HARRISON
MEDICINA CARDIOVASCULARA
Harrison’s Cardiovascular Medicine Joseph Loscalzo Copyright © 2010 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved. HARRISON. Medicin cardiovascular Joseph Loscalzo Copyright © 2013 Editura ALL
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României LOSCALZO, JOSEPH Harrison – Medicină cardiovasculară / Joseph Loscalzo ; trad. : Ion Radu Emanuel, Ana-Irina Gruescu. – București : Editura ALL, 2013 Bibliogr. Index ISBN 978-606-587-128-1 I. Ion, Radu Emanuel (trad.) II. Gruescu, Ana-Irina (trad.) 616.12
Toate drepturile rezervate Editurii ALL. Nicio parte din acest volum nu poate fi copiată fără permisiunea scrisă a Editurii ALL. Drepturile de distribuţie în străinătate aparţin în exclusivitate editurii. All rights reserved. The distribution of this book outside Romania, without the written permission of ALL, is strictly prohibited. Copyright © 2013 by ALL. Editura ALL :
Distribuţie : Comenzi :
Bd. Constructorilor nr. 20A, et. 3, sector 6, cod 060512 – Bucureşti Tel.: 021 402 26 00 Fax: 021 402 26 10 Tel.: 021 402 26 30; 021 402 26 33
[email protected] www.all.ro
Redactare: Bianca Vasilescu Tehnoredactare: Liviu Stoica Corectură: Carmen Stoica Design copertă: Alexandru Novac
HARRISON MEDICINA CARDIOVASCULARA
Traducere de Radu-Emanuel Ion i Ana-Irina Gruescu
Editori ANTHONY S. FAUCI
EUGENE BRAUNWALD
Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda
Distinguished Hersey Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston
DENNIS L. KASPER
STEPHEN L. HAUSER
William Ellery Channing Professor of Medicine, Professor of Microbiology and Molecular Genetics, Harvard Medical School; Director, Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston
Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman, Department of Neurology, University of California, San Francisco
J. LARRY JAMESON Professor of Medicine; Vice President for Medical Affairs and Lewis Landsberg Dean, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago
DAN L. LONGO Scientific Director, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda and Baltimore
JOSEPH LOSCALZO Hersey Professor of Theory and Practice of Medicine, Harvard Medical School ; Chairman, Department of Medicine ; Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital, Boston
iv
CUPRINS 13 Cateterizarea cardiac i angiografia diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 Donald S. Baim
Colaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii Prefa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix SECȚIUNEA I
SECȚIUNEA A III-A
INTRODUCERE ÎN MEDICINA CARDIOVASCULARĂ
TULBURĂRILE DE RITM CARDIAC
1 Fiziologia sistemului cardiovascular . . . . . . . . . . . .2 Joseph Loscalzo, Peter Libby, Eugene Braunwald
14 Principii de electrofiziologie . . . . . . . . . . . . . . . 122 Gordon F.Tomaselli
2 Epidemiologia bolilor cardiovasculare . . . . . . . . 18 Thomas A. Gaziano, J. Michael Gaziano
15 Bradiaritmiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Gordon F.Tomaselli
3 Abordarea pacientului cu posibil boal cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Eugene Braunwald
16 Tahiaritmiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 Francis Marchlinski SECȚIUNEA A IV-A
BOLILE INIMII
SECȚIUNEA A II-A
DIAGNOSTICUL BOLILOR CARDIOVASCULARE
17 Insuficiena cardiac i cordul pulmonar . . . . . . 178 Douglas L. Mann
4 Disconfortul toracic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Thomas H. Lee
18 Transplantul cardiac i circulaia asistat prelungit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Sharon A. Hunt
5 Dispneea i edemul pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . 40 Richard M. Schwartzstein
19 Boala cardiac congenital la adult . . . . . . . . . . 203 John S. Child
6 Hipoxia i cianoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Eugene Braunwald
20 Valvulopatiile cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Patrick O’Gara, Eugene Braunwald
7 Edemul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo
21 Cardiomiopatia i miocardita . . . . . . . . . . . . . . 241 Joshua Wynne, Eugene Braunwald
8 Palpitaiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 Joseph Loscalzo
22 Boala pericardic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 Eugene Braunwald
9 Examinarea fizic a sistemului cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 Robert A. O’Rourke, Eugene Braunwald
23 Tumorile i traumatismele cordului . . . . . . . . . . 265 Eric H. Awtry,Wilson S. Colucci
10 Abordarea pacientului cu un suflu cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Patrick T. O’Gara, Eugene Braunwald
24 Manifestri cardiace ale bolilor sistemice . . . . . . 270 Eric H. Awtry,Wilson S. Colucci
11 Electrocardiografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 Ary L. Goldberger
25 Endocardita infecioas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 Adolf W. Karchmer
12 Evaluarea cardiac prin metode imagistice neinvazive : ecocardiografia, cardiologia nuclear i RMN/CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons, James F. Glockner, A. Jamil Tajik
26 Reumatismul articular acut . . . . . . . . . . . . . . . 290 Jonathan R. Carapetis 27 Boala Chagas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 Louis V. Kirchhoff v
28 ocul cardiogen i edemul pulmonar . . . . . . . . . 302 Judith S. Hochman, David H. Ingbar
38 Afeciunile aortei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445 Mark A. Creager, Joseph Loscalzo
29 Colapsul cardiovascular, stopul cardiac i moartea subit de cauz cardiac . . . . . . . . . . 311 Robert J. Myerburg, Agustin Castellanos
39 Bolile vasculare ale extremitilor . . . . . . . . . . . 454 Mark A. Creager, Joseph Loscalzo 40 Hipertensiunea pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . 467 Stuart Rich
SECȚIUNEA A V-A
BOLI VASCULARE
SECȚIUNEA A VI-A
30 Patogeneza, profilaxia i tratamentul aterosclerozei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322 Peter Libby
ATLAS CARDIOVASCULAR 41 Atlas de electrocardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . 478 Ary L. Goldberger
31 Tulburrile metabolismului lipoproteinelor . . . . 335 Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs
42 Atlas de imagistic noninvaziv cardiac . . . . . . 495 Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons, James F. Glockner, A. Jamil Tajik
32 Sindromul metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358 Robert H. Eckel
43 Atlas de aritmii cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504 Ary L. Goldberger
33 Boala cardiac ischemic . . . . . . . . . . . . . . . . . 366 Elliott M. Antman, Andrew P. Selwyn, Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo
44 Atlas de revascularizare percutanat . . . . . . . . . . 517 Donald S. Baim
34 Angina instabil i infarctul miocardic fr supradenivelare de segment ST . . . . . . . . . . 387 Christopher P. Cannon, Eugene Braunwald
Anexe Valori de laborator de importan clinic . . . . . . 523 Alexander Kratz, Michael A. Pesce, Daniel J. Fink
35 Infarctul miocardic cu supradenivelarea segmentului ST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 Elliott M. Antman, Eugene Braunwald
Recapitulare i autoevaluare . . . . . . . . . . . . . . . 545 Charles Wiener, Gerald Bloomfield, Cynthia D. Brown, Joshua Schiffer, Adam Spivak
36 Intervenia coronarian percutanat . . . . . . . . . 414 Donald S. Baim 37 Boala vascular hipertensiv . . . . . . . . . . . . . . . 422 Theodore A. Kotchen
Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
vi
COLABORATORI DANIEL J. FINK† Associate Professor of Clinical Pathology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York [Anexe]
ELLIOTT M. ANTMAN Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Samuel L. Levine Cardiac Unit, and Senior Investigator, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 33, 35]
J. MICHAEL GAZIANO Chief, Division of Aging, Brigham and Women’s Hospital; Director, Massachusetts Veterans Epidemiology, Research and Information Center (MAVERIC) and Geriatric Research, Education and Clinical Center (GRECC), Boston VA Healthcare System; Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 2]
ERIC H. AWTRY Assistant Professor of Medicine, Boston University School of Medicine, Boston [Capitolele 23, 24] DONALD S. BAIM† Professor of Medicine, Harvard Medical School; Executive Vice President, Chief Medical and Scientific Officer, Boston Scientific Corporation, Natick [Capitolele 13, 36, 44]
THOMAS A. GAZIANO Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolul 2]
GERALD BLOOMFIELD Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Evaluare]
RAYMOND J. GIBBONS Arthur M. and Gladys D. Gray Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine; Consultant, Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester [Capitolele 12, 42]
EUGENE BRAUNWALD Distinguished Hersey Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 1, 3, 6, 7, 9, 10, 20, 21, 22, 33, 34, 35]
JAMES F. GLOCKNER Assistant Professor of Radiology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester [Capitolele 12, 42]
CYNTHIA D. BROWN Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Evaluare]
ARY L. GOLDBERGER Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Director, Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston [Capitolele 11, 41, 43]
CHRISTOPHER P. CANNON Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Cardiovascular Division, Senior Investigator, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolul 34]
HELEN H. HOBBS Investigator, Howard Hughes Medical Institute; Professor of Internal Medicine and Molecular Genetics, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas [Capitolul 31]
JONATHAN R. CARAPETIS, MBBS Director, Menzies School of Health Research; Professor, Charles Darwin University, Australia [Capitolul 26] AGUSTIN CASTELLANOS Professor of Medicine; Director, Clinical Electrophysiology, University of Miami Miller School of Medicine, Miami [Capitolul 29]
JUDITH S. HOCHMAN Harold Synder Family Professor of Cardiology; Clinical Chief, the Leon H. Charney Division of Cardiology; New York University School of Medicine; Director, Cardiovascular Clinical Research, New York [Capitolul 28]
JOHN S. CHILD Director, Ahmanson-UCLA Adult Congenital Heart Disease Center; Streisand Professor of Medicine and Cardiology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles [Capitolul 19]
SHARON A. HUNT Professor, Cardiovascular Medicine, Stanford University, Palo Alto [Capitolul 18]
WILSON S. COLUCCI Thomas J. Ryan Professor of Medicine, Boston University School of Medicine; Chief, Cardiovascular Medicine, Boston University Medical Center, Boston [Capitolele 23, 24]
DAVID H. INGBAR Professor of Medicine, Physiology & Pediatrics; Director, Pulmonary, Allergy, Critical Care & Sleep Division; Executive Director, Center for Lung Science & Health, University of Minnesota School of Medicine; Co-Director, Medical ICU & Respiratory Care, University of Minnesota Medical Center, Fairview [Capitolul 28]
MARK A. CREAGER Professor of Medicine, Harvard Medical School; Simon C. Fireman Scholar in Cardiovascular Medicine; Director,Vascular Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 38, 39] ROBERT H. ECKEL Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Metabolism and Diabetes, Division of Cardiology; Professor of Physiology and Biophysics; Charles A. Boettcher II Chair in Atherosclerosis; Program Director, Adult General Clinical Research Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center; Director Lipid Clinic, University Hospital, Aurora [Capitolul 32] †
ADOLF W. KARCHMER Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 25] LOUIS V. KIRCHHOFF, Professor, Departments of Internal Mediciene and Epidemiology, University of Iowa; Staff Physician, Department of Veterans Affairs Medical Center, Iowa City [Capitolul 27]
Decedat vii
ROBERT A. O’ROURKE Distinguished Professor of Medicine Emeritus, University of Texas Health Science Center, San Antonio [Capitolul 9]
THEODORE A. KOTCHEN Associate Dean for Clinical Research; Director, General Clinical Research Center, Medical College of Wisconsin, Wisconsin [Capitolul 37]
MICHAEL A. PESCE Clinical Professor of Pathology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Director of Specialty Laboratory, New York Presbyterian Hospital, Columbia University Medical Center, New York [Anexe]
ALEXANDER KRATZ Assistant Professor of Clinical Pathology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Associate Director, Core Laboratory, Columbia University Medical Center, New YorkPresbyterian Hospital; Director, Allen Pavilion Laboratory, New York [Anexe]
DANIEL J. RADER Cooper-McClure Professor of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia [Capitolul 31]
THOMAS H. LEE Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief Executive Officer, Partners Community Health Care, Inc; Network President, Partners Health Care, Boston [Capitolul 4]
STUART RICH Professor of Medicine, Section of Cardiology, University of Chicago, Chicago [Capitolul 40]
PETER LIBBY Mallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 1, 30]
JOSHUA SCHIFFER Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and Self-Assessment] RICHARD M. SCHWARTZSTEIN Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Chair, Pulmonary and Critical Care Medicine;Vice-President for Education, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston [Capitolul 5]
JOSEPH LOSCALZO Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine, Physician-inChief, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 1, 7, 8, 33, 38, 39]
ANDREW P. SELWYN Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 33]
DOUGLAS L. MANN Professor of Medicine, Molecular Physiology and Biophysics; Chief, Section of Cardiology, Baylor College of Medicine, St. Luke’s Episcopal Hospital and Texas Heart Institute, Houston [Capitolul 17]
ADAM SPIVAK Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Evaluare] A. JAMIL TAJIK Thomas J. Watson, Jr., Professor; Professor of Medicine and Pediatrics; Chairman (Emeritus), Zayed Cardiovascular Center, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; Consultant, Cardiovascular Division, Mayo Clinic, Scottsdale [Capitolele 12, 42]
FRANCIS MARCHLINSKI Professor of Medicine; Director of Cardiac Electrophysiology, University of Pennsylvania Health System, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia [Capitolul 16] ROBERT J. MYERBERG Professor of Medicine and Physiology; AHA Chair in Cardiovascular Research, University of Miami Miller School of Medicine, Miami [Capitolul 29]
GORDON F. TOMASELLI David J. Carver Professor of Medicine,Vice Chairman, Department of Medicine for Research, The Johns Hopkins University, Baltimore [Capitolele 14, 15]
RICK A. NISHIMURA Judd and Mary Morris Leighton Professor of Cardiovascular Diseases; Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester [Capitolele 12, 42]
CHARLES WIENER Professor of Medicine and Physiology;Vice Chair, Department of Medicine; Director, Osler Medical Training Program, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Evaluare]
PATRICK T. O’GARA Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Clinical Cardiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 10, 20]
JOSHUA WYNNE Executive Associate Dean, Professor of Medicine, University of North Dakota School of Medicine and Health Sciences, Grand Forks [Capitolul 21]
viii
PREFAȚĂ Bolile cardiovasculare sunt pe primul loc în ceea ce privete cauzele de deces în Statele Unite ale Americii i devin rapid o cauz major de deces în rile dezvoltate i în curs de dezvoltare. Progresele înregistrate în terapia i prevenia bolilor cardiovasculare au îmbuntit în mod considerabil viaa pacienilor care sufer de aceste afeciuni comune, dar cu potenial devastator ; totui, prevalena i factorii de risc pentru aceste afeciuni (în mod special obezitatea în Statele Unite i fumatul în toat lumea) continu s fie în cretere pe tot globul. Medicina cardiovascular este, aadar, de importan crucial în cadrul medicinei interne. Medicina cardiovascular este o subspecialitate vast i într-o continu dezvoltare, care comprim un numr de domenii specifice precum bolile coronariene, bolile congenitale ale inimii, bolile aparatului valvular al inimii, imagistica segmentelor cardiovasculare, electrofiziologia i cardiologia intervenional. Multe dintre aceste domenii necesit o tehnologie nou, care faciliteaz diagnosticul i tratamentul. Natura ultraspecializat a acestor domenii în cadrul cardiologiei i specializarea continu a cardiologilor sunt argumente care susin importana unei înelegeri cât mai vaste a medicinei cardiovasculare de ctre medicul internist, pentru a ajuta pacientul de-a lungul bolii i pentru a putea face fa situaiilor ivite în cursul tratamentului. Bazele tiinifice ale medicinei cardiovasculare au evoluat, de asemenea, rapid. Patogeneza molecular i bazele genetice ale multor afeciuni sunt acum cunoscute i, cu aceste cunotine, diagnosticul i tratamentul devin din ce în ce mai individualizate. Bolile cardiovasculare aparin unor fenotipuri în mare msur complexe, iar aceast complexitate structural i fiziologic rezum sistemele genetice i moleculare intricate care stau la baza lor. Cu
cât cunotinele despre aceste sisteme complexe se dezvolt, oportunitatea de identificare a intelor terapeutice unice crete i mai mult decât atât, nscând sperana ca în viitor s existe mai multe intervenii definitive. Medicina regenerativ este o alt arie a medicinei cardiovasculare care se bucur de o descifrare rapid. Recunoaterea faptului c inima adult uman se poate repara singur, dei moderat, cu leziuni tipice, i c precursori ai celulelor cardiace (celule stem) exist în miocard pentru a putea face acest lucru este un progres captivant în acest domeniu. Aceste concepte reprezint o paradigm complet nou ce va revoluiona viitorul acestei subspecializri. Harrison – Medicin cardiovascular a fost creat având în vedere importana medicinei cardiovasculare în cadrul medicinei interne, cât i rapiditatea cu care avanseaz bazele tiinifice ale acesteia. Scopul acestuia este de a oferi cititorului o privire succint asupra domeniului medicinei cardiovasculare. Pentru a atinge acest scop Harrison – Medicin cardiovascular conine cele mai importante capitole, relevante pentru medicina cardiovascular, din lucrarea Harrison –Principiile medicinei interne, la care au contribuit experi de renume mondial în domeniu. Aceast lucrare este conceput nu numai pentru medicii în curs de formare, dar i pentru clinicieni, ali profesioniti în îngrijirea medical i pentru studenii în medicin care caut s-i îmbogeasc i s-i actualizeze cunotinele în acest domeniu ce se schimb rapid. Editorii au încredere c aceast carte va îmbogi cunotinele cititorului în domeniu, ajutându-l în procesul continuu de autoeducare. Dr. Joseph Loscalzo
ix
AVERTISMENT Medicina este un domeniu aflat în permanent schimbare. Pe msur ce noi lucrri de cercetare i experiene medicale practice ne mresc cunoaterea, sunt necesare modificri ale tratamentelor medicamentoase. Autorii i editorii acestei cri au verificat toate sursele considerate a fi de încredere, în efortul de a oferi informaii complete i în general în conformitate cu standardele acceptate în momentul publicrii. Cu toate acestea, având în vedere posibilitatea existenei erorii umane sau a modificrii conceptelor tiinelor medicale, nici autorul, nici editorul i nicio alt parte implicat în pregtirea sau publicarea lucrrii curente nu pot garanta în totalitate c toate aspectele sunt precise sau complete, i îi declin orice responsabilitate pentru orice eroare ori omisiune sau pentru rezultatele obinute din folosirea informaiilor coninute de aceast lucrare. De aceea, cititorii sunt sftuii s verifice înainte de utilizare informaiile incluse în cutia fiecrui medicament, pentru a fi siguri c datele coninute de lucrarea de fa sunt exacte i c nu au fost realizate modificri în doza recomandat sau în contraindicaiile administrrii. Aceste recomandri sunt în special importante în privina medicamentelor noi sau folosite mai puin.
Întrebrile i rspunsurile din capitolul „Recapitulare i autoevaluare“ au fost preluate din Wiener C., Fauci A. S., Braunwald E., Kasper D. L., Hauser S.L., Longo D. L., Jameson J. L., Loscalzo J. (editori) Bloomfield G., Brown C. D., Schiffer J., Spivak A. (editori colaboratori). Harrison’s Principles of Internal Medicine Self-Assessment and Board Review, 17th ed. New York, McGraw-Hill, 2008, ISBN 978-0-07-149619-3.
Imaginile globale necesit o atenie sporit pentru a marca diferenele clinice i epidemiologice în practica medical din întreaga lume. Imaginile genetice identific o problem medical cu o relaie genetic explicit.
x
SECȚIUNEA I
INTRODUCERE ÎN MEDICINA CARDIOVASCULARĂ
CAPITOLUL 1
FIZIOLOGIA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR Joseph Loscalzo
■
Peter Libby
■ Vasele sangvine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ultrastructura vaselor sangvine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Originea celulelor vasculare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fiziologia celulelor vasculare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Celula musculară netedă vasculară . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regenerarea vasculară . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Farmacogenomică vasculară . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ■ Bazele celulare ale contracției cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ultrastructura cardiacă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 2 2 3 5 8 8 8 8
■
Eugene Braunwald
Procesul contractil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Activarea cardiacă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ■ Controlul performanței și al debitului cardiac . . . . . . . . . . . . . . ■ Evaluarea funcției cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Funcția diastolică . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metabolismul cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regenerarea țesutului cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ■ Bibliografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
VASELE SANGVINE
10 12 13 15 15 16 17 17
irig straturile externe ale tunicii medii. La majoritatea venelor adventicea este mai groas decât intima. Tonusul arteriolelor musculare are rol în reglarea presiunii sangvine i a fluxului sangvin la nivelul diverselor paturi arteriale. Tunica medie a acestor artere mai mici este relativ groas comparativ cu adventicea (Fig. 1-1C). Tunica medie a arterelor musculare de calibru intermediar este de asemenea bine reprezentat (Fig. 1-1D). Aceste artere sunt afectate frecvent de ateroscleroz. În cazul arterelor mari, elastice, tunica medie este mult mai structurat, fiind alctuit din benzi concentrice de celule musculare netede, cu dispunere continu, între care sunt dispuse straturi de matrice extracelular bogat în elastin (Fig. 1-1E). La nivelul arterelor mai mari se observ clar o structur numit lamin elastic intern, care formeaz o barier între intim i medie. La exterior, tunica medie este delimitat de adventice printr-o lamin elastic extern.
ULTRASTRUCTURA VASELOR SANGVINE Vasele sangvine particip în mod continuu la homeostazie i contribuie la fiziopatologia tuturor afeciunilor diferitelor sisteme de organe. Ca urmare, înelegerea noiunilor fundamentale de fiziologie vascular este necesar pentru înelegerea funcionrii normale a tuturor sistemelor de organe i a mecanismelor implicate în numeroase boli. Cele mai mici vase sangvine sunt capilarele, formate dintr-un monostrat de celule endoteliale în vecintatea crora sunt dispuse celule numite pericite, similare celulelor musculare netede (Fig. 1-1A). Spre deosebire de situaia întâlnit în cazul vaselor mai mari, la nivelul microvaselor pericitele nu formeaz un strat continuu.Venele i arterele au structur trilaminar (Fig. 1-1B-E). Intima este alctuit dintr-un strat de celule endoteliale, care se continu cu endoteliul capilar. Partea central, numit tunic medie, este compus din straturi de celule musculare netede ; în cazul venelor, aceste straturi sunt în numr redus (Fig. 1-1B). Tunica extern, numit adventice, este format din matrice extracelular cu structur lax în care se gsesc dispersate mastocite, fibroblati i terminaii nervoase. Arterele mai mari au vascularizaie proprie, numit vasa vasorum, care
ORIGINEA CELULELOR VASCULARE La om, intima arterial conine rare celule musculare netede dispuse sub stratul de celule endoteliale vasculare. Originea embriologic a celulelor musculare netede din diferite tipuri de artere difer. Unele celule musculare netede localizate în paturile arteriale din jumtatea superioar a corpului sunt derivate din creasta neural, pe când
2
3
Pericit
Celulă endotelială
A. Capilar
B. Venă
CAPITOLUL 1
Celulă musculară netedă vasculară
C. Arteră musculară mică
Fiziologia sistemului cardiovascular
Lamină elastică internă
Lamină elastică externă
Adventice
D. Arteră musculară mare
FIGURA 1-1 Reprezentare schematică a structurii diverselor tipuri de vase sangvine. A. Capilarele sunt alcătuite dintr-un tub endotelial aflat în contact cu o populație discontinuă de pericite. B. Venele au de obicei tunică medie subțire și adventice groasă. C. Arterele musculare mici au o tunică medie bine reprezentată.
arterele din jumtatea inferioar a corpului recruteaz în timpul dezvoltrii celule musculare netede de la nivelul structurilor mezodermice din vecintate, cum sunt somitele. Dovezi recente sugereaz c mduva hematogen poate da natere atât la celule endoteliale, cât i la celule musculare netede, mai ales în condiiile reparrii unor leziuni vasculare. Capacitatea mduvei osoase de a participa la repararea leziunilor monostratului endotelial contribuie la meninerea sntii vaselor sangvine i conduce la afeciuni arteriale atunci când funcionarea normal a acestui mecanism este afectat de stimuli nocivi sau de senescen. Originea exact a celulelor progenitoare endoteliale i mezenchimale sau a celulelor stem precursoare acestora continu s fie un domeniu de cercetare activ.
FIZIOLOGIA CELULELOR VASCULARE Celula endotelială Celula endotelial, elementul cheie al intimei vasculare, îndeplinete numeroase funcii atât în condiii normale, cât i în diferite stri patologice. Rolul cel mai evident al endoteliului vascular este cel de interfa între esuturi i compartimentul sangvin. Ca urmare, endoteliul trebuie s regleze în mod selectiv ptrunderea moleculelor i a celulelor în esuturi. În multe boli vasculare, precum ateroscleroza
E. Arteră elastică mare
D. Arterele musculare mari au tunică medie proeminentă, celulele musculare netede fiind incluse într-o matrice extracelulară complexă. E. Arterele elastice mari conțin straturi circulare de țesut elastic, dispuse alternativ cu inele concentrice de celule musculare netede.
i hipertensiunea arterial, capacitatea celulelor endoteliale de a funciona ca barier selectiv este afectat. Acest tip de dereglare este întâlnit, de asemenea, în edemul pulmonar i în alte situaii caracterizate prin permeabilitate capilar crescut. Endoteliul particip i la reglarea local a fluxului sangvin i a calibrului vascular. Diferite substane endogene produse de celulele endoteliale, cum sunt prostaciclina, factorul hiperpolarizant derivat din endoteliu i oxidul nitric (NO), reprezint in vivo stimuli vasodilatatori fiziologici cu aciune continu (Tabelul 1-1). Scderea produciei sau intensificarea catabolismului NO influeneaz efectul vasodilatator exercitat de endoteliu i contribuie la vasoconstricia excesiv, prezent în diferite situaii patologice. Totodat, celulele endoteliale sintetizeaz într-o manier controlat substane vasoconstrictoare cu poten mare, cum este endotelina. În condiii patologice (de exemplu, expunere excesiv la angiotensin II), celulele endoteliale i celulele musculare netede produc în cantiti mari specii reactive de oxigen, precum anionul superoxid (O2-), care intensific stresul oxidativ local i inactiveaz NO. Monostratul endotelial deine un rol central în procesele inflamatorii activate în cadrul mecanismelor normale de aprare ale organismului i în diferite stri patologice. Endoteliul normal este rezistent la contactul prelungit cu
4
TABELUL 1-1 FUNCȚIILE ENDOTELIALE ÎN CONDIȚII NORMALE ȘI PATOLOGICE
SECIUNEA I Introducere în medicina cardiovascular
FENOTIP HOMEOSTATIC
FENOTIP DISFUNCȚIONAL
Vasodilatație Antitrombotic, profibrinolitic Antiinflamator Antiproliferativ Antioxidant
Afectarea dilatației, vasoconstricție Protrombotic, antifibrinolitic Proinflamator Proproliferativ Prooxidant
leucocitele sangvine ; totui, când este activat de produi cu origine bacterian (cum sunt endotoxinele) sau de citokine proinflamatorii eliberate în cursul infeciilor sau al traumatismelor, celulele endoteliale încep s exprime o gam larg de molecule de adeziune leucocitar la nivelul crora se pot ataa diverse clase de leucocite. Se pare c celulele endoteliale recruteaz în mod selectiv tipuri leucocitare distincte, în funcie de tipul strii patologice. Ansamblul moleculelor de adeziune i al chemokinelor generate în cursul infeciilor bacteriene acute recruteaz predominant granulocite. În bolile inflamatorii cronice, precum tuberculoza sau ateroscleroza, celulele endoteliale exprim molecule de adeziune care recruteaz în special leucocite mononucleare, a cror acumulare este caracteristic în aceste afeciuni. De asemenea, monostratul endotelial regleaz în mod dinamic tromboza i hemostaza. Pe lâng efectul vasodilatator, NO limiteaz activarea i agregarea plachetar. La fel ca NO, prostaciclina produs de celulele endoteliale în condiii normale reprezint un stimul vasodilatator i totodat antagonizeaz activarea i agregarea plachetar. Celulele endoteliale exprim pe suprafaa lor trombomodulin, care leag trombina aflat la concentraii joase i inhib coagularea prin activarea cii proteinei C, fapt care conduce la creterea catabolismului factorilor de coagulare Va i VIIIa (astfel încât combate formarea trombilor). Suprafaa celulelor endoteliale este acoperit cu glicozaminoglicani de tip heparan sulfat, care alctuiesc un strat antitrombinic endogen al patului vascular. Totodat, celulele endoteliale particip în mod activ la procesul de fibrinoliz i la reglarea acestuia. Ele exprim receptori pentru activatorii plasminogenului i produc activator de tip tisular al plasminogenului. Prin generarea local de plasmin, monostratul endotelial normal stimuleaz liza trombilor în curs de formare. Când sunt activate de citokine inflamatorii (de exemplu, endotoxine bacteriene, angiotensin II), celulele endoteliale pot produce în cantiti mari un inhibitor major al fibrinolizei, numit inhibitorul de tip 1 al activatorilor plasminogenului (PAI-1 ; plasminogen activator inhibitor 1). Aadar, în condiii patologice, celulele endoteliale pot chiar stimula tromboza local, în loc de a o combate. Stimulii inflamatori induc i expresia factorului tisular, un element procoagulant cu poten mare, care contribuie la apariia coagulrii intravasculare diseminate, întâlnite în sepsis.
De asemenea, celulele endoteliale sunt implicate în fiziopatologia a numeroase boli care includ o component imunologic. Liza celulelor endoteliale mediat de complement reprezint un exemplu de leziune tisular mediat imunologic. Celulele endoteliale din vasele alogrefelor solide exprim antigene ale complexelor de histocompatibilitate care sunt diferite de cele exprimate în organismul gazd (nonself), astfel încât induc reacia de respingere a grefei. Leziuni endoteliale mediate imunologic sunt întâlnite i la pacienii cu purpur trombotic trombocitopenic sau cu sindrom hemolitic uremic. Aadar, pe lâng rolul deinut în cadrul rspunsurilor imune înnscute, celulele endoteliale particip activ atât la rspunsul imun umoral, cât i la rspunsul imun celular. Un alt rol al celulelor endoteliale este reglarea creterii celulelor musculare netede subiacente. Glicozaminoglicanii de tip heparan sulfat, elaborai de celulele endoteliale au rol antiproliferativ. Prin contrast, în urma expunerii la diveri stimuli nocivi, celulele endoteliale au capacitatea de a produce factori de cretere i substane chemoatractante, cum este factorul de cretere derivat din plachete (PDGF), care stimuleaz migrarea i proliferarea celulelor musculare netede vasculare. Dereglarea produciei acestor molecule stimulatoare ale creterii conduce la acumularea excesiv de celule musculare netede, caracteristic bolilor arteriale hiperplazice, cum sunt ateroscleroza i stenoza de stent.
Evaluarea clinică a funcției endoteliale Funcia endotelial poate fi evaluat neinvaziv i invaziv, iar de obicei aceasta se realizeaz prin msurarea vasodilataiei dependente de endoteliu. Folosind agoniti farmacologici sau mecanici, este stimulat eliberarea endotelial acut de efectori moleculari care modific tonusul celulelor musculare netede subiacente. Funcia endotelial poate fi evaluat invaziv prin folosirea unor substane care cresc eliberarea endotelial de NO, cum sunt agonitii colinergici acetilcolin i metacolin. Abordarea tipic presupune msurarea cantitativ a variaiei diametrului arterelor coronare, ca rspuns la infuzia intracoronarian a acestor ageni cu aciune rapid i timp de înjumtire scurt. Neinvaziv, funcia endotelial se evalueaz la nivelul antebraului prin blocarea fluxului sangvin în artera brahial folosind maneta tensiometrului, dup care maneta este dezumflat i variaia fluxului i a diametrului arterial se msoar ecografic (Fig. 1-2). Aceast abordare are la baz modificarea eliberrii endoteliale de NO (dup reluarea fluxului sangvin), secundar stresului mecanic vascular, precum i eliberarea (tranzitorie) de adenozin din esuturile ischemice ale antebraului. În mod normal, variaia diametrului vascular, detectat prin aceste abordri invazive i neinvazive, este de aproximativ 10%. La persoanele cu ateroscleroz sau cu factori de risc pentru ateroscleroz (în special hipertensiune arterial, hipercolesterolemie, diabet zaharat i fumat), evaluarea poate detecta disfuncia endotelial, definit ca variaie
Hiperemie
FIGURA 1-2 Evaluarea funcției endoteliale in vivo folosind manșeta tensiometrului pentru a opri și a relua fluxul arterial. După dezumflarea manșetei, variațiile diametrului (A) și ale fluxului sangvin (B) la nivelul arterei brahiale se monitorizează cu ajutorul unei sonde ecografice (C). (Reprodus cu permisiunea lui J. Vita, MD)
mai mic a diametrului arterial i, în cazuri extreme, rspuns vasoconstrictor paradoxal, secundar aciunii directe a agonitilor colinergici asupra tonusului celulelor musculare netede vasculare.
Celulele musculare netede vasculare reprezint tipul celular principal al tunicii medii i contribuie activ la fiziologia i fiziopatologia vascular. Contracia i relaxarea celulelor musculare netede de la nivelul arterelor musculare controleaz presiunea sangvin, deci regleaz fluxul sangvin regional i postsarcina ventricular (vezi mai jos). Tonusul vasomotor al venelor, aflat sub controlul tonusului celulelor netede vasculare, regleaz capacitana arborelui venos i influeneaz presarcina ambelor ventricule. Celulele musculare netede din peretele vaselor mature se replic rar. Aceast stare de repaus homeostatic a celulelor musculare netede dispare în cazul leziunilor arteriale sau al activrii inflamatorii. Proliferarea i migrarea celulelor musculare netede arteriale pot contribui la apariia stenozelor arteriale din ateroscleroz, la remodelarea arteriolar care susine i propag hipertensiunea i la rspunsul arterial hiperplazic, secundar leziunilor arteriale produse prin angioplastie sau montare de stent. La nivelul circulaiei pulmonare, migrarea i proliferarea celulelor musculare netede contribuie decisiv la modificrile patului vascular pulmonar care se instaleaz progresiv ca rspuns la strile de flux sangvin crescut în mod susinut, cum se întâmpl în unturile stânga-dreapta. Acest tip de afectare vascular pulmonar reprezint un obstacol major pentru tratamentul multor pacieni aduli, cu boli cardiace congenitale. De asemenea, celulele musculare netede secret cea mai mare parte a matricei extracelulare. Producia excesiv de colagen i glicozaminoglicani contribuie la remodelarea arterial i la alterarea fiziologic i biomecanic a arterelor afectate de hipertensiune arterial sau ateroscleroz. În arterele elastice mari, elastina produs de celulele musculare netede vasculare este important atât pentru meninerea structurii arteriale normale, cât i din punct de vedere hemodinamic. Capacitatea arterelor mari, cum este aorta, de a stoca energia cinetic eliberat în sistol asigur perfuzia tisular în cursul diastolei. Creterea rigiditii pereilor arteriali, asociat cu senescena sau cu diferite stri patologice, se manifest prin creterea presiunii pulsului i a postsarcinii ventriculului stâng i reprezint un factor de prognostic negativ. Precum celulele endoteliale, celulele musculare netede vasculare nu doar rspund la stimulii vasomotori sau inflamatori elaborai de alte tipuri celulare, ci pot servi i ca surs a unor astfel de stimuli. De exemplu, în urma stimulrii de ctre endotoxine bacteriene, celulele musculare netede produc cantiti mari de citokine proinflamatorii, cum este interleukina 6, precum i cantiti mai mici de numeroi ali mediatori proinflamatori. La fel ca celulele endoteliale, celulele musculare netede arteriale elibereaz în urma activrii inflamatorii mediatori protrombotici, cum sunt factorul tisular, proteina antifibrinolitic PAI-1 i alte molecule care moduleaz tromboza i fibrinoliza. De asemenea, celulele musculare netede pot sintetiza factori
Fiziologia sistemului cardiovascular
Flux inițial
5 CAPITOLUL 1
B
CELULA MUSCULARĂ NETEDĂ VASCULARĂ
6
NE, ET-1, AngII
NO
SECIUNEA I
VDCC PIP2
PLC
K+ Ch
Na-K ATPase
G
GTP
AC ATP
SR
RhoA
Introducere în medicina cardiovascular
IP3R RyrR
IP3
G
pGC sGC
DAG
BetaAgonist
ANP
Plb ATPase
cGMP
cAMP
PKG
PKA
Calcium
PKC Rho Kinase
MLCK
Caldesmon Calponin
MLCP
FIGURA 1-3 Reglarea concentrației calciului citoplasmatic în celulele musculare netede vasculare și contracția dependentă de activitatea ATPazică a actomiozinei. NE, norepinefrină ; ET-1, endotelină-1 ; AngII, angiotensină II ; PIP2, fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat ; PLC, fosfolipază C ; DAG, diacilglicerol ; G, proteină G ; VDCC, canal de calciu reglat de voltaj (voltagedependent calcium channel) ; IP3, inozitol 1,4,5-trifosfat ; PKC,
protein-kinază C ; SR, reticul sarcoplasmic ; NO, oxid nitric ; ANP, peptid natriuretic atrial ; pGC, guanilat ciclază insolubilă ; AC, adenilat ciclază ; sGC, guanilat ciclază solubilă ; PKG, protein-kinază G ; PKA, protein-kinază A ; MLCK, kinaza lanțului ușor al miozinei (myosin light chain kinase) ; MLCP, fosfataza lanțului ușor al miozinei (myosin light chain phosphatase). (Modificat din B. Berk, în Vascular Medicine, ed. 3, p. 23. Philadelphia, Saunders, Elsevier, 2006)
de cretere cu efect autocrin, care amplific rspunsurile hiperplazice la leziunile arteriale.
jos). Impulsurile de calciu amplific mecanismul direct de cretere a calciului citoplasmatic i totodat acioneaz indirect prin activarea canalelor de clor. De asemenea, impulsurile de calciu reduc contractilitatea prin activarea canalelor de K+ cu conductan înalt sensibile la calciu, acest efect determinând hiperpolarizarea membranei celulare i limitarea consecutiv a influxului citoplasmatic de calciu prin canalele membranare de Ca2+ reglate de voltaj. Concentraia intracelular a calciului este crescut i de agoniti biochimici care acioneaz la nivelul receptorilor specifici i determin activarea fosfolipazei C, sub aciunea creia fosfatidilinozitol 4,5-bifosfatul este hidrolizat cu generare de diacilglicerol (DAG) i inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3). Aceti produi derivai din lipidele membranare activeaz protein-kinaza C i determin creterea concentraiei intracitoplasmatice a calciului. În plus, IP3 acioneaz la nivelul receptorilor specifici, localizai în membrana reticulului sarcoplasmic i crete efluxul de calciu din acest depozit intracelular. Contracia celulelor musculare netede vasculare este controlat în principal de gradul fosforilrii lanului uor al
Fiziologia celulelor musculare netede vasculare Una dintre principalele funcii ale celulelor musculare netede vasculare este meninerea tonusului vascular. Contracia acestor celule este stimulat de creterea concentraiei calciului citoplasmatic prin influx la nivelul membranei plasmatice i prin eliberare din depozitele intracelulare (Fig. 1-3). Canalele de calciu tip L reglate de voltaj se deschid în momentul depolarizrii membranare, care este controlat de pompe ionice energodependente (de exemplu, Na+,K+-ATPaza) i de canale ionice (de exemplu, canalele de Ca2+ sensibile la K+).Variaiile locale ale concentraiei citoplasmatice a calciului, numite impulsuri de calciu (calcium sparks), sunt consecina influxului de calciu prin canale de calciu reglate de voltaj, care determin activarea coordonat a canalelor de calciu sensibile la ryanodin, dispuse în grupuri la nivelul reticulului sarcoplasmic (vezi mai
Tonusul celulelor musculare netede vasculare este guvernat de sistemul nervos autonom i de endoteliu, care acioneaz prin intermediul unor reele de control foarte bine reglate. Neuronii autonomi strbat adventicea i ptrund în
Fiziologia sistemului cardiovascular
Controlul tonusului celulelor musculare netede vasculare
tunica medie, unde moduleaz tonusul celulelor musculare 7 netede ca rspuns la stimularea baroreceptorilor i chemoreceptorilor din arcul aortic i din corpii carotidieni, precum i ca rspuns la stimularea termoreceptorilor tegumentari. Aceste componente reglatorii formeaz arcuri reflexe cu aciune rapid a cror activitate este modulat de impulsuri centrale, generate ca reacie la diverse impulsuri senzoriale (olfactive, vizuale, auditive, tactile) sau emoionale. Reglarea autonom a tonusului vascular este mediat de trei clase de nervi : simpatici, ai cror neurotransmitori principali sunt epinefrina i norepinefrina ; parasimpatici, având ca neurotransmitor principal acetilcolina ; i nonadrenergici/ noncolinergici, o clas care include dou subgrupuri – nervi nitrergici, cu neurotransmitor principal NO i nervi peptidergici, ai cror neurotransmitori principali sunt substana P, peptida intestinal vasoactiv (VIP), peptida înrudit genetic cu calcitonina (CGRP = calcitonin gene-related peptide) i ATP. Fiecare dintre aceti neurotransmitori acioneaz prin intermediul unor receptori specifici exprimai de celulele musculare netede vasculare i moduleaz nivelul calciului intracelular, deci tonusul contractil. Norepinefrina activeaz receptorii D i epinefrina activeaz receptorii D i E (receptori adrenergici) ; de obicei norepinefrina activeaz receptori postsinaptici D1 în arterele mari i receptori postsinaptici D2 în arterele mici i în arteriole, producând vasoconstricie. Celulele musculare netede din majoritatea vaselor sangvine exprim receptori E2-adrenergici i rspund la E-agoniti prin relaxare mediat de AMP ciclic. Acetilcolina eliberat din neuronii parasimpatici se leag de receptori muscarinici (exist cinci subtipuri, M1-5) exprimai de celulele musculare netede vasculare, producând vasorelaxare. În plus, NO crete eliberarea de acetilcolin din neuronii presinaptici, care la rândul ei stimuleaz eliberarea endotelial de NO. Neuronii nitrergici elibereaz NO produs de NO sintetaz, determinând relaxarea celulelor musculare netede vasculare prin mecanismele dependente i independente de GMP ciclic descrise mai sus. Toi neurotransmitorii peptidergici au efect vasodilatator intens, reducând tonusul vascular în mod direct sau prin eliberarea endotelial de NO. Endoteliul moduleaz tonusul musculaturii netede vasculare prin eliberarea direct a mai multor efectori precum NO, prostaciclin i factor hiperpolarizant derivat din endoteliu (care produc vasodilataie) i endotelin (care produce vasoconstricie). Eliberarea acestor substane este stimulat de factori mecanici (stres parietal, variaii ciclice ale calibrului vascular) i de mediatori biochimici (agoniti purinergici, agoniti muscarinici, agoniti peptidergici), acetia din urm acionând prin intermediul unor receptori endoteliali specifici fiecrei clase. Pe lâng aceti modulatori locali, cu efect paracrin, tonusul musculaturii netede vasculare poate fi influenat i de mediatori circulani precum norepinefrin i epinefrin, vasopresin, angiotensin II, bradikinin sau peptide natriuretice (ANP, BNP, CNP, DNP), dup cum a fost prezentat mai sus.
CAPITOLUL 1
miozinei, care în repaus depinde de echilibrul între aciunile MLCK i MLCP (kinaza i respectiv fosfataza lanului uor al miozinei). Calciul activeaz MLCK prin formarea complexului calciu-calmodulin ; în urma fosforilrii lanului uor al miozinei de ctre aceast kinaz, activitatea ATPazic a miozinei crete i contracia poate fi susinut. MLCP defosforileaz lanul uor al miozinei, cu reducerea consecutiv a activitii ATPazice a miozinei i a forei contractile. Rho kinaza fosforileaz la treonina din poziia 695 (thr695) subunitatea de legare la miozin a MLCP, iar ca urmare inhib activitatea fosfatazic a MLCP i crete sensibilitatea aparatului contractil la ionii de calciu. La rândul ei, Rho kinaza este activat de RhoA, o GTPaz cu greutate molecular mic, a crei activitate este crescut de factorii care stimuleaz schimbul ribonucleotidelor guanozinice ataate de GTPaze (GEFs ; cresc rata de înlocuire a GDP cu GTP, reactivând aceste enzime) i diminuat de proteinele care stimuleaz activitatea GTPazic a enzimei (GAPs ; cresc timpul în care enzima este inactiv, adic legat de GDP). Atât AMP ciclic (AMPc), cât i GMP ciclic (GMPc) determin relaxarea celulelor musculare netede vasculare, acionând prin mecanisme complexe. Beta-agonitii îi exercit efectul prin intermediul receptorilor specifici cuplai cu proteine G, care mediaz activarea adenilat-ciclazei i deci conversia ATP în AMP ciclic ; guanilat ciclaza este activat de NO direct i de peptidul natriuretic atrial indirect, prin intermediul receptorilor specifici cuplai cu proteine G, efectul fiind conversia GTP în GMP ciclic. Aceti mediatori (AMPc i GMPc) activeaz la rândul lor protein-kinaza A i respectiv protein-kinaza G, care inactiveaz MLCK i reduc astfel tonusul celulelor musculare netede vasculare. În plus, protein-kinaza G poate interaciona direct cu subunitatea de legare la miozin a MLCP (fosfataza lanului uor al miozinei), efectul fiind creterea activitii fosfatazice i scderea tonusului vascular. Totodat, în celulele musculare netede vasculare NO activeaz mai multe mecanisme care determin reducerea mediat de protein-kinaza G a concentraiei citoplasmatice a calciului, cum sunt : inactivarea dependent de fosforilare a enzimei RhoA ; scderea formrii de IP3 ; fosforilarea substratului cGMP-kinazei asociat receptorului pentru IP3, cu inhibiia consecutiv a funciei acestui receptor ; fosforilarea fosfolambanului, care determin creterea activitii Ca2+-ATPazelor intracelulare i astfel intensific transportul calciului în reticulul sarcoplasmic ; i stimularea dependent de protein-kinaza G a activitii Ca2+-ATPazei din membrana celular, probabil prin activarea Na+,K+-ATPazei sau prin hiperpolarizarea membranei celulare, secundar activrii canalelor de calciu sensibile la K+.
8 REGENERAREA VASCULARĂ SECIUNEA I Introducere în medicina cardiovascular
Creterea unor vase sangvine noi se poate produce ca rspuns la situaii precum hipoxia cronic sau ischemia tisular. Diveri factori de cretere, cum este factorul de cretere al endoteliului vascular (VEGF), activeaz o cascad de semnalizare care stimuleaz proliferarea endotelial i formarea de structuri tubulare, proces numit angiogenez. Acest proces st la baza dezvoltrii reelelor vasculare colaterale din miocardul ischemic i este iniiat de activarea selectiv a celulelor progenitoare endoteliale, care pot fi deja prezente în peretele vascular sau pot avea originea în mduva hematogen i se acumuleaz în esutul ischemic corespunztor unei artere obstruate sau cu stenoz sever. În mod normal, la mamifere nu se produce arteriogenez adevrat (adic formarea unui vas sangvin alctuit din toate cele trei straturi). Descoperiri recente ale factorilor moleculari importani în acest proces i a unor celule progenitoare care pot iniia i finaliza dezvoltarea de novo a vaselor sangvine reprezint un domeniu de cercetare care progreseaz rapid.
FARMACOGENOMICĂ VASCULARĂ În ultima decad s-au înregistrat progrese considerabile în definirea diferenelor genetice care stau la baza variabilitii individuale a rspunsurilor farmacologice. Muli investigatori i-au orientat eforturile în direcia receptorilor i a enzimelor asociate cu modularea neuroumoral a
funciei vasculare, precum i asupra enzimelor hepatice care metabolizeaz medicamentele vasoactive. Polimorfismele genetice asociate cu diferene de rspuns vascular au adeseori (dar nu întotdeauna) legtur cu variabilitatea activitii unor enzime sau a expresiei unor receptori specifici. Unele dintre aceste polimorfisme par a fi distribuite difereniat în funcie de etnie sau gen. În Tabelul 1-2 sunt trecute în revist polimorfismele recent identificate, care stau la baza diferenelor de farmacogenetic vascular.
BAZELE CELULARE ALE CONTRACȚIEI CARDIACE ULTRASTRUCTURA CARDIACĂ Aproximativ trei sferturi din masa ventricular este reprezentat de celule musculare striate (miocite), cu lungime de 60-140 m i diametru de 17-25 m (Fig. 1-4A). Fiecare celul conine multiple structuri alungite cu aspect striat (miofibrile) i dispunere longitudinal, compuse din structuri repetitive numite sarcomere. Citoplasma dintre miofibrile conine ali constitueni celulari, cum sunt nucleul unic localizat central, numeroase mitocondrii i reticulul sarcoplasmic (un sistem membranar intracelular). Sarcomerul, unitatea structural i funcional a contraciei, este delimitat de dou linii întunecate adiacente, numite linii Z. Distana dintre dou linii Z succesive depinde de gradul de contracie sau alungire a muchiului
TABELUL 1-2 POLIMORFISME GENETICE ASOCIATE CU FUNCȚIONAREA VASCULARĂ ȘI CU RISCUL DE BOALĂ GENA DE INTERES
Receptori D-adrenergici D-1A D-2B D-2C Enzima de conversie a angiotensinei (ACE = angiotensin converting enzyme) Receptorul tip I al angiotensinei II Receptori E-adrenergici E-1 E-2
MODIFICAREA PREZENTĂ ÎN ALELA POLIMORFĂ
IMPLICAȚII CLINICE
Arg492Cys Glu9/G1712 A2cDcl3232-325
Niciuna Creșterea incidenței CHD Diferențe etnice în riscul de hipertensiune arterială sau insuficiență cardiacă Alela D sau genotipul DD se asociază cu răspuns crescut la inhibitorii ACE ; datele referitoare la creșterea riscului de boală cardiacă aterosclerotică și de hipertensiune arterială sunt inconsistente Creșterea răspunsului la angiotensină II și creșterea riscului de hipertensiune arterială asociată cu sarcina
Polimorfism de inserție/deleție la nivelul intronului 16 1166AoC Ala-Cys
Ser49Gly Arg389Gly Arg16Gly Glu27Gln Thr164Ile
Receptor tip B2 pentru bradikinină Sintetaza endotelială a oxidului nitric (eNOS)
Cys58Thr, Cys412Gly, Thr21Met Secvențe nucleotidice repetate prezente în intronii 4 și 13, Glu298Asp Thr785Cys
Creșterea frecvenței cardiace și a riscului de CMD Creșterea riscului de IC la persoanele de rasă neagră Hipertensiune arterială familială, creșterea riscului de obezitate Hipertensiune arterială la persoanele de rasă albă cu diabet zaharat de tip 2 Scăderea afinității receptorilor pentru agoniști și prognostic rezervat la cei cu IC Creșterea riscului de hipertensiune arterială la persoanele din anumite grupuri etnice Creșterea incidenței IM și a trombozei venoase Apariție precoce a bolii coronariene
Notă : CHD, boală cardiacă coronariană ; CMD, cardiomiopatie dilatativă ; IC, insuficiență cardiacă ; IM, infarct miocardic. Sursă : adaptat după B. Schaefer et al. : Heart Dis 5 :129, 2003.
9 MIOFIBRILĂ
CAPITOLUL 1
A 10 m
Miocit Ca2 pătrunde în celulă Ca2 schimb Ca2
MIOFIBRILĂ
Tubul T
Ca2
Ca2 este eliminat din celulă
Ca2ⴙ LIBER
M CO ITOND RIE
M I O CI T
MIOFIBRILĂ
Ioni Ca2 cu efect declanșator
SR
SR Contracție Relaxare Sistolă
MIOFI BRILĂ
B
Z
C
Diastolă
Cap miozinic Titină Miozină Z D
Actină
M
43 nm
FIGURA 1-4 A. Miocite ramificate care formează miofibrilele cardiace. B. Rolul critic al variației concentrației citosolice a ionilor de calciu [Ca 2+]. Ionii de Ca 2+ sunt reprezentați schematic cum pătrund în celulă printr-un canal de calciu deschis ca răspuns la sosirea undei de depolarizare propagate de-a lungul sarcolemei. Aceștia declanșează eliberarea Ca 2+ din depozitele reticulului sarcoplasmic (SR), ceea ce crește suplimentar concentrația citosolică a Ca 2+ și inițiază astfel ciclul contracție-relaxare. În final, cantitatea mică de Ca 2+ care a
pătruns în celulă de la exterior este eliminată predominant prin activitatea pompei de schimb Na+/Ca 2+, pompele sarcolemice de Ca 2+ fiind mai puțin implicate în acest proces. Gradul variabil de suprapunere a filamentelor de actină cu cele de miozină este ilustrat în sistolă (B), când concentrația calciului este maximă, și în diastolă (C), când concentrația calciului este minimă. D. Capetele moleculelor de miozină, localizate la nivelul filamentelor groase, interacționează cu filamentele de actină. (După L. H. Opie, Heart Physiology, cu permisiune. Copyright L. H. Opie, 2004.)
i variaz între 1,6 i 2,2 m. La interiorul sarcomerului se observ benzi luminoase dispuse alternativ cu benzi întunecate, caracteristic ce confer fibrelor miocardice aspectul striat vizibil la microscopul optic. În centrul sarcomerului este o band întunecat cu lungime constant (1,5 m) numit band A, care se învecineaz cu dou benzi luminoase de lungime variabil, numite benzi I. La fel ca în cazul muchiului scheletic, sarcomerele miocardice conin dou tipuri de miofilamente care se întreptrund. Filamentele groase, compuse predominant din miozin,
sunt localizate la nivelul benzii A. Acestea au grosimea de circa 10 nm (100 Å) i sunt efilate la capete. Filamentele mai subiri, compuse predominant din actin, pornesc de la linia Z i traverseaz banda I ptrunzând în banda A. Au grosimea de aproximativ 5 nm (50 Å) i lungimea de 1 m. Aadar, filamentele subiri se suprapun cu cele groase numai la nivelul benzii întunecate (banda A), pe când banda luminoas (banda I) conine doar filamente subiri. Examinarea la microscopul electronic evideniaz în benzile A prezena unor puni care unesc filamentele groase cu
Fiziologia sistemului cardiovascular
Na Pompă de
10 cele subiri ; acestea reprezint capetele miozinei (vezi mai jos) aflate în contact cu filamentele de actin.
SECIUNEA I
PROCESUL CONTRACTIL
Introducere în medicina cardiovascular
La baza modelului filamentelor glisante pentru contracia muscular st observaia fundamental c lungimea filamentelor groase i a celor subiri rmâne constant în cursul contraciei i al relaxrii. În momentul contraciei filamentele de actin ptrund mai mult în banda A. Pe tot parcursul acestui proces lungimea benzii A rmâne constant, în timp ce benzile I se scurteaz i liniile Z se apropie între ele. Molecula de miozin este o protein fibroas asimetric, cu structur complex i mas molecular de aproximativ 500 000 Da ; are o poriune liniar cu lungimea de circa 150 nm (1 500 Å), la captul creia se gsete o poriune globular (capul miozinic). Aceste regiuni globulare formeaz puni între moleculele de miozin i cele de actin
i posed activitate ATPazic. Miofilamentul gros este compus din aproximativ 300 de molecule de miozin suprapuse în sens longitudinal, cu poriunile liniare dispuse ordonat, polarizat, i poriunile globulare proiectate la exterior pentru a putea interaciona cu actina i genera astfel fora necesar scurtrii sarcomerului (Fig. 1-4B). Actina are mas molecular de aproximativ 47 000 Da. Filamentul subire este alctuit din dou lanuri formate din molecule de actin, dispuse elicoidal unul în jurul celuilalt sub forma unui dublu helix i susinute de o molecul mai mare, numit tropomiozin. Pe fiecare astfel de filament se gsesc la intervale regulate grupuri de proteine reglatorii numite troponine (C, I i T) (Fig. 1-5). Spre deosebire de miozin, actina nu are activitate enzimatic intrinsec, dar se combin reversibil cu miozina în prezena ATP i Ca2+. Ionii de calciu activeaz domeniul ATPazic al miozinei, crescând rata de scindare a ATP, sursa de energie pentru contracie (Fig. 1-5). Activitatea
ADP
ATP
Pi
1. Hidroliză ATP
Configurație relaxată
Configurație relaxată și activată
Actină
A 4. Separarea actinei de miozină
B
ATP
Actină
2. Formarea complexului activ Pi
ADP ADP 3. Disocierea ADP Complex activ
Complex rigid
C
FIGURA 1-5 Patru etape ale contracției și relaxării mușchiului cardiac. În miocardul relaxat (A), legarea ATP de punțile transversale determină separarea capetelor miozinice de filamentele de actină. Etapa 1. Domeniul ATPazic al capului miozinic hidrolizează ATP-ul atașat, iar energia chimică a nucleotidei este transferată către puntea transversală, care astfel devine activată (B). Când concentrația citosolică a Ca2+ este scăzută, cum se întâmplă în mușchiul relaxat, reacția nu se poate desfășura¨, deoarece tropomiozina și complexul troponinic de pe filamentul subțire blochează interacțiunea situsurilor active ale actinei cu punțile transversale. Ca urmare, deși punțile transversale sunt activate, acestea nu pot interacționa cu actina. Etapa 2. Legarea Ca2+ de troponina C conduce la expunerea situsurilor active ale filamentelor subțiri, astfel încât punțile transversale ale miozinei interacționează cu actina și formează un complex activ (D) în care energia provenită din ATP este reținută în
D
structura punții transversale, a cărei orientare încă nu s-a modificat. Etapa 3. Mușchiul se contractă când ADP disociază de puntea transversală. Această etapă conduce la formarea unui complex rigid cu energie scăzută (C), în care energia obținută din ATP a fost utilizată pentru efectuarea de lucru mecanic (mișcarea de baleiere a punții transversale). Etapa 4. Puntea transversală revine la starea de repaus, iar ciclul se încheie când o nouă moleculă de ATP se leagă de complexul rigid și induce disocierea acesteia de filamentul de actină. Acest ciclu se repetă până când calciul nu mai interacționează cu moleculele de troponină C de pe filamentele de actină, ceea ce face ca proteinele contractile să revină la starea de repaus, cu puntea transversală activată. ATP, adenozin-trifosfat ; ATPază, adenozin-trifosfatază ; ADP, adenozin-difosfat. (După A. M. Katz, Heart failure : Cardiac function and dysfunction, în Atlas of Heart Disease,, ed. 3, W. S. Colucci (ed). Philadelphia, Current Medicine, 2002)
