Hacia Una Psiquiatria Preventiva

Marquet Jorge Genstar Hacia una Psiquiatria Preventiva 1ª Ed. Buenos Aires: Dunken, 2011 ISBN 978-987-02-3732-7 Hecho el depósito que prevé la ley 11.723 Impreso en argentina © 2011 Jorge Marquet

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A Sebastián Ariana Alan

Agradecimientos: National Center for Biotechnology Psychiatric Genetics Alzheimer Disease and Associated Disorders Genetic Science Center University of Utah National Human Genome Research Institute Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff Institute HUGO Gene Committee by the National Human Genome Research Institute Database of Interacting Proteins University of California UCSC Genome Bioinformatics University of California Reactome by the US National Institutes of Health The Universal Protein Resource Uniprot Georgetown University Expasy Proteomics Swiss Institute of Bioinformatics Instituto de Medicina Molecular de Lisboa

INDICE

Primera Parte Genética

Segunda Parte Neuroimágenes

Tercera Parte Neuroquímica

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Primera Parte Genética

La genética cualitativa es aquélla aproximación a la genética en la cual no se emplean herramientas de biología molecular. Los primeros estudios en el campo de la transmisión de los caracteres, de la herencia genética por tanto, corresponden a este campo: por ejemplo, las Leyes de Mendel o el análisis del ligamiento. Pese al advenimiento de la genética molecular, los enfoques de la clásica siguen siendo utilizados: por ejemplo, en el mundo de la agricultura, durante la mejora genética; o, en la cartografía genética de baja resolución, a fin de situar la posición relativa de los genes en los cromosomas. A veces se emplea el término genética clásica como un sinónimo de geńetica directa, oponiéndola no a la genética molecular sino a la genética inversa. Ambas difieren en el enfoque empleado durante el diseño de experimentos. De este modo, la genética directa busca situar y clonar un determinado gen de interés partiendo de individuos cuyo fenotipo es llamativo (generalmente mutantes), mientras que la genética inversa parte del conocimiento de la secuencia de ADN de los genes putativos y emplea herramientas de genética molecular y de transgénesis para generar mutantes que diluciden la función del gen. La genética cuantitativa muestra un rango continuo de fenotipos que no pueden clasificarse fácilmente. Esta variación se mide y es descrita en términos cuantitativos. Debido a que la variación fenotípica es el resultado de la participación de genes de múltiples loci, los caracteres cuantitativos se denominan a menudo caracteres poligenéticos. Esta hipótesis surgió a principios del siglo XX, fruto de una controversia entre aquellos científicos que sostenían que la variación genotípica continua podría explicarse en términos mendelianos, y los que no. Fue postulada por genéticos como William Bateson y Gudny Yule. Según esta hipótesis, muchos genes comportándose cada uno de ellos de modo mendeliano contribuirían al fenotipo de modo acumulativo. Esta hipótesis se basa en gran medida en los experimentos de Hermann NilssonEhle, quien utilizó el color del grano de trigo para comprobar que el rango acumulativo de alelos en múltiples loci daba lugar al rango de fenotipos observado en los caracteres cuantitativos. Sus experimentos consistían en cruzar trigo de granos rojos con otro de granos blancos. La F1 presentaba un color rosa que parecía ser dominancia incompleta, pero carecía de las proporciones fenotípicas 3:1. En cambio, aproximadamente 15/16 presentaban tonalidad roja y 1/16 blancos. Examinando la F2 observó que había 4 tonalidades de rojo diferentes. Teniendo en cuenta que las proporciones se presentaban en dieciseisavos, parecía que dos genes, con dos alelos cada uno, controlaba el fenotipo, segregando de forma independiente de forma mendeliana. Así pues, esta ley consta de 5 puntos principales: Los caracteres fenotípicos con variación continua se pueden cuantificar. A menudo, dos o más genes, actúan sobre el fenotipo de modo aditivo. Cada locus puede estar ocupado por un alelo aditivo, que contribuye con una cantidad dada al fenotipo, o por un alelo no aditivo, que no contribuye. La contribución de cada alelo aditivo al fenotipo es aproximadamente equivalente. Juntos, los alelos aditivos dan lugar a una variación fenotípica sustancial. La mutación en genética y biología, es una alteración o cambio en la información genética (genotipo) de un ser vivo y que, por lo tanto, va a producir un cambio de características, que se presenta súbita y espontáneamente, y que se puede transmitir o heredar a la descendencia. La unidad genética capaz de mutar es el

gen que es la unidad de información hereditaria que forma parte del ADN. En los seres multicelulares, las mutaciones sólo pueden ser heredadas cuando afectan a las células reproductivas. Una consecuencia de las mutaciones puede ser una enfermedad genética, sin embargo, aunque en el corto plazo puede parecer perjudiciales, a largo plazo las mutaciones son esenciales para nuestra existencia. Sin mutación no habría cambio y sin cambio la vida no podría evolucionar. La definición que en su obra de 1901 "teoria de la mutacion" Hugo de Vries dio de la mutación, era la de cualquier cambio heredable en el material hereditario que no se puede explicar mediante segregación o recombinación. Más tarde se descubrió que lo que de Vries llamó mutación en realidad eran más bien recombinaciones entre genes. La definición de mutación a partir del conocimiento de que el material hereditario es el ADN y de la propuesta de la doble hélice para explicar la estructura del material hereditario (Watson y Crick,1953), sería que una mutación es cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN. La mutación somática, es la que afecta a las células somáticas del individuo. Como consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos líneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una célula sufre una mutación, todas las células que derivan de ella por divisiones mitóticas heredarán la mutación (herencia celular). Un individuo mosaico originado por una mutación somática posee un grupo de células con un genotipo diferente al resto, cuanto antes se haya dado la mutación en el desarrollo del individuo mayor será la proporción de células con distinto genotipo. En el supuesto de que la mutación se hubiera dado después de la primera división del cigoto (en estado de dos células), la mitad de las células del individuo adulto tendrían un genotipo y la otra mitad otro distinto. Las mutaciones que afectan solamente a las células de la línea somática no se transmiten a la siguiente generación. Las mutaciones en la línea germinal, son las que afectan a las células productoras de gametos apareciendo, de este modo, gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generación y tienen una mayor importancia desde el punto de vista evolutivo. Las consecuencias fenotípicas de las mutaciones son muy variadas, desde grandes cambios hasta pequeñas diferencias tan sutiles que es necesario emplear técnicas muy elaboradas para su detección. Las mutaciones morfológicas afectan a la morfología del individuo, a su distribución corporal. Modifican el color o la forma de cualquier órgano de un animal o de una planta. Suelen producir malformaciones. Un ejemplo de una mutación que produce malformaciones en humanos es aquella que determina la neurofibromatosis. Esta es una enfermedad hereditaria, relativamente frecuente (1 en 3.000 individuos), producida por una mutación en el cromosoma 17 y que tiene una penetrancia del 100% y expresividad variable. Sus manifestaciones principales son la presencia de neurofibromas, glioma del nervio óptico, manchas cutáneas de color café con leche, hamartomas del iris, alteraciones óseas (displasia del esfenoide, adelgazamiento de la cortical de huesos largos). Con frecuencia hay retardo mental y macrocefalia. Las mutaciones letales y deletéreas, son las que afectan la supervivencia de los individuos, ocasionándoles la muerte antes de alcanzar la madurez sexual. Cuando la mutación no produce la muerte, sino una disminución de la capacidad del individuo para sobrevivir y/o reproducirse, se dice que la mutación es deletérea. Este tipo de mutaciones suelen producirse por cambios inesperados en genes que

son esenciales o imprescindibles para la supervivencia del individuo. En general las mutaciones letales son recesivas, es decir, se manifiestan solamente en homocigosis o bien, en hemicigosis para aquellos genes ligados al cromosoma X en humanos. Las mutaciones condicionales, son aquellas que sólo presentan el fenotipo mutante en determinadas condiciones ambientales (denominadas condiciones restrictivas), mostrando la característica silvestre en las demás condiciones del medio ambiente (condiciones permisivas). Un ejemplo es la mutación Curly en Drosophila melanogaster que se manifiesta como las puntas de las alas del insecto curvadas hacia arriba. A temperaturas permisivas de 20 a 25 °C (las cuales son, por otro lado, las típicas del cultivo de este organismo) las moscas homocigóticas para el factor Curly no se diferencian de las moscas normales. No obstante, bajo condiciones restrictivas de temperaturas menores a 18 °C, las moscas Curly manifiestan su fenotipo mutante. Las mutaciones bioquímicas o nutritivas, son los cambios que generan una pérdida o un cambio de alguna función bioquímica como, por ejemplo, la actividad de una determinada enzima. Se detectan ya que el organismo que presenta esta mutación no puede crecer o proliferar en un medio de cultivo por ejemplo, a no ser que se le suministre un compuesto determinado. Los microorganismos constituyen un material de elección para estudiar este tipo de mutaciones ya que las cepas silvestres solo necesitan para crecer un medio compuesto por sales inorgánicas y una fuente de energía como la glucosa. Ese tipo de medio se denomina mínimo y las cepas que crecen en él se dicen prototróficas. Cualquier cepa mutante para un gen que produce una enzima perteneciente a una vía metabólica determinada, requerirá que se suplemente el medio de cultivo mínimo con el producto final de la vía o ruta metabólica que se encuentra alterada. Esa cepa se llama auxotrófica y presenta una mutación bioquímica o nutritiva. Las mutaciones de pérdida de función, suelen determinar que la función del gen en cuestión no se pueda llevar a cabo correctamente, por lo que desaparece alguna función del organismo que la presenta. Este tipo de mutaciones, las que suelen ser recesivas, se denominan mutaciones de pérdida de función. Un ejemplo es la mutación del gen hTPH2 que produce la enzima triptófano hidroxilasa en humanos. Esta enzima está involucrada en la producción de serotonina en el cerebro. Una mutación (G1463A) de hTPH2 determina aproximadamente un 80% de pérdida de función de la enzima, lo que se traduce en una disminución en la producción de serotonina y se manifiesta en un tipo de depresión llamada depresión unipolar. Las mutaciones de ganancia de función, son aquellas donde la mutación puede producir una nueva función al gen, generando un fenotipo nuevo. Si ese gen mantiene la función original, o si se trata de un gen duplicado, puede dar lugar a un primer paso en la evolución. Según el mecanismo que ha provocado el cambio en el material genético, se suele hablar de tres tipos de mutaciones: mutaciones cariotípicas o genómicas, mutaciones cromosómicas y mutaciones génicas o moleculares. Hay una tendencia actual a considerar como mutaciones en sentido estricto solamente las génicas, mientras que los otros tipos entrarían en el término de aberraciones cromosómicas. Las mutaciones cromosómicas son modificaciones en el número total de cromosomas, la duplicación o supresión de genes o de segmentos de un cromosoma y la reordenación del material genético dentro o entre cromosomas. Pueden ser

vistas al microscopio, sometiendo a los cromosomas a la “técnica de bandas”. De esta manera se podrá confeccionar el cariotipo. Las alteraciones de la dotación diploide de cromosomas se denominan aberraciones cromosómicas o mutaciones cromosómicas. Hay 3 tipos de mutaciones cromosómicas: Reordenamientos cromosómicos: implican cambios en la estructura de los cromosomas (duplicación, deleción, inversión y traslocación). Aneuploidías: supone un aumento o disminución en el número de cromosomas. Poliploidia: presencia de conjuntos adicionales de cromosomas. La aneuploidia: da lugar a monosomías, trisomías, tetrasomías, etc. La poliploidia: dotaciones de cromosomas pueden tener orígenes idénticos o distintos, dando lugar a autopoliploides y alopoloploides, respectivamente. Las deleciones y duplicaciones pueden modificar grandes segmentos del cromosoma. Las inversiones y translocaciones dan lugar a una pequeña o ninguna pérdida de información genética. Los lugares frágiles son constricciones o brechas que aparecen en regiones particulares de los cromosomas con una predisposición a romperse en determinadas condiciones. El estudio de las series normales y anormales de cromosomas se conoce como citogenética. En las células somáticas hay un mecanismo que inactiva a todos los cromosomas X menos uno, la ganancia o perdida de un cromosoma sexual en genoma diploide altera el fenotipo normal , dando lugar a los síndromes de Klinefelter o de Turner, respectivamente. Tal variación cromosómica se origina como un error aleatorio durante la producción de gametos. La no disyunción es el fallo de los cromosomas o de las cromatides en separarse y desplazarse a los polos opuestos en la meiosis. Cuando esto ocurre se desbarata la distribución normal de los cromosomas en los gametos. El cromosoma afectado puede dar lugar a gametos anormales con dos miembros o con ninguno. La fecundación de estos con un gameto haploide normal da lugar a cigotos con tres miembros (trisomía) o con solo uno (monosomía) de este cromosoma. La no disyunción da lugar a una serie de situaciones aneuploides autosómicas en la especie humana y en otros organismos. El otro tipo de aberración cromosómicas incluye cambios estructurales que eliminan, añaden o reordenan partes sustanciales de uno o más cromosomas, se encuentran las deleciones y las duplicaciones de gene o de parte de un cromosoma y las reordenaciones del material genético mediante las que segmentos de un cromosoma se invierten, se intercambian con un segmento de un cromosoma no homologo o simplemente se transfieren a otro cromosoma. Los intercambios y las transferencias se denominan translocaciones, en las que la localización de un gen esta cambiada dentro del genoma. Estos cambios estructurales se deben a una o más roturas distribuidas a lo largo del cromosoma, seguidas por la pérdida o la reordenación del material genético. Los cromosomas pueden romperse espontáneamente, pero la tasa de roturas puede aumentar en células expuestas a sustancias químicas o a radiación. Aunque los extremos normales de los cromosomas, los telómeros, no se fusionan fácilmente con extremos nuevos de cromosomas rotos o con otros telómeros, los extremos producidos en los puntos de rotura son “pegajosos” y pueden reunirse con otros extremos rotos. Si la rotura y reunión no restablece las relaciones originales y si la alteración se produce en el plasma germinal, los gametos tendrán una reordenación estructural que será

heredable. Si la aberración se encuentra en un homologo, pero no en el otro, se dice que los individuos son heterocigotos para la aberración. En tales casos se producen configuraciones raras en el apareamiento durante la sinapsis meiótica. Si no hay pérdida o ganancia de material genético, los individuos que llevan la aberración en heterocigosis en uno de los dos homólogos probablemente no quedaran afectados en su fenotipo. Los complicados apareamientos de las ordenaciones dan lugar a menudo a gametos con duplicaciones o deficiencias de algunas regiones cromosómicas. Cuando esto ocurre, los descendientes de “portadores” de ciertas aberraciones tienen a menudo una mayor probabilidad de presentar cambios fenotípicos. Las mutaciones genómicas o numéricas son las mutaciones que afectan al número de cromosomas o todo el complemento cromosómico (todo el genoma). Poliploidía: Es la mutación que consiste en el aumento del número normal de “juegos de cromosomas”. Los seres poliploides pueden ser autopoliploides, si todos los juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides, si proceden de la hibridación, es decir, del cruce de dos especies diferentes. Haploidía: Son las mutaciones que provocan una disminución en el número de juegos de cromosomas. Aneuploidía: Son las mutaciones que afectan sólo a un número de ejemplares de un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidías pueden ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc, cuando en lugar de dos ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o sólo uno, o tres, o cuatro, etc. Entre las aneuplodías podemos encontrar diferentes tipos de trastornos genéticos en humanos como pueden ser: Trisomía 21 o Síndrome de Down que tienen 47 cromosomas. Trisomía 18 o Síndrome de Edwards. También tienen 47 cromosomas. Monosomía X o Síndrome de Turner. Trisomía sexual XXX o Síndrome del triple X. Trisomía sexual XXY o Síndrome de Klinefelter. Trisomía sexual XYY o Síndrome del doble Y. Cromosoma extra Síndrome de Down. Las mutaciones génicas o moleculares son las mutaciones que alteran la secuencia de nucleótidos del ADN. Estas mutaciones pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en las proteínas resultantes (se denominan mutaciones no sinónimas). Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteína. Así, existen las denominadas mutaciones sinónimas o "mutaciones silenciosas" en las que la mutación altera la base situada en la tercera posición del codón pero no causa sustitución aminoacídica debido a la redundáncia del código genético. El aminoácido insertado será el mismo que antes de la mutación. También, en el caso de las mutaciones neutras, el aminoácido insertado es distinto pero con unas propiedades fisicoquímicas similares, por ejemplo la sustitucion de glutámico por aspártico puede no tener efectos funcionales en la proteína debido a que los dos son ácidos y similares en tamaño. También podrían considerarse neutras aquellas mutaciones que afecten a zonas del genoma sin función aparente, como las repeticiones en tándem o dispersas, las zonas intergénicas y los intrones. De lo contrario, la mutación génica o también llamada puntual, puede tener consecuencias severas, como por ejemplo: La sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 6 de la cadena polipéptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme en

individuos homocigóticos debido a que la cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a bajas concentraciones de oxígeno. Las proteínas del colágeno constituyen una familia de moléculas estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de muchos tejidos incluidos la piel y los huesos. La molécula madura del colágeno está compuesta por 3 cadenas polipeptídicas unidas en una triple hélice. Las cadenas se asocian primero por su extrempo C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este plegado, las cadenas de colágeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminoácidos: glicina - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de aminoácidos). Una mutación puntual que cambie un solo aminoácido puede distorsionar la asociación de las cadenas por su extremo Cterminal evitando la formación de la triple hélice, lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la formación de la triple hélice, aun cuando haya 2 monómeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequeña cantidad de colágeno funcional producido no puede ser regulada. La consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis imperfecta. Mutación por sustitución de bases: Se producen al cambiar en una posición un par de bases por otro (son las bases nitrogenadas las que distinguen los nucleótidos de una cadena). Distinguimos dos tipos que se producen por diferentes mecanismos bioquímicos: Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando un par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo. Las dos bases púricas son adenina (A) y guanina (G), y las dos pirimídicas son citosina (C) y timina (T). La sustitución de un par AT, por ejemplo, por un par GC, sería una transición. Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de bases es sustituida por otra del otro tipo. Por ejemplo, la sustitución del par AT por TA o por CG. Mutaciones de corrimiento estructural, cuando se añaden o se quitan pares de nucleótidos alterándose la longitud de la cadena. Si se añaden o quitan pares en un número que no sea múltiplo de tres (es decir si no se trata de un número exacto de codones), las consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto, y no sólo en él, toda la información queda alterada. Hay dos casos: Mutación por pérdida o deleción de nucleótidos: en la secuencia de nucleótidos se pierde uno y la cadena se acorta en una unidad. Mutación por inserción de nuevos nucleótidos: Dentro de la secuencia del ADN se introducen nucleótidos adicionales, interpuestos entre los que ya había, alargándose correspondientemente la cadena. Las mutaciones de corrimiento del marco de lectura también pueden surgir por mutaciones que interfieren con el splicing del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrón en un gen están definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un nucleótido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionará más, con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la proteína codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing. Las mutaciones pueden ser espontáneas o inducidas. Las primeras son aquellas que surgen normalmente como consecuencia de errores durante el proceso de replicación del ADN. Tales errores ocurren con una probabilidad de 10 ^ -7 en células haploides y 10 ^ -14 en diploides. Las mutaciones inducidas surgen como consecuencia de la exposición a mutágenos químicos o biológicos o a radiaciones. Entre los mutágenos químicos se pueden

citar: los análogos de bases del ADN (como la 2-aminopurina), moléculas que se parecen estructuralmente a las bases púricas o pirimidínicas pero que muestran propiedades de apareamiento erróneas; los agentes alquilantes como la nitrosoguanidina, que reacciona directamente con el ADN originando cambios químicos en una u otra base y produciendo también apareamientos erróneos; y, por último, los agentes intercalantes como las acridinas, que se intercalan entre 2 pares de bases del ADN, separándolas entre sí. Como mutágenos biológicos podemos considerar la existencia de transposones o virus capaces de integrarse en el genoma. Las radiaciones ionizantes (rayos X, rayos cósmicos y rayos gamma) y no ionizantes (sobre todo la radiación ultravioleta) también inducen mutaciones en el ADN; las primeras se originan por los radicales libres que reaccionan con el ADN inactivándolo, y las segundas aparecen como consecuencia de la formación de dímeros de pirimidina en el ADN, es decir, como consecuencia de la unión covalente de 2 bases pirimidínicas adyacentes. Un agente utilizado a menudo para inducir mutaciones (mutagénesis) en organismos experimentales es el EMS (sulfato de etilmetano). Este mutágeno puede alterar la secuencia del ADN de diversas maneras como modificar químicamente las bases de G en ADN. Esta alteración en la secuencia de un gen se conoce como mutación puntual. Las principales causas de las mutaciones que se producen de forma natural o normal en las poblaciones son tres: los errores durante la replicación del ADN, las lesiones o daños fortuitos en el ADN y la movilización en el genoma de los elementos genéticos transponibles. Durante la replicación del ADN pueden ocurrir diversos tipos de errores que conducen a la generación de mutaciones. Los tres tipos de errores más frecuentes son: La tautomería: las bases nitrogenadas se encuentran habitualmente en su forma cetónica y con menos frecuencia aparecen en su forma tautomérica enólica o imino. Las formas tautoméricas o enólicas de las bases nitrogenadas (A*, T*, G* y C*) muestran relaciones de apareamiento distintas que las formas cetónicas: A*-C, T*-G, G*-T y C*-A. El cambio de la forma normal cetónica a la forma enólica produce transiciones. Los errores en el apareamiento incorrecto de las bases nitrogenadas pueden ser detectados por la función correctora de pruebas de la ADN polimerasa III. Las mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura: se trata de inserciones o deleciones de uno o muy pocos nucleótidos. Según un modelo propuesto por Streisinger, estas mutaciones se producen con frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En las regiones con secuencias repetidas, por ejemplo, TTTTTTTTTT..., o por ejemplo, GCGCGCGCGCGCG...., durante la replicación se puede producir el deslizamiento de una de las dos hélices (la hélice molde o la de nueva síntesis) dando lugar a lo que se llama "apareamiento erróneo deslizado". El deslizamiento de la hélice de nueva síntesis da lugar a una adición, mientras que el deslizamiento de la hélice molde origina una deleción. En el gen lac I (gen estructural de la proteína represora) de E. Coli se han encontrado puntos calientes (regiones en las que la mutación es muy frecuente) que coinciden con secuencias repetidas: un ejemplo es el punto caliente CTGG CTGG CTGG. Deleciones y duplicaciones grandes: las deleciones y duplicaciones de regiones relativamente grandes también se han detectado con bastante frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En el gen lac I de E. Coli se han detectado

deleciones grandes que tienen lugar entre secuencias repetidas. Se cree que estas mutaciones podrían producirse por un sistema semejante al propuesto por Streisinger ("apareamiento erróneo deslizado") o bien por entrecruzamiento desigual. Pueden darse tres tipos de daños fortuitos en el ADN: La despurinización consiste en la ruptura del enlace glucosídico entre la base nitrogenada y el azúcar al que está unida con pérdida de una adenina o de una guanina. Como consecuencia aparecen sitios apurínicos (o sea, sin bases púricas). Existe un sistema de reparación de este tipo de lesiones en el ADN. Este tipo de lesión es la más recurrente o frecuente: se estima que se produce una pérdida de 10.000 cada 20 horas a 37°C. La desaminación consiste en la pérdida de grupos amino. La citosina por desaminación se convierte en uracilo y el uracilo empareja con adenina produciéndose transiciones: GC→AT. El uracilo no forma parte del ADN, existiéndo un enzima llamada glucosidasa de uracilo encargada de detectar la presencia de este tipo de base en el ADN y retirarlo. Al retirar el uracilo se produce una sede o sitio apirimidínico. La 5-Metil-Citosina (5-Me-C) por desaminación se convierte en Timina (T). La Timina (T) es una base normal en el ADN y no se retira, por tanto estos errores no se reparan. Este tipo de mutación también genera transiciones. El metabolismo aeróbico produce radicales superoxido O2, peróxido de hidrógeno H2O2 e hidroxilo. Estos radicales producen daños en el ADN, y una de las principales alteraciones que originan es la transformación de la guanina en 8-oxo7,8-dihidro-desoxiguanina que aparea con la Adenina. La 8-oxo-7,8-dihidrodesoxiguanina recibe el nombre abreviado de 8-oxo-G. Esta alteración del ADN produce transversiones: GC→TA. Los elementos genéticos transponibles son secuencias de ADN que tienen la propiedad de cambiar de posición dentro del genoma, por tal causa también reciben el nombre de elementos genéticos móviles. Por tanto, cuando cambian de posición y abandonan el lugar en el que estaban, en ese sitio, se produce un deleción o pérdida de bases. Si el elemento transponible estaba insertado en el interior de un gen, puede que se recupere la función de dicho gen. De igual forma, si el elemento genético móvil al cambiar de posición se inserta dentro de un gen se produce una adición de una gran cantidad de nucleótidos que tendrá como consecuencia la pérdida de la función de dicho gen. Por consiguiente, los elementos genéticos transponibles producen mutaciones. Su existencia fue propuesta por Barbara McClintock (1951 a 1957) en el maíz. Sin embargo, su existencia no se demostró hasta mucho más tarde en bacterias. En el fenómeno de la transposición no se ha encontrado una relación clara entre la secuencia de la sede donadora (lugar en el que está el transposón) y la sede aceptora (lugar al que se incorpora el transposón). Algunos transposones muestran una preferencia por una determinada región (zona de 2000 a 3000 pares de bases), pero dentro de ella parecen insertarse al azar. En Bacterias existen dos tipos de transposones: Transposón Simple, Secuencia de Inserción o Elemento de Inserción (IS): los transposones simples contienen una secuencia central con información para la transposasa y en los extremos una secuencia repetida en orden inverso. Esta secuencia repetida en orden inverso no es necesariamente idéntica, aunque muy parecida. Cuando un transposón simple se integra en luna determinado punto del ADN aparece una repetición directa de la secuencia diana (5-12 pb).

Transposón Compuesto (Tn): contienen un elemento de inserción (IS) en cada extremo en orden directo o inverso y una región central que además suele contener información de otro tipo. Por ejemplo, los Factores de transferencia de resistencia (RTF), poseen información en la zona central para resistencia a antibióticos (cloranfenicol, kanamicina, tetraciclina, etc.). Tanto los elementos IS como los transposones compuestos (Tn) tienen que estar integrados en otra molécula de ADN, el cromosoma principal bacteriano o en un plasmidio, nunca se encuentran libres. Los transposones fueron descubiertos por Barbara McClintock (entre 1951 y 1957) en maíz, sin embargo, cuando postuló su existencia la comunidad científica no comprendió adecuadamente sus trabajos. Años más tarde, ella misma comparó los "elementos controladores" que había descrito (elementos cromosómicos transponibles) de maíz con los transposones de los plasmidios. Sus trabajos recibieron el Premio Nobel en 1983. Dentro de las familias de elementos controladores de maíz se pueden distinguir dos clases: Los elementos autónomos: capaces de escindirse de la sede donadora y transponerse. Los elementos no autónomos: son estables, y solamente se vuelven inestables en presencia de los autónomos en posición trans. En el sistema Ac-Ds (Activador-Disociación) estudiado por McClintock, Ac es el elemento autónomo y Ds es el elemento no autónomo. Además del sistema Ac-Ds en maíz se han descrito otros sistemas como el Mu (Mutador), sistema Spm (Supresor-Mutador), sistema R-stippled y sistema MrRm. También se han encontrado transposones en otras especies de plantas, tales como en la "boca de dragón" o "conejito" (Anthirrhinum majus), en Petunia y en soja (Glycine max). En mamíferos se conocen tres clases de secuencias que son capaces de transponerse o cambiar de posición a través de un ARN intermediario: Retrovirus endógenos: semejantes a los retrovirus, no pueden infectar nuevas células y están restringidos a un genoma, pero pueden transponerse dentro de la célula. Poseen largas secuencias repetidas en los extremos (LTR), genes env (con información para la proteína de la cubierta) y genes que codifican para la trasncriptasa inversa, como los presentes en retrovirus. Retrotransposones o retroposones: carecen de LTR y de los genes env (con información para la proteína de la cubierta) de retrovirus. Contienen genes para la transcriptasa inversa y pueden transponerse. Tienen una secuencia rica en pares A-T en un extremo. Un ejemplo, son los elementos LINE-1 (elementos largos dispersos) en humanos y ratones. Retropseudogenes: carecen de genes para la transcriptasa inversa y por consiguiente son incapaces de transponerse de forma independiente, aunque si pueden cambiar de posición en presencia de otros elementos móviles que posean información para la trasncriptasa inversa. Poseen una región rica en pares A-T en un extremo y los hay de dos tipos: Pseudogenes procesados: están en bajo número de copias y derivan de genes transcritos por la ARN Polimerasa II, siendo genes que codifican para polipéptidos. Estos pseudogenes procesados carecen de intrones. SINES (elementos cortos dispersos): están en alto número de copias en mamíferos. Dos ejemplos son la secuencia Alu de humanos y B1 de ratón, que derivan de genes transcritos por la ARN polimerasa III utilizando un promotor interno.

La secuencia Alu es la más abundante en el genoma humano, existiendo 750.000 copias dispersas por el genoma, aproximadamente existe una copia cada 4000 pb. Esta secuencia posee un contenido relativamente alto en (G+C) y presenta una elevada homología (70-80%) con la secuencia B1 de ratón. Se la denomina secuencia Alu por poseer en su interior una diana para la endonucleasa de restricción Alu. Las secuencias Alu humanas tienen alrededor de 280 pb y están flanqueadas por repeticiones directas cortas (6-18 pb). Una secuencia típica Alu es un dímero repetido en tandem, la unidad que se repite tiene un tamaño aproximado de 120 pb y va seguida de una corta secuencia rica en pares A-T. Sin embargo, existe una asimetría en las unidades repetidas, de manera que la segunda unidad contiene una secuencia de 32 pb ausente en la primera. Las unidades repetidas de la secuencia Alu muestran un elevado parecido con la secuencia del ARN 7SL, un componente que juega un papel importante en el transporte de las proteínas a través de la membrana del retículo endoplasmático. La mayoría de las mutaciones son recesivas debido a que la mayor parte de los genes codifica para enzimas. Si un gen es inactivado la reducción en el nivel de actividad de la enzima puede no ser superior al 50% ya que el nivel de transcripción del gen remanente puede aumentarse por regulación en respuesta a cualquier aumento en la concentración del sustrato. Asimismo, la proteína en si misma puede estar sujeta a regulación (por fosforilación, por ejemplo) de tal forma que su actividad pueda ser aumentada para compensar cualquier falta en el número de moléculas. En cualquier caso, a menos que la enzima controle la velocidad del paso limitante en la ruta bioquímica, una reducción en la cantidad de producto puede no importar. Mutaciones en el gen que codifica para la enzima fenilalanina hidroxilasa, la cual convierte el aminoácido fenilalanina a tirosina, causan determinada enfermedad. Si un individuo es homocigota para alelos que eliminen completamente cualquier actividad de esta enzima, la fenilalanina no podrá ser metabolizada y aumentará sus niveles en sangre hasta un punto en el cual comienza a ser dañina para el cerebro en desarrollo. Es de rutina determinar esta condición en los recién nacidos mediante el análisis de una pequeña gota de sangre (Test Guthrie). Este estudio ha revelado que existen pocas personas con una condición conocida como Hiperfenilalaninemia Benigna. Estos individuos tienen niveles moderadamente altos de fenilalanina en sangre. Sus niveles de fenilalanina hidroxilasa constituyen aproximadamente el 5% del normal. A pesar de esto, son aparentemente perfectamente saludables y no sufren de las anormailidades cerebrales causadas por la falta total de la actividad enzimática. Se entiende por mutaciones dominantes: Haploinsuficiencia: en este caso, la cantidad de producto de un gen no es suficiente para que el metabolismo sea el normal. Quizás la enzima producida sea la responsable de regular la velocidad del paso limitante en una reacción de una ruta metabólica. La telangiectasia hemorrágica hereditaria es una displasia vascular autosómica dominante que lleva a telangiectasias y malformaciones arteriovenosas de la piel, mucosas y vísceras, provocando ocasionalmente la muerte por sangrados incontrolados. Está causada por una mutación en el gen ENG, que codifica para la endoglina, proteína receptora del factor beta transformante de crecimiento (TGFbeta). Quizás el TGF-beta no sea capaz de ejercer un efecto suficiente en las células cuando sólo está presente la mitad de la cantidad normal del receptor. Efecto dominante negativo: ciertas enzimas tiene una estructura multimérica (compuesta por varias unidades) y la inserción de un componente defectuoso dentro de esa estructura puede destruir la actividad de todo el complejo. El

producto de un gen defectuoso, entonces, interfiere con la acción del alelo normal. Ejemplos de este efecto son las mutaciones que causan la osteogénesis imperfecta y ciertos tumores intestinales. Ganancia de función: es imposible imaginar que por una mutación un gen pueda ganar una nueva actividad, pero quizá el sitio activo de una enzima pueda ser alterado de tal forma que desarrolle especificidad por un nuevo sustrato. Ejemplos en genética humana de genes con 2 alelos tan diferentes son raras pero un ejemplo está dado por el locus ABO. La diferencia entre los loci A y B está determinada por 7 cambios nucleotídicos que llevaron a cambios en 4 aminoácidos. Probablemente sólo uno de estos cambios es responsable del cambio en especificidad entre las enzimas alfa-3-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa (A) y alfa-3-Dgalactosiltransferasa. También hay muchos ejemplos de la evolución humana donde muchos genes se han duplicado y en consecuencia han divergido en sus especificidades por el sustrato. En el cromosoma 14 hay un pequeño grupo de 3 genes relacionados, alfa-1-antitripsina (AAT), alfa-1-antiquimotripsina (ACT) y un gen relacionado que ha divergido de tal forma que probablemente ya no sea funcional. Las relaciones estructurales entre AAT y ACT son muy obvias y ambos son inhibidores de proteasas, pero ahora claramente cumplen roles levemente diferentes debido a que tienen diferentes actividades contra un rango de proteasas y están bajo una regulación diferente. Dominancia a nivel organísmico pero recesividad a nivel celular: algunos de los mejores ejemplos de esto se encuentran en el área de la genética del cáncer. Un ejemplo típico sería el de un gen supresor de tumor como en el retinoblastoma. Las tasas de mutación han sido medidas en una gran variedad de organismos. La cantidad de mutaciones tiene relación con el tipo de enzima involucrada en la copia del material genético. Esta enzima (ADN o ARN Polimerasa, según el caso) tiene distintas tasas de error y esto incide directamente en el número final de mutaciones. A pesar de que la incidencia de las mutaciones es relativamente grande en relación con el número de organismos de cada especie, la evolución no depende solo de las mutaciones que surgen en cada generación, sino de la interacción de toda esta acumulación de variabilidad con la selección natural y la derivación genética durante la evolución de las especies. Las mutaciones pueden considerarse patológicas o anormales, mientras que los polimorfismos son variaciones normales en la secuencia del ADN entre unos individuos a otros y que superan el uno por ciento en la población, por lo que no puede considerarse patológico. La mayoría de los polimorfismos proceden de mutaciones silentes. Las mutaciones son la materia prima de la evolución. La evolución tiene lugar cuando una nueva versión de un gen, que originalmente surge por una mutación, aumenta su frecuencia y se extiende a la especie gracias a la selección natural o a tendencias genéticas aleatorias (fluctuaciones casuales en la frecuencia de los genes). Antes se pensaba que las mutaciones dirigían la evolución, pero en la actualidad se cree que la principal fuerza directora de la evolución es la selección natural, no las mutaciones. No obstante, sin mutaciones las especies no evolucionarían. La selección natural actúa para incrementar la frecuencia de las mutaciones ventajosas, que es como se produce el cambio evolutivo, ya que esos organismos con mutaciones ventajosas tienen más posibilidades de sobrevivir, reproducirse y transmitir las mutaciones a su descendencia.

La selección natural actúa para eliminar las mutaciones desventajosas; por tanto, está actuando continuamente para proteger a la especie de la decadencia mutacional. Sin embargo, la mutación desventajosa surge a la misma velocidad a la que la selección natural la elimina, por lo que las poblaciones nunca están completamente limpias de formas mutantes desventajosas de los genes. Esas mutaciones que no resultan ventajosas pueden ser el origen de enfermedades genéticas que pueden transmitirse a la siguiente generación. La selección natural no actúa sobre las mutaciones neutrales, pero las mutaciones neutrales pueden cambiar de frecuencia por procesos aleatorios. Existen controversias sobre el porcentaje de mutaciones que son neutrales, pero generalmente se acepta que, dentro de las mutaciones no neutras, las mutaciones desventajosas son mucho más frecuentes que las mutaciones ventajosas. Por tanto, la selección natural suele actuar para reducir el porcentaje de mutaciones al mínimo posible; de hecho, el porcentaje de mutaciones observado es bastante bajo. La hipermutación somática (o SHM, por sus siglas en inglés) es un mecanismo celular, que forma parte del modo en cómo se adapta el sistema inmune a nuevos elementos extraños (por ejemplo bacterias). Su función es diversificar los receptores que usa el sistema inmunitario para reconocer elementos extraños (antígeno) y permite al sistema inmune adaptar su respuesta a las nuevas amenazas que se producen a lo largo de la vida de un organismo. La hipermutación somática implica un proceso de mutación programada que afecta a las regiones variables de los genes de inmunoglobulina. A diferencia de muchos otros tipos de mutación, la SHM afecta solo a células inmunitarias individuales y sus mutaciones, por lo tanto, no se trasmiten a la descendencia. En general, polimorfismo describe múltiples y posibles estados de una única propiedad. En biología, un polimorfismo genético son los múltiples alelos de un gen entre una población, normalmente expresados como diferentes fenotipos (p.e. el color de la piel es un polimorfismo). El polimorfismo genético hace referencia a la existencia en una población de múltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población. Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora y que producen cambios importantes en la estructura de la proteína o en el mecanismo de regulación de la expresión, pueden traducirse en diferentes fenotipos (por ejemplo, el color de los ojos). Un polimorfismo puede consistir en la sustitución de una simple base nitrogenada (por ejemplo, la sustitución de una A (adenina) por una C (citosina) o puede ser más complicado (por ejemplo, la repetición de una secuencia determinada de ADN, donde un porcentaje de individuos tenga un determinado número de copias de una determinada secuencia). Los cambios poco frecuentes en la secuencia de bases en el ADN no se llaman polimorfismos, sino más bien mutaciones. Para que verdaderamente pueda considerarse un polimorfismo, la variación debe aparecer al menos en el 1% de la población. Un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP (Single Nucleotide Polymorphism, pronunciado esnip) es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G)) de una secuencia del genoma. Sin embargo, algunos autores consideran que cambios de unos pocos nucleotidos, como también pequeñas inserciones y deleciones (indels) pueden ser

consideradas como SNP, donde el término Polimorfismo de nucleótido simple es más adecuado. Una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la población para ser considerada como un SNP. Los SNP constituyen hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 1,300 bases en promedio, a lo largo del genoma humano. Dos tercios de los SNP corresponden a la sustitución de una citosina (C) por una timina (T). Estas variaciones en la secuencia del ADN pueden afectar a la respuesta de los individuos a enfermedades, bacterias, virus, productos químicos, fármacos, etc. Los SNP que se localicen dentro de una secuencia codificante pueden modificar o no la cadena de aminoácidos que producen, se llama SNP no-sinónimos los primeros y SNP sinónimo (o mutación silenciosa) a los segundos. Los SNP que se encuentren en regiones no codificantes pueden tener consecuencias en el proceso de traducción, sobre todo en procesos como el splicing, la unión de factores de transcripción o modificando la secuencia de ARN no codificante. Debido a que los SNP no cambian mucho de una generación a otra, es sencillo seguir su evolución en estudios de poblaciones. También se utilizan en algunos tipos de pruebas genéticas y su estudio es de gran utilidad para la investigación médica en el desarrollo de fármacos. Los SNP se consideran una forma de mutación puntual que ha sido lo suficientemente exitosa evolutivamente para fijarse en una parte significativa de la población de una especie. Un método extendido para la detección de SNP es el de polimorfismo en la longitud de fragmentos de restricción (SNP-RFLP). Si un alelo contiene un punto de reconocimiento para una enzima de restricción mientras que otro no, la digestión de los dos alelos genera fragmentos de diferente longitud. Si no existe este punto discriminatorio para la enzima de restricción, a menudo puede introducirse mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR). En biología molecular, el término polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción o RFLP (del inglés Restriction Fragment Length Polymorphism) se refiere a secuencias específicas de nucleótidos en el ADN que son reconocidas y cortadas por las enzimas de restricción (también llamadas endonucleasas de restricción) y que varían entre individuos. Las secuencias de restricción presentan usualmente patrones de distancia, longitud y disposición diferentes en el ADN de diferentes individuos de una población, por lo que se dice que la población es polimórfica para estos fragmentos de restricción. La técnica RFLP se usa como marcador para identificar grupos particulares de personas con riesgo a contraer ciertas enfermedades genéticas, en ciencia forense, en pruebas de paternidad y en otros campos, ya que puede mostrar la relación genética entre individuos. El ADN de un individuo se extrae y se purifica. El ADN purificado puede ser amplificado usando la técnica molecular Reacción en cadena de la polimerasa o PCR (del inglés Polymerase Chain Reaction), luego tratado con enzimas de restricción específicas para producir fragmentos de ADN de diferentes longitudes. Los fragmentos de restricción se separan mediante electroforesis en geles de acrilamida. Esto proporciona un patrón de bandas que es único para un ADN en particular. Cuando un RFLP normalmente se asocia con una enfermedad de origen genético, la presencia o ausencia de éste puede usarse a modo de consejo sobre el riesgo de desarrollar o transmitir la enfermedad.

La suposición es que el gen en el que los investigadores están realmente interesados está localizado tan cerca del RFLP que su presencia puede servir como indicador de la alteración en el gen. A veces, un RFLP en particular puede estar asociado con el alelo sano. Por esto es esencial examinar no sólo al paciente, sino a todos los miembros de la familia que sea posible. Las pruebas más útiles para tales análisis son las asociadas a una única secuencia del ADN; esto es, una secuencia que está presente en un solo lugar del genoma. A menudo, este ADN presenta una función que es desconocida. Esto puede ser de ayuda si ha mutado libremente sin dañar al individuo. La muestra del sujeto sometido al diagnóstico hibridará con distintas longitudes de ADN digerido de diferentes personas dependiendo de los sitios de corte de la enzima que haya heredado. Una gran variedad de polimorfismos puede presentarse en la población, obteniendo una gran colección de alelos. Algunas personas serán homocigotos y presentarán una única banda, otros serán heterocigotos y presentarán una banda distinta por cada alelo. El pedigree muestra la herencia del marcador RFLP a través de tres generaciones en una sola familia. Si, por ejemplo, cada persona que heredó el alelo RFLP 2 tuviera también cierto desorden heredado, y ninguno de los que carecieran del alelo tuviera la afección, deduciríamos que el gen de la enfermedad está ligado de manera muy próxima al RFLP. Si los padres decidieran tener otro hijo, un test prenatal podría revelar si el niño presentaría la enfermedad. Pero destacar que el cruzamiento durante la formación de los gametos podría mover el marcador RFLP al alelo sano. Por esto, a mayor distancia entre el RFLP y el locus del gen, disminuye la probabilidad de un diagnóstico preciso. La cartografía genética es una disciplina de la genética que, mediante varias técnicas, busca asignar a los distintos genes de un genoma su lugar físico en aquél. Existen dos variantes fundamentales de mapas: los genéticos, definidos mediante unidades de frecuencia de recombinación, y los físicos, en los que las distancias entre loci se expresan en unidades de distancia en nucleótidos. Tras los estudios de genética clásica sobre la transmisión de caracteres independientes por parte de Mendel que condujeron en el siglo XIX a la formulación de sus leyes, otros investigadores, William Bateson y R. C. Punnet, encontraron en 1911 una desviación a este tipo de herencia al estudiar la segregación de cruzamientos entre dos líneas de flores que diferían en dos caracteres dados. Aunque la base física de esta peculiaridad se desconocía en la época, dicha anomalía se debe a que aquellos caracteres se encontraban acoplados físicamente en el cromosoma: esto es, se encontraban ligados, a diferencia de los estudiados por Mendel, que se encontraban en cromosomas distintos. De esta manera, la tasa de recombinantes producidos tras el cruce de los parentales era menor a la esperada, debido a que, por cercanía física en la hebra de ADN, la probabilidad de que se produjese un evento de recombinación, un quiasma, era pequeña, e inversamente proporcional a la distancia entre los dos loci codificantes de esos caracteres. En cambio, en el modelo inicial de Mendel, la probabilidad de recombinación, de 0,5, expresaba la transferencia aleatoria de uno u otro alelo de cada carácter debido a la transferencia al azar hacia el gameto de uno u otro cromosoma durante la meiosis. Se define recombinación meiótica como cualquier proceso meiótico que da lugar a un genotipo haploide distinto de los dos genotipos haploides cuya fusión dieron lugar a la célula meiótica diploide. Esto es, la recombinación meiótica da lugar a

recombinantes. Dicha recombinación puede proceder tanto de una segregación independiente como de una existencia de entrecruzamientos. En el caso de la segregación independiente, se observa que, al cruzar dos líneas puras, la progenie resultante es homocigótica en su totalidad. De efectuar un cruzamiento de prueba, es decir, un cruce de la primera generación filial, la F1 heterocigótica en este caso, con uno de los parentales, que es una línea pura, se obtiene una distribución genotípica en la cual el porcentaje de recombinantes es de la mitad de la progenie: existe un 25% de cada tipo recombinante. En cuanto a los recombinantes obtenidos mediante entrecruzamiento, éstos se producen mediante hechos de recombinación entre cromátides no hermanas en un lugar entre dos loci dados. Tras el entrecruzamiento, la mitad de los productos de esa meiosis son recombinantes para esos dos loci. La hibridación fluorescente in situ es una técnica que se basa en la unión selectiva de un polinucleótido de cadena sencilla y de secuencia dada (denominado sonda) a una o más zonas del genoma que posean secuencias complementarias, en una preparación de células o tejidos. Dicha unión se observa mediante un microscopio de fluorescencia o un microscopio confocal, puesto que la sonda está marcada mediante un fluorocromo. Dicha técnica se emplea sobre muestras histológicas en los que los ácidos nucleicos han sido fijados: por ejemplo, puede emplearse sobre células en estado metafásico (debido a un tratamiento previo con colchicina o colcemida) lo cual puede permitir asignar un marcador a un cromosoma concreto. No obstante, también es posible emplear la técnica sobre núcleos interfásicos. Un RFLP (denominado RFLP por el inglés restriction fragment length polimorphism, es decir, polimorfismo en la longitud del fragmento de restricción) o polimorfismo en la longitud de un fragmento de restricción representa un polimorfismo asociado generalmente a una mutación puntual en un punto determinado de un genoma. Se detecta mediante la digestión mediante enzimas de restricción de ADN genómico o bien de una ampliación producida mediante PCR previamente (en este último caso, se habla de CAPS o Cleaved Amplified Polymorphic Sequence, o polimorfismo de fragmento amplificado y digerido). Una forma de detectar dicho polimorfismo es mediante Southern blot. Para ello se digiere el ADN genómico de dos individuos con una enzima y luego se hibrida la mezcla de fragmentos resultante con una sonda marcada que hibrida en la zona de la diana que muestra polimorfismo. De este modo, puede detectarse luego el tamaño de los fragmentos generados. Las deleciones son mutaciones que ocasionan la pérdida de fragmentos de ADN. Empleando cruzamientos de mutantes, las deleciones pueden permitir la topología de una determinada secuencia. Este método permitió a Seymour Benzer definir la topología del gen, es decir, la forma en que están interconectadas sus partes. Los trastornos del espectro autista TEA, a menudo muestran síntomas obsesivos repetitivos que caracterizan al trastorno obsesivo-compulsivo TOC. La función alterada del glutamato ha sugerido un riesgo tanto para los TEA y el TOC. Teniendo en cuenta la vía metabólica común y los resultados recientes de estudios de asociación tanto en el TOC y trastornos del espectro autista, se intentó averiguar si hay antecedentes comunes moleculares en los TEA y el TOC. Se analizaron diez polimorfismos de nucleótido simple SNPs, en las regiones 9p24 y 11p12-p13 que contiene los genes del transportador de glutamato SLC1A1 y SLC1A2 y sus regiones vecinas en 175 pacientes con TEA y 216 controles, mediante PCR-secuenciación directa. La asociación más fuerte fue detectada con

rs1340513 en el gen JMJD2C en la región 9p24.1 que es el mismo SNP asociado con el autismo infantil en el proyecto genoma del autismo (2007). No se encontró asociación en la región 11p12-p13 con TEA. Curiosamente, la asociación más fuerte en el TOC se ha encontrado en rs301443 entre los genes SLC1A1 y JMJD2C en la región 9p24. Estos resultados proporcionan evidencia de un locus común posible para el TOC y los TEA en la región 9p24. Dicha área puede representar una región especial para los síntomas candidatos obsesivos repetitivos en los TEA. (Kantojarvi, Katri; Onkamo, Paivi) El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico, y los factores genéticos juegan un papel importante en su patogénesis. Los hallazgos sugieren al gen CNTNAP2 como un locus de predisposición al autismo. Se describen tres polimorfismos de nucleótido simple ubicados dentro del gen CNTNAP2 que fueron genotipados en 185 familias autistas, por reacción en cadena de polimerasa-análisis de restricción, seguido por una prueba de desequilibrio de transmisión. Los resultados muestran que una variante común no codificante rs10500171, se asocia con el aumento del riesgo para el autismo, y el haplotipo TA, rs7794745rs10500171 y haplotipo ATA, rs10244837-rs7794745-rs10500171, también mostraron evidencia de la asociación. Los resultados del estudio basado en la asociación de las familias sugirieron que el CNTNAP2 es un gen de susceptibilidad del autismo. (Li, Xiaoping; Hu, Zhengmao). Mapeos de todo el genoma han indicado la presencia de un locus de susceptibilidad del autismo dentro de la zona distal del brazo largo del cromosoma 7 (7q), en la región 7q22. Dentro de esta región es la reelina el gen candidato (RELN). RELN codifica una proteína de señalización que juega un papel fundamental en la migración de varios tipos de células neuronales y en el desarrollo de las conexiones neuronales. Dadas sus funciones en el desarrollo neurológico, informes recientes de que RELN ejerce influencias de riesgo genético para el autismo son de interés significativo. Se estudiaron 370 familias de autistas para establecer la asociación de variantes genéticas RELN con el autismo. Se incluyeron cinco polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) y una repetición de la región 5 ' no traducida (5'-UTR). Las pruebas de asociación en familias también se realizaron en cuatro SNPs adicionales en los genes PSMC2 y ORC5L. Análisis de asociación (PDT, GenoTFD, y FBAT) fueron utilizados para probar la asociación de los marcadores de un solo locus y haplotipos multilocus con autismo. La asociación más importante identificada a partir de este conjunto de datos combinados fue para la repetición de 5'-UTR. Estos análisis muestran el potencial de RELN como un importante factor de riesgo genético para el autismo. (Skaar, D.; Haines, J.) El autismo es un síndrome neurológico complejo genéticamente en el cual los déficits del lenguaje son un elemento central. Se realizaron investigaciones para identificar variantes de riesgo en el cromosoma 7, que probablemente contribuye a la etiología del autismo. Se genotiparon 2758 polimorfismos de nucleótido simple en 200 genes de la región 7q35 con la finalidad de encontrar asociación con el autismo y el lenguaje. Se encontró asociación significativa con la proteína asociada a contactina, miembro de la familia de las neurexinas, codificada por el gen CNTNAP2. Los cuatro polimorfismos de nucleótido simple en CNTNAP2 identificados: rs2710102, rs759178, rs1922892 y rs2538991. (Alarcón M; Brett A)

Los individuos con trastornos del espectro autista (TEA) tienen deficiencias en la función ejecutiva y la cognición social, siendo los varones generalmente más gravemente afectados en estas áreas que las mujeres. Debido a que el receptor de dopamina D1 (codificada por DRD1) es parte integral de los circuitos neurales, se analizó el gen DRD1 por su papel en la susceptibilidad a la TEA realizando comparaciones de casos y controles, pruebas de asociación basados en la familia, y genotipo-fenotipo (pruebas cuantitativas desequilibrio QTDT) con tres polimorfismos en DRD1, rs265981C / T, rs4532A / G y rs686T / C. Los resultados anteriores sugieren que el sistema dopaminérgico puede ser más integralmente involucrado en las familias con varones afectados que en otras familias. Por lo tanto, nuestro estudio ha sido restringido a las familias con dos o más hombres afectados (N = 112). Hubo exceso de transmisión de rs265981-C y rs4532-A en estas familias (P = 0,040, P = 0,038), con análisis de haplotipos TDT mostrando incremento de la transmisión del haplotipo CAT (P = 0,022) de las madres a hijos afectados (P = 0,013). Además, las comparaciones de casos y controles revelaron un aumento de este haplotipo de riesgo de los individuos afectados en relación con un grupo de comparación (P = 0,004). Análisis QTDT mostraron asociaciones de los alelos rs265981-C, rs4532-A, rs686-T, y el haplotipo CAT, con problemas más graves en la interacción social, mayores dificultades con la comunicación no verbal y estereotipias, en comparación con individuos con otros haplotipos. La transmisión de haplotipos en el locus DRD1 y una mayor frecuencia de un haplotipo específico en el gen DRD1, se observó en las familias en las que sólo los varones son afectados. (JA Hettinger, Liu X, CE Schwartz, Michaelis RC, JJ Holden) El autismo es un trastorno neurológico y del desarrollo y existen factores genéticos que cumplen una función muy importante en la patogénesis. Descubrimientos recientes, indican que el CNTNAP2 (CNTNAP2: Contactin Associated Protein-like 2, por sus siglas en ingles) es el locus de predisposición al autismo. En este estudio, tres polimorfismos de nucleótidos simples que se encuentran dentro del CNTNAP2, fueron genotipificados, en 185 familias que padecían autismo, mediante análisis de reacción en cadena de la polimerasa y fragmentos de restricción de longitud polimórfica, seguido de un test de desequilibrio de transmisión. Los resultados demuestran que una variante común no codificante (rs10500171) se asocia al creciente riesgo de autismo, y también tanto el haplotipo T-A (rs7794745- rs10500171, P=0,011) como el A-T-A (rs10244837- rs7794745rs10500171, P=0.032) también se asocian. Según los resultados de los estudios de asociación de base familiar, el CNTNAP2, es un gen de susceptibilidad al autismo. (Li, Xiaoping; Hu, Zhengmao; He, Yiqun; Xiong, Zhimin; Long, Zhigao; Peng, Yu; Bu, Fengxiao; Ling, Jie; Xun, Guanglei; Mo, Xiaoyun; Pan, Qian; Zhao, Jingping; Xia, Kun) El autismo es uno de los trastornos neuropsiquiátricos con mas influencia genética. Sin embargo, su base genética detallada está lejos de ser clara. Estudios de asociación amplia del genoma han revelado una serie de genes candidatos, en su mayoría relacionados con la sinaptogénesis y varios caminos neuroendocrinos. En nuestro estudio nos hemos centrado en la oxitocina (OT), el receptor de la oxitocina (OXTR), receptor de GABA gamma 3 (GABRG3), neuroligin (NLGN4X), y (RELN). Después de la autorización firmada, 90 niños autistas y 85 controles sanos fueron reclutados en el estudio. Polimorfismos de OT (rs2740204),

OXTR (rs2228485), GABRG3 (rs28431127), y NLGN4X (rs5916338) se analizaron con los fragmentos de restricción. El polimorfismo (GGC) STR en la UTR 5 'del gen RELN se genotipó utilizando análisis de fragmentos. La única asociación significativa en los niños autistas se halla con el mayor número de repeticiones CGG en el gen RELN (P = 0,001) que explica los niveles más bajos posibles de RELN en la sangre y cerebro de los pacientes autistas. (Kelemenova, Silvia; Schmidtova, Eva; Ficek, Andrej; Celec, Peter; Kubranska, Aneta; Ostatnikova, Daniela) Muchos estudios han sugerido que el autismo puede estar asociado con anomalías metabólicas en el folato / vía de la homocisteína, que participa en la metilación del ADN, alterando la expresión génica. Uno de los polimorfismos más importantes de esta vía es C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa, ya que el alelo T se asocia con una disminución de la actividad enzimática. Se evaluó la asociación entre el polimorfismo C677T y los trastornos del espectro autista a través de un estudio caso - control. Además, se analizó la influencia de este polimorfismo, relativa a determinados comportamientos autistas, como los movimientos del cuerpo complejos, auto-lesiones y evitación de la mirada de acuerdo con la Entrevista Diagnóstica del Autismo-Revisada. El análisis se realizó con 151 niños con trastorno del espectro autista idiopático y 100 niños sanos del grupo control. La frecuencia del alelo T fue de 0,56 para el grupo de casos y de 0,35 para el grupo control. La distribución genotípica demostró la asociación entre el alelo T y los comportamientos seleccionados. (Santos, Pollyanna Almeida Costa dos; Longo, Dânae; Brandalize, Ana Paula Carneiro; Schüler-Faccini, Lavínia) La dopamina beta-hidroxilasa sérica (DßH) se cree interviene en el funcionamiento de dos neurotransmisores: la dopamina y la norepinefrina. En vista de que estudios previos mostraron que los niños con autismo en algunas familias tenían niveles bajos de DßH en la sangre, un grupo de investigadores (Robinson y col., 2001) estudiaron el gen que produce la DßH como un gen candidato potencial. Estos investigadores estudiaron versiones del gen DßH en familias con dos o más hermanos con autismo. Aunque no encontraron que los hermanos con autismo compartieran una versión específica del gen más comúnmente de lo que se habría esperado por azar, sí encontraron que las madres de niños con autismo tenían un tipo específico de gen DßH (llamado variación 'DßH–') más comúnmente que madres de niños sin autismo. La variación 'DßH–' está asociada con niveles sanguíneos de actividad enzimática DßH más bajos que el promedio. Estos investigadores teorizaron que este nivel enzimático reducido podría crear alteraciones en el útero durante el embarazo, las cuales quizás influenciarían el desarrollo de autismo en algunas familias cuando se combinaban con otros factores genéticos no conocidos. El gen DßH también es un candidato interesante porque se encuentra próximo a un gen en el cromosoma 9 que causa esclerosis tuberosa. La esclerosis tuberosa ha sido descrita asociada con el autismo en ocasiones. Como se mencionó atrás, el gen transportador de serotonina ha sido considerado un buen candidato para el autismo, y se ha estudiado de manera extensiva. Desafortunadamente, hasta ahora las investigaciones no han revelado asociaciones consistentes entre las diferentes versiones del gen transportador de serotonina y el autismo. Por ejemplo, varios investigadores han estudiado variaciones en una región cercana al gen transportador de serotonina, llamada 'región reguladora'. Las regiones reguladoras influencian la actividad de los genes, y por lo tanto

pueden estar implicadas en las causas de trastornos genéticos si no funcionan de manera adecuada. Algunos investigadores (Cook y col., 1997) encontraron una asociación entre un tipo de variación en esta región y el autismo. Otros investigadores (Klauck y col., 1997; Yirmiya y col., 2001) encontraron una asociación entre una variación diferente en esta región y el autismo. Otros grupos (Maestrini y col., 1999; Zhong y col., 1999; Persico y col., 2000) no encontraron asociación alguna entre las variaciones en esta región y el autismo. Los científicos que trabajan en el estudio de otros tipos de variaciones en regiones diferentes del gen transportador de serotonina no han hallado asociaciones significativas entre las variaciones del gen y el autismo (Cook y col., 1997; Klauck y col., 1997; Maestrini y col., 1999). Aunque estos resultados diferentes son confusos, reflejan la complejidad del estudio genético del autismo. Se requieren investigaciones adicionales para comprender mejor qué papel, si existe alguno, puede ejercer el gen transportador de serotonina en el desarrollo del autismo. (Cook y col., Klauck y col., Zhong y col., Maestrini y col., Persico y col., Tordjman y col., Yirmiya y col.) El fascículo arqueado es un grupo de fibras de materia blanca que cumple un rol importante en el lenguaje. En este estudio, se utilizo la tractografía por tensores de difusión (DTI, por su sigla en ingles) para deducir la integridad de la material blanca en el fascículo arqueado en un grupo de sujetos con autismo y en un grupo de individuos de control de misma edad, lateralidad manual, CI y tamaño de cabeza. El fascículo arqueado de cada sujeto fue automáticamente extraído gracias a través de un diagnostico por imágenes, utilizando un nuevo algoritmo de segmentación DTI volumétrico. Los resultados mostraron un aumento en la difusividad de pensamiento (MD por sus siglas en ingles) en el grupo con autismo, debido en su mayoría a un aumento en la difusividad radial (DR). Un test sobre la lateralización de las medidas DTI demostraron que la MD y la anisotropía fraccional (FA) eran menos lateralizada en el grupo con autismo. Estos resultados indicaron que la macroestructura de materia blanca en el fascículo arqueado es afectada por el autismo y que la especialización del lenguaje manifiesto en el arqueado izquierdo en sujetos sanos no es igual de evidente que en el autismo, el cual podría relacionarse con un funcionamiento pobre del lenguaje. (Jönsson, Erik G.; von Gertten, Christina; Gustavsson, J. Petter; Yuan, Qiu-Ping; Lindblad-Toh, Kerstin; Forslund, Kaj; Rylander, Gunnar; Mattila-Evenden, Marja; Åsberg, Marie; Schalling, Martin) Los investigadores en busca de una base genética para el autismo han aprendido que diferentes genes pueden ser responsables de causar el autismo en niños que en niñas. Además, otros genes pueden jugar un papel en la forma de aparición temprana del trastorno del desarrollo y en la regresión verificado recientemente, o de aparición tardía, el tipo de autismo de acuerdo con los investigadores de la Universidad de Washington. El nuevo estudio se publica en la edición online de la revista Molecular Genetics, y proporciona nueva evidencia para la idea de que múltiples genes contribuyen al autismo. El equipo de investigación, está encabezado por Gerard Schellenberg, Wijsman Ellen, un profesor de investigación de UW de la genética médica y Geraldine Dawson, director de Autismo del UW Center. "Es muy poco probable que sólo hay un gen responsable de autismo", dijo Schellenberg. "No puede ser de cuatro a seis genes principales y otros 20 a 30 que podrían contribuir al autismo en menor grado. "Si una persona sólo tiene tres variantes de alto riesgo de estos genes, podría significar una forma menos severa

de autismo. Y debido a que el autismo es más raro en las mujeres, que puede tomarse más genes de riesgo para una mujer de tener autismo. También existe la posibilidad de que podría haber una diferencia biológica en el autismo de las mujeres que en los varones ", dijo. "Lo que es significativo es que hemos encontrado evidencia de dos subtipos genéticos del autismo, masculino versus femenino y temprano versus inicio tardío", agregó Geraldine Dawson, profesor de psicología. "Esta es una pieza crítica de información. Con la investigación de enfermedades de Alzheimer, un gran avance fue la segregación de las formas de aparición tardía y temprana de la enfermedad, lo que condujo a importantes descubrimientos genéticos. "Schellenberg dijo que el estudio se le ocurrió "fuerte apoyo" a un gen del autismo en el cromosoma 7 y "menos, pero las evidencias aún imperiosa" de los genes en los cromosomas 3, 4 y 11. Estos resultados confirman algunos datos de estudios previos, en particular con el cromosoma 7. La búsqueda de los genes del autismo es parte de un esfuerzo a largo plazo del Centro de Autismo para descubrir las causas genéticas y neurobiológicas del autismo. Para encontrar las regiones del genoma que contienen genes humanos autismo, los investigadores escanearon el ADN de 169 familias que tenían al menos dos hermanos que cumplían los criterios estrictos para el autismo. Ellos también se exploran el ADN de otras 54 familias que, además de contar con personas con autismo estrictamente definidos, los miembros también se incluye que había formas menos graves del trastorno, como el síndrome de Asperger. "Hemos estado trabajando casi 10 años para llegar a este punto", dijo Schellenberg. "Si podemos encontrar y confirmar que un determinado gen está implicado en el autismo el campo va a explotar. Tenemos que encontrar un gen para que la biología molecular puede ser definido y podemos entender lo que está dentro del autismo. Hasta que eso ocurra, estamos bailando en el exterior. "Dawson dijo que los investigadores están buscando los genes de susceptibilidad del autismo, los que aumentan el riesgo de una persona autista consiguiendo, al igual que hay genes que aumentan las posibilidades de contraer cáncer de mama. "Una vez descubrimos estos genes de susceptibilidad, inmediatamente puede examinar a los bebés para identificar personas en riesgo temprano en la vida. La identificación temprana puede conducir a la intervención temprana, que podría tener un efecto mucho más dramático. "Además, cuando un gen se descubre, descubre la biología subyacente del autismo a nivel molecular. Una vez que entender la biología se puede desarrollar una estrategia de prevención, incluidos los enfoques médicos. La investigación genética es una buena estrategia para finalmente diseñar tratamientos médicos efectivos para el autismo ", dijo. (Gerard Schellenberg, Ellen Wijsman, Geraldine Dawson) El polimorfismo Ts65Dn (TS) se presenta en varios ratones con características fenotípicas del síndrome de Down en humanos, entre ellas una expresión creciente en el cerebro de la proteína precursora de amiloide-beta (AbetaPP) y la presencia de los trastornos cognitivos. La señalización aberrante del N-metil-D-aspartato (NMDA) se ha sospechado en ratones TS, debido a un deterioro de la generación de la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo. La memantina, un antagonista del receptor NMDA no competitivo aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada y grave, es utilizada para normalizar la LTP y mejorar la cognición en ratones transgénicos con los niveles cerebrales de AbetaPP alta y de la proteína amiloide-beta. Recientemente se ha demostrado que las inyecciones de memantina en los ratones TS en una prueba de

condicionamiento del miedo ha sido satisfactoria en cuanto a los resultados si se realiza en el momento agudo. Aquí mostramos que el tratamiento oral de ratones TS con una dosis clínicamente relevantes de memantina (30 mg / kg / día durante 9 semanas) mejora el aprendizaje espacial en la tarea de laberinto de agua y reduce ligeramente los niveles cerebrales de AbetaPP. También se encontró que los ratones TS exhibieron un recuento reducido significativamente de células granulares y vesiculares del transportador-1 (VGLUT1) de glutamato en comparación con ratones control. Después del tratamiento con memantina, los niveles de hipocampo VGLUT1 aumentaron significativamente, llegando a los niveles observados en los animales tratados y controles. Memantina no afectó significativamente la densidad de células granulares. Estos datos indican que la memantina puede normalizar la existencia de anormalidades fenotípicas en ratones TS, muchos de los cuales - como el deterioro cognitivo - también están asociados con el síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. (Rueda N, Llorens-Martín M, Flórez J, Valdizán E, Banerjee P, Trejo JL, Martínez-Cué C.) Los trastornos del espectro autista (TEA) se caracterizan por la alteración en las interacciones sociales, el déficit de comunicación, limitación de intereses y conductas repetitivas. Un papel potencial para la disfunción inmune se ha sugerido en la ASD. Para probar esta hipótesis, investigamos las pruebas de aptitud diferencial de citocinas en muestras de plasma obtenidas entre los 2 a 5 años de edad, los niños con TEA en comparación a los niños con la misma edad con desarrollo típico (TD) y los niños con discapacidades del desarrollo que no sea autista (DD). Los participantes fueron reclutados como parte de la población CARGO base de caso-control (Childhood Autism Los riesgos de la Genética y Medio Ambiente) de estudio, y contó con 97 participantes con un diagnóstico confirmado con el uso de las evaluaciones estándar (criterios DSM IV y ADOS, ADI-R), 87 controles TD, y 39 controles DD. El plasma fue aislado y la producción de citoquinas fue evaluada por análisis multiplex de Luminex (TM). Las observaciones indican un aumento significativo en los niveles plasmáticos de una serie de citocinas, como IL-1beta, IL-6, IL-8 e IL-12 en el grupo de TEA en comparación con los controles de TD (p o = 15 (test exacto de Fisher (dos lados) chi2 = 11,818, df = 1, P = 0,0003) eran mas frecuentes en los individuos de control. Muy parecido con los portadores de (AGG)n > o = 15 (CP = 0,176 IC 95%: 0,060-0,520) eran mas frecuentes en el mismo grupo. Estos resultados sostienen que los alelos (AGG)n > o = 15 podrían ser factores protectores contra la esquizofrenia y por lo tanto sugieren una posible relación con el gen GDNF en la responsabilidad genética para la enfermedad. (Devor, E. J.; Dill-Devor, R. M.; Magee, H. J.) Se ha establecido que las citocinas desempeñan un rol critico en la regulación del SNC (sistema nervioso central) y estudios recientes indicaron que las disfunciones de las citocinas anti-inflamatorias (IL-1beta, IL-6, y TNF-alfa) y pro-inflamatorias (IL-1RA y IL-10) podrían involucrarse en la patofisiología de la esquizofrenia. Estudios previos reportaron que polimorfismos funcionales en algunos genes de citocina podrían tener un importante efecto regulador en algunos sistemas. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue explorar el posible rol de los polimorfismos repetidos IL-1beta -511C/T y IL-1RA (86bp)(n) en la esquizofrenia. Se llevo a cabo un estudio de asociación de caso y control en el cual se compararon frecuencias genotípicas y alelicas en 346 sujetos (169 pacientes con esquizofrenia y 177 voluntarios sanos que no se relacionaban). Las frecuencias de IL-1beta -511C y IL1RA alelo 1 (86bp)(4) eran significativamente mayores en pacientes con esquizofrenia que en los individuos de control (IL-1beta -511 P=0,047; IL-1RA (86bp)(n) P=0,002). Además, nuestra información demostró un efecto protector por parte del alelo IL-1RA 2 (86bp)(2) contra la esquizofrenia (CP=0,59 ; IC 95%: 0,388-0,910; P=0,016) y aumento mediante la presencia concomitante del IL-1beta -511T (CP=0,48; IC 95%: 0,30-0,76; P=0,002). Nuestros descubrimientos sostienen la hipótesis que sostiene que cambios determinados genéticamente en la regulación del metabolismo IL-1 podría contribuir con la patogénesis de la esquizofrenia confirmando el rol que desempeñan el conjunto de genes IL-1 en la susceptibilidad de desarrollar la enfermedad. (Jönsson, Erik G.; Nöthen, Markus M.; Gustavsson, J. Petter; Berggård, Cecilia; Bunzel, Roland; Forslund, Kaj; Rylander, Gunnar; Mattila-Evenden, Marja; Propping, Peter; Åsberg, Marie; Sedvall, Göran) El dominio PDZ y LIM con proteína 5 (PDLIM5) contiene un dominio PDZ (densidad post-sinaptica-95/discos largos/zona ocludens-1) y tres dominios LIM (Lin-11, Isl-1, and Mec-3), y también se conoce como Enigma homologa (EH) de la proteína del dominio LIM o proteína Lim. Análisis de la micromatriz de ADN en autopsias de cerebros de pacientes esquizofrénicos indicaron una regulación por incremento del nivel de ARNm del PDLIM5, y Horiuchi y colegas, indicaron que

dos polimorfismos de nucleótido simples (PNS) (rs2433320 y rs2433322) en la región 5´ del gen 5 del dominio PDZ y LIM (PDLIM5) se asociaba significativamente con la esquizofrenia. Por el otro lado, Kato y colegas, no indicaron asociaciones entre la esquizofrenia y en diferentes muestras. En este estudio, genotipificamos 5 PNS (incluyendo rs2433320 y rs2433322) cubriendo PDLIM5 en 507 pacientes con esquizofrenia y 530 individuos de control. A pesar de que rs2433320 fue negativa en nuestras muestras, rs2433322 mostro frecuencias diferentes significativas entre los casos y los individuos de control (P=0,000010). Además, se observo una relación de desequilibrio alta entre rs2433320 y rs2433322 (D'=0,880), y los haplotipos construidos de los dos polimorfismos se asociaban significativamente con la esquizofrenia (global P=0,00019, inclusive después de la corrección de Bonferroni). Nuestros resultados demostraron evidencias que sostienen que PDLIM5 es un gen susceptible para el desarrollo de la esquizofrenia. (Auerbach, Judith G.; Benjamin, Jonathan; Faroy, Michal; Geller, Vadim; Ebstein, Richard) El gen sialiltransferasa 8b (SIAT8B) se encuentra en el 15q26, región susceptible para la esquizofrenia y el trastorno bipolar. La proteína que codifican estos genes desempeñana un rol importante en el desarrollo neuronal y en la síntesis de acido sialico en las moléculas de adhesión celular neural (MACN). Estudios previos indicaron que la región promotora de SIAT8B se asocia con la esquizofrenia. Por lo tanto, llevamos a cabo un estudio de asociación con 643 pacientes con esquizofrenia que no se relacionaban y 527 sujetos sanos que tampoco se relacionaban. A pesar de que nuestros resultados difirieron de aquellos estudios anteriores, rs3759915, también situado en la región promotora de SIAT8B, mostro una asociación significativa con la esquizofrenia (P=0,0036). Además, los haplotipos construidos de rs3759915 y otros dos polimorfismos, reportaron en el estudio anterior (rs3759914 y rs3759916, también situados en la región promotora de SIAT8B) el cual se situaba en el mismo bloque LD, se asociaban significativamente con la esquizofrenia (global P=0,0000050). Nuestros descubrimientos indicaron que SIAT8B podría ser un gen candidato susceptible de desarrollar esquizofrenia y también proporciona evidencias de la importancia potencial de los genes polisacáridos sintéticos en la etiología de la esquizofrenia. (Kent, Lindsey; Middle, Fiona; Hawi, Ziarah; Fitzgerald, Michael; Gill, Michael; Feehan, Cathy; Craddock, Nick) La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial que se caracteriza por elementos múltiples genéticos susceptibles. El gen humano KIF2 representa un ortólogo del gen murino Kif2a, el cual desempeña un rol importante en la transportación de varias organelas membranosas y proteínas complejas en microtubulos. Para examinar si este gen se involucra con la etiología de la esquizofrenia, llevamos a cabo un test de desequilibrio de transmisión con una cohorte de muestras de familias afectadas para evaluar si había alguna asociación. A pesar de que no detectamos ningún resultado positivo en marcadores únicos, un haplotipo común de 2 PNS (rs2289883/rs464058, G/A) demostró asociaciones significantes con la enfermedad y se identifico un haplotipo de 4 PNS (T/G/A/G) con una frecuencia de 23,4% en cromosomas parentales y mostraban una asociación significante con la enfermedad (P=0,00795). Nuestros resultados demostraron que el gen KIF2, situado en el 5q12.1, es un gen potencial susceptible

de desarrollar esquizofrenia. (Løvlie, Roger; Berle, Jan Øystein; Stordal, Eystein; Steen, Vidar M.) Llevamos a cabo un scan de dos pasos con 25 familias con esquizofrenia, concentrándonos en 10 cromosomas los cuales ya han sido sujetos de estudios en investigaciones previas. Al principio genotipificamos 237 individuos con 186 marcadores y luego elegimos 5 regiones candidatas, para luego realizar un mapeo fino y también 49 marcadores adicionales fueron genotipificados. En la región 1q21-23, se observo el HLOD multipunto máximo (HLOD=2,38) entre D1S484 y D1S2705, bajo el modelo dominante. En la región 5q35, el HOLD dominante de 2.36, 2.04 y 2, 31 se encontró en los marcadores D5S2030, D5S408, y D5S2006, respectivamente. Los resultados del multipunto fueron consistentes y también proporcionaron una relación con la región bajo el mismo modelo dominante, con el HOLD más alto de 2,47. Además, se descubrió un solo punto en los HLOD (HLOD=1,95 en D22S274, y HLOD=1,91 en D22S1157) en la región 22q13, bajo el mismo modelo dominante. Se hallaron evidencias que sostenían el criterio de la relación sugestiva y debería colaborar con la identificación de los genes susceptibles a desarrollar esquizofrenia. (Feng, Jinong; Craddock, Nick; Jones, Ian R.; Cook, Edwin H. Jr; Goldman, David; Heston, Leonard L.; Peltonen, Leena; DeLisi, Lynn E.; Sommer, Steve S.) Este estudio detecto dos polimorfismos de nucleótido simples (PNS) en el locus PLA2G4D, rs2459692 y rs4924618, para investigar una asociación genética entre el gen PLA2G4D y la esquizofrenia. Un total de 236 tríos de padres e hijos fueron reclutados para realizarles análisis genéticos. No se observaron asociaciones alelicas en el Test de Desequilibrio de Transmisión (TDT) tanto para rs2459692 (chi (2) = 0,217; P = 0,641) o para rs4924618 (chi (2) = 0,663; P = 0,416). Para ver el efecto al combinar el locus PLA2G4D y los otros tres genes PLA2G4, utilizamos los dos polimorfismos antes mencionados como un marcador condicional para evaluar la combinación de la comparación por pares y así observar una posible asociación con la enfermedad. El test de acondicionamiento del alelo (COA por sus siglas en ingles) demostró una asociación leve para la combinación de rs2459692-PLA2G4A (chi (2) = 7.16, df = 3, P = 0,028) y para la combinación de rs4924618-PLA2G4C (chi(2) = 7.01, df = 2, P = 0.03), mientras que el test de acondicionamiento del genotipo una asociación leve solo para la combinación de rs4924618-PLA2G4C (chi(2) = 8.52, df = 3, P = 0.036). Debido a que en este estudio llevamos a cabo un análisis de multilocus, las asociaciones leves que mostraron los test de acondicionamiento, podrían tener un sentido biológico. En conclusión, el gen PLA2G4D podría involucrarse con la susceptibilidad de desarrollar esquizofrenia. (Fan, Ming; Liu, Bing; Jiang, Tianzi; Jiang, Xingpeng; Zhao, Huizhi; Zhang, Jing) Este estudio detecto 3 PNS, BanISNP en el locus PLA2G4A, rs1648833 en el locus PLA2G4B, y rs1549637 en el locus PLA2G4C, para investigar asociaciones genéticas entre los genes PLA2 citosolicos (cPLA2) y la esquizofrenia. Un total de 240 tríos de padres e hijos, fueron reclutados para realizarles análisis genéticos. El Test de Desequilibrio de Transmisión (TDT) demostró asociaciones alelicas para rs1549637 (chi(2) = 5,68; P = 0,017), pero no para BanISNP y rs1648833. El test de acondicionamiento del genotipo detecto una asociación con la enfermedad para la combinación BanISNP-rs1648833 (chi(2) = 12,54, df = 3; P = 0,0057) y para la combinación BanISNP-rs1549637 (chi(2) = 9,72; df = 2; P = 0,021), con el test de

acondicionamiento alelico de dicha asociación para las dos combinaciones mencionadas. Ni el COA test ni el COG (conditioning on genotype) test mostraron asociaciones con la enfermedad para la combinación rs1648833-rs1549637. En la combinación de los tres PNS, test COG, pero no el COA test, detecto una fuerte asociación (chi(2) = 22.93, df = 6, P = 0.0008). Estos descubrimientos indicaron que los tres genes cPLA2 podrían estar involucrados en la etiología de la esquizofrenia a pesar de que el tamaño de su efecto parecería ser relativamente leve. (Chipman, Phillip; Jorm, Anthony F.; Tan, Xiao-Yan; Easteal, Simon) El complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6p a menudo ha sido identificado como contenedor de factores de riesgo potenciales para la esquizofrenia. El gen NOTCH4 se encuentra dentro de esta región (6p21.3) y variantes de secuencias previamente han mostrado asociación con la enfermedad. Está aún más implicado desde un punto de vista funcional, ya que desempeña un papel fundamental durante el proceso del desarrollo neurológico. Este estudio examinó el estado de metilación de una región que rodea la NOTCH4 -25 C / T del sitio en el ADN genómico de leucocitos y las regiones del cerebro humano. También se examinó el estado de NOTCH4, polimorfismo -25 C / T. La muestra incluyó a 40 individuos (16 afectados, 24 controles) y 31 regiones de un cerebro humano adulto (a partir de un solo individuo). El estudio estableció que el C -25 citosina fue el único que no mostró metilación en ninguna de las muestras de sangre o el cerebro analizados. Por otra parte, -25 C (i) fue siempre total o parcialmente desnaturalizado en la sangre (ii) fue desnaturalizado en un patrón similar entre los afectados y los controles en la sangre (iii) fue desnaturalizado variable en el cerebro, incluso totalmente desnaturalizado, parcialmente desnaturalizado, sutilmente desnaturalizado o no desnaturalizado. También estableció que los -25 C / T del polimorfismo no se asoció con la esquizofrenia. El polimorfismo y el análisis de metilación de NOTCH4 establecido que (i) la C -25 / polimorfismo T y el estado de metilación no se asocia a la esquizofrenia en la sangre (ii) la C -25 es variable desnaturalizado de na región específica en el cerebro ( iii) hay más variabilidad observada en el cerebro de un solo individuo que en la sangre entre las personas. (McDonald, Patrick P.; O'Reilly, Richard; Singh, Shiva M.) En este estudio, nuestro objetivo es dilucidar predisposición a padecer esquizofrenia mediante el uso de 14 marcadores micro-satelitales para reconstruir la estructura genética de la población en 778 muestras. Además, con una gran cantidad de marcadores alrededor de la región 5q34-35, construimos una cadena de haplotipos de gran escala para cada población/sub-población y también evaluamos la posibilidad de asociación con la esquizofrenia. Descubrimos que mayores variantes en SLIT3 tendían a asociarse con la esquizofrenia en las muestras de estructura genética, en comparación con las muestras de estructuras geográficas y con las muestras sin identificar subestructuras de población. Nuestros resultados indicaron que identificar una subestructura genética oculta fortalece al detectar una asociación, e indica que SLIT3 o un gen cercano al mismo se asocial con la esquizofrenia. (Kucukali, Cem Ismail; Aydin, Makbule; Ozkok, Elif; Bilge, Emine; Zengin, Asli; Cakir, Ulku; Kara, Ihsan) El parkinsonismo inducido por anti-psicóticos (PIA) es un efecto adverso grave del tratamiento neuroléptico. La heterogeneidad interindividual en el desarrollo de

PIA y la gravedad se asocian con los factores de riesgo tales como, el tipo de droga anti-psicótica, edad avanzada y el sexo femenino. Se sabe que existe una predisposición genética a desarrollar PIA, pero sin embargo se desconocen las variantes que desarrollan o nos protegen de la enfermedad. Con el objetico de identificar los genes susceptibles a desarrollar PIA, llevamos a cabo un estudio de asociación de genoma completo (GWAS por sus siglas en ingles) farmacogenómico para dilucidar la gravedad de la enfermedad. Se incluyeron 397 pacientes con esquizofrenia, los cuales participaron del proyecto de pruebas clínicas antipsicóticas de intervención de efectividad (CATIE por sus siglas en ingles) –GWAS. Los pacientes recibieron de manera aleatoria tratamientos con monoterapia antipsicótica por períodos de entre 2 semanas a 18 meses durante la fase 1 de la prueba CATIE. Evaluaban regularmente la gravedad de PIA, mediante el uso de la escala de Angus-Simpson (SAS por sus siglas en ingles). Para llevar a cabo estudios estadísticos, los pacientes fueron dicotomizados en casos (promedio SAS puntaje global > 0,3 durante CATIE fase 1, N = 199) o control (promedio SAS puntaje global 0, N = 198). Utilizando regresión logística y controlando la estratificación poblacional, edad, sexo, puntaje SAS inicial, y el uso concomitante de drogas anti-colinérgicas, identificamos varios polimorfismos de nucleótido simple asociados con la gravedad de PIA. A pesar de que ninguno alcanzo el nivel alto GWAS de p < 4,2 x 10(-7), algunos genes futuros candidatos de próximos estudios sobre la predisposición genética de desarrollar PIA fueron identificados incluyendo EPF1, NOVA1, y FIGN. Nuestros hallazgos podrían ayudar a entender la patofisiología de PIA como también una identificación a priori de pacientes vulnerables a desarrollar PIA. (DeYoung, Colin G.; Getchell, Marya; Koposov, Roman A.; Yrigollen, Carolyn M.; Haeffel, Gerald J.; Klinteberg, Britt af; Oreland, Lars; Ruchkin, Vladislav V.; Pakstis, Andrew J.; Grigorenko, Elena L.) El objetivo de ese estudio es investigar el rol de los genes que codifican reguladores de proteína G señalizadoras en respuestas terapéuticas tempranas a drogas antipsicóticas y en los síntomas extrapiramidales inducidos por medicamentos. Al regular a las proteínas G señalizadores tipo desempeñan un papel fundamental en la señalización de receptores de dopamina, en la base genética, las variaciones funcionales podrían contribuir con la variabilidad interindividual en los efectos terapéuticos y adversos. Se incluyeron pacientes psicóticos hospitalizados con Manual Diagnostico y Estadístico de los Trastornos Mentales –IV esquizofrenia (n=121), si recibieron tratamiento con anti-psicóticos típicos (n=72) o tratamiento con anti-psicóticos típicos y risperidona (n=49) durante por lo menos 2 semanas. El estado clínico y los efectos adversos fueron considerados en un principio y luego de dos semanas. Se genotipificaron 24 PNS en 5 genes reguladores de la proteína G señalizadora. Ninguno de los PNS se relacionó con la respuesta clínica al tratamiento con anti-psicóticos a las 2 semanas. Cinco de 6 PNS dentro o alrededor del gen RGS2 se asociaron nominalmente con el desarrollo o el empeoramiento de los síntomas de Parkinson (PARK+) debido a una de las medidas de la Escala de Simpson Angus, luego de la corrección por múltiple testeo (rs4606, P=0,002). Un haplotipo GCCTG que comprende un PNS controlado y bordea el RGS2 tuvo una sobrerrepresentación significativa entre PARK+ comparado con pacientes PARK, (0,23 vs. 0,08;P=0,003). Un Segundo haplotipo “protector” tuvo una sobrerrepresentación en pacientes PARK—pacientes (0, 13 vs. 0, 30; P=0,009). Ambas asociaciones haplotipicas sobrevivieron a la corrección por múltiples testeos. Sujeto de replicación, estos hallazgos indican que la variación genética en

el gen RGS2 se asocia con los síntomas extrapiramidales inducidos por drogas anti-psicóticas. (Silva, Hernán; Iturra, Patricia; Solari, Aldo; Villarroel, Juana; Jerez, Sonia; Jiménez, Marco; Galleguillos, Felipe; Bustamante, Maria Leonor) El papel de las mutaciones de novo (DNMs) en enfermedades complejas es en gran parte desconocida. No obstante, la tasa de mutaciones deletéreas de novo y la fuerza de la selección contra mutaciones de novo son fundamentales para entender la arquitectura genética de una enfermedad. Descubrimiento de DNMs de alto impacto requiere de interrogatorio sustancial de alta resolución de los genomas parcial o total de las familias a través de resecuenciación. Nuestra hipótesis es que DNMs nocivos pueden jugar un papel en los casos de trastornos del espectro autista (TEA) y la esquizofrenia (SCZ), dos trastornos de etiología heterogénea, con la aptitud reproductora reducida significativamente. Se presenta una medida directa de la tasa de mutación de novo (mu) y las restricciones selectivas de DNMs estimada a partir de una base de datos resecuenciación hundidos generados a partir de una gran cohorte de ASD y SCZ casos (n = 285) y los individuos control de la población (n = 285) con el ADN de los padres disponible. Una encuesta de aproximadamente 430 Mb de ADN de los genes expresados sinapsis-401 en todos los casos y 25 Mb de ADN en los controles han encontrado 28 DNMs candidatos, de los cuales 13 eran artefactos de líneas celulares. Nuestra tasa calculada directa mutación neutra (1,36 x 10 (-8)) es similar a las anteriores estimaciones indirectas, pero se observó un exceso significativo de DNMs potencialmente perjudiciales en la ASD y particulares SCZ. Nuestros resultados destacan la importancia de DNMs como mecanismos genéticos en la ASD y SCZ y las limitaciones del uso de ADN a partir de líneas celulares archivados para identificar variantes funcionales. (Awadalla P, Gauthier J, Myers RA, Casals F, Hamdan FF, Griffing AR, Côté M, Henrion E, Spiegelman D, Tarabeux J, Piton A, Yang Y, Boyko A, Bustamante C, Xiong L, Rapoport JL, Addington AM, Delisi JL, Krebs MO, Joober R, Millet B, Fombonne E, Mottron L, Zilversmit M, Keebler J, Daoud H, Marineau C, RoyGagnon MH, Dubé MP, Eyre-Walker A, Drapeau P, Stone EA, Lafrenière RG, Rouleau GA) Tipificación de isoformas APOE, genotipo E2/E2, polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A C1354T, polimorfismo en el gen 5HTR1A, polimorfismo 5HTR1A C1019G, polimorfismo en el gen 5HTR1B, polimorfismo 5HTR1B C816G, polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A T102C y polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A A1438G, todos ellos relacionados con conductas impulsivas, autoagresivas, heteroagresivas, destructivas y tentativas de suicidio. (Gamma F; Faraone S) El objetivo de este estudio fue investigar elementos genéticos que detecten el aumento en la ideación suicida durante el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina o con antidepresivos tricíclicos. Se incluyeron 796 pacientes adultos con trastornos depresivos graves, tratados con dosis flexibles de escitalopram o nortriptilina en el proyecto GENDEP (Genome-based Therapeutic Drugs for Depression) y proporciono información sobre la ideación suicida. Se seleccionaron nueve genes candidatos incluidos en los sistemas neurotroficos, serotonergicos y no serotonergicos en base a estudios de asociación previos con comportamiento o ideación suicida. Se utilizo un modelo de regresión logística, y se compararon 123 polimorfismos en estos genes entre sujetos con una ideación

suicida incrementada y con aquellos que no la tenían. Los polimorfismos de BDNF, el gen que codifica el factor neurotrófico derivado del cerebro, se asociaban significativamente con el aumento en la ideación suicida. La asociación mas fuerte se observo para rs962369 en BDNF (p=0.0015). Además se encontró una interacción significante entre variantes en BDNF y NTRK2, el gen que codifica el receptor BDNF (p=0.0003). Entre los sujetos que tomaban nortriptilina, la tendencia de suicidio también se relaciono con el PNS rs11195419 en el receptor adrenérgico alfa 2A (ADRA2A por sus siglas en ingles) (p=0,007). Las asociaciones que se observaron con los polimorfismos en BDNF indico la relación entre el sistema neurotrofico y vulnerabilidad al suicidio. La epítasis entre BDNF y NTRK2 indicó que las variaciones genéticas en los dos genes se involucran con el mismo mecanismo causal que conlleva al suicidio durante el tratamiento con antidepresivos. Entre los hombres, las variaciones genéticas en la señalización noradrenérgica podrían interactuar con antidepresivos inhibidores de la receptación de norepinefrina, lo que contribuye con la tendencia de suicidio. (Joo, E-J.; Lee, J. H.; Cannon, T. D.; Price, R. Arlen) Investigar la posible asociación entre cuatro polimorfismos serotoninérgicos (A1438G (rs6311) y T102C (rs6313) del gen del receptor 5-HT2A y STin2 VNTR y 5HTTLPR del gen SLC6A4) e impulsividad de la tentativa suicida (TS). 180 pacientes que habían realizado una tentativa suicida fueron evaluados utilizando la Suicidal Intent Scale (SIS) y, posteriormente, genotipados utilizando métodos estándar. Las TS fueron divididas en dos subgrupos: impulsivas (puntuaciones inferiores a 6 puntos) o no impulsivas (6 o más puntos), utilizando la subescala de planificación suicida de la SIS. Edad media (SD) de la muestra total = 35,6 (12,5) años; mujeres: 63,3%. La mayoría de los pacientes (95,6%) tenían al menos un diagnóstico psiquiátrico. Los diagnósticos más prevalentes fueron: trastornos afectivos (36,7%), esquizofrenia y otras psicosis (18,3%), trastornos de ansiedad (12,2%) y trastornos de la personalidad (11,1%). En un 49,4% se constató la existencia de TS previas. Un 64,4% de las TS fueron de tipo impulsivo. Los polimorfismos A-1438G y T102C estaban en completo desequilibrio de ligamiento en nuestra población. El genotipo –1438GG y el alelo –1438G fueron más prevalentes entre los pacientes que realizaron TS impulsivas [34,5% vs 14,1%, 2 (2) = 11,5, p corregida = 0,012; 0,59 vs 0,41;  2 (1) = 11,2, p corregida = 0,004, OR = 2,11 (1,36-3,27), respectivamente]. No se encontraron diferencias en las distribuciones genotípicas o alélicas de los polimorfismos del gen SLC6A4. Variaciones polimórficas del gen 5-HT2A podrían predisponer hacia la realización de TS de tipo impulsivo. (BEGOÑA PAREDES, PILAR ALEJANDRA SÁIZ, M.ª PAZ GARCÍA-PORTILLA, BLANCA MORALES, MERCEDES PAJÍN, IGNACIO FERNÁNDEZ, IVÁN GARCÍA, VICTORIA ÁLVAREZ, ELIECER COTO, MARÍA TERESA BASCARÁN, MANUEL BOUSOÑO, JULIO BOBES) Tipificación de isoformas de APOE, genotipos E3/E4 y E4/E4, polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A A1438G, polimorfismo en el gen 5HTR6, polimorfismo 5HTR6 C267T, polimorfismo en el gen DRD3, polimorfismo DRD3 – G>A, polimorfismo en el gen AGT, polimorfismo AGT T235M, polimorfismo en el gen TGF1B, polimorfismo TGF1B P10L, polimorfismo en el gen SLC4A2 CDK5, polimorfismo SLC4A2 CDK5 C151G, polimorfismo en el gen FCN2 P35, polimorfismo FCN2 P35 T181C, polimorfismo en el gen DCTN5 P25, polimorfismo DCTN5 P25 G136A, polimorfismo en el gen STAT3, polimorfismo STAT3 C609A,

polimorfismo en el gen BACE2, polimorfismo BACE2 T364C, polimorfismo en el gen SAMSN1, polimorfismo SAMSN1 G65T, polimorfismo en el gen PRSS7, polimorfismo PRSS7 C896T, polimorfismo en el gen NCAM2, polimorfismo NCAM2 G194A, polimorfismo en el gen RUNX1, polimorfismo RUNX1 G463C y polimorfismo en el gen DYRK1A, polimorfismo DYRK1A G195T. ( Lachman H; Papolos D) Uno de los genes que más estudiado en enfermedades neurológicas y mentales es el de la catecol oxi metil transferasa COMT, gen dopaminérgico que tiene un polimorfismo funcional que da lugar a variantes de la enzima, que cataliza la oxi metilación de las catecolaminas biológicamente activas y es el mayor componente del metabolismo de las drogas y neurotransmisores, tales como la L dopa, dopamina, noradrenalina y adrenalina, siendo mayor su actividad en la corteza frontal. La enzima COMT cataliza la transferencia de un grupo metilo de la coenzima sulfo adenosil metionina SAME a uno de los grupos hidroxilo de las catecolaminas, en presencia de magnesio, para degradarlas. La enzima es codificada por el gen COMT, en el cromosoma 22, tiene dos alelos polimórficos, V o H o G y M o L o A, y da lugar a tres genotipos, HH con actividad alta, HL con actividad media y LL con actividad baja. Los polimorfismos del gen COMT determinan la actividad de la enzima COMT y la capacidad de degradar o inactivar las catecolaminas. Factores genéticos que afecten la función de COMT afectan también la función de la dopamina. Este gen contiene una mutación en la que una guanina es reemplazada por una adenina y que en la proteína se manifiesta por la presencia de una metionina en vez de una valina en el codón 108 de la forma soluble o en el codón 158 de la forma unida a la membrana, por eso la denominación Val108/158Met. Los alelos Met y Val son codominantes y los individuos heterocigóticos tienen una actividad enzimática que es intermedia con respecto a los individuos homocigóticos. La alta actividad relacionada con el alelo Val produce un mayor catabolismo de la dopamina y en contraparte el alelo Met se relaciona con un menor catabolismo, lo cual está asociado con diferentes condiciones y características neuropsiquiátricas. Este polimorfismo funcional del gen, está en relación a enfermedades neurológicas y mentales relacionadas con las diferencias en las frecuencias alélicas y genotípicas. Las enfermedades neurológicas que están relacionadas con actividad dopaminérgica y con el gen COMT y las enzimas que catabolizan catecolaminas son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson. La importancia en neurociencias de este polimorfismo radica en su influencia en el sistema dopaminérgico, pero no como un factor genético único, sino en su interacción con otros neurogenes y con factores medioambientales. (Mannisto P; Kaakkola S) La apolipoproteína E, APOE, circula en el plasma asociada con todas las clases de lipoproteínas y constituye una llave moduladora de la homeostasis del colesterol y de los lípidos. Observamos incremento del colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos asociado al genotipo APOE. El componente proteico de las lipoproteínas es conocido como apolipoproteínas. Al menos nueve apolipoproteínas diferentes están distribuidas en cantidades significativas entre las lipoproteínas humanas. Tres tienen como función el retirado del colesterol de la circulación entregándolo a los tejidos donde es requerido. Estas son la APOB 48, la APOB 100 y la APOE 1-2. El gen de la APOE está situado en el brazo largo del

cromosoma 19, o sea 19q13.2 y es polimórfico. Los tres alelos más frecuentes son 2, 3 y 4 codominantes, que codifican las tres isoformas de APOE en APOE 2, APOE 3 y APOE 4, y generan tres genotipos homocigotos y tres genotipos heterocigotos. La isoforma más frecuente de APOE, la E3 se caracteriza por tener en la posición 112 un residuo de cisteína y en la posición 158 un residuo de arginina, en la región de unión a receptores. La isoforma E4 presenta en la posición 112 un residuo de arginina y en la posición 158 un residuo de arginina, está asociada con colesterol elevado y es un factor que eleva la predisposición a sufrir enfermedad de Alzheimer. La isoforma E2 contiene en la posición 112 un residuo de cisteína y en la posición 158 un residuo de cisteína, está asociada a las hiperlipidemias tipo III, a las psicosis y a los trastornos generalizados del desarrollo. El gen de la apolipoproteína C1, gen APOC1 se encuentra en la misma región que el gen APOE, formando un grupo de ligamiento genético. Este gen presenta un polimorfismo en su región promotora dando lugar a dos alelos, A y B. La presencia del alelo APOC1 A con o sin la coexistencia del alelo E4, haplotipo APOE 4APOC1 A, es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, con menor volumen del hipocampo izquierdo. (Jaramillo J; Demarchi D) La enfermedad de Parkinson es un rasgo complejo de origen multifactorial que se debe a la interacción de factores ambientales y uno o más genes que confieren susceptibilidad. En el citoplasma de las neuronas que sobreviven se observan inclusiones intracitoplasmáticas conocidas como cuerpos de Lewy, constituidos en particular por una proteína presináptica, la alfa sinucleína, que es codificada por el gen SNCA. Diversos polimorfismos en este gen están relacionados con la enfermedad de Parkinson dominante esporádica. Estos polimorfismos afectan la agregación de la proteína e influyen en la aparición de la enfermedad. Se ha encontrado el polimorfismo SNCA C116G, con cambio de una citosina por una guanina en el promotor del gen SNCA, en la enfermedad de Parkinson. Las frecuencias alélicas halladas fueron C/C para el genotipo silvestre, C/G para el genotipo heterocigoto y G/G para el genotipo mutado. Los polimorfismos en el gen SNCA se originan por cambios en la secuencia del gen en diferentes locus, pero muchos de estos cambios no afectan la función de la proteína, salvo el caso del polimorfismo C116G que sí afecta la función de la proteína en forma notoria. Winterer G; Goldman D) La enzima convertidora de la angiotensina ACE forma parte del sistema renina angiotensina RAS, asociado a patología vascular. En la enfermedad de Alzheimer se ha encontrado un incremento de la ACE en diversas regiones corticales y subcorticales. Se ha identificado un polimorfismo en el gen que codifica para la ACE caracterizado por la presencia de una deleción de un fragmento de 287 pares de bases en el intrón 16 del cromosoma 17, en 17q23. Los sujetos homocigotos para el alelo D tienen mayor concentración plasmática y tisular de ACE que los homocigotos para el alelo I, mientras que los heterocigotos presentan concentraciones intermedias de ACE. La presencia del alelo D se ha asociado con patología cerebrovascular y enfermedad de Alzheimer. Dicho efecto está mediatizado por el papel de la enzima ACE en la degradación del péptido beta amiloide, influyendo en la formación de las placas seniles. El polimorfismo ACE, inserción/deleción, también se ha relacionado con el deterioro cognitivo propio del envejecimiento cerebral. (McLeod H; Syvanen A)

El óxido nítrico es un potente vasodilatador y contribuye al mantenimiento del flujo sanguíneo cerebral basal. La enzima que regula su producción es la óxido nítrico sintetasa NOS, de la cual existen tres isoformas que se expresan en distintas zonas. La tercera isoforma se expresa fundamentalmente en el endotelio y es por eso llamada óxido nítrico sintetasa endotelial eNOS o NOS3. El gen de la NOS3 está localizado en el cromosoma 7, en 7q35. Se ha encontrado un polimorfismo con cambio de aminoácido en el codón 298, Glu-Asp, que origina un cambio en la proteína a nivel estructural. Este polimorfismo está relacionado con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Los sujetos portadores de la variante Asp, alelo T, presentan menores puntuaciones en el mini mental test, en memoria visual y en fluencia fonética. (Kocabas N; Karayaka A) La dopamina es el neurotransmisor clave en la regulación de las seis habilidades cognitivas predominantes del hemisferio izquierdo, razonamiento abstracto, memoria de trabajo, flexibilidad cognitiva, planificación motora, secuenciación temporal y generatividad. El papel de este neurotransmisor en la cognición también se ha evidenciado en los trastornos con disfunción dopaminérgica, como la enfermedad de Parkinson. El receptor dopaminérgico que más se ha estudiado es el DRD2, cuya mayor concentración se encuentra en el núcleo caudado. El gen DRD2 está localizado en el cromosoma 11, en 11q23 y de él se han hallado diferentes polimorfismos. El más importante es el Taq 1 que da lugar a dos alelos, el A1 y el A2. Este polimorfismo afecta ciertas características del receptor, alterando la transmisión dopaminérgica. Los individuos portadores del alelo A1 presentan una menor densidad de DRD2 y un menor ligamiento de la dopamina a estos receptores en el estriado, así como un menor consumo de glucosa en regiones cerebrales relacionadas con procesos motivacionales y cognitivos complejos. Se han encontrado puntuaciones superiores en el cociente intelectual de individuos portadores del genotipo A1A1, en comparación con aquellos con el genotipo A2A2. También se ha encontrado un mayor volumen del núcleo caudado izquierdo en sujetos portadores del alelo A1. Entonces el efecto del polimorfismo Taq 1 del gen DRD2 en la cognición y el envejecimiento cerebral está mediatizado por la acción de este gen sobre la morfología del núcleo caudado. (Watanabe M; Harada S) El papel de la serotonina 5HT y sus receptores en los procesos de aprendizaje y memoria es bien conocido. Por su expresión en la corteza prefrontal, hipocampo e hipotálamo, se ha considerado al receptor inhibitorio 2A de la serotonina, el 5HTR2A como un buen gen candidato para los polimorfismos genéticos en el deterioro cognitivo. El gen del receptor 5HTR2A se encuentra en el cromosoma 13, en 13q14-21. Se ha encontrado una mutación en el codón 102 de la proteína, polimorfismo T102C, que altera la expresión de la proteína. Dicha variación resulta en dos alelos posibles T y C y tres genotipos, TT, TC y CC. Al tener en cuenta los sujetos homocigotos CC y TT por un lado y los heterocigotos TC por otro, se ha observado que éstos últimos presentan una menor puntuación en el mini mental test, reproducción visual inmediata y a largo plazo, memoria lógica inmediata y a largo plazo y alternancias motoras. Existe actividad diferencial del receptor 5HTR2A en sujetos con el genotipo T102/C102, asociado a un menor rendimiento cognitivo en pruebas de lóbulo frontal e hipocampo, regiones donde mayormente se expresa este receptor. (Silva M; Cordeiro Q)

Polimorfismo Val-Met del gen catecol oxi metil transferasa COMT. La enzima COMT actúa degradando la dopamina especialmente en regiones prefrontales. Esta enzima presenta una variación genética resultando en dos alelos distintos y tres genotipos, COMT Met/Met, COMT Met/Val y COMT Val/Val. La variante Met presenta una actividad mucho menor que la enzima que contiene el aminoácido Val. Los alelos COMT-Met y COMT-Val son codominantes, es decir, los individuos heterocigotos Met/Val presentan una actividad enzimática que se sitúa a niveles intermedios entre los sujetos homocigotos para uno u otro alelo. (Malhotra A; Kestler L) En el caso del envejecimiento cognitivo, se ha encontrado una variación genética, sustitución Ala por Val en una proteasa, catepsina D, relacionada con la enfermedad de Alzheimer y la muerte celular por apoptosis. Se ha encontrado el alelo V, valina de un polimorfismo genético en el gen codificante para la proteína priónica, causante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que se ha relacionado con una disminución de la capacidad cognitiva en sujetos sanos, así como un mayor número de lesiones asociadas a la deposición de la proteína beta amiloide. Se ha encontrado una repetición del triplete CAG en el receptor para los andrógenos. Los receptores para los andrógenos se encuentran en regiones cerebrales importantes para la memoria, como el hipocampo, el tálamo y las capas profundas de la crteza cerebral. Las variaciones genéticas con mayor expansión del triplete CAG son menos sensibles a los andrógenos. Se hallaron correlaciones negativas entre el número de repeticiones del triplete CAG y las pruebas MMSE, WAIS y TMT-B. (Winterer G; Goldman D) Una reciente asociación de estudio y seguimiento del genoma completo muestra una asociación significativa del gen 11 protocaderina ligado al cromosoma X (PCDH11X).Carrasquillo et al. (2009) mostraron asociación estadística con cuatro polimorfismos PCDH11X (rs5984894, rs2573905, rs5941047, rs4568761) en cinco de las siete cohortes. El análisis combinado de 2356 casos y controles mostró la asociación más fuerte con un valor de p de 2.2x10-7 con un odds ratio de alelo específico de 1,30 (intervalo de confianza 95%, 1,18-1,43) en el polimorfismo rs5984894. Se probó la asociación en estos cuatro polimorfismos de nucleótido simple en dos conjuntos de datos independientes y luego se realizó un análisis conjunto. Se detectó asociación entre la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío y los polimorfismos PCDH11X en nuestra base de datos de 889 casos y 850 controles, lo que indica la asociación PCDH11X, con la enfermedad de Alzheimer. (Beecham, un Gary W.; Naj, Adam C. A; Gilbert, John R. A; Haines, Jonathan L. b; Buxbaum, D. José c; Pericak-Vance, uno Margaret A.) Para mejorar la salud de una creciente población anciana, es importante comprender el envejecimiento cognitivo humano. Los niveles séricos de ácido úrico han sido relacionados con diversas enfermedades que se asocian con el envejecimiento y además con el funcionamiento cognitivo, a pesar de que la asociación es dudosa. El transportador de urato SLC2A9 influencia los niveles séricos de acido úrico. Este estudio primero evaluó cuatro SLC2A9 SNP, previamente asociados con los niveles séricos de acido úrico. En este estudio se evaluaron las capacidades cognitivas en general de participantes de 11 y 70 años. Los de 70 años realizaron una bateria de diversas evaluaciones cognitivas. Se investigaron dos replicaciones de cohorte. Primero en el LBC1921, se evaluó la

capacidad cognitiva en general en niños de 11 años. Los de 79 años, (n = 520), 83 años(n = 281) y 87 años(n = 177), completaron la bateria de evaluaciones sobre la capacidad cognitiva. Luego en el estudio sobre la Diabetes Tipo 2(ET2DS por sus siglas en ingles), se evaluó la capacidad cognitiva de los participantes de entre 60 y 75 años (n = 1066). Todos los análisis fueron realizados de acuerdo a la edad, sexo, índice de masa corporal y tanto el puntaje de la evaluación de la capacidad cognitiva en niños (LBC, Lothian Birth Cohort), como también el vocabulario- una medida de capacidad cognitiva previa en ET2DS. Se detectaron asociaciones importantes con SLC2A9 y un factor general de memoria en LBC1936 y otras evaluaciones sobre la capacidad cognitiva en individuos (el mas bajo P = 0,0002). La asociación con la memoria lógica replicada en LBC1921 en todas las edades (todas P < 0,05). Estas asociaciones no se replicaron en ET2DS (todas P > 0, 1). Si las asociaciones positivas resisten, entonces este estudio podría indicar que los niveles séricos de acido úrico altos podrían asociarse con una función incrementada en las tareas que se relacionan con la memoria. (Giunco, Carina Tatiana; de Oliveira, Adriana B.; Carvalho-Salles, Andréa B.; Souza, Dorotéia S.R.; Silva, Ana Elizabete; da Rocha, Simone Secco; Fett-Conte, Agnes C.) Se ha informado que los alelos ancestrales evolutivos de dos polimorfismos funcionales en el gen receptor adrenérgico β-2 (ADRB2 por sus siglas en ingles) se relacionaban con niveles altos de capacidad cognitiva en pacientes de 70 años (LBC1936). Un importante factor del envejecimiento cognitivo que surgió, es la integridad de los tractos de sustancia blanca del cerebro. Mediante una tractografía utilizando la técnica de tensor de difusión con resonancia magnética (RM) para evaluar la integridad de 8 tractos de de sustancia blanca en submuestras del LBC1936. La integridad mejorada del esplenium del cuerpo calloso pronosticó una mejora de la capacidad cognitiva en ancianos, inclusive luego de haber controlado su CI (Cociente Intelectual) a los 11 años de edad. Además el alelo ancestral de un ADRB2 SNP se asocio con la integridad del esplenium y con un mejor envejecimiento cognitivo. Mientras que los efectos de un SNP y la integridad del esplenium en el envejecimiento cognitivo eran prácticamente independientes, se encontró evidencia para el efecto de mediación parcial del estatus ADRB2 mediante la integridad del esplenium. (Wilson, A. F.; Elston, R. C.; Mallott, D. B.; Tran, L. D.; Winokur, G.) Se desconoce si la relación entre el aumento de los biomarcadores de inflamación y la capacidad cognitiva tardía es casual. Hemos investigado este tema evaluando la asociación entre los reguladores genéticos de la proteína C reactiva del plasma (CRP por sus siglas en ingles) y la cognición. Se analizo información de cuatro cohortes (Total N = 4.782). Se evaluaron asociaciones entre las variantes en el gen de la CPR y tanto los niveles de la CPR del plasma como también una batería de tests psiconeurologicos, incluyendo un vocabulario –base que estima la máxima capacidad cognitiva previa y un Puntaje general del factor cognitivo o “G”. Los niveles de la CRP fueron asociados con un número de variantes en el gen de la CRP (SNPs) incluyendo rs1205, rs1130864, rs1800947, y rs1417938 (P intervalo 4.2e-06 a 0,041). Valores altos de CPR también se asociaron con la capacidad cognitiva del vocabulario ajustado, utilizado aquí para estimar los cambios cognitivos durante el curso de vida (P intervalo1, 7e-04 a 0,038). Luego de una corrección por múltiples evaluaciones y modificaciones por edad y sexo, no se registraron asociaciones estadísticas importantes entre SNPs y la cognición. Es

muy poco probable que la CRP sea un determinante casual de la capacidad cognitiva tardía. (Mankoo, B. S.; Sherrington, R.; Kalsi, G.; Melmer, G.; Brynjolfsson, J.; Petursson, H.; Gurling, H. M.D.) El deterioro cognitivo relacionado con la edad- o envejecimiento cognitivo normal (no patológico, normativo, usual) es una experiencia humana importante que difiere de gran manera entre los individuos. Los factores que determinan las diferencias en el deterioro cognitivo relacionado con la edad se desconocen. Se esta llevando a cabo un gran progreso en muchas áreas de la ciencia biomédica y psicosocial. El fenotipo del envejecimiento cognitivo normal se encuentra bien descripto. Algunas de las habilidades mentales se mantienen bien cuando llegamos a la vejez. Desde el principio de la adultez, se observan algunos deterioros mentales, tales como la velocidad de procesamiento, razonamiento, memoria y funciones ejecutivas, las cuales algunas se deben al deterioro de un factor cognitivo en general. Existen diversos factores que nos permiten entender las diferencias individuales del envejecimiento cognitivo normal desde la genética, la salud en general, y trastornos médicos tales como, la aterosclerosis, procesos biológicos como por ejemplo la inflamación, cambios neurobiológicos, la dieta y el estilo de vida. Varios de los efectos de los mismos son leves, algunos mal replicados, y en algunos casos, existe la posibilidad de la retro-causalidad con una habilidad cognitiva previa que ocasiona la supuesta “causa” de la habilidad cognitiva en adultos mayores. El barrido genómico es probablemente una fuente que permite establecer contribuciones genéticas. La función de los factores vasculares en el envejecimiento cognitivo es cada vez más estudiada y entendida. Lo mismo se aplica a la dieta, a los biomarcadores tales como la inflamación y los factores del estilo de vida como la ejercitación. Existen grandes avances gracias a los diagnósticos por imágenes del cerebro, proporcionando mejores estudios in vivo sobre relaciones cerebrales de cambios cognitivos. Existen evidencias que indican que los factores que afectan al envejecimiento del cuerpo en general también influencian al envejecimiento cognitivo en adultos mayores. (Gurling, H. M.D.) La genómica comparativa ofrece un novedoso acercamiento para acabar con la base genética de los rasgos complejos. Llevamos a cabo un análisis en dos etapas, donde los genes establecidos para mejorar la evolución de las proteínas en primates, son posteriormente utilizados en diferentes codificaciones de polimorfismos de nucleótido simple, en la ubicación de los aminoácidos que difiere en los seres humanos de los chimpancés. Los genes seleccionados positivamente entre los primates, generalmente se presume que determinan diferencias fenotípicas entre los seres humanos y los chimpancés, como por ejemplo el mejoramiento de la habilidad cognitiva de nuestra especie. Se espera que la sustitución de aminoácidos que segregan los humanos en la selección positiva de aminoácidos, afecte las diferencias fenotípicas entre los seres humanos. Por lo tanto, realizamos un estudio de asociación en dos cohortes de familias y en una cohorte de población entre la habilidad cognitiva y el gen candidato con mayores probabilidades de albergar más de un polimorfismo. Se determino que el alelo humano especifico que derivo del polimorfismos del receptor adrenérgico beta-2 Arg16Gly fue el alelo encargado de mejorar rendimiento del CI (coeficiente intelectual) en el cohorte de la familia mas joven, pero el que deterioraba dos medidas diferentes de cognición, en el cohorte de familia con mas integrantes que no se relacionaban. El polimorfismo afecta la actividad de la señalización y se ha

demostrado que la modulación de la señal del receptor beta 2 adrenérgico regula la consolidación de la memoria, un rasgo relacionado con la cognición. El efecto opuesto del polimorfismo en la cognición en ambas edades observadas en diferentes cohortes, se asemeja al efecto de ADRB2 en la hipertension, la cual depende de la edad. Este resultado ilustra la relación de la genómica comparativa para detectar genes que se relacionan con el comportamiento humano.(Pridmore, Saxby; Abusah, Prosper Yawo; Singh, Veer Indra; Turaganivalu, llaitia N.; Karim, Isaac M.; Rattan, Shiu Nandan; Narayan, Sishram) Se indico que el daño subjetivo de la memoria (DSM) es una manifestación de la enfermedad de Alzheimer (EA) que precede al daño cognitivo leve (DCL). En este estudio determinamos el volumen del hipocampo, la corteza entorrinal (CE) y la amígdala para proporcionar evidencias biológicas de la EA en el DSM. Se trazaron manualmente medidas volumétricas regionales con 3-Tesla MRI scans. El total del volumen del cerebro no difirió entre los grupos. A comparación con los individuos de control, los que padecían DSM mostraban una reducción del volumen del hipocampo bilateral (derecha p = 0,001; izquierda p < 0,001), de la CE bilateral (derecho p = 0,031, izquierdo p = 0,006) y de la amígdala derecha (p = 0,01). La reducción del volumen del hipocampo bilateral, la CE bilateral y la amígdala derecha respalda la idea de que el DSM es una manifestación temprana de la EA, previa al DCL. El DSM indica que el proceso degenerativo puede ser compensado funcionalmente. (Alexander, R. C.; Duda, J.; Garth, D.; Vogel, W.; Berrettini, W. H.) La parálisis supranuclear progresiva (PSP) y el síndrome cortidobasal (SCB) son enfermedades de tipo tauopatias, y se reconoce que tiene antecedentes genéticos importantes. El hapoltipo H1 del tau MAPT es un factor de riesgo genético en las dos afecciones, hasta el momento no se reporto ningún otro determinante genético. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en ingles) ha sido reportado como factor de riesgo para la Demencia Frontotemporal (DFT). El objetivo de este estudio fue evaluar el rol del determinante genético VEGF en la susceptibilidad de PSP y SCB. Evaluamos un cohorte de 687 sujetos sin relación, incluyendo 117 PSP, 108 SCB, 199 DFT y 263 individuos de control sanos. Se llevaron a cabo frecuencias genotípicas y alelicas de 3 polimorfismos conocidos situados dentro del promotor VEGF (-2578C/A, -1190G/A, y -1154G/A). Análisis genéticos demostraron la presencia de cambios significativos en término de distribución genotípica y alelica en los pacientes comparado con los individuos sanos de control. El haplotipo A-G-G (-2578C/A, 1190G/A, -1154G/A) estaba sobre-representado en PSP (CP=6,64; IC 95% =2,3-19,6; P=0,0003; CGG=referencia) y en SCB (CP=5,20; IC 95% =1,70-15,9; P=0,003; CGG=referencia) en comparación con sujetos sanos. No se encontraron diferencias entre PSP, SCB y DFT, y el haplotipo A-G-G también se vio sobre-representado en DFT. Esta información indico que la variabilidad del gen VEGF representa un factor de susceptibilidad para PSP y SCB. Esta información indica que genes adicionales son un factor de riesgo de enfermedad en PSP y SCB, como también en DFT mas allá del hapoltipo H1 del tau MAPT. Se aseguran estudios futuros. (Byerley, W.; Leppert, M.; O'Connell, P.; Mellon, C.; Holik, J.; Lubbers, A.; Reimherr, F.; Jenson, S.; Hill, K.; Wender, P.; Grandy, D.; Litt, M.; Lalouel, J-M.; Civelli, O.; White, R.)

Los síntomas neuropsiquiatricos en pacientes con la enfermedad de Alzheimer dificultan el control clínico y agrava la carga para el profesional de la salud. Se debe determinar hasta que punto los síntomas psicóticos son genéticamente determinados y cuales son los genes que se involucran. Evaluamos la hipótesis que establece que la aparición de delirios y alucinaciones en EA se asocia con las variaciones en el gen G72/DAOA, el cual se supone que desempeña un rol clave en el camino que recorre el glutamato regulado por receptores NMDA. Se genotipifico un grupo de polimorfismos de nucleotido simple en un cohorte de 185 pacientes con la enfermedad de Alzheimer. El análisis demostró una asociación nominalmente significante (p< 0,05) con un polimorfismo de nucleotido simple (rs2153674). Además, de acuerdo con el inventario neuropsiquiatrico, una regresión multivariada demostró que los genotipos rs2153674 explican hasta el 15% de las discrepancias en delirios graves. Si los resultados de este estudio de replican, se podría utilizar la hipótesis sobre el glutamato para explicar la aparición de psicosis en trastornos neurodegenerativos. (Hamilton, S. P.; Heiman, G. A.; Haghighi, F.; Mick, S.; Klein, D. F.; Hodge, S. E.; Weissman, M. M.; Fyer, A. J.; Knowles, J. A.) La degeneración lobular frontotemporal (DLFT), tiene una alta incidencia familiar, con hasta un 50% de los pacientes con antecedentes familiares con una demencia similar. Se indico que las mutaciones en el gen progranulina (PGRN) son la principal causa de DLFT en todo el mundo, con un 5-10% de DLFT y un 2025% de casos de DLFT familiares. El objetivo de este estudio fue definir el rol de las variaciones genéticas de PGRN en pacientes consecutivos con DLFT. Se investigaron 243 pacientes con DLFT. A cada sujeto se le realizo una evaluación clínica y neuropsicologica, como también un diagnostico por imágenes funcional y estructural del cerebro. El diagnostico se confirmo al menos un año después. Se llevo a cabo una secuenciación de PGRN en todos los pacientes con DLFT y en 121 individuos de control sanos de la misma edad. Solo se encontró una mutación patogénica del PGRN, la cual consistió en 4 pares de supresiones en la secuencia de codificación del exón 8 (delCACT). Se reconoció esta mutación en 4 pacientes, siendo el conjunto de frecuencia de mutaciones en nuestras series clínica de 1, 64%. Si solo tenemos en cuenta los pacientes con antecedentes familiares de demencia, la secuencia de esta mutación era de 6%. Además, se descubrieron 4 mutaciones sin sentido en intrones (g.100474G>A, g.100674G>A, g.101266G>A, g.102070G>A). La frecuencia de estas variaciones genéticas no difirió en pacientes comparado con los individuos de control, y no influenciaron en el fenotipo clínico del DLFT. En conclusión, este estudio proporciona bajas frecuencias de mutaciones PGRN entre pacientes con DLFT, comparado con la información bibliográfica, y también resalta la heterogeneidad genética de la DLFT. (Wei, J.; Ramchand, C. N.; Hemmings, G. P.) El aumento de riesgo de la enfermedad de Alzheimer (EA) se asocio con el polimorfismo en el conjunto de genes IL-1, y en particular con el genotipo IL1alpha-889 T/T. Sin embargo esta asociación todavía no esta lo suficientemente clara, y es por esto que necesita ser investigada. Con el objetivo de aclarar el rol que desempeñan estos polimorfismo en la compleja patogénesis del la EA, evaluamos las frecuencias genotípicas y haplotipicas de los dos C-a-T PNS en la posición -889 y -551 en los genes IL-1alpha y IL-1beta, respectivamente, y del polimorfismo 86 bp VNTR intron-2 en el gen IL-1Ra. El análisis fue llevado a cabo

en dos grupos diagnostico y genéticamente distintos con la EA esporádica. Se encontró una asociación significativa entre el genotipo IL-1alpha-889 T/T y la EA (CP=3,022; IC 95%: 1,001-9,119). Los resultados se compararon con estudios publicados previamente que analizaban el mismo polimorfismo IL-1 en la EA. En los dos grupos, el análisis de los haplotipos estimados, demostraron que los pacientes con la EA y los individuos de control que tenían el alelo IL-1beta-511 C, eran portadores del alelo IL-1Ra 1(-C-1) con mayor frecuencia. La frecuencia total de de los dos haplotipos -C-1 (C-C-1 mas T-C-1) fue de alrededor de la mitad de la frecuencia total de 8 haplotipos estimados. Esto se confirmo a través de la relación significativa del desequilibrio entre estos dos loci. Se encontró una asociación no muy significativa del haplotipo T-C-2 con la enfermedad (CP=1,648, IC 95%: 1, 519-1, 788). A pesar de que nuestra información y la publicada sobre diferentes muestras con la EA mostro una gran heterogeneidad en las frecuencias de los polimorfismos de los genes IL-1alpha-889, IL-1beta-511 y IL-1Ra VNTR, confirmamos que el rol que desempeña el genotipo IL-1alpha-889 T/T es un factor de riesgo en el desarrollo de la EA, y también demuestra la presencia de asociaciones alelicas entre los alelos IL-1beta C y IL-1Ra 1 en ambos grupos, confirmada por la presencia de niveles significantes de asociación con el desequilibrio entre estos dos loci. (Waldinger, M. D.; Rietschel, M.; Nöthen, M. M.; Hengeveld, M. W.; Olivier, B.) La desregulación de la homeostasis del calcio es una de las principales alteraciones celulares en la enfermedad del Alzheimer (EA). Estudiamos la proteína quinasa tipo 2 dependiente de calmodulina (CaM kinase II), uno de los principales encargados de la regulación de las respuestas a los cambios del flujo de calcio, en cultivos de fibroblastos de piel de sujetos con la EA esporádica. A través del PCR y el análisis Western, encontramos que los fibroblastos humanos expresan la isoforma delta de esta quinasa, y que la CaM kinase II es la principal proteína quinasa tipo 2 dependiente de calmodulina en estas células. Los niveles de expresión proteica de la quinasa no eran muy deferentes al de los fibroblastos en la EA. Sin embargo, la actividad total de la quinasa (estimulada por Ca (2+)/calmodulina) fue significativamente reducida en las líneas celulares en la EA, mientras que la actividad independiente de Ca (2+)-era significativamente mayor. El porcentaje de la quinasa (%Ca (2+)-independiente/Ca (2+)-actividad dependiente) en las líneas celulares de la EA fue del 62.8%, del porcentaje correspondiente en los fibroblastos de control. La actividad anormal del calcio independiente, no se debió al aumento de autofosforilacion basal de Thr(287). Si las anormalidades observadas se encontrasen presentes en el tejido del cerebro, podrían estar implicadas tanto con las disfunciones de la neuroplasticidad y funciones cognitivas, como con la desregulación del ciclo celular. (Ricketts, M. H.; Hamer, R. M.; Sage, J. I.; Manowitz, P.; Feng, F.; Menza, M. A.) Evidencias clínicas e inmunopatologicas sostienen que la citocina anti y porinflamatoria desempeñan un rol potencial en la neurodegeneracion de la enfermedad de Alzheimer (EA). Además estudios de asociación indican una posible asociación de los genes relacionados con la citocina y la susceptibilidad a desarrollar EA esporádica. Ya que se observaron resultados opuestos en cuanto a la asociación con organismos pro-inflamatorios, investigamos el efecto putativo de la contraparte anti-inflamatoria, concentrándonos en el gen de la interleucina-10 (IL-10 o IL10). La región flanqueadora 5' contiene numerosos polimorfismos; en

especial 3 polimorfismos de nucleótido simples (-1082 G/A, -819 T/C, -592 C/A) que se relacionan con el desequilibrio resultando en tres haplotipos GCC, ACC y ATA. Analizamos la distribución del haplotipo IL-10 en 215 pacientes con EA esporádica y 153 individuos de control en un estudio de asociación de caso y control. Las frecuencias haplotipicas no mostraron diferencias entre dos muestras, sin embargo el genotipo GCC/ACC fue mayor en pacientes con EA (CP= 1,91, IC 95%: 1,18-3,07). Este factor de riesgo putativo podría no depender de la presencia del alelo ApoE epsilon 4. Nuestros resultados proporcionaron nuevas perspectivas sobre una posible relación entre el gen IL-10 y la susceptibilidad a desarrollar EA esporádica, a pesar de que son necesarias investigaciones funcionales y genéticas para clarificar el rol del gen en la EA. (Harrison, Lucy E.; Clayton-Smith, Jill; Bailey, Susan) Las mutaciones en PINK1 y PARK2 causan Parkinson recesivo autosomal, un trastorno neurodegenrativo que se caracteriza por la perdida de neuronas dopaminergicas. Para encontrar mecanismos terapéuticos potenciales, identificamos factores que interactúan genéticamente con la Drosophila Park y Pink 1. Descubrimos que la sobre expresión de inhibidores de traducción Thor (4E-BP) reprime todos los fenotipos patológicos, incluyendo la degeneración de neuronas dopaminergicas . 4E-BP se activa in vivo mediante el inhibidor de rapamicina TOR, el cual podría suprimir potencialmente la patología en mutantes Pink1 y Park. La rapamicina mejora los defectos mitocondriales en las células de los individuos con mutaciones PARK2. Recientemente, se demostró que 4E-BP podría ser inhibido por las causas mas comunes del Parkinson, mutaciones dominante en LRRK2. También descubrimos que la perdida de la Drosophila homologa LRRK2 activaba 4E-BP y también era capaz de la patología de Pink1 y Park. De esta manera, en conjunto con descubrimientos recientes, nuestros resultados indican que la estimulación farmacológica de la actividad 4E-BP podría representar un acercamiento terapéutico viable para formas múltiples de Parkinson. (Schmidt, Louis A.; Fox, Nathan A.; Perez-Edgar, Koraly; Hu, Stella; Hamer, Dean H.) Ts65Dn (TS) presentan varios ratones características fenotípicas del síndrome de Down humanos, entre ellas una expresión creciente del cerebro de la proteína precursora de amiloide-beta (AbetaPP) y los trastornos cognitivos. Aberrante Nmetil-D-aspartato (NMDA) de señalización se ha sospechado en ratones TS, debido a un deterioro de la generación de la potenciación del hipocampo a largo plazo (LTP). La memantina, un antagonista del receptor NMDA no competitivo aprobado para el tratamiento de moderado a grave enfermedad de Alzheimer, es conocido para normalizar LTP y mejorar la cognición en ratones transgénicos con los niveles cerebrales de alta AbetaPP y de la proteína amiloide-beta. Recientemente se ha demostrado que las inyecciones de memantina agudo déficit de rescate de rendimiento de los ratones TS en una prueba de condicionamiento del miedo. Aquí mostramos que el tratamiento oral de ratones TS edad con una dosis clínicamente relevantes de memantina (30 mg / kg / día durante 9 semanas) mejorar el aprendizaje espacial en la tarea de laberinto de agua y reduce ligeramente los niveles cerebrales de AbetaPP. También se encontró que los ratones TS exhibió un recuento reducido significativamente células granulares y vesiculares de glutamato del transportador-1 (VGLUT1) etiquetado en comparación con ratones control disómico. Después del tratamiento con

memantina, los niveles de hipocampo VGLUT1 aumentaron significativamente, llegando a los niveles observados en el vehículo de los animales tratados y controles. Memantina no afectó significativamente la densidad de células granulares. Estos datos indican que la memantina puede normalizar la existencia de anormalidades fenotípicas en ratones TS, muchos de los cuales - como el deterioro cognitivo - también están asociados con el síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. (Rueda N, Llorens-Martín M, Flórez J, Valdizán E, Banerjee P, Trejo JL, Martínez-Cué C.) El receptor ionotrópico de glutamato activado por N-metil-D-aspartato (iGluRNMDA), participa en prácticamente cualquier proceso que ocurra en el sistema nervioso central y el periférico. Dada su diversidad, actúa en muchas funciones neuronales básicas, tales como la transmisión sináptica rápida, la migración neuronal, la proliferación y la excitabilidad, la formación de la sinapsis, la estabilidad y la potenciación a largo plazo. En el sistema nervioso central participa en los procesos de aprendizaje, memoria, plasticidad, diferenciación, migración de la célula neural y apoptosis. Además, en los eventos de índole farmacológica, se ha demostrado su intervención en excitotoxicidad, drogadicción y alcoholismo. El iGluR-NMDA ha sido asociado, y en muchos de los casos confirmado experimentalmente, como un actor fundamental en una gran cantidad de procesos fisiológicos, farmacológicos, patológicos y psiquiátricos. Juega un rol particularmente importante en varias enfermedades neuropsiquiátricas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la epilepsia, el dolor crónico, la ansiedad, las alteraciones depresivas y algunas dependencias a fármacos y al alcohol. También, se ha propuesto su participación en el síndrome de Rett, el autismo y en el síndrome de muerte infantil súbita. Los hallazgos de la farmacología, de los estudios post mórtem, de las intervenciones clínicas y los modelos animales, indican que los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) pueden desempeñar un papel importante en la esquizofrenia, puesto que la disminución en la función del iGluRNMDA se puede relacionar en su fisiopatología. Además, el receptor tiene un sitio de unión específico y no competitivo para la fenciclidina, la MK-801 y la quetamina. Los cambios de comportamiento inducido por la fenciclidina simulan los observados en pacientes esquizofrénicos, incluyendo tanto los síntomas positivos como los negativos. Con certeza se conoce que los medicamentos bloqueadores del NMDA, diseñados para el tratamiento de la neurotoxicidad, producen movimientos o ataques prolongados, induciendo psicosis en los pacientes, lo que afirma también la relación del receptor con la esquizofrenia. El iGluRNMDA es un complejo macromolecular multimérico, conformado por diferentes subunidades denominadas NR1, NR2A-D y NR3A y B. Estas subunidades están codificadas por los genes GRIN1, GRIN2 y GRIN3. Se ha detectado que algunos polimorfismos en el gen GRIN1, localizado en el cromosoma 9q34.3 de este receptor, presentan asociación con la esquizofrenia y se acepta la asociación de éstos con el déficit de atención e hiperactividad, aunque no se conoce el efecto sobre el iGluRNMDA. Por otro lado, dado que la variabilidad genómica de los GRIN está estrechamente estrechamente asociada con la historia genética de la población analizada, se hace necesario realizar un estudio detallado del gen GRIN1 en la población sana. Por ello, el objetivo principal de este trabajo fue identificar polimorfismos presentes en la región 5.-UTR y en el exón 6 del gen GRIN1 en el receptor ionotrópico de glutamato activado por N-metil-Daspartato en una

población sana. Esto se realiza utilizando técnicas estándar de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) y electroforesis, en muestras de sangre de cordón umbilical de recién nacidos sanos, tomadas en papel de filtro. Se estandarizó la extracción de ADN de muestras de sangre de cordón umbilical en papel de filtro Schleicher & Schuell, y se obtuvo un método rápido, simple, de bajo costo y que reduce el riesgo de contaminación, debido a la escasa manipulación de las muestras durante la extracción. El polimorfismo A1970G, ubicado en el exón 6, fue analizado. Con respecto al polimorfismo G1140A, ubicado en la región 5.-UTR, también fue analizado. El poder encontrar el polimorfismo G1140A ubicado en la región 5.UTR, en la población es de gran interés, primero, por ser la segunda población estudiada en la que se reporta y, segundo, porque existe la posibilidad de que éste pueda, de alguna manera, ser candidato para asociarse con alguna o varias de las enfermedades con las cuales se relaciona el receptor ionotrópico del glutamato activado por NMDA, por ubicarse en la región promotora del gen GRIN1. El polimorfismo A1160G, ubicado en la región 5.-UTR, evaluado en la población, sólo mostró una forma alélica, el alelo A. Se recomienda aumentar el tamaño de la muestra para aumentar la probabilidad de poder encontrar otra forma alélica del polimorfismo A1160G. Este estudio abre las puertas para establecer asociaciones entre las frecuencias encontradas en población sana y las muestras de pacientes con enfermedades como enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia, entre otras. (DIEGO OJEDA, LEONARDO LAREO, PAOLA AYALA, IGNACIO ZARANTE) El objetivo del estudio era ilustrar la utilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET) con [11C] PiB y [18F] FDDNP junto con el líquido cefalorraquídeo (LCR) las medidas de amiloide β1 al 42 (Aβ42), tau total (t -tau) y tau fosforilado en treonina 181 (p-tau) en el diagnóstico in vivo de los síndromes de demencia específicos. Dos hermanos que cumplían los criterios de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer familiar (AD) se investigó mediante la [11C] PiB y [18F] FDDNP PET en combinación con medidas LCR de Aβ42, T-tau y tau-p. datos de PET se compararon con un par de [11C] PiB y [18F] FDDNP datos de la misma edad esporádicos pacientes con EA (n = 9) y controles sanos (n = 6). [11C] retención de producto y de los niveles en LCR de Aβ42 en ambos pacientes se parecían a las de los controles lo que sugiere la presencia de patología nonamyloid. Las pruebas genéticas confirman la ausencia de mutaciones en el gen de la presenilina 1 en 1 paciente, pruebas posteriores revelaron que la mutación R406W tau en los individuos que conducen a un diagnóstico de demencia frontotemporal [retención 18F] FDDNP corresponden en líneas generales con los niveles en LCR de t-tau y P- tau. A pesar de los individuos portadoras de la mutación misma, [18F] retención FDDNP y T-CSF tau y tau-p fueron elevados en un paciente, pero no en el otro. [11C] imágenes de producto y de las medidas de LCR de Aβ42 son útiles en la refutación de la presencia de patología subyacente amiloide. Esto, en combinación con niveles elevados de t-CSF tau y tau p-, tiene un valor potencial en el diagnóstico diferencial de la demencia frontotemporal de EA. (Tolboom, Nelleke MD; Koedam, Esther L.G.E. MD; Schott, Jonathan M. MD MRCP; Yaqub, Maqsood MSc; Blankenstein, Marinus A. PhD; Barkhof, Frederik MD, PhD; Pijnenburg, Yolande A.L. MD, PhD; Lammertsma, Adriaan A. PhD; Scheltens, Philip MD, PhD; van Berckel, Bart N. M. MD, PhD)

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno genéticamente heterogéneo caracterizado por la atrofia del hipocampo y la deposición del péptido amiloidebeta (Abeta). Usando TissueInfo para buscar los genes expresados preferentemente en el hipocampo y las regiones situadas en la vinculación de AD, hemos identificado un gen en 10q24.33 que llamamos CALHM1. Mostramos que CALHM1 codifica una glicoproteína transmembrana que controla la permeabilidad citosólica de Ca (2 +) y los niveles de concentraciones de Abeta. CALHM1, comparte similitudes de secuencia con el filtro de selectividad del receptor NMDA, y genera una gran conductancia de Ca (2 +) a través de la membrana plasmática. Es importante destacar que se determinó que el polimorfismo CALHM1 P86L (rs2986017) se asocia significativamente con EA en los estudios de casos y controles independientes de 3404 participantes (o alelo específico = 1,44, p = 2 x 10 (-10)). Observamos además que los aumentos de los niveles de péptido beta amiloide están mediados por la permeabilidad membranal de calcio en presencia del polimorfismo P86L CALHM1. Proponemos que CALHM1 codifica un componente esencial caracterizado previamente por la alteración del canal de calcio que controla los niveles de Abeta y la susceptibilidad a la EA de inicio tardío. (Dreses-Werringloer U, Lambert JC, Vingtdeux V, Zhao H, Vais H, Siebert A, Jain A, Koppel J, Rovelet-Lecrux A, Hannequin D, Pasquier F, Galimberti D, Scarpini E, Mann D, Lendon C, Campion D, Amouyel P, Davies P, Foskett JK, Campagne F, Marambaud P.) Genes polimórficos asociados con la enfermedad de Alzheimer delinean un sendero claramente definido relacionado con el colesterol cerebral y periférico y la homeostasis de las lipoproteínas. Se incluyen todos los componentes claves de la glía, el colesterol neuronal incluyendo las lipoproteínas vinculantes a APOA1, APOA4, APOC1, APOC2, APOC3, APOD, APOE y LPA, transportadores de colesterol ABCA1, ABCA2, receptores de lipoproteínas LDLR, LRP1, LRP8 y VLDLR, y las enzimas que metabolizan CYP46A1 CH25H, cuyos productos oxysterol activan el receptor NR1H2 X del hígado y se metabolizan a los ésteres de SOAT1. LIPA metaboliza ésteres de colesterol, que son transportados por el colesterol éster proteína de transporte CETP. El factor de transcripción SREBF1 controla la expresión de la mayoría de las enzimas de la síntesis de colesterol. APP está implicada en esta lanzadera, ya que metaboliza el colesterol a 7betahydroxycholesterol, un sustrato de SOAT1 y HSD11B1, se une a APOE y está amarrado a través de LRP1 APPB1, APBB2 APBB3 y en el dominio citoplasmático y vía LRPAP1 en el dominio extracelular. Los productos de APP también son capaces de prevenir el colesterol vinculante para APOE. BACE rompe tanto APP y LRP1. Gamma-secretasa (PSEN1, PSEN2, NCSTN) escinde LRP1 y LRP8 así como APP y su degradación a los productos TFCP2 factor de transcripción que regula la timidilato sintasa (TS) y la expresión GSK3B. GSK3B interviene en la fosforilación de la proteína tau (MAPT). La disfunción de esta cascada, está influenciada por los genes implicados en la enfermedad de Alzheimer, y pueden desempeñar un papel importante en su patología. Muchos otros genes asociados con la enfermedad de Alzheimer afectan al colesterol o lipoproteína de función y / o también se han implicado en la aterosclerosis, una característica de la enfermedad de Alzheimer, y esta dualidad puede muy bien explicar la estrecha relación entre la patología vascular y cerebral en la enfermedad de Alzheimer. La definición de muchos de estos genes como factores de riesgo es muy controvertida. Sin embargo, el polimorfismo de los genes que

aumenta la susceptibilidad pertenecen a la misma vía de señalización, el riesgo asociado con la enfermedad multigénica es mayor en relación con los efectos integrados de múltiples polimorfismos de los genes dentro de la misma vía que a las variantes de un único gen. (Wu, X., Gu, J. Grossman, HB, Amos, CI, Etzel, C., Huang, M., Zhang, Q., Millikan, RE, Lerner, S., Dinney, CP, Spitz) La psicopatía y sus rasgos relacionados, especialmente la disfunción emocional que se caracteriza por la falta de respuesta emocional, se cree que son de origen genético, pero estudios de genética molecular aún no se han realizado. Variantes genéticas que afectan a la COMT, MAOA y la actividad 5HTT se han ligado previamente a la conducta antisocial. Los objetivos de este estudio fueron evaluar si estas variantes genéticas están vinculadas con los rasgos de psicopatía en el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (TDAH). Los adolescentes fueron objeto de seguimiento 5 años luego de un diagnóstico de TDAH. Fueron genotipados variable MAOA 30-pb de repeticiones en tándem, SLC6A4 inserción / deleción de 44pb y variantes de COMT Val158Met. Las tres variantes genéticas se asociaron con disfunción emocional, MAOA y variantes 5HTT se asociaron con las puntuaciones totales de psicopatía. Los resultados no fueron explicados por los trastornos de conducta asociados. Los resultados sugieren que las variantes específicas de los genes influyen en los rasgos de psicopatía en el TDAH. (Fowler T; Langley K) El ADHD es un trastorno con una etiología compleja, causado por la contribución aditiva de varios genes de menor efecto y factores ambientales. La acción combinada de variantes polimórficas funcionales en un cierto número de genes, crea una susceptibilidad al trastorno que no se expresa en todos los ambientes. Tipificación de isoformas de APOE, genotipo APOE E2/E4, polimorfismos en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A A1438G, polimorfismos en el gen DBH, polimorfismo DBH C1603T, polimorfismos en el gen DRD4, polimorfismo DRD4VNTR, polimorfismos en el gen del transportador de DRD4, polimorfismo DRD4LPR, otro polimorfismo en el gen DRD4, polimorfismo DRD4 C616G y un polimorfismo en el gen COMT, polimorfismo COMT V158M. El gen del transportador presináptico de dopamina DAT1 está asociado a esta patología tanto como el gen DRD4 y el gen DRD5, como así también el gen de la dopamina beta hidroxilasa DBH, esta última común también al sistema noradrenérgico. El sistema serotoninérgico también se ha implicado desde un punto de vista molecular, a través de los genes del transportador presináptico de serotonina 5HTT, del receptor serotoninérgico 5HT1B y de la proteína neuronal SNAP-25. Los receptores noradrenérgicos alfa 2A como el ADRA2A y alfa 2C como el ADRA2C, también se han asociado con el trastorno. Se han encontrado también polimorfismos en los genes que codifican para la catecol oxi metil transferasa COMT y para la mono amino oxidasa A, MAOA. Dentro del grupo de las neurotrofinas se han encontrado polimorfismos para el gen BDNF. (Brookes K; Mill J) Se ha visto que los ratones knockout para los genes DAT1, DRD1, DRD2, DRD3, COMT, BDNF, 5HT1B y 5HT4 presentan rasgos compatibles con la patología, tales como hiperactividad, agresividad, ansiedad y dispersión. Los genes relacionados con el receptor dopaminérgico D5, el DRD5, el transportador de serotonina 5HTTLPR y el transportador del calcio, una proteína que interactúa

con el receptor DRD1, están localizados en locus en posible desequilibrio de enlace. Se han encontrado cinco regiones cromosómicas implicadas en el ADHD, la 16p13, la 17p11, la 6p12, la 5p13 y la 17p12. Con respecto al gen del receptor DRD4 y su polimorfismo DRD4VNTR situado en el exón 15 del gen, se ha encontrado vinculado al ADHD al alelo 9-R. Con referencia al gen del transportador de serotonina, 5HTTLPR, se ha encontrado relacionado con la patología al alelo corto S, alelo S, mediante un polimorfismo de deleción del promotor del gen situado en 17q11.2. Para el gen del transportador de dopamina DAT, los polimorfismos hallados se encuentran relacionados con el alelo 10-R y el alelo 7-R. También hay polimorfismos en los genes 5HTR2A, 5HTR1B el gen de la triptofano hidroxilasa TPH. ( Kahn R; Khoury J) Se observo previamente que una familia cosegrega una inversión pericéntrica inv. (3) (p14: q21), con una afección de desarrollo temprana, que se caracteriza por un comportamiento impulsivo y un déficit intelectual. El punto de ruptura de la inversión yace dentro del DOCK3 y SLC9A9 en el brazo P y el brazo Q, respectivamente. De acuerdo con este estudio, los genes fueron seleccionados para ser evaluados en un estudio de asociación de base familiar de trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Se colectaron la Escala para valoración de los familiares (CPRS por sus siglas en ingles) /maestros (CTRS por sus siglas en ingles) de Conners sobre los síntomas de TDAH y también las medidas de las Prueba del desempeño continuo (CPT por sus siglas en ingles). Además se analizo un número mínimo de polimorfismos de nucleótidos simple marcados en cada gen. El análisis se llevo a cabo con familias con TP. Se utilizo el programa QTDT, y se evaluó si cada SNP marcado se relacionaba con el puntaje T de la las subescalas del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición (DSM-IV por sus siglas en ingles) de acuerdo con CTRS y CPRS, y 5 medidas CPT. Luego de multiples evaluaciones, un SNP en el 3´ UTR (región sin traducir) del SLC9A9, rs1046706 se asocio significativamente (falso descubrimiento valor Q