H18 Interne

H.18 Interne : Ziekten van lever en galwegen. 18.1. Anatomie en fysiologie. 18.1.1. Anatomie. Weegt bij een volwassene 1200-1500g. Wordt grotendeels bekleed met peritoneum per itoneum viscerale en in positie gehouden door een aantal ligamenten. Ligamentum falciforme verbindt de lever met diafragma en de voorste buikwand. De lever is opgebouwd uit 8 segmenten. Segmenten I-IV = linker kwab, segmenten V-VIII = rechterkwab. Arterieel bloed voorzien van arteria hepatica, die uit de truncus coeliacus ontspringt. De vena portae voert het veneuze bloed van maag , darm en milt naar de lever. Het bloed verlaat de lever via drie venae hepaticae; alleen het bloed van de lobus caudatus stroom via enkele kleine venen direct naar de vena cava. In het lobje onderscheidt men 2 gebieden. 1.) periportale weefsel komt in contact met bloed dat rijk is aan zuurstof en voedselbestanddelen. 2.) pericentrale levercellen zuurstofarm bloed krijgen. Fenestrae is transport van plasma en kleine partikels vanuit de bloedbaan naar de levercel mogelijk. De ruimte tussen de levercellen en de sinus is de ruimte van Diss, hier komen stellaatcellenv oor die grote vetvacuolen hebben. Gehecht aan endotheelcellen liggen ook kupffer-cellen, behorend tot het mononucleaire fagocytensysteem. 18.1.2. Fysiologie. 1200 a 1800 ml per minuut, waarvan 70% door de vena portae wordt verzorgd. Galsecretie. 500 a 800 ml per 24u. Hepatocyten produceren d ecanaliculaire gal, die wordt aangevuld door de secretie van galductuluscellen. Belangrijskte stoffen zijn fosfolipiden, cholsterol en bilirubine in geconjugeerde vorm. In de galblaas wordt 80 tot 90% van de levergal geabsorbeerd. Het hormoon cholecystokinine (CCK) veroorzaakt relaxatie van de sfincter van Oddi en tevens contractie van de galblaas. Enterohepatische krinloop van galzuren. Ongeveer 90% van primaire galzuren wordt in de darm weer geabsorbeerd. Van de primaire galzuren bereikt 10% het colon, waar deconjugatie en bacteriele transformatie tot de secundaire galzuren desoxycholzuur en lithocholzuur plaatsvindt. De primaire en secundaire galzuren gaan met het protale bloed terug naar de lever. In de levercel vindt opnieuw conjugatie plaats met glycine of taurine van die galzuren die in de darm door bacteriele omzetting gedeconjugeerd zijn. Koolhydraatstofwisseling. Monsachariden die niet onmiddelijk worden verbruikt, ondergaan omzetting en worden aan elkaar gekoppeld mot vormign van glycogeen. Het wordt in de hepatocyt gestapeld. Als de periode van intestinale absorptie voorbij is, wordt het glycogeen in de lever weer afgebroken tot glucose om de bloedsuikerspiegel op peil te houden. Vetstofwisseling.  Triglyceriden  Triglyceriden worden worden in in de lever lever gesplitst gesplitst in glycerol en vrije vetzuren. vetzuren. Vrije vetzuren worden via betaoxidatie omgezet in fosfolipiden, maar vooralin acetyl-CoA. Vanuit acetyl-

CoA vindt synthese plaats naar vrije vetzuren en sterolen zoals cholesterol. Ontgiftiging en klaring. Fase-1 reacties: zoals oxidatie, reductie en deacetylatie door het cytochroom P450systeem. Fase-2 reacties: zoals conjugatie met gluccuronzuur, sulfaat of glutathion. Bilirubine is in bloed gebonden aan albumine. Opgenomen door levercel en grotendeels geconjugeerd aan glucuronzuur. Via een actief transport wordt het bilirubinediglucuronide uitgescheiden in de gal. In de darm vindt deconjugatie en transformatie plaats tot urobilinogeen, dat grotendeels met de feces wordt uitgescheiden. 18.2. Onderzoek. 18.2.1. Anamnese en lichamelijk onderzoek. Mogelijk etiologische factoren voor leverziekten. Lichamelijk onderzoek : patient horizontaal uitgestrekt. Grootte van lever door de ondergrens via palpatie en de bovengrens door percussie vast te stellen. Bij gezonden mensen is de lever meestal niet palpabel. Variaties betreffende de vorm van lever wijzen meestal op leververgroting. Een hobbelig oppervlak is sterk verdacht voor cirrose en/of een tumor. 18.2.2. Lab onderzoek. Serumbilirubine. Normaal tussen 5-17 umol/l. Sprake van geelzucht als het boven de 50 umol/l. Gezonde personen is het in ongeconjugeerde vorm aanwezig. Bij hemolyse is het verhoogd. Bij hepatitis en/of galafvloedbelemmering bevat ook het bloed geconjugeerd bilirubine. Serumtransaminasen. ALAT en ASAT. ASAT komt ookt in spierweefsel voor. Leverbeschadiging -> ALAT en ASAT verhoogd; Spierbeschadiging -> alleen ASAT verhoogd; Hepatitis: ALAT-verhoging > 1000 IU/l, slechts 1 a 2 dagen durend pleit voor ischemie; Normaal is ALAT hoger dan ASAT, als ASAT hoger is pleit dat voor cirrose. Serumalkalische fosfatase en gamma-GT. Alkalische fosfatase wordt aangemaakt door hepatocyten, maar ook in botweefsel, dunne darm en placenta. Gamma-GT voornamelijk door hepatocyten. he patocyten. - Cholestase: verhoging van alkalische al kalische fosfatase en gamma-GT; - Hepatocelulaire beschadiging: gamma-GT semen met serumtransaminasen verhoogd zijn - Overmatig alcoholgebruik: domnante verhoging van gamma-GT; Serumalbumine en protrombinetijd. Moet woren bepaald in combinatie met een bepaling van stollingsfactoren in plasma (protrombinetijd, INR). Normaal 36-53 g/l. Lager bij een langer bestaande leverziekten. 18.2.3. Morfologisch onderzoek. Echografie. Belangrijk morfologisch onderzoek. Kunnen grootte (12-15 cm)en contouren van de lever beoordlene, en ook het leverparenchym zelf. De grootte(11-12) van de milt kan worden bepaald. Normaali s in nuchtere toestand de galblaas onder de lever herkenbaar als een echovrij gebied, met een dunne, scherp begrensde wand. Afwijkende bevindingen betreffen de grootte , contouren, diffuse afwijkingen en focale afwijkingen. Grote stenen tonen door terugkaatsing van ultrageluid en echovrije schaduwzone. CT-scan. Benadert een driedimensionale weergave van de lever en omringende organen. De lever heeft een dichtheid die ongeveer gelijk is aan die van de milt en de nieren. Geringere dichtheid pleit voor steatose, steatose, hogere dichtheid voor hemochromatose. hemochromatose. Hoge gevoeligheid voor opsporen van verwijde intrahepatische galwegen, afwijkingen van levervaten en

tevens informatie over de pancreas. MRI.  T1-gewogen  T1-gewogen vocht is donker. donker. T2 gewogen gewogen vocht vocht is wit. De De MRCP is tegenwoor tegenwoordig dig het belangrijkste onderzoek om een verfijnde afbeelding van de galwegen te maken. Ook wordt er gebruikgemaakt van MRI-contrastmiddelen, de specifieke contrasmiddelen worden opgenomen door kupffer-cellen en helpen bij de diagnostiek van primaire levertumoren en metastasen. Cholangiografie. Rontgenlogisch onderzoek van de galwegen na het inbrengen van een rontgencontrastmiddel. Direct in de galwegen gebracht door papil van vater (ERCP), of door percutaan anaprikken van intrahepatischegalwegen (PTC). Voor diagnostisch onderzoek zijn deze grotendeel vervangen door de MRCP. Complicaties van PTC zijn intraperitoneale bloeding en gallekage met gallige peritonits. Complicaties van ERCP zijn pancreatitis en cholangitis. Leverscintigrafie. Leverscan met radioactief technetium, is een maat voor d functie van het mononucleaire fagocytensysteem van de lever. PET. FDG wordt door de cel opgenomen maar kan niet verder worden gemetaboliseerd. Zowel maligne processen als infectieuze en inflammatoire aandoeningen kunnen worden zichtbaar gemaakt. Leverbiopsie. Diagnostiek wordt vaak afgesloten met een leverbioppsie. Hierbij wordt na sedatie, leverlokalisatie en lokale verdoving , een speciale naald ingebracht en wordt ene pijpje leverweefsel uitgesneden. Het verkregen leverpijpje wordt onderworpen aan histologisch onderzoek ter beoordeling van architectuur van de lever, alsmede van de mate van fibrose, ontsteking en celnecrose.

18.3. Pathofysiologische syndromen. 18.3.1. Hepatitis. Letterlijk ontsteking van de lever, geen sprake van ontsteking maar van afsterven of  veranderingen van levercellen. Verhogen van het ALAT en ASAT. Ook melkzuurdehydrogenase LDH is verhoogd door het vrijkomen in de bloedbaan van isoenzym type 5. Acute hepatitis is aannemelijk wanneer een leverziekte ontstaat tgv een virusinfectie, geneesmiddelentoxiciteit of hypoxie. Chronische hepatitis bij het voortduren van de leverontsteking gedurende een periode langer dan 6 maanden. Meestal voor bij persisterende virusinfecties en bij autoimmuunhepatitis leidt frequent tot fibrose en levercelregeneratie.

Hepatitis

Cholestase

Cirrose

Leverinsufficientie

Biochemi e

ALAT  ASAT 

Alkalische fosfatase

 Gamma-GT 

18.3.2. Cholestase. Syndroom of verminderde of geheel opgeheven galproductie of galafvloed.  Jeuk komt komt vaak vaak voor. voor. Toenemen Toenemende de cholestase ontstaan geelzucht met ontkleurde ontlasting (steatorroe) en vermagering. Leidt vaak tot verhoging van het serumcholesterol en tot subcutane vetophoping, vooral bij de ogen (xanthelasma). Deficientie van vetoplosbare vitaminen.

Bilirubine  Albumine  Protrombine 

Extrahepatisch Galstenen: - Ductus choledochus Kanker: - Pancreas; - Papil van Vater; - Ductus choledochus; - Galblaas; - Ductus hepaticus; Strictuur Strictuur na galblaaschirurgie: - Primaire scleroserende cholangitis; - Pancreatitis

Extrahepatische cholestase. Obstructie van grote galwegen buiten de lever. Pijn en koorts bij cholestase wijzen op een met galstenen geassocieerde infectie.

Intrahepatische cholestase. gevolg van stoornis op het niveau van de hepatocyt, de galcanaliculus of de kleine of  middelgrote intrahepatische galductuli. Onderscheid met extrahepatische cholestase. Diagnose met MRCP.

Micronodulai r Alcohol

Nonalcoholische steatohepatiti s

Intrahepatisch Geneesmiddelen Kanker: - Cholangiocellulair; Cholangiocellulair; - Hepatocellulair; Hepatocellulair; - Metastasen. Immuuncholangitis: - Primaire biliaire cirrose (PBC); - Primaire scleroserende cholangitis (PSC) Macro acron nodul odulai air r

Bil Bilair air

Chronische hepatitis B,C

Primaire bilaire cirrose Primaire scleroserend e cholangitis

Autoimmuunhepatiti s Cryptogene cirrose

Secundaire bilaire cirrose.

Icterus. Ontstaat wanneer bij verhoging van de bloedspiegel van bilirubine de oogsclerae en daarna de huid zichtbaar geel worden. Gevolg zijn van verhoogd aanbod, stoornis in opname, conjugatie of excretie van bilirubine, of van afvloedbelemmering. Syndroom van Gilbert -> acitivteit van enzym UDP-glucuronyltransferase in de lever verlaagt. Syndroom komt regelmatig voor, is volkomen goedaardig en behandeling is niet noodzakelijk.

18.3.3. Cirrose. Diffuus proces dat wordt gekenmerkt door bindweefselvorming (fibrose) en verandering van de normale leverstructuur in afzonderlijke noduli omgeven door fibrose. Wordt ingedeeld in micronodulair, macronodulair of gemengd micro-macronodulair. Kenmerken zijn een vaste consistentie van de lever bij palpatie en een hobbelig leveroppervlak en een vertraagde portale flow. Bij een leverbiopt is het noodzakelijk minstens minstens een nodus volledig omgeven is door bindweefsel. Klinische betekenis is groot omdat complicaties, zoals varicesbloedingen en ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom, en levergerelateerde sterfte vrijwel alleen voorkomen in dit vergevorderde stadium. Behandeling gericht op eliminatie van de oorzaak. 18.3.4. Leverinsufficientie. Verlaging van leverafhankelijek stollingsfactoren. Conjugatiemetabolisme blijft intact. Het alkalische fosfatase en gamma-GT gehalte zijn meestal niet of matig verhoogd; er zijn minder functioneel intacte hepatocyten voor de verhoofde aanmaak van de enzymen. Onstaat encefalopathie met bewustzijnsverlaging.  Je hebt de acute acute vorm. Warabij de leverziekte leverziekte niet langer langer dan 3 maanden maanden manifest manifest is, bv. virusinfectie. Chronische leverinsufficientie c.q. leverfalen ontstaat bij levercirrose wanneer de oorzaak van de ziekte persisteert of wanneer de cirrotische lever beschadigd wordt.

18.3.5. Hepatische encefalopathie. In principe reversibel neuropsychiatrisch syndroom, veroorzaakt door metabole veranderingen bij leverinsufficientie. De voor de hersenen toxische stoffen komen uit de darm en zijn afbraakproducten van eiwit of andere stikstofhoudende verbindingen. Ammoniak wordt als de belangrijkste toxische stof beschouwd. Het wordt vaak geluxeerd door intercurrente aandoeningen. De meest voorkomende uitlokkende omstandigheden zijn gastrointestinale bloedingen waarbij een verhoogd eiwitaanbod in de darm leidt tot verhoogd ammoniak gehalte. Verschijnselen zijn: - Bewustzijn veranderingen; - Persoonlijkheids veranderingen; - Intellectuele functies veranderen; - Veranderingen in de motoriek. 18.4. Algemene therapeutische aspecten. 18.4.1. Behandeling van jeuk. De precieze pathogenese is onbekend. Geen relatie met de ernst van de onderliggende leverziekte, met het bilirubinegehalte of met galzuurspiegels. - Colestyramine: niet-resorbeerbaar hars die galzuren kan binden; - Rifampicine: enzyminducerende werking in de lever; - Naltrexon: centraal werkend opioidantagonist. Endogene opioiden spelen een rol bij de centrale perceptie van jeuk. 18.4.2. Behandeling van vermoeidheid. Ontstaansmechanisme is onbekend en een effectieve therapie ontbreekt. Verbetering van algemene lichamelijke conditie door oefening en sport kan een gunstig effect hebben. 18.4.3. Behandeling van hepatische encefalopathie. Primair gericht op de onderliggende leverziekte en op het wegnemen van uitlokkende factoren zoals bloedingen, infecties, dehydratie en obstipatie. Hyperammoniemie speelt een belangrijke rol. Medicamentueze standaardbehandeling is toediening van lactulose in de vorm van siroop of klysma. Niet-resorbeerbare disacharide die in het colon door bacterien wordt omgezet in vetzuren die een laxerend effect hebben. 18.4.4. Overige algemene maatregelen. Bederust. Geen wetenschappelijk bewijs voor het voorschrijven van bedrust. Dieet, vitaminen en alcohol. Patient met leverziekte moet een volwaardig dieet gebruiken. Bij acute hepatitis is een hoogcalorisch dieet gunstig. Bij een chronische leverziekte is toediening van meer dan 2000caloriene met een vierde maaltijd voor het slapengaan van belang. Bij chronische cholestase is supplete van deze vitaminen geindiceerd. Vet in zuivelproducten en olijfolie wordt bijna altijd uitstekend verdagen.

Type Linkszijdig Prehepatisc h Intrahepatis ch

Poshepatisc h

Belangrijkste oorzaken Obstructie Obstructie van venalienalis door pancreasaandoening. - Vena portae trombose - obstructie van vena portae door maligniteit - Schistosomiasis Schistosomiasis - Congenitale leverfibrose - Nodulaire regeneratieve hyperplasie Web of trombose vena cava inferior

Orale anticonceptiva en geneesmiddelen. Bij de meeste chronische leverziekte is er geen bezwaar tegen het gebruik van de pil.  Terughoudendh  Terughoudendheid eid met met geneesmidd geneesmiddelen elen is doorgaans doorgaans verstandig verstandig.. Paracetamo Paracetamoll is een een veelgebruikt en veilig analgeticum, niet meer dan 2g per dag. Zwangerschap en seksualiteit. Vrouwen hebben vaak verminderde fertiliteit, maar zwangerschap wordt in het algemeen goed verdragen. Continuering van medicatie wordt aanbevolen. 18.5. Portale hypertensie.

Blijvende verhoging van de druk in het portale systeem. Bepaald door het portale bloedovolume dat door de lever stroomt en de daarbij ondervonden weerstand. 18.5.1. Oorzaken. Kan worden onderverdeeld naar het niveau van veneuze obstructie. 18.5.2. pathofysiologie. Bij de meeste oorzaken is een verhoogde vaatweerstand, berustend op gefixeerde vasculaire obstructie door fibrotische verlittekening en formatie van levernoduli. Andere factoren zijn oa trombose, collageenafzetting, zwelling van hepatocyten. Het tweede mechanisme leidend tot portale drukverhoging is toename van instroom van bloed. Deze gaat samen met hyperdynamische circulatie die vooral bij voortgeschreden leverziekte voorkomt. Hoge hartfrequentie, lage bloeddruk en warme extremiteiten. 18.5.3. Portosystemische collaterale circulatie. Deze venen voeren portaal bloed af naar de systemische circulaite waardoor het portale systeem ontlast wordt. Dit heet portosystemische shunting. Collaterale ontwikkelen zich waar pre-existentie verbindingen tussen het portale vaatbe den het stroomgebied van de vena cava inferior en superior aanwezig zijn of zich kunnen vormen. Splenomegalie en hypersplenisme. Vrijwel altijd gepaard met asymptomatische miltvergroting. Sekwestratie van milt -> trombocytopenie en leukocytopenie, soms ook anemie = hypersplenisme. 18.4.5. Varicesbloedingen. Belangrijskte symptomene zijn haematemesis (bloedbraken) en melaena (dunne teerzwarte ontlasting). Uitlokkende factoren zijn bacteriele infecties en het gebruik van aspirine en NSAIDs. Primaire preventie: Behandeling met niet-selectieve betablokker propranolol. Leidt tot verlaging van de portale druk door daling van cardiac output en door verminderin gvan portale bloedinstroom. Behandeling van acute varicesbloedingen: endoscopie zo snel mogelijk na opname verricht, nadat hypotensie en shock bestreden zijn en bloed is toegediend.  Tripeltherapie:  Tripeltherapie: - Antibiotica; - Vasoactieve geneesmiddelen zoals terlipressine; - Endoscopische behandeling: rubberbandligatie bv. 18.5.6. Ascites. Ophoping van vocht in de peritoneale ruimte. Hoeveelheden van meer dan 3-4 liter kunnen mechanische bezwaren gegeven. Gaat vaak gepaard met breuken (hernia’s), zoals navellies en littekenbreuken. Meest voorkomende oorzaak is levercirrose. Precieze pathogenese is niet duidelijk. Centraal staat hemodynamische veranderingen samenhangend met perifere arteriele vasodilatatie, leidend tot relatieve vasculaire ondervulling. Secundair treden er hormonale en neurale compensatiemechanisme in werking, leidend tot retentie van water en zout. Behandeling richt zich primair op de onderliggende oorzaak. Belangrijk is om niet te streven naar het totaal verdwijnen van ascites, maar naar vermindering van klachten. Te intensieve behandeling kan leiden tot complicaties zoals hypo- of hyperkaliemie, nierinsufficientie en encefalopathie. 18.5.7. Hepatische hydrothorax. een pleurale effusie zonde rplumonale of cardiale oorzaak. De aandoening berust op transport van ascites naar de pleuraholte door kleien defecten in het diafragma. 18.5.8. Spontane bacteriele peritonitis.

Een infectie van ascites, optredend zonder aanwijsbaar intra-abdominaal infectiefocus of  perforatie van een buikoorgaan. SBP ontstaat doordat bacterien door de darmwand kunnen migreren en dan via lymfeklieren en veneuze circulatie leiden tot bacteriemie met kolonisatie van ascites en peritoneale holte. Kweken blijven vaak negatief. 18.5.9. Hepatorenaal syndroom. Berust op ernstige renale vasoconstrictie leidend tot functionele nierinsufficientie. Onbehandeld is de mortaliteit hierbij meer dan 75% binnen vier weken. 18.5.10 Hepatopulmonaal syndroom en pulmonale hypertensie. Zuurstofonderverzadigen in het bloed door verminderde alveolaire gasuitwisseling berustend op pulmonale vasodilatatie. Veelvoorkomende klachten en bevindingen zijn kortademigheid bij inspanning en bij rechtop zitten (platypneu), cyanose en trommelstokvingers. 18.6 Virale hepatitis.

Incubatietijd (dagen) Preventie

Chronisch beloop

HAV 15-45

HBV 30-180

HCV 15-150

HDV 30-180

HEV 15-60

Actieve/passie ve immunisatie -

Actieve/passie ve immunisatie +

-

-

Actieve immunisatie

+

+

-

18.6.1. Acute virale hepatitis. Virologie en epidemiologie. HepA is een RNA-enterovirus. Incubatietijd is 2-6 weken. Geneest bijna altijd volledig en complicaties komen zelden voor. HepB is een DNA –virus dat via de parenterale route wordt overgebracht. Een zeer kleine hoeveelheid bloed is reeds een infectieus inoculum, zodat een prik van een met bloed besmette naald de ziekte kan overbengen. Incubatietijd varieert tussen 2-6 maanden. Na 1-4 maanden verschijnt HBsAg in het bloed. Als de antilichamen verschijnen, komen meestal ook de eerste klachten. Bij minder dan 5% vna de volwassenen gaat acute hepB over in chronische vorm. Kan in 5-30 jaar overgaan in cirrose. HepD is een incompleet virus dat afhankelijk is van hepB. Ernst van infecite meestal groter dan alleen bij HepB-infectie. Superinfectie tot gevolg. HepC is een RNA-virus, parenterale route , en is moeilijk zichtbaar te maken. Seksuele transmissie komt zelden voor en is vooral beschreven bij HIV-geinfecteerde mannen. Het probleem van een HepC is de chronische hepatitis. HepE lijkt op HepA, komt voornamelijk voor in Afrika en Azie. Symptomatologie. een belangrijke factor die het beloop bepaalt is de reactie van de gastheer. De variabiliteit in het beloop van een hepatitisinfectie uit zich ook op een andere manier. Terwijl hepatitis A en E nooit leiden tot een chronische hepatitis of tot cirrose, persisteert hepB na het doormaken van een acute hepatitis bij ongeveer 5% tevoren gezonde volwassenen. Bij hepC ontstaat in meer dan 70% van de gevallen chronische hepatitis. Bij een acute icterische hepatitis ontwikkelt de patient soms tekenen van hepatische encefalopathie en andere tekenen van ernstige leverinsufficientie (stollingsfactoren fulminante hepatitis. Lab. Acute virale hepatitis is de sterke stijging van de serumtransaminasen. ALAT-stijging meer dan 30maal bovengrens van normaal.

 Therapie.  Therapie. Acute virale hepatitis A,B,D of E geneest bij meer dan 90% van d epatienten spontaan binnen 10weken na de diagnose. Behandleing is symptomatisch. Acute hepatitis C geneest bij ongeveer 30% spontaan. Preventie. Reizigers naar landen met endemische hepatitis laten vaccineren. HepB wordt voornamelijk via bloed en seksueel contact overgebracht. Virushepatitis is een ziekte waarvoor in Nederland aangifteplicht bestaat. 18.6.2. Acute hepatitis tgv andere virussen. EBV. Lichte hepatitis gepaard, meestal zonder klinische tekenen van leveronsteking. CMV. Komt vooral voor bij patienten metimmuunsuppressieve therapie. Biochemische afwijkingen zijn mild en er is geen icterus. HSV. Komt relatief zelden voor, maar kan een zeer ernstig beloop hebben. 18.6.3. Chronische virale hepatitis. Definitie: een diffuse ontsteking van de lever die langer dan 6 maanden duurt. Chronische HepB komt in Nederland bij circa 0,2-0,4% van de bevolking voor. Lab: zijn vaak normaal. Uitzondering van een wisselende verhoging van de serumtransaminasen. Bij cirrose zijn afwijkingen meestal meer uitgesproken. Het bilirubinegehalte is normaal tot matig verhoogd (15-50 umol/l). Stollingsfactoren kunnen verlaagd zijn, evenals albumine. Pathologische anatomie. Chronische hepatitis met een virale oorsprong is er karakteristiek een mononucleair infiltraat in de portale velden en meestal slechts ene beperkte beschadiging in het leverkwabje. Letsel dat kenmerkend is is de periportale inferface-hepatitis. Groepjes levercellen op het grensvlak tussen parenchym en bindweefsel van de portale velden gaan ten gronde tgv apoptose. Cirrose wordt gekenmerkt door een totale verstoring van de architectuur met fibreuze septa en regeneratienodi. Ziekte is hiermee in een vergevorderd stadium gekomen. Klinisch beeld. Chronische hepB: 1. Immunotolerante fase. HBsAg en het hepatitis Be-antigeen (HbeAg) aantoonbaar, er is een hoge HBV-DNA concentratie in het bloed, ALAT is normaal, minimale necro-inflammatie in het lever biopt, fase ligt in het algemeen tussen 10 en 30 jaar. 2. Immunoactieve fase: aanwezigheid van het HBsAg en HBeAg, hoge dan wel fluctuerend eHBV-DNA concentratie in het bloed, persisterend verhoogde ALAT, actieve necroinflammatie in het levebiopt. Gekenmerkt door activiteit van de afweer tegen het virus. 3. Inactieve dragerschap treedt op na HbeAg-seroconversie. Aanwezigheid van HbsAg, een lage HBV-concentratie en een normale ALAT. 4. 20-30% ontwikkelt uiteindelijk weer een actieve hepatitis. De chronische HBeAGnegatieve actieve hepatitis, afwezigheid van HBeAg, aanwezigheid van HBsAg en antiHBe, verhoogde HBV-DNA concentraties in het bloed en actieve necro-inflammatie. Chronische hepC: Symptomen zijn meetal of aspecifiek, zoals vermoeidheid. Snelheid van progressie wordt beinvloed door verschillende factoren , met name alcoholgebruik, comorbideiten en coinfecties met hepatitis B en HIV.  Therapie.  Therapie.

Chronische virale B,C of D geneest bij het merendeel van de patienten NIET spontaan. Behandeling met peginterferon dient voor een half tot een jaar gegeven te worden. Samen met ribavirine zorgt dit bij 50-90% van de patienten voor genezing. Chronische hepC is zeer moeizaam te CAGE-criteria behandelen. 18.7. Bacteriele en andere infecties van de lever. Bacteriele infecties van de lever zijn zeldzaam. Er ontstaat meestal geen diffuse hepatitis maar een abces of granulomateuze hepatitis.

Heeft u ooit behoefte gehad om het gebruik van alcohol te verminderen? Bent u geirriteerd wanneer anderen u aanspreken op uw alcoholgebruik? Heeft u zich ooit schuldig gevoeld over uw alcoholgebruik? Gebruikt u ‘s morgens na he topstaan wel eens alcohol om u beter te voelen?

18.7. Leverabces. Kunnen ontstaan door versleping van bacterien naar de lever. Anaerobe bacterien en Klebsiella zijn de belangrijkste verwekkers. Kernsymptomen van een leverabces zijn koorts, vaak met koude rillingen, en pij in de rechterbovenbuik met uitstraling naar de rechterschouder. Bioschemisch onderzoek toont tekenen van bacteriele infectie, zoals een verhoogd CRP en leukocytose. Behandeling bestaat in eerste instantie uit een combinatie van antibiotica die effectief zijn tegen zowel anaerobe als gramnegatieve bacterien. 18.7.3. Perihepatitis. Bij vrouwen tgv pelveoperitonitis door gonokokken of Chlamydia. Komt een tot twee manden na de venerisch ebesmetting en gaat gewoonlijk gepaard met koorts en pijn in rechter bovenbuik. 18.7.4. Granulomateuze hepatitis. Ontstaat door een immunologische reactie, waarbij het opruimen van het antigeen zeer traag verloopt. 18.7.5. Echinococcus-cyste. Ontstaat in de lever tijdens ontwikkelignsface van Echinococcus granulosus. Is endemisch in middellandse zeegebied. Symptomen ontstaan bij het groter worden van cyste. Pijn in rechterbovenbuik, urticaria en/of periodes vna jeuk kunnen voorkmoen als uiting van een allergische reactie op vrijgekomen antigeen uit cyste. Ook is er eosinofilie.

18.8. Alcoholische leverziekte. 18.8.1. Etiologie. Leverbeschadiging is gebruikelijk bij personen die jarenlang meer dan 80g alcohol per dag drinken. LEverschade tgv alcohol treedt inv ersterkte mate op bij personen met chronische hepB/C en hemochromatose. Pathofysiologie is niet geheel opgehelerd. 18.8.2. Anamnese. essentieel om alcoholische leverziekte te detecteren. Informatie van partners, familieleden en huisarts. CAGE-criteria. Een voorgeschiedenis die meerdere trauma’s toont. 18.8.3. Steatose, hepatitis en cirrose. Alcoholische hepatitis wordt gekenmerkt door acidofiele necrose van levercellen, eosinofiele insluitlichaampjes, polynucleair infiltraat en kupffer-celhyperplasie. Alcoholische levercirrose is meestal micronodulair; met noduli kleiner dan 3cm 18.8.4. Symptomatologie. Leversteatose is meestal asymptomatisch, wel kan de lever vergroot zijn. Bij de icterische vorm kunnen er klachten zijnv an pijn in de rechterbovenbuik en koorts. 18.8.5. Lab- en beeldvormend onderzoek. Gamma-GT gehalte is dikwijls sterk verhoogd, bij een normale tot licht verhoogde

alkalische fosfatasecocentratie. ASAT is matig verhoogd, ALAT is normaal. MCV is vaak toegenomen.  Therapie:  Therapie: stoppen stoppen met met alcohol, alcohol, succes succes vraagt vraagt om steun steun van partner, huisarts en verslavingsarts. 18.9 niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) 18.9.1. Definitie. Steatose is meestal onschuldige aandoening die reversibel is. NASH is een actieve leverziekte en NIET onschuldig. Er is naast steatose ook ontsteking en fibrose. 18.9.2. pathogenese. Insulinreresistentie met hoge insulinespiegels is van groot belang. Insuline induceert lipolyse in het vetweefsel. Overvloedig aanbod aan vrije vetzuren aan de lver. Triglyceriden worden gedeeltelijk afgevoerd via very low density liproteinen of gestapeld als macrovesiculair vet. Overmatige vetzuuroxidatie leidt tot zuurstofradicalen. Oxidatieve stress leidt vervolgens tot celbeschadiging en celdood. 18.9.3. Diagnose. NASH is geassocieerd met DM 2, hypertensie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie. Onderscheid tussen alcholische en NASH kan op ASAT/ALAT verhouding wordgen gemaakt. NASH is deze vaak 1. Voor een zekre diagnose moet een leverbiopsie worden verricht. Bloedsuikergehalte geeft hiervoor een indicatie. 18.9.4. Behandeling. Belangrijk om het metabole syndroom in ogenschouw te nemen. Gewichtsreductie is het allerbelangrijkste behandelingsdoel. Verder is lichaamsbeweging van belang. Bij spierarbeid worden vetzuren vooral in de spieren gezoxideerd, waardoor de oxidatieve stress in de lver doorbroken wordt. 18.10. Toxische hepatitis. Gevolg van inname van exogene stoffen, die toxisch voor de lever worden doordat een te grote hoeveelheid wordt genomen of door overmatige gevoligheid van de gastheer. Verloopt vaak asymptomatisch en wordt pas opgemerkt bij afwijkende levertests. Cholestatische toxische hepatitis; in het portadriehoekje is er dikwijls toch een infiltraat van voornamelijk mononucleaire cellen. De symptomen zijn jeuk en icterus. Alkalische fosfatase- en gamma-GT gehalte is sterk verhoogd. Na staken van het geneesmiddel neemt het geleidelijk af. Cytolitische toxische hepatitis; morfoligsch necrose van hepatocyten. De symptomen bestaan uit icterus zonder jeuk. Sterke verhoging van serumtransaminasen, waarbij de ALAT meestal sterker verhoogd is dan de ASAT. Een fulminante hepatitis kan voorkomen. Overweeg altijd geneesmiddelengebruik als oorzaak van levertestafwijkingen. 18.11. Auto-immune leverziekten. 18.11.1. Auto-immuun hepatitis. Chronische leverontsteking waarvan de oorzaak onbekend is en waarbij leverbeschadiging ontstaat door auto-immunoligsche mechanismen. Relatief zeldzaam komt vaker voor bij vrouwen en heeft zeer variabel beloop en presentatie. Soms wordt de ziekte bij toeval gevonden, alhoewel de vrouwen vaak amenorroe hebben. Lab: Bilirubinegehalte kan varieren. Kenmerkend is de verhoging van ALAT en ASAT. Concentraties alkalische fosfatase en gamma-GT zijn gering verhoogd. Wel zijn er vaak tekenen van leverinsufficientie, zoals een verlengde protrombinetijd en een verlaagd albumine.

Diagnose: Geen envoudige diagnostische test.  Therapie:  Therapie: hoeksteen hoeksteen is prednison. prednison. In In de eerste eerste 6 weken worden doses gegeven tussen 30 en 10mg, daarna een onderhoudsdosis van 10mg. De behandeling moet worden voortgezet todat klinische , biochemische en immunologische remissie is verkregen gedurende 1-2  jaar. 18.11.2. Primaire biliaire cirrose (PBC). Langzaam progressieve aandoening gekenmerkt door destructie van kleine intrahepatische galwegen. Oorzaak is niet bekend. PBC manifesteert zich voornamelijk (90%) bij vrouwen van 35-65 jaar. Flink deel nauwelijks klachten. Beginstadium een portale ontsteking met met aantasting van galwegepitheel. Tweede stadium is er galgangproliferatie en vaak periportale hepatitis. Derde stadium toenemende fibrose; vierde stadium is er cirrose. Lab afiwjkingen wijzen op cholestase, met verhoging van alkalische fosfatase, gamma-GT, bilirubine en cholesterol.  Therapie:  Therapie: leidt tot verbetering verbetering of normalisat normalisatie ie van gestoorde gestoorde levertest levertests s en tot een verbetering van de prognose. Vermoeidheid is een klacht die vaak niet verbetert met genoemde behandeling. 18.11.3. Primaire scleroserende cholangitis (PSC). Langzaam,progressieve, chronische inflammatoire aandoeing van intra- en extrahepatitsche galwegen, waarbij vernauwing en dilatatis in de intra- en/of  extrahepatische galgangen ontstaan. Histologisch worden mononucleair celinfiltraat in het portadriehoekje gevonden en soms een karakteristieke gelaagde fibrose rond de portale galgang. Vooral bij mannen jonger dan 45jaar en kan langdurig asymptomatisch zijn.  Jeuk,vermoei  Jeuk,vermoeidheid dheid en en soms soms geelzucht geelzucht of of pijn in de leverregio. leverregio. Diagnose Diagnose berust berust op MRCP. Opvallend is vaak de grote galblaas. Geen effectieve medicamenteuze therapie. 18.12. Galstenen en cholangitis. 18.12.1. Galstenen.  Twee typen: cholesterolst cholesterolstenen enen en bilirubinepige bilirubinepigementst mentstenen. enen. Bij het ontstaan ontstaan van van cholesterolstenen is van belang dat cholesterol praktisch onoplosbaar isin water en in gal in oplossing wordt gehouden door vorming van micellen met galzuren en fosfolipiden. Tijdens vasten wordt gal bij de meeste perosnen oververzadigd, terwijl na de maaltijd de gal onverzadigd wordt. De vorming van cholesterolkristallen duurt uren. Condities die samengaan met verhoogde hcolesteorlsecretie zijn: vrouwelijke sekse, genetische factoren, oestrogeengebruik, obesitas en sterk afvallen. Galstenen zijn meestal asymptomatisch. 18.12.2. Cholecystisis. Acute cholecystistis. Onstaat meestal als gevolg van een obstructie van de ductus cysticus door een steen. Galblaas vegrootzich en druk neemt toe Er ontstaat ontsteking en oedeem van de galblaaswand. Secundair volgt een bacteriele infectie. Eerste symptoom is de pijn van de galaanval. Klinisch beeld wordt sterk bepaald door een lokale peritonitis. Soms is er koorts, defense musculair. Leukocytose met granulocytose. Bij echografisch onderzoek is er een grote galblaas met een verdikte wand en stenen te zien. Behandeling ebstaat uit analgetica en cholecystectomie. Chronische cholecystitis. Histologische diagnose. Galblaas verschrompeld met een verdikte wand. Echografisch worden galstenen en een verdikte wand gevonden. Porseleingalblaas. Bij radiologisch onderzoek kan een kalkhoudende galblaaswand gevonden worden -> verhoogd risico op galblaascarcinoom is cholecystectomie geindiceerd.

18.2.3. Choledochusstenen. Meestal het gevolg van migratie van galblaasstenen. Soms afkomstig uit intrahepatische galwegen. Veroorzaken symptomen wanneer ze de ductus choledochus afsluiten; meestal komen ze vast te zitten in het prepapillaire deel. Galstuwing veroorzaakt dan een galkoliek, cholestase en een verhoging van serumbilirubine. Kans op infectie met bacterien afkomstig uit de darm is groot. 18.2.4. Intrahepatische galstenen. Ontstaan ter plekke als bruine pigementstenen al dan niet na bacteriele infectie , in associatie met een anatomische afwijking van de galgang. Zeldzaam in westen. 18.13. Ziekten van bloedvaten. 18.13.1. Arteria hepatica en venae hepaticae. Budd-chiari-syndroom; veroorzaakt door obstructie van grote levervenen, meestal door trombose maar ook door externe compressie of ingroei van tumor. Microscopisch onderzoek toont dilatatie van sinusoiden met ophoping van erytrocyten en centrilobulaire necrose en fibrose. Manifesteert zich meestal door ascites. Lab toont niet specifieke veranderingen in de levertests. Echografisch toont een obstructie van de venae hepaticae of niet te visualiseren venae hepaticae. Sinusoidaal obstructief syndroom: grote takkenv an vanae hepaticae gaaf, maar is er een obstructie van de sinusoiden en d ekleine centrilobulaire venen. Tegenwoordig voornamelijk veroorzaakt door chemotherapie en straling. 18.3.2. Lever en cardiopathie. Bij een chronische stuwing is er morfologisch rondom wijde venae centralis een centrilobulaire afname van hepatocyten en een opvulling van verwijde sinusoiden met ery’s. Ischemische hepatitis bv. na linksdecompensatie. 18.13.3. vena portae trombose. Belangrijskte oorzaken zijn trombofilie, myeloproliferatief syndroom, cirrose of  tumoringroei. Beruct bij een hepatocellulair carcinoom. Lab afwijkingen berusten op splenomegalie of op een onderliggende ziekten van de lever of naburige organen. 18.4. Stofwisselingsziekten. 18.14.1. Hemochromatose. Erfelijke ziekte met ijzerstapeling in de lever, autosomaal recessief met incomplete penetrantie. De synthese van hepcidin vindt plaats in de hepatocyt en staat onder invloed van het HFE-gen, TfR-2 en hemojuveline. Hepcidin reguleert de afgifte van zijer door intestinale cellen en d emacrofagn. Verlies van een van de regulerend eiwitten resulteert in een ongecontroleerde afgifte van ijzer uit enterocyten en macrofagen. Verhoogd circulerend ijzergehalte. Aanvankelijk is de lever normaal. Later heeft de ijzerstapeling ene progressieve fibrose tot gevolg. In de 2e fase ontstaat ook ijzerstapeling buiten de lever, vooral in het pancreas en myocard. Symptomen manifesteren zich vanaf het 30e levensjaar. Vermoeidheid, artralgie, donkeren huid, hepatomegalie, diabetes. De diagnose berust op het aantonen van een verhoging van de verzadiging van het serumtransferinne. De behandeling bestaat uit wekels aderlatingen van 500ml bloed. De behandleing voorkomt progressie van leverziekte, maar beinvloedt niet het risico van hepatocellulair carcinoom in geval van cirrose. 18.14.2. ziekte van wilson. Erfelijke ziekte met koperstapeling, autosomaal recessief. Primaire afwijking is dus waarshcijnlijk een verminderde koperexcretie met d egal. Ziekteverschijnselen voor het 30e levensjaar. Kan zich presenteren als acute hepatitis, vaak icm hemolytische anemie. Vele treden persoonveranderingen op. Leverbiopsie is van belang bij het vaststellen van de fibrosegraad. De causale behandeling bestaat uit toediening van D-penicillamine, dat koper

bindt en wordt uigescheidne in de urine, of zink dat koperabsorptie in de darmen blokkeert. Continue behandleing kan tot volledige remissie van de ziekte leiden. 18.4.3. alfa1-antitrypsinedeficientie. Serumglycoproteine die door de lever gesynthetiseerd wordt. Door genafwijking kan het eiwit maar gedeltelijk door de hepatocyt worden uitgescheiden. Leverschade door ophoping van eiwit in hepatocyt, d elongziekt edoor een tekort aan serumglycoproteine. Meerderheid van de peronsen heeft geen klinische symptomen. De behandeling op kinderleeftijd is vooral symptomatisch en gericht op het verkrijgen van voldoende groei. 18.14.4. Porfyrie. Stofwisseling van porfyrine vindt plaats in ery’s en hepatocyten. Bij deficientie kan zich een porfyrine intermediair ophopen. Partieel enzymdefect in de haemsynthese. Haemsynthese is meestal nog normaal, maar er ontstat een stapeling van metabolieten in de lever of  perifere weefsels. Bij hepatische prfyrie vindt stapeling in de lever plaats, het geen leidt tot chronische hepatitis en cirrose. 18.15. Benigne tumoren. 18.15.1. Solitaire levercysten. Een ronde, met sereus vocht gevulde holte, afgegrens door kubisch epitheel dat sterk op galwegepitheel lijkt. Komt frequent voor. Meestal asymptomatisch. Diagnose gesteld mbv echografie, MRI of CT. Een ontlastende punctie geeft verlichting. 18.15.2. Polycysteuze leverziekte. - Polycysteuze nierziekte -> autosomaal dominante erfelijek cystennieren (ADPKD); - Polycysteuze leverziekte (PCLD); Bij geringe cystegrootte zijne r geen symptomen. Grote cysten kunnen pijn en bovenbuikklachten veroorzaken. Principes van behandeling zijn gelijk aan eenvoudige cyste. Aspiratie van cystevocht en injecite met alcohol is de minst invasieve methode. 18.15.3. Hemangioom. Afwijkingen die zijn afgegrends door endotheelcellen en gevuld met bloed. Exclusief door a. hepatica gevoed. Wordt frequent bij toeval ontdekt. Biopsie van lasie dient uitsluitend onder echografische controle gedaan te worden. Veroorzaken meestal geen symptomen, behandeling is meestal niet nodig. 18.15.4. Leveradenoom. Normaal gedifferentieerde hepatocyten, dicht bij elkaar gelegen, zonder sinusoiden of  portale velden. Meestal is er geen scherpe afgrenzing van het normale leverweefsel .Tumoren worden gevod door a. hepatica. Relatief zeldzame afwijking. Grote adenomen zijn vaak ook asymptomatisch, maar kunnen pijn in de rechter bovenbuik veroorzaken , waarshcijnlijk tgv intratumorale necrose of bloeding. Diagnose mbv echografie. Een biopsie van de leverhaard is met de huidige radiologische mogelijkheden meestal niet nodig. 18.5.5. Focale nodulaire hyperplasie. circumscripte afwijking in de lever, di ebestaat uit pseudolobuli van schijnbaar normale hepatocyten en die wordt begrensd door bindweefselbanden waarin bloedvaten en galgangen voorkomen. 18.16. Maligne tumoren. 18.16.1. Hepatocellualir carcinoom. Wereldwijd een van de meest voorkomende tumoren. De tumor ontstaat in ongeveer 75% van de gevallen in cirrotisch lever. Morfologscih is de tumor vaak goed gedifferentieerd. Histochemisch onderzoek op glycogeen, keratine en andere specifiek hepatocytaire kenmerken kan de leverorigine van de tumor bevestingen. HCC kan vroegtijdg worden opgespoord door periodiek onderzoek van cirrosepatienten met echografie. Patient presenteert zich meestal met vermagering, pijn in bovenbuik of tekenen van leverinsufficientie dan wel vane portae trombose. Een biopsie behoort tegenwoordig tegenwoordig niet

meer tot routine work-up. De behandelig van expectatief met pijnbestrijding tot chirugische excisie en levertransplantie. Medicamenteuze behandeling heeft vooralsnog een beperkte waarde. De prognose is algemeen slecht, met 5jaars overleving van 25%. 18.6.2. Andere primaire levertumoren. Intrahepatische cholangiocarcinomen zijn zeldzamer en minde rvaak geassocieerd met cirrose. Curatieve resectie is slechts zelden mogelijk. Zijn embryonale tumoren die zich manifesteren op kinderleeftijd. Resectie icm chemotherapie resulteert in meer dan 50% van gevallen in overleving. 18.16.3. Galblaascarcinoom. Manifesteren zich bijna altijd tot personen ouder dan 60jr; meestal zijn er grote galstenen in galblaas aanwezig. Een verkalkte galblaas predisponeert kanker. Behandeling is gewoonlijk beperkt tot cholecysstectomie, omdat van radicalere ingrepen geen overtuigend bewijs is vekregen van verbeterde overleving. Prognose is slecht. 18.16.4. Galwegcarcinoom. Voorkomen ter hoogte van papil van Vater, de ductus choledochus of de zogeheten hilus van linker en rechter ductus hepaticus. Ontwikkelt zich vaak geleidleijk met jeuk, icterus en vermagering. Behandeling bestaat uit chirurgische resectie. 18.16.5. Levermetastasen. zijn de meest frequentie oorzaak van maligne tumoren in de lever. Indien primaire tumor onbekend -> leverbiopsie noodzakelijk. 18.17. Trauma. 18.17.2. Galwegstrictuur. Vaak is de strictuur het gevolg van een complicatie van cholecystectomie. Symptomen zijn cholestase. 18.17.2. Galblaas- of galwegperforatie. Leidt tot het uitstromen van gal in buikholte. Veroorzaakt hevige pijnen, gevolg door shock.

18.17.4. Hemobilie. Syndroom van boedingen in galwegen met afvloed van bloed via de extrahepatische galwegen naar het duodenum. Is in meer dan 90% van gevallen veroorzaakt door trauma. 18.18 Levertransplantatie. Er zijn 5 indicaties; eindstadium chronische leverziekte, levertumoren, acuut leverfalen, metabole stoornissen in de lever en retransplantatie na eerdere levertransplantatie. Afstoing treedt nog maar bij ongeveer 20% van patienten op. Vijfjaarsoverling is 80%.