian target ofrapamycin
metotrexato macroglobulinemia de Waldens Waldenstrom trom
Na: N AD : N AD P: NFkB: N IH :
sodio nicotín adenín dinucleótido nicotín adenín dinucleótido fosf fosfato ato
NK: NO: N PM : NPM1:
natur al kille killer óxido nítri nítrico cor neoplasi neoplasiaa mielo mieloprolif proliferati erativa va nucleofosmina
0 2: OM S:
ooxíg xígeno eno Organi Organizació zaciónn Mundial de la Sal Salud ud
P: PAAF: PABA: PAF: PAI:
fosfato punción aspira aspiración ción con aguja fina ácido para amino benzoico platel pla telet et ac activat tivation ion fact fa ctor or = factor activador de las plaquetas plasm inoge n activa act ivator tor inh inhibit ibitor or = = inhibidor del activador tisular del
Pb: PBG: PCA: PCR: PD1: PD F: PDGF: PDL1: PET: PFA: PFC : PG:
plasminógeno (tPA) plomo porfobilinógeno
Ph: PI3K: PICC:
crom osoma Filadelfia phosph phosphatidylin atidylin ositol 3-kin 3-kinase ase = = fosfatidilinositol 3 cinasa pe rip heral he rally ly ins insert erted ed ce cent ntral ral catete cat ete r = catéter central de
nuclearfact nuclear fact or kappa kappa-ligh -light-chai t-chain-enha n-enhancer ncer o f activated B cells
National Ins Instit titutes utes of Heal Health th
patien t-con t-controlle trolled d analg analgesia esia = analgesia analgesia controlada polymerase cha in reaction = reacción reacción en cadena de progra pro gramm mm ed cell death protein 1
por el paciente la polimerasa
productos de degradación de la fibri fibrina na (y/o del fibri fibrinógeno) nógeno) platel pla telet et de derived rived growth fact fa ct or = factor de crecimiento plaquetario pro gramm progra mm ed death lig an and d 1 positron positro n emissio emission n tomography = tomografía platel pla telet etfunction function analyzer
por em isión de posi positrones trones
plasma fresco fresco congelado prostaglandina(s)
periférica
inserción
PK : PL PL:: PN: POEMS:
piruvato cinasa predominio linfocitico p a n a r t e r i t is n u d o s a polyneuropath polyneur opathy, y, orga organom nomegaly egaly,, end endocr ocrinop inopathy athy,, monoclonalgammopathy an d skin les lesion ions s
PTI: PTT: PUVA: PV:
púrpura idiopática = ttrombocitopenia rombocitopenia inmune primaria púrpura trombopénica trombótica trombocitopénica fotoquimioterapia con rayos ultravioletaA p olic ite m ia vera
r: R C: RDW: REAL: RED M O: RM: RN: Rx:
recombinante (obtenido por ingeniería genética) remisión completa red cells distribution width. Significa lo mismo que ADE
SAF: SAGM:
síndrome antifos antifosfolípido folípido solución con salino (cloruro sódico), adenina, glucosa (dextrosa) y manitol stem cellfactor cellfactor o o factor de crecimiento de la célula stem siste m a n ervioso centr al s ín d r o m e sín d r o m e hheem olític o uurrém ico estreptocinasa síndrome(s) linfoproliferativo(s) sí sínd ndro rome me(s (s)) linf linfop opro roli liffer erat atiivo vo(s (s)) ccró róni nico co(s (s)) síndrome(s) mielodisplásico(s) sistema mononu clear fagocític fagocíticoo
SCF: SN C C:: S ': SH U : SK : SLP: SLPC: SMD: SMF: SMP: SP : STAT: STEC:
Revised European-American Lymphoma Classific Classification ation
Regi Regist stro ro E Esp spañ añol ol ddee D Dona onante ntess de de Médul Médulaa Ose Oseaa resonancia magnética recién nacido radiografía simple
síndrome(s) sangre perifémieloproliferativo(s) r ic a signal transducer and activator oftranscription of transcription Shiga toxin-producing Escherichia coli = = E. coli productora productora
de la toxina
Shiga t: TC: TAFI: TAMO: TASPE: TBC: TE:
translocación t o m o g r a f ía co m p u ta r iz a d a inhibidor de la fibrinólisis activado por la trombina tra trasplan plantte aut autóólo logo go ddee mé médu dulla óóssea trasplante autólogo de precursores obtenidos de sangre periférica t u b e r c u lo si s trombocitemia esencial
6T G : TGF: TH : T HF :
6transf tio gorming u an in a gr transforming growth owthfacto r = factor factor de crecimiento transformante tiempo de hemorragia tetrahidrofolato
Abreviaturas TMO: TNF: TP: tPA: TT:
trasplan te ddee m é d u la ósea tumora l nec necros rosis isfac to r = factor factor de necrosis tumoral tiempo de protrombina ac tiv ad or ttiisu lar ddeel ppllasm in in ó g e n o tiempo de trombina
TTPA: T X:
tiempo de trom boplastina parci parcial al activada tromboxano
U: UK:
u n i d a d (e s ) urocinasa
V CM CM : V EB : VEGF:
v olu m en ccoor p usc ular m mee dio v ir u s de E p s t e i n B a r r factor vascular endothelial growth factor = factor
VHB: V HC HC : V H S:
vascular virus de la hepatitis B v ir u s de la h e p a t i t i s C v ir u s h er p e s s im p l e
VIH: V K O R: R: v.o.: V P16: VSG:
viru virus s de v ita m in in alaKinmun e p ó x idodeficiencia o red u ctasa humana v í a o r al e to p ó s id o velocidad de sedimentación globular
de crecimiento del endotelio
x ix
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CAPÍTULO
Hematopoyesis
Entendemos por hematopoyesis la formación de los elementos sanguíneos. Por (órganos ello, primero deberá conocer el lugar físico donde esto tiene lugar (órganos hematopoyéticos) y cómo va cambiando a lo largo de la vida. En segundo lugar, deberá conocer cómo se generan las células sanguíneas a partir de una célula madre (stem) y tener clar claros os algunos térm inos semiológicos que pueden llevar a confusión (¿es lo mismo granulocito que segmentado?). Asimismo hay que saber que para que se produzca la maduración celular es clave el conocimiento del microambiente hematopoy ético (céluulas las de la est estroma, roma, matriz extra extracelular)y celular)y una serie serie de citocinas que regulan la difere nciación celula celularr y que hoy dí díaa se usa usann en la clínica (interleucinas (interle ucinas , GG-C CSF, eritro eritropoy poy etina etina,, etc.). Por último, debe conocer que las células procedentes de la médula ósea podrían tener un papel relevante en la medicina regenerativa.
1
¿LaCu Cuá áles ese elósea, lórg órganohemato poyético icode ladul dulto ? huesos largos, junto médula yanohematopoyét más concretamente las dela epífisis deto? los a los espacios intertrabeculares del esqueleto axial (diploe, esternón, vértebras, ilíacos).
2
Re Resu suma ma laevolu evoluci ciónde óndela lahematopo hematopoyesi yesishas shasta ta llega llegara ra laeta etapa pa adulta. • En las prim eras semanas de la vida eembri mbrionaria onaria la la hematopoyesis hemat opoyesis se realiza en el saco vitelino. • Desde el pri m er mes de la v ida em brionar brionaria ia hasta el n nacimiento acimiento se se lleva a cabo en el hígado y, en menor proporción, en el bazo, en los ganglios linfáticos y en el timo. • A par tir d el cu cuarto arto me mess de la vida embrionaria: se se inicia la hematopoyesis en el esqueleto (médula ósea).
• En el momen to del hematopoyética.
nacimiento prácticamente
toda la médula ósea es
NOTAS
1
2015.ElsevierEspaña,S.L.U.Reservadostodoslosderechos
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO • En los primeros años de vida v ida existe existe un fenómeno de centralización (ley de Newman): New man): más en los huesos del tórax y la pel pelvis, vis, y menos en los huesos largos.
F i g u r a 1 . 1 . Ev o l u c i ó n te te m p o r a l d e l o s ó rg rg a n o s h e m a t o p o y é t i c o s . To m a d o d ee:: Mlchal Komorniczak, MD, medical Illustrations from Poland.
¿Esposiblequeeneladultoexistahematopoyesisenalgunode losórganosqueformaroncélulassanguíneasenetapasante riores? Sí lo es. En situaciones de gran necesidad hematopoyédca, y en otras, que se estudiarán más adelante en otros capítulos (p. ej., anemias hemo líticas congénitas [ver Gap. 4, preg. 6], síndromes mieloproliferativos [ver Cap. 10, preg. 1]), tanto el hígado como el bazo suelen recuperar esta función hematopoyética, por lo que se habla entonces de hematopoyesis extramedular.
¿Dequépartesconstalamédulaóseaadulta?
D e médula o hematopoyética (formada vez por células hematopo yéticas y porroja estroma) y de médula amarill aa osugrasa. ¿Cuálessonlastrescaracterísticasdelacélulatroncototipotencial o c é l u la stem? Capacidad de autorrenovación, de proliferación y de diferenciación. ¿Cómoseconfirmóqueexistía? En 1961, Till y McCulloch demostraron que la inyección de médula ósea a un ratón previamente irradiado producía en el bazo nodulos de células hematopoyéticas de todas las estirpes. ¿Puedeverselacélula stem medianteunmicroscopioóptico? N o puede dist distinguirse inguirse morfol morfológicamente, ógicamente, pero la podemos estudiar inmu- nofenotípicamente
(expresa (expr esa eennnosuexpresa superf superficie icie eell antígeno inmadurez CD 34 , a la vez que, lógicamente, antígenos de de diferenciación hacia cél célul ulas as mielomon mielomonocít ocíticas icas (CD 13, CD 33 ), linf linfoide oidess B (C D 119) 9) yT (C D 3), eritroides (glucoforina) ni megacariocíticas (CD61) y mediante cultivos a
largo larg o plaz o (LTC,
del inglés
longterm cult cultures ures). ).
C A P Í T U L O 1. H e m a t o p o ye sis
I
CFUGEMM (=CFUMIX)
r
CFUL
1
----- -----------
BFUE
BFIIMk
I
CFUMk
| CFU CFUGM GM —|
I
I I I I
I I I I
CTUE
I
Stem Cell (CFUML)
CFUG
CFUEo
CFÜBa
Proeritroblasto Megacarioblasto Monoblasto M ieloblasto
Midobl asto
Eritroblasto Ixisófilo
Promielocito Promiclocito
i
Eritroblasto policroraatófllo
Promegacariocito Promonociio Prom idocilo
i
I
Mielocito
Megacariocito
Mieloblasto
I Miclocito
Célula ProT
Célula
Timocito subcapsular (PreT)
I Mielocito
I
Célula l’reB
Eritroblasto acidófílo (ortocioinático)
Mctamielocito Metamielocito Metamieloc Metamielocito ito
I
I Cayado (Banda)
Reticulocilo
Eritrocito Eritroc ito (Hematíe)
Célula ProB
Trombocito (Plaque ta)
Monocito
I
Granulocito neutrófilo
I
I
Cayado (Banda)
Cayado (Banda)
I
l
Timocito cortical (común) Timocito medular
Granulocito Granulocito Linfoci LinfocitoB toB eosinó fílo Ixisófilo |
LinfocitoT LinfocitoT
Linfoplasmocito
SANGRE PERIFERICA
Célula plasmática
Fi gura 1. 2. Diferenciación hematopoyética.
8
Esta Establ blez ezca cael elesq esque uemad madel elas asdist distint intasl aslín ínea eashe shemato matopoyé poyéti ticas. cas. ¿QuéesunaCFU? Una Colony Forming Unit, o unidad formadora de colonias, es una célula
inmadura en cultivos capaz dedependiendo originar una u nadel colonia de célul células as maduras yque similares entreinsí.vitro Se es nombran «compromiso» que hayan adquirido (modificaciones genéti genéticas cas y expresi expresión ón de determinadas moléculas que la «obligan» a multiplicarse y producir un o unos tipos de células sanguíneas concretos y no otros). Así, por ejemplo, la célula que es capaz de dar lugar a los granulocitos neutrófilos y a los monocitos se llama CFUGM, mientras que la que sólo origina monocitos es la CFUM. En el caso de los precursores eritroides y megacariocíticos, un estadio previo a llaa CF U es la BFU (Burst Forming Unit) que que son células precursoras con una capacidad cap acidad de crecimiento «explosiva» (de ahí eell nombre) que q ue dan lugar a grandes colonias.
. o t i l e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l
10
Resp Respond ondaa aa la lassigui ssiguientescuestio entescuestiones:a nes:a))¿una ¿una leu leucemiadeeri cemiadeeritro- tro- blastosseincluir blastoss eincluiríade íade ntrodelgrupo de de leu leucemiasmieloi cemiasmieloides?, des?,y y b)elmonocito,desdeelpuntodevistaontogénico,¿dequiénestá máscerca:delhematíeodellinfocito? a) Sí, ya que el eritroblasto deriva de la célula progen progenitora itora mieloide ((CF CFU U GEMM = CFUMIX; ver Cap. 11, pregs. 7 y 11).
No d e b e n confun dirse las las clásicas serles roja, blanca y plaquetarla con las líneas h e ma t o p o y é t i c a s (mieloide y linfolde).
E
b)
De Dell hematíe, pues ambo amboss pro provienen vienen de un precursor comú común. n.
HEMATOLOGIA. MANUAL BASICO RAZONADO 11 1
¿U ¿Unlinf nlinfocitoe ocitoessunle unleuco ucocit cito? o? Sí lo es, aunque tiene un origen completamente diferente al resto de leucocitos (monocitos y granulocitos).
J E Expl Expliq iquel uelas asdif diferenc erenciasc iasconcept onceptual ualesentr esentregranulocíto, egranulocíto,polimor- polimor-
a En el lenguaje diario, much os diario, médicos utilizan i n d i s t i n t a me n t e cualquiera de los tres términos, debido a que si observamos la fórm ula leucocitaria leucocitaria
(ver apéndice),
prácticamente casi todos los granulocitos son neutrófiios.
fonuclearysegmentado. Granulocito es es todo aquel leucocito que tiene granulación en su citoplasma, y esta granulación puede ser de tres tipos: neutrófila, eosinófila y basófila. El término leucocito polim orfonu clear es es equivalente equivalente al de granuloc granulocito ito neu trófilo y hace referencia a las características del núcleo de estas células. Por último, el segmentado se refiere también al neutrófilo, que tiene un solo núcleo dividido en varios segmentos. 1 3 ¿Qu Qué écé llu u la la s sfo fo rrma ma n lae str stro o ma ye ll micro a mb iie e n tte e h e m a to top po yético? Fibroblastos, adipocitos, macrófagos, células endoteliales y células reticulares adventiciales. 14 ¿Ex ¿Exist iste, e,com com oocurreen oocurreen elcas lcasodela odelascél scélul ulashem ashem atopoyéti atopoyéticas, cas, un un proge nitorcomún par paralas alascélul célulasde asdela laestroma? estroma? Efectivamente, y se denomina célula mad Efectivamente, madre re mesenquimal (M SC , del in inglé gléss progenitores Mesenchymal Stem Stem Cell), de la que derivan la mayor parte de los progenitores de la estroma, a excepción de los macrófagos, que proceden de precursores mieloides (monocitarios). 15 ¿Cómo ¿Cómose secaract caracteri erizanlas zanlascélul célulasmesenqui asmesenquimales? males? Estas células, cuya frecuencia en la médula ósea es muy escasa, se caracterizan por su adherencia al plástico cuando se expanden en cultivos in vitro, p or la ausenci ausenciaa de marcador marcadores es hematopoyéticos (ent (entre re ello elloss el CD45 CD 45 ) y por su s u gran ca capacidad pacidad de diferenciaci diferenciación ón en ddistintas istintas esti estirpes rpes celula celulares res (p. ej., adipocitos, osteoblastos, condrocitos, etc.) bajo determinadas condiciones de cultivo.
No olvide que cada célula progenitora tendrá así su su microambiente específico para su diferenciación. La m atriz extracelular (soporte físico) fijará las células progenitoras mediante moléculas de adhesión para que sobre ellasproducidas actúen citocinas por las propias células de la estrom a y las células accesorias.
0 3 Lafunci funcióndel óndela aestromae estromaesmeramente smeramentepas pasiv iva. a.¿E ¿Essest estoci ociert erto? o? Es absolutamente falso. Su papel es imprescindible, y su función es doble: • Producción de la matriz extracelular: laminina, laminina, fibronectina, colágeno, glucosaminoglucanos y moléculas de adhesión (sirven de apoyo físico y controlan la salida de las células hemáticas desde la médula ósea hacia la sangre); entre las moléculas de adhesión se incluyen las selectinas, las integrinas, las sialomucinas, etc. • Producción de citocinas (sustancias (sustancias biológicas que influyen de manera ma nera auto crina o paracrina sobre el comportamiento celular, actuando en múltiples lugares y no siempre con la misma función). En la producción de citocinas también intervienen células accesorias (linfocitos y monocitos). 17 Ind Indique iquedos dosti tipos pos de decit citocinasq ocinasque ueco conoz nozca. ca.
• Los factores ores de crecimien crecimiento to hematopoyéticos: CSF , GC GCSF, SF, Epo,fact trombopoyetina, Stem Cell Factor (SCF), (SCF),GM Flt3ligando, etc.MCSF, • Las interleucinas (IL1 IL1 2...). Muchos de los genes que codifican estos factores están en los cromoso-
mas 5 (IL3, IL4, IL5, GMCSF, MCSF) y 7 (Epo, IL6).
C APÍ T U L O 1 . H e m a t o p o ye sis 18 Lo Los sfact factoresd oresdecreci ecrecimientohematopoyéti mientohematopoyéticos,¿ cos,¿sseencuen encuentr tranen anen fasedeexperimentación? Estos factores se emplean a diario en la práctica clínica, por ejemplo en el trasplante de precursores hematopoyéticos (GMCSF, GCSF; ver Cap. 18, preg. 8), tras quimioterapia para reduci reducirr la duración de la granulopenia (ver Cap. 9, preg. 20) y en la anemia de la insuficiencia renal (eritropoyetina; ver Cap. 5, preg. 12). 19 ¿S ¿Son onespe especí cífi ficas casla lasc scit itoci ocinas nas? ? Dos ejemplos para demostrar que no lo lo son: • El GM C SF no ssólo ólo estimula a los precur precursores sores granulomonocitarios, sino ta tambié mbiénn a la BFUMk , C FU GE M M , et etcc. • La IL6 estimula eentre ntre otras, a células tan inmad uras como la CF U GEMM o la CFUL, e interviene en la transformación del linfoci to B en linfoplasmocito y célula plasmática, que es el último estadio de diferenciación de la célula B. 2 0 ¿H ¿Hay ayalgú algúnm nm odode ododem m antener antenerla lahom hom eost eostasise asisene nelcontrolde lcontroldela la hematopoyesis?¿Enquéconsistelaapoptosis?
Porsistema cada célula que se produce la mitosis, el trata precursora de eliminarhematopoyética otra. En este complejo procesotras se transmiten numerosas señales de supervivencia o muerte celular en todas las etapas de la hematopoyesis. Esta muerte celular no se lleva a cabo por un proceso de necrosis (con rotura celular), sino mediante la apoptosis, o «muerte celular programada». Las células que entran en apoptosis condensan y fragmentan su cromatina, la célula «s «see contrae» y los resto restoss nucleares rodeados de m embrana (denominados cuerpos apoptóticos) son son eliminados por los macrófagos. El proceso final de apoptosis se lleva a cabo por un grupo de enzimas denominadas caspasas, y en la regulación de estos procesos intervienen otras muchas familias de proteínas con efectos efectos pro o aantiapoptótico ntiapoptótico (p. ej., bcl2) bcl2).. Enlosúltimosañossehancomunicadonumerosasinvestigaciones sobreelempleodecélulasprocedentesdelamédulaóseaenpro
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v
gramasdemedicinaregenerativa.¿Quéinformacióntransmitiría silepreguntasenalrespecto? Diversos estudios han demostrado que algunos subtipos celulares procedentes de la médula ósea (p. ej., células CD34 +, células CD133 +, entre otras)) pued otras pueden en adquirir in vitro características características fenotípicas y funcionales típicas t ípicas de otras células no hematopoyéticas (p. ej., células endoteliales) bajo unas condiciones de cultivo establecidas. Además, su administración in vivo en determinados modelos m odelos experimentales de daño tisular contribuye a la la mejoría funcional de los órganos alterados. Todo ello ha fav favorecido orecido el desarrol desarrollo lo de ensayos clínicos en fases III (ver Cap. 9, preg. 1) en diversas enfermedades crónicas degenerativas. Además de las células hematopoyéticas, otros tipos celulares no hematopoyéticos que pueden obtenerse de la médula ósea, como las células mesenquimales, se están empleando en estudios clínicos de terapia celular. Estas células son progenitores osteoblásticos, pero también tienen
capacidad de liberar factores factores antiinflamatorios matorios inmuno inmunomodu modu contra ladora (p. ej., se están evaluando en antiinfla el tratamiento de ylaacción enfermedad enfermed ad injerto huésped refractaria [ver Cap. 18, preg. 22]), lo que incrementa increm enta su potencial uso
El empleo de células proce dentes de la médula ósea con fines d iferentes a la reconstitución h e ma t o p o y é t i c a del trasplante de progenitores h e m a t o p o y é t iicc o s e s aún un procedimiento experimental.
e s l E
terapéutico, y también hay en desarrol desarrollo lo un n úmero eleva elevado do de ensayos clínicos. Los resultados de estos primeros estudios clínicos han demostrado la
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO seguridad de estos procedimientos y han sentado las bases para la puesta en marcha de ensayos clínicos aleatorizados aleatorizados multicéntricos, que nos permitirán conocer el valor real de todas estas célula célulass en la práctica asistencial.
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE: • El órgan o he m atop oyé tico del adulto es la médu la osea y se se locali localiza za en eell esqueleto axial y en las epífisis de los huesos largos. • El hígado y eell bazo, órgano s hem atopo yéticos principa les en el período emb rio nario, pueden en el adulto, ante situaciones de necesidad hematopoyética, recup erar su función em brionaria brionaria (hematopoyesi (hematopoyesiss extramedular). • La célula sfem tiene ca pacida d ddee autorre no vación , de pro liliferac ferac ión y de diferenciación. • Los facto res de crecimien to hem atopo yético ssee ut utililizan izan eenn la la práctica clínica diaria (p. ej., G-CSF en la neutropenia o la aplasia tras quimioterapia; eritropoyetina en la anemia de la insuficiencia renal).
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA L a u r e n t i E, D
Molecular and functional characterization characterization o f early early human hematopoie sis. si s. Ann N Y Acad Sci 2012;1266 :6871. M o r r i s o n SJ, S c a d d e n DT. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature 2014;505:32734. R i e g e r MA, S c h r o e d e r T . Hematopoiesis. Cold Spring Harb Perspect Biol 2012;4. pii: a008250. W a d h w a M , T h o r p e R. Haematopoietic growth factors and their therapeutic use. Thromb Haemost 2008;99:86373. ic k
JE.
CAPÍTULO
Anemia ferropénica
2 Es iimp mportan ortante te conocer bien esta ane anemia mia por ser un unaa causa muy común de consul tas médicas y por ser la anemia más frecuente tanto en paíse paísess subdesarrollados
NOTAS
como desarrollados. Se puede por déficit de ingesta o poryunmicrocítica aumento de necesidades o pérdidas. Se producir define como la anemia hipocrómica producida por déficit de hierro (Fe). Para su comprensión es importante conocer el metabolismo del Fe y su regulación: cómo se absorbe y dónde se acumula (recuer de que el Fe forma parte del grupo Hem -Fe y protoporfirina- de la hemoglobina). Pa Para ra diagnos ticar esta anem anemia, ia, además de la clínica (la común a todo síndrome anémico más la específica de la ferropenia) deberá utilizar el hemograma (Hb y VCM bajos) y los parámetros del hierro (sideremia y ferritina bajos). Una vez identificada la causa, ésta deberá corregirse e instaurarse tratamiento con hierro (un error grave es efectuar un tratamiento insuficiente -poco tiempo-).
2 .1 . 1 . M E T A B O L IS I S M O D E L H IE IE R R O |
2
¿Cuá le s s on los a lime nto s c on m a y o r c on te nido e n hie rrrr o? Las carnes (especialmente la morcilla, el hígado y la carne roja), las legumbres (p. ej., lentejas, alubias), algunos vegetales (p. ej., espinacas, acelgas), los frutos secos y algunas bebidas como el vino. En cambio, la leche y las patatas tienen poco hierro. El hierro contenido en la carne, mayoritariamente en form a de grupos hem (complejos de hierro y protoporfirina; ver Cap. 4, preg. 30) se absorbe directamente mediante difusión simple en la mucosa intestinal. Sin embargo, el hierro de origen no animal, en forma de hierro no hemínico, se absorbe en forma ferrosa mediante un mecanismo complejo de transporte activo en el que intervienen múltiples factores (ver Cap. 2, pregs. 3-5). Indique la srecién ne c e snacido. ida de s dia r ia s de hie r r o de un a dulto, una muje r fértil y un U n adulto en condiciones normales necesita 1 mg/día. Con una dieta
Es necesario prestar la máxima atención a la alimentación actual de niños y adolescentes.
habitual se ingieren 10 mg/día, y se absorbe un 10%, pero si fuese necesario, podría llegar a absorberse hasta un 30% del hierro ingerido. % 2015.ElsevierEspaña,S.L.U.Reservadostodoslosderechos 2015.ElsevierEspaña,S.L.U.Reservadostodoslosderechos
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO Las mujeres durante durante la época de actividad gonadal necesitan otros 0,51 mg diarios más (es decir 1,52 mg/día) por las pérdidas menstruales (1 mg de hierro por cada 2 mi de sangre). Por eso son más propensas a padecer anemia ferropénica. E l recién nacido a término dispone dispone del hierro que necesita para los primeros 4lasmeses de vida por po r la hemolisis fisiológica, y laEnleche materna le aseguraría necesidades hasta los primeros 6 meses. el adolescente, debido al crecimiento, también hay un aumento de las necesidades, al igual que ocurre en las muj mujere eress e mbarazadas , po r lo que ambos son también grupos de ries riesgo go de anemia ferropénica. ¿ D ó n d e y c ó m o s e a b s o r b e e l h i e rrrr o n o h e m í n ic ic o ? En el duodeno y y el yeyuno p ro xim xi m al. En la membrana del enterocito, el hierro en forma férrica es transformado en su forma ferrosa por una ferro- ferrosa, sa, atraviesa la mem brana lu luminal minal del enterocito reductasa. Ya en forma ferro mediante la proteína DMT-1 (del inglés Divale nt M etal Tra Transp nsport orterer-1, 1, que es un transportador de cationes). En el interior del enterocito, enterocito, depend dependiendo iendo de las necesidades, se deposita como ferritina o pasa a la sangre. En este caso, atraviesa la mem brana basolatera basolaterall del enterocito a través de otro trans-
portador, laferroportina. En el proceso de liberación, Fe2 Fe2++ interaccio interacciona na con la hefaestina, que oxida nuevamente el hierro a forma el férrica, y finalmente se une a la transferrina, ju junto nto con la que circula por el organismo hasta lo loss lugares de depósito donde se almacena en forma de ferritina o o de hemosiderina.
Duodeno/yeyuno proximal proximal
F i g u r a 2 . 1 . Abs orción del hierro en el enteroc ito.
C A P Í T U L O 2. Anemia ferropénica
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a l p o c o t o F .
4
¿C ¿Cóm ómoe oest stár áregu egullada adala laabso absorc rció iónd ndeh ehie ierr rro? o? La absorción de hierro está íntimamente regulada por la hepcidina, un péptido de síntesis hepática. La hepcidina actúa inactivando la ferropor- tina de de la membrana basolateral del enterocito (ver Cap. 2, preg. 3). De este modo, el hierro no pasa a la circulación y se elimina con el recambio de la mucosa intestinal. Los factores que aumentan la síntesis de hepcidina son la sobrecarga de hierro y los mediadores de la inflamación (p. ej., IL6). La hepcidina regula no sólo la absorción del hierro sino también la liberación del hierro almacenado en los depósitos, fundamentalmente en los macrófagos. El hierro almacenado en los macrófagos se libera a la circulación también a través de la ferroportina presente presente en la membrana celular, proceso que igualmente es bloqueado por la hepcidina. En la ferrop ferropenia, enia, los niveles de hepcidina se encuentran bajos, lo que favo favorerece la absorción del hierro a travé travéss del enterocito y la liberación del hierro de los depósitos macrofágicos a la circulación para su utilización en la síntesis de hemoglobina. Recientemente se ha descrito cómo la hepcidina, a su vez, está regulada también por la actividad eritropoyética. Así, una hormona producida por los eritroblastos en respuesta a la eritropoyetina (la eritrofe- rrona [ERFE]), [ERFE]), disminuye los niveles de hepcidina. Además de la hepcidina, existen otros factores locales reguladores de la absorción, como el grado de solubilidad del hierro en la luz intestinal (a mayor solubilidad, mayor contacto con el enterocito y mayor absorción), que depende a su vez de diversos factores exógenos (ver siguiente pregunta), o la velocidad del tránsito intestinal (a mayor velocidad, menor absorción), entre otros.
5
Di Diga gaf factor actores esfav favorece orecedores dorese einhi inhibidores bidoresde del la aabso absorci rciónde óndehi hierr erro. o. • Favorecedores: HC1, muc mucina, ina, sales biliares biliares,, ácidos orgánicos (ascórbico [= vitamina C], cítrico, láctico), azúcares (sorbitol, fructosa). • Inhib idores: alcalinos, fosfatos, fi fitatos tatos (sa (salvado lvado de cerea cereales), les), polifenoles (té, café).
6
¿En q ué ué c u ua a tr tr o c o m p a rrtt im im e n t o s p pu u ed ed e e d i v iid d ir ir s e e el e l h ie ie rr r r o o q u ue e tenemosenelorganismo? • Hierro funcionante (60 70% ): 2,5 g ((de de los cuale cualess 2 g están formando parte de la Hb). circulante ante (< 1%): 34 mg (transportado por la transferrina). • Hierro circul Hierro ro de los depósito s (2530 %) %):: 1 g en el varón adulto, 0,5 g o menos • Hier en la la mu mujer jer fért fértil. il. En forma de ferritina (más (más lábil y más abund abundante) ante) o de hemosiderina (forma (forma más estable y que predomina en casos de depósito excesi exc esivo vo y patológico de hier hierro ro hem ocrom atosis). • Hierro del intracelular (< 1 % ): presente presente en enzima enzimass tisula tisulares res..
2 . 2 . ______ C A , B IIO OLO GIA _______ _ A N E M I A F E R R O P E N I C A : C L I N IIC I F E R E N C IIA A L ____ ________ ____ _______ ___ Y D I A G N Ó S T I C O D IF ________ _________ _________ ________ _____ _ Come nte de la anemia inc ide nc ia frecuente de la a neen miael fe r r opé nic a . aproximadamente Es el tipo más mundo (afecta
No olvide que la anemia ferropénica
e i v e s l E
a 500 millones de personas) y constituye una de las causas más habituales de consulta clínica en general. Afecta sobre todo a mujeres en edad fértil y
es el tipo tipo de anemia má s f r e c u e n t e .
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO ¿Cuálessonlascuatrocausasprincipalesdeanemiaferropénica? • Dism inuc ión de la ingesta de hierro: eess la causa más fr frecuen ecuente te en países subdesarrollados. En países desarrollados puede estar causada por dietas muy desequilibradas (anorexia nerviosa, regímenes severos de adelgazamiento, personas marginadas o niños con alimentación a base
Una anemia ferropénica ser el prime rpuede si signo gno de una neoplasia digestiva.
de «comidas rápidas», etc.). Dism inuc ión de la absorción de hierro: eenn pacie pacientes ntes gastrec gastrectomizados, tomizados, en síndromes de malabsorción (p. ej., enfermedad celíaca), parasitosis, presencia de alcalinos y otros inhibidores de la absorción (ver Cap. 2, preg. 5). • Aum ento de las necesidades de hierro: emba embarazo, razo, llactanci actancia, a, ado adolesc lescencia encia,, etc. • Aume Au mento nto de las pérd pérdidas idas de hierro: la causa más fre frecuente cuente de ferropenia en adultos de países desarrollados es la pérdida crónica de pequeñas cantidades de sangre, bien por vía digestiva (hemorroides, (hemorroides, esofagitis por reflujo, varices esofágicas, úlcera péptica, uso de AINE, neoplasias), ge ni to ur in ar ia (hematuria microscópica, menstruaciones excesivas [la causa más frecuente en mujeres fértiles occidentales]). Otras causas menos comunes de pérdidas de hierro pueden ser la hemodonación excesiva, las pérdidas iatrogénicas (controles sanguíneos durante la hospitalización, sangrías terapéuticas en la policitemia vera), la hemoglobinuria paroxíst paroxística ica nocturna (HP N); ver Cap. 4, preg. 72) 72) y la hemosiderosis pulmonar (cúmulo de hierro en eell parénquima pulmonar). •
Comentelaclínicadelaanemiaferropénica. Está compuesta por la clínica del síndrome anémico, la del síndromeferro- pénico péni co y y la derivada de la causa de de la anemia. Siempre debe considerarse la edad, el estado previo del paciente y la rapidez de instauración del cuadro. Muchas veces las manifestaciones son insidiosas y el diagnóstico es casual.
a En mujeres que suelen presentar fatiga y en niños con bajo rendimiento escolar piense que la causa puede s er una
1 0 ¿Enquétreszona Enquétreszonasdeb sdebefi efijarsu jarsuatenciónel atenciónelm m édicopa édicopara radiagnos diagnos ticarunsíndromeanémico?
anem ia ferr ferropénica. opénica.
•
Cabeza: mareos, acúfenos, visión de «moscas volantes», cefalea, vértigo, cambios de humor e irritabilidad. • Corazón: palpitaciones, palpitaciones, soplos funcionales, disnea y angina. • Músculos y tejido tejidos s : astenia, palidez, fatiga muscular y calambres.
1 1
¿C ¿Cuá uále lesla slaclíni clínicaespecí caespecífi ficadel cadelsíndrom síndrom efer eferropénico? ropénico? • Cam bios epit epitelia eliales: les: en piel y faneras (caída (caída del pelo, puntas de cabello abiertas, uñas frágiles, con estrías, coiloniquia [«uñas en cuchara»]), en la boca (apertura (apertura de las comisuras bucales [rágades], estomatitis angular, glositis), en los ojos (escleróticas (escleróticas azules, azules, ya que se tran transparenta sparenta la coroides), en el e l esófag esófago o (disfagia, (disfagia, asociada a membranas poscricoideas [síndrome de PlummerVinson o síndrome de Pater Paterson sonKelly] Kelly] o sin estas membranas), en el estómago (gastritis atrófica, que conlleva un descenso del HC1 y, por tanto, tan to, u na peor absorción de hierro, con lo que se cierra un «círculo
vicioso»). • Alteracione Alteracioness neurológica neurológicas: s: síndrom síndromee de pic a (ingesta (ingesta de hielo [pagofagia],
tierra [geofagia], granos de café, almidó n, piedrecitas, pintura, pintu ra, cal, yeso yeso,, etc.), trastornos de la conducta (irritabilidad (irritabilidad [niños inquietos]). • Trastornos físicos: tendencia al retraso en el crecimiento.
C A P Í T U L O 2. Anemia ferropénica 12 ¿Cómoe ¿Cómoessel elhemogramaen hemogramaenuna unaanemi anemiaf aferr erropéni opénica? ca? • Ane mia hipocróm ica y microcítica ((todos todos lo loss pparámetros arámetros eritr eritrocit ocitario arioss están descendidos: Hb, HCM, CHCM, VCM). ín d i c e e r i t r o c i t a r io
C á lc u lo
V a lo r e s n o r m a le s
H e m o g lo b i n a c o r p u s c u la r media (HCM)
[H e m o g l o b i n a ( g /l ) / [Er itrocito itro cito s (x 10 10112/l)]
27-31 p g /c é lula
C o n c e n tr a c ió n de hemoglobina corpuscular media (CHCM)
[H e m o g l o b i n a ( g / l ) / [Hematócrito (l/l)]) ]
33-35 g/dl
Volumen co co r p u s c u la r medio (VCM)
[ H e m a t ó c r it o ( l / l ) ] / [Er itrocito itro cito s (x 10 10112/l)]
80-95 fl
• AD E (am plitud de distribución del tamaño eritr eritrocitar ocitario io (RDW, del inglés red cells distribution width) suele estar aumentada, lo que indica anisocitosis, y es útil para el diagnóstico diferencial con la (3talasemia menor (ver Cap. 4, preg. 44) aunque para ello hay otras pruebas m ás fiables (p. ej., electrofores electroforesis is de Hb , que está alterada en llaa talasemia). • Reticulocitos bajos: indica que es una anemia arregenerativa (la (la médula ósea no responde con exaltación de la eritropoyesis). La cifra normal de reticulocitos es 12%, 12% , pero debe corregirse eell porcentaje de reticulocitos respecto al valor hematócrito (Hto). La fórmula de corrección es: • Reticulocito Reticulocitoss corregidos = Recuento de reticulocitos (%) X (Hto paciente / Hto normal) • El valor hematócrito normal es 45% . • Otr a alte alternativa rnativa para ev evitar itar este cálculo es utiliza utilizarr el el número absoluto de reticulocitos (% de reticulocitos X n.° de hematíes), cuya cifra normal está entre 45 y 75 X 109/1. • Trom boc bocitosis itosis mod erad erada, a, si la ferropenia es por hemorragia crónica ((vver Cap. 10, preg. 38).
. o t i l e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F
13 ¿Yel elestud estudio iode dellm eta etaboli bolismode smodellhie hierr rro? o? Sideremia baja, baja, con transferrina y y capacidad de fijación de hie hierro rro po r part e de la transferrina (CFT) altas, y, por tanto, índice de saturación de la transferrina (IS) bajo. Ferritina séri sérica ca (es el mejor indicador de cómo se encuentran los depósitos de hierro) muy baja, y aumento en plasma del receptor sérico de la transferrina (que se eleva cuando disminuye la sideremia; este receptor está alto en anemias hemolíticas para facilitar la actividad eritropoyética compensadora y bajo en aplasias y anemia de las enfermedades crónicas). Otro parámetro sensible y precoz de ferropenia y de déficit funcional de hierro es su falta de incorporación a los reticulocitos, lo que se traduce en un descenso del contenido de hemoglobina retículo retí culocitar ía (CHr). (CHr). Los depósitos de hierro en los macrófagos (que se exploran mediante un
aspirado de médula ósea y posterior tinción de Pearls) están disminuidos, aunque la indicación de un aspirado medular para el diagnóstico de una
. r e i v e s l E
anemia ferropénica es excepcional. Además, la pro top toporfi orfi rin rinaa erit eritroci rocitar taria ia libree está aumentad a, ya que no se utiliza para la síntesis del hem al no libr haber hierro.
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
P a r á m e tr o
V a lo r n o r m a l
S i d e r e m ia
40-150 jjig /d l
F e r r i t in a
20-400 ng/ml
T r a n s fe r r i n a
170-290 m g/dl
CFT
250-370 ^ g / d l
IS
25-40%
R e c e p t o r s é ric o t r a n s f e rr in a
1,25-2,75 mg/l
Con te n id o de h em og lob ina re ti c u lo c i ta r i a (CHr)
27-30 pg
P r o to p o r fir in a e r it r o c i t a r i a lib re
< 75 (xg/dl
14 Expliq Expliquela uelast stresetapasevoluti resetapasevolutivasdeldéficitdehier vasdeldéficitdehierro. ro. 1.a 1.a.. Depleción de los depósitos (anem ia prelatente): ferrit ferritina ina sér sérica ica baja, hierro depositado en macrófagos escaso o ausente. 2 .a. Eritropoyesi Eritropoyesiss defici deficiente ente en hie hierro rro (ane (anemia mia latente): sideremia baja, C FT alta,, IS bajo, comienza la red alta reducción ucción del VC M .
3.a. franca: 16 la Hb 14 ±Anemia 2 g/dl; varón: ± 2 está g/dl).por debajo de los valores normales (mujer: IM
il
15 Esta Establ blez ezca cae ellcuadr cuadro ode dedi diagnó agnósti stico codi dife feren renci cial ald de ellaan anemi emia aferr ferro o pénica(vuelvasobreellotrashaberestudiadotodaslasanemias)
A n e m ia ferropénica
A n e m ia de e n f e r m eed dades c r ó n ic a s (ver
T a l a s e m iiaa m enor (ver
A n e m ia s i d e r o b l á s t ic a
Cap. Cap. 5, preg pregs. s. 3-7) 3-7) Cap. Cap. 4, preg preg.. 44) 44)
(ver Cap. 5, pre pregs. gs. 1616-24 24))
VCM
B
No B
B
BoNoA
ADE
A
NoA
N
A
S i d e re m i a
B
B
NoA
NoA
CFT
N oA
B
N
N
IS
B
N
A
A
F e r r i tin a
B
NoA
NoA
NoA
D epósito s Fe
B
A
NoA
NoA
Receptor transferrina
A
N oB
NoA
N oB
CHr
B
N
B
NoA
A: alto; B: bajo; N: normal.
16 Una Unavezdetectadala vezdetectadalaexistenciadeuna existenciadeunaanemiaferropénica,¿q anemiaferropénica,¿qué ué debeinvestigar? E l ori origen gen d dee la anem ia: ¿es ¿es nutricional?, ¡es por aumento de las necesidades
(p. ej., embarazada)?, embarazad a)?, ¿es por un trastorno en la absorción (p. ej., gastrecto mizado)?, ¿es por pérdidas (p. ej., genitourinarias o digestivas)? Por tanto,
buscaremos sangre oculta en heces o hematuria microscópica, haremos estudios gastrointestinales, buscaremos parásitos, radiografía de tórax por si hay hemosiderosis pulmonar, etc.
C A P Í T U L O 2. Anemia ferropénica 2 .3 . 3 . T R A T A M I E N T O D E LLA A F E R R O P E N IA IA
IB 18
(El
¿Cuáleslaprioridadeneltratamientodelaanemiaferropénica? Doble: 1) corregir el déficit (anemia), y 2) buscar y tratar la causa. Paratratarlaanemia,¿quéseutiliza? Sales de hierro hierro por vía oral. La más empleada y econ económica ómica es el sulfatoferro so, so, aunque también existen otras sales ferrosas, como gluconato, fumarato, succinato, lactato, etc., que son alternativas al sulfato en caso de intolerancia digestiva. O tra alternativa a llas as sale saless ferrosas en caso de intolerancia son los compuestos férricos, especialmente los unidos a proteínas (p. ej., proteína férrica natural), que se absorben mejor que el resto de compuestos férricos. Sin embargo, todos estos preparados suelen tener cantidades inferiores de hierro y un coste notablemente superior al de las sales ferrosas. ¿Quédosisdaría? Entre 100 y 200 mg/día de hierro elemental (no (no de la sal). Se absorben aproximadamente 30 mg/día, ya que la capacidad de absorción está incr increementada en casos de ferropenia (ver Cap. 2, preg. 4). Los valores de Hb suelen aumentar a razón de 0,51 g/dl por semana de tratamiento.
M jl ¿Dur ¿Durant antecuánt ecuántoti otiem em podebe podebemantener mantenersee seelltrat tratam am iento? Al menos durante 36 meses, porque no solamente debemos normalizar los valores de Hb (lo que ocurre entre 410 semanas de tratamiento), sino que además hay que reponer también los depósitos. 21
¿C ó óm mo o de d e b e to m ma a rs rs e? e? Lo mejor es en ayunas, y si es posible, con vitamina C (zumo de naranja) que facilita la absorción. Pero si el paciente lo tolera mal, puede tomarse con las comidas, y si no mejora la tolerancia, habrá que cambiar de preparado oral y/o dividir la dosis diaria en varias tomas. Nunca indicar un prot protecto ector r de la muco mucosa sa gástrica, porque la alcalinidad inhibe la absorción de hierro (ver Cap. 2, preg. 5).
2 2 ¿A ¿Ace cerc rcadequ adequédetall édetallenodebeolvi enodebeolvidarprevenira darprevenirallpaciente pacientepar para a quenosealarme? Las deposiciones suelen ser oscuras, negruzcas, durante el tratamiento.
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o
2 3 Si Sila laintol intoleranci eranciadigest adigestivao ivaoundefec undefectoe toenl nlaabs aabsorc orción iónintesti intestinal nal dehierroim dehierr oim pideel pideeltratam tratam iento oral oral,¿q ,¿qué uéa a lter lternativaconoce nativaconocede de tratamientoparenteral? Aunque se han utilizado preparados por vía intramuscular, actualmente están en desuso debido a la eficacia y tolerancia de los nuevos preparados intravenosos, cuya tasa de efectos secundarios (fundamentalmente reacciones anafilácticas) es muy baja. En España están disponibles diversos preparados férricoss intravenosos, entre los qque férrico ue se incluyen el hierrocarboximaltosa, el hierrodextrano, el hierroisom altósido o el hierrosa hierrosacarosa. carosa. Para el cálculo
de la dosis necesaria ha de en siguiendo cuenta el incremento de Hbdeque se desea alcanzar y el peso deltenerse paciente, las instrucciones cada
Recuerde que tratar la anemia y no investigar la causa es un error grave (puede, p. ej., retrasar el diagnóstico de una neoplasia digestiva o genitourinaria).
a Fíjese en la cantidad de hierro elemental (miligramos de hierro en cada c o m p r imi imi d o ) y n o e n los miligramos totales del preparado para no infratratar al paciente.
H Es necesario m a n t e n e r e l el tratamiento t i e mp o s u f i c iiee n t e para reponer los depósitos.
F . r e i v e s l E
preparado. D ebe observarse aall paciente durante los 30 m inutos posteriores a la infusión para evaluar posibles reacciones, y evitarse o limitarse su administración en embarazadas.
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO 2 4 Se ña le a lguna s s itua c ione s e n la s que e s té indic a do lle v a r a c a bo u n t r a t a m i e n t o p r o f iill á c ttii c o c o n h i e r rroo . • En el embarazo, porque los depósitos se deplecionan completamente para la formación de las estructuras fetoplacentarias. • En recié reciénn nacidos prem atur aturos os de bajo peso, pues carecen de hierro en sus depósitos, además de tener unas necesidades incrementadas. • En caso de tratamiento con eritropoyetina (p. ej., insuficiencia renal, ver Cap. 5, preg. 12), ya que tratamos de exaltar la eritropoyesis, y ello es motivo de aumento de las necesidades de hierro.
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE: • La anemia ferrop énica es micro cítica, hipocró m ica y arrege nerativa. • La ferrope nia es la causa más frecu ente de anemia. • En varon es, llaa causa más frec ue nte de ferrop en ia es el sang rado digestivo crónico, mientras que en mujeres en edad fértil lo son las pérdidas mens truales. • La abso rción del hierro ssee produce en eell duodeno y eenn el yeyuno proximal. • El síndrome de Plummer-Vinson: anemia ferrop én ica + glositis + mem brana faringoesofágica. • El tratam iento con hierro oral (1 (100 00-20 -2000 mg/dí mg/díaa de sal ferrosa , forma hémica) debe m antene rse hasta la no rmalización de la ferritina (míni (mínimo mo 3-6 meses) meses).. • La absorción del hi hierro erro me dicamen toso disminuye con llos os anti antiácidos ácidos y llos os alimentos (fitatos y cereales). • Ante la falta de respuesta al hierro oral se debe des carta r enferm edad ce líaca. • An te la intole ran cia o falta de respues ta al hierro oral se debe utilizar eell hierro intravenoso.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA F i n b e r g KE.
Regulatio Regulationn o f systemic systemic ir iron on homeostas homeostasis. is. Curr Op in Hemato l 2013 ;20:20 814 . P o w e r s JM, B u c h a n a n GR . D iagnosis and Management o f Iron Defi Deficiency ciency Anemia. Hem atol Oncol Clin Clin North Am 2014;28:72945 . W i n t e r WE, B a z y d l o LA, H a r r i s NS . Th e molecular biolog biologyy o f human iron iron metabolism. metabolism. Lab Med 2014;45:92102.
CAPÍTULO
Anemia megaloblástica
El cuerpo central de este capítulo lo constituyen dos deficiencias de factores madura tivos de la eritropoye sis (vitamina B12 y áci ácido do fólico) que originan una anomalía en la síntesis de ADN y, como consecuencia de ello, anemia con alteraciones megaloblásticas (eritroblastos grande grandess y asincronismo madurati madurativo). vo). También puede aparecer esta anemia por otras causas (déficits enzimáticos congénitos, fármacos que alteran la síntesis del ADN, etc.). Es importante que conozca cómo se ingieren y absorben la vitamina Bl2 y el ácido fólico, pues es la clave para el diagnóstico etiológico (¡ojo con las dietas inade cuadas y los trastornos gástricos!). Dentro del déficit de vitamina B12se incluye la anemia perniciosa (forma más frecuente). El diagnóstico requiere del hemograma (hemoglobina baja y VCM alto), del examen de la médula ósea (cambios megaloblásticos) y de determinaciones bioquímicas (vitamina B12y ácido fólico). El tratamiento consiste en corregir la causa y reponer la vitamina deficitaria. Por último, ha de saber que no es lo mismo megaloblastosis que macrocitosis.
3.1. INTRODUCCIÓN 1
¿Qu Qué ées esl la aa n ne e mi mia a me meg g al al o b bllá ssti tica ca? ? Es una anemia en la que los hematíes tienen un tamaño (VCM) grande, por una alteración en la maduración de los precursores de la serie roja que es consecuencia consecuencia ddee una ano ma lía en la síntesis del AD N . Por eeste ste moti motivo, vo, también se ven afectadas las otras series hematopoyéticas (existe (existe un cierto grado de leucopenia y/o trombopenia).
2
Es ta a lte r a c ión e n la s ínte s iiss de l A D N , ¿qué c ons e c ue n c ia s tie tie ne ? • Consecuencia fisi fisiopatológica: opatológica: eritr eritropo opoyesis yesis in eficaz por por aborto intrame dular de los precursores. • Consecuen cia morfológica: asincronía madurativa núcleo-citoplasmática,
3
NOTAS
es decir, con un citoplasma maduro con hemoglobinización adecuada; existe un núcleo inmaduro, ya que la fase S (ver Cap. 9, preg. 3) está anormalmente alargada. El resultado es la formación de megaloblastos (células de tamaño mayor que el normal) normocrómicos. 2015.ElsevierEspaña,S.L.U.Reservadostodoslosderechos
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO 3
¿ C u á le le s s oonn l o s ttii p o s d e a n e m i a m e g a l o b lláá s t iicc a ? • Por déficit de cobalam ina (vitamina B 12). • Por déficit de ácido fólico. • Por otras alteraciones de la síntesi síntesiss del A D N : • Con génit génitas as (p. ej., oroticoaciduria). • Adq Adquiridas uiridas (p. ej., citostáticos). H a g a u n e s q u e m a d e l a s iinn t e r rree l a c iioo n e s e n t r e c o b a l a m i n a y ffoo l a t o e n la s ínte ínte s is de l AD N.
No olvide que el déficit de vitamina B 1?y de á cido folleo origina una anomalía en la síntesis de AD N y, com o consecuencia, c a mb i o s megaloblásticos.
t t
dTTP
dATF
dTDP dTMP DHF poliglutamato THF poliglutamato ---------- ►-5,10 Metilen-THF poliglutamato
THF TH F
Metil-THF dA TP: deoxiadenil trifosfato; trifosfato; dCT P: deoxicitidil tri trifosfat fosfato; o; dGT P: deoxiguanil trifosfa trifosfato; to; DH F: dihidrofolato; d T D P : d e o x i t iim m i d i l d iiff o s f a ttoo ; d T M P : d e o x i t i m i d i l m o no f o s f a ttoo ; d T T P : d e o x i t i m i d i l t r iiff o s fa fa t o ; d U M P : d c o x i ur iidd i l m o n o f o s ffaa t o ; T H F : t e tr tr a h iidd r o f ooll a to to .
Fi gura 3. 1. Relaci Relación ón e ntre cobalam ina y ácido fólico en la síntesi síntesiss del AD N.
5
¿ Q u é formasdecobalaminasconoce? Hay dos formas in vivo, metilcobalamina (forma circulante) y adenosilco- balamina (forma (forma en los depósitos), y dos formas farmacéuticas, hidroxico- balamina (uso (uso terapéutico) y cianocobalamina (uso (uso diagnóstico: prueba de Schilling; ver Cap. 3, preg. 22). Todas estas formas contienen la base de: anillo corrínico + 1 átomo de Co2t + 1 núcleotido + radical (metil, hidroxi, etc., que es el que diferencia unas formas de otras). Unicamente se han descrito dos reacciones enzimáticas en las que la cobalamina sea imprescindible en humanos. La primera es el paso de homocisteína a metionina, que requiere metilcobalamina y 5metiltetrahidrofolato, como
se ha mencionado (verfig.3.1). La segunda es la isomerización del metil malonilCoA, en la que la adenosilcobalamina actúa como cofactor de la metil metil malonilCoA mutasa (verfig.3.2). Las consecuencias bioquímicas del déficit de cobalamina, de inter interés és diagnóstico, son el incremento de los niv niveles elesplasmático plasmáticos s
C A P Í T U L O 3. Anemia megaloblástica
Propionil-CoA PropionilCoA
^
Metil-malonil-CoA mutasa
^ Metil-maloni Metil-malonil-CoA l-CoA -------------------------------->- Succinil-CoA
Adenosilcolabalamina (co-factor)
F i g u r a 3 . 2 . Isomerización del metil-ma metil-ma lonil-CoA lonil-CoA . de homocisteína (ver (ver
Cap. 3, preg. 4, y Cap. 22, preg. 18), que también ocurre en el déficit de folato, y de los niveles séricos de ácido metil-malónico (MMA).
¿Pue de e l hombr e s inte tiza r la c oba la mina que ne c e s ita ? No puede, ya que la sintet sintetizan izan exclus exclusivament ivamentee los microorganismos. El hombre necesita, por tanto, adquirirla mediante los alimentos (leche, huevos, carne, pescados). No se ha encontrado en vegetales (¡ojo con los vegetarianos estrictos estrictos!). !). En condiciones normales, se necesita absorber 25 |xg/día, y los depósitos alcanzan 25 mg (la mayoría en el hígado y el riñón). Se necesitarían, por tanto, en torno a 1.000 días para deplecionar estos depósitos. Recuerde el complicado proceso de absorción de la cobalamina. La cobalamina que procede de los alimentos, al llegar al estómago, se une a una pro teína denominad a pro proteí teína na R o haptocorrina, de origen salival y gástrico. Este complejo pasa al duodeno, donde se separa nuevamente gracias a las proteínas de la secreción pancreática, y, una vez libre, la cobalamina cobala mina se une al fac tor intrín intrínseco seco de Castle (FI), (FI), que ha sido sintetizado por las células parietales de la mucosa gástrica (esta unión cobalaminaFI se ve favorecida por las prot proteas easasp aspanc anc reá tica s). E l complejo cobalaminaFI pasa al ye yeyuno yuno y llega al íleon, donde es absorbido tras su unión a un receptor específico en la mucosa denominado cubulina, y en el interior del enterocito se separa nuevamente la cobalamina, que pasa a la sangre portal, desde donde es transportada por la transcobalamin transcobalaminaa II. La absorción en el íleon se produce a través de unos receptores, y se ha descrito la existencia de dos tipos de anticuerpos antiFI: tipo I o bloquead bloqueadores ores (bloquean la unión cobalaminaFI, cobal aminaFI, y son los más frecuentes) frecuentes),, y tipo II, fijador fijadores es o precipitantes (bloquean (bloquean la unión del complejo cobalaminaFI a la cubulina) cubulina).. Este proceso de absorción es fundamental para entender la fisiopatología de la carencia de B12, porque cualquier fallo en dicho proceso provoca déficit de la vitamina (ver Cap. 3, preg. 11) (ver fig. 3.3). . o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r i a p o
8
¿Cóm o e s tá c o ns tituido e l á c ido fóli fólicc o o á c ido pte r oilglutá m ic o? Por ácido pteroico (= pteridina + PABA [ácido paraaminobenzoico]) y por ácido glutámico.
9
El organ ismo tam po co sintetiza el ácido fól fólico. ico. ¿De dón de lo obtiene? Fundamentalmente de las verduras frescas (el folato, a diferencia de la coba lamina, es muy termolábil) y de las legumbres. Las necesidades diarias son
Tenga en cuenta que los vegetarianos estrictos no ingier ingieren en apenas cobalamina.
No olvide que el proceso de absorción de la cobalamina es clave para entender la fisiopatología de su déficit, pues éste puede deberse a un fallo en cualquier n t po l ed jjo eo epsr toeccee s o . cp ou m
c o t o F . r e i v e s l E
de 50100 50 100 |xg |xg,, y los ddepósitos epósitos del organismo (hígado, riñón, eritrocitos) eritrocitos) son de 510 mg, m g, po porr lo que las reserv reservas as ssee pued pueden en deplecionar en menos de 100 días. Los folatos se encuentran en diferentes estados de oxidación, carboxilación y conjugación. Se ingieren ingieren com comoo poliglutam poliglutamatos, atos, se convierten en monoglutamatos
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
F i g u r a 3 . 3 . Absorción de la cobalamlna.
por la acción de las enzimas intestinales (conjugasas), y se absorben en el duodeno, transformándose en met en el enterocito (por metiltetra iltetrahidro hidrofola folato to (me (metil-T til-T HF) en medio de reductasas). En la sangre, el metilTHF (que es la forma circulante) se transporta unido proteínas (albúmina) y también circula en forma libre. Una veza que entra plasmáticas en las células, el metilTHF es transformado por la vitamin vitaminaa B 12 en tetrahidrofolato (ver fig.3.1). (E )
ü
No olvide que g e n e r a l me n t e los problemas de absorción son el mo t iivv o f u n d a me n t a l del dé ficit de
Entonces, ¿es ¿es má s frecuente el défici déficitt de cobalamina o el de áci ácido do fól fólic ico? o? Lógicamente, es más fá c il deplecio deplecionarse narse de ácido fólico que que de cobalamina, porque pese a que los depósitos son similares, las necesidades de ácido fólico son mucho mayores. 3 .2 . 2 . A N E M I A P O R D É F I C IITT D E V I T A M I N A B 12 12: C L ÍN Í N IC IC A Y D IA G N Ó S T I C O
1 1
¿C ¿Cuá uále lesso ssonlas nlascaus causasd asdeldéficitd eldéficitdecobal ecobalamina? amina? a ) Descenso en la ingesta: • Diet Dietaa inadecu inadecuada ada (vegetarianos estrictos).
que una dieta Inadecuada lo es para el déficit de folato.
b) Alteración Alteración en la absorción: • Défic it de fac tor intrí intrínseco nseco: : gastrectomía, gastritis atrófica (anemia pe pern rn ic icios ios a), a) , inhibición de células parietales de forma prolongada
(p. ej., antiH2).
C A P Í T U L O 3. Anemia megaloblástica •
Déficit de enzimas pancreáticas: pancreatitis
crónica, síndrome de
ZollingerEllison. •
Alteraciones del intestino delgado: esprúe esprúe
y enfermedad enferme dad celíaca, resecciones, infiltración de la pared (linfoma, enfermedad de Crohn, amiloidosis), avidez por la cobalamina debido a una proliferación bacteriana (asa ciega, diverticulosis, hipogammaglobulinemia) o a parasitosis (Diphylobotrium latum [= [= botriocéfalo], Ancylostoma duo- denale), alter alteraciones aciones de los recep receptores tores de absorción por m edicamentos (fenitoína, colchicina, anticonceptivos orales) o déficit congénito de cubilina (síndrome de Imerslund). c) Alteraciones en el transporte (raras (raras): ): • Déficit congénito de transcobalamina II. • Déficit funcional de transcobalamina II (enf (enfermedad ermedad de Cardeza). d) Aumento de los requerimientos: • Fisiológicos: embarazo, embarazo, lactancia. • Patológicos: hipertiroidismo, hipertiroidismo, leucemias, anemias hemolíticas. Ademásdelaclínicadelsíndromeanémico (ver Cap. 2, preg. 10), ¿cuál eslaespecíficadeldéficitdecobalamina?
Alteraciones epiteliales: glositis con lengua depapilada, lisa y roja (glositis de Hunter). Subictericia: por aborto intramedular. Alteraciones neurológicas: la más cara característ cterística ica eess la degeneración combinada subagu da o mie mielos losis is funicu lar, por desmielinización de los cordones posteriores y laterales de la médula espinal, que comienza con parestesias y alteración de la sensibilidad vibratoria. Después hay ataxia espástica con Rom berg positivo, y trastorno en la motilid motilidad ad de las extremidades inferi inferiores ores (hay que hacer el diagnóstico diferencial con la esclerosis múltiple y con la esclerosis esclero sis lateral am iotrófica). Alteraciones psiq uiátricas: son muy variab variables. les. Qu izá sean más frecue frecuentes ntes en la anemia perniciosa. Suelen ser cuadros depresivos o neuróticos cono o psic oan oanemi emi a de Wei eil. l. cidos como locura megaloblástica o
En ocasiones, las alteraciones neurológicas o psiquiátricas pueden preceder a la instauración del s í n d r o me a n é m i c oo..
1 3 S¿Qu ¿Qué del ela clínicaderi caderivadade vadadela laca causa usaproduc produc torade toradela laane anemia? mia? i esésabe posabed r esp esprúe: rúe: aclíni malabsorción. malabsorción. Si es po r ane mia perniciosa perniciosa: : gastritis atrófica con molestias digestivas, dispepsia, clínica de los trastornos autoinmunes asociados, etc.
SD . o t i l e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a n i s r a i
Entonces,laanemiaperniciosa,¿esunaanemiamegaloblástica? Sí lo es. Concretamente es el tipo de anemia por déficit de cobalamina más frecuente en los adultos de países occidentales. Se llama también anemia de Addison-Biermer.
15
Dig Digatrescaract atrescaracteríst erísticasde icasdela laanemiapernici anemiaperniciosa. osa. • Ausencia o o muy marcada marc ada hiposecreci hiposecreción ón de defact fact or intr intrínse ínseco co de de Castle (FI). • Atrofia gástrica, de probable origen autoinmune (que afecta sobre todo a la región fúndica, donde están las células parietales [segregan HC1 y FI], y las células principales [segregan pepsinógeno I]).
IM ij
H No confunda los conceptos de megaloblastosis,
o c o t o F . r e i v e s l E
Aclorhidria.
16 ¿Qué ¿Quécon conoced ocedel ela apato patogeni genia? a? Parece ser de origen autoinmune. Se ha descrito asociación con enfermedades autoinmunes (tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison,
anemia megaloblástica, dé ficit de vitam ina B 12 y anem ia pernici perniciosa, osa, aunque todos ellos estén relacionados. relacionados.
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO etc.). Además, hay presencia de anticuerpos contra las células parietales gástricas en el 90% de los casos (aunque son muy inespecíficos y se dan también en otras enfermedades autoinmunes como la tiroiditis), y anticuerpos contra el factor intrínseco en el 80% de los casos. Estos son bastante específicos de la anemia perniciosa, y los hay de Ac-anti FI son dos tipos (ver Cap. 3, preg. 7). Además de lo anterior, se observa un infiltrado linfocitario en la mucosa gástrica que se ha asociado a una mayor incidencia de cáncer gástrico gástrico (tres veces superior a la población general). Existe un pico de máxima incidencia en torno a los 60 años de edad, y es más frecuente en mujeres, ojos azules, pelo gris y grupo sanguíneo A, y en algunos haplotipos HLA (A3, B12; ver Cap. 24, pregs. 1416). 17 ¿Q ¿Qué uécl clíni ínicapr capresent esentaunpaci aunpacient enteco econanemi nanemiaper aperni nici ciosa osa? ? La misma que hemos visto para el déficit de cobalamina, ya que es un ejemplo de éste (ver Cap. 3, preg. 12). Quizá las alteraciones psiquiátricas sean más frecuentes. Además, hay que considerar la clínica de la aclorhidria, y la de los posibles
trastornos autoinmunes asociados (ver Cap. 3, preg. 13). 1 8 ¿Cómo ¿Cómose sediagnosticaun diagnosticaundé dé ficit ficitde devitam vitam inaB1 inaB12 2?¿Qu ¿Quémuestrae émuestraell hemograma? El diagnóstico, además de la clínica, se basa en el hemograma, el estudio bioquímico y el estudio de la médula ósea, junto con investigaciones específicas de la causa (autoanticuerpos frente al factor intrínseco, pruebas de malabsorción, etc.; ver Cap. 3, preg. 11). Hay una anemia con con frecuencia muy intensa (p. ej., Hb = 6 g/dl); el VC M está muy elevado (>110 fl), aunque en ocasiones puede estar más bajo si se asocia ferropenia (40% de los casos de anemia megaloblástica tienen ferropenia asociada) o rasgo talasémico, y también están elevadas la HCM y la l a C H C M (v (ver er Cap. ap. 2, ppreg reg.. 12). L a A D E está está elevada, como expresión de la heterogeneidad del tamaño eritrocitario (anisocitosis). Suele haber trombo- pe n ia y leucopenia moderadas
(ya que la alteración de la síntesis de ADN afecta también a estas líneas hematopoyéticas, aunque en menor medida están bajos (porque la alteración está que a la serie roja). Los reticulocitos están precisamente en la maduración de los precursores en la médula ósea). En el examen del frotis puede pu ede verse la presencia de neutrófilos hipersegmentados (pleocariocitos) y ovalocitos.
19 ¿Yel elestud estudio iobio bioquí químico? mico? Lógicamente, los niveles de cobalamina en en suero están muy bajos. Además, hay un aumento de la bilirrubina indirecta y de la LDH por la destrucción de los eritroblastos precursores. La ferritina sérica suele estar alta, ya que los depósitos de hierro están íntegros (a no ser que se asocie ferropenia). Como ya se ha dicho (ver Cap. 3, preg. 5), los niveles séricos de M M A (ver Apéndice) están elevados en el déficit de cobalamina (a veces
su determinación es útil en fases iniciales de déficit de cobalamina con niveles de ésta próximos a la normalidad), aunque pueden elevarse en otras circunstancias (p. ej., insuficiencia renal). El aumento de los niveles de homocisteína es es aún más inespecífico, y recuerde que también aumenta en el déficit de folato.
C A P Í T U L O 3. Anemia megaloblástica
P a r á m e tr o
N iv e l n o rm a l
D é fic it
V ita m in a B 12
200-600 pg/ml
< 1 0 0 p g /m l
Á c id o f ó lic o
5-20 ng/ml
< 3 n g /m l
2 0 ¿C ¿Cóm ómoe oest stál ála amédul médulaó aóse sea a? Hay eritropoyesis ineficaz (aborto (aborto intramedular intramed ular de los precurs precursores). ores). Se observan cambios megaloblás megaloblásticos ticos (asincronía (asincronía núcleocitoplasmática) e hiperplasi hiperplasiaa de la serie roja, con predominio de formas inmaduras y con una relación mieloeritroide de 1:1 (normal: 3:1). Como hemos dicho que la alteración en la síntesis del ADN también afecta a las otras series, se ven asimismo megacariocitos poliploides y mielocitos, m etamielocitos y cayados gigantes. Los depósitos de hierro son normales o elevados (salvo si hay ferropenia asociada). 21
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s
En la a n e emia miap p e rn iici cio o sa ,,a a d e emá má ssd d e h e mo g rra a ma ,b iio o q u íímica mica y estudiodemédulaósea,¿quéestudiosespecíficoscreequepodrían realizarse? La determinación de antic que ue debe realianticuerp uerpos os ant i-F I es la prueba inicial q zarse ante la sospecha de anemia perniciosa. Estos anticuerpos son altamente específicos especí ficos (> 9 5 % ), aunque tienen una sensibili sensibilidad dad inferior ((del del 50 al 70%). Los anticuerpos anti-célulasparietales son son muy inespecíficos, aunque están presentes en el 80% de los pacientes con anemia perniciosa. A pesar de que la hipergastrinemia secundaria y el descenso del pepsinógeno I son datos indirectos de aclorhidria, debe realizarse una fibrogastroscopia con con biopsia como prueba confirmatoria de la gastritis atrófica. Además, sobre todo en pacientes jóvenes, la gastroscopia debe repetirse de forma periódica periód ica ante el riesgo incrementado de neoplasias gástricas en sujetos con anemia perniciosa. Desafortunadamente, la clásica pr ue ba de Sch illing illi ng está en desuso desde hace algunos años debido a la ausencia del kit comercial necesario para su realización, no sólo por una desfavorable relación costeeficacia en la fabricación de cianocobalamina marcada, sino también por problemas de bioseguridad de los preparados de FI, dado que todos ellos son de origen animal y con riesgo potencial de transmisión de priones. El reciente desarrollo de FI recombinante humano podría solventar este problema.
2 2 ¿Có ¿Cómos moser ereal ealiz izal ala aprue pruebade badeSch Schililliling? ng? En un primer paso, tras un ayuno de 12 h ssee administr administraa al paci paciente ente por vía oral cianocobalamina marcada con 57Co (0,5 g) tras haber dado previamente cianocobalamina no marcada en una cantidad suficiente (1.000 g) para saturar la transcobalamina II, de modo que toda la cobalamina marcada que se absorba en el tubo digestivo sea eliminada por la orina. Se recoge la orina de 24 h, y en condiciones normales debe haberse eliminado por orina 1/3 de la dosis de cobalamina marcada administrada. Si existe una anemia perniciosa, se elimina menos de un 5% de la dosis administrada oralmente, al no absorberse.
En un segundo paso, pod emos aproximarnos a cuál puede ser el motivo de la anemia (de la no absorción). Por ejemplo, en un plazo de 7 días como mínimo, si administramos factor intrínseco (FI) + cobalamina marcada y se normaliza el test, la causa es un déficit de FI. Si no se normaliza, es que la causa es otra (ver Cap. 3, preg. 11).
r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO 3 . 3 . A N E M I A P O R D E F I C I T D E A C I D O F O L I C O : : C L ÍN Í N IC IC A Y D IA G N Ó S T IC O S )
ausencia de vegetales, o coc• Alteración ende la las ingesta: dieta(elpobre con ción excesiva verduras folatoo es muy termolábil). También en personas alcohólicas, por un doble motivo: por un lado, su dieta es mala y, por otro, el alcohol inhibe directamente la metilación de los folatos. • Alteración en la absorción: por resecciones intestinales amplias, amplias, malab- sorción y y esteatorrea (esprue y celiaquía), alteraciones en en las conjugasas (barbitúricos, anticonceptivos, antiepilépticos) o en las reductasas (meto (meto trexato [ver Cap. 9, pregs. 7 y 22], trimetoprim). • Aum ento de los requerimientos: en situaciones situaciones fisiológicas (embarazo, (embarazo, lactancia, pubertad, etc.) o pato patológi lógicas cas (leucemias, (leucemias, hemolisis, hipertiroi dismo, etc.). • Pérdidas excesivas: en pacientes sometido s a hemodiálisis de forma continuada y en casos de insufici se produce un insuficiencia encia card íaca cróni crónica ca se exceso de eliminación de folatos por la orina.
No olvide que ante cualquier anemia carencial debe Investigar estos cuatro posibles orígenes: Ingesta, absorción, r e q u e r i mi e n t o s y pérdidas.
ü El criterio definitivo para el diagnóstico diferencial entre el dé ficit de vitam ina B1 B122 y el de ácido fólico es la determinación de los niveles séricos de ambas sustancias.
¿ Q u é s i tu tu a c i o n e s p u e d e n o rrii g iinn a r u n d é f iicc i t d e á c iidd o f ó llii c o ?
2 4 ¿Cómo es la clínica del déficit de ácido fólico? Idéntica a la del déficit de cobalamina (ver Cap. 3, preg. 12), pero sin las aalte lte raciones neuro.
m
¿Y la biología? También es la misma, salvo que, lógicamente, a nivel bioquímico los nive les de folato fol ato estarán descendidos mientras mientras que los de cobalamina serán normales (ver Cap. 3, pregs. 1820). Los niveles de homocisteína pueden estar aumentados, pero no los de MMA (ver Cap. 3, preg. 5).
3 .4 . 4 . T R A T A M I E N T O D E LLA A S A N E M I A S M E G A L O B L A S T IIC CAS: v i t a m i n a b y á c i d o f ó l i c o ______ ___ ______ _____ __ 12 ____________________________ _______________ _______________ __
a Ante la sospecha clínica de anemia megaloblástica (y en caso de necesidad de tratamiento urgente), se debe extraer una muestra para la determinación en suero de los niveles de cobalamina y de folato o b l i g a t o r i a me n t e ante s de iniciar el el t r a t a mi e n t o c o n
En q u é c o n s is i s t e e l t r a t a m i e n t o d e l aass a n e m i a s m e g a l o b lláá s t iicc a s ? 2 6 ¿ En En la mayoría de los casos consiste en la administ administración ración de lfactor de de maduración deficitario. Si la clínica es grave, puede ser necesaria una transfusión, que deberá hacerse muy lentamente, sobre todo en ancianos, para evitar la sobrecarga circulatori circulatoria. a. ¿ C u ál ál e s e l d e t a l llee f u n d a m e n t a l d e l ttrr a t a m i e n t o q u e j a m á s d e b e olv ida r un mé dic o ge ne r a l? Nunca debe debe darse únicamente ácido fólico si todavía no se conoce cuál es el déficit específico, porque si hay déficit de cobalamina y no de fólico, agrava los síntomas neurológicos. En los casos que requieran tratamiento urgente (lo cual es muy infrecuente) y no se disponga aún de los resultados definitivos del laboratorio, pueden darse conjuntamente cobalamina y
asembprocese o s ( a un un con que posterioridad), pues los niveles se normalizan normalizan rápidamente.
ácidocobalamina, fólico. Si se ysabe exis te ya déficit déficit cobalamina cobalamina, lógicamente nte dar sólo si esque de existe ácido fólico, dardeácido fólico. , lógicame 2 8 ¿ C ó m o s e t r a t a e l d é f i c iitt d e c o b a l a m i n a ? Con hidroxicobalamina por vía intramuscular (recuerde (recuerde que el déficit se produce produ ce generalmente por la alteración en la absorción): 1 m g diario durante
C A P Í T U L O 3. Anemia megaloblástica 1 semana, seguido de 1 mg/semanal durante las 3 semanas siguientes. Se debe instaurar un tratamiento de por vida en aquellas situaciones en que no se pueda corregir la causa (p. ej., gastrectomizados, anemia perniciosa, etc.): 1 dosis de mantenimiento cada 23 meses. 2 9 ¿Yel eldéfi déficit citd deá eáci cido dof fól ólic ico? o? Con folato oral, 5 mg/día durante aproximadamente 4 meses. Si la causa persiste, debe mantenerse el tratamiento. En caso de malabsorción, puede darse en preparado intramuscular, pero en forma de ácido folínico. Este último se utiliza, además, tanto por vía oral como parenteral, para contrarrestarr los efectos secundarios del meto rresta metotrexato trexato y otros fárm fármacos acos inhibidores de la dihidrofolatoreductasa (ver Gap. 9, pregs. 7 y 22). 3 0 En dete determina rminadassit dassituaci uacionesdeb onesdebeha ehace cers rseprof eprofililaxis, axis,pero pero ¿con on cobalamina,confolato,oconambos? Generalmente con ácido fólico, ya que, como hemos dicho, se necesitarían 1.000 días para deplecionar los depósitos de cobalamina (ver Cap. 3, preg. 6). Sin embargo, como es esperable, debe hacerse profilaxis con cobalamina tras una cirugía de gastrectomía total. Pueden darse ambas vitaminas de forma profiláctica (si sus niveles están bajos) en caso de hiperhomocisteinemia en en pacientes pacientes con riesgo de trombosis (ver Cap. 22, preg. 18), aunque su eficacia no está probada. 31
. o t i l e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a n i s
¿C ¿Cuá uálles esson sonalguna algunasde sdeesa esassi ssituaci tuacionesque onesquerequi requiere erenprofil nprofilaxis axis confolato? Embarazos, partos prematuros, anemias hemolíticas o enfermos en hemo diálisis continuada. En una anemia hemolítica crónica se pueden dar 5 mg de folato semanales para evitar una crisis megaloblástica (ver Cap. 4, pregs. 6 y 17). En el embarazo, la dosis profiláctica es de 0,5 a 1 mg/día. Además, en la administración de ácido fólico durante el embarazo se previene la aparición de defectos en el tubo neural en el recién nacido.
3 2 ¿Có ¿Cómopue mopuedeev deeval aluar uarl la arespue respuest staa aalltrat tratamiento? amiento? En los primeros 57 días se produce la llamada crisi crisiss reticulocitaria (hay un aumento «explos «explosivo» ivo» de los ret reticulocit iculocitos). os). La h emog lobina aumenta aproximadamente 2 g/dl cada 15 días. La sideremia desciende precozmente (es un buen indicador de respuesta favorable, porque el hierro ya se utiliza normalmente para formar parte de hematíes normales), al igual que los niveles de MMA y homocisteína, que dejan de acumularse. La neuropatía periférica a veces puede mejorar en parte, per o las lesiones de los cordones medulares son irreversibles, aunque puede detenerse su progresión. 3 .5 . 5 . O T R A S A N E M I A S M A C R O C ÍT Í T IC IC A S 3 3 Señ Señal aleot eotrasc rascau ausa sasd sdede edefect fectose osenl nla asínt síntesis esisde deADNq ADNqueprovo ueprovo
r a l p o c o t o F . r e i v e s l E
quenanemia. • Co Cong ngénit énitos: os: déficit de enzimas que intervienen en la síntesis de purinas y pirimidinas (p. ej., oroticoaciduria [es un déficit en el metabolismo de las pirimidinas], enfermedad de Lesch-Nyha Lesch-Nyhan n [hay un déficit en el metabolismo de las purinas], etc.).
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO • Ad Adquiri quiridos: dos: fármacos que inhiben las purinas (6mercaptopurina, 6tio guanina, 2CD 2 CD A) o a la lass pirimidinas (5fluorouracil (5fluorouracilo, o, citarabina), y ot otros ros antimetabolitos como la hidroxiurea (ver Cap. 9, preg. 7). También inhiben la síntesis síntesis de A D N algunos antirretr antirretrovir ovirales ales empleados en el tratamiento Q
No olvide que puede haber pacientes con un VCM alto, con o sin anemia, pero sin cambios megaloblástlcos (asincronlsmo núcleocltoplasmátlco) en la médula ósea.
del sida (p. ej., la zidovudina). Diga c a us a s de ma c r oc itos iiss ( V C M a lto) sin sin a ne m ia m e ga loblá s ti ticc a . Las causas más frecuentes de macrocitosis son: alcohol, hipotiroidismo, enfermedad hepática, reticulocitosis importante (anemia hemolítica [ver ag uda de sangre) sangre),, aplasia medular, algunas nneoplasia eoplasias, s, Cap. 4, preg. 7], pérdida aguda fármacos citotóxicos, tabaquismo, EPOC, hipercolesterolemia (el colesterol se fija a la membrana del hematíe y lo hace más grande), embarazo.
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE: • La anemia mega loblástica es una anemia mac rocítica y arrege nerativa. • La ma crocitos is más alt altaa es llaa de las anem ias mega loblásti loblásticas. cas. • La causa más ffrec rec ue nte de ma cro citosis si sinn anemia es el alcoho l. Ot Otras ras causas: hipotiroidismo, mielodisplasia, quimioterapia, hepatopatía, etc. • Es típico obse rvar eenn el frotis ma crocitos ovales y neu trófil trófilos os hipersegm entados. • La causa más frecu en te de anemia me galob lástica es el dé ficit de ácido ffólico. ólico. • La causa más frecue nte de anemia mega loblástica por dé ficit de vitamina B1 B122 es la la anemia p erniciosa (dé ficit de facto r intrí intrínseco nseco por gastritis atrófi atrófica). ca). • En la ga stritis atró fica es frec ue nte el dé ficit com binad o de hierro y B,2 B,2.. • La anemia meg aloblástica cursa con aumento de bilirrubina bilirrubina no conjugada y LD LDH H (por eritropo yesis ineficaz), elevación de hom ocisteína (y del metilmalónico en el déficit de B12 B12), y en ocasiones se aso cia leu cop en iaytro m bo pe nia. • En el dé ficit de B12puede apa rece r clínica neurológica (polineurop atía, dem en cia, dege neración com binada subagu da) incl incluso uso antes de iinstaurarse nstaurarse la anemia.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA M , H a m i l t o n M. Macrocytosis: pitfalls i n testin testingg and summary of gui guidance dance.. BM J 2007;335:8846. R e y n o l d s EH . The neurology neurology of folic folic acid acid defici deficien ency. cy. Handb Clin Neurol 201 4;120 :927 43. S t a b l e r SP. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013;368:14960.
G
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CAPÍTULO
Anemias hemolíticas
4
Hay cuatro grandes grupos de anemias hemolíticas: 1) por alteraciones en la membrana eritrocitaria; 2) por alteraciones en el metabolismo del hematíe; 3) por defecto en la hemoglobina, y 4) anemias hemolíticas inmunes. Los tres primeros grupos son anemias congénitas, mientras que las anemias del cuarto grupo son adquiridas. Existe además un grupo misceláneo de anemias hemolíticas lobinuriaa p aroxística nocturna nocturna.. entre las que destaca la hemog lobinuri Es importante recordar que la hemolisis fisiológica se produce en el bazo; en las anemias hemolíticas la hemolisis puede ser: extravascular (destrucción de hematíes en bazo e hígado) o intravascular. El diagnóstico de síndrome hemolítico se basa en los signos y síntomas clínicos de la hemo lisis lisis (anemia, icte ricia, esp lenomegalia, etc.) y los datos biológicos (bilirrubina y LDH elevadas, reticulocitosis, descenso de haptoglobina, aumento de urobilinógeno, hemoglobinuria, etc.).
4 .1 . 1 . S Í N D R O M E H E M O L Í T IIC CO 1
¿Qu Qué ése see n nti tie end de e p po o rrsí sín n d rro o me h he e mo llít ític ico o? El conjunto de signos y síntomas síntomas asociados a la disminución de la supervi vencia de los eritrocitos por por una destrucción anormal de éstos, bien intra, bien extravascularmente (ver Cap. 4, preg. 5) 5)..
2
¿Cóm o pu e de n c la s iifi ficc a r s e las las a ne m ia s he m olí olític tic a s ? • Asociadas o no a la herencia: congénitas y adquiridas. • Según el me canis canismo mo qu quee favorece la reducción de la supervivencia del hematíe: corpusculares o intrínsecas (el defecto está dentro del propio hematíe) y extracorpusculares o o extrínsecas (defecto (defecto fuera del hematíe).
NOTAS
• Según eell luga r donde se produce la hemolisis: intravasculares (dentro del torrente sanguíneo) o extravasculares (destrucción (destrucción en el bazo o en el hígado).
2015.ElsevierEspaña,S.L.U.Reservadostodoslosderechos
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO Aquí vamos a seguir el modelo de clasificación según el tipo de herencia. ¿Sabría desarrollarlo? a ) Congénitas: • Defecto en la membrana: esferocitosis esferocitosis hereditaria, hereditaria, eliptocitosis here-
h Lo que realmente ocurre en la práctica es que la hemolisis suele ser mixta.
H Recuerde que la hemolisis extravascular es s i mp l e m e n t e l a exaltación de la hem olisi olisiss fisiológi fisiológica. ca.
ditaria. • Defe Defecto cto en el metabolismo: de de la vía glucolítica (déficit de piruvato cinasa [PK]), de la vía de las hexosas monofosfato (déficit de glucosa 6fosfato deshidrogenasa [G6PD]). • Defecto en la síntesis de H b: hemoglobinopatías (Hb S, Hb C, etc.), defecto en la globina (talasemias). b) Adquiridas: • Anemias hemolíticas inmunes (aloinmunes y autoinmu autoinmunes), nes), hhiper iperes es plenismo, microangiopatías, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), etc. De e s ta s a n e m ia s , ¿c uá llee s s on intr a v a s c ula r e s y c uá llee s e x tr a v a s c u- lares? En términos generales, las anemias hemolíticas inmunes y el déficit de
G6PD son intravasculares, mientras que el resto de anemias hemolíticas son fundamentalmente extravasculares. ¿Sabría explicar en qué consiste la hemolisis extra e intravascular? Extravascular: Extrav ascular: es la exageraci exageración ón del proceso normal de hemolisis (los hematíes son m más ás frágil frágiles es por el «daño» p roduc roducido ido ppor or los anticuerpos o la lesión intrínseca del hematíe, y el sistema mononuclear fagocítico de bazo e hígado es muy eficaz fagocitándolos). La hem oglobina (H b) es catabolizada por llas as cél células ulas ddel el siste sistema ma mo nonu clear fagocítico (ver Cap. 16, preg. 2) en los siguientes componen componentes: tes: la glob ina (que se descompone en aminoácidos que son reutilizados), el hierro (que también se reutiliza) y la prot protopor oporfirin firin a. La protoporfirina se convierte en biliverdina y y ésta en bilirrubina indirecta o o no conjugada, cuya concentrac concentración ión aumenta en plasma (ictericia prehepática, acolúrica, pues la bilirrubina
indirecta no se orina).glucurónico; La bilirrubina indirecta, al llegar a los hepatocitos, se elimina conjugapor conlaácido esta bilirrubina directa es es la que se elimina por las vías biliares, llegando al intestino, donde se transforma en estercobilinógeno (que (que da color a las heces) y en urobilinógeno. El
i— Hb cat catab abol oliz izad adaa
Glob Globuli ulina na (r (reu euti tili liza zada da)) |
Fe (r (reu euti tili liza zado do))
H em I— ► Protop Protoporfi orfirina rina —►Bil —►Bilive iverdi rdina na —► Bilir Bilirrubi rubina na indi indirect rectaa (aumenta en suero)
1
------------ B ilirrubin a directa
YX
Y Es tercob ilinógeno
y
Urobilinógeno (aumenta en orina)
F i g u r a 4 . 1 . Hemolisis extravascular.
C A P Í T U L O 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s urobilinógeno se reabsorbe a nivel intestinal y pasa a la sangre, y desde ahí puede seguir dos vías: eliminarse por bilis o por orina. Por tanto, en la hemolisis extravascular hay un aumento de la bilirrubina indirecta en plasma, dado que la capacidad de conjugación hepática es limitada y en hemolisis existe un aumento del urobilinógeno en orina graves (lo quesobrepasa le confierela elmisma, color yoscuro). Intravascular: la destrucción de los hematíes dentro de los vasos implica la liberación de Hb en la circulación. La haptoglobina captará captará la Hb libre, siendo el complejo haptoglobinaHb eliminado en el sistema mononuclear fagocítico. En hemolisis graves, el consumo de haptoglobina excede la capacidad de síntes síntesis is de ésta, por lo que los nivele niveless de haptog haptoglobina lobina en suero pueden llegar a ser indetectables, y la no disponibilidad de haptoglobina implica que quede Hb libre en plasma. La Hb libre se oxida a metahemoglobina , que se disocia en globina y ferri hem. El ferrihem es captado por otra proteína, la kemopexina, cuyo consumo, al igual que sucede con la haptoglobina, exced excedee su capacid capacidad ad de síntesis síntesis.. En una hemolisis intravascular muy intensa, los grupos hem se unen también a la albúmina, formándose methemalbúmina. Cuando la intensidad de la hemolisis quelaslaproteínas Hb liberada a la circulación la capacidad de captación es de tal todas descritas, la Hb libresupera residual pasa el filtro renall p roduciéndose hemoglobinuria. En esta situación, parte de la Hb es rena captada capta da y metabo metabolizada lizada por las célul células as tubulares renales renales,, en las que el hierro ssee almacena en forma de hemosiderina, y cuando estas células se descaman, se observan «siderocitos», pudiendo también producirse hemosiderinuria. Son, por tanto, datos de hemolisis intravascular: niveles bajos o ausencia de haptoglobina en suero, hemoglobinuria, hemosiderinuria y presencia de siderocitos en el sedimento urinario.
Unión a haptoglobina (baja la haptoglobina libre en suero) H-ibb libera liberada da
l
Exceso
i—►'C >■] ime ros libres en suero globin
o2
— - -----> - M e t a H b
r
Unión a hemopexina
1 > fe ferr rrih ihem em Exceso Exce so —j-^-Me them albúm ina albúmina
. o t i l e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a
rHemoglobinuria ■Orina Hemosiderinuria
Fi gura 4. 2. Hemolisis intravascular.
n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
6
¿ C u á llee s s o n l o s s ig i g n o s y s í n t o m a s c líl í n ic ic o s m á s i m p o r t a n t e s e n e l l síndrome hemolítico? • Anemia: por por aumento en la destrucción de los hematíes que supera la capacidad de compensación de la eritropoyesis medular.
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO • •
Ictericia (por (por
aumento de bilirrubina), cálculos biliares (por (por aumento de la secreción de bilirrubina). Esplenomegalia (por tanto, tan to, po porr el aumento de la fagocitosis en el sistema mononuclearfagocítico, como especialment especialmentee en las anemias hemolíticas
congénitas, por la eritropoyesis extramedular compensatoria (ver Cap. 1, preg. 3). • Alteraciones óseas: asociadas asociadas al incremento de la eritropoyesis medular. • Insuficiencia y y cálculos renales: los metabolitos liberados intravascular mente por la destrucción de hematíes y liberados a través del riñón son tóxicos para p ara éste. • Ulce Ulceras ras en las pierna s: el el mecanismo no está claro, pero la hipoxia asociada a la anemia puede ser uno de los factores. En el curso de anemias hemolíticas crónicas pueden producirse crisis aplási- cas eritroblastopénicas desencadenadas desencadenadas por po r infección vírica (Pa (Parvovir rvovirus us B 19; ver Cap. 7, preg. 9) y crisis megaloblásticas por por déficit de ácido fólico (ver Cap. 3, pregs. 23 y 31). ¿Cuáles son los datos biológicos característicos del síndrome h• e mDisminuc o l ítít ic ic o ? ión D e ddeú zlac ahemoglobina. l o s b a s á n d o s e e n s u f iiss i o p a t o l o g í a . • Signos de daño eri eritrocitario: trocitario: mor fológicos (microesferocitos, esquis tocitos [hematíes fragmentados], etc.) o funcionales (autohemólisis, aumento de la fragilidad osmótica, acortamiento de la vida media eri trocitaria [determinada tras mareaje con 51Cr], etc.). • Dato s de aumen to de la eritr eritropoyesis opoyesis:: aumento de lo loss ret reticulocit iculocitos os en sangre (esto último se asocia a un incremento del VCM; ver Cap. 3, preg. 34), aumento de la LDH (por el elevado turnover celular) celular) e hiper plasia eritroide en el estudio de la médula ósea. • Datos de hemolis hemolisis: is: extravascular, aume aumento nto de la bilirrubina indirecta en plasma y urobilinógeno en orina (color pardo), o intravascular, descensoo de la haptoglobina y aumento de la metahemoglobina en plasma, cens con hemoglobinuria y hemosiderinuria (orina color rojo «cocacola»);
Recuerde que la hemolisis conlleva no sólo la destrucción de los hematíes, sino también el Intento c o mp e n s a d o r d e la médula ósea (retlculocitosis).
IM fl
8
en el sedimento urinario se observan siderocitos. ¿Qué d e be bus c a r e n la his tor iiaa c lí línic nic a de e s tos p a c ie nt ntee s ? Antecedentes familiares de anemia o ictericia, historia personal de ingesta de fármacos o determinados alimentos (p. ej., habas; ver Cap. 4, preg. 27), historia de infecciones previas (pueden desencadenar crisis hemolíticas), hemolíticas), historia previa de embarazos o de transfusiones. Recuerde que el origen geográfico o los rasgos étnicos pueden orientar haci haciaa el tipo de anemia hemolítica (p. ej., déficit de G6PD o anemia falciforme en personas de raza negra, talasem ia y esferoci esferocitosis tosis hereditaria en personas de países mediterráneos, etc.).
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE: • Hay que sospe cha r hemolisis en la tríada: anemia + ictericia + esplenom egalia. • La anemia hemolíti hemolítica ca es m acroc ítica y regen erativa (reti (reticulo culo citos elev elevados). ados).
C A P Í T U L O 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s
• El frotis mu estra diferentes ha llllazgos azgos según la etiología: esq uistocitos (microangiopatías), esferocitos (esferocitosis, hemolisis inmunológica), hematíes falciformes (drepanocitosis), policromatofilia. • La hem olisis crón ica a vec es asocia crisis hem olíticas o aplá sicas (Parvovirus B19)y mega loblastosis por consumo del ácido fólico (es fundam ental reponerlo). • Las Las cara cterística s raciales o el origen geog ráfico pueden orientar hacia eell tipo de anemia hemolítica (p. ej., anemia falciforme en pacientes de origen africano y raza negra).
4 .2 . 2 . A N E M I A S H E M O L Í T IIC C A S P O R A L TTEE R A C I Ó N D E LA L A M E M B R A N A E R I T R O C IITT A R IIA A 9 ¿ C u á le le s s oonn l o s c o m p o n e n t e s d e l a m e m b r a n a d e l e r iitt ro r o c i ttoo ? • Lípidos: fosfolípidos, fosfolípidos, colesterol y glucolípidos. Proteínas: glucoproteínas (muchos de los antígenos de los grupos san• guíneos eritrocitarios son glucoproteínas; ver Cap. 24, preg. 8), enzimas (importantes en el metabolismo de los hematíes) y proteínas del esqueleto (espectrina, actina, etc.).
Fosfolípidos
Banda 3 \ S S / - Glicoforina A
Glicoforina C
Glicoforina B
t f a W Í Wfo )Woj iW H r r ilJ r m ifl&í E. pcctr pcctrina ina ex
Pro teína 4.2
Proce Proceína4. ína4.11
Actina
Espectr Espectrina ina [i
Fi gura 4. 3. Esquema de la membrana eritrocltarla. Tomado de: Essential Haematology, 6th ed. © A .V Ho ffbrand & RA.H Mo ss. Pu blished 201 20111 by Blackw ell Publishi Publishing ng Ltd.
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u
10 ¿C ¿Cuá uállesl esla afunciónp funciónp rincipalde rincipaldela la mem branadel branadeleritrocito? eritrocito? Regular el volumen (mediante (mediante la bomb a NaKATPasa) y la deformabilidad (por las proteínas del esqueleto) del hematíe. 11 1
¿Qu ¿Quée éefect fectoscl osclínicos ínicostienenla tienenlasal salteraci teracionesa onesanivelde niveldelos loslí lípidos pidos? ? Son escasos o inexistentes, inexistentes, pero dan lugar a cambios en la morfolo morfología gía de los eritrocitos (p. ej., los acantocitos [hematíes [hematíes espiculados] que se observan en la
a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
abetalipoproteinemia), o enetc. trastornos adquiridos, como en la insuficiencia hepática, hipotiroidismo, 12
¿ Y l a s a l te te r a c i o n e s d e llaa s p r o t e í n a s d e l a m e m b r a n a e r iitt ro r o c i t a rrii a ? Se asocian fundamentalmente a dos tipos de anemias hemolíticas congénitas: la esferocitosis esf erocitosis y y la eliptocitosis hereditarias. hereditarias.
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO E S F E R O C I T O S I S H E R E D I TTA A R IIA A 13 ¿Q ¿Qué uéotronom otronom bre breti tienela enelaesferoci esferocitosi tosisher sheredi editar taria? ia? Enfermedad de Minkowski-Chaujfard. Es la anemia hemolítica congénita
crónicaenmás los personas países occidentales. Se presenta aproximadamente unafrecuente de cada en 2.000 en el área mediterránea, y se transmite por herencia autosómica dominante en en la mayoría (75%) de los casos.
CQ Comentesupatogenia.
Existe una alteración del esqueleto proteico del hematíe, con pérdida de parte de la membrana eritrocitaria y aumento de la permeabilidad iónica. Por ello ello disminu disminuye ye la relación superficie/volum superficie/volumen en del hem hematíe atíe y se agota la bom ba Na*K*ATPasa. Esto da lugar a fragi fragilidad lidad osmótica y dis disminución minución de la elasticidad eritrocitaria. Los hematíes toman un aspecto de globo (tzsferocitos), y al pasar por los sinusoides esplénicos, son retenidos y destruidos (hemolisis extravascular). Se han descrito alteraciones en los genes que codifican diversas proteínas de la membrana del eritrocito, fundamen y espectrina a. o |3. Estas alteratalmente: banda 3, anqu irina, proteína 4,2 y
Recuerde qu e el hematíe pierde elasticidad y se rom pe al pasar por los sinusoides esplénicos.
ciones moleculares son las responsables de la enfermedad. 15 ¿Cómo ¿Cómoes esla laclí clínica nica?¿Y ?¿Yel elhem hem ograma? Las manifestaciones clínicas son muy variables, dependiendo de la pene trancia de la alteración alteración genética (suele (suele haber historia famil familiar). iar). L os síntomas puedenn iniciarse ya en los primeros días de vida, o retras puede retrasarse arse hasta la terc tercera era o cuarta década. Tienen los datos clínicos y biológicos del síndrome hemo lítico, con mayor o menor gravedad. Dado que se trata de una hemolisis crónica, adem ás de la anemia y la ictericia intermitente, son frecuentes a lo largo de la evolución los cálculos biliares, las deformidades óseas (ver Cap. 4, preg. 6), y la esplenomegalia. Esta última aumenta con la edad y puede hacerse gigante, lo que motiva molestias digestivas, hiperesplenismo e infartos esplénicos (ver Cap. 17, preg. 17). En el hemograma, la anemia suele ser leve o moderada. La microesferocitosis
se refleja en los índices eritrocitarios 2, preg. 12): el VCM suele estar ligeramente disminuido; y de forma (ver casiCap. constante existe un aumento de la CHCM (>35 g/dl), debida tanto a la pérdida de membrana como a la deshidratación del eritrocito. 16
¿Qué pr ue ba s c on fir firm m a n e l dia gnó s tic o de e s fe rroc oc it itos os is ? • La observación en el frotis de sa sangre ngre periféric periféricaa de la morfología de de los eritrocitos, que adoptan forma de esfera, es un requisito imprescindible. A veces se observan también los denominados hematíes pinzados (pincered cells). •
El test test de fra gili da d os osmót mótica ica (ver fig. 4.4), que se basa en la pobre capacidad del esferocito para soportar la hipotonía del medio externo (y, por tanto, la entrada de agua). El test consiste en mezclar sangre del
enfermo con soluciones decrecient decrecientes es de N aC l y m edir la hemolisis que se cada una de ellas. En un sujetodenormal suele comenzar la produce hemolisispara a partir de una concentración NaCl del 0,4%; en la esferocitos esfer ocitosis is heredit hereditaria aria su suele ele haber hemoli hemolisis sis ya con una N aC l del 00,7% ,7% . La reticulocitosis r eticulocitosis intensa (la membran membranaa del reticulocito es más resistente resistente que la del eritrocito) y la hipocromía, que disminuyen la fragilidad osmótica, pueden enmascarar el resultado de este test.
CAPÍTULO 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s
Normal Esferocitosis
------- 1 i ------- 1------------- 1------------- 1------- 1------------- 1------------- 1-------
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
N aC I (% )
Fi gura 4. 4. Test de fragilidad fragilidad os m ótica.
• Existen otr otras as pruebas que se basan en principios simi similares, lares, como el test de autohemólisis, la lisis en glicerolacidificado o el estudio de la deformabilidad eritrocitaria. •
IB
Es posible, asimismo, analizar la presencia de mutac mutaciones iones en los genes que codifican las proteínas de la membrana eritrocitaria (ver Cap. 4, preg. 14) o el realiza realizarr un estudio electroforéti electroforético co de dichas proteínas.
¿Cómosetratalaesferocitosis? Mediante esplenectomía, para eliminar con ello el lugar de destrucción de los hematíes. Se tratan únicamente aquellos casos con manifestaciones clínicas importantes. La esplenectomía no debe realizarse (si es posible) hasta que el niño tenga 56 años, para evitar el riesgo de septicemia por gérmenes encapsulados (p. ej., neumococo). En el mismo acto quirúrgico
para evitar los cálculos biliares. La ressuele realizarse una colecistectomía puesta a la esplenectomía suele ser buena. Debe aportarse ácid ácido o fóli fólico co (ver Cap. 3, preg. 31), para evitar los déficits asociados al aumento de la eritropoyesis, y la anemia megaloblástica (ver Cap. 4, preg. 6). ELIPTOCITOSI ELIPT OCITOSIS S HEREDIT HEREDITARIA ARIA . o t i l e d n u s e
n ó i c a z i r o
18 Res Resum umamuyb amuybrevemente revementel la aeli eliptocit ptocitosísher osísheredit editari ariay aysu susdi sdifere feren n ciasconlaesferocitosis. También es una alteración de las proteínas de membrana del eritrocito: la espectrina no puede formar tetrámeros, y el eritrocito no puede recupe-
IMij
^Qjj
No olvidar olvidar adm inistr inistrar ar las las vacunas frente a g é r me n e s encapsulados antes de la esplenectom ía (ver Cap. 17, preg. 20).
u a n i s r a l p o c o t o F . r e i v e s l E
rar su forma tras una deformación, por lo que adquiere forma de elipse. dominante; manifestaciones Se hereda formadeautosómica sólodeproduce clínicas en de el 10% los pacientes. En el frotis sangre periférica se ven eliptocitos en lugar de esferocitos. En general, no requiere tratamiento (salvo ácido fólico, con el mismo objetivo que en la esferocitosis), aunque si los pacientes desarrollan desarrollan anemia clínicamente impor importante, tante, puede estar indicada la esplenectomía.
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE: • La esfe rocitos is es la anemia hem olíti olítica ca cong énita más frecu en te eenn Occi dente (herencia autosómica dominante). • El frotis muestra m icroes ferocitos hipercrómicos . • Son típicos la ictericia interm itente, llos os cálculos biliares y la la espl esplenom enom egalia. • El tratam iento es la espl esplenectom enectom ía.
4 .3 . 3 . A N E M I A S H E M O L ÍT Í T IC I C A S P O R A L T E R A C IIÓ ÓN D EL M E T A B O L I S M O E R IITT R O C IITT A R IIO O ( E R IITT R O E N Z IM I M O P A T ÍÍA AS) El hematíe obtiene la energía para su metabolismo por dos vías (glucolítica y hexosas monofosfato). Alteraciones en algunas enzimas implicadas en estas vías pueden originar una anemia hemolítica. Las dos enzimopatías más 6-fosfato frecuentes son el déficit de piruvato cinasa y el déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (más común); no obstante, ambas son raras en nuestro medio.
19 ¿C ¿Cuá uálles esson son lo lospri sprinci ncipal palessustr essustratosyví atosyvíasmetabó asmetabólilicasde casdeleri leri trocito? La glucosa es el sustrato metabólico más importante del eritrocito, y se metaboliza por tres vías: la principal, que es la vía glucolítica (Embden Meyerhof), y dos vías accesorias, la de las hexosas monofosfato y y la del 2 ,3 difo difosfo sfoglic glicerato erato (LueberingRappaport). Verfig.4.5. 2 0 ¿Q ¿Qué uéproductosobti productosobtieneel eneelhematíemediant hematíemediantela elavía víagluc glucolí olíti tica? ca? • A T P (para (para la bomba Na* K*ATPasa y la fosforilación de la espectrina).
••
N A D P H (para mantener el hierro reducido). (disminuye la afinidad H b 0 2, 2 ,3 difo difosfo sfoglic glicerato erato
con lo que se fac facili ilita ta
la cesión de 0 2 a los tejidos; verfig. 4.6). DÉFICI DÉFI CITDE TDE PIRUVAT PIRUVATO O CINA SA 21
¿C ¿Cuá uál les esl la aenzimopatíamás enzimopatíamásfrecuente frecuentede del la avíagl víaglucolí ucolítica tica?¿C ?¿Cómo ómo sehereda? La deficiencia en PK es el defecto más frecuente en la ruta de Embden Meyerhof, y junto con la deficiencia en G 6 PD constituyen la mayoría de los casos de anemia hem olítica crónica debido a enzim enzimopatías opatías eritrocita eritrocitarias. rias. Se hereda con carácter autosómico recesivo.
2 2 ¿P ¿Por orquée quéeldéficit ldéficitde depiruvatocin piruvatocinas asaproduce aproduceanemi anemiahem ahem olíti olítica ca yporquéeséstademenorintensidaddelaquecabríaesperar? El déficit de esta enzima da lugar a una alteración en la vía glucolítica con déficit de ATP. Al actuar la PK en la parte final de la vía, parte de los metabolitos intermedios entran en el shunt del 2,3 difosfoglicerato (ver fig. 4.5), con lo que aumenta la cesión de oxígeno a los tejidos por parte de la hemoglobina (verfig.4.6), y el grado de anemia es menor de lo esperable. esperable.
CAPÍTULO 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s
h , o .
)>—— < V-
GS-GS GS-
5H
LICOLISIS Glucosa
i
NADP
I
M
Glucosa-6-P ------
*
NADPH NADP H
:—
VIA DF LAS HEXOSAS MONOFOSFATO
6-Fos -Fosfo foggluco collac acttona
- 6-Fosíogluco 6-Fosíogluconato nato
t
Fructosa-6-P Fructosa-1,6-difosfato
t t
- Gliceraldehído 3 P + SedoheptuJosa
Dihidroxiacetona Dihidroxiac etona fo fosfato sfato Gliceral Gliceraldehído dehído 3 fosfato
.
1,3 difosfoglicerato
- 2,3 difosfoglicerato
3 fosfoglicerato
VIA DEL 2,3 DIFOSFO LICERATO
+
2 fosfoglicer fosfoglicerato ato
+ Fosioenolpiruvato
P i r u v a t o c i n as as a
Fi gura 4. 5. Vías me tabólicas del eritrocito. eritrocito.
PO, arterial media
Aumento de 2,3 DPG Disminución de pH A u m e n to to d e C 0 2 Aumento de temperatura . o t i l e d n u s e n ó i c a z i
Dism inución de 2,3 DP DPG G Alimento de pH Disminución de C02 Disminución de tem tem peratura
o t u a n i s r a l p o c o t o F . r e i v e s l E
Fi gura 4. 6. Curva de disociación de la hem oglobina.
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO 2 3 ¿Có ¿Cómos mose ediag diagnost nostica? ica?¿S ¿Sue uele letr trata atarse? rse? Aparte de la clínica y la biología de una hemolisis extravascular (ver (ver Cap. 4, pregs. 6 y 7) 7),, se puede ccomp omproba robarr que la activi actividad dad PK en el hem hemolizado olizado está dis leucocitos tiene tienenn actividad PK normal) y está aumen minuida (aunque los leucocitos tado el 2,3 difosfoglicerato. En el frotis no se observan esferocitos (suele ser frecuentee ver equinocitos [hematí frecuent [hematíes es crenados], aunqu aunquee no son específicos), y la fragilidad osm ótica es norm normal, al, a diferencia de la esferocitosis here hereditaria. ditaria. La mayoría de los casos no requieren tratamiento (salvo administrar ácido fólico, como en todas las anemias hemolíticas crónicas). Sin embargo, en los casos en los que se desarrolla una hemolisis intensa debe practicarse una esplenectomía, aunque los resultados no son tan satisfactorios como los que se obtienen en la esferocitosis hereditar hereditaria. ia. DEFIC DEF ICIT ITDE DE GLUCO SA6-F SA6-FOSFA OSFATO TO DESHIDROGEN ASA
m Aunque la vía de las h e x o s as as m o n o f o s f a t o e s me n o s I mp o r t a n t e que la glucolítica, la anemia hemolítica enzimopática más común es el déficit de G6PD, que se hereda ligado al sexo.
m
Víadelashexosasmonofosfato:¿quégenera?,¿cuáleslaenzimo- patíamásfrecuente? Se produce NA DP H , que es fundamental para llaa sínt síntesi esiss de glutatión reducido (protege a la hemoglobina de agentes oxidantes -hemolisis oxidante- ) . Verfig.4.5.
El déficit enzimático más frecuente en esta vía metabólica es el de G 6 PD, que en E spaña afecta al 1% de la población. 2 5 Rec Recuer uerde de:la :la hemolisisen hemolisisenel eldé dé ficitd ficitdeglu eglucosa6-f cosa6-fosfatodeshi osfatodeshidro- dro- genasa.¿Esfudamentalmenteintraoextravascular? Ver Cap. 4, preg. 4. 2 6 Expli Expliquel quela apatogenia patogeniade del lahemolisi ahemolisise sene neldéfi ldéficitd citdeg egluco lucosa6 sa6-f -fos os- - fatodeshidrogenasa. Com o se muestra en la figura4.5, la G 6 PD es fundamental para la síntes síntesis is de glutatión reducido (GSH). Éste protege de la hemolisis por parte de
agentes oxidantes. éstos actúan, la hemoglobina se transforma en meta hemoglobina, y éstaSi en sulfohemoglobina, que precipita en el interior del eritrocito dando lugar a los llamados corpúsculos de Heinz, que se unen a la membrana alterando su deformabilidad, por lo que el eritrocito acaba por lisarse dentro del torrente sanguíneo. No existen manifestaciones clínicas hasta que el sujeto se encuentra en una situación de estrés oxidativo.
tm
27
Déejemplosdeestassituaciones. Ingesta de antipiréticos (AAS, paracetamol, fenotiacinas), antimaláricos (pri maquina), antibióticos (sulfamidas, cloranfenicol, isoniazida). Típicamente se produce también p or la ingesta de habas (el cuadro se denomina favismo) que son ricas en Ldopa, y un metabolito de ésta es un potente oxidante. Otras situaciones «oxidantes» son las infecciones, la ceto cetoacido acidosis sis di diabéti abética, ca, etc.
2 8 ¿O ¿Oué uécl clíni ínicapr caproducee oduceeldéficit ldéficitd egluco lucosa6-f sa6-fosfato osfatodesh deshidr idrogen ogenasa? asa? Clínica y biología de h emolis emolisis is deg intravasc intravascular ular (anemia, h emoglobinuria, haptoglobina baja, aumento de LDH, dolor lumbar, etc.) + corpúsculos de Heinz en los eritrocitos. Además, hay una mayor propensión a padecer infecciones, debido a que este defecto ezimático conlleva una alteración en la bacteriólisis (ver Cap. 8 , preg. 6 ).
C A P Í T U L O 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s El diagnóstico se realiza comprobando el
déficit défi cit de actividad G 6PD en eel l
hemolizado.
Existe también una disminución del GSH
eritrocitario.
2 9 ¿Cu Cuá áles esent entonc oncese eselltratamientoló tratamientológi gico co? ? Evitar estas estas situaciones de estrés oxidativo, y si aparecen crisis hemolíticas graves, hay que transfundir hematíes, hidratar correctamente al paciente y alcalinizar alcali nizar la orina (para evita evitarr precip precipitados itados en la orina).
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE: • En el dé ficit de G G6P 6PD D llaa hemob lobina precipita forman do los corpúsc ulos de Heinz. • El d é fic it de G6P G6PD: D: • Se transm ite por heren cia lligada igada al cromo soma X. • Es la hem olisi olisiss enzimática más frecue nte. • Se asoc ia a crisis hem olíticas ante age ntes oxidante s (p. (p. ej., ej., infec cion es, ingesta de habas, etc.).
4 .4 . 4 . A N E M I A S H E M O L Í T IIC C A S P O R A L T E R A C IIÓ ÓN E N L A S ÍN ÍN T E S IS D E H E M O G L O B IN A Para entender este tipo de anemias es importante recordar la estructura de la hemoglobina y cómo las cadenas que la componen van cambiando de la vida emb rionaria a la adulta (verfig. 4.7 4.7).). Existen dos grandes grupos de alteracione s: a) las que afectan a la estructura de la hemoglobina (cambio cualitativo de un aminoácido), como la hemoglobinopatía hemo globinopatía S o anemia de células falci falciformes, formes, la hemo globinopa globinopatía tía C, etc., y bb)) los defectos en la síntesis de una cadena globínica (cuantitativo) que se denominan talasemias (a y (3) y que presentan grados variables de severidad. Es importante conocer la forma menor de la (3-talasemia por ser frecuente en España y porque hay que hacer el diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica. . o t i l e d n u s e
n ó i c a
FISIOLOGÍADELAHEMOGLOBINAYTIPOSDEALTERACIÓN 3 0 Re Resu suma mala laestr estruct uctura uray yfunc función iónde del la ahemogl hemoglobi obina. na.
z i r o t u a i s n r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
El hematíe contiene aproximadamente 600 millones de moléculas de hemoglobina. Cada molécula de HbA (es la predominante en el adulto) está formada por 4 cadenas polipeptídicas (2 a y 2 (3 (3)), y a su vez cada una contiene su propio hem (Fe + protoporfirina). Ver fig.4.7. 31
¿Q ¿Qué uét tipos ipos deHb deHbest estánpre ánpresent sentese esene nelembri lembrión? ón? La Hb Gower 1 (£ 2 e2), la Hb Portland ( £ 2 7 2) y la Hb Gower 2 (oi2 e2).
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
F i g u r a 4 . 7 . Es t r u c tu tu r a d e la h e m o g l o b i n a . To ma d o d e : Essential Haematology, Haematology, 6th ed. ©A.V Hoffbrand & RA.H M oss. Published 2201 0111 by B lackwell Publishi Publishing ng Ltd.
3 2 ¿Y en el adu lto? La HbA (oi2 (32) en un 9598% del total de Hb, la HbA 2 ( a 2 S2) en un 13%, y la Hb F (ot2 7 2) en Portland Portl and — —>> Gow Gower er 2 —> F Fet etal al —> A 2 —> A. El cambio de la síntesis de una globina glob ina a otra (p. ej., F — —>> A) par parece ece relaciona relacionado do con el grado de metil metilación ación de los genes (cuanto menos metilados, más se expresan). Ver fig. 4.8.
í a y d i fe f e r é n c i e lloo d e l d e e 3 3 E x p l iiqq u e eell c o n c e p t o d e h e m o g l o b i n o p a t ía talasemia.
En principio, cualquier alteración de la hemoglobina podría decirse que es una hemoglobinopatía. Lo que ocurre es que se prefiere este término para designar a aquellas situaciones en las que la alteración de la hemoglobina está producida por un simple cambio en un aminoácido de la cadena de la globina (por tanto, es un cambio cualitativo), mientras que el término talasemia se refiere refiere a las situaciones en las que hay defecto total o parcial en
CAPÍTULO 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s
CROMOSOMA 16
CROMOSOMA 11
a
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~
~
-
8
✓
6
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---------- *
--12
18
24
30
Vid Vidaa prenat prenatal al (sema (semanas) nas)
36
6
12
18
24
30
36
42
48
Vid Vidaa posnat posnatal al (semana (semanas) s)
Fi gura 4. 8. Evolución de la síntesis de las cadenas de hemoglobina.
la síntesis síntesis de una de las cadenas de la globina (tratánd (tratándose, ose, por tanto, de una alteración cuantitativa), y se nombra según el tipo de cadena donde esté el
defecto (p. ej., si está en la cadena a, será una atalasemia, etc.).
HEMOGLOBINOPATIAS
. o t i l e d n u s e n ó i
3 4 E n u m e r e llaa s p rrii n c iipp a l e s h e m o g l o b i n o p a t í a s . • Anem ia de célul células as falci falciformes formes (H bS ). • Rasgo falci falciforme forme (H (HbS bS y HbA ). • Estad os heterocigóticos dobles ((p. p. ej., coexisten H bS con Ptalasemia). • Hem oglobinas ines inestabl tables es (p. (p. ej., ej., Hb Kóln). • Hem oglobinas de alta afinidad por eell 0 2 (p. ej., Hb Chesapeake): eri
c a z i r o t u a i s n r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
trocitosis familiar. • Metahem oglobinemia (Hb M ), que no cons consigue igue mantener el hier hierro ro en estado reducido: cianosis familiar. ¿En qué c ons is te llaa a ne m ia de c é llula ula s fa lc iifor for m e s y qué otr os n om br e s r e c ibe ? ¿Qué pe c ulia r ida d e pide miológic a pr e s e nta ? También se llama anemia drepanocítica, hemoglobinopatía S o enfermedad de sicklecell (del inglés sick sickle le = hoz). La alteración molecular consiste en
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
L o s té té r m i n o s anemia falciforme, hemoglobinopatía S o sickle-cell son equivalentes.
la sustitución del ácido glutámico en el codón 6 de la cadena (3 de la HbA normal por valina (si se sustituye por lisina daría lugar a la HbC). Esta alteración, si es de carácter homocigótico, hace que no se sintetice HbA sino la la llamada Hb S. Por tanto, esto estoss sujetos tendrán un 85% de H bS y un aumento de HbF (15%), sin HbA. Los eritrocitos con HbS son resistentes a la infección por Pla Plasmo smodium dium fa l ciparum (agente causal del paludismo). En determinadas zonas de Africa, la mutación está pprese resente nte hasta en el 405 0% de la población. 3 6 ¿ C ó m o s o n l a p a t o g e n i a y la clínica de la anemia de células falci- f o r m e s , y p o r q u é e s é s t a m e n o r q u e l a e s p e rraa d a ? A consecue consecuencia ncia de la mutación, cuan cuando do se desoxigena (o reduce) reduce) la hemog hemoglolobina (deoxiHb), ésta se polimeriza formando los llamados cuerpos tactoid.es que se distribuyen en haces paralelos cambiando totalmente la conformación del hematíe, que adquiere forma de hoz (hematíe falciforme). L a clínica deriva de la obstrucción de los vasos terminales por parte de estos hematíes rígidos, lo cual provoca un síndrome hemolítico hemolítico, dolor e infartos. Dado que la HbS libera más rápido el 0 2 que la HbA, la curva de
disociación de la hemog hemoglobina lobina (ver fig fig.. 4.6) estará desviada a la derecha, con lo que la clínica del síndrom e anémico será meno menorr que la esperada para una concentración de Hb dada. La clínica es la de una anemia crónica con episodios intercalados de crisis hemolíticas y vasooclusivas desencadenadas por infecci infecciones, ones, deshidra deshidrata ta ción, desoxigenación o frío. Son frecuentes las infecciones por gérmenes encapsulados (p. ej., S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis) debido al hipoesplenismo (ver Cap. 17, preg. 18) y las osteomielitis por Salmonella. Manifestaciones clínicas de la drepanocitosis a) a) Pordestruccióndeloshematíes Pordestruccióndeloshematíesfalciformes: falciformes:
• Anemia hemolítica intravasc ular (aumento de de lisis por ccomplemento omplemento y ruptura al ser m más ás rígido el hematíe). • fagocítico). Anemia hemolítica extravascular (mayor captación por el el sisstema tema mononuclear • Crisis de aplasia por infecc ión. • Crisis megaloblástica por déficit de de ácido fólico. b) b) Poroclusiónvascular: Poroclusiónvascular:
• Dolor. • Retraso en el crecim iento. • Lesión de órgano s (infartos): Cerebro: convulsiones, déficit neurológico grave, incl incluso uso coma. • Hueso: áreas de infarto en vértebras (vértebras «en diábolo»), necrosis de la cabeza del fémur. • Coronarias: cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca. • Pulmón: insuficiencia respiratoria crónica, fibrosis. •
• Hígado: infartos hepáticos, colelitiasis. • Bazo: múltiples infartos que anulan funcionalm ente el bazo («autoesp («autoesplenecto lenectomía»). mía»).
• • • • •
Ver Cap. 17, preg. 18. Riñón: infartos m edulares y papilares con hipoestenuria. Ojo: retinopatía. Genitales: priapismo. Piel: úlceras crónicas , sobre todo en piernas (pretibiales). Circulación esplácnica: dolor abdomin abdominal. al.
C A P Í T U L O 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s 3 7 ¿Có ¿Cómos mosedi ediagnosti agnosticala calaanemi anemiade adecél célul ulasf asfalc alcif iformes? ormes? Por la clínica, por la electroforesis de hemoglobina (el (el cambio de aminoácido [Glu po r V Val al]] mod ifica la carga eléctr eléctrica ica de la hemoglobina y, por tanto, la HbS H bS tie tiene ne menor movilidad electrof electroforétic oréticaa que la HbA ), y por por el test de falciformación (que se realiza añadiendo agentes reductores a una gota de sangre del paciente). Además, existen datos clínicos y biológicos de sín drome hemolítico, tanto intra como extravascular (ver Cap. 4, pregs. 6 y 7). En el frotis sanguíneo se observan los drepanocitos. 3 8 ¿Cuále esss su ut tra ra tta a mie n nto to? ? • Tratamien to de la anemia: transfusión y ácido ácido fó fólico. lico. El uso ddee fá fármacos rmacos que producen aumento de la HbF (p. ej., hidroxiurea) puede ser beneficioso, debido a que la HbF inhibe llaa polimerización polimerización de la Hb HbS. S. La administración de eritropoyetina potencia la acción de la hidroxiurea en estos pacientes. También puede estar indicado el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en los casos de pacientes jóvenes con complicaciones graves gra ves que tiene tienenn un donante H HLÁidéntico LÁidéntico (ver Cap. 18, preg. 26). A veces, en situaciones de crisis vasooclusivas agudas (priapismo, dolor torácico agudo, accidente cerebrov cerebrovascula ascular, r, etc.) pue puede de hacerse eritrocitoaf eritrocitoaféresis éresis (ver Cap. 24, preg. 20) o exanguinotransfusión (ver Cap. 24, preg. 27). • Tra Tratam tamient ientoo del dolor: analgési analgésicos cos e hiperhidratación. • Prevención de la lass cr crisis isis debidas a infección: aantibioterapia ntibioterapia de ampli amplioo espectro, y vacunación frente a bacterias encapsuladas enc apsuladas (por la esplene esplenec c tomía funcion funcional; al; ver Cap. 17, preg. 20). • Prevención de otra otrass crisis: evitar ambientes excesivamente fríos o cálidos, ejercicio intenso, etc. 3 9 ¿Q ¿Qué ués seen eenti tiende endepor porra rasgo sgof fal alci cifo forme? rme? El que presentan aquellos individuos que son heterocigóticos para la HbS. Suelen tener un 30% de HbS y un 70% de HbA, por lo que no requieren tratamiento.
. o t i l e d n u s e n
4 0 Comente Comenteal algún gúnaspe aspect ctoa oace cerc rca ade delo los sotros otrosti tiposde posdehemoglo hemoglobinobino- patíasquehemosenumerado (ver Cap. 4, preg. 34). • Estado s heterocigóticos dobles: por eejemplo, jemplo, doble heter heterocig ocigótic óticoo HbS HbC, heterocigóticos HbSa talasemia, etc. son menos graves. • He mog lobina s inestables (ha (hayy más de 100 vari variedades edades): ): la la hemoglobina tiende a desnaturalizarse y precipitar formando cuerpos de inclusión intraeritrocitarios (corpúsculos de Heinz). • Hem Hemoglobina oglobinass de alta afinidad: li liber beran an mal eell 0 2, co conn lo que aumen aumenta ta llaa eritropoyetina de forma compensadora, provocando una eritrocitosis eritrocitosisfamiliar. familiar. mutación ón que eestab stabiliz ilizaa el hem eenn forma • He mog lobinas M : hay una mutaci férricaa (metahem férric (metahemoglobina, oglobina, que une ppeor eor el 0 2), d ando lug lugar ar a la llamada
cianosi cian osiss fam iliar .
ó i c a z i r o t u a i n s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
TAL ASEMIAS: a Y/3 41
Re Recu cuer erde dee ellconce concept ptod ode eta tala lasemi semia a(ver (ver Cap. 4, preg. 33). Son aquellas alteraciones de la molécula de hemoglobina que se producen por falta de síntesis, total o parcial, de las cadenas de globinas. Cada tipo de talasemia recibe recibe el nombre de la cadena qque ue deja de sintetizarse: sintetizarse: aatalase talasemia mia
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO (falta la cadena a), ptalasemia (falta la cadena (5), 8 p talasemia (faltan las cadenas S y (3), etc. La atalasemia suele deberse a deleción, mientras que la Ptalasemia suele deberse a mutación puntual. Todas las talasemias tienen en común los siguientes datos: a ) Desc Descenso enso een n la síntesis de hemoglobina: hematíes hematíes hipocrómicos y micro micro cíticos. El VCM está bajo pero, a diferencia de la anemia ferropénica, el número de hematíes es desproporcionadamente elevado en relación con el valor de la hemoglobina. b) Desequilibrio de cadenas a/p, con lo que las cadenas acumuladas precipitan por la formación de agregados insolubles (sobre todo en la ptalasemia) que producen eritropoyesis ineficaz en la médula ósea y hemolisis en sangre (anemia). en la médula ósea (alteraciones óseas), bazo, c) Eritropoyesis compensadora en hígado. d) Alter Alteraciones aciones en el es espectro pectro electroforé electroforético tico de de la hemoglobina. m
________ La cadena a e s imprescindible para la síntesis de cualquier tipo de Hb no em brionar brionaria ia (ver fig. 4.8.), mientras que la p no lo es (p. ej., la HbF es oc2 72)-
¿Cómo ¿Cómose seclasi clasifi ficala calaa-tal a-talasemia? asemia? Da Dado do que hay cu cuatro atro gene geness para la cadena a (ver Cap. 4, preg. 32), 32), dependie dependiendo ndo de cuántos estén afectados, distinguimos: • Hid rope sía fetal po r atala sem ia: la deleci deleción ón afecta a los cuatro genes. genes. Es incompatible con la vida. Sólo se produce en el individuo la Hb Bart (7 4), ppues ues en el feto norm al sólo hay cad cadenas enas a y (3 (ver fig. 4.8 4.8). ). • Enfermedad por H bH : hay hay del deleci eción ón de tres genes. genes. Un cromosoma no ser seráá funcionante para la síntesis de cadena a, pero el otro sí, parcialmente. El 70% de llaa hemoglo hemoglobina bina es HbA, y eell 30% es HbH (P J. La Hb H es meno menoss solublee y tiene mayor afinidad por el 0 2. La enfermedad se manifiesta por solubl anemia hemolítica hipocrómica microcítica (Hb —810 g/dl) y espleno megalia. Se trata con transfusiones. En ocasiones precisa esplenectomía. • Rasgo atalasém ico: llaa deleci deleción ón afec afecta ta a dos genes. genes. Hay un discreto descenso de la hemoglobina, microcitosis (VCM ~ 6070 fl), hipocromía, aumento com pensador del número de hematíes hematíes,, y porcentaj porcentajee de Hb A 2 y HbF normales. • atalase mia sile silente: nte: sól sóloo hay un gen afectado. afectado. No hay clínica ni anemia (los hematíes están en el nivel normalalto, y el VCM está normal o ligeramente descendido). El sujeto es transportador silente de la alterac alteración. ión.
4 3 Expl Expliq iquel uelapat apatogeni ogeniadel adela ap-ta p-talas lasemia emia.. Ha y déficit de sínte síntesis sis por mu mutaciones taciones puntu puntuales ales en las cadenas P: el déficit puede ser parcial (P*talasemia) o total (P°talasemia). Por tanto, hay disminución o ausencia de HbA (a 2 P2) con aumento de HbA 2 ( a 2 &2) y HbF ( a 2 y2 y 2). Al quedar que dar cadenas a libres eenn exceso, ést éstas as precipitan en los eritro eritro blastos provocando eritropoyesis ineficaz por aborto intramedular. Pero, por
otra parte, en los órganos hematopoyéticos hay un intento de compensar el déficit con una exaltación de la eritropoyesis, lo que se manifestará por hepatoesplenomegalia, cráneo «en cepillo», etc.
ES ¿Quétiposdeb-talasemiaconoce? • Ptalase Ptalasemia mia menor me nor o rasgo Ptala Ptalasémico: sémico: es el estado heterocigótico para una mutación del gen p . Es la forma más frecu frecuente ente eenn España. H ay ligera hepatoesplenomegalia, crisis de ictericia ictericia,, ligero cansancio, etc. E Enn cuanto a los hallazgo llazgoss biol biológicos ógicos,, la H Hbb está en tomo a 1113 g/dl, el V C M bajo (6065 fl) fl),,
C A P Í T U L O 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s la ADE suele ser normal, el número de hematíes normal o elevado, y en la electroforesis electrof oresisde he hemoglob moglobina ina (que (que constituye la prueba básica para par a el diagnóstico) se detectan detectan niv nivele eless elevad elevados os de H HbA bAjj y en ocasio ocasiones nes también de HbF, dado que estos dos tipos de hemoglobinas no precisan cadenas (3 para su formación. • (3tal (3talasemi asemiaa intermedia: provocada por una mutación genét genética ica de ex exprepresividad clínica intermedia entre los estados hetero y homocigóticos puros. Con respecto a la talasemia menor, la anemia es más intensa, la hepatoes plenomegalia algo mayor, hay alteraciones alteraciones óseas, y otros datos del síndrome hemolítico crónico (ver Cap. 4, preg. 6 ). La H b ~ 710 g/dl, y la Hb F est estáá má máss elevada que en el caso anterior. El tratamiento consiste en transfusiones. • (3talasemia may or o ane anemia mia de Coole y: es el estado hom homocigót ocigótico ico ppara ara una mutación del gen (3. Es la forma más grave de anemia hemolítica congénita. Hay una anemia muy intensa, con ictericia, que aparece a partir del cuarto mes de vida (cuando cambia la cadena 7 por la (3). Si no se trata precozmente, el enfermo desarrollará hepatom egalia varia variable ble y esplenomegalia gigante (ver Cap. 17, preg. 15 15), ), fac facies ies mon goloide y deformaciones óseas (p. ej., «cráneo en cepillo»). Debido a la hipoxia tisular hay retraso en el desarrollo corporal, endocrinopatías y también dilatación cardíaca compensadora que justifica alteraciones electrocardio gráficas (p. ej., descenso del segmento ST). La hemoglobina está muy baja ( 10 g/dl y así evitar evitar alterac alteraciones iones secundari secundarias as a hipoxia tisular tisular.. L a imp importante ortante sobrecarga de hierro que producirán las trans transfusiones fusiones (ver Cap. 24, preg. 39) implic implicaa un alt altoo riesgo de hemocromatosis, que debe evitarse
. o t i l e d n u s e
mediante el tratamiento precoz con quelantes del hierro, preferentemente por vía oral (p. ej., deferasirox). En casos de hiperesplenismo (ver Cap. 17, preg. 17), o si los requerimientos transfusionales superan los 2 0 0 ml/kg/año, puede estar indicada la esplenectomía , cuyo objetivo es reducir las necesidades transfusionales. Al igual que en otras anemias hemolíticas congénitas, la esplenectomía debe retrasarse al máximo, para evitar el aumento en el riesgo de infecciones (ver Cap. 17, preg. 20). Co Com m o en toda anem anemia ia hemolítica cr crónica ónica,, hay que hacer tratamiento profiláctico con ácido fólico (ver Cap. 3, preg. 31). El único tratamiento curativo en la actualidad (a la espera de los resultados de la terapia génica, actualmente en fase experimental) es el trasplante alogénico de progenitores hema hematopoyé topoyéticos ticos en en pacientes que dispongan de un
No olvide que es m u y i m p o r ttaa n t e des cubrirla y reali realizar zar un estudio familiar (electroforesis de h e mo g l o b i n a y estudio molecular para par mu taa dete c i o n ectar s puntuales) y un adecuado consejo genético para evitar la pHalasemia mayor. Debe hacerse el diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica (ver Cap. 2, preg. 15).
n ó i c a z i r o t u a i n s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
donante HLAidéntico (ver Cap. 18, preg. 26).
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE: • En la anemia ddee células falciform es (drep ano cítica, hem oglobinopatía S) hay resistencia a la infección por P. fal falcip ciparu arum. m. En cambio, son frecuentes las infecciones por gérmenes encapsulados y las osteomielitis por Salmonella.
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
• En la (B-t (B-talasemia alasemia me nor (hetero cigos is, «rasgo ttalasé alasé m ico») los hem atíes son microcíticos y están aumentados en número. No hay relevancia clínica, pero es fundamental el consejo genético (si se empareja con otro progenitor portador, existe un 25% de de po sibili sibilidade dade s de tener un hijo con talasem ia mayor). Es clave hacer el diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica. • La fí-tal fí-talasem asem ia mayor (hom ocigosis) es una enferm edad grave qque ue requiere transfusiones, quelación de hierro, esplenectomía e incluso trasplante de médula ósea. Cursa con disminución de HbA1 y aumento de HbA2 y HbF.
4 .5 . 5 . A N E M I A S H E M O L Í T IIC C A S D E O R IIG GEN INM UN E Existe un grupo de anemias hemolíticas de origen adquirido que se producen por anticuerpos frente a antígenos eritrocitarios. Estos anticuerpos puede pro ducirlos el mismo individuo frente a estructuras antigénicas propias (anemias hemolíticas autoinmunes) autoinmunes)oo sintetizarlos frente a antígenos de otro individuo (anemias hemolíticas isoinmunesoaloinmunes). isoinmunesoaloinmunes).Los Los ejemplos más típicos de esta segunda situación son la reacción transfusional por aloanticuerpos y la anemia hemolítica fetal o del recién nacido por incompatibilidad Rh. En las anemias hemolíticas autoinmunes hay dos grupos: las inducidas por anticuerpos calientes (Ig (IgG) G),, activos a 37 °C y las inducidas por an ticuerpos fríos (IgM) activos por debajo de 22 °C. °C. EEnn un número impor importante tante de en enfermos fermos la anemia hem hemolítica olítica autoinmune se asocia a otra enfermedad autoinmune, pero es frecuente no encon trar la ccausa ausa ddee la síntesis de llos os autoanticuerpos (anemia he hemolítica molítica autoinmune idiopática). Es importante conocer el tratamiento de las anemias hemolíticas autoinmunes (corticoides-esplenectomía-inmunoglobulinas) y la política trans fusional por el riesgo que tiene.
4 6 ¿Enquéc quéconsi onsistee steelltestde testdeCoo Coombs mbs? ? El test de Coombs directo permite detectar anticuerpos antieritrocitarios en la superficie de los hematíes del paciente y el test de Coombs indirecto detectarlos en el suero del paciente. El test de Coombs directo se realiza incubando hematíes del enfermo con sueroo de C oom bs, que contiene antiglobulina humana (anticue suer (anticuerpos rpos fr frent entee a inmunoglobulina [Ig] humana que se obtiene generalmente inmunizando conejos con Ig humana y/o complemento). Si los hematíes están sensibilizados por alo o autoanticuerpos, al añadir suero de Coombs se aglutinarán.
Existen también antiglobulinas específicas (p. ej., antiIgG) o antiC3d, que detectan la presencia presencia de esta inmunoglo inmunoglobulina bulina concreta o del comple complemento mento en la superficie del hematíe. El uso de sueros de Coombs monoespecíficos ayuda a diferenciar las anemias hemolíticas inducidas por anticuerpos calientes (IgG), activos a 37 °C o por anticuerpos fríos (IgM) activos por debajo de 2 2 °C , así como su capacidad de fijar o no complemento (tanto los anticueranticuerpos IgG como los IgM pueden fijar complemento; ver Cap. 4, pregs. 56 y 57). Cuando el test de Coombs directo es positivo para el complemento y negativo para IgG, podemos deducir que la hemolisis se debe a anticuerpos fríos IgM
C A P Í T U L O 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s
Suero de Coombs (an ti globulinas)
(con autoanticuerpos o complemento)
INDIRECTO Hematíes normale normaless
A U ü U ^
O
O Cj
Suero del enfermo
11
autoanllcuerPos o com comple plemen mento) to)
Suero de Coombs (antiglobulinas)
Aglutinación: Test positivo
que, al asociarse asociarse a los antígenos de la membrana, fijan el complemento. Posteriormente, dada su poca afinidad por la membrana del eritrocito, la IgM se desprende desprende de ésta dejando fijado el complemento. En el test de Coombs indirecto se incuba suero del enfermo (posee hipotéticos anticuerpos contra contr a antígenos eritrocitarios) eritrocitarios) con h ematíes control de un donante O. Si el enfermo posee auto y/o aloanticuerpos frente a algún antígeno eritrocitario, sensibilizará los hematíes control, y al añadir suero de Coombs, se producirá la aglutinación. En definitiva, se trata de sensibilizar hematíes in vitro imitando lo que ocurre en algunas situaciones in vivo: anemia hemolítica autoinmune, reacción transfusional por aloanticuerpos o enfermedad hemolítica hemolítica del fe feto to y del rreci ecién én nacido (E H FR N) . . o t i l e d n u s
4 7 ¿Q ¿Qué uéti tipos pos de deane anemia miashemolít shemolíticas icasinmunesco inmunescono nocey ceycu cuál áles ess su u diferenciaconceptual? Existen dos grupos fundamental fundamentales: es: aloinmunes y autoinmunes.
n ó i c a z i r o t u a n i s r a l p o c o t o F . r e i v e s l E
Las aloinmunes (también (también llamadas isoinmunes) se se deben a aloanticuerpos (= isoanticuerpos), que se sintetizan sintetizan por el est estímulo ímulo in inmunológico munológico de antígenos eritrocitarios de otro individuo (y de los que uno carece). Esta inmunización se produce como consecuencia de transfusiones o embarazos. En las autoinmunes, la síntesis de anticuerpos frente a antígenos eritrocitarios propios (autoanticuerpos) se produce por alteración de los antígenos de la mem brana (que se convier convierten ten así en extraños para el individuo y, por tanto, en inmunógenos), o bien por pérdida de la capacidad del sistema inmune para reconocer lo propio.
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO ANEMIASHEMOLÍTICASALOINMUNES 4 8 Se Seña ñale lelos losdos dosej ejemplo emplosmás smástí típicosde picosdeane anemia miashemolí shemolíti ticaspor caspor aloanticuerpos.¿CómoeseltestdeCoombsenestoscasos? Las reacciones hemolíticas transfusionales (debidas (debidas a transfusión de hematíes a un enfermo que qu e posee aloanticuerpos frente a antígenos de la membrana membra na de los hematíes transfundidos) y la EHFRN, en la cual los aloanticuerpos IgG maternos atraviesan la placenta y hemolizan hemolizan los hematíes feta fetales les que poseen el(los)) antígeno(s) frent el(los frentee a los qu quee es específico el (los) aloanticuerp aloanticuerpo(s). o(s). E l test de Coombs indirecto es es positivo al existir aloanticuerpos libres en suero del enfermo, pero tras la transfusión el test de Coombs directo puede puede ser positivo, al sensibilizarse in vivo los hematíes transfundidos con los aloanticuerpos circulantes en el enfermo. En el caso de aloinmunización materna en la madre, el test de Coombs indirecto es positivo, pero en el feto/ neonato el test de Coombs directo es positivo, dado que sus hematíes han sido sensibilizados por los anticuerpos maternos; además, en llaa enfermedad hemolítica perinatal puede haber también anticuerpos maternos libres en el suero suero del feto o del neon ato y, por ttanto, anto, en ellos sser er también positivo el test test de C oom bs indirect indirecto. o. 4 9 ¿Cómo ¿Cómos se emanifiest manifiestaun aunare areacci acción óntransfusional transfusionalporal poraloanti oanticuerpo cuerpos? s? Sólo un número limitado de aloanticuerpos son capace capacess de inducir hemolisis postransfusional importante; la mayoría de los aloanticuerpos producen hemolisis extravascular leve. La hemolisis intravascular grave, con hemoglobinuria, dolor renal, disnea, opresión torácica, coagulación intravascular diseminada (CID), etc. (ver Cap. 24, preg. 37), se produce por aglutininass antiA y o antiB en la incompatibilidad de grupo AB O. Otros aglutinina aloanticuerpos de especificidad Rh (antiC), Kidd, etc. también pueden dar lugar a hemolisis intravascular, intravascular, pero son hemolisis generalmente menos m enos graves. 5 0 Comente Comentela lafi fisiopatologíad siopatologíadel ela aEH EHFR FRN. N. Ver fig. 4.10 Se produce una inmunización de la madre frente a antígenos, que ella no posee, expresados en los hematíes fetales, heredados del padre. Debido a pequeñas hemorragias placentarias que se producen durante el embarazo, los eritrocitos eritrocit os fetales entran en la circulación materna; esta entrada de hematíes fetales fetal es a la circulació circulaciónn materna es especialmente impor importante tante en el mom ento del parto. Como en toda inmunización primaria, los anticuerpos generados por la madre tras el primer estímulo son tipo IgM (macromoléculas pen taméricas) que no atraviesan la placenta. Si la hemorragia se repite, y especialmente la transferencia en el momento del parto es muy importante, se sintetizarán sintet izarán anticuerpos IgG , capaces de atravesar la barrer barreraa fetoplacentari fetoplacentaria, a, y de inducir hemolisis en el feto en siguientes embarazos, si éste ha here-
dado los antígenos frente a los que va dirigido el aloanticuerpo. Aunque infrecuente, puede producirse un estímulo suficientemente importante como para que la aloinmunización en un primer embarazo lleve aparejada enfermedad hemolítica perinatal. La inmunización de la madre puede deberse a transfusiones previas incompatibles, y ya en el primer embarazo puede producirse enfermedad hemolítica. Clásicamente, la EHFRN era producida por anticuerpos antiRh (especialmente antiD, por ser el antígeno D el más inmunógeno del sistema
C A P Í T U L O 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s
FETO Rh+
MADRERhSistema inmune materno
Barrera fetoplacentaria Suero materno (no tiene anti-D)
\ J
IgM anti-D (no pasa la barrera)
\ J
A F i g u r a 4 . 1 0 . Enferm edad hem olítica olítica del feto y del reci recién én nacido.
Rh). Actualmente, la generalización de la profilaxis antiD materna en las mujeres Rh negativo (ver Cap Cap.. 4, preg. 55) ha hecho que la sensibilización por antiD sea infrecuente. Sin embargo, debido a la importante inmigración de mujeres de países donde no se realiza prevención con Ig antiD (cuyo objetivo es evitar la inmunización de la madre, ya que los anticuerpos antiD exógenos [inmunización pasiva] destruirán los hematíes fetales que pasen a la circulación materna), ha aumentado el número de casos de EHFRN por aloanti aloanticuerpos cuerpos antiD. 51 . o t i l e d n u
¿Cu ¿Cuál áles essonlas sonlasconsecu consecuenci enciasde asdela la EH EHF FRN RN? ? En un 2025% de los casos la enfermedad se presentará en su forma más grave (hydro (hydrops ps fet ali s y muerte intraútero), y en un 50% de éstos ocu-
rrirá antes de la semana 34. En otro 25% de los casos los fetos sufren una hemolisis menos intensa, pero pueden desarrollar kernicterus (ver (ver siguiente párrafo) si no son tratados correctamente al nacer. En el 50% restante los fetos nacen levemente afectados y se recuperan sin tratamiento. Si la hemolisis es grave, el gran estímulo de la eritropoyesis hará que los eritroblastos pasen a sangre periférica (eritroblastosisfetal), y tendrá hepatoes plenomegalia, ictericia intensa (el hígado del neonato no tiene capacidad de conjugar las grandes cantidades de bilirrubina indirecta que se generan por la hemolisis). hemolisis). Cu ando la bil bilirrubina irrubina indirecta sobrepasa llos os 1820 mg/dl, se fija fija a los núcleos de la base cer cerebral, ebral, provocando un proceso neurológico
s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO grave (kernicterus) que cursa con espastici espasticidad, dad, p ostración y convulsio convulsiones, nes, y que puede dejar lesiones cerebrales irreversibles. En las formas leves, con hemolisis discreta, la bilirrubina, y por tanto la ictericia, es leve y pueden no necesitar tratamiento. m
a El estudio i n mu n o h e ma t o l ó g i c o en el primer trimestre del embarazo es clave ( i n d e p e n d i e n t e me n t e del fenotipo Rh de la embarazada),, y jam ás embarazada) debe olvi olvidarse. darse.
¿Cómo ¿Cómose sediagnosticala diagnosticalaEH EHF FRN? En toda gestante, sea Rh (D) positivo o negativo, se deben realizar, coincidiendo con la primera visita al obstetra, y siempre dentro del primer trimestre, las siguientes pruebas: D). a ) Grupo ABO y Rh ((D). b) Test de Coombs indirecto. Si el resultado es positivo, se procederá a investigar la especificidad del anticuerpo. Si el resultado del test de Coombs indirecto es negativo, se ha de realizar un control posterior. En las gestantes Rh (D) positivo, éste se realizará en las semanas 24 a 34 de gestación. E n las gestantes Rh (D) negativas, el control se rrealiza ealizará rá en la semana 28 , y si el resultado es negativ negativoo se procederá a la administración de IgantiD. Si alguno de estos controles es positivo, también se procederá a investigar la especificidad del anticuerpo.
5 3 ¿Cómo ¿Cómodeb debeh ehace acerse rsee elseguimientode lseguimientodeuna unagestante gestantesensi sensibil bilizad izada a porunanticuerpo? Debe hacerse un seguimiento especializado, tanto desde el punto de vista hematológico hem atológico como obstétrico, y la gestante debe ser evaluada en un centro de referencia, referencia, pues po podría dría ser necesaria la re realización alización de estudios complejos co mplejos que pueden ayudar a predeci predecirr la grav gravedad edad del problema de incompatibilidad maternofetal, que incluyen: • Titul Titulación ación y/o cuantificación del anticuerpo materno. • Estu Estudio dio del fenotipo del padre para determinar la hom o o heterocigosi dad del antígeno (Ag) problema y la probabilidad de que el feto herede, o no, este antígeno. • Análisis del genotip genotipoo Rh (D) fet fetal al para confirmar llaa incom incompatibilidad. patibilidad. • Pruebas de imagen para valorar o predecir el grado de afectación fet fetal. al. En cualquier caso, la titulación de l antic anticuerpo uerpo continúa continúa siendo la técnica más sencilla y al alcance de cualquier laboratorio para valorar la evolución del anticuerpo materno. 5 4 ¿C ¿Cuá uálles esso sonlos nlospri principio ncipiosdel sdeltratamiento tratamiento de dela laEH EHF FRN? La intervención activa del obstetra en general no será necesaria ante antess de las 2 0 semanas de gestación, salvo en los casos excepcionales de gestantes altamente sensibili sensibilizadas zadas y con antec antecedente edentess de haber inducido E H FR N gra grave ve.. El objetivo del tratamiento antes del parto consiste, en los casos de mayor gravedad, en evitar la muerte fetal o la evolución a hydrops antes antes de alcanzar
la madurez, y poder pod er planificar la extr extracción acción a partir de las 32 semanas. En los casos excepcionales con antecedentes de hydrops de de presentación presentación m uy precoz, a la espera de poder realizar una cordocentesis y transfusión intraútero a partir de las 1820 semanas de gestación, pu puede ede ser neces necesario ario el trata tratamiento miento de la madre con gam gammag maglobu lobulina linass endo endoveno venosas sas y y plasmaféresis. L a transfusi transfusión ón intrauterina es el tratamiento de elección cuando se constata una anemia fetal grave antes de las 32 semanas de gestación. Si el feto nace con anemia hemolítica grave, el tratamiento es, además de la fototerapia para para disminuir la bilirrubina, la exanguinotransfusión (ver Cap. 24, preg. 27) con el triple objetivo de:
C A P Í T U L O 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s • •
Tratar la anemia. Elim inar bilirrubina indi indirecta recta para
evitar niveles tóxicos para los núcleos
basales cerebrales. Elim inar anticuer anticuerpo po
• ción del neonato. (que seguiría produciendo hemolisis) de la circulaLa sangre seleccionada para la exanguinotransfusión debe ser compatible con la madre y el neonato, y siempre debe ser negativa para el antígeno frente al cual se ha aloinmunizado la madre (p. ej., Rh negativo, D negativo, en caso de aloinmunización aloinmunización Rh R h antiD). 55
¿CómoseprevienelaEHFRNporaloinmunizaciónanti-D? Como ya se ha comentado anteriormente, mediante la administración de IgG antiD, que está indicada en gestantes Rh (D) negativo, no sensibilizadas, cuya pareja es Rh (D) positivo, o bien cuando se desconoce el grupo Rh (D) de la pareja, en las siguientes situaciones y a estas dosis (de acuerdo con las recomendaciones actuales): Recomendaciones de em pleo de IgG anti-D 1 dosis de 300 p,g p,g dentro de las 72 h siguien tes al pa rto de un feto Rh (D) positivo. positivo. 1 dosis de 300 p,g p,g a las 28 28 sem ana s de ge stación , si el padre es Rh (D) pos itivo itivo o bien se desconoce el grupo Rh (D). 1 dosis de 300 300 p,g p,g duran te la prime ra mitad del embaraz o en todas las mujeres que su fren un abort o espont áneo o inducido, embarazo ect ópico o hem orragia vaginal de probable probable origen uterino. Dura nte el prim er trim trim es tre, una dosis de 50 p.g p.g podría ser suficiente. 1 dosis de 300 300 p, p,gg en todas todas las exploraciones que com port en riesgo de he mo rragia rragia t ransplac ent aria (p. ej. ej. , biopsi biopsiaa de corion, am niocent esis, funicu funicu locent es is, versión cef álica álica externa, traumatismo abdominal, etc.). Durante el primer trimestre, una dosis de 50 p.g sería suf icient e.
ANEMIASHEMOLITICASAUTOINMUNES
. o t i l e d
5 6 ¿O ¿Oué uéd dos ostiposd tiposde eane anemias miashemol hemolíti íticas casautoi autoinmunesco nmunesconoce noced depen epen diendodelatemperaturaalaqueseproduzcalareacción? • Ane mia hem olítica autoinm une por anticuerpos calie calientes: ntes: llaa rea reacció cciónn se realiza a 37 °C, y el anticuerpo generalmente es de tipo IgG (90% casos, sobre todo IgG3), aunque también puede ser IgA, y generalmente va dirigido frente a la estructura básica común (core) de de los antígenos del sistema Rh. • Anem ia hemolítica autoinmune por anticuerpos ffríos ríos:: la reac reacció ciónn ssee produce a baja temperatura, y el anticuerpo suele ser IgM.
u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
m
Exp Expli liq que ela la p a tto ogen niia d e ela la a n e emia mia h e mo lí líti tica ca a u to in inmu mu n e p o rr anticuerposcalientes. Existen dos posibilidades: a)
La se fija oa es la captado membrana hematíe, en un primer pasoIgG porautoinmune el bazo el eeritrocit ritrocito por del las célula células s delysistema m mono ono nuclear fagocítico (a través del fragmento Fe de la Ig), que lo pueden «engullir» «engull ir» totalmente o, lo que es más frecuente, retira retirarr parte de la mem brana transformándolo transformánd olo en esferocito esferocito.. Cuand Cu andoo vuelve a pasar por el bazo, al ser este esferocito más rígido, será destruido (hemolisis extravascular). Esto es lo que ocurre en la mayoría de los casos.
Ésta es la forma más c o mú n d e a n e mi a hemolítica en nuestro me d i o .
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
C5 C6 C7 CS
C9 IISIS
F i g u r a 4 . 1 1 . Esquema general de la cascada del complemento.
b)
Pero si hay muchos autoanticuerpos IgG (menos frecuente) se forman «dobletes»» de Ig G que tiene «dobletes tienenn capacidad de fij fijar ar el complemento (como luego veremos que hacen los anticuerpos IgM), y entonces tenemos dos posibilidades:
se active el comple com plemen mento • Que hemolisis intrava intravascular scular. . to hasta elfi n a l ( CjG,) y se produzca una • Que la activación sefrene a nivel del C y y en este caso los hematíes van a ser capturados por macr macrófagos ófagos hepáticos (que poseen recepto receptores res para esta proteína), proteína ), y allí se producir produciráá entonces la hemolisis extravascular. Con frecuencia, la hemolisis es mixta (intra y extravascular).
5 8 ¿C ¿Cuá uálles esso sonla nlasc scau ausa sasde sde laanemi anemiahem ahem olíti olíticaautoinmunepor caautoinmunepor anticuerposcalientes? Es frecuente su asociación a síndromes linfoproliferativos (leucemia (leucemia linfática
crónica, mieloma múltiple, etc.), enferm enfermedades edades autoinmune autoinmunes s y conectivopatías (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, poliarteritis poliarteritis nud nudosa, osa, etc.), tumores sólidos (timoma, (timoma, carcinoma ovári ovárico, co, etc.) o infecciones víricas (inclui (incluido el sida). (anemia En un 2030% de los casos no idiopática). se encuentra una enfermedad subyacente hemolítica autoinmune La anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes se asocia en ocasiones con la existencia existencia de anticuerpos antiplaqueta (púrpura trombopé trombopé nica idiopática idiopática o inmune [PTI]), lo que se cono conoce ce como síndrome de Evans (ver Cap. 12, preg. 6, y Cap. 20, preg. 26). Este cuadro es relativamente frecuente en síndromes linfoproliferativos.
C A P Í T U L O 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s | ¿Có ¿Cómoes moesla laclíni clínicay cay labiologíadel biologíadelaanemi aanemia a hemolíti hemolítica ca autoin muneporanticuerposcalientes? Existen dos formas: aguda y y crónica. Hay un síndrome hemolítico (ver Cap. 4, 6 y 7) con anemia, ictericia, por aumento de la bilirrubina indirecta pregs. (asociada a la hemolisis extravascular), haptoglobina baja y hemoglobinuria (por la hemolisis intravascular), aumento de LDH y de reticulocitos, etc. El test de Coombs directo (anticuerpos en la superficie de las células) es positivo (95% casos), y en 2/3 de los pacientes también el Coombs indirecto (anticuerpos libres en el suero) suero) es positivo. En las formas crónicas hay esplenomegalia y hepatomegalia hasta en el 50% de los casos.
Un test de Co o m b s p o s i t iivv o n o e s s i n ó n i mo d e anemia hemolítica a u t o i n mu n e ( ssoo n necesa ririos os los datos clínicos y biológicos de esta última para su diagnóstico).
S 3 ¿Cu Cuá áles esel eltrat tratam am ientode ientodela laanemi anemiahemolít ahemolíticaautoi icaautoinmunepor nmunepor anticuerposcalientes? • Se comienza con corticoides a dosis altas (12 mg/kg) que tienen una triple acción: inmunosupresora, inhibición del sistema mononuclear fagocítico (disminuyendo la captación de los hematíes sensibilizados) e inhibición de la síntesis de anticuerpos. Estas dosis altas se mantienen
hasta obtener niveles adecuados (un máximo de 3 sem anas), y posteriormente se iniciadeunhemoglobina descenso progresivo de la dosis hasta la retirada, si es posible. • Si no hay rrespuesta espuesta a los corticoides, o si la dosis de manten imiento necesaria es mal tolerada, o bien no logra controlar la hemolisis, debe plantearse la esplenectomía, evitándola en niños pequeños ( < 6 años), por el gran riesgo de sepsis por cocos grampositivos (sobre todo por neumoc neu mococo; oco; ver Cap. 17 17,, pre preg. g. 20). Co Conn las dos med medidas idas previas respo responden nden adecuadamente el 70% de los pacientes. • En los pacientes que no responden (o en casos muy agudos) la admin istración de inmunoglobulinaspolivalentes a a dosis altas por vía intravenosa (1 g/kg/día durante 2 días o 400 mg mg/kg/d /kg/día ía durante 5 día días) s) para bloquear los receptores para el fragmento Fe (y, por tanto, la captación de los hematíes sensibilizados y su hemolisis) puede controlar el cuadro. H asta otr otros osfármaco s hace pocos años se en los casos de no respuesta (p.han ej.,usado azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, etc.) inmunosupresores o, con resultados pobres, fármacos como danazol, vincristina, etc. En los pacientes refractarios, se han observado resultados satisfactorios con el empleo de rituximab (anticuerpo (anticuerpo monoclonal antiCD20), que actúa eliminando los linfocitos B (que expresan esta molécula en su superficie) superficie) y, por tanto, disminuyendo la producción de autoanticuerpos. Unos criterios similares de tratamiento escalonado y opciones terapéuticas se emplean en el tratamiento de la PTI (ver Cap. 20, preg. 25). . o t i l e d
61
Explique Expliquelas lasdif diferenci erenciasentre«cri asentre«crioglobul oglobulina», ina»,«crioaglut «crioaglutinina»y inina»y
Nohay olvide que e si síndrom síndrom aném ico intenso, con riesgo para la vida del paciente, debe hacerse una transfusión aunque se corra riesgo de mayor hemolisis (ver Cap. 24, preg. 25). Se debe transfundir de forma lenta.
n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a l p o c o t o F . r e i v e s l E
«criohemolisina». Una crioglobulina es una proteína que precipita con el frío, mientras que una crioaglutinina es es una proteína que aglutina los hematíes con el frío. frío. Un a criohemolisina es
una proteína que hemoliza en frío. 6 2 ¿Cu ¿Cuánd ándos ose epr produceu oduceuna naanemi anemiahemolíti ahemolíticaautoinmuneporanti caautoinmuneporanti cuerposfríos? En condiciones nor normales, males, todos tenemos bajos títulos de IgM cuya temperatura óptima de reacción está entre 0 y 4 °C , no producen aglutinac aglutinación ión ni hemolisis in vivo y y carecen de significación clíni clínica. ca.
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO En determinadas situaciones clínicas se produce un aumento de la síntesis de crioaglutininas IgM , que en los capilares dist distales ales (orejas (orejas,, de dedos, dos, pu nta de la nariz, etc.) provocan aglutinación y, ocasionalmente, hemolisis. 6 3 ¿C ¿Cuá uálles esso sones nesas assi situ tuaci aciones ones? ? Enfermedades infecciosas, como la mononucleosis infecciosa por por VEB (el anticuerpo con frecuencia tiene especificidad anti «i» [del sistema I/i]; ver Mycoplasma ma pneum oniae (el (el anticuerpo suele Cap. 24, preg. 9), la infección por Mycoplas tener especificidad anti «I»), o en algunos síndromes linfoproliferativo li nfoproliferativos. s. Hay casos en los que no se diagnostica una enfermedad subyacente (anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos idiopática). 6 4 De sscr criib a a lap a to g ge e n iia a d e ela la a ne ne mi mia a h e m o lít lítica ica a u to iin n mu n e p o rr anticuerposfríos. A temperatura temperatu ra inferior a 22 °C , el anticuerpo IgM se une al hematíe y fija eell complemento sobre la membrana. La unión de la inmunoglobulina IgM a la membrana mem brana es lábi lábil,l, desprendiéndose de la misma en la circulación, mientras
que el complemento se pleta mantiene por hemolisis lo que puede: • Activarse la vía com dandoadherido, lugar a una intrava intravascula scular. r. • Deten Detenerse erse la activaci activación ón a nivel del C3, o C4, en cuyo caso los hematíe hematíess sensibilizados por C 3 o C 4 serán captados preponderantemente por los receptores hepáticos específicos para esta molécula (hemolisis hepática, extravascular). O
No olvide que estos anticuerpos I g M a d e má s de hemolisis pueden producir aglutinación.
¿Cómosediagnosticalaanemiahemolíticaautoinmuneporanti cuerposfríos? El diagnóstico d iagnóstico se hace po r la clín clínica: ica: hay hay un cuadro cuad ro de acrocianosis en dedos, orejas, punta de la nariz, etc., con dolor en estas zonas producido porque los anticuerpos IgM aglutinan los hematíes pero sin llegar a activar el complemento (debe hacerse el diagnóstico diferencial con el fenómeno de Raynaud). Adem ás, hay un síndrome hemolítico, que puede ser iintra ntra y/o biológicos, extra extravascu vascular, como acabam os de ve ver. r. En de cu cuanto anto a los datos habrá anemia delar, intensidad variable, aumento reticulocitos, etc., mientras que el test test de Co Coom om bs directo será pos positivo itivo para el complemento y negativo para IgG (ver Cap. 4, preg. 46). El título de crioaglutininas en suero puede estar muy aumentado ( >1 /10 .00 0) . Debido a llaa aglut aglutinac inación ión espo espontánea ntánea ddee lo loss hematíes, habrá un incremento de la VSG y en el frotis sanguíneo los eritrocitos se dispondrán formando «pilas de monedas» o rouleaux. Esta aglutinación espontánea desaparece al calentar la sangre a 37 °C.
6 6 Exp Explilique queel eltr tratamiento atamiento del ela aanemiahemolít anemiahemolítica icaautoinmunepo autoinmunepor r
anticuerposfríos. El tratamiento depende de la gravedad de la anemia y de que exista o no enfermedad subyacente (si existe, su tratamiento es fundamental para la mejoría del paciente). En los niños, el cuadro es generalmente leve y
autolimitado, no requiriendo tratamiento en la mayoría deuso los juicioso casos. Las medidas de soporte incluyen evitar la exposición al frío y el de las transfusiones, que estarán indicadas en las hemolisis agudas graves (deben administrarse a través de calentador). En estos casos grave graves, s, la plasmaféresis (ver Cap. 24, preg. 21) puede ser una medida temporal muy eficaz. El rituxi mab puede emplearse en casos refractarios seleccionados, y los fármacos inmunosupresores (clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina) pueden ser
C A P Í T U L O 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s eficaces en algunos pacientes con hemolisis crónicas. A diferencia de los casos de AHAI por anticuerpos calientes, los corticoides tienen un papel reducido (aunque pueden ser útiles en los casos de bajo título y amplitud térmica grande) y la hepática. esplenectomía es ineficaz, dado que la hemolisis es predominantemente hepát ica. 6 7 Además Ademásde delo loanter anterio ior, r,deter determinados minadosfá fármacos rmacospue puede denpr nprovoc ovocar ar unaanemiahemolíticaautoinmune.¿Cuálessonlostresmecanis mospor los losquelos quelosfár fármacos macos indu inducenestecu cenestecuadr adro? o? • Mecanismo de la ametildop a (L-dopa, hidantoínas, cimetidina, algunos AI NE , etc.) etc.):: estos medicamentos actúan sobre el sistema inmune y dan lugar a la formación de autoanticuerpos IgG con especific especificidad idad anti antiRh, Rh, que actúan a su vez directamente sobre el eritrocito. La patogenia y la clínica son idénticas a las de la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes (ver Cap. 4, pregs. 57 y 59). Aunque entre el 10 y el 30% de lo loss enf enfermos ermos que toman am etildop a tie tienen nen un tes testt de Coom bs directo positivo a los 36 meses del tratamiento (y puede perdurar hasta 2 años
después haberloloterminado), el fármaco menos men os que hhaya aya de hemolisis, qque ue ocurre entre el 0,5 ynoel debe 1 % deretirarse los casos.a MECANISMO DE I. I.A A fí-METIl.DOPA fí-METIl.DOPA
MECANISMO DEL HEMATIE HEMATIE «PENICILINADO»
MECANISMO DEL «ESPECTADOR INOCENTE»
. o t i l e
d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
• U•
3 Complemento
i F áárr ma ma co co
(^ ^ Pr ote ote ína ína p la la sm sm ááti tica ca
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Anticuerpo
F i g u r a 4 . 1 2 . Me c a n i s mo s d e p r o d u c c i ó n d e h e mo l i s i s a u t o i n mu n e p o r me d i c a mentos.
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO • Mec anism o del hematíe «penicilina do»: la penicil penicilina ina y otros fármaco fármacoss (p. ej., cefalosporinas) actúan como haptenos uniéndose a alguna de las proteínas de la membrana del eritrocito (hematíe «penicilinado»), convirtiéndose en un antígeno extraño IgG, para yelcon sistema Esto provoca la producción de anticuerpos ellos inmune. la hemolisis, que es también similar a lo que hemos visto en la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes. • Mecan ismo ddel el «espectador inocente» ((complejo complejo inmune): otros otros fármacos, como antipalúdicos, tuberculostáticos, paracetamol, antidiabéticos, etc.,, actuando como haptenos se unen a una pro teína plasmática y se etc. convierten conv ierten ambos en un único antígeno que el organismo reconoce como extraño, dand o lugar a la síntesis de anticuerpos, que en este caso suelen ser de de tipo IgM . E l complejo antígenoanticuerpo (complejo inmune) se se deposita sobre el «inocente» eritrocito y activa el complemento, por lo que el cuadro clínico es similar al de la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos (ver Cap. 4, preg. 65). 68
¿ Q u é e s lse a hllama e m o genfermedad l o b i n u r iiaa pde a r oDonath-Landsteiner. x í s ttii c a a frigore ? Aunque tradicioTambién nalmente se la describía asociada a sífilis terciaria, en la actualidad se trata de una etiología excepcional, y generalmente se presenta asociada a enfermedades víricas. Se produce un anticuerpo de tipo IgG con especificidad antiP (anticuerpo de DonathLandsteiner) que actúa de forma bifásica: el anticuerpo se fija al hematíe cuando la temperatura es inferior a 20 °C, y cuando aumenta la temperatura se produce la activación del complemento hasta el final final de la vía, producien produciendo do una hemolisis intrava intravascul scular. ar. El ddiagnó iagnósstico es sencillo si se piensa en él. En el suero se detecta la presencia de la hemolisina bifásica de DonathLandsteiner. El tratamiento depende de la gravedad del cuadro; pero debe tenerse en cuenta que: • En niños eell cuadro es generalmente lev levee y autolim itado, no requiriendo
intervención. • Las med idas de soporte incl incluyen uyen evita evitarr la exposición al ffrío río y eell uso ju juic icio ioso so de las tran tr ansf sfus usio ione ne s, que qu e es esta tarán rán in indi dica cada dass en las he hem m ol olisi isiss agudas graves (deben administrarse a través de calentador). • Deb e tratarse la enfermed enfermedad ad subyacente. • Los corticoides pueden ser útiles en enfermos con anemia grave. grave.
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE:
• El tes t de Coombs es positivo en las hem olisis de me canism o inmune. • La hem oglobinuria paroxística a frig frigore ore (mediada por IgG: anticuerpos de Donath-Landsteiner) es intravascular y puede aparecer en el contexto de sífilis terciaria o de viriasis.
C A P Í T U L O 4. An e m ia s h e m o lít lít ica ica s 4 .6 . O T R A S A N E M IA S H E M O L Í T IC A S . H E M O G L O B I N U R I A P A R O X Í S T IIC CA NO CTU RNA Aquí se incluye una serie de anemias hemolíticas de mecanismo complejo, entre las que destaca la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), que hoy sabemos que se debe a un defecto genético por el que los hematíes se hacen más sus ceptibles a la lisis por complemento.
6 9 Ha ayy u n na a s e rrii e d e e a n e em mia ass h e m o líl í titi c a ass q u e e d e n o m iin namos«d de e mecanismocomplejo».Enumérelas. • Síndro me de Zieve: consi consiste ste eenn cr crisis isis hemolíticas agudas, con hi hiperl perli i pemia, tras una ingesta excesiva de alcohol en sujetos que generalmente tienen hepatopatía alcohólica. • Ane mia hemolítica microa ngiopática: por rotura de los hematí hematíes es en en los pequeños vasos, por mallas de fibrina o placas de ateroma. Los Lo s dos ejem-
•
•
• •
plos característicos son la CID (ver Cap Cap.. 21, preg. 37) y las microangiopatías trombóticas (ver Cap. 20, preg. 29). Ane mia hemolítica macroang iopática: por rot rotura ura ddee los los hematí hematíes es en en grandes vasos, por ejemplo, tras contacto con prótesis valvulares (sobre todo aórticas), estenosis aórtica u otras valvulopatías no operadas, reparaciones quirúrgicas de grandes vasos, etc. Anem ia hemolítica por acción directa de age agentes ntes inf infecciosos ecciosos:: por eje ejemmplo, Clostridium welchii, que posee una toxina (lecitinasa) que daña la membrana eritrocitaria, o los protozoos del género Plasmodium que que se multiplican en el interior del eritrocito y provocan su rotura, etc. Anem An emia ia hem hemolítica olítica por tóxicos: plomo (saturnismo), cobre (enfermed (enfermedad ad de Wilson), arsénico, etc. Ane Anemia mia hemolítica por venenos de animales: por ejemplo, de serp serpient ientes, es, arañas, etc. (provocan hemolisis intravascular) intravascular)..
• Ane mia hem olítica po r tempe raturas extremas: quemaduras, ccongelaongelaciones. • He mo glob inuria de la march a (al (al caminar en exc exceso eso,, por compresión mecánica y por por aum ento de la temperatura llocal ocal). ). • Hem oglobinuria paroxísti paroxística ca nocturn nocturna. a.
. o t i
7 0 ¿Qu ¿Quée éesl slaHP aHPN? N?¿E ¿Esadq sadquir uirida?¿ ida?¿E Esclo sclonal nal? ? Es un trastorno adquirido que que afecta a la célula stem, que origina un clon de células con una susceptibilidad aumentada para ser lisadas por el complemento. Por tanto, afecta a la serie roja, pero también a las otras (tendencia
l e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a n i s r a l p o c o t o F . r e i v e s l E
a la pancitopenia). Suele diagnosticarse en pacientes entre 30 y 50 50 años. Se denomina también enfermedad de Marchiafava-Micheli. 71
Exp Explilique quee eld ldef efect ectomolecu omolecula lard rdel ela aHP HPN N.
El cuadro se produce por mutaciones som áticasa en gen PIG-Ade(phospha- tidyl-inositolglycan A) , situado en e ell cromosom X, el encargado codifi codificar car moléculas de glucosil fosfatidil inositol cuya función es anclar a la membrana del hematíe una serie de proteínas. Entre estas proteínas se incluyen algunas que regulan la activación del complemento (protegiendo de la lisis por éste), como son el CD55 (DAF, del inglés dec decay ay accelerat accelerating ing fact or ), que interrumpe la lisis a nivel del C 3 (su ausencia haría que se acumulara
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO C 3b y, como consecu encia, com plejo C ; C , —> lisis lisis)) y el CD 59 (M IRL, IR L, del inglés membrane inhibitor o f reac reactive tive lysi lysis) s),, que controla el complejo C 5C, (al no poderse anclar estas moléculas correctamente a la membrana, aumenta la fosfatidil susceptibilidad detambién la célula ancla para ser por el complemento). El glucosil inositol a lalisada membrana otras proteína proteínass como el CD 14 (que es eell receptor de la endotoxina) y la fosfatasa al alcalina calina granulocítica (FAG), entre otras. Las alteraciones provocadas en la membrana celular favorecen favorecen la susceptibilidad a padecer infecciones y aumentan el riesgo trombótico, que son dos complicaciones muy graves de esta enfermedad. M
No olvide que detrás de una aplasla puede haber una una HPN.
I
m
¿C ¿Cuá uále lese selcuadroclí lcuadroclínicodel nicodela aHPN? HPN? Un cuadro de anemi a hemolíti hemolítica ca intravascular con con hemoglobinuria. La hemolisis se produce más por la noche porque el pH de la sangre es más ácido, lo que facilita la activación del complemento. El paciente, al levantarse, ve su orina oscura (color rojo «cocacola»). Debido a la hemoglobinuria, es frecuente la ferropenia (ver (ver Cap. 2, preg. 8 ). Además, estos enfermos pueden trastornos trombóticos presentar alteración funcional de las plaquetas que derivan del clon anormal) y (por suelen ocurrir en localizaciones poco frecuentes (p. ej., venas suprahepáticas, mesentéricas, senos venosos cerebrales), crisis is d dee aplasia medular (ver (ver Cap ap.. 7, pre preg. g. 2). La Lass in infec feccio cione ness así como también cris y otras situaciones que pueden activar el complemento (ejercicio físico intenso, cirugía, exceso de alcohol, transfusiones, etc.) provocan crisis hemolíticas. Puede evolucionar hacia leucemia aguda, pero es raro ( 1 .00 .000/| 0/|Jl1 Jl1 en sangre periférica suele
C A PÍ T U L O 6. Síndromes mielodisplásicos ser diagnóstico). La AR y la ARS se diferencian entre sí por la existencia de sideroblastos en anillo anillo en eell segundo tipo. La ARE B y la ARE AREBt Bt se diferencian por el porcentaje de blastos. B la s to s e n S P
B la s t o s e n MO MO
O ttrr a s c a r a c te r í s t ic a s
AR
90% de M3 y es clave para el t rat amient o
i n v 16
C B F b -M Y H 1 1
13 % d e L M A
t(9; t(9;11) 11) se a fecta 11q23
M LL
MLL = leucem ia m iel ieloide oide linfoide linfoide
A lg u n a s M 0 y M ,
t(9 ;2 2 )
B C R /A B L
C r o m o s o m a Ph
L M A s ec e c un u n ddaa riri a s
- 7 , +8, - 5 , alt eraciones en 3, etc.
Subtipo fab m
2
M 2 c o n b a s o f i lia m
3
M 4 c o n e o s i n ó f il o s
LA M
Comentarios
Recordar que eran algunas de las alteracione alteracione s de los SMD que solían solían ev olucionar a leucemia agud a (ver Cap. Cap. 6, preg. preg. 12) FLT3
I mplica mplica pronóst ico adverso
NPM1
I mplica mplica pronóst ico f avorable
(en ausencia de FLT3) Las alteraciones más im portantes están en negrita. +: trisomía; monosomía; t: traslocación; inv: inversión; 11 q23: banda 3 de la región 2 del brazo largo del cromosoma 11.
11
Las alteraciones citogen éticas caracterí características sticas tienen ta l imp ortanc ia ia que la nue v a c la s ific a c ión de la s he mopa tía s ma ligna s de la OM S (1 9 9 9 , re re v is a da e n 2 0 0 8 ) la lass c onc e ntr a e n un s ubg r upo inde pe n die n te . De a c ue r do c on e s to, ¿c ómo s ubc la s ific a la OM S la s le uc e mia s mie loblá s tic a s ? En el prim pr im er grup grupo o se se incluyen, como hemos dicho, las LMA que tienen una alteración alteraci ón citogenética o molecular caracterís característica, tica, que condiciona el pron pronósóstico (ver Cap. 11, preg. 16) y/o el tratamiento, como el caso de la t( 15; 17); ver Cap. 11, preg. 20.
En el segundo seuna incluyen aquellos casos con de mielodisplasia que afecta a más de serie hematopoyética. Ellodatos se correlaciona con un alto riesgo de recaída. El antiguo subtipo de SMD denominado AREBt (ver Cap. 6, pregs. 57 7)) quedaría aquí aqu í incluido com o L M A con displasia mult multilinea ilineal.l. En el tercergrup o se se incluyen los casos secundarios a tratamientos citostáticos previos, que también tienen un peor pronóstico. Además, los casos secundarios a tratamiento con agentes alquilantes parecen asociarse a alteraciones típicas de síndromes mielodisplásicos (—7, (—7, +8, —5), mientras que las secundarias a tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa I I (fundamentalmente epipodofilotoxinas y antraciclinas) antraciclinas) se han asociado a alteraciones en 1 lq 23 .
CAPÍTULO 11. Leucemias agudas
En están el resto de entidades qu que e sevariedades incluían en las variedades elMcuarto 0 a M 7grupo del grupo FAB (además de algu algunas nas excepcional excepcionales es como la leucemia aguda de basófilos), pero que no presentan alteraciones citogenéticas caracterís características. ticas. Los tres últimos grupos se incorporaron en la clasificación de 2008, que añade los sarcomas mieloides (tumores fuera de la médula ósea de blastos mieloides), las entidades asociadas al síndrome de Down y los tumores derivados de los precursores de células dendríticas plasmocitoides, que se caracterizan por ser de mal pronóstico y por afectar frecuentemente a la piel. Además, dentro del último grupo de leucem leucemias ias agud as de fenotipo ambiguo se incluyen incluyen las leucemias de fenotipo mix mixto to (o bifenotípicas) y las leucemias leucemias más inmaduras que no m uestran ningún marcador de línea línea.. a) LMAconalteracionesgenéticascarac terísticas a.1 .1 LMAcontraslocac LMAcontraslocac ionesbalanceadasoinversiones ionesbalanceadasoinversiones • LM A con t(8;2 t(8;211 )(q22;q2 )(q22;q22) 2) o AML1(C BFa)/ET0 • LM A prom ielocítica aguda: (LMA co n t(15;17)(q22; t(15;17)(q22;q11-1 q11-12) 2) y varian tes, o PML/RARa • LM A con e osinó filos filos atípicos en méd ula ósea con inv(16)(p13q22) inv(16)(p13q22) o t(16;16 t(16;16)(p13; )(p13;q22) q22) o CBFb/ MYH11 • LM A con t(9;11)( t(9;11)(p22; p22;q23) q23);; MLLT 3-MLL • LM A con t(6;9) t(6;9)(p23; (p23;q34); q34); DEK-NUP214 • LM A con inv(3)(q21 226.2) o t(3;3)(q21;q26.2); t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 • LM A m ega cariob lástica con t(1;22) t(1;22)(p13; (p13;q13); q13); RBM 15-MKL1 a. a.2 2 LMAconmutacionesgenéticas LMAconmutacionesgenéticas • LMA con mu t aciones en NPM1 • LMA con mut aciones en en CEBPA CEBPA b) b) LMAconcambiosre LMAconcambiosre lacionadoscondisplasia lacionadoscondisplasia • Con sí ndrome mielodisplásico previo
117 11 7
• Con alt eraciones citoge citoge nét icas relacionadas con displasia displasia • Con alt eraciones displásicas present es en >50% de las células de dos o más líneas hematopoyéticas c) LMAsecundaria LMAsecundaria atratamientosprevios • Agen t es alquilant alquilant es, radiaciones ionizant es, inhibidores de la la topoisom topoisom erasa I I (p. ej., epipodofilotoxinas, antraciclinas), otros. d) LMAsincaracter ísticasdelosgruposanteriores ísticasdelosgruposanteriores • • • • • • •
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
L M A e s c a s a m e n t e d i ffee r e n c i a d a L M A si si n m a d u r a c i ó n L M A co co n m a d u r a c i ó n Leucemia mielom onocí t ica aguda Leucemia mo noblást ica y mo nocí t ica aguda Leucemia erit erit roide aguda Leucemia m ega cariocí t ica ica aguda
• Leucemia basof í lica lica aguda • Panm iel ielosis osis aguda con m ielofibrosis ielofibrosis e) Sarcomamieloide Sarcomamieloide f) ProliferacionesmieloidesenelsíndromedeDown ProliferacionesmieloidesenelsíndromedeDown • Mielopoy esis anormal t ransit oria oria • LMA asociada a sí ndrome de Down g) Neoplasiasdecélulas Neoplasiasdecélulas dendríticascondiferen ciación blásticaplasm ocitoide h) Leucemiasagudasdefenotipo ambiguo
118
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
CLÍNICAYBIOLOGÍA 1 2 Co m e n te la c línic línic a ge n e r a l de las las le uc e m ia s m ie loblá loblá s tic a s . • Síntom as constitucionales (a (aste stenia, nia, debilidad, pérdida de peso, sudora sudora ción nocturna). • Síntom as por infiltración de la mé dula ósea por par parte te de las cél célula ulass leucémicas: • Por desplazamiento de la serie roja: anemia. • Por desplazamiento de la serie blanca: infecciones. • Por desplazamiento de la serie plaquetaria: diátesis hemorrágica. • Síntom as especí específicos ficos po r infiltración de al algún gún órgano o tejido: su suelen elen darse en la leucemias mielomonocíticas y sobre todo en las monocíticas (hepatoesplenomegalia, hipertrofia gingival, infiltración de la piel [leu- menos frecuentemente del SNC). También las leucemias cémides], y menos
de células dendríticas la piel y otros tejidos, y debe hacerse el diagnóstico diferencialafectan con losa linfomas. 13
EQ
a
C o m e n t e u n a c a r a c t e r ííss t ic ic a p e c u l i a r d e llaa c l íínn i c a d e l a l e u c e m i a a a g u d a p r o m i e lo lo c í t iicc a ( M 3 ) . Los blastos son muy ricos en gránulos cuyo contenido lisosómico, al liberarse, activa la coagulación, por lo que un 7590% de los casos cursan con coagulación intravascular diseminada (CID; ver Cap. 21, preg. 38). ¿Qué muestran el hemograma y el frotis de sangre periférica de l a s l e u c e m i a s m i e l o b l á s t i c a s ? ¿ Q u é p r u e b a d i a g n ó s t i c a e l e g i r í a : : a s pir a do o biops ia me dula r ? Los leucocitos están muy aumentados (con pre sen cia de blastos) aunque
puede h aber formas aleucémicas, la hemoglobina suele ser menor de 8 g/dl, y las plaquetas suelen ser 20 X 109/l en sangre periférica periférica,, subtipos mon monocíticos ocíticos ( M 4, M ;), antecedentes de mielodisplasia previa o alteraciones alteraciones citogenéticas típicas de SM D (— (—5, 5, —7, alteraciones en 3), alteración molecular de la región 1 lq23, alteración en FLT3, tratamientos previos con alquilantes o epipodofilotoxinas, ausencia de remisión remisión completa (RC) con el tra tratamiento tamiento de primera línea, enfermedad mínim a resi residual dual alta (ver Cap. 9, preg. 18). 17),, t(8;21), inv l6, NPM 1 (sin (sin al alter teraci acione oness • Pro Pronóst nóstico icofa favor vorab able le: : t ( l5; 17) en FLT3), CEBPA. En el siguiente esquema se resume el pronóstico de la LMA en función de las alteraciones citogenéticas y moleculares (usted debe saber las señaladas
en negrita). C ito g e n é tic a
A lt e r a c io n e s m o le c u la r e s
Pronóst ico f avorable
t(15;17) t(8;21) in invi vi 6
Cit ogenét ica normal con alt eraciones en NPM1 o con alt eraciones en CEBPA CEBPA
Pronóst ico adverso
Cariotipo complejo (> 3 alteraciones) -5, -7 ,5q-, 7q -, 11 q23, inv3, t(3;3),, t(6;9),t(9;22) t(3;3)
Cit ogenét ica normal con alt eraciones en FLT3
P r o n ó s t i c o i n t e r m e d io
N o rm a l t(9;11) +8 Ot ras alteraciones alteraciones no incluidas incluidas en los demás grupos
M u t a c io n e s c - K it en c a s o s c o n t( t(8;21) 8;21) o in v l6
H0 No olvide que el pronóstico es diferente para cada subtipo de L M A y para ca cada da enferm o, y que el factor pronóstico más importante al diagnóstico es la cltogenótica.
119 11 9
17
¿ C ó m o s e t r a t a la l e u c e m i a m i e l o b lláá s t iicc a ? Para la sintomatología clínica se utilizará el mismo tratamiento de sopor te hematológico que hemos señalado para otras insuficiencias medulares (ver Cap. 9, preg. 20), y además se controlarán las complicaciones específicas que pudieran desencadenarse (p. ej., la CID en la leucemia promielocítica; ver Cap. 21, preg. 41). Tratamiento Tratamient o quimioterápico encaminado encaminado a lograr la RC. Vea el esquema terapéutico (ver Cap. 11, preg. 38). La RC cons consist istee en llaa pprese resencia ncia ddee < 5 % de células leucémicas en el análisis por microscopía óptica del aspirado de la médula médul a ósea (se uti utiliza liza este porcentaje pues es eell límite de detección de la morfología, ya que en la médula ósea normal los precursores normales más inmaduros representan el 24%, y estas células son muy parecidas a los blastos). Por lo tanto, no olvide que no basta con alcanzar la RC, pues puede quedar enfermedad residual no detectada (ver Cap. 9, preg. 18), y para erradicarla se necesita un tratamiento intenso en varias etapas.
18
¿ Q u é u t i llii z a r ííaa c o m o i n dduu c c iióó n ? Excepto en la leucemia promielocítica (que tiene un tratamiento especial), en el resto suele darse un ciclo de antraciclina (p. ej., idarubicina) + AraC (ver Cap. 9, preg. 4, y Cap. 11, preg. 38). Si no se consigue la RC, se repite otro ciclo igual (reinducción). El 6080% de los enfermos alcanzan RC
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
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HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
(la variación delseporcentaje depende de los pronósticos). vez conseguida, hace una consolidación, confactores otro nuevo ciclo igualUna de idarubicina + AraC. Si no se alcanza la RC con la reinducción (el pronóstico en este caso se «ensombrece» mucho), suele intentarse un tratamiento de rescate con esquemas de segunda línea (p. ej., FLAGIda), y en la actualidad se están desarrollando tratamientos dirigidos frente a dianas terapéuticas habitualmente basados en las alteraciones moleculares que presentan estas leucemias (ver Cap. 9, preg. 24). 19
U n a v e z a l c a n z a d a l a r e m i s iióó n c o m p l e t a , ssee p l a n t e a n v a r iiaa s o p c i o nes. Com éntelas. • Si eell pacient pacientee es joven (< 65 7 0 años) y tiene datos ddee buen pronósti pronóstico, co, se continuará con quimioterapia, pero más intensa (p. ej., AraC a dosis
altass junto alta a otrospara fármaco fármacos, s, como otras aantraci ntraciclinas clinasver mCap. itoxan tron e, VP16 o MAmsa, evitar la resistencia a drogas; 9, preg. 17) que puede incluir la realización un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Si recae, suele hacerse una reinducción (o bien tratamiento de rescat rescatee con esquemas de segunda línea) y trasplante alogénico de precursores precursores hematopoy hematopoyéticos éticos una vez conseguida la segunda remisión si se dispone de donante. • Si ttiene iene facto factores res de mal pronóstico y es 50 años de edad, siendo sien do el ejemplo más característi característico co y ffrecuente recuente (> 90 % ) la leucemia linfática crónica (LLC (LLC).). EEss conveniente conocer los datos clínicos, biológicos y genético-
_ ^
NOTAS
moleculare s así como los estadios clínicos en la LL moleculares LLC, C, ppues ues de ellos depe dependen nden el pronóstico (supervivencia (su pervivencia desde 2 años a > 10 años) y el trat tratam am iento ien to (desde la abstención al empleo de agentes alquilantes, análogos de purinas, anticuerpos monoclonales, e incluso se valora en pacientes jóvenes el trasplante alogénico). Otros SLP crónicos B son la leucemia de prolinfocitos y la tricoleucemia, en las que la célula que prolifera tiene características morfológicas e inmunológicas diferenciales; la leucemia prolinfocítica tiene peor pronóstico que la LLC, mientras que la tricoleucemia responde muy bien a análogos de purinas. Además, en este tema se revisan brevemente los SLP crónicos de origen linfoide T, entre los que destaca la leucemia-linfoma T del adulto, la leucemia de linfocitos grandes granulares y el síndrome de Sézary.
1 2 . 1 . C O N C E P T O Y C L A S I F IIC C A C IO N Q
¿ Q u é s o n l o s s í n d r o m e s l in in f o p r o l iiff e ra r a t iv iv o s ? Aunque, como se ha señalado en la introducción, este término incluiría todas las proliferaciones linfoides, en la práctica habitual su uso queda restringido a un grupo heterogéneo de neoplasias linfoides que se caracterizan caracterizan por un cúmulo de linfocitos B o T (hay SLPB y SLPT) de apariencia morfológica morfológ ica madu madura ra y ffunción unción anorm anormal, al, que característica característicamente mente al diagnóstico se encuentran leucemizados (invasión de sangre periférica) infiltrando la médula ósea, aunque también se afecten otros tejidos linfoides (especialmente ganglios linfáticos y bazo).
El térm térm ino de SLP (que se usa en la práctica clínica) es confuso ya que se refiere sólo a las las form form as crónicas leucémicas y no incluye ni las leucemias linfoides agudas ni los linfomas.
% 2015.ElsevierEspaña,S.L.U.Reservadostodoslosderechos 2015.ElsevierEspaña,S.L.U.Reservadostodoslosderechos
130
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO 2
E n u m e r e l as as e n t i d a d e s q u e s u e l e n i n c lluu i rs rs e e n t r e lo s s í n d r o m e s linfopr olife r a tiv os . a ) SLPB: • Leucemia linfá linfática tica crónic crónicaa (LLC ). • Leucemia prolinfocí prolinfocítica tica B. • Tricoleucemia o leucemia de «células peludas». b) SLPT: • Leucemia prolinfocí prolinfocítica tica T. • Leucemia linfoma T del adult adulto. o. • Leucem ia de linfocitos grandes granulares. • Mic Micosis osis fungoid fungoidee /síndro /síndrome me de Séz Sézary ary..
3
¿ C u á l e s s o n m á s f r e c u e n t e s , l o s s í n d r o m e s l iinn f o p r o l i f e r a t iivv o s B o los T? Aunque ya sabe que en la sangre periférica normal los linfocitos T son los más abundantes (7080%), la mayoría de los SLP son de linfocitos B, y dentro de ellos es especialmente frecuente la LLC, que es la leucemia con mayor incidencia en los países occidentales (30% de todas las leucemias).
1 2 .2 .2 . L E U C E M I A L I N F A T I C A C R O N I C A INCIDENCIA, INCI DENCIA, BIOLOGIAYCLI BIOLOGIAYCLINICA NICA ¿A qué e d a d a p a r e c e la le uc e m ia li linfá nfá tic a c r óni ónicc a ?
Actualmente, la mediana está en torno a los 70 años, aumentando la incidencia claramente con la edad y es más frecuente en varones (2:1). La incidencia anual se sitúa aproximadamente en los 34 casos por 100.000 habitantess y se iincrementa habitante ncrementa con la edad (1015 casos/10 0.000 habitante habitantess en pacientess > 7 0 años). Se carac paciente caracteri teriza za por la aacumulación cumulación y prolifera proliferación ción de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y fenotipo linfoide B característico.
Recuerde que la LLC es la leucemia más frecuente en el adulto en los países occidentales.
5
Explique el cuadro de presentación y los principales hallazgos c línic línic os que s e e nc u e ntr a n e n la le uc e m ia linfá ti ticc a c r ónic a . Má s del 80% de lo loss paci pacientes entes son diagnosticados de forma casu casual al (hemograma rutinario que detecta linfocitosis absoluta) en fases iniciales asintomáticas de la enfermedad. enfermedad. Los caso casoss sintomáticos pueden tener sintomatología constitucional (astenia importante y/o síntomas B [fiebre [fiebre y/o sudores nocturnos y/o pérdida de peso]), citopeni citopenias as (anemia y/o trombopenia p or infil infiltraci tración ón linfoide de la médula ósea) y linfadenopatías (cervicales, axilares, inguinales), y/o esplenomegalia. Estos últimos rasgos son lógicos, ya que estamos ante un SLP. Comente algunas de las complicaciones de la leucemia linfática crónica. son la principal causa de morbimortalidad en la LLC. Suelen Infecciones: son ser infecciones recurrentes favorecidas por la hipogammaglobulinemia y por otras alteraciones inmunitarias. Lo más frecuente son las neumonías bacterianas, aunque también son frecuentes las infecciones víricas (herpes zóster).
CAPÍTULO 12. Síndromes linfoproliferativos Anemia y tromb trombopen openia ia autoinmunes: anemias hemolíticas y trombopenias por
autoanticuerpos (síndrome de Evans); ver Cap. 4, preg. 58, y Cap. 20, preg. 26. Los pacientes con LLC tienen un riesgo aumentado (5%) de segundas neoplasias (p. ej., cutáneas, colon, vejiga, etc.) y un mayor rie riesg sgo o fam ili ar de LLC y otros SLP, por lo que se debe reflejar este aspecto en la historia clínica.
7
¿ Q u é e s p e r a e n c o n t r a r e n e l h e m o g r a m a ? ¿ S e a f e c ttaa l a m é d u l a ósea? • Hay linfocitosis en en sangre periférica (generalmente entre 5100 X 109/1). Es característi característica ca la presencia en el frotis de las llamadas sombras nucleare nucleares s de Gumprecht, que se corresponden con células que se han roto (smudge cells) al al preparar la extensión. La hipogammaglobulinemia es frecuente, por el trastorno madurativofuncional de los linfocitos B. A diferencia de la leucemia linfoblástica aguda, en los SLP crónicos no hay blastos ya que las células células patológicas son linfocitos ma maduros, duros, y tam poco suel suelee haber anemia ni trombopenia intensas sino más bien moderadas, y éstas sólo aparecen en fases avanzadas de la enfermedad. • La infiltr infiltración ación de la médula ósea por linfoci linfocitos tos de apa aparienci rienciaa madura va desde el 30 hasta el 100%, y el patrón de infiltración, que puede ser difuso o no difuso (y (y dentro de este grupo puede ser intersticial, nodular o mixto), es importante para p ara el pronóstico y par paraa valorar la respuesta al tratamiento.
8
C o m e n t e l a s c a r a c ttee r ííss t iicc a s m o l e c u llaa r e s , c i t o g e n é t i c a s y f e n o t í p ii-- cas de la leucemia linfática crónica. A diferencia de la L M C (ve (ver Cap. ap. 10 10,, pre preg. g. 4) 4),, en la L L C no existe uunn marca marcador dor
Cuando hay anemia y / o trtr o mb o p e n i a en la LLC es por estadio avanza avanzado do (ver Cap. 12, preg. 10) o p o r f e n ó me n o s a u t o i n mu n e s .
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
citogenético y/o molecular m olecular específico. específico. Alrededor del 5 0% de los casos tiene tienenn mutaciones somáticas de los genes de la cadena pesada de las inmunoglob inmunoglobu u linas (IgVfl), lo que sugiere su ori origen gen en células que han tenido contacto con antígenos en el centro germinal del folículo linfoide y, por lo tanto, tendrían memoria inmunológica. Frente a estos casos (que algunos han denominado LLC tipo II o posgerminal), estaría otro grupo en los que los genes IgVH no estarían mutados y, en consecuencia, en estos enfermos la LLC surgiría a partir de células pregerminales (tipo I), sin memoria inmunológica o «vírgenes»). Estas dos variedades de una misma enfermedad tienen una historia natural diferente, puesto que las formas mutadas (más maduras) tienen mucho mejor pronóstico que las formas no mutadas. En el 80% de los pacientes se detectan alteraciones citogenéticas; las más frecuentes son la deleción (del) de (13q) (gen RB, entre otros) (55% (55% casos), del(llq) (g (gen en AT M ) (18%), trisomía 12 (16%) y la del(17p) (gen TP53) (7%). Algunas de estas anomalías tienen una clara importancia pronostica (ver Cap. 12, preg. 11). Importante para el diagnóstico, como veremos, es el inmunofenotipo: el linfocito de la LL C expresa, como era de espe esperar, rar, eell antígeno C D 19 (que es un antígeno panB) y sorprendentemente también el antígeno CD5 (que por lo general es expresad expresadoo por célu células las T maduras) .O tr os antígenos panB son expresa expresados dos débi débilment lmentee (C D2 0) o sue suelen len sser er nega negativo tivoss (C D 22, FM C7). Además, característicamente es CD23+ y expresa débilmente las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas de superficie (slg), pero sólo una de ellas : o expresa kappa ( k ) o expresa lambda (X.), pero nunca las dos (la restricción de la cadena ligera es un marcador de monoclonalidad ; ver Cap. 15, preg. 2). La expresión de los antígenos de superficie ZAP70, CD38
132 13 2
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO y CD49d se ha asociado a formas no mutadas de la enfermedad y, por lo tanto, a un peor pronóstico.
9
¿Cuáles son los criterios diagnósticos de la leucemia linfática c r ó n ic ic a a c e p t a d o s i n t e r n a c iioo n a l m e n t e ? Linfocitosiss monoclo monoclonal nal mantenid mantenidaa > 5 X 109/l. Para el diagnóstico no a ) Linfocitosi es imprescindible realizar estudio de médula ósea. b) Morfología e iinmun nmun ofenotipo compat compatible ible ccon on LLC. Si el el pa paciente ciente present presentaa linfocito linfocitosis sis < 5 X 1 09/l, 09/l, está asintomático y no ti tiene ene ni adenomegalias ni visceromegalias, el cuadro se denomina linfocitosis B monoclonal, que puede pued e evolucionar a LL C con una incidencia del 12% por año. Si existen adenomegalias y/o visceromegalias y no hay citopenias, (ver Cap. 13, el paciente sería diagnosticado de linfoma de células pequeñas (ver preg. 2), entidad que desde el punto de vista clínico y terapéutico es similar a la LLC . El diagnóstico diferencial hay que establecerlo con otros SLP (trico leucemia, leucemia prolinfocítica) y con linfomas leucemizados, principalmente el linfoma del manto, el folicular o marginal esplénico (ver Cap. 13, preg. 17).
10
¿Infl ¿Influy uy e eell e s ta dio c llíni ínicc o eenn eell pr onós tic o de la e nfe r m e da d ? Ex pl plíí- quelo partiendo del modelo de diseminación de la enfermedad. HÍGADO MO
SP
GANGLIOS
-
|----- ►- AN KMIA MO DESPLAZADA
BAZO Estadios Estadi os
R RA AI
B1 N ET
III y IV
~*r~
A ( < 3 á r e a s) s)
-3 áreas)
< --------------------------MO: médula ósea; SP: sangre periférica.
Sistema de estadios de Rai : E stadi stadio o C aracter aracteríst ístic icas as
Supervivencia (años)
0
Linfocitosis
17
I
L i n f o c i t o s is + a d e n o p a tí a s
8
II
Linf ocit osis osis + (hepat om egalia y/ o esplenom egalia)
6
III
L i n f o c i t o s is + a n e m ia (H b < 1 1 g / d l )
3
IV
L i n f o c i t o s i s + t r o m bo b o p e n i a ( p l a q u e t a s < 1 0 0 x 109/ l )
3
En los estadios ll-IV, las adenopatías pueden estar ausentes o presentes. En los estadios III y IV, la hepato o esplenomegalia no es una característica esencial. En la actualidad, esta clasificación se agrupa en tres estadios (Rai modificada): bajoriesgo bajoriesgo(estadio (estadio 0), riesgointermedio (estadios I y II) y altoriesgo altoriesgo(estadios (estadios lll-IV).
CAPÍTULO 12. Síndromes linfoproliferativos Sistema de estadios de Binet: E st stadi adio o
C aract aracterí erísti sticas cas
Supervivencia (años)
A
2 o menos áreas linf oides af ect ada s*
15
B
3 o m á s á r e a s lin f o i d e s a fe c t a d a s *
7
C
Anem ia (Hb 15 años, con una mediana global en torno a llos os 810 años. En relació relaciónn con el género, las mujeres tienen una enfermedad de curso más benigno y mejor pronóstico que los hombres. Un factor pro pronóstico nóstico importante por su simplicidad es el estadio clínico en el que se encuentre la enfermedad (ver pregunta anterior). Otros parámetros pronósticos, tanto clínicos como alteraciones biológicas y genéticas, están recogidos en la siguiente tabla. Igualmente, los estudios de secuenciación masiva han demostrado la existencia de mutaciones en otros genes con valor pronóstico favorable (MYD88) o H 1, SF3B1, TP53, ATM, BIRC3), si bien su incidencia desfavorable ( N O T C H1, es pequeña. Además, algunas de estas alteraciones se correlacionan con el
133
desarrollo del tumor (p. ej., del(13q), trisomía 12) y otras con la progresión (TP53, ATM, SF3B1).
P a rá m e tro s
P r o n ó s tic o f a v o r a b l e
Pronóstico desfavorable
(Supervivenci vivencia a 10 años) (Super
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
Esta dios clínic os (Bine t, Raí Raí))
A ;0
B, C; I, II, III, IV
P a tr ó n d e in f il t r a c i ó n m e d u la r
N o d ifu s o
D ifu s o
Cifra de leuco citos (x 10 9/l)
< 5 0 x 10 9/ l
> 5 0 X 107I
P ro r o lili n fo fo ci ci t o s e n s an a n g re re (% (% )
< 10 10
>10
Tiempo de duplicación linfocitario
> 6 m e se s
< 6 m e se s
Niveles séricos de P2-microglobulina, LDH
N o rm a l
E le v a d a
A l te r a c io n e s c ito g e n é t ic a s
d e l( 1 3 q ) a is l a d a
d e l( 1 1 q ) , d e l( 1 7 p )
M ut aciones de los los genes de la cadena pesada de inmunoglobulinas lgVH
S í ( > 2 % de d e m ut u t a ci c i o nnee s) s)
N o ( < 2 % ddee m ut ut a ci c i o nnee s, s, homo logí logíaa s upe rior al 98%)
Expresión de los antígenos ZAP-70 y/o CD38 y/o y/o CD49d CD49d
No
Sí
G e n e s m ut u t a d o s ( % ddee ccaa s o s )
M yD yD 88 88 ( 2 - 4 % )
N 0 T C H 1 ( 1 0 - 1 2 % ), S F 3 B 1 (1 0 -1 2 % ), TP53(5-7%), ATM(4-5%), BIRC3(2-4% ), P0T1 (2-3%)
Aproximadamente en un 510% de los cas casos os evoluci evoluciona ona hacia un linf linfoma oma difuso de células células B grandes (más frecuent frecuentee en llaa formas de LL C no mutadas
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HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO y N O T C H 1 mutado) mutado) (ver Gap. 13, preg. 17), que es un linfoma agresivo (esta transformación se conoce como síndrome de Richter ). ). Se ha de sospechar esta transformación transformación po porr un em peoramiento no explicado del estado ge general neral,, aumento de las adenopatías o visceromegalias, incremento de la LDH, etc. También es posible la transformación a leucemia prolinfocítica, que ocurre en un porcentaje similar de casos.
na m
__________
Como se ha visto, el pronóstico de la LLC es m uy vari variable. able. No olvide que los pacientes en los estadios iniciales g e n e r a l me n t e n o s e tratan (aunque tengan m uchos lilinfocit nfocitos). os).
TRATAMIENTO IB
¿ S e t r a t a n t o d o s l o s c a s o s d e llee u c e m i a l iinn f á t iicc a c ró r ó n iicc a ? No . La mayoría de los pacientes (>8 0 % ) al diagnóstico no requerir requerirán án tratamiento. tratamie nto. Incluso hay caso casoss como las lllamadas lamadas LL C smoldering o o quies- centes (se (se cara caracter cteriza izann por te tener ner una llinfoci infocitosis tosis < 3 0 X 109 109/l, /l, Hb > 1 3 g/dl g/dl,, estadio A, patrón no difu difuso so y tiempo de dup duplicación licación > 1 año) cuya supervivencia es idéntica a la de la població poblaciónn norm al. E n general, suele empezarse a tratar en los estadios II o B (aunque el estadio no debe ser un motivo único úni co pa ra justifi car el ini inicio cio de l tratamiento , al igual que ocurre ocurre con la ci fr a de linfocitos o los datos bioló biológicos gicos de m al pronóstico), y sólo deben tratarse los pacientes que presenten algún signo o síntoma de actividad de la enfermedad: astenia importante, síntomas B (fiebre y/o sudoración y/o pérdida de peso), citopenias (anemia y/o trombopenia), esplenomegalia progresiva e importante (>6 cm debajo de reborde costal), adenomega lias progresi progresivas vas y tiempo de duplicación linfocitario < 6 meses o incremento de > 5 0 % en < 2 mese meses. s. Además Además,, recuerd recuerdee que en la el elecci ección ón del tratamie tratamiento nto
se debe valorar tamb también ién la eda edadd del paciente y la presencia de comorbilida des (p. ej., diabetes, cardiopatías, insuficiencia renal, etc.) que condicionan la elección de los fármacos. Asimismo, el tratamiento es diferente según se pretenda la curación y/o prolongar la supervivencia supervivencia del paci paciente ente (combinaciones de fármacos, trasplante alogénico) o bien únicamente controlar la sintomatología y mejorar su calidad de vida. Otras variables que condicionan el tipo de tratamiento son el momento y la situación de la enfermedad: primer tratamiento, enfermedad refractaria y enfermedad en recaída precoz o bien recaída tardía (antes o después de 24 meses), entre otras. 13
¿ C u á l e s la q u i m i o t e r a p i a c o n v e n c iioo n a l ? El tratamiento clásico es clorambucilo por por vía oral de forma intermitente (0,4 mg/kg/día durante 2 días cada 2 semanas o tratamiento continuo de 25 mg/día), ajustando la dosis y el intervalo a la respuesta y a la toxicidad hematológica. Una alternativa es el empleo de otro agente alquilante tipo ciclofosfamida a a dosis dosis de 50 100 mg/d ía por vía ooral. ral. Recuerde que la pred pred- - nisona es es el tratamiento de elección como fármaco único cuando se asocian trastornos autoinmunes y no hay otros datos de actividad de la LLC (ver Cap. 4, preg. 60). En la actualidad h ay fármacos más efectivo efectivoss en la LL C (v (ver er más adelante) adelante),, pero el tratamiento con clorambucilo sigue siendo aún el de elección en pacientes mayores (>70 años) y/o con comorbilidades, bien como fármaco único o bien asociado a anticuerpos monoclonales como el antiCD20 ( rituximab) con el que se consigue mejorar la supervivencia. El esquema F C R (ver Cap.12, preg. 15) es la combinación estándar en pacientes jóvenes.
CAPÍTULO 12. Síndromes linfoproliferativos 14 C o m e n t e e l p a p e l d e l o s n u e v o s a n á l o g o s d e l a s p u r i n a s e n l a te r a p ia de la le uc e m ia li linfá nfá tic a c r ónic a . ¿Tie ne n a lgún r iiee s go? En este grupo se incl incluyen uyen la ffludarabina, ludarabina, la 2clorodeoxiadenosina (2C (2CDA DA)) y llaa deoxicoformic deoxicoformicina ina (D CF ). Estos fármacos (fundamentalmente llaa fludarabina) son muy activos frente a la LLC. La fludarabina (se emplea a dosis de 25 mg/m2/día durante 5 días cada 4 semanas) aumenta la tasa de respuestas y el intervalo intervalo libre de progresión de la enfermedad, y en asociación con otros fármacos también la supervivencia global. Estos fármacos tienen como principales complicaciones neutropenia e inmunosupresión con descenso de los linfocitos linfocitos T C D 4+ (simil (similar ar al sid sida) a) con el consig consiguiente uiente ries riesgo go de infecciones infecc iones oportunistas principalmente en personas de edad avanzada y co conn comorbilidades. No se puede utilizar en pacientes con función renal alterada. 15 ¿Q ¿Qué uétr tratam atam ientos adici adicionales onalesse seest estándesarroll ándesarrollandoe andoenl nla aactua actua lidad? Podemos distinguir las siguientes áreas: a) Esquem Esquemas as de poliqu poliquimioter imioterapia\ apia\ como se ha indicado, en la actualidad la combinación de fludarabina y ciclofosfamida asociada asociada a rituximab (FCR) (F CR) es la más eficaz y es el tratamiento de elección en pacientes jóvenes (1 0 0 X 109 109//1) con > 5 5 % de prolinfocitos. Los prolinfocitos son más grandes que los linfocitos de la LLC, tienen la cromatina más laxa y un gran nucléolo vesicular. Además, expresan expres an con mayor intensidad slg y el aantígeno ntígeno F M C 7 (que eess genera generallmente negativo en la LLC), sin expresar CD23 ni CD5. Existen alteraciones citogenéticas, siendo las más frecuentes (60%) las que afectan al brazo largo del cromosoma 14 (al igual que ocurre con muchos otros SLP, ya que en este lugar región 14q32 se encuentra el gen de la cadena pesada de las inmun oglobulinas). Hay que descartar la pres presencia encia de la t (l 1; 14) 14) y/o expresiónn de ciclina D 1 típicas del linfoma del manto (ver Cap. 13, preg. 1 7) ya expresió ya que hay formas de linfoma del manto blástico leucemizados que plantean dificultad diagnóstica con la leucemia prolinfocítica. En la exploración física física hay una gran esplenomegal esplenomegalia ia ((>> 1 0 cm) yy,, sin embargo, pocas adenopatías.
17
E x p l iiqq u e l a f o r m a i n t e r m e d i a l e u c e m i a l iinn f á t iicc a c r ó n i c a / llee u c e m i a a pr olinfoc ític ític a (LLC/LP). Existe cuando se dan los criterios de LLC pero se detecta entre un 11 y un 55% de prolinfocitos. De los casos de LLC/LP, hay algunos en los que el número de prolinfocitos permanece estable y tienen el mismo pronóstico que la LLC, mientras que otros se transforman a LP, con muy mal pronóstico.
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¿ C ó m o eess e n t o n c e s eell p r o n ó s t i c o d e llaa llee u c e m i a p r o llii n fo fo c í ttii c a ? Es m alo (peor que la LLC ) con una mediana de supervi supervivencia vencia de 23 años.
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C o m e n t e e l t r a t a m i e n t o d e la l e u c e m i a p r o llii n fo f o c í ttii c a . A difer diferencia encia de la LLC , la LP siempre se tra trata, ta, debido a su mal pronóstico. Suelen darse ciclos de pol tipo R C H O P (ritu (rituximab ximab,, cicl ciclofo ofos s poliquim iquim iote ioterapi rapia a tipo famida, doxorubicina, vincristina y prednisona), aunque las respuestas son poco duraderas. Por ello, en pacientes jóvenes, después de emplear poliquimioinmunoterapia (RCHOP, RESHAP o regímenes similares) para disminuir masa tumoral, se debe realizar un TPH alogénico cuando sea posible. Asimismo, y dado su mal pronóstico, estaría indicado incluir a los pacientes en ensayos clínicos con nuevos fármacos. 1 2 .4 .4 . T R I C O L E U C E M I A ( L E U C E M I A D E « C É L U L A S P E L U D A S » )
Q ¡)
C o m e n t e a llgg u n o s r a ssgg o s c a r a c ttee r ííss t ic ic o s d e l a t r ic ic o l e u c e m i a . • La edad de de presentación es menor que que la LL C (50 años) y es mucho más frecuente en varones (70%).
CAPÍTULO 12. Síndromes linfoproliferativos • Hay un cúmul cúmulo o de de tricoleuc tricoleucocitos ocitos,, que son células más grandes que los leucocitoss de la LL C, tienen prol cito prolongaciones ongaciones citoplasmáticas a modo de «pelos «pelos»» (de ahí el nombre) y un halo perinuclear que les da un aspecto de «huevo frito». Se tiñen con fosfatasa fosfat asa ácida resistente al tartrato, y fenotípicamente son son li linf nfoci ocitos tos B madur maduros os (pos (positi itivos vos para CD1 9, CD 20, CD 22 y FM C7) que caracterís característicam ticamente ente no exp expresan resan CD 5 ni C CD D 23 , y sí intensa intensamente mente slg, así así ccomo omo CD 103 , LAIR1 (CD3 05) CD 1 le y CD 25 (rec (recep epto torr de de llaa IIL2 L2). ). • Hay pa panc ncitop itopen enia ia (es el rasgo biológico más importante), que hace que a veces pueda plantearse el diagnóstico diferencial con aplasia medular o con la mielofibrosis primaria, porque en ocasiones hay pocas células y fibrosis en la médula ósea (ver Cap. 7, preg. 6). En sangre periférica hay que buscar los tricoleucocitos tricoleuc ocitos mediante examen del frotis sanguíneo (en caso de ddud udaa será necesaria necesa ria la citometría de flujo). En el hemo hemograma grama es típica la monocitopenia. • Es Esple pleno nome mega galia lia (a veces gigante, aunque hay casos sin esplenomegalia; ver Cap. 17, preg. 15), y son muy raras las adenopatías. La esplenomegalia puede producir manifestaciones digestivas (por compresión gástrica) o de dolor (por infartos esplénicos). • Un a complicación frecu frecuente ente son las infeccion infecciones es oportunist oportunistas as (complicación clínica más frecuente e importante) y la tricoleucemia también se ha asociado a cua cuadros dros autoi autoinmunes, nmunes, vasculitis y a infiltración cutánea. • Recientemen Recientemente te ssee ha compro bado en la práctica totalidad de los casos de tricoleucemia la presencia de la mutación V600E V 600E del gen B-RAF (que suele ser común en algunos tumores sólidos), lo que tiene implicaciones diagnósticas y potencialmente terapéuticas (ver siguiente pregunta).
Au n q u e e l té té r m i n o tricoleucemia tricoleucemia
hace referencia a «m uchas células» en sangre periférica, estos pacientes suelen presentar pancitopenia, y de hecho en un enfermo con esplenomegalia y citopenias debe pensarse en la tricoleucemia.
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21
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
¿ C ó m o s e t r a t a l a t r ic ic o l e u c e m i a ? No todo todoss lo loss ca casos se tra tratan. tan. Sólo si hay citopenias intensas (anemia, trom bocitopenia, granulocitopenia), esplenomegalia sintomática o clínica de fenómenos autoinmunes. En caso de requerirse tratamiento por citopenias, hay que plantearse si ésta se debe a infiltración masiva de la médula ósea por tricoleucocitos (en este caso, el tratamiento debe ser sistémico) o si es por hiperesplenismo (dado que ese pacientee tiene poca inf pacient infiltrac iltración ión medular ( < 40 % ) y gran bazo, en eeste ste cas casoo el tratamiento puede ser esplenectomía, reservando el el tratamiento sistémico para la recaída). Los fármacos de elección hoy en día (antes era el interferon a) son llos os aná ue con un ún únic icoo análogo logoss de la lasspu purin rinas as (2CD A y DC F), ya qque ciclo de 2clorodeoxiadenosina (0,1 mg/kg/día durante 7 días, que puede repetirse repetir se en 45 semanas si la respuesta es parcial) suele ser suficiente para alcanzar una remisión completa duradera. En caso de persistir enfermedad mínim a residual (ver Cap. 9, preg. 18) se puede administrar rituximab. Se está evaluando la eficacia de vemurafenib (ver Cap. 9, preg. 28), un inhibidor oral de BRAF en el tratamiento de la tricoleucemia en recaída. 12.5. SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS DE ORIGEN T Exponga brevemente la variante T de la leucemia prolinfocítica, y e l c onc e pto de le uc e mia de linfoc itos gr a nde s gr a nula r e s . • La LP T supone ap aproximadamente roximadamente uunn 20% del total de LP (que a su ve vezz supone un 5% de todos los SLP crónicos). En contraste con la LPB, son más frecuentes las adenopatías (50% de los casos) así como las lesiones dérmicas (30%), el derrame pleural o la ascitis. Tiene por lo tanto un
No olvide que los SLP-T son e n f e r me d a d e s p o c o f r e c u e n t e s . Au n q u e suelen tener un curso indolente, hay al algunos gunos casos (sobre todo las leucemias NK) que pueden tener un curso agresivo.
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HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO curso más tórpido y peor pronóstico. L a mejor opción terapéutica ac actual tual parece ser la poliquimioterapia tipo CHOP asociada a Campath 1H (anti-CD52), aunque produce repuestas poco duraderas. Por ello, en caso de respuesta habría que consolidarla con un trasplante alogénico si el paciente es tum oral [hepatoes [hepatoesplenomegal plenomegalia ia y adenopatías] —> eritrodérmica generalizada («h («hombre ombre ro rojo»). jo»). Si se desarrolla una fase leucémica (10% casos) hablamos de síndrome de Sézary. El pronóstico de las formas iniciales es es bueno (no acortaría la vida); por el contrario, contrario, el de las las formas tumorale tumoraless y leucémicas es mu muyy malo (median (medianaa de supervivencia de 23 años). Las células son típicas (con un núcleo «cerebriforme») y se ven en sangre periférica durante la fase leucémica, y en la biopsia cutánea (en los llamados «microabcesos de Pautrier»). No guarda ninguna relación con los hongos; en cambio, sí ssee la ha relac relacionado ionado con la infección por HTL V5.
CAPÍTULO 12. Síndromes linfoproliferativos El tratamiento es quimioterapia local y/o radioterapia y/o PUVA y/o quimioterapia sistémica, dependiendo del estadio.
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE: • La LLC es la leucemia más ffrecu recu en te en paí países ses occidentales. • La mayoría (>80% ) de los pacientes con LL LLC C se diagnostican de forma casual en fases iniciales asintomáticas de la enfermedad. • Son com plicacione s caracte rísticas de la LLLLC las infeccion es (generalmente asociadas a la hipogam hipogam mag lobuli lobulinem nem ia) y la la anemia y trombo penia autoin munes (síndrome de Evans). • En la mayoría de llas as LLLC LC se dete ctan alte racio nes cito gen ética s, eenn orden de fre cuencia: del(13q) ('g'e/i/?SA del(11q) (gen ATM),trisomía 12y del(17p) (gen TP53). • El inm uno feno tipo esfu nd am en tal en eell diagn óstico de llaa LL LLC-B C-B:: CD CD19+ 19+,, CD5 CD5+, +, CD23+, CD23 +, expresión déb il o negativa de CD20 CD20,, CD CD22 22,, FMC7. EEss cara cte rística la expresión d é b i l de las las cadena s ligeras de las iinm nm unog lobulinas de superficie (slg), pero sólo una de ellas: o expresa kappa o expresa lambda. • Desde el punto de vista clínico, llos os pacientes con LL LLC C deben cla sificarse según los estadios de Rai y/o de Binet. • La mayoría (>80% ) de de llos os pacientes con LL LLC C al diag nós tico nnoo requieren tratamiento. Sólo debe tratarse a los pacientes que presenten algún signo/
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síntoma de actividad de la enfermedad bien al diagnóstico o durante su evoluc ión (un 550-6 0-60% 0% de lo loss pacien tes nec esitarán tratam iento). • El trata m iento clásico en la LL LLC C es el clora m bu cilo. Hoy en día existen tra ta mientos más eficaces. • Lo Loss tricoleucoc itos ttienen ienen p rolongaci rolongaciones ones citoplasmá ticas ticas y uunn hal haloo perinu clear (aspecto de «huevo frito»). Se tiñen con fosfatasa ácida resistente altartrato.yfenotípicamente son linfocitos B maduros. • Son cara cterís ticas ddee la tricoleu cem ia llaa pan citopen ia, la esplenom egalia y llaa ffibros ibros is me dular (que puede dificultar el aspirado m edular) edular).. • No todos los casos de tricoleuce m ia se tratan. Sól Sóloo si hay ci citopenias topenias intensas, esplenomegalia sintomática o clínica de fenómenos autoinmunes.
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
• Los fárm aco s de elecc ión son los análogo s de las purinas (2-CDA y D DCF CF), ), con los cuales se alcanzan con frecuencia remisiones completas duraderas. La esplenectomía puede emplearse en casos con escasa infiltración m edular y gran esplenomegalia sintomática. • La micosisfung oide es un linfoma linfoma cu tá n e o ! SSii se desarrolla desarrolla una fase leucé mica (10% casos), hablamos de síndrome de Sézary.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA P, H a l l e k M. Management of chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2014;99:96572. H a l l e k M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treat treatmen ment. t. Am J Hematol 2013 ;88:80316. K r e i t m a n RJ. Hairy cell leukemianew genes, new targets. Curr Hematol Malig Rep 2013;8:18495. Ghia
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Linfomas no Hodgkin
Los linfomas no Hodgkin son enfermedades clónales de células B, T o NK en varios estadios de diferenciación. diferenciación . Estas células pro proliferan liferan en ganglios linfáticos (ade nopatías) y otros órganos linfoides (esplenomegalia). También pueden infiltrar la médula ósea (apareciendo en sangre —leucemización—) y otros tejidos. Existen múltiples clasificaciones para los linfomas; la de la OM S 2008 (que se basa en criterios m orfológicos, inmunológicos, citogenéticos y moleculares) es es la que se
CAPÍTULO
13 NOTAS
utiliza en la actualidad (se incluye en un apéndice al final del capítulo). Es preciso tener información sobre las vari variantes antes más importantes (linfoma folicular, difuso de células B grandes, del manto, marginales, Burkitt, etc.). El médico práctico debe conocer cómo se establece el diagnóstico (biopsia) y la estadificación estadificación del linfoma, así como los factores pronósticos más importantes (histología, estadio clínico, síntomas «B», LDH, p2-microglobulina, etc.). Esto es clave, pues el tratamiento de los linfomas no Hodgkin depende de esas variables (histología, estadio, edad, etc.) y va desde la observación clínica hasta el tras plan plante, te, pasan pasando do por la inmunoquimioterapia.
1 3 .1 .1 . C O N C E P T O , E P I D E M I O L O G Í A Y C L A S IF I F IC IC A C IÓ N 1
¿Qu é e ntida d e s s e inc luy e n ba jo e l té r m ino de li linfom nfom a ? ¿Cuá l e s s su incidencia? Bajo el término de linfoma se se incluyen tanto los linfomas no Hodgkin (LNH) como el linfoma de Hodgkin. En este capítulo nos vamos a centrar en los LNH, que son los más frecuentes. La incidencia anual de los LNH está en torno a los 57 casos por 100.000 habitantes. Los LN L N H son enfermed enfermedades ades clón clónales ales de célu células las B, T o N K en varios estadio estadioss de diferenciación; dado que las células NK comparten rasgos inmunofenotípicos y funcionales con los linfocitos T, estos dos subtipos subtip os de linfomas se consideran en un único grupo. Las L as neoplasias B y T en muchos aspectos recapitulan los distintos estadios de la diferenciación celular celular B y T normales, au aunque nque algunas entidades (p. ej., la tricoleucemia) no se corresponden con ningún estadio de diferenciación. La mayoría de los linfomas son neoplasias maduras.
2015.ElsevierEspaña,S.L.U.Reservadostodoslosderechos
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HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO Una distribución de la frecuencia relativa de los linfomas (aunque la incidencia varía notablemente en función de los grupos de edad y del área geográfica) se expone a continuación: LN H
(% ) d e l t o t a l d e L N H
Linfoma difuso de células B grandes
31
L in fo m a f o l i c u l a r
22
Linfomas Linfomas MALT
8
L in fo m a s T p e r i f é r ic o s
7
L in fo m a d e l m a n to
6
Linfoma Linfoma anaplásico
2,5
L in fo m a d e B u r k i t t Otros
2,5 13,5
¿Son e v ide nte s la s dife r e nc ia s e ntr e los linfoma s y la s le uc e mia s linfoides? Conceptualmente, las leucemias linfoides son son cúmulos de linfocitos neo plásicos en la médula ósea y la sangre periférica, mientras que los linfomas son cúmulos de las mismas células, pero en los órganos linfoides (ganglios linfáticos, bazo, tejido linfoide de diferentes órganos, etc.).
Lo que ocurre en la práctica es que las leucemias suelen infiltrar los órganos linfoides, y los linfomas se «leucemizan», es decir, sus células aparecen en la médula ósea y la sangre periférica. Presentamos a modo de ejemplo una serie de entidades equivalentes pero con diferente denominación según si la afectación predominante es MO/SP o ganglio linfático: L e u c e m ia
L i n f o m a no H o d g k i n
L e u c e m ia l i n f á t i c a c r ó n i c a
L in fo m a lin fo c í t ic o d e c é lu la s p e q u e ñ a s
L e u c e m ia l i n f o b l á s t i c a a g u d a T
L in fo m a lin fo b l á s t ic o T
L e u c e m ia l i n f o b l á s t i c a a g u d a L,
L in fo m a d e B u r k it t
¿Qué c on oc e a c e r c a de lo loss fa fa c tor e s que s e a s oc ia n a l de s a r r ollo de de los linfoma s no Hodgk in? Entre los factores que se han relacionado con la aparición o el desarro desarrollo llo de determinados subtipos de L N H se encue encuentran ntran los ssigui iguientes: entes: • Agentes infeccios infecciosos: os: Virus: • traspla VE (linf (linfoma omaextr deanodal B Burkit urkitt, N H asoc asociado iado VIH linfomas pos postras plante nte,B , linfoma extranod al t,ddeeLcélula sT/N K, al etc. etc.), ), H, W 8 (li (linfo nfoma maprimario de efusiones, entre otros), HTLV1 (leucemia/linfoma T del adulto), VHC (linfoma esplénico de la zona marginal), etc. • Bacterias: Helicobacte Helicobacterr pylori (linfoma (linfoma MA LT gástr gástrico), ico), B. burgdorferi (linfoma MALT cutáneo), Chlamydia (linfoma (linfoma MA LT de los aanejos nejos oculares), Camp Campylob ylobacte acterrj eju ni (linfoma MALT intestinal), etc. • Alteraciones inmunitarias: • Inmunodepresión: VIH, VIH, enfermedad injerto contra huésped (ver Cap. 18, pregs. 1923), etc. • Enfermedades autoinmunes: tiroiditis tiroiditis de Hashimoto, etc.
CAPÍTULO 13. Linfomas no Hodgkin • Exposició n a agentes tóxicos tóxicos:: • Radiacion Radiaciones es ionizantes, herbicidas, pesticidas, et etc. c. ¿Cuá le s s on lo loss c r it itee r ios que s e ttie ie ne n e n c u e nta pa r a la c llaa s ifi ificc a c ión de los linfoma s no Hodgk in? orfología ogía de las células células: : células grandes o células pequeñas, células con • M orfol núcleo hendido o no hendido, etc. • Patrón de crecimiento: nodular (o folicular) y difuso. • Indice de proliferación : evaluado mediante la expresión de la molécula (que es un marcador de proliferación) o por el porcentaj e de célula Ki-67 (que células s que están en fa se S del ciclo celular (p. ej., mediante citometría de flujo). • Inmunofetiotipo: distinguimos entre linfomas B (80% (80% casos en nuestro medio) y linfomas T. Citogenét Citogenética ica y biol biología ogía m olecula olecular: r: existen alteraciones cromosómicas y moleculares características de algunos subtipos. se tienen • Por último (y no menos iimportante), mportante), las caracter ísti ísticas cas clínicas en cuenta para la la difer diferenciac enciación ión de algunos subtipos de L N H .
•
Siempre ha sido muy difícil clasificar los linfomas, de modo que ha n s ido m uc ha s y dis tinta s la s c la s if ific ic a c iione one s qu e s e ha n h e c ho. ¿Conoc e los nombr e s de a lguna de e lla s ? • Rappaport (1966). • Lukes y Collins (1974 ).
En algunas ocasiones son Im prescindibles los estudios moleculares para confirmar el origen clonal B oT de una proliferación de linfocitos.
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• Kiel (Lenner (Lennert, t, 1976). • Clasifi Clasificación cación de trabajo Working Formulation del del National Cancer Institute (1982). • REAL (RevisedEur (RevisedEuropean opean American Lymphoma classif classification, ication, 1994). • Esta O M Sclasificación (Organización de laalSalud, 1999, revis revisada ada (ver en Cap. 200 8). es la Mundial que se indica final en un apéndice 13, 17) y la que se emplea actualmente. preg. • Adem ás, llos os LN H pueden se serr también clasi clasificados ficados clínica clínicamente mente eenn linfomas indolentes o de bajo grado de malignidad, cuyo prototipo es el linfoma folicular, y linfomas agresivos o o de alto grado de malignidad, cuyo prototipo es el linfoma difuso de células B grandes. Los linfomas indolentes tienen un crecimiento lento y se consideran incurables con el tratamiento tratamiento con inm unoquimioterapia, por lo que sólo est estáá indicado tratarlos cuando existen síntomas relacionados con el linfoma. Los linfomas agresivos tienen un crecimiento rápido y son potencialmente curables con el tratamiento. . o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
1 3 .2 .2 . C L ÍÍN N I C A Y B I O L O G Í A : E S T A D I O S C L ÍN ÍN I C O S Y P R U E B A S DIAGNÓSTICAS 6
¿Cuá le s s on la lass m a nife s ta c ion e s c línic línic a s ge n e r a le s de lo loss li linfom nfom a s no Hodgk in? a) Derivadas de la infiltración: • El 90 90% % de los pacientes presentan adenopat adenopatías ías (generalmente múlt múltiiples y generalizadas). • El 50% de los pacientes presentan hepatom egalia o esplenomegalia. • Un tercio de los ppacientes acientes tienen infiltrada la médul médulaa ósea (la incidencia varía según el el tipo histológico, siendo m ayor en los de bajo grado).
144
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
b)
• Un tercio de los pacientes ti tienen enen af afectación ectación extraganglionar; los lugares más frecuente frecuentess son: • Tubo digestivo (p (p.. ej ej.,., placas de Pey Peyer) er).. • Orofarin Orofaringe ge (anillo de Wald Waldeyer). eyer). • Tim o (en especial el linfom linfomaa B primario mediastínico o eell linfo blástico de células precursoras T). • SN C (1% iinici nicial, al, 10% duran durante te la evol evolución) ución).. • Pie Piell (sob (sobre re todo llos os linfomas T ) . Síntomas constitucionales = síntomas «B»: • Están pres presentes entes en el 60 % de llos os L N H , siendo especialmente frecuentes en los linfomas agresivos en estadios avanzados; para decir que un paciente tiene síntomas «B», basta con la presencia de uno de los tres siguientes signos: • Fiebre inexplicada inexplicada >38 °C. • Sudoración nocturna nocturna.. • Pérdida de pes peso o n no o justi ficad a de de al menos un 10% en los 6 meses precedentes.
T a n t o e n l o s l in in f o m a s n o H o d g k i n c o m o e n e l l iinn f o m a d e H o d g k i nn s e e s ta ble c e n los e s ttaa dios c lí línic nic os s e gún lo loss c r iite te r iios os de Ann Ar bo r (r e v is is a dos p os te r iior or m e n te e n C os tw olds ). ¿Cuá llee s sson on lo loss dis ttintos intos e s ta dios q ue s e c ons ide r a n? Realizar una correcta «estadificación» es
Estadio Características
clave, pues el estadio influye tanto en el p r o n ó s t i c o c o mo e n el tratamiento.
1
E st stá a fe fe ct ct a d a uunn a s ol ol a r eegg ió ió n g a ng ng lili o n ar ar o e xi xi s ttee a fe fe c ta ta c iióó n lo lo ca ca lili z ad ad a ddee un una región extraganglionar
II
D os o m á s re g io io n es es g an an gl gli o n a re re s a ffee c t a da da s a un mismo lado d el diafragma
II I
H a y r e g io ne ne s g a n gl gl i o n ar ar e s a ffee ct ct a da da s a ambos lados de l diafragma diafragma
III,
Se afecta la parte superior del abdomen: tronco celíaco, hilio hepático, hilio esplénico
l l ll22
Se a fe fe c ta ta la la ppaa rtrt e i n ffee r io io r d el el a bd bd om om e nn:: g a n gl gl io io s ppaa r aa aa ó rtrt iicc o s , i lílía co co s , mesentéricos, inguinales
IV
A f eecc ta ta c ió ió n d iiff u sa sa o d is is em em in in ad ad a ((m m u ltlt ifif o c aall ) ddee un un o o m máá s ó rg rg an an os os o t e jiji d o s extralinfáticos (médula ósea, hígado, pulmón, hue so, pleura, piel, etc.)
Se consideran consideran estructuras linfáticas : ganglios, bazo, bazo, timo, anillo de Waldeyer, apéndice y placas de Peyer. Peyer.
8
Los e s ta dios a nte r ior e s s e a c om pa ña n de una s e r iiee de s ufi ufijos jos.. ¿Qué significan? • A: no hay síntomas «B». • B: hay síntomas «B». • S: es está tá afectado el bazo (spleen). • E: hay afectación extraganglionar localizada localizada,, genera generalmente lmente por contigüidad desde una región linfática a un órgano o tejido. Por lo tanto, sólo los estadios I a III pueden tener este sufijo. • X: pr presenc esencia ia de masas bulky: miden miden más de 7,5 cm. Es importante señalar que la presencia de los sufijos «S» o «E» no hace que el individuo pase a un estadio más avanzado.
9
A m odo de e je mplo: un pa c ie nte que pr e s e nta s udor a c ión noc tur na ,, pe r o s in fie br e ni pé r dida de pe s o, c on a fe c ta c ión de los ga nglios axilares derechos, los ganglios del hilio hepático e infiltración e s plé nic a , ¿en ¿en qué e s ta d io s e e nc ue ntr a ? Está en estadio IIIjSB.
CAPÍTULO 13. Linfomas no Hodgkin 10 ¿ C u á l e s s o n l aass a lltt e r a c i o n e s b i o l ó g i c a s m á s i m p o r t a n t e s e n lloo s s l iinn f o m a s n o H o d g k i n ? • An em ia y/o tromb ope nia: sólo si hay infiltración importan te ddee la médu la ósea ósea.. • Aumento de la LD H : indic indicaa aumento ddel el turnover celular celular y es más frecuente en los linfom as agresi agresivos. vos. • Aumento del ácido úr úrico: ico: también indica turnover celular celular elevado, por lo que también es más frecuente en los linfomas agresivos. • Aum ento de la (32mic roglob roglobulina ulina:: mide la masa tumoral. • Aumento de transam inasas: sugi sugieren eren infil infiltració traciónn hepáti hepática. ca. • Alteraciones del proteinogr ama: • Hipoalbuminemia (conlleva mal pronóstico): indica malnutrición o que se consume. Afecta al transporte de los quimioterápicos.
••
Hipogammaglobulinemia (es lo más frecuente). Componente monoclonal (ver Cap. 15, preg. 7): es más
raro, suele observarse en los linfomas linfoplasmocíticos (entidad relacionada con la macroglobulinemia de Waldenstrom; Waldenstrom; ver Cap. 15, pregs. 2025). • Alterac Alteraciones iones cro cromo mosóm sómicas icas y/o molecu moleculares lares (algunas son caracte característic rísticas as de subtipos histológicos): • t(14; 18), que implica aall gen bcl-2 y y gen de la cadena pesada de las Ig: linfomas foliculares. • t( l 1; 14), que implica al gen bcl-1 y al al gen de la cadena pesada p esada de las Ig: linfomas del mant manto. o.
145
• t(8;1 4), t(2;8) y t(8;22 ), que implican al gen my myc c (cromosoma (cromosoma 8) y genes de Ig (H en Cr 14, K en Cr 2 y X X.. en Cr 222): 2): linfoma de Burkitt. • t( l 1 1;; 18), que implica a los genes AP12 y MAL MALT1-. T1-. linfomas tipo MALT. • t(2;5): linfoma anaplásico anaplásico de célul células as grandes A L K +. •
Q )
. o t i l e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
bcl-6 (cromosoma que puede traslocarse a los genes de las Ig uGen otras regiones: linfoma3)difiiso de células B grandes.
S e ñ a l e l a p r u e b a d iiaa g n ó s t i c a q u e s iiee m p r e d e b e h a c e rrss e , y o t rraa s que pue de n r e a liza r s e opc iona lme nte s i e x is te s os pe c ha c línic a . Para poder diagnosticar un linfoma, es imprescindible realizar una biopsia de la adenopatía (si es posible, extirpándola) o del órgano extraganglionar afectado, y a partir de la biopsia se hace un examen histológico e e inmunohis- toquímico que en func función ión de los casos pued puedee com complem plementa entarse rse con un estu i. i íL-j t i r • 'c \ i dio de hibridación m situ (para (para demostrar traslocaciones especificas) y/o molecular (para demostrar clonalidad T o B, o la presencia de proteínas sobreexpresadas, mutaciones, etc.), lo que permitirá clasificar el linfoma en una de las categorías OMS 2008. Es importante elegir una adenopatía representativa (ver Cap. 17, preg. 3). A veces las adenopatías no son accesibles (p. ej., localización retroperitoneal) y hay que recurrir a biopsias con aguja gruesa guiadas por TC o ecograf ecografía, ía, o bien a m étodos invas invasivos ivos (biopsia por mediastinoscopia, laparoscopia o m inilaparo inilaparotomía). tomía). Además, la punción aspiración con estudio de citometría de flujo es necesaria en los derrames pleurales o peritoneales o en el estudio del líquido cefalorraquídeo para confirmar o descartar infiltración linfomatosa en dichas localizaciones.
No olvide que para diagno diagnostic sticar ar un li linf nfom omaa es imprescindible la biopsia del ganglio
12 E n u m e r e llaa s p r u e b a s c o m p l e m e n t a r i a s q u e ssee e m p l e a n e n e l e s t u dio y e s ta dific dific a c ión de los llinfoma infoma s . • Anamnesis y expl exploració oración n fís ic a compl completa eta (con (con especial atención a los síntomas «B» y a la presencia de adenopatías y/o visceromegalias, y a la velocidad de crecimiento de éstas).
146
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO • •
• • • •
Hemograma. Bioquímica sanguíne sanguínea: a: función
renal y hepática, LDH, ácido úrico,
(3,microglobulina, etc etc.. Proteinograma: albúmina albúmina y alteraciones en las gammaglobulinas. serologías virales (virus hepatotropos y virus Estudios microbiológicos: serologías herpes), detección de Elelicobacterpylori si si el linfoma está asociado a mucosa en el tubo digestivo. Aspirado y biopsia de médula ósea (para descartar infiltración). Si es positiva, hacer un estudio inmunofenotípico por citometría de flujo y un estudio genético y molecular. Pruebas de imagen : T C (cerv (cervical, ical, torácica torácica,, abd abdomin ominal al y pélv pélvica) ica) en todos los linfomas. En los linfomas agresivos es importante realizar pruebas metabólicas, concretamente tomografía por emisión de positrones
(PET), que ayudan a discriminar entre adenopatías tumorales y tejido fibronecrótico residual. En la actualidad existen sistemas de diagnóstico por imagen que combinan ambas técnicas (PET/TC) y se consideran de elección en el estadiaje y reevaluación del linfoma difuso de células B grandes y del linfoma de Hodgk in. • Si ssee ssospecha ospecha linfoma extranoda extranodall habrá que explorar el tejido corr corresespondiente: en el tubo digestivo, debe hacerse una gastrosco pia y/o y/o una colonoscopia; si se sospecha infiltración cutánea, hacer una biopsia, y si hay somnolencia, vómitos y otros signos de meningismo, hacer un análisiss del LC R (este análisi (este último debe hacerse en algunas ocasiones en los
linfomas de célula (afectación extraganglionar, gran afectación célulass grand es (afectación retroperitoneal, etc.) y siempre en los linfomas linfoblástico linfoblásticoss T y de Burkitt, ya que con frecuencia infiltra infiltrann el SN C) . En tum ores que afect afectan an a partes blandas, masas paravertebrales, etc., la técnica radiológica más útil es la resonancia magnética (RM). 1 3 . 3 . P R O N Ó S T IIC C O Y T R A T A M IE N T O 13
¿ D e q u é d e p e n d e eell p r o n ó s t i c o d e l os os l iinn f o m a s ? De las características del enfermo: edad, edad, estado general (ECOG, Karnofsky; ver Apéndice), etc. De las características intrínsecas de la célula tumoral: morfología, mor fología, alter alteraciones aciones moleculares, citogenéticas, inmunofenotípicas, turnover (L ( L D H ,), ,) , (v (ver er Cap ap.. 9, preg. 17), etc. Del gra grado do de extensión del tumor: estadio estadio clínico de Ann Arbor, masas bulky, P2microglobulina, etc.
14
i c po rse vqiuae, at ideanpetna deons cau ea nl gt ua nlooss s fEaxcitsot reens diinvdeircsaodso sí n de ni c el as pprreognuónsttaic s u b t i p o s d e l in in f o m a n o H o d g k i n . ¿ C o n o c e aall g u n o ? Existe un índice pronóstico para los pacientes con LDCBG, denominado Indice Pronóstico Internacional (IPI), que puede emplearse en otros linfomas linfom as agresiv agresivos, os, como algunos tipos de linfoma T periférico o el linfoma del manto (aunque existe otro índice específico denominado MIPI). La incorporación incorporación del ritux rituximab imab al tr tratamiento atamiento de dell LD C B G ha mejorado la supervivencia en todos los subgrupos del IPI, aunque este índice sigue siendo válido para separar diferentes grupos pronósticos en la era del rituximab, denominándose RIPI. El índice pronóstico que se aplica para los linfomas
CAPÍTULO 13. Linfomas no Hodgkin foliculares es el FLIPI. A continuación se indican estos índices (a título informativo). índice Pronóstico Internacional (IPI) N .° d e v a r i a b l e s
RC (% )
Supervivencia 5 años (%)
Bajo
0,1
85
75
In t e r m e d io - b a jo
2
65
50
I n t e r m e d i o - a lt o
3
55
45
A lt o
4 ,5
45
25
R ie s g o
Variables: edad edad > 60 años, estadios lll-IV, lll-IV, ECOG ECOG >2 , localizaciones extra linfáticas > 2, LDH alta. El El R-IPI considera los mismos factore s que el IP IPII pero sólo tres grupos pronósticos: muy buen pronóstico (0 variables), buen pronóstico (1,2 variables) y mal pronostico (> 3 variables). a bles).
índice Pronóstico Internacional para los linfomas foliculares (FLIPI) N .° d e v a ria b le s
P a c i e n t e s (% )
Supervivencia 5 años (%)
Bajo
0,1
85
91
In te r m e d io
2
65
78
Alto
>3
45
53
R ie s g o
147 14 7
Variables: edad > 60 años, estadios lll-IV, lll-IV, afectación > 4 áreas ganglionares, LDH LDH alta, Hb 2 .0 0 0 célula célulass NK /|xI en sangre pperif eriféric éricaa durante al menos 6 meses. Suelen tener un curso indolente, aunque algunos casos pueden transformarse en neoplasias agresivas. Leucem ia/ ia/li linfom nfom a agr agresi esivo vo de célul células as N K : se asocia siempre a infección por el VEB , y es más prevalente en Asia. Suele afectar a ganglios, méd médula ula ósea, hígado y bazo. Trast Trastornos ornos linfoproliferati linfoproliferativos vos T V EB + een n niños: raros en nuestro medio, con una forma cutánea indolente (se asocia a picaduras o sensibilidad al
sol) y una sistémica muy agresiva. 23. f ) Leuce Leucemia/ mia/li linfo nfoma ma T del adult adulto o (HTLV1 +): ver Cap. 12, preg. 23. g) L in infom fom a ex tra n od al d dee c élu las T /N K tipo n as a l o linfo m a T ang angiocén iocén - trico trico o granu lom a de la lí línea nea m edia: también raro en nuestro medio y
. o t i l d e n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
asociado al VEB. El pronóstico ha mejorado en los últimos años gracias a la RT. h) Linfom a T asoci asociado ado a enteropatía: puede ir precedido de una enfermedad celíaca refractaria, y tiene muy mal pronóstico (son frecuentes las perforaciones intestinales intestinales). ). 1) Linfo m a T hepatoespléni hepatoesplénico: co: deriva de las células T citotóxicas gamma/ delta, en ocasiones en el contexto e inmunosupresión previa, y tiene también muy mal pronóstico. afectar a mujeres jóvenes. No j ) L in infom fom a T su b cu tán tá n eo p an icu lític o : suele afectar presenta adenopatías pero sí afectación subcutánea en extremidades y tronco. El pronóstico es variable, pero algunas formas no requieren quimioterapia agresiva. 24. k) M icosi icosiss fm goidelsí goidelsíndrom ndrom e de Sézary: ver Cap. 12, preg. 24. I) Tras Trastor tornos nos li linfoprolif nfoproliferati erativos vos T cutá cutáneos neos prim arios C D 30 +: son el segundo subtipo de LNHT cutáneo más frecuentes: incluyen el linfoma T cutáneo anaplásico y la papulosis linfomatoide. El pronóstico es favorable. m) Otros li litif tifom om as Tcu táneo s (g (gamma ammade delt lta, a, C D4 +, CD 8+). n) L infom a Tperiférico, si sin n especif especificar: icar: es un grupo muy heterogéneo, que supone un 7% de los LN H . Suele Suelenn tener adenopatías gen generali eralizadas zadas ccon on enfermedad disem inada y síntomas B, curso agre agresiv sivoo y peor respuesta a la quimioterapia que los LDCBG (ver Cap. 13, preg. 15). Los siguientes linfomas son también linfomas T periféricos nodales con entidad propia en la clasificación de la OMS: o) Linfoma T angioi angioinm nm unoblásti unoblástico: co: antes se consideraba «reactivo», y se llamaba linfadenopatía angioinmunoblástica. Las células son CD4+ y
152 15 2
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
p )
q)
la infiltración se encuentra alrededor del vaso. Suele haber adenopatías, fiebre, exantema, pérdida de peso e hipergammaglobulinemia, y a menudo hay fenómenos autoinmunes asociados. Cur so agresi agresivo vo y mal pronóstico. más común en L in fo m a an ap lá si co de célu cé lulas las g ra n de s A L K p o s it iv o : más niños y jóvenes. Generalmente se diagnostica en estadio avanzado, con frecuente afectación extranodal y síntomas B. Son CD30+ y ALK+ t(2;5). Tienen buen pronóstico. Linfoma an aplásico de ccélul élulas as grandes A L K nega negativo tivo: : morfológicamente morfológicamente indistinguible de la entidad anterior salvo que es ALK—y tiene peor pronóstico.
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE: • La cla sifica ción de Ann A rbo r es válida ttan an to en el LNH como en el linfoma de Hodgkin. Es fundamental saber estudiar la enfermedad de acuerdo con este sistema. • En el linfoma del manto es car ac terís tica la t(11;14 t(11;14)) y la la expres ión de ciclina DI. Suele diagnosticarse en estadio avanzado y el pronóstico es desfavorable.
• El linf linfoma oma MALT gástrico (forma más frecu en te de llinfoma infoma MALT) suele ser secundario a infección infección por H. H. py pyloriy loriy responden muy bien a llaa triple terapia erradica dora [excepto cuando está presente la t(11 t(11;1 ;18)] 8)].. • El lilinfoma nfoma de Burkitt tiene alteracion es c itogené ticas como t( t(8;1 8;14) 4) que implica al gen myc. Crece muy rápido (gran aumento de LDH) pero son pacientes curables con poliquimioterapia, por lo que el tratamiento debe iniciarse con urgencia. Hay dos variedad es, llaa endém ica (relacionado con la infección por VEB y que cara cterísticam ente afecta a la la mandíbula) y llaa no endém ica (que generalmente cursa con masas abdominales). • El linfoma linfoma linfoblástico T suele ten er masa me diastíni diastínica ca (que puede com plicarse con derrame pleural). • El linfoma linfoma folicula r es clínicame nte de curso indolente (salvo el grado 3b 3b,, que debe considerarse agresivo). En el 90% de casos por HIS se detecta la de t(14;18) que implica al gen bcl-2, que es es un oncogén implicado en llaa resistencia a la apoptosis. Durante el diagnóstico con frecuencia se encuentran en un estadio avanzado y generalmente no presentan síntomas B. Se caracterizan por múltiples múltiples recaídas tras los diferentes tratam ientos a dministrados, con res puestas cada vez más cortas y hasta ahora se han considerado incurables. A ve ce s se ttransforman ransforman en lilinfomas nfomas agres agresivo ivos. s. • El índice Pron óstico Internaciona l (IPI) (IPI) se calcula en función de llas as si siguientes guientes cinco variables: edad, estadio, ECO ECOG, G, localizacione s e xtralinfática s y LDH LDH.. Est Estaa última última es uunn facto r pron óstico clave en lo loss linfoma linfoma s agresivos. • La incorp oración del anticuerpo m onoclonal anti anti-CD20 -CD20 (rituximab) (rituximab) en el tra ta miento del LNH-B CD CD20 20++ hhaa co ntribuido a mejorar sign ificativam ificativam ente la tasa de respuestas y la supervivencia en estos pacientes.
CAPÍTULO 13. Linfomas no Hodgkin BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA NL, P i le l e r i S , S t e i n H , J a f f e E S . The 2008 W HO clas clas-sification sifica tion o f lymphoid neoplasms and beyond: evolving evolving concepts and practical practical applications. applications. Bloodd 2011;117:501932. Bloo H i d d e m a n n W , C h e s o n BD. H o w we manage manage follicul follicular ar llymphoma. ymphoma. Leukemia 2014;28:1 2014; 28:1388 38895 95.. M o s k o w i t z AJ, L u n n i n g MA, H o r w t t z SM. H o w I treat the peripheral Tcell Tcell lym phomas. Bloodd 2014;123:263644. Bloo R o s c h e w s k i M , S t a u d t LM, W i l s o n W H . Diffuse large Bcell lymphomatreatment approachess in the molecular che molecular er era. a. Na t Rev Clin Oncol 2014 ; 11:1223. S h a n k l a n d KR, A r m i t a g e J O , H a n c o c k BW. NonHodgkin lymphoma. Lancet 2012;380:84857. V o s e JM. Mantle cell lymphoma: 2013 Update on diagnosis, riskstratification, and clinical managemen manag ement. t. Am J Hematol 2013;88:1082 8. C a m p o E , S w e r d lo lo w S H , H a r r is
153
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CAPÍTULO
Linfoma de Hodgkin
El linfoma de Hodgkin es, al igual que los no Hodgkin, una neoplasia genuinaReed- mente ganglionar. La célula proliferante característica es la célula de Reed- Sternberg, pero existen otras variantes celulares similares. En esta enferme dad es importante conocer los subtipos histológicos principales (linfoma de
14 NOTAS
Hodgkin de predominio linfocítico nodular y linfoma de Hodgkin clásico con sus variantes rico en linfocitos, esclerosis nodular, celularidad mixta y depleción linfoide) y los estadios clínicos clínicos (de acuerdo con la clasificación de Ann Arbor que se ha estudiado en el capítulo anterior). El diagnóstico precisa de la biopsia histológica del ganglio afectado, mientras que el pronóstico y el tratamiento dependen fundame ntalmente del estadi dependen estadio: o: qu imioterapia y radioterapia en baj bajas as dosis en estadios iniciales, y quimioterapia semi-intensiva en el resto. El tras plante autólogo se reserva para la segunda línea. Hoy en día, más del 80% de los enfermos se curan.
a
¿Cuá l e s la e pide miología de l linfoma de Hodgk in? Su incidencia anual es de 2 casos por 100.000 habitantes. Supone aproximadamente el 10% de todas las neoplasias linfoides y es unas 6 veces menos frecuente frecuente que los LN H . Tiene un pico de m áxima incidencia eentr ntree los 1530 años de edad, de modo que el es el tumor maligno más frecuente de la adolescencia adolescencia y primera juventud. Tien Tienee un segu segundo ndo pico de incidencia a partir de los 50 años, por lo que su incidencia sigue un patrón bimodal.
La naturaleza de la célula de Reed-Sternberg ha sido objeto de debate desde su descripción, pero se ha confirmado que es de origen linfoide B. Por eso se habla de linfoma de Hodgkln en lugar de enfermedad
14.1. VARIANTES HISTOPATOLÓGICAS
ds ee dHo e ndogmk linn,acbbaoa m o p r e v i a me n t e .
¿Qué tipos de células pueden encontrarse en los infiltrados del l iinn f o m a d e H o d g k iinn ? Ree dSternberg y sus variantes: • Células neoplásicas: la clásica célula de ReedSternberg célula de Hodgkin, célula lacunar, célula L&H (linfocítica y/o his tiocítica). • Células «react «reactivas» ivas» que están presentes en la zona: linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos. 2015.ElsevierEspaña,S.L.U.Reservadostodoslosderechos
156
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO Explique la m orfología de la célul célulaa de Reed -Sternberg y sus variant variantes. es. Tanto la célula de ReedSternberg como sus variantes, que se describen a continuación, son células tumorales, y aunque tienen característica característicass mor morfofológicas diferentes, comparten un origen y un un significado patogénico idéntico. • Célu la de Reed-Sternberg:es la más representativa. Es una célula muy grande y tiene un núcleo único bilobulado o dos (o más) núcleos vesiculares, cada uno de los cuales tiene un gran nucléolo rodeado de una zona que carece carece de cromatina, lo que le da un aspecto de «ojos de búho». Los estudios estu dios moleculares sugieren que las célula célulass de ReedSternberg son linfocitos B que qu e han pasado por el centro germinal, es ddecir ecir,, han sufrido el proceso de hipermutación somática, pero han sufrido tales alteraciones genéticas que las han incapacitado para expresar Ig.
•
semejante anterior, pero con un solo núcleo. Célula de Hodgkin: puede tener una la único núcleo hiperlobulado o múltilacunar: ples núcleos pequeños (en ambos casos con nucléolos), rodeados de un abundante citoplasma, que a veces está modificado por el contacto con células contiguas. Se llama lacunar porque, cuando se fija en formol, el citosol se retrae dejando un espacio blanco (laguna) a su alrededor. • Célula L & H (linfocít (linfocítica ica y/o histiocíti histiocítica) ca)o «en palom ita de maíz maíz»: »: tiene núcleo hiperlobulado, pero carece de nucléolo o éste es muy pequeño.
¿En qué tipos his tol tológic ógic o s s e div ide e l li linfom nfom a de H odgk in? Según la última clasificación de la OMS, el linfoma de Hodgkin se subdivide en: a ) Linfoma de Hodgkin de predominio predominio linfocíti linfocítico co nodular (CD30 -). b) Linfoma de Hodgkin clásico (CD30+): • Esclerosis nodular. • Celular idad mixta mixta.. • •
Rico en linfocitos (predominio linfoc linfocítico ítico difuso). Depleción linfocítica.
La distinción histológica e inmuno lógica entre «predominio linfocítico linfocítico nodular» y «rico en linfocitos» puede hacerse en función de los parámetros que se indican en la siguiente tabla. La subclasificación de la OMS que es muy relevante relevante no sólo porque haya separa pred predominio ominio linfocíti linfocítico co nod nodular ular es un comportamiento clínico diferente, sino porque el perfil inmunológico varía y es importante ttambién ambién de cara al tratamiento (ver Cap. 14, pregs. 6 y 15). P rredom edom inio inio li linf nfocí ocíti tico co nodula nodularr
C llás ásic ico o rico rico en linf linfoci ocitos tos
Patrón
N odu lar (al meno s en parte)
Difuso, nod ular ¡nterfolicular
Células t um orales Células predominant es
L & H o « e n p aall o m iitt a d e m aaíí z »
C ééll u l a s d e R eeee dd-- S te te rrnn bbee rrgg , m o n o n u c l e a re re s o l a c u n a re re s
F ond o g e n e ra l
L in fo c ito s e h is tio c ito s
L i n fo c it o s , h is t io c it o s , e o s in ó fil o s , células plasmáticas
F o n d o lin fo c ita r io
P r e d o m iinn i o d e c é l u l a s B
P r e d o m iinn i o d e c é l u l a s T
I nmun of enot ipo de la la célula t umoral CD30 C D 20 C D 45 C D 79 C adena J EMA C é lu la s T C D 5 7 +
+
+ + + + + +
+ /
-/+ -
CAPÍTULO 14. Linfoma de Hodgkin 5
Recuerde ahora lo que aprendió en ana tom ía patológica. a) Nombre las principales características del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico. Se caracteriza porque los linfocitos son las células más abundantes; aunque son reactivas, no pertenecen al clon tumoral. Es una entidad que ahora ha quedado separada en dos variedades: pred predo o minio linfocítico linfocítico nodula r y pred predomin ominio io linfocítico difuso (esta (esta última es la enfermedad de Hodgkin clásica rica en linfocitos). Ambas son raras. En la variedad pred predomi ominio nio linfocítico nod ula r (5% (5% de los casos de linfoma de Hodgkin) las células tumorales predominantes son las L & H o «en palomita de maíz» y también hay histiocitos, pero son escasas las células de ReedSternberg. Suele presentarse en estadios precoces (IIA y sobre
todo IA) y, aunque es clínicamente indolente, tiene tendencia a recidivar. No suele transformarse en otras variedades histológicas de la enfermedad. La varieda variedadd rica en linfocitos es es aún más rar raraa ( < 5 % del tota total) l) y suele suele estar más extendida al diagnóstico y evolucionar a otras formas de la enfermedad (celularidad mixta y depleción linfocítica). esclerosis lerosis nodular? b) ¿Cuáles son los rasgos principales de la esc Es la variedad más frecuente ( 75 % cas casos) os),, y en ella el tipo celular más abundante es la célula lacunar, con escasas células de ReedSternberg.
157 15 7
Con poco aumento se observan bandas fibrosas de colágeno que delimitan nodulos n odulos de tejido desde la cápsula del ganglio (de ahí el el nombre). Puede coexistir con las otras tres variedades clásicas de de enfermedad de Hodgkin. Su forma más común de presentación es en forma de masas mediastínicas en en mujeres jóvenes jóvenes y y suele responder responder m muy uy bien a l tratamiento. tr atamiento. En el 40% de casos se detecta ÁDN del virus de Epstein-Barr (VEB). c)
¿Y la delsegunda linfom a de Hodmás gkinfrecuente con celularidad mixta? Es segu nda variedad (20% de los casos) y, y, como su propio nombre indica, su principal característica es la heterogeneidad celular, con frecuentes células de ReedSternberg, eosinófilos, células plasmáticas, estadios os avanzad os linfocitos T, células de Hodgkin, etc. Se presentan en estadi con hepatoesplenomegalia e infiltración de médula ósea. También suele
d)
Finalmente, resu ma eell linfom a de Ho dgk in con depleción linfocít linfocítica. ica. Las células de Reed-Sternberg son son muy abundantes, y hay muy pocos linfocitos. También se ven células atí atípicas. picas. Suele haber bastante colágeno y fibrosis, por lo que la celularidad global es escasa. Esta variedad es la menos frecuente (2% de los casos), predomina en ancianos y y en VIH+, siendo la de pe peor or pronóstico.
responde resp onderrfavorablemente a l tratami tratamiento. ento.
. o t i l e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
6
¿Es posible diferenciar feno típicam en te las las variedad es histol histológicas? ógicas? Variedad histológica
Fenotipo de las células t u m o r a le s
P r e d o m in i o c e l u la r
E s c le r o s is n o d u l a r Celularidad mixta Depleción linfocí linfocí t ica
C D 1 5 + , C D 3 0 ( K i - 1 )+ , C D 4 5 - , CD 2 0 - / + *
L in f o c i t o s T
R i c o e n llii n f o c i t o s
CD 1 5 + , C D 3 0 +, C D D44 5 - , C D 2200 + / - *
L in f o c i t o s B
P re re d oom m in in i o lili n fo fo cí c í t i c o n oodd u la la r
C D 1 5 -,-, C D 3 0 -, - , CD 4 5 +, CD20+
L iinn ffoo ci cit o s B
*EI antígeno CD20 suele ser negativo, pero hay algunos casos positivos (esto es im portante desde el punto de vista terapéutico, pues en caso de enfermedad refractaria, podría incluirse el anticuerpo anti-CD20 (ver Cap. 14, preg. 1 5) entre los fármacos a adm inistrar en la poliquimioterap ia de rescate si es positivo).
158
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO 1 4 .2 .2 .
7
IMS
C L I N IIC C A Y B I O L O G I A : E S T A D I O S C L I N IIC CO S Y PRUE BAS D IA G N Ó S T IC A S ____ ______ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ___ _
C o m o ssee i n d iicc ó eenn e l c a p í tu t u l o d e l o s llii n f o m a s n o H o d g k i n , l o s s e s t a d i o s d e l l in in f o m a d e H o d g k i n t a m b i é n s e d e t e r m i n a n m e d i a n t e l a c l a s i ffii c a c iióó n d e A n n A r b o r ( r e v i s a d a p o s t e r i o r m e n t e e n C o s -- twolds ). ¿La r e c ue r da ? (Ver Cap. 13, pregs. 7-9). V eam os la clínica clínica.. ¿Cóm o son las adeno patías? ¿Hay visceromegalias? • A diferenc diferencia ia ddee lo loss LN H y los síndromes linfo linfoprolifer proliferativos ativos crónicos crónicos,, las adenopatías suelen ser asimétricas al al comienzo. La diseminación es es muy ordenada,
Ante una mujer joven c o n e n s a n c h a m i e n to to mediastfnico, debe descartar la presencia de un linfoma de Hod gkln (esclerosis nodular). Otras alternativas alternati vas posibles son el linfoma de
deduras, ahí la correlación entre tre estadio pronóstico. ser adenopatías rodaderas e en indoloras (esclínico clásico,y aunque pocoSuelen frecuente, el «signo de H Hoster», oster», que consiste en dolor de los ganglios linfáticos tras ingerir inger ir alcohol alcohol). ). E Ell 70 70% % de los casos ssee inician con adenopatías cervicales , y en un 20% de los casos éstas son axilares, inguinales o mediastínicas. La afectación mediastínica es es más frecuente en la esclerosis nodular, dando una imagen radiológica de «mediastino en chimenea», que puede p uede complicars complicarsee con derram derramee pleura l y síndrome de vena cav a superio superior. r.
células B grandes m edia stfnico (ver ver Cap. 13, preg. 17) y más raramente el linfoma linfo blá stic o (ve (verr C Cap ap.. 13, 13, preg. 17).
•
9
Pocos pacientes tienen esplenomegalia al al diagnóstico, aunque es frecuente en fases avanzadas. Tanto la hepatomegalia como como la infiltración de la son muy raras raras ( < 1 0%), más propias de est estadios adios muy avanmédula ósea son zados y recaídas. Otras localizaciones raras son la pulmonar, la ósea o la cutánea, aunque no son infrecuentes cuando la enfermedad es voluminosa, afectándose por contigüidad (es decir, sin implicar un cambio al
estadio IV, en el que se requiere diseminación a distancia). C om e n te otr a s c a r a c te r ís ttic ic a s c línic línic aass . • Síntomas «B»: fi fiebre ebre,, pérdida de ppeso eso y/o sudoración nocturna pro profusa fusa (ver Cap. 13, preg. 6). Puede haber prurito y anorexia, pero no se consideran síntomas «B». • Son rel relativamente ativamente frecuentes algunas iinfecciones nfecciones por alteración de la inmunidad celular (micobacterias [tuberculosis], virus [herpe [herpes, s, CM V ], hongos, etc.), a diferencia de los LNH, en los que predominan las infecciones bacterianas por deterioro de inmunidad humoral. Es frecuente la anergia cutánea (trastorno en las pruebas de hipersensibilidad retardada). • Cuan do hay enfermedad mediastínica voluminosa, puede haber tos, dolor torácico y disnea, e incluso síndrome de vena cava superior. • Recuerde la anemia de de las enfermedades crónicas (ver Cap. 5, preg. 4).
10
¿ Q u é p u e d e e n c o n t r a r e n llaa s e x p l o r a c iioo n e s b iioo l ó g iicc a s ? El hemogr h emograma ama suele se serr normal, pero en ocasiones exist existee anemia con patrón de enfermedad crónica, leucocitosis neutrofílica con eosinofilia, trombocito sis, y a veces veces linfope linfopenia. nia. La V SG está alta cuando la enfermedad es avanzada avanzada.. En el examen bioquímico pueden elevarse el cobre, la ceruloplasmina, la LDH y las transaminasas.
ID
¿ C ó m o s e d i a g n o s t iicc a e l l i n ffoo m a d e H o d g k i n ? (Ver también Cap. 13, pregs. 11 y 12.) • Historia clínica (incluyendo (incluyendo la presencia o ausencia de síntomas «B») y exploraci expl oración ón fís ica completa.
CAPÍTULO 14. Linfoma de Hodgkin •
Biopsia ganglionar: se se
debe elegir la adenopatía más representativa (ver
Cap. 17, preg. 3). •
Estudio de extensión: • Radio Radiografía grafía de tórax.
•
PE TT C: ha sustituido a todas las demás pruebas de imagen y/o función metabólica. D emue stra la pres presencia encia de masas adenopáticas adenopáticas,, su tamaño y si son o no metabólicamente activas. • Biopsia de la médu la ósea ósea,, si la PE TT C descubre áre áreas as con ssospecha ospecha de afectaci afectación. ón. L a real realizac ización ión de la laparotomía parotomía operació n de K apla n ha quedad o obso obsoleta. leta. • Otra Otrass prueb pruebas as (ecografías, endo endoscopias, scopias, etc.) sólo se realizarán en caso de que haya indicación basada en una sospecha clínica.
1 4. 4 . 3 . P R O N O S T IIC C O Y T R A T A M IE N T O 12
I n d i q u e a llgg u n o s f a c t o r e s d e m a l p r o n ó s t iicc o e n e l l iinn f o m a d e e Hodgkin. • De forma genéric genérica: a: estadios IIIB IIIByy IV IV,, tipo histológico (de peor a mejor pronóstico: depleción linfocítica, celularidad mixta, esclerosis nodular
Recuerde una vez más que la biopsia gan glionar es la prueba clave para el diagnóstico de un linfoma y que debe biopsiar la adenop atía más representativa.
159 15 9
y predominio linfocítico), género masculino, síntomas «B», LDH alta, V SG muy eleva elevada, da, linfope linfopenia, nia, masas bulky, edad > 4 0 años años,, ausen ausencia cia de negativización de la PETTC tras el segundo ciclo, etc. • En estadios iniciales (I (I y IIA) IIA) se con consideran sideran con pro pronóstico nóstico desfavorabl desfavorablee los casos con una de las siguientes características: edad >50 años, masa mediastínica >10 cm, VSG >40, más de tres áreas ganglionares afectadas,enferm esplenomegalia masiva afectación extranodal. • En enfermedad edad avan zad a son sono factor fa ctores es desf desfavora avorables bles:: albúmina < 4 g/dl, Hb < 10 ,5 g/dl, ggéner éneroo mascul masculino, ino, edad > 4 5 año años, s, est estadio adio IIV V, leuc leucocit ocitoosis > 15 X 109 109/l /l y linfopenia < 0 ,6 X 109/ 109/1 (son los factores pronósticos del llamado índice de Hasenclever, el más utilizado en la actualidad).
fEl
¿Cuá l e s llaa m e dia n a de s up e r v iv e nc ia a los 5 a ños s e gún e l e s ta di dioo e v olutiv o? E s ta d io
P a c ie n te s v iv o s a 1 0 a ñ o s (% )
1, II
95
11' a
85
I-IIIb,
70
IV
. o t
l i e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
consiste el tratam iento ? ¿Se tratan igual todo s los eestadi stadios? os? 14 ¿En qué quéconsiste El tratamiento se basa en quimioterapia, con o sin radioterapia añadida. Es diferente según el estadio clínico de la enfermedad. • Si el pa el pa cie nt e e stá en esta dio dioss I, II A: el el tratamiento con radioterapia sola ha sido superado, ya que aunque curaba el 70% de los casos, la dosis era alta (4045 Gy fraccionada en 4 semanas) en diversas modalidades (ver fig.14.1):
• Cam po en manto (1). • Ca Cam m po eenn Y invertida (2 + 3). • Irradiac Irradiación ión ganglionar o nodal:
160
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
Cervical -------Supraclavicular Mediastínica Axilar -----------------
Periaortic:
Ilíaca
El linfoma de Hodgkin es una enfermedad con alta probabilidad de curación.
Inguinal Femoral
F i g u r a 1 4 . 1 . Regiones linfáticas y áreas de Irradiación en el linfoma de Hodgkln. Tomada de: h t t p : / / www. n h l c y b e r f a mi l y . o r g / t r e a t me n t s / r a d i a t i o n . h t m
• Tota Totall (1 + 2 + 3). • Subtot Subtotal al (1 + 2) = mant mantoo + paraaórticos. Ello tiene una toxicidad excesiva (alto riesgo de segundas neoplasias, sobree tod o mam a, p ulmón y tiroid sobr tiroides) es) y mayor proporción de recaí recaídas das.. Hoy Ho y dí díaa se util utiliza iza el tratamiento combinado, con cursos cortos de quimioterapia y dosis menores de radioterapia. En la actualidad, casi todos estos enfermos se tratan con 24 ciclo cicloss ABV D (doxorubicina, bleomicina, vin blastina, dacarbacina) y radioterapia en el campo afectado (2030 Gy), según tengan o no factores de mal pronóstico: sin mal pronóstico, menos ciclos y menos dosis; si hay algún factor de mal pronóstico, más ciclos y más dosis. • Si el paciente está en esta estadios dios II g, III, IV, el tratamiento es poliquimioterapia en ciclos ciclos:: • Tipo ABVD: el más usado actualmente, pues evita emplear la mostaza, que tiene riesgo de segundas neoplasias). • Tipo intens intensivo: ivo: BEACOPP. • Tanto el M O P P (mecloretamina (mecloretamina [mostaza nitrogenada], vincristina, procarbacina y prednisona) como los primeros regímenes híbridos (MOPP/ABVD y MOPP/ABV) se han dejado de utilizar debido a la excesiva toxicidad de la mecloretamina.
CAPÍTULO 14. Linfoma de Hodgkin Se utilizan 6 ciclos de este tratamiento y, en general, radioterapia sobre masas bulky, aunque todavía no está del todo clara la utilidad de esta última. Cada vez se tiende más a usar la PETTC como método de predicción de la necesidad (o duración) del tratamiento, ya que si es negativa tras el segundo ciclo, la tasa de recaídas es muy baja. Además, si la PETTC es negativa al finalizar el tratamiento, se puede obviar el uso de la RT de consolidación. Por el contrario, si la PETTC es positiva al finalizar los 6 ciclos, no parece razonable seguir hasta 8, y la tendencia actual es añadir RT sobre la lesión residual o cambiar a una estrategia de rescate. 15 ¿Cuá ndo s e pla nte a r ía e l tr a s pla nte ? ¿De qué quétt i p o lo haría? El trasplante (autólogo, como vamos a ver a continuación) está indicado únicamente como segu nda línea de trat tratamiento. amiento. Está indicado fundamen talmente en la enfermedad refractaria y en las recaídas precoces (generalmente dentro de los primeros 5 años). N Noo está indicado com o consolidación tras una primera remisión completa en caso de factores de mal pronóstico, ya que incluso estos pacientes tiene tienenn un excel excelente ente pronóstico sin trasplante. Tanto la enfermedad refractaria como las recaídas precoces deben recibir esquemas de poliquim ioterap ia de rescat rescatee para disminuir la masa tumoral
. o t l i e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
antes del autotrasplante (p. ej., ESHAP o miniBEAM, GemOx [gemcitabi na + oxaliplatino], que podrían incluir el anticuerpo antiCD20 en función de la expresión de éste por parte de las células tumorales; ver Cap. 14, preg. 6). Cuando hay que recurrir al trasplante, existen dos razones para preferir el autólogo: la mortalidad relacionada con el trasplante alogénico es elevada, y por otra parte, la médula ósea no suele estar infiltrada en la enfermedad de Hodg kin (< 1 0 % de los cas casos). os). Por ello ello,, el riesg riesgoo de que el producto celular obtenido de médula ósea o sangre periférica para el trasplante esté contaminado con células tumorales es menor (ver Cap. 18, preg. 2), y por tanto lo es la tasa de recidivas, a diferencia de otras hemopatías malignas. N o obstante, el tras trasplante plante alogénico pue puede de ser una opción, aunque se rese reserva rva para los escasos pacientes altamente resi resistentes stentes (con enferm edad persistente tras trasplante autólogo) o para una minoría de pacientes en los que no se pueden recoger células progenitoras, y que en ambos casos dispongan de donante adecuado (ver Cap. 18, preg. 3) 3).. En los últimos años se dispone de un anticuerpo monoclonal antiCD30 ligado a un tóxico (monometilauristatinaE [MMAE]) que tiene una gran eficacia en el linfoma de Hodgkin. Se denomina brentuximab vedotin. A día de hoy está aprobado aprobad o en pacientes qu quee han recaído o son resistentes tras un trasplante autólogo, autólog o, y en pacientes con enferm edad activa tras dos líneas de quimioterapia en los que no es posible realizar un trasplante autólogo (por edad, persistencia de enfermedad activa, etc.).
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE: • Lo Loss estudios moleculares sugieren que la lass célul células as de Reed-Sternberg so sonn linfocitos B que han pasado por el centro germinal; por lo tanto, se podría decir que el linfoma de Hodgkin es una neoplasia derivada de linfocitos B.
162 16 2
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO
• Entr Entree lo loss sí síntomas ntomas que se describen en el linfoma linfoma de Hodgkin se encue ntra (si bien es poco frecuente) el «signo de Hoster», que consiste en dolor de los ganglios linfáticos tras inge rir alc alcohol. ohol. • En el lilinfoma nfoma de Hodgkin es característica su extensión a otros territorio s por contigüidad (a diferenc ia del LNH) LNH).. • La forma más común de prese ntación del linfoma linfoma de Hodgkin es la variante esclerosis nodular, que que gene ralmen te cursa con masa me diastíni diastínica ca y es más frecuente en mujeres jóvenes. Suele responder muy bien al tratamiento y se ha relacionad o con la iinfecc nfecc ión por VVEB EB.. • La variante depleción linfocítica es la de peor pronóstico. • También eess cl clave ave co noc er el sistema sistema de es tadifi tadificación cación de Ann Arbor en eell linfoma de Hodgkin. • La realización de laparotom ía, antes ob liligato gato ria en estadios preco ces para desc artar afecta ción abdominal, se hhaa dejado de uti utililizar. zar. SSee denominaba ope ración de Kaplan y consistí consistíaa en la revisi revisión ón de ca denas g anglionare s + esple nectomía + biopsia hepá tica.
• La ppauta auta ddee quimioterapia AABVD BVD produce menos toxicidad que llaa combinación MOPP.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA A, D i R a i m o n d o F, L a N a s a G , R o m a n o A, B o r r a A, G r e c o M. Standard the therapi rapies es versus versus no novel vel thera therapies pies in Hodgkin lymphoma. Im munol Lett 2 013 ;155 :569 . K i n g RL, H o w a r d MT, B a g g A. Hodgk in lymphom a: patholo pathology, gy, pathogenesis, pathogenesis, and a plethora plethora of potential potential prognostic predi predictors ctors.. Adv Anat Pathol Pathol 20 14;21 :122 5. K ü p p e r s R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer 2009;9:1527. K ü p p e r s R, E n g e r t A, H a n s m a n n ML. Hodgkin lymphoma. lymphoma. J Clin Inves Investt 2012;122:34394 7.
G a ll a m i n i
CAPÍTULO
Gammapatías monoclonales
Este término define aquéllas situaciones en las que aparece una inmunoglobulina (Ig) monoclonal en el suero y/u orina (componente monoclonal) como
NOTAS
resultado de la expansión de un clon de células plasmáticas (la célula productora de Ig) en la médula ósea. Es muy importante saber diferenciar las denominadas gammapatías monoclonales de significado incierto (GMSI, que son muy frecuentes en en la cl clíni ínica ca — 1% en su sujet jetos os > 60 años años— — y gener generalmente almente titienen enen curso estable y no requieren tratamiento) del mieloma múltiple (MM), en el que además de ser mayor tanto la infiltración medular por células plasmáticas como el componente monoclonal, suele haber sintomatología relacionada con la afectación por el mieloma (anemia, lesiones óseas, insuficiencia renal, hipercalcemia). Requiere tratamiento activo, incluida la posibilidad de trasplante. Sigue siendo una enfermedad incurable, aunque la mediana de supervivencia se está prolongando debido a la incorporación de nuevos fármacos para su tratamiento. Otra entidad que se incluye dentro de este grupo es la macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), en la que proliferan linfoplasmocitos, el componente monoclonal es IgM y no hay osteólisis. En esta enfermedad es importante im portante recono cer y trata r el síndrome de hiperviscosidad. Po Porr último, se revisa la amiloidosis, dado el papel de las cadenas ligeras de Ig en su patogenia (centrándonos en la amiloidosis primari primaria). a).
15
15 . 1 . C O N C E P T O Y C L A S I F I C A C I O N ¿Qué entidades se incluyen dentro de las gammapatías monoclo nales? Se incluyen las proliferaciones clónales de las células B en los últimos estadios madurativos (linfoplasmocitos y células plasmáticas) que van desde las entidades «malignas» (MM , MW MW,, enfermeda enfermedad d de las caden cadenas as pesa das), hasta las consideradas «benignas» (GMSI). Todas tienen en comú n la presencia en suero y/u orina de una Ig monoclonal (componente monoclonal). También dentro de las gammapatías monoclonales se estudia la
No d e b e c o n f u n d i r el concepto de proliferación clonal con el de proliferación neoplásica. Las GMSI son un buen ejemplo de esta diferencia.
2015.ElsevierEspaña,S.L.U.Reservadostodoslosderechos
164
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO amiloidosis primaria. Conviene no confundir el concepto de proliferación clonal con con el de proliferación neop neoplásic lásica. a. Las GM SI son un buen ejemplo d dee
est estaa di difer ferencia. encia. Las GM SI son muy frec frecuentes uentes (> 1 % de llaa pobl población ación >60 años) y no requieren tratamiento, sólo vigilancia por si progresan a M M (ver Cap. 15, preg. 13). 2
¿ C u ááll d e l a s c a d e n a s d e l a s i n m u n o g l o b u l i n a s d e f i n e la m o n o c l o -- nalidad: la pesada o la ligera? La cadena ligera, que puede ser kappa o lambda, pero nunca las dos en una misma célula (ver Cap. 12, preg. 8).
1 5 .2 .2 . M I E L O M A M U L T IIPP L E ¿A qué edad aparece el mieloma múltiple y qué otros nombres recibe? Se da en personas mayores de 50 años (la mediana está en torno a los 65 años y solamente un 15% de los enfermos son 10 % ). • Com ponent ponentee monoclonal en suero y/u ori orina. na. • Sintomato logía relaci relacionada onada co conn la afectaci afectación ón por eell mieloma: se suel suelee emplear el acrónimo CRAB para recordarla ( hiperCalcemia , insuficiencia — del ingl inglés és Bone lesions —•). —•). Renal,, Anem ia , lesiones óseas — Renal ¿Cóm o e s la iinfil nfiltr tr a c ión d e la mé du la ós e a y qu é c lí línic nic a or iigina gina ? La médula ósea se infiltra por células plasmáticas de forma difusa o par cheada (habitualmente (habitualmente > 1 0 % de célu células las plasmática plasmáticas) s) desplazando a llas as otras series hematopoyéticas provocando anemia (2 (2 5% de paci pacientes entes tie tienen nen Hb 10% en médula ósea o plasmocitoma confirmado mediante biopsia. **Sinto ma tología derivada de la afectación de órganos o tejidos por el mielom a (síntomas CRAB CRAB):): • HiperCalcemia: calcio corregido >11 mg/d l, o 1 mg/d l por encima de de la normalidad. • Insuficien Insuficiencia cia Renal: Renal: creatinina creatinina > 2 mg/dl o aclaramient aclaramientoo < 40 m l/min. • Anem ia: Hb 2 g/dl por debajo del límite bajo de de la normalidad o Hb 60% de células plasmáticas en médula ósea, lesiones focales en la resonancia magnética y/o un cociente de cadenas ligeras libres en suero suero (cadena afectada/no afectada) > 100 .
14
. t o i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
I n d i q u e l a s v a r i a n t e s d e l m i e lo lo m a m ú l tit i p le le . monoclonal oclonal sérico eess • Mielo ma quiescen quiescente te(o smoldering)', el componente mon > 3 g/dl y/ y/oo la in infi filtr ltraci ación ón de llaa médula óse óseaa es >1 0% (aunq (aunque ue 2 X 109 109/l /l o >2 0 % del total de leucocitos leucocitos), ), o bien de novo, o bien de forma secundaria en en el curso de un MM. Su pronóstico es muy malo (m ediana de ssuperv upervivenc ivencia ia < 6 meses meses). ).
168
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO predomin omin a la osteosclerosi osteosclerosiss sobre la osteólisis • Mielom a osteos osteoscleró clerótico tico:: pred y suele haber polineuropatía periférica con afectación motora. En este sentido, puede formar parte del denominado sí síndro ndrome me de POE M S (del inglés Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal gam-mopathy gam-mopat hy an d Skin lesion lesions). s). Las lesiones endocrinas suelen ser gineco mastia, atrofia testicular, diabetes, etc., mientras que las lesiones cutáneas más frecuentes son la hiperpigmentación y la hipertricosis. Los criterios para el diagnóstico incluyen: polirradiculoneuropatía e infiltración por células plasmáticas más al menos uno de los siguientes: osteosclerosis, nivele niv eless altos de VEG F o enfermedad de Castleman. A demás debe habe haberr al menos uno de los siguientes criterios menores: organomegalia, endo crinopatía, edemas (incluido derrame pleural o ascitis), cambios en la piel, papiledema o trom bocitosis. ic a c i ó n e n e s t a d i o s c l íínn i c o s ( e n ffuu n c i ó n d e l o s n iivv e l e s 1 5 H ay u n a c l a s iiff ic d e a lb l b ú m i n a y fS2- m i c r o g l o b u l iinn a ) q u e v a m o s a e x p o n e r , ú n i c a m e n t e a t í tu t u l o i n f o r m a t iv i v o y p o r q u e t i e n e v a l o r p r o n ó s t iicc o .
E s ta d io s
R e q u is it o s
I
Albúm ina >3, 5 g/ dl y 02 02-microg -microg lobulina 5,5 mg/l
1 6
¿q C aonr ae sdqeuseu ap ge r av vi vaenn ce iia le ? IInn d i u eu áall ge su nlao smfeadcitto lap dr oe nl ómsiteiiccllooom . a m ú l titi p le Es difícil saber en el momento actual cuál es la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma ya que, debido a la introducción de nuevos fármacos para su tratamiento, se está incrementando notablemente y se sitúa en torno a los 68 años. Los factores pronósticos más importantes son la resp respuesta uesta al tratamiento, la función renal, la actividadproliferativa de las células plasmáticas (porcentaje en fase S del ciclo celular), nivele niveless elevados de en suero y la presencia de determinadas P ,-microglobulina alteraciones citogenéticas -t(14;16), t(4;14), la deleción del cromosoma 13, deleción del brazo corto del cromosoma 17 (TP53) y los cariotipos comple complejos jos se se asocian a un peor pronóstico. Otross factores pronósticos adversos son el estadogene Otro general ral deteriorado del del paciente (dolores óseos, astenia, etc.), hipercalcemia, hipoalbuminemia y y anemia.
17
T r a t a m i e n t o d e l m i e lo lo m a : ¿ d e b e t r a t a r s e a t o d o s lloo s e n f eerr m o s ? ¿Influye la edad? Los pacientes con mieloma quiescente (ver Cap. 15, preg. 14) no se tratan hasta que no progresan a mieloma múltiple activo (recuerde los criterios en Cap. 15, preg. 13). Sin embargo, un estudio reciente del grupo español sugiere que el tratamiento precoz puede ser beneficioso; esta posibilidad está siendo investigada por otros grupos. En el resto de mielomas (aquéllos con criterios de mieloma múltiple activo [sintomático]) se debe iniciar tratamiento lo antes posible. Durante más de 30 años el estándar fu fuee la combinación de melfaldn y y pred predni ni sona (M (M P) pero ésta ssee ha vist vistoo superada por la aparici aparición ón de nuevos fármacos
CAPÍTULO 15. Gammapatías monoclonales como los inhibidores de proteasoma (bortezomib ) y los inmunomoduladores (talidomida y lenal lenalidomida idomida ) que han duplicado la supervivencia de 3 a 68 años de mediana (ver Cap Cap.. 9, pregs. 27 y 30). En los pacientes mayo mayores res de de 6570 años el tratamiento actual in incluye cluye la combinación de bortezomib + MP, talidomida + MP o lenalidomida + dexame tasona. En los enfermos jóvene s el el tratamiento se basa en una inducción con bortezomibtalidomidadexametasona seguida de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos precedidos de altas dosis de melfalán. Tras el trasplante puede plantearse hacer mantenimiento con alguno de los fármacos anteriores en dosis bajas. 03
A d e m á s d e l o a n t e rrii o r , ¿ q u é d e b e h a c eerr se s e s ie ie m p r e ?
Una hidratación intensa (23 1/día) para prevenir la insuficiencia También debe administrarse bicarbonato (para (para alcalinizar la orina) yrenal. alopurinol (para prevenir la hiperuricemia). Es fundamental tratar las las complicaciones: • L a insuficiencia renal requiere requiere hidratación, diuréticos de asa (furosemida), e incluso diálisis junto con el tratamiento inmediato del mieloma.
El tratamiento de soporte es clave para la prevención y el control de las complicaciones.
169 16 9
• Para la hipercalcemia son son claves los corticoides, hidratación y diuréticos jun to con el trat t ratam amien iento to del mi mielo eloma ma,, esp especia ecialme lmente nte con bor bortez tezomi omib. b. • Las infecciones deben deben tratarse rápida y activamente. • En algunos casos de anemia puede puede estar justificado el tratamiento con eritropoyetina (ver Cap. 9, preg. 20). • Para las lesiones óseas son son muy útiles los bisfosfonatos (p. ej., zolendronato). • En algunas ocasiones, llas as lesiones osteolíticas o los plasm plasmocitom ocitom as pueden provocar un síndrome de compresión medular, que requiere tratamiento urgente con esteroides y radioterapia, y a veces descompresión quirúrgica. 19
. t o i l e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
¿Es ¿Es c ur a ble e l m ie lom lom a ? ¿¿Qué Qué tr a ta m ie nto s e e m ple a eenn llaa r ec ec a íída da ? Aunque en términos generales el mieloma se considera una enfermedad incurable, con los nuevos fármacos aproximadamente al menos un 1520% de los pacientes pacientes son potencialmente curabl curables. es. En el momen to de la recaí recaí-da, lo normal es camb iar de clas clasee de fárm aco con respecto al utilizado en el momento del diagnóstico: si por ejemplo al principio utilizamos un esquema basado en bortezomib, ahora se emplearía un esquema con lenalidomida. A la hora de seleccionar el tratamiento de rescate también es importante tener en cuenta la toxicidad de las combinaciones de los fármacos previos, pues por ejemplo bortezomib puede producir neuropatía y lenalidomida mayor tendencia la trombosis. La buena noticia es que fármacos nuevos, tales como las segundas y terceras siguen desarrollándose generaciones de inhibidores de proteasomas (p. ej., carfilzomib, ixazomib) e inmunomoduladores (pomalidomida), inhibidores de deacetilasas (p. ej., panobinostat), anticuerpos monoclonales (p. ej., antiCD38), etc. (ver Cap. 9, pregs. 24, 27, 29 y 30). Con respecto al papel del trasplante alogénico en el mieloma múltiple, debido a su morbilidad y mortalidad, debe realizarse en centros de alta experiencia y en pacientes mu y seleccionados (p. ej., enferm enfermos os jóvenes con recaída precoz precoz después del trasplante autólogo) y siempre que la enfermedad esté controlada, ya que para que las células del donante ejerzan el efecto antitumoral deseado se requiere que la carga de enfermedad residual sea baja (ver Cap. 18, preg. 24).
170
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO 1 5. 5 . 3 . M A C R O G L O B U L IN IN E M IA D E W A L D E N S T R O M i p o c e l u l a r r e s p o n s a b l e d e llaa m a c r o g l o b u l iinn e m i a d e 2 0 ¿ C u á l e s e l t ip Waldenstrom (MW|? E l linfoplasmocito, que corresponde a un estadio madurativo intermedio entre ent re el linf linfocito ocito B m maduro aduro y la célul célulaa plasmática. Es muy típica la presenc presencia ia de mastocitos. 21
¿ En En q u é s e d ifi f e rree n c i a la m a c r o g l o b u l iinn e m i a d e W a l d e n s t r o m d e ll mieloma múltiple? Por el predominio de infiltración tumoral en la médula ósea por células linfoplasmocíticas, mientras que en el M M la infiltrac infiltración ión es por célula célulass plasmáticas. Además, el componente monoclonal es IgM (ver Cap. 15, preg. 8), y no hay h ay lesiones osteolítica osteolíticas. s. Recientemente se ha descrito que la mutación L265P en el gen MYD88 está presente presente en la mayoría de los casos de MW, lo que ayuda a yuda notablemente notablem ente en el diagnóstico diferencial de esta entidad y podría tener potenciales implicaciones terapéuticas.
línic a de r iv a da de la infi infiltr ltraa c ión li linfop nfop la s m oc ita r ia . 2 2 Indique llaa c línic • Suele desarrolla desarrollarse rse anemia y y trombopenia moderadas por por infiltración de la méd ula ósea ósea.. • Cua dro constitucional con síntomas B ((astenia, astenia, anorexia anorexia,, pérdida de peso). • La hepatoesplenomegalia y y la aparición de adenopatías es relativamente frecuente en estos pacientes, a diferencia de lo que sucede en el MM. 2 3 E l s í n d r o m e d e h i p e rrvv i s ccoo s i d a d eess m u y c o m ú n y c a r a c t e rríí s titi c o d e l a m a c r o g l o b u l in i n e m i a . ¿ P oorr q uuéé ? Debido a las características de la IgM, que es pentamérica y, por lo tanto, polimeriza con mucha mayor facilidad que el resto de Ig, aumentando la viscosidad del suero. m
La hiperviscosidad suele aparecer cuando la paraproteína está elevada.
¿Cuá le less s on llaa s pr inc ipa llee s ma nife s ta c ione s de l s índr o m e de hipe r v is c os ida ida d? ¿Cóm o s e c or r iige ge ? • Cardiovasculares: insuficiencia cardíaca, isquemia. • Neurológicas: cefalea, cefalea, somnolencia, mareos, vértigos, hipoacusia, etc. • Oculares: visión visión borrosa (exudados algodonosos y hemorragi hemorragias as retinianas). • Diátesis hemorrágica: en mucosas (epistaxis, gingivorragias), y más raramente digestivas o cerebrales. Las hemorragias se deben a que la
paraproteína quela (= fija) factores de la coagulación y altera la función plaquetaria. La hiperviscosidad se corrige con plasmaféresis periódicas (ver Cap. 24, preg. 21) y con el tratamiento específico de la enfermedad. 2 5 ¿Cuál es el pronóstico y cómo se trata la macroglobulinemia de Waldenstrom? La MW es una enfermedad muy indolente, por lo que su pronóstico es mucho mejor que el ddel el mieloma, con una mediana de superv supervivenc ivencia ia que supera los 10 años. Los pacientes asintomáticos no deben tratarse hasta que tengan datos de progresión de la enfermedad. Cuando se inicia el tratamiento, éste es el
CAPÍTULO 15. Gammapatías monoclonales propio de un síndrome linfoproliferativo y se basa en ciclofosfamida más rituximab y dexametasona. dexametasona. En pacientes refractarios pueden utilizarse bendamustina, autotrasplante de progenitores hematopoyéticos o nuevos fármacos como bortezomib o lenalidomida. 15.4. AMILOIDOSIS 2 6 ¿ Q u é sone sonelam lam iloideyla iloideylaam am iloi iloidosis? dosis? El amiloide es el resultado de proteínas mal plegadas que dan lugar a agregados en forma de fibrill fibrillas as extracel extracelulares ulares insolubles que resultan citotóxicas para los tejidos. Característicamente, produce birrefringencia verde si si se
tiñe con rojo Congo y posteriormente se analiza con un microscopio de luz pola po la ri riza za da . Con un microscopio electrónico se ven fibrillas de 70 nm de longitud y 10 nm de grosor. La amiloidosis es el resultado del depósito extracelular de de la sustancia amiloide, lo que origina alteraciones en los órganos en los que se deposita.
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llaa s de s us ta nc ia a m iloide iloide ? 2 7 ¿Có mo ssee for m a n la s fibr iill Están formadas por proteínas de bajo peso molecular que precipitan en los tejidos por dos motivos: bien por exposición crónica a un exceso de proteína, bien por ser un producto insolu insoluble ble del metabolismo de una proteína precursora. os c on s tituy e nte s pr ote ic os de l a m il iloide oide y s u r e la la c ión ión 2 8 ¿Cuá le s s on llos c on la pa toge nia ?
Además de un constituyente específico de cada tipo de amiloidosis (denominado pro p ro te ín a fi b r il a r ), existe un elemento común denominado componente P del amiloide (AP) producido en el hígado, que se une a las fibrillas de proteína fibrilar en todos los tipos de amiloide (constituyendo aproximadamente un 10% del tot total al de llaa masa amiloidea). Entre las diferentes variedades de proteína fibrilar se encuentran las siguientes: • Cadenas ligera bien sólo la región variable o toda la cadena ligera ligerass de Ig: bien (generalmente X) constituyen las fibrillas de la sustancia amiloide en la amiloidosis primaria (proteína AL). • Proteína AA: esta esta proteína parece derivar de la proteólisis de un componente sérico (SAA, del inglés serum amy loid AA related protein) y es es el principal componente de la amiloidosis secundaria. • Otras: transtirretina, transtirretina, cadena alfa de fibrinógeno A, lisozima, apoli o . t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
popro teín a A l y A2, |3 |322microg lobulina, gelsolina, proteín a ((33 (A4), asinucleína, etc. etc. S3
C l a s iiff iq iq u e l a s a m i lo lo i d o s iiss . • Adquiridas: • Primaria (AL): se se debe a la existencia de un pequeño clon de células plasmáticas en en la médula óse óseaa que producen un componente m onoclonal (cadena ligera) de poca cuantía (proteína AL) Representa el 70% de las amiloidosis y es en la que nos centramos en este capítulo. • Secundaria (AA): hay hay coexistencia coexistencia de otra enfermedad: inflamac iones crónicas (p. ej., artritis reumatoide), enfermedades infecciosas
En todo paciente d i a g n o s t i c a d o d e MM debe descartarse la coexistencia de una amiloidosis mediante una PAAF de grasa ab do m ina l (ver Cap. Cap. 115, 5, preg. 31). La existencia de depósitos de a mi l o i d e e n u n MM n o e s s i n ó n i mo d e am ililoidosis oidosis primaria primaria (ver Cap. 15, preg. 32).
172 17 2
HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO (tuberculosis, lepra), enfermedades malignas (p. ej., carcinoma renal), miscelánea (enfermedades por depósito; ver Cap. 16, preg. 6). Representa el 8% de las amiloidosis. • Asociada a diálisis: se deposita |32microglobulina. • Senil: se se debe a transtirretina no mutada y cursa con afectación cardíaca. • Cerebral: se se debe a proteína (3 (enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down) o asinucleína (Parkinson) • Otras. Hered Hereditarias: itarias: se clasi clasifican fican en función del tipo de proteína fibrila fibrilarr mutad mutadaa • y suelen ser ser autosómicas dominantes: transti transtirretina rretina mutada (su (suele ele producir neuropatía), cadena alfa de fibrinógeno A, lisozima, apolipoproteína (suelen producir lesión renal), etc. as ma nifestacione s clíni clínicas cas de llaa am iloidosis prim aria ((AL) AL)?? 3 0 ¿Cuáles son llas Dependen del órgano afectado y del grado de afectación: • Riñón: síndrome síndrome nefrótico y proteinuria. • Corazón: insuficiencia insuficiencia cardíaca, arritmias.
• • • • • 31
neuropatía periférica, síndrome del túnel carpiano. Sistema nervioso: neuropatía Aparato gastrointestinal: malabsorción, malabsorción, diarreas y sangrado. Lengua: macroglosia. macroglosia. Hígado y y bazo: hepatoesplenomegalia hepatoesplenomegalia (20% de los cas casos). os). Otras: puede puede haber lesiones dérmicas (incluida (incluida púrpura púr pura periorbitaria y en otras localizaciones; ver Cap. 20, preg. 3) y seudohipertrofias musculares.
¿ C ó m o s e d i a g n o s t i c a l a a m i lloo i d o s iiss ?
Mediante biopsia rectal, oral o del órgano afectado, o bien mediante la aspiración (PAAF) de grasa abdominal (mucho menos invasiva y con rendimiento similar). El material obtenido, tras la tinción con rojo Congo, muestra una característica birrefringencia verde al observarlo mediante el microscopio de luz polarizada. Actualmente se usan técnicas de proteómica para identificar el tipo de proteína. Para valorar la afectación de órganos como el riñón o el corazón, frecuentemente afectados por la enfermedad, se pueden utilizar utilizar parámetros bioquímicos, por ejemplo: creati creatinina, nina, proteinuria en orina de 24 h (para (para el caso del riñón), cuantificación de pr o- B N P y tropo troponina nina I (para valorar la afectación cardíaca). fe r e n c i a uunn a a m i l o iidd o s i s p r i m a r iiaa d e u n m i e lo lo m a 3 2 ¿ C ó m o s e d i fe múltiple c on a miloidos is ?
El límite entre ambas entidades es impreciso y la distinción no es sencilla, por lo que es preciso recurrir al conjunto de datos clínicos y biológicos. En la amiloidosis primaria la infiltración medular por células plasmáticas suele ser < 1 0 % , el componente monoclonal generalment generalmentee es pequeño y no hhay ay osteólisis (es decir, se parecería más a una GMSI o a un MM en estadio inicial). inicial ). Además, en la amiloidosis prima primaria ria destaca la afectaci afectación ón de órganos (insuficiencia cardíaca y/o síndrome nefrótico, hepatomegalia, afectación digestiva, etc.), que es rara en el mieloma. 3 3 Co m ente el pronósti pronóstico co y el el tratam iento de llaa amiloi amiloidosis dosis primaria ((AL) AL).. El pronóstico es malo porque es un trastorno progresivo que conduce a un fracaso multiorgánico. La mediana de supervivencia está en 23 años.
CAPÍTULO 15. Gammapatías monoclonales El tratamiento de la amiloidosis primaria es similar al del MM (esferoi des + melfalán). Los nuevos fármacos (bortezomib y lenalidomida) también también han sido incorporados al tratamiento de la amiloidosis con el objetivo de mejorar su pronóstico. En pacientes jóvenes con afectación inferior a tres órganos y que no incluya el corazón la mejor opción terapéutica es el tras pla nt ntee autólogo de progenitores hem hematop atopoyétic oyéticos. os. En los casos de amiloidosis secundaria la clave está en corregir la enfermedad de base, además de realizar un tratamiento sintomático.
NO OLVIDE DE CARA AL MIR QUE: • Ante ununpaciente con dolor óseo, anemia e insuficienc ia renal se debe sos pechar mieloma. • El do lor óseo es el síntoma c lave en el M M . • Para el diagn óstico de un MM debem os solicitar uunn análi análisis sis ddee sangre (que puede objetivar anemia, insuficiencia insuficiencia renal e hipercalcemia), electroforesis de
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suero y de orina (mostrará el componente monoclonal), aspirado de médula ósea (mostrará infiltración por células plasmáticas) y una una serie óse óseaa rad ioló gica para obse rvar las llesiones esiones óseas (importan te rec ord ar que NO eess válida la gamm agrafía ósea) ósea).. • En el mieloma de Bence -Jones o miel mieloma oma de cadenas ligeras, el componente mo noclonal no est estáá formado por IIgg com pletas si sino no solamente por cadenas liligeras, geras, que son fifiltradas ltradas por el riñón yy,, por lo tanto, se de tectan en orina y no en suero. • Se ut utililiza iza el térm ino «riñón del mieloma» para d efin ir el daño renal que se produce al depositarse las cadena s ligeras en los túbulos renales. • En la actualidad, el M M quiesc ente no ssee trata (se observa hasta progresión a MM sintomá titico, co, mom ento en que se iinicia nicia el tratam iento), si bie bienn datos preliminares sugieren que puede beneficiarse de un tratamiento precoz. • Las Las altas dosis de quim ioterapia seguidas del trasplan te autólogo de proge nitores hematopoyéticos es el tratamiento estándar en pacientes jóvenes. • La gam map atía mono clonal de sign ificado incierto es la más prevalente de las gammapatías, no presenta sintomatología y no requiere tratamiento, aunque sí una vigilancia clínica por la posibilidad de evolucionar a mieloma u otras gammapatías agresivas. . o t i l e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA RA, S a n M i g u e l JF JF , M a t e o s M V , R a j k u m a r SSV V . Monoclon Monoclonal al G ammopathy o f Undetermined Significance and Smoldering Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 2014;28:77590. 2014;28:77590. M e r l i n i G , W e c h a l e k a r A, P a l lla a d i n i G. Systemic light chain amyloidosis: an update for treating physicians. Blood 2013;121:512430. T r e o n SP, H u n t e r ZR, C a s t i l l o JJ J J , M e r l iinn i G. W a l d en e n s t rroo m M a c r o g l o b u l iinn e m i a . H e m a t o l O n c o l C llii n N o r t h A m 2014;28:94570. Kyle
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CAPÍTULO
Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico
En este capítulo se incluye un grupo muy heterogéneo de enfermedades derivadas de la proliferación (neoplásica o reactiva) de células del sistema mononuclear fagocítico (SMF) (monocitos, macrófagos, histiocitos y células dendríticas): 1) Histiocitosis acumulativas o enfermedades por depósito: causadas por un déficit enzimático, con lo que se acumula el metabolito correspondiente. Las enfermedades más importantes de este grupo son la de Gauc/jer(déficit de glucosidasa, con lo que se acumula glucocerebrósido), la de Niemann-Pick (déficit de esfingomielinasa) y la de Fabry (déficit de a-galactosidasa). Se dis
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pone recientemente de tratamiento sustitutivo con la enzima para algunos de estos trastornos. 2) Histiocitosisproliferativas: sondeficitaria enfermedades reactivas o inflamatorias inflamator ias que incluyen la histio citos is de células de Langerhans, Langerhans, la histiocitosis hemofagocítica familiar, las histiocitosis hemofagocíticas reactivas (generalmente (generalm ente víricas) y la enfermed ad de Hosai-Dorfman, entre otras. 3) Enfer- medades malignas del SMF: son cuadros neoplásicos entre los que están las leucemias de monocitos (agudas y crónicas) y el sarcoma histiocítico. histiocítico. Como es evidente, el pronóstico de este conjunto de enfermedades es muy diferente, pero en cambio el cuadro clínico suele presentar rasgos comunes: hepatoesplenomegalia, citopenias, infiltrados cutáneos y pulmonares, otitis y lesiones óseas.
1 6 . 1 . C O N C E P T O Y C L A S I F IIC C A C IÓ N ¿Cuá le s s on la s func ione s de l s is te ma mononuc le a r fa goc ític o? a ) Fagocitosis: • Función microbicida (mico (micobacte bacterias, rias, protozoos y al algunos gunos hongos). • Función de aclaramiento ((hematíes hematíes «viejo «viejos», s», proteínas desnaturalizadas, cuerpos extraños, etc.). b ) Funció Funciónn mediadora de la inflam ación (liberando ssustancias ustancias como in inter ter leucinas, TNF, etc.).
2015.ElsevierEspaña,S.L.U.Reservadostodoslosderechos
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HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO c)
Intervención en la respuest respuestaa inmu ne (presentando antígenos, produciendo citocinas, etc.). d) Estimulación de la granulopoyesis (produciendo GCSF). 2
¿ Q u é c é lluu l a s s e i n c l u y e n d e n t r o s i s ttee m a m o n o n u c l e a r f a g o c íítt ic ic o ? Todas las que derivan de la CFUM (ver Cap. 1, preg. 8), es decir: • Monocitos de de sangre periféric periférica. a. • Macrófagos e histiocitos de de diversos tejidos (p. ej., osteoclastos del del tejido óseo, microglia del del SNC , células de Kupffer hepáticas, hepáticas, macrófagos alveola de de médu médula la ósea, bazo y serosas [pleu [pleural, ral, peritoneal], etc.). res, macrófagos • Células dendríticas, cuya función básica es la presentación de antígenos. Incluyen las célula célulass de Langerhan s , las célula célulass dendríticas interdigitantes y las células dendríticas foliculares.
3
Indique los tr e s gr a nde s gr upos e n que div idimos las las e nfe r me da d e s d e l s i s ttee m a m o n o n u c l e a r ffaa g o c í t iicc o . a ) Histio citosis acumulativas o po r depósito (o tesaurismo sis).
b) Histiocitosis proliferativas. c) Enfermedades malignas del
SMF.
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¿ Q u é e j e m p l o s d e c a d a g r u p o c o n oocc e ? a ) Enferm Enfermedad edad de Gaucher, enfermedad de Nieman NiemannPick, nPick, enfermedad de Fabry, etc. células ulas de Langerhans, histio histiocitosis citosis hemofagocítica famib) Histiocitosis de cél liar, liar, histiocitosis hemo hemofagocíticas fagocíticas reacti reactivas vas (generalmente a infecciones) e histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai Dorfman), entre otras. c) Leucemias monocíticas ccrónica rónicass (LM M C) y aguda agudass (LM AM 4 y M ;) y sarcoma histiocítico.
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S u e l e h a b e r u n a s e r iiee d e h a l llaa z g o s c o m u n e s e n e s t a s e n f e r m e d a de s . Enumé r e los . Hepatomegalia, esplenomegalia, citopenias (por cúmulo o infiltración en el hígado, el bazo y la médula ósea, respectivamente), infiltrados cutáneos, infiltrados pulmonares, otitis y lesiones óseas. 16.2. ENFERMEDADES POR DEPÓSITO
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E x p l i q u e la p a t o g e n i a g e n e r a l d e l a s h i s ttii o c iitt o s iiss a c u m u l a t iivv a s o p o r d e p ó s i t o ( te t e s a u r iiss m o s i s )).. Existe un error en el metabolismo celular, de modo que falta o hay un trastorno funcional en una enzima. Como consecuencia de ello, se acumula (generalmente en los los lisosomas) el metabolito que en condiciones normales es metabolizado por esa enzima.
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¿ Q u é o c u r r e e n la e n f e r m e d a d d e G a u c h e r ? Ha y un défic déficit it de fi-glucocerebrosidasa (= ¡i-glucosidasa o glucosilceramidasa) que se transmite por herencia autosómica recesiva. El metabolito que se acumula es el glucocere glucocerebrósido brósido (= gluco glucosilcer silceramid amida). a). Se forman las características células de Gaucher: citoplasma citoplasma ab undante de aspecto pálido y fibri fibrilar lar (corresponde a los lisosomas cargados de glucocerebrósido) con un núcleo
CAPÍTULO 16. Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico excéntrico y picnótico (desplazado por el abundante citoplasma) que se acumulan en el bazo (produciendo una gran esplenomegalia; ver Cap. 17, preg. 15) y también en el hígado (hepatomegalia), en la médula ósea (pancitopenia) y en los huesos (ensanchamiento distal del fémur «en forma de campana», fracturas patológicas, infartos óseos, etc.). Hay tres formas de la enfermedad: tipo 1 (el más frecuente y que cursa sin afectación del sistema nervioso); tipo 2 (forma neuropática aguda), y tipo 3 (forma neuropática subaguda). 8
¿ C ó m o s e t r a t a la e n f e r m e d a d d e G a u c h e r ? El tratamiento enzimático sustitutivo ha ha revolucionado la evolución de los pacientes sintomáticos con enfermedad tipo 1 (el tratamiento enzimático endovenoso no n o atraviesa la barrera hematoencefálica) y ha desplazado en el tratamiento de este subgrupo mayoritario de enfermos al trasplante alogén alogénico ico hematopoyético, la única opción curativa. Existen actualmente diversas formas recombinantes de la glucocerebrosidasa: imiglucerasa, velaglucerasa y taliglucerasa. Las formas de enfermedad de Gaucher tipo 1 leves que no
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pueden recibir terapia sustitutiva por hipersensibilidad o problemas de acceso venoso pueden beneficiarse de tratamientos orales que reducen el sustrato de la enzima deficitaria, como miglustat, que inhibe la glucosilce ramida sintasa. Por último, se está avanzando en el intento de corregir la alteración genética mediante la infusión de células progenitoras autólogas en las que se ha insertado previamente el gen normal de la (3glucocerebrosidasa. 9
¿Cuá l e s e l de fe c to e nzim á tic o e n llaa e n fe r m e da d de IIM M ie iema ma nn-Pi nn-Picc k ? Ha y un déficit de esfingomielinasa y se acumula esfingomielina. Habrá, por lo tanto, trastornos neurológicos, además de hepatoesplenomegalia.
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¿ Y e n l a e n f e r m e d a d d e F a b rryy ? Falta a-galactosidasa y y se acumula trihexósido de ceramida. Predomina la afectación cardíaca, renal y neurológica. En nuestro país se dispone hoy en día de tratamiento enzimático sustitutivo con agalsidasa alfa. 1 6 .3 .3 . H IISS T I O C I T O S I S P R O L I F E R A T I V A S
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. o t i l e d n u s e
n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E
¿ Q u é n o m b r e rree c i b ííaa c l á s i c a m e n t e llaa h iiss t i o c i ttoo s i s d e c é l u l a s d e e La nge r ha ns ? ¿Qué s u btipos c líni línicc os s e c ons ide r a ba n? Se la llamaba histiocitosis «X» porque porque no se sabía la naturaleza de la célula predominante. Hoy se sabe que es un trastorno proliferativo clonal de las células de Langerhans, incluido dentro de las enfermedades de las células dendríticas (su carácter reactivo o neoplásico no está bien definido en la actualidad). Clásicamente, se incluían tres subtipos clínicos dentro de esta enfermedad: • Granulo ma unifocal de células de Langerhans o gran ulom a eosi eosinó nófil filo. o. • Granuloma multifocal de ccélul élulas as de Langerhans o enfermedad de Han d- •
Schüller-Christian. Enferm edad de Lette Letterer-S rer-Siwe iwe..
Sin embargo, emb argo, son pocos los pacientes cuyo cuadro clíni clínico co puede encuadrarse completamente en uno de los tres subtipos anteriores, por lo que esta sub clasificación está perdiendo vigencia.
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HEMATOLOGÍA. MANUAL BÁSICO RAZONADO Recientemente se ha identificado una mutación somática del gen B-RAF (V600E) en más del 40% de los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (recu (recuerde erde que esta mutación está pre presente sente también en casi todas las tricoleucemias; ver Cap. 12, preg. 20). Este hallazgo abre la puerta a nuevas posibilidades terapéuticas con inhibidores de la cinasa codificada por B-RAF (ver Cap. 9, preg. 28). 12 ¿Cómo s e r e c onoc e la c é lula de La nge r ha ns ? Tiene un citosol claro, ligeramente eosinófilo, y un núcleo con una hendidura central que recuerda recuerda la iimagen magen de un «grano de café» café».. Con microscopio electrónico se reconocen los cuerpos de Birbeck (o cuerpos «en raqueta» o cuerpos «X») en el citoplasma. Fenotípicamente, esta célula expresa los antígenos C D la y C D 20 7 (lan (langeri gerina) na) en ssuu sup superfi erficie cie y mediante té técnic cnicas as histoquímicas se detecta positividad para la subunidad beta de la proteína S100.
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Ha ga un e s que m a di dife fe r e nc iiaa l de llaa s tr e s v a r ie da de s c llíni ínicc a s c lá lá s iicc a ss de his tioc iitos tos is de c é lula s de La ng e r ha ns . G ranulom a eosinófilo
Hand-SchüllerChristian
Concepto
F o r m a l o c al al i z a ddaa
F o r m a g e n eerr a l i z a ddaa c ró ró nnii c a
F o r m a g e nnee rraa llii z ad ad a aguda
Edad
Niños o adult os jóvenes (más f recu recu ent e en varones)
2 -6 a ñ o s
L a c t a n te s o niños pequeños (generalmente
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