Guia Nacional Para El Examen de Residencias Medicas

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Guía nacional PARA EL

examen de

residencias

médicas Editores compiladores

José Francisco González Martínez Director de Educación y Capacitación en Salud Coordinador General del Curso de Actualización para Médicos Generales Hospital General de México, O. D.

María del Carmen Cedillo Pérez Internista Profesora Titular del Curso de Actualización para Médicos Generales Hospital General de México, O. D. Jefa del Departamento de Posgrado de la Dirección de Educación y Capacitación en Salud

Julián Espinosa Rey Internista Profesor Titular del Curso de Actualización para Médicos Generales Hospital General de México, O. D.

Israel Alejandro Espinosa Rey Otorrinolaringólogo Profesor Adjunto del Curso de Actualización para Médicos Generales Hospital General de México, O. D.

Lorenzo García Geriatra Profesor Adjunto del Curso de Actualización para Médicos Generales Hospital General de México, O. D. Esta obra es parte de la Biblioteca del Hospital General de México

MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • GUATEMALA • MADRID • NUEVA YORK SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL NUEVA DELHI • SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO

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Director editorial: Javier de León Fraga Editor sponsor: Gabriel Arturo Romero Hernández Corrección de estilo: Eloy Pineda Rojas, Óscar Alfredo Pozos Alegría, Gerardo Sernas Ramírez Editor de desarrollo: Héctor F. Guerrero Aguilar NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

GUÍA NACIONAL PARA EL EXAMEN DE RESIDENCIAS MÉDICAS Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin la autorización escrita del editor.

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DERECHOS RESERVADOS © 2011, respecto a la primera edición por: HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO

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Editado, impreso y publicado, con autorización del Hospital General de México

Educación Editado por McGRAW-HILL/INTERAMERICANA EDITORES, S. A. DE C. V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Colonia Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Núm. 736 ISBN: 978-607-15-0439-5 1234567890 Impreso en México

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Compiladores Dr. Guillermo Velázquez Sámano Jefe del Servicio de Inmunología y Alergia Dra. María del Refugio Rivera Vega Médico Especialista adscrita al Servicio de Genética Médica Hospital General de México, O. D. Dr. Francisco Pascual Navarro Reynoso Neumólogo y Cirujano de Tórax Director General del Hospital General de México, O. D. Dr. Juan Miguel Abdo Francis Gastroenterólogo. Endoscopista Gastrointestinal Director General Adjunto Médico del Hospital General de México, O. D.

Dra. Patricia Rodríguez Nava Jefa del Departamento de Tomografía Computada Servicio de Radiología e Imagen Hospital General de México O. D. Dr. Ernesto Javier Dena Espinoza Médico Adscrito al Departamento de Tomografía Computada Servicio de Radiología e Imagen Hospital General de México O. D. Dr. Erich Basurto Kuba Servicio de Cirugía General Hospital General de México, O. D.

Dr. Leónides Cortinas López Médico Adscrito al Servicio de Endocrinología Hospital General de México, O. D.

Dr. Rogelio Martínez Macías Jefe de la Unidad de Tumores Mixtos Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D.

Dr. José Antonio Guzmán Legorreta Jefe del Servicio de Terapia Médica Intensiva Hospital General de México O. D.

Dra. Rosalva Barra Martínez Coordinadora de Enseñanza del Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D.

Dra. Rosa María Ponce Olivera Jefa del Servicio de Dermatología Hospital General de México O. D.

Dr. Hugo Arturo Manzanilla García Jefe del Servicio de Urología Hospital General de México, O. D.

Dr. Juan Julio Kassack Ipiña Médico Adscrito al Servicio de Hematología Hospital General de México, O. D.

Dr. Alfonso Contreras Porras Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital General de México, O. D.

Dr. Eliazar Saravia Farías Servicio de Medicina Interna Hospital General de México, O. D.

Dr. Lino Cardiel Marmolejo Jefe del Servicio de Pediatría Hospital General de México, O. D.

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Colaboradores Jacinto Aguilar Barradas Servicio de Urología Hospital General de México, O. D.

Lino Cardiel Marmolejo Jefe del Servicio de Pediatría Hospital General de México, O. D.

Elvira Aguilar Martínez Médico adscrita al Servicio de Hematología Hospital General de México, O. D.

Jorge Carreño Romero Gastroenterólogo Hospital General de México, O. D.

José Augusto Aguilar Moreno Servicio de Urología Hospital General de México, O. D.

Humberto Baldemar Castellanos Sinco Servicio de Hematología Hospital General de México, O. D.

Mario S. Almanza González Médico adscrito del Servicio de Urología Hospital General de México, O. D.

Ernesto Castro Chaidez Cirujano Oncólogo

Lucía Saraí Alvarado Vázquez Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D.

Óscar Chapa Azuela Jefe de Unidad del Servicio de Cirugía General Hospital General de México, O. D.

María del Carmen Amezcua Herrera Jefa del Departamento de Resonancia Magnética Servicio de Radiología e Imagen Hospital General de México, O. D.

Luis Charúa Guindic Jefe de la Unidad de Coloproctología Hospital General de México, O. D.

Javier Araiza Santibáñez MAD, QFB. Servicio de Dermatología Hospital General de México, O. D. Levy Arias Cortés Servicio de Gastroendoscopia Hospital Ángeles Metropolitano Óscar N. Ávila Zamora Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Fernando Bernal Sahagún Gastroenterólogo. Endoscopista Gastrointestinal Director de Especialidades Quirúrgicas Hospital General de México, O. D.

Salvador Chavarría González Médico adscrito al Servicio de Terapia Médica Intensiva Hospital General de México, O. D. Alfonso Chávez Morales Médico adscrito al Servicio de Terapia Médica Intensiva Hospital General de México, O. D. Karla Lidia Chávez Vaca Servicio de Otorrinolaringología Hospital General de México, O. D. Rogelio Chavolla Magaña Servicio de Otorrinolaringología Hospital General de México, O. D.

Tomás Emilio Berrios Quezada Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D.

Fausto Moisés Coronel Cruz Jefe de la Unidad de Perinatología Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital General de México, O. D.

Lucina Blanco Fernández Jefa del Servicio de Geriatría Hospital General de México, O. D.

Cristino Coyac Aguilar Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. vii

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Colaboradores

Antonio Cruz Estrada Servicio de Medicina Interna Hospital General de México, O. D.

Aldo Iván García Contreras Servicio de Medicina Interna Hospital General de México, O. D.

Sergio A. Cuevas Covarrubias Jefe del Servicio de Genética Médica Hospital General de México, O. D.

José Antonio García García Jefe del Departamento de Vinculación Académica Hospital General de México, O. D.

Leticia de Anda Aguilar Jefa de Unidad del Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital General de México, O. D.

Esteban Garrido Alarcón Servicio de Medicina Interna Hospital General de México, O. D.

Blanca Regina de la Paz Cota Servicio de Otorrinolaringología Hospital General de México, O. D. Antonio de la Torre Bravo Director Médico Hospital Ángeles Metropolitano Luis Ramón Díaz Rodríguez Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Pablo Duarte Molina Médico adscrito al Servicio de Terapia Médica Intensiva Hospital General de México, O. D. Edgar Gerardo Durán Pérez Médico adscrito al Servicio de Endocrinología Hospital General de México, O. D. Mario Escobar Gómez Médico adscrito al Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Héctor Espino Cortés Médico adscrito a la Unidad de Endoscopia Servicio de Gastroenterología Hospital General de México, O. D. Lorena Estrada Aguilar Jefa del Servicio de Dermatología Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos” Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) Miguel Alberto Flores Fájer Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Guillermo Franco Guevara Santillán Médico adscrito al Servicio de Terapia Médica Intensiva Hospital General de México, O. D. Alfonso Franco Morales Servicio de Urología Hospital General de México, O. D.

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Luis Ernesto Gómez García Servicio de Medicina Interna Hospital General de México, O. D. Juan González de la Cruz Médico adscrito al Servicio de Radiología e Imagen Hospital General de México, O. D. Eduardo González Flores Servicio de Medicina Interna Hospital General de México, O. D. Javier Alejandro González Silva Dermatólogo Rocío Guerrero Bustos Coordinadora de Enseñanza Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital General de México, O. D. Omar Guerrero Soto Servicio de Medicina Interna Hospital General de México, O. D. Consuelo Gutiérrez Colín Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Laura Concepción Gutiérrez Hernández Médico adscrita al Servicio de Geriatría Hospital General de México, O. D. Mario Guzmán Gutiérrez Jefe de Quirófanos Centrales Hospital General de México, O. D. Antonio Hernández Bastida Médico adscrito al Servicio de Terapia Médica Intensiva Hospital General de México, O. D. Yicel Hernández Bautista Médico adscrita al Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Arturo Hernández Cuéllar Médico adscrito de la Unidad de Cabeza y Cuello Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D.

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Colaboradores

Ciro Domingo Hernández González Médico adscrito al Servicio de Geriatría Hospital General de México, O. D. Angélica Hernández Guerrero Instituto Nacional de Cancerología J. Jesús Hernández Hernández Médico adscrito al Área de Embarazo de Alto Riesgo Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital General de México, O. D. Algis D. Herrera Espino Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Carlos Alberto Lara Gutiérrez Médico adscrito al Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Manuel Ángel Leal Tamez Médico adscrito al Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital General de México, O. D. Aurelio López Colombo Gastroenterólogo, endoscopista Ex Presidente de la Asociación Mexicana de Endoscopia Gastrointestinal Puebla, Puebla

Sergio Bruno Muñoz Cortés Jefe de la Unidad de Colposcopia Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital General de México, O. D. Daniel Murguía Domínguez Consultor Técnico del Servicio de Gastroenterología Hospital General de México, O. D. Teresita Navarrete Cruces Médico adscrita a la Unidad de Coloproctología Hospital General de México, O. D. Rubén Nerubay Toiber Servicio de Urología Hospital General de México, O. D. Gabriela Núñez Guardado Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Luis Alberto Núñez Trenado Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Gerardo Olivares Guajardo Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D.

Miguel Maldonado Ávila Médico adscrito al Servicio de Urología Hospital General de México, O. D.

Benjamín Orozco Zúñiga Médico adscrito al Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital General de México, O. D.

Julia Martín Ramos Jefa de la Unidad de Mastografía Servicio de Radiología e Imagen Hospital General de México, O. D.

Arturo Ortiz Pavón Jefe de Unidad del Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital General de México, O. D.

Silvia Martínez Hernández Médico adscrita al Servicio de Infectología Hospital General de México, O. D. Efrén Montaño Figueroa Servicio de Hematología Hospital General de México, O. D. Edgar Montes de Oca Durán Servicio de Cirugía General Hospital General de México, O. D.

Rosa Martha Osorio Hernández Médico adscrita a la Unidad de Coloproctología Hospital General de México, O. D. Rubén Paredes Cano Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Leonor Pedrero Nieto Médico adscrita al Servicio de Geriatría Hospital General de México, O. D.

Griselda Montes de Oca Sánchez Médico adscrita al Servicio de Dermatología Hospital General de México, O. D.

José Luis Pérez Hernández Jefe de la Clínica de Hígado Servicio de Gastroenterología Hospital General de México, O. D.

Neredi Morales Peña Servicio de Dermatología Hospital General de México, O. D.

Eduardo Pérez Torres Jefe del Servicio de Gastroenterología Hospital General de México, O. D.

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Colaboradores

Armando Pichardo Fuster Médico adscrito al Servicio de Geriatría Hospital General de México, O. D.

Alejandro Rosas Ramírez Médico adscrito al Servicio de Urología Hospital General de México, O. D.

Blanca Estela Pineda Corona Gastroenteróloga Hospital General de México, O. D.

Etta Rozen Fuller Médico adscrita al Servicio de Hematología Hospital General de México, O. D.

Mario Pineda Ochoa Médico adscrito a la Unidad de Neonatología Hospital General de México, O. D.

Óscar Rubio Nava Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D.

Luis V. Ponce Pérez Servicio de Gastroendoscopia Hospital Ángeles Metropolitano

Yareni Salas Espíndola Servicio de Dermatología Hospital General de México, O. D.

Abraham Pulido Cejudo Jefe de Unidad del Servicio de Cirugía General Hospital General de México, O. D.

José Francisco Salas Gordillo Jefe de la Unidad de Gastroenterología Médica Hospital General de México, O. D.

Gloria Queipo García Médico especialista adscrita al Servicio de Genética Médica Hospital General de México, O. D.

Juan Ricardo Salazar Palomeque Servicio de Radiología e Imagen Hospital General de México, O. D.

Pedro Manuel Ramírez Ambriz Servicio de Medicina Interna Hospital General de México, O. D.

Ana Salinas Torres Servicio de Hematología Hospital General de México, O. D.

Luis Ramos Méndez Padilla Radiólogo intervencionista Servicio de Radiología e Imagen Hospital General de México, O. D.

Óscar Sánchez Medina Médico del Servicio de Pediatría Hospital General de México, O. D.

Christian Omar Ramos Peñafiel Servicio de Hematología Hospital General de México, O. D.

Valentín Sánchez Pedraza Médico adscrito al Servicio de Endocrinología Hospital General de México, O. D.

Silvia Rivas Vera Médico adscrita al Servicio de Hematología Hospital General de México, O. D.

Alfredo Israel Servín Caamaño Servicio de Medicina Interna Hospital General de México, O. D.

Juan Francisco J. Rivera Ramos Gastroenterólogo. Posgraduado en Motilidad Gastrointestinal adscrito al Servicio de Gastroenterología Hospital Español de México

Sergio Sobrino Cossío Gastroenterólogo, endoscopista Instituto Nacional de Cancerología

Rafael Rodríguez Orozco Médico adscrito al Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital General de México, O. D. Fernando Rodríguez Salgado Jefe de Gastroendoscopia Hospital Ángeles Metropolitano Mónica Romero Guadarrama Médico adscrita al Servicio de Anatomía Patológica Hospital General de México, O. D. Alejandra Rosales Barbosa Dermatóloga

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Mauricio Soriano Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Roberto Tenorio Argüelles Médico adscrito al Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Andrés Tirado Sánchez Médico adscrito al Servicio de Dermatología Hospital General de México, O. D. Mijael Toiber Levy Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D.

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Colaboradores

Alfonso Torres Lobatón Jefe de la Unidad de Ginecología Oncológica Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Alfonso Torres Rojo Servicio de Oncología Hospital General de México, O. D. Rosario Valdés Lías Médico adscrita a la Unidad de Endoscopia Servicio de Gastroenterología Hospital General de México, O. D. Juan Manuel Valdés Miranda Médico especialista adscrito al Servicio de Genética Médica Hospital General de México, O. D.

Ana Luisa Velasco Monroy Servicio de Neonatología Hospital General de México, O. D. Carlos Alberto Venegas Vega Médico especialista adscrito al Servicio de Genética Médica Hospital General de México, O. D. Fernando Vera Rodríguez Servicio de Gastroendoscopia Hospital Ángeles Metropolitano Juan Antonio Villanueva Herrero Médico adscrito a la Unidad de Coloproctología Hospital General de México, O. D. Manuelita Zavala Pineda Médico adscrita al Servicio de Infectología Hospital General de México, O. D.

Jorge Alberto Vargas Rojas Servicio de Medicina Interna Hospital General de México, O. D.

Colaboración especial

Ramón Vázquez Ortega Consultor Técnico de Cirugía Hospital General de México, O. D.

José Antonio Mendoza Guerrero Jefe de Biblioteca Electrónica Hospital General de México, O. D.

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Contenido Colaboradores v Prólogo xvii Presentación xix Introducción xxi

1. Herramientas para el examen nacional de residencias 1 Antes, durante y después de un examen 1

2. Seminario de medicina basada en evidencia 7 3. Áreas básicas

7

Módulo I. Inmunología 17 1. Generalidades de la respuesta inmune 17 2. Las células en la respuesta inmune 23 3. Inmunidad celular 33 4. Inmunidad tumoral 36 5. Complemento 39 6. Complejo mayor de histocompatibilidad 43 7. Mecanismos de daño inmunológico 52 8. Tolerancia inmunológica 64 9. Inmunohematología 67 10. Inmunología del trasplante 71 11. Inmunodeficiencia 74 12. Respuesta inmune contra bacterias, virus y parásitos 78 13. Alergia 85 14. Inmunoterapia 86

Módulo II. Genética 91 1. Herencia mendeliana 91 2. Bases moleculares de la herencia 98 3. Diferenciación sexual normal 99 4. Errores innatos del metabolismo 103 5. Diagnóstico prenatal 105 6. Técnicas moleculares aplicadas a la medicina 111 7. Alteraciones cromosómicas de los autosomas 118

4. Área de medicina interna

127

Módulo III. Neumología 127 1. Cáncer broncogénico 127 2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 132 3. Insuficiencia respiratoria 137 4. Neumonía 142 5. Tromboembolia pulmonar 147 6. Tuberculosis pulmonar 153

Módulo IV. Gastroenterología 159 1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico 159 2. Enfermedad acidopéptica 171 3. Dispepsia 175 4. Cáncer de esófago 181 5. Cáncer gástrico 185 6. Síndrome de malabsorción intestinal 193 7. Hemorragia digestiva alta (varicosa y no varicosa) 202 8. Pancreatitis aguda y crónica 207 9. Cáncer de colon y de recto 214 10. Enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn 221 11. Sangrado de tubo digestivo bajo 235 12. Enfermedades anorrectales más frecuentes 240 13. Cirrosis hepática 243 14. Hepatopatía alcohólica 250

Módulo V. Endocrinología

155

1. Diabetes mellitus (definición, diagnóstico y tratamiento) 255 2. Dislipidemia 261 3. Hipertiroidismo 266 4. Hipotiroidismo 269 5. Hiperparatiroidismo 273 6. Hipoparatiroidismo 276 7. Hipercortisolismo 278 8. Hipocortisolismo 282

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Contenido

Módulo VI. Cuidados intensivos 285 1. Atención del paciente en estado crítico 285 2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica 288 3. Muerte súbita 313 4. Reanimación cardiopulmonar 318 5. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) 322 6. Choque séptico 325 7. Casos clínicos 328

Módulo VII. Geriatría 333 1. Teorías del envejecimiento 333 2. Enfermedad de Alzheimer 336 3. Hospitalización prolongada 342 4. Valoración geriátrica 345 5. Hipertensión arterial en el adulto mayor 6. Depresión y ansiedad 353 7. Enfermedades en el viejo*

348

Módulo VIII. Dermatología 361 1. Farmacodermias 361 2. Cáncer de piel 370 3. Micosis cutáneas 379 4. Dermatosis reaccionales 384 5. Manifestaciones cutáneas de las enfermedades sistémicas 389

1. Crisis hipertensivas 399 2. Edema pulmonar agudo 401 3. Intoxicación etílica 404 4. Insuficiencia renal aguda 412 5. Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda 414

Módulo X. Hematología 421 423

Módulo XI. Infectología 443 1. Enfermedades de transmisión sexual 443 2. Infección por virus del papiloma humano 450 3. Fiebre de origen oscuro 456 4. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida*

Módulo XII. Temas selectos 459 1. Hipertensión secundaria 2. Síncope 469

459

5. Área de radiología

513

1. Generalidades de radiología e imagen 513 2. Telerradiografía de tórax 516 3. Placa simple de abdomen 519 4. Imagenología del aparato digestivo* 5. Imagenología de la mama* 6. Aplicaciones clínicas de la gammagrafía* 7. Ultrasonido de abdomen* 8. Radiología intervencionista* 9. Aplicaciones clínicas de la tomografía computarizada de cabeza y cuello* 10. Aplicaciones clínicas de la tomografía computarizada de abdomen y pelvis* 11. Aplicaciones clínicas de la tomografía computarizada de pulmón y cardio* 12. Aplicaciones clínicas de la resonancia magnética*

6. Área de cirugía

521

Módulo XIII. Oncología 521

Módulo IX. Urgencias 399

1. Leucemia aguda linfoblástica 421 2. Leucemia aguda promielocítica (LAP) 3. Linfoma de Hodgkin 428 4. Linfoma no Hodgkin 432

3. Principales trastornos del sueño 474 4. Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) 478 5. Síndrome metabólico 486 6. Función y disfunción endotelial 495 7. Vacunación en el adulto 505 8. Síndromes paraneoplásicos 509

1. Epidemiología, factores predisponentes y de riesgo para el cáncer 521 2. Estudio del paciente con cáncer 525 3. Cáncer de cavidad bucal 533 4. Cáncer de las glándulas salivales mayores 540 5. Cáncer de tiroides 546 6. Cáncer pulmonar 560 7. Cáncer gástrico 565 8. Cáncer de páncreas 572 9. Cáncer renal 578 10. Cáncer de vejiga 583 11. Cáncer de próstata 588 12. Cáncer testicular 596 13. Cáncer de mama 601 14. Cáncer de ovario 607 15. Tumores óseos 617 16. Cáncer de endometrio 621 17. Cáncer primario desconocido 625 18. Melanoma maligno 629 19. Cáncer de piel no melanoma 634 20. Conceptos básicos de la interacción entre quimioterapia y radiación 639

*Estos contenidos están disponibles exclusivamente en el centro de aprendizaje en línea: http://www.mhhe.com/medicina/gon_gnele

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Contenido

7. Área de ginecoobstetricia

Módulo XIV. Cirugía general 645 1. Esterilización 645 2. Infecciones y antibióticos en cirugía general 649 3. Nutrición enteral y parenteral 652 4. Hernias 661 5. Colelitiasis y coledocolitiasis 665 6. Dolor abdominal agudo 667 7. Manejo de la pancreatitis aguda grave (PAG) 669

Módulo XV. Otorrinolaringología 677 1. Otitis media 677 2. Hipoacusias 678 3. Vértigo 680 4. Rinitis alérgica 683 5. Rinosinusitis 684 6. Epistaxis 685 7. Disfonía 686 8. Patología de las glándulas salivales 687 9. Trastornos neoplásicos benignos 688 10. Neoplasias malignas de glándulas salivales

Módulo XVI. Urología 691 1. Cáncer de próstata 691 2. Hiperplasia prostática benigna 697 3. Litiasis urinaria 700 4. Patología del contenido escrotal 702 5. Urgencias en urología 705

688

xv

707

1. Aborto 707 2. Enfermedad trofoblástica gestacional 713 3. Síndrome de HELLP 717 4. Identificación y manejo del embarazo de alto riesgo 719 5. Eritroblastosis fetal 723 6. Enfermedad hipertensiva relacionada con el embarazo. Preeclampsia 730 7. Diabetes y embarazo 742 8. Embarazo ectópico* 9. Placenta previa* 10. Ruptura prematura de membranas* 11. Endometriosis* 12. Lesiones benignas del cuerpo uterino* 13. Trastornos menstruales* 14. Mecanismo de parto, trabajo de parto* 15. Amenaza de parto pretérmino* 16. Infestaciones e infecciones cervicovaginales* 17. Enfermedad pélvica inflamatoria* 18. Casos clínicos*

8. Área de pediatría

749

1. Valoración del recién nacido 749 2. Enfermedades del recién nacido 756

*Estos contenidos están disponibles exclusivamente en el centro de aprendizaje en línea: http://www.mhhe.com/medicina/gon_gnele

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Prólogo Quizá en los últimos 50 años se han generado más cambios que en el resto de la historia de nuestro planeta; esto se traduce en enormes avances en el conocimiento de prácticamente todas las ramas de la ciencia, y qué decir de la medicina, donde el número de escritos especializados que se publican día con día hacen imposible que sean asimilados aun por el médico más estudioso. La aparición de nuevas disciplinas como la biología molecular, la ingeniería genética, la biotecnología y la informática médica han incursionado de una manera impresionante en la patología clínica, generando cambios significativos en el conocimiento de la fisiopatología, diagnóstico, tratamiento y prevención de la enfermedad. Todo esto, aunado a la cada vez mayor posibilidad que tienen los pacientes y familiares de adquirir información de los padecimientos médicos más comunes a través de Internet, obliga a los profesionales de la salud a estar mejor preparados y actualizados en los padecimientos de mayor prevalencia en nuestro medio. El Hospital General de México, fiel a sus políticas y compromisos con el gremio médico desde hace 27 años, ha organizado

el Curso de Actualización para Médicos Generales y Preparación para el Examen de Residencias Médicas, cuyos principales objetivos han sido la actualización para que el médico general pueda satisfacer su necesidad de superación y capacitación continua, y sobre todo ofrecerle un servicio de mayor calidad a sus pacientes; el otro objetivo estriba en favorecer o facilitar la preparación académica a quienes desean continuar y van a presentar el examen de residencias médicas. En un afán de ofrecer un apoyo más a aquellos que han demostrado siempre su interés por la superación personal, de ser mejores médicos y mejores profesionistas, con el esfuerzo de todos los que aquí participamos ha sido elaborado el presente texto basado en el Curso de Actualización para Médicos Generales y Preparación para el Examen de Residencias Médicas. Agradecemos a todos los participantes por su entusiasmo, compromiso y dedicación para que esta obra pudiera ser terminada. Dr. Julián Espinosa Rey

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Presentación Anualmente el Examen Nacional de Residencias Médicas (ENARM) incorpora a 25 mil aspirantes a las diferentes especialidades medicoquirúrgicas, cuya oferta es de aproximadamente cinco mil plazas; por lo tanto, los mejores ante un examen son los que logran su objetivo. Atendiendo a esta circunstancia, el Hospital General de México realiza un curso de actualización que sirve de preparación a dicho examen; el contenido temático del mismo está basado en las cargas de las diferentes materias que participan en la evaluación, y hemos trasladado el contenido del programa del curso al índice de temas del presente texto, que deseamos sea, como su nombre lo indica, una guía que mejore sus capacidades y posibilidades de acreditar dicha instancia. Desde luego que la innovación en el campo educativo, así como el uso de tecnologías de la información y la incorporación de nuevas herramientas educativas sumadas a la inclusión de temas como preparación en técnicas de estudio y puntos clave de cómo contestar un examen, junto a la frecuente realiza-

ción de exámenes con realimentación, son en general circunstancias que deben mejorar la actitud de nuestros alumnos ante la realización o proximidad de un reto tan importante. Este texto pretende marcar pautas y convertirse en una verdadera guía nacional, que le permita al alumno de cualquier escuela o facultad de medicina utilizarlo como una herramienta no sólo de actualización, sino de consulta tanto en la práctica como en la mejor calidad de respuestas en sus exámenes. Hoy es tiempo del desarrollo de competencias, de la educación basada en las mismas, de la toma de decisiones con fundamento en la mejor evidencia, el aprendizaje basado en problemas, y desde luego estamos de acuerdo en su incorporación tanto en los programas educativos, como en los textos, pero no olvidemos que los tiempos de la educación basada en la clínica son el hoy y el mañana de la preparación de nuestros alumnos. Dr. J. Francisco González Martínez

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Introducción Ser médico requiere no sólo tener un perfil de altos valores humanos, sino también un compromiso e interés permanentes en los conocimientos que día a día se generan en el campo de la investigación médica y que nos permiten una actualización, preparación y capacitación acordes a las demandas de los principales problemas de salud. Asimismo, la competencia por ocupar un lugar como residente de las diversas especialidades y en las diferentes instituciones médicas es cada vez mayor; es por ello que desde hace 27 años, la Dirección de Enseñanza del Hospital General de México, en cumplimiento de su misión y razón de ser, y atendiendo las necesidades y demandas del médico general, decidió organizar el Curso de Actualización para Médicos Generales con el propósito de contribuir al mejoramiento de las aptitudes de los especialistas. Desde el inicio, el interés y compromiso —tanto de alumnos como de maestros— ha sido manifiesto, lo que ha permitido que hasta la fecha persista, en su ramo, como uno de los cursos más prestigiados en México y uno (si no el que más) de los que genera residentes a las diferentes especialidades.

Quienes participamos en el desarrollo de este curso, médicos especialistas de las diversas especialidades que conforman el Hospital General de México, tratamos siempre de ofrecer un beneficio adicional para quienes se inscriben, de manera que en su evolución a lo largo de los últimos 14 años hemos realizado modificaciones continuas al programa, siempre en concordancia con las necesidades tanto de la actualización de los médicos como del objetivo del examen. De igual forma se ha logrado la creación de un aula virtual en la página de Internet del Hospital General de México, donde se concentran las diferentes ponencias de los profesores, desde luego, con autorización de cada autor, y por último hemos conformado este libro que, además de permitirle al estudiante ahorrar tiempo y esfuerzo para lograr una preparación más completa, cuenta con el valioso apoyo de un centro vinculado de aprendizaje en línea que concentra capítulos exclusivos, las ilustraciones de cada capítulo, autoevaluación y enlace a otros contenidos dirigidos a los estudiantes inscritos en el curso. Dra. María del Carmen Cedillo Pérez

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1. HERRAMIENTAS PARA EL EXAMEN NACIONAL DE RESIDENCIAS

Antes, durante y después de un examen Israel Alejandro Espinosa Rey

Antes del examen La presentación de un examen requiere no sólo el deseo de salir adelante y lograr una meta o cumplir un objetivo. Significa compromiso, dedicación, responsabilidad y, sobre todo, organización. Cada examen es diferente, y el tiempo dedicado al mismo, sin duda, muchas veces va en relación con una serie de aspectos que debemos conocer. El tiempo con que se deben organizar las estrategias de estudio está relacionado con la cantidad de conocimientos que se habrán de retener, la facilidad con que se puede estudiar, el conocimiento previo que se tenga y, por supuesto, las propias capacidades cognitivas. No hay imposibles, simplemente existen aspectos del estudio que, sin duda, exigen mayor cantidad de tiempo, entrega y dedicación. Cuando se lleva a cabo una planeación adecuada y un desarrollo ordenado y apropiado, se estará cada vez más cerca del éxito. Cada estudiante emplea estrategias muy diferentes cuando se propone estudiar o abordar un tema específico, y cada una de esas técnicas debe ser respetada y permanecer sin modificación, siempre y cuando se esté seguro de que proporcionará resultados satisfactorios. Conocerse a sí mismo es el primer paso que se debe dar cuando se pretenda iniciar la preparación de un examen. Las estrategias empleadas por cada estudiante representan uno de los principales factores de éxito y, por desgracia, no existe un método único y efectivo para razonar, inferir y deducir problemas que sea adecuado para todo el mundo. El hecho de conocer las capacidades, aptitudes, habilidades, destrezas y talentos propios ayudará a obtener un mejor resultado. Muchos estudiantes prefieren estudiar en parejas o en grupo, lo que resulta conveniente, siempre y cuando el resto de los participantes comparta las mismas expectativas, tenga los mismos conocimientos previos y aporte la misma dedicación. De esta forma, la relación estudiantil será proyectada por todos los miembros del equipo y seguramente todos resultarán beneficiados. Sin embargo, no siempre es posible la formación de estos grupos con características tan similares, por lo que el estudio grupal muchas veces puede retrasar el avance propio, confundir y evitar que se cumplan las metas establecidas. Es recomendable analizar cuáles son las preferencias de estudio, si se es auditivo o visual, global o lineal, analítico o sintético, intuitivo o racional, simultáneo o secuencial, etc. El hecho de conocerse a sí mismo determinará las mejores estrategias de estudio. Cuando les espera una prueba difícil, la mayoría de los estudiantes se centra más en resaltar sus deficiencias y en su preocu-

pación por mejorarlas, que en creer y destacar sus propias capacidades. No se debe olvidar que la fuerza de la actitud mental es el principal factor en el aprendizaje, y que el éxito atrae más éxito. Un mecanismo para lograrlo consiste en fijarse objetivos cercanos y accesibles. Cuando se preparan exámenes que requieren la lectura y comprensión de diferentes fuentes de información, lo mejor es la planeación y el cumplimento de metas a corto plazo. Esto no sólo servirá como motivación, porque se ha alcanzado un objetivo, sino que ayudará a saber cuánto se ha avanzado y dónde está ubicado. Nunca se debe mirar cuánto falta; si se es organizado, siempre se debe ver cuánto se ha avanzado. La evocación del resultado del proyecto ayuda a motivar y crear mayor decisión para el cumplimiento de los objetivos, siempre y cuando sean pensamientos positivos y no de fracaso. La cantidad de conocimientos que debe comprenderse, y muchas veces también memorizarse, puede ser enorme. Algunas personas piensan que sus capacidades de memorizar son menores que las de otros; sin embargo, se debe recordar que la memoria no es un “don” reservado sólo para unos cuantos; la memoria se adquiere y se cultiva. Deben implementarse diferentes técnicas para mejorar la memoria, aun antes de iniciar con los objetivos de estudio. Listas de palabras, números, secuencias, etc., son algunas situaciones a las que se enfrentan los estudiantes y que en ocasiones son difíciles de memorizar. Cuando esto sucede, se debe hacer un esfuerzo por relacionarlas entre sí. No se debe olvidar que la búsqueda de sentido es inherente al ser humano. Es decir, cuando las cosas tienen sentido, resulta más sencillo recordarlas. La creación de interconexiones entre las ideas o los conceptos que se estudian generará también mejores resultados. Cuando se inicia el estudio, se debe evocar el resultado final, lo que se espera lograr con el esfuerzo. Resulta de gran ayuda saber que el esfuerzo habrá de servir. No se puede aprender si no existe un proyecto implícito. En ocasiones, se tienen que estudiar temas que no son del agrado del estudiante, por lo que se deben analizar de tal forma que resulten de interés. Se recordará con más facilidad lo que puede ser útil. Se debe emplear la imaginación para proyectar hacia el futuro y la existencia de un proyecto resulta estimulante. Se recordará mejor lo que incumbe al estudiante, lo que le atañe y que puede dictar su forma de vivir; lo que no interesa, se olvida. No todos los exámenes requieren mucho tiempo de preparación. Basta con algunas horas o días de estudio para aprobarlo. Sin embargo, existen otros que por sus características requie1

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1. Herramientas para el examen nacional de residencias

ren semanas o meses de preparación. En este caso, delimitar la cantidad y la duración de estudio resulta un aspecto crucial. Antes de iniciar, se debe realizar un cronograma, donde se determinará lo que se va a estudiar y cuánto tiempo se le dedicará. Ambos aspectos deben estar centrados en la realidad, en las capacidades físicas, mentales, laborales y sociales propias. Cuando se fijan metas reales y coherentes, se cumplirá con los objetivos y se tendrá la satisfacción de haberlo logrado. El hecho de tener mucho tiempo para el estudio no garantiza realizar un trabajo eficaz; por ello, utilizar el tiempo al máximo, evitando la dispersión y con plazos razonables, llevará a la obtención de mejores resultados. Antes de iniciar, hay que realizar un diagnóstico de la situación, saber la posición en que se está, qué es lo que se sabe y lo que se debe aprender. La opción de despertar la curiosidad sobre los temas que se desconocen tiene que ayudar a lograr una integración real para afrontar sólidamente cada aspecto de estudio. La captación de la información que se obtiene tras la lectura profunda tiene que ir acompañada de su comprensión; sin este factor, no existe una memorización eficaz. Cuando se está ante un texto, primero hay que sobrevolarlo para conocer de un vistazo su contenido, preguntarse qué es lo que se espera aprender durante su lectura, leer con atención y encontrar y destacar las palabras clave, detectar los párrafos importantes, evocar imágenes y situaciones relacionadas y, al final, verificar que se halla comprendido lo que se ha estudiado. La memoria retiene mejor los elementos que se sitúan al principio y al final del aprendizaje, los elementos que se destacan y los que se repiten. Si se acude a recibir asesorías grupales con un profesor experto, es imperativo conectarse desde el principio con el tema. Puede ser de mucha utilidad. Con frecuencia, al tomar notas se pierde la secuencia de la clase, por lo que sólo hay que escribir lo que realmente se considera de importancia, y hacerlo en estilo telegráfico, utilizando abreviaturas, empleando signos o símbolos que ayuden a tomar notas estructuradas y que sean útiles para su consulta posterior. Escribir contribuye a escuchar mejor; cuando se toman notas, se obtiene una atención más vigilante, y esta actividad no sólo es garantía de atención, sino que también favorece la memorización. En la mente, el tema principal pasa a ocupar una posición central y se deja que las ideas se ramifiquen a partir de este tema, porque la memoria retiene con más facilidad conjuntos organizados que hechos inconexos. Si los elementos que integran una idea no tienen una estructura coherente, se experimenta una sensación desalentadora de acumulación y dispersión. En clase, se tiene la obligación de sacar el mayor provecho. No basta con estar presente. Las actitudes físicas durante la clase ayudarán a comprender mejor el tema, por lo que es recomendable tener al profesor del lado derecho, tratar de ver al orador y estar pendientes del mensaje transmitido. Además de las actitudes físicas, las mentales son muy importantes. Se debe sentir motivación por la clase impartida. Quizá en algunas ocasiones no sea atractiva, por lo que resulta conveniente relacionar el campo de la materia con las futuras actividades profesionales,

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buscar la importancia dentro de los objetivos propios, despertar la curiosidad intelectual e interrogarse acerca del tema. No hay que perder la atención en la clase; por lo general, ésta se desarrolla de manera lineal y el mensaje oral es fugaz, por lo que la desconcentración lleva a la pérdida de secuencia e interés. Anticipar la clase en lugar de seguirla, formular y responder preguntas, interrogar y participar activamente en la clase ayudará a favorecer la atención. Antes de clase, hay que estar listos intelectual y materialmente, documentarse sobre el tema, evocar lo que se sabe y prever preguntas. Durante la clase, hay que ser rápidos, selectivos, detectar lo esencial y encontrar la estructura. Al término de la clase, es prudente revisar las notas de prisa, aclarar abreviaturas, completar lagunas, reescribir oraciones poco legibles, destacar ideas principales, jerarquizar y sintetizar. La tenacidad es un elemento fundamental para cumplir una meta establecida en un día programado de estudio; sin embargo, se deben prever pausas. Se sabe que la capacidad de la memoria disminuye con el tiempo, a pesar de que la comprensión pueda mantenerse en un nivel. Estas pausas deben ser verdaderos momentos de distensión en que, por un periodo determinado, el estudiante se dé a la tarea de realizar actividades sin relación con el estudio, que reanimen y estimulen el inicio posterior de las actividades de estudio. Durante la organización del proyecto de estudio, se deben incluir fases de reactivación. En muchas ocasiones, al día siguiente se han olvidado gran parte de los detalles estudiados; por tanto, es necesario establecer etapas de repaso que ayudarán a agilizar el aprendizaje y a retardar el olvido. En general, se necesitan entre cuatro y seis revisiones para grabar a largo plazo los conocimientos en la memoria. Algunas secuencias de reactivación son las siguientes: 1. 2. 3. 4. 5.

Diez minutos después del primer periodo de aprendizaje. Al final del primer día. Durante la primera semana. Durante el primer mes. Dentro de los seis meses.

Las mnemotecnias son asociaciones y relaciones que dan sentido a los elementos que deben memorizarse, situándolos dentro de un contexto. Cuanto más agradables o incongruentes sean estas imágenes, mejor será nuestra retención. En muchos casos, los libros de texto recurren a estas estrategias para facilitar el aprendizaje; sin embargo, casi siempre será el propio estudiante quien cree dichas mnemotecnias con su ingenio y de acuerdo con sus necesidades. Mientras más personales sean, más fáciles serán de recordar. Para la creación de las mismas, existen diferentes métodos, como utilizar las iniciales o las primeras sílabas de las palabras para formar otra que sea más fácil recordar, o buscar ideas relacionadas entre las mismas. Es muy importante crear un programa de trabajo. Servirá para efectuar un programa de acción, señalar el camino para ver el lugar en que se encuentra y evitar distracciones imprevistas. Es recomendable determinar el volumen de trabajo por materia, la capacidad de asimilación, el tiempo del que se dispone para estudiar, prever tiempo de reactivación, distribuir el trabajo en va-

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Antes, durante y después de un examen

rias etapas, con una fecha de ejecución para cada una de ellas. En cuanto al tiempo destinado, se deben buscar los momentos más propicios para el estudio, identificar las horas de alto rendimiento y utilizar las horas de bajo rendimiento para las actividades que no exigen mucha concentración. La alternancia de materias y actividades ayuda a evitar la monotonía y el desinterés. Además de fortalecer y cultivar la memoria, es importante mejorar la técnica de lectura. Aumentar la velocidad de lectura permite leer más y memorizar mayor cantidad de contenido en menos tiempo. Hay que adecuar el ritmo de lectura en función de la finalidad y la dificultad, sin olvidar que lo importante es comprender las ideas principales, retener los detalles, tener una buena retención general, además de leer de manera crítica y valorativa. Se sabe bien que los lectores ineficientes leen todo a la misma velocidad, realizan movimientos innecesarios de los ojos, como regresiones y movimientos arrítmicos, con poca superficie de fijación, subvocalizan y muestran falta de concentración. Existen diversas técnicas que permiten una mejora considerable de la velocidad de lectura. Cualquiera que se elija, dará mayor oportunidad de abarcar más conocimientos en el menor tiempo posible. La segunda vez que se lee el mismo texto, se debe realizar dos veces más rápido. La segunda lectura es útil para remarcar lo que se considera de interés, para unificar el material dentro de un cuadro general y fortalecer la información y evitar el olvido inmediato. Para comprender mejor lo que se lee, es recomendable dividir la información, poner atención cuidadosa y concientemente, relacionar lo que leemos con lo que ya se sabe, además de reconstruir la información de acuerdo con los conocimientos previos. Se logrará una mejor comprensión si se evitan distracciones, se eliminan interrupciones y se eligen un momento y un lugar adecuados. Se mejorará la concentración al evitar distracciones, controlar las inquietudes, aplicar disciplina, obtener descansos, pero sobre todo estudiar con entusiasmo.

Durante el examen La preparación física y mental es fundamental para el éxito en un examen; por ello, una adecuada alimentación, ejercicio y descanso suficientes, son factores muy importantes para presentar una prueba con éxito. Se recomienda revisar que se cuenta con todo lo necesario para su presentación desde un día antes, para que el estrés generado por la sensación de olvidar algo no interfiera con la concentración. De igual forma, hay que conocer la ubicación de la sede para llevar a cabo el examen, las vías de acceso, los medios de transporte, lugares de estacionamiento y densidad de tránsito, para no llegar tarde. El momento que se dedica a recordar lo que se ha estudiado es el más importante. Se trata de un momento para evocar y despertar el conocimiento almacenado. Existen muchos tipos de exámenes; uno de los más usados es el de opción múltiple, y conocer la forma de elaborar las preguntas y los principales errores que se cometen al realizarlas puede ser útil para encontrar la respuesta correcta en momentos de confusión. Los prin-

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cipales problemas de un examen de opción múltiple son las respuestas obvias (que hacen dudar de que en verdad sea correcta), debatibles u oscuras, o la ausencia de respuestas correctas. Los principales errores en una pregunta de opción múltiple son: 1. Diseño para evaluar un objetivo que no se comprende en la pregunta. 2. Presencia de pistas en la pregunta. 3. Falta de claridad en lo que se pregunta. 4. Ambigüedad

Una pregunta de opción múltiple consta de dos partes básicas: un problema (contenido) y una lista de soluciones sugeridas (opciones). El contenido puede presentarse en forma de pregunta o como un enunciado incompleto. Se incluye una serie de respuestas. Entre ellas, una es correcta o representa la mejor opción (respuesta); las demás son incorrectas o menos ciertas (distractores). Para muchos estudiantes, el examen de opción múltiple no es la mejor herramienta de evaluación de sus conocimientos; sin embargo, es importante reconocer que resulta versátil, porque permite evaluar una gran variedad de objetivos educativos, es adaptable a varios niveles y tiene la facilidad de controlar la dificultad de las preguntas. Además, tiene gran validez, porque permite evaluar en corto tiempo varias áreas del conocimiento, presenta pocas posibilidades de suposición y es de rápida evaluación. Por desgracia, no se puede adaptar para medir ciertas áreas del conocimiento, no está completamente exento del efecto de la suposición, es más difícil de realizar, consume más tiempo y se requiere experiencia y habilidad para la creación de distractores. En los casos de preguntas de respuesta correcta simple, sólo una de las opciones es la correcta: ¿Cuál es el agente causal más frecuente de la otitis externa? A) P. Aeurginosa. (Correcta.) B) Neisseria. C) S. pyogenes. D) S. aureus. E) S. epidermidis.

Existen preguntas con una mejor opción, en que todas las opciones son aplicables, pero en diferentes grados. Algunas opciones pueden ser incorrectas o “menos correctas”, pero una es claramente “más correcta” que las otras. El tratamiento inicial de una angina de Ludwig consiste en: A) Antibioticoterapia. B) Drenaje quirúrgico. C) Analgésicos. D) Lavado quirúrgico. E) Asegurar la vía aérea permeable. (Correcta.)

En las preguntas con opción negativa, se identifica la opción que es la respuesta incorrecta o la “peor respuesta”. Para casi todos los objetivos educacionales, es más efectivo medir la ca-

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1. Herramientas para el examen nacional de residencias

pacidad del alumno para identificar respuestas correctas y sólo en ocasiones las respuestas negativas son útiles para evaluar ciertos aspectos. ¿Cuál de las siguientes pruebas no es útil para realizar diagnóstico topográfico en la parálisis facial?: A) Prueba de Shirmer. B) Prueba de reflejo estapedial. C) Prueba del gusto. D) Prueba de la olfación. (Correcta.) E) Prueba de la salivación.

En general, se recomienda evitar el planteamiento de preguntas en forma negativa. Otras opciones menos utilizadas son las respuestas múltiples en que dos o más opciones son consideradas como respuestas correctas y el resto como distractores. Se deben evitar preguntas que incluyan “todas las anteriores”, “excepto” o “ninguna de las anteriores”, porque proporcionan resultados no concluyentes. Cuando se lee por primera vez una pregunta, es muy importante identificar el objetivo y analizar el material irrelevante. Es probable que, a pesar de haberse cubierto todos los temas durante el estudio, existan preguntas confusas o en las que no se esté seguro de la respuesta. En este caso, es útil la búsqueda de pistas ocultas en la pregunta. Preguntas mal elaboradas ayudan al evaluado a encontrar la respuesta correcta o a descartar algunas opciones. Sólo se deben buscar pistas cuando no se sepa la respuesta correcta. Uno de los problemas más frecuentes en la realización de preguntas son los errores gramaticales: El estudio más útil para apoyo en la toma de biopsia por aspiración con aguja fina para glándulas salivales es el: A) Tomografía computadorizada. B) Resonancia magnética. C) Sialografía. D) Ultrasonido. (Correcta.) E) Sialorresonancia.

En el ejemplo anterior, el artículo “el” predispone a reconocer la respuesta correcta. Al ser una pregunta con un enunciado incompleto, resulta fácil reconocer la respuesta correcta. Otro error frecuente es la falta de paralelismo en las opciones: Antes de realizar tratamiento quirúrgico en un paciente con pólipos laríngeos es importante: A) Realizar endoscopia esofagogástrica. B) Realizar telerradiografía de tórax. C) Realizar valoración de función nasal. D) Identificar factores de riesgo y dar tratamiento. (Correcta.) E) Realizar estroboscopia.

En este caso, el evaluador utilizó la palabra “realizar” para todos los distractores; por ello, es fácil identificar la respuesta correcta.

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La similitud en el tamaño de las opciones es otro error recurrente: ¿Cuál es el mejor tratamiento para un paciente con diagnóstico de absceso del espacio parafaríngeo?: A) Drenaje quirúrgico y antibióticos. B) Antibióticos y tratamiento de vía aérea. C) Traqueotomía. D) Asegurar vía aérea permeable, drenaje quirúrgico y antibioticoterapia con doble esquema. (Correcta.) E) Punción, antibióticos o vigilancia.

En esta pregunta, el evaluador tiene mucho conocimiento de lo que se debe hacer en un caso clínico como éste; sin embargo, carece de experiencia y habilidad para incluir opciones de igual tamaño; por ello, la elección de la respuesta correcta parece sencilla. Al realizar un reactivo para un examen de opción múltiple se debe evitar el uso de palabras determinantes en las opciones; de lo contrario, se otorgan pistas para reconocer la respuesta correcta, como en el siguiente ejemplo: Para retirar un cuerpo extraño (batería de reloj) de una fosa nasal, se debe: A) Siempre sedar al paciente previo a la extracción. B) Retirar sólo si el paciente coopera. C) Extraer el cuerpo extraño lo antes posible. (Correcta.) D) Nunca retirarlo sin antes aplicar anestesia local. E) Esperar unos días a que disminuya la inflamación y después retirarlo.

En el siguiente ejemplo, se observan distractores no plausibles, que hacen sencilla la tarea de reconocer la respuesta correcta: El estudio utilizado para cuantificar la presión y el flujo de aire en la cavidad nasal es: A) Citología nasal. B) Rinomanometría. (Correcta.) C) Electromiografía. D) Tomografía computadorizada con cuantificación tridimensional del espacio aéreo. E) Rinoscopia dinámica.

La posición de las opciones es otro error frecuente, porque la mayoría de los evaluadores evitan la colocación de la respuesta correcta en la primera o la última posición, y prefieren “esconder” la respuesta correcta enmedio. Sin embargo, es indispensable indicar que ninguna de estas opciones, bajo ninguna circunstancia, puede suplir una adecuada preparación de un examen. El examen puede durar varias horas. Por eso, será de ayuda ejercitar la concentración durante la preparación para conservar la tranquilidad, el equilibrio y la serenidad necesarios a la hora de preparar el examen.

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Antes, durante y después de un examen

Después del examen Una vez terminada la prueba, se debe sentir satisfacción y tranquilidad, siempre y cuando se haya cumplido cabalmente con la organización, la planeación y el desarrollo del proyecto. El es-

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fuerzo y la dedicación siempre tendrán su recompensa y con entereza, entrega y sacrificio, se logran todas y cada una de las metas propuestas. El éxito traerá consigo el éxito, pero una caída no representa más que una nueva oportunidad de salir adelante.

Bibliografía Anderson JR. Aprendizaje y memoria. Un enfoque integral. México, McGraw-Hill, 2001. Chevalier B. Cómo preparar un examen. Argentina, Fondo de Cultura Económica, 2001.

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Quesada R. Mejorar la memoria. México, Limusa, 2008. Quesada R. Preparar exámenes. México, Limusa, 2008. Rho E. Lectura rápida y efectiva. Técnicas y ejercicios para desarrollarla en 7 días. México, Alfaomega, 2008.

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2. SEMINARIO DE MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA

(MBE)

Medicina basada en evidencia José Antonio García García

Introducción A diferencia del resto de la temática expuesta en el presente libro, el capítulo actual no tiene el propósito de proporcionarle a los lectores algunos elementos para dar respuesta al Examen Nacional para Aspirantes a Residencias Médicas (ENARM). El objetivo es presentarles las bases de una herramienta de gran utilidad para su actividad profesional actual y futura que se considera que en el médico tiene una duración de entre 35 y 40 años. Existen cambios marcados en la práctica médica y la importancia de su evaluación, y que permea hacia la educación médica. Al analizar la práctica clínica, es frecuente leer y escuchar afirmaciones de que sólo una minoría de las intervenciones médicas de uso diario están apoyadas en una evidencia científica suficiente y fiable. En el trabajo clínico cotidiano se ponen en práctica multitud de técnicas diagnósticas, de intervenciones terapéuticas y de medidas preventivas que se han ido introduciendo de forma empírica, en ausencia de una demostración rigurosa de sus beneficios, y que se acepta sin ninguna crítica aparente. La medicina basada en evidencias (MBE) es una herramienta educativa y asistencial innovadora, y desde su aparición y desarrollo ha generado fuerte polémica entre sus fanáticos defensores y su igualmente importante contraparte, los ácidos detractores o defensores de la “medicina tradicional”. Para los iniciadores, representó un nuevo paradigma en la forma de hacer medicina y una filosofía de la práctica y la docencia clínicas. Ya no bastaba la experiencia; era obligatorio tener evidencia científica para tomar decisiones clínicas acertadas. Los detractores lo consideraron una exageración, la “deshumanización” de la medicina con mucha ciencia y poco arte, el desconocimiento del valor de la experiencia y los expertos. Parte de la polémica inicial se centró en antagonizar “experiencia” contra “evidencia”, en lugar de definir qué llama evidencia la MBE. Por tradición, ha bastado como evidencia la experiencia o la opinión de expertos. La propuesta actual de la MBE consiste en usar la mejor evidencia científica disponible para la toma de decisiones clínicas, sin desconocer la importancia de la experiencia. La MBE es considerada un elemento más de juicio en el proceso de la toma de decisiones clínicas. En ella, se conjugan la experiencia y el juicio clínico, la realidad del entorno con los recursos disponibles, los valores o preferencias del paciente y la mejor evidencia proveniente de estudios clínicos. La MBE no pretende reinventar la rueda o descubrir el hilo negro, sino hacer más explícito y sistemático un proceso que muchos clínicos

realizan instintivamente. Hay que dejar en claro que la práctica de la MBE no es la panacea que se requiere para mejorar la enseñanza de la medicina y la atención de los enfermos; tampoco se debe caer en la trampa de considerar que es algo nimio e intrascendente, o que siempre lo han practicado todos los médicos. La MBE es una valiosa herramienta que debe unirse a otras para ofrecer una mejor educación médica y para favorecer la mejora en forma continua de la calidad de la atención médica.

Concepto Desde su denominación, la MBE ha creado polémica en países de lengua nativa diferente del inglés; en español, por ejemplo, la palabra evidencia (que no requiere pruebas) no significa lo mismo que evidence en inglés (hechos que prueban algo). Con lo anterior se ha creado un poco de confusión y ha favorecido propuestas para cambiar la denominación de MBE por la de “medicina basada en pruebas científicas”, “medicina científica”, y otras. Pero se ha consensuado que el término de evidencia en español sea igual que en el idioma inglés, y que ambos se refieren a la información resultante del proceso de investigación científica. Una definición que agrupa los principales preceptos de la MBE es la siguiente: una práctica docente y clínica que requiere la integración de las mejores evidencias de la investigación con los conocimientos y la experiencia clínica propios, y con los valores y circunstancias únicas de los pacientes. Por “mejores evidencias de la investigación” se debe entender investigación relevante y válida, sobre todo investigación clínica; relevante y válida alude a la exactitud de las pruebas diagnósticas (incluidos los hallazgos de la exploración clínica), el poder de los marcadores pronósticos y la eficacia y seguridad en aspectos terapéuticos, preventivos y de rehabilitación. Por “experiencia clínica” se entiende la capacidad de utilizar las habilidades clínicas y la experiencia para identificar rápidamente el estado de salud y el diagnóstico más probable de cada paciente, sus riesgos individuales y los beneficios de posibles intervenciones, además de sus circunstancias personales y expectativas. Los valores del paciente son las “preferencias, preocupaciones y expectativas específicas de cada enfermo”, que deben integrarse en las decisiones clínicas dirigidas a servirle. Por “circunstancias del paciente” se alude a su situación clínica individual, además del entorno clínico, social y económico que lo rodea. 7

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2. Seminario de medicina basada en evidencia (MBE)

Evidencia proveniente de la investigación

Pericia clínica

Decisión

Preferencias y valores de pacientes y la población

Figura 1 Elementos de la medicina basada en evidencia y la toma de decisiones clínicas.

En la figura 1 se muestra una representación esquemática de los componentes relevantes del concepto de MBE.

Antecedentes Los antecedentes filosóficos de la MBE se podrían remontar a China en el siglo xviii. Sin embargo, los expertos identifican su inicio en las primeras décadas del siglo xix en París, y su figura emblemática es el médico Pierre Charles Alexander Louis, que rechazaba los pronunciamientos oficialistas de las autoridades de esa época y buscaba la verdad mediante la observación sistemática de los enfermos. En la segunda mitad del siglo xx surgió la figura del epidemiólogo inglés Archibald Cochrane, que propugnó por el valor y poder de los ensayos clínicos aleatorizados como fuente de información no sesgada, y que fue inspiración para la creación y el desarrollo del Proyecto de Colaboración Cochrane, que es uno de los pilares de la MBE en un nivel internacional. A finales de la década de 1970, varios epidemiólogos clínicos, entre los que destacan D. Sackett, B. Haynes y P. Tugwell, se esforzaron por integrar la investigación clínica a la toma de decisiones para los pacientes. En la década siguiente, aparecieron en el Canadian Medical Association Journal las primeras publicaciones orientadas a revisar de manera crítica los estudios publicados en revistas médicas.

La MBE en el escenario clínico actual La rápida diseminación de la MBE se ha producido a raíz de las siguientes cuatro consideraciones: 1. La necesidad diaria de obtener información válida sobre diagnóstico, pronóstico, terapia y prevención. 2. La falta de adecuación de las fuentes tradicionales a esta información, porque son anticuadas (libros de texto), en ocasiones resultan erróneas (expertos), ineficaces (edu-

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cación didáctica médica continuista) o demasiado grandes en su volumen y variables en su validez para el uso clínico práctico (revistas médicas). 3. La disparidad entre las habilidades diagnósticas y el juicio clínico, que aumentan con la experiencia, y entre los conocimientos actualizados y la actuación clínica, que van en declive. 4. La incapacidad de dedicar más tiempo a cada paciente para encontrar y asimilar esta evidencia o reservar más de media hora por semana a la lectura general y el estudio.

Los siguientes cinco avances han permitido invertir el estado de las cosas: 1. El desarrollo de estrategias eficaces para buscar y obtener evidencias (válidas y relevantes). 2. La creación de revisiones sistemáticas de los efectos de la asistencia médica. 3. La creación de revistas de publicación secundaria basadas en la evidencia (que publican 2% de los artículos clínicos y que son válidos y de uso clínico inmediato) y de los servicios de resumen basado en la evidencia. 4. La creación de sistemas de información que permitan obtener resultados en segundos. 5. La identificación y aplicación de estrategias eficaces para el aprendizaje de por vida y para mejorar nuestra actuación clínica.

Junto con estos avances, es indispensable emplear una práctica clínica reflexiva, que permita mejorar nuestras decisiones clínicas.

La práctica de la MBE La práctica completa de la MBE incluye cinco pasos: • Paso 1: convertir la necesidad de información (sobre prevención, diagnóstico, pronóstico, terapia, causalidad, etc.) en una pregunta clínica relevante con alta probabilidad de respuesta. • Paso 2: rastrear las mejores evidencias para contestar a esa pregunta. • Paso 3: evaluar de forma crítica la validez de esa evidencia (proximidad a la verdad), el impacto (tamaño del efecto) y la capacidad de aplicarla (utilidad en nuestra práctica clínica). • Paso 4: integrar la valoración crítica con la especialización clínica y los datos biológicos del paciente, sus valores y sus circunstancias exclusivas. • Paso 5: evaluar la efectividad y eficacia propias para ejecutar los pasos 1 a 4 y buscar maneras de mejorarlas.

En la figura 2 se presentan las fases de la MBE en forma secuencial.

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Medicina basada en evidencia

Formular una pregunta clínica relevante

Buscar la evidencia

Evaluarla en forma crítica

Aplicar las decisiones

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estudio. Tan sólo en 20 revistas importantes de medicina interna se publican 6 000 artículos al año, y la Cochrane Library registra 362 540 ensayos clínicos aleatorizados. De manera paralela, el desarrollo de la computación permitió la creación de bases de datos electrónicas, de libre y fácil acceso en Internet. En este contexto, la MBE es una herramienta útil para mantenerse al día en la información acercando la investigación científica a la práctica clínica, como pretendían sus iniciadores. En la actualidad, la MBE se desarrolla en tres niveles: 1. Quienes generan evidencia son quienes realizan investigación clínica, sea ésta primaria como reporte de casos, estudios observacionales y ensayos clínicos aleatorizados; o la llamada investigación secundaria, como las revisiones sistemáticas o las guías de práctica clínica. En todas ellas la MBE contribuye a mejorar la calidad de estos estudios. 2. Quienes practican la MBE son quienes realizan el proceso completo de la MBE. Esta práctica permite al clínico resolver las incertidumbres de su quehacer diario, que pueden aplicarse más adelante a otras situaciones similares. 3. Quienes usan la MBE son quienes, estando de acuerdo con utilizar la MBE para la toma de decisiones, no tienen las herramientas o el tiempo suficiente para realizar el proceso completo, y utilizan en cambio evidencia ya filtrada y analizada por quienes practican la MBE.

Desafíos para la MBE Evaluar el proceso

Figura 2 Las cinco fases de la medicina basada en evidencia.

Se ha establecido el rol de la MBE en la práctica clínica del médico individual, pero existe también un papel para la MBE en las grandes decisiones de las políticas de salud, como ocurre en Canadá y el Reino Unido. Las Guías de Práctica Clínica basadas en evidencias de buena calidad creadas, difundidas e implementadas por los organismos de salud, es uno de los campos en desarrollo de la MBE.

MBE en el nuevo milenio

Ventajas de la MBE

Con ayuda o no de la polémica inicial, lo cierto es que pocos quedaron indiferentes al concepto de que en poco más de una década la MBE ya está ampliamente difundida. No es desprecio hacia los valiosos libros, pero suelen mostrar en sus contenidos recomendaciones terapéuticas aún más de 10 años después de haberse publicado evidencia científica que demostraba su inefectividad o su efecto deletéreo para el enfermo (p. ej., aplicación rutinaria de lidocaína en el enfermo con infarto agudo del miocardio). En sentido inverso, llegan a tardar más de una década en incorporar recomendaciones diagnósticas o terapéuticas que, de acuerdo con la evidencia basada en investigaciones clínicas, ofrecen beneficio a los enfermos (p. ej., administración de terapia trombolítica en caso de infarto agudo del miocardio) y que se han publicado en revistas médicas arbitradas y de alto impacto. El enorme desarrollo de la investigación científica hace que el volumen de información sea inmanejable para el clínico con escaso tiempo para dedicarlo al

Las ventajas de la MBE son las siguientes:

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• • • •

Está en concordancia con la era actual (uso de Internet). Es una herramienta docente. Puede ser útil en caso de que se necesite una defensa legal. Permite mantenerse actualizado (Medline indexa más de 560 000 artículos al año, y la información en general está en constante crecimiento).

A pesar de los avances, el acceso a la información no es uniforme, sobre todo en países en desarrollo y de lengua no inglesa, como el nuestro. La excesiva carga de trabajo y la falta de tiempo son males de esta época y no podemos negar que el proceso de la MBE necesita tiempo además de habilidades. Además, el consumo de tiempo y energía aumenta por la inevitable necesidad de actualizarse en inglés. Independientemente del lugar de origen, muchos autores publican en inglés y los recursos de la MBE están en su mayor parte en inglés. Un entrenamiento apropiado

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y el desarrollo de nuevos recursos MBE, idealmente en español, disminuirá de manera considerable el tiempo requerido para practicar o usar la MBE en México. Aunque Internet facilita el acceso a la información, también es un arma de doble filo si se utiliza sin mediar el análisis crítico de la información presentada, sobre todo cuando la utilizan personas que desconocen el método científico.

Logros de la MBE Son varios los logros obtenidos con la aplicación de la MBE. De manera general, los más importantes son: 1. Centrarla en decisiones y acciones clínicas reales. 2. Enfocarla en las necesidades de aprendizaje reales del educando. 3. Balancear el aprendizaje pasivo con el activo. 4. Conectar el conocimiento “nuevo” con el “viejo”. 5. Involucrar a todos los miembros del equipo. 6. Atender los aspectos afectivos y de actitud del aprendizaje, además de los cognitivos. 7. Equilibrar el escenario clínico con el tiempo disponible y otras circunstancias. 8. Balancear la preparación con el oportunismo. 9. Hacer explícitos nuestros juicios sobre la evidencia y su integración con la tríada de MBE. 10. Construir las habilidades de aprendizaje vitalicio del educando.

Errores en la práctica de la MBE También se incurre en errores cuando se practica la MBE. He aquí algunos de los más comunes: 1. Destacar el cómo hacer investigación sobre el cómo utilizarla en la práctica clínica. 2. Dar prioridad a cómo hacer estadísticas sobre cómo interpretarlas. 3. Limitarse a encontrar fallas en los artículos. 4. Proponer la evidencia de investigación como sustituto de la pericia clínica y los aspectos particulares del paciente. 5. Desconectarse de las necesidades de aprendizaje de los educandos. 6. Cuando la cantidad de enseñanza excede el tiempo disponible o la atención del educando. 7. Cuando la enseñanza ocurre a la velocidad del maestro y no de la comprensión del alumno. 8. Buscar concluir completamente al final de la sesión, sin dejar conceptos para reflexionar. 9. Humillar a los alumnos por no saber la respuesta “correcta”. 10. Intimidar a los disidentes para que decidan o actúen por autoridad o poder.

Algunos mitos relacionados con la MBE También se han generado mitos:

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1. 2. 3. 4. 5. 6.

Es una panacea. Ya todo el mundo lo está haciendo. Es imposible hacerlo. Es sólo para los investigadores. Son recetas de cocina. Son ideas “importadas” de Estados Unidos (coloquialmente, “gringadas”). 7. Solamente sirve para reducir costos de atención. 8. Siempre la han practicado todos los médicos.

La historia de la medicina muestra que la lógica y la observación simple pueden conducir a conclusiones falsas. El recurso tecnológico de Internet permite la consulta de una serie de sitios para fomentar el desarrollo y la aplicación de la medicina basada en evidencia. En el desarrollo del presente módulo se irán desglosando algunos conceptos expresados en este segmento. Existe una pendiente peligrosa, y que representa la correlación entre la actualización de los conocimientos médicos en relación con el egreso de la licenciatura o la especialidad. A mayor cantidad de años transcurridos de esos eventos, menor será el nivel de actualización. Es necesaria e impostergable la comprensión de la lectura en inglés, que es la opción preferida para difundir el conocimiento más relevante en el nivel mundial.

Estructuración de preguntas clínicas relevantes Desde sus orígenes, la actividad clínica se ha caracterizado por la formulación de preguntas para lograr la mejora en los enfermos. El médico ha sido inquisitivo y pertinaz. Nunca ha precisado de conocimientos especializados, tecnologías complejas o conocimientos de bioestadística. Se trata de una conducta habitual cuando el médico está ante un enfermo, y la MBE la privilegia y fomenta. Al atender a los enfermos, se necesitan nuevos conocimientos para dar soporte a la toma de decisiones y a las acciones que se derivarán de ellas. La necesidad puede ir desde la información más básica y obvia, que suele estar fácilmente disponible, hasta la que es más compleja y que tiende a ser menos asequible a la consulta. A menudo, lo que se necesita será evidencia que procede de las publicaciones en investigación clínica. La práctica de la MBE sólo tiene sentido en relación con una situación clínica que genere incertidumbre sobre cuál es la mejor decisión clínica. Requiere algunas habilidades, pero en contra de lo que muchos piensan, no se necesita ser experto en bioestadística. Transformar las dudas en preguntas clínicas es el punto de inicio de la práctica de la MBE; así el clínico incorpora la necesidad de información para resolver la incertidumbre. Por lo general, cuando el personal del equipo de salud adopta la MBE como estrategia para actualizarse y realizar un programa de desarrollo profesional continuo, pudiera pensarse que las principales barreras con las que se enfrenta son la búsqueda de la información en bases de datos complejas, el acceso a las fuentes originales, su interpretación crítica y la necesidad de adquirir herramientas que permitan cierto análisis cuantitativo.

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Medicina basada en evidencia

Sin embargo, la dificultad de los médicos y otros profesionales de la salud de reconocer y aceptar los déficits en el conocimiento constituyen una barrera importante. Saber que no se sabe y reconocerlo no es una tarea menor. Para sintetizar en una frase las líneas previas, se debe reconocer que “No se sabe”. La denominación de pregunta relevante está vinculada con la situación única de cada enfermo, y con la trascendencia de hallar las respuestas que apoyen la mejor toma de decisiones clínicas.

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Preguntas de primera línea (específicas o de acción) foreground

Preguntas básicas (de preparación) background

Tipología de las preguntas clínicas La complejidad y frecuencia con que se formulan preguntas clínicas relevantes tienen una concordancia directa con los años de experiencia profesional. Así, un médico residente de primer año trata de acumular una gran cantidad de conocimientos sobre aspectos generales o básicos de algunas enfermedades frecuentes, pero pronto transitará a la formulación de preguntas más específicas y complejas. He aquí algunos ejemplos: ¿cuáles son los factores de riesgo más importantes para desarrollar aterosclerosis? ¿Cuáles son los agentes etiológicos que causan neumonía adquirida en la comunidad con más frecuencia? ¿Cuáles son la incidencia y prevalencia de diabetes mellitus en nuestro país? Sin embargo, y a menudo relacionado con mayor experiencia profesional, surgen preguntas más profundas y que suelen derivarse de un proceso de toma de decisiones en un enfermo concreto. A grosso modo, existen dos tipos de preguntas clínicas: básicas y de primera línea (véase la figura 3). Las preguntas de los estudiantes, incluidos los alumnos de posgrado en su primer año, se refieren al conocimiento general que les ayudaría a entender mejor (p. ej., la insuficiencia hepática como trastorno). Estas preguntas “básicas” pueden realizarse sobre cualquier enfermedad o estado de salud, prueba, tratamiento o intervención, o sobre otros aspectos de la atención a la salud, y pueden incluir fenómenos biológicos, psicológicos o sociológicos. Algunos ejemplos son: ¿Cómo produce la insuficiencia hepática encefalopatía? ¿Cuál es la causa del SARS? La experiencia clínica, sobre todo si une a una práctica reflexiva, lleva a plantearse preguntas muy puntuales acerca de la situación del enfermo y su entorno, favoreciendo la búsqueda de respuestas que den sustento científico a la toma de decisiones. A ese tipo de cuestionamientos se le denomina preguntas de primera línea, específicas, para la acción, o foreground (en inglés). En este momento es cuando se introduce el clínico en la práctica de elaborar preguntas relevantes para la mejor atención a la salud de las personas. La incertidumbre se estructura en una pregunta clínica específica de cuatro componentes fundamentales que incluyen el paciente o la situación clínica de interés, la intervención o el tratamiento a evaluar, con su respectiva comparación y el outcome o evento observado o resultado final de interés. Para mejorar la retención de los elementos anteriores, se ha promovido el uso de la estructura propuesta por el Centro de Medicina Basada en la Evidencia, de la Universidad de Oxford, empleando el acrónimo PICO. Esta estructura de cuatro ele-

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Novato

Experto

Experiencia con la enfermedad

Figura 3 Relación entre el tipo de preguntas en MBE y la experiencia con la enfermedad.

mentos suele emplearse en preguntas clínicas relevantes relacionadas con aspectos terapéuticos. Por ejemplo, en un enfermo con cirrosis hepática, con hipertensión portal y sin hemorragias previas (Paciente o problema clínico), si se ligan las varices esofágicas grado III (la Intervención, maniobra o exposición) en lugar de usar propranolol (Comparación), ¿se podrá retardar la primera hemorragia por várices esofágicas (resultado esperado o Outcome)? En el cuadro 1 se resaltan esas características.

Ventajas de formular preguntas clínicas relevantes bien construidas Además de estímulo intelectual, la realización de preguntas clínicas bien construidas conduce a los siguientes beneficios: • Ayudan a enfocar el poco tiempo disponible en evidencia relevante para las necesidades del enfermo. • Búsqueda de evidencia dirigida a las necesidades individuales de conocimiento. • Promoción de estrategias de búsqueda de información de alta eficiencia.

Cuadro 1 Elementos esenciales para la formulación de preguntas clínicas relevantes.

Características de las preguntas de primera línea bien estructuradas 1. Información específica para respaldar la toma de decisiones 2. Elementos esenciales Paciente o problema clínico por resolver Intervención o exposición Comparación Outcome (resultado)

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• Sugerencia de las formas en que se podrían tomar respuestas útiles. • Útiles en la educación médica. • Refuerzan la curiosidad bien dirigida.

Búsqueda, recuperación y análisis de la información científica Ahora ya que se tiene la pregunta clínica, ¿cómo se resuelve? Existen fuentes primarias y secundarias de información. Las primarias son los artículos originales, que se publican en revistas científicas que cuentan con un comité editorial y que se encuentran en bases de datos diseñadas exprofeso. Las fuentes secundarias que se consultan con más frecuencia son los libros de texto científicos. De acuerdo con el nivel de conocimiento que se requiera atender (básico o de primera línea), se elegirá un tipo de fuente. En general, para una pregunta básica la lectura en libros de texto es una opción aceptable. En caso de que se generen preguntas de primera línea, la consulta en revistas científicas reconocidas en lo idóneo.

Libros de texto tradicionales Desde el punto de vista de la medicina basada en evidencia, los libros de texto impresos no suelen ser una fuente actualizada de datos, porque su organización y contenido se definieron en un momento determinado. Suelen ser útiles para conocer la fisiopatología de las enfermedades, pero no siempre presentan la información más actualizada o la práctica para el diagnóstico y tratamiento de la misma.

Guías para la búsqueda eficaz de información La práctica de la medicina actual requiere acceso a información de calidad (basada en la evidencia). Modernos sistemas de información permiten obtener esta información de forma eficaz. Con sólo una computadora y acceso a Internet se pueden resolver preguntas que surgen todos los días en la práctica clínica. El éxito del aprendizaje mediante la formulación de preguntas depende, en esencia, de encontrar la mejor evidencia actual para tratar los problemas clínicos apremiantes, una tarea que puede ser rápida y muy satisfactoria, o lenta y frustrante. Esto depende de varios factores que se pueden controlar o en los que se puede tener influencia, incluidos el tipo de preguntas que se plantea, cómo se hacen, qué fuentes de información se usan y la capacidad propia para interpretar y aplicar estos recursos.

Bases de datos y sistemas de búsqueda de información Durante mucho tiempo, el Index Medicus fue el medio habitual para buscar información en la literatura médica. En la actualidad, el Index Medicus ha sido remplazado por bases de datos y

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sistemas de búsqueda de información electrónicos, como OVID o Medline. Se mencionan las bases de datos más relevantes y se agrega una lista con los sitios de otras bases de datos de gran utilidad en la práctica de la MBE.

Medline Creado por la US Nacional Library of Medicine, Medline es la base de datos de información biomédica más grande del mundo. Medline fue la primera base de datos disponible para búsquedas electrónicas y cuenta en la actualidad con más de 10 millones de referencias bibliográficas. El uso de esta base de datos es gratuito, pero no necesariamente sus contenidos. Los elementos básicos para optimizar una búsqueda en Medline son: • Formular una pregunta específica. • Traducir la pregunta a un concepto de búsqueda. • Emplear términos médicos de título, conocidos como Medical Subject Heading terms (MeSH). Estos términos son una lista de conceptos diseñados para referirse a un tema. • Usar filtros: una manera sencilla de aplicar filtros o restricciones de búsqueda es decidir si los estudios deseados son acerca de diagnóstico, tratamiento o pronóstico. • Incluir and y or: casi todas las preguntas específicas incluyen la relación entre dos o más términos. Si el usuario necesita información sobre cualquiera de los términos en la referencia bibliográfica, pero no los dos, debe seleccionar or. Si el usuario necesita información que incluya los dos o más términos en la referencia bibliográfica, debe seleccionar and.

OVID Tal vez ocupa el primer lugar entre los sistemas de búsqueda, porque contiene bases de datos de información prefiltrada y no prefiltrada, además de diversos libros y artículos científicos de textos completos.

Cochrane Library La Cochrane Library constituye el llamado “estándar de oro” de la fuentes de medicina basada en la evidencia. Incluye varias bases de datos, como DARE, y las revisiones sistemáticas (Cochrane Database of Systematic Reviews). Esta última consta de resúmenes actualizados de varios temas realizados por profesionales de la medicina basada en la evidencia. En el cuadro 2 aparecen los sitios de Internet más relevantes para la búsqueda de información en MBE. La única forma de ser más eficiente y eficaz en sus búsquedas es practicar una y otra vez. Revísense críticamente los resultados de las búsquedas, además de la recuperación de la información.

Importancia de la lectura crítica de la información La lectura crítica es una aptitud propia de la vía autónoma del conocimiento. Se refiere a la elaboración que el lector realiza de

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Medicina basada en evidencia

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Cuadro 2 Sitios más relevantes para la búsqueda de información para la práctica de MBE.

Organización, institución o asociación

Sitio Web

Agency for Healthcare Research & Quality

http://www.ahrq.gov/

National Guideline Clearinghouse

http://www.gidelines.gov/

Evidence-Based Health Care Teachers & developers

http://www.ebhc.org/

American Academy of Pediatrics Policy Statements

http://aappolicy.aappublications.org/

Bandolier

http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/

Best Evidence Medical Education Collaboration

http://www.bemecollaboration.org/

Biblioteca Virtual en Salud México

http://www.bvs.insp.mx

Scientific Electronic Library on Line

http://www.scielo.org/

Biblioteca Cochrane BIREME

http://cochrane.bireme.br/

BioMed Central The Open Access Publisher

http://www.biomedcentral.com/home/

The Campbell Collaboration

Http://www.campbellcollaboration.org/

Centre for Evidence Based Medicine Oxford

http://www.cebm.net/

Centre for Evidence Based Medicine Toronto

http://www.cebm.utoronto.ca/

Centre for Health Evidence User’s Guides

http://www.cche.net/usersguides/main.asp/

Centro Cochrane Iberoamericano

http://www.cochrane.es/Castellano/

EBM Education Center of Excellence

http://library.ncahec.net/ebm/pages/index.htm

EBM Toolkit

http://www.med.ualberta.ca/ebm/ebm.htm

Free Medical Journals

http://www.fremedicaljournals.com

Google Scholar

http://scholar.google.com.mx

HighWire Pres Stanford

http://higwire.stanford.edu/

HyperStat Online Statistics Textbook

http://davidmlane.com/hyperstat/

IMBIOMED Revistas Médicas Latinoamericanas

http://www.imbiomed.com/

MBE Fisterra

http://www.fisterra.com/mbe/index.asp

Biblioteca Cochrane Plus

http://www.update-software.com/Clibplus/Clipbus.asp

Evidencia Clínica

http://www.evidenciaclinica.com/

MBE Rafa Bravo

http://www.infodoctor.org/rafabravo/mbe.htm

Medigraphic Artemisa

http://www.medigraphic.com

MSD México

http://msd.com.mx/msdmexico/hcp/home.html

The National Academies Press Homepage

http://www.nap.edu/

Netting the Evidence

http://www.shef.ac.uk/acharr/ir/netting/

Pediatría Basada en la Evidencia

http://www.aepap.org/evidencias/index.htm

Pediatric Critical Care Medicine Website

http://pedsccm.wustl.edu/

MD Consult

http://mdconsult.com/

PubMed (Medline)

http://www.pubmed.gov

PubMed for Handhelds

http://pubmedhh.nlm.nih.gov/nlm/index.html

AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation) Collaboration

http://www.agreecollaboration.org/

Society of General Internal Medicine, Rational Clinical Examination series

http://www.sgim.org/clinexam.cfm/

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2. Seminario de medicina basada en evidencia (MBE)

las fuentes de información que consulta. Se trata de enjuiciar el escrito, valorar sus fortalezas y debilidades para decidir si constituye o no un aporte que debe tomarse en cuenta para enfrentar, de mejor manera, las situaciones problemáticas de conocimiento en nuestra experiencia. Independientemente del tipo de estudio que se esté leyendo, se deberá hacer un análisis crítico, y que está estructurado en tres secciones que se concentran en diferentes aspectos del estudio: 1. La validez interna del estudio. La sección analiza si el diseño es apropiado para responder la pregunta clínica y si los métodos utilizados evitaron o disminuyeron al máximo la posibilidad de sesgos. 2. Los resultados del estudio. En esta sección se analizan los resultados, la forma de expresarlos de acuerdo con el diseño y la pregunta escogida, y la precisión de ellos. 3. La aplicabilidad o validez externa del estudio. Se analiza si los resultados son aplicables a la situación clínica particular que generó la pregunta

En conclusión, cada sección está concentrada en un aspecto particular del estudio y su conexión con la pregunta inicial.

Jerarquización de la evidencia científica y niveles de recomendación Al momento de leer críticamente un artículo médico, es necesario establecer la relevancia que tiene como evidencia científica. En la figura 2-4 se muestra la “pirámide de la evidencia científica”. La base está constituida por la investigación básica, y que transita desde la opinión de los expertos hasta llegar a la cúspide, que son los ensayos clínicos aleatorizados doble ciego, además de las revisiones sistemáticas (metaanálisis) centradas en ese mismo tipo de estudios. La lectura analítica de los estudios sobre diagnóstico, tratamiento, pronóstico, además de los metaanálisis, está más allá

Estudios aleatorios, controlados y doble ciegos

Estudios aleatorios y controlados Cohortes Casos y controles Serie de casos Reporte de casos Ideas, opiniones, editoriales Investigación en animales

M e t a a n á l i s i s

Investigación in vitro (tubos de ensayo, etc.)

Figura 4 Pirámide de la “evidencia científica” en MBE.

del alcance de este capítulo. Se remite al lector a la bibliografía básica del tema y se le invita a participar en los talleres de MBE que se desarrollan en instituciones de educación superior y en las de atención a la salud.

Corolario Vale la pena reflexionar sobre las siguientes formas de ejercer la medicina a que se tiene que enfrentar y vencer la MBE: • • • •

Medicina Basada en Eminencias. Medicina Basada en Ocurrencias. Medicina Basada en Existencias. Medicina Basada en Negligencias.

Asimismo, un aspecto de suma importancia es consultar todos los sitios de Internet mencionados en el presente texto.

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Módulo I

3. ÁREAS BÁSICAS

Inmunología 1. Generalidades de la respuesta inmune

6. Complejo mayor de histocompatibilidad

2. Las células en la respuesta inmune

7. Mecanismos de daño inmunológico

12. Respuesta inmune contra bacterias, virus y parásitos

3. Inmunidad celular

8. Tolerancia inmunológica

13. Alergia

9. Inmunohematología

14. Inmunoterapia

4. Inmunidad tumoral 5. Complemento

11. Inmunodeficiencia

10. Inmunología del trasplante

1. Generalidades de la respuesta inmune Guillermo Velásquez Sámano

Propiedades generales de las respuestas inmunitarias El término inmunidad deriva de la voz latina immunῐtas, que se refiere a la protección frente a los procedimientos judiciales que se ofrecía a los senadores romanos durante el ejercicio de su cargo. Históricamente, inmunidad significa protección contra la enfermedad y, de forma más específica, frente a una enfermedad infecciosa. Las células y las moléculas responsables de la inmunidad forman el sistema inmunitario; a la respuesta colectiva y coordinada frente a sustancias extrañas se le denomina respuesta inmunitaria. La función fisiológica del sistema inmunitario es la defensa contra microorganismos infecciosos. Sin embargo, las sustancias extrañas no infecciosas también pueden desencadenar respuestas inmunitarias. Más aún, los mecanismos que suelen proteger a las personas de la infección y que eliminan las sustancias extrañas son capaces, en algunas circunstancias, de provocar lesión tisular y enfermedad. Por tanto, una definición más completa de la inmunidad es la de una reacción frente a sustancias extrañas, incluidos microorganismos y macromoléculas como proteínas y polisacáridos, con independencia de las consecuencias fisiológicas o patológicas de esa reacción. La inmunología es el estudio de la inmunidad en este amplio sentido, además de los fenómenos celulares y moleculares que tienen lugar después de que un organismo entra en contacto con microbios y otras macromoléculas extrañas. Los historiadores suelen atribuir a Tucídides, durante el siglo v a. de C. en Atenas, la primera mención del término inmu-

nidad relacionada con una infección a la que él llamó “peste” (aunque tal vez no se refería a la peste bubónica). Es probable que el concepto de inmunidad sea anterior, como lo hace pensar la costumbre que existía en la antigua China de proteger a los niños frente a la viruela mediante la inhalación de polvos obtenidos de lesiones cutáneas de pacientes que se recuperaban de la enfermedad. La inmunología es, en su concepción actual, una ciencia experimental en que las explicaciones de los fenómenos inmunológicos están basadas en observaciones experimentales y en las conclusiones derivadas de éstas. La evolución de la inmunología como una disciplina experimental se ha sustentado en la capacidad de manipular la función del sistema inmunitario bajo condiciones controladas. El primer ejemplo claro de esta manipulación, y uno de los más espectaculares que se han logrado, fue el éxito de la vacuna de Edgard Jenner contra la viruela. Jenner, un médico inglés, observó que las ordeñadoras que se habían recuperado de la infección por viruela vacuna nunca contraían la viruela, que era una infección más grave. Basándose en esta observación, inyectó el material obtenido de una pústula de vacuna en el brazo de un niño de 8 años. Cuando después se inoculó intencionalmente viruela de este niño, la enfermedad no se desarrolló. El histórico tratado de Jenner sobre vacunación (del latín vaccinus, relacionado con o procedente de las vacas) fue publicado en 1798. Esto condujo a la aceptación generalizada de este método como una forma de inducir inmunidad frente a las enfermedades infecciosas. La vacunación sigue siendo el método más eficaz para prevenir las infecciones. Un testimonio elocuente de la importancia de la inmunología fue el anuncio realizado en 1980 por la 17

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Módulo I

Inmunología

Organización Mundial de la Salud, de que la viruela ha sido la primera enfermedad erradicada en todo el mundo gracias a un programa de vacunación. Desde la década de 1960, el conocimiento del sistema inmunitario y de sus funciones ha sufrido una importante transformación. Los progresos obtenidos en las técnicas de cultivo celular (incluida la producción de anticuerpos monoclonales), la inmunoquímica, los métodos de recombinación del ADN, la cristalografía de rayos X y la creación de animales modificados genéticamente (en especial, ratones trasgénicos e inmunodeprimidos) han trasformado la inmunología, que de ser una ciencia fundamentalmente descriptiva se ha convertido en una en que los diversos fenómenos inmunitarios pueden explicarse en términos bioquímicos y estructurales. En este capítulo se esbozan las características generales de las respuestas inmunitarias y se exponen los conceptos que constituyen los pilares de la inmunología moderna y que se repiten a lo largo de todo el libro.

Inmunidad innata y adaptativa La defensa frente a los microorganismos está mediada por las reacciones tempranas de la inmunidad innata y por las respuestas tardías de la inmunidad adaptativa. La inmunidad innata (también denominada inmunidad natural o naive) comprende los mecanismos de defensa bioquímicos y celulares presentes aun antes de que se produzca la infección y que están preparados para responder con rapidez a ésta. Estos mecanismos sólo reaccionan frente a microorganismos y no frente a sustancias no infecciosas y responden, en esencia, de la misma manera ante infecciones repetidas. Los principales componentes de la inmunidad innata son: I. Barreras físicas y químicas, como los epitelios y las sustancias antimicrobianas sintetizadas en las superficies epiteliales. II. Células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos) y linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer). III. Proteínas de la sangre, que incluyen componentes del sistema del complemento y otros mediadores de la inflamación. IV. Proteínas que reciben el nombre de citocinas, que regulan y coordinan numerosas actividades de las células de la inmunidad innata.

Los mecanismos de la inmunidad innata son específicos frente a estructuras comunes a grupos de microorganismos relacionados, y llegan a omitir diferencias sutiles entre sustancias extrañas. La inmunidad innata proporciona las primeras líneas de defensa frente a los microorganismos. En contraste con la inmunidad innata, existen otras respuestas inmunitarias que son estimuladas por la exposición a agentes infecciosos y que aumentan en magnitud y capacidad de defensa con cada exposición sucesiva a un microorganismo determinado. A esta forma se le denomina inmunidad adaptativa, porque se produce como una respuesta a la infección y se adapta a ésta.

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Las características que definen la inmunidad adaptativa son una especificidad precisa por distintas moléculas y una capacidad de “recordar” y responder con más intensidad a la exposición repetida a un mismo microorganismo. El sistema inmunitario adaptativo es capaz de reconocer y reaccionar frente a gran número de sustancias microbianas y no microbianas. Además, tiene una extraordinaria capacidad para distinguir entre moléculas y microorganismos diferentes, aunque estén muy relacionados; por esta razón, también se le denomina inmunidad específica. Algunas veces recibe también el nombre de inmunidad adquirida, para resaltar que estas potentes respuestas protectoras se “adquieren” por experiencia. Los componentes de la inmunidad adaptativa son los linfocitos y sus productos. Las sustancias extrañas que desencadenan respuestas inmunitarias específicas, o que son las dianas de dichas respuestas, reciben el nombre de antígenos. Por norma los términos respuestas inmunitarias y sistema inmunitario aluden a la inmunidad adaptativa, a menos que se indique lo contrario. Las respuestas inmunitarias innata y adaptativa son componentes de un sistema integrado de defensa del huésped en que numerosas células y moléculas funcionan de forma cooperativa. Los mecanismos de la inmunidad innata proporcionan una defensa eficaz frente a las infecciones. Sin embargo, muchos microorganismos patógenos han evolucionado hacia una resistencia a la inmunidad innata, de modo que su eliminación requiere los potentes mecanismos de la inmunidad adaptativa. Existen dos vínculos importantes entre la inmunidad innata y la adaptativa. En primer lugar, la respuesta de la inmunidad adaptativa influye en la naturaleza de las respuestas adaptativas. En segundo lugar, las respuestas inmunitarias adaptativas utilizan muchos de los mecanismos efectores de la inmunidad innata para eliminar los microorganismos, y suelen actuar aumentando la actividad antimicrobiana de los mecanismos de defensa de la inmunidad innata. En el aspecto filogenético, la inmunidad innata es el sistema más primitivo de defensa del huésped, mientras que el sistema adaptativo se desarrolló con posterioridad. En los invertebrados, la defensa del huésped frente a invasores extraños se aplica de manera principal mediante los mecanismos de la inmunidad innata, como fagocitos y moléculas circulantes que se parecen a las proteínas plasmáticas de la inmunidad innata en los vertebrados. La inmunidad adaptativa, que comprende los linfocitos y los anticuerpos, aparece por primera vez en los vertebrados con mandíbula y se ha especializado de forma progresiva durante la evolución.

Tipos de respuestas inmunitarias adaptativas Existen dos tipos de respuestas inmunitarias adaptativas: la inmunidad humoral y la inmunidad celular. Están mediadas por diferentes componentes del sistema inmunitario y su función es eliminar distintos tipos de microorganismos. La inmunidad humoral está mediada por moléculas de la sangre y las secreciones

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mucosas, denominadas anticuerpos, que son producidas por células que reciben el nombre de linfocitos B (también células B). Los anticuerpos reconocen los antígenos microbianos, neutralizan la capacidad infecciosa de los microorganismos y los eliminan mediante diversos mecanismos efectores. La inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa contra los microorganismos extracelulares y sus toxinas, ya que los anticuerpos sintetizados se unen a los microorganismos y sus toxinas y ayudan a eliminarlos. Los propios anticuerpos están especializados, de modo que los distintos tipos pueden activar diferentes mecanismos efectores. Por ejemplo, algunos tipos de anticuerpos estimulan la fagocitosis, mientras que otros activan la liberación de mediadores de la inflamación por parte de leucocitos, como los mastocitos. La inmunidad mediada por células, denominada también inmunidad celular, está mediada por los linfocitos T (también células T). Los microorganismos intracelulares, como virus y algunas bacterias, sobreviven y proliferan en el interior de los fagocitos y otras células del huésped, donde son inaccesibles a los anticuerpos circulantes. La defensa frente a dichas infecciones es una función de la inmunidad celular, lo que favorece la destrucción de los microorganismos que residen en los fagocitos o de las células infectadas con el fin de eliminar los depósitos de la infección. La inmunidad protectora frente a un microorganismo puede producirse por la respuesta del huésped o por la transferencia de anticuerpos o linfocitos específicos para esos microorganismos. Al tipo de inmunidad inducida por la exposición a un antígeno extraño se le denomina inmunidad activa, porque la persona inmunizada desempeña una función activa en la respuesta al antígeno. Se dice que los individuos y los linfocitos que no han estado en contacto con un antígeno determinado son “vírgenes”. Se dice que las personas en que se ha producido una respuesta ante un antígeno microbiano y que están protegidas frente a exposiciones posteriores a ese microorganismo son inmunes. La inmunidad también puede adquirirse mediante la transferencia de suero o linfocitos procedentes de una persona con inmunidad específica; a este proceso se le conoce en condiciones experimentales como transferencia adoptiva. El receptor de esta transferencia se inmuniza frente a dicho antígeno, sin haber estado nunca expuesto o haber experimentado una respuesta contra el mismo. Por esta razón, este tipo de inmunidad recibe el nombre de inmunidad pasiva. La inmunización pasiva es un método útil para proporcionar resistencia de forma rápida, sin tener que esperar a que se desencadene una respuesta inmunitaria activa. Un ejemplo de inmunidad pasiva es la transferencia de anticuerpos de la madre al feto, lo que hace posible que los recién nacidos puedan combatir las infecciones antes de que adquieran la capacidad de sintetizar sus propios anticuerpos. La inmunización pasiva frente a toxinas bacterianas mediante la administración de anticuerpos procedentes de animales inmunizados es un tratamiento que puede salvar la vida de una persona ante infecciones mortales, como el tétanos. La técnica de la transferencia adoptiva ha permitido también definir las distintas células y moléculas responsables de la inmunidad específica. En

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realidad, la inmunidad humoral se definió originalmente como el tipo de inmunidad que podía transferirse a personas no inmunizadas, o “vírgenes”, mediante fracciones sanguíneas con anticuerpos, pero sin células obtenidas de personas antes inmunizadas. De la misma manera, la inmunidad mediada por células se definió como el tipo de inmunidad que puede transferirse a individuos “vírgenes” con células (linfocitos T) procedentes de personas inmunizadas, pero no con plasma o suero. La primera demostración experimental de inmunidad humoral corrió a cargo de Emil von Bechring y Shibasaburo Kitasato, en 1890. Demostraron que si se transfería a animales “vírgenes” el suero de animales que se habían repuesto después de una difteria, los receptores se volvían específicamente resistentes a la difteria. Los componentes activos del suero recibieron el nombre de antitoxinas, porque neutralizaban los efectos patológicos de la toxina diftérica. A principios del siglo xx, Kart Landsteiner y otros investigadores demostraron que no sólo las toxinas, sino también sustancias no microbianas, podían desencadenar respuestas inmunitarias humorales. De esos estudios surgió el término genérico de anticuerpos, para denominar a las proteínas del suero que intervenían en la inmunidad humoral. A las sustancias que se unen a los anticuerpos y desencadenan su síntesis se les denomina antígenos. En 1900, Paul Ehrlich estableció el marco de la especificidad de las reacciones antígenoanticuerpo, aunque las confirmaciones experimentales se obtendrían durante los siguientes 50 años gracias a los trabajos de Landsteiner y otros investigadores, que utilizaron productos químicos simples como antígenos. Las teorías de Ehrlich sobre la complementariedad fisicoquímica de los antígenos y los anticuerpos son extraordinarias. Este interés inicial por los anticuerpos condujo a la aceptación generalizada de la teoría humoral de la inmunidad; de acuerdo con ésta, la inmunidad está mediada por sustancias presentes en los fluidos corporales. La teoría celular de la inmunidad, que afirmaba que las células huésped eran los mediadores principales de la inmunidad, fue defendida inicialmente por Elie Metchnikoff. Su demostración de la existencia de fagocitos rodeando una espina clavada en una larva de estrella de mar traslúcida, publicada en 1893, fue tal vez la primera prueba experimental de que las células responden a los invasores extraños. La observación de sir Almroth Wright, a principios de 1900, de que factores presentes en el suero inmune favorecían la fagocitosis de las bacterias, al recubrirlas (proceso conocido como opsonización) apoyó la creencia de que los anticuerpos preparaban la ingestión de los microorganismos por parte de los fagocitos. Estos primeros “celularistas” no lograron demostrar que la inmunidad específica frente a los microorganismos podía estar mediada por células. La teoría celular de la inmunidad se afianzó de forma definitiva en la década de 1950, cuando George Machaness demostró que la resistencia a una bacteria intracelular, Listeria monocytogenes, podía transferirse de forma adoptiva con células pero no con suero. Ahora sabemos que la especificidad de la inmunidad mediada por células se debe a los linfocitos, que suelen actuar en combinación con otras células, como los fagocitos, para eliminar los microorganismos.

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En el ámbito clínico, la inmunidad frente a un microorganismo con el que ha existido un contacto previo se determina de forma indirecta mediante el análisis de la presencia de productos de la respuesta inmunitaria (como anticuerpos séricos específicos para los antígenos microbianos), o mediante la administración de sustancias microbianas purificadas y la medición de las reacciones a dichas sustancias. La reacción a un antígeno microbiano sólo se detecta en individuos que han tenido un contacto previo con el antígeno; se dice que estas personas están sensibilizadas frente al antígeno y la reacción es un indicador de sensibilidad. Aunque la reacción al antígeno purificado no tiene una función protectora, indica que la persona sensibilizada puede generar una respuesta inmunitaria protectora frente al microorganismo.

Características principales de las respuestas inmunitarias adaptativas Todas las respuestas inmunitarias humorales y celulares frente a antígenos extraños poseen cierto número de características fundamentales que reflejan las propiedades de los linfocitos que median estas respuestas.

Especificidad y diversidad Las respuestas inmunitarias son específicas de los diferentes antígenos y, en realidad, de las distintas regiones de una proteína compleja, polisacárido u otra macromolécula. A las distintas partes de estos antígenos que son reconocidas de forma específica por linfocitos individualizados se les denomina determinantes o epítopos. Esta especificidad existe porque cada linfocito expresa receptores de membrana que distinguen diferencias estructurales mínimas entre los distintos antígenos. En las personas no inmunizadas existen clones de linfocitos con diferentes especificidades que son capaces de reconocer y responder a antígenos extraños. Este concepto es el principio básico de la hipótesis de la selección clonal. El número total de especificidades antigénicas de los linfocitos de una persona, denominado repertorio linfocítico, es muy amplio. Se calcula que el sistema inmunitario de un individuo puede discriminar de 107 a 109 determinantes antigénicos diferentes. A esta propiedad del repertorio linfocítico se le denomina diversidad. Es el resultado de la variabilidad de las estructuras de los lugares de fijación antígeno-anticuerpo de los receptores de los linfocitos para los antígenos. En otras palabras, existen muchos clones distintos de linfocitos con estructuras diferentes en sus receptores de antígenos y, por tanto, en su especificidad por estos últimos, lo que crea un repertorio total muy diverso.

Memoria La exposición del sistema inmunitario a un antígeno extraño aumenta su capacidad de respuesta ante un nuevo contacto con

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ese antígeno. Las respuestas a una segunda y posteriores exposiciones al mismo antígeno, denominadas respuestas inmunitarias secundarias, suelen ser más rápidas e intensas y, por lo general, cualitativamente diferentes de la primera respuesta inmunitaria, o primaria, a dicho antígeno. En cierto modo, la memoria inmunológica se debe a que, con cada exposición a un antígeno, se expande el clon de linfocitos específicos para ese antígeno. Además, la estimulación de los linfocitos “vírgenes” por parte de los antígenos genera células de memoria de vida prolongada. Estas células tienen características especiales que las hacen más eficaces en la eliminación del antígeno, en comparación con los linfocitos “vírgenes” que no han tenido un contacto previo con el antígeno. Por ejemplo, los linfocitos B de memoria sintetizan anticuerpos que se unen a los antígenos con mayor afinidad que las células B, que aún no han sido estimuladas, y los linfocitos T de memoria presentan mayor capacidad para llegar a los focos de infección que las células T “vírgenes”.

Especialización Como ya se indicó, el sistema inmunitario responde de forma especial y distinta a los microorganismos, lo que aumenta al máximo la eficacia de los mecanismos de defensa antimicrobiana. Por tanto, la inmunidad humoral y celular son activadas por diferentes clases de microorganismos o por un mismo microorganismo en estadios diferentes de infección (extracelular e intracelular), y cada tipo de respuesta inmunitaria protege al huésped frente a esta clase de microorganismo. Incluso dentro de las respuestas inmunitarias humorales y celulares, la naturaleza de los anticuerpos o de los linfocitos T generados puede variar de un tipo de microorganismo a otro.

Autolimitación Todas las respuestas inmunitarias normales disminuyen con el tiempo después de la estimulación antigénica, de modo que el sistema inmunitario recupera su estado basal (proceso denominado homeostasis). La homeostasis se mantiene en gran medida porque las respuestas inmunitarias son desencadenadas por los antígenos y su función es la eliminación del antígeno, lo que suprime el estímulo esencial para la activación de los linfocitos. Además, los antígenos y las respuestas inmunitarias estimulan mecanismos reguladores que inhiben la propia respuesta.

No respuesta contra sí mismo Una de las características más notables de todo sistema inmunitario normal es su capacidad para reconocer, responder y eliminar muchos antígenos extraños (no propios), mientras que no reacciona de forma dañina frente a las propias sustancias antigénicas. A esta ausencia de respuesta inmunológica se le denomina también tolerancia. La tolerancia a los antígenos propios, o autotolerancia, se mantiene mediante diferentes mecanismos, que comprenden la eliminación de linfocitos que expresan receptores específicos para algunos antígenos propios y la capaci-

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1. Generalidades de la respuesta inmune

dad para permitir que los linfocitos se pongan en contacto con otros antígenos propios, en circunstancias en que no se produce una estimulación o que conducen a la desactivación de los linfocitos autorreactivos. Las anomalías en la aparición o el mantenimiento de la autotolerancia desencadenan respuestas inmunitarias contra los antígenos propios (antígenos autólogos), que originan con cierta frecuencia trastornos denominados enfermedades autoinmunitarias. Estas características de la inmunidad adaptativa son necesarias para que el sistema inmunitario realice su función de defensa del huésped. La especialidad y la memoria capacitan al sistema inmunitario para aumentar las respuestas a la estimulación persistente y recurrente por el propio antígeno y, por tanto, la capacidad de combatir las infecciones prolongadas o las que se producen de forma repetida. La diversidad es esencial para que el sistema inmunitario defienda a las personas contra diversos microorganismos patógenos presentes en el medio ambiente. La especialización hace posible que el huésped presente “respuestas a la medida” para combatir mejor muchos tipos diferentes de microorganismos. La autolimitación permite al sistema recuperar el estado de reposo, una vez que ha eliminado todos los antígenos extraños, además de estar preparado para responder frente a otros antígenos. La autotolerancia es imprescindible para evitar reacciones contra las propias células y tejidos, al tiempo que mantiene un repertorio amplio de linfocitos específicos para antígenos extraños.

Componentes celulares del sistema inmunitario adaptativo Las células principales del sistema inmunitario son los linfocitos, las células presentadoras de antígenos y las células efectoras. Los linfocitos son células que reconocen y responden de forma específica a antígenos extraños y que, por tanto, son los mediadores de la inmunidad humoral y celular. Existen diferentes subpoblaciones de linfocitos que difieren en la forma de reconocer a los antígenos y en sus funciones. Los linfocitos B son las únicas células capaces de producir anticuerpos. Reconocen los antígenos extracelulares (incluidos los de la superficie celular) y se diferencian en células productoras de anticuerpos, actuando como mediadores de la inmunidad humoral. Los linfocitos T, las células responsables de la inmunidad celular, reconocen los antígenos de los microorganismos intracelulares y su función consiste en destruir estos microorganismos o las células infectadas. Los linfocitos T no sintetizan anticuerpos. Sus receptores antigénicos son moléculas de membrana distintas, aunque relacionadas estructuralmente con los anticuerpos. Los linfocitos T tienen una especificidad restringida por los antígenos; sólo reconocen antígenos peptídicos que se unen a proteínas del huésped que están codificadas por genes del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) y que se expresan en la superficie de otras células. Como resultado, estas poblaciones T reconocen y responden a los antígenos relacionados con la superficie celular, pero no a los antígenos solubles. Los linfocitos T se

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dividen en poblaciones funcionalmente distintas; entre ellas, las mejor definidas son los linfocitos T cooperadores y los citolíticos o citotóxicos (LTC). Como respuesta a la estimulación antigénica, los linfocitos T cooperadores sintetizan proteínas denominadas citocinas, cuya función es estimular la proliferación y diferenciación de los linfocitos T y de otras células, como los linfocitos B, los macrófagos y otros leucocitos. Los LTC destruyen las células que producen antígenos extraños, como células infectadas por virus y otros microorganismos intracelulares. La función principal de algunos linfocitos T, que reciben el nombre de linfocitos T reguladores, consiste en la inhibición de las respuestas inmunitarias. No se conoce por completo la naturaleza ni la función de estos linfocitos T reguladores. Una tercera clase de linfocitos, los citolíticos naturales (NK), participa en la inmunidad innata contra virus y otros microorganismos intracelulares. El inicio y desarrollo de las respuestas inmunitarias adaptativas requieren que los antígenos sean capturados y expuestos a linfocitos específicos. Las que desempeñan esta función reciben el nombre de células presentadoras de antígenos (CPA). Las CPA más especializadas son las células dendríticas, que capturan los antígenos microbianos que proceden del medio exterior, los transportan a los órganos linfáticos y los presentan a linfocitos T “vírgenes” para iniciar las respuestas inmunitarias. Otros tipos celulares actúan como CPA en diferentes fases de las respuestas inmunitarias humoral y celular: la activación de los linfocitos por parte de un antígeno pone en marcha numerosos mecanismos cuyo objetivo es la eliminación del antígeno. Su destrucción suele requerir la participación de unas células denominadas células efectoras. Los linfocitos T activados, los fagocitos mononucleares y otros leucocitos actúan como células efectoras en diferentes respuestas inmunitarias. Los linfocitos y las células accesorias están concentrados en órganos linfáticos anatómicamente diferenciados, donde interactúan para iniciar las respuestas inmunitarias. Los linfocitos también están presentes en la sangre; desde allí pueden recircular hacia los tejidos linfáticos y las zonas periféricas de exposición al antígeno, para destruirlo.

Fases de las respuestas inmunitarias adaptativas Las respuestas inmunitarias adaptativas pueden dividirse en distintas fases: el reconocimiento del antígeno, la activación de los linfocitos y la fase efectora de eliminación del antígeno, a las que siguen la recuperación de la homeostasis y el mantenimiento de la memoria. Todas las respuestas inmunitarias comienzan con el reconocimiento específico de los linfocitos que detectan al antígeno y culminan con el desarrollo de los mecanismos efectores encargados de la función fisiológica de la respuesta (la eliminación del antígeno). Después de que el antígeno se haya eliminado, la respuesta inmunitaria disminuye y se restablece la homeostasis. En la siguiente sección se resumen las características importantes de cada fase, y a lo largo de todo el libro se tra-

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tan los mecanismos de la inmunidad adaptativa en el contexto de estas fases.

Reconocimiento de los antígenos Cada persona posee numerosos linfocitos derivados por clonación; cada clon procede de un único precursor y es capaz de reconocer y responder a un determinante antigénico específico. Por ello, cuando llega un antígeno, éste selecciona y activa el clon específico preexistente. Este concepto fundamental recibe el nombre de hipótesis de la selección clonal. Esta hipótesis fue propuesta por primera vez en 1955 por Niels Jerne y enunciada con más precisión por MacFarlane Burnet en 1957, como una hipótesis que explicaba cómo el sistema inmunitario podría responder a muchos y diversos antígenos. Según esta hipótesis, clones de linfocitos específicos de antígenos se desarrollan antes y de forma independiente de la exposición al antígeno. Las células que forman cada clon poseen receptores antigénicos idénticos, que son diferentes de los receptores presentes en las células de los otros clones. Aunque es difícil establecer un límite superior del número de determinantes antigénicos que pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario de los mamíferos, un cálculo habitual es del orden de 107 a 109. Se trata de un acercamiento razonable al número de proteínas receptoras de antígenos que se generan y, por tanto, refleja el número de los diferentes clones de linfocitos presentes en cada persona. Los antígenos extraños interactúan con los clones preexistentes de linfocitos específicos de antígenos presentes en los tejidos linfáticos especializados, donde comienzan las respuestas inmunitarias. Los postulados esenciales de la hipótesis de selección clonal se han demostrado de forma convincente mediante diversos experimentos, y constituyen la piedra angular de los conceptos actuales de especificidad linfocítica y reconocimiento de antígenos. La prueba definitiva de que los clones de linfocitos específicos de antígenos existen antes de que tenga lugar la exposición al antígeno se obtuvo cuando se definió la estructura de los receptores de antígenos y la base molecular de la expresión de los receptores. Todos los linfocitos de un clon particular expresan receptores de una especificidad, y estos receptores se expresan en una fase y un lugar de maduración en que los linfocitos no han contactado con el antígeno. El hecho de que un clon individual de linfocitos pueda reconocer y responder sólo frente a un antígeno se estableció mediante experimentos de cultivos de dilución límite. En este tipo de experimentos, los linfocitos se distribuyen en pocillos de cultivo, de manera que cada pocillo contiene célula de un solo clon, cuando se añade una mezcla de antígenos. En épocas más recientes, los métodos para analizar la expansión de poblaciones de linfocitos de antígenos in vivo han demostrado que la administración de un antígeno estimula la expansión de una población específica de linfocitos, y no se produce una respuesta detectable en otras poblaciones de linfocitos “expectantes” que no son específicas de ese antígeno.

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Activación de los linfocitos La activación de los linfocitos requiere dos señales distintas. La primera consiste en un antígeno y la segunda en productos microbianos o componentes de las respuestas inmunitarias innatas a los microorganismos. Esta idea recibe el nombre de hipótesis de las dos señales para la activación de los linfocitos. La presencia del antígeno (denominada señal 1) garantiza que la respuesta inmunitaria sea específica. La necesidad de un estímulo adicional propiciado por microorganismos o reacciones inmunitarias innatas frente a éstos (señal 2) garantiza que las respuestas inmunitarias a los microorganismos se activen cuando son necesarias (p. ej., contra microorganismos y otras sustancias perjudiciales) y no contra sustancias inocuas, como los antígenos propios. Las respuestas de los linfocitos a los antígenos y a las segundas señales consisten en la síntesis de nuevas proteínas, la proliferación celular y la diferenciación en células efectoras de la memoria.

Fase de efecto de las respuestas inmunitarias: eliminación de los antígenos Durante la fase efectora de las respuestas inmunitarias, los linfocitos que han sido activados de forma específica por los antígenos realizan las funciones efectoras que conducen a la eliminación de los antígenos. Los anticuerpos y los linfocitos T eliminan los microorganismos extracelulares e intracelulares, respectivamente. Estas funciones de los anticuerpos y las células efectoras no linfocíticas y de mecanismos de defensa que también intervienen en la inmunidad innata. Por tanto, los mismos mecanismos inmunitarios innatos que proporcionan las primeras líneas de defensa contra los agentes infecciosos pueden ser utilizados por la respuesta adaptativa consiguiente para eliminar los microorganismos. En realidad, como ya mencionamos, una función general importante de las respuestas inmunitarias adaptativas consiste en amplificar los mecanismos efectores de la inmunidad innata y dirigir estos mecanismos hacia los tejidos y las células que contienen antígenos extraños.

Homeostasis: disminución de las respuestas inmunitarias Al término de una respuesta inmunitaria, el sistema inmunitario recupera su estado basal de reposo, debido, en gran parte, a que la mayor parte de la progenie de linfocitos estimulados por el antígeno muere por apoptosis. La apoptosis es una forma de muerte celular fisiológica regulada en que el núcleo se condensa y fragmenta, la membrana plasmática presenta ampollas y vesículas, se pierde el secuestro interno de algunos lípidos de membrana y las células muertas son fagocitadas con rapidez, sin liberar su contenido. (Este proceso contrasta con la necrosis, un tipo de muerte celular en que se rompe la membrana nuclear y

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2. Las células en la respuesta inmune

plasmática y el contenido celular se vierte hacia el exterior provocando una reacción inflamatoria local.) Una gran proporción de los linfocitos estimulados por antígenos experimentan apoptosis, debido tal vez a que la supervivencia de los linfocitos depende de los antígenos y los factores de crecimiento inducidos por los antígenos, de modo que, a medida que la respuesta inmunitaria elimina el antígeno que la inicia, los linfocitos se ven

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privados del estímulo principal de supervivencia. Existe un volumen importante de información acerca de los mecanismos y la regulación de la apoptosis en las células linfáticas. En las secciones II, III y IV describimos con detalle el reconocimiento, la activación, las fases efectoras y la regulación de las respuestas inmunitarias adaptativas. Los principios presentados en este capítulo se repiten a lo largo de toda la obra.

2. Las células en la respuesta inmune Guillermo Velásquez Sámano

Células y tejidos del sistema inmunitario En condiciones normales, las células del sistema inmunitario adaptativo circulan en la sangre y la linfa, forman grupos anatómicamente definidos en los órganos linfáticos y se encuentran diseminadas por casi todos los tejidos. La organización anatómica de estas células y su capacidad para circular e intercambiarse entre la sangre, la linfa y los tejidos son muy importantes para generar las respuestas inmunitarias. El sistema afronta muchos retos para generar respuestas protectoras eficaces contra los microorganismos patógenos. En primer lugar, el sistema debe tener la capacidad de responder a pequeñas cantidades de numerosos microorganismos diferentes que pueden penetrar en el cuerpo por cualquier zona. En segundo término, sólo unos cuantos linfocitos vírgenes reconocen y responden de forma específica a cualquier antígeno. En tercer lugar, los mecanismos efectores del sistema inmunitario (anticuerpos y linfocitos T efectores) tienen que localizar y destruir los microorganismos en zonas distantes a la localización inicial de la infección. La capacidad del sistema inmunitario de enfrentarse a estos problemas y de llevar a cabo su función de protección de forma óptima depende de varias características de sus células y tejidos. La función de los tejidos especializados, denominados órganos linfáticos periféricos, consiste en concentrar los antígenos que entran en el organismo por las vías habituales (piel y aparatos respiratorio y digestivo). Los primeros pasos en las respuestas inmunitarias adaptativas son la captación de los antígenos y su transporte hacia los órganos linfáticos. Los linfocitos vírgenes (es decir, linfocitos que no han tenido un contacto previo con antígenos) migran hacia estos órganos linfáticos periféricos, donde reconocen a los antígenos e inician las respuestas inmunitarias. Los linfocitos de memoria y efectores derivan de las células vírgenes estimuladas por los antígenos. Los linfocitos efectores y de memoria circulan por la sangre, se dirigen a las zonas periféricas de entrada de los antígenos y son retenidos de forma eficaz en esos lugares. Esto garantiza que la inmunidad sea sistémica (es decir, que los mecanismos de protección puedan actuar en cualquier lugar del organismo).

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Las respuestas del sistema inmunitario adaptativo siguen una serie de pasos en que las propiedades especiales de las células y los tejidos inmunitarios desempeñan una función importante. Las fases principales de estas respuestas y las funciones de las diferentes células y tejidos se ilustran de forma esquemática.

Células del sistema inmunitario Las células que intervienen en las respuestas inmunitarias adaptativas son los linfocitos específicos de cada antígeno, las células presentadoras de antígenos (CPA) especializadas, que exhiben los antígenos y activan los linfocitos y las células efectoras, cuya función es la eliminación de los antígenos. Aunque estas células se encuentran en la sangre, la respuesta a los antígenos tiene lugar en los tejidos linfáticos y de otros tipos; por lo general, no se traduce en una variación del número total de leucocitos circulantes.

Linfocitos Los linfocitos son las únicas células del organismo que reconocen y distinguen específicamente diferentes determinantes antigénicas; por tanto, son responsables de las dos características que definen la respuesta inmunitaria adaptativa: especificidad y memoria. Existen varias líneas de pruebas que han determinado la función de los linfocitos como células que median la inmunidad adaptativa. La inmunidad protectora frente a los microorganismos sólo se transfiere de forma adoptiva de individuos inmunizados a otros vírgenes mediante los linfocitos o sus productos de secreción. Algunas inmunodeficiencias congénitas y adquiridas se relacionan con una disminución del número de linfocitos en la circulación periférica y los tejidos linfáticos. Asimismo, la reducción de los linfocitos mediante fármacos, radiación o anticuerpos específicos de tipos celulares y (en fechas más recientes en ratones) mediante fragmentación génica dirigida, provoca un deterioro de las respuestas inmunitarias. La estimulación de los linfocitos por antígenos en cultivo origina respuestas in vitro que muestran muchas características de las respuestas inmunitarias inducidas en condiciones más fisiológicas in vivo.

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Todavía más importante es que los receptores específicos de antígeno de alta afinidad son producidos por los linfocitos y no por otras células.

Morfología Los linfocitos vírgenes, que son células que no han sido estimuladas por antígenos, reciben el nombre de linfocitos pequeños. El diámetro de un linfocito pequeño es de 8 a 10 ␮m. Tiene un núcleo grande con heterocromatina densa y rodeada de un borde delgado de citoplasma que contiene pocas mitocondrias, ribosomas y lisosomas, y que carece de organelas especializadas. Antes de la estimulación antigénica, los linfocitos pequeños se encuentran en estado de reposo, o estadio G0 del ciclo celular. Como respuesta a la estimulación, los linfocitos pequeños entran en el estadio G1 del ciclo: reciben entonces el nombre de linfocitos grandes o linfoblastos, porque aumentan de tamaño (10 a 12 ␮m de diámetro), volumen de citoplasma, ARN citoplásmico y número de organelas.

Tipos de linfocitos Hay diferentes tipos de linfocitos, que difieren en sus funciones y productos proteicos, aunque morfológicamente sean indistinguibles. A los linfocitos B, las células que sintetizan los anticuerpos, se les llama así porque se observó en aves que maduraban en la bolsa de Fabricio. En los mamíferos no existe un equivalente anatómico de esta estructura, y los primeros estadios de la maduración de los linfocitos B tienen lugar en la médula ósea. Por tanto, el término linfocito B alude a células derivadas de la bolsa de Fabricio o la médula ósea. Los linfocitos T, mediadores de la inmunidad celular, reciben este nombre porque sus precursores proceden de la médula ósea, pero migran y maduran en el timo. El término linfocito T alude a células derivadas del timo. Existen dos subtipos de linfocitos T: cooperadores y citotóxicos (o citolíticos, LTC). Los linfocitos B y T tienen receptores antigénicos distribuidos clonalmente, lo que significa que hay muchos clones de estirpe B y T con especificidades antigénicas diferentes, además de que todos los miembros de cada clon expresan receptores con la misma especificidad antigénica pero que son diferentes de los receptores de otros clones. Los genes que codifican los receptores de antígeno de los linfocitos B y T están formados por la recombinación de segmentos de ADN que tienen lugar durante el desarrollo de estas células. Las recombinaciones somáticas generan millones de genes receptores diferentes que dan lugar a una gran diversidad de linfocitos. Los linfocitos NK (natural killers, citolíticos naturales) son una tercera población de linfocitos; sus receptores son diferentes de los que existen en los linfocitos B y T y su función principal es la inmunidad innata. Las proteínas de membrana pueden utilizarse como marcadores fenotípicos para distinguir poblaciones de linfocitos con funciones diferentes. Por ejemplo, la mayor parte de los linfocitos T cooperadores expresan una proteína de superficie denominada CD4, mientras que casi todos los LTC expresan una proteína de superficie diferente, CD8. Los anticuerpos específicos para dichas proteínas, marcados con sondas que pueden ser detectadas por distintos métodos, se emplean

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habitualmente para identificar y aislar diferentes poblaciones de linfocitos. En análisis posteriores se ha detectado que muchas de las proteínas de superficie que al principio se reconocieron como marcadores fenotípicos de diferentes subpoblaciones de linfocitos son importantes en la activación y las funciones de estas células. La nomenclatura aceptada para los marcadores de los linfocitos utiliza la nomenclatura CD-número. CD procede de “cluster of differentiation” (grupos de diferenciación), término histórico que alude a un grupo (o conjunto) de anticuerpos monoclonales específicos para diversos marcadores de diferenciación de los linfocitos. El sistema CD proporciona una manera uniforme de identificar las moléculas de la superficie celular de los linfocitos, las CPA y otros muchos tipos celulares del sistema inmunitario.

Desarrollo de los linfocitos Al igual que las células sanguíneas restantes, los linfocitos proceden de células pluripotenciales de la médula ósea. El origen de los linfocitos a partir de los progenitores de la médula ósea se demostró por primera vez mediante experimentos con quimeras de médula ósea inducidas por irradiación. Los linfocitos y sus precursores son radiosensibles y se destruyen mediante dosis elevadas de radiación gamma. Si se irradia a un ratón de una cepa endogámica y después se le inyectan células de la médula ósea de otra cepa que puedan distinguirse de las del huésped, todos los linfocitos que se desarrollan después derivan de las células de la médula ósea del donante. Este método ha resultado útil en el estudio de la maduración de los linfocitos y otras células de la sangre. Todos los linfocitos atraviesan fases de maduración complejas. En ellas expresan receptores de antígenos y adquieren las características funcionales y fenotípicas de las células maduras. Los linfocitos B alcanzan la madurez completa en la médula ósea; los T, en el timo. Una vez que las células han madurado, abandonan la médula ósea o el timo, entran en la circulación y se alojan en los órganos linfáticos periféricos. Estas células maduras reciben el nombre de linfocitos vírgenes. La población de linfocitos vírgenes se mantiene constante gracias a la producción de células nuevas a partir de progenitores de la médula ósea y de la muerte de las células que no entran en contacto con antígenos. La función de los linfocitos vírgenes es reconocer los antígenos e iniciar las respuestas inmunitarias adaptativas. Por último, si las células no entran en contacto con un antígeno, mueren mediante un proceso de apoptosis. Se calcula que la semivida de un linfocito virgen es de 3 a 6 meses en los ratones y de unos pocos años en los seres humanos. Se cree que sobreviven gracias al reconocimiento débil de antígenos propios, de manera que las células reciben señales suficientes para mantenerlas con vida, pero no para activarlas y hacer que se diferencien en células efectoras. Se desconoce la naturaleza de los antígenos propios que participan en la supervivencia de los linfocitos. Se sabe que el receptor antigénico de los linfocitos vírgenes no sólo es necesario para reconocer los antígenos extraños que provocan su diferenciación en células efectoras, sino también para mantener la supervivencia de los linfocitos vírgenes. Además, para la supervivencia de estos linfocitos tam-

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bién son esenciales unas proteínas secretadas denominadas citocinas. Se ha demostrado la necesidad de que existan receptores de antígeno para mantener la reserva de linfocitos vírgenes en los órganos linfáticos periféricos mediante estudios en que se eliminó el gen de la inmunoglobulina (Ig), que codifica los receptores de antígenos de los linfocitos B, después de que estas células B hubieran madurado, o en que se destruyeron los receptores de antígenos de los linfocitos T en células maduras. (El método utilizado recibe el nombre de técnica cre-lox. Los linfocitos vírgenes maduros que perdieron sus receptores antigénicos murieron en 2 a 3 semanas.) En cuanto a los receptores de los linfocitos T, existen pruebas de que la supervivencia de clones particulares de células vírgenes en los órganos linfáticos periféricos depende del reconocimiento de los mismos ligandos a los que esos clones estuvieron expuestos durante su maduración en el timo. Este proceso de selección garantiza que la células que maduran sobrevivan en los tejidos periféricos mediante el reconocimiento de antígenos propios selectivos. Si se transfieren linfocitos vírgenes a un ratón que carece de linfocitos propios, los transferidos proliferan y su número aumenta hasta que alcanza casi la cifra existente en los ratones normales. A este proceso se le denomina proliferación homeostásica, porque permite mantener la homeostasis (un estado constante del número de células) en el sistema inmunitario. La proliferación de los linfocitos vírgenes en ausencia de una exposición manifiesta a un antígeno se activa mediante el reconocimiento de antígenos propios. Además, para la proliferación de las células vírgenes también resulta esencial una citosina conocida como interleucina (IL)-7. Estos resultados suponen que la IL-7 puede ser un factor de supervivencia para las células vírgenes en los ratones normales (no sólo en el modelo experimental de transferencia a receptores deficientes en linfocitos). Esta misma citosina, IL-7, también resulta fundamental para la supervivencia y proliferación de los linfocitos inmaduros en los órganos linfáticos generadores.

Activación de los linfocitos En las respuestas inmunitarias adaptativas, los linfocitos vírgenes se activan por antígenos u otros estímulos para diferenciarse en células efectoras y de memoria. La activación de los linfocitos sigue una serie de pasos secuenciales.

Síntesis de nuevas proteínas Poco después de la estimulación, los linfocitos empiezan a transcribir genes que hasta entonces habían estado silentes, además de sintetizar diferentes proteínas nuevas. Estas proteínas son citocinas (producidas en los linfocitos T), que estimulan el crecimiento y la diferenciación de los propios linfocitos y otras células efectoras, receptores de citocinas, que hacen que los linfocitos respondan mejor a la citocinas, y otras muchas proteínas que intervienen en la transcripción génica y la división celular.

Proliferación celular Como respuesta a antígenos y factores de crecimiento producidos por los linfocitos estimulados por los antígenos y otras célu-

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las, los linfocitos específicos de antígeno experimentan una división mitótica. Esto lleva a la proliferación y el aumento del tamaño del clon específico para el antígeno, a lo que también se le llama expansión clonal. En algunas infecciones víricas agudas, el número de linfocitos T específicos del virus puede aumentar 100 000 veces, desde una cifra basal (sin estimulación) de 1 de cada millón de linfocitos a 1 de cada 10 en el momento máximo de infección. Estos son ejemplos notables de la magnitud de la expansión clonal durante la respuesta inmunitaria a los microorganismos.

Diferenciación en células efectoras Parte de la progenie de los linfocitos estimulados por antígenos se diferencia en células efectoras, cuya función es eliminar el antígeno. Entre los linfocitos efectores se incluyen los linfocitos T cooperadores, los LTC y los linfocitos B productores de anticuerpos. Los linfocitos T cooperadores diferenciados expresan proteínas de superficie que interactúan con ligandos sobre otras células, como macrófagos y linfocitos B, y secretan citocinas que activan otras células. Los LTC diferenciados producen gránulos que contienen proteínas que destruyen las células infectadas por virus y las células tumorales. Los linfocitos B se diferencian en células que sintetizan y secretan anticuerpos de forma activa. Algunas de estas células productoras de anticuerpos son identificables como células plasmáticas. Tienen un núcleo característico, un citoplasma abundante con un retículo endoplásmico rugoso denso donde se sintetizan los anticuerpos (y otras proteínas de membrana y secretadas) y unos complejos de Golgi perinucleares definidos, donde las moléculas de anticuerpos adquieren su forma final y se preparan para ser secretadas. Se calcula que la mitad o más del ARN mensajero de las células plasmáticas codifica proteínas de anticuerpos. Las células plasmáticas se desarrollan en los órganos linfáticos y en los lugares en que tiene lugar la respuesta inmunitaria y suelen migrar hacia la médula ósea, donde algunas pueden sobrevivir durante largos periodos después de que se ha desencadenado la respuesta inmunitaria y aun después de que el antígeno se ha eliminado. Casi todos los linfocitos efectores diferenciados presentan una vida corta y no se autorrenuevan.

Diferenciación en células de memoria Parte de la progenie de linfocitos B y T estimulados por antígenos se diferencia en células de memoria, cuya función radica en producir respuesta rápida y de más intensidad (secundaria o de recuerdo) ante una segunda exposición al antígeno, o una posterior. Las células de memoria sobreviven en un estado de reposo funcional o fase de ciclo lento durante muchos años después de haberse eliminado el antígeno. Varios tipos de datos permiten suponer que, in vivo, las células de memoria no precisan un reconocimiento antigénico para mantener su supervivencia prolongada. Si se transfieren linfocitos T CD8+ o CD4+ de memoria a ratones que carecen de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH), las células de memoria sobreviven casi el mismo tiempo que en los ratones normales. Como los ratones deficientes en CPH no pueden mostrar antí-

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genos reconocibles por los linfocitos T, la supervivencia de las células de memoria debe ser independiente de los antígenos. Si los receptores de antígenos de los linfocitos T se destruyen después de que las células hayan madurado (como en el experimento que se ha descrito en la exposición sobre las células vírgenes), las células de memoria generadas por la exposición previa al antígeno sobreviven aun sin receptores antigénicos. Las células de memoria expresan proteínas de superficie que las distinguen de los linfocitos vírgenes y los efectos activados recientemente, aunque no está claro cuáles proteínas de superficie son los marcadores definitivos de las poblaciones de memoria. Los linfocitos B de memoria expresan ciertas clases (isotipos) de Ig de membrana, como IgG, IgE o IgA, como resultado del cambio de isotipo, mientras que los linfocitos B vírgenes sólo expresan IgM e IgD. En comparación con los linfocitos T vírgenes, los T de memoria muestran concentraciones más elevadas de moléculas de adhesión, como integrinas y CD44, que facilitan la migración de las células de memoria a los lugares de infección en cualquier parte del cuerpo. En los seres humanos, casi todos los linfocitos T vírgenes expresan una isoforma de 200 kD de una molécula de superficie que recibe el nombre de CD45 y contiene un segmento codificado por un exón A. Esta isoforma CD45 es reconocida por anticuerpos específicos para el segmento codificado por A y, por tanto, recibe la denominación CD45RA (por “restringido a A”). En contraste, la mayor parte de los linfocitos T de memoria ya activados expresan una isoforma de 180 kD de CD45, en que se ha eliminado el ARN del exón A. Esta isoforma recibe el nombre de CD45RO. Sin embargo, esta forma de distinguir los linfocitos T vírgenes y de memoria no es perfecta y se han comprobado interconversiones entre poblaciones CD45RA+ y CD45RO+. Las células de memoria parecen heterogéneas en muchos aspectos. Algunas migran de preferencia a los ganglios linfáticos, donde forman una reserva de linfocitos específicos de antígenos que pueden activarse con rapidez para proliferar y diferenciarse en células efectoras cuando el antígeno penetre de nuevo en el organismo. Otras células de memoria se asientan en los tejidos de las mucosas o circulan en la sangre, desde donde pueden ser reclutadas hacia cualquier zona de infección, produciendo respuestas efectoras rápidas que sirven para eliminar los antígenos. Existen varias preguntas esenciales sobre las células de memoria que permanecen sin respuesta. No conocemos qué estímulos inducen a una pequeña fracción de la progenie de linfocitos estimulados por antígenos a diferenciarse en células de memoria. Tampoco se sabe cómo las células de memoria sobreviven in vivo aparentemente sin antígenos, porque los linfocitos vírgenes y los recién activados mueren por apoptosis, a menos que estén expuestos de manera constante a estímulos de supervivencia, como antígenos y factores de crecimiento.

Células presentadoras de antígenos Las células presentadoras de antígenos (CPA) son poblaciones celulares especializadas en captar microorganismos y otros antígenos, presentarlos a los linfocitos y proporcionar señales que

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estimulan la proliferación de los linfocitos. Por acuerdo, el término CPA suele referirse a una célula que presenta antígenos a los linfocitos T. El tipo más importante de CPA que interviene en el inicio de las respuestas celulares T es la célula dendrítica. Los macrófagos presentan antígenos a los linfocitos T durante las respuestas inmunitarias celulares y los linfocitos B actúan como CPA para los linfocitos T cooperadores durante las respuestas inmunitarias humorales. Un tipo de célula especializada, denominada célula dendrítica folicular, presenta antígenos a los linfocitos B durante determinadas fases de las respuestas inmunitarias humorales.

Células dendríticas Las células dendríticas desempeñan una función importante en la captación del antígeno y en la inducción de las respuestas de los linfocitos T a los antígenos proteicos. Las células dendríticas se localizan por debajo del epitelio en la mayor parte de los órganos, donde están preparadas para captar antígenos extraños y transportarlos a los órganos linfáticos periféricos. Casi todas estas células dendríticas derivan del linaje monocítico y reciben el nombre de células dendríticas mielocíticas.

Fagocitos mononucleares El sistema mononuclear fagocítico está formado por células que tienen un linaje común cuya función más importante es la fagocitosis. Las células del sistema mononuclear fagocítico se originan en la médula ósea, circulan en la sangre y maduran y se activan en diferentes tejidos. El primer tipo celular que entra en la circulación periférica, después de abandonar la médula ósea, no está totalmente diferenciado y se le denomina monocito. Los monocitos tienen un diámetro de 10 a 15 ␮m y están formados por un núcleo en forma de alubia y un citoplasma finamente granular que contiene lisosomas, vacuolas fagocíticas y filamentos citoesqueléticos. Una vez que se establecen en los tejidos, estas células maduran y se convierten en macrófagos. Los macrófagos adoptan formas morfológicas diferentes tras ser activados por estímulos externos, como microorganismos. Algunos desarrollan un citoplasma abundante y reciben el nombre de células epitelioides, por su parecido con las células epiteliales de la piel. Los macrófagos activados pueden fundirse para formar células gigantes multinucleadas. Los macrófagos están presentes en todos los órganos y tejidos conjuntivos y reciben nombres especiales para designar localizaciones específicas. Por ejemplo, en el sistema nervioso central se les denomina células microgliales; cuando revisten los sinusoides vasculares del hígado, células de Kupffer; en las vías respiratorias, macrófagos alveolares; y los fagocitos multinucleados presentes en el hueso reciben el nombre de osteoclastos. Los fagocitos mononucleares actúan como CPA en las respuestas inmunitarias adaptativas mediadas por linfocitos T. Los macrófagos que han ingerido microorganismos exhiben antígenos microbianos a los linfocitos T efectores diferenciados. A continuación, estas células activan los macrófagos para destruir los microorganismos. Este proceso es un mecanismo muy importante de la inmunidad celular contra los microorganismos intra-

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celulares. Los macrófagos que han captado microorganismos también son importantes en la activación de los linfocitos T vírgenes para desencadenar las respuestas primarias contra los antígenos microbianos, aunque es probable que las células dendríticas sean inductores más eficaces de las respuestas primarias. Los fagocitos mononucleares también son células efectoras importantes en la inmunidad innata y adaptativa. Sus funciones efectoras en la inmunidad innata consisten en fagocitar microorganismos y sintetizar citocinas que reclutan y activan otras células inflamatorias. Los macrófagos desempeñan numerosas funciones en las fases efectoras de las respuestas inmunitarias adaptativas. Como se ha mencionado, en la inmunidad celular los linfocitos T estimulados por antígenos activan los macrófagos para destruir los microorganismos fagocitados. En la inmunidad humoral, los anticuerpos recubren u opsonizan los microorganismos y estimulan su fagocitosis mediante receptores de superficie para los anticuerpos presentes en los macrófagos.

Células dendríticas foliculares Las células dendríticas foliculares (CDF) son células con proyecciones membranosas presentes en los centros germinales de los folículos linfocíticos de los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfáticos de las mucosas. Casi ninguna CDF deriva de precursores de la médula ósea, ni están relacionadas con las células dendríticas que presentan los antígenos a los linfocitos T. Las CDF captan antígenos que forman complejos con anticuerpos o productos del complemento y muestran estos antígenos sobre su superficie para que sean reconocidos por los linfocitos B. Esto resulta importante para seleccionar linfocitos B activados cuyos receptores antigénicos se unen con una afinidad elevada a los antígenos exhibidos.

Anatomía y funciones de los tejidos linfáticos Para optimizar las interacciones celulares necesarias para las fases de reconocimiento y activación de las respuestas inmunitarias específicas, los linfocitos y las células accesorias se localizan y concentran en tejidos u órganos definidos anatómicamente, que también constituyen los lugares donde se transportan y concentran los antígenos extraños. Los tejidos linfáticos se clasifican en órganos generadores, también denominados linfáticos primarios, donde los linfocitos expresan por primera vez los receptores antigénicos y alcanzan la madurez fenotípica y funcional, y en órganos periféricos, también denominados linfáticos secundarios, donde se inician y desarrollan las respuestas linfocíticas ante los antígenos extraños. La médula ósea es el órgano linfático generador de los mamíferos; allí se forman todos los linfocitos, además de que las células de estirpe T maduran y alcanzan un estado de capacitación funcional. Los órganos y tejidos linfáticos periféricos comprenden los ganglios linfáticos, el bazo, el sistema inmunitario cutáneo y el sistema inmunitario de las mucosas. Además, en el tejido conjuntivo y casi todos los órganos, excepto en el sistema nervioso central, existen agregados de linfocitos mal definidos.

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Médula ósea La médula ósea es el lugar de origen de todas las células sanguíneas circulantes del adulto, incluidos los linfocitos inmaduros, y es el lugar donde maduran los linfocitos B. Durante el desarrollo fetal, el proceso de formación de todas las células de la sangre, denominado hematopoyesis, se produce en un principio en islotes sanguíneos del saco vitelino y en el mesénquima paraórtico y, más adelante, en el hígado y el bazo. Esta función es asumida gradualmente por la médula ósea y, en especial, por la presente en los huesos planos, de manera que, durante la pubertad, la hematopoyesis tiene lugar sobre todo en el esternón, las vértebras, los huesos iliacos y las costillas. La médula roja de estos huesos está formada por una estructura reticular esponjosa situada entre trabéculas largas. Los espacios están ocupados por células grasas, fibroblastos y precursores de las células sanguíneas. Estos precursores maduran y salen a través de la densa red de sinusoides vasculares hacia la circulación. Cuando la médula ósea está alterada o cuando se produce una demanda excepcional de producción de nuevas células sanguíneas, se activan el hígado y el bazo como zonas de hematopoyesis extramedular. Todas la células de la sangre descienden de una célula pluripotencial (célula madre, o stem cell) común que se compromete para diferenciarse en linajes concretos (p. ej., eritroide, megacariocítico, granulocítico, monocítico y linfocítico). Las células pluripotenciales carecen de los marcadores de la células sanguínea diferenciadas y, en su lugar, expresan dos proteínas, CD34 y Sca-1 (stem cell antigen-1). Estos marcadores se utilizan para identificar y enriquecer las células pluripotenciales procedentes de suspensiones de médula ósea o células sanguíneas periféricas para trasplantes de médula ósea. Las citocinas estimulan la proliferación y maduración de las células precursoras en la médula ósea. Muchas de estas citocinas reciben el nombre de factores estimuladores de colonias, porque originalmente se estudiaron por su capacidad para estimular el crecimiento y desarrollo de diferentes colonias leucocíticas o eritrocíticas procedentes de la médula ósea. Las citocinas hematopoyéticas son producidas por células del estroma y macrófagos en la médula ósea, lo que proporciona el medio local para la hematopoyesis. Estas citocinas también son sintetizadas por linfocitos T estimulados por antígenos y por macrófagos activados por citocinas o microorganismos, lo que aporta un mecanismo de reposición de los leucocitos que participan en las reacciones inmunitarias e inflamatorias. Además, para renovar las células pluripotenciales y sus descendientes diferenciados, la médula contiene numerosas células plasmáticas productoras de anticuerpos. Estas células se forman en los tejidos linfáticos periféricos como consecuencia de la estimulación antigénica de los linfocitos B y, más adelante, migran hacia la médula donde viven y continúan sintetizando anticuerpos durante muchos años.

Timo El timo es el lugar donde maduran los linfocitos T. Es un órgano bilobulado que se localiza en el mediastino anterior. Cada lóbu-

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lo está dividido en varios lobulillos por tabiques fibrosos, y cada lobulillo está formado por una corteza externa y una médula interna. La corteza contiene una densa colección de linfocitos T, mientras que la médula, con una tinción más tenue, está poblada por linfocitos dispersos. Diseminadas por todo el timo, se encuentran células epiteliales no linfáticas, que tienen un abundante citoplasma, además de células y macrófagos procedentes de la médula ósea. Algunas de estas células dendríticas tímicas expresan marcadores, como CD8␣, que se encuentran en los linfocitos T y reciben el nombre de células dendríticas linfocíticas, para distinguirlas de las células mielocíticas descritas antes. En la médula existen unas estructuras denominadas corpúsculos de Hassall, que están formados por espirales apretadas de células epiteliales y que pueden ser restos de células en degeneración. El timo presenta una irrigación abundante y vasos linfáticos eferentes que drenan en los ganglios linfáticos mediastínicos. El timo deriva de invaginaciones del ectodermo durante el desarrollo del cuello y el tronco del embrión, que forman estructuras denominadas hendiduras branquiales. En la cepa de ratón “desnudo”, una mutación del gen que codifica un factor de transcripción origina un fracaso de la diferenciación de ciertos tipos de células epiteliales que son necesarias para el desarrollo normal del timo y los folículos pilosos. Como consecuencia, estos ratones carecen de linfocitos T y de pelo. Las personas con síndrome de Di George también sufren una deficiencia de linfocitos T debida a mutaciones en los genes necesarios para el desarrollo del timo. Los linfocitos del timo, también denominados timocitos, son células de estirpe T en diferentes estadios de maduración. En general, los linfocitos T más inmaduros llegan a la corteza del timo a través de los vasos sanguíneos. La maduración empieza en la corteza y mientras los timocitos maduran se desplazan hacia la médula, de manera que ésta contiene fundamentalmente linfocitos T maduros. Sólo estos últimos abandonan el timo y pasan a la sangre y los tejidos linfáticos periféricos.

Los ganglios linfáticos y el sistema linfático Los ganglios linfáticos son los órganos en que se inician las respuestas inmunitarias adaptativas a los antígenos transportados por la linfa. Los ganglios linfáticos son agregados nodulares pequeños de tejido rico en linfocitos que se distribuyen a lo largo de los conductos linfáticos por todo el organismo. Los ganglios linfáticos están formados por una corteza externa y una médula interna. Cada ganglio está rodeado por una cápsula fibrosa atravesada por numerosos vasos linfáticos aferentes, que drenan la linfa en un seno subcapsular o marginal. La linfa se difunde a través de la corteza hacia el seno medular y abandona el ganglio por los vasos linfáticos eferentes, en el hilio. Bajo el seno subcapsular, la corteza externa cuenta con agregados de células denominados folículos. Algunos folículos contienen áreas centrales denominadas centros germinales, que se tiñen ligeramente con las tinciones histológicas habituales. Los folículos que carecen de centros germinales reciben el nombre de folículos primarios, y los que presentan centros germinales son folículos secun-

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darios. La corteza que rodea a los folículos se organiza en cordones, que son espacios que contienen linfocitos, además de células dendríticas y fagocitos mononucleares, que se disponen alrededor de sinusoides linfáticos y vasculares. En estos cordones, los linfocitos y las CPA suelen estar cercanos, pero sin formar uniones intercelulares, lo que es importante para mantener la capacidad de los linfocitos de migrar y recircular entre la linfa, la sangre y los tejidos. Debajo de la corteza se encuentra la médula, formada por cordones medulares que conducen a los senos medulares. Estos cordones están ocupados por macrófagos y células plasmáticas. La sangre alcanza el ganglio linfático a través de una arteria que penetra por el hilio y se ramifica en capilares en la corteza externa y abandona el ganglio a través de una vena única que sale por el hilio. Las distintas clases de linfocitos se localizan en diferentes regiones de los ganglios linfáticos. Los folículos son las zonas de linfocitos B de los ganglios linfáticos. Los folículos primarios contienen una mayoría de linfocitos B vírgenes maduros. Los centros germinales se desarrollan como respuesta a la estimulación antigénica. Existen zonas con notable proliferación de linfocitos B, selección de células B productoras de anticuerpos de alta afinidad y generación de linfocitos B de memoria. Las prolongaciones de las CDF se interdigitan para formar una estructura reticular densa en los centros germinales. Los linfocitos T se localizan sobre todo en la corteza, por debajo y entre los folículos. La mayor parte (casi 70%) de estas células de estirpe T son linfocitos T cooperadores CD4+, entremezclados con CD8+ relativamente dispersos. Las células dendríticas también se concentran en las zonas de linfocitos T de los ganglios linfáticos. La segregación anatómica de las diferentes clases de linfocitos en las distintas regiones del ganglio depende de las citocinas. Los linfocitos T y B vírgenes llegan al ganglio a través de una arteria. Estas células abandonan la circulación y penetran en el estroma del ganglio a través de vasos especializados denominados vénulas de endotelio alto en la corteza (se describen después con más detalle). Los linfocitos T vírgenes expresan un receptor para una citocina quimiotáctica, o quimiocina; este receptor recibe el nombre de CCR7. El CCR7 reconoce citocinas que sólo se producen en la zona T del ganglio, y estas citocinas atraen a los linfocitos T vírgenes hacia la zona T. Las células dendríticas también expresan CCR7 y, por esta razón, migran a la misma zona del ganglio que los linfocitos T vírgenes. Los linfocitos B vírgenes expresan otro receptor de quimiocinas, CXCR5, que reconoce una quimiocina que sólo se sintetiza en los folículos. Por tanto, los linfocitos B son atraídos hacia los folículos, que son las zonas B de los ganglios linfáticos. Otra citocina, denominada linfotoxina, puede participar en la estimulación de la producción de quimiocinas en las diferentes regiones de los ganglios linfáticos, en especial los folículos. Numerosos estudios en ratones han permitido conocer las funciones de las citocinas para dirigir los movimientos de los linfocitos en los órganos linfáticos y en la formación de estos órganos. Los ratones que carecen de la forma de membrana de la citocina linfotoxina (LT␤) muestran ausencia de ganglios linfáticos periféricos y notable desorganización de la arquitectura del

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2. Las células en la respuesta inmune

bazo, con pérdida de la segregación de los linfocitos B y T. La expresión excesiva de linfotoxina o factor de necrosis tumoral en un órgano, en forma de un trasgén en animales experimentales o como respuesta a una inflamación crónica en seres humanos, puede conducir a la formación en dicho órgano de estructuras similares a los ganglios linfáticos que contienen folículos de linfocitos B con CDF y zonas interfoliculares ricas en linfocitos T que contienen células dendríticas maduras. Los ratones carentes de CXCR5 muestran una ausencia de zonas B en los ganglios linfáticos y el bazo. De manera similar, los ratones deficientes en CCR7 muestran una ausencia de zonas T. La segregación anatómica de los linfocitos T y B garantiza que cada población linfocítica esté en contacto íntimo con las CPA apropiadas (es decir, linfocitos T con células dendríticas y linfocitos B con CDF). Además, debido, a esta minuciosa segregación, las poblaciones de linfocitos B y T se mantienen separadas hasta el momento en que deben interactuar de forma funcional. Después de la estimulación por antígenos, los linfocitos B y T pierden sus límites anatómicos y comienzan a migrar de un lugar a otro. Más adelante, las células de estirpe T activadas pueden abandonar el ganglio y penetrar en la circulación, mientras que los linfocitos B activados migran hacia los centros germinales o la médula, desde donde secretan anticuerpos. Los antígenos son transportados hacia los ganglios linfáticos (sobre todo en los vasos linfáticos). Las funciones de captar los antígenos en sus puertas de entrada y de distribuirlos hacia los ganglios linfáticos dependen fundamentalmente del sistema linfático. La piel, los epitelios y los órganos parenquimatosos contienen numerosos capilares linfáticos que absorben y drenan líquido intersticial (formado por plasma filtrado) de estos lugares. El líquido intersticial absorbido, denominado linfa, fluye por los capilares linfáticos hacia vasos linfáticos convergentes de mayor calibre, que confluyen en un gran vaso linfático, el conducto torácico. La linfa del conducto torácico drena en la vena cava superior, de modo que el líquido regresa hacia el torrente sanguíneo. Cada día retornan a la circulación litros de linfa, por lo que una alteración del sistema linfático puede originar con rapidez edema en los tejidos. Los microorganismos suelen entrar en el cuerpo a través de la piel y los aparatos respiratorio y digestivo. Todos estos tejidos están revestidos por epitelios que contienen células dendríticas. Éstas captan los antígenos microbianos y penetran en los vasos linfáticos. Los ganglios linfáticos están intercalados a lo largo de los vasos linfáticos y actúan como filtros que analizan la linfa en numerosos puntos, antes de que ésta llegue a la sangre. Así, los antígenos captados en las puertas de entrada se transportan hacia los ganglios linfáticos. En la linfa también pueden transportarse antígenos libres de células. A los vasos linfáticos que llevan la linfa a los ganglios linfáticos se les denomina aferentes, y los que drenan la linfa de los ganglios reciben el nombre de eferentes. Un vaso linfático aferente de un ganglio puede actuar como eferente para otro, porque los ganglios linfáticos están conectados en serie a lo largo de los vasos linfáticos. Cuando la linfa penetra en un ganglio linfático a través de un vaso aferente, se difunde a través del estroma. Las células

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dendríticas portadoras de antígenos entran en la zona T y se asientan en esta región. Los antígenos solubles presentes en la linfa pueden ser extraídos del líquido por distintas células, como células dendríticas y macrófagos, que residen en el estroma de los ganglios. El resultado neto de la captación del antígeno por estos distintos tipos celulares es la acumulación y concentración de éste en el ganglio linfático y su presentación en una forma que puede ser reconocida por linfocitos T específicos.

Bazo El bazo es el lugar principal donde tiene lugar las respuestas inmunitarias a los antígenos que transporta la sangre. El bazo pesa alrededor de 150 g en los adultos y se localiza en el cuadrante superior izquierdo del abdomen. Recibe su irrigación a través de una arteria esplénica única, que perfora la cápsula en el hilio y se divide de manera progresiva en ramas más pequeñas que están rodeadas por trabéculas fibrosas protectoras y de sostén. Las arteriolas pequeñas están revestidas de manguitos de linfocitos, que son las zonas de estirpe T del bazo. Debido a su localización anatómica, los morfólogos llaman a estas zonas vainas linfáticas periarteriolares. Los folículos linfáticos, algunos de los cuales contienen centros germinales, están unidos a las zonas T. Al igual que en los ganglios linfáticos, los folículos son las zonas de linfocitos B. Los folículos están rodeados por un anillo de linfocitos y macrófagos, denominado zona marginal. Estos tejidos linfáticos densos forman la pulpa blanca del bazo. Las arteriolas terminan en sinusoides vasculares, entre las que están dispersos un gran número de eritrocitos, macrófagos, células dendríticas, escasos linfocitos y células plasmáticas. Todos éstos constituyen la pulpa roja. Las sinusoides terminan en vénulas que drenan en la vena esplénica, que transporta la sangre fuera del bazo y alcanza la circulación portal. Al igual que en los ganglios linfáticos, los diferentes tipos de linfocitos están separados en el bazo, y los mecanismos de esta segregación son similares en ambos órganos. Los antígenos y los linfocitos penetran en el bazo a través de las sinusoides vasculares. Como respuesta a quimiocinas, los linfocitos T son atraídos hacia las zonas T adyacentes a las arteriolas, y los linfocitos B penetran en los folículos. El bazo también es un filtro importante para la sangre. Los macrófagos de la pulpa roja limpian la sangre de microorganismos y otras partículas. El bazo es el lugar principal de fagocitosis de los microorganismos recubiertos por anticuerpos (opsonizados). Las personas que carecen de bazo son muy susceptibles a las infecciones por bacterias encapsuladas, como neumococo y meningococo, porque normalmente estos microorganismos se eliminan mediante opsonización y fagocitosis, de modo que esta función es defectuosa en ausencia de bazo.

Sistema inmunitario cutáneo La piel contiene un sistema inmunitario especializado formado por linfocitos y CPA. La piel es el órgano más grande del cuerpo

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y supone una barrera física importante entre el organismo y su medio externo. Además, la piel participa de forma activa en la defensa del huésped y tiene capacidad para generar y mantener reacciones inflamatorias e inmunitarias locales. Numerosos antígenos extraños logran entrar en el organismo a través de la piel, por lo que muchas respuestas inmunitarias comienzan en este tejido. Las principales poblaciones celulares de la epidermis consisten en queratinocitos, melanocitos, células epiteliales de Langerhans y linfocitos T intraepiteliales. Los queratinocitos y los melanocitos no parecen mediadores importantes de la inmunidad adaptativa, aunque los queratinocitos sintetizan varias citocinas que pueden contribuir a las respuestas inmunitarias innatas y a la inflamación cutánea. Las células de Langerhans, que se localizan en la zona suprabasal de la epidermis, son células dendríticas inmaduras del sistema inmunitario cutáneo. Las células de Langerhans forman una red casi continua que les permite captar los antígenos que penetran a través de la piel. Estimuladas por citocinas proinflamatorias, las células de Langerhans retraen sus prolongaciones, pierden su adhesividad a las células epidérmicas y migran hacia la dermis. Más adelante, se dirigen hacia los ganglios linfáticos por los vasos linfáticos. Este proceso puede ser estimulado por quimiocinas que actúan de forma específica sobre las células de Langerhans. Los linfocitos intraepidérmicos constituyen tan sólo 2% de los linfocitos relacionados con la piel (el resto reside en la dermis) y casi todos son de estirpe T CD8+. Los linfocitos T intraepidérmicos pueden expresar un grupo más restringido de receptores antigénicos que la mayoría de los linfocitos T de otros tejidos extracutáneos. En los ratones (y algunas otras especies), muchos linfocitos intraepidérmicos son de estirpe T y expresan un tipo poco común de receptor antigénico y formado por cadenas ␥ y ␦, en lugar de las habituales ␣ y ␤ de los receptores de antígenos de los linfocitos T CD4+ y CD8+. La dermis contiene linfocitos T (CD4+ y CD8+), sobre todo en las zonas perivasculares, y macrófagos dispersos. En esencia, esto es similar a lo que sucede en tejidos conjuntivos de otros órganos. Los linfocitos T suelen expresar marcadores fenotípicos característicos de células activadas o de memoria. No está claro si estas células residen de forma permanente en la dermis o si sólo están en tránsito entre la sangre y los capilares linfáticos como parte de la recirculación de los linfocitos T de memoria. Gran cantidad de linfocitos T dérmicos expresan también un epítopo de hidratos de carbono, denominado antígeno linfocítico cutáneo 1, que puede participar en la localización específica de estas células en la piel.

Sistema inmunitario de las mucosas Como en la piel, las superficies mucosas de los aparatos respiratorio y digestivo están colonizadas por linfocitos y CPA que inician las respuestas inmunitarias frente a antígenos ingeridos e inhalados. Al igual que en la piel, estos epitelios mucosos son barreras entre el medio interno y el externo y, por tanto, son un lugar importante de entrada de microorganismos. Gran parte

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del conocimiento de la inmunidad de las mucosas se basa en estudios del aparato digestivo, y esto queda patente en la exposición que se presenta más adelante. En comparación, se conoce poco acerca de las respuestas inmunitarias que se producen en la mucosa respiratoria, aunque las vías respiratorias constituyen la puerta de entrada de antígenos más importante. Sin embargo, es probable que las características de las respuestas inmunitarias sean semejantes en todos los tejidos linfáticos de las mucosas. En la mucosa del aparato digestivo, los linfocitos se encuentran en grandes cantidades en tres regiones: dentro de la capa epitelial, dispersos por toda la lámina propia y en forma de agregados organizados en la lámina propia como placas de Peyer. En cada lugar, las células tienen un fenotipo y características funcionales diferentes. Casi todos los linfocitos intraepiteliales son de estirpe T. En los seres humanos, la mayor parte son linfocitos CD8+. En los ratones, casi 50% de los linfocitos intraepiteliales expresan la forma ␥␦ del receptor de linfocitos T (RCT), de modo similar a los linfocitos intraepidérmicos en la piel. En los seres humanos, sólo 10% de los linfocitos intraepiteliales son células ␥␦, aunque esta proporción es todavía más alta que la que se encuentra entre los linfocitos T de otros tejidos. Los linfocitos intraepiteliales que expresan RCT ␣␤ y ␥␦ muestran una diversidad limitada de receptores de antígeno. Todos estos hallazgos apoyan la idea de que los linfocitos intraepiteliales presentan un intervalo de especificidad limitado, diferente del de la mayor parte de linfocitos T, que han podido evolucionar para reconocer los antígenos intraluminales habituales. La lámina propia intestinal contiene una población mixta de células, entre las que figuran linfocitos T; casi todos éstos son CVD4+ y tienen el fenotipo de células activadas. Es probable que los linfocitos T reconozcan inicialmente y respondan a los antígenos en los ganglios linfáticos mesentéricos que drenan el intestino, y que regresen después al intestino para poblar la lámina propia. Esto es similar a la hipótesis del origen de los linfocitos T en la dermis cutánea. La lámina propia también contiene cantidades importantes de células plasmáticas y linfocitos B activados, además de macrófagos, células dendríticas, eosinófilos y mastocitos. Además de linfocitos dispersos, el sistema inmunitario de las mucosas contiene tejidos linfáticos organizados; el más destacado de ellos son las placas de Peyer del intestino delgado. Al igual que los folículos linfocíticos presentes en el bazo y los ganglios linfáticos, las regiones centrales de estos folículos de las mucosas son zonas ricas en linfocitos B que contienen a menudo centros germinales. Las placas de Peyer también cuentan con pequeñas cantidades de linfocitos T CD4+, sobre todo en las regiones interfoliculares. En los ratones adultos, 50 a 70% de los linfocitos de las placas de Peyer son de estirpe B y 10 a 30% son linfocitos T. Algunas de las células epiteliales que revisten las placas de Peyer son células M (membranosas) especializadas. Las células M carecen de microvellosidades, son pinocíticas de forma activa y transportan macromoléculas de la luz del intestino hacia los tejidos subepiteliales. Se piensa que desempeñan una función importante en el transporte de los antígenos a las placas de Peyer. (Sin embargo, recuerde que las células M no

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actúan como CPA.) Existen folículos similares a las placas de Peyer localizados en el apéndice y, en menor número, en gran parte de los aparatos digestivo y respiratorio. Las amígdalas faríngeas son folículos linfáticos mucosos análogos a las placas de Peyer. Las respuestas inmunitarias a los antígenos orales difieren en algunos aspectos fundamentales de las respuestas a los antígenos que se encuentran en otros lugares. Las dos diferencias más llamativas son las altas concentraciones de anticuerpos IgA relacionados con los tejidos mucosos y la tendencia de la inmunización oral con antígenos proteicos a inducir tolerancia, más que activación, de los linfocitos T.

Vías y mecanismo de recirculación y asentamiento de los linfocitos Los linfocitos se desplazan continuamente por el torrente sanguíneo y los vasos linfáticos, de un tejido linfático periférico (secundario) a otro y después hacia zonas inflamatorias periféricas. El movimiento de los linfocitos entre estos sitios es la recirculación linfocítica y el proceso por el que unos subgrupos particulares de linfocitos y no otros pasan de forma selectiva a algunos tejidos es el asentamiento linfocítico. La recirculación desempeña funciones importantes en las respuestas inmunitarias adaptativas. En primer lugar, hace posible que el número limitado de linfocitos en un individuo que son específicos para un antígeno extraño concreto busquen dicho antígeno por todo el organismo. En segundo término, garantiza que los diferentes subtipos de linfocitos se localicen en microentornos titulares específicos, donde son necesarios para las respuestas inmunitarias adaptativas, y que no se distribuyan por zonas donde no son útiles. Por ejemplo, las vías de recirculación de los linfocitos vírgenes difieren de las de los linfocitos efectores y de memoria, y estas diferencias son fundamentales para la forma en que se desarrollan las respuestas inmunitarias. En concreto, los linfocitos vírgenes recirculan a través de los órganos linfáticos periféricos, y los linfocitos efectores migran hacia las zonas de infección e inflamación de los tejidos periféricos. La recirculación y migración de los linfocitos a tejidos concretos está mediada por moléculas de adhesión presente en los linfocitos, las células endoteliales y la matriz extracelular, además de quimiocinas producidas en el endotelio y los tejidos. La adhesión de los linfocitos a las células endoteliales que revisten las vénulas poscapilares en tejidos concretos determina los tejidos en que pueden entrar los linfocitos. La adhesión y el desprendimiento de los componentes de la matriz extracelular dentro de los tejidos determina cuánto tiempo se retienen los linfocitos en una zona extravascular específica, antes de regresar a la sangre a través de los vasos linfáticos. Las moléculas de adhesión expresadas por los linfocitos reciben el nombre de receptores de asentamiento y sus ligandos expresados sobre el endotelio vascular son las adresinas. Los receptores de asentamiento sobre los linfocitos comprenden moléculas que pertenecen a tres familias: las selectinas, las integrinas y la superfa-

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milia Ig. Estos receptores de asentamiento son diferentes de los de antígenos, y los patrones habituales de recirculación son independientes del antígeno. Tal vez la única función del reconocimiento antigénico en la recirculación linfocitíca sea la de aumentar la afinidad de las integrinas linfocíticas por sus ligandos, lo que conduce a la retención de las células que entran en contacto con sus antígenos en el sitio anatómico donde se encuentra dicho antígeno.

Recirculación de linfocitos T vírgenes a través de los órganos linfáticos Los linfocitos T vírgenes se asientan y recirculan con preferencia a través de los órganos linfáticos, donde reconocen y responden a antígenos extraños. El flujo neto de linfocitos a través de los ganglios linfáticos pasan casi 25 ⫻ 109 células cada día (es decir, cada linfocito pasa una media de una vez al día por cada ganglio). Los antígenos se concentran en los ganglios linfáticos y el bazo, donde son presentados por células dendríticas maduras, las CPA, que están más capacitadas para iniciar las respuestas de linfocitos T vírgenes. Por tanto, el desplazamiento de los linfocitos T vírgenes a través de los ganglios linfáticos y el bazo aumenta la probabilidad de que se produzca un encuentro con el antígeno y de que se desencadene una respuesta inmunitaria adaptativa. Los linfocitos vírgenes que penetran en los ganglios linfáticos con la sangre abandonan la circulación y migran hacia el estroma de los ganglios linfáticos de forma selectiva a través de vénulas poscapilares modificadas que están revestidas por células endoteliales voluminosas, que reciben el nombre de vénulas de endotelio alto (VEA). Las VEA también están presentes en los tejidos linfáticos de las mucosas, como las placas de Peyer del intestino, pero no en el bazo. La migración de los linfocitos T vírgenes desde la circulación hacia el estroma de un ganglio linfático abarca una secuencia de varios pasos de interacción entre los linfocitos y las células endoteliales en las VEA. Esta secuencia, que es similar a la de la migración de leucocitos hacia los tejidos periféricos, comprende interacciones iniciales de baja afinidad mediadas por selectinas, seguidas de una regulación mediada por quimiocinas de la afinidad del linfocito T por la integrina y, a continuación, la sólida adhesión del linfocito a las VEA mediadas por integrinas. Los linfocitos vírgenes expresan sobre su superficie un receptor de asentamiento que pertenece a la familia de las selectinas y recibe el nombre de selectina L (CD62L). Las VEA expresan glucosaminoglicanos sulfatados, denominados, en conjuntos, adresinas de ganglios linfáticos periféricos (PNAd), que son ligandos para selectina L. Los grupos de hidratos de carbono que se fijan a la selectina L pueden unirse a diferentes sialomucinas sobre el endotelio de diferentes tejidos. Por ejemplo, sobre las VEA de los ganglios linfáticos, se exhiben PNAd por dos sialomucinas denominadas GlyCAM-1 (molécula de adhesión celular portadora de glicanos 1) y CD34. En las placas de Peyer de la pared intestinal, el ligando de selectina L es una molécula denominada MadCaM-1

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(molécula de adhesión celular adresina mucosa 1). Por tanto, las distintas moléculas que portan ligandos de hidratos de carbono para selectina L pueden ser importantes para reclutar linfocitos T vírgenes hacia el endotelio en diferentes tejidos. La unión de la selectina L a su ligando es una interacción de baja afinidad que se rompe con facilidad mediante la fuerza de cizallamiento del flujo de la sangre. Como resultado, los linfocitos T vírgenes que se fijan a las VEA permanecen unidos sólo unos pocos segundos, se desprenden, se unen de nuevo y, de este modo, se desplazan sobre la superficie endotelial. Mientras tanto, las quimiocinas que se sintetizan en los ganglios linfáticos pueden exhibirse sobre la superficie de las células endoteliales unidas a los glucosaminoglucanos. Los linfocitos T en desplazamiento que entran en contacto con estas quimiocinas pueden aumentar todavía más su fuerza de unión, extenderse en forma móvil y arrastrarse entre las células endoteliales hacia el estroma de los ganglios linfáticos. Cuando los linfocitos salen de las VEA, las células migran hacia el gradiente de quimiocinas. Como ya se ha comentado, los linfocitos T vírgenes expresan el receptor de quimiocina CCR7 y migran hacia las zonas de estirpe T, donde se producen las quimiocinas que se unen a CCR7, y los linfocitos B vírgenes expresan CXCR5 y migran hacia los folículos linfáticos bajo la influencia de quimiocinas que se fijan a CXCR5. La importancia de la función de las selectinas L y quimiocinas en el asentamiento linfocítico en los tejidos linfáticos secundarios se basa en numerosas observaciones experimentales. Los linfocitos de ratones deficientes de selectina L no se unen a las VEA de los ganglios linfáticos periféricos y presentan una reducción importante del número de linfocitos en los ganglios linfáticos periféricos. Los estudios inmunohistoquímicos y de hibridación in situ indican que SLC y E, dos quimiocinas que se unen a CCR7 sobre los linfocitos T, se sintetizan en las zonas T de los ganglios linfáticos, mientras que BCA-1, una quimiocina que atrae los linfocitos B, se produce en los folículos. Se dispone de menos información acerca de la naturaleza de los receptores de asentamiento o adresinas que intervienen en la recirculación linfocitíca a través del bazo, aunque la proporción de linfocitos que atraviesan éste cada 24 horas es alrededor de la mitad de la población total de linfocitos. MadCAM-1 se expresa en las células endoteliales del seno marginal en las zonas T del bazo, y es probable que desempeñe una función en el asentamiento de linfocitos T vírgenes. El bazo no contiene VEA morfológicamente identificables y es posible que el asentamiento de los linfocitos en el bazo no muestre el mismo grado de selectividad para las células vírgenes como el de los ganglios linfáticos. Los linfocitos T vírgenes que penetran en los ganglios linfáticos pueden ser activados por antígenos que se transportan hasta dicho ganglio. Pocas horas después de la exposición al antígeno en una zona periférica, el flujo sanguíneo a través del ganglio linfático puede aumentar más de 20 veces, lo que permite que un número más elevado de linfocitos vírgenes acceda al lugar donde se concentran los antígenos. Al mismo tiempo, la salida de células desde el ganglio puede disminuir. Tal vez estos cambios se deben a una reacción inflamatoria a los microorga-

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nismos o las sustancias complementarias asociadas al antígeno. Los linfocitos T vírgenes que penetran en las zonas T del ganglio linfático examinan las células dendríticas de estas zonas para detectar la presencia de antígenos que los linfocitos T puedan reconocer. Si los linfocitos T vírgenes reconocen el antígeno, se produce una expansión clonal, diferenciándose en células efectoras y de memoria, y adquieren un patrón de recirculación diferente, como se describe a continuación. Si los linfocitos T vírgenes no entran en contacto con los antígenos, abandonan el ganglio a través de un vaso linfático eferente, se reincorporan a la circulación y se asientan en otros ganglios linfáticos.

Migración de los linfocitos T efectores y de memoria a las zonas de inflamación Los linfocitos T efectores y de memoria abandonan los ganglios linfáticos y se localizan preferentemente en las zonas de infección de los tejidos periféricos, donde son necesarios para eliminar los microorganismos en la fase efectora de las respuestas inmunitarias adaptativas. La diferenciación de los linfocitos T vírgenes en células efectoras, que tiene lugar en los órganos linfáticos periféricos, se acompaña de cambios en varias moléculas de adhesión; disminuye la expresión de selectina L y aumentan las concentraciones de varias integrinas, ligandos para selectinas E, P y CD44. Los linfocitos T efectores diferenciados también pierden la expresión del receptor de quimiocinas CCR7. Como resultado, las células efectoras no se retienen durante más tiempo en el ganglio, lo abandonan a través de los linfáticos eferentes y regresan a la circulación. En las zonas de infección existe una respuesta inmunitaria innata durante la que se producen varias citocinas. Algunas de éstas actúan sobre el endotelio vascular en esta zona y estimulan la expresión de ligandos para las integrinas y para las selectinas E y P, además de la secreción de quimiocinas que actúan sobre los linfocitos T. Como respuesta a estas quimiocinas, los linfocitos T aumentan la avidez de unión de sus integrinas por los ligandos. Por tanto, los linfocitos T se fijan con fuerza al endotelio y migran fuera del vaso, hacia el foco de infección. Las células efectoras son retenidas en estos sitios porque las integrinas y el CD44 también se unen a proteínas de la matriz extracelular. Por tanto, las células efectoras pueden realizar su función de erradicación de la infección. Los linfocitos T de memoria son heterogéneos en sus patrones de expresión de moléculas de adhesión y en su tendencia a desplazarse a diferentes tejidos. Algunas células de memoria migran a las mucosas y la piel, y en estos procesos pueden intervenir moléculas de adhesión especiales. Por ejemplo, algunas células de memoria expresan una integrina (␣4␤6) que interactúa con la adresina endotelial mucosa MadCAM-1 y, por tanto, media en el asentamiento de los linfocitos T de memoria en los tejidos linfáticos de las mucosas. Los linfocitos T del epitelio intestinal expresan una integrina diferente (␣E␤7) que puede unirse a las moléculas de caderina E en las células epiteliales, lo que permite a los linfocitos T mantener su residencia como linfocitos intraepiteliales. Otros linfocitos T de memoria, que se

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asientan de forma preferencial en la piel, expresan un ligando de hidrato de carbono denominado CLA-1 (antígeno linfocítico cutáneo 1), que se une a la selectina E. Otras células de memoria expresan selectina L y CCR7 y éstas migran de preferencia a los ganglios linfáticos, donde pueden expandirse con rapidez cuando entran en contacto con el antígeno que las activó.

Recirculación de los linfocitos B En principio, la migración de los linfocitos B a los diferentes tejidos es similar a la de los linfocitos T y está regulada por los mismos mecanismos moleculares. Los linfocitos B vírgenes mi-

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gran hacia los ganglios linfáticos (en concreto, hacia los folículos), utilizando selectina L y el receptor de quimiocina CXCR5. Durante la activación, los linfocitos B pierden la expresión de CXCR5 y salen de los folículos hacia las zonas T de los órganos linfáticos. Los linfocitos B activados expresan integrinas y las utilizan para migrar a los tejidos periféricos. Algunas células plasmáticas productoras de anticuerpos migran a la médula ósea, aunque no se han identificado las moléculas que intervienen en este proceso. Otras células productoras de anticuerpos permanecen en los órganos linfáticos y los anticuerpos que sintetizan pasan a la circulación y entran en contacto con antígenos por todo el cuerpo.

3. Inmunidad celular Guillermo Velásquez Sámano

Activación de los linfocitos T Cuando los linfocitos T reconocen un antígeno, se desencadena su activación y la fase efectora de la respuesta inmunitaria adaptativa mediada por estas células. Comenzaremos con la descripción de la respuesta biológica de los linfocitos T, para continuar con un análisis de los mecanismos bioquímicos de su activación.

Características generales de la activación de los linfocitos T La unión de antígenos a receptores antigénicos, en combinación con otros estímulos, desencadena la expansión y diferenciación de los linfocitos T vírgenes, además de las funciones efectoras de los linfocitos T diferenciados. Las distintas poblaciones de linfocitos T difieren en sus requisitos de activación y en los patrones de respuesta. Los linfocitos T vírgenes reconocen antígenos y se activan en los tejidos linfáticos periféricos, lo que provoca la expansión de la reserva de linfocitos específicos de ese antígeno y su diferenciación en linfocitos efectores y de memoria. Los antígenos proteicos que atraviesan los epitelios en la circulación son capturados por las “CPA profesionales”, sobre todo las células dendríticas, y se transportan hacia los ganglios linfáticos y el bazo. Los linfocitos T vírgenes recirculan de manera continua a través de los ganglios linfáticos, activándose cuando se encuentran con su antígeno específico en forma de complejos péptidoCPH. Estos linfocitos T activados por antígenos proliferan y se diferencian en linfocitos efectores y de memoria; algunos de ellos abandonan los tejidos linfáticos y vuelven a entrar en la circulación. Los linfocitos T efectores reconocen a los antígenos en los tejidos linfáticos o en los periféricos no linfáticos, donde se reactivan para realizar sus funciones efectoras. Los linfocitos T efec-

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tores pueden migrar a cualquier foco infeccioso o inflamatorio. Allí, las células vuelven a encontrarse con su antígeno específico, tratando de eliminar el antígeno de varias formas. Los linfocitos T efectores del subtipo cooperador CD4+ expresan moléculas de membranas y secretan citocinas que activan (ayudan) a los macrófagos a destruir los microorganismos fagocitados y ayudan a que los linfocitos B se diferencien en linfocitos secretores de anticuerpos, para que éstos se unan a los antígenos. Los linfocitos T citotóxicos CD8+ (LTC), la forma efectora del subtipo CD8+, destruyen las células infectadas y tumorales que presentan antígenos asociados al CPH de clase I. Los linfocitos T de memoria constituyen una expansión de linfocito T específicos de un antígeno que pueden responder rápidamente a un encuentro posterior con dicho antígeno y diferenciarse en linfocitos efectores con capacidad para eliminarlo. La activación de los linfocitos T requiere el reconocimiento del antígeno presentado en las CPA, moléculas coestimuladoras (“señales secundarias”) y citocinas producidas por las CPA y los propios linfocitos T. Estos estímulos actúan en conjunto para inducir de manera secuencial las fases de la respuesta linfocítica T: activación inicial, proliferación y diferenciación. El reconocimiento del complejo péptido-CPH por parte del receptor de los linfocitos T (RCT) es la primera señal de la activación y aporta especificidad a la respuesta posterior de linfocitos T. La activación de los linfocitos T es un proceso dependiente de diferentes moléculas accesorias, con varias funciones distintas. Reiterando estos conceptos clave, los correceptores CD4 y CD8 reconocen moléculas del CPH de clase II y I, respectivamente, y transmiten señales de activación a los linfocitos T. La especificidad de los correceptores por las diferentes moléculas del CPH es responsable de que los linfocitos T CD4+ estén restringidos a péptidos relacionados con el CPH de clase II (derivados, sobre todo, de proteínas fagocitadas), mientras que los CD8+ reconocen péptidos relacionados con el CPH de clase I (derivadas de proteínas citosólicas, por lo general sintetizadas de forma endógena). Las

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Inmunología

moléculas de adhesión de los linfocitos T, sobre todo las integrinas, estabilizan la fijación de los linfocitos T a las CPA, lo que asegura que éstos se encuentren unidos el tiempo suficiente para desencadenar una respuesta funcional. Los RCT de moléculas coestimuladoras presentes en las CPA proporcionan segundas señales para la activación de los linfocitos T; la naturaleza y el significado de estas señales coestimuladoras se analizarán más adelante. Las citocinas dirigen la proliferación y diferenciación de los linfocitos T. Los linfocitos T vírgenes necesitan ser activados por células dendríticas, mientras que los linfocitos T efectores pueden responder a los antígenos presentados por una mayor variedad de CPA. Las células dendríticas maduras son, por varias razones, las CPA más potentes a la hora de activar los linfocitos T vírgenes para iniciar su respuesta. Las células dendríticas están situadas estratégicamente para capturar antígenos y transportarlos a los ganglios linfáticos; por tanto, las respuestas de linfocitos T se inician en los ganglios linfáticos. Las células dendríticas maduras también expresan una gran cantidad de moléculas del CPH que muestran péptidos y concentraciones elevadas de moléculas coestimuladoras, que emiten señales secundarias a los linfocitos T vírgenes. Otras CPA capaces de activar los linfocitos T son los macrófagos y los linfocitos B; ambos tipos activan con mayor eficacia las células efectoras o de memoria diferenciadas que los linfocitos T vírgenes. Por tanto, los macrófagos y los linfocitos B son CPA importantes para la fase efectora de la respuesta de los linfocitos T. Los linfocitos T efectores y de memoria son menos dependientes de los coestimuladores y, para activarse, requieren una menor cantidad de antígenos que los vírgenes. Por esta razón, los linfocitos efectores o de memoria logran reaccionar frente a antígenos presentados por CPA distintas de las células dendríticas y en órganos no linfáticos. La naturaleza de las CPA también condiciona las vías de diferenciación de los linfocitos T y la elección entre activación y tolerancia.

Respuestas funcionales de los linfocitos T La respuesta de linfocitos T desencadenada por el reconocimiento antigénico, la coestimulación y otras señales constan de secreción de citocinas, proliferación y diferenciación. Se han empleado muchos métodos para analizar la activación de los linfocitos T in vivo e in vitro, que han aportado una gran cantidad de información valiosa.

Secreción de citocinas La secreción de las proteínas denominadas citocinas es una de las respuestas detectables de los linfocitos T tras el reconocimiento del antígeno. Las citocinas son proteínas secretadas por muchas células del sistema inmunitario que median numerosas respuestas y funciones de ese sistema. En los linfocitos T, las señales emitidas por los antígenos y las moléculas coestimuladoras desencadenan la transcripción de varios genes que codifican citocinas y la síntesis de estas proteínas. La principal citosina producida por los linfocitos T

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vírgenes es la interleucina (IL)-2, que actúa como factor de crecimiento para los linfocitos T. Cuando las condiciones de activación son diferentes, los linfocitos T vírgenes estimulados por antígenos pueden diferenciarse en subgrupos que secretan distintos tipos de citocinas y realizan diferentes funciones efectoras. Los subgrupos mejor definidos son las poblaciones TH1 y TH2 de los linfocitos T cooperadores CD4+. Las citocinas sintetizadas por estos linfocitos T CD4+ efectores estimulan la activación de los macrófagos y los linfocitos B en las fases efectoras de la inmunidad celular y humoral. Tras la estimulación antigénica, los linfocitos T también aumentan la expresión de receptores de muchas citocinas. Los linfocitos T activados suelen identificarse por la expresión de proteínas de superficie recién sintetizadas, denominadas marcadores de activación, que se sintetizan junto con las citocinas. Uno de estos marcadores de activación es la cadena alfa del receptor de IL-2 (también conocida como CD25).

Proliferación La proliferación de los linfocitos T como respuesta al reconocimiento antigénico está mediada, sobre todo, por una vía de crecimiento autocrino, en que los linfocitos T activados secretan sus propias citocinas estimuladoras del crecimiento y también expresan, en su superficie, los receptores de estas citocinas. El principal factor de crecimiento autocrino para casi todos los linfocitos T es IL-2. Tanto la síntesis de IL-2 como la expresión de receptores de alta afinidad por IL-2 requieren la unión de los linfocitos T a su antígeno específico. Por tanto, las células que han reconocido el antígeno se unen a la IL-2 que secretan y proliferan como respuesta a su propia citosina, denominada IL-15, similar a IL-2 pero producida fundamentalmente por la CPA y otras células no linfocíticas; también estimula la proliferación de los linfocitos T CD8+, en especial los de memoria del subtipo CD8+. El resultado de la proliferación de los linfocitos T vírgenes es su expansión clonal, que genera la cantidad de células necesarias para eliminar el antígeno, a partir de una pequeña reserva de linfocitos vírgenes específicos de un antígeno. Antes de la exposición antigénica, la frecuencia de linfocitos T vírgenes específicos para un antígeno concreto es de 1 de cada 105 a 106 linfocitos. Tras la exposición antigénica, este número puede aumentar hasta 1 de cada 10 linfocitos CD8+ y 1 de cada 100 a 1 000 linfocitos CD4+. Estas cifras disminuyen rápidamente conforme se elimina el antígeno y, una vez que cesa la respuesta inmunitaria, los linfocitos de memoria supervivientes específicos para el antígeno son del orden de 1 de cada 104 linfocitos. Estudios en ratones han revelado que se produce una expansión inesperadamente elevada de linfocitos T CD8+ durante la fase aguda de las infecciones por microorganismos intracelulares. En uno de estos estudios se identificaron linfocitos T específicos para un epítopo dominante del virus de la coriomeningitis linfocítica (VCML), mediante tinción de las poblaciones celulares con un tetrámero fluorescente de una molécula del CPH apropiada cargando con el péptido vírico. Se estimó que, en ratones no infectados, la frecuencia de linfocitos T específicos para el VCML oscilaba en torno a 1 de cada 105 linfocitos

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3. Inmunidad celular

CD8+. Tras la infección vírica, en el momento de la respuesta inmunitaria máxima se produjo una expansión del doble o el triple del número total de linfocitos T CD8+ en el bazo, de tal forma que una de cada cinco de estas células tenía especificidad frente a este péptido vírico. En otras palabras, durante la infección, los linfocitos T CD8+ específicos de este antígeno proliferaron más de 50 000 veces en una semana, a partir de la infección. También es notable que durante esta gran expansión clonal inducida por el antígeno, no se produjo una proliferación de linfocitos T “expectantes” inespecíficos. La expansión de linfocitos T específicos en los pacientes que presentan una infección aguda por el virus de Epstein-Barr, o el de la inmunodeficiencia humana (VIH), también es de esta orden de magnitud. Aunque ha sido más difícil de cuantificar la expansión mediada por antígenos de los linfocitos T CD4+, parece muy inferior a la expansión clonal de los linfocitos T CD8+. La razón es que los LTC CD8+ realizan sus funciones efectoras atacando directamente a las células infectadas, mientras que un solo linfocito cooperador CD4+ secreta citocinas capaces de activar muchas células efectoras, como los macrófagos y, por tanto, se precisa un mayor número de LTC para obtener una inmunidad protectora. La cinética de la expansión de los linfocitos T se ha medido inyectando linfocitos T que expresan un RCT trasgénico específico para un antígeno conocido en ratones que producen ese antígeno, para luego identificar los mencionados linfocitos T específicos y medir su respuesta. Gracias a estos estudios se estima que los linfocitos T empiezan a dividirse en las primeras 18 horas tras entrar en contacto con el antígeno, duplicándose su número en casi 6 horas. Tal vez esta capacidad de proliferación es la que explica la gran expansión de linfocitos T que ya se mencionó.

Diferenciación en linfocitos efectores Tras la estimulación antigénica, parte de la progenie de estos linfocitos T proliferantes se diferencia en linfocitos efectores que eliminan los antígenos y pueden activar a otras células inmunitarias. Este proceso depende de la activación de los linfocitos T inducida por el antígeno y de otros estímulos, sobre todo moléculas coestimuladoras y citocinas sintetizadas en el lugar de reconocimiento antigénico. La progenie de los linfocitos T CD4+ estimulados por el antígeno se diferencia en linfocitos efectores, cuya función consiste en activar los fagocitos y los linfocitos B. Los linfocitos CD4+ efectores se dividen en grupos que producen distintas citocinas y llevan a cabo diferentes funciones, como los subtipos TH1 y TH2. Los linfocitos T CD8+ se diferencian en LTC funcionales capaces de eliminar células de destino, que expresen el complejo péptido-CPH reconocido por estas células. La diferenciación de los linfocitos T se relaciona con la activación de la transcripción de los genes que codifican las moléculas efectoras. Algunas de estas moléculas, como las citocinas y las proteínas de los gránulos de LTC, son secretadas por los linfocitos T, mientras que otras, como los ligandos de CD40 (CD40L) y Fas, son moléculas de superficie que participan en otras funciones efectoras.

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Diferenciación en linfocitos de memoria Parte de la progenie de los linfocitos T estimulados por un antígeno se convierten en linfocitos de memoria de larga duración y funcionalmente quiescentes. Mientras que la respuesta de los linfocitos T a la estimulación antigénica dura sólo unos cuantos días o semanas, los linfocitos T de memoria sobreviven largos periodos, aun después de que el antígeno se haya eliminado. La población de células de memoria es la responsable de que la respuesta inmunitaria tras exposiciones repetidas al mismo antígeno sea más potente y rápida. No se conocen los mecanismos por los que se generan y sobreviven los linfocitos de memoria. Tampoco está claro si los linfocitos T de memoria se desarrollan a partir de células efectoras diferenciadas o si los linfocitos efectores y de memoria son poblaciones divergentes que se originan a partir de los linfocitos activados por antígenos. Ni siquiera se conocen cuáles son los mecanismos que determinan por qué la progenie de un linfocito T activado por un antígeno se diferencia en un linfocito efector, funcionalmente activo y con una vida muy corta, o en uno de memoria, funcionalmente quiescente y con larga supervivencia. La supervivencia de los linfocitos de memoria no depende del reconocimiento antigénico. Como ya se ha mencionado, es probable que la citocina IL-15 sea importante en el mantenimiento de la reserva de linfocitos de memoria CD8+, mientras que no se ha identificado un estímulo comparable en el caso de los linfocitos de memoria CD4+. Las células de memoria se acumulan con la edad, habiéndose generado tras el reconocimiento de múltiples microorganismos ambientales. Casi todos los linfocitos T de la sangre son vírgenes, mientras que, en el adulto, la mitad o más son de memoria. Los linfocitos de memoria también tienden a acumularse en algunos tejidos, sobre todo en el sistema inmunitario relacionado con las mucosas. Se han propuesto varios marcadores de superficie para diferenciar los linfocitos de memoria de los vírgenes y efectores recién activados. Los linfocitos T de memoria, al igual que los efectores, expresan concentraciones altas de algunas moléculas de superficie, sobre todo integrinas y CD44, que estimulan su migración hacia los lugares periféricos infecciosos o inflamatorios, además de su permanencia en esos focos. Esta propiedad permite a los linfocitos de memoria la rápida localización y eliminación de los antígenos en cualquier foco infeccioso o inflamatorio. Sin embargo, los linfocitos de memoria no expresan marcadores de activación, como la cadena alfa del receptor de IL-2, lo que indica que estas células están funcionalmente quiescentes (no proliferan activamente ni realizan funciones efectoras, a menos que la reexposición al antígeno las induzca). Al parecer, los linfocitos T de memoria tienen una capacidad de migración y funcional heterogénea. En los seres humanos, estas células constan de subgrupos con diferente expresión del receptor de quimiocinas, que también participa en la migración de los linfocitos T vírgenes y las células dendríticas hacia las regiones ricas en linfocitos T de los tejidos linfáticos. Se considera que los linfocitos de memoria con elevada expresión de CCR7 migran, de preferencia, a los ganglios linfáticos y proliferan rápidamente ante exposiciones repetidas al antígeno, lo que

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Módulo I

Inmunología

aporta una reserva importante de linfocitos T para las respuestas inmunitarias secundarias. Los linfocitos de memoria con expresión baja de CCR7 sintetizan citocinas efectoras y migran, de preferencia, hacia los focos infecciosos o inflamatorios periféricos, donde se encargan de la eliminación de los antígenos.

Disminución de la respuesta de los linfocitos T La respuesta de los linfocitos T disminuye una vez que las células efectoras eliminan el antígeno. Esta disminución es impor-

tante para que el sistema inmunitario vuelva a su situación de reposo (homeostasis). La respuesta de los linfocitos T disminuye sobre todo porque casi todos los que son activados por un antígeno mueren por apoptosis. La razón es que, una vez eliminado el antígeno, los linfocitos se ven privados de los estímulos de supervivencia emitidos por el antígeno y, también, por las moléculas coestimuladoras y las citocinas producidas durante la reacción inflamatoria. Se calcula que, en el ejemplo de la infección vírica ya mencionada, más de 95% de los linfocitos T CD8+ específicos del virus y generados por expansión clonal muere por apoptosis conforme se resuelve la infección.

4. Inmunidad tumoral Guillermo Velásquez Sámano

Activación de los linfocitos B y síntesis de anticuerpos La inmunidad humoral está mediada por los anticuerpos secretados, que producen las células de la estirpe linfocítica B. Los anticuerpos se unen a los antígenos de los microorganismos extracelulares y sirven para neutralizarlos y eliminarlos. Para la eliminación de diferentes tipos de microorganismos se necesitan varios mecanismos efectores que están mediados por anticuerpos de distintas clases o isotipos.

Características generales de la respuesta inmunitaria humoral Con los primeros estudios sobre inmunidad adaptativa, se trataba de analizar los anticuerpos séricos sintetizados como respuesta a microorganismos, toxinas y antígenos modelos. Gran parte de los conocimientos actuales sobre la respuesta inmunitaria adaptativa y las interacciones celulares que tienen lugar durante dicha respuesta provienen de estos estudios de síntesis de anticuerpos. El tipo y la cantidad de anticuerpos sintetizados varían en función del tipo de antígeno, la participación o no de los linfocitos T, los antecedentes de exposición previa al antígeno y la localización anatómica. El proceso de activación de los linfocitos B y la generación de células productoras de anticuerpos constan de fases secuenciales. Los linfocitos B maduros sensibles a antígenos se desarrollan a partir de los precursores de la médula ósea, antes de la estimulación antigénica y pueblan los tejidos linfáticos periféricos, que son las zonas de interacción con los antígenos extraños. La respuesta inmunitaria humoral se inicia tras el reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos B específicos de cada antígeno. El antígeno se une a los receptores IgM e IgD de membrana de los linfocitos B vírgenes y los activa. Esta activación requiere una serie de pasos que provocan su proliferación, o expansión del clon de células específicas de ese antígeno,

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y su diferenciación, lo que genera linfocitos efectores que secretan anticuerpos activamente y linfocitos B de memoria. Algunos linfocitos B activados empiezan a producir anticuerpos distintos de IgM o IgD; a este proceso se le denomina cambio de isotipo (o clase) de la cadena pesada. Los linfocitos B activados también pueden sintetizar anticuerpos que se unen a los antígenos con una afinidad cada vez mayor, gracias a un proceso denominado maduración de la afinidad. Una respuesta de anticuerpos (humoral) frente a antígenos proteicos requiere linfocitos T cooperadores CD4+ que reconocen al antígeno y desempeñan una función esencial en la activación de los linfocitos B. Por esto, las proteínas se clasifican en antígenos dependientes del timo o T-dependientes. El término linfocitos T “cooperadores” deriva del hecho de que estas células estimulan, o ayudan, a los linfocitos B a sintetizar los anticuerpos. Las respuestas humorales a los antígenos no proteicos, como polisacáridos o lípidos, no requieren la intervención de linfocitos T cooperadores específicos del antígeno. Por ello, los antígenos polisacáridos y lipídicos son antígenos independientes del timo o T-independientes (TI). Los linfocitos B activados se diferencian en células secretoras de anticuerpos (algunas continúan produciendo anticuerpos durante periodos prolongados) y en linfocitos de memoria de vida larga. La respuesta inmunitaria humoral se inicia en los órganos linfáticos periféricos, como el bazo, en el caso de antígenos transportados por la sangre, los ganglios linfáticos de drenaje de los antígenos que penetran a través de la piel y otros epitelios y los tejidos linfáticos relacionados con mucosas de algunos antígenos inhalados e ingeridos. Los anticuerpos entran en la circulación o en las luces de los órganos mucosos, donde realizan su función protectora, si se encuentran con antígenos, aunque las células productoras de antígenos se localicen principalmente en los órganos linfáticos secundarios y la médula ósea. Algunas células productoras de anticuerpos migran desde los tejidos linfáticos periféricos hacia la médula ósea, donde se establecen y

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4. Inmunidad tumoral

sintetizan pequeñas cantidades de anticuerpos que sirven como protección inmediata, en caso de exposición a microorganismos. Una parte de la progenie de los linfocitos B activados puede diferenciarse en células de memoria, que responden rápidamente a un encuentro posterior con el mismo antígeno. El cambio de isotipo de las cadenas pesadas y la maduración de la afinidad se observan en la respuesta inmunitaria humoral dependiente de los linfocitos T cooperadores frente a antígenos proteicos. Como se expondrá más adelante, las señales emitidas por los linfocitos T cooperadores, como el ligando de CD40 y varias citocinas, son las que inducen el cambio de isotipo, y la maduración de la afinidad también depende de los linfocitos T, aunque los estímulos responsables no están bien definidos. Además, la respuesta inmunitaria humoral también varía de acuerdo con la ubicación anatómica. Por ejemplo, los tejidos linfáticos relacionados con mucosas tienen la característica de sintetizar cantidades elevadas de IgA frente a los mismos antígenos que estimulan la síntesis de anticuerpos de otros isotipos en tejidos linfáticos no mucosos. La respuesta humoral primaria y secundaria frente a los antígenos proteicos difiere en cantidad y calidad. La respuesta primaria se produce tras la activación de linfocitos B vírgenes, mientras que la secundaria es consecuencia de la estimulación de clones previamente expandidos de linfocitos B de memoria. Por tanto, la respuesta secundaria se desarrolla más rápidamente que la primaria, y también se producen cantidades superiores de anticuerpos. El cambio de isotipo de la cadena pesada y la maduración de la afinidad también se incrementan tras exposiciones repetidas a antígenos proteicos. En las secciones siguientes se analizará la manera en que se inicia el proceso de activación de los linfocitos B tras el contacto antigénico. Luego se estudiará la función de los linfocitos T cooperadores en las respuestas de los linfocitos B a antígenos proteicos y los cambios que se producen en la fisiología de los linfocitos B como respuesta a las señales que se emiten durante esta fase de activación.

Reconocimiento antigénico y activación de los linfocitos B inducida por antígenos La activación de los linfocitos B específicos de un antígeno se inicia con la unión del antígeno a moléculas de inmunoglobulina (Ig) de membrana, que son los receptores antigénicos de los linfocitos B maduros. Los linfocitos B vírgenes se localizan y circulan por los folículos de los órganos linfáticos periféricos (el bazo, los ganglios linfáticos y los tejidos linfáticos relacionados con mucosas). Estos linfocitos B vírgenes maduros sobreviven durante un corto periodo, hasta que entran en contacto con su antígeno. Los antígenos que entran en estos órganos por vía sanguínea o linfática son detectados por linfocitos B específicos y se unen a sus receptores antigénicos. El receptor antigénico de los linfocitos B tiene dos funciones principales en la activación de estas células. En primer lugar, el agrupamiento de receptores inducido por el antígeno transmite una serie de señales bioquímicas a los linfocitos B que inician el proceso de activación. En

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segundo lugar, el receptor se une al antígeno y lo interioriza en vesículas endosómicas; si el antígeno es una proteína, se procesa en péptidos que se presentan en la superficie del linfocito B para que puedan ser reconocidos por los linfocitos T cooperadores.

Traducción de señales por parte del complejo del receptor antigénico del linfocito B El receptor antigénico de los linfocitos B emite señales de activación a los propios linfocitos B cuando se superponen o entrecruzan dos o más moléculas de receptor por antígenos multivalentes. Las IgM e IgD de membrana, los receptores antigénicos de los linfocitos B vírgenes, tienen colas citoplásmicas cortas formadas por tres aminoácidos (lisina, valina y leucina). Estas colas son demasiado pequeñas para traslucir las señales generadas por el agrupamiento de Ig. En realidad, las señales mediadas por Ig se trasducen gracias a otras dos moléculas, denominadas Ig␣ e Ig␤, que están unidas entre sí mediante enlaces disulfuro, y que se expresan relacionadas con las Ig de membrana mediante enlaces no covalentes. Las moléculas de Ig␣ e Ig␤ también son necesarias para la expresión de las moléculas de Ig en la superficie y, junto con ellas, forman el complejo del receptor de los linfocitos B (RB). Por tanto, Ig␣ e Ig␤ tienen las mismas funciones en los linfocitos B que CD3 y las proteínas ␨ en los linfocitos T. Los dominios citoplásmicos de Ig␣ e Ig␤ contienen motivos basados en tirosinas (motivos de activación del inmunorreceptor basados en tirosina, o ITAM), al igual que CD3 o las proteínas ␨, que también son necesarios para la trasducción de señales. El entrecruzamiento de las Ig de membrana acerca a varias ITAM, con lo que se desencadenan los acontecimientos de señalización posteriores. Los acontecimientos de señalización iniciales desencadenados por el complejo del RCB son similares a los descritos para el RCT. El entrecruzamiento de las Ig de membrana mediado por el antígeno provoca la fosforilación de las tirosinas en los ITAM de Ig␣ e Ig␤. Los receptores de Ig entrecruzados penetran en regiones especializadas de la membrana (balsas lipídicas); allí, al igual que en los linfocitos T, es donde se concentra gran parte de las proteínas adaptadoras y moléculas de señalización. La fosforilación de Ig␣ e Ig␤ está mediada por la familia Src de tirosina cinasas, como Lyn, Blk y Fyn, que se relacionan de manera laxa con el complejo del RCB. Más adelante, la tirosina cinasa Syk se une, gracias a su dominio de homología, a Src 2 (SH2), a la tirosina fosforilada de Ig␣ e Ig␤. Syk es el equivalente en los linfocitos B de ZAp-70 en los linfocitos T, y se activa cuando se relaciona con las tirosinas fosforiladas de los ITAM, aunque algunos de sus aminoácidos tirosina también pueden ser fosforilados por las cinasas de la familia Src relacionadas con el RCB, con lo que la activación es aún mayor. Syk y otras tirosina cinasas activan muchas vías de señalización reguladas por proteínas adaptadoras. En los linfocitos B, la proteína adaptadora SLP-65 (fosfoproteína leucocítica de unión a SH2 de 65 kD), también denominada BLNK (proteína de unión a los linfocitos B), desempeña una función fundamental

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Módulo I

Inmunología

en el ensamblado de una serie de proteínas adaptadoras, proteínas de intercambio de nucleótidos de guanina y otras enzimas, como fosfolipasa C y las tirosina cinasas Btk e Itk. La vía de la Ras-MAP cinasa (proteína activada por mitógenos) se activa en los linfocitos B estimulados por antígenos. El factor de intercambio de GTP/GDP Sos se incorpora al complejo SLP-65, tal vez gracias a la unión de la proteína Grb-2. La activación posterior de Ras se produce de la misma forma que en los linfocitos T. La fosfolipasa C específica de fosfatidilinositol (PLC) se activa como respuesta a las señales emitidas por el RCB y también activa las vías de señalización distales. (En los linfocitos B, la isoforma dominante de PLC es ␥2, mientras que los linfocitos T expresan la isoforma ␥1 de la enzima. No se conoce ninguna diferencia funcional entre ambas isoenzimas.) La PLC se activa cuando se une a SLP-65 y es fosforilada por Syk y Btk. La PLC activada metaboliza el bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) de membrana para generar los segundos mensajeros inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 moviliza el calcio de los depósitos intracelulares, lo que provoca un rápido aumento del calcio citoplásmico, que puede ser aún mayor gracias a la entrada de calcio extracelular. En presencia de calcio, el DAG activa algunas isoformas de la proteína cinasa C, que fosforila los aminoácidos serina/treonina de otras proteínas. Por último, estas cascadas de señales activan factores de transcripción que inducen la expresión de genes cuyos productos son necesarios para la activación funcional de los linfocitos B. Algunos de los factores de transcripción activados por las señales emitidas por el receptor antigénico de los linfocitos B son Fos, y el factor nuclear kB (NF-kB). Son varios los tipos de factores de transcripción que intervienen en la estimulación de la proliferación de los linfocitos B y su diferenciación en células secretoras de anticuerpos. Al igual que en el caso de los linfocitos T, el conocimiento de las vías de señalización inducidas por antígenos en los linfocitos B y su nexo de unión con las respuestas funcionales posteriores está incompleto. Se han descrito algunas de estas vías para ilustrar las características generales, pero existen otras que pueden tener una función importante en la activación de los linfocitos B. Las vías de señalización empleadas por IgM e IgD de membrana en los linfocitos B vírgenes son las mismas que las utilizadas por IgG, IgA e IgE en los linfocitos B que ya han cambiado de isotipo, porque todos los isotipos de membrana parecen relacionarse con molécula de Ig␣ e Ig␤. Además, existen otras moléculas de superficie, como los receptores del complemento y los Fc, que potencian o inhiben las señales transmitidas por los receptores antigénicos, como se expondrá más adelante.

Segundas señales para los linfocitos B provenientes de los receptores del complemento La activación de los linfocitos B requiere, además del antígeno, señales provenientes de las proteínas del complemento. El siste-

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ma del complemento consta de una serie de proteínas plasmáticas que se activan al unirse a complejos antígeno-anticuerpo (vía clásica) o al unirse directamente a algunos polisacáridos y superficies microbianas en ausencia de anticuerpos (vía alterna o de la lectina). De esta forma, los microorganismos pueden activar de manera directa el sistema del complemento, durante las respuestas inmunitarias innatas, o tras su unión a los anticuerpos. Los antígenos proteicos pueden ser reconocidos por anticuerpos preexistentes o por otros producidos en fases iniciales de la respuesta, de forma que estos complejos antígeno-anticuerpo activan al complemento por la vía clásica. La activación del complemento provoca la escisión proteolítica de las proteínas del complemento. Un componente fundamental del sistema es una proteína denominada C3, porque su escisión origina una molécula llamada C3b que se une por enlace covalente al microorganismo o al complejo antígeno-anticuerpo. C3b puede degradarse aún más en un fragmento denominado C3d, que permanece fijo a la superficie microbiana. Los linfocitos B expresan un receptor para C3d conocido como receptor de complemento de tipo 2 (CR2, o CD21). El complejo C3d-antígeno o C3d-antígeno-anticuerpo se une a los linfocitos B, cuyas Ig de membrana y CR2 reconocen al antígeno, y a C3d, respectivamente. CR2 se expresa en los linfocitos B maduros como un complejo con otras dos proteínas de membrana, CD19 y CD81 (también denominada TAPA-1). A CR2-CD19-CD81 también se le conoce como complejo del correceptor de los linfocitos B, porque CR2 se une al antígeno gracias a las moléculas de C3d adheridas al mismo tiempo que la Ig de membrana se une directamente al antígeno. La unión de C3d al receptor de complementos de los linfocitos B acerca CD19 a las cinasas relacionadas con el RCB; con ello, la cola citoplásmica de CD19 se fosforila rápidamente. El CD19 fosforilado activa vías de señalización, en especial una dependiente de la PI-3 cinasa, que potencia las vías iniciadas por la unión del antígeno a la Ig de membrana. Además, las cinasas de la familia Src relacionadas con CD21 también pueden fosforilar ITAM y aumentar las señales originadas en el RCB. Como resultado final, la respuesta de los linfocitos B se ve enormemente potenciada. La importancia del sistema de complemento en las respuestas inmunitarias humorales se ha confirmado en varios experimentos. Si C3d se une por enlace covalente a un antígeno proteico, el antígeno modificado es 1 000 veces más inmunógeno que el original. Los ratones modificados genéticamente que carecen de C3, CR2 o CD19 tienen trastornos de la síntesis de anticuerpos. La necesidad de C3d como segunda señal para la activación de los linfocitos B asegura que la respuesta de linfocitos B sea más probable en caso de encontrarse con microorganismos y antígenos que activan el complemento. Además, constituyen un mecanismo de amplificación de la respuesta inmunitaria humoral, porque los anticuerpos activan el complemento y provocan una estimulación más potente de los linfocitos B. Esta función del complemento es análoga a la idea, ya introducida en la exposición sobre la activación de los linfocitos T, de que el antígeno

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5. Complemento

es la primera señal activadora y que los coestimuladores, que se expresan como respuesta a los microorganismos, aportan las segundas señales. Como se expondrá más adelante, el sistema del complemento amplifica la síntesis de anticuerpos, no sólo mediante la activación mediada por Cr2, sino también al favorecer la presentación de antígenos en los centros germinales.

Respuestas funcionales de los linfocitos B al reconocimiento antigénico Los acontecimientos celulares iniciales inducidos por el entrecruzamiento de RCB mediado por el antígeno inician la proliferación y diferenciación de los linfocitos B, preparándolos para la interacción con los linfocitos T cooperadores. El reconocimiento antigénico estimula el paso de células en reposo al estadio G1 del ciclo celular, lo que se acompaña de un aumento del tamaño celular, la cantidad de ARN citoplásmico y de organelas biosintéticas, como los ribosomas. Además, la supervivencia de los linfocitos B se ve favorecida por la expresión de varios genes antiapoptósicos. Los linfocitos B activados también muestran una proliferación y secreción de anticuerpos reducida. Como se analizará más adelante, a pesar de que la proliferación y la secreción de Ig pueden darse sin ayuda de los linfocitos T, estos acontecimientos se ven muy amplificados por las señales emitidas por los linfocitos T cooperadores. Los linfocitos B activados muestran una elevada expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) de clase II y de coestimuladores, al principio B7-2 (CD86) y después B7-1 (CD80), gracias a lo cual son activadores más eficientes de los linfocitos T cooperadores que los linfocitos B vírgenes. También está aumentada la expresión de los receptores de varias citocinas deri-

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vadas de los linfocitos T, lo que permite a los linfocitos B específicos de antígeno responder a la cooperación ofrecida por los linfocitos T. Al mismo tiempo, los linfocitos B cambian su expresión de receptores de quimiocinas, lo que les permite migrar hacia linfocitos T cooperadores e interactuar con ellos (lo que se expone con más detalle en páginas posteriores). La importancia de las señales originadas en el complejo del RCB para las respuestas celulares posteriores puede variar de acuerdo con la naturaleza del antígeno. Casi todos los antígenos T1, como polisacáridos y glucolípidos, son polímeros con múltiples epítopos idénticos en una disposición polivalente en cada molécula. Por ello, estos antígenos permiten un entrecruzamiento eficaz de los receptores antigénicos de los linfocitos B e inician la respuesta a pesar de no ser reconocidos por los linfocitos T cooperadores. Por otra parte, muchos antígenos proteicos globulares de aparición natural sólo expresan una única copia de cada epítopo por molécula en su conformación original. Por tanto, estos antígenos proteicos no pueden unirse al mismo tiempo a dos moléculas de Ig y producir su entrecruzamiento, con lo que es improbable que transmitan señales de activación a los linfocitos B. Sin embargo, estas proteínas pueden favorecer el entrecruzamiento de los receptores antigénicos si forman agregados, lo que ocurre si están unidos a los antígenos proteicos y reclutan a los linfocitos T cooperadores, cuyos productos son potentes estimuladores de la proliferación y diferenciación de los linfocitos B. Así, es probable que los antígenos proteicos necesiten inducir señales mínimas (o incluso nulas) por el complejo del RCB para desencadenar una respuesta inmunitaria humoral. En este tipo de respuestas, una función importante de la Ig de membrana puede ser el reconocimiento y la interiorización del antígeno para su posterior presentación a los linfocitos T cooperadores.

5. Complemento Guillermo Velásquez Sámano

El complemento, sus ligandos y sus receptores

Introducción El sistema del complemento es el mecanismo efector humoral más importante de la respuesta inmune y, junto con los fagocitos, es el principal responsable de la inmunidad innata. El sistema está formado por varias proteínas plasmáticas (es decir, que circulan por la sangre y embeben los tejidos). La activación de estas proteínas en una reacción en cascada da lugar a una serie de respuestas biológicas, orientadas en esencia a la eliminación directa (lisis) o indirecta (fagocitosis) de los microorganismos invasores, la inflamación (que atrae a otras células y

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moléculas para que ayuden) y la eliminación de los inmunocomplejos de la sangre. El complemento se activa como respuesta a los microorganismos mediante tres mecanismos o vías de activación diferentes: clásica, alterna y de las lectinas; las tres convergen en una fase terminal o lítica, que conduce a la lisis del microorganismo extraño que originó la activación del sistema. El complemento discrimina entre lo propio y lo extraño gracias a la presencia en las células de una serie de proteínas de membrana denominadas proteínas reguladoras del complemento, que bloquean su activación sobre las células o tejidos. Por tanto, el complemento sólo se activará en presencia de microorganismos que carecen de estas moléculas reguladoras. En este capítulo se verá qué son y cómo trabajan las proteínas del complemento.

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Módulo I

Inmunología

Nomenclatura El complemento recibe ese nombre porque complementa la acción de los anticuerpos. Las proteínas de las vías clásica y lítica (complejo de ataque a la membrana) se denominan con la letra C seguida por un número: C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9. Los componentes de la vía alterna se representan con una letra, precedida o no de la palabra factor (factor B, D). En la activación del sistema se forman enzimas y complejos enzimáticos, representados con una barra sobre el componente o complejo activo (C4b2b). Muchas de estas formas enzimáticas que se originan son proteasas que hidrolizan al siguiente componente de la cascada. Los fragmentos originados se denominan con un sufijo a para identificar a los fragmentos pequeños, y b para los grandes (C3a y C3b son fragmentos de C3, y C4b y C2a proceden de la hidrólisis de C4 y C2). Algunos de estos fragmentos sufren hidrólisis posteriores que los inactivan, y se les representa en conjunto con una i (iC3b procede de C3b). Por último, hay un grupo de receptores de C3 y sus fragmentos, designados como CR1, CR2, CR3 y CR4. A estos receptores también se les han asignado nombres de marcadores leucocitarios (CD), como CD35 para el receptor de C3b o CR1, CD11b/CD18 para CR3 (receptor de iC3b), etcétera.

El complemento es un conjunto de proteínas que actúan en cascada para eliminar patógenos o sus toxinas e inducir inflamación Al igual que las proteínas del sistema de coagulación de la sangre, las proteínas del complemento se activan en cascada para formar el complejo de ataque a la membrana, provocando la lisis de los microorganismos invasores o la eliminación de los inmunocomplejos. Este método permite amplificar demasiado una respuesta débil, porque pequeñas cantidades de los componentes iniciales pueden activar muchos factores finales: una sola molécula de C3b activa a varios millones en pocos minutos. El sistema de activación en cascada se debe en gran medida a la actividad proteasa de parte de sus componentes. Estas enzimas actúan hidrolizando a otras proteínas del sistema. Tanto en la vía clásica como en la vía alternativa, la activación de un componente hace que éste active al siguiente, y el proceso conduce a la formación de los complejos de moléculas del componente terminal C9, que actúan como poros, poniendo en contacto directo al citoplasma de la célula atacada con el medio extracelular. Como consecuencia de la activación del sistema, también se originan moléculas con funciones biológicas importantes, como los fragmentos C3b y C4b, que favorecen la opsonización o ingestión, por parte de los fagocitos, de microorganismos y partículas extrañas y los fragmentos C3a, C4a y C5a que actúan como anafilotoxinas (mediadoras de la anafilaxis), induciendo la respuesta inflamatoria. Esto ayuda a reclutar, por ejemplo, fagocitos a la zona de conflicto.

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La vía clásica sólo se activa como respuesta a complejos antígeno-anticuerpo La vía clásica es muy selectiva, y está relacionada con la inmunidad específica a través de los anticuerpos. La vía clásica sólo se activa una vez que los anticuerpos se han unido a un antígeno y colabora con ellos ayudándoles en su eliminación. Cuando un anticuerpo del isotipo IgM, IgA, IgG1, IgG2 o IgG3 (no IgG4, IgE o IgD) se une al antígeno (por ejemplo, un microorganismo) sufre un cambio en su región Fc, que permite la unión del primer componente de la vía clásica C1q con C1r y C1s para formar el complejo C1 (C1q-C1rC1s). C1r es una proteasa que hidroliza a C1s; ésta, a su vez, es capaz de hidrolizar el siguiente componente de la vía clásica, C4, y generar C4a y C4b. Un enlace tioéster de C4 queda expuesto en C4b, lo que le permite el enlace covalente con la superficie del microorganismo. El siguiente componente, C2, se une a C4b y se vuelve un sustrato de C1s, generando dos fragmentos, C2a y C2b. El fragmento grande, C2b, permanece unido a C4b, generando la convertasa de C3 de la vía clásica (C4b2b). Se denomina así a este complejo porque es una proteasa capaz de hidrolizar al componente principal del sistema, C3, dando lugar a los fragmentos C3a y C3b; luego se relaciona con C4b2b para formar el complejo C4b2b3b, que es la convertasa de C5, porque puede hidrolizar este componente dando lugar al fragmento C5b. Este fragmento se convierte en un punto de formación del complejo de ataque a la membrana. Por su parte, los fragmentos C3a y C5a liberados constituyen un potente promotor de las funciones de los fagocitos y las inflamaciones.

Las vías alterna y de las lectinas se activan espontáneamente como respuesta a muchos patógenos La vía alterna del complemento se activa de forma espontánea como respuesta a la superficie de muchos microorganismos que atraviesan las barreras superficiales del organismo. En realidad, la vía alterna constituye un estado de activación permanente del componente C3 que genera C3b. En ausencia de microorganismos o antígenos extraños, esta pequeña cantidad de C3b será rápidamente inactivada por otra proteína del complemento denominado factor I para generar iC3b (C3b inactivo). Sin embargo, ante la presencia de superficies activadoras, como las paredes bacterianas, este C3b generado se enlaza de manera covalente a ellas mediante un mecanismo similar a C4b, lo que le protege de la acción inactivadota del factor I y permite el inicio de la activación del complemento por la vía alterna. Al C3 con enlace covalente a la superficie del microorganismo se unirá el siguiente factor de la cascada, denominado B, para formar el complejo C3bB, que es hidrolizado por el factor D para dar paso al complejo C3bBb, que es una proteasa. Este complejo es inestable y se descompone rápidamente, a menos que se estabilice mediante la unión del factor P (properdina), fenómeno que también se ve favorecido por la presencia de microorganismos.

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5. Complemento

A este complejo se le denomina convertasa de la vía alterna, porque hidroliza a C3, formándose así más moléculas de C3b, que se unirán otra vez a la superficie del microorganismo, y darán lugar a la formación de más complejos C3bBb. Por tanto, constituye un sistema de amplificación del complemento, porque utiliza su producto (C3b) como sustrato, generando miles de moléculas finales a partir de muy pocas moléculas iniciales. Este sistema no sólo amplifica la respuesta iniciada por la vía alterna; también sirve como sistema de amplificación a partir del C3b que se genera por la vía clásica. Los complejos resultantes de la activación de la vía alterna, C3bBb3b, actúan como convertasa de C5, generando el fragmento C5b, que sirve también de punto de formación del complejo de ataque de membrana. Hace poco se ha descrito una tercera vía de activación del complemento, mediante un mecanismo independiente de anticuerpos, iniciado por una lectina (es decir, una proteína específica que se une a carbohidratos) denominada MBL (mannose binding lectin, lectina que se une a la manosa). Las manosas forman los residuos terminales de numerosas glucoproteínas y glucolípidos microbianos, mientras que en los mamíferos están formados, en esencia, por ácido siálico y N-acetilgalactosamina. MBL se pega a los patógenos, activa a una serín proteasa e induce la actividad lítica del complejo de ataque a la membrana y la promoción de la fagocitosis por la vía clásica. Existe otra proteína, la C-reactiva, que se une a la fosfatidilcolina (lípido abundante en la superficie de muchos microorganismos) e inicia la activación del complemento por la vía clásica. El paso de C3 a C3b es crucial en la cascada de activación del complemento. El fragmento C3b es el punto de confluencia de las dos vías de activación. Una vez formado C3b, crea un enlace covalente con las superficies activadoras y, mediante la simple acción de la vía alterna, conduce a la activación del proceso terminal a través del fragmento C5b generado por la convertasa C3bBb. De todas las proteínas del complemento, el componente C3 es el que presenta la mayor concentración en la sangre. La activación espontánea de C3 es prevenida, como ya se verá, por una serie de proteínas reguladoras. Las deficiencias de estas proteínas, determinan la activación espontánea del sistema, con el consiguiente gasto de complemento y susceptibilidad a las infecciones bacterianas. El C3 está formado por dos cadenas ␣ y ␤ unidas por puentes disulfuro. La cadena ␣ contiene todos los destinos y los lugares de unión con membrana y receptores. Cuando la convertasa activa a C3, se producen dos fragmentos procedentes de la cadena ␣ (C3, C3b). Como consecuencia, un enlace tioéster del fragmento C3b queda expuesto al medio. Casi todas las moléculas de C3b (que en este estado activo se denominan metaestables), reaccionan con el H2O y no participan en la activación de la cascada. Un porcentaje de moléculas C3b forman uniones covalentes con los patógenos, iniciando la vía alterna, o con las convertasas de C3 (C4b2a, C3bBbP), dando lugar a las de C5 y, por tanto, a la fase lítica.

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La fase lítica agrupa a las proteínas del complemento capaces de formar poros sobre los patógenos Las C5 convertasas generadas por la vía clásica, de las lectinas o alterna, inician la activación de los factores terminales de complemento, formando el complejo de ataque a la membrana (MAC). La C5 se fragmenta y da lugar a C5b, cerca de la superficie celular. El C5b es rápidamente inactivado, a menos que lo estabilice el siguiente componente de la membrana, C6. El complejo C5b6 se une al componente C7. Este complejo (C5b67) es demasiado lipofílico y se inserta en las membranas plasmáticas, aceptando la unión de C8. La cadena de C8 se inserta en la membrana, formando el complejo C5b678. La actividad lítica se adquiere por la unión de C9, una proteína monomérica que polimeriza en el lugar de unión de C5-8 para formar, al final, un canal cilíndrico trasmembranal, C5b678(9)n, (MAC). Los poros formados en la superficie celular producen la lisis, por ósmosis. La formación del MAC es fundamental para la eliminación de ciertos patógenos. El síntoma más característico de las deficiencias hereditarias de los componentes terminales es la infección recurrente por Neisserias (meningitidis, gonorrhoeae, etcétera).

Existe división de funciones entre las proteínas del complemento No todas las proteínas del complemento hacen el mismo trabajo. Existe una especialización funcional que permite asignar a cada componente un papel biológico concreto. Una única proteína puede reconocer los complejos antígeno-anticuerpo y transmitir esa información al resto de la cascada: se trata de C1q-MBL, una proteína equivalente a C1q que reconoce azúcares de los patógenos. Otras proteínas, o algunos de sus fragmentos, son proteasas. En ellas reside la capacidad amplificada de la activación del complemento, son: C1r, C1s, MASP, C2a, Bb y D. Otras proteínas producen la lisis de los microorganismos mediante la formación de poros en las bicapas lipídicas de los patógenos, son los componentes del MAC (C5b, c6, C7, C8 y C9). Además de la lisis directa de los microorganismos, las proteínas del complemento son importantes en el favorecimiento de la fagocitosis (fenómeno al que se le conoce como opsonización). A la superficie de los microorganismos se unen con enlace covalente algunos componentes del complemento, como C3b o C4b. Los fagocitos reconocen estos patógenos recubiertos por proteínas del complemento mediante unas proteínas denominadas receptores del complemento, como CR1. Por tanto, c3b y C4b (y también C1q) son opsoninas. Otros grupos de fragmentos de proteínas del complemento tienen la virtud de producir inflamación (edema, calor, rubor o eritema y dolor), lo que ayuda a eliminar patógenos al reclutarse y activarse más células y moléculas inmunes en la zona de conflicto. Por ello, a estos componentes se les denomina anafilotoxi-

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Módulo I

Inmunología

Activación del sistema del complemento Ag-Ca(IgM, IgG1, IgG2, IgG3) 1 C1

C1

C2

C4

C4a C4b

C2b

C2a

5 2 3

C4b, 2a C4b, 2a, 3b

C5a

7 C3

C3b + C3a C3b, Bb, P, C3b

C5b C3b, Bb, P 6 C6 B C5b, 6

5

C3 (H2O)

C7

C3 (H2O), Bb C3b, B C5b, 6,7 Ba

B

Ba C8

P

C5b, 6, 7, 8

4

C3 (H2O), B

C9

D

C5b, 6, 7, 8, (9) n

Figura I-5-1 La vía clásica de activación se dispara por la reacción antígeno-anticuerpo e incluye la formación de C1 esterasa (1) que rompe a c4 y c2. Los fragmentos C4b y C2a actúan como C3 convertasa clásica (2) que al relacionarse con C3b se trasforma en la C5 convertasa clásica (3). La vía alterna tiene dos posibilidades para iniciarse. La primera es en fase fluida y comienza cuando C3 se hidroliza espontáneamente, se une al factor B y, por acción de la enzima D4, se integra como la C3 convertasa alterna lenta (5), de escasa eficiencia. La otra posibilidad es cuando el factor B se relaciona con C3b fijo en ciertas superficies que lo protegen. Por acción de la enzima D y con la participación de la properdina (P) como estabilizador, se forma la C3 convertasa alterna rápida (6), de gran eficiencia. Con C3b adicional, esta enzima actúa como C5 convertasa alterna (8). En la fase común, C5 es rota por cualquiera de las C5 convertasas, y al fragmento C5b se le adicionan, en secuencia, C6, C7 y C8. Este complejo se ancla en la membrana y sirve como iniciador de la polimerización in situ de C9, que es el complejo de ataque de la membrana (MAC) que se constituye como un canal citolítico.

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6. Complejo mayor de histocompatibilidad

nas, y son C3a, C4a y C5a. Se unen a receptores específicos en mastocitos y basófilos, induciendo desgranulación y liberación de histamina. Como consecuencia, aumentan la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo local por contracción del músculo liso. El C5a tiene, además, actividad quimiotáctica directa, estimulando la extravasación de las células que intervienen en los procesos inflamatorios (monolitos, macrófagos, neutrófilos) al lugar donde se produce la activación del complemento.

Muchas células del sistema inmune tienen en su membrana receptores para ciertas proteínas del complemento Una vez recubiertos por el complemento, los patógenos o sus antígenos (toxinas) son mucho más manejables e informativos para el sistema inmune, que los elimina mejor que si sólo estuvieran recubiertos de inmunoglobulinas. La razón es que las células del sistema inmune (y a veces otras, como los eritrocitos) tienen receptores específicos para complemento en su membrana. Estos receptores permiten la eliminación de los patógenos capaces de resistir la lisis directa por el complemento y, en todo caso, la eliminación de los restos provenientes de la lisis de los microorganismos, estimulando la fagocitosis, la síntesis de inmunoglobulinas o la inflamación. Los receptores para los fragmentos derivados de C3b son los mejor caracterizados. Presentan diferente distribución tisular e intervienen en la fagocitosis y opsonización de las partículas y superficies cubiertas con C3b y sus derivados (iC3b, C3c, C3d, C3dg). Tienen gran importancia en patología; de ellos de-

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pende la aclaración y eliminación de los inmunocomplejos que se forman en el torrente circulatorio. Una célula crucial en este mecanismo es el eritrocito, que se carga de inmunocomplejos a través del receptor CR1 y los descargan en el hígado o el bazo, donde son fagocitados por los macrófagos residentes en estos órganos.

Las proteínas reguladoras del complemento protegen los tejidos propios Un sistema que puede ser tan dañino y sensible necesita una estricta regulación para evitar la autolesión o la activación espontánea. Una gran cantidad de proteínas hacen este trabajo. Algunas son solubles, pero otras se expresan en la membrana de los tejidos para protegerlos de una de las especialidades del complemento: la perforación de membranas. Es necesario distinguir entre los receptores de complemento y las proteínas reguladoras del complemento que tapizan las membranas de los tejidos. En ambos casos, sus ligandos son componentes de complemento, pero las funciones biológicas de unos y otras difieren: los primeros sirven a las células del sistema inmune para mejorar la eliminación de patógenos, las segundas inhiben la activación descontrolada del complemento sobre los tejidos sanos. Hay una excepción: CR1 hace ambas cosas. Las proteínas reguladoras se especializan en ciertas proteínas del complemento: algunas actúan sobre componentes de la vía clásica (como el C1 inhibidor), otras sobre los de la vía alterna (como el factor H) y otras sobre las de la fase lítica (como la proteína S o CD59).

6. Complejo mayor de histocompatibilidad Guillermo Velásquez Sámano

Complejo principal ␤2m de histocompatibilidad Las principales funciones de los linfocitos T son la defensa frente a microbios intracelulares y la activación de otras células, como macrófagos y linfocitos B. Todas estas funciones requieren la interacción con otras células que pueden ser células infectadas del huésped, células dendríticas, macrófagos o linfocitos B. Los linfocitos T interactúan con otras células porque sus receptores antigénicos sólo pueden reconocer antígenos que se presentan en otras células. Esta especificidad de los linfocitos T contrasta con la de los linfocitos B y sus productos secretados, los anticuerpos, que pueden reconocer antígenos solubles y relacionados con células. La tarea de presentar antígenos relacionados con células para que sean reconocidos por los linfocitos T corre a cargo de proteínas especializadas que son codificadas por genes presentes en un locus denominado complejo principal

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de histocompatibilidad (CPH). El CPH fue descubierto como un locus extendido con un alto contenido en genes demasiado polimorfos que determinan el pronóstico de los tejidos trasplantados entre individuos. Ahora sabemos que la función fisiológica de las moléculas del CPH es la presentación de los péptidos a los linfocitos T. En realidad, las moléculas del CPH son componentes integrales de los ligandos que reconocen la mayor parte de los linfocitos T, porque sus receptores antigénicos en realidad son específicos de complejos formados por péptidos de antígenos extraños y moléculas del CPH propias. Existen dos tipos principales de productos génicos del CPH: moléculas del CPH de clase I y de clase II; ambas contactan con diferentes conjuntos de antígenos proteicos, antígenos citosólicos (intracelulares) y antígenos extracelulares que han sido endocitados, respectivamente. Las moléculas de clase I presentan péptidos a los linfocitos T citotóxicos (LTC) CD8+ y las de clase II a los linfocitos T cooperadores CD4+. Por tanto, el conocimiento de la estructura

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Módulo I

Inmunología

y la biosíntesis de las moléculas del CPH y la relación de los antígenos peptídicos con las moléculas del CPH son fundamentales para comprender la manera en que los linfocitos T reconocen los antígenos extraños. Se iniciará la exposición del reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T con una descripción de la estructura de las moléculas del CPH, la bioquímica de la unión peptídica a las moléculas del CPH y la genética del CPH.

Descubrimiento del CPH y su función en las respuestas inmunitarias

Descubrimiento del CPH del ratón El CPH se descubrió como un locus genético cuyos productos eran responsables del rechazo agudo de injertos que se realizaban entre cepas consanguíneas de ratones. La clave para comprender este descubrimiento es el concepto de polimorfismo genético. Algunos genes están representados únicamente por una secuencia de ácido nucleico normal en todos los miembros de una especie (excepto en el caso de mutaciones relativamente raras); a estos genes se les considera no polimorfos, de modo que la secuencia génica normal, o tipo natural, suele estar presente en los dos cromosomas de un par, en cada uno de los miembros de la especie. En el caso de otros genes, existen formas alternas o variantes que suelen ser fijas en diferentes miembros de la población. A estos genes se les considera polimorfos, y a cada una de las variantes comunes de un gen polimorfo se le da el nombre de alelo. En el caso de los genes polimorfos, un individuo puede tener el mismo alelo en el locus genético de los dos cromosomas del par (homocigoto) o tener dos alelos diferentes, uno en cada cromosoma (heterocigoto). En la década de 1940, George Snell y colaboradores utilizaron técnicas genéticas para analizar el rechazo de tumores trasplantados entre cepas de ratones de laboratorio. Para ello fue necesario producir cepas consanguíneas de ratones mediante el apareamiento repetido de hermanos. Después de casi 20 generaciones, cada miembro de una cepa consanguínea tiene secuencia de ácidos nucleicos idénticas en todas las localizaciones de todos los cromosomas. En otras palabras, los ratones consanguíneos son homocigotos en cada uno de los locus genéticos y cada uno de los ratones de una cepa consanguínea es genéticamente idéntico (singénico) a todos los demás de la misma cepa. En el caso de los genes polimorfos, cada cepa consanguínea expresa un único alelo de la población original, porque es homocigota. Diferentes cepas pueden expresar diferentes alelos, y se considera que son alógenas entre ellas. Cuando se injerta un tejido u órgano de un animal en otro, como un colgajo de piel, existen dos posibilidades. En algunos casos, la piel injertada sobrevive y actúa como piel normal. En otros, el sistema inmunológico destruye el injerto (rechazo). En los estudios con injertos de piel, se ha observado que en los injertos entre animales de una cepa consanguínea no hay recha-

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zo, mientras que sí se presenta en los realizados entre animales de diferentes cepas (o entre animales no consanguíneos). Por tanto, el reconocimiento de un injerto como propio o extraño es un rasgo heredado. A los genes responsables de que un tejido injertado sea percibido como similar o diferente de los tejidos propios se les llamó genes de histocompatibilidad (porque determinan la compatibilidad tisular entre individuos); las diferencias entre el tejido considerado propio y el extraño fueron atribuidas a polimorfismos genéticos entre los diferentes alelos de los genes de histocompatibilidad. Para identificar a los genes relevantes, se aplicaron técnicas de genética (la crianza y el análisis de la descendencia). La estrategia crítica en este esfuerzo fue la crianza de cepas de ratones congénicos; en dos cepas congénicas, los ratones son idénticos en todo, excepto en características expresamente seleccionadas. Los análisis de los ratones congénicos elegidos por su capacidad para rechazar injertos aplicados entre ellos mostraron que una única región genética era la principal responsable del rechazo agudo del injerto; a esta región se le denominó locus principal de histocompatibilidad. El locus concreto identificado en los ratones por el grupo de Snell estaba relacionado con un gen situado en el cromosoma 17 que codifica un antígeno de grupo sanguíneo polimorfo denominado antígeno II; por tanto, esta región recibió el nombre de histocompatibilidad-2 o H-2. Al principio se pensó que este locus contenía un solo gen que controlaba la compatibilidad de los tejidos. Sin embargo, se observó una serie de recombinaciones ocasionales en el locus H-2 durante el cruce de diferentes cepas, lo que indicaba que contenía varios genes diferentes aunque muy relacionados; cada uno participaba en el rechazo del injerto. A la zona que controla el rechazo de injertos y que contiene varios genes relacionados se le denominó complejo principal de histocompatibilidad o CPH. Los genes que determinan el destino de los tejidos injertados y que están presentes en todas las especies de mamíferos son homólogos a los genes de H-2 identificados en ratones, y se les denomina genes del CPH. Otros genes que contribuyen en menor medida al rechazo de los tejidos son los genes secundarios de histocompatibilidad. Los genes del CPH controlan la respuesta inmunológica a los antígenos proteicos. Casi 20 años después de haberse descubierto el CPH, la única función documentada atribuida consistió en el rechazo de injertos. Esto resultó un rompecabezas para los inmunólogos, porque el trasplante no es un fenómeno normal y no existía ninguna razón obvia para que una serie de genes hubiera evolucionado, si su única función era controlar el rechazo de injertos de tejidos extraños. En las décadas de 1960 y 1970, se descubrió que los genes del CPH tienen una importancia fundamental en todas las respuestas inmunitarias a antígenos proteicos. Baruj Benacerraf, Hugo McDevitt y colaboradores comprobaron que cepas consanguíneas de cobayas y ratones diferían en su capacidad para elaborar anticuerpos frente a polipéptidos sintéticos simples, y que esta respuesta se heredaba con un patrón mendeliano dominante. A los genes relevantes se les denominó genes de respuesta inmunológica (Ir), y se observó que todos estaban localizados en el CPH. Ahora sabe-

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6. Complejo mayor de histocompatibilidad

mos que los Ir son genes del CPH que codifican moléculas del CPH con distinta capacidad para unirse y presentar polipéptidos derivados de diversos antígenos proteicos. Las cepas sensibles heredan los alelos del CPH cuyos productos se unen a dichos péptidos, formando complejos péptido-CPH que pueden ser reconocidos por los linfocitos T cooperadores. Éstos ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos. Las cepas no sensibles expresan moléculas del CPH que no pueden unirse a péptidos derivados de antígenos polipeptídicos y, por tanto, no pueden generar linfocitos T cooperadores ni anticuerpos específicos para el antígeno. La prueba definitiva de la importancia de las moléculas del CPH en el reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T llegó con el descubrimiento del fenómeno de la restricción del CPH de los linfocitos T.

Descubrimiento del CPH humano Las moléculas del CPH humano son los antígenos leucocíticos humanos (HLA, human leukocyte antigens) y son equivalentes a las moléculas H-2 del ratón. Es obvio que los tipos de experimentos utilizados para descubrir y definir los genes del CPH en el ratón, y que requieren consanguinidad, no pueden realizarse en seres humanos. Sin embargo, el desarrollo de las transfusiones de sangre y, sobre todo, del trasplante de órganos como métodos de tratamiento en medicina clínica, supuso un importante avance para detectar y definir los genes que controlan las reacciones de rechazo en los seres humanos. Jean Dausset, Jan van Rood y colaboradores demostraron por primera vez que los pacientes que rechazan riñones o que presentan reacciones a los leucocitos en las transfusiones contienen con frecuencia anticuerpos circulantes que reaccionaron con antígenos presentes en la superficie de los leucocitos de la sangre o el órgano donado. Los sueros que reaccionan frente a las células de otros individuos alógenos se denominan aloantisueros y contienen aloanticuerpos, cuyos destinos moleculares se designan aloantígenos. Se supuso que estos aloantígenos son producto de genes polimorfos que distinguen los tejidos extraños de los propios. Se recogieron conjuntos de aloantisueros procedentes de donantes inmunizados con aloantígenos, como mujeres multíparas (que se inmunizan mediante aloantígenos paternos expresados por el feto durante el embarazo), voluntarios inmunizados activamente y receptores de transfusiones o trasplantes. Estos sueros se compararon de acuerdo con su capacidad para unirse y lisar linfocitos procedentes de diferentes donantes. Los esfuerzos realizados en varios talleres internacionales, que supusieron el intercambio de reactivos entre laboratorios, permitieron la identificación de diversos locus genéticos polimorfos, agrupados en un único locus en el cromosoma 6, cuyos productos son reconocidos por los aloanticuepos. Como estos aloantígenos se expresan en los leucocitos humanos, se denominaron antígenos leucocíticos humanos (HLA). Luego se llevaron a cabo estudios familiares para construir el mapa del locus del HLA. Los primeros tres genes definidos por métodos puramente sexológicos recibieron los nombres de HLA-A, HLA-B y HLA-C.

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El empleo de anticuerpos para estudiar diferencias aloantigénicas entre donantes y receptores se complementó con la reacción leucocítica mixta (RLM), una prueba para valorar el reconocimiento de células alógenas por parte de los linfocitos T. La RLM también constituye un modelo in vitro para el rechazo de aloinjertos. Se descubrió que los linfocitos T de un individuo proliferan como respuesta a leucocitos de otro, y se empleó este análisis para localizar los genes que desencadenaban reacciones alógenas de linfocitos T. El primer gen que se identificó a partir de estos estudios de respuestas celulares se ubicó en una región adyacente al locus del HLA definido serológicamente y, por tanto, recibió el nombre de HLA-D. Más adelante se detectó la proteína codificada por el locus HLA-D mediante aloanticuerpos, la molécula relacionada con el HLA-D o HLA-DR. Se descubrió que otros dos genes adyacentes al HLA-D codificaban proteínas con estructuras similares a la HLA-DR, y se comprobó que contribuían también a las RLM; a estos genes se les designó HLADQ y HLA-DP, eligiéndose la P y la Q por su proximidad alfabética a la R. Sabemos que las diferencias en los alelos de HLA entre personas son determinantes para el rechazo de injertos. Por tanto, el locus HLA humano es equivalente, desde el punto de vista funcional, al locus H-2 del ratón, definido a partir de experimentos con trasplantes. Como se verá más adelante, las moléculas del CPH de todos los mamíferos presentan, en esencia, la misma estructura y función. La nomenclatura aceptada de los genes del CPH y las proteínas que codifican se basa en homologías estructurales y de secuencia, y se puede aplicar a todas las especies vertebradas. Los genes identificados como determinantes del rechazo de injertos en ratones (H-2K, H-2D y H-2L) son homólogos a los del CPH humanos definidos serológicamente (HLA-A, HLA-B y HLA-C); todos ellos se agrupan como genes del CPH de clase I. Los genes Ir del ratón (I-A e I-E) son homólogos de los genes humanos identificados por las respuestas linfocíticas en la RLM (HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ) y se agrupan como genes del CPH de clase II. Existen otros muchos genes en el CPH.

Propiedades de los genes del CPH Entre los experimentos genéticos clásicos realizados en seres humanos y ratones se dedujeron diversas características importantes de los genes del CPH y sus productos. Los dos tipos de genes del CPH polimorfos, denominados genes del CPH de clase I y clase II, codifican dos grupos de proteínas con estructuras distintas, pero homólogas. Las moléculas del CPH de clase I presentan péptidos y son reconocidas por los linfocitos T CD8+, mientras que las moléculas de clase II presentan péptidos a los linfocitos T CD4+.

Los genes del CPH son los más polimorfos del genoma Los estudios del CPH del ratón se realizaron con un número limitado de cepas congénicas y consanguíneas. Aunque, al pare-

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cer, los genes del CPH del ratón eran polimorfos, sólo se identificaron casi 20 alelos de cada gen del CPH en las cepas consanguíneas disponibles. Los estudios serológicos humanos se llevaron a cabo en poblaciones de seres humanos no consanguíneas. Una característica destacable que se constató a partir de los estudios con los genes del CPH humano es el grado inesperado y sin precedentes de polimorfismo. Para algunos locus del HLA se han identificado más de 250 alelos mediante análisis sexológicos. La secuenciación molecular ha demostrado que un alelo simple del HLA definido serológicamente puede constar de distintas variantes con ligeras diferencias. Por tanto, el polimorfismo es aun mayor que el previsto a partir de los estudios serológicos. Los genes del CPH se expresan de forma codominante en cada individuo. En otras palabras, cada persona expresa todos los alelos del CPH heredados de ambos padres. Para el sujeto, esto eleva al máximo el número de moléculas del CPH disponibles para unirse a péptidos y presentarse a los linfocitos T. Al conjunto de alelos del CPH presente en cada cromosoma se denomina haplotipo del CPH. En los seres humanos, cada alelo de HLA recibe una designación numérica. Por ejemplo, un haplotipo HLA de un sujeto podría ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc. Por supuesto, todos los individuos heterocigóticos tienen dos haplotipos HLA. En el ratón, a cada alelo H-2 se le asigna una letra. Los ratones consanguíneos, que son homocigotos, tienen un único haplotipo. Por tanto, el haplotipo de un ratón H-2d es H-2Kd I-Ad DdLd. En los seres humanos, determinados alelos HLA presentes en diferentes locus se heredan conjuntamente con más frecuencia de los que cabría esperar de una asignación al azar (a este fenómeno se le denomina desequilibrio de ligamiento). Los descubrimientos de los fenómenos de la respuesta inmunológica ligada al CPH y la restricción del CPH llevaron a la conclusión de que los genes del CPH no sólo controlan el rechazo de injertos, sino también las respuestas inmunológicas a todos los antígenos proteicos. Estos avances situaron al estudio del CPH en la primera línea de la investigación inmunológica.

Estructura de las moléculas del CPH La descripción de la bioquímica de las moléculas del CPH ha sido uno de los logros más importantes de la inmunología moderna. El avance clave en este campo fue la solución de las estructuras cristalinas de las porciones extracelulares de las moléculas de clases I y II humanas llevada a cabo por Don Wiley, Jack Strominger y colaboradores. Más adelante se cristalizaron y analizaron de manera detallada numerosas moléculas del CPH con péptidos unidos. Con base en estos conocimientos, ahora se comprende cómo funcionan las moléculas del CPH para presentar los péptidos. En esta sección del capítulo, se presentará un resumen de las características bioquímicas comunes a las moléculas de clases I y II, y que son las más importantes para su función. Luego se describirán las estructuras de las proteínas de clases I y II, destacando sus similitudes y diferencias más importantes.

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Propiedades de las moléculas del CPH Todas las moléculas del CPH comparten características estructurales que son fundamentales para la presentación de los péptidos y el reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T. Cada molécula del CPH consta de una hendidura, o surco, extracelular de unión a péptidos, seguida de un par de dominios similares a las inmunoglobulinas (Ig); además, está anclada a la célula por dominios trasmembranosos y citoplásmicos. Como se expondrá más adelante, las moléculas de clase I están compuestas por una cadena polipeptídica codificada en el CPH y una segunda cadena no codificada por éste, mientras que las de clase II constan de dos cadenas polipeptídicas codificadas. A pesar de esta diferencia, las estructuras tridimensionales globales de las moléculas de clases I y II son semejantes. Los residuos de aminoácidos polimorfos de las moléculas del CPH se localizan en la hendidura de unión a péptidos, y son adyacentes a ésta. Esta hendidura se encuentra formada por el pliegue de los extremos amino de las proteínas codificadas por el CPH, y está compuesta por hélices alfa pareadas que descansan sobre una superficie formada por una lámina de ocho hebras con pliegues beta. Los residuos polimorfos, que son los aminoácidos que varían entre los diferentes alelos del CPH, se localizan en el interior y alrededor de la hendidura. Esta porción de la molécula del CPH se une a péptidos para presentarlos a los linfocitos T; los receptores de antígenos de los linfocitos T interactúan con el péptido presentado y con las hélices alfa de las moléculas del CPH. Debido a la variabilidad de los aminoácidos en esta región, diferentes moléculas del CPH se unen y presentan diferentes péptidos y son reconocidos de forma específica por los receptores antigénicos de distintos linfocitos T. Los dominios similares a las Ig no polimorfos de las moléculas del CPH contienen sitios de unión para las moléculas de los linfocitos T CD4 y CD8. CD4 y CD8 se expresan en diferentes subpoblaciones de linfocitos T maduros y participan, junto con los receptores antigénicos, en el reconocimiento de los antígenos; es decir, CD4 y CD8 son “correceptores” de los linfocitos T. CD4 se une de forma selectiva a las moléculas del CPH de clase II, mientras que CD8 lo hace a las moléculas de clase I. Esta es la razón por la que los linfocitos T CD4+ sólo reconocen péptidos presentados por moléculas de clase II y los linfocitos T CD8+ reconocen péptidos presentados por moléculas de clase I. Casi todos los linfocitos T CD4+ actúan como linfocitos cooperadores, y la mayor parte de los CD8+ son LTC.

Moléculas del CPH de clase I Las moléculas de clase I constan de dos cadenas polipeptídicas unidas de forma no covalente: una cadena alfa codificada por el CPH (o cadena pesada), de 44 a 47 kD, y una subunidad de 12 kD no codificada por el CPH denominada ␤2-microglobulina. Cada cadena alfa está orientada de manera que casi tres cuartas partes del polipéptido completo se extienden dentro del medio extracelular, un breve segmento hidrófobo cruza la membrana celular y los residuos carboxílicos terminales se localizan en el

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citoplasma. Los segmentos amino terminal (N-terminal) ␣1 ␣2 de la cadena alfa, cada uno con una longitud aproximada de 90 residuos, interactúan para formar una plataforma de una lámina de ocho hebras antiparalelas con pliegues beta que soportan dos hebras paralelas de hélice alfa. Esto forma la hendidura de unión a péptido de las moléculas de clase I. El tamaño que tiene es suficiente (~25 Å ⫻ 10 Å ⫻ 11 Å) para fijarse a péptidos de 8 a 11 aminoácidos con una conformación extendida y flexible. Los extremos de las hendiduras de unión a péptidos de clase I están cerrados, de forma que los péptidos grandes no pueden unirse. Por tanto, las proteínas globulares nativas tienen que ser “procesadas” para generar fragmentos lo bastante pequeños para unirse a las moléculas del CPH y para ser reconocidas por los linfocitos T. Los residuos polimorfos de las moléculas de clase I están limitados a los dominios ␣2, donde contribuyen a producir variaciones entre diferentes alelos de clase I en la unión a péptido y en el reconocimiento por los linfocitos T. El segmento ␣3 de la cadena alfa se pliega en un dominio Ig cuya secuencia de aminoácidos está conservada en todas las moléculas de clase I. Este segmento contiene un bucle que actúa como punto de unión para CD8. En el extremo carboxílico terminal del segmento ␣3 hay una extensión de casi 25 aminoácidos hidrófobos que atraviesa la bicapa lipídica de la membrana plasmática. Inmediatamente después existen unos 30 residuos localizados en el citoplasma, en que se incluye un grupo de aminoácidos básicos que interactúan con los grupos de la cabeza de fosfolípidos de la cara interna de la bicapa lipídica y que anclan las moléculas del CPH en la membrana plasmática. La cadena ligera de las moléculas de clase I, que está codificada por un gen situado fuera del CPH, es idéntica a una proteína identificada antes en la orina humana, denominada ␤2-microglobulina debido a su movilidad electroforética (␤2), a su tamaño (micro) y a su solubilidad (globulina). La ␤2-microglobulina interactúa de forma no covalente con el dominio ␣3 de la cadena alfa. Al igual que el segmento ␣3, la ␤2-microglobulina es estructuralmente homóloga a un dominio Ig y no varía entre todas las moléculas de clase I. La molécula de clase I totalmente ensamblada es un heterotrímero que consta de una cadena alfa, una ␤2-microglobulina y un péptido antigénico unido, y la expresión estable de las moléculas de clase I sobre la superficie celular requiere la presencia de los tres componentes del heterotrímero. Esto se debe a que la interacción de la cadena alfa con la ␤2-microglobulina se estabiliza con la fijación de los antígenos peptídicos a la hendidura formada por ␣1 y ␣2 y, por otra parte, la unión del péptido se fortalece por la interacción de la ␤2-microglobulina con la cadena alfa. Dado que se necesitan péptidos antigénicos para estabilizar las moléculas del CPH, sólo las moléculas del CPH cargadas con péptidos se expresan en las superficies celulares. El proceso ensambla las moléculas de clase I cargadas con péptidos estables. Todos los individuos normales (heterocigotos) expresan seis moléculas de clase I diferentes en cada célula, que contienen cadenas alfa derivadas de los dos alelos de los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C que se han heredado de los progenitores.

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Moléculas del CPH de clase II Las moléculas del CPH de clase II están compuestas por dos cadenas polipeptídicas asociadas de forma no covalente, una cadena alfa de 32 a 34kD y una beta de 29 a 32 kD. A diferencia de las moléculas de clase I, ambas cadenas de las moléculas de clase II están codificadas por genes polimorfos del CPH. Los segmentos amino terminales ␣1 y ␤1 de las cadenas de clase II interactúan para formar la hendidura de unión a péptidos, cuya estructura es similar a la de las moléculas de clase I. Cuatro hebras del suelo de la hendidura y una de las hélices están formadas por ␣1, mientras que las otras cuatro hebras del suelo y la segunda hélice están formadas por ␤1. Los residuos polimorfos están localizados en ␣1 y ␤1, en el interior y alrededor de la hendidura de unión a péptidos, como en las moléculas de clase I. En las moléculas de clase II humanas, la mayor parte de los polimorfismos se encuentran en la cadena beta. En las moléculas de clase II, los extremos de la hendidura de unión a péptido están abiertos, de manera que pueden entrar péptidos de 30 residuos o más. Los segmentos ␣2 y ␤2 de las moléculas de clase II, como ␣3 y ␤2-microglobulina de la clase I, están plegados en dominios Ig, y no son polimorfos entre varios alelos de un gen particular de clase II. El punto de unión para CD4 es un bucle presente en el segmento ␤2 de las moléculas de clase II, parecido al lugar de fijación para CD8 que existe en ␣3 de las cadenas pesadas de clase I. En general, las cadenas alfa de un locus del CPH de clase II (p. ej., DR) se emparejan más a menudo con cadenas beta del mismo locus y, con menos frecuencia, con cadenas beta de otros locus (p. ej., DQ, DP). Los extremos carboxílicos terminales de los segmentos ␣2 y ␤2 continúan con regiones de conexión cortas seguidas de extensiones de unos 25 aminoácidos hidrófobos trasmembranosos. En ambas cadenas, las regiones trasmembranosas finalizan en grupos de residuos de aminoácidos básicos, seguidos de colas citoplásmicas cortas hidrófilas. Un polipéptido no polimorfo que se denomina cadena invariante (I), se relaciona con moléculas de clase II sintetizadas de novo. El II tiene importantes funciones en el tráfico de moléculas de clase II y en la determinación del lugar de la célula en que se unen los péptidos a las moléculas de clase II. La molécula de clase II totalmente ensamblada es un heterotrímero que consta de una cadena alfa, una beta y un péptido antigénico unido. La expresión estable de las moléculas de clase II sobre la superficie celular requiere la presencia de los tres componentes del heterotrímetro. Como en las moléculas de clase I, esto garantiza que las moléculas del CPH que terminan en la superficie celular sean las que cumplen su función normal de presentar péptidos. Se heredan seis alelos del CPH de clase II, tres de cada padre (un conjunto de DP, DQ y DR). Sin embargo, puede haber algunas parejas heterólogas (p. ej., DQ␤ de un cromosoma con DQ␣ del otro). Por tanto, el número total de moléculas de clase II en un individuo heterocigótico es de 10 a 20, cifra mayor de los 6 alelos de clase II que se heredan de ambos padres.

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Unión de péptidos a las moléculas del CPH Al constatarse que las moléculas del CPH son presentadoras de péptidos del sistema inmunitario adaptativo, se han realizado esfuerzos considerables para descifrar las bases moleculares de las interacciones péptido-CPH y las características de los péptidos que les permiten unirse a las moléculas del CPH. Estos aspectos no sólo son importantes para comprender la biología del reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T, sino también para definir las propiedades que hacen que una proteína sea inmunógena. Para que lo sea en un sujeto, debe contener péptidos que se puedan unir a las moléculas de su CPH. Esta información puede utilizarse para diseñar vacunas, mediante la inserción de secuencias de aminoácidos que se unen al CPH en antígenos utilizados para la inmunización. Los primeros estudios se basaron en análisis funcionales de linfocitos T cooperadores y LTC, que respondían a células presentadoras de antígenos incubadas con diferentes péptidos. Al determinar qué tipo de péptidos derivados de antígenos proteicos complejos podía activar los linfocitos T de animales inmunizados con dichos antígenos, fue posible definir las características de los péptidos que les permitían ser presentados por las células presentadoras de antígenos. Después de purificar las moléculas del CPH, fue posible estudiar sus interacciones con péptidos marcados radiactivamente o con sustancias fluorescentes en solución mediante métodos como diálisis de equilibrios y filtración en gel para cuantificar los péptidos libres y unidos. Se ha analizado la naturaleza de los péptidos unidos al CPH generados in vivo a partir de proteínas intactas mediante la exposición de células presentadoras de antígenos a un antígeno proteico durante diferentes periodos, purificando las moléculas del CPH a partir de estas células mediante cromatografía de afinidad y eluyendo los péptidos unidos por espectroscopia de masas o secuenciación de aminoácidos. Se puede utilizar el mismo método para definir los péptidos endógenos que son presentados por células presentadoras de antígenos aisladas, procedentes de animales o seres humanos. El análisis cristalográfico por rayos X de los complejos péptido-CPH ha proporcionado información muy valiosa sobre la manera en que se ubican los péptidos en las hendiduras de las moléculas del CPH y de los residuos de cada una que participan en esta unión. Con base en esos estudios, ahora se conocen con gran detalle las características fisicoquímicas de la interacción péptidoCPH. También se sabe que la unión de los péptidos a las moléculas del CPH es fundamentalmente diferente de la fijación de los antígenos a los receptores antigénicos de los linfocitos T y B.

Características de las interacciones péptido-CPH Las moléculas del CPH muestran una amplia especificidad para la unión a péptido, y la especificidad fina del reconocimiento

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antigénico reside, en gran medida, en los receptores antigénicos de los linfocitos T. Todos los péptidos ante los que se puede generar una respuesta inmunológica han de contener algunos residuos que contribuyen a la unión con las hendiduras de las moléculas del CPH, además de otros residuos que se proyectan desde las hendiduras, donde son reconocidos por los linfocitos T. Existen varias características importantes de las interacciones entre las moléculas del CPH y los péptidos antigénicos. Cada molécula del CPH de clases I o II presenta una única hendidura de unión a péptidos que puede albergar muchos péptidos diferentes. La capacidad de una molécula del CPH para unirse a muchos péptidos diferentes se demostró a partir de varias líneas de pruebas experimentales. Si las células presentadoras de antígenos estimulan un linfocito T específico al presentar ese péptido, la respuesta se inhibe al añadirse un exceso de otros péptidos con estructuras similares. En estos experimentos, la molécula del CPH se unía a diferentes péptidos, pero el linfocito T sólo reconocía uno de éstos, presentado por la molécula del CPH. Los estudios de unión directa con moléculas del CPH purificadas en solución confirmaron de forma definitiva que una única molécula del CPH puede unirse a varios péptidos diferentes (pero sólo a uno a la vez), mientras que múltiples péptidos compiten entre sí para fijarse al único punto de unión de cada molécula CPH. El análisis de los péptidos eluidos de moléculas del CPH purificadas a partir de células presentadoras de antígenos demostró que muchos péptidos diferentes pueden eluirse a partir de cualquier tipo de molécula del CPH. La solución de las estructuras cristalinas de las moléculas de clases I y II confirmó la presencia de una única hendidura de unión a péptidos. No resulta sorprendente que una única molécula del CPH pueda unirse a varios péptidos, porque cada individuo sólo posee un pequeño número de moléculas del CPH (6 moléculas de clase I y de 10 a 20 de clase II en un sujeto heterocigótico), que deben presentar péptidos procedentes del enorme número de antígenos proteicos que es posible encontrar. Los péptidos que se unen a moléculas de CPH comparten características estructurales que facilitan esta interacción. Una de esas características es el tamaño (las moléculas de clase I pueden acomodar péptidos de 8 a 10 residuos de longitud, mientras que las de clase II captan péptidos que pueden tener de 10 a 30 residuos de longitud o más, con una longitud ideal de 12 a 16 residuos). Además, los péptidos que se unen a una forma alélica concreta de una molécula del CPH contienen residuos de aminoácidos que permiten interacciones complementarias entre el péptido y la molécula alélica del CPH. Los residuos de un péptido que se unen a moléculas del CPH son distintos de los que son reconocidos por los linfocitos T. La relación entre péptidos antigénicos y moléculas del CPH es una interacción saturable, de baja afinidad (la constante de disociación [Kd] es ~ 106 M), con una velocidad de asociación lenta y una velocidad de disociación muy lenta. La afinidad de las interacciones péptido-CPH es mucho más baja que la de la

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unión antígeno-anticuerpo, que suele presentar una Kd entre 10⫺7 y 10⫺11M. Como la Kd es igual al cociente entre las constantes de velocidad para la disociación (Koff ) y la asociación (Kon), la baja afinidad de la interacción puede ser estable (es decir, tener una Koff baja), siempre y cuando la Kon también sea baja. En una solución, la saturación de la unión entre el péptido y las moléculas de clase II del CPH se produce en un periodo de 15 a 30 minutos. Una vez captados, ¡los péptidos pueden permanecer unidos durante horas o días! La extraordinariamente baja velocidad de disociación del péptido de las moléculas del CPH permite que los complejos peptido-CPH persistan el tiempo suficiente en las superficies de las células que contienen antígeno, para asegurar interacciones productivas con los linfocitos T específicos para el antígeno. Las moléculas del CPH de un individuo no discriminan entre los péptidos extraños (derivados de antígenos microbianos) y los derivados de antígenos del propio sujeto (antígenos propios). Las moléculas del CPH presentan péptidos propios y extraños, de modo que los linfocitos T analizan estos péptidos presentados en busca de la existencia de antígenos extraños. Este proceso es fundamental para la misión de discriminación de los linfocitos T. Sin embargo, la incapacidad de las moléculas del CPH para discriminar entre antígenos propios y extraños plantea dos preguntas. En primer lugar, dado que las moléculas del CPH están expuestas de manera continua y se supone que están ocupadas por abundantes péptidos propios, ¿cómo pueden unirse y presentar péptidos extraños, que tal vez sean relativamente raros? En segundo lugar, si los péptidos propios se presentan de manera constante, ¿por qué los individuos no desarrollan reacciones autoinmunitarias? La respuesta radica en la biología celular de la biosíntesis y el ensamble del CPH, en la especificidad de los linfocitos T y en la exquisita sensibilidad de estas células por pequeñas cantidades de complejos péptidoCPH.

Bases estructurales de la unión de péptidos a moléculas del CPH La unión de péptido a las moléculas del CPH es una interacción no convalente mediada por residuos en los péptidos y las hendiduras de las moléculas del CPH. Los antígenos proteicos se fragmentan por acción proteolítica en las células presentadoras de antígenos para dar lugar a los péptidos que se unirán y serán presentados por las moléculas del CPH. Estos péptidos se fijan a las hendiduras de las moléculas del CPH con una conformación extendida. Una vez unidos, los péptidos y sus moléculas de agua rellenan las hendiduras, creando amplios contactos con los residuos de aminoácidos que forman las hebras beta del suelo y las hélices alfa de los lados de la hendidura. En casi todas las moléculas del CPH, las hebras del suelo de la hendidura contienen “bolsillos”, que son los residuos de aminoácidos complementarios en la molécula del CPH, casi siempre mediante interacciones hidrófobas. A estos residuos del péptido se les denomina residuos de anclaje, porque contribuyen a casi todas las

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interacciones favorables de la unión (anclan el péptido en la hendidura de la molécula del CPH). Los residuos de anclaje de los péptidos se pueden localizar en el medio o los extremos del péptido. Cada péptido que se fija al CPH suele contener sólo uno o dos residuos de anclaje y esto permite, en teoría, una mayor variabilidad en el resto de residuos del péptido, que son los reconocidos por los linfocitos T específicos. No todos los péptidos utilizan residuos de anclaje para unirse a las moléculas del CPH, en especial de la clase II. Las interacciones específicas de los péptidos con los lados helicoidales alfa de las hendiduras del CPH contribuyen también a la fijación, formando puentes de hidrógeno o interacciones polares (puentes de sal). Los péptidos que se unen a la clase I suelen contener aminoácidos básicos o hidrófobos en sus extremos carboxílicos, que contribuyen también a la interacción. Como casi todos los residuos que se encuentran en el interior y alrededor de la hendidura de unión a péptidos de las moléculas del CPH son polimorfos (difieren en varios alelos del CPH), distintos alelos favorecen la unión de diferentes péptidos. Este hecho es la base estructural de la función de los genes del CPH como “genes que expresan alelos del CPH” que pueden unirse a un péptido en particular y presentarlo a los linfocitos T que pueden responder a ese péptido. Una parte del péptido fijado queda expuesta en el extremo superior abierto de la hendidura de la molécula del CPH, y las cadenas laterales de aminoácidos de esta porción del péptido son reconocidas por los receptores antigénicos de los linfocitos T específicos. El mismo receptor del linfocito T también interactúa con los residuos polimorfos de las hélices alfa de la misma molécula del CPH. Así, los aminoácidos del péptido antigénico y de las moléculas del CPH contribuyen al reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T; el péptido es responsable de la especificidad fina del reconocimiento antigénico, y los residuos del CPH contribuyen a la restricción del CPH de los linfocitos T. Como es de esperar, las variaciones del antígeno peptídico y de la hendidura de unión a péptidos de la molécula del CPH alterarán la presentación del péptido o sus reconocimientos por parte de los linfocitos T. En realidad, se puede potenciar la inmunogenicidad de un péptido incorporando un residuo que fortalezca su unión a las moléculas del CPH heredadas habitualmente en una población. Este método se está tratando de aplicar para la síntesis de vacunas diseñadas para un paciente específico. Es posible identificar los residuos que intervienen en la unión a las moléculas del CPH y los que son fundamentales para el reconocimiento por parte de los linfocitos T, si se introducen mutaciones en un péptido inmunógeno. Este método se ha aplicado a muchos antígenos peptídicos, recurriendo a linfocitos T para medir las respuestas. La observación de que los residuos polimorfos de las moléculas del CPH determinan la especificidad de la unión al péptido y del reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T, ha conducido a preguntar por qué los genes del CPH son polimorfos. Una posibilidad es que la presencia de múltiples alelos del CPH en una población garantiza que todos los péptidos de-

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rivados de antígenos microbianos se reconozcan por el sistema inmunológico de algunos individuos. En una población, esto aumentará el espectro de péptidos microbianos que pueden presentarse a los linfocitos T y reducirá la probabilidad de que un microbio eluda el sistema inmunológico de todos los sujetos mediante la mutación de sus proteínas antigénicas.

Organización genómica del CPH En los seres humanos, el CPH se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 y la ␤2-microglobulina se codifica en un gen del cromosoma 15. El CPH humano ocupa un largo segmento de ADN, y se extiende casi a unas 3 500 kilobases (kb). (En comparación, un gen humano largo puede extenderse hasta 50 a 100 kb y el tamaño del genoma completo de Escherichia coli es de casi 4 500 kb.) En términos genéticos clásicos, el CPH se extiende unos 4 centimorgans, lo que quiere decir que en cada meiosis se producen entrecruzamientos en el CPH con una frecuencia aproximada de 4%. Casi todas las proteínas que intervienen en el procesamiento de los antígenos proteicos y la presentación de péptido a los linfocitos T son codificadas por genes localizados en el CPH. En otras palabras, este locus genético contiene gran parte de la información necesaria para la maquinaria de presentación de antígenos. Los genes de clase I, HLA-A, HLA-B y HLA-C, se encuentran en la porción más telomérica del locus del HLA, mientras que los de clase II son los más centroméricos en el locus HLA. Dentro de los locus de clase II están localizados los genes que codifican varias proteínas que desempeñan funciones esenciales en el procesamiento del antígeno. Una de estas proteínas, denominada transportador asociado al procesamiento antigénico (TAP), es un heterodímero que transporta péptidos del citosol al interior del retículo endoplásmico, donde los péptidos se pueden asociar a moléculas de clase I de nueva síntesis. Las dos subunidades del dímero TAP son codificadas por dos genes de la región de clase II. Otros genes de este grupo codifican subunidades de un complejo de proteasas citosólico denominado proteasoma, que degrada proteínas citosólicas en péptidos que más adelante son presentados por las moléculas del CPH de clase I. Otro par de genes, denominado HLA-DMA y HLA-DMB, codifica una molécula similar a las de clase II, heterodimérica y no polimorfa, que recibe el nombre de HLA-DM (p H-2M en el ratón) e interviene en la unión del péptido a las moléculas de clase II. Entre los grupos de clases I y II existen genes que codifican diversos componentes del sistema del complemento, citocinas con estructuras relacionadas (factor de necrosis tumoral, genes beta) y algunas proteínas del choque térmico. A los genes del CPH que codifican estas proteínas se les denomina genes del CPH de clase III. Entre el HLA-C y HLA-A, y teloméricos a HLA-A, existen muchos genes que se designan de forma semejante a los de clase I porque recuerdan a éstos pero muestran un polimorfismo escaso o nulo. Algunos de estos genes codifican proteínas que se expresan asociadas a ␤2-microglobulina; se les denomina moléculas de clase IB, para distinguirlas de las clási-

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camente polimorfas de clase I. Entre las moléculas de clase IB figura HLA-G, que puede tener una función en el reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos citolíticos naturales (NK), y HLA-H, que parecen intervenir en el metabolismo del hierro y no tienen una función conocida en el sistema inmunitario. Casi todas las secuencias de las moléculas similares a clase I son seudogenes. No se conocen las funciones de casi ninguno de estos genes similares a clase I y seudogenes. Tal vez una de ellas sea lograr que estas secuencias de ADN actúen como una reposición de secuencias codificadoras que se pueden utilizar para generar secuencias polimorfas en las moléculas convencionales de clases I y II del CPH mediante el proceso de conversión génica. En este proceso, una parte de la secuencia de un gen se sustituye por una parte de otro gen sin un fenómeno de recombinación recíproca. La conversión génica es un mecanismo más eficaz que la mutación puntual para producir una variación genética sin pérdida de función, porque se pueden introducir varios cambios a la vez, y los aminoácidos necesarios para mantener la estructura proteica pueden permanecer sin variación, si todos los genes que participan en el fenómeno de conversión codifican aminoácidos idénticos en esas posiciones. A partir de estudios poblacionales, parece claro que el extraordinario polimorfismo de las moléculas del CPH se ha generado por conversión génica y no por mutaciones puntuales. El CPH del ratón, localizado en el cromosoma 17, ocupa unas 2 000 kb de ADN, y los genes se organizan en un orden ligeramente diferente al del gen del CPH humano. Uno de los genes de clase I del ratón (H-2K) es centromérico a la región de clase II, mientras que los otros genes de clase I y los no polimorfos de clase IB son teloméricos a la región de clase II. Como en el ser humano, la ␤2-microglobulina no es codificada por el CPH, sino por un gen ubicado en un cromosoma distinto (cromosoma 2). Existen otras proteínas asociadas a ␤2-microglobulina diferentes de las moléculas de clase I del CPH que pueden desempeñar funciones importantes en el sistema inmunitario. Entre ellas figuran el receptor de Fc neonatal y las moléculas CDI, que tal vez participen en la presentación de antígenos a poblaciones no habituales de linfocitos T. Estas proteínas son homólogas a la cadena alfa de la clase I del CPH, pero se codifican fuera del CPH, en diferentes cromosomas. Los genes de clases I y II del CPH tienen el mismo patrón de organización intrón-exón. El primer exón codifica la secuencia de señal y cada uno de los segmentos extracelulares de casi 90 residuos de aminoácidos (p. ej., clase I ␣I, ␣2 y ␣3 o clase II ␣I, ␣2, ␤1 y ␤2) es codificado por un exón separado. Varios exones pequeños codifican las regiones citoplásmica y trasmembranosa.

Expresión de las moléculas del CPH Debido a que las moléculas del CPH son necesarias para la presentación de antígenos a los linfocitos T, la expresión de los genes del CPH en una célula determina el reconocimiento de

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6. Complejo mayor de histocompatibilidad

los antígenos extraños (p. ej., microbianos) en esa célula por parte de los linfocitos T. Existen varias características importantes de la expresión de las moléculas del CPH. Las moléculas de clase I se expresan de forma constitutiva en casi todas las células nucleadas, mientras que las de clase II sólo suelen expresarse en las células dendríticas, los linfocitos B, los macrófagos y algunos otros tipos celulares. Este patrón de expresión del CPH está ligado a las funciones de los linfocitos T restringidos por clase I y clase II. La función efectora de los linfocitos T CD8+ restringidos por clase I consiste en destruir células infectadas con microbios intracelulares, como los virus. Debido a que éstos pueden infectar casi a cualquier célula nucleada, los ligandos que los linfocitos T CD8+ reconocen tienen que estar presentes en todas las células nucleadas. La expresión de las moléculas del CPH de clase I en las células nucleadas sirve para este objetivo, de forma que aporta un sistema de presentación para los antígenos víricos. Por otra parte, los linfocitos T cooperadores CD4+ restringidos por clase II tienen un conjunto de funciones que requieren el reconocimiento antigénico presentado por un número más limitado de tipos celulares. En concreto, los linfocitos T CD4+ vírgenes han de reconocer antígenos presentados por células dendríticas en órganos linfáticos periféricos. Los linfocitos T cooperadores CD4+ diferenciados actúan sobre todo para activar (o ayudar) a los macrófagos a eliminar microbios extracelulares que han sido fagocitados, y para activar a los linfocitos B con el fin de que sinteticen anticuerpos que eliminan también los microbios extracelulares. Las moléculas de clase II se expresan, en esencia, en estos tipos de células y proporcionan un sistema para presentar péptidos derivados de microbios extracelulares y proteínas. La expresión de las moléculas del CPH aumenta con las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. En casi todos los tipos celulares, los interferones IFN-␣, INF-␤ e INF-␥ aumentan el nivel de expresión de las moléculas de clase I; el factor de necrosis tumoral (TNF) y la linfotoxina (LT) pueden tener el mismo efecto. Los interferones se producen durante la respuesta inmunitaria innata aguda a muchos virus, mientras que TNF y LT se sintetizan como respuesta a diversas infecciones microbianas. Por tanto, las respuestas inmunitarias innatas a los microbios aumentan la expresión de las moléculas del CPH que muestran antígenos microbianos a los linfocitos T específicos para estos microorganismos. Este es uno de los mecanismos por los que la inmunidad innata estimula respuestas inmunitarias adaptativas. La expresión de las moléculas de clase II también está regulada por diferentes citocinas en distintas células. INF-␥ es la principal citocina que interviene para estimular la expresión de las moléculas presentadoras de antígenos, como los macrófagos. Estas células son estimuladas por moléculas de clase II hasta que son estimuladas para hacerlo por el INF-␥. Éste puede ser producido por los linfocitos NK durante las reacciones inmunitarias innatas; con este mecanismo, la inmunidad innata es-

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timula la inmunidad adaptativa. El IFN-␥ también se sintetiza en los linfocitos T activados por antígenos durante las reacciones inmunitarias adaptativas, y su capacidad para aumentar la expresión de clase II en las células presentadoras de antígenos es un mecanismo de amplificación en la inmunidad adaptativa. En las células dendríticas, la expresión de las moléculas de clase II aumenta según maduran estas células, casi siempre bajo la influencia de citocinas como TNF. Los linfocitos B expresan moléculas de clase II y pueden incrementar dicha expresión como respuesta a la interleucina-4. Las células endoteliales vasculares, como los macrófagos, aumentan la expresión de clase II como respuesta a IFN-␥. Casi todos los tipos celulares no inmunitarios expresan pocas o nulas moléculas de clase II, a menos que queden expuestas a concentraciones elevadas de INF-␥. Es poco probable que estas células presenten antígenos a los linfocitos T CD4+, excepto en circunstancias poco frecuentes. Algunas células, como las neuronas, nunca expresan moléculas de clase II. Los linfocitos T humanos, pero no los de los ratones, expresan moléculas de clase II después de su activación; sin embargo, no se ha identificado ninguna citosina en estas respuestas, y se desconoce su significado funcional. La tasa de transcripción es el principal determinante del grado de síntesis de moléculas del CPH y de la expresión en la superficie celular. Las citocinas potencian la expresión del CPH, estimulando la tasa de transcripción de los genes de clases I y II en una amplia variedad de tipos celulares. Estos efectos son mediados por la unión de factores de transcripción activados por citocinas a secuencias de ADN reguladoras que se encuentran en las regiones promotoras de los genes del CPH. Varios factores de transcripción pueden ensamblarse y unirse a una proteína denominada activador de la transcripción de clase II (ATCII) y el complejo completo se une a los promotores de clase II para promover una transcripción eficaz. Manteniendo el complejo de los factores de transcripción unido, el ATCH actúa como un regulador de la expresión de los genes de clase II. El ATCH se sintetiza como respuesta a IFN-␥, lo que explica la manera en que esta citocina aumenta la expresión de las moléculas de clase II. Se han identificado mutaciones en varios de estos factores de transcripción, como causa de inmunodeficiencias humanas relacionadas con defectos en la expresión de moléculas del CPH. La mejor estudiada de estas enfermedades es el síndrome del linfocito desnudo. Los ratones modificados genéticamente que carecen de ATCH también presentan ausencia de expresión de clase II en las células dendríticas y los linfocitos B, además de una incapacidad del IFN-␥ para inducir la clase II en los macrófagos. La expresión de casi todas las proteínas que intervienen en el procesamiento y la presentación antigénica está regulada de forma coordinada. Por ejemplo, el IFN-␥ no sólo aumenta la transcripción de los genes de clases I y II, sino también de ␤2microglobulina, de los genes que codifican dos de las subunidades del proteasoma y de los genes que codifican las subunidades del heterodímero TAP.

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Módulo I

Inmunología

7. Mecanismos de daño inmunológico Guillermo Velásquez Sámano

Hipersensibilidad de tipo 1 En los individuos atópicos/alérgicos se produce IgE tras el contacto con cantidades muy pequeñas de alergenos ambientales inocuos (polen, escamas de origen animal o ácaros domésticos). Las IgE se unen a los mastocitos a través de receptores específicos (FcεRI). La interacción entre las IgE fijadas a los mastocitos y el alergeno inducen la liberación de los mediadores que contiene el mastocito (autacoides, citocinas), que son los que dan lugar a los síntomas clínicos de la alergia. Algunos ejemplos típicos de reacciones alérgicas son la fiebre del heno, el asma, el eccema atópico, la alergia a los fármacos y la anafilaxis. Entre los tratamientos para estas reacciones se encuentran los antihistamínicos, los broncodilatadores, la adrenalina, los corticoesteroides y la inmunoterapia específica. Los estudios epidemiológicos en grupos familiares, sobre todo los de concordancia entre gemelos, han demostrado que la producción de IgE se debe a una predisposición genética a la inducción de respuestas inmunitarias de tipo TH2/IL-4 ante la presencia de alergenos. Los factores ambientales (grado de exposición al alergeno, infecciones víricas o contaminación ambiental) modifican y determinan la intensidad de respuestas de IgE y de síntomas clínicos. Es probable que el origen evolutivo de la IgE se relacione con la defensa frente a los helmintos parásitos. Su producción como respuesta a los alergenos da lugar a reacciones alérgicas, que se pueden considerar un lamentable efecto secundario de la actividad normal de estas moléculas. El término hipersensibilidad se aplica a situaciones en que se produce una respuesta inmunitaria adaptativa exagerada o inadecuada. Las reacciones de hipersensibilidad son consecuencia del mal comportamiento de respuestas inmunitarias que suelen ser benéficas, y a veces llegan a provocar reacciones inflamatorias y lesiones tisulares. Estas reacciones pueden ser producidas por muchos agentes; los que tienen capacidad para provocar hipersensibilidad son diferentes en cada individuo. La hipersensibilidad no se manifiesta tras la primera exposición al antígeno, sino que suele aparecer tras un contacto posterior. Coombs y Gell describieron cuatro reacciones de hipersensibilidad (tipos I, II, III y IV), pero en la práctica estas categorías se superponen. Los tres primeros tipos de reacción están mediados por anticuerpos; en el cuarto tipo intervienen las células T y los macrófagos. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I (inmediata) se producen cuando se desencadena una respuesta de IgE contra agentes ambientales inocuos, como el polen, los ácaros del polvo doméstico o las escamas cutáneas de animales. La consiguiente liberación de mediadores con actividad farmacológica

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por parte de los mastocitos sensibilizados por las IgE produce una reacción inflamatoria aguda, que da lugar a síntomas como asma o rinitis. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II, o citotóxicas dependientes de anticuerpos, se producen cuando un anticuerpo se une a antígenos propios o ajenos situados sobre superficies celulares, con la consiguiente activación de los fagocitos, las células asesinas o la lisis mediada por el complemento. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III aparecen cuando se producen grandes cantidades de inmunocomplejos o cuando el sistema reticuloendotelial no puede eliminar los presentes, lo que da lugar a reacciones del tipo de la enfermedad del suero. Las manifestaciones más graves de la hipersensibilidad de tipo IV o de tipo retardado (HTR) se producen si algunos antígenos (p. ej., los de los bacilos de la tuberculosis) quedan atrapados en los macrófagos y no pueden ser destruidos. Como consecuencia, se produce una estimulación de las células T, que producen citocinas mediadoras de una amplia gama de fenómenos inflamatorios. Otros aspectos de las reacciones HTR son el rechazo de trasplantes y la dermatitis alérgica por contacto.

Hipersensibilidad inmediata de tipo I La hipersensibilidad de tipo I se caracteriza por una reacción alérgica, que aparece inmediatamente después de la exposición a un antígeno, denominado alergeno. El término alergia fue acuñado en 1906 por Von Pirquet, y significa “reactividad anómala” del huésped ante el contacto con un agente al que había sido expuesto. Von Pirquet no estableció limitación alguna acerca del tipo de respuesta inmunitaria que se produce en el huésped. La relación entre alergia e hipersensibilidad de tipo I es más reciente. Atopia es un término muy amplio que abarca el asma, los eccemas, la fiebre del heno y la alergia a los alimentos. Este término fue utilizado por primera vez en 1923 por Coca y Cooke para describir las presentaciones clínicas de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, entre las que se encuentran el asma, los eccemas, la fiebre del heno, la urticaria y las alergias a los alimentos. Se suele producir en individuos con antecedentes familiares de estos trastornos u otros similares; además, estos pacientes muestran reacciones cutáneas inmediatas de edema y eritema tras la inyección de alergenos ambientales comunes. Hace ya mucho tiempo que se sugirió que la anafilaxis de los animales, descubierta por Portier y Richet en 1902, estaba relacionada con la fiebre del heno y el asma de los seres humanos, pero también se observó que mientras 90% de los animales producían anticuerpos precipitantes tras la inyección de proteínas o toxinas ajenas, sólo 10 a 20% de la población humana quedaba sensibilizada tras la exposición a un alergeno suspendido en el aire. Otra diferencia importante es que la alergia humana presenta un componente hereditario, que no se observó (en esos

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7. Mecanismos de daño inmunológico

momentos) en los fenómenos anafilácticos inducidos en animales. Por tanto, al principio se pensó que las reacciones alérgicas de los animales y la atopia humana eran fenómenos diferentes. La alergia está mediada por las IgE. La primera descripción del mecanismo de las reacciones alérgicas fue presentada por Prausnitz y Küstner en 1921. Estos investigadores extrajeron suero de Küstner (que era alérgico al pescado) y lo inyectaron en la piel de Prausnitz. Al inyectar más tarde antígenos de pescado en la región sensibilizada, se produjo de inmediato una reacción de edema y eritema. (Este experimento es similar a la prueba de anafilaxis cutánea pasiva [ACP], que se utiliza para detectar la producción de IgE en animales de experimentación.) Prausnitz y Küstner propusieron la existencia de una reagina atópica en el suero de los individuos alérgicos. Unos 45 años más tarde, Ishizaka y colaboradores aislaron esta reagina atópica y demostraron que se trataba de una nueva clase de inmunoglobulina, la IgE. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I se producen tras la estimulación de los mastocitos sensibilizados con IgE por parte del alergeno. Las reacciones características de la hipersensibilidad de tipo I se producen como consecuencia de la estimulación específica de los mastocitos sensibilizados con IgE por parte de un alergeno. Los mastocitos liberan mediadores con actividad farmacológica que dan lugar a las respuestas inflamatorias típicas de estas reacciones de hipersensibilidad. Hace poco se han llevado a cabo importantes experimentos que han demostrado que, en el proceso de activación de los mastocitos mediado por IgE, también se liberan diversas citocinas multifuncionales. IL-3 e IL-4 ejercen importantes efectos autocrinos sobre el propio mastocito y, en colaboración con otras citocinas, facilitan la producción de IgE por parte de las células B. Además, existen diversas citocinas, entre las que se encuentran IL-5 y los productos de las familias génicas de IL-8 e IL-9, que pueden ser importantes en los procesos quimiotácticos y en la activación de las células inflamatorias en la zona de la reacción alérgica. No hay que olvidar que no se conoce aún el papel exacto que desempeñan in vivo las citocinas procedentes de los mastocitos.

Inmunoglobulina E Una vez que un alergeno establece contacto con una superficie mucosa, se produce una compleja serie de acontecimientos que lleva a la producción de IgE. La respuesta de IgE es un acontecimiento local que se produce de manera exclusiva en el punto en que el alergeno penetra en el organismo (las superficies mucosas, los ganglios linfáticos locales, o ambos). Para que las células B produzcan IgE se precisa la presentación del alergeno por parte de las células presentadoras de antígenos (CPA), además de la colaboración entre las células B y las TH2. Las IgE producidas en el nivel local sensibilizan en primer lugar a los mastocitos localizados en esa zona; la IgE “sobrante” pasa a la circulación y se une a los receptores específicos de los basófilos circulantes y de los mastocitos tisulares que se encuentran distribuidos a lo largo de todo el organismo.

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Una característica importante de las IgE es su alta afinidad de unión a través de sus dominios Fc a los mastocitos y los basófilos. Así, aunque la semivida de la IgE libre en suero es de unos cuantos días, los mastocitos pueden quedar sensibilizados por la IgE durante meses debido a la alta afinidad de unión entre ésta y el receptor FcεRI, que evita la degradación de estas inmunoglobulinas por parte de las proteasas séricas (el receptor FcεRII presenta una afinidad mucho más baja por la IgE). Todo esto fue demostrado elegantemente en los experimentos pioneros de Stanworth. Para ello, sensibilizó doce puntos cutáneos diferentes de su propio brazo con suero atópico. Expuso cada semana uno de estos puntos al antígeno correspondiente, durante tres meses. En cada una de estas exposiciones, incluida la última, se produjo de inmediato una reacción edematosa y eritema, con la que se demostró que tres meses después de la sensibilización todavía quedaba una cantidad importante de IgE unida a los mastocitos cutáneos regionales.

En las enfermedades alérgicas las concentraciones de IgE se encuentran elevadas Las concentraciones de IgE en los pacientes con enfermedades alérgicas suelen ser altas, y aún más en quienes padecen infecciones parasitarias. Cuando se examina a niños o adultos para comprobar si padecen alguna enfermedad atópica, una concentración elevada de IgE sirve para orientar el diagnóstico, aunque una concentración normal no excluye la presencia de atopia. Hay que tener presente que una determinación de IgE aislado no sirve para establecer un diagnóstico de alergia, porque existen factores genéticos y ambientales que también desempeñan un papel importante en la expresión de los síntomas clínicos. Pese a todo, es muy probable que un paciente con una concentración muy elevada de IgE no causada por infección parasitaria, padezca enfermedad alérgica. Cuando se llevan a cabo pruebas cutáneas en grupos numerosos, la cantidad de resultados positivos es muy superior a la de individuos que presentan síntomas alérgicos. En un estudio reciente llevado a cabo con un grupo de 5 000 individuos elegidos al azar, se comprobó que 30% de ellos presentaban reacciones cutáneas positivas frente a uno o más alergenos comunes. Por tanto, estos individuos producen IgE específica, pero carecen de algún factor necesario para que se desencadene la expresión de los síntomas clínicos de la atopia.

La producción de IgE está sometida al control de las células T colaboradoras En estudios más antiguos se sugirió que ciertas células T “supresoras” ejercían una función reguladora. Los estudios llevados a cabo por Tada y colaboradores, a principios de la década de 1970, demostraron la importancia de las células T en el control de la producción de IgE. Los animales inmunizados con el antígeno DNP-ascaris (con Bordetella pertussis como adyuvante) mostraron un aumento de los títulos de IgE que alcanzaban su valor máximo entre cinco y diez días des-

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Inmunología

pués de la exposición, volviendo la concentración a la normalidad al cabo de seis semanas. Cuando se timectomizaba o irradiaba de antemano a los animales, la respuesta de IgE era más intensa y prolongada. Además, si durante este periodo de producción potenciada de IgE se administraba a los animales timectomizados timocitos o células de bazo procedentes de animales expuestos antes a Ascaris, la producción de IgE se interrumpía. Estos hechos les llevaron a proponer que la supresión de la respuesta de IgE se debía a la actividad de determinadas células T supresoras presentes en la población de células transferidas, actividad que se había anulado mediante la timectomía o irradiación. Las concentraciones de IgG e IgM no se modificaban tras la transferencia celular, lo que demostraba que las respuestas de IgE eran especialmente sensibles a los efectos de las presuntas células T supresoras. Se ha demostrado que la timectomía en el momento del nacimiento anula la capacidad de las ratas para producir IgE específica de DNP-Ascaris, lo que indica que para la inducción de una respuesta de IgE son necesarias las células TH. También se ha sugerido que, en determinadas situaciones clínicas, existe una relación entre los recuentos bajos de células T supresoras y las concentraciones elevadas de IgE, lo que indica que existe un cierto control de la producción de IgE por parte de las células T en los seres humanos.

El efecto supresor está mediado por las células TH1 En la actualidad se sabe que las células encargadas de la regulación de la producción de IgE que observó Tada pertenecen a una regulación determinada. Obsérvese que el perfil de citocinas que producen las células TH2 (IL-3, 4, 5, 9, 13) está codificado en un conjunto de genes que, en los seres humanos, se encuentra situado en el cromosoma 5 y, en los ratones, en el cromosoma 13. En experimentos con ratones se ha demostrado el papel esencial que desempeñan estas citocinas in vivo. Tanto la administración de anticuerpos frente a IL-4 como la de IFN χ producen una inhibición de las respuestas de IgE. Además, los ratones transgénicos homocigotos con respecto a una mutación que inactiva el gen de IL-4 no pueden producir IgE cuando son infectados con nematodos. La administración de IFN␣ (que produce menos efectos secundarios que el IFN χ) a los pacientes con síndrome de hiperinmunoglobulinemia E también induce una reducción de las concentraciones séricas de IgE. Todavía no se conocen los mecanismos por los que IL-4 e IL-13 inducen la conmutación que lleva a la producción de IgE por parte de las células B. Es notable el hecho de que las células TH2 también produzcan IL-5, lo que promueve la síntesis y secreción de IgA por parte de las células B, además de que es esencial para el desarrollo y la supervivencia de los eosinófilos en las zonas de inflamación. Ésta puede ser la razón de la típica relación entre la eosinofilia y las reacciones alérgicas mediadas por IgE. No cabe duda de que la alteración del perfil de citocinas producidas o de sus

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efectos puede constituir en el futuro una estrategia útil para el tratamiento de las enfermedades mediadas por IgE.

Hipersensibilidad de tipo II Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II son debidas a anticuerpos IgG o IgM específicos frente a antígenos presentes en la superficie de las células o la matriz extracelular. También se pueden producir anticuerpos frente a componentes intracelulares. Éstos no suelen dar lugar a efectos patológicos, aunque pueden resultar útiles como herramientas diagnósticas. Las reacciones transfusionales frente a los eritrocitos se deben a anticuerpos específicos de los antígenos de los grupos sanguíneos, que se pueden formar de manera espontánea o ser inducidos por contacto previo con tejidos o sangre incompatible durante procedimientos de trasplante o transfusión, y también durante el embarazo. Los anticuerpos provocan lesiones celulares y titulares al activar el complemento y al unirse a células efectoras con receptores de Fcy, a las que activan. La enfermedad hemolítica del recién nacido se produce cuando atraviesan la placenta anticuerpos maternos específicos de los antígenos de grupos sanguíneos del feto, que destruyen los eritrocitos de éste. Las lesiones titulares pueden ser producidas por anticuerpos frente a membranas basales, moléculas de adherencia intercelular o receptores. Los efectos patológicos dependen de las moléculas y los tejidos a los que vayan dirigidos los anticuerpos. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II están mediadas por anticuerpos IgG e IgM que se unen de forma específica a determinadas células o tejidos. Por tanto, sólo afectan a las células o los tejidos que posean los antígenos adecuados. En general, los anticuerpos dirigidos contra antígenos de la superficie celular suelen ser patogénicos, mientras que los dirigidos contra antígenos intracelulares no lo son. Por tanto, la diferencia entre las reacciones de hipersensibilidad de tipo II y las de tipo III es que en estas últimas los anticuerpos son específicos de antígenos disueltos en el suero, con los que se combinan y dan lugar a inmunocomplejos circulantes. En este último tipo de reacciones, las lesiones se producen cuando los inmunocomplejos se depositan de forma no específica sobre determinados tejidos, órganos, o ambos.

Mecanismos patogénicos En la hipersensibilidad de tipo II, los anticuerpos frente a antígenos situados en superficies celulares o sobre tejidos interactúan con el complemento y con una serie de células efectoras y provocan daños en las células de destino. Una vez que el anticuerpo se une a la superficie de la célula o el tejido, puede fijar y activar el componente C1 del complemento. Las consecuencias de esta activación se describen a continuación. Los fragmentos del complemento (C3a y C5a) producidos tras la activación atraen a la zona macrófagos y polimorfo-

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7. Mecanismos de daño inmunológico

nucleares, y estimulan a los mastocitos y los basófilos para que produzcan moléculas que atraen y activan a otras células efectoras. La activación de la vía clásica del complemento y del bucle de amplificación da lugar al depósito de C3b, C3bis y C3d sobre la membrana de la célula de destino. Tras la activación de las vías clásica y lítica del complemento, se forman complejos de ataque a la membrana C5b-9, que se insertan en la membrana de la célula de destino. Las células efectoras (en este caso los macrófagos, los neutrófilos, los eosinófilos y las células K [del inglés Killer, asesinas]) se unen al complejo antígeno-anticuerpo mediante sus receptores de Fc, o a C3b, C3bis o C3d mediante sus receptores de C3. La unión del anticuerpo a los receptores de Fc estimula la producción de cantidades adicionales de leucotrienos y prostaglandinas por parte de los fagotipos; estas moléculas intervienen en las respuestas inflamatorias. Las quimiocinas y las moléculas quimiotácticas, entre las que se encuentran C5a, el leucotrieno B4 (LTB4) y los péptidos derivados de la fibrina, también pueden activar las células que acuden hacia la zona de la reacción. Una vez unidas firmemente a sus células de destino y totalmente activadas, las células efectoras pueden provocar considerables lesiones titulares. Los diversos isotipos de anticuerpos inducen esta clase de reacciones en diferente medida, de acuerdo con su capacidad para unirse a C1q o interactuar con los receptores de Fc de las células efectoras. Los fragmentos del complemento o las IgG pueden actuar como opsoninas, uniéndose a los tejidos del huésped o a los microorganismos; más tarde, los fagocitos ingieren estas partículas opsonizadas. Las opsoninas no sólo potencian los efectos destructores de los fagocitos mediante la estimulación de su actividad lisosómica y su capacidad productora de compuestos reactivos de oxígeno; también aumentan su capacidad para producir lesiones inmunopatológicas en las reacciones de hipersensibilidad de tipo II. Por ejemplo, al ser estimulados, los neutrófilos del líquido sinovial de un paciente con artritis reumatoide producen más superóxido que los neutrófilos circulantes de ese mismo paciente. Se cree que esto se debe a la activación de los neutrófilos en la articulación afectada, mediada por inmunocomplejo o por fragmentos de componentes del complemento. Los mecanismos que utilizan las células efectoras en las reacciones de hipersensibilidad de tipo II para provocar lesiones en sus células de destino son parecidos a los que utilizan para atacar a los agentes patógenos habituales. Así, los patógenos que no son resistentes a las agresiones fagocíticas son destruidos en el interior de los fagolisosomas mediante la acción conjunta de metabolitos del oxígeno, radicales, iones, enzimas, modificaciones de pH y otros factores que interfieren en su metabolismo. Cuando el destino es demasiado grande como para ser fagocitado, se recurre a la exocitosis: la liberación del contenido de los gránulos y de los lisosomas en las cercanías de un objetivo sensibilizado previamente. En algunas ocasiones, como en las reacciones de los eosinófilos frente a los esquistosomas, la exocitosis del contenido de los gránulos es benéfica para el huésped; pero

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cuando el objetivo son los tejidos del propio huésped sensibilizado con anticuerpos, los efectos son nocivos. Los anticuerpos también inducen hipersensibilidad al facilitar la unión de la célula K con los tejidos de destino. La mayoría de las células K pertenecen a la subpoblación de linfocitos granulosos grandes, y se unen a los anticuerpos mediante receptores de Fc de alta afinidad. Se ha comprobado que las células K son citotóxicas in vitro frente a diversos tipos de células y, al parecer, utilizan los mismos mecanismos que las células T citotóxicas. Sin embargo, no es fácil determinar hasta qué punto intervienen las células K en las reacciones de hipersensibilidad de tipo II. Una de las razones es que no existen dos tipos de células que presenten exactamente la misma susceptibilidad frente a una célula efectora determinada. Esta susceptibilidad depende de la cantidad de antígeno expresada sobre la superficie de la célula de destino y de la capacidad intrínseca de las diferentes células de destino para resistir las agresiones. Por ejemplo, un eritrocito puede ser lisado cuando se fija a su membrana una única molécula con actividad C5 convertasa, mientras que en casi todas las células con núcleo son necesarias muchas moléculas de este tipo.

Reacciones frente a las células sanguíneas y las plaquetas Uno de los ejemplos más claros de una reacción de tipo II son las respuestas frente a los eritrocitos. Éstas tienen consecuencias importantes en los siguientes casos: • Incompatibilidad en las transfusiones sanguíneas, en que el receptor se sensibiliza frente a los antígenos de la superficie de los eritrocitos del donante. • Enfermedad hemolítica del recién nacido, en que la madre ha sido sensibilizada frente a los eritrocitos fetales. • Anemias hemolíticas autoinmunitarias, en que el paciente se sensibiliza frente a sus propios eritrocitos.

Las reacciones frente a las plaquetas pueden dar lugar a trombocitopenia, mientras que las que se tienen frente a los neutrófilos y los linfocitos se han relacionado con el lupus eritematoso sistémico. Las reacciones transfusionales se producen cuando un receptor posee anticuerpos capaces de reaccionar con los eritrocitos del donante. Hasta el momento, se han identificado en los seres humanos más de 20 sistemas de grupo sanguíneo, que dan lugar a más de 200 variantes genéticas de antígenos eritrocitarios. Un sistema de grupo sanguíneo consiste en un locus génico que codifica un antígeno de la superficie de las células sanguíneas (por lo general, aunque no siempre, de los eritrocitos). En cada uno de los sistemas puede haber dos o más fenotipos. Por ejemplo, en el sistema ABO existen cuatro fenotipos (A, B, AB y O) y, por tanto, son posibles cuatro grupos sanguíneos. Un individuo con determinado grupo sanguíneo es capaz de reconocer los eritrocitos que posean antígenos alogénicos de grupo sanguíneo (es decir, ajenos), y producirá anticuerpos contra ellos. Sin embargo, en el caso de algunos antígenos de grupo sanguíneo, estos

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anticuerpos también pueden ser producidos de forma “natural”, sin necesidad de sensibilización previa mediante eritrocitos extraños. La transfusión de eritrocitos alogénicos a un individuo que posea anticuerpos frente a ellos puede originar la destrucción de los eritrocitos transfundidos y la aparición de los síntomas de una reacción transfusional. Algunos de los sistemas de grupo sanguíneo (p. ej., ABO y Rhesus) se caracterizan porque sus antígenos son inmunógenos relativamente potentes; con más frecuencia que otros, estos antígenos suelen dar lugar a la formación de anticuerpos. Cuando se pretende llevar a cabo una transfusión sanguínea, es importante asegurarse de que los tipos de sangre del receptor y el donante sean compatibles con respecto a estos grupos sanguíneos principales; en caso contrario, se pueden producir reacciones transfusionales: I. El sistema ABO. Este sistema de grupo sanguíneo es de gran importancia. Los epítopos que intervienen aparecen en muchas otras células, aparte de los eritrocitos, y forman parte de los sustituyentes glucídicos de determinadas glucoproteínas. La estructura de estos hidratos de carbono, además de la de los que determinan el sistema de grupo sanguíneo de Lewis, depende de los genes que codifican las enzimas que transfieren los azúcares terminales al esqueleto de la molécula de hidrato de carbono. La mayoría desarrolla anticuerpos frente a los antígenos ABO alogénicos, aunque no hayan sido expuestos a eritrocitos extraños; esta sensibilización se debe al contacto con epítopos idénticos que expresan de forma rutinaria gran cantidad de microorganismos. Por tanto, los anticuerpos frente a los antígenos ABO son demasiado frecuentes, lo que hace especialmente importante la verificación de los grupos del donante y del receptor antes de llevar a cabo una transfusión sanguínea. II. El sistema Rhesus. Este sistema también es muy importante, porque constituye la principal causa de enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN). Los antígenos Rhesus son proteínas dependientes de lípidos que se encuentran distribuidas de forma dispersa sobre la superficie celular. Están codificados en tres genes estrechamente ligados; el más importante de ellos es el locus Rhesus D, debido a su elevada inmunogenicidad. Sin embargo, todos los individuos toleran el antígeno O, por lo que los individuos de este grupo son donantes universales con respecto al sistema ABO. III. Sistemas de grupos sanguíneos secundarios. Los epítopos del sistema MN forman parte de la región glucosilada del extremo amino de la glicoforina A, una glucoproteína que se encuentra presente en la superficie de los eritrocitos. La antigenicidad se debe a polimorfismos en los aminoácidos 1 y 5. Los antígenos del sistema Ss, relacionados con el anterior, forman parte de la glicoforina B. Las reacciones transfusionales de estos grupos sanguíneos secundarios son poco frecuentes, a no ser que se administren a un individuo múltiples transfusiones sanguíneas. Al igual que con los grupos sanguíneos princi-

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pales, el riesgo se reduce al mínimo realizando las pruebas cruzadas adecuadas con sangre del donante y el receptor. IV. Pruebas cruzadas. El objetivo de las pruebas cruzadas es garantizar que la sangre del receptor no contiene anticuerpos capaces de reaccionar con los eritrocitos transfundidos (del donante) y destruirlos. Por ejemplo, los anticuerpos frente a los antígenos del sistema ABO inducen la aglutinación de las células incompatibles, y la reacción se percibe a simple vista. Los sistemas de grupos sanguíneos secundarios dan lugar a reacciones más débiles, que a veces sólo es posible detectar mediante la prueba indirecta de Coombs. Cuando se transfunde sangre entera al individuo, también es necesario comprobar que el suero del donante no contiene anticuerpos frente a los eritrocitos del receptor. Sin embargo, la transfusión de sangre entera no es una práctica habitual; la mayor parte de la sangre donada se separa en sus fracciones celular y sérica, que después se utilizan de manera independiente.

En las reacciones transfusionales se produce la destrucción masiva de los eritrocitos del huésped La transfusión de eritrocitos a un receptor que posea anticuerpos frente a esas células provoca una reacción inmediata. Rápidamente aparecen fiebre, hipotensión, náusea y vómito, además de dolores en la espalda y el tórax. La gravedad de la reacción depende de la clase de los anticuerpos implicados y de su cantidad. Los anticuerpos frente a los antígenos del sistema ABO suelen ser de clase IgM, por lo que inducen aglutinación, activación del complemento y hemólisis intravascular. La respuesta a otros grupos sanguíneos es de tipo IgG, y no da lugar a una aglutinación tan intensa como cuando intervienen anticuerpos de clase IgM. Las células sensibilizadas con IgG suelen ser ingeridos por los fagocitos esplénicos y hepáticos, aunque en las reacciones más graves se puede producir lisis mediada por el complemento. Esto puede conducir a un choque circulatorio, y la liberación del contenido de los eritrocitos puede dar lugar a necrosis tubular aguda en los riñones. Estas reacciones transfusionales agudas se suelen producir en individuos que no estaban sensibilizados, y pueden aparecer días o semanas después de la transfusión, cuando se empiezan a sintetizar anticuerpos frente a las células extrañas. Las consecuencias clínicas pueden ser el desarrollo de anemia o ictericia. También se pueden producir reacciones transfusionales frente a otros componentes sanguíneos, aunque sus consecuencias no suelen ser tan graves como en el caso de los eritrocitos.

El rechazo hiperagudo de trasplantes está relacionado con las reacciones transfusionales El rechazo hiperagudo de un trasplante se produce cuando el receptor del trasplante posee anticuerpos frente al tejido injer-

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tado. Sólo se produce en tejidos que son revascularizados de manera directa después del trasplante, como los riñones. Las reacciones de rechazo más graves de este tipo se deben a los antígenos del sistema ABO que expresan las células renales. Las lesiones se producen por la acción de los anticuerpos y la activación del complemento en los vasos sanguíneos, con el flujo de leucocitos y plaquetas hacia la zona y su posterior activación. Sin embargo, en la actualidad se realizan pruebas cruzadas entre el donante y el receptor para detectar incompatibilidades ABO; por ello, este tipo de reacciones es muy poco frecuente. Los anticuerpos frente a otros antígenos del injerto (p. ej., las moléculas CPH) incluidos por un trasplante previo también pueden dar lugar a reacciones de tipo.

La enfermedad hemolítica del recién nacido se debe a anticuerpos IgG de procedencia materna que reaccionan in utero con los eritrocitos del feto La enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) aparece cuando la madre ha sido sensibilizada frente a los antígenos de los eritrocitos del feto y sintetiza anticuerpos IgG frente a ellos. Estos anticuerpos atraviesan la placenta y reaccionan con los eritrocitos fetales, provocando su destrucción. El antígeno que interviene con más frecuencia es el Rhesus D (RdD). El peligro de EHRN surge cuando una madre Rh sensibilizada frente al antígeno Rh⫺ queda embarazada de un feto Rh+. La sensibilización de la madre Rh⫺ frente a los eritrocitos Rh+ se suele producir durante el parto de su primer hijo Rh+, debido a la transferencia de eritrocitos fetales al sistema circulatorio materno a través de la placenta, que luego son reconocidos por el sistema inmunitario de la madre. Por tanto, el primer hijo incompatible no suele resultar afectado, mientras que los siguientes van teniendo cada vez mayor probabilidad de padecer la enfermedad, porque en cada nuevo embarazo la madre vuelve a ser sensibilizada. También se puede producir EHRN debido a otros grupos sanguíneos; el segundo, en orden de frecuencia, es el antígeno K del sistema Kell. Las reacciones debidas a este último son mucho menos frecuentes que las debidas a RhD, porque la prevalencia del antígeno K (9%) y su antigenicidad son mucho menores. Se sabe que el riesgo de EHRN debido a incompatibilidad Rhesus es menor cuando el padre pertenece a un grupo ABO diferente del de la madre. Esta observación sugiere que las madres Rh⫺ que se encuentran en dicha situación destruyen más rápidamente las células Rh+ que pertenecen a un grupo ABO diferente. Por tanto, los eritrocitos fetales no tienen tiempo de sensibilizar al sistema inmunitario materno frente al antígeno RhD. Este concepto condujo al desarrollo de la profilaxis frente a la incompatibilidad Rhesus; para ello, se administran a las madres Rh⫺ anticuerpos anti-RhD inmediatamente después del nacimiento de un niño Rh⫺, para evitar que los eritrocitos Rh+ fetales induzcan la sensibilización. Con este procedimiento se ha conseguido reducir notablemente la incidencia de EHRN debida a incompatibilidad Rhesus.

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Las anemias hemolíticas autoinmunitarias surgen como enfermedades autoinmunitarias espontáneas o son desencadenadas por reacciones a fármacos En las anemias hemolíticas autoinmunitarias también se producen reacciones espontáneas frente a antígenos de grupo sanguíneo, en que los pacientes producen anticuerpos frente a sus propios eritrocitos. Se debe sospechar la existencia de anemia hemolítica autoinmunitaria en un paciente cuando la prueba indirecta de la antiglobulina es positiva; esta prueba detecta la presencia de anticuerpos sobre los eritrocitos del paciente. Estos anticuerpos suelen ir dirigidos contra antígenos eritrocitarios o inmunocomplejos adsorbidos sobre la superficie de los eritrocitos. La prueba indirecta de la antiglobulina también se utiliza para detectar la presencia de anticuerpos sobre los eritrocitos, cuando se sospecha que existe una reacción transfusional o EHRN. Las anemias hemolíticas autoinmunitarias son de tres tipos, dependiendo de su agente causal: 1. Autoanticuerpos calientes, que reaccionan con el antígeno a 37°C. 2. Los autoanticuerpos fríos. 3. Anticuerpos producidos debido a respuestas alérgicas a ciertos fármacos.

Los autoanticuerpos calientes aceleran el proceso de renovación de los eritrocitos Los autoanticuerpos calientes suelen ir dirigidos a antígenos del sistema Rhesus, entre los que se incluyen determinantes de los loci RhC y RhE, además de RhD. Se diferencian de los anticuerpos que aparecen en las reacciones transfusionales porque, al parecer, reaccionan con varios epítopos. También se conocen autoanticuerpos calientes frente a otros antígenos de grupo sanguíneo, aunque son poco frecuentes. La mayoría de estas anemias hemolíticas son de etiología desconocida, pero algunas están relacionadas con otras enfermedades autoinmunitarias. Se cree que en casi todos los casos la anemia es consecuencia de una renovación acelerada de los eritrocitos por parte de los macrófagos esplénicos, sin fenómenos líticos mediados por el complemento.

Los autoanticuerpos fríos provocan la lisis de los eritrocitos mediante la fijación del complemento Los títulos de autoanticuerpos fríos suelen ser mayores que los calientes. Estos autoanticuerpos son de la clase IgM y fijan con mucha eficacia el complemento. En la mayor parte de los casos son específicos del sistema de grupo sanguíneo Ii. Los epítopos I e i son expresados en los polisacáridos precursores de los epítopos del sistema ABO, y son consecuencia de la glucosilación incompleta de la estructura glucídica central. La reacción de los anticuerpos con los eritrocitos se produce en la circulación periférica (sobre todo durante los meses de invierno), en que la temperatura en los bucles de capilares cutá-

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neos puede ser inferior a 30°C. En los casos más graves, se puede producir necrosis periférica, debido a la agregación de los eritrocitos y a la formación de microtrombos en los pequeños vasos, como consecuencia de la destrucción de células periféricas mediada por el complemento. Por tanto, la gravedad de la anemia es directamente proporcional a la actividad del complemento en el suero del paciente. (No se produce eliminación de células mediada por Fc en el bazo ni en el hígado, porque en estos órganos la temperatura es demasiado elevada y los eritrocitos no se unen a los anticuerpos.) Las anemias hemolíticas debidas a autoanticuerpos fríos son propias de individuos de edad avanzada. No se conoce su causa, pero es notable el hecho de que la clonalidad de los autoanticuerpos que se producen es muy limitada, lo que indica que sólo intervienen en el proceso unos cuantos clones autoreactivos. Sin embargo, se han detectado algunos casos secundarios a infecciones por Mycoplasma pneumoniae; en este caso, la enfermedad es de tipo agudo, de corta duración, y los anticuerpos son de naturaleza policlonal. Se cree que estos casos son debidos a antígenos bacterianos que presentan reacciones cruzadas con otros presentes en los eritrocitos, produciéndose un fenómeno de anulación temporal de la tolerancia.

Las reacciones frente a componentes sanguíneos inducidas por fármacos pueden ser debidas a la adsorción de anticuerpos específicos del fármaco sobre las células o a la supresión de la autotolerancia Los fármacos (o sus metabolitos) pueden provocar reacciones de hipersensibilidad frente a las células sanguíneas, incluidos los eritrocitos y las plaquetas. Estas reacciones se pueden producir de tres maneras diferentes. • Unión del fármaco a las células sanguíneas y producción de anticuerpos frente al mismo. En este caso, para que se produzca la reacción es necesaria la presencia simultánea del fármaco y anticuerpos. Este fenómeno fue descrito por primera vez por Ackroyd, al que se le presentó un caso de púrpura trombocitopénica (destrucción de plaquetas que conduce a exantema purpúreo) tras la administración del fármaco Sedormid. Se han descrito casos de anemia hemolítica tras la administración de fármacos muy diversos, entre los que se encuentran la penicilina, la quinina y las sulfamidas. Estas reacciones son poco frecuentes. • Adsorción de inmunocomplejo fármaco-anticuerpo sobre la membrana celular de los eritrocitos. Las lesiones que se producen están mediadas por el complemento. • Inducción de una reacción alérgica frente al fármaco, con la producción de autoanticuerpos frente a los eritrocitos del paciente; esta reacción se observa en 0.3% de los pacientes a los que se administra ␣-metildopa. Los anticuerpos producidos en este caso son parecidos a los que se detectan en los pacientes con autoanticuerpos calientes. Sin embargo, la enfermedad remite al poco tiempo de la interrupción del tratamiento.

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Las reacciones frente a otras células sanguíneas están relacionadas con el lupus eritematoso sistémico y la trombocitopenia Los autoanticuerpos frente a los neutrófilos son muy específicos del tejido; se unen exclusivamente a los neutrófilos. (Por el contrario, los anticuerpos frente a los antígenos del sistema ABO son muy poco específicos, porque estos antígenos se encuentran en los eritrocitos, el riñón, las glándulas salivales y muchos otros tejidos.) En el lupus eritematoso sistémico (LES), se detectan anticuerpos frente a los neutrófilos y los linfocitos, pero, al parecer, no intervienen de forma significativa en la patogénesis de la enfermedad, tal vez porque estas células se deshacen rápidamente de los anticuerpos que se unen a su superficie.

Hipersensibilidad de tipo III Siempre que un anticuerpo se encuentra con un antígeno se forman inmunocomplejos, que son eliminados por el sistema fagocítico mononuclear tras la activación del complemento. La persistencia del antígeno en las infecciones prolongadas o las enfermedades autoinmunitarias puede dar lugar a enfermedades mediadas por inmunocomplejos. Los inmunocomplejos se pueden formar en el sistema circulatorio, dando lugar a enfermedades sistémicas, o en regiones concretas como los pulmones. El complemento interviene en la ruptura de los enlaces antígenos-anticuerpos e induce la disolución de los inmunocomplejos. Los eritrocitos de los primates poseen un receptor de C3b, y ejercen la importante función de transportar los inmunocomplejos relacionados con componentes del complemento hasta el bazo, en donde son eliminados. Los déficits del complemento dan lugar a la formación de grandes inmunocomplejos, relativamente insolubles, que se depositan en los tejidos. Los antígenos con carga catiónica tienden a unirse a los tejidos (en especial a los glomérulos), por lo que inducen el depósito de inmunocomplejos en el riñón. Los factores que aumentan la permeabilidad de los vasos sanguíneos favorecen el depósito de inmunocomplejos en los tejidos. Siempre que un anticuerpo se encuentra con un antígeno, se forman inmunocomplejos, que por lo general son eliminados eficazmente por el sistema fagocítico mononuclear, pero que en algunas ocasiones persisten y pueden llegar a depositar en diversos tejidos y órganos. Cuando esto ocurre, se pueden producir efectos nocivos mediados por el complemento y por células efectoras; a los fenómenos patológicos relacionados se les denomina reacciones de hipersensibilidad de tipo III o enfermedades por inmunocomplejos. La razón por la que se depositan los inmunocomplejos depende, en parte, de la localización del antígeno en los tejidos, y de la forma en que se depositan los inmunocomplejos circulantes.

Tipos de enfermedades por inmunocomplejos Las enfermedades debidas a la formación de inmunocomplejos se dividen a grandes rasgos en tres grupos: las causadas por la

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presencia de una infección persistente, las debidas a enfermedades autoinmunitarias y las provocadas por inhalación de productos antigénicos. I. Infección persistente. Los efectos combinados de una infección persistente con una cantidad relativamente pequeña de organismos infectivos y una respuesta de anticuerpos débil dan lugar a la formación crónica de inmunocomplejos, que se pueden llegar a depositar en los tejidos. Entre las enfermedades con esta etiología se encuentran la lepra, el paludismo, el dengue, la hepatitis vírica y la endocarditis infecciosa por estafilococos. II. Enfermedades autoinmunitarias. La enfermedad por inmunocomplejos es una complicación habitual de las enfermedades autoinmunitarias, en que la producción continua de autoanticuerpos frente a un autoantígeno da lugar a la formación de inmunocomplejos durante largos periodos. Al ir aumentando la concentración sanguínea de inmunocomplejos, los sistemas encargados de su eliminación (fagocitos mononucleares, eritrocitos y complemento) resultan desbordados, y los complejos se depositan en los tejidos. Con esta etiología se encuentran la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico (LES) y la polimiositis. III. Inhalación de productos antigénicos. La exposición a antígenos extrínsecos puede dar lugar a la formación de inmunocomplejos sobre las superficies corporales. Este es el tipo de reacción que se observa en los pulmones tras la inhalación repetida de productos antigénicos procedentes de mohos, vegetales o animales. Algunos ejemplos son el pulmón del granjero y el pulmón del cuidador de pájaros, enfermedades en que se detecta la presencia de anticuerpos circulantes frente a hongos actinomicetos (que contiene la paja mohosa) o antígenos de paloma, respectivamente. Ambas enfermedades son formas diferentes de alveolitos alérgicas extrínsecas, y sólo aparecen tras una exposición repetida al antígeno. (Obsérvese que los anticuerpos inducidos por estos antígenos son fundamentalmente de clase IgG, y no de clase IgE, como en el caso de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I.) Cuando se vuelve a inhalar el antígeno, se forman inmunocomplejos en los alvéolos que provocan procesos inflamatorios y fibrosis. El 90% de los pacientes con pulmón del granjero posee anticuerpos precipitantes frente a antígenos de actinomicetos. Sin embargo, estos anticuerpos también aparecen en el suero de algunos individuos sanos, y algunos pacientes con la enfermedad carecen de ellos, por lo que se cree que existen otros factores en esta enfermedad, como las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV.

Mecanismos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo III Los inmunocomplejos son capaces de desencadenar diversos procesos inflamatorios:

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• Interaccionan con el sistema del complemento, dando lugar a la formación de C3a y C5a (anafilotoxinas). Estos fragmentos del complemento inducen la liberación de aminas vasoactivas (entre las que se encuentran la histamina y la 5-hidroxitriptamina) y factores quimiotácticos a partir de los mastocitos y los basófilos. C5a también posee propiedades quimiotácticas intrínsecas frente a basófilos, eosinófilos y neutrófilos. • Estimulan a los macrófagos para que liberen citocinas, sobre todo TNFa e IL-1, que son mediadores muy importantes en los procesos inflamatorios.

Los inmunocomplejos interaccionan directamente con los basófilos y las plaquetas (mediante sus receptores de Fc) e inducen la liberación de aminas vasoactivas. Las aminas vasoactivas liberadas por las plaquetas, los basófilos y los mastocitos provocan la retracción de las células endoteliales, con lo que aumenta la permeabilidad vascular y se depositan inmunocomplejos sobre las paredes de los vasos sanguíneos. Estos depósitos de IC inducen la producción de más C3a y C5a. Además, las plaquetas se agregan al colágeno que queda al descubierto en la membrana basal del vaso, estableciendo interacciones con los dominios Fc de los inmunocomplejos depositados; esto da lugar a la formación de microtrombos. Las plaquetas agregadas producen más vasoactivas y estimulan la producción de más C3a y C5a. (Las plaquetas también son una fuente importante de factores de crecimiento, que pueden intervenir en la proliferación celular que se observa en las enfermedades por inmunocomplejos, como la glomerulonefritis y la artritis reumatoide.) Los polimorfonucleares son atraídos hacia la zona por los estímulos quimiotácticos de C5a. Una vez allí, tratan de fagocitar los inmunocomplejos depositados, pero no lo logran porque estos inmunocomplejos se encuentran unidos a la pared del vaso. Por tanto, liberan sus enzimas lisosómicas mediante exocitosis en el punto de depósito. Cuando estas enzimas lisosómicas son liberadas en el torrente circulatorio, no suelen inducir procesos inflamatorios, porque son neutralizadas rápidamente por enzimas inhibidoras séricas. Sin embargo, si el fagocito establece un contacto íntimo con los complejos depositados en el tejido, uniéndose a sus dominios Fc, los inhibidores séricos no pueden penetrar en el espacio que los separa, y las enzimas liberadas pueden provocar lesiones en los tejidos circundantes.

Depósito de inmunocomplejos en los tejidos Los inmunocomplejos pueden persistir en la circulación durante periodos prolongados. Su mera presencia no es motivo para que se produzcan efectos nocivos; los problemas aparecen cuando los inmunocomplejos se depositan en los tejidos. Se deben analizar dos temas importantes con respecto al depósito de inmunocomplejos en los tejidos: • ¿Por qué se depositan los inmunocomplejos? • ¿Por qué muestran los inmunocomplejos afinidad por determinados tejidos en ciertas enfermedades?

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Tal vez, el estímulo más importante para el depósito de inmunocomplejos es el aumento de la permeabilidad vascular. Mediante estudios llevados a cabo en animales de experimentación, se ha demostrado que determinadas sustancias inertes, como el carbono coloidal, se depositan en las paredes de los vasos sanguíneos tras la administración de sustancias vasoactivas, como la histamina o la serotonina. Los inmunocomplejos circulantes se depositan de forma análoga tras la administración de sustancias que inducen la liberación de las aminas vasoactivas de los mastocitos (entre las que se encuentra la histamina). El tratamiento previo con antihistamínicos inhibe este fenómeno. En ciertos estudios sobre la enfermedad experimental por IC en conejos, se ha demostrado que la administración a largo plazo de antagonistas de las aminas vasoactivas, como la clorfeniramina o la metisergida, reduce de manera considerable el depósito de IC. Es aún más importante el hecho de que, desde el punto de vista de la prevención de la enfermedad, los ratones NZB/NZW jóvenes tratados con metisergida desarrollan menos lesiones renales que los de control. El aumento de la permeabilidad vascular puede ser inducido mediante diversos mecanismos de importancia variable, según cuál sea la enfermedad y la especie animal. Esta variabilidad hace que la interpretación de los resultados en algunos modelos animales sea difícil. Sin embargo, el complemento, los mastocitos, los basófilos y las plaquetas deben ser siempre considerados fuentes de aminas vasoactivas en cualquier especie animal. El depósito de inmunocomplejos es más probable cuando la presión arterial es elevada o cuando existen turbulencias: Muchas macromoléculas se depositan en los capilares glomerulares, en que la presión sanguínea es casi cuatro veces mayor que en el resto de los capilares. Cuando se reduce la presión sanguínea glomerular de un conejo mediante la constricción parcial de la arteria renal o mediante la ligadura del uréter, el depósito de inmunocomplejos también se reduce. Por el contrario, si se aumenta la presión sanguínea glomerular mediante la inducción artificial de hipertensión, el depósito de inmunocomplejos aumenta, como se demuestra con el hecho de la aparición de síntomas de la enfermedad del suero. En otras regiones corporales, las lesiones más importantes se producen en zonas de flujo turbulento. Éste es propio de las curvas y bifurcaciones de las arterias, además de determinados filtros vasculares, como el plexo coroideo y el cuerpo ciliar del globo ocular. La afinidad de los antígenos por tejidos específicos puede dirigir a los inmunocomplejos hacia determinadas zonas La hipertensión arterial en el nivel local permite explicar por qué los IC tienden a depositarse en ciertos órganos, pero no por qué en algunas enfermedades los IC se depositan en órganos específicos. En el LES se produce un considerable depósito de complejos en los riñones, mientras que en la artritis reumatoide, no; en este último caso, aunque los inmunocomplejos circulantes son abundantes, tienden a depositarse en las articulaciones. Es posible que el antígeno que forma parte de los complejos confiera especificidad de órgano, y se ha desarrollado un mode-

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lo que lo demuestra de manera convincente. En este modelo se administra endotoxina a ratones, lo que induce lesiones celulares y la liberación de ADN, que a continuación se une a las membranas basales glomerulares sanas. La activación policlonal de las células B da lugar después a la formación de anticuerpos antiADN, que se unen al ADN fijado, formando inmunocomplejos en el nivel local. La producción de factor reumatoide (IgM) antiIgG da lugar a la formación de más inmunocomplejos in situ. Es posible que en otras enfermedades también existan antígenos que presenten afinidad por determinados órganos. La carga del antígeno y el anticuerpo también puede tener importancia en determinadas situaciones. Por ejemplo, existe una alta probabilidad de que los antígenos y los anticuerpos cargados positivamente se depositen sobre la membrana basal glomerular, con carga negativa. El grado de glucosilación también influye en el destino de los inmunocomplejos que contienen antígenos glucoproteínas, porque el reconocimiento de las moléculas de azúcar activa ciertos mecanismos de eliminación, como el dependiente de la proteína fijadora del manano. En determinadas enfermedades, los anticuerpos y los antígenos se producen en el seno del órgano afectado. El caso más evidente es la artritis reumatoide, en que los factores reumatoides IgG antiIgG se forman en el interior de la cavidad sinovial; a continuación estos anticuerpos se combinan entre sí y desencadenan la reacción inflamatoria. El lugar de depósito de los inmunocomplejos depende en parte del tamaño del complejo. Un ejemplo claro es el riñón: los inmunocomplejos de tamaño pequeño pueden atravesar la membrana basal glomerular y se depositan en la pared epitelial de dicha membrana; los inmunocomplejos de mayor tamaño no pueden atravesarla, por lo que se suelen acumular entre el endotelio y la membrana basal o el mesangio. El tamaño de los inmunocomplejos depende de la valencia del antígeno y del título y afinidad del anticuerpo. La clase de inmunoglobulina que forma parte del inmunocomplejo también influye en la manera en que se deposita. Los anticuerpos antiADN que se detectan en el LES son de clases y subclases muy diferentes, de acuerdo con la edad y el sexo del paciente. De la misma forma, a lo largo del desarrollo de los ratones NZB/NZW se produce una conmutación de la clase de inmunoglobulina, que al principio es predominantemente IgM y después pasa a ser IgG2a. Esta conmutación se produce antes en las hembras que en los machos, y coincide en el tiempo con la aparición de la enfermedad renal, lo que demuestra que la clase de anticuerpos influye sobre el depósito de los inmunocomplejos en los tejidos.

Hipersensibilidad de tipo IV Existen tres tipos de hipersensibilidad de tipo IV: por contacto, de tipo tuberculínico y granulomatosa. Las células de Langerhans capturan y procesan los haptenos aplicados sobre la piel, para presentarlos a las células T específicas de antígeno.

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7. Mecanismos de daño inmunológico

Las citocinas producidas por las células inmunocompetentes de la piel (p. ej., queratinocitos, células de Langerhans, células T) atraen a las células T no específicas de antígeno, además de los macrófagos. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo tuberculínico se utilizan para comprobar si ha existido una exposición previa a diversos agentes infecciosos. En las reacciones granulomatosas existe un equilibrio entre los efectos protectores del sistema inmunitario y las lesiones tisulares que producen las reacciones de las células T frente a los antígenos insolubles. Un buen ejemplo de este tipo de reacción es la lepra tuberculoide. La persistencia del antígeno induce la transformación de los macrófagos en células epitelioides, que se fusionan entre sí y dan lugar a células gigantes. A la respuesta global se le denomina reacción granulomatosa, y provoca lesiones tisulares. La formación de granulomas se inicia cuando las células T activan a los macrófagos, y para que se produzcan es precisa la presencia de TNF. De acuerdo con la clasificación de Coombs y Gell, las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV (retardada) tardan más de 12 horas en manifestarse, y en ellas están implicadas reacciones inmunitarias mediadas por células, sin intervención alguna de las reacciones humorales. Sin embargo, en la actualidad se sabe que hay otras reacciones de hipersensibilidad que también encajan dentro de esta definición. Por ejemplo, la fase tardía de las reacciones mediadas por IgE se puede manifestar hasta 12 a 24 horas después del contacto con el alergeno. Aunque el mecanismo fundamental de esta reacción está mediado por las IgE, en ella también intervienen las células T colaboradoras, lo que complica aún más el panorama. Hay otras reacciones (como la de hipersensibilidad de Jones-Mote, que tal vez sea análoga a las reacciones de los basófilos cutáneos de las cobayas) que también se consideraron reacciones de hipersensibilidad de tipo IV, aunque sus mecanismos y su importancia clínica todavía no han sido aclarados. Al contrario de lo que ocurre en otras formas de hipersensibilidad, la de tipo IV no puede ser transferida de un animal a otro mediante el suero, sino que es necesario transferir células T colaboradoras (TH1 en el ratón). Es obvio que este tipo de hipersensibilidad está relacionado con los procesos inmunitarios protectores dependientes de células T; sin embargo, ambos fenómenos no siempre están relacionados. En ocasiones no existe una correlación total entre la hipersensibilidad de tipo IV y la inmunidad protectora. Las células T que dan lugar a las respuestas de tipo retardado deben haberse sensibilizado por exposición al antígeno, y su misión es atraer células de otros tipos a la zona de la reacción. Hay tres reacciones de hipersensibilidad de tipo IV. La hipersensibilidad por contacto y la de tipo tuberculínico se manifiestan durante las 72 horas posteriores a la exposición al antígeno. Las reacciones de tipo granulomatoso tardan entre 21 y 28 días en manifestarse; los granulomas se forman como consecuencia de la agregación y proliferación de los macrófagos, y la reacción se puede prolongar varias semanas. En cuanto a su im-

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portancia clínica, ésta es sin duda la reacción más grave de hipersensibilidad de tipo IV. Se ha comprobado que tras la exposición a un antígeno puede producirse más de un tipo de reacción; es posible que las diversas reacciones se superpongan entre sí. Los tres tipos de hipersensibilidad retardada se diferenciaron según la reacción que se produce al aplicar el antígeno sobre la piel (administración epicutánea) o inyectar por vía intradérmica. En los animales, la magnitud de la respuesta se suele determinar midiendo el engrosamiento producido en la piel. Esta respuesta puede acompañarse de una serie de reacciones inmunitarias sistémicas.

Hipersensibilidad por contacto La hipersensibilidad por contacto se caracteriza por una reacción eccematosa en la zona en que se produce contacto con un alergeno. Suele aparecer tras el contacto con agentes como el níquel, los cromatos, los aceleradores de la polimerización de las gomas y el pentadecacatecol (componente de la hiedra venosa). El contacto con agentes irritantes que provocan lesiones cutáneas mediante mecanismos tóxicos no relacionados con la hipersensibilidad da lugar a eccemas. Aunque las reacciones iniciales difieren, los acontecimientos inmunitarios que se producen tras el contacto con agentes irritantes y con alergenos son parecidos. A las regiones con actividad inmunitaria de los agentes ya enumerados se les denomina haptenos. Los haptenos, cuyos pesos moleculares suelen ser inferiores a 1 kdal, son demasiado pequeños como para poseer inmunogenicidad intrínseca. Penetran en la epidermis y se conjugan con proteínas corporales, por lo general de forma covalente. La potencia sensibilizadora de un hapteno no puede ser predicha con fiabilidad atendiendo sólo a su estructura química, aunque existe cierta correlación entre el número de haptenos unidos al transportador y la capacidad de la molécula para penetrar en la piel. Además, algunos agentes inductores de alergia por contacto poseen carbonos unidos por dobles enlaces, por lo que se oxidan con facilidad. Algunos haptenos, como el dinitroclorobenceno (DNCB) sensibilizan prácticamente a todos los individuos, por lo que pueden ser utilizados para comprobar el funcionamiento de los componentes celulares del sistema inmunitario. El DNCB aplicado por vía epicutánea se une a los grupos —NH2 de las lisinas de las proteínas epidérmicas. Las células de Langerhans y los queratinocitos desempeñan funciones esenciales en la hipersensibilidad por contacto. Las células de Langerhans son las principales células presentadoras de antígenos. La hipersensibilidad por contacto es, en esencia, una reacción epidérmica, y las células dendríticas de Langerhans de la región suprabasal de la epidermis son las principales células presentadoras de antígenos (CPA) que intervienen en estas reacciones. Las células de Langerhans proceden de la médula ósea y expresan CD1, antígenos CPH de clase II y receptores de superficie de Fc y del complemento. Con microscopia electrónica

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se observa que poseen los gránulos de Birbeck, orgánulos procedentes de la membrana celular y específicos de estas células. Las células de Langerhans son inactivadas por los rayos ultravioleta B, que pueden anular o atenuar los efectos de hipersensibilidad por contacto. Las células de Langerhans se comportan in vitro como CPA, y son más eficaces en este sentido que los monocitos. Sin embargo, no se conocen los mecanismos que utilizan las células de Langerhans para procesar los antígenos. Es posible que éstos se unan a las moléculas CPH de clase II y sean ingeridos mediante endocitosis dependiente de receptores, de acuerdo con un mecanismo en que también intervendrían los gránulos de Birbeck. Los queratinocitos producen una serie de citocinas que desempeñan importantes funciones en las respuestas de hipersensibilidad por contacto. Los queratinocitos confieren integridad estructural a la epidermis y desempeñan un papel esencial en los fenómenos inmunitarios que se producen en la misma. Sobre su membrana celular pueden expresar moléculas CPH de clase II e ICAM-1. Además, liberan citocinas, entre las que se encuentran IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF␣ y TGF␤. IL-3 puede activar las células de Langerhans, actuar como agente quimiotáctico y coestimulante de las respuestas proliferativas de los mastocitos e inducir la secreción de citocinas inmunosupresoras (p. ej., IL-10 y TGF␤), que atenúan la respuesta inmunitaria y dan lugar a fenómenos de anergia clonal (ausencia de respuesta inmunitaria) de las células THI. Los queratinocitos pueden ser activados mediante diversos estímulos, entre los que se encuentran los alergenos y los agentes irritantes. Una vez activados, producen citocinas inmunoestimulantes como TNF␣ y GM-CSF, que activan a las células de Langerhans. Algunos antígenos, como el urusiol de la hiedra venenosa, pueden inducir directamente la producción de TNF␣ e IL-8.

Las reacciones de hipersensibilidad por contacto constan de dos fases: de sensibilidad y de respuesta La sensibilización induce le desarrollo de una población de células T de memoria. Se trata de un proceso de 10 a 14 días de duración de los seres humanos. Una vez que se absorbe el hapteno, éste se combina con una proteína y es ingerido por las células de Langerhans de la epidermis, que abandonan la zona y migran a través de los vasos linfáticos aferentes en forma de células camufladas, hasta las regiones paracorticales de los ganglios linfáticos regionales. Una vez allí, presentan los conjugados hapteno-proteínas procesados (asociados a moléculas CPH de clase II) a los linfocitos CD4+, dando lugar a una población de células T CD4+ de memoria. Los estudios llevados a cabo en seres humanos con DNCB demuestran que el factor clave en la sensibilización es la dosis de hapteno por unidad de superficie cutánea, y no la dosis total de hapteno ni la superficie cutánea total expuesta al mismo.

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En la fase de respuesta acuden a la zona afectada linfocitos CD4+ y monolitos. La aplicación de un alergeno suele inducir en el plazo de unas pocas horas una ligera reducción del número de células de Langerhans de la epidermis. A continuación se lleva a cabo la presentación del antígeno en la propia piel y en los ganglios linfáticos. Al poco tiempo del contacto con el alergeno, los mastocitos se desgranulan y liberan citocinas. La secreción de TNF␣ e IL-1 por parte de diversos tipos de células, pero sobre todo por los macrófagos, induce la expresión de moléculas de adherencia en las células endoteliales. Estas citocinas liberadas en un nivel local generan un gradiente que atrae a las células mononucleares a la zona de unión entre la dermis y la epidermis y a la propia epidermis. La primera atención histológica, que aparece al cabo de 4 a 8 horas, es la concentración de células mononucleares alrededor de los anexos de la piel y los vasos sanguíneos, con la posterior infiltración de la epidermis. Transcurridas 48 horas, los macrófagos han invadido la dermis y la epidermis. El número de células infiltradas en la dermis y en la epidermis alcanza su valor máximo a las 48 a 72 horas. La mayor parte de los linfocitos infiltrados son CD4+, aunque también se detectan algunos CD8+. La proporción de células pertenecientes a un mismo clon (células T CD4+ específicas de antígeno) es inferior a 1%. Es decir, el mecanismo principal de atracción de células T hacia la zona de reacción no es dependiente del antígeno. Los mecanismos de reacción frente a los alergenos y los agentes irritantes presentan ciertas características comunes. Los alergenos y los agentes irritantes pueden dañar las células de Langerhans e inducir la producción de citocinas, promoviendo la maduración de las células de Langerhans, que se transforman en eficaces CPA y migran a los ganglios linfáticos, donde inician las respuestas inmunitarias. Treinta minutos después de la aplicación de un antígeno o un agente irritante por vía tópica, se detectan señales promotoras de la síntesis del ARNm de TNF␣, INFα y GM-CSF, y transcurridas de 2 a 4 horas la expresión de estos ARNm se multiplica por 10. Hay determinadas modificaciones de la transcripción del ARN que sólo se manifiestan tras la aplicación de un hapteno. Entre ellas se encuentran un aumento a los 15 minutos de la señal promotora de la síntesis de ARNm de IL-1␤ en las células de Langerhans, y una regulación positiva de la transcripción de IL-1␣, de la proteína inflamatoria 2 de los macrófagos (MIP-2) y de la proteína 10 inducida por el interferón (IP-10) en los queratinocitos. La aplicación de productos químicos en la epidermis puede dar lugar al aumento de la expresión de ELAM-1 y VCAM-1 en el plazo de 2 horas, y de ICAM-1 en el plazo de 8 horas, sin importar si el individuo es o no sensible. ICAM-1 tiene más importancia que VCAM-1 y ELAM-1: es el ligando de LFA-1, molécula que se encuentra en las células linfoides y mieloides y mediante la cual estas células se asientan en la piel. Las citocinas quimiotácticas y el “efecto faro” de las células de Langerhans en proceso de migración atraen a las células TH1. Las células T de memoria se sitúan en los capilares de la dermis, desde donde pueden inducir la reacción y atraer otras células, de manera independiente del antígeno.

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7. Mecanismos de daño inmunológico

La supresión de la reacción inflamatoria está mediada por diversas citocinas. La reacción se desvanece tras 48 a 72 horas; los macrófagos y los queratinocitos producen PGE, que inhiben la producción de IL-1 e IL-2; las células T se unen a los queratinocitos activados y el conjugado del hapteno es sometido a degradación enzimática y celular. La regulación negativa del proceso depende de los siguientes mecanismos: • Las linfocinas inhibidoras de la migración impiden la diseminación de la reacción inflamatoria. • Los mastocitos de la dermis, los queratinocitos activados y los linfocitos producen TGF␤, que inhibe la inflamación y bloquea la inducción de la proliferación por parte de IL-1 e IL-2. • Los queratinocitos sintetizan IL-1 después de establecer contacto con los alergenos, citosina que inhibe el metabolismo oxidativo de los macrófagos y reduce la formación de mediadores con actividad inflamatoria por parte de los mismos. • IL-10 regula negativamente la expresión de moléculas CPH de clase II y suprime la producción de citocinas y la proliferación dependiente de antígeno de las células TH1.

También pueden intervenir factores externos. Se ha demostrado que la luz UV induce en los ratones la producción de un inhibidor específico de IL-1. Los queratinocitos que expresan moléculas de clase II en ausencia de moléculas coestimulantes no pueden actuar como CPA, pero cuando entran en contacto con el hapteno en presencia de células TH1 pueden inducir anergia clonal.

Hipersensibilidad de tipo tuberculínico Este tipo de hipersensibilidad fue descrito originalmente por el investigador Koch. Observó que cuando se inyectaba por vía subcutánea a los pacientes tuberculosos un filtrado de un cultivo tuberculínico (antígenos procedentes del bacilo de la tuberculosis) se producía una reacción febril y malestar general. En el punto de la inyección aparecía una zona de endurecimiento e hinchazón. Los antígenos solubles de diversos organismos, entre los que se encuentran Mycobacterium tuberculosis, M. leprae y Leishmania tropica, inducen reacciones de este tipo en los individuos sensiblizados. Estas reacciones cutáneas se suelen utilizar para comprobar si un individuo es sensible a determinado organismo (es decir, si ha sido expuesto al mismo). Esta forma de hipersensibilidad también puede ser inducida por agentes de origen no microbiano, como el berilio y el circonio. En la reacción cutánea frente a la tuberculina intervienen fundamentalmente los monolitos. La prueba cutánea de la tuberculina es un ejemplo de respuesta de recuerdo de un antígeno soluble con el que se ha establecido contacto previo en el curso de una infección. Tras la inyección de tuberculina por vía intradérmica en un individuo sensibilizado, se activan las células T específicas de antígeno, que secretan citocinas que inician la reacción de hipersensibilidad. El TNF␣ y la linfotoxina (TNF␤) producidos por estas células T ejercen sus efectos sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos de la dermis, en

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que inducen la expresión secuencial de las moléculas de adherencia selectina E, ICAM-1 y VCAM-1. Estas moléculas se unen a receptores presentes en los leucocitos y los dirigen a la zona de la reacción. Transcurridas cuatro horas, la mayor parte de las células que acuden a la zona son neutrófilos, pero a las 12 horas pasan a ser monolitos y células T. Este proceso de infiltración, que se extiende al exterior y provoca la destrucción de los haces de colágeno de la dermis, alcanza su máxima expresión 48 horas después. La relación entre células T CD4+ y CD8+ es casi de 2:1. A las 24 y las 48 horas también se encuentran en el infiltrado dérmico celular CD1+ (parecida a las células de Langerhans, pero sin gránulos de Birbeck), detectándose al mismo tiempo algunas células CD4+ infiltradas en la epidermis. Los monocitos constituyen 80 a 90% del número total de células infiltradas. Los linfocitos y los macrófagos expresan moléculas CPH de clase II, lo que incrementa la eficacia como CPA de los macrófagos activados. Los queratinocitos de la región más externa expresan moléculas HLA-DR 48 a 96 horas después de la aparición del infiltrado linfocitario. Tal vez en las reacciones de hipersensibilidad de tipo tuberculínico las principales CPA sean los macrófagos. Sin embargo, en el infiltrado dérmico también aparecen células CD1+, lo que sugiere que en estos procesos también intervienen las células de Langerhans y otras células dendríticas no identificadas. Se cree que la circulación de las células inmunitarias entre la región afectada y los ganglios linfáticos locales es similar a la que se produce en las reacciones de hipersensibilidad por contacto. La lesión tuberculínica suele desaparecer en el plazo de 5 a 7 días, pero cuando el antígeno persiste en el tejido puede dar lugar a una reacción granulomatosa. La infiltración subepidérmica por basófilos no es típica de estas reacciones, pero sí se observa en algunas reacciones de hipersensibilidad por contacto y en las pruebas cutáneas con proteínas heterólogas (reacción de Jones-Mote).

Hipersensibilidad granulomatosa La hipersensibilidad granulomatosa es la forma más importante de hipersensibilidad de tipo IV, desde un punto de vista clínico, y es la causa de muchos de los efectos patológicos de las enfermedades en que intervienen procesos inmunitarios mediados por células T. Estas reacciones suelen ser consecuencia de la persistencia en el interior de los macrófagos de microorganismos intracelulares o de otras partículas que estas células no logran destruir. En ocasiones también puede deberse a la presencia persistente de inmunocomplejos, como ocurre en la alveolitis alérgica. Estos procesos dan lugar a la formación de granulomas de células epitelioides. El aspecto histológico de una reacción granulomatosa es muy diferente del que se observa en las reacciones de tipo tuberculínico. Sin embargo, suele ser inducido por antígenos microbianos parecidos, como los antígenos de M. tuberculosis y M. leprae. El sistema inmunitario también forma granulomas en las reacciones de hipersensibilidad frente al circonio y al berilio, además de la sarcoidosis, aunque en este último caso no se sabe

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cuál es el antígeno que interviene. La formación de granulomas como respuesta a la presencia de cuerpos extraños puede ser inducida por el talco, la sílice y otras partículas. En este caso, la reacción se debe a que los macrófagos no consiguen digerir las partículas inorgánicas. Estos granulomas cuyo origen no es de tipo inmunitario se caracterizan por la ausencia de linfocitos en las lesiones. La hipersensibilidad granulomatosa se caracteriza por la presencia de células epitelioides y células gigantes: • Las células epitelioides son grandes y aplanadas, y contienen un retículo endoplasmático de gran tamaño. Se forman a partir de los macrófagos, cuando éstos se ven sometidos a una estimulación crónica por citocinas; conservan la capacidad para producir TNF, por lo que favorecen el proceso inflamatorio. • A las células gigantes multinucleadas en ocasiones se les denomina células gigantes de Langerhans (no se deben confundir con las células de Langerhans ya mencionadas). Se originan en la fusión de células epitelioides y contienen varios núcleos, pero éstos no se encuentran situados en el

centro de la célula. El retículo endoplasmático es escaso, y las mitocondrias y los lisosomas dan la impresión de encontrarse en fase de degeneración. Por tanto, es posible que las células gigantes constituyan la fase final de diferenciación de las células de la estirpe monolito/macrófago.

Los granulomas contienen células epitelioides, macrófagos y linfocitos. Un granuloma inmunitario típico está formado por un núcleo de células epitelioides y macrófagos, que en algunas ocasiones también contiene células gigantes. En algunas enfermedades, como la tuberculosis, esta zona central puede presentar una necrosis parcial, con destrucción total de la estructura celular. Este núcleo de macrófagos y células epitelioides está rodeado por una capa de linfocitos, y también puede aparecer una notable fibrosis (depósito de fibras de colágeno) debido a la proliferación de los fibroblastos y al aumento de la síntesis de colágeno. Algunos ejemplos de reacciones granulomatosas son la reacción de Mitsuda frente a los antígenos de M. leprae, y la prueba de Kveim, en que los pacientes con sarcoidosis reaccionan frente a antígenos (desconocidos) procedentes del bazo de otro paciente con sarcoidosis.

8. Tolerancia inmunológica Guillermo Velásquez Sámano

Tolerancia tímica central frente a los autoantígenos Las células T se desarrollan en el timo a partir de precursores que aún no han experimentado la reordenación de los genes de sus receptores de células T (TCR). Estos genes se reordenan durante el proceso de desarrollo de los linfocitos tímicos, de tal forma que las células T expresan finalmente TCR que les permiten reconocer los productos o péptidos procedentes de la degradación de los antígenos expuestos en el surco de las moléculas CPH codificadas por el complejo principal de histocompatibilidad (CPH) del organismo. El timo selecciona las células T que poseen receptores capaces de unirse a los antígenos asociados a moléculas CPH, pero elimina las células que presentan una afinidad excesiva por algún autoantígeno. La alta velocidad de proliferación de los timocitos se ve compensada por una destrucción masiva de los mismos; la mayor parte de los timocitos doblemente positivos (CD4+CD8+) son destruidos en el seno del timo. Esto se debe, sobre todo, a la reordenación aberrante de los genes de los TCR (que impide que se produzca un TCR útil), a la selección negativa y al rechazo de las células en el proceso de selección positiva. En este último proceso son seleccionadas y pueden sobrevivir las células T que presentan cierta avidez por las regiones polimórficas de las

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moléculas CPH: las células T son expuestas a las moléculas CPH de las células epiteliales corticales, y se cree que la unión a las mismas impide que las células experimenten el proceso de muerte celular programada. Este proceso de selección positiva garantiza que las células T maduras sólo sean capaces de reconocer péptidos cuando éstos se encuentren situados en el surco de unión de moléculas CPH propias, por lo que estas células estarán sometidas a restricción de CPH. Sin embargo, la sección positiva no impide el desarrollo de células T con TCR de alta afinidad frente a péptido y moléculas CPH propias. Por tanto, es necesaria una selección negativa para silenciar a estas células con elevada reactividad frente a los autoantígenos. El tipo de selección aplicado depende de la avidez de la interacción entre los TCR de los timocitos y los epítopos de las células del estroma tímico. En los procesos de selección positiva y negativa son necesarios procesos de reconocimiento de péptido propios asociados a moléculas CPH propias. ¿Cómo es posible que señales iniciadas mediante un mismo TCR conduzcan a resultados diferentes? La diferencia entre estos dos procesos está dada por la avidez de la unión, que depende de la afinidad del TCR por su epítopo y de la concentración de este último. Las uniones fuertes favorecen la selección negativa. Es probable que la existencia de señales cualitativamente diferentes para cada uno de los procesos de selección sea la razón por la que, en el proceso de selección po-

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8. Tolerancia inmunológica

sitiva, resulta esencial la intervención del correceptor CD8, que no es necesario en los procesos de selección negativa, excepto cuando la afinidad del TCR por el péptido es baja. El mecanismo más importante de selección negativa es la eliminación clonal. Se ha demostrado esta afirmación mediante diversos modelos experimentales. Por ejemplo, en ratones trasgénicos con un gen TCR reordenado dirigido contra el antígeno masculino (H-Y), las células T específicas del H-Y propio son eliminadas en los ratones macho, pero no en los hembra, que no expresan H-Y. El momento y el lugar en que se produce la selección negativa depende de varios factores. Entre ellos se encuentran la capacidad de acceso de las células T en proceso de desarrollo a los autoantígenos, la avidez conjunta del TCR y de las moléculas accesorias (CD8 o CD4) frente al complejo formado por el péptido propio y la molécula CPH propia, y el tipo de células que llevan a cabo la eliminación. Para que se produzca el proceso de selección negativa, no suele ser necesaria la intervención de células presentadoras de antígenos (CPA) especializadas: por lo general, las células encargadas del mismo suelen ser las dendríticas del timo o los macrófagos, que abundan en la región limítrofe entre el córtex y la médula del timo, y que poseen gran cantidad de moléculas CPH de clases I y II, de tal forma que se pueden unir a las células T con alta avidez por los péptidos propios. Tal vez intervengan algunas de las células epiteliales medulares y corticales. Otras células que pueden participar en el proceso de eliminación son los propios timocitos. Existen células “veto” especializadas, portadoras de epítopos propios que transmiten una señal negativa y destruyen al clon autorreactivo. En condiciones fisiológicas, estas señales de veto se producen cuando una célula T que expresa un TCR dirigido contra un epítopo propio se une a una célula veto que expresa dicho epítopo. Para que se produzca el efecto de veto, este epítopo propio al que se une el TCR se debe encontrar asociado a una molécula CPH de clase I de la célula veto, y una molécula CD8 de la célula veto se debe unir a una molécula CPH de clase I de la célula T. Cuando ocurre todo esto, la célula T es destruida.

Tolerancia postímica frente a los autoantígenos Algunas células T autorreactivas escapan de los procesos tímicos de selección. En los individuos sanos se encuentran células T potencialmente autoagresivas que han escapado a la selección negativa en el timo. Estas células se encuentran en la circulación por diversos motivos: porque su autoantígeno correspondiente no es expresado en el timo (con lo que no se puede producir la selección negativa); porque la afinidad de los TCR de esas células frente al complejo péptido propio/CPH expuesto en las células del estroma tímico es demasiado baja; o porque la concentración superficial del complejo péptido/CPH es demasiado baja. Algunas veces las células T potencialmente autorreactivas ignoran a su autoantígeno. Este fenómeno se produce en las siguientes situaciones:

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I. Cuando las células T autorreactivas no logran penetrar una barrera endotelial tras la que se encuentran confinadas las células portadoras del autoantígeno. II. Cuando, a pesar de haber atravesado dicha barrera, las células no pueden ser activadas debido a que: 1. La cantidad de autoantígeno es demasiado pequeña como para ser detectada. 2. El autoantígeno está en células tisulares que no expresan moléculas CPH o expresan muy poca cantidad de las mismas. 3. Las células T perciben que se trata de un autoantígeno que precisa colaboración para que se produzca una activación completa.

Esta indiferencia de las células T frente a los autoantígenos no es una forma de tolerancia inmunitaria; en cambio, es un factor importante en la patogénesis de algunas enfermedades autoinmunitarias. El autoantígeno presente en las células tisulares puede inducir tolerancia en las células T potencialmente autorreactivas, o éstas pueden ser silenciadas por células inmunorreguladoras. En diversos modelos de ratones trasgénicos se ha comprobado la existencia de procesos de eliminación de células T maduras en la periferia. Por ejemplo, cuando se infectan ratones a los que se ha transferido el gen de un TCR que reconoce al virus de la coriomeningitis linfocitaria (VCML) con una forma de este virus que se caracteriza por provocar infecciones persistentes, se produce una respuesta mediada por linfocitos citotóxicos, a la que sigue la eliminación de las células T específicas del VCML. Este fenómeno también ocurre cuando se inyecta un péptido procedente del VCML; después de una expansión clonal inicial, las células T CD8+ trasgénicas son eliminadas, y el animal adquiere tolerancia. Por tanto, la administración de un péptido adecuado podría ejercer un efecto protector frente a las enfermedades autoinmunitarias; en realidad, hace poco se han conseguido resultados positivos en este sentido en modelos trasgénicos de diabetes y encefalomielitis autoinmunitarias. La anergia (ausencia de respuesta por parte de las células T) se ha conseguido reproducir in vitro presentando los antígenos a las células T por medio de CPA no profesionales: el fundamento de este fenómeno es que estas CPA no logran transmitir señales coestimulantes, por carecer de las moléculas B7-1 y B7-2. La expresión de estas moléculas es característica de las CPA profesionales, y su unión a las moléculas CD28 y CTLA-4 de las células T transmite a estas últimas una potente señal coestimulante. La anergia también puede surgir in vitro cuando una célula T autorreactiva accede a células tisulares que no expresan moléculas coestimulantes; en esos casos, las células T adquieren anergia y no entran en la vía de eliminación, al menos en un primer momento. Hay datos que indican que las células T ejercen algún tipo de efecto supresor sobre las células autorreactivas. Tal vez se trate de un mecanismo de segunda línea que sólo inhibe a las células T autorreactivas una vez que han sido activadas. Una de las formas en que las células T pueden suprimir una respuesta in-

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Inmunología

munitaria es mediante los efectos inhibidores de citocinas como el TGF␤. Otra está relacionada con las actividades de los dos tipos de células T colaboradoras, TH1 y TH2. Aunque algunas de las citocinas que secretan estas células son las mismas, hay otras que son secretadas exclusivamente por las células de una de las dos subpoblaciones. Por tanto, las células TH1 y TH2 son antagónicas, y tal vez desempeñen algún papel inmunorregulador.

Tolerancia de las células B frente a los autoantígenos La producción de IgG de alta afinidad es un fenómeno dependiente de las células T. Por ello, y como el umbral de tolerancia es menor para las células T que para las B, la forma más sencilla de explicar la ausencia de autorreactividad de las células B es la ausencia de colaboración por parte de las T.

En algunas circunstancias es necesario inducir directamente la tolerancia de las células B Por ejemplo, algunos microorganismos poseen antígenos capaces de dar lugar a reacciones cruzadas, que contienen epítopos extraños que reaccionan con las células T y otros epítopos similares a epítopos propios, capaces de estimular las células B. Estos epítopos podrían provocar enérgicas respuestas de anticuerpos frente a los antígenos propios. Además, al contrario que los TCR, los receptores de inmunoglobulina de las células T maduras y estimuladas antigénicamente pueden experimentar fenómenos de hipermutación y adquirir propiedades autorreactivas en fases tardías del desarrollo. (Es decir, en el caso de las células B, la tolerancia puede ser inducida durante el periodo de desarrollo y tras la estimulación antigénica en los tejidos linfoides secundarios.)

Las células B autorreactivas pueden ser eliminadas o adquirir anergia, de acuerdo con la afinidad del receptor de antígeno de la célula B y la naturaleza del antígeno La inducción de tolerancia por parte de los antígenos propios puede tener diferentes consecuencias, como la eliminación clonal o la adquisición de anergia. El resultado final depende de la afinidad del receptor de antígeno de la célula B y de la naturaleza del antígeno inductor, que puede ser una proteína integral de membrana o una proteína soluble circulante y fundamentalmente monomérica. El destino de las células B autorreactivas se ha estudiado mediante la tecnología de transferencia génica.

Las células B que responden a los autoantígenos de membrana son finalmente eliminadas El destino de las células B autorreactivas específicas de autoantígenos de membrana, que son capaces de entrecruzar los receptores Ig de las células B con gran avidez, es el siguiente. El nú-

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mero de células B inmaduras autorreactivas en la médula ósea no se reduce, aunque la expresión de sus receptores IgM es regulada negativamente tras la exposición a autoantígenos de membrana. Por tanto, durante las fases iniciales de diferenciación, las células B inmaduras no son eliminadas con tanta eficacia como las células T inmaduras. Pese a todo, la vida de estas células B es muy corta y su destino es ser destruidas (quizás mediante apoptosis), casi siempre antes de que alcancen los tejidos linfoides periféricos.

Las células B específicas de autoantígenos solubles se tornan anérgicas Cuando las células B autorreactivas específicas de antígenos solubles, fundamentalmente monoméricos, son expuestas a dichos antígenos, no se eliminan de los tejidos linfoides periféricos, en los que se encuentran en grandes cantidades, sino que se tornan anérgicas. Este fenómeno sólo se produce cuando la concentración de antígeno supera cierto valor de umbral. La anergia está relacionada con la reducción del número de receptores IgM de membrana, pero no de receptores IgD. El estado anérgico va acompañado de una interrupción de la maduración de las células B en la región folicular del bazo, además de una importante reducción en la zona marginal del número de células B con concentraciones altas de IgM de superficie. Por tanto, al contrario de las células B, que son sometidas a eliminación clonal, las células B anérgicas se desplazan a la periferia, pero una vez que alcanzan la misma no logran interactuar con las células TH correspondientes, como consecuencia indirecta de la carencia de IgM. Además, su semivida es de sólo 3 a 4 días, frente a las 4 a 5 semanas de las células B periféricas normales. Tal vez este fenómeno no está mediado por células T supresoras, ni por células B antiidiotípicas, porque no se ha obtenido ningún dato en este sentido en los modelos de transferencia génica. La anergia de las células B es reversible. Así, las células B pueden responder a las señales procedentes independientes de antígeno y dependientes de CD40 de las células TH, tras lo que pueden captar cantidades fisiológicas de antígeno mediante sus receptores IgD y presentárselo a las células TH. Por el contrario, tras la unión entre el antígeno y el receptor, no se produce la regulación positiva de las moléculas B7 de la superficie celular. Este defecto de la coestimulación de las células B anérgicas puede ser contrarrestado si las células B son estimuladas por citocinas inflamatorias (como IL-4) o por algunos activadores policlonales (como el lipopolisacárido). Por último, la activación crónica de las células T por parte de los agentes infecciosos puede provocar la activación de las células B “espectadoras” mediada por CD40 y citocinas.

Mantenimiento de la tolerancia in vivo La persistencia del antígeno desempeña un papel esencial in vivo en el mantenimiento del estado de tolerancia frente al mismo: cuando la concentración de antígeno disminuye por debajo

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de cierto valor de umbral, la capacidad de respuesta se recupera. Si la tolerancia se ha producido como consecuencia de una eliminación clonal o de un fenómeno de anergia irreversible, la recuperación de la capacidad de respuesta depende del tiempo necesario para generar nuevos linfocitos a partir de sus precursores. Esta recuperación se puede evitar adoptando ciertas medidas, como la timectomía.

Pérdida de la tolerancia y autoinmunidad Así como existen diversos mecanismos de inducción de tolerancia, es probable que también existan muchas maneras de perderla, lo que da origen a las enfermedades autoinmunitarias. La selección tímica puede ser defectuosa en individuos con determinados genotipos CPH. Algunas moléculas CPH pueden carecer de capacidad para seleccionar negativamente las células T autorreactivas o positivamente las células T inmunorreguladoras necesarias para inhibir las células T autorreactivas activadas. Otras moléculas CPH pueden seleccionar negativamente células T específicas de determinados epítopos microbianos, y el fracaso en la eliminación de estas infecciones puede llevar a lesiones tisulares y al procesamiento de autoantígenos por parte de las CPA profesionales, con la consiguiente autorreactividad. La reactividad cruzada de un antígeno puede activar células T autorreactivas (similitud molecular). Las células T autorreactivas que han ignorado a un determinado antígeno propio (por las razones ya mencionadas) pueden ser activadas por CPA profesionales que transmiten potentes señales coestimulantes y presentan un antígeno (procedente del microorganismo invasor) con reactividad cruzada con el antígeno propio.

Los autoantígenos confinados pueden ser liberados Cualquier factor que provoque la liberación de autoantígenos a los que no habían tenido acceso las células T ni las CPA profesionales, puede hacer que estas últimas presenten el antígeno a las células T autorreactivas.

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Se pueden producir alteraciones de la secreción de citocinas El hecho de que la anergia clonal sea reversible en presencia de IL-2 (véase la explicación ya expuesta) sugiere que algunos fenómenos autoinmunitarios pueden deberse a alteraciones en la secreción de citocinas.

Puede haber fallos de los procesos de inmunorregulación Los fallos en los procesos supresores o en la regulación de las células TH1 y TH2 pueden provocar una desviación inmunitaria y, por tanto, la pérdida de tolerancia.

Posibles aplicaciones terapéuticas de la tolerancia En muchos sentidos, sería útil un mejor conocimiento de los fenómenos de adquisición de tolerancia. Se podría promover la tolerancia frente a injertos de tejidos ajenos, además de controlar las respuestas inmunitarias nocivas que se observan en las reacciones de hipersensibilidad y en las enfermedades autoinmunitarias. En la actualidad se están investigando intensamente las diversas formas de inducir tolerancia en animales adultos, por si fuera posible su aplicación terapéutica. Se ha obtenido algún éxito en el caso de trasplantes realizados en quimeras con administración simultánea de agentes inmunosupresores. En el trasplante de tejidos y órganos en seres humanos, también se ha utilizado con éxito el tratamiento con anticuerpos monoclonales antiCD4 y antiCD8 no destructores de las células. La posibilidad de inducir tolerancia mediante la administración por vía oral del antígeno de destino y mediante la utilización de péptidos antagonistas es una vía prometedora para el control de algunas enfermedades autoinmunitarias. También es importante llegar a saber cómo se pueden activar células T que ignoran determinados antígenos, de forma tal que el sistema inmunitario sea capaz de desencadenar una respuesta activa adecuada. Esto sería útil para frenar el crecimiento de los tumores que expresan algunos genes específicos del propio tumor en forma de antígenos de superficie.

9. Inmunohematología Guillermo Velásquez Sámano

Síndrome mielodisplásico Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son varios tipos de anemias refractarias hipoproliferativas con médula ósea hipercelular que pueden acompañarse de diversas alteraciones morfológicas. Las morfologías displásicas más frecuentes son la diseritropoyesis con eritroblastos binucleados o con núcleos fragmentados; los megacariocitos anómalos con núcleos hipo-

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lobulados y alteraciones de la delimitación del citoplasma; la granulocitaria con hiposegmentación nuclear, las anomalías seudoPelger-Huët y el citoplasma hipogranular.

Presentación clínica Los pacientes con SMD suelen presentar síntomas iniciales relacionados con la anemia; algunos presentan sobre todo síntomas

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Inmunología

infecciosos o hemostáticos, dolores óseos o fiebre con sudoración. El diagnóstico diferencial de las citopenias sanguíneas con médula ósea normal o hipercelular incluye el hiperesplenismo secundario a hepatopatías, infecciones crónicas o trastornos proliferativos hematolinfoides.

monares. La trombosis aguda se trata con trombolíticos por heparina y tratamiento crónico con warfarina ATG, ciclosporina o ambos. Se recomienda el trasplante alogénico de células hematopoyéticas. El trasplante autólogo se ve limitado por la movilización preferente de las células madre a las citocinas hematopoyéticas.

Tratamiento El tratamiento consiste en la corrección de las citopenias con transfusiones. Si se identifica alguna deficiencia de nutrientes o vitaminas, debe ser corregida. La anemia refractaria responde en un pequeño número de casos a la piridoxina. En ocasiones, resulta eficaz elevar los factores de crecimiento hematopoyéticos de forma paliativa. La toxicidad de algunos de los agentes madurativos puede empeorar de forma transitoria o prolongada las citopenias, el riesgo de infección y la necesidad de transfusiones. La única posibilidad demostrada de curación de los SMD es el trasplante de médula ósea alogénico. Los pacientes con SMD son personas de edad madura o avanzada y, por tanto, resultan malos candidatos para el alotrasplante. En caso de serlo, sería posible realizar trasplantes alogénicos de médula ósea y, por tanto, curar a pacientes ancianos con SMD.

Hemoglobinuria paroxística nocturna La hemólisis periódica y las trombosis vasculares atípicas presentan una deficiencia de la expresión de varias proteínas de membrana ancladas por el glucofosfatidilinositol, proteínas del complemento y la proteína fijadora. La HPN se relaciona etiológicamente con la anemia aplásica adquirida.

Aplasia pura de la serie roja Está definida por una supresión grave de la producción o una detención de la maduración de los precursores de los eritrocitos, anemia grave; sin neutropenia ni trombocitopenia se relaciona con algunas infecciones víricas y el parvovirus B19, que infecta a las células progenitoras de los eritrocitos. El virus puede propagarse en cultivos de médula ósea humana, sangre o hígado fetal. La inmunidad humoral acaba con la infección en pacientes inmunocompetentes y confiere inmunidad permanente. Para tratar infecciones persistentes, pueden emplearse preparados comerciales de inmunoglobulinas de donantes múltiples (que suelen contener títulos).

Presentación clínica Se presentan debilidad y fatiga, afectación cardiopulmonar, confusión mental, disnea de esfuerzo, signos de congestión cardiaca, taquicardia con galope, cariomegalia y edema en zonas de declive.

Orientación diagnóstica

Se presentan episodios de orina hematúrica y tromboembólicos. Las trombosis tienden a afectar a ciertos sitios, como las venas hepáticas, cerebrales, abdominales o de la dermis.

Adminístrese hemoglobina por debajo de 7 g/dl, y eritrocitos normocrómicos y normocíticos. La cifra de reticulocitos está muy disminuida (menos de 20 000/mm3). Parvovirus B19 para inmunoglobulina M e IgG antiparvovirus. Las tinciones para hierro muestran depósitos de hierro normales o aumentados en la médula ósea. Resulta adecuada una tomografía computadorizada de tórax y abdomen para descartar timoma, linfoma u otras neoplasias.

Orientación diagnóstica

Tratamiento

Se presentan hemólisis intravascular, hemólisis grave, hemoglobinemia y hemoglobinuria. Esta última se distingue de la hematuria por la ausencia de glóbulos rojos en el sedimento urinario. Las pruebas diagnósticas definitivas son la hemólisis ácida, o prueba de Ham; la acidificación del plasma provoca la lisis de los glóbulos rojos.

Se recomiendan transfusiones de eritrocitos para la restauración de vitaminas o nutrientes. Hay que tratar neoplasias y enfermedades infecciosas, suspender fármacos sospechosos, iniciar con corticoesteroides, azatioprina o ciclofosfamida ATG. La ciclosporina ha resultado eficaz en porcentajes elevados de pequeñas series de pacientes con APSR primaria y relacionada con leucemia. Se recomiendan el danazol, la plasmaféresis, la lifocitoféresis y las inmunoglobulinas intravenosas.

Presentación clínica

Tratamiento Las dosis elevadas de corticosteroides suelen aliviar o prevenir los episodios de hemólisis, al suprimir la activación del complemento. La hemólisis crónica aumenta las pérdidas de hierro y las necesidades de folato. Se transfunden concentrados de hematíes para tratar o prevenir la fatiga y los síntomas cardiopul-

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Neutropenia crónica Se trata de un trastorno linfoproliferativo con linfocitos granulares grandes. La expansión clonal de linfocitos granulares grandes (LGG), con fenotipo de linfocitos T o citolíticos naturales

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9. Inmunohematología

(NK), también conocida como leucemia LGG, puede relacionarse con uno o más trastornos autoinmunitarios (272, 315321). Se cree que en la patogenia de los trastornos con LGG interviene una infección desencadenante debida a un patógeno vírico desconocido, porque las células LGG leucémicas expresan constitucionalmente las proteínas citotóxicas perforina y ligando Fas, típicas de los linfocitos T citotóxicas activados (315, 322-324). Además, alrededor de la mitad de los pacientes occidentales con linfocitos T LGG presentan pruebas sexológicas positivas para el epítopo específico de la proteína capsular del virus de la leucemia de linfocitos T humana tipo I, denominado BA21 (325, 326). No se han detectado mutaciones de Fas o ligando Fas en las células leucémicas LGG (a diferencia de los ratones lpr, que sufren enfermedades linfoproliferativas y autoinmunitarias concomitantes) (32, 327). No obstante, la mala regulación de la apoptosis puede jugar un papel importante en la expansión de las células LGG, porque son resistentes a la destrucción celular mediada por Fas.

Síndromes citolíticos mediados por autoanticuerpos Se caracterizan por cifras bajas de plaquetas y destrucción de las mismas por autoanticuerpos plaquetarios. Pueden ser de tipo humoral o celular, originarse en infecciones víricas y suelen ser idiomáticas. Se relacionan con enfermedades autoinmunitarias o linfoproliferativas, LES o linfoma no-Hodgkin crónico y refractario al tratamiento. Se caracterizan por una disminución de la supervivencia plaquetaria. La gammagrafía externa muestra que las plaquetas son secuestradas por el bazo. La destrucción autoinmunitaria de las plaquetas se debe a anticuerpos dirigidos contra las glucoproteínas de la superficie plaquetaria. Se detectan anticuerpos contra las glucoproteínas IIb/IIIa y Ib/IX sobre las plaquetas autólogas.

Presentación clínica La trombocitopenia suele ser asintomática, hasta que la cifra de plaquetas desciende por debajo de 30 000 a 50 000 ␮l. Se presentan hematomas y grandes equimosis (por lo general por debajo de 20 000 plaquetas/␮l), fenómenos hemorrágicos microvasculares, como petequias espontáneas y gingivorragias. La trombocitopenia de larga evolución permanece asintomática con cifras inferiores a 10 000 plaquetas/␮l.

Orientación diagnóstica Una trombocitopenia aislada en un adulto, sin alteraciones cuantitativas o morfológicas de otras series celulares ni otras manifestaciones de patología autoinmunitaria o neoplásica, no suele ser secundaria a un trastorno hematopoyético. Se requiere frotis de sangre periférica en busca de hemólisis intravascular, síndrome hemolítico urémico o trombocitopenia trombótica. Al principio no se recomienda el examen de la médula ósea. Se monitorean aumento de blastos o interrupción de la madura-

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ción; infiltración por linfocitos, células plasmáticas o carcinoma; fibrosis medular; y depleción de megacariocitos, ante una esplenomegalia.

Tratamiento Los corticoesteroides constituyen el tratamiento inicial (prednisona, 1 mg/kg/día; esta dosis debe reducirse rápidamente en una cuarta parte cada 2 semanas). La imposibilidad de retirar al paciente los corticoesteroides indica que es necesario otro tratamiento. La perfusión de IGIV suele ser eficaz. Se recomienda la inmunoglobulina antiD. La aparición inicial de cuerpos de Howell-Jolly eritrocitarios indica la aparición de un bazo accesorio, esplenectomía, o ambas. La trombocitopenia crónica grave (por debajo de 5 000 a 200 000 plaquetas/mm3) conlleva un riesgo elevado de hemorragias, sobre todo mucosas, genitourinarias, hemorragias prolongadas por lesiones cutáneas o internas, y equimosis espontáneas. Se recomienda de 4 a 16% de danazol ciclofosfamida y azatioprina dapsona, colchicina, ciclosporina e interferón-␣. La plasmaféresis es eficaz en muy pocos casos y suele complicarse con síntomas inflamatorios sistémicos, mielodisplasia y leucemia secundarias. Se recomienda la ciclofosfamida intravenosa a dosis elevada.

Púrpura postransfusional Una semana después de la transfusión de algún derivado hemático que contenga material plaquetario, puede desarrollarse trombocitopenia inmunitaria adquirida; ocurre en mujeres multíparas. Las mujeres que han sufrido trombocitopenia aloinmunitaria neonatal en algún embarazo previo no presentan un riesgo especial de trombocitopenia refractaria. Los sueros de la mayoría de los pacientes con PPT contienen anticuerpos contra el antígeno plaquetario humano. La trombocitopenia idiopática grave y la trombocitopenia significativa (y las hemorragias) pueden durar entre 2 y 6 semanas. Los corticoesteroides pueden ser eficaces; en ocasiones las transfusiones de plaquetas de donantes múltiples producen reacciones transfusionales alérgicas moderadas y no aumentan significativamente la cifra de plaquetas, si se identifica el antígeno.

Síndrome hemolítico autoinmunitario Los síntomas son fatiga ligera y, en varios grados, insuficiencia cardiopulmonar.

Enfermedad por crioaglutininas Los anticuerpos antiglóbulos rojos con mayor afinidad a temperaturas bajas, denominados crioaglutininas, pueden producir hemólisis recurrente con la exposición a temperaturas frías. Estos anticuerpos se fijan con mayor avidez al disminuir la temperatura, y su afinidad máxima se produce a unos 4°C. Las crioaglutininas pueden aparecer debido a una producción aberrante

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Módulo I

Inmunología

de anticuerpos monoclonales o a enfermedades linfoproliferativas clonales, como Mycoplasma pneumoniae, virus de EpsteinBarr o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En la denominada EAC secundaria, pueden aparecer crioaglutininas a títulos bajos y de bajo rango térmico, sin significado clínico en el suero de personas sanas. En la EAC primaria, las crioglutininas se dirigen contra el antígeno eritrocitario I; el destino pueden ser otros antígenos de la superficie eritrocitaria. Las crioaglutininas se unen a los eritrocitos cuando la sangre se enfría en la circulación periférica y se disocian al regresar a la circulación central, más cálida. Casi todas las IgM y fijan eficazmente el complemento antes de disociarse de las células de destino. La hemólisis se debe a la eliminación de los eritrocitos recubiertos de complemento en bazo, hígado u otros tejidos del sistema reticuloendotelial periférico. Se suelen observar abundantes esferocitos.

Presentación clínica La enfermedad es idiopática y está relacionada con neoplasias, infecciones más jóvenes y anemia leve o moderada. La anemia se debe a la hemólisis intermitente de bajo grado o a hemoglobinuria. Son pocos los pacientes con hemólisis suficiente como para provocar ictericia. Algunos pacientes desarrollan acrocianosis con el frío y otros se ven obligados a emigrar a climas más cálidos para obtener alivio. Puede deberse a enfermedad infecciosa, neumonía reciente, micoplasma, hepatoesplenomegalia en la mononucleosis infecciosa, citomegalovirus o endocarditis bacteriana subaguda.

Orientación diagnóstica Puede haber anemia normocítica, en ausencia de deficiencia de vitaminas y nutrientes. La sangre periférica puede mostrar aglutinación significativa. La bioquímica sérica puede mostrar un aumento de la bilirrubina y de lactato deshidrogenasa secundaria a la hemólisis. Se recomienda una gammapatía monoclonal. Las IgM o IgG son linfoproliferativas. El título de crioglutininas es alto. La prueba de antiglobulinas directas es positiva para el complemento poliespecífico. Hay hiperplasia eritroide y enfermedad linfoproliferativa.

Tratamiento No requiere tratamiento específico. La anemia hemolítica mediada por anticuerpos calientes no suele responder a los corticoesteroides ni a la esplenectomía linfoproliferativa. En todos los pacientes existe hemólisis. Se recomiendan ambiente cálido, citotóxicos inmunosupresores, ciclofosfamida, clorambucil o fludarabina. También es útil el recambio del plasma.

Hemoglobinuria paroxística a frigore Se presentan síndrome autolimitado y episodios paroxísticos de hemólisis intravascular con la exposición a ambientes fríos.

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Aparece después de algunas infecciones víricas o relacionada con neoplasias linfoides u otros trastornos autoinmunitarios. La hemoglobinuria paroxística a frigore posinfecciosa afecta, de preferencia, a niños. Produce síntomas constitucionales, dolor de espalda, anemia, ictericia e insuficiencia renal. La hemólisis se debe a un anticuerpo de reacción cruzada que fija el complemento con el frío y completa la cascada del complemento. Puede deberse a sífilis terciaria. Se recomiendan transfusiones paliativas y evitar el frío.

Síndromes autoinmunitarios y trastornos hematológicos relacionados con el virus de la inmunodeficiencia humana La infección por VIH puede dar lugar a trastornos hematológicos secundarios que producen linfopenia. Los síntomas más frecuentes e importantes son: supresión directa de la hematopoyesis por infección de las células hematopoyéticas o del tejido de soporte; supresión autoinmunitaria de la médula ósea; destrucción de las células sanguíneas en fase de maduración; e inhibición de la hematopoyesis por parte de fármacos antirretrovíricos. Se recomienda la azidotimidina en caso de anemia macrocítica, y también los fármacos antiinfecciosos, ganciclovir y trimetroprim-sulfametaxazol, en citopenias. La infección por parte de microorganismos oportunistas puede suprimir la médula ósea. La anemia de la inflamación crónica es importante en la infección por VIH. El VIH puede infectar casi a todas las células relevantes del estroma de la médula ósea, macrófagos, células endoteliales y fibroblastos, megacariocitos y células progenitoras. La infección por parte del VIH de las células del estroma puede inducir, mediante mecanismos directos e indirectos, la infiltración de la médula por parte de linfocitos CD8+. La destrucción periférica de células sanguíneas maduras por autoanticuerpos es una de las causas principales de complicaciones citopénicas en 30% o más de los pacientes infectados. La neutropenia relacionada con la infección por VIH suele ser inducida por fármacos o secundaria a la supresión mielopoyética por parte del virus. La esplenomegalia, el linfoma, las infecciones crónicas, el hiperesplenismo, la esplenomegalia y las adenopatías sugieren la posibilidad de un linfoma sistémico con afectación medular. Los neutrófilos muestran rasgos displásicos. La alteración más frecuente de la médula ósea es la hipercelularidad, con morfología displásica de una o más series celulares.

Tratamiento En el caso de la anemia debida a inflamación crónica, la anemia y la trombocitopenia pueden remitir si se suprime con éxito la replicación del VIH con quimioterapia antirretrovírica. Los pacientes con cifras de eritropoyetina circulante menor de 500 mUI/ml son los que mejor responden. Se recomienda un ciclo breve de corticoesteroides. La esplenectomía es una opción me-

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10. Inmunología del trasplante

nos atractiva. Los fármacos citotóxicos y los agentes inmunosupresores pueden inhibir aún más las defensas del huésped. El tratamiento de primera línea pueden ser los fármacos citotóxicos. La mielosupresión puede corregirse fácilmente con el uso de células progenitoras o células madre hematopoyéticas, de la médula ósea o de sangre periférica, capaces de restablecer la función medular.

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La reconstitución de la inmunidad tras el trasplante puede producir una “reeducación” de los linfocitos T, induciendo tolerancia a autoantígenos antes inmunogénicos. Mediante la depleción de los linfocitos T del injerto, el alotrasplante crearía, parcial o totalmente, un nuevo medio inmunitario. Estos principios teóricos no se han confirmado mediante experimentación.

10. Inmunología del trasplante Guillermo Velásquez Sámano

Trasplante y rechazo El rechazo de los tejidos trasplantados se produce porque el sistema inmunitario del receptor reconoce los antígenos de histocompatibilidad (titulares) ajenos que expresa el injerto y responde contra ellos. Los antígenos de histocompatibilidad más importantes son los que están codificados en el complejo principal de histocompatibilidad (CPH). Los linfocitos T reconocen directamente las moléculas CPH ajenas y responden contra ellas. Las células T colaboradoras activadas sintetizan linfocinas que dan lugar a la activación de muchos mecanismos efectores encaminados a destruir el injerto. Las linfocinas también pueden ejercer efectos sobre el propio injerto, promoviendo la expresión de moléculas CPH y de adherencia, lo que aumenta la susceptibilidad del injerto frente al rechazo. Las respuestas de rechazo del injerto se pueden reducir al mínimo llevando a cabo los trasplantes con donantes y receptores cuyas moléculas CPH se parezcan lo más posible entre sí, sobre todo en las moléculas CPH de clase II. Se pueden utilizar agentes inmunosupresores inespecíficos para evitar el rechazo de los trasplantes, aunque pueden reducir la resistencia a las infecciones. La inmunosupresión específica se utilizará en lo futuro para inactivar sólo los clones de linfocitos que provocan rechazo. La inmunobiología de los trasplantes es importante por muchas razones, porque sirve para comprender mejor los procesos inmunitarios y para el desarrollo de técnicas clínicas de ejecución de trasplantes. Las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) se descubrieron gracias a experimentos de rechazo de injertos de piel en ratones; la misión de estas moléculas es presentar los antígenos a las células T. Estas células T desempeñan un papel esencial en el rechazo de los trasplantes, y gran parte de lo que sabemos acerca de la fisiología y las funciones de estas células, de la autotolerancia y de la autoinmunidad, además del papel que desempeña el timo en la educación de las células T, se lo debemos a experimentos relacionados con los trasplantes. Además, el trasplante de tejidos es una faceta clínica de gran importancia. La necesidad de

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evitar el rechazo de los trasplantes ha llevado al desarrollo y a la utilización de nuevos fármacos inmunomoduladores, además de investigación encaminada a inducir tolerancia frente a los tejidos injertados. Las conclusiones obtenidas en todos estos estudios pueden aplicarse de forma más general a diversas enfermedades inmunitarias, como las lesiones tisulares inmunopatológicas que aparecen en las reacciones de hipersensibilidad y en las enfermedades autoinmunitarias. En la práctica clínica, los órganos se trasplantan para corregir un déficit funcional. A no ser que el donante y el receptor sean genéticamente idénticos, los antígenos del injerto inducirán una respuesta inmunitaria de rechazo. Los trasplantes pueden poner en funcionamiento toda la gama de mecanismos inmunitarios celulares y humorales, tanto específicos como inespecíficos. Esto se debe al reconocimiento por parte de las células T de los antígenos peptídicos ajenos unidos a las moléculas CPH de las células injertadas. Los péptidos antigénicos a veces proceden de componentes normales de las células del donante, pero también pueden pertenecer a virus u otros microbios que infecten dichas células. De la misma forma, un trasplante puede activar todos los mecanismos reguladores que controlan las respuestas inmunitarias. Por tanto, la inmunobiología de los trasplantes abarca casi todos los aspectos del sistema inmunitario.

Obstáculos frente a los trasplantes Los obstáculos frente a los trasplantes se deben, en esencia, a la disparidad genética entre el donante y el receptor; los injertos se dividen en autoinjertos, isoinjertos, aloinjertos o xenoinjertos. Los autoinjertos, de una parte del cuerpo a otra, no suponen la implantación de tejidos ajenos, por lo que no dan lugar a rechazos. De la misma manera, los isoinjertos entre individuos isogénicos (genéticamente idénticos), como los gemelos monocigóticos (idénticos) o los ratones de una misma cepa endogámica, no expresan antígenos que resultan extraños para el receptor, por lo que tampoco dan lugar a reacciones de rechazo. Los trasplantes más frecuentes en la práctica clínica son los aloinjertos, en que un individuo dona un órgano a otro individuo genéticamente diferente. En este caso, el injerto es alogénico (es decir,

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Módulo I

Inmunología

entre miembros de la misma especie que presentan diferentes variantes alélicas de algunos genes). Las células de los aloinjertos expresan aloantígenos que son reconocidos como ajenos por el receptor. La disparidad genética máxima es la que existe entre miembros de diferentes especies, y los xenoinjertos que se llevan a cabo desafiando esta barrera xenogénica suelen ser rechazados de prisa, ya sea por anticuerpos IgM naturales del receptor o por una reacción inmediata mediada por células. Algunos tejidos xenogénicos, como la piel, los vasos sanguíneos o las válvulas cardiacas de los cerdos, pueden tratarse de manera conveniente para reducir su inmunogenicidad y poder implantarse en seres humanos. Sin embargo, los intentos de trasplante de órganos completos de animales a seres humanos han dado lugar a estrepitosos fracasos, aunque se han conseguido algunos éxitos en los trasplantes entre animales de especies diferentes. Si se consiguen superar los problemas inmunológicos de los xenotrasplantes, la utilización de órganos de origen animal podría paliar la actual escasez de órganos humanos. Aún así, seguirían existiendo ciertos problemas, como el tamaño del órgano del donante, la posibilidad de transmisión de enfermedades del animal al ser humano y los aspectos éticos de estos procedimientos.

Antígenos de histocompatibilidad Los antígenos de histocompatibilidad constituyen los destinos de los procesos de rechazo. A los antígenos que provocan el rechazo de los tejidos genéticamente diferentes se les denomina antígenos de histocompatibilidad (es decir, de compatibilidad tisular), y están codificados por los genes de histocompatibilidad. Existen más de 30 loci génicos de histocompatibilidad; algunos provocan rechazos con más frecuencia que otros. Los aloantígenos que inducen las respuestas más enérgicas son los que codifican los genes del CPH; se trata de las moléculas que presentan los antígenos a las células T, de manera que éstas puedan reconocerlos. Todas las especies de vertebrados poseen CPH. El CPH de los ratones se denomina H-2, mientras que el de los seres humanos es el sistema de antígenos leucocitarios humanos. Los productos de las variantes alélicas de los demás genes de histocompatibilidad provocan respuestas de rechazo más débiles cuando actúan de manera individual, por lo que se denominan antígenos de histocompatibilidad secundarios; estos antígenos son componentes celulares normales. Sin embargo, la asociación de varios antígenos secundarios puede dar lugar a enérgicas respuestas de rechazo. Los haplotipos CPH se heredan de ambos progenitores y se expresan de forma codominante. Los genes de CPH se heredan de acuerdo con un esquema mendeliano simple y se expresan de forma codominante. Cada individuo posee dos “medias dotaciones” (haplotipos) de genes, una procedente de cada progenitor; ambos haplotipos se expresan en la misma medida, de tal forma que las células de un individuo presentan en su superficie las moléculas CPH procedentes del padre como las de la madre.

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Los tejidos trasplantados expresan moléculas CPH cuando son estimulados por citocinas Las moléculas CPH no se expresan por igual en todos los tejidos del organismo. Casi todas las células con núcleo (así como los eritrocitos y las plaquetas de algunas especies) expresan moléculas CPH de clase I, mientras que las moléculas CPH de clase II sólo son expresadas por las células presentadoras de antígenos (CPA; p. ej., células dendríticas y macrófagos activados), las células B y, en algunas especies, por las células T activadas y las células del endotelio vascular. La expresión de moléculas CPH en las células está sometida al control de citocinas: el interferón ␥ (IFN␥) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son potentes inductores de la expresión de moléculas CPH en muchos tipos de células que, en ausencia de ellos, sólo expresan pequeñas cantidades de las mismas. Como se verá más adelante, este fenómeno acarrea consecuencias importantes en relación con el rechazo de trasplantes.

Las leyes del trasplante Los trasplantes originan una situación muy especial; constituyen el único caso en que las células T pueden ser activadas directamente por moléculas CPH ajenas. En las respuestas normales de las células T frente a proteínas extrañas, los antígenos deben ser procesados y transformados en péptidos, que a continuación son presentados en la superficie de las CPA del huésped relacionados con moléculas CPH.

El rechazo se debe a las respuestas del huésped frente al injerto El hecho que determina que un aloinjerto sea rechazado es que posea cualquier antígeno del que carezca el receptor.

Las reacciones injerto contra huésped se producen cuando los linfocitos del donante responden frente a los tejidos del receptor En los trasplantes de médula ósea, se produce una situación especial: la posibilidad de desarrollo de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) debido a la presencia de células T inmunocompetentes procedentes del donante en un receptor alogénico que no logra eliminarlas. Esta incapacidad puede deberse a las diferencias genéticas entre el donante y el receptor o a la inmunoincompetencia del receptor (por inmadurez o inmunosupresión). En estos casos, las células T inmunocompetentes trasplantadas junto con la médula ósea pueden atacar los tejidos del receptor. La EICH es una de las principales complicaciones del trasplante de médula ósea, y provoca lesiones importantes, sobre todo en los niveles cutáneo e intestinal; sólo se puede prevenir llevando a cabo una tipificación meticulosa, eliminando las células T maduras presentes en el tejido trasplantado y administrando fármacos inmunosupresores.

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10. Inmunología del trasplante

Papel de los linfocitos T en el rechazo Las células T son esenciales en el rechazo de injertos Los roedores que nacen sin timo (atímicos) carecen de células T maduras y no rechazan los injertos. Lo mismo ocurre en el caso de ratas normales sometidas a timectomía en el momento del nacimiento, antes de que las células T se hayan difundido por la periferia. De la misma forma, la timectomía de ratas o ratones adultos (para interrumpir la producción de células T) seguida de irradiación (para eliminar la célula T existente) y trasplante de médula ósea (para restaurar la hematopoyesis), da lugar a receptores “ATxBM” (del inglés adult thymectomy y bone marrow), que carecen de células T y, por tanto, no pueden rechazar injertos. Esta capacidad de rechazo puede ser recuperada por cualquiera de estos animales (atímicos, timectomizados neonatalmente o ATxBM) mediante la inyección de células T procedentes de un animal normal de la misma cepa. Por tanto, está claro que las células T son necesarias para que se produzcan los fenómenos de rechazo. Esto no indica que en el proceso no intervengan otros factores, como los anticuerpos, las células B u otras células. En realidad, los anticuerpos provocan lesiones en los injertos, y también es posible que los macrófagos intervengan en las reacciones inflamatorias que se producen en los tejidos injertados.

La base molecular de las reacciones de rechazo son las interacciones TCR-CPH Las células T que intervienen en las reacciones de rechazo reconocen por medio de sus receptores TCR a péptidos procedentes del donante y relacionados con antígenos CPH expresados en el tejido injertado. Como ya se sabe, la estructura de los receptores de las células T (TCR) es tal que dichas células sólo pueden “ver” a los antígenos peptídicos cuando éstos se encuentran relacionados con moléculas CPH, una restricción impuesta por el proceso de selección positiva que es llevada a cabo en el timo. Por tanto, para comprender el papel que desempeñan las células T en los rechazos, se deben examinar las diferencias entre las moléculas CPH del receptor y del injerto, además de la manera en que afectan esas diferencias al tipo de antígenos presentado a los TCR del receptor.

Curso temporal del rechazo La rapidez con que se produce el rechazo depende en parte de los mecanismos efectores implicados: I. Rechazo hiperagudo. Este tipo de rechazo se produce con gran rapidez en pacientes que poseen anticuerpos frente al injerto. Los anticuerpos antiHLA aparecen debido a transfusiones previas, a múltiples embarazos o al rechazo de un trasplante previo. Los anticuerpos frente al sistema de grupo sanguíneo ABO también provocan

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rechazos hiperagudos. Estos anticuerpos presentes fijan el complemento, provocando lesiones en el revestimiento de las células endoteliales de los vasos sanguíneos. Estas lesiones permiten la fuga de células y líquidos e inducen la agregación de las plaquetas, que obstruyen los vasos de pequeño calibre y privan al injerto de un riego sanguíneo adecuado. Los rechazos hiperagudos se pueden prevenir mediante el implante de órganos procedentes de donantes compatibles con respecto al grupo ABO y mediante la realización de pruebas cruzadas, en que se comprueba si el suero del futuro receptor contiene Ab citotóxicos frente a las células del donante. Como los seres humanos poseen anticuerpos naturales (es decir, producidos previa y espontáneamente) frente a las células de animales de otras especies, los trasplantes de órganos animales a seres humanos suelen dar lugar a rechazos hiperagudos. En la actualidad se investigan posibles sistemas para superar este problema; algunas de las posibilidades consisten en eliminar los anticuerpos, suprimir la actividad del complemento u obtener mediante ingeniería genética animales donantes cuyos tejidos sean menos sensibles a las reacciones de rechazo hiperagudo. II. Rechazo agudo. Este tipo de rechazo se manifiesta después de unos días o semanas del trasplante, y se debe fundamentalmente a la actividad de las células T, que desencadenan la activación de diversos mecanismos efectores. Si se lleva a cabo un trasplante con un receptor que ha sido sensibilizado frente a los antígenos del tejido injertado, se produce una reactivación de las células T, que da lugar a una respuesta de rechazo mediada por células denominada respuesta acelerada. Estas respuestas de rechazo aceleradas o de “segunda instancia” son especialmente espectaculares en el caso de los injertos de piel, y se les ha denominado rechazo de injerto de destino; en ellos, el injerto es rechazado antes de que cicatrice. III. Rechazo crónico. El rechazo de los injertos puede ser un proceso lento y no manifestarse hasta meses o años después del trasplante; su momento de aparición depende de la disparidad genética entre el donante y el receptor y de los tratamientos inmunosupresores administrados. En este tipo de rechazo, las paredes de los vasos sanguíneos del injerto se van engrosando y terminan obstruyéndose. A este tipo de rechazo se le denomina rechazo crónico y puede ser debido a diferentes causas, como a una reacción de rechazo de baja intensidad mediada por células o al depósito de anticuerpos o inmunocomplejos sobre el tejido injertado, que puede provocar lesiones o activar a las células endoteliales que recubren el vaso, desencadenando respuestas de reparación inadecuadas. Los injertos también pueden resultar dañados por recidivas de la enfermedad que llevó originalmente al trasplante.

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Módulo I

Inmunología

11. Inmunodeficiencia Guillermo Velásquez Sámano

Defectos de la inmunidad: las inmunodeficiencias El sistema inmune está formado por un conjunto de proteínas y células que colaboran entre sí para defender al individuo de agentes infecciosos. Por eso, cualquier fallo en este sistema originará una respuesta defectuosa, favoreciendo el desarrollo de infecciones. Al grupo heterogéneo de enfermedades causadas por defectos del sistema inmune se le denomina inmunodeficiencia. Las inmunodeficiencias pueden afectar a un componente único del sistema inmune, alterar una función determinada (eliminación de inmunocomplejos, síntesis de IgA) o producir un deterioro global de la respuesta inmune, como ocurre en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). El estudio de estas enfermedades, sus características clínicas (infecciones, herencia), los componentes afectados y las funciones que se encuentran alteradas, ha sido de gran ayuda para conocer mejor al propio sistema inmune, e incluso ha permitido abordar aspectos desconocidos del mismo (los linfocitos T␥␦ se aislaron por primera vez en una inmunodeficiencia). Algunos de los tratamientos más revolucionarios de la historia se ensayaron por primera vez en inmunodeficiencias, como el trasplante de médula ósea, o la terapia génica. Hace poco se ha extendido el diseño por ingeniería genética de ratones inmunodeficientes (K.O. o knock out) que en muchos casos sirven de modelo a sus homólogos humanos. Las inmunodeficiencias son defectos congénitos o adquiridos del sistema inmune. Podríamos definirlas como cualquier alteración que se produce en el individuo y cuya consecuencia es un defecto grave en alguna de las funciones inmunológicas. La alteración puede originarse en un defecto genético (en algún componente del sistema inmune o en cualquier proteína que indirectamente afecte al sistema inmunológico), denominándose en este caso inmunodeficiencias congénitas. Pero la alteración puede ser consecuencia de un proceso adquirido, como una infección vírica (el sida se produce como consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana), malnutrición (la falta de aporte energético reduce la función de todos los sistemas, incluido el inmune) o depresión. En este caso, se les denomina inmunodeficiencias adquiridas. El tipo o gravedad de las infecciones delata a la célula o molécula afectada. El rasgo más característico de los individuos inmunodeficientes es la tendencia a desarrollar infecciones repetidas de origen vírico, bacteriano, fúngico o parasitario, a menudo por microorganismos que sólo en raras ocasiones causan enfermedades. Estas infecciones ayudan a descubrir qué células o proteínas del sistema inmune se encuentran afectadas. También son frecuentes las enfermedades autoinmunes.

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Los defectos de los fagocitos se relacionan con infecciones por bacterias y hongos. Los fagocitos constituyen la primera línea de defensa celular frente a infecciones bacterianas o fúngicas. Su función consiste en detener el crecimiento de la infección en los tejidos mediante fagocitosis, pero para ello necesitan alcanzar los tejidos desde la sangre (neutrófilos), engullir los patógenos y descargar en las vesículas fagocíticas su armamento tóxico. En algunos casos necesitan, además, pedir y recibir ayuda en forma de citocinas. Por tanto, los distintos defectos de los fagocitos se relacionan con la persistencia de infecciones bacterianas y fúngicas. La deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD) es una enfermedad causada por un defecto genético en la molécula CD18, que forma la cadena ␤ de una serie de moléculas de superficie de la familia de las integrinas (LFA1). Con ellas, los fagocitos se unen a los endotelios, para migrar después al interior del tejido infectado. Al no poder entrar en los tejidos, no pueden controlar la infección. Dos de estas integrinas son, además, receptores de complemento, por lo que la deficiencia afecta también a la fagocitosis de patógenos opsonizados. En la enfermedad granulomatosa crónica (CGD) los fagocitos no logran producir el radical superóxido, agente fundamental en la función bactericida, debido a distintas mutaciones genéticas que afectan a los componentes que forman el sistema NADPH oxidasa, enzima imprescindible en la generación del radical. Algo similar ocurre con la deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, donde también existe una deficiente generación de NADPH oxidasa. En el síndrome de Chediak-Higashi, el defecto reside en la imposibilidad de unir los lisosomas, que contienen las sustancias bactericidas, a los fagosomas, donde han quedado recluidos los patógenos ingeridos, con lo que los fagocitos pierden la capacidad de destruir a los patógenos. En muchas de estas deficiencias se forman granulomas, un intento inmunológico de esconder bajo la alfombra epitelial los patógenos persistentes. Existe otro grupo de síndromes que comparte una gran susceptibilidad a la infección por micobacterias. En algunos casos se han identificado mutaciones en el diálogo molecular que establecen los macrófagos y los linfocitos (Th1 y NK sobre todo), que podría resumirse como sigue: el macrófago infectado advierte que tienen problemas sintetizando IL-12; el linfocito lo registra mediante el receptor correspondiente (IL-12R) y emite ayuda en forma de una popular citocina, INF-␥; el macrófago recibe esa inestimable ayuda con el receptor apropiado (IFN␥R), lo que le autoriza a poner en marcha mecanismos de destrucción más efectivo que, ahora sí, eliminan la molesta micobacteria. Pues bien, la falta de IL-12, de IL-12R, de IFN-␥R o incluso de un factor de transcripción que trabaja para este último, se relaciona con la susceptibilidad a las micobacterias. No

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11. Inmunodeficiencia

se habrá escapado al sagaz lector que, en el segundo caso, el defecto reside en el linfocito, no el fagocito. Los defectos del complemento impiden, además, la eliminación de los inmunocomplejos. Las distintas deficiencias del sistema del complemento se relacionan con infecciones por bacterias piógenas y dificultad en la eliminación de inmunocomplejos, lo que da una idea de los papeles que juegan dentro del sistema inmune. Se han descrito deficiencias congénitas de casi todos los componentes del complemento, y hay una gran variedad en las características clínicas y la gravedad de la enfermedad desarrollada. En las deficiencias de la vía alterna o de las lectinas no hay dificultad en la eliminación de inmunocomplejos, pero sí aparecen infecciones graves causadas por neumococos, estafilococos y Neisseria. En las deficiencias de la vía clásica, la enfermedad se origina por la dificultad para opsonizar bacterias piógenas y eliminar inmunocomplejos, lo que puede causar daño tisular e inflamación debido a la activación de macrófagos, con consecuencias clínicas graves como el lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes por inmunocomplejos. La infección con Neisseria es también común en los individuos con deficiencias en los componentes terminales, porque la fase lítica es crucial para la destrucción de este tipo de bacterias. Las proteínas reguladoras controlan el sistema del complemento, evitando su activación espontánea y manteniendo el nivel de todos los componentes que lo forman. Cuando hay una deficiencia de alguna de ellas, se puede producir un consumo continuo de ciertos componentes (las deficiencias de factor H o I conllevan un agotamiento del C3). Estas deficiencias se parecen clínicamente a las de la vía clásica o lítica. En otros casos (deficiencia de C1 inhibidor, C4bp, CD55, CD59, HRF) se produce una activación masiva del complemento, dañando los tejidos más expuestos a los antígenos (la piel y las mucosas en los dos primeros casos) o más sensibles (como los eritrocitos en las restantes deficiencias, que carecen de otras moléculas protectoras).

Los defectos de los linfocitos B se relacionan con infecciones por patógenos extracelulares Al igual que ocurre con los defectos del complemento, los individuos con deficiencias de linfocitos B son susceptibles a las infecciones recurrentes causadas por bacterias encapsuladas, como H. influenzae, S. pneumoniae y S. aureus (llamadas también piógenas, porque inducen la formación de pus); las enfermedades más comunes que desarrollan estos enfermos son neumonía, otitis media y sinusitis. En 1952, Bruton describió la primera inmunodeficiencia, caracterizada por la ausencia de linfocitos B y, por tanto, de inmunoglobulinas en suero. Además, esta enfermedad era hereditaria y sólo afectaba clínicamente a los varones; por ello, se le denominó agammaglobulinemia ligada al X (XLA). El gen defectuoso en esta inmunodeficiencia codifica una proteína tirosincinasa que se encuentra en todos los linfocitos B y en leucocitos polimorfonucleares, denominada Btk. Esta cinasa se asocia en las células B al receptor (BCR), transmitiendo señales al interior celular. Al igual que ocurre con la cinasa Lck o Zap70 en

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linfocitos T, la ausencia de la proteína Btk produce un impedimento en la diferenciación de los linfocitos B, que permanecen en el estadio preB. Las mutaciones que afectan a otras proteínas de la misma ruta (␮, ↑5, CD79␣, BLNK) producen raras agammaglobulinemias autonómicas. En ciertas inmunodeficiencias relacionadas con linfocitos B no se observa reducción del número de células de este linaje, sino que las células B no logran sintetizar uno o varios isotipos de inmunoglobulinas. El caso más común dentro de éstas es la deficiencia de IgA, ya que se da en uno de cada 800 individuos. Los síntomas más característicos son infecciones sinopulmonares, colitis y enteritis (es decir, infecciones de las mucosas). A menudo se encuentra relacionada con enfermedades autoinmunes (como lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide) o alérgicas. Algunos individuos también desarrollan una deficiencia de IgG2. Otro síndrome interesante es la hiperIgM, en que se han identificado mutaciones que alteran el diálogo T-B necesario para el cambio de isotipo. Al fracasar éste, el linfocito B sintetiza por defecto IgM (pero no IgG, A o E), y de ahí el nombre del síndrome. En dicho diálogo intervienen moléculas como CD40L (CD154) por parte del primero, y CD40, IKK␥ o la enzima AID por parte del segundo. Esta última molécula, además, participa en la hipermutación somática. También se han descrito individuos con deficiencias selectivas de uno o varios isotipos de IgG. Estos pacientes con frecuencia desarrollan infecciones del tracto respiratorio. El defecto, en algunos casos, está localizado en mutaciones de los genes que codifican para las cadenas pesadas. Por último, se pueden incluir en este apartado las deficiencias de síntesis de inmunoglobulinas en individuos menores de un año. Las IgG de origen materno permanecen activas en el recién nacido hasta los 6 a 12 meses, superponiéndose con la síntesis de las primeras IgG propias. Pero si esta síntesis inicial se retrasa, se origina un déficit de inmunoglobulinas, pudiendo producirse infecciones. De todos modos, esta deficiencia es transitoria y desaparece cuando el individuo comienza a sintetizar sus propias IgG. Otro defecto tradicionalmente asociado a linfocitos B es la inmunodeficiencia común variable (IDCV). En esta enfermedad, el número de células B es normal, pero hay una reducción de los niveles de Ig en el suero. Al parecer, en algunos de estos pacientes el defecto reside en los linfocitos T CD4+, que no cooperan bien con los B. Los defectos de las moléculas de histocompatibilidad alteran el desarrollo de los linfocitos T. Las moléculas de histocompatibilidad de clase I y II juegan un papel fundamental en la maduración de los linfocitos T en el timo. Allí, mediante contactos con el receptor de la célula T, regulan la selección positiva y negativa de los timocitos, que serán útiles para elaborar la respuesta inmune. Por tanto, la falta de moléculas de histocompatibilidad podría alterar el proceso de diferenciación de los linfocitos T, impidiendo su selección tímica. En realidad, la deficiencia de MHC de clase II en las células presentadoras de antígeno se relaciona con una grave disminu-

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Inmunología

ción de linfocitos T CD4+. Esta ausencia de células T colaboradoras provoca una deficiencia de la respuesta humoral (el defecto de presentación de antígeno al escaso número de linfocitos T CD4+ causa un defecto de colaboración entre células T y B) y celular (causado por el defecto intrínseco en el número de linfocitos T CD4+). Los pacientes sufren infecciones de repetición, sobre todo del tracto digestivo. El defecto genético de esta grave inmunodeficiencia se encuentra en varias proteínas reguladoras de la transcripción de los genes HLA de clase II. Los individuos con deficiencia de MHC de clase I tienen un defecto selectivo de linfocitos T CD8+, con ausencia de función celular (citotoxicidad), desarrollando infecciones relacionadas con el tracto respiratorio. En este caso, la molécula que se encuentra afectada es la proteína transportadora de péptidos, TAP. Los defectos de los linfocitos T afectan a los linfocitos B o a los macrófagos, pero no al contrario. Las inmunodeficiencias son un buen modelo para estudiar la función del sistema inmune. Como ya se vio, los defectos de linfocitos B (y lo mismo ocurría con los del complemento o de los fagocitos) afectaban únicamente a la función concreta que realizaban, pero debido al papel central que ocupa el linfocito T dentro del sistema inmune, ejerciendo funciones tanto efectoras como de coordinación de la respuesta de linfocitos B y macrófagos, a las inmunodeficiencias de linfocitos T se les suele llamar también combinadas y, si son clínicamente graves, severas. Debido al papel biológico de los linfocitos T en la defensa frente a patógenos intracelulares, directamente (Tc) o a través de los macrófagos (Th1), las deficiencias de los linfocitos T suelen relacionarse con infecciones por ese tipo de patógenos. Ya se citó un buen ejemplo: la susceptibilidad a micobacterias por defecto de IL-12R. Pero también se observan infecciones por patógenos extracelulares, como lo demuestra el síndrome de hiperIgM (explicado en el apartado de los linfocitos B), porque los linfocitos Th2 controlan la síntesis de inmunoglobulinas. Algunas de las deficiencias de los linfocitos T se deben a la ausencia casi total de dicho linaje, a menudo acompañado por la ausencia de linfocitos NK. Es el caso de las deficiencias de ciertos receptores de citocinas que comparten la cadena ␥ común (ligada al X) o de una cinasa que transmite sus señales (Jak3). En el síndrome de Di George hay un defecto congénito en la formación prenatal del timo. Por ello, los individuos nacen con un timo muy reducido o ausente, con la consiguiente ausencia o reducción en el número y la función de los linfocitos T. Los pacientes que sobreviven el periodo neonatal desarrollan cuantiosas infecciones recurrentes o crónicas. Otros defectos descritos afectan al TCR (deficiencias de CD3␥, ␧, ␨), a cinasas (Lck, Zap70) o fosfatasas (CD45), que transmiten sus señales. En estos casos, el linaje T no desparece por completo, pero se encuentra funcionalmente incapacitado. En algunos casos, son los linfocitos citolíticos (TC, NK) los que pierden moléculas necesarias para sus funciones normales, como CD8 en la membrana, SAP (SLAM/CD150) en el citoplasma, o perforina en las vesículas citolíticas. Las consecuen-

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cias clínicas suelen ser infecciones respiratorias, pero merece la pena destacar el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, que se debe, al parecer, a la incapacidad de los linfocitos citolíticos sin SAP para controlar a un patógeno ubicuo, en virus de Epstein-Barr. Este virus convierte en tumores a los linfocitos B, pero los Tc y NK se encargan de eliminarlos en condiciones normales. Para ello, necesitan reconocerlos mediante proteínas de la familia CD150, pero éstas necesitan a SAP para señalizar, de modo que los enfermos sufren un proceso linfoproliferativo del linaje B que les conduce a la muerte. Por último, toda una serie de inmunodeficiencias combinadas son debidas a mutaciones en enzimas que participan en el metabolismo del ADN, quizá porque los linfocitos se dividen muy activamente. Es el caso de la adenosidesaminasa (ADA), que se ha hecho famosa por ser la primera enfermedad tratada por terapia génica. Otras proteínas (PNP, NBS, ATM) participan también en el cuidado y reparación del ADN. Los productos de los genes Rag y Artemis participan durante la recombinación somática; su ausencia impide la generación de genes funcionales para el TCR y el BCR y, por tanto, la selección de los linajes T y B pero no NK. Los tratamientos de los defectos congénitos pretenden suplir la célula, la molécula o el gen afectado. Los diferentes tratamientos administrados a los individuos inmunodeficientes tiene como misión restablecer una respuesta inmune adecuada, supliendo a la célula o bien la proteína que se encuentra afectada en cada caso. En las deficiencias que afectan al complemento o a los fagocitos, el único tratamiento eficaz es la administración de antibióticos o antimicóticos dirigidos contra las infecciones que padezcan los individuos en cada momento. En ciertos casos, también se puede realizar un trasplante de médula ósea (como en la deficiencia de adhesión leucocitaria). En otras ocasiones, como en algunos de los síndromes asociados a la micobacterias, el IFN-␥ puede curar la enfermedad.

En las deficiencias que afectan a linfocitos B, el tratamiento más indicado es la administración intravenosa de inmunoglobulinas Debido al papel central del linfocito T, las deficiencias que afectan a este linaje celular suelen tener consecuencias clínicas graves, que en muchos casos ocasionan la muerte. Debido a ello, el trasplante de médula ósea es el tratamiento más popular. Hace poco se demostró que es posible curar algunas inmunodeficiencias congénitas por terapia genética. El objetivo consiste en corregir el defecto genético mediante la introducción de una copia correcta del gen que se encuentra defectuoso en las células afectadas. Para ello, en primer lugar se introduce el gen sano en un vector (en casi todos los casos es un retrovirus), del que se han eliminado todos los genes, salvo los necesarios para expresar la proteína de interés. Estos vectores, que llevan insertada la copia de DNA del gen sano, se introducen in vitro en progenitores hematopoyéticos del enfermo, en cuyo genoma se integran. Cuando estas células se vuelven a introducir en el in-

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11. Inmunodeficiencia

dividuo, se diferencian y pueden expresar la proteína debido a la transcripción del gen sano, corrigiendo así el defecto bioquímico y celular.

Sida El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) es la fase terminal de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En 1981 se describió por primera vez una rara enfermedad que afectaba directa y profundamente al sistema inmunológico y al sistema nervioso, causando un amplio espectro de manifestaciones clínicas (con gran cantidad de infecciones oportunistas y neoplasias), que terminaban siendo letales. Se le denominó síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Dos años más tarde, en 1983, se identificó al causante de esta enfermedad: el virus de la inmunodeficiencia humana, o VIH. Desde entonces el crecimiento del número de casos (unos 5 millones al año), la alta mortalidad en ausencia de tratamiento (mayor de 90%), el desconocimiento de gran parte de los mecanismos que intervienen en la infección y la falta de un tratamiento efectivo contra la enfermedad hacen del sida una de las enfermedades más importantes de los siglos xx y xxi, y en la que se está invirtiendo grandes recursos en los países desarrollados. El VIH pertenece a la familia de los retrovirus. Su material genético está formado por ARN, que debe ser copiado a una doble hebra de ADN para integrarse en el genoma de la célula que infecta (leucocitos CD4+). Este proceso lo lleva a cabo gracias a la enzima trascriptasa inversa (se denomina inversa por realizar el proceso contrario al de cualquier transcripción celular). El material genético está cubierto por una nucleocápside central (denominada core) y una envoltura lipídica externa (que proviene de la bicapa lipídica de la célula que infectó), donde se insertan varias proteínas virales. Cuando un individuo es infectado por el VIH, puede permanecer asintomático o desarrollar una primera fase con fiebre, náusea, vómito y exantemas. En este punto ya se produce la seroconversión (generación de anticuerpos) y es posible detectarlo en suero. Hay un periodo de duración variable (de dos a diez años) en que el individuo permanece asintomático. En algunos casos, puede aparecer linfoadenopatía persistente generaliza (LPG). De todas formas, aunque durante este periodo la sangre presenta menos virus, el VIH sigue replicándose en tejidos linfoides, nerviosos, etc. La infección crónica causa una reducción progresiva y continuada del número de linfocitos T, con el consiguiente deterioro del sistema inmune. Este periodo asintomático termina con la aparición de las primeras manifestaciones clínicas (fiebre, pérdida de peso, diarrea, anergia cutánea, etc.), a la que se le denomina, en conjunto, complejo relacionado con el sida (CRS), junto con las primeras infecciones oportunistas (Herpes zoster, candidiasis oral, tuberculosis), que son los indicadores de la progresión a sida en un plazo corto. Una de las primeras manifestaciones del sida es la neumonía, que es la causa de muerte en muchos

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casos, a la que siguen muchas infecciones oportunistas (debidas a microorganismos que no son patogénicos en individuos inmunocompetentes), diferentes neoplasias (sarcoma de Kaposi, linfoma no-Hodgkin) y trastornos neurológicos (encefalopatía), que en conjunto terminan siendo letales para el enfermo. El VIH infecta leucocitos CD4+ a través de la molécula CD4, pero se apoya en otras moléculas: los receptores de quimiocinas. El VIH infecta leucocitos CD4+, en su mayoría linfocitos T CD4+ y algunos monolitos y células dendríticas que expresan ese marcador, porque utilizan esta molécula como receptor específico de su proteína gp 120. Pero no es suficiente. Además de expresar CD4, la célula de destino debe expresar al menos algunos de los receptores de quimiocinas (RQ) que el virus utiliza como correceptor: CCR3, CXCR4 (fusina) o CCR5. En realidad, se distinguen dos cepas de virus VIH: los monotrópicos (más frecuentes al principio de la infección, gustan de infectar monocitos y macrófagos) y los linfotrópicos (predominan al final, y prefieren infectar linfocitos). Las cepas tempranas utilizan al correceptor CCR5 para infectar macrófagos (o también CCR3, en el caso de la microglia, los macrófagos del cerebro), mientras que las tardías utilizan CXCR4 para infectar linfocitos. Esto es importante, porque se han encontrado individuos muy expuestos al virus que casi nunca se infectan porque carecen de un CCR5 normal. Tras la unión gp120-CD4/RQ, la proteína gp41 de la envoltura lipídica del VIH induce la fusión del virus a la membrana de la célula de destino, permitiendo la entrada al interior celular. Una vez dentro de la célula huésped, la maquinaria enzimática del virus comienza a trabajar para convertir la hebra de ARN en una doble hebra de ADN, que se integrará dentro del genoma celular. La copia de ADN viral puede permanecer integrada durante meses o años. Sólo comenzará la transcripción del genoma viral cuando la célula infectada se active, porque los factores de transcripción de la célula se unen a determinadas regiones del genoma viral, induciendo la transcripción de las proteínas que forman los nuevos virus que saldrán al exterior para infectar nuevas células CD4+. Además, el virus muta con rapidez, lo que explica el paso de cepas monotrópicas (relativamente latentes) a linfotrópicas (mucho más agresivas). Así, aunque la infección inicial no es mayor de 1% de los linfocitos T, la infección progresiva de células CD4+ va minando al sistema inmunológico del individuo (recuérdese que, debido al papel central de los linfocitos T CD4+, cualquier alteración en este subtipo celular afecta a todo el sistema inmune). El número de células CD4+ en la sangre del paciente es, con la carga viral, el mejor indicador del progreso de la infección. Cuando el número absoluto de células T CD4+ está abajo de 600 por ␮l, el enfermo comienza a perder la inmunidad celular, alterándose la capacidad funcional de los linfocitos T y NK. Al parecer, las células dendríticas foliculares intervienen en la acumulación de partículas virales, al principio, pero al final se desbordan y mueren. Se produce una activación policlonal de linfocitos B, tal vez debido a infecciones por citomegalovirus o virus de Epstein-Barr, aparición de autoanticuerpos, hipergammaglobulinemia y disminución de la respuesta a vacunas. El deterioro profundo, progresivo y gene-

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Módulo I

Inmunología

ralizado del sistema inmune facilita la aparición de numerosas infecciones oportunistas, que obligan a activar a los pocos linfocitos restantes. Esta activación es aprovechada por el virus para replicarse, reanudando su ciclo infectivo. Todavía no queda claro si el propio virus mata a los linfocitos T, o si la respuesta inmune contra ellos es la responsable de su progresiva desaparición.

Los tratamientos combinados pueden hacer de la infección por VIH una enfermedad crónica La terapia disponible en la actualidad es el uso de dideoxinucleósidos, sobre todo azidotimidina (AZT) o zindovudina y lamivudina, en combinación con nelfinavir y otros inhibidores de una proteasa necesaria para producir nuevos virus. Los dideoxi-

nucleósidos inhiben a la trascriptasa inversa del VIH, impidiendo la producción de la doble hebra de ADN que necesita el virus para integrarse en el genoma de la célula huésped. El uso combinado de estos agentes antivirales (terapia triple) reduce el número de viriones en suero en 99% en dos semanas, y ha logrado hacer del sida una infección crónica, pero no mortal. La enorme capacidad del virus para permanecer en estado de latencia y mutar dificulta, sin embargo, predecir la efectividad a largo plazo de este tipo de terapias y resta esperanzas de obtener una vacuna. El hecho de que las quimiocinas reconocidas por CCR3 (eotaxina), CXCR4 (SDF-1) y CXCR5 (Rantes, MIP-1␣, MIP1␤) inhiban el acceso del VIH a sus correspondientes destinos, sugiere posibles estrategias inmunológicas para proteger a los individuos expuestos. Hasta la fecha, la mejor estrategia contra el sida es la prevención.

12. Respuesta inmune contra bacterias,

virus y parásitos Guillermo Velásquez Sámano

Inmunidad frente a los microbios En los capítulos anteriores se han descrito los componentes del sistema inmunitario, además de la generación y las funciones de las respuestas inmunitarias. En este capítulo se integra esta información y se expone la forma en que el sistema inmunitario lleva a cabo su función fisiológica más importante: la protección del huésped de las infecciones microbianas. Se ilustrará la importancia fisiológica de los distintos aspectos del sistema inmunitario y se expondrán las características más importantes de la inmunidad frente a distintos tipos de microorganismos patógenos, además de los sistemas empleados por los microbios para tratar de resistir a los mecanismos de defensa del huésped. El desarrollo de una enfermedad infecciosa en un individuo supone interacciones complejas entre los microorganismos y el huésped. Los acontecimientos esenciales durante la infección son la entrada del microorganismo, la invasión y colonización de los tejidos, la superación de las defensas del huésped y la lesión o alteración funcional de los tejidos. Algunos microorganismos producen enfermedades mediante la liberación de toxinas, incluso con una escasa colonización de los tejidos. Muchas características de los microorganismos determinan su virulencia y muchos mecanismos diferentes contribuyen a la patogenia de las enfermedades infecciosas. El tema de la patogenia microbiana escapa al ámbito de este libro, por lo que no se tratará con detalle. Las exposiciones se centrarán en las respuestas inmunitarias del huésped frente a los microorganismos patógenos.

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Características generales de las respuestas inmunitarias frente a los microorganismos Aunque las respuestas defensivas antimicrobianas del huésped son numerosas y variadas, existen características generales importantes que son comunes a todas ellas. La defensa contra los microorganismos se lleva a cabo mediante los mecanismos efectores de la inmunidad innata y adaptativa. El sistema inmunitario innato proporciona la defensa inicial, mientras que el adaptativo se encarga de proporcionar una respuesta más potente y mantenida. Muchos microorganismos patógenos han evolucionado para resistir a los mecanismos de defensa innata, por lo que la protección frente a ellos depende fundamentalmente de las respuestas inmunitarias adaptativas. La inmunidad adaptativa potencia los mecanismos de protección de la inmunidad innata y los dirige a los focos de infección. Las respuestas inmunitarias adaptativas a los microbios estimulan a las células efectoras para que los eliminen, al tiempo que las células de memoria protegen a la persona de las infecciones posteriores. El sistema inmunitario responde de forma concreta y especializada a las distintas clases de microbios para combatir con la mayor eficacia posible a cada uno de los agentes infecciosos. Debido a que los microorganismos tienen patrones de invasión y colonización del huésped muy distintos, su eliminación requiere la participación de distintos sistemas efectores. La espe-

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cialización de la inmunidad adaptativa tiene como efecto que la respuesta del huésped a cada tipo de microorganismo sea óptima. En esencia, la supervivencia y capacidad patógena de los microorganismos en el huésped depende de su capacidad para evitar o resistir los mecanismos efectores de la inmunidad. Los microorganismos infecciosos y sus huéspedes están comprometidos en una lucha constante por la supervivencia, de modo que el equilibrio entre las respuestas inmunitarias del huésped y la estrategia de los microorganismos para resistir a la inmunidad determina, a menudo, el desenlace final de la infección. Una de las estrategias habituales es la variación antigénica: el cambio, a lo largo de generaciones sucesivas, de las estructuras microbianas para impedir que sean reconocidas por el sistema inmunitario adaptativo. En muchas infecciones, la lesión hística y la enfermedad pueden deberse a la respuesta del huésped frente al microorganismo y a sus productos, más que al efecto del propio microorganismo. La inmunidad, como otros muchos mecanismos de defensa, es necesaria para la supervivencia del huésped, pero también puede provocar lesiones en él. En este capítulo se considerarán cinco tipos de microorganismos patógenos que ilustran las principales características de la inmunidad frente a los microbios: bacterias extracelulares, bacterias intracelulares, hongos, virus y protozoos y parásitos multicelulares. El estudio de las respuestas inmunitarias frente a estos microorganismos pone de manifiesto la diversidad de la inmunidad antimicrobiana y la importancia fisiológica de las funciones efectoras de los linfocitos, expuestas en capítulos anteriores.

Inmunidad frente a las bacterias extracelulares Las bacterias extracelulares pueden replicarse fuera de las células huésped. Lo hacen, por ejemplo, en la circulación, los tejidos conjuntivos y los espacios constituidos por las luces de las vías respiratorias o el intestino. Hay muchas especies de bacterias extracelulares patógenas, y las enfermedades que producen se deben a dos mecanismos principales. En primer lugar, estas bacterias provocan una inflamación que acarrea la destrucción del tejido en el foco de la infección. De esta forma, los cocos piógenos (formadores de pus) originan un gran número de infecciones supuradas en el ser humano. En segundo lugar, muchas de estas bacterias producen toxinas, que ejercen efectos patológicos diversos. Estas toxinas pueden ser endotoxinas (componentes de las paredes celulares bacterianas) o exotoxinas (sustancias secretadas de manera activa por las bacterias). En capítulos anteriores ya se ha mencionado que la endotoxina de las bacterias gramnegativas, también denominada lipopolisacárido (LPS), es un potente activador de los macrófagos. Muchas exotoxinas son citotóxicas y destruyen las células mediante distintos mecanismos bioquímicos; otras interfieren en las funciones celulares normales sin eliminar las células; y otras más

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estimulan las síntesis de citocinas, que son las que producen la enfermedad.

Inmunidad innata frente a las bacterias extracelulares Los mecanismos principales de la inmunidad innata frente a las bacterias extracelulares son la activación del complemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria. Las bacterias gramnegativas contienen en sus paredes un peptidoglucano que activa la vía alterna del complemento, al inducir la formación de C3 convertasa. El LPS de la pared celular de las bacterias gramnegativas también activa la vía alterna del complemento en ausencia de anticuerpos. Las bacterias que expresan manosa en su superficie pueden unirse a la lectina fijadora de manosa, un homólogo de CIq, activando así el complemento a través de la vía de la lectina. Una consecuencia de la activación del complemento es la opsonización y la potenciación de la fagocitosis bacteriana. Además, el complejo de ataque a la membrana lisa las bacterias, en especial las especies de Neisseria, y los productos de degradación del complemento participan en las respuestas inflamatorias mediante la atracción y activación de los leucocitos. Los fagocitos se unen a las bacterias extracelulares mediante distintos receptores de superficie, como los receptores de manosa y los “basureros” (scavengers); también se unen a las bacterias opsonizadas mediante los receptores del complemento. Los receptores de tipo toll de los fagocitos intervienen en su activación como consecuencia de su encuentro con los microorganismos. Estos diversos receptores estimulan la fagocitosis de los microbios y las actividades antimicrobianas de los fagocitos. Además, los fagocitos activados secretan citocinas, que favorecen la penetración de los leucocitos en los focos infecciosos (inflamación). La lesión del tejido normal es un efecto secundario patológico de la inflamación. Las citocinas también desencadenan las manifestaciones sistémicas de la infección, como fiebre y síntesis de proteínas de fase aguda.

Respuestas inmunitarias adaptativas frente a las bacterias extracelulares La inmunidad humoral es la respuesta inmunitaria protectora más importante frente a las bacterias extracelulares, y su función consiste en eliminar los microorganismos y neutralizar sus toxinas. Las respuestas de anticuerpos frente a las bacterias extracelulares van dirigidas contra los antígenos de la pared celular y las toxinas secretadas y asociadas a las células, que pueden ser polisacáridos o proteínas. Los polisacáridos son el prototipo de antígenos independientes del timo, y una de las funciones más importantes de la inmunidad humoral es la defensa frente a las bacterias encapsuladas, ricas en polisacáridos. Los mecanismos efectores utilizados por los anticuerpos para combatir estas infecciones consisten en neutralización, opsonización, fagocitosis y activación del complemento por la vía clásica. La neutralización está mediada por isotipos de IgG e IgA de alta afinidad, la opsonización por algunas subclases de IgG y la activación del complemento por IgM y subclases de IgG. Los an-

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tígenos proteicos de las bacterias extracelulares también activan a los linfocitos T cooperadores CD4+, con síntesis de citocinas que estimulan la elaboración de anticuerpos, la inducción de inflamación local y la potenciación de las actividades fagocíticas y microbicidas de los macrófagos. El interferón gamma (IFN-␥) es la citocina de los linfocitos T responsable de la activación de los macrófagos; el factor de necrosis tumoral (TNF) y la linfotoxina desencadenan la inflamación. Las consecuencias lesivas más importantes de las respuestas de huésped frente a las bacterias extracelulares son la inflamación y el choque séptico, que se deben a las citocinas sintetizadas por los macrófagos activados. El choque séptico es la consecuencia patológica inducida por citocinas más grave de las infecciones por bacterias gramnegativas (y algunas grampositivas). Se trata de un síndrome caracterizado por colapso circulatorio y coagulación intravascular diseminada. El TNF es el mediador más importante del choque séptico. En realidad, las concentraciones séricas de TNF permiten predecir la evolución final de las infecciones graves por gramnegativos. Algunas toxinas bacterianas estimulan a todos los linfocitos T que expresan una determinada familia de genes de receptores de los linfocitos TV␤. A estas toxinas se les conoce como superantígenos. Su importancia radica en su capacidad para activar a muchos linfocitos T, con la síntesis de cantidades elevadas de citocinas y anomalías clinicohistológicas similares al choque séptico. En ocasiones, una complicación tardía de la respuesta inmunitaria humoral frente a las infecciones bacterianas consiste en la producción de anticuerpos causantes de enfermedad. Los mejores ejemplos de esta situación son dos raras secuelas de las infecciones estreptocócicas faríngeas o cutáneas, que se manifiestan semanas o meses después de erradicarse la infección. La fiebre reumática es una secuela de la infección faríngea producida por algunos serotipos de estreptococos betahemolíticos. La infección induce la síntesis de anticuerpos frente a la proteína de la pared celular bacteriana (proteína M). Algunos de estos anticuerpos establecen reacciones cruzadas con las proteínas y la miosina del sarcolema miocárdico, y se depositan en el corazón, donde causan inflamación (carditis). La glomerulonefritis posestreptocóccica es una secuela de la infección cutánea o faríngea por otros serotipos del estreptococo betahemolítico. Los anticuerpos desarrollados contra estos inmunocomplejos se depositan en los glomérulos renales, provocando una nefritis.

Evasión de los mecanismos inmunitarios por parte de las bacterias extracelulares La virulencia de las bacterias extracelulares depende de varios mecanismos que resisten la inmunidad del huésped, como los antifagocíticos y la inhibición del complemento o la activación de los productos del complemento. Las bacterias con cápsulas ricas en polisacáridos que resisten la fagocitosis; por ello, son mucho más virulentas que las cepas homólogas que no disponen de cápsula. Las cápsulas de muchas bacterias grampositivas y gramnegativas contienen ácido siálico, que inhibe la activación del complemento por la vía alterna.

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El mecanismo más importante de defensa bacteriana frente a la inmunidad humoral es la variación genética de sus antígenos de superficie. Algunos de los antígenos de bacterias como el gonococo y Escherichia coli se encuentran en sus vellosidades, las estructuras responsables de su adhesión a las células del huésped. El antígeno principal de las vellosidades es una proteína denominada pilina. Los genes de la pilina de los gonococos experimentan conversiones génicas extensas; gracias a ellas, la progenie de un microorganismo puede producir hasta 106 moléculas de pilina antigénicamente distintas. Esta capacidad para modificar sus antígenos ayuda a las bacterias a escapar del ataque de los anticuerpos específicos frente a las pilinas, aunque su principal importancia para los microorganismos radica en la sección de las vellosidades que proporcionan una mayor adhesión a las células del huésped, para aumentar la virulencia de la bacteria. En otros casos, como el de Haemophilus influenzae, los cambios en la formación de glucosidasas causan alteraciones químicas del LPS de superficie y de otros polisacáridos que les permiten evitar las respuestas inmunitarias del huésped frente a estos antígenos.

Inmunidad frente a las bacterias intracelulares Una característica de las bacterias intracelulares es su capacidad para sobrevivir y replicarse en el interior de los fagocitos, donde estos microorganismos pueden encontrar un nicho inaccesible a los anticuerpos circulantes. Su erradicación requiere la participación de la inmunidad celular.

Inmunidad innata frente a las bacterias intracelulares La respuesta inmunitaria innata frente a las bacterias intracelulares corre a cargo, sobre todo, de los fagocitos y los linfocitos NK (citolíticos naturales). Los fagocitos (primero los neutrófilos y más tarde los macrófagos) ingieren e intentan destruir estos microorganismos, pero las bacterias intracelulares patógenas resisten la degradación enzimática. Por otra parte, las bacterias intracelulares activan a los linfocitos NK de manera directa o estimulando las síntesis por parte de los macrófagos de IL-12, una potente citocina inductora de los linfocitos NK. Estas células sintetizan INF-␥ que, a su vez, activa a los macrófagos y favorece la eliminación de las bacterias fagocitadas. Por tanto, los linfocitos NK proporcionan una defensa inicial frente a estos microorganismos, antes de que se desarrolle la inmunidad adaptativa. En realidad, los ratones con inmunodeficiencia combinada grave, que carecen de linfocitos T y B, controlan las infecciones producidas por la bacteria intracelular Listeria monocytogenes mediante la síntesis de INF-␥ derivada de los linfocitos NK. La inmunidad innata puede limitar el crecimiento bacteriano durante cierto tiempo; sin embargo, en general, no logra erradicar la infección. Para esto, se necesita la contribución de la inmunidad celular adaptativa.

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Respuestas inmunitarias adoptativas frente a las bacterias intracelulares La respuesta inmunitaria protectora principal frente a las bacterias intracelulares es la inmunidad celular. Las personas con deficiencia de la inmunidad celular, como los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), son demasiado susceptibles a las infecciones por bacterias intracelulares (y por virus). George Mackaness fue el primero que identificó la inmunidad celular como un mecanismo de protección contra la bacteria intracelular Listeria monocytogenes en la década de 1950. Esta forma de inmunidad podía transferirse de manera adoptiva a animales vírgenes mediante la inyección de linfocitos, pero no con suero procedente de animales infectados o inmunizados. La inmunidad celular consta de dos tipos de reacciones: la activación de los macrófagos por las señales del ligando de CD40 y el IFN-␥ derivados de los linfocitos T, lo que se traduce en la eliminación de los microbios fagocitados, y la lisis de las células infectadas por los linfocitos T citotóxicos (LTC). Los linfocitos T CD4+ y CD8+ responden a los antígenos proteicos de los microorganismos fagocitados presentados en forma de péptidos asociados a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) de clases II y I, respectivamente. Los linfocitos TCD4+ se diferencian en efectores TH1 bajo la influencia de la IL-12 elaborada por los macrófagos y las células dendríticas. Los linfocitos T expresan ligando de CD40 y secretan IFN-␥, dos moléculas que estimulan a los macrófagos activados para que produzcan sustancias microbicidas, como intermediarios reactivos del oxígeno, óxido nítrico y enzimas lisosómicas. Además, el IFN-␥ estimula la producción de isotipos de anticuerpos (p. ej., IgG2a en el ratón) que activan el complemento y opsonizan a las bacterias para la fagocitosis, colaborando así con las funciones efectoras de los macrófagos. En varios modelos experimentales se ha demostrado la importancia de IL-12 e IFN-␥ en la inmunidad frente a las bacterias intracelulares. Por ejemplo, los ratones carentes de estas citocinas son demasiado propensos a las infecciones por bacterias intracelulares como Mycobacterium tuberculosis y L. monocytogenes. Si los antígenos bacterianos se transportan desde los fagosomas hacia el citosol, o si los microorganismos escapan de los fagosomas y penetran en el citoplasma de las células infectadas, las bacterias fagocitadas estimularán las respuestas de linfocitos T CD8+. Cuando el microorganismo se encuentra en el interior de la célula, deja de ser susceptible a los mecanismos microbicidas de la fagocitosis, y la infección debe erradicarse mediante la eliminación de las células infectadas por parte de los LTC. Por tanto, los efectores de la inmunidad celular, de manera específica los linfocitos T CD4+ que activan a los macrófagos y los LTC, CD8+, actúan de forma conjunta en la defensa contra las bacterias intracelulares. La función de las distintas poblaciones de linfocitos T en la defensa contra las bacterias intracelulares se estudió mediante la transferencia adoptiva de linfocitos T de ratones infectados por Listeria monocytogenes a ratones normales y su exposición

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a la bacteria. Mediante la eliminación selectiva de determinados tipos celulares es posible determinar cuál es la población efectora responsable de la protección. Estos experimentos demostraron que los linfocitos T CD4+ y LCT CD8+ actúan en colaboración para combatir la infección por L. monocytogenes de tipo natural. Los linfocitos T CD4+ sintetizan cantidades elevadas de IFN-␥, que activa a los macrófagos para que destruyan a los microbios fagocitados. Sin embargo, L. monocytogenes produce una proteína denominada hemolisina, que permite que las bacterias escapen de los fagolisosomas de los macrófagos y pasen al citoplasma. En su “santuario citoplásmico” encuentran protección frente a los mecanismos microbicidas de los macrófagos, como los intermediarios reactivos del oxígeno, que se encuentran sobre todo en los fagolisosomas. Después, los linfocitos T CD8+ se activan y actúan eliminando los macrófagos que contienen bacterias en sus citoplasmas. Un mutante de L. monocytogenes que no posee hemolisina permanece confinado en los fagolisosomas y puede ser erradicado por completo por el IFN-␥ secretado por los linfocitos T CD4+ y la activación de los macrófagos. La activación de los macrófagos como respuesta a los microorganismos intracelulares también puede provocar una lesión de los tejidos. Esta lesión se manifiesta como una reacción de hipersensibilidad retardada (HSR) frente a los antígenos proteicos de los microorganismos, como el derivado proteico purificado (PPD) de M. tuberculosis. Dado que las bacterias intracelulares han evolucionado para resistir la eliminación en el interior de los fagocitos, a menudo persisten durante largos periodos y causan una estimulación antigénica crónica con activación de los linfocitos T y los macrófagos, que se traduce en la formación de granulomas alrededor de los microorganismos. El rasgo histológico distintivo de la infección por algunas bacterias intracelulares es la inflamación granulomatosa, un tipo de reacción inflamatoria que evita la propagación de los microorganismos, pero que también se relaciona con graves alteraciones funcionales causadas por la necrosis y la fibrosis de los tejidos. Las infecciones micobacterianas demuestran de manera evidente que la inmunidad protectora puede coexistir con una hipersensibilidad patológica, porque ambas son manifestaciones del mismo tipo de respuesta inmunitaria adaptativa. Las diferencias en los patrones de respuesta de los linfocitos T a los microorganismos intracelulares de las distintas personas son factores importantes en la progresión de la enfermedad y en su resultado clínico. Un ejemplo de relación entre el tipo de respuesta de linfocitos T y el resultado de la enfermedad es la lepra, causada por Mycobacterium leprae. Existen dos formas polares de lepra, lepromatosa y tuberculoide, aunque muchos pacientes se sitúan en grupos intermedios menos evidentes. En la lepra lepromatosa, los pacientes tienen títulos elevados de anticuerpos específicos contra los antígenos de M. leprae, pero sus respuestas celulares son débiles. Las micobacterias proliferan en el interior de los macrófagos, donde se identifican en grandes cantidades. El crecimiento y la persistencia de las bacterias, junto

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con una activación insuficiente de los macrófagos, dan lugar a lesiones destructivas de la piel y los tejidos. Por otra parte, los pacientes con lepra tuberculoide presentan una inmunidad celular potente, pero sus títulos de anticuerpos son bajos. Este patrón inmunitario se refleja en el desarrollo de granulomas tuberculoides que se forman alrededor de los fascículos nerviosos y que producen alteraciones de los nervios sensitivos, con lesiones traumáticas secundarias de la piel, pero con menos destrucción hística y escasas bacterias en los granulomas. Una posible explicación de las diferencias entre ambas formas de una enfermedad producida por el mismo microorganismo sería la existencia de distintos patrones de diferenciación de los linfocitos T y de síntesis de citocinas entre unas personas y otras. Algunos estudios indican que los pacientes con la forma tuberculoide de la enfermedad producen IFN-␥ e IL-2 en las lesiones (señal de activación de los linfocitos TH1), mientras que los que presentan lepra lepromatosa sintetizan más IL-4 e IL-10 (típicas de los linfocitos TH2). En la lepra lepromatosa, la deficiencia de IFN-␥ y los efectos supresores de los macrófagos de IL-10 e IL-4 debilitan la inmunidad celular, lo que lleva al fracaso del control de la propagación bacteriana. La función de las citocinas derivadas de los linfocitos TH1 y TH2 en la determinación del resultado final de la infección se ha comprobado claramente en el parásito Leishmania major, en distintas cepas de ratones endogámicos.

Evasión de los mecanismos inmunitarios por parte de las bacterias intracelulares Distintas bacterias intracelulares han desarrollado varias estrategias para resistir la eliminación por fagocitosis. El resultado final de la infección depende, a menudo, de quién gane la primera mano del juego: los mecanismos microbicidas de los macrófagos estimulados por los linfocitos T o la resistencia de los microorganismos. La resistencia a la fagocitosis también es la razón por la que estas bacterias tienden a provocar infecciones crónicas que duran años, con recidivas o reactivaciones frecuentes tras una curación aparente.

Inmunidad frente a los hongos Las infecciones por hongos, también denominadas micosis, son una causa importante de morbilidad y mortalidad en el ser humano. Algunas infecciones micóticas son endémicas y se deben a hongos presentes en el medio ambiente, cuyas esporas son inhaladas por los pacientes. Otras reciben el nombre de oportunistas, porque los agentes causales producen, en todo caso, una enfermedad leve en las personas sanas, pero pueden infectar y provocar enfermedades graves en las inmunodeprimidas. Hace poco se observó un aumento de las infecciones fúngicas oportunistas relacionado con el incremento en el número de inmunodeficiencias causado sobre todo por el sida, el tratamiento del cáncer diseminado y el rechazo de trasplantes, que inhiben la función de la medula ósea y anulan las respuestas inmunitarias. Los diferentes hongos que infectan al ser humano viven en los tejidos extracelulares o el interior de los fagocitos. Por tanto,

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las respuestas inmunitarias frente a ellos suelen ser combinaciones de las inducidas por las bacterias intracelulares y extracelulares. Sin embargo, la inmunidad antimicótica es menos conocida que la relacionada con las bacterias y los virus. Esta deficiencia se debe a la escasez de modelos animales de micosis y al hecho de que estas infecciones suelen afectar a pacientes incapaces de desencadenar respuestas inmunitarias eficaces.

Inmunidad innata y adaptativa frente a los hongos Los principales mediadores de la inmunidad innata frente a los hongos son los neutrófilos y los macrófagos. Los pacientes con neutropenia son muy susceptibles a las infecciones micóticas oportunistas. Es probable que los neutrófilos liberen sustancias fungicidas, como intermediarios reactivos del oxígeno y enzimas lisosómicas, además de que fagociten a los hongos para su eliminación intracelular. Las cepas virulentas de Cryptococcus neoformans inhiben la síntesis por parte de los macrófagos de ciertas citocinas, como TNF e IL-12, y estimulan la producción de IL-10, que contrarresta la activación macrofágica. La inmunidad celular es el mecanismo más importante de la inmunidad adaptativa frente a las infecciones por hongos. Histoplasma capsulatum, un parásito intracelular facultativo que reside en los macrófagos, se elimina gracias a los mismos mecanismos celulares que son eficaces contra las bacterias intracelulares. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ colaboran para eliminar las levaduras de C. neoformans, que tienden a colonizar los pulmones y el encéfalo de los huéspedes inmunodeprimidos. Las infecciones por Candida suelen comenzar en las superficies mucosas y, al parecer, la inmunidad celular evita la propagación de los hongos a los tejidos. En todos estos casos, las respuestas TH1 protegen al huésped, mientras que las TH2 son lesivas. No resulta sorprendente que la inflamación granulomatosa sea una causa importante de lesión de los tejidos del huésped en algunas infecciones por hongos intracelulares, como sucede en la histoplasmosis. A menudo, los hongos provocan respuestas de anticuerpos específicos, que son útiles para el diagnóstico serológico; sin embargo, no se ha confirmado que la inmunidad humoral proporcione una protección eficaz.

Inmunidad frente a los virus Los virus son microorganismos intracelulares obligados que se replican en el interior de las células, usando a menudo los ácidos nucleicos y la maquinaria de síntesis proteica del huésped. Los virus infectan a una amplia variedad de poblaciones celulares mediante el empleo de moléculas de superficie normales de las células como receptores para penetrar en ellas. Tras su entrada, pueden provocar lesión hística y enfermedad mediante varios mecanismos. La replicación vírica interfiere en la síntesis y la función proteica celular normal, lo que origina una lesión y, en último término, la muerte de la célula infectada. Este resultado es un tipo de efecto citopático de los virus y se dice que la infección es lítica porque se lisa la célula infectada. Los virus no citopáticos causan infecciones latentes, en que el ADN vírico

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persiste en las células del huésped y produce proteínas que alteran las funciones celulares. Las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas frente a los virus tienen como objetivo bloquear la infección y eliminar las células infectadas.

Inmunidad innata frente a los virus Los mecanismos principales de la inmunidad innata frente a los virus son la inhibición de la infección por parte de los IFN de tipo 1 y la eliminación de las células infectadas por los linfocitos NK. Muchas de las infecciones causadas por virus se relacionan con la producción de ARN bicatenario, lo que estimula la síntesis de IFN tipo 1 en las células infectadas, tal vez mediante la intervención de un receptor de tipo toll. La función del IFN de tipo 1 consiste en inhibir la replicación de los virus en las células, infectadas o no, induciendo un “estado antivírico”. Los linfocitos NK destruyen un mecanismo importante de inmunidad frente a estos microorganismos en las primeras etapas de la infección, antes de que se desarrollen las respuestas inmunitarias adaptativas. Los linfocitos NK también reconocen a las células infectadas en que el virus anula la expresión del CPH de clase I, porque la ausencia de estas moléculas de clase I libera a los linfocitos NK de su estado normal de inhibición.

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péuticos repetidos, debido a su continua exposición, y es frecuente que el costo y los problemas logísticos imposibiliten la administración de esos tratamientos. Por tanto, desde hace mucho tiempo se considera que el desarrollo de vacunas profilácticas es un objetivo importante para los países en desarrollo.

Inmunidad innata frente a los parásitos Aunque se ha demostrado que distintos protozoos y helmintos activan diferentes mecanismos de la inmunidad innata, a menudo estos organismos sobreviven y se replican en sus huéspedes gracias a su capacidad para superar estas defensas. La respuesta inmunitaria innata más importante frente a los protozoos es la fagocitosis, pero muchos de estos parásitos resisten este tipo de eliminación e incluso pueden replicarse en el interior de los macrófagos. Los fagocitos también atacan a los helmintos parásitos y secretan sustancias microbicidas que matan a los organismos de tamaño excesivamente grande para poder fagocitarse. Muchos helmintos tienen gruesos tegumentos, que les permiten resistir los mecanismos citocidas de los neutrófilos y macrófagos; algunos pueden activar también la vía alterna del complemento aunque, como se expondrá más adelante, los parásitos recuperados de huéspedes infectados parecen haber desarrollado resistencia a la lisis mediada por el complemento.

Inmunidad frente a los parásitos En la terminología de las enfermedades infecciosas, una infección parasitaria es la producida por parásitos, animales como protozoos, helmintos y ectoparásitos (p. ej., garrapatas y ácaros). En la actualidad, estos parásitos son responsables de una morbilidad y una mortalidad superiores a las generadas por cualquier otra clase de microorganismo infeccioso, en especial en los países en vía de desarrollo. Se calcula que casi 30% de la población mundial sufre infestaciones parasitarias. Sólo el paludismo afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo y es responsable de casi un millón de muertes anuales. La magnitud de este problema de salud pública es la razón principal del gran interés existente por la vacunación contra los parásitos y por el desarrollo de la inmunoparasitología como una rama bien definida de la inmunología. Casi todos los parásitos tienen ciclos vitales complejos; una parte de ellos tiene lugar en el ser humano (o en otros vertebrados), mientras que el resto depende de huéspedes intermedios, como moscas, garrapatas o caracoles. El ser humano suele infectarse a través de picaduras de los huéspedes intermedios infectados o al compartir un hábitat determinado con ese huésped intermedio. Por ejemplo, el paludismo y la tripanosomiasis se transmiten mediante picaduras de insectos, mientras que la esquistosomiasis lo hace por la exposición a aguas en que viven caracoles infectados. La mayor parte de las infecciones parasitarias son crónicas, dadas la debilidad de las defensas inmunitarias innatas contra ellas y la capacidad de los parásitos para evitar o resistir la eliminación mediante las respuestas inmunitarias adaptativas. Además, pocos antibióticos antiparasitarios erradican con eficacia estos microorganismos. Las personas que viven en áreas endémicas necesitan tratamientos quimiotera-

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Vacunas

Vacunas de bacterias y virus atenuados e inactivados Las vacunas compuestas por microorganismos no patógenos intactos se elaboran produciendo modificaciones en el microorganismo, de forma que deje de provocar la enfermedad (es decir, atenuando su virulencia) o matando el microorganismo pero manteniendo al mismo tiempo su capacidad inmunógena. La gran ventaja de las vacunas microbianas atenuadas es que desencadenan todas las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas de la misma forma que lo haría el microorganismo patógeno; por ello, constituyen el medio ideal de inducir una inmunidad protectora. El primero en demostrar que las bacterias vivas atenuadas proporcionaban inmunidad específica fue Louis Pasteur. Las vacunas de bacterias atenuadas o muertas utilizadas en la actualidad inducen una protección limitada y sólo son eficaces durante periodos cortos. Las vacunas elaboradas con virus vivos atenuados suelen ser más eficaces; buenos ejemplos son las de la polio, el sarampión y la fiebre amarilla. El método más utilizado para producir estos virus atenuados es el paso repetido por cultivos celulares. En épocas más recientes, se han generado mutantes sensibles a la temperatura y deleciones. Las vacunas víricas suelen desencadenar una inmunidad específica de larga duración, de modo que la vacunación de los niños suele producir una protección suficiente para toda la vida. La limitación principal de estas vacunas es el problema de su seguridad, debido a una atenuación incompleta o a una regresión hacia el virus patógeno de tipo natural.

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Vacunas de antígenos purificados (subunidades) Las vacunas de subunidades están compuestas por antígenos purificados procedentes de microorganismos o por toxinas inactivadas, y suelen administrarse con un adyuvante. Un uso eficaz de los antígenos purificados como vacunas es la prevención de las enfermedades causadas por toxinas bacterianas. Es posible eliminar la peligrosidad de las toxinas sin que pierdan su capacidad inmunógena, y estos “toxoides” estimulan respuestas intensas de anticuerpo. La difteria y el tétanos son dos enfermedades cuyas consecuencias mortales se han controlado en gran medida gracias a la vacunación de los niños con preparados de toxoides. Las vacunas de antígenos polisacáridos bacterianos se utilizan contra los neumococos y H. influenzae. Aunque los polisacáridos no son eficaces como inductores de linfocitos B de memoria, estas vacunas suelen proporcionar una inmunidad protectora de larga duración, tal vez debido a que los polisacáridos no se degradan con facilidad y persisten en los tejidos linfáticos, donde siguen estimulando a linfocitos B específicos durante mucho tiempo. Cuando los polisacáridos se unen a proteínas para obtener vacunas conjugadas, se consiguen respuestas de anticuerpos de elevada afinidad contra estos antígenos. Estas vacunas son una excelente aplicación práctica del principio de la cooperación entre los linfocitos T y B inducida por conjugados hapteno-portador. Las vacunas proteicas purificadas estimulan la aparición de linfocitos T cooperadores y de respuestas de anticuerpos, pero no generan respuestas potentes delta. La razón del escaso desarrollo de LTC es que las proteínas exógenas (y los péptidos) son ineficaces cuando entran en la vía del CPH de clase I de presentación antigénica, y no pueden desplazar fácilmente a los péptidos de la superficie de las moléculas de clase I. La consecuencia es que los linfocitos T CD8+ restringidos por la clase I no reconocen con eficacia a las vacunas proteicas.

Vacunas de antígenos sintéticos Uno de los objetivos de la investigación actual sobre vacunas consiste en identificar a los antígenos o epítopos microbianos con mayor capacidad inmunógena, sintetizarlos en el laboratorio y emplear estos antígenos sintéticos como vacunas. Los primeros intentos de desarrollar vacunas de antígenos sintéticos consistieron en la producción de polímeros lineales o ramificados de 3 a 10 aminoácidos, siguiendo secuencias de antígenos microbianos. La capacidad inmunógena de estos péptidos es débil; para que induzcan respuestas de anticuerpos, han de unirse a proteínas de mayor tamaño, como sucede con los conjugados de haptenos y portadores que generan respuestas de anticuerpo. Dos avances pueden mejorar la eficacia de las vacunas de antígenos sintéticos. En primer lugar, a partir de las secuencias de nucleótidos es posible deducir las secuencias proteicas de los antígenos microbianos y preparar grandes cantidades de proteínas mediante la tecnología de ADN recombinante. En segundo lugar, estudiando los péptidos superpuestos

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y con ayuda del análisis de las mutaciones, es posible identificar epítopos o incluso residuos individuales que sean reconocidos por los linfocitos T o B, o que se unan a moléculas del CPH para su presentación a los linfocitos T restringidos por el CPH. Algunos ensayos empíricos con péptidos que contienen una o varias sustituciones de aminoácidos han permitido producir antígenos con mejor capacidad de unión a las moléculas del CPH y mayor capacidad para activar a los linfocitos T. Hasta el momento, estos estudios se han llevado a cabo sobre todo en ratones endogámicos. Como el reconocimiento de los antígenos por parte de los linfocitos T depende del polimorfismo de las moléculas del CPH, es probable que en las poblaciones humanas no endogámicas sea más difícil diseñar péptidos “a medida” con mayor capacidad inmunógena. Sin embargo, este método ofrece la posibilidad de crear vacunas muy potentes. En la actualidad se utilizan vacunas elaboradas con antígenos derivados del ADN recombinantes del virus de la hepatitis, el virus del herpes simple y el virus de la glosopeda (un patógeno importante del ganado).

Vectores víricos vivos Un método reciente para desarrollar vacunas es la introducción de genes que codifican antígenos microbianos en virus no citopáticos y la infección de individuos con este virus. Por tanto, el virus actúa como una fuente de antígenos para el individuo en que se inocula. La gran ventaja de los vectores víricos es que, como otros virus vivos, desencadenan respuestas inmunitarias completas, incluidas respuestas intensas de LTC. Esta técnica se ha utilizado sobre todo con vectores del virus de la vacuna, en que se inserta el gen que codifica el antígeno deseado mediante un proceso de recombinación homóloga. La inoculación de estos virus recombinantes en muchas especies animales induce una inmunidad humoral y celular frente al antígeno producido por el gen extraño (y, claro está, también contra los antígenos del virus de la vacuna). Un posible problema de los vectores víricos es que pueden infectar a distintas células huésped y que, aunque no sean patógenos, pueden producir antígenos que estimulan respuestas de LTC, con destrucción de las células huésped infectadas.

Vacunas de ADN Los métodos de vacunación más recientes se han desarrollado gracias a una observación inesperada. La inoculación de un plásmido que contiene ADN complementario (cADN) que codifica un antígeno proteico da lugar a respuestas inmunitarias humorales y celulares potentes y de larga duración. Es probable que los plásmidos penetren en las CPA, como las células dendríticas, que transcriban y traduzcan el cADN a proteínas inmunógenas y que sean éstas las que desencadenen las respuestas específicas. La característica peculiar de las vacunas de ADN es que son, junto con los virus vivos, las únicas que producen respuestas intensas de LTC, porque las proteínas codificadas por el ADN se sintetizan en el citosol de las células en que se introduce

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13. Alergia

el plásmido. Además, los plásmidos bacterianos son ricos en nucleótidos CpG no metilados y son reconocidos por los receptores de tipo toll (TLR9) de los macrófagos y otras células, por lo que provocan una respuesta inmunitaria innata que potencia a la inmunidad adaptativa. Por tanto, las vacunas con ADN plasmídico son eficaces aunque se administren sin coadyuvantes. La facilidad de manipulación del cADN para expresar muchos antígenos diversos, la posibilidad de almacenar el ADN sin refrigeración para su uso de campo y la capacidad para coexpresar otras proteínas que pueden potenciar las respuestas inmunitarias (como citocinas y coestimuladores) hacen que esta técnica resulte muy prometedora. Sin embargo, aún no se han definido por completo los factores que determinan la eficacia de las vacunas de ADN, sobre todo en el ser humano.

Adyuvantes e inmunomoduladores Para que se inicien las respuestas inmunitarias dependientes de los linfocitos T contra los antígenos proteicos, éstos deben administrarse junto con coadyuvantes. Casi todos los coadyuvantes desencadenan respuestas inmunitarias innatas, con mayor expresión de coestimuladores y síntesis de citocinas como IL12, que estimulan el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos T. Las bacterias destruidas con calor son coadyuvantes potentes que se utilizan de forma habitual en animales de experimentación. Sin embargo, la intensa inflamación local que provocan estos coadyuvantes impide su uso en el ser humano. En la actualidad, se están dedicando grandes esfuerzos al desarrollo

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de coadyuvantes seguros y eficaces para su uso en seres humanos. En la práctica clínica se emplean varios, como el gel de hidróxido de aluminio (que se une mediante enlaces no covalentes a las proteínas y provoca una inflamación leve) y preparados lipídicos que son ingeridos por los fagocitos. Una opción a los coadyuvantes es la administración de sustancias naturales que estimulan las respuestas de linfocitos T junto con los antígenos. Por ejemplo, la IL-12 incorporada a las vacunas estimula una intensa inmunidad celular y se está estudiando en ensayos clínicos preliminares. Como ya se mencionó, el ADN plasmídico posee propiedades intrínsecas de tipo coadyuvante y también es posible incorporar coestimuladores (moléculas B7, CD40) o citocinas a las vacunas de ADN plasmídico.

Inmunización pasiva También es posible conferir inmunidad protectora mediante inmunización pasiva (p. ej., administrando anticuerpos específicos). En la práctica clínica, la inmunización pasiva se utiliza sobre todo para el tratamiento rápido de enfermedades mortales producidas por toxinas, como el tétanos. Los anticuerpos contra el veneno de serpiente puede salvar la vida en caso de mordeduras. La inmunidad pasiva es de corta duración, porque el huésped no responde a la inmunización y la protección sólo se mantiene mientras persiste el anticuerpo inyectado. Además, la inmunización pasiva no induce memoria, por lo que el paciente no queda protegido contra una exposición posterior a la toxina o al microorganismo en cuestión.

13. Alergia Guillermo Velásquez Sámano

Concepto de alergia Alergia (acción, reacción al trabajo) es una alteración específica de la capacidad de reacción normal del organismo humano ante agentes diversos, vivos o inanimados, adquirida tras exposiciones aparentes o inaparentes a dichos agentes. Fisiológicamente, se debe a una reacción antígeno-anticuerpo en un organismo sensibilizado a un antígeno ofensor. Este antígeno condiciona la producción de las diversas y variadas manifestaciones alérgicas. En el capítulo 1-7, “Mecanismos de daño inmunológico”, ya se hizo una extensa descripción de los diversos mecanismos de acción de las alergias. Se recomienda una revisión de la primera parte de ese capítulo. Como ya se vio, en la alergia un proceso fundamental es la producción exagerada de inmunoglobulina del tipo IgE. Este anticuerpo, que se produce en escasas cantidades en la población sana, se presenta en grandes cantidades en la pobla-

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ción alérgica o atópica. Es muy lábil y su producción se activa ante los diferentes estímulos inmunogénicos en un individuo sensibilizado. Así, en una segunda exposición se desencadena la respuesta de hipersensibilidad tipo I. Se debe específicamente a que cuando el linfocito th2 es estimulado por el antígeno, se produce una gran cantidad de diversas interleucinas (4, 5, 12, 13). La interleucina 4 tiene particular importancia, porque estimula a la célula cebada para que produzca inmunoglobulina IgE de manera exagerada; la interleucina 5 atrae al eosinófilo al sitio de la inflamación para que se degranulen las celulas efectoras y se produzca la respuesta inflamatoria inmediata. Esta inmunoglobulina se adhiere al receptor de alta afinidad presente en las celulas efectoras, como las celulas cebada, los eosinófilos y los basófilos, que al presentarse la reacción antígeno-anticuerpo se degranulan, lo que da lugar a las manifestaciones de hipersensibilidad caracterizadas por uno o más de los siguientes elementos:

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Inmunología

I. Cuantitativos. Mayor intensidad o violencia que la reacción normal, fisiológica; en otros casos, hay mayor extensión de la reacción. II. Cualitativos. Manifestaciones nuevas, distintas de las normales, desarrolladas ante el primer contacto. III. Cronológicos. Alteraciones en los intervalos que separan entre sí las diversas partes constitutivas del proceso reaccional (la reacción se presenta en forma más precoz, en un periodo más breve; de evolución más rápida, localizada o generalizada).

En la definición de alergia, el rasgo esencial es la capacidad de reaccionar. C. von Pirquet decía en su trabajo de 1906: El individuo vacunado reacciona frente a la linfa vacunal; el sifilítico frente al virus de la sífilis; el tuberculoso frente a la tuberculina; el previamente inyectado con suero, frente al suero; con una modalidad diferente a la que presenta quien nunca ha entrado en contacto con dichos agentes. Sin embargo, no es aún por ello inmune; sólo podemos decir que su capacidad de reaccionar se

encuentra alterada. Sugiero el término de alergia para designar a este concepto general de capacidad reactiva alterada.

Entre las enfermedades alérgicas, las más comunes son el asma bronquial, la rinitis alérgica, la conjuntivitis, la otitis media alérgica, la urticaria, el angioedema, el dermografismo, la dermatitis atópica, la alergia gastrointestinal, la alergia a medicamentos y el choque anafiláctico. Este grupo de padecimientos, llamados también atópicos, o enfermedad atópica, afecta de 12 a 15% de la población pediátrica, y a 5 a 12% de la población adulta. Los principales agentes etiológicos son los aeroalergenos (pólenes de árboles, arbustos y malezas), los inhalados (los ácaros, el polvo de casa, la caspa de mascotas, como perro y gato) y los hongos (las esporas son la fuente antigénica más importante). La contaminación atmosférica participa produciendo irritación de la vías respiratorias y aumento de la inflamación. Los alimentos son una fuente antigénica importante, sobre todo en la población pediátrica y, en menor proporción, en la adulta. Algunas frutas y verduras también son una fuente antigénica en una población susceptible.

14. Inmunoterapia Guillermo Velásquez Sámano

Terapias biológicas del cáncer

Puntos clave I. Las terapias biológicas utilizan el sistema inmune del cuerpo para combatir cáncer o minimizar posibles efectos secundarios causados por los tratamientos de éste. II. Los modificadores de la respuesta biológica (BRM) existen naturalmente en el cuerpo y se pueden producir en el laboratorio. Los BRM alteran la interacción entre las defensas inmunes del cuerpo y las células cancerosas para reforzar, dirigir o restaurar la capacidad del cuerpo de combatir la enfermedad. III. Las terapias biológicas incluyen los interferones, las interleucinas, los factores estimulantes de colonias, los anticuerpos monoclonales, las vacunas, la terapia génica y los agentes inmunomoduladores no específicos. IV. Las terapias biológicas pueden causar diversos efectos secundarios, que varían de un agente a otro y de un paciente a otro.

Terapias biológicas del cáncer (preguntas y respuestas) 1. ¿Qué es la terapia biológica? La terapia biológica (a veces llamada inmunoterapia, bioterapia o terapia modificadora de la respuesta biológica) es una adición

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relativamente nueva a la familia de tratamientos para el cáncer que incluye también la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. Las terapias biológicas utilizan el sistema inmune del cuerpo, directa o indirectamente, para combatir el cáncer o disminuir los efectos secundarios que pueden causar algunos tratamientos del cáncer.

2. ¿Qué es el sistema inmune y cómo está compuesto? El sistema inmune es una red compleja de células y órganos que trabajan juntos para defender el cuerpo contra ataques de invasores “foráneos” o que no pertenecen al cuerpo. Esta red es una de las principales defensas del cuerpo contra las enfermedades e infecciones. El sistema inmune lucha contra la enfermedad, incluido el cáncer, en formas diversas. Por ejemplo, el sistema inmune puede reconocer la diferencia entre las células sanas y las cancerosas y trabaja para eliminar estas últimas. Pero el sistema inmune no siempre reconoce las células cancerosas como “foráneas”. Además, el cáncer se puede iniciar cuando el sistema inmune deja de funcionar o no funciona adecuadamente. Las terapias biológicas están diseñadas para reparar, estimular o mejorar las respuestas del sistema inmune. Las células del sistema inmune son las siguientes: • Los linfocitos son un tipo de leucocito (células blancas) que se encuentran en la sangre y en muchas otras partes

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14. Inmunoterapia

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del cuerpo. Las células B, las células T y las células asesinas naturales son tipos de linfocitos. Las células B (linfocitos B) maduran hasta convertirse en células plasmáticas, que segregan proteínas llamadas anticuerpos (inmunoglobulinas). Los anticuerpos reconocen las sustancias foráneas conocidas como antígenos y se adhieren a ellas, encajando de la misma manera en que una llave encaja en el ojo de una cerradura. Cada tipo de célula B produce un anticuerpo específico, que reconoce a un antígeno específico. La función primaria de las células T (linfocitos T) es producir las proteínas llamadas citocinas. Las citocinas permiten que las células del sistema inmune (linfocinas, interferones, interleucinas y factores estimulantes de colonias) se comuniquen entre sí. Algunas células T, llamadas células T citotóxicas, segregan proteínas que forman poros y atacan directamente las células infectadas, foráneas o cancerosas. Otras células T, llamadas células T colaboradoras, regulan la respuesta inmune al segregar citocinas y mandar una señal a los otros defensores del sistema inmune. Las células asesinas naturales (células NK) producen citocinas poderosas y proteínas que forman poros que se adhieren a cualquier invasor foráneo, célula infectada o célula de tumor y lo destruyen. A diferencia de las células T citotóxicas, las células NK están listas para atacar rápido al encontrarse con sus blancos. Los fagocitos son leucocitos que pueden tragar y digerir partículas y organismos microscópicos en un proceso conocido como fagocitosis. Hay varios tipos de fagocitos, incluidos los monocitos, que circulan por la sangre, y los macrófagos, que se encuentran en tejidos de todo el cuerpo.

3. ¿Qué son los modificadores de la respuesta biológica y cómo se pueden utilizar para tratar el cáncer? Se pueden producir algunos anticuerpos, citocinas y otras sustancias del sistema inmune en el laboratorio para usarse en el tratamiento del cáncer. A estas sustancias se les llama modificadores de la respuesta biológica (BRM). Alteran la interacción entre las defensas inmunes del cuerpo y las células cancerosas para reforzar, dirigir o restaurar la capacidad del cuerpo, de combatir la enfermedad. Los modificadores de la respuesta biológica son los interferones, las interleucinas, los factores estimulantes de colonias, los anticuerpos monoclonales, las vacunas, la terapia génica y los agentes inmunomoduladores no específicos. Cada uno de estos BRM se detalla en las preguntas de la 4 a la 10. Los investigadores siguen descubriendo nuevos modificadores de la respuesta biológica, saben más sobre su funcionamiento y desarrollan formas para utilizarlos en la terapia del cáncer. Las terapias biológicas pueden ser usadas para: • Detener, controlar o suprimir los procesos que permiten que crezca el cáncer.

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• Hacer que las células cancerosas se reconozcan con más facilidad y, por tanto, que el sistema inmune las destruya con menor trabajo. • Reforzar el poder destructor de las células del sistema inmune, como las células T, las células asesinas naturales y los macrófagos. • Alterar el patrón de crecimiento de las células cancerosas para fomentar que se comporten como células sanas. • Bloquear o revertir el proceso que hace que una célula normal o una precancerosa se convierta en cancerosa. • Mejorar la capacidad del cuerpo de reparar o reemplazar las células normales dañadas o destruidas por otras formas de tratamiento del cáncer, como la quimioterapia o la radiación. • Impedir que las células cancerosas se diseminen a otras partes del cuerpo.

Algunos modificadores de la respuesta biológica son parte normal del tratamiento de ciertos tipos de cáncer, mientras que otros se están revisando en estudios clínicos (estudios de investigación con pacientes). Los modificadores de la respuesta biológica se usan solos o en combinación con otros; y también se están utilizando con otros tratamientos, como la radioterapia y la quimioterapia.

4. ¿Qué son los interferones? Los interferones son tipos de citocinas que existen naturalmente en el cuerpo. Fueron las primeras citocinas producidas en el laboratorio para usarse como modificadores de la respuesta biológica. Hay tres tipos principales de interferones: alfa, beta y gamma; el interferón alfa es el de uso más extendido en el tratamiento del cáncer. Los investigadores han descubierto que los interferones pueden mejorar la actuación del sistema inmune de un paciente con cáncer contra las células cancerosas. Además, los interferones pueden actuar directamente contra las células cancerosas al desacelerar su crecimiento o facilitar que las células se desarrollen con un comportamiento más normal. Los investigadores creen que algunos interferones también pueden estimular las células asesinas naturales, las células T y los macrófagos, al reforzar la función anticancerosa del sistema inmune. La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos ha aprobado el uso del interferón alfa para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, incluidos la leucemia de células pilosas, el melanoma, la leucemia mieloide crónica y el sarcoma de Kaposi relacionado con el sida. En estudios se ha demostrado que el interferón alfa también puede ser efectivo en el tratamiento de otros cánceres como el de riñón y el linfoma no-Hodgkin. En estudios clínicos, los investigadores están explorando la combinación de interferón alfa con otros modificadores de la respuesta biológica o con quimioterapia para tratar varios cánceres.

5. ¿Qué son las interleucinas? Como los interferones, las interleucinas son citocinas que ocurren naturalmente en el cuerpo y se pueden elaborar en el labo-

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Módulo I

Inmunología

ratorio. Se han identificado muchas interleucinas, pero la interleucina-2 (IL–2 o aldesleucina) ha sido la que se ha estudiado con mayor amplitud en el tratamiento del cáncer. La IL–2 estimula el crecimiento y la actividad de muchas células inmunes, como los linfocitos, que pueden destruir las células cancerosas. La FDA ha aprobado la IL–2 para el tratamiento de cáncer metastático de riñón y de melanoma metastático. Los investigadores siguen estudiando los beneficios de las interleucinas para tratar otros cánceres, como la leucemia, el linfoma y los cánceres cerebral, colorrectal, ovárico, de seno y de próstata.

6. ¿Qué son los factores estimulantes de colonias? Los factores estimulantes de colonias (CSF) (llamados algunas veces factores de crecimiento hematopoyético) en general no afectan directamente las células del tumor; más bien, estimulan las células madre de la médula ósea para que se dividan y se conviertan en leucocitos, plaquetas y glóbulos rojos. La médula ósea es crítica para el sistema inmune del cuerpo, porque es la fuente de donde provienen todas las células sanguíneas. La estimulación del sistema inmune con los factores estimulantes de colonias (CSF) puede beneficiar a los pacientes que están recibiendo tratamiento del cáncer. Debido a que los fármacos anticancerosos pueden dañar la capacidad del cuerpo de producir leucocitos, glóbulos rojos y plaquetas, los pacientes que reciben fármacos anticancerosos tienen un riesgo mayor de contraer infecciones, de tener anemia y de sangrar con más facilidad. Al usar factores estimulantes de colonias para estimular la producción de células sanguíneas, los médicos pueden aumentar las dosis de los fármacos anticancerosos sin acrecentar el riesgo de infección o la necesidad de transfusión de productos sanguíneos. Como resultado, los investigadores han encontrado que los factores estimulantes de colonias son muy útiles cuando se combinan con quimioterapia de dosis elevada. Algunos ejemplos de factores estimulantes de colonias y su uso son los siguientes: • El G–CSF (filgrastim) y el GM–CSF (sargramostim) pueden aumentar el número de leucocitos, reduciendo el riesgo de infección en los pacientes que reciben quimioterapia. El G–CSF y el GM–CSF también pueden estimular la producción de células madre como preparación para trasplantes de médula ósea o de células madre. • La eritropoyetina (epoiten) puede aumentar el número de glóbulos rojos y reducir la necesidad de transfusiones de estos glóbulos en pacientes que reciben quimioterapia. • La interleucina-11 (oprelvekin) ayuda al cuerpo a crear plaquetas. También puede reducir la necesidad de transfusiones de plaquetas en pacientes que reciben quimioterapia.

Se están investigando los factores estimulantes de colonias en estudios clínicos, para tratar una gama amplia de cánceres, entre ellos, el linfoma, la leucemia, el mieloma múltiple, el mela-

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noma y los cánceres cerebral, pulmonar, esofágico, mamario, uterino, ovárico, prostático, renal, rectal y de colon.

7. ¿Qué son los anticuerpos monoclonales? Los investigadores están evaluando la efectividad de ciertos anticuerpos producidos en el laboratorio, llamados anticuerpos monoclonales (MOAB o MoAB). Sólo un tipo de células producen estos anticuerpos, que son específicos de un antígeno. Los investigadores están examinando formas de crear anticuerpos monoclonales específicos de los antígenos que se encuentran en la superficie de varias células cancerosas. Para crear anticuerpos monoclonales, los científicos inyectan células cancerosas humanas en ratones, para que sus sistemas inmunes produzcan anticuerpos contra estas células cancerosas. Los científicos recogen las células plasmáticas de ratón que producen anticuerpos y las unen con células que han crecido en el laboratorio para crear células “híbridas”, llamadas hibridomas. Las hibridomas pueden producir cantidades indefinidas de estos anticuerpos puros o MOAB. Los anticuerpos monoclonales pueden usarse para el tratamiento del cáncer en diversas formas: • Los anticuerpos monoclonales que reaccionan con tipos específicos de cáncer pueden mejorar la respuesta inmune del paciente al cáncer. • Los anticuerpos monoclonales pueden programarse para que actúen contra los factores de crecimiento de las células, dificultando el crecimiento de las células cancerosas. • Los anticuerpos monoclonales pueden estar enlazados con fármacos anticancerosos, radioisótopos (sustancias radiactivas), modificadores de la respuesta biológica o con otras toxinas. Cuando los anticuerpos se enganchan a las células cancerosas, entregan estos venenos directamente al tumor y ayudan a destruirlo.

Los MOAB que llevan radioisótopos también pueden resultar útiles para diagnosticar algunos cánceres, como el colorrectal, ovárico y prostático. El rituximab y el trastuzumab son ejemplos de anticuerpos monoclonales que han sido aprobados por la FDA. El rituximab se usa para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin. El trastuzumab se utiliza para tratar cáncer de seno metastático en pacientes con tumores que producen cantidades excesivas de una proteína llamada HER–2 (para más información sobre el trastuzumab, lea la hoja informativa del Instituto Nacional de Cancerología titulada Herceptin (Trastuzumab). Los investigadores están probando los anticuerpos monoclonales en estudios clínicos para tratar el linfoma, la leucemia, el melanoma y el cáncer cerebral, de seno, de pulmón, de riñón, de colon, de recto, ovárico y de próstata, entre otros.

8. ¿Qué son las vacunas contra el cáncer? Las vacunas contra el cáncer son otra clase de terapia biológica que se está estudiando. Las vacunas para enfermedades infecciosas, como el sarampión, las paperas y tétanos, se administran antes de que se contraiga la enfermedad. Las vacunas son efec-

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14. Inmunoterapia

tivas porque exponen las células inmunes del cuerpo a formas debilitadas de los antígenos que están presentes en la superficie del agente infeccioso. Esta exposición causa que el sistema inmune produzca más células plasmáticas, que producen anticuerpos específicos para el agente infeccioso. El sistema inmune también multiplica las células T que reconocen el agente infeccioso. Estas células activadas del sistema inmune recuerdan la exposición. La próxima vez que el agente entre en el cuerpo, el sistema inmune ya estará preparado para responder y detener la infección. Los investigadores están desarrollando vacunas que pueden estimular el sistema inmune del paciente para que reconozca las células cancerosas. Estas vacunas se han diseñado para tratar cánceres existentes (vacunas terapéuticas) o para evitar la evolución del cáncer (vacunas profilácticas). Las vacunas terapéuticas se inyectan en el paciente después de haberse diagnosticado con cáncer. Estas vacunas ayudan al cuerpo a frenar el crecimiento de tumores, a impedir que el cáncer recurra o a eliminar las células cancerosas que no se destruyeron con tratamientos anteriores. Es posible que las vacunas que se administran cuando el tumor es pequeño logren erradicar el cáncer. Al contrario, las vacunas profilácticas se administran a individuos sanos antes de que se contraiga el cáncer. Estas vacunas se han diseñado para estimular el sistema inmune para que ataque a los virus que causan cáncer. Al enfocarse en dichos virus, los médicos esperan prevenir el inicio de ciertos cánceres. Los estudios clínicos (estudios de investigación con personas) de vacunas para cáncer precoz abarcan sobre todo a pacientes con melanoma. Se están estudiando también vacunas terapéuticas en el tratamiento de muchos otros tipos de cáncer, incluidos el linfoma, la leucemia, y los cánceres cerebral, de seno, pulmón, riñón, ovarios, próstata, páncreas, colon y recto. Los investigadores también están estudiando las vacunas profilácticas para evitar el cáncer cervical y hepático y las formas en que las vacunas para el cáncer se puedan usar en combinación con otros modificadores de la respuesta biológica.

9. ¿Qué es la terapia génica? La terapia génica es un tratamiento experimental en que se introduce material genético a las células de una persona para combatir una enfermedad. Los investigadores están estudiando los métodos de la terapia génica que pueden mejorar la respuesta al cáncer del sistema inmune del paciente. Por ejemplo, se puede insertar un gen en una célula del sistema inmune para mejorar su habilidad de reconocer y atacar las células cancerosas. En otro enfoque, los científicos inyectan células cancerosas con genes que causan que las células cancerosas produzcan citocinas y estimulen el sistema inmune. En varios estudios clínicos

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se está investigando la terapia génica y su aplicación a la terapia biológica del cáncer.

10. ¿Qué son los agentes inmunomoduladores no específicos? Los agentes inmunomoduladores no específicos son sustancias que estimulan o aumentan indirectamente el sistema inmune. Con frecuencia, estos agentes se enfocan en células clave del sistema inmune y causan respuestas secundarias, como mayor producción de citocinas e inmunoglobulinas. Dos agentes inmunomoduladores no específicos que se usan en el tratamiento del cáncer son el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y el levamisol. El BCG, que se ha usado ampliamente como vacuna para la tuberculosis, se utiliza en el tratamiento del cáncer superficial de la vejiga tras la cirugía. El BCG puede funcionar al estimular una respuesta inflamatoria y, tal vez, una respuesta inmune. Se introduce gradualmente en la vejiga una solución de BCG y se deja allí cerca de dos horas, después de lo cual se permite al paciente que orine y vacíe la vejiga. Este tratamiento se realiza generalmente una vez a la semana por seis semanas. El levamisol se usa junto con la quimioterapia de fluorouracilo (5–FU) en el tratamiento de cáncer de colon en estadio III (C de Dukes) después de la cirugía. Es posible que el levamisol ayude a restaurar la función inmune deprimida.

11. ¿Causan efectos secundarios las terapias biológicas? Al igual que las otras formas de tratamiento del cáncer, las terapias biológicas causan diversos efectos secundarios que pueden variar de un agente a otro o de un paciente a otro. Pueden presentarse eccema o edema en el sitio en donde se inyectan los modificadores de la respuesta biológica. Varios modificadores de la respuesta biológica, incluidos los interferones y las interleucinas, pueden causar síntomas similares a los de la gripe (fiebre, escalofríos, náuseas, vómito y pérdida del apetito, entre otros). La fatiga es otro efecto secundario común de los modificadores de la respuesta biológica. La presión de la sangre también puede afectarse. Con frecuencia, los efectos secundarios de la IL–2 son graves, dependiendo de la dosis administrada. Se debe observar al paciente de cerca durante su tratamiento con dosis altas de IL–2. Los efectos secundarios de los factores estimulantes de colonias (CSF) pueden ser dolor de huesos, fatiga, fiebre y pérdida del apetito. Los efectos secundarios de los anticuerpos monoclonales varían, y pueden surgir reacciones alérgicas serias. Las vacunas contra el cáncer pueden causar dolores musculares y fiebre.

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Módulo I

Inmunología

Bibliografía Abbas A, Lichtman AH. Inmunología celular y molecular, 5a ed. Elsevier Saunders. Regueiro González JR, López Larrea C, González Rodríguez S, Martínez Naves E. Inmunología, 3a ed. Biología y patología del sistema inmune. México, Ed. Panamericana.

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Brastoff, Male R. Inmunología, 4a ed. Harcourt Broce. Lahita RG. Enfermedades autoinmunitarias. McGraw-Hill Interamericana, 2002.

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Módulo II

Genética 1. Herencia mendeliana

4. Errores innatos del metabolismo

2. Bases moleculares de la herencia

5. Diagnóstico prenatal

3. Diferenciación sexual normal

6. Técnicas moleculares aplicadas a la medicina

7. Alteraciones cromosómicas de los autosomas

1. Herencia mendeliana María del Refugio Rivera Vega

Introducción La genética médica es la ciencia que estudia la variabilidad de los caracteres fisiológicos y patológicos de los seres humanos. Este concepto ha evolucionado de forma notable debido a los grandes avances en el conocimiento del genoma humano y es una disciplina que permite conocer a nivel molecular los mecanismos fisiopatológicos de muchas enfermedades, así como de diversas funciones normales del organismo que antes eran desconocidas. El rápido desarrollo de las técnicas moleculares se aprovecha en todas las áreas de la práctica médica, sobre todo en el diagnóstico y prevención de enfermedades, por lo que es necesario que los médicos de las diferentes especialidades adquieran familiaridad con los conceptos “ADN recombinante”, “clonación” e “ingeniería genética”, que son parte de la llamada nueva genética. Es importante reconocer la gran influencia que tiene la constitución genética del individuo en la génesis de diversas enfermedades como las malformaciones congénitas y la muerte fetal; también en aquellas que constituyen un gran problema de salud pública como el cáncer, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus, así como en la gran mayoría de los padecimientos crónico-degenerativos como la enfermedad de Alzheimer o la susceptibilidad a enfermedades infecciosas y parasitarias. El estudio de los padecimientos de origen genético debe basarse en el conocimiento de la estructura y función del material genético. Las enfermedades debidas a alteraciones genéticas se pueden clasificar en: 1. Enfermedades con patrón de herencia mendeliano simple o monogénico.

2. 3. 4. 5.

Enfermedades con patrón de herencia “no tradicional”. Enfermedades con patrón de herencia multifactorial. Enfermedades por alteraciones cromosómicas. Alteraciones producidas durante la embriogénesis (teratogénesis).

Conceptos básicos de la herencia Todos los organismos son capaces de proveer material genético que contiene la información necesaria para generar descendencia. Este proceso se realiza a través de unidades de información denominadas genes, constituidas por una molécula de ADN que lleva la información necesaria para la síntesis de una proteína particular. Al material hereditario transmitido se le llama genotipo y es responsable de la apariencia del individuo, constituyendo el fenotipo. Los organismos diploides tienen dos copias de cada gen y cada una es segregada por los padres a los gametos (óvulos y espermatozoides). Los diferentes tipos de gametos producidos por cada padre se unen después para formar el cigoto o huevo fertilizado. De esta manera cada organismo contiene un gen de origen paterno y otro de origen materno. A este par de genes, que determinan la expresión de una característica particular, se les llama alelos, y cuando ambos alelos son iguales se aplica el término homocigoto a los individuos que los poseen. En cambio, si los alelos son diferentes, el organismo es heterocigoto o híbrido. El fenotipo de un homocigoto refleja el genotipo del alelo, pero el fenotipo del heterocigoto depende de la relación entre los tipos de alelos presentes. Cuando en un individuo heterocigoto uno de los alelos se expresa, se le llama dominante, y al 91

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Módulo II

Genética

otro, que se mantiene oculto, se le conoce como recesivo. De esta manera puede decirse que el genotipo está determinado por el gen dominante y que la apariencia del heterocigoto es indistinguible de la observada en el padre homocigoto dominante. Estos conceptos se comprenden al analizar las leyes de Mendel en relación con padecimientos hereditarios.

Aplicación de las leyes de mendel a la herencia humana Numerosos rasgos normales y un número importante de padecimientos (6 678) están distribuidos en familias y producen patrones hereditarios bien definidos. Estos patrones dependen sobre todo de la carga genética y de la localización cromosómica del gen mutado, que puede corresponder a un autosoma (6 188) o a un cromosoma sexual (431). En el primer caso, se habla de herencia autosómica y en el segundo, de herencia ligada al sexo (cromosoma X o Y). Además existen 49 padecimientos bien reconocidos debidos a mutaciones en el genoma mitocondrial. La presencia de una mutación dominante en uno solo de los alelos de un par da lugar a las manifestaciones clínicas; en cambio, los rasgos recesivos sólo se expresan en estado homocigoto y requieren que ambos genes hayan sufrido una mutación. Las excepciones a esta última situación son los desórdenes recesivos ligados al cromosoma X. Los términos dominante o recesivo se refieren al fenotipo y no al genotipo de un individuo. Una mutación se considera dominante cuando afecta sobre todo a genes reguladores o proteínas estructurales, por lo que en estado heterocigoto la proteína anormal sintetizada es suficiente para producir el cuadro clínico característico. Ejemplos de mutaciones dominantes que afectan proteínas estructurales son las enfermedades del tejido conectivo donde está alterada la estructura de la colágena. En cambio, en las mutaciones recesivas el cuadro clínico sólo se observa en estado homocigoto y por lo tanto en ausencia del producto génico normal. Estas mutaciones ocurren casi siempre en genes codificadores para enzimas, como en la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, que es responsable de la fenilcetonuria. En el estado heterocigoto para genes recesivos se presenta sólo el 50% de la actividad enzimática, lo que es suficiente para prevenir manifes-

taciones clínicas. En consecuencia, los individuos heterocigotos son portadores del gen anormal, pero tienen fenotipo sano.

Herencia autosómica dominante Se conocen 4 458 padecimientos en el humano cuyas bases genéticas residen en genes dominantes ligados a autosomas. De acuerdo a las leyes de Mendel, los rasgos dominantes se expresan tanto en individuos heterocigotos como en homocigotos. Sin embargo, si un paciente presenta una enfermedad autosómica dominante es casi siempre heterocigoto y es posible que haya recibido el gen normal de uno de sus padres y sus gametos tienen el 50% de probabilidad de llevar o no el gen mutante. De esta manera, las enfermedades autosómicas se caracterizan por: 1. Uno de los padres del paciente también presenta la enfermedad (a menos que se trate de una mutación de novo), e incluso el padecimiento puede detectarse en generaciones previas. 2. Un individuo afectado tiene un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a sus descendientes, independientemente del sexo y número de embarazo. 3. Un hijo no afectado (que no lleva el gen mutante) nunca transmite la enfermedad. En consecuencia, un padecimiento autosómico dominante produce un patrón de transmisión vertical (figura II-1-1).

Parece que los individuos homocigotos para genes dominantes tienen formas más graves de la enfermedad y la mayoría son inviables y mueren in utero o poco tiempo después del nacimiento. Para que se presente esta situación, ambos padres deben estar afectados y en teoría el 25% de sus hijos serán homocigotos dominantes. Esta situación se ha informado, por ejemplo, a padres acondroplásicos cuyo hijo estaba tan afectado que falleció al nacer. La hipercolesterolemia familiar es otro ejemplo en el cual un individuo homocigoto es afectado de manera grave. Las enfermedades autosómicas dominantes están asociadas a alteraciones clínicas muy diversas que afectan diferentes órganos y sistemas. Por ejemplo, la neurofibromatosis de Von Recklinghausen se asocia con manchas color “café con leche” y neurofibromas. En fechas recientes se localizó en los brazos largos

Figura II–1-1 Árbol genealógico de un padecimiento autosómico dominante.

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1. Herencia mendeliana

del cromosoma 17 el gen de la neurofibromatosis (NF1) y funciona como un gen supresor tumoral, por lo que los individuos con NF1 tienen mayor riesgo de que sus neurofibromas se malignicen hacia neurofibrosarcomas. Otro padecimiento autosómico dominante es la osteogénesis imperfecta, que se caracteriza por fenotipos diversos que incluyen fracturas espontáneas que conducen a deformidades óseas, talla baja y en ocasiones escleróticas azules. En este caso la gravedad del cuadro clínico depende de diferentes mutaciones en los genes que codifican para las cadenas de colágena. El gen responsable del síndrome de Marfan, autosómico dominante, se encuentra en los brazos largos del cromosoma 15 y codifica para una glicoproteína llamada fibrilina, que es un componente del sistema de fibras elásticas del tejido conectivo. La mutación del gen conduce a la disminución de fibrilina, alteración en su secreción o en su incorporación a la matriz extracelular. Esto se traduce en un fenotipo caracterizado por hábito longilíneo (marfanoide), aneurisma de la aorta, luxación del cristalino y aracnodactilia. Se ha demostrado también la existencia de otros genes que codifican para otras moléculas de fibrilina y se han localizado en los cromosomas 5 y 17. Sus mutaciones son responsables de otros síndromes con características similares al de Marfan (síndromes marfanoides): aracnodactilia contractual congénita, hipermovilidad marfanoide y otros. Otra característica de las enfermedades dominantes es la amplia variabilidad en la expresión de signos y síntomas, pudiendo en algunos pacientes reconocerse el cuadro clínico completo mientras que en otros sólo se observan algunos datos. El hecho de que un gen autosómico dominante presente expresividad variable depende del genoma del individuo, ya que la presencia de ciertos genes o sus combinaciones pueden influir en las manifestaciones de un padecimiento. Cuando la expresividad está tan reducida que los efectos del gen anormal no pueden reconocerse con los métodos actuales, se dice que hay falta de penetrancia y en consecuencia el padecimiento salta una generación. En los últimos años los conceptos clásicos de expresividad y penetrancia se han explicado por diferentes mecanismos. La presencia de una mutación sólo en ciertos tejidos condiciona manifestaciones clínicas en esas áreas. Un ejemplo típico lo constituye la presencia de manchas color “café con leche” en la NF1 sólo en aquellas regiones donde existe la mutación. Por otra parte, si la mutación sólo se encuentra en la línea germinal (mosaico germinal), el portador no tendrá manifestaciones clínicas (falta de penetrancia) pero transmitirá la enfermedad a la siguiente generación. Otro mecanismo recién identificado que permite explicar los conceptos de falta de penetrancia y expresividad es la impronta genética (imprinting). Este proceso complejo se refiere a que aun cuando la madre y el padre contribuyen con genes idénticos al producto, estos genes pueden tener diferentes efectos por modificaciones en los patrones de metilación y condensación de la cromatina durante la meiosis materna o paterna. La coreo-atetosis-demencia de Huntington es un ejemplo intere-

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Cuadro II-1-1 Enfermedades autosómicas dominantes más frecuentes.

Acondroplasia Corea de Huntington Distrofia miotónica Edema angioneurótico Enfermedad de Alzheimer Esclerosis tuberosa Exostosis cartilaginosa múltiple Hipercolesterolemia familiar Neurofibromatosis Osteogénesis imperfecta Polidactilia Poliquistosis renal Porfiria aguda intermitente Síndrome de Crouzon Síndrome de Gardner Síndrome de Marfan Síndrome de Peutz-Jeghers

sante de padecimiento autosómico dominante que parecería ser modificado por una impronta genómica sexoespecífica. En la mayoría de los pacientes la enfermedad comienza a manifestarse durante la quinta década de la vida; sin embargo, en el 10% de los casos puede iniciar desde la infancia. En estas familias se ha reconocido que cuando el padre es el transmisor, las modificaciones de este gen durante la meiosis permiten la aparición precoz de la enfermedad (fenómeno de anticipación). Si una enfermedad autosómica dominante aparece aislada en una familia donde era desconocida, se trata de una mutación espontánea (de novo). El individuo afectado transmitirá el padecimiento a casi el 50% de sus hijos, independientemente del sexo. En el cuadro II-1-1 se señalan algunas de las enfermedades autosómicas dominantes más frecuentes. En años recientes se ha descrito un nuevo mecanismo de enfermedad genética en el cual tripletes de secuencias de ADN (trinucleótidos) se expanden y repiten un número de veces mayor del normal. Esto ocasiona la interrupción o alteración en la función de un gen. A estos padecimientos se les denomina enfermedades por trinucleótidos de repetición. Ejemplo de estos trastornos lo constituye un grupo de enfermedades neurodegenerativas con patrón de herencia autosómica dominante entre los que se encuentran la corea de Huntington, las atrofias espinocerebelosas tipos 1 y 3 y la atrofia muscular espinobulbar o enfermedades de Kennedy. Esta última tiene un patrón de herencia recesivo ligado al X y el gen expandido codifica para el receptor de andrógenos. En otro grupo de padecimientos por tripletes de repetición se incluye la distrofia miotónica con herencia autosómica dominante y el síndro-

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Módulo II

Genética

I

II

III

IV

Figura II–1-2 Árbol genealógico de un procedimiento autosómico recesivo (nótese la consanguinidad).

me de X frágil con patrón de herencia dominante ligada al cromosoma X.

Herencia autosómica recesiva Las enfermedades genéticas autosómicas recesivas requieren que el gen mutante esté en doble dosis, o sea, en estado homocigoto. En consecuencia, el individuo afectado recibe un gen mutante de cada padre heterocigoto, que es fenotípicamente normal, aun cuando para algunos padecimientos se puede demostrar alteración bioquímica en portadores. Por ejemplo, en la fenilcetonuria los padres portadores del gen anormal no son capaces de metabolizar fenilalanina tan rápido como un individuo normal cuando se le administra una dosis de carga. Una situación similar ocurre en padres de pacientes afectados por galactosemia cuando se les administra galactosa. Cada padre heterocigoto para un gen mutante tiene el 50% de riesgo de transmitir ese gen. Por ello, cuando dos heterocigotos se unen, el 25% de sus hijos estarían, en teoría, afectados. La relación de hijos afectados y normales sería de 1:3. En forma contraria a lo que ocurre en enfermedades autosómicas dominantes, las autosómicas recesivas tienen un patrón hereditario horizontal y pueden encontrarse varios hermanos afectados. La consanguinidad aumenta en forma considerable la aparición de enfermedades recesivas y cuanto más próxima sea la relación familiar, mayor será el riesgo de que ambos miembros de la pareja hayan heredado el gen anormal del antepasado común (figura II-1-2). En la undécima edición del Catálogo de McKusick se informa de 1 730 enfermedades autosómicas recesivas. El cuadro II-1-2 muestra algunos de los padecimientos autosómicos recesivos más comunes. La enfermedad autosómica recesiva más frecuente (1:2 500 recién nacidos vivos en poblaciones caucásicas) es la fibrosis

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quística, caracterizada por trastornos pancreáticos, intestinales, respiratorios y de la sudoración cuyo gen (CFTR) se localiza en los brazos largos del cromosoma 7. Este gen codifica para una glicoproteína de membrana que corresponde a un canal de cloro en las células epiteliales de los órganos exocrinos. La presencia de una proteína mutada explica los cambios electrofisiológicos que se producen al modificarse la permeabilidad de la membrana aumentando la viscosidad de las secreciones de las glándulas exocrinas del organismo.

Cuadro II-1-2 Enfermedades autosómicas recesivas más frecuentes.

Albinismo Anemia de células falciformes Deficiencia de lactasa Enfermedad de Fabry Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Tay-Sachs Fenilcetonuria Fibrosis quística Galactosemia Glucogenosis Hiperplasia suprarrenal congénita Mucolipidosis Mucopolisacaridosis I, III, IV, VI, VII y VIII Porfiria eritropoyética congénita Talasemias

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1. Herencia mendeliana

De manera ocasional, en la fibrosis quística se ha observado que sólo uno de los padres es portador del gen mutado. Sin embargo, la enfermedad puede presentarse en un paciente por la adquisición de homocigocidad por diferentes mecanismos, entre ellos la pérdida del alelo normal y duplicación del anormal, lo que condiciona una disomía uniparenteral o isodisomía. Los otros mecanismos incluyen no disyunción y pérdida mitótica, no disyunción y reduplicación, recombinación mitótica, conversión génica localizada y deleciones o mutaciones puntuales. Estos conceptos pueden aplicarse a cualquier enfermedad recesiva y a algunas neoplasias hereditarias.

Herencia ligada al “X” Igual que para los rasgos autosómicos, aquellos determinados por genes ligados al X pueden ser dominantes o recesivos; sin embargo, los patrones hereditarios de genes ligados a este cromosoma presentan peculiaridades debidas a la presencia de dos X en la mujer y sólo uno en el hombre. Los dos cromosomas X en el sexo femenino se comportan como homólogos, de manera que las mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas para un alelo anormal. Si el alelo anormal es dominante, se expresará en la paciente heterocigota; en cambio, si es recesivo, la mujer será portadora con fenotipo normal. Por otra parte, el único X presente en el hombre siempre va a mostrar el efecto deletéreo de un gen anormal, independientemente de que sea dominante o recesivo. En esta última situación el gen se expresará debido a la ausencia del alelo normal correspondiente en el cromosoma Y, condición denominada hemíciga. Se conocen 412 enfermedades ligadas al cromosoma X. La mayoría de los genes ligados a ese cromosoma son recesivos y entre ellos el que condiciona la hemofilia es uno de los más conocidos. La enfermedad se caracteriza por anormalidades en la coagulación de la sangre, debido a la deficiencia de un factor importante en el mecanismo de coagulación (factor VIII en la forma clásica) y los pacientes sangran en forma profusa tras el mínimo daño. Los individuos afectados provienen de la unión entre madres portadoras y padres normales, lo que resulta en la mitad de las hijas portadoras y la mitad de los hijos afectados (figura II-1-3). Todos los individuos afectados son hombres y para que una mujer presente la enfermedad debe tener un alelo anormal en cada cromosoma (homocigota). En ausencia de una mutación

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Cuadro II-1-3 Enfermedades recesivas más frecuentes ligadas al X.

Agammaglobulinemia tipo Bruton Ceguera al color Distrofia muscular de Duchenne-Beker Enfermedad granulomatosa crónica Favismo Hemofilia Síndrome de feminización testicular Síndrome de Hunter (mucopolisacaridosis II) Síndrome de Lesch-Nyhan

espontánea, esto sólo puede ocurrir si su madre es portadora y su padre estuviera afectado, o en caso de que la mujer tenga un solo cromosoma X con el gen anormal (45,X). Otro mecanismo sería que en una mujer portadora se inactivara el cromosoma X con el alelo normal. Por otra parte, todos los hijos de hombres afectados que se casan con mujeres normales son sanos, en cambio, todas sus hijas son portadoras. Un padecimiento ligado al cromosoma X ampliamente estudiado es la distrofia muscular de Duchenne-Becker. Se presenta en uno de cada tres mil recién nacidos masculinos y se caracteriza por disminución progresiva de la fuerza muscular que se reconoce en la infancia y que lleva a la muerte en la segunda década de la vida, casi siempre por afección del músculo cardiaco. El gen responsable de este padecimiento se localiza en los brazos cortos del cromosoma X y codifica para una proteína, distrofiana, necesaria para mantener la estructura del citoesqueleto de la fibra muscular. Este gen es el más grande descrito hasta ahora, pues abarca una región de más de 2500 Kb y con un mínimo de 75 exones. Se han descrito diferentes mutaciones del gen, en su mayoría se trata de deleciones que conducen a la falta de distrofina y en consecuencia a la aparición de la enfermedad. Es interesante señalar que mutaciones en el mismo gen pueden producir una molécula pequeña de distrofina, lo que se traduce en un cuadro clínico de aparición más tardía denominado distrofia muscular tipo Becker. Esta forma es mucho más rara (1:30 000). Esto confirma que mutaciones diferentes en el mismo gen pueden oca-

Figura II–1-3 Árbol genealógico de un padecimiento recesivo ligado al X.

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Módulo II

Genética

sionar cuadros clínicos diferentes de un padecimiento, a lo que se denomina heterogeneidad alélica. En el cuadro II-1-3 se señalan los padecimientos recesivos más frecuentes ligados al X. En cuanto a la herencia dominante ligada al X, podemos mencionar que la mayoría de mujeres afectadas son heterocigotas (como ocurre para genes autosómicos dominantes) y transmiten el gen anormal a la mitad de sus hijas e hijos. Si el padre es el afectado por un gen dominante ligado al X, hereda el padecimiento a todas sus hijas, que recibirán el X paterno; en cambio, los hijos que reciben del padre el cromosoma Y serán sanos. Ejemplos de estos padecimientos son el raquitismo hipofosfatémico y la incontinencia pigmenti. Este último, generalmente es letal en el varón. El síndrome de X frágil es uno de los padecimientos más frecuentes ligados a este cromosoma y quizá es la causa más común de retraso mental (1:1 250 varones y 1:2 500 mujeres), después del síndrome de Down (1:700 nacimientos). Los pacientes por lo general presentan grados variables de retraso mental y aspecto clínico con signos característicos como cara alargada, orejas prominentes, prognatismo y en 90% de los adultos hay macrorquidismo. Un dato interesante del padecimiento es que el gen responsable en el brazo largo del cromosoma X se asocia con un sitio frágil en esa región. Este síndrome tiene características peculiares en su mecanismo de herencia, ya que se han observado individuos masculinos portadores asintomáticos cuyas hijas son también portadoras. Se ha reconocido que se requiere la modificación de este gen durante la meiosis femenina para que los hijos (50%) de estas portadoras estén afectados. Uno de los mecanismos para que esto ocurra es la amplificación del trinucleótido CGG en el extremo 5⬘ del gen y cambios en su patrón de metilación (impronta genética).

Herencia ligada al “Y” o herencia holándrica El patrón hereditario de genes ligados al cromosoma Y es muy simple porque sólo los hombres reciben ese cromosoma. De esta manera, cuando un varón presenta una característica determinada por un gen en el Y, lo transmitirá a todos sus hijos y a ninguna de sus hijas. El ejemplo clásico lo constituye la hipertricosis auricular. La presencia de un solo rasgo en individuos masculinos no es suficiente para demostrar la existencia de genes ligados al cromosoma Y. Esto se debe a que ciertas características autosómicas se expresan con preferencia en uno de los sexos y se consideran rasgos autosómicos limitados al sexo que pueden distinguirse de los rasgos controlados por el cromosoma Y porque dependen de genes autosómicos transmitidos por ambos padres. Existen además rasgos controlados por el sexo que son aquellos que se expresan en ambos sexos pero que tienen diferentes patrones hereditarios en hombres y mujeres. El mejor ejemplo de esto es la calvicie, que es autosómica dominante en hombres y se comporta como autosómica recesiva en mujeres, que necesitan el

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alelo en doble dosis para que se exprese la calvicie. Este defecto probablemente está relacionado con factores hormonales.

Variaciones en la expresión de los genes

Codominancia y alelos múltiples Dominancia y recesividad no son las únicas relaciones posibles entre pares de alelos. Existen casos como los grupos sanguíneos M y N, determinados por un par de alelos en que ambos se manifiestan en el heterocigoto (genes codominantes). Hablamos de alelos múltiples cuando hay más de dos alelos alternativos posibles para especificar ciertos rasgos. El ejemplo clásico de alelismo múltiple lo constituye la serie de alelos que determina a los grupos sanguíneos ABO (cromosoma 9) y los del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) (cromosoma 6).

Pleiotropismo Cada gen ejerce acción primaria de la cual derivan efectos secundarios. Los efectos fenotípicos múltiples producidos por un solo gen se llaman pleiotrópicos. Por ejemplo, en el síndrome de Marfan las anomalías esqueléticas, oculares y cardiovasculares tienen como base común un defecto en la fibrilina del tejido conjuntivo.

Ligamiento génico Los genes se separan durante la meiosis; sin embargo, existen grupos de genes muy próximos entre sí que se segregan casi siempre juntos por la imposibilidad de recombinación meiótica. Esto se conoce como ligamiento génico y puede definirse como la tendencia de dos o más genes a permanecer cercanos en los gametos debido a su vecindad en el cromosoma. Un ejemplo lo constituyen los genes del grupo sanguíneo Rh y los del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). En ocasiones se ha observado que dos genes sintéticos localizados en el mismo cromosoma pueden segregarse juntos con una frecuencia mayor que la esperada de acuerdo a sus frecuencias individuales. Esto se conoce como desequilibrio de ligamiento.

Heterogeneidad genética La existencia de diferentes mutaciones en un solo locus (mutaciones alélicas), o mutaciones en diferentes loci (mutaciones no alélicas) que producen un síndrome clínico similar se conoce como heterogeneidad genética. Un grupo de padecimientos en los que se han reconocido mutaciones alélicas y génicas son las mucopolisacaridosis. La de tipo I, debida a mutaciones en el gen de la iduronidasa, puede manifestarse como dos síndromes diferentes: Hurler y Scheie (heterogeneidad alélica). En cambio, la mucopolisacaridosis III o síndrome de San Filippo puede deberse a mutaciones en cualquiera de los siguientes genes: sulfatasa de heparán, acetilglucosaminidasa, acetil coenzima A,

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1. Herencia mendeliana

Cuadro II-1-4 Padecimientos en los que se ha sugerido herencia multifactorial.

Atresia esofágica Cardiopatías congénitas Defectos de tubo neural Diabetes mellitus, tipos I y II Epilepsia Esquizofrenia

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ciones que se presentan en el hombre es de causa desconocida y se presume que resulta del efecto aditivo de varios genes y factores ambientales. El asesoramiento genético se basa en datos estadísticos obtenidos en estudios de recurrencia de una misma malformación en familiares de un individuo afectado. En estos casos también puede observarse simulación de mendelismo cuando se alcanzan riesgos similares a los de las enfermedades autosómicas recesivas, por ejemplo, familias con diabetes mellitus tipo II. Algunos de estos padecimientos se listan en el cuadro II-1-4.

Estenosis pilórica Hipertensión arterial Labio y paladar hendido Luxación congénita de cadera Psicosis maniacodepresiva Psoriasis

glucosa aminoacetil transferasa o en la sulfatasa de acetilglucosamina (heterogeneidad génica). Todos estos padecimientos se heredan en forma autosómica recesiva. En algunos casos la heterogeneidad génica conduciría a que un padecimiento presente diferentes patrones hereditarios, dominantes, recesivos o ligados al X. Un ejemplo es la retinosis pigmentaria.

Otros mecanismos hereditarios

Simulación de mendelismo En los últimos años se ha reconocido que algunas enfermedades consideradas con patrón de herencia mendeliano simple se deben a deleciones génicas de novo o a la presencia de rearreglos cromosómicos balanceados en uno de los padres, no detectados por los métodos citogenéticos tradicionales. Un ejemplo lo constituye el síndrome de Miller-Diecker, considerado en años anteriores como autosómico recesivo y actualmente como un síndrome de genes contiguos por deleción de un segmento del brazo corto del cromosoma 17. Otros padecimientos que se consideran causados por genes contiguos son el retinoblastoma más retraso mental y el síndrome WARG (tumor de Willims, amiridia, retraso mental y anomalías genitourinarias).

Herencia poligénica y multifactorial Existen características como la talla, el peso, el color de la piel y de los ojos que muestran variaciones graduales dentro de un margen muy amplio que puede considerarse normal. Estas variaciones sugieren la presencia de una serie de genes que participan por acción aditiva. A este tipo de herencia se le conoce como poligénica. Es un hecho bien conocido que el ambiente influye sobre muchos de los rasgos que se heredan en forma poligénica y la suma de los factores herencia-ambiente se conoce como herencia multifactorial. Casi el 70% de las malforma-

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Herencia mitocondrial Las mitocondrias de cigoto provienen siempre del óvulo. Es por ello que los genes mitocondriales son aportados sólo por la madre, condicionando un tipo específico de herencia materna. Algunas enfermedades neuromusculares han sido asociadas con mutaciones del genoma mitocondrial. Entre éstas se encuentran la neuropatía óptica hereditaria de Leber, la epilepsia mioclónica y la enfermedad de fibras rojas rasgadas. La gravedad del cuadro clínico en estos padecimientos depende del número de mitocondrias que portan la mutación (heteroplasmia), y como éstas son de origen materno, los hombres no transmiten la enfermedad.

Consejo genético La genética clínica considera primordial el pronóstico dentro de lo que se denomina consejo genético, que incluye las posibilidades de manifestar una enfermedad y las medidas preventivas, curativas o de rehabilitación según el caso. Para proporcionar consejo genético adecuado se requiere: • Constar con el diagnóstico preciso la enfermedad sobre la que se va a informar. • Conocer cómo se hereda el padecimiento, tomando en cuenta tanto los antecedentes de la literatura como el árbol genealógico de la familia en cuestión. • Comunicar el riesgo al interesado. • Que el interesado entienda el riesgo, decida el curso de acción y se den los pasos para llevar a cabo la decisión. • Analizar y registrar los resultados del consejo genético a corto plazo y determinar su efectividad.

Por otra parte, es importante identificar individuos heterocigotos para genes recesivos en poblaciones de alto riesgo y en familias donde existe un individuo afectado, con el objeto de proporcionar asesoramiento adecuado. La detección de portadores de un gen anormal puede realizarse por métodos bioquímicos (midiendo actividad enzimática) y por el análisis del genoma mediante técnicas de biología molecular. Debe recordarse que en las decisiones que toman el o los interesados, después de recibir asesoramiento, no sólo intervienen aspectos médicos, sino que influyen de manera importante los aspectos culturales, emocionales, familiares, financieros, legales, sociales y religiosos. El genetista no debe influir en la decisión final.

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Módulo II

Genética

2. Bases moleculares de la herencia Sergio A. Cuevas Covarrubias

El ADN (ácido desoxirribonucleico) es una estructura compleja compuesta esencialmente de cuatro bases: adenina, guanina (que corresponden a las bases llamadas purinas), citosina y timina (que son las bases pirimidinas). Estas bases están conformadas por anillos heterocíclicos de nitrógeno y carbono. Son dos anillos con nueve elementos en total para las purinas y un anillo con seis elementos para las pirimidinas. Las bases no sólo forman el ADN (y ARN) sino también distintos compuestos como enlaces de alta energía (ATP), segundos mensajeros (GMP o AMP cíclicos) o cofactores de enzimas de óxido-reducción (FAD o NAD). Existen otras bases que encontramos, por ejemplo, en el café (cafeína), té (teofilina) o chocolate (teobromina). Algunas son utilizadas en el tratamiento del cáncer (6-mercaptopurina) o para tratar la gota (halopurinol). Las purinas se numeran en sentido opuesto a las manecillas del reloj con guarismos arábigos y las pirimidinas en sentido de las manecillas del reloj también con arábigos. Las purinas y pirimidinas se unen a una ribosa o desoxirribosa para formar los nucleósidos. Para diferenciar los elementos del azúcar de las bases, los azúcares se numeran agregando el apóstrofo prima. Cuando a un nucleósido se agrega un grupo fosfato se denomina nucleótido. Así se tienen, por ejemplo, la adenina (base), adenosina (nucleósido) y el adenilato (nucleótido). El ADN tiene la información genética que se transmite de una generación a otra y que también es necesaria para mantener con vida a una célula. El ADN es un polímero de nucleótidos de desoxicitidilato, desoxiguanilato, desoxiadenilato y desoxitimidilato. La disposición espacial de los nucleótidos permite la unión mediante tres puentes de hidrógeno de la citosina con la guanina y de dos puentes de hidrógeno de la timina con la adenina. De este modo, en una molécula de ADN de doble cadena la cantidad de citosinas siempre será igual a la de guaninas, y la de adeninas igual a la de timinas. En una cadena lineal de ADN la unión se lleva a cabo en los azúcares de desoxirribosa mediante enlaces covalentes denominados fosfodiéster; esto es entre los carbonos 5⬘ de una desoxirribosa y 3⬘ de la desoxirribosa contigua. El acoplamiento de las dos cadenas de ADN se lleva a cabo en sentido opuesto, es decir presentando polaridad, ya que una corre en sentido 3⬘-5⬘ y la otra en sentido 5⬘-3⬘, por lo que también se dice que son antiparalelas. En el ADN de doble cadena la información genética reside únicamente en la denominada cadena no codificadora o cadena molde; la cadena complementaria se llama cadena codificadora, ya que coincide con el ARNm que cifra para las proteínas. Las cadenas de ADN existen principalmente en dos configuraciones: B y Z. La forma B es por mucho la más frecuente y se encuentra en casi todas las células de los organismos. Tiene como características presentar una doble hélice con giro a la derecha cada 10 nucleótidos. La distancia de cada giro es de 3.4 nm,

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mientras que el ancho es de 2 nm. En forma paralela a la estructura del enlace fosfodiéster existen dos hendiduras o surcos, una mayor y otra menor. Para el ADN B la mayor es más profunda y grande que el surco menor. Estas regiones permiten la interacción con distintos factores que regulan la función del ADN. El genoma haploide del ser humano consta de 3 000 millones de bases incluidas en el juego de 23 cromosomas que caracteriza a nuestra especie. La cantidad de bases que conforman el ADN humano es suficiente para incluir 1.5 millones de genes; sin embargo, se calcula que nuestro genoma sólo tiene alrededor de 30 000 genes. Esto quiere decir que existe gran cantidad de ADN que contiene secuencias no codificantes. Al parecer este exceso de ADN sirve para regular la expresión de genes durante el desarrollo, diferenciación y adaptación al medio ambiente. El ADN eucariota se divide en secuencias repetitivas y secuencias de copia única. Estas últimas, como su nombre lo indica, se encuentran una sola vez en el genoma e incluyen a los genes que codifican para proteínas. En un órgano del individuo promedio se expresan de 10 000 a 15 000 genes. Por lo que respecta a las secuencias repetitivas, representan alrededor del 30% del genoma humano y se dividen en moderada y altamente repetitivas. Las secuencias altamente repetitivas tienen longitud de cinco a 500 pares de bases, se encuentran en los centrómeros y telómeros de los cromosomas, están presentes de una a 10 millones de copias por genoma haploide y son transcripcionalmente inactivas. Las secuencias moderadamente repetitivas se encuentran en menos de un millón de copias y se dividen en secuencias repetidas intercaladas largas (LINE, del inglés long interspersed repeat sequences) y secuencias repetidas intercaladas cortas (SINE, del inglés short interspersed repeat sequences). Se encuentran de 25 000 a 50 000 copias de LINE por genoma y tienen longitud de 6 a 7 kilobases. En cuanto a las SINE, están presentes alrededor de 500 000 copias por genoma y tienen longitud de 70 a 300 pares de bases por genoma. Una secuencia repetida denominada microsatélite se repite entre 50 000 y 100 000 veces y sus secuencias consisten de 2 a 6 pares de bases repetidas hasta 50 veces. Estas secuencias son muy polimórficas, por lo que se utilizan como marcadores genéticos en la caracterización de genes no conocidos, así como en medicina legal y forense. Los cuatro nucleótidos (C, T, A y G) del ADN están organizados en códigos de tres letras, dirigiendo de este modo la síntesis de proteínas. A esta serie de codones (64 en total) se le conoce como código genético. No todos los codones cifran para un aminoácido en especial, pues tres de ellos se conocen como codón de paro y establecen el momento en que la síntesis de proteína debe interrumpirse. Al hecho de que existan sólo 20 aminoácidos y más codones que les cifren se le llama código genético degenerado, ya que más de un codón cifra para un

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3. Diferenciación sexual normal

mismo aminoácido. Este hecho no significa que el código genético sea inespecífico. Un gen corresponde a un arreglo de codones y es la unidad de la herencia. Un gen eucariota mide en promedio 20 000 pares de bases y comprende exones que en su mayoría se traducen en proteína e intrones que se encuentran intercalados entre los exones. Tiene una promotora adyacente al extremo 5⬘, que indica el inicio de la síntesis. Cuenta además con regiones potenciadoras y silenciadoras que pueden estar miles de pares de bases distantes al gen y actúan incrementando o atenuando la síntesis. El ARN (ácido ribonucleico) es un análogo del ADN en cuanto a que corresponde a un polímero de nucleótidos de purina y pirimidina; sin embargo, tiene algunas diferencias importantes, por ejemplo: el azúcar es la ribosa en lugar de la 2⬘desoxirribosa del ADN; el ARN no posee timidina y en su lugar contiene uracilo. En general, el ARN existe como cadena única, aunque es capaz de doblarse sobre sí misma y adquirir la forma de doble cadena, como en el caso del ARNt y el ARNm de la ferritina. A consecuencia de que no está presente en una doble cadena complementaria, el contenido de guanina no necesariamente es igual al de citosina; lo mismo ocurre para la adenina con respecto al uracilo. Existen distintas formas principales de ARN en eucariotas: el ARN mensajero (ARNm), el ARN ribosomal (ARNr), el ARN de transferencia (ARNt) y los ARN pequeños estables (ARNpe). El ARNm es la clase más heterogénea de este ácido y es el molde que sirve para la síntesis de polipéptidos. Tiene en su extremo 5⬘ una 7-metilguanosina que se conoce como capucha y en el extremo 3⬘ una adición de hasta 250 nucleótidos de adenilato denominada cola poliA. Parece que la primera protege al ARNm de la degradación por las 5⬘exonucleasas y favorece el inicio de

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la traducción, mientras que la segunda permite la estabilidad del ARNm y lo protege del ataque de las 3⬘exonucleasas. Dado que la síntesis de nucleótidos está dada por cada tres pares de bases, este triplete en el ARNm se conoce como codón. En las células eucariotas el ARNm no corresponde inicialmente a la síntesis inicial del ADN. El ARNm tiene un precursor conocido como ARN nuclear heterogéneo que es copia exacta del gen e incluye tanto exones como intrones. La maduración o empalme del ARNm consiste en el proceso de eliminación de los intrones para dar lugar a lo que sería el ARNm maduro. El ARNt tiene longitud de 74 a 95 nucleótidos y está compuesto de cuatro brazos principales: un brazo aceptor, en el cual se produce la unión con el aminoácido correspondiente; un brazo anticodón, que es la contraparte del codón del ARNm y sirve para el reconocimiento entre ambos; un brazo D, llamado así porque tiene una base atípica conocida como dihidrouridina, y un brazo TΨC formado por la secuencia de timina, seudouridina y citidina. También posee un quinto brazo pequeño que permite su clasificación como ARNt clase 1 o clase 2. El ARNr es componente de las nucleoproteínas que conforman a los ribosomas. Cada ribosoma está compuesto de dos subunidades formando un complejo de 80 S de sedimentación. La fracción pequeña de 40 S está compuesta por el ARNr de 18 S y la subunidad grande de las fracciones de ARN de 5, 5.8 y 28 S. El ARN pequeño estable existe como ribonucleoproteínas presentes hasta en un millón de copias en el citoplasma y su función está asociada al procesamiento o maduración de ARNm. Una característica importante y de la cual deriva su nombre es que son ricos en residuos de uridina (U1, U2, U3, etcétera).

3. Diferenciación sexual normal Gloria Queipo García

La diferenciación sexual es el proceso biológico por el cual se determina el sexo del individuo, masculino (46,XY) o femenino (46,XX), y se lleva a cabo en tres etapas: genética o cromosómica, gonadal y fenotípica.

Diferenciación genética o cromosómica Inicia en el momento de la fertilización, cuando un espermatozoide que lleva 22 cromosomas autosómicos y un cromosoma sexual (que puede ser X o Y) se une a un óvulo que siempre lleva 22 autosomas y un cromosoma X. La presencia del cromosoma Y en el individuo masculino es fundamental para el desarrollo testicular, ya que en 1990 se identificó un gen denominado SRY (sex determining region on Y-chromosome), localizado

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en el brazo corto del cromosoma Y (Yp11.3), que induce la diferenciación testicular en los mamíferos (Sinclair y colaboradores, 1991). Existen numerosas evidencias que apoyan a SRY como el factor determinante testicular, tales como: 1. Su expresión temprana en la cresta gonadal, que coincide con el inicio de la formación del testículo a partir de una gónada indiferenciada. 2. La inducción del desarrollo testicular en ratones transgénicos XX a los cuales previamente se les insertó en gen SRY. 3. Las mutaciones en este gen impiden que se desarrolle el testículo y ocasionan que individuos XY tengan fenotipo (apariencia) femenino. Este trastorno se denomina mujeres XY.

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Por último, se ha observado que la presencia ocasional del gen SRY en algunos individuos 46,XX permite el desarrollo de testículos bilaterales y fenotipo masculino. El gen SRY está constituido por un solo exón, codifica una proteína de 204 aminoácidos con una región central (HMG) conservada durante la filogenia y que tiene la propiedad de unirse al ADN. Existen otros casos de mujeres XY en las que SRY es normal, lo que sugiere que para que se desarrolle el testículo este gen necesita la función de otros genes que deben actuar antes o después de la expresión de SRY. Entre los mejor caracterizados está DAX-1, gen ligado al cromosoma X que participa en la diferenciación testicular. En algunos sujetos con reversión sexual XY y gen SRY normal se han observado duplicaciones de una región denominada DSS (dosage-sensitive sex reversal), situada en el brazo corto del cromosoma X (p21.3), donde se ha localizado el gen DAX-1, cuyas mutaciones causan que la glándula suprarrenal no se desarrolle de forma adecuada (hipoplasia suprarrenal congénita). Además estos pacientes muestran disminución en la producción de hormonas testiculares e hipotalámicas (hipogonadismo hipogonadotrópico). Se ha demostrado que también la duplicación (doble dosis) del gen DAX-1 ocasiona mujeres XY (Bardoni y colaboradores, 1994). Entre los cromosomas autosómicos que participan en la diferenciación gonadal está el gen SOX9, en el brazo largo del 17, que codifica una proteína con un dominio HMG muy parecido al de SRY y que al unirse al ADN induce su doblamiento. Las mutaciones de SOX9 se han observado en pacientes con displasia campomélica, enfermedad caracterizada por anomalías óseas que en la mayoría de los casos se asocian a mujeres XY (Da Silva y colaboradores, 1996). El gen WT1, localizado en el brazo corto del cromosoma 11 (11.p13), es uno de las varios genes llamados supresores tumorales, que en condiciones normales regulan la división celular pero al haber mutado pierden esa capacidad y se forma un tumor renal (tumor de Wilms) que puede observarse en portadores de la mutación. Este cáncer es uno de los más frecuentes durante la infancia. En algunos pacientes se han observado mutaciones en el gen WT1 que originan el síndrome de Denys-Drash, caracterizado por tumor de Wilms, falla renal y genitales ambiguos. Estudios de laboratorio en ratones han demostrado que el gen WT1 es necesario en la formación del riñón y la gónada (Kreidberg y colaboradores, 1993). El gen SF1 o factor esteroidogénico, localizado en el brazo corto del cromosoma 9 (9q33), actúa en todos los tejidos que producen hormonas esteroides (gónadas y suprarrenales). La expresión temprana de los genes Sf1 y Wt1 durante el desarrollo del embrión es necesario para mantenimiento de la cresta urogenital, que dará lugar al riñón y a las gónadas (testículo u ovarios).

Diferenciación gonadal Las gónadas comienzan a desarrollarse durante la sexta y séptima semanas de la embriogénesis, a partir de una estructura idéntica en embriones XX y XY. En presencia del cromosoma Y,

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el gen SRY actúa como activador para la transformar esta estructura llamada gónada indiferenciada hacia testículo. Después de la expresión de SRY, la gónada aumenta de tamaño y las células forman cordones que son la estructura típica del testículo; en cambio, en ausencia de SRY inicia el desarrollo ovárico, que presenta pocos cambios en relación al tamaño y organización (Byskov y colaboradores, 1986; Capel 1998).

Diferenciación fenotípica Se refiere a la apariencia del individuo masculino o femenino en el momento del nacimiento y comienza a partir de la octava semana de vida intrauterina (Hiort, 2000). Las estructuras de las cuales se desarrollan los genitales internos incluyen los conductos de Wolff (mesonéfricos), de donde se desarrollarán los epidídimos, deferentes, vesículas seminales y conducto eyaculador, y los conductos de Müller (paramesonéfricos), que darán origen a las trompas de Falopio, el útero y el tercio superior de la vagina. Ambos conductos se encuentran tanto en embriones XX como XY. Los genitales externos se desarrollan a partir de un primordio común en ambos sexos (tubérculo genital, pliegues genitales y engrosamientos labioescrotales). El primer acontecimiento en la diferenciación genital masculina es la regresión de los conductos müllerianos que sucede entre las semanas octava y undécima. La involución de conductos en el hombre es mediada por la hormona inhibidora de estructuras müllerianas (HIM) (19p13.3), que es una glicoproteína producida en el testículo fetal (Josso y colaboradores, 1993). En la práctica clínica se utiliza la medición de esta hormona como una herramienta efectiva en el diagnóstico de diversos estados de ambigüedad genital XY. Después de iniciada la síntesis de HIM, las células de Leydig se encargan de sintetizar testosterona (T), el andrógeno fundamental en el proceso de virilización. Para que dicho proceso sea eficiente es necesario que la neurohipófisis produzca hormona luteinizante (LH) hacia la semana 11. La T actúa de manera local promoviendo la maduración de los túbulos seminíferos y el desarrollo de los ductos wolffianos. Para la virilización de los genitales externos es necesario que la testosterona sea metabolizada a su forma reducida, la 5-␣-dihidrotestosterona (DHT), que es el andrógeno más potente. Para que ambas hormonas tengan un correcto funcionamiento es necesario que en el citoplasma de las células blanco interactúen de manera específica con el receptor de andrógenos, localizado en el brazo corto del cromosoma X (Xq11-12). El complejo que se forma con esta unión se transporta al núcleo de la célula, donde interactúa en el ADN (Zhou y colaboradores, 1994). Por otro lado, en la mujer la ausencia de testículos o de sus productos hormonales conduce a la formación del fenotipo femenino. La falta de HIM permite que los derivados müllerianos se diferencien en útero, trompas de Falopio y tercio superior de vagina. En ausencia de testosterona no hay desarrollo de los conductos wolffianos y debido a la falta de DHT los primordios genitales presentan pocos cambios: el tubérculo genital da lugar al clítoris, los engrosamientos genitales a los labios mayores y los pliegues a los labios

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menores, mientras que la porción inferior de la vagina se desarrolla a partir de la invaginación del seno urogenital.

Anomalías de la diferenciación sexual Las alteraciones de la diferenciación sexual constituyen un grupo heterogéneo de padecimientos debidos a defectos que ocurren durante las diferentes etapas del desarrollo sexual. Estas alteraciones se clasifican de acuerdo al momento en el que se da la anomalía y se dividen en anomalías cromosómicas, gonadales y fenotípicas.

Anomalías de la diferenciación cromosómica Síndrome de Turner Resulta de la ausencia total o parcial de un segundo cromosoma sexual. Las principales características de esta alteración son talla baja, falta de desarrollo ovárico, infertilidad y un espectro variable de anomalías fenotípicas conocidas como estigmas somáticos del síndrome. La incidencia del síndrome de Turner (ST) es de 1 en 2 000 a 3 000 recién nacidas y el cariotipo que puede asociarse al mismo con mayor frecuecia (55 a 60% de los casos) es 45,X, pero puede deberse también a mosaicismo del X o del Y. Estudios recientes en nuestro laboratorio confirman que un porcentaje significativo de pacientes en quienes no se observa cromosoma Y por citogenética convencional presentan líneas celulares ocultas con Y o secuencias del Y. En estas pacientes se realizan estudios moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (Canto y colaboradores, 2004). Las pacientes positivas para material del cromosoma Y tienen del 10 al 20% de riesgo de desarrollar una lesión premaligna llamada gonadoblastoma en la gónada malformada. Este tumor puede malignizar.

Cuadro clínico En las recién nacidas con ST se puede sospechar el diagnóstico por la presencia de linfedema en el dorso de manos y pies además de piel redundante en la región posterior del cuello. La talla baja es una característica constante en pacientes con este síndrome, aunque durante los primeros tres años de vida la velocidad de crecimiento es normal. La aorta bivalva y la coartación aórtica son las anomalías cardiovasculares más frecuentes (Gotzsche y colaboradores, 1994), y de las anomalías renales, la malrotación, riñón en herradura, duplicación de la pelvis renal o de los ureteros y ausencia de un riñón. Después de la pubertad las pacientes acuden a consulta sobre todo por ausencia de desarrollo sexual secundario y amenorrea primaria (falta de menstruación). Como en estas pacientes las gónadas no se desarrollan adecuadamente, en lugar de ovarios se observan estrías fibrosas, estructura alargada de tejido conectivo desprovisto de células germinales. El perfil endocrinológico revela niveles elevados de hormona luteinizante (LH), foliculoestimulante (FSH) y estradiol bajo. La ausencia de estrógenos ocasiona que los genitales internos y externos, aunque femeninos, permanezcan

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infantiles. La identidad de género y las actitudes sexuales en el síndrome de Turner son femeninas y la mayoría de las pacientes adultas son autosuficientes y activas sexualmente. Las pacientes tienen riesgo elevado de sufrir hipertensión, dislipidemias, diabetes mellitus, obesidad e hiperinsulinemia (Gravholt y colaboradores, 1998). En presencia de un cuadro clínico sugerente de ST se debe realizar cariotipo en sangre, ecocardiograma, ultrasonido renal, examen auditivo periódico y pruebas de función tiroidea (Guarneri y colaboradores, 2001). En las pacientes 45,X deben realizarse estudios moleculares para descartar la presencia de fragmentos del cromosoma Y. El tratamiento de las pacientes con síndrome de Turner está dirigido a aumentar la talla final, corregir las anomalías somáticas, inducir las características sexuales secundarias y las menstruaciones y prevenir las complicaciones asociadas. La administración de hormona de crecimiento es efectiva y promueve el aumento de la talla final de cinco a 10 cm. La terapia de remplazo con estrógenos para inducir desarrollo sexual secundario y menstruaciones debe iniciar después de alcanzarse la edad ósea de 11 años (generalmente entre los 13 y 15 años de edad). Los casos de ST que presentan cromosoma Y deberán someterse a extirpación profiláctica de las gónadas por el riesgo de malignización.

Anomalías de la diferenciación gonadal Se trata de trastornos en el desarrollo gonadal donde el sexo cromosómico no concuerda con la gónada presente.

Hermafroditismo verdadero Este estado intersexual se define por la coexistencia en un mismo individuo de tejido testicular y ovárico, ya sea en una sola gónada (ovotestes) o de manera separada. La gónada que se presenta con mayor frecuencia es el ovotestes y puede localizarse en la pelvis o en la región inguinal o labioescrotal, dependiendo de la cantidad de tejido testicular presente. El tejido ovárico por lo general es funcional y puede presentar ovulación; sin embargo, el tejido testicular es generalmente anormal con ausencia de espermatogénesis. En la mayoría de los casos existen genitales externos ambiguos. En el 60% de los individuos con hermafroditismo verdadero el cariotipo es 46,XX, mientras que los casos restantes son quimeras 46,XY/46,XX, 46,XY o diversos mosaicos (Torres y colaboradores, 1996). Sólo el 10% de los hermafroditas verdaderos 46,XX presentan el gen SRY en su genoma, lo que sugiere que otros genes, autosómicos o ligados al X, participan en la diferenciación testicular (Jiménez y colaboradores, 2000). El tratamiento depende del fenotipo, la edad del paciente al momento del diagnóstico, la funcionalidad de las gónadas y el sexo de asignación e identidad del individuo.

Alteraciones de la diferenciación fenotípica Se caracterizan por la falta de correlación entre el sexo cromosómico y gonadal con el fenotipo genital. Para su estudio se

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Genética

dividen en dos grandes grupos: los seudohermafroditismos masculinos en los que un individuo presenta complemento cromosómico 46,XY con desarrollo testicular bilateral y fenotipo femenino o ambiguo, y los seudohermafroditismos femeninos, que se caracterizan por tener complemento cromosómico 46,XX, ovarios bilaterales y grados variables de virilización de genitales externos.

Seudohermafroditismos masculinos (SHM) Alteraciones en la síntesis de andrógenos Deficiencias enzimáticas en la síntesis de testosterona. La deficiencia de alguna de las enzimas participantes en la vía metabólica de la testosterona se traduce en la producción inadecuada de esta hormona, con la consecuente falla en la virilización. El grado de ambigüedad genital al nacimiento y la virilización puberal dependen de la gravedad de la deficiencia enzimática, por lo que puede encontrarse un amplio espectro fenotípico que va desde hipospadias simple con o sin criptorquidia hasta ambigüedad genital extrema. En estos sujetos los derivados de Müller no se desarrollan, los wolffianos son hipoplásicos y puede presentarse ginecomastia (Pinsky y colaboradores, 1999).

Alteraciones en el mecanismo de acción de los andrógenos Este grupo de defectos es la causa más frecuente de SHM. Aun cuando los individuos afectados presentan cariotipo 46,XY, testículos bilaterales y producción normal de testosterona, existe una falla en la molécula receptora de los andrógenos en el citoplasma de la célula (receptor de andrógenos). Estos trastornos se heredan en forma recesiva ligados al cromosoma X y se deben a mutaciones en el gen que codifica para el receptor de andrógenos.

Insensibilidad completa a la acción de los andrógenos (ICAA) Los individuos afectados presentan fenotipo femenino con testículos bilaterales en la cavidad abdominal o región inguinal. En la pubertad se observa desarrollo mamario y habitus exterior femenino, pero llama la atención la escasez o ausencia de vello axilar y púbico. El clítoris es pequeño, los labios mayores y menores son hipoplásicos y la vagina es corta y termina en fondo de saco. La insensibilidad de las células blanco a la acción de los andrógenos impide la diferenciación de los conductos wolffianos, en cambio la acción de la HIM es normal, por lo que no existe útero, trompas ni tercio superior de la vagina. En estas pacientes el tratamiento es quirúrgico y consiste en extirpar los testículos criptorquídicos de preferencia después de la edad de la pubertad, para evitar su posible malignización. Después se inicia tratamiento sustitutivo a base de hormonas femeninas y, debido a la ausencia del tercio superior de la vagina, se deberá llevar a cabo la ampliación de la misma para per-

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mitir una vida sexual normal. Dado que el padecimiento se transmite en forma recesiva ligada al X, es necesario identificar el estado de portadoras en mujeres de la familia materna. Es importante recordar que la orientación psicosocial de estas pacientes es siempre femenina.

Insensibilidad parcial a la acción de los andrógenos (IPAA) Esta anomalía incluye a un grupo heterogéneo de pacientes con un amplio espectro clínico y diferentes grados de ambigüedad genital (Hiort y colaboradores, 1996).

Aspectos genéticos de la insensibilidad a la acción de los andrógenos El gen que codifica para el receptor de andrógenos está localizado en el brazo largo del cromosoma y se han descrito más de 200 mutaciones (Gottlieb y colaboradores, 1999).

Deficiencia de 5␣-reductasa Esta deficiencia impide la transformación de la testosterona a 5␣-DHT. Los individuos afectados presentan por lo general pene pequeño, hipospadias perineoescrotal con seudovagina y criptorquidia, por lo que el sexo de asignación al nacer es femenino. En estos pacientes la acción de la testosterona durante la pubertad induce cambios en el tono de la voz, aumento de la masa muscular, incremento en el tamaño del pene y descenso testicular. Los pacientes con sexo de asignación femenino presentan un cambio de identidad psicosexual, generalmente en forma espontánea. La enfermedad se transmite con un patrón de herencia autosómico recesivo. El gen de la 5␣-reductasa se localiza en el brazo corto del cromosoma 2 y en los últimos años se han identificado más de 30 mutaciones causantes de este defecto metabólico (Sinnecker y colaboradores, 1996; Griffin y colaboradores, 1995).

Seudohermafroditismo femenino Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) Corresponde a un grupo de padecimientos autosómicos recesivos que se manifiestan cuando existe deficiencia de alguna de las enzimas que participan en la ruta biosintética del cortisol. La disminución en la síntesis de cortisol sobreestimula la producción y liberación hipofisaria de la hormona estimulante de la corteza suprarrenal (ACTH), lo que conduce a la hiperplasia suprarrenal. Las consecuencias metabólicas y el cuadro clínico dependen del defecto enzimático. Las HSC son originadas por deficiencias enzimáticas secundarias a mutaciones en los genes que codifican para 3␤-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa, 17␣-hidroxilasa, que participan

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4. Errores innatos del metabolismo

en la síntesis de cortisol. No obstante, sólo tres de estas deficiencias (3␤-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 21-hidroxilasa y 11␤-hidroxilasa) se traducen en seudohermafroditismo femenino (Donohue y colaboradores, 1995).

Deficiencia de 21-hidroxilasa Es la causa más común (90%) de los bloqueos enzimáticos que producen hiperplasia suprarrenal congénita. Debido a su elevada frecuencia, a la gravedad del padecimiento y a la posibilidad de prevenir las complicaciones con un manejo temprano adecuado, ante un recién nacido con ambigüedad genital y cariotipo 46,XX siempre deberá investigarse en primera instancia la HSC por deficiencia de 21 hidroxilasa. El examen físico revela clitoromegalia y diversos grados de fusión de los labios mayores. En cambio, los ovarios y los genitales internos son normales. Se han descrito tres variedades de deficiencia de 21-hidroxilasa. En la primera, que corresponde al 25% de los casos, es conocida como forma compensada o virilizante simple. Los pacientes presentan pocos signos y manifestaciones clínicas de insuficiencia suprarrenal y los productos femeninos tienen grados variables de ambigüedad genital. En cambio, en los productos masculinos no se observan anormalidades en los genitales externos. Sin embargo, la hipersecreción continua de andrógenos origina la aparición temprana de vello púbico (entre seis meses y dos años de edad), vello axilar (entre dos y cuatro años de edad) y vello facial (entre ocho y 14 años de edad) en individuos afectados de ambos sexos. La edad ósea y la talla están

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avanzadas para la edad, presentándose cierre prematuro de las epífisis, lo que conduce a talla baja en los adultos (New, 1995). La segunda variedad de HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa es conocida como perdedora de sal y ocurre en el 75% de los casos. Al nacer los individuos femeninos afectados presentan virilización importante, mientras que los genitales externos en el varón afectado son normales aunque puede reconocerse hiperpigmentación en escroto y pezones. En pacientes de ambos sexos se presenta insuficiencia suprarrenal aguda que se manifiesta por deshidratación, colapso vascular y muerte. La elevación de 17␣-OHP (17 hidroxiprogesterona) es esencial para establecer el diagnóstico (Donohue y colaboradores, 1995). El tercer tipo de deficiencia de 21-hidroxilasa se conoce como forma no clásica o de inicio tardío. Las mujeres afectadas no presentan ambigüedad genital pero manifiestan datos de hiperandrogenismo como pubarquia precoz, maduración ósea acelerada, hirsutismo y anomalías menstruales, por lo que debe realizarse diagnóstico diferencial con el síndrome de ovarios poliquísticos (Kohn y colaboradores, 1982). Los genes que codifican para la 21 hidroxilasa (CYP21A y CYP21B) están localizados en el brazo corto del cromosoma y sólo uno de ellos es funcional. El abordaje terapéutico de la HSC se enfocará a solucionar la deficiencia de cortisol, el desequilibrio hidroelectrolítico, el crecimiento acelerado y la ambigüedad genital (Miller y colaboradores, 1994).

4. Errores innatos del metabolismo María del Refugio Rivera Vega

Entre 2 y 4% de recién nacidos presentan algún defecto importante. En México nacen unos dos millones quinientos mil niños al año, esto significa que de 50 000 a 100 000 tienen una malformación. Para fines didácticos esos defectos se pueden clasificar en: Defectos externos. Labio y paladar hendidos, luxación congénita de cadera, polidactilia, microcefalia, defectos de cierre del tubo neural, etcétera. Defectos internos. Cardiopatías, alteraciones renales y del sistema nervioso, entre otros. Combinación de los dos anteriores. Síndromes cromosómicos (trisomías 21, 13, 18, etcétera). Niños aparentemente sanos que tienen un defecto hereditario en su metabolismo.

Esto les impide aprovechar ciertos nutrientes, algún compuesto químico de su organismo o producir sustancias indispensables. Al iniciar su vida independiente y dejar la protección del metabolismo de su madre, aparece una alteración química que pocas semanas después, o algunos días en ciertos casos, se

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traduce en daño orgánico grave. Estos padecimientos se conocen como errores innatos del metabolismo. Para entender mejor el mecanismo patogénico de estos errores debemos recordar que la vida es el resultado de un número muy grande de reacciones químicas que se llevan a cabo con alto grado de organización, tanto en espacio como en tiempo. Por medio de esas reacciones el organismo sintetiza, a partir de nutrientes, las sustancias que requiere para obtener energía, mantener su estructura, realizar sus funciones o reproducirse, y elimina los desechos resultantes evitando con ello intoxicarse. Dichas reacciones químicas deben llevarse a cabo a gran velocidad y eso es posible gracias a las enzimas, que aceleran o catalizan cada una de las reacciones. Las enzimas tienen gran especificidad, pues existe una enzima para cada reacción química que se lleva a cabo en las células. Esas transformaciones están organizadas en forma secuencial en las diferentes vías metabólicas y constituyen el metabolismo. Si una enzima no funciona por una mutación en su gen, la reacción química se llevará a cabo en forma anormal, se pro-

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Módulo II

Genética

ducirá un bloqueo en esa vía y el individuo presentará una enfermedad hereditaria, en este caso un error innato del metabolismo. Por lo tanto, podemos decir que los genes son los planos maestros para la formación de un organismo. La vía metabólica alterada puede ser de síntesis (anabolismo), de degradación (catabolismo) o de ambas (anfibolismo). La consecuencia de ese bloqueo puede ser, en algunos casos, la formación insuficiente del producto de la vía metabólica, como en el cretinismo, causado por bloqueo en la producción de la hormona tiroidea. En otros casos puede haber acumulación excesiva de una sustancia, como en las galactosemias o las enfermedades por almacenamiento lisosomal, glucogenosis o mucopolisacaridosis. Por último, el daño puede ser causado por los metabolitos derivados, como en la fenilcetonuria. Por todo lo anterior, los errores innatos del metabolismo se pueden definir como enfermedades bioquímicas determinadas genéticamente (por mutación), que ocasionan un defecto específico en una proteína con función enzimática, hormonal, regulatoria, de receptor, estructural o de transporte. En teoría todos los genes son susceptibles de mutación, por lo tanto, el inicio de las manifestaciones clínicas de los errores innatos del metabolismo se puede observar en cualquier etapa de la vida, dependiendo de la función del producto génico mutado. En el desarrollo embrionario temprano pueden suceder alteraciones por mutación en genes cuyos productos son vitales, como las enzimas que intervienen en la síntesis de ADN y ARN o en productos necesarios para la utilización de energía. Esas mutaciones son letales y por lo general se traducen en abortos tempranos. Existen enfermedades causadas por mutaciones en genes que codifican proteínas con función mayor in utero, como en los genes de globina, que pueden tener manifestaciones clínicas graves desde el nacimiento, como es el caso de algunas talasemias. La mayoría de los errores innatos del metabolismo se presentan pocos días después del nacimiento o en la infancia temprana (aminoacidopatías, acidemias orgánicas, etc.). Otras requieren tiempo para la acumulación de un producto, como es el caso de las enfermedades por almacenamiento lisosomal, entre ellas las mucopolisacaridosis y glucogenosis. Existen errores innatos del metabolismo que se acentúan o se manifiestan sólo al iniciar la pubertad, como la porfiria aguda intermitente, o bien son desencadenados por la ingestión de medicamentos, como en la deficiencia de glucosa-6 deshidrogenasa de fosfato, que puede generar hemólisis por la administración de primaquina o salicilatos. La hipercolesterolemia familiar, causada por mutaciones en el gen LDRL que codifica para el receptor de las lipoproteínas de baja densidad, es un error del metabolismo de los lípidos con patrón de herencia autosómico dominante. Es uno de los errores innatos del metabolismo más frecuentes, pues tiene prevalencia de 1 en 500 en la mayoría de las poblaciones. Concentraciones altas de colesterol en plasma pueden encontrarse desde el nacimiento y ese puede ser el único dato en la primera década

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de la vida. Aunque en individuos homocigotos pueden aparecer manifestaciones clínicas en la infancia temprana, en los heterocigotos suelen observarse signos como los xantomas tendinosos al final de la segunda década. La consecuencia más importante de concentraciones altas de colesterol (mayores a 300 mg/ 100 ml) es la enfermedad arterial coronaria, cuyo tratamiento consiste en mantener niveles sanguíneos normales de colesterol mediante dieta y fármacos como inhibidores de la HMG CoA reductasa, ácido nicotínico y secuestradores de los ácidos biliares. También existen errores innatos del metabolismo que se manifiestan en la edad adulta, como la enfermedad de Wilson, que se debe a la deficiencia de una ATPasa específica hepática necesaria para la excreción del cobre. Las manifestaciones clínicas principales de esa enfermedad se deben a la acumulación de cobre sobre todo a nivel hepático y neurológico, siendo característica la presencia del anillo de Kayser-Fleischer en el margen externo de la córnea, que corresponde al depósito de cobre en la membrana de Descement. En otro extremo están las mutaciones cuyos productos génicos son redundantes o altamente tolerantes a cambios estructurales y, por lo tanto, no dan lugar a manifestaciones clínicas, como los genes para ARNr. Casi el 95% de los errores innatos del metabolismo tiene un patrón de herencia autosómico recesivo y el resto se hereda en forma autosómica dominante o recesiva ligada al cromosoma X. La incidencia de individuos sanos pero portadores de defectos hereditarios es mucho más alta que la frecuencia de pacientes afectados. En la población general, una de cada 25 personas es portadora de una de estas enfermedades. Existen grupos étnicos en los que se presentan ciertos errores innatos del metabolismo con mayor frecuencia. Eso ha llevado a identificar individuos heterocigotos para genes recesivos antes de que nazca un individuo afectado, con el fin de proporcionar asesoría genética prospectiva. Por ejemplo, la enfermedad de Tay-Sachs se presenta con una frecuencia de 1:3 500 en la comunidad judía askenazí y la anemia de células falciformes tiene frecuencia de 1:400 en la población negra de origen africano. Mediante técnicas moleculares se ha ampliado el número de padecimientos en que pueden identificarse individuos portadores, o productos in utero (diagnóstico prenatal) en parejas con alto riesgo de tener hijos afectados. Los signos y síntomas asociados a los diferentes errores innatos del metabolismo son muy variados, dependiendo de la vía metabólica bloqueada y de las sustancias acumuladas en exceso o producidas con déficit. El cerebro resulta casi siempre dañado en estos padecimientos, debido a que cinco sextas partes de su desarrollo se llevan a cabo después del nacimiento y su periodo crítico de crecimiento se extiende hasta los primeros seis meses, además de que la mielinización se completa hasta los cinco o seis años y su capacidad de regeneración es casi nula. Todo eso se traduce en retraso mental, generalmente grave. Otras manifestaciones frecuentes son retardo en el crecimiento, convulsiones e incoordinación de movimientos, cegue-

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5. Diagnóstico prenatal

ra, daño hepático y renal, cambios en la piel, lesiones esqueléticas. Además, en los primeros meses de vida puede haber cuadros graves manifestados por letargo o estado de coma, hipotonía muscular, convulsiones, dificultad respiratoria, vómito y rechazo al alimento. Debido a que el daño orgánico en estas enfermedades es irreversible, los niños afectados deben detectarse lo más pronto posible después del nacimiento, cuando todavía no se ha producido daño o éste es mínimo. Por esa razón se debe aplicar el tamiz metabólico neonatal, para identificar a individuos con mayor probabilidad de que estén afectados y a quienes se practicarán estudios bioquímicos y moleculares que confirmen el diagnóstico. Esa prueba requiere una muestra de sangre capilar tomada del talón en papel filtro entre los días 3 y 15 después del nacimiento. En el Hospital General de México se realiza el tamiz metabólico ampliado, que abarca la detección de TSH-17-OHP GALT (uridil transferasa), Bio (biotinidasa), aminoácidos (Phe, Leu, Met, Tyr, Val, Cit) y acilcarnitinas (C3, C16). Antes se consideraba que los trastornos hereditarios no podían alterarse mediante manipulación externa y por ello no se consideraban susceptibles de tratamiento. Los errores innatos del metabolismo son ejemplos de que ya no es así. En principio los cuadros genéticos pueden recibir influencias a cualquier nivel de la acción génica. En teoría la influencia más completa es en el ADN (terapia génica). En otros casos se podría suplir ARNm, pero aún no existen ejemplos exitosos de ello. El mayor auge está en la terapia sustitutiva o de remplazo de enzimas o proteínas, como en algunos padecimientos por almacenamiento lisosomal (enfermedad de Fabry, síndrome de Hurler, síndrome de Hunter, enfermedad de Pompe y enfermedad de Gaucher). Otros ejemplos de terapia por suplementación del producto son la administración de hormona tiroidea en el hipotiroidismo congénito y de cortisol en la hiperplasia suprarrenal congénita.

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También se debe enfatizar la importancia del tamiz neonatal ampliado, que además de los dos últimos padecimientos mencionados identifica otros menos frecuentes. Al modificar la alimentación se pueden cambiar las consecuencias metabólicas del error, evitando las manifestaciones clínicas de la enfermedad y permitiendo el desarrollo normal del coeficiente intelectual. Tal es el caso de la fenilcetonuria clásica, la enfermedad de orina de jarabe de arce y las galactosemias. En la fenilcetonuria por deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, las manifestaciones clínicas se deben a la acumulación de los metabolitos intermedios (ácidos fenilpirúvico y feniláctico) en los tejidos, sobre todo en el cerebro, por lo que el tratamiento consiste en restringir la fenilalanina de la dieta hasta concentraciones séricas de 4 a 10 mg/ml, ya que individuos sin tratamiento presentan niveles por arriba de 20 mg/ml. En las galactosemias por deficiencia de alguna de las tres enzimas necesarias para convertir la galactosa a glucosa (galactosa uridil transferasa, galactocinasa y galactosa epimerasa), la sintomatología se debe a la acumulación de galactosa en cerebro, hígado, bazo, ojos, etc. El tratamiento consiste en suprimir la ingestión de leche y sus derivados, ya que la lactosa, el principal azúcar de la leche, se convierte en glucosa y galactosa. La terapia génica, que consiste en la introducción de un gen normal en el genoma, corregirá el defecto producido por un gen mutado. Sin embargo, la capacidad de alterar el genoma humano implica serias preguntas éticas que deben ser analizadas cuidadosamente. Por último, podemos decir que aunque sólo algunos errores innatos del metabolismo son comunes y la mayoría son raros, nos enseñan mucho sobre los procesos metabólicos normales y su control genético. Por lo tanto, su interés no consiste en que sean problemas de salud pública, sino que constituyen excelentes modelos para entender la interacción entre genes y medio ambiente.

5. Diagnóstico prenatal Juan Manuel Valdés Miranda

El diagnóstico prenatal es una rama de la genética médica que tiene como objetivo principal detectar individuos o parejas con riesgo de procrear un hijo con determinada enfermedad y, mediante la aplicación de diversas técnicas, diagnosticar ese trastorno en etapas tempranas del embarazo. Este método se introdujo formalmente en la práctica médica hace 30 años, cuando se demostró que el análisis cromosómico de un feto podía realizarse en células provenientes del líquido amniótico. En la actualidad, las mejoras tecnológicas del ultrasonido fetal, los notables avances en el campo de la biología molecular y el desarrollo de métodos no cruentos de detección de anomalías fetales han abierto una nueva era en la genética reproductiva y la obstetricia. En la mayoría de los países desa-

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rrollados el consejo genético y los estudios de diagnóstico prenatal son parte integral del cuidado materno y la planificación familiar. El diagnóstico prenatal tiene como propósito principal detectar anomalías fetales y proporcionar a la pareja la opción de interrumpir el embarazo cuando se encuentra un defecto grave en el feto. Además permite: 1. Proporcionar confianza y reducir la ansiedad, especialmente entre los grupos de alto riesgo. 2. Facilitar a las parejas con riesgo de tener un hijo con un defecto específico la planeación del embarazo con el conocimiento de que la presencia o ausencia de la enfer-

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Módulo II

Genética

medad en el feto puede confirmarse mediante pruebas específicas.

Sólo en una pequeña proporción de casos el feto presenta un defecto para el que no existe tratamiento, por lo que los padres pueden decidir la interrupción o no del embarazo. Algunas mujeres embarazadas deciden continuar el embarazo, por lo que requieren asesoramiento genético para reducir la ansiedad y prepararse para el nacimiento de un niño enfermo. Datos en la literatura refieren que menos del 2% de los abortos electivos se realizan por el hallazgo de una anormalidad grave en el feto. Esto significa que en la mayoría de los casos los hallazgos del diagnóstico prenatal son normales y eso garantiza a los padres que el niño no está afectado. La proporción de casos de diagnóstico prenatal que requieren interrupción del embarazo es, por lo tanto, muy pequeña. El diagnóstico prenatal adecuado requiere la participación de un equipo médico multidisciplinario con el apoyo de técnicas de citogenética, bioquímica y biología molecular. Debido a la complejidad en la integración de estas funciones, el diagnóstico prenatal se considera un programa médico multidisciplinario en el cual la genética médica desempeña un papel fundamental. En Estados Unidos cerca del 8% de los embarazos reúne los criterios para diagnóstico prenatal.

Indicaciones para diagnóstico prenatal Las más frecuentes son: 1. Edad materna avanzada (35 años o mayores). 2. Hijo previo con una cromosomopatía de novo. Si los padres de un niño con anormalidad cromosómica tienen cariotipo normal, existe de cualquier modo un riesgo mayor para que se presente la misma anomalía en su siguiente hijo. Por ejemplo, si una mujer de menos de 30 años de edad tuvo un niño con síndrome de Down, el riesgo de recurrencia es de 2 en 100, en comparación con un riesgo en la población general de 1 en 800. 3. Presencia de anomalías cromosómicas estructurales en uno de los padres. En estos casos el riesgo de tener un hijo anormal es de alrededor de 20%. En casos extremos, el riesgo para síndrome de Down es de 100% en cada embarazo si alguno de los progenitores es portador de una translocación robertsoniana 21q21q o de un isocromosoma 21q. 4. Historia familiar de algún defecto genético que puede ser diagnosticado o descartado por análisis bioquímico o de ADN. La mayoría de estas enfermedades son causadas por la alteración de un solo gen y presentan riesgos de recurrencia en los hermanos de niños afectados que depende del mecanismo hereditario. 5. Historia familiar de alteración ligada al X para la cual no existe una prueba específica de diagnóstico prenatal. Cuan-

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do no hay método alternativo, los padres pueden usar la determinación del sexo fetal para decidir si continúan con el embarazo en casos de antecedentes de enfermedades graves ligadas al cromosoma X. Actualmente los estudios moleculares permiten reconocer el gen anormal en algunas enfermedades ligadas al X. 6. Riesgo de defectos de cierre de tubo neural. Las parejas que han tenido un hijo con defecto de cierre de tubo neural y sus familiares en primer y segundo grados son candidatos para realización de amniocentesis, debido a un aumento en el riesgo de tener un hijo afectado. 7. Exposición fetal a medicamentos teratógenos, infecciones, rayos X, toxinas o riesgos ocupacionales durante el embarazo. Entre el 3 y 5% de los recién nacidos presentan un defecto congénito importante, deficiencia mental o una enfermedad genética. Esta cifra se duplica a los 7 u 8 años de edad, debido a que algunos desórdenes genéticos son de aparición tardía o no se diagnostican de manera oportuna. Bairt y colaboradores estimaron que el 7.9% de individuos en la población general manifiesta un desorden genético a los 25 años de edad. Además, uno de cada 15 recién nacidos presenta una alteración cromosómica específica.

Procedimientos de diagnóstico prenatal Se dividen en no cruentos y cruentos.

Procedimientos no cruentos de diagnóstico prenatal Evaluación clínica del bienestar fetal Es importante considerar el estado de salud materno cuando se desea determinar el bienestar fetal. La salud y ganancia de peso maternas son cruciales para el adecuado desarrollo del producto. La presión sanguínea de la madre puede proporcionar indicios de compromiso circulatorio y las mediciones del fondo uterino, sobre todo en el tercer trimestre, pueden evidenciar retardo en el crecimiento fetal. Además, la valoración del latido cardiaco fetal y el perfil biofísico ofrecen datos confiables del bienestar del niño. Las mediciones manuales del tamaño del producto y de su posición permiten el reconocimiento de una postura anormal, la cual, si persiste en el embarazo tardío, sugiere placentación irregular, alteraciones uterinas o probablemente fetales. La imposibilidad de palpar fácilmente las partes fetales sugiere polihidramnios, por lo que se debe iniciar el estudio específico.

Ultrasonografía DETECCIÓN DE ANOMALÍAS FETALES La ultrasonografía se introdujo a la obstetricia en los años 50. Desde entonces, y con las notables mejoras técnicas de los equi-

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5. Diagnóstico prenatal

pos de alta resolución, es considerado el método no cruento más exitoso y efectivo en la vigilancia del embarazo, pues no causa efectos colaterales a corto ni largo plazos. La capacidad del ultrasonido para examinar diversos órganos de manera rápida y secuencial lo hace un instrumento indispensable para el obstetra y el genetista. Un número creciente de defectos congénitos puede ser detectado antes del nacimiento por visualización de la anatomía fetal para confirmar o descartar malformaciones en un producto con riesgo. La detección de una anomalía puede cambiar drásticamente el manejo prenatal e intraparto. Diversos estudios demuestran que el tamizaje por ultrasonido prenatal puede reducir el índice de muerte perinatal y la morbilidad, sobre todo por el reconocimiento temprano de retardo en el crecimiento fetal. El examen ultrasonográfico obstétrico básico debe seguir los lineamientos del American College of Obstetrics and Gynecology Task Force on Ultrasound, que son similares a las recomendaciones del American Institute of Ultrasound In Medicine: 1. Número de fetos y búsqueda de anomalías fetales evidentes. 2. Valoración del saco de Yolk. 3. Actividad cardiaca fetal (después de la semana 7). 4. Posición fetal (después de la semana 12). 5. Localización de la placenta. 6. Edad gestacional (de ser posible por múltiples parámetros). 7. Cantidad de líquido amniótico. 8. Exploración de la pelvis materna (detección de patología uterina o masas pélvicas).

La paciente en quien se encuentra por ultrasonido un feto con malformación (como hernia diafragmática, defectos de la pared abdominal o uropatía obstructiva) debe ser referida a un centro especializado de ultrasonido para confirmación, donde además exista buen cuidado coordinado perinatal y unidad quirúrgica neonatal. El buen cuidado perinatal es aún más importante que el tipo de parto (cesárea o vaginal). Si la condición fetal es incompatible con la vida o se asocia con deficiencias mentales o malformaciones graves, los padres pueden elegir la terminación del embarazo dentro de los límites legales. Cuando la alteración fetal es susceptible de tratamiento pre o posnatal, se deben buscar malformaciones o cromosomopatías asociadas. Debido a que algunas alteraciones como polihidramnios, oligohidramnios, retardo del crecimiento y malformaciones congénitas múltiples están asociadas muchas veces con anomalías cromosómicas, debe realizarse un cariotipo fetal para brindar un asesoramiento adecuado y que los padres tengan la oportunidad de tomar sus decisiones. Más del 80% de neonatos con síndrome de Down tienen piel redundante en la base del cuello. Con el uso del ultrasonido durante el segundo trimestre, diversos investigadores han encontrado que el aumento en el grosor del pliegue de piel en la

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nuca puede identificar un porcentaje significativo de fetos con síndrome de Down (40%). Algunas anomalías fetales detectadas mediante ultrasonido durante el primero y segundo trimestres son las siguientes: En el sistema nervioso: anencefalia, encefalocele, microcefalia, macrocefalia, holoprosencefalia, hidrocefalia, agenesia cerebelar, malformación de Dandy-Walker, quiste de plexo coroideo, quiste porencefálico, iniencefalia, espina bífida, regresión caudal. Cardiovasculares: defectos de tabique, alteraciones valvulares, cardiomiopatía hipertrófica, hipoplasia de arco aórtico, interrupción de arco aórtico, hidrops e higromas quísticos. Gastrointestinales: atresias y obstrucciones intestinales, onfalocele, gastrosquisis, hernia umbilical. Genitourinarios: agenesia renal, quiste renal, obstrucciones, riñón en herradura y nefroblastoma. Musculoesqueléticas: fisuras faciales, reducción de extremidades, displasias esqueléticas, extrofia vesical, extrofia cloacal, ectopia cordis, hernia diafragmática. Otros: tumores diversos.

Por otra parte, el hallazgo ultrasonográfico de ciertas malformaciones congénitas puede indicar una aneuploidía fetal:

Ultrasonograma de primer trimestre TRANSLUCENCIA NUCAL FETAL (TN) En condiciones normales aumenta con la gestación (longitud cráneo-rabadilla o LCR). En un feto con determinada LCR, la medida de la TN representa un cociente de probabilidad que se multiplica por el riesgo a priori basado en las edades materna y gestacional para calcular un nuevo riesgo. A mayor grosor de la TN, mayor es el cociente de probabilidad y, por lo tanto, mayor el nuevo riesgo. Por el contrario, cuanto menor es el grosor de la TN, menor es el cociente de probabilidad y menor el nuevo riesgo. Alrededor del 75% de los fetos con higroma quístico presentan una anomalía cromosómica, y en el 95% de los casos se trata del síndrome de Turner. El edema nucal tiene una etiología diversa; un tercio de los fetos presentan anomalías cromosómicas, tratándose de trisomías 21 o 18 en alrededor del 75% de los casos. MEDICIÓN DE LA TRANSLUCENCIA NUCAL • La edad gestacional debe ser de 11–13 + 6 semanas y la longitud cráneo-rabadilla de 45 a 84 mm. • Debe obtenerse un corte sagital medio del feto y la TN debe medirse con el feto en posición neutra. • Sólo la cabeza fetal y el tórax superior deben incluirse en la imagen. La magnificación debe ser la máxima posible y tal que cada mínimo movimiento de los calibradores produzca un cambio de 0.1 mm. • Debe medirse el máximo grosor de translucencia subcutánea entre la piel y el tejido que cubre la columna cervical.

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Genética

Debe prestarse especial atención al momento de distinguir entre la piel fetal y el amnios. • Los calibradores deben situarse sobre las líneas que definen el grosor de la TN. La cruz del calibrador debe ser difícilmente visible a medida que surge del borde de la línea y no debe verse en el fluido nucal. • Durante la exploración debe tomarse más de una medida y anotar finalmente la mayor de ellas.

Diagnóstico de anomalías cromosómicas en el primer trimestre El hueso nasal y otros marcadores ecográficos El hueso nasal no es visible mediante ecografía entre las 11– 13 + 6 semanas en 60 a 70% de los fetos con trisomía 21 y en alrededor de 2% de los fetos cromosómicamente normales. Se observan anomalías en la onda de velocidad de flujo del ductus venoso en alrededor de 80% de los fetos con trisomía 21 y en el 5% de los fetos con cariotipo normal. De forma similar, la prevalencia de otros marcadores ecográficos, como el onfalocele, la megavejiga y la arteria umbilical única, es mayor en ciertas anomalías cromosómicas que en fetos cromosómicamente normales. Cada uno de estos marcadores ecográficos está asociado a un cociente de probabilidad que puede multiplicarse por el riesgo a priori para calcular el nuevo riesgo. El edema también se asocia a defectos cardiovasculares o pulmonares, displasias esqueléticas, infecciones congénitas y trastornos metabólicos y hematológicos. En consecuencia, el pronóstico de los fetos cromosómicamente normales con edema nucal es malo. En el primer trimestre se utiliza el término translucencia, en forma independiente de la presencia de septos o de si está limitado al cuello o envuelve a la totalidad del feto. Durante el segundo trimestre la translucencia generalmente se resuelve y, en algunos casos, progresa a edema nucal o higroma quístico con o sin hidrops generalizado. Ni la incidencia de anomalías cromosómicas ni el pronóstico pueden predecirse por la apariencia ecográfica de la lesión.

Ultrasonografía como guía en técnicas cruentas de diagnóstico prenatal Es el método de elección para guiar la colocación adecuada de una aguja dentro del saco amniótico, la placenta, el cordón umbilical o el feto en procedimientos diagnósticos y terapéuticos. La toma de muestra de sangre en útero, piel o hígado fetales bajo la guía del ultrasonograma se ha convertido en herramienta importante en el diagnóstico prenatal y el manejo del embarazo. En la actualidad se reconoce totalmente el valor del ultrasonido en el aumento de los índices de seguridad de la amniocentesis. La localización del sitio de implantación y la guía ultrasonográfica en la toma de la muestra son de la mayor importancia y han contribuido a elevar el índice de éxito del procedimiento.

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Bioquímica del suero materno en el primer trimestre Duo Test El nivel de b-hCG libre en la sangre materna normalmente disminuye a medida que progresa la gestación. En embarazos con trisomía 21 esta concentración está aumentada. El nivel de PAPP-A (proteína plasmática asociada al embarazo) en la sangre materna normalmente aumenta con la gestación, mientras que en embarazos con trisomía 21 disminuye. En un embarazo, cada medición de b-hCG libre y PAPP-A representa un cociente de probabilidad que se multiplica por el riesgo a priori para calcular el nuevo riesgo. A mayor nivel de b-hCG libre y menor nivel de PAPP-A, mayor riesgo de trisomía 21.

Triple marcador Los niveles bajos de ENC3-SM combinados con la edad materna tienen un índice de detección de 35% para síndrome de Down. De esta manera, el ENC3 más la edad materna son ligeramente más eficientes que la AFP-SM más edad materna en el diagnóstico prenatal de trisomía 21 (30%). El uso de ENC3-SM, AFPSM y edad materna para seleccionar mujeres con riesgo de 1:250 para síndrome de Down resulta en un índice de detección del 45%, con 5.2% de falsos positivos. La combinación de cuatro mediciones, AFP-SM, GCH-SM, ENC3-SM y edad materna, permitió desarrollar un factor de riesgo combinado. Esta combinación generó un índice de detección de 60% para síndrome de Down, con índice de falsos positivos de 5%. Sin embargo, se han reportado índices más altos de detección (con 5% de falsos positivos) con el uso de sólo tres mediciones: AFP-SM, GCH-SM y edad materna.

Alfafetoproteína en suero materno La alfafetoproteína humana (AFP) fue identificada como proteína específica fetal en 1950 y fue aislada y caracterizada en 1970. Se sintetiza en el saco vitelino y después en el hígado fetal. En condiciones normales, pasa al líquido amniótico por medio de la orina fetal y aparece en la circulación materna por transferencia directa a través de las membranas fetales. La AFP sérica se encuentra en muy bajas concentraciones (1 a 2 ng/ml), excepto en el feto (la concentración plasmática fetal de AFP alcanza su máximo a las 10 a 13 semanas con un nivel de cerca de 3 000 ng/ml), mujeres embarazadas (el pico máximo se detecta entre las semanas 28 a 32 con un nivel de 200 ng/ml) y pacientes con hepatomas y tumores de células germinales. El índice de concentración de la AFP entre el plasma fetal y el líquido amniótico es de 200:1, y entre el suero fetal y el materno es de 50 000:1. Debido a esto la contaminación con sangre fetal puede originar niveles erróneamente altos de AFP en el líquido amniótico. En 1972 se reportó la asociación entre niveles elevados de AFP en líquido amniótico y gestaciones con fetos que presenta-

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5. Diagnóstico prenatal

ban defectos abiertos del tubo neural. La elevación de la AFP en el líquido amniótico también se observa en anomalías en las que se pierde la integridad de la piel fetal, tales como defectos de la pared ventral, teratoma sacrococcígeo, higromas quísticos y muerte fetal. Un año después se reportó la asociación entre elevación de la AFP en el suero materno (AFP-SM) y fetos con defectos de cierre del tubo neural. En un subgrupo de embarazos con niveles elevados de AFP-SM se encontraron inicialmente fetos normales, pero el embarazo se complicó después con retardo en el crecimiento intrauterino, abrupto de placenta, placenta previa, trabajo de parto prematuro, posmadurez o pérdida fetal. Más de una década de experiencia apoya la decisión de usar las mediciones de AFP-SM como una prueba de rutina en la práctica obstétrica. Durante este tiempo el refinamiento de la prueba incluyó el ajuste de los niveles de AFP de acuerdo al peso, la raza y la presencia de DMID en la madre. La prueba de AFP-SM es ya una prueba de rutina en el cuidado obstétrico en diversos países. En la mayoría de los programas de AFP, ésta se mide entre las semanas menstruales de embarazo 16 y 18. Los valores límite son variables, pero en general se consideran de 2.0 a 2.5 múltiplos de la media (MoM) para embarazos únicos y de 4.0 a 4.5 (MoM) para embarazos gemelares. Si los valores de la AFP-SM se encuentran por arriba del límite superior y la paciente tiene menos de 18 semanas, se debe obtener una nueva muestra debido a que de 45 a 50% de mujeres que tienen una prueba elevada inicial de AFP presentan una segunda prueba dentro de límites normales. Si la segunda prueba está elevada también o el embarazo es de más de 18 semanas, debe realizarse un ultrasonograma de nivel 1 para descartar edad gestacional incorrecta, gemelaridad, muerte fetal, anencefalia u otras anomalías. Si no se detectan anormalidades fetales y la edad gestacional es adecuada, se realiza amniocentesis para medición en líquido amniótico de AFP y acetilcolinesterasa. Si el ultrasonido y la amniocentesis son normales, el embarazo debe considerarse aún de alto riesgo y recibir cuidado prenatal adecuado. En 1984 se confirmó una asociación importante entre niveles bajos de AFP-SM y fetos con síndrome de Down. Este hallazgo es importante para mujeres menores de 35 años, que aunque tienen un riesgo para su edad de 1 en 700 a 1 000 para síndrome de Down, procrean 80% de todos los niños con esa enfermedad. En fecha posterior, un estudio prospectivo demostró que un valor bajo de AFP-SM en mujeres de menos de 35 años es tan efectivo para detectar anomalías cromosómicas como lo es cuando se realiza en mujeres de edad avanzada (Di Maio, 1987). En 5% de embarazos con valores bajos de AFP-SM (menos de 0.5 MoM) pudo detectarse 20% de las anomalías cromosómicas fetales. Los niveles de AFP-SM por debajo del límite inferior requieren ultrasonograma de nivel 1 para confirmar la edad fetal. Si la edad gestacional es correcta, se propone entonces la amniocentesis para realizar cariotipo fetal. Sólo se debe repetir el estudio de AFP-SM si se encuentra que la edad fetal es menor a 15 semanas.

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Estriol no conjugado (ENC3) Se ha reportado una asociación entre valores bajos en suero materno de ENC3 (ENC3-SM) y fetos con síndrome de Down, aunque se desconoce el origen de tal relación. La síntesis de ENC3 es dependiente de la corteza adrenal fetal, el hígado fetal y la placenta. Las concentraciones bajas de ENC3-SM de mujeres gestantes de un feto con síndrome de Down pueden deberse a la inmadurez de alguno de esos órganos.

Gonadotropina coriónica humana Niveles bajos de la proteína placentaria gonadotropina coriónica humana (GCH) durante el embarazo temprano son predictivos de un resultado anormal del embarazo, generalmente aborto espontáneo. Debido a que al menos 50% de los abortos espontáneos del primer trimestre se deben a anomalías cromosómicas, se puede esperar que los niveles bajos de GCH sean predictores potenciales de embarazos con cromosomopatía en el producto. Los niveles séricos de GCH se elevan con rapidez enseguida de la fertilización y alcanzan su máximo entre las semanas 8 y 11.5, y declinan en la semana 18. Debido a que los niveles séricos de GCH no varían entre las semanas 18 y 25, no se requieren ajustes relacionados con la edad materna para medir la GCH durante ese periodo. Según Bogart y colaboradores, 65% de los embarazos con anormalidad cromosómica puede ser detectado con un porcentaje de falsos positivos de 4.5% midiendo los niveles totales de GCH-B con límites inferiores de 0.25 MoM y superiores de 2.5 MoM. De forma alternativa, midiendo la cantidad total de GCH-P y GCH-A, con un índice de límite mayor de 2.5 MoM, 70% de los embarazos anormales puede detectarse con 4.05% de resultados falsos positivos. Usando un nivel límite de 2.0 MoM para HCG-␣, la detección de aneuploidías se incrementa hasta el 84%, con 0.75% de falsos positivos. La determinación total de GCH-␣ y ␤ es superior a la determinación de AFP para la detección de anormalidades cromosómicas fetales en el segundo trimestre.

Procedimientos cruentos de diagnóstico prenatal

Amniocentesis Desde hace 30 años esta prueba se ha convertido en el método cruento más difundido para el diagnóstico prenatal. Puede realizarse desde la semana menstrual 10 hasta el fin del embarazo. En general, las principales indicaciones para la amniocentesis son riesgo relacionado con la edad de tener un feto con trisomía, translocación en uno de los padres, hijo anterior con alteración cromosómica o un defecto del tubo neural y fetos en riesgo de tener una enfermedad por gen único diagnosticable por técnicas de ADN. La amniocentesis “tradicional” se realiza entre las semanas 15 y 20. Se localiza por medio de ultrasonido el área adecuada

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Genética

para punción en la pared abdominal, se realiza asepsia de la región y se aplica anestesia local si lo desea la paciente. El saco amniótico se punciona con una aguja de calibre 22 de 3.5 pulgadas bajo guía sonográfica. Generalmente se extrae 1 ml por semana de gestación de líquido amniótico para realizar el cariotipo. El índice general de pérdida fetal atribuible a la amniocentesis se considera alrededor del 0.5%. Se debe informar a la pareja que los riesgos de pérdida fetal o daño para la madre o el producto por la punción son mínimos. Los dos primeros centímetros cúbicos del líquido amniótico extraído deben desecharse para evitar la contaminación de la muestra con células maternas. Se considera que la incidencia de mosaicismo verdadero es menor a 0.5%. La amniocentesis temprana se realiza entre las semanas menstruales 10 y 14. Se obtiene 1 cc de líquido amniótico por cada semana. En un estudio comparativo se realizaron 227 amniocentesis tempranas y 3 439 tradicionales. Aunque el número de abortos espontáneos en los procedimientos tempranos fue bajo (0.4%) y similar al índice observado entre las amniocentesis tradicionales (0.3%), parece que existe un riesgo ligeramente mayor en los procedimientos tempranos. Una vez obtenida la muestra de líquido amniótico, debe dejarse a temperatura ambiente y procesarse dentro de las primeras 24 horas. El líquido es centrifugado, se elimina el sobrenadante y el botón celular se resuspende y se transfiere a frascos de cultivo o cajas de Petri. En general se requiere una semana o un poco más para obtener la cantidad de células suficiente para iniciar el análisis cromosómico.

Biopsia de vellosidades coriónicas Aunque la amniocentesis es el procedimiento de diagnóstico prenatal más usado, pocas veces puede realizarse antes de la semana 12. Por eso es muy deseable una técnica que permita el diagnóstico durante el primer trimestre de la gestación, entre otras razones, para decidir la posible terminación del embarazo en una etapa más segura y de impacto psicológico menor. El procedimiento denominado biopsia de vellosidades coriónicas (BVC) posibilita el diagnóstico prenatal durante el primer trimestre. El tejido obtenido se cultiva con el propósito de realizar el estudio cromosómico o extraer ADN fetal para estudios genéticos específicos. BVC transcervical. La edad óptima para esta prueba es entre las semanas gestacionales 9 y 12. Las contraindicaciones absolutas incluyen patología cervical activa. Las contraindicaciones relativas incluyen obstrucción cervical por leiomiomatosis, múltiples gestaciones y retroversoflexión uterina importante. Para la toma de la muestra la paciente se coloca en posición de litotomía, se realiza asepsia vaginal y se introduce un catéter de plástico con obturador interno de metal guiado por ultrasonografía. La posición adecuada del catéter es paralela a la del eje longitudinal de la placenta, desde luego fuera del saco gestacional o decidua. El obturador es removido y el catéter se conecta a una jeringa de 20 o 30 cc, luego se aspiran de 10 a 25 mg

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de vellosidades coriónicas por presión negativa. La viabilidad de la muestra se confirma mediante el microscopio de disección. BVC transabdominal. Se realiza también entre las semanas 9 a 12 de gestación; sin embargo, puede efectuarse hasta la terminación del embarazo. Con guía ultrasonográfica se pasa una aguja vertebral de calibre 19 o 20 con estilete a la placenta, en forma longitudinal al eje mayor de la misma. Se retira el estilete y se conecta la aguja a una jeringa de 20 o 30 cc para aspiración. Esta prueba se realiza cuando está contraindicado el procedimiento transcervical. Es muy útil en etapas tardías del segundo y tercer trimestres para obtener cariotipos de manera rápida.

Se calcula que se han realizado más de 70 000 procedimientos de BVC, por lo que se le considera una alternativa razonable para la amniocentesis. El riesgo de pérdida fetal asociada con los diversos procedimientos de BVC está entre el 1.0 y 1.2% y el éxito del diagnóstico citogenético se logra en el 97.8%, contra el 99.4% con amniocentesis.

Pruebas bioquímicas para diagnóstico de enfermedades metabólicas Más de 100 enfermedades metabólicas pueden ser diagnosticadas de forma prenatal con la medición de ciertas enzimas en el líquido amniótico, tejido de vellosidades coriónicas o en cultivo de células de líquido amniótico. La mayoría de los desórdenes metabólicos son poco frecuentes en la población general, pero presentan un alto riesgo de recurrencia debido a que casi todos tienen un patrón hereditario autosómico recesivo.

Diagnóstico prenatal por análisis de ADN Numerosas enfermedades, muchas de las cuales no eran detectables en etapas prenatales, pueden identificarse mediante análisis de ADN. Este estudio puede hacerse por medio de marcadores ligados a una enfermedad determinada o por detección directa de la mutación responsable. Es un área de rápido crecimiento en el diagnóstico prenatal. El número de enfermedades que pueden diagnosticarse y la precisión y efectividad del análisis aumentan a medida que se desarrollan nuevas técnicas, se caracterizan nuevas mutaciones y más enfermedades genéticas se mapean por estudios de ligamiento genético. En teoría, para todas las enfermedades causadas por un solo gen es posible realizar el diagnóstico en el ADN. En el feto puede obtenerse este ácido mediante el cultivo de células de líquido amniótico, de biopsia de vellosidades coriónicas, de sangre fetal o de casi cualquier tejido. Numerosas enfermedades graves, incapacitantes y aun mortales en la niñez pueden diagnosticarse en forma temprana en el feto, lo que brinda a los padres la oportunidad de evitar el nacimiento de un niño afectado. Entre esas enfermedades se pueden mencionar la fibrosis quística, las hemofilias A y B, las distrofias musculares de Ducchenne y Becker, la enferme-

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6. Técnicas moleculares aplicadas a la medicina

dad de Huntington, el síndrome de retardo mental de X-frágil, la hiperplasia adrenal congénita (en la cual el diagnóstico prenatal permite el tratamiento in utero que previene alteraciones

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electrolíticas al nacimiento y virilización grave de los productos femeninos), algunas hemoglobinopatías y la fenilcetonuria, entre muchas otras.

6. Técnicas moleculares aplicadas a la medicina Sergio A. Cuevas Covarrubias

ADN recombinante

Endonucleasas de restricción

En la última mitad del siglo xx se realizaron descubrimientos que facilitan el desarrollo de la biología molecular. En 1953 Watson y Crick, tomando como base los resultados de estudios de difracción de rayos X realizados por Franklin y Wilkins, propusieron el modelo de la doble hélice para la estructura del ADN. Cuatro años después, Korenberg descubrió una enzima capaz de polimerizar ADN (ADN polimerasa) y en 1967 Gellert halló una enzima capaz de unir fragmentos de ADN (ADN ligasa). En 1962 Arber aportó la primera prueba de la existencia de enzimas de restricción, lo que condujo a Nathans y Smith a purificar las mismas en 1979. Después Boyer, Cohen, Berg y colaboradores iniciaron el desarrollo de técnicas de clonación. Estos descubrimientos y algunos otros han permitido la identificación, manipulación y análisis de genes y sus productos. El concepto ADN recombinante se refiere a la combinación de segmentos de ADN que no se encuentran unidos de manera natural y que provienen de fuentes biológicas diferentes. El proceso de ADN recombinante incluye:

Estas enzimas fueron descubiertas por Werner Arber, Hamilton Smith y Daniel Nathans en 1979 y desde entonces son una herramienta clave en la tecnología del ADN recombinante. Se designaron con el término “restricción” debido a que su presencia en las bacterias restringía el crecimiento de ciertos virus bacterianos llamados bacteriófagos. Estas enzimas se denominan según el organismo del cual se aíslan, por medio de un sistema alfanumérico. La primera letra en el nombre de la enzima corresponde al género y las dos siguientes a la especie. La cuarta letra muestra la designación de una cepa especial. Estas letras van seguidas por la asignación de un número romano que indica el orden de su descubrimiento. Por ejemplo, EcoRI, en la cual “E” se refiere al género (Escherichia), “co” a la especie (coli), “R” a la cepa y el número I indica el orden de su descubrimiento en el caso de que la bacteria produzca más de una enzima. Otro ejemplo: HindIII (Haemophilus influenzae, cepa d, tercera en aislarse). Todas las endonucleasas de restricción son capaces de reconocer secuencias específicas y relativamente cortas de ADN (de 4 a 8 pares de bases). La mayoría de los sitios de reconocimiento se disponen simétricamente y son palíndromos (muestran la misma lectura invertida en la cadena complementaria). Estas secuencias tienen un eje de simetría en cada hélice con la consiguiente autocomplementariedad y pueden adoptar más de una forma espacial bajo ciertas condiciones. Después del reconocimiento se realiza el corte, que puede ser cerca o justo en el sitio de reconocimiento, dependiendo de la enzima de restricción. Este proceso se lleva a cabo mediante la hidrólisis de un enlace fosfodiéster en cada hebra de ADN de esta región. Dependiendo de la enzima usada, la fragmentación del ADN puede generar extremos romos o cohesivos (adherentes). Las enzimas de restricción son termosensibles y pierden con rapidez su actividad a temperatura ambiente. Una unidad de enzima se refiere a la cantidad necesaria de ésta para cortar 1 μg de ADN en una hora.

1. La obtención de los fragmentos de ADN mediante la utilización de endonucleasas de restricción. Estas endonucleasas, conocidas también como “enzimas de restricción”, se obtienen de bacterias y son capaces de reconocer secuencias específicas de ADN (sitio de restricción) y cortar la molécula en esa secuencia. 2. Los fragmentos producidos mediante la digestión con estas enzimas pueden unirse a otras moléculas de ADN mediante la acción de la ADN ligasa e insertarse en ciertos vectores (plásmidos, fagos, virus, cósmidos, cromosomas artificiales, etc.). Estos vectores pueden transferirse a una célula huésped y replicarse de forma autónoma produciendo así múltiples copias idénticas del gen insertado. De esta manera, al replicarse la célula huésped las células hijas heredan la molécula de ADN recombinante y se forma una población de células idénticas (clona) que portan esta secuencia. 3. En etapa posterior, los segmentos de ADN clonados pueden ser recuperados de las células huésped para ser purificados y examinados. Las moléculas de ADN clonado son susceptibles de transcribirse, su ARNm puede traducirse y el producto final puede aislarse y analizarse.

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Vectores usados en clonación Se trata de moléculas pequeñas capaces de replicarse en una célula huésped con su propia maquinaria o bien con los sistemas de control de la célula huésped. Estos vectores de clonación son

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de origen biológico y pueden ser plásmidos, fagos, cósmidos, cromosomas artificiales bacterianos, cromosomas artificiales de levadura (YACs), YACs contig, etc. Cada uno posee diferente capacidad de clonación (variedad en el tamaño de las moléculas de ADN insertadas). Una característica importante de cualquier vector para clonación es que debe poseer un sitio específico en el cual el ADN foráneo pueda insertarse de manera que no interrumpa funciones propias del vector.

Plásmidos Son pequeñas moléculas de ADN de doble cadena capaces de replicarse en forma independiente a la replicación cromosómica en las bacterias y levaduras (replicación relajada). Pueden existir como copias únicas o múltiples en sus huéspedes. Su función natural es conferir a la célula huésped resistencia frente a los antibióticos. Pueden además contener genes para la producción de toxinas y degradación de productos naturales. Permiten clonar segmentos de 5 a 10 kilobases (kb), aproximadamente. Se conoce la secuencia total de algunos plásmidos, lo que facilita su uso en la clonación, ya que es posible ubicar en forma precisa los sitios de corte de las enzimas de restricción para después insertar la molécula de ADN de interés. Uno de los plásmidos más utilizados es pBR322, el cual contiene genes de resistencia a la ampicilina y tetraciclina. Dependiendo de la enzima de restricción utilizada para el corte de la molécula de ADN es posible alterar o no los genes de resistencia a antibióticos. Esto se conoce como inactivación insercional. Algunos plásmidos productores de tumores, como Ti (tumour inducing), se utilizan para introducir genes nuevos en células vegetales. Son una importante herramienta que permite explorar genomas de vegetales y prometen ser de gran utilidad en la industria agrícola. El pUC19 es un plásmido derivado de pBR322, pero de menor tamaño, que permite insertar fragmentos de ADN más largos y se replica hasta 10 veces más en la célula huésped. Tiene muchos sitios de restricción agrupados en una región denominada sitio de clonación múltiple o polylinker. Este sitio se encuentra en medio del gen lacZ, que codifica para la ␤-galactosidasa. Cuando la bacteria tiene insertado a pUC19 se produce la ␤-galactosidasa, que en presencia de X-gal forma colonias de color azul que se detectan por métodos colorimétricos. La inserción de un fragmento de ADN de interés en el polylinker interrumpe la secuencia del gen lacZ y las bacterias no metabolizan X-gal presentando un color blanco. De este modo pueden detectarse las colonias bacterianas con el inserto de interés.

Bacteriófagos Son virus bacterianos de ADN que permiten la inserción de ADN extraño con más ventajas que los plásmidos. Tienen la capacidad de destruir a su hospedador (ciclo lítico) o formar parte de él (ciclo lisogénico). Estos vectores pueden replicarse utilizando la maquinaria de replicación que posee la bacteria, o bien insertarse en el genoma bacteriano por medio de una recombi-

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nación entre loci específicos de ambos ADN. Esto se conoce como recombinación específica de lugar. Los fagos que no siempre destruyen a su hospedador se denominan fagos temperados. Quizá el más utilizado en la clonación es el fago temperado lambda (␭). Se conoce la secuencia completa de este fago y de los genes que codifica. Se ha diseñado una gran cantidad de fagos a partir de lambda. La inserción del ADN de interés se realiza sustituyendo el tercio central del fago. M13 es un fago de cadena sencilla utilizado también como vector. Cuando infecta a una bacteria, se replica para formar una doble cadena denominada forma replicativa. A esta forma replicativa se le inserta el ADN exógeno, para luego reinsertarla en la bacteria y producir nuevamente las cadenas sencillas, aunque ahora con el ADN de interés. En general, los fagos son capaces de clonar fragmentos de 10 a 15 kb, aproximadamente.

Cósmidos Representan vectores híbridos que resultan de la combinación de los plásmidos y los fagos. Crecen al igual que los plásmidos en las bacterias y permiten la clonación de fragmentos de ADN de 35 a 50 kb, aproximadamente. Contienen la secuencia “cos” del fago lambda, la cual se requiere para empacar el ADN. Además incluyen secuencias de replicación del plásmido y genes de resistencia a antibióticos. Estos últimos permiten su identificación en las células huéspedes que los contienen. Una vez que el cósmido penetra en la célula huésped, se replica como un plásmido. El pJB8 es uno de los cósmidos más utilizados en biología molecular.

Cromosomas bacterianos artificiales (BAC) Se han diseñado y desarrollado usando los genes de replicación y el factor F bacterianos. Este factor es capaz de almacenar grandes fragmentos cromosómicos bacterianos y se usa como vector de ADN eucariótico. Cabe señalar que el sitio de clonación de los BAC está flanqueado por regiones promotoras, lo que permite expresar moléculas de ARN del gen clonado.

Bacterias de clonación Ya se han descrito los vectores en los cuales es posible introducir las secuencias de ADN que nos interesa clonar. Sin embargo, estas secuencias tienen que ser incorporadas a un organismo bacteriano para que logren su clonación. E. coli (K12) es la cepa más utilizada para este propósito, pues acepta gran variedad de vectores. Se requiere un proceso para hacerla competente, que consiste en acentuar la capacidad de la bacteria para aceptar el vector. El momento en que éste entra a la bacteria se conoce como proceso de transformación.

Cromosomas artificiales de levadura Estos vectores, conocidos como YAC (yeast artificial chromosomes) permiten la inserción de fragmentos de hasta 1 000 kb.

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Contienen todos los elementos necesarios para su replicación, es decir, un origen de replicación (secuencia de replicación autónoma o ARS) y centrómero y telómeros que proporcionan estabilidad al cromosoma. Su gran capacidad de almacenaje los ha convertido en importantes herramientas de la tecnología del ADN recombinante. Se han usado para almacenar y clonar genes humanos completos, por ejemplo, el gen de la fibrosis quística.

Procedimientos utilizados en biología molecular

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Este método permite amplificar segmentos específicos de ADN en cantidades prácticamente ilimitadas. El ADN puede provenir de fuentes biológicas diferentes, incluso de muestras almacenadas durante mucho tiempo. Los pasos fundamentales de este procedimiento incluyen la desnaturalización de la doble hélice de ADN en cadenas sencillas, lo cual se logra con calor (alrededor de 90°C). Después, cebadores (oligonucleótidos específicos) reconocen, hibridan y delimitan la secuencia que se desea amplificar. Cada oligonucleótido específico corresponde a la secuencia complementaria de cada cadena del ADN y se requiere una temperatura idónea para que se unan al ADN de interés (annealing o alineamiento). Parte de la reacción incluye la participación de una enzima ADN polimerasa, la cual deberá ser termoestable con el fin de que conserve su actividad a pesar de las altas temperaturas (p. ej., Taq polimerasa). Esta enzima usa como molde al ADN de cadena sencilla unido a cada uno de los oligonucleótidos y se encarga de llevar a cabo la polimerización de la cadena de ADN. A la reacción de desnaturalización, alineamiento de los cebadores y extensión de la polimerasa se le denomina ciclo. Cada uno de estos pasos se realiza a temperatura diferente. Conforme se incrementa el número de ciclos al cual se somete la reacción, el número de copias de ADN que se obtiene crece de manera exponencial. Es decir, el primer ciclo genera dos moléculas, el segundo cuatro, el tercero ocho, etc. Este proceso se realiza en forma automatizada mediante un aparato conocido como termociclador, el cual puede programarse para realizar un número definido de ciclos.

Secuenciación del ADN La caracterización precisa de un segmento de ADN clonado con antelación incluye la identificación de su secuencia nucleotídica. A pesar de que el desarrollo de las técnicas de secuenciación inició hace más de seis décadas, fue hasta los años 70 cuando se desarrollaron métodos más eficientes. Los procesos de secuenciación del ADN facilitan el conocimiento de los mecanismos de función, regulación y estructura génica. Uno de los procedimientos de secuenciación es el diseñado por Maxam y Gilbert, en el cual se realiza la hidrólisis con agentes químicos. Una alternativa más usada es el método de Sanger y colaboradores, en el cual se utilizan análogos químicos dides-

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oxi de los nucleótidos (ddNTPs) con el fin de interrumpir la acción de la enzima ADN polimerasa en sentido 5⬘-3⬘. Para este fin se realizan reacciones independientes para cada nucleótido (A, G, C y T). Al igual que en la reacción en cadena de la polimerasa con oligonucleótidos, se delimita la reacción que se desea amplificar para que después la polimerasa incorpore los análogos ddNTPs marcados con 32P. La incorporación de los ddNTPs interrumpe el crecimiento de la cadena. La presencia de dNTPs y ddNTPs en la muestra genera interrupciones variadas a lo largo de la cadena, unos en el primer nucleótido, otros en el segundo y así en forma sucesiva. Esto genera una serie de moléculas de ADN de cadena sencilla que difieren en tamaño sólo por un nucleótido. Para su identificación se separan por electroforesis en gel de poliacrilamida (que permite la separación de secuencias desde un nucleótido) en cuatro carriles independientes, uno para cada base. Como resultado del análisis se obtiene una serie de bandas que generan un patrón similar a una escalera. Por último, se obtiene la lectura del patrón de bandas de los cuatro carriles para deducir la secuencia de interés. En los últimos años el crecimiento tecnológico ha favorecido este tipo de análisis al crear equipos de secuenciación automatizados, en los cuales se emplean cuatro fluorocromos diferentes y no radiactivos, lo que permite la obtención de un patrón de picos de cuatro colores (cada uno representa un nucleótido) y al leerlos se obtiene la secuencia del ADN analizado. Los procesos automatizados permiten secuenciar miles de bases en unas horas. La secuenciación de moléculas de ADN permite identificar mutaciones precisas que alteran las funciones génicas, así como conocer la organización del ADN y sus regiones flanqueadoras.

Transferencias tipo Southern, Northern y Western blotting Denominada así por el investigador que la publicó, la técnica de Southern consiste en el corte del ADN con enzimas de restricción para obtener fragmentos, los cuales son separados mediante electroforesis de gel. Los trozos obtenidos, ya separados, se transfieren a un filtro de nitrocelulosa e hibridan con una sonda de ADN marcada con 32P. Para la visualización de los fragmentos se lleva a cabo una autorradiografía. Este mismo procedimiento puede realizarse para identificar secuencias de ARN (transferencia de Northern) usando como sondas secuencias específicas de ADN. Con el fin de que las moléculas de ARN sean accesibles a las sondas de ADN, se realiza una transferencia de las moléculas de ARN desde el gel de la electroforesis a una hoja de papel de nitrocelulosa o nailon. Para la detección de proteínas específicas puede emplearse el método de Western, que permite identificar y cuantificar productos proteicos a partir de la separación inicial de proteínas de un extracto total. Después las proteínas se separan por tamaño mediante electroforesis en gel, para transferirse luego a un filtro de nitrocelulosa. Enseguida, el filtro que contiene las proteínas se incuba con anticuerpos específicos. Mediante el sistema de doble anticuerpo se detecta la proteína deseada.

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Caminata cromosómica Un punto de partida para la identificación de un gen es la clonación de secuencias adyacentes por análisis de ligamiento. En la caminata cromosómica, el fragmento subclonado se utiliza como sonda para recuperar clones sobrelapados en la biblioteca genómica creada con antelación. Después, por análisis de restricción se analizan los clones sobrelapados para identificar la extensión y sitios del empalme, hasta llegar a la probable secuencia de interés. Por último, mediante análisis de secuenciación se inicia la búsqueda del gen, identificando el marco de lectura abierto, un tramo de nucleótidos que incluye un codón de inicio de la transcripción, seguido de una secuencia nucleotídica codificadora de aminoácidos y al final uno o más codones de término. Este método de caminata cromosómica se ha utilizado para la identificación de algunos genes relacionados con enfermedades humanas, especialmente en el cromosoma X.

Mapas de restricción y polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción (RFLP) Se realizan al cortar el ADN con diferentes endonucleasas de restricción para después separar, mediante electroforesis en gel, los segmentos generados por los diversos cortes. De esta forma, los fragmentos de menor tamaño, es decir con menos peso molecular, migran más rápido a través del gel, mientras que los de mayor tamaño se mueven más despacio debido a su mayor peso molecular. Al final, los diferentes fragmentos aparecen en el gel como una serie de bandas que pueden visualizarse al teñir el ADN con bromuro de etidio e iluminarlo con luz ultravioleta. En general, para llevar a cabo la cartografía de restricción es necesario someter el ADN al corte por múltiples enzimas de restricción. Estos mapas pueden servir como referencia para analizar genes incluidos en fragmentos de ADN previamente clonados, funcionan como marcadores genéticos y facilitan la identificación de sitios de mutación. Uno de los marcadores genéticos utilizados con relativa frecuencia tiene como fundamento las diferencias que existen entre las secuencias de ADN de los sujetos. Esto se traduce en modificaciones en los patrones de corte de las diferentes enzimas de restricción. La sola sustitución, ganancia o pérdida de una base puede causar la creación o pérdida de un sitio de corte de una enzima en particular, condicionando así cambios en la longitud de los fragmentos obtenidos. Estas diferencias se conocen como polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción (RFLP). El tamaño de los segmentos de ADN es diferente entre los sujetos, característica que se hereda en forma mendeliana, por lo que pueden utilizarse para rastrear su segregación en cromosomas específicos a través de las generaciones. Los RFLP se distribuyen al azar en el genoma humano, en zonas intra e intergénicas, incluso cerca de sitios de regulación génica. El análisis por este procedimiento ha permitido la obtención de mapas de ligamiento de cada uno de los cromosomas humanos, los cuales

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se han creado a través del estudio de más de tres generaciones en una familia. Por sus características, los RFLP pueden servir como marcadores genéticos para el análisis de huellas moleculares del ADN en identificación de sujetos.

Minisatélites y repeticiones en tándem de número variable (VNTR) Este procedimiento se refiere a las variaciones en el número de repeticiones de secuencias dispuestas en tándem (una tras otra), las cuales se encuentran entre dos sitios de restricción. Las repeticiones provienen de grupos de secuencias que se encuentran distribuidas a lo largo de todo el genoma, van de dos a 100 nucleótidos de longitud y se conocen como minisatélites o repeticiones en tándem de número variable (VNTR). Al cortar estas secuencias de ADN con enzimas de restricción y visualizarlas mediante la transferencia tipo Southern, se obtiene un patrón de bandas específico que se conoce como huellas génicas. Debido a que el patrón de bandas en un sujeto es siempre el mismo y se considera que es único en cada individuo, en distintos países se usan las huellas génicas como pruebas para la identificación de sujetos en medicina forense.

Aplicaciones de la tecnología del ADN recombinante

Biotecnología Esta tecnología ha permitido grandes avances en la genética experimental, así como en el diagnóstico y tratamiento de algunas enfermedades humanas. De esta forma, la millonaria industria biotecnológica es un importante sector de la economía internacional. Estos conocimientos han permitido la obtención de productos biológicos como algunos factores de coagulación, hormonas, factores de crecimiento, enzimas para la producción de vacunas, además de plantas y animales con características especiales. Un buen ejemplo de los productos generados por este medio es la insulina recombinante. Dicha molécula fue el primer producto para uso terapéutico obtenido por estos procedimientos. Para este fin se diseñaron oligonucleótidos específicos para construir en forma independiente genes sintéticos de las subunidades A y B de la insulina. Cada gen sintético se insertó en un vector y se transfectó junto al gen bacteriano de la ␤-galactosidasa. El producto obtenido fue una proteína quimérica formada por la ␤-galactosidasa y una de las subunidades de la insulina. Las proteínas fusionadas se purificaron insertando una metionina en el punto de unión entre la ␤-galactosidasa y la subunidad de la insulina. El tratamiento con bromuro de cianógeno corta la proteína quimérica en el residuo de metionina, liberando de esta manera la subunidad de la insulina intacta. De esta forma, cada una de las subunidades de la insulina se obtiene de manera independiente y, al mezclarlas, ambas se unen en forma espontánea para generar una molécula de insulina activa.

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La alfa-1-antitripsina es una glicoproteína de 52 kDa cuyo principal sustrato es la elastasa. Actúa sobre todo en el tracto respiratorio inferior y su deficiencia produce la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Para su obtención se clonó y transfectó el gen humano que codifica para esta proteína, en un sitio cercano al promotor que regula la expresión de proteínas asociadas a la leche en la oveja. Este promotor es capaz de limitar la expresión de este gen a las glándulas mamarias. El gen de fusión se microinyectó en oocitos de oveja fecundados in vitro, para después implantarlos en madres adoptivas. El resultado fueron ovejas transgénicas que después de aparearse produjeron leche que contenía grandes cantidades de alfa-1-antitripsina. De esta forma, algunos animales pueden funcionar como fábricas biológicas y constituyen en la actualidad una parte importante de la industria farmacéutica. Existe además la ingeniería metabólica, la cual busca la modificación de metabolitos empleando diferentes técnicas de ADN recombinante. Esto incluye la inserción de microorganismos capaces de producir nuevos metabolitos, síntesis industrial de péptidos heterólogos (insulina, eritropoyetina, factores de coagulación), síntesis industrial de enzimas y antibióticos, etc. Sin embargo, el desarrollo exitoso de esta industria requiere la participación de áreas como la ingeniería química, biología molecular, química analítica, etcétera. En la actualidad se desarrollan investigaciones bioterapéuticas en búsqueda de nuevas drogas para el tratamiento de algunas enfermedades humanas como el cáncer, enfermedades cardiovasculares y errores innatos del metabolismo. Para este fin se prueban diferentes vectores (biológicos y no), como adenovirus, retrovirus modificados, herpes virus, cápsulas de alginato, liposomas, etc. En forma simultánea se desarrollan programas de investigación que evalúan la confiabilidad de estos agentes, además de la posible toxicidad y viabilidad de los productos génicos. En general, la mayoría de estas investigaciones se encuentra en fases preclínicas de desarrollo. El empleo potencial de estas proteínas bioterapéuticas en el ámbito clínico representa, sin duda, una buena alternativa para el tratamiento de algunas enfermedades humanas. Dos áreas más en las cuales se desarrollan múltiples investigaciones biotecnológicas con posibles aplicaciones clínicas son la traumatología y la ortopedia. La identificación de diversas proteínas morfogenéticas óseas, capaces de inducir localmente la producción del tejido, sugiere su uso potencial en la corrección de defectos óseos, remplazos articulares, estabilización de prótesis, así como en el tratamiento de fracturas. En este caso, se ha demostrado en ratas y primates la eficiencia de los adenovirus como vectores del gen de la proteína morfogenética ósea tipo 2 (BMP-2). Otra aplicación valiosa de la tecnología del ADN recombinante es la producción de vacunas. En la actualidad se produce un nuevo tipo de vacunas llamadas vacunas de subunidad, que constan de una o más proteínas de superficie viral o bacteriana que actúan como antígenos que inducen la producción de anticuerpos por el sistema inmunitario contra el virus o la bacteria. La vacuna contra el virus de la hepatitis B fue una de las prime-

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ras que se autorizaron para su uso y producción comercial. También se desarrollan experimentos en busca de vacunas contra enfermedades que representan graves problemas de salud como el cólera, amibiasis, salmonelosis, etcétera. La aplicación de la tecnología del ADN recombinante no se limita a las ciencias de la salud. En áreas como la agricultura, la transferencia génica se utiliza para generar características de resistencia a plagas e inclemencias del tiempo en las plantas, así como para buscar la mejoría de diversos alimentos como el maíz, trigo y otros cereales. Ciertos productos modificados genéticamente, como algunas variedades de tomates transgénicos, se distribuyen en el mercado.

Terapia génica Su principio consiste en el remplazo o inserción de un gen funcional en las células que carecen de esa función e implica una serie de procedimientos como la selección del vector más apropiado y la vía de administración. Debe considerarse la llegada del gen insertado desde el sitio de administración, su transporte citoplasmático y su acceso al núcleo de las células blanco. A pesar de que en muchos casos se ha logrado una transferencia génica exitosa, el control sobre los mecanismos de regulación génica es uno de los aspectos que siguen mostrando grandes dificultades. No todas las líneas celulares tienen la misma utilidad en la terapia génica. Las estirpes de mayor utilidad deben ser de fácil acceso y con vida media prolongada. Debe tratarse de células en división y en estado de proliferación, de tal forma que el vector que contiene el gen de interés pueda integrarse con más facilidad a la célula huésped. Un buen ejemplo son las células primordiales de la médula ósea, que por sus características han sido el primer candidato en proyectos de terapia génica en células somáticas. No obstante, se investigan otras líneas celulares como blanco de la terapia génica (fibroblastos, hepatocitos, queratinocitos, mioblastos, etcétera). No todos los padecimientos hereditarios son candidatos a la terapia génica. En general, se prefiere intentar estos procedimientos en enfermedades cuyo gen responsable se encuentre activo y bajo mecanismos de regulación simple. La terapia génica resulta más efectiva en enfermedades debidas a la falta de actividad de alguna enzima. En estos casos, alcanzar el 10% de actividad enzimática faltante permite obtener grandes beneficios clínicos.

Vectores usados en terapia génica Los vectores empleados con mayor frecuencia en la terapia génica son de origen biológico (p. ej., retrovirus). El retrovirus (virus de ARN) se introduce a las células diana y, una vez que se ha internalizado, su genoma viral se convierte en ADN por acción de la enzima transcriptasa inversa, la cual tiene la capacidad de formar moléculas de ADN a partir de ARN. Este proceso se lleva a cabo en el citoplasma celular. La nueva molécula libre de ADN se integra al genoma de la célula huésped mediante

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la acción de una integrasa (enzima codificada por el genoma viral). En general, los retrovirus se integran con eficiencia en las células huésped, lo que los convierte en vectores útiles para su uso en terapia génica. Con el fin de que los retrovirus no infecten al huésped, son previamente modificados utilizando la tecnología del ADN recombinante. En la actualidad se trabaja en el diseño de nuevos vectores retrovirales para mejorar su calidad y reducir los posibles efectos indeseables generados por su uso. Los virus de ADN (adenovirus) también son vectores empleados en la terapia génica. En fechas recientes se ha utilizado el adenovirus humano AAV (virus adenoasociado), que puede propagarse en fase lítica o bien en forma de provirus (genoma retroviral integrado al genoma del huésped). Una de las ventajas que ha mostrado este vector es que su presencia en la célula huésped no genera enfermedad alguna. Por otra parte, se ha observado que el genoma de este adenovirus se integra a secuencias localizadas en el cromosoma 19. Es posible que en este cromosoma existan secuencias homólogas que favorezcan la recombinación entre el genoma viral y el del huésped. Otros virus de ADN, como los citomegalovirus, virus vaccinia y el virus de la influenza, son probados como posibles vectores en la terapia génica. Vectores no virales, como los liposomas, se han probado de manera exitosa en la transferencia génica en tejidos vasculares, tanto en vasos sanguíneos normales como en vasos con placas ateroescleróticas. Estos procedimientos se aplicarán en la prevención de enfermedades vasculares oclusivas y quizá en la inducción de angiogénesis. Las cápsulas de alginato, polímeros y lípidos catiónicos se prueban ya como vectores no virales. La inyección directa del ADN al núcleo de las células huésped ha sido otro método físico ensayado, así como la exposición celular a grandes voltajes (electroporación), lo que mejora la permeabilidad de la membrana celular y facilita el acceso del ADN al interior de la célula para la producción de animales transgénicos. Algunas vías de administración de los distintos vectores incluyen la inyección directa del gen o la administración del vector mediante inhalación, lo que ha resultado de gran utilidad en una enfermedad genética que muestra gran compromiso de la función respiratoria: la fibrosis quística. Este mecanismo ejemplifica la terapia in vivo. Una opción más para la administración génica es la transferencia ex vivo, en la cual primero se obtienen determinados grupos celulares del paciente, para después introducir en ellas el gen terapéutico y luego reinsertarlas en el individuo, con el fin de restablecer el defecto génico inicial (hipercolesterolemia familiar).

Terapia génica somática El primer tratamiento “génico” informado en mamíferos se realizó en ratones de la cepa little, los cuales presentaban niveles séricos bajos de hormona de crecimiento y por consiguiente talla muy reducida. En 1984, Hammer y colaboradores insertaron en las células de dichos ratones un gen de rata, codificante para la hormona del crecimiento, logrando la expresión del gen in-

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sertado. De esta manera se corrigió la deficiencia de hormona de crecimiento. Sin embargo, la inserción del gen no incluía la regulación en su expresión, por lo que los ratones mostraron un crecimiento exagerado, duplicando su talla. En cuanto a la terapia génica en enfermedades humanas, al principio se consideraba que las más factibles de tratarse serían las hemoglobinopatías. Esto debido a que comprometen a las células sanguíneas contenidas en la médula ósea, tejido de fácil acceso y con cierta facilidad para su manipulación in vitro. Sin embargo, debido a que la composición y síntesis de la hemoglobina es un proceso complejo, el proyecto no tuvo el éxito esperado. La primera enfermedad hereditaria en la cual pudo aplicarse la terapia génica fue la inmunodeficiencia combinada grave (IDCS). Se trata de una enfermedad monogénica autosómica recesiva con incidencia de 1:1 000 000 de recién nacidos vivos. Es causada por la deficiencia de la enzima adenosina desaminasa (ADA), que condiciona linfopenia secundaria al acúmulo de sus sustratos. La IDCS es mortal si no se restablece el defecto básico. En este caso el tejido comprometido (hematopoyético) puede ser extraído, manipulado (ex vivo) y luego reintroducido. Para corregir el defecto enzimático en esta enfermedad se han usado vectores retrovirales que portan el gen de la enzima ADA. En 1990 una paciente femenina de cuatro años de edad fue la primera persona sometida a un proceso legalmente autorizado de terapia génica. La fibrosis quística es un error innato del metabolismo, autosómico recesivo, con incidencia de 1:2 000 a 3 000 recién nacidos vivos. Se caracteriza por cuadros bronquiales de repetición, electrólitos elevados en sudor y posterior enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Algunas veces se presentan insuficiencia pancreática e intestinal. El gen responsable se localiza en los brazos largos del cromosoma 7 (7q31) y codifica para una proteína que funciona como regulador transmembranal en el transporte de cloro. El defecto en este canal de cloro condiciona cambios osmóticos en el flujo de ese elemento y de agua, condicionando incremento en la viscosidad de las secreciones y deshidratación de las mucosas. A pesar de que esta entidad es de compromiso sistémico, el gran nivel de expresión del gen en el epitelio respiratorio favorece que las manifestaciones clínicas sean sobre todo respiratorias. Por esta razón, los intentos de terapia génica se han dirigido al epitelio de ese sistema. Con el fin de restablecer el defecto básico en este tejido se propuso la introducción del gen normal en el epitelio pulmonar, a través de un retrovirus como vector. La transferencia génica resultó exitosa y en la actualidad la vía de administración del vector es a través de nebulizaciones. Sin embargo, se prueba ya el uso de vectores no virales como los liposomas administrados por vía intravenosa. Para limitar la expresión del gen al epitelio respiratorio se emplean promotores específicos. En el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como Parkinson y Alzheimer, se prueban los virus del herpes simple (HVS) y derivados de éstos (HVS-1), por ser neurotrópicos y con capacidad de mantenerse en estado de latencia durante tiempos muy prolongados. Estos herpes virus se transmiten en forma transináptica a otras neuronas, teniendo como vía de

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6. Técnicas moleculares aplicadas a la medicina

entrada las terminaciones nerviosas periféricas (p. ej., piel). En algunas enfermedades musculares de origen genético, como las distrofias musculares Duchenne, Becker y de cinturas, los adenovirus y virus adenoasociados han demostrado ser vectores efectivos para el transporte de genes codificantes de distrofina y sarcoglicanos. En la terapia del cáncer se ha realizado la inserción de genes tumor supresor (p. ej., P53) en células tumorales que lo han perdido previamente, para generar la muerte celular en estos grupos celulares (inducción de apoptosis). Oncogenes con efecto dominante, cuya sobrexpresión lleva al desarrollo neoplásico, se han podido bloquear in vitro. Otra posibilidad en la terapia génica contra el cáncer es la inserción de genes suicidas (antisentido) con el propósito de bloquear la expresión de oncogenes. El incremento deliberado de la inmunogenicidad tumoral mediante la introducción de genes codificantes de antígenos específicos promete ser una buena alternativa para el manejo del cáncer. El desarrollo de la terapia génica en oncología crece en forma impresionante. Sin duda, el entendimiento preciso de los procesos de carcinogénesis y de la biología de la célula neoplásica facilitará la búsqueda de nuevas alternativas en diagnóstico y tratamiento de las enfermedades neoplásicas.

Terapia génica germinal Consiste en la inserción de un gen normal en células germinales o bien en huevos fertilizados (embriones unicelulares), con el propósito de corregir el defecto génico primario y su transmisión a las generaciones celulares subsecuentes. Esta tecnología ha mostrado que los genes foráneos, además de poder integrarse en forma adecuada en el genoma del huésped, tienen capacidad de expresión. Debemos señalar que, al igual que en las células somáticas, la introducción de un nuevo gen en células de línea germinal ocurre en forma aleatoria, por lo que es posible que el nuevo ADN se integre en algún sitio del genoma que corresponda a un gen vital o bien a un oncogén, generando así problemas potenciales. A diferencia de lo que ocurre en la terapia génica somática, la terapia génica en células germinales implica que la nueva modificación en el material genético ocurra en todas las células del cuerpo, incluyendo las que después originarán los gametos. Esta variedad de terapia génica puede, en potencia, afectar la descendencia de los pacientes. El primer intento de terapia génica germinal se realizó mediante microinyección directa en embriones de ratón, al introducir copias del gen codificante de la hormona de crecimiento. El procedimiento resultó exitoso; sin embargo, la integración adecuada del gen ocasionó que el rasgo se heredara a la descendencia de los ratones manipulados. De esta manera, los nuevos ratones alcanzaron enormes tamaños. Esto muestra que a pesar de que la terapia génica en seres humanos es posible, puede generar importantes problemas. Sin duda, la posibilidad de ocasionar modificaciones genéticas permanentes en la especie humana condiciona que la terapia génica en células de línea germinal no sea realmente de utilidad, sobre todo por los problemas éticos que genera.

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Terapia génica fetal Surge de la necesidad de modular o desaparecer manifestaciones irreversibles secundarias a múltiples enfermedades hereditarias. El tratamiento génico in utero pretende la distribución sistémica mediante diversos vectores de genes o proteínas recombinantes con fines terapéuticos. Esta administración permite el acceso de los vectores a poblaciones celulares que en la vida extrauterina serían inaccesibles. El desarrollo de modelos animales para la terapia génica fetal se enfoca a la transferencia génica en líquido amniótico. Se ha probado ya la utilidad de vectores virales administrados en la cavidad amniótica en diferentes momentos de la vida intrauterina en ratones. Con el fin de evaluar la introducción del vector a las células o tejidos diana se emplean genes reporteros (indicadores) como control. Estos genes están contenidos en los vectores usados, uno de ellos el gen lacZ. La administración de vectores retrovirales en la cavidad amniótica de ratones hembras entre los 12 a 13 días poscoito (dpc) muestra que a 24 horas de realizado el procedimiento el vector se encuentra ya en laringe, conjuntiva ocular y cavidades nasal y oral, aun cuando está ausente en los tractos respiratorio y gastrointestinal. Por otra parte, la administración intraamniótica de adenovirus después de 13 a 16 dpc muestra la presencia del vector en membranas amnióticas, piel fetal y cavidades oral y nasal después de 48 a 72 horas. Estas investigaciones muestran la importancia de evaluar en forma adecuada el momento de la vida intrauterina en que se aplicará el vector, sin olvidar que debe investigarse la tolerancia del huésped al vector empleado. A pesar de que la terapia génica in utero promete ser una buena opción para el manejo temprano de algunas enfermedades genéticas, deberán estudiarse posibles efectos teratógenos de los vectores, así como su efecto en la morfogénesis, sobre todo en el desarrollo embrionario del sistema cardiovascular. La terapia génica en cualquiera de sus modalidades representa una oportunidad de tratamiento de las enfermedades hereditarias; sin embargo, como cualquier otro tipo de tratamiento, tiene ventajas, desventajas y limitaciones, por lo que los beneficios y riesgos potenciales deberán analizarse con sumo cuidado. En algunos padecimientos es posible que la terapia génica resulte una buena alternativa, sobre todo la terapia en células somáticas, donde la inserción de un gen normal en líneas celulares específicas permitirá reducir las manifestaciones clínicas generadas por el defecto génico primario. En cuanto a la terapia de línea germinal, se desarrollan nuevos procedimientos relativos a la micromanipulación de embriones en animales de experimentación. A pesar de que la terapia génica representa una alternativa terapéutica prometedora, debe superar varias dificultades. Por ejemplo, la expresión del gen insertado puede ser transitoria y con niveles variables en su expresión, lo que puede resultar insuficiente para cumplir el fin terapéutico deseado. Además debe tomarse en cuenta que la inserción del vector es aleatoria, por lo que cabe la posibilidad de inserción en secuencias próximas a oncogenes, lo que podría activarlos y desencadenar un proceso neoplásico. Por otra parte, es necesario en algunos casos regular

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Módulo II

Genética

la actividad del gen insertado, sobre todo en los relacionados con errores innatos del metabolismo, sin olvidar que es posible que en algunos casos el vector no alcance las células o tejidos blanco. Por último, cabe señalar que los aspectos éticos y de bioseguridad de las investigaciones en terapia génica son vigilados

por grupos científicos y religiosos en los que se discuten aspectos de autonomía y beneficencia de estos novedosos tratamientos. Si se logra el objetivo final de la terapia génica, la administración de productos “génicos” podrá hacerse en forma idéntica o similar a los tratamientos farmacológicos convencionales.

7. Alteraciones cromosómicas de los autosomas Carlos Alberto Venegas Vega

Epidemiología La frecuencia de las alteraciones cromosómicas varía dependiendo del material estudiado. Así, en abortos espontáneos es de 50%; mortinatos, 5%; recién nacidos vivos, 0.63%; pacientes con retraso mental, 20%; parejas con pérdidas gestacionales recurrentes, 8%; y varones infértiles, 6%. A continuación se resumen algunos de los síndromes autosómicos característicos en citogenética médica.

Alteraciones numéricas de los autosomas

Trisomía 21 (síndrome de Down) Es con creces el más común y mejor conocido de los trastornos cromosómicos. Constituye la causa genética simple más frecuente de retraso mental moderado. Además es importante desde el punto de vista histórico, ya que la verificación de su naturaleza cromosómica por Lejeune, Gautier y Turpin en 1959 marcó el inicio de la citogenética médica. Lejeune y colaboradores, así como otros varios grupos, confirmaron que la mayoría de los niños con síndrome de Down tienen 47 cromosomas y el miembro adicional es un pequeño cromosoma acrocéntrico que desde entonces se designó como cromosoma 21.

Frecuencia 40

30

20

La frecuencia de este síndrome es muy semejante en todos los países y es casi de uno por cada 700 recién nacidos vivos, en todas las etnias, sin distinción de ambiente geográfico o de clase social. Sin embargo, la frecuencia es mayor en la concepción y se ha calculado que 60% de los fetos trisómicos 21 son abortados en forma espontánea y que por lo menos 20% nacen muertos. La relación entre la edad materna y el riesgo de tener un hijo con trisomía está firmemente establecido: el riesgo aumenta casi 40 veces entre los 20 años y edades mayores a 45 años. El gráfico de la frecuencia versus edad materna (figura II-7-1) se mantiene lineal hasta aproximadamente los 32 años y luego aumenta en forma casi exponencial; sin embargo, a la edad de mayor riesgo (más de 45 años) la frecuencia no excede de 3% (comparada con una frecuencia cercana al 0.07% a los 20 años).

Fenotipo en el síndrome de Down Por lo general, el síndrome de Down puede diagnosticarse al nacimiento o poco tiempo después por sus rasgos dismórficos que, aunque varían entre los pacientes, producen un fenotipo característico. En la mayoría de los casos, la simple inspección de la facies permite establecer el diagnóstico (ver figura II-7-2 en el centro de aprendizaje en línea). Estos pacientes presentan un cuadro con distintas anomalías que abarcan varios órganos y sistemas, como cabe esperar en un desbalance que afecta a numerosos genes. Así, en el recién nacido se encuentran 10 signos que se consideran útiles para establecer el diagnóstico (cuadro II-7-1). La presencia de cuatro o más de estos signos, además de confirmar retraso en el desarrollo psicomotor, es suficiente para establecer el diagnóstico clínico. A partir de la edad escolar suelen utilizarse los criterios de Jackson (cuadro II-7-2).

Cromosomas en el síndrome de Down

10

0 24

26

28

30

32 34 36 Edad materna

38

40

42

44 45 Años

Figura II-7-1 Frecuencia de nacimientos con síndrome de Down con relación a la edad materna (frecuencia por 10 000 nacimientos). Tomado de Solari AJ. Genética humana. Fundamentos y aplicaciones en medicina. Editorial Médica Panamericana, 1996.

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Como ya se comentó, el diagnóstico clínico del síndrome de Down por lo general no presenta dificultades. Sin embargo, el cariotipo está indicado para confirmar y proporcionar las bases para el asesoramiento genético. Desde el punto de vista citogenético, existen tres tipos principales de trisomía 21: I. Trisomía 21 libre o regular (alrededor de 92.5% de los casos).

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7. Alteraciones cromosómicas de los autosomas

Cuadro II-7-1 Criterios de Hall* (Porcentaje al nacer).

Clinodactilia (hipoplasia de la falange ½ del 5° dedo) (60%) Fisuras palpebrales oblicuas ascendentes (80%) Hiperflexibilidad de articulaciones (80%) Hipotonía muscular generalizada (80%) Pabellones auriculares displásicos (60%) Pelvis displásica (70%) Perfil facial plano (90%) Pliegue palmar transverso (45%) Pliegue redundante en la nuca (80%) Reflejo de Moro ausente o disminuido (85%) *Modificado de Hall B, et al. Checklist Down syndrome. Clin Genet, 1976;9(5):483-87.

Cuadro II-7-2 Criterios de Jackson.*

Blefaritis, conjuntivitis Boca permanentemente abierta Braquicefalia Cardiopatía congénita Clinodactilia Cuello corto Dientes anormales Espacio entre el 1er y 2° ortejos Fisuras palpebrales oblicuas ascendentes Hiperflexibilidad de las articulaciones

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II. Trisomía 21 por traslación robertsoniana (alrededor de 4.8% de los pacientes). III. Trisomía 21 en mosaico (una línea trisómica 21 y otra normal, ocurre en alrededor de 2.7% de los casos).

1. Trisomía 21 regular En alrededor del 93% de los pacientes el síndrome de Down presenta trisomía para el cromosoma 21 (ver figura II-7-3 en el centro de aprendizaje en línea), que se produce por la no disyunción meiótica del par cromosómico 21 (figura II-7-4). Como se comentó antes, el riesgo de tener un hijo con trisomía 21 se incrementa con la edad materna, en especial después de los 35 años (figura II-7-2). El error meiótico que provoca la trisomía se produce por lo general durante la meiosis materna (cerca del 95% de los casos), de manera predominante en la meiosis 1, pero también puede suceder en meiosis paterna (alrededor del 5% de los casos), también generalmente en la meiosis 1 (figura II-7-4).

2. Traslocación robertsoniana Cerca del 4% de los pacientes con síndrome de Down tienen 46 cromosomas, uno de los cuales presenta una traslocación robertsoniana entre el cromosoma 21q y el brazo largo de uno de los otros cromosomas acrocéntricos (generalmente los cromosomas 14 o 22). El cromosoma traslocado remplaza uno de los acrocéntricos normales, y el cariotipo de un individuo con síndrome de Down con traslocación robertsoniana entre los cromosomas 14 y 21 es, por lo tanto, 46, XX o XY, -14 t (14q, 21q). En efecto, el paciente es trisómico para 21q. A diferencia de la trisomía 21 regular, el síndrome de Down por traslocación no muestra relación con la edad materna, pero presenta un riesgo de recurrencia relativamente alto en las fami-

Hipotonía muscular Lengua surcada Manchas de Brushfield Manos cortas y anchas

46

46

Nistagmo No disy.

Pabellones auriculares displásicos Paladar alto

24

22

Normal 23

23

45

(Letal)

Paladar estrecho Piel laxa en cuello Pliegue epicántico Pliegue palmar transverso Protrusión lingual Puente nasal deprimido

Down

47

Quinto dedo de la mano corto Soplo cardiaco *Modificado de Jackson JF, et al. Checklist Down syndrome. Clin Pediatr, 1966;5(1):4-12.

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Figura II-7-4 Origen de la trisomía 21 por no disyunción materna en la primera división meiótica (causa más frecuente). Tomada de Solari AJ. Genética Humana. Fundamentos y aplicaciones en medicina. Editorial Médica Panamericana, 1996.

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Módulo II

Genética

lias cuando un progenitor, en especial la madre, es portador de la traslocación. Por esta razón, la obtención del cariotipo de los padres y quizá de otros parientes es necesaria antes de proporcionar asesoramiento genético. El portador de una traslocación robertsoniana que incluye los cromosomas 14 y 21 posee sólo 45 cromosomas (faltan un cromosoma 14 y un 21), que están remplazados por el cromosoma de traslocación, t (14q, 2lq). En teoría existen seis tipos posibles de gametos, pero tres de ellos no pueden generar descendencia viable y de los tres tipos viables, uno es normal, uno resulta equilibrado y el otro desequilibrado. Este último contiene ambos cromosomas 21, el de traslocación y el normal. En combinación con un gameto normal, esto puede generar un niño con síndrome de Down por traslocación (figura II-7-5). En teoría, los tres tipos de gametos se producen en cantidades iguales y, por lo tanto, el riesgo de que nazca un niño con síndrome de Down será de 1 por cada 3. Sin embargo, extensos estudios poblacionales han mostrado que los complementos cromosómicos desequilibrados aparecen sólo en el 15% de la descendencia de madres portadoras y en muy pocos de los descendientes de padres portadores de traslocaciones que incluyen el cromosoma 21. Por otro lado, un cromosoma de traslocación 21q21q es el que se forma a partir de dos brazos largos del cromosoma 21 y se observa de manera ocasional en portadores o pacientes con el síndrome de Down. Se cree que se origina como un isocromosoma más que como traslocación robertsoniana. Aunque constituye una anomalía rara, es particularmente importante debido a que un portador de dicho cromosoma puede contener el cromosoma 21q21q, con su doble dosis de material genético del cromosoma 21, o carecer de éste y no poseer ningún represen-

21 14 14 14

21 21

14

46, XY

t

21

45, XX, t (14q21q)

21 14 t

14 21 21

46, XY, –14, + t (14q21q) Figura II-7-5 Traslocación 14q21q transmitida de una madre portadora a su hija que tiene síndrome de Down. Los cromosomas del padre son normales. Sólo se muestran los cromosomas 14,21 y t (14,21). Tomada de Thompson MW, McInnes RR, Willard HF. Genética en medicina, 4ª ed. Masson, 1996:211.

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tante del cromosoma 21. Su descendencia, por lo cual, tendrá síndrome de Down o monosomía 21, que pocas veces es viable. En otras palabras, un individuo que tenga esta alteración no es capaz de procrear hijos normales y quizá sólo engendre hijos con síndrome de Down.

3. Síndrome de Down en mosaico Alrededor del 2% de los pacientes con síndrome de Down tienen mosaicismo, por lo general con poblaciones celulares con un cariotipo normal y con trisomía 21. Es posible que la mayoría de pacientes con síndrome de Down en mosaico derive de cigotos con trisomía 21. El fenotipo puede ser menos grave que el de la trisomía 21 regular, pero existe una amplia variabilidad en los fenotipos entre pacientes mosaicos, lo que posiblemente refleja la proporción variable de células de trisomía 21 en el embrión durante el desarrollo temprano. Quizá los pacientes detectados con síndrome de Down en mosaico representen los casos más anormales, ya que resulta menos probable que a las personas afectadas de forma leve se les realice un cariotipo. El mosaicismo de bajo grado en el tejido germinal de un progenitor es una de las causas postuladas del síndrome de Down, sobre todo entre los pacientes que nacen de madres de los grupos más jóvenes de edad o en las familias con más de un hijo trisómico.

Etiología de la trisomía 21 Si bien las bases cromosómicas del síndrome de Down están claras, la razón de la anomalía cromosómica aún no se comprende de manera suficiente. El alto porcentaje de casos de trisomía 21 en los que el gameto anormal se origina durante la meiosis materna 1 sugiere que la causa básica debe estar relacionada con este proceso y la edad materna avanzada. Se ha sugerido que cuanto más viejo sea el oocito, mayor es la probabilidad de que los cromosomas no se separen correctamente. Sin embargo, los análisis citogenético y moleculares ha mostrado que cerca del 5% de todos los eventos de no disyunción que incluyen el cromosoma 21 ocurren en la meiosis paterna, y estos casos también muestran edad materna avanzada. Así, aún no es posible dar una explicación completa de la no disyunción del cromosoma 21.

Historia natural Al nacimiento, los signos principales son facies característica, piel marmórea y exceso de piel en el cuello. Hay hipotonía (que con frecuencia hace sospechar el diagnóstico y que acompaña de manera común a estos pacientes), disminución del reflejo de Moro e hiperlaxitud articular. El peso y la talla son por lo regular inferiores a lo normal. Se observa retraso psicomotor. Durante el desarrollo llegan a presentarse complicaciones como infecciones respiratorias frecuentes, enfermedades hematológicas como leucemia, etcétera. La principal causa de preocupación en el síndrome de Down es el retraso mental. Aun cuando en la infancia temprana el niño puede no parecer retrasado en su desarrollo, el retraso se hace obvio al final del primer año. En la edad escolar el retraso mental es evidente y sólo desarrollan lenguaje simple. Los adultos con

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7. Alteraciones cromosómicas de los autosomas

este síndrome tienen un coeficiente intelectual (CI) de 25 a 50, pero se considera que el nivel alcanzable puede variar de acuerdo con los estímulos que reciban de sus familiares y su entorno. En 40% de los casos hay alguna cardiopatía congénita (canal auriculoventricular, comunicación atrioventricular, comunicación intraauricular, persistencia del conducto arterioso, etc.). También se pueden presentar malformaciones intestinales (estenosis duodenal, páncreas anular, atresia anal, megacolon). En aproximadamente el 1% de los casos el síndrome de Down se acompaña de leucemia. Otras complicaciones son cataratas congénitas (2%), epilepsia (10%) e hipotiroidismo (3%). La pubertad es tardía pero prácticamente normal. Los hombres son infértiles debido a la detención de la maduración de los espermatozoides. Las mujeres son fértiles y se han descrito varios casos en que han tenido hijos. En las mujeres, por la segregación que en teoría se espera de los tres cromosomas 21 en la meiosis, se debería observar una proporción de uno a uno en cuanto a hijos trisómicos 21 e hijos normales, pero hay mayor número de estos últimos, quizá debido a la mayor mortalidad fetal de los trisómicos. Los pacientes con menores probabilidades de supervivencia, tanto prenatal como posnatal, son aquellos que padecen enfermedad cardiaca congénita. Alrededor de una cuarta parte de los niños nacidos vivos con defectos cardiacos mueren antes de su primer año de vida. Casi la mitad de los pacientes sobreviven más de 50 años y uno de cada siete permanece vivo a los 68 años. La senilidad prematura, asociada con los hallazgos neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer, afecta a los pacientes con síndrome de Down varias décadas antes que en la edad típica de inicio de dicha enfermedad en la población general.

Riesgo del síndrome de Down Un problema frecuente en el asesoramiento genético, en especial en la etapa prenatal, es cómo valorar el riesgo de nacimiento de un niño con síndrome de Down. Este trastorno puede detectarse antes del nacimiento mediante análisis citogenético de vellosidades coriónicas o células de líquido amniótico. En la práctica, cerca del 80% de los diagnósticos prenatales se realizan debido a que la edad materna avanzada aumenta la preocupación sobre el riesgo de síndrome de Down en el feto. Se acepta que una mujer resulta candidata para el diagnóstico prenatal si el riesgo de que su feto tenga síndrome de Down es mayor que el riesgo de pérdida fetal por el procedimiento de amniocentesis u obtención de muestras de vellosidades coriónicas utilizado para obtener tejido fetal para análisis cromosómico. El riesgo depende sobre todo de la edad de la madre, pero también de los cariotipos de ambos padres. Se estima que la incidencia poblacional del síndrome de Down en recién nacidos vivos es de alrededor de 1 en 700, dependiendo de la distribución de la edad materna para todos los nacimientos y de la proporción de madres de edad avanzada que utilizan diagnóstico prenatal y terminación selectiva. Alrededor de los 32 años de edad el riesgo comienza a incrementarse con claridad y alcanza 1 de cada 25 nacimientos en el

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grupo de mayor edad materna (figura II-7-1). A pesar de que las madres más jóvenes presentan un riesgo mucho más bajo, su tasa de nacimientos es tan alta que más de la mitad de las madres de niños con síndrome de Down tienen menos de 35 años de edad. El riesgo de este síndrome debido a traslocación o trisomía parcial no se relaciona con la edad materna, pero existe cierta evidencia de que las madres de pacientes mosaicos tienden a tener una edad mayor que el promedio.

Riesgo de recurrencia El riesgo de recurrencia de trisomía 21 u otra trisomía autosómica, después de que ha nacido un niño con este trastorno en una familia, es de cerca del 1% en total. Para madres menores de 30 años, el riesgo es de alrededor del 1.4%, y para madres mayores es el mismo que el riesgo relacionado con la edad. Se desconoce la razón del riesgo incrementado para las madres más jóvenes. Una posibilidad es que el mosaicismo de línea germinal no detectado en un progenitor, con una línea celular trisómica y otra normal, pueda constituir un factor de riesgo. El antecedente de trisomía 21 en cualquier miembro de la familia, aunque a menudo constituye una causa de preocupación materna, no parece que incremente de modo significativo el riesgo de tener un hijo con síndrome de Down.

Patogenia del síndrome de Down (trisomía 21 parcial) Con muy poca frecuencia, el síndrome de Down se diagnostica en un paciente en el que sólo una parte del brazo largo del cromosoma 21 está presente por triplicado (trisomía 21 parcial). Aún más raro es identificar un paciente con síndrome de Down con alteraciones cromosómicas no visibles desde el punto de vista citogenético. Estos pacientes son de particular interés debido a que pueden mostrar qué región del cromosoma 21 es la que genera el fenotipo del síndrome de Down (región crítica) y cuáles genes pueden triplicarse sin provocar el fenotipo. La caracterización citogenética y molecular detallada de dichos enfermos ha reducido la región crítica a la banda cromosómica 21q22 (ver figura II-7-6 en el centro de aprendizaje en línea). Cuando se produce una trisomía 21 limitada a la parte proximal de 21q, si bien hay retraso mental y otras anomalías, no se produce el fenotipo completo del síndrome de Down, ya que la región crítica para este trastorno es la que incluye las bandas q22.2 y q22.3. Se supone que esta región contiene entre 50 y 100 genes por lo menos. ¿Cuáles genes en el cromosoma 21, cuando se expresan en triple dosis, pueden provocar la patogenia del síndrome de Down? Entre los genes conocidos localizados en esa región están el gen GART, que codifica la enzima sintetasa de fosforribosil-glicinamida; SOD1, que codifica la enzima superóxido dismutasa; el oncogén ETS2, la ␣-A cristalina, una proteína del cristalino (CRYA1) y la cistationín ␤ sintetasa (enzima deficiente en la homocistinuria [CBS]). La figura II-7-6 muestra las posiciones en el mapa de estos genes en el cromosoma 21.

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Genética

Por ejemplo, el gen GART interviene en el anabolismo de las purinas, por lo cual se ha sugerido que su presencia por triplicado está vinculada al nivel excesivo de purinas en el síndrome de Down, que por sí solo puede ser nocivo para las funciones del sistema nervioso. El gen SOD1 interviene en el sistema de protección de la célula contra la acción tóxica de radicales libres que contienen oxígeno, por lo que la triple dosis estaría relacionada con alteraciones inmunológicas y de la susceptibilidad a las infecciones.

Diagnóstico Aunque en la mayor parte de los casos se establece de forma clínica, es necesario realizar un cariotipo, el cual proporciona el diagnóstico de certeza (figura II-7-1). Esta prueba puede efectuarse durante el embarazo, a través del estudio citogenético del líquido amniótico obtenido mediante amniocentesis y detectado a través de alfa-fetoproteína y estriol no conjugado; por tanto, se considera que debe ser un estudio sistemático durante el embarazo, en personas con riesgo.

Tratamiento No existe en forma específica. Se han experimentado muchas estrategias que no han tenido éxito; sin embargo, se reconoce el valor de la estimulación temprana o terapéutica física conductual y del lenguaje en el óptimo desarrollo de las potencialidades del niño con síndrome de Down, motivo por el cual se recomienda que los pacientes ingresen a programas encaminados a este fin, así como a grupos de apoyo y evaluación pediátrica habitual.

Trisomía 18 (síndrome de Edwars) Se describió por primera vez en 1960 y es el segundo de los grandes síndromes por trisomías autosómicas en humanos. Su frecuencia es de 1/8 000 nacimientos y muestra también un efecto de edad materna avanzada. Existe mayor afectación del sexo femenino en proporción 4:1, así como posmadurez en casi todos los casos (duración promedio del embarazo, 42 semanas).

Fenotipo en el síndrome de Edwars La trisomía 18 siempre incluye retraso en el desarrollo psicomotor y el crecimiento, y a menudo graves malformaciones cardiacas. La hipertonía es un hallazgo característico. Los datos clínicos principales son bajo peso al nacer, hipotrofia generalizada, microcefalia con occipucio prominente, micrognatia, pabellones auriculares “faunescos” de implantación baja, esternón corto, pelvis estrecha, puños cerrados con cabalgamiento característicos de los dedos (el segundo sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto), actitud “suplicante” de los miembros torácicos y pies en mecedora con prominencia del calcáneo (ver la figura II-7-7 en el centro de aprendizaje en línea). La criptorquidia es común en el varón, mientras que en las niñas se observan hipertrofia del clítoris e hipoplasia de labios mayores. Las malformaciones cardiacas se observan en más de 95% de los casos (comunicación interventricular, persistencia

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del conducto arterioso, comunicación intrauricular y otras). Los pulmones pueden tener segmentación anormal. La malformación gastrointestinal más frecuente es el divertículo de Meckel; las alteraciones renales (riñón en herradura, megauréter, uréter doble) también son comunes. Las anormalidades que se observan con frecuencia superior al 50% de los casos se observan en el cuadro II-7-3.

Cromosomas en el síndrome de Edwars En el 80% de los casos, el análisis citogenético muestra trisomía 18 libre o regular (ver figura II-7-8 en el centro de aprendizaje en línea); en 10% un mosaico y en el 10% restante una traslocación, lo que causa trisomía 18 parcial o completa.

Etiología En casi todos los casos, la causa de la trisomía es la no disyunción del cromosoma 18 en la primera o segunda división meiótica en alguno de los padres. Son excepcionales los casos debidos a traslocación en los progenitores y en forma ocasional se observan mosaicos.

Historia natural Durante la gestación y el parto hay ciertas características: es frecuente el polihidramnios y la placenta es de menor tamaño que lo habitual; el feto es posmaduro, de menor tamaño y es frecuente la detección ecográfica de malformaciones. Las manifestaciones clínicas se detectan desde el periodo prenatal con disminución de los movimientos fetales, polihidramnios, retraso en el crecimiento intrauterino, nacimientos prematuros o posmaduros pero con marcada hipotrofia. La esperanza de vida es de 2 a 3 meses para el varón y de 10 meses para la niña. En caso de mosaicismo, la sobrevida es mayor y las características clínicas son menos acentuadas.

Cuadro II-7-3 Anormalidades comunes en el síndrome de Edwars.*

Cardiopatía congénita (97%) Dolicocefalia con occipucio prominente (88%) Dorsiflexión del primer ortejo (79%) Esternón corto (87%) Hipertonía generalizada (75%) Luxación congénita de la cadera bilateral (80%) Malformaciones renales (57%) Manos fuertemente empuñadas (94%) Microrretrognatia (97%) Pabellones auriculares malformados y de implantación baja (99%) Peso bajo al nacer (100%) Piel redundante en la nuca (50%) Pies en forma de mecedora con talón prominente (63%) *Modificado de Lisker R, Armendares S. Introducción a la genética humana. México: El Manual Moderno, 1994:172.

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7. Alteraciones cromosómicas de los autosomas

Riesgo del síndrome de Edwars Como en el síndrome de Down, hay una relación entre edad materna y el riesgo de que ocurra esta trisomía en la descendencia. Como en todas las trisomías autosómicas, la frecuencia en la concepción es mucho mayor y se calcula que el 85% de los embriones trisómicos 18 son abortados. Es curioso que en los recién nacidos afectados hay mayor número de mujeres que de varones (4:1), lo que quizá se explique porque hay más abortos espontáneos en estos últimos.

Riesgo de recurrencia Es bajo (menor al 1%) cuando se trata de una trisomía libre o en mosaico, y moderado (mayor al 5%) en los casos de traslocación heredada.

Trisomía 13 (síndrome de Patau) Descrito por Patau en 1960, es uno de los síndromes mejor conocidos en citogenética humana. Se manifiesta con una frecuencia comprendida entre 1:10 000 a 20 000. La edad materna está relacionada, ya que el promedio de edad de las mujeres con hijos con este trastorno es mayor de 30 años. El 90% de los nacidos vivos fallece en el primer año de vida.

Fenotipo en el síndrome de Patau Al nacer se aprecian múltiples dismorfias y malformaciones congénitas que constituyen un síndrome bien definido y de fácil diagnóstico clínico. Las principales manifestaciones clínicas son bajo peso al nacer, labio hendido (con frecuencia bilateral y acompañado de fisura palatina), microftalmía, anoftalmía o ciclopía, defecto característico en cuero cabelludo, mano empuñada, pies en bastón de alpinista y polidactilia (ver figura II-7-9 en el centro de aprendizaje en línea). En el varón se observan criptorquidia y anormalidad escrotal; en mujeres puede haber útero bicorne y vagina doble. Las malformaciones cerebrales típicas son varios tipos de holoprosencefalia. Las malformaciones cardiacas se manifiestan en 80% de los casos (comunicación interventricular, comunicación intraauricular) y las urinarias en 50% (riñones poliquísticos o duplicaciones). La anormalidad digestiva más usual es la malrotación del colon. Las anormalidades que se observan con frecuencia superior al 60% de los casos se observan en el cuadro II-7-4.

Cromosomas en el síndrome de Patau En el 75% de los pacientes el estudio citogenético revela trisomía 13 regular o libre (figura II-7-10), en el 15% se presentan mosaicos con una línea trisómica 13 y otra normal, y en el 5% restante hay trisomías por traslocación robertsoniana.

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Historia natural Casi la mitad de los afectados fallece durante el primer mes de vida y más de dos tercios de los restantes a los seis meses. Tan sólo el 10% sobrepasa el primer año. Las manifestaciones prenatales son escasas y al nacer el síndrome es notorio. Con frecuencia se observa arteria umbilical única. No hay duda de que se trata de pacientes con deficiencia mental grave, aunque es difícil valorarlo a causa de la evolución. Si existe sobrevida aparecen crisis convulsivas hipsarrítmicas, hipotonía y retraso del crecimiento y desarrollo.

Riesgo de síndrome de Patau Al igual que las trisomías 21 y 18, depende de la edad materna. Así, la curva de distribución de este último dato muestra dos picos máximos, uno a los 25 y otro a los 35 años; este último refleja el efecto de la edad avanzada.

Riesgo de recurrencia En general, el riesgo de recurrencia para la trisomía 13 libre es bajo (menor a 1%) y moderado (mayor al 5%) en caso de traslocación robertsoniana (con frecuencia 13q; 14q) heredada. En caso de traslocación robertsoniana parental (13q; 13q), el riesgo de recurrencia o aborto es total.

Alteraciones estructurales de los autosomas Se han descrito muchos pacientes con deleciones, duplicaciones o con la combinación de ambas anormalidades cromosómicas. En conjunto, la frecuencia observada de estos trastornos al naci-

Cuadro II-7-4 Anormalidades con frecuencia > 60% en síndrome de Patau.*

Cardiopatía congénita (77%) Catarata y opacidad corneal (75%) Coloboma del iris (68%) Criptorquidia y escroto anormal (64%) Hemangioma facial (67%) Labio hendido con o sin paladar hendido (78%) Mano empuñada (62%) Microftalmía o anoftalmía (70%) Pabellones auriculares malformados (96%) Pie en mecedora (60%) Pliegue palmar transverso (80%)

Etiología El origen de la trisomía 13 regular es la no disyunción durante la meiosis en uno de lo progenitores, con mayor frecuencia la madre. Las traslocaciones entre el cromosoma 13 y otro cromosoma del grupo D involucran el 2% de los casos; la más frecuente es la t (13q; 14q).

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Polidactilia postaxial (77%) Retraso psicomotor (100%) Uñas hiperconvexas (60%) *Tomado de Lisker R, Armendares S. Introducción a la genética humana. México, El Manual Moderno, 1994:174.

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Módulo II

Genética

miento es de uno en 2 000. Pueden originarse en la meiosis de un progenitor portador de rearreglo estructural balanceado (entre 10 y 15% de los casos) o como resultado de alteraciones cromosómicas de novo. Cualquiera de estas anormalidades en un autosoma que sea visible al microscopio de luz se manifiesta siempre en un fenotipo anormal con múltiples malformaciones congénitas, dismorfias faciales y retraso mental. Las manifestaciones clínicas en la mayoría de los casos son inespecíficas, aunque tienden a ser similares en los hermanos con la misma alteración cromosómica. Los padres de un niño en el que se encuentre alguna deleción o duplicación deben ser examinados en el aspecto citogenético para determinar si alguno de los dos es portador de un rearreglo estructural balanceado. Si los cromosomas de los padres son normales, el riesgo de tener otro hijo afectado es similar al de la población general. Si uno de los dos progenitores es portador balanceado, el riesgo de recurrencia es mayor. Las deleciones pueden ser terminales (afectan a la región terminal o telomérica de un cromosoma) o intersticiales. Si son grandes como para ser visibles en el aspecto citogenético, suelen ser graves. Por ejemplo, la deleción denominada 46,XY,del(5p-), en la que se pierde un fragmento terminal del brazo corto del cromosoma 5, es causa del síndrome de crí-du-chat (“maullido de gato”), y la deleción terminal 46,XY,del(4p), en la que se pierde un fragmento terminal del brazo corto del cromosoma 4, da lugar al síndrome de Wolf-Hirschhorn.

Cuadro II-7-5 Frecuencia de anomalías observadas en la monosomía 5p-.*

Cardiopatía congénita (30%) Estrabismo (61%) Facies redonda (61%) Fisuras palpebrales hacia abajo (81%) Hipertelorismo (94%) Hipotonía (78%) Maullido de gato (100%) Microcefalia (100%) Pabellones auriculares malformados (58%) Peso al nacer menor de 2.5 kg (72%) Pliegue palmar transverso (81%) Pliegues epicantos (85%) Retraso en el crecimiento (100%) Retraso mental (100%) *Modificado de Lisker R, Armendares S. Introducción a la genética humana. México: El Manual Moderno, 1994:186.

Síndrome del “maullido de gato” (crí-du-chat) (5p-)

en los cromosomas de los progenitores y casi todos se deben a traslocación materna. Son excepcionales las inversiones pericéntricas, los mosaicos en los padres y mucho más raros otros rearreglos más complejos.

No se conoce con exactitud la frecuencia del síndrome, pero se calcula que es del orden de uno por cada 50 000 nacimientos. Se estima que este trastorno provoca en instituciones el nacimiento de casi el 1% de todos los pacientes con retraso mental. La característica clínica más sobresaliente es la que le dio nombre al síndrome, o sea el llanto especial de los pacientes, que recuerda el maullido de un gato. La apariencia facial, que se muestra en la figura II-7-11 (consultar el cuadro de aprendizaje en línea), es distintiva, con microcefalia, hipertelorismo, fisuras palpebrales dirigidas hacia abajo, pliegues epicánticos y pabellones auriculares de implantación baja, algunas veces con apéndices preauriculares y micrognatia. Las anormalidades más frecuentes en el síndrome 5p- pueden verse en el cuadro II-7-5.

Los movimientos fetales están disminuidos. Al nacer el peso y la talla son bajos. No hay gran mortalidad en la infancia ni en la juventud y muchos de los pacientes llegan a la edad adulta. Se considera que todos los afectados muestran, durante un momento de su desarrollo y por lo general en la etapa de lactantes, el llanto similar al maullido de un gato, debido a una alteración en el desarrollo de la laringe, la cual se hace menos evidente cuando el paciente crece. El desarrollo psicomotor se encuentra claramente retrasado. En años recientes se ha observado en los pacientes que viven en sus hogares un desarrollo mental superior al de los pacientes internados en instituciones especiales y que el comportamiento social y psicomotor corresponde al de un niño de cinco a seis años.

Etiología Deleción del brazo corto del cromosoma 5 (ver figura II-7-12 en el centro de aprendizaje en línea). En la mayor parte de los casos la deleción es de novo. La dimensión del segmento perdido varía de un paciente a otro y no tiene correlación estricta con la variación fenotípica aunque parece ser que la mayor parte de los signos son atribuibles a la deleción de un pequeño segmento en la banda 5p15. En este trastorno es raro observar mosaicos, traslocaciones de novo desbalanceadas o cromosomas en anillo. En menos de la quinta parte de los casos hay alguna anormalidad estructural

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Historia natural

Riesgo de recurrencia La mayor parte de los casos son de novo; sin embargo, se han identificado traslocaciones balanceadas en los padres, lo que ocasiona un riesgo de recurrencia mayor para hijos subsiguientes, por lo que se recomienda practicar un cariotipo a los padres.

Monosomía 4p (síndrome de Wolf-Hirschhorn) Descrito por primera vez en 1965, el síndrome de Wolf-Hirschhorn es una entidad cromosómica causada por la deleción

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7. Alteraciones cromosómicas de los autosomas

distal del brazo corto del cromosoma 4, de modo más específico la banda 4p16. El aspecto clínico se caracteriza por malformación craneofacial, retraso psicomotor grave y alteraciones neurológicas diversas. Su frecuencia es de casi 1/50 000 recién nacidos vivos. La relación mujer/hombre es 2:1. Las características clínicas más sobresalientes son retraso en el crecimiento (que es evidente al nacer y se acentúa después), hipotonía generalizada y algunos presentan crisis convulsivas. La apariencia facial de este síndrome se muestra en la figura II-7-13 (consultar el centro de aprendizaje en línea). Presentan microcefalia, frente amplia con glabela prominente, puente nasal ancho y cejas arqueadas. El espectro de las manifestaciones oculares es amplio y frecuente: pliegues epicánticos, hipertelorismo ocular, exoftalmos, ptosis palpebral, estrabismo divergente, coloboma de iris y de coroides. El filtrum y el labio superior son cortos y las comisuras labiales están dirigidas hacia abajo, con la boca en forma de carpa. Es frecuente la presencia de labio hendido, paladar hendido o ambos, así como micrognatia. Los pabellones auriculares suelen presentar implantación baja con hélix plano y sin lóbulo. En las extremidades suele encontrarse clinodactilia del quinto dedo de ambas manos y pliegue palmar transverso. El hoyuelo presacro en la columna es una característica esquelética constante. Cerca de 50% de los pacientes presentan cardiopatía, siendo los defectos septales (comunicación auricular o ventricular) y la persistencia del conducto arterioso los más frecuentes. La mayoría de los varones cursan con hipospadias y criptorquidia. En las mujeres se han descrito ausencia de útero y vagina, así como estrías gonadales. Otras anormalidades menos frecuentes son hipoplasia o agenesia renal, retraso en la edad ósea, luxación congénita de cadera, pie equino varo, disminución en la mineralización de columna cervical y pelvis, fusión costal y vertebral, sinostosis radiocubital y presencia de 13 costillas. Cuando los pacientes sobreviven varios años presentan retraso mental profundo (CI menor a 20) y convulsiones graves.

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Etiología Deleción distal del brazo corto del cromosoma 4 (ver figura II-7-14 en el centro de aprendizaje en línea). En el 90% de los casos la deleción es de novo y en el 10% restante son mosaicos o se identifica una traslocación en los padres. Las deleciones llegan a abarcar desde casi la mitad del brazo corto hasta áreas submicroscópicas, manteniéndose un fenotipo constante. La mayoría de los pacientes presentan una deleción alrededor de 2 Mb. Se ha sugerido que la región distal del brazo corto del cromosoma 4 está sujeta a fenómenos de impronta genómica, ya que en la mayor parte de los casos esporádicos es el cromosoma paterno el que de manera preferencial presenta la deleción. Estudios moleculares han mapeado una “región críptica” en 4p. Esta área se encuentra comprendida entre los loci D4S43 y D4S90; en este último se ha sugerido la existencia de un gen candidato que estaría codificando a un dominio en dedo de cinc.

Historia natural Los movimientos fetales suelen estar disminuidos. El 25% de nacimientos son posmaduros. Su peso promedio al nacer es de 2 000 g. A diferencia de otras cromosomopatías, ésta no está relacionada con la edad materna. La sobrevida de los pacientes es corta, la mayoría fallece en los primeros años de vida; algunos sobreviven hasta el periodo adulto con retraso mental profundo, crisis epilépticas y predisposición a infecciones respiratorias.

Riesgo de recurrencia La mayor parte de los casos son de novo; sin embargo, se han identificado traslocaciones balanceadas en los padres, lo que ocasiona un riesgo de recurrencia mayor para hijos subsiguientes, por lo que se recomienda practicar un cariotipo a los padres. Se han descrito casos familiares debidos a traslocaciones t(4;8) (p16;p23) y t(4;10)(p16.3;p15).

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Módulo III

4. ÁREA DE MEDICINA INTERNA

Neumología 1. Cáncer broncogénico

3. Insuficiencia respiratoria

5. Tromboembolia pulmonar

2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

4. Neumonía

6. Tuberculosis pulmonar

1. Cáncer broncogénico Francisco P. Navarro-Reynoso

Introducción El cáncer broncogénico es el tumor más frecuente en varones y mujeres entre los 60 y los 65 años de edad, en los países industrializados y en algunos en vía de desarrollo. En México ocupa el primer lugar de muerte por cáncer en mayores de 65 años, y se conoce muy bien la relación con el uso y abuso del tabaco.

Etiología El desarrollo del cáncer broncogénico se relaciona con el tiempo de inicio del tabaquismo, el tipo de tabaco consumido (porque hay tabacos con mayor número de sustancias adictivas), el tipo de papel del cigarrillo, la cantidad de aire con cada inhalación y el número de cigarrillos. Además del cáncer broncogénico, el humo de tabaco es factor etiológico del cáncer de boca, lengua, laringe, esófago, páncreas y vejiga. En México, 70 a 80% de los enfermos con cáncer de pulmón son fumadores, para todos los tipos histológicos. Existen oncogenes Myc y Ras que funcionan como genes supresores de células tumorales o de las células asesinas naturales. Se considera que protegen contra el cáncer broncogénico. En México, con una población de cien millones de habitantes, se calcula que 25% de la población fuma. Se reportan casi 9 000 defunciones al año, lo que representa una proporción mucho menor que la reportada en otros países. Además, la adicción al tabaco es la causa principal de enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares, bronquitis crónica y enfisema pulmonar. Se calcula que para el año 2020 habrá diez millones de muertes en el mundo atribuidas al tabaco. Como producto de la combustión, se producen casi 4 000 compuestos carcinógenos. Entre ellos, los más importantes son

el alquitrán, los benzopirenos, el polonio 210, los hidrocarburos aromáticos, el arsénico y las nitrosominas. El segundo factor de riesgo para cáncer broncogénico es el ocupacional (de 9 a 15% de los casos). Las más estudiadas son las que se derivan del arsénico, el asbesto, el níquel, los cromatos, el uranio (que produce radiación ionizante), el cloruro de vinilo, las fibras sintéticas, los silicones, los gases de soldadura y el radón. Al parecer, la dieta rica en verduras y frutas frescas, baja en grasas, tiene un efecto preventivo.

Diagnóstico oportuno Para el diagnóstico oportuno, todo fumador mayor de 40 años de edad debe realizarse una radiografía de tórax y el examen citológico de la expectoración cada 6 a 12 meses. Esto ayudará a detectar el cáncer en etapas tempranas. No significa que el diagnóstico temprano sea sinónimo curación, pero es la única posibilidad de tratamiento oportuno con sobrevida mayor de cinco años, porque podrían detectarse los casos en etapas más tempranas.

Clasificación histopatológica La clasificación actual está basada en la que publicó en 1999 la Organización Mundial de la Salud (OMS). El tipo histopatológico es básico para saber cuál es el tratamiento y establecer un pronóstico (cuadro IV-1-1). Las metástasis del cáncer de pulmón afectan a los ganglios linfáticos (interlobales, hiliares, mediastinales y supraclaviculares). Son éstos los que se deben buscar cuando se realiza una tomografía de tórax. 127

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Módulo III

Neumología

Cuadro III-1-1 Tipos de lesiones.

Lesiones preinvasoras. I. Displasia.

a) Leve. b) Moderada. c) Severa. II. Carcinoma in situ. Lesiones invasoras. I. Carcinoma epidermoide (escamoso). Variedad:

a) Papilar. b) Células claras. c) Células pequeñas. d) Basaloide. II. Carcinoma de células pequeñas. Variedad:

a) Combinado. III. Adenocarcinoma.

a) Acinar. b) Papilar. c) Bronquioloalveolar. IV. Carcinoma de células grandes. Variedades:

a) Neuroendocrino de células grandes. b) Basaloide. c) Semejante a linfoepitelioma. d) De células claras. e) Células grandes con fenotipo rabdoide. V. Carcinoma adenoescamoso. VI. Carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos. VII. Carcinoide.

a) Típico. b) Atípico. VIII. Carcinomas tipo glándula salival.

a) Mucoepidemoide. b) Carcinoma adenoideo quístico. c) Otros. IX. Carcinomas no clasificados.

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Las metástasis hematógenas se dan, sobre todo, a hueso (25 a 30%), hígado (15 a 45%), sistema nervioso central (20 a 45%), y glándulas suprarrenales (8%). El adenocarcinoma es el más frecuente para ambos sexos. Representa 32% del total de casos. Es más frecuente en mujeres y se origina, sobre todo, en los bronquios periféricos. Por esta localización permanece asintomático durante largo tiempo, invadiendo la pleura visceral, produciendo derrame pleural, que puede ser la primera manifestación de la enfermedad. Es de crecimiento rápido y el pronóstico es menos favorable que el epidermoide. El cáncer epidermoide es el más frecuente en hombres fumadores. Su ubicación habitual es en bronquios principales y lobares, donde la irritación del humo es mayor y su crecimiento es más lento que el adenocarcinoma. Por su ubicación central, tiende a dar sintomatología temprana, como la hemoptisis, las infecciones repetidas y, en ocasiones, los abscesos pulmonares. Invade por contigüidad los grandes vasos y nervios que se encuentran en el mediastino. Un grupo pequeño de tumores de estirpe epidermoide nace en la periferia del pulmón, sobre todo en el vértice de los lóbulos superiores, y tiene la característica de invadir la pared costal, (con destrucción de costillas y vértebras), el ganglio estelar del simpático cervical y las raíces 6 y 7 del plexo bronquial. Este tumor del surco superior, o tumor de Pancoast, se presenta acompañado del síndrome de Claudio Bernard-Horner, que consiste en hormigueo en la parte interna del antebrazo, dedos anular y meñique, miosis, enoftalmos y anhidrosis en la cara del lado afectado. El carcinoma indiferenciado de células pequeñas o avenulares es el más agresivo de los tumores pulmonares. Casi siempre se presenta en fumadores, se origina en bronquios centrales, tiene localización submucosa, da metástasis a ganglios mediastinales, que crecen rápido y alcanzan gran tamaño. Por este motivo, producen síndrome de vena cava superior. En casi 70 a 90% de los casos, tiene metástasis extratorácicas al hacer el diagnóstico y, en términos generales, se le considera como tumor no resecable. Este tipo de tumor es el que, con mayor frecuencia, produce hormonas que causan síndromes paraneoplásicos. El carcinoma de células grandes es de localización periférica, crece fuera de los bronquios y los comprime, alcanzando gran tamaño, invadiendo las estructuras del mediastino y la pared torácica. El carcinoma adenoescamoso es muy agresivo, poco frecuente. Tiene localización periférica y presenta una combinación de células escamosas y de adenocarcinoma en proporción variable. El tumor carcinoide, al que antes se le denominaba adenoma bronquial, es raro que, en un porcentaje muy pequeño, produce síndrome carcinoide, que consiste en taquicardia, hipertensión pulmonar y rubor. Se localiza y crece en bronquios lobares o de mediano calibre, es de crecimiento lento y de pronóstico relativamente benigno. Las metástasis ganglionares no son comunes y, cuando se resecan completamente, el pronóstico es bueno a largo plazo.

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1. Cáncer broncogénico

Diagnóstico Para el diagnóstico se debe seguir una metodología, pensando que cualquier individuo fumador mayor de 45 años, con o sin síntomas respiratorios, puede tener cáncer broncogénico. Por esto debe realizarse lo siguiente: Cuando se tiene un paciente con síntomas respiratorios y tiene antecedentes de riesgo, se le debe tomar una telerradiografía y lateral de tórax, en donde se pueden encontrar los siguientes hallazgos: • • • • • • • • • • •

Nódulo pulmonar solitario. Imagen tumoral parenquimatosa. Imagen tumoral con destrucción costal. Imagen tumoral cavitada. Ensanchamiento mediastinal. Vasculación del hilio. Neumonitis recurrente en el mismo sitio. Permeación linfática. Imágenes nodulares bilaterales. Derrame pleural. Combinación de las imágenes descritas.

El nódulo pulmonar solitario es, por definición, una lesión esférica u ovoide de bordes más o menos bien definidos con diámetro no mayor de 3 cm, rodeada de tejido pulmonar aparentemente normal, localizada lejos de la pleura y del mediastino, sin adenopatía hiliar o mediastinal evidente, descubierta en un individuo asintomático. En estos casos, se debe pedir al enfermo si tiene una radiografía de tórax previa para compararla con otra actualizada. En muchos casos se observa combinación de las imágenes radiológicas descritas. Las características radiológicas de un nódulo pulmonar solitario pueden orientar a un probable diagnóstico, pero no excluyen la malignidad. Durante un tiempo se pensó que la calcificación parcial excluía malignidad; sin embargo, se ha demostrado que nódulos con algo de calcio pueden ser malignos. Un nódulo que haya crecido en dos estudios distintos en el tiempo, debe extraerse porque tiene grandes posibilidades de ser maligno. La tomografía axial computarizada de tórax (TAC) es el estudio radiológico que tiene mayor valor, porque permite ver las características de la lesión, medir su densidad, la relación que existe con las estructuras vecinas, el reforzamiento con el medio de contraste, las características del tejido pulmonar, la presencia o no de adenomegalias hiliares y, sobre todo, las peritraqueales y subcarinales. Con los hallazgos del TAC se puede saber con gran exactitud sobre la malignidad de las lesiones. Lesiones homogéneas, de densidad de 60 a 200 UH (unidades Hounsfield) y bordes no regulares, son los datos que pueden orientar sobre la malignidad. La resonancia magnética nuclear (RMN) se usa en la evaluación de la invasión del tumor a las estructuras vecinas, como los grandes vasos mediastinales, la pared torácica y las vértebras.

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La tomografía por emisión de positrones TC-PET con f-18, fluoro-desoxiglucosa, capta el metabolismo acelerado de la glucosa en las células tumorales malignas. Tiene una sensibilidad de 90 a 100% y especificidad de 80 a 89%. Es el método más útil para diagnosticar tumores y sus metástasis, además de la viabilidad de las células residuales después de tratamientos quimioterápicos o radioterápicos, aunque su uso es limitado porque su costo es muy elevado. La fibrobroncoscopia es el método invasivo más útil para establecer el diagnóstico histológico. Con este estudio se puede revisar el árbol traqueobronquial hasta bronquios de segundo y tercer orden, además de tomar biopsias de áreas sospechosas de tumor o cepillado y lavado bronquiales o, si el caso así lo requiere, una punción transtraqueal o subcarinal de ganglios o lesiones peritraqueales, subcarinales y de los bronquios principales. La biopsia transtorácica con aguja fina (BAF) se debe usar en lesiones periféricas con diámetro mayor de 1 cm; esta punción para biopsia con aguja fina bajo control de TAC establece el diagnóstico en 70 a 75% de casos. El gammagrama óseo, el ultrasonido hepático, la centellografía con galio 67 y la TAC de cerebro, se usan para complementar los estudios cuando existe sospecha de metástasis, sobre todo en caso de que se vayan a llevar a cirugía de resección. En casos en que se presente derrame pleural, se debe realizar una punción, enviándose el líquido extraído a estudios citológico y químico para evaluar sus características y la presencia o no de células malignas. La biopsia de lesiones pleurales con aguja fina, Tru-Cut, o Abrams, o abierta, debe realizarse en casos donde se sospechen metástasis pleurales. Si el paciente tiene ganglios, es muy importante realizar una biopsia de los mismos, porque son muy importantes en la estadificación. Cada vez se utiliza más la toracoscopia como procedimiento diagnóstico y terapéutico, porque permite evacuar la presencia de derrame pleural, tomar biopsias de lesiones pleurales, diafragmáticas, pulmonares, de ganglios mediastinales y de la ventana aortopulmonar para el diagnóstico y la estadificación. La mediastinoscopia es indispensable en la estadificación del cáncer broncogénico. Permite tomar biopsias de los ganglios peritraqueales y subcarinales en la valoración de los ganglios, sobre todo cuando se está planeando resecabilidad de un tumor. La mediastinotomía anterior (procedimiento de Chamberlain) se realiza con mayor frecuencia en el lado izquierdo, porque permite visualizar los ganglios y las lesiones del mediastino superior y la ventana aortopulmonar. La toracotomía exploradora sólo está indicada en los casos en que no ha sido posible establecer un diagnóstico histopatológico positivo con todos los procedimientos diagnósticos anteriores. Cuando se habrá de llevar a un enfermo a cirugía, se deben realizar los siguientes estudios: I. Exámenes de laboratorio: biometría hemática, examen de orina, química sanguínea, coagulograma, pruebas de fun-

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Módulo III

Neumología

ción hepática, electrocardiograma, marcadores tumorales (antígeno carcinoembrionario y la alfa-feto-proteína). II. Pruebas de función respiratoria: gammagrama pulmonar V/Q, gasometría arterial y oximetría. La evaluación del FEV1 y FVC ayudarán en la decisión de resecar o no un tumor, pensando en cuál sería la función esperada posresección. III. Se realizará una TAC de abdomen y cerebro para excluir metástasis a distancia; si existieran, el caso está en etapa IV, por definición, y no amerita tratamiento quirúrgico.

Clasificación TNM Esta clasificación es aceptada por la OMS y fue hecha con el objetivo de unificar criterios de estudio en cuanto a clasificación, tratamiento y pronóstico. La letra T alude a las características del tumor primario, la N se refiere a la presencia de los ganglios linfáticos mediastinales y subcarinales, y la M alude a la existencia de metástasis hematógenas y extratorácicas (cuadro III-1-2). Una vez hecha la clasificación TNM de cada caso, se puede saber en qué etapa se encuentra y plantear el tratamiento adecuado (cuadro III-1-3).

Tratamiento La resección quirúrgica sigue siendo el tratamiento que ofrece las mejores posibilidades de curación a largo plazo, y es lo único que cura el cáncer de células no pequeñas del pulmón. Cuando se trata a tiempo, la sobrevida a 5 años oscila entre 10 y 15%. El tratamiento del cáncer es multidisciplinario, y permite obtener buenos resultados de sobrevida a largo plazo. De acuerdo con la etapa en que ubique cada caso, se ha observado que la sobrevida de cada etapa es diferente. Además, se debe considerar el tratamiento coadyuvante con quimioterapia y radioterapia. Tal vez algunos casos ameriten el uso del cauterio o el láser Nd:YAG como método paliativo. Ambos permiten coagular y resecar al mismo tiempo un tumor que obstruye algún bronquio lobular grande y produce atelectasia o sangrado. Se realiza bajo anestesia local o general, con buenos resultados, ampliamente demostrado en series de diferentes grupos de neumólogos; en México, en el Hospital General de México se realiza el láser Nd:YAG con buenos resultados. En los casos avanzados en que el tratamiento oncológico está agotado o contraindicado, el enfermo debe recibir tratamiento para el dolor, la hemoptisis, la disnea, la infección, las complicaciones de metástasis, etc. También se le debe ofrecer un fin digno.

Cáncer de pulmón de células pequeñas Abarca 20% de todos los casos. Es raro en no fumadores, y el diagnóstico diferencial es con linfoma. Casi 70% de los pacien-

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Cuadro III-1-2 Sistema internacional de clasificación en estadios TNM.

T:

Tumor primario.

Tx

No se puede valorar el tumor primario, o el tumor se demuestra por la presencia de células malignas en el esputo o en cepillado bronquial, pero no se visualiza mediante técnica de imagen o broncoscopia.

To

No hay evidencia de tumor primario.

Tis Carcinoma in situ. T1 Tumor de 3 cm o menos de diámetro mayor, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobar* (es decir, no en el bronquio principal). T2 Tumor con cualquiera de los siguientes signos de tamaño o extensión: – Más de 3 cm de diámetro mayor. – Afecta al bronquio principal, a 2 cm o más distal de la carina. – Invade la pleura visceral. Asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva, que se extiende a la región hiliar, pero no afecta a todo el pulmón. T3 Tumor de cualquier tamaño que invade directamente cualquier zona de las siguientes: pared torácica (incluidos los tumores de la cisura superior), diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal situado a menos de 2 cm distalmente de la carina, pero sin afectación de la carina; o atelectasia relacionada o neumonitis obstructiva de todo el pulmón. T4 Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de las zonas siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral, carina; o tumor con un derrame** pleural o pericárdico maligno; o con nódulos tumorales satélite en el lóbulo pulmonar ipsilateral del tumor primario, y no es un exudado. Cuando estos elementos y el criterio clínico indican que el derrame no está relacionado con el tumor, debe excluirse como elemento para la clasificación en estadios, y el paciente debe considerarse en los grupos T1, T2 o T3. El derrame pericárdico se clasifica de acuerdo con las mismas normas. N:

Ganglios linfáticos regionales.

Nx No se pueden valorar los ganglios linfáticos regionales. No No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales. N1 Metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales, hiliares silaterales, o ambos, y afectación de los ganglios intrapulmonares por extensión directa del tumor primario. N2 Metástasis a los ganglios linfáticos mediastínico, subcariniano ipsilateral, o ambos. N3 Metástasis a los ganglios linfáticos mediastínico contralateral, hiliar contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral, o supraclavicular. M: Metástasis a distancia. Mx No se puede valorar la presencia de metástasis distal. Mo No metástasis distal. M1 Metástasis distal presente.*** *El tumor superficial poco frecuente de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse próximamente al bronquio principal, también se clasifica como T. **La mayor parte de los derrames pleurales relacionados con cáncer de pulmón se deben al tumor. Sin embargo, en algunos pacientes, los exámenes citopatológicos múltiples del líquido pleural son negativos para el tumor. En estos casos, el líquido no es hemático. ***Los nódulos tumorales metastásicos separados en los lóbulos del tumor no primario ipsilateral del pulmón, también se clasifican como M1. Reproducido con permiso de Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer Chest. 1997;111:1710-1717.

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1. Cáncer broncogénico

Cuadro III-1-3 Agrupación en etapas de los subgrupos TNM.

Etapa

Subgrupos TNM

Etapa 0

Carcinoma in situ

Etapa IA

T1 N0 M0

67

Etapa IB

T2 N0 M0

57

Etapa IIA

T1 N1M0

55

Etapa IIB

T2 N1 M0

39

T3 N0 M0

38

T3 N1 M0

25

T 1 N2 M0

23

Etapa IIIA

Supervivencia a los 5 años (%)

T2 N2 M0 T3 N2 M0 Etapa IIIB

T4 N0 M0 T4 N1 M0

7

T4 N2 M0

3

T1 N3 M0 T2 N3 M0 T3 N3 M0 T4 N3 M0 Etapa IV

Cualquier T Cualquier N M1

1

Reproducido con permiso de Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer, Chest, 1997;111:1710-1717.

tes presentan enfermedad diseminada al momento de hacer el diagnóstico. En esta estirpe, el tiempo de duplicación y el crecimiento son rápidos. Las metástasis tempranas cerebrales, hepáticas y óseas son frecuentes. Este tumor produce hormonas ectópicas que causan síndromes paraneoplásicos.

Clasificación La clasificación TNM no se usa para esta estirpe, y se clasifica de la siguiente manera: • Enfermedad limitada. Tumor confinado a un hemotórax, incluidos los ganglios supraclaviculares ipsilaterales (toda la enfermedad cabe en un campo de radiación). • Enfermedad diseminada. Es la que ya se ha diseminado más allá de los límites mencionados (sobre todo a los ganglios hiliares o cervicales contralaterales). Hay metástasis a distancia, derrame pleural positivo o derrame hemorrágico.

En este tumor los casos responden rápido al tratamiento, hasta la desaparición radiológica y clínica; sin embargo, la ma-

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yoría recae después de 2 años. La supervivencia en la enfermedad limitada es de 30% a 2 años y de 10% en casos de enfermedad diseminada. Sólo 1% logra sobrevida mayor a 5 años. En el carcinoma de células pequeñas, se presentan los síndromes paraneoplásicos con mayor frecuencia. Se presentan en 10 a 20% de los casos, y se pueden ordenar de la siguiente manera: I. Metabólicas y endocrinas: hipercalcemia, debida a la producción de la hormona paratiroidea ectópica, síndrome de Cushing, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética, síndrome de carcinoide, ginecomastia, hipercalcitonemia, hipertiroidismo, hipoglicemia, elevación de hormonas de crecimiento, prolactina, luteinizante y foliculoestimulante. II. Neurológicos y musculares: encefalopatía, leucoencefalopatía progresiva multifocal, degeneración cerebelosa subaguda, demencia, neuropatía periférica, retinopatía, neuritis óptica, polimiositis, neuropatía autonómica y gastrointestinal y síndrome de Eaton-Lambert. III. Esqueléticos: dedos en palillo de tambor que forman parte del síndrome de osteoartropatía pulmonar hipertrófica. IV. Hematológicos: anemia (con frecuencia por déficit de hierro), reacciones leucemoides, trombocitosis, trombocitopenia, aplasia pura de células rojas, leucoeritroblastosis e hipercoagulabilidad sanguínea, coagulación intravascular diseminada (CID), eosinofilia. V. Cutáneas: hiperqueratosis, dermatomositis, acantosis vigrecons, hiperpigmentación, eritema giratum repentinium, paquidermoperiositis, hipertricosis lomiginosa aquística, queratosis seborreica e ictiosis. VI. Vasculares: tromboflebitis, trombosis venosa profunda espontánea, embolias sistémicas y pulmonares por hipercoagulabilidad. VII. Otros: síndrome nefrótico, hiperuricemia, diarrea por secreción péptido intestinal vasoactivo, hiperamilasemia, anorexia, caquexia, o una combinación de estas dos últimas.

Tratamiento El tratamiento es con quimioterapia y radioterapia. Se debe hacer un seguimiento muy cercano. Como ya se mencionó, responden muy bien pero la recidiva es una posibilidad. En el cáncer de pulmón, lo básico es la prevención, porque una vez establecida la enfermedad, las posibilidades de sobrevida son muy bajas; sin embargo, si se aplicaran las medidas de manera total en este momento, los efectos se verían quizás dentro de 20 o 30 años, pero se deben aplicar, porque una vez desarrollada la enfermedad el costo es alto, la pérdida de vida productiva es mucha y la sobrevida es poca.

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Módulo III

Neumología

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2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Francisco P. Navarro-Reynoso

Definición La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una de las primeras causas de enfermedad respiratoria e invalidez en el mundo y nuestro país. Las muertes por EPOC en Estados Unidos han ido en aumento; de una tasa de 29/100 000 habitantes, en 1999, pasó a 34/100 000 habitantes. La principal causa es la inhalación crónica de humo de cigarro, aunque también se puede adquirir por contacto con otros humos, como la combustión de leña u otro tipo de humos. Otros factores productores de EPOC son la inhalación crónica de algunas sustancias como

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thiner y pintura automotriz y la deficiencia de alfa-1 antitripsina. También hay factores laborales en las minas, como polvo de carbón, bióxido de azufre y muchas otras partículas. A la EPOC se le puede dividir en tipo A, llamada pink puffer (soplador rosado) y tipo B o blue blotter (plétorico cianótico). Lo más frecuente es encontrar pacientes con signos y síntomas combinados; sin embargo, como se muestra en el cuadro III2-1, pueden encontrarse por separado. La definición de enfisema pulmonar es muy clara: destrucción de la vía aérea más allá del bronquiolo terminal. Aunque este término es anatomopatológico, existen características clíni-

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2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

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Cuadro III-2-1 Signos y síntomas de la EPOC.

EPOC A Facies

EPOC B

Delgado, taquipneico

Obeso, cianótico

Tórax en tonel Tos y expectoración

Muy escasa, sólo en exacerbaciones

Tos y expectoración abundante

Disnea

Muy marcada

Ligera

Hipoxemia

Leve al inicio

Moderada a severa

Hipercapnia

En fases avanzadas

Moderada a intensa

Policitemia

No

Frecuente

Cor pulmonar

Fases avanzadas

Frecuente

Radiografía de tórax

Hiperinsuflación, imágenes de bulas, ausencia de vascularidad, diafragmas aplanados

Tórax sucio

cas, radiológicas y fisiológicas que caracterizan esta variedad de la EPOC. La bronquitis crónica se define como presencia de tos y expectoración por más de tres meses en un año, durante dos años consecutivos en ausencia de neumopatía crónica, bronquiectasias, tuberculosis pulmonar u otras enfermedades que expliquen la tos. Asimismo, existen datos clínicos, radiológicos y fisiológicos que son propios de esta variedad de EPOC, y que la hacen diferente del enfisema pulmonar. Al paciente con EPOC se le agregará el envejecimiento natural del pulmón, que se acelera después de los 60 años, lo que puede hacer muy evidente la deficiencia respiratoria que se traduce en disnea. En la práctica clínica se debe interrogar sobre la presencia de los síntomas anotados en el cuadro III-2-1 y, además, recabar el antecedente de tabaquismo o exposición a uno o varios de los factores de riesgo ya anotados y apoyarse con los datos radiológicos y la espirometría. En pacientes con enfisema, la exploración física es importante cuando se puede encontrar el clásico síndrome de rarefacción pulmonar, con disminución de los ruidos y movimientos respiratorios. Muchas veces, éstos se relacionan también con la presencia de deformidades torácicas que pueden acompañar a estos pacientes. Las alteraciones radiológicas que se pueden encontrar son datos de atrapamiento de aire, con hemidiafragmas aplanados, aumento del espacio retroesternal y retrocardiaco, aumento de los espacios intercostales, además de la imagen de tórax sucio muy característica de la bronquitis crónica, además de datos de hipertensión pulmonar, con emplastamiento hiliar, aumento del diámetro de la arteria pulmonar descendente derecha a 16 mm o más. El electrocardiograma puede mostrar datos una vez que la enfermedad ha avanzado: crecimiento de aurícula derecha, con aumento de la onda P, crecimiento del ventrículo derecho, eje eléctrico a la derecha y poca progresión de la onda R en las derivaciones precordiales.

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Las pruebas de función pulmonar muestran disminución de la capacidad vital y del flujo espiratorio del primer segundo (FEV1) y relación capacidad vital/flujo espiratorio del primer segundo (CV/FEV1), en los casos de bronquitis crónica, y disminución de la capacidad vital sin obstrucción o con obstrucción irreversible, en los casos de enfisema. Los exámenes de laboratorio pueden mostrar aumento de la hemoglobina y el hematócrito, sobre todo en casos de EPOC B. La gasometría arterial muestra datos de hipoxemia e hipercapnia, que guardan relación con la gravedad del padecimiento. Existen otras pruebas, como la de difusión de monóxido de carbono (DiCO), y que guarda relación directa con el grado de enfisema y con el VEF1.

Tratamiento Muchos pacientes con EPOC son fumadores activos; otros lo fueron. Por ello, se les debe decir que abandonen el hábito de fumar o que ya no tengan contacto con algún inhalante o neumotóxico. El antecedente es importante y se debe evaluar su severidad. Más adelante, y una vez hecha una evaluación de historia clínica, radiografía, pruebas de función pulmonar, electrocardiograma y gasometría arterial, puede iniciarse la administración de broncodilatadores. Entre los más utilizados están los beta agonistas, que inducen relajación del músculo liso de las vías aéreas, y también regulan la liberación de mediadores de las células cebadas y de basófilos, principalmente. Estos agonistas beta pueden tener efectos sobre los receptores ␤1, lo que puede inducir efectos cardiovasculares indeseables. Por ello, los más usados son los broncodilatadores ␤2 agonistas. Éstos se encuentran disponibles en dos tipos: los de duración limitada (de 4 a 6 horas) y los de acción prolongada (más selectivos y con una duración de 12 a 18 horas). Los beta 2 agonistas también presentan efectos cardiovasculares, aunque

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Módulo III

Neumología

menos graves. Su administración se prefiere en forma inhalada o aerosol, porque la forma oral provoca con mayor frecuencia estimulación vascular, ansiedad y temblor muscular. La terapia inhalada es la más usada, porque actúa de manera más rápida. Otros medicamentos inhalados son los anticolinérgicos, como la atropina; sin embargo, ésta tiene un efecto limitado, dadas las alteraciones cardiovasculares y sobre la vejiga. El más usado es el bromuro de ipratropio y el tiotropio, que son derivados atropínicos, sin tantos efectos colaterales y que actúan por diferente vía de estimulación del espasmo bronquial. La teofilina pertenece al grupo de las metilxantinas y se emplea desde hace más de 50 años. Es una opción que se debe tener presente, pese a su posible toxicidad. Su mecanismo de acción es bien conocido, porque aumenta el AMP cíclico intracelular que trae consigo relajación muscular bronquial, mejoramiento de la actividad ciliar, estimulación del SNC, disminución de la fatiga del diafragma, estimulación del músculo cardiaco y estimulación de la diuresis. También se le atribuyen algunas propiedades antiinflamatorias e inmunorreguladoras. En la EPOC, la teofilina está indicada por su efecto benéfico en el alivio de la disnea y como broncodilatador. Se prefiere usar en las presentaciones de 12 o 24 horas, dependiendo de cada paciente. La dosis usual es de 10 mg/kg/día, manteniendo niveles séricos de entre 8 y 15 mg/ml. Por desgracia, los niveles de seguridad de este medicamento son muy estrechos y puede tener efectos secundarios como cefalea, palpitaciones, náusea, vómito, mareos y taquicardia. En concentraciones plasmáticas superiores a 20 mg/ml, es posible que aparezcan inquietud, agitación y arritmias. Y con niveles séricos mayores, se pueden presentar convulsiones focales o generalizadas. Se debe recordar que puede reducirse la depuración de este medicamento cuando se le relaciona con otros, como cimetidina y macrólidos, que suelen usarse simultáneamente con la teofilina; además, el tabaquismo aumenta su eliminación.

Esteroides El uso de esteroides en la EPOC aún es controvertido. A pesar de que en la EPOC se presentan hallazgos que se comparten con el asma, como producción excesiva de moco, obstrucción bronquial, aumento del número y tamaño de las glándulas mucosas y engrosamiento del músculo liso bronquial, el uso crónico de esteroides puede volver indeseables sus efectos secundarios, a pesar de que se pretende disminuir la inflamación y mejorar la hiperreactividad bronquial, lo que puede modificar la historia natural de la enfermedad. Sólo 30% de los pacientes con EPOC pueden beneficiarse con el uso los esteroides. En promedio, éstos mejoran 20% del VEF1 después de su administración en periodos cortos. Se debe determinar quiénes responden y quiénes no, y estos últimos no deberán recibir esteroides de manera crónica, porque tienen efectos colaterales indeseables en el nivel gastrointestinal y producen descompensaciones de la diabetes, además de osteoporosis, sicosis, miopatía de músculos respiratorios e infecciones oportunistas. En la actualidad, se pueden usar de ma-

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nera inhalada sin efectos sistémicos (aunque en algunos pacientes no se ha demostrado su utilidad en estudios a largo plazo); sin embargo, deben usarse en los pacientes que toman medicamentos broncodilatadores a dosis máximas, como complemento del tratamiento.

Antibióticos Uno de los síntomas más frecuentes en la bronquitis crónica es la hiperproducción de moco bronquial, lo que constituye la causa más frecuente de exacerbaciones debidas a infección. En éstas, además de aumentar la secreción bronquial, existe inflamación y espasmo. Esto desarrolla un círculo vicioso del cual debe sacarse al paciente. Se sabe que en pacientes con EPOC, existen bacterias que colonizan el árbol bronquial, lo que se ha tomado como un factor agregado para que el paciente se infecte y presente exacerbaciones. Esto se ha observado aún más en pacientes con comorbilidad para EPOC. La bacteria más frecuente es Haemophilus influenzae, seguida de Klebsiella, neumococos y Moraxella catarralis. Se puede iniciar el uso de amoxicilina o un macrólido, sobre todo en caso de alergia a la penicilina. Asimismo, puede administrarse amoxicilina con clavulanato o una quinolona. También puede considerarse una cefalosporina de segunda o tercera generación. Pueden utilizarse estos antibióticos en ciclos de 7 días, una semana al mes, aunque no existen estudios sólidos para demostrar su efectividad, sí se ha visto la disminución de la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, junto con la reducción en la colonización crónica del árbol bronquial. Se ha visto la presencia de bacterias gramnegativas más agresivas, sobre todo en pacientes con comorbilidad para la EPOC.

Terapia respiratoria y oxigenoterapia Es muy importante el drenaje postural y las técnicas para mejorar la efectividad de la tos, que ayuden a expectorar las secreciones. Asimismo, el adecuado uso de inhaladores es de suma importancia para el tratamiento de esta enfermedad. Es muy importante que se limite el uso de medicamentos que aumenten la cantidad de las secreciones y que se evalúe muy bien, porque el aumento de las secreciones en estos pacientes, que ya son muy abundantes, pueden dificultar el tratamiento, sobre todo con un mecanismo poco efectivo de la tos. Lo más importante es que el paciente ingiera líquidos en abundancia, porque éstos, acompañados de una buena broncodilatación, facilitarán la expectoración de las secreciones. Se recomienda la administración de oxígeno a largo plazo en pacientes con saturación de oxígeno reducida y demostrada por debajo de 88%, en reposo y sin oxígeno suplementario, o con una PaO2 menor a 55 mmHg en la gasometría, acompañados o no de hipercapnia, con valores ácidos de pH. Se recomienda el uso de oxígeno a flujos de 2 litros por minuto, por espacio de 10 a 15 horas diarias, lo que disminuye la frecuencia de aparición temprana de cor pulmonar o hipertensión arterial pulmonar.

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2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Vacunación en la EPOC Algunos virus, como el de la influenza A, son causantes de las exacerbaciones en la EPOC. En este grupo de pacientes, la infección por este virus es de alto riesgo, porque presenta complicaciones, entre las que se encuentra, con mayor frecuencia, la neumonía bacteriana. Dos medidas pueden reducir el impacto de la influenza: la inmunoprofilaxis con vacuna inactivada y la quimioprofilaxis o el tratamiento con un medicamento antiviral específico para la influenza, como la amantadina. Lo ideal es que se aplique al inicio del invierno, a mediados de septiembre. También existe vacuna para prevención de la neumonía secundaria por el estreptococo pneumoniae y Haemophilus influenzae.

Nutrición del paciente con EPOC El aumento del trabajo respiratorio es el mecanismo principal de pérdida de peso en el paciente con EPOC. Éste puede desarrollar a la larga insuficiencia respiratoria y desnutrición proteica calórica (complicación frecuente que empeora el pronóstico y aumenta el riesgo de infecciones, hospitalizaciones y mortalidad). Una alimentación rica en carbohidratos aumenta la producción de CO2 y, con esto, empeora las condiciones ventilatorias, por lo que se recomienda que se lleve una dieta rica en proteínas. La desnutrición afecta de manera adversa a estos pacientes por diversas causas. Afecta a la elasticidad, contractibilidad y función, de la estructura pulmonar y también la masa de los músculos que intervienen en la respiración, los mecanismos inmunológicos y el control respiratorio. Las deficiencias proteicas y férricas provocan bajos niveles de hemoglobina y, con ello, una disminución del tejido pulmonar conectivo (donde se transporta el oxígeno), que requiere vitamina C, porque está compuesto de colágena. De esta manera, un estado nutricional adecuado y ciertos nutrimentos específicos son necesarios para la formación, desarrollo, crecimiento y protección del sistema respiratorio. Los músculos respiratorios se ven afectados cuando hay una ingestión energético-proteica inadecuada. Hay descenso en la fuerza de acortamiento muscular, de manera que se compromete aún más la función respiratoria del paciente. Además, la ingestión no adecuada se ha correlacionado de manera significativa con un mal pronóstico en los pacientes con enfermedad pulmonar. La desnutrición atrofia el sistema inmune, dejando al paciente en riesgo de contraer infecciones respiratorias. Es más probable que los pacientes con enfermedad pulmonar que son hospitalizados y están desnutridos tengan una estancia intrahospitalaria más prolongada y muestren un incremento en la mortalidad y morbilidad, en comparación con los pacientes con un estado nutricional adecuado. De esta manera, el estado nutricional representa un indicador del pronóstico general del paciente, porque afectará de manera importante a la ventilación, con disminución en la función respiratoria muscular, alteraciones en el parénquima pulmonar, retención de secreciones y depresión de los mecanismos inmunológicos del pulmón. El paciente con enfermedad pulmonar tiende a entrar en un círculo vicioso que termina en un estado nutricional y clíni-

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co inadecuado. Además, se presentan trastornos electrolíticos como hipofosfatemia e hipomagnesemia, que intensifican la debilidad muscular. Algunos signos que suelen estar presentes son tos, disnea, deglusión de aire (con la consecuente saciedad temprana), anorexia, pérdida de peso y disnea durante la ingestión de alimentos, lo que acarrea fatiga. Al progresar la enfermedad, otras condiciones adicionales pueden interferir con el consumo alimentario y el estado nutricional en general: producción anormal de esputo, vómito, taquipnea, dolor torácico, pólipos nasales, anemia, depresión y alteraciones en el gusto debidas a los medicamentos utilizados. En el aspecto nutricional, los pacientes con enfisema son delgados y, a menudo, caquécticos. Por lo general tienen edad avanzada y presentan hipoxia moderada con valores normales de hematócrito. Los pacientes con bronquitis crónica presentan, con frecuencia, sobrepeso, hipoxia que incrementa los valores del hematócrito y, en fases avanzadas, cor pulmonar, en que crece el ventrículo derecho y se presenta falla cardiaca. En ambos grupos, el mantenimiento de un estado nutricio adecuado es vital, porque la desnutrición tiene un impacto importante en la función pulmonar y respiratoria, como ya se mencionó. Es muy importante una buena valoración nutricional del paciente con EPOC. Dentro de la evaluación nutricional, deben tomarse en cuenta aspectos como sexo, edad, condiciones médicas agudas o crónicas, medicamentos u otros tratamientos, indicadores antropométricos y lugar de estancia del paciente (hospital u hogar), para determinar los requisitos nutricionales y establecer un plan de alimentación. Los indicadores que deben evaluarse pueden ser de varios tipos: • Médicos: estado respiratorio, saturación de oxígeno, sentido del olfato y gusto, función gastrointestinal. • Nutricionales: peso, talla, pliegues cutáneos, hemoglobina y hematócrito, electrólitos séricos, proteínas séricas, pruebas adicionales inmunes, creatinina-talla, balance de nitrógeno. • Dietéticos: hábitos alimetarios, uso de suplementos, compañía durante la alimentación. • Ambientales: facilidades en casa, habilidades y capacitación física y recursos económicos.

La evaluación de los pliegues cutáneos y la circunferencia del brazo permiten distinguir la composición corporal e identificar el componente nutricional en depleción (masa grasa o muscular). En el laboratorio, es muy importante evaluar los niveles de albúmina, que representan un marcador de respuesta a la alimentación. El estado nutricional incluye la fuerza muscular y la fatigabilidad. Por lo general, se utilizan las pruebas de dinamometría o presión de músculos respiratorios (espirometría). En el aspecto dietético, es común que haya un decremento en la ingestión alimentaria. En ocasiones, pacientes con hipercapnia pueden tener síntomas como cefalea y confusión, lo que interfiere con el consumo de los alimentos.

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La saturación sanguínea de oxígeno, la fatiga, la anorexia, la dificultad para masticar y para deglutir los alimentos son producidos por la disnea presente en muchos pacientes. Asimismo, hay estreñimiento por bajo consumo de fibra o diarrea por la falta de peristalsis secundaria a la falta de oxígeno en el tracto gastrointestinal. La necesidad de respirar por la boca en los pacientes provoca xerostomía (dificultando la formación del bolo y la deglución) y la sensación temprana de saciedad debida a aerofagia. Existen algunas limitaciones adicionales, como una menor preparación de los alimentos por fatiga, disminución de los recursos económicos (en caso de que se deje de trabajar) y algunas alteraciones metabólicas. Los requisitos energéticos del paciente deben evaluarse de manera individual. La subalimentación incrementaría el riesgo de complicaciones, morbimortalidad y estancia intrahospitalaria. Sin embargo, la sobrealimentación del paciente con EPOC contribuye al aumento en la producción de CO2 y favorece la falla respiratoria. Lo ideal es que debe utilizarse calorimetría indirecta para determinar los requisitos energéticos. El empleo de macronutrimentos, con proteínas, lípidos e hidratos de carbono, además de sustratos energéticos, incluye necesariamente el consumo de oxígeno y la producción de bióxido de carbono. El cociente respiratorio (CR) es una estimación del uso de estos nutrimentos como fuente energética y se obtiene de la relación entre el oxígeno utilizado y el bióxido de carbono producido. El CR del uso de hidratos de carbono, lípidos y proteína es 1.0, 0.7 y 0.8, respectivamente; el CR de una dieta mixta es de casi 0.85. Ya que los pacientes con EPOC retienen bióxido de carbono, se requiere una dieta que no produzca altos niveles del mismo. De esta manera, la administración de una dieta aumentada en grasas y disminuida en hidratos de carbono ayuda a reducir la producción de bióxido de carbono y el CR, lo que reduce la necesidad de asistencia ventilatoria y la probabilidad de presentar un fallo respiratorio debido a hipercapnia. En el paciente estable con EPOC, se calculan 1 a 2 g de proteína por kilogramo de peso, con el fin de mantener o mejorar

la fuerza y estructura pulmonar, además de promover la función inmune. La relación energía-nitrógeno debe mantenerse en 150 a 200:1. Para preservar un CR adecuado, por lo general se manejan las siguientes proporciones: 15 a 20% de proteína, 30 a 45% de hidratos de carbono y 40 a 55% de lípidos (todo esto del valor energético total). Algunas recomendaciones sencillas que mejoran la alimentación son: […] descansar antes de comer, comer pequeñas porciones de alimentos densamente energéticos, utilizar oxígeno durante las comidas, comer a un ritmo lento, masticar muy bien los alimentos y convivir durante la comida. En la actualidad se ha incrementado el uso de fórmulas comerciales especialmente diseñadas para pacientes con problemas respiratorios. Éstas sirven como complementos nutricionales, en caso de que el paciente no cubra sus requisitos con la dieta vía oral. Por lo general, las fórmulas para pacientes con enfermedades pulmonares son altas en grasas y bajas en hidratos de carbono, con el objetivo de conservar un CR adecuado, como ya se expuso. Sin embargo, este tipo de fórmulas también presenta ciertas desventajas: retardan el vaciamiento gástrico, pueden causar flatulencia y distensión o incluso diarrea, además de que su costo es elevado. En general, se obtienen mejores resultados cuando la intervención nutricional se complementa con actividad física, como parte de un programa de rehabilitación respiratoria y muscular integral.

Corolario El paciente con EPOC requiere un control continuo y constante, además de una relación médico-paciente muy cercana, porque esto hará que el paciente pueda llevar una buena calidad de vida y evite complicaciones invalidantes. Lo que se recomienda es analizar al paciente geriátrico con EPOC como un todo, y que un solo médico coordine el tratamiento.

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3. Insuficiencia respiratoria

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3. Insuficiencia respiratoria Francisco P. Navarro-Reynoso

Definición Cuando se mantiene la cantidad de oxígeno en la sangre, se lleva a cabo el intercambio gaseoso de manera adecuada, se deja entrar oxígeno a la sangre y se elimina éste, además de que se mantienen los tejidos bien oxigenados, se puede hablar de suficiencia respiratoria. Cuando esta función no se cumple, hablamos de insuficiencia respiratoria. En esta última situación, disminuyen la presión parcial de oxígeno arterial (PaO2) y la presión parcial de bióxido de carbono en sangre arterial (PaCO2) al aire ambiente (que tiene 21% de fracción inspirada de oxígeno) o con aporte de oxígeno suplementario. La imposibilidad de mantener la PaO2 y la PaCO2 altera el pH de la sangre, modificando el equilibrio acidobásico de ésta. La insuficiencia respiratoria se presenta cuando hay enfermedades propias del pulmón o de vías aéreas, o cuando se tienen alteraciones de la mecánica ventilatoria con pulmones y vías aéreas normales, ya sea por lesiones de la caja torácica (traumáticas, quirúrgicas o congénitas) o de los músculos respiratorios (como en ciertas enfermedades neurológicas) o por efecto de fármacos que alteran o inhiben la función neuromuscular. Una PaO2 en reposo inferior a 50 mmHg, o una PaCO2 superior a 40 mmHg son parámetros de gasometría arterial que indican insuficiencia respiratoria. En la ciudad de México, que se ubica a 2 240 m sobre el nivel del mar, las cifras normales

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son PaO2 de 60 + 5 mmHg y PaCO2 de 31 + 2 mmHg. Existen otras condiciones que alteran la PaO2 (como la existencia de un cortocircuito anatómico de derecha a izquierda), que no se deben a falla respiratoria pero que sí modifican la cantidad de oxígeno en la sangre y, a la larga, causan hipoxemias crónicas, que alteran la vasculatura pulmonar y el corazón. La disnea es el síntoma más frecuente en un paciente con insuficiencia respiratoria; sin embargo, la disnea puede ser causada por padecimientos no respiratorios. Por lo general se presenta de manera progresiva: primero en esfuerzo y luego con el reposo. Para el diagnóstico de insuficiencia respiratoria, siempre es necesaria la gasometría arterial, en donde se evalúen los valores de PaO2, PaCO2, la saturación en la hemoglobina con el oxígeno (SaO2%) y el pH. Se puede concluir que la insuficiencia respiratoria se caracteriza por la disminución de la saturación de oxígeno en la sangre arterial, con o sin elevación de la presión parcial del bióxido de carbono (es decir, puede existir insuficiencia respiratoria sin la presencia obligada de deficiencia ventilatoria). Cuando se inicia la insuficiencia respiratoria, baja el oxígeno. Si no se compensa esto, el paciente inicia con hiperventilación, lo que trae como consecuencia la baja de la presión del bióxido de carbono en la sangre (hipocapnia). Esto ocurre como respuesta del centro respiratorio al bajo contenido de oxígeno en sangre arterial.

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Módulo III

Neumología

Etiología En el cuadro III-3-1 se resumen las causas de insuficiencia respiratoria, que dependen del sitio del aparato respiratorio afectado, aunque también pudiera deberse a problemas relacionados con los músculos de la respiración, además de alteraciones de la función del centro respiratorio. Es notorio que algunas de estas alteraciones pueden ser reversibles o no, y la gravedad depende del cuadro, su duración y la reversibilidad.

Cuadro III-3-1 Causas desencadenantes de insuficiencia respiratoria.

I. Enfermedades con predominio obstructivo

a) Bronquitis crónica b) Enfisema c) Asma d) Bronquiectasias e) Fibrosis quística II. Enfermedades con predominio restrictivo.

Fisiopatología Existen varias causas primarias de insuficiencia respiratoria:

a) Debidas a disfunción alveolo-capilar aguda 1. Edema pulmonar 2. Síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto

1. Ventilación alveolar insuficiente (deficiencia ventilatoria). 2. Disminución de la perfusión (obstrucción vascular). 3. La combinación de ambas.

3. Embolia grasa 4. Septicemia por gérmenes gramnegativos y anaerobios 5. Enfermedad de membrana hialina

En la figura III-3-1 se muestran los principales mecanismos que originan insuficiencia respiratoria. Desde el aspecto clínico, la insuficiencia respiratoria se clasifica en dos tipos. Además, cada una tiene dos subtipos: I. Insuficiencia respiratoria con PaCO2 normal o baja. a) Sin enfermedad previa. b) Con enfermedad previa. II. Insuficiencia respiratoria hipercápnica. a) Sin enfermedad previa. b) Con enfermedad previa.

Esta clasificación es muy importante, porque le dará al clínico una pauta para saber cuál es la probable causa de la insuficiencia respiratoria. En los dos tipos, la PaO2 está baja, pero en el primero hay una PaCO2 normal o baja, mientras que en el segundo hay también un aumento de la PaCO2.

Insuficiencia respiratoria con PaCO2 normal o baja Se trata de una insuficiencia respiratoria relacionada con las condiciones que afectan a la pared alveolar y el intersticio pulmonar, con imposibilidad de difundir los gases por bloqueo alveolocapilar y con patrón ventilatorio restrictivo, como la carcinomatosis linfática, la alveolitis fibrosante y el edema pulmonar. En estos casos, no se eleva el CO2 porque se produce aumento en la ventilación como respuesta inicial a la hipoxemia. Además, como el CO2 es 20 veces más difundible que el O2, se mantiene normal o incluso bajo. Esto se debe a la hiperventilación.

b) Debidas a alteración intersticial 1. Sarcoidosis 2. Neumonía intersticial usual 3. Neumoconiosis 4. Alveolitis alérgica extrínseca 5. Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide 6. Histiocitosis X 7. Fibrosis posradiación 8. Hemosiderosis pulmonar idiopática

c) Debidas a alteración vascular 1. Embolia pulmonar 2. Vasculitis 3. Estenosis mitral y otras enfermedades cardiacas

d) Debidas a alteración pleural 1. Derrame pleural 2. Neumotórax III. Enfermedades que afectan fundamentalmente la pared torácica

a) Cifoescoliosis b) Toracoplastia c) Obesidad d) Traumatismos torácicos IV. Enfermedades que afectan al sistema neuromuscular

a) Trastornos musculares 1. Distrofia muscular

b) Trastornos neuronales 1. Poliomielitis

Insuficiencia respiratoria con PaCO2 alta (hipercápnica) Cuando existe deficiencia ventilatoria (es decir, falla de la mecánica respiratoria), el aparato respiratorio no logra compensar y, por tanto, no elimina el CO2, llevando al paciente a una elevación del mismo. De persistir esta condición, bajará el oxígeno y

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2. Polineuritis

c) Disfunción del centro respiratorio 1. Sedantes 2. Traumatismo cerebral, hemorragias, tumores 3. Encefalitis 4. Hipoxia crónica e hipercapnia

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3. Insuficiencia respiratoria

Infección respiratoria Retención de secreciones Broncoespasmo

Enfermedad obstructiva de las vías aéreas

Obesidad Intervención quirúrgica Traumatismo torácico Dolor Anomalía neuromuscular de la pared torácica

Aumento del trabajo respiratorio

139

Inhibición del centro respiratorio por: a) Exceso de sedantes b) Exceso de O2

Aumento de la producción de CO2 Hipoventilación Aumento del consumo de O2

Mala distribución de la ventilación

Hipoxemia

Desequilibrio Reducción de la ventilación alveolar efectiva

V/Q Hipercapnia

Figura III-3-1 Principales mecanismos desencadenantes de insuficiencia respiratoria.

se modificará el pH. Ejemplo de esto son todas las enfermedades neuromusculares y las enfermedades crónicas, como la EPOC. Es importante la monitorización del pH, porque cuando baja súbitamente se acompaña de elevación leve del CO2. El bicarbonato de sodio (HCO3) se encuentra normal o bajo y no alcanza a compensar este cambio del pH sanguíneo. En insuficiencia respiratoria de desarrollo lento, se establecen mecanismos renales de compensación, de modo que se encuentra elevado el HCO3⫺, lo que mantiene un pH normal. La elevación de la PaCO2 se manifiesta clínicamente de acuerdo con el tiempo que tarde en desarrollarse y en establecerse. Los efectos de la hipoxemia y de la hipercapnia, o de ambas, son muy importantes y se deben de atender rápidamente.

Efectos de la hipoxia Los efectos que puede producir la hipoxia aguda son inmediatos. Los órganos más vulnerables son el cerebro, el corazón, los vasos pulmonares y el hígado. Aunque la falta de O2 durante un paro cardiaco pueda ser reversible, produce rápidamente daños graves. La hipoxia subaguda o crónica produce irritabilidad y falta de concentración, al contrario de lo que pasa con la hipercap-

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nia, que produce somnolencia y depresión. En el nivel cardiaco produce trastornos del ritmo, lesión e isquemia miocárdicas. Los vasos pulmonares son muy sensibles a la reducción del oxígeno, provocando vasoconstricción, lo que lleva a mayor presión en el circuito menor y aumento de la resistencia vascular pulmonar con hipertensión pulmonar. Con el tiempo, esta sobrecarga lleva a cor pulmonar agudo y, si la hipoxia se mantiene, cor pulmonar crónico. En cambio, el hígado tolera mejor la hipoxia. Si ésta se corrige, el hígado no presenta daño perceptible. La policitemia es resultado de un aumento de la eritropoyetina, que se produce en el riñón y es una respuesta a la hipoxia. La hipoxia es el primer estímulo para estimular la ventilación, lo que provoca hiperventilación. El paciente con hipoxia crónica e hipercapnia deja de responder a la elevación de la PaCO2, y el estímulo es la hipoxia. En el paciente crónico, el tratamiento es a bajos flujos; de elevarse demasiado el oxígeno, se reduciría la ventilación, provocando hipercapnia y somnolencia, y mayor insuficiencia respiratoria. El aumento de la PaCO2 provoca mayor ventilación, lo que tiende a normalizar las cifras de oxígeno y de CO2. Si persiste la insuficiencia respiratoria, el paciente maneja cifras altas de este

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Módulo III

Neumología

gas. Entonces se producen cambios de la personalidad, irritabilidad, agresividad y pérdida de la coordinación y la memoria; si esto no se corrige, puede llevar al paciente a somnolencia, hipotensión y coma.

Acidosis El término acidosis alude al descenso real del pH arterial. La acidosis puede ser provocada por problemas respiratorios o metabólicos y con frecuencia por ambos. El riñón juega un papel importante en las alteraciones del pH. El equilibrio ácido-base de la sangre está vinculado íntimamente con la PaCO2 por medio de la ecuación de HendersonHasselbach: HCO3⫺ (riñón) pH ⫽ pK + log ⫽ CO2 ⫻ 0.03 (pulmón) donde pK es 6.1 y HCO3⫺ es la concentración de bicarbonato en el plasma, en mEq por litro.

Acidosis respiratoria La acidosis respiratoria es, en esencia, la retención del bióxido de carbono, que aumenta el denominador de la ecuación de Henderson-Hasselbach, de tal modo que hace descender el pH. Aquí se debe determinar si el aumento de CO2 es agudo y crónico. El incremento de la PaCO2 a 80 mmHg reducirá en este paciente el pH hasta casi 7.2, en la forma aguda; sin embargo, en la forma crónica, el descenso es más pequeño o imperceptible, porque los riñones retienen bicarbonato como respuesta compensadora al aumento de la PaCO2.

Acidosis metabólica Por lo general, es el descenso del HCO3⫺, con descenso del pH arterial, que estimula a los quimiorreceptores del centro respiratorio, aumentando la ventilación y reduciendo la PaCO2; si esto no es suficiente, se presenta acidosis metabólica descompensada.

Cuadro III-3-2 Datos gasométricos en la insuficiencia respiratoria.

Insuficiencia respiratoria

Alcalosis

Alcalosis respiratoria Se trata del aumento del pH arterial. En la forma aguda, existe hiperventilación por cualquier causa.

Alcalosis metabólica Se debe al aumento de la concentración del bicarbonato plasmático, que se acompaña de una PaCO2 ligeramente alta, con depresión respiratoria compensadora.

Diagnóstico El diagnóstico de insuficiencia respiratoria es gasométrico, pero el dato clínico más frecuente es la cianosis; sin embargo, para que ésta se presente se requiere que las cifras de hemoglobina estén por arriba de 10 g/dl. Muchos pacientes tienen antecedentes de afectación del SNC por cualquier causa: presencia de EPOC, trastornos de la caja torácica, infección respiratoria aguda, broncoespasmo o insuficiencia cardiaca aguda (cuadro III-3-2).

Tratamiento El tratamiento de la insuficiencia respiratoria debe tomar en cuenta la causa. El paciente debe tener buena ventilación y carecer de broncoespasmo. Debe seguirse el tratamiento de acuerdo con el ABCDE que sugiere el Advanced Trauma Life Support (ATLS) propuesto por el Colegio Americano de Cirujanos. Esto asegurará que se pueda determinar la permeabilidad de la vía aérea y la buena ventilación. Se pueden realizar maniobras para restablecer, en caso de que no existan (cuadro III-3-3). Debe asegurarse que el paciente expulse las secreciones a través del mecanismo de la tos o por aspiración con una sonda delgada. De no ser posible la ventilación, y de que exista contraindicación para la intubación endotraqueal, se deberá plantear

Cuadro III-3-3 Métodos para asegurar la permeabilidad de las vías aéreas.

I. Maniobras no invasivas Aguda (IRA)

Sangre arterial

Crónica (IRC)

a) Colocación adecuada del paciente inconsciente (hiperextensión de cuello)

1

2

3

4

b) Aspiración nasotraqueal u orotraqueal

PaO2

↓

↓

↓

↓

c) Supervisión y aprendizaje del paciente del mecanismo de la tos

PaCO2

↓

↓

↑

↑

d) Broncodilatadores por vía inhalatoria

HCO3⫺

↔

↔

↑

↑

pH

↑

↑

↔

↔

1. IRA con hipocapnia, con alcalosis respiratoria, HCO3⫺ normal. 2. IRA con hipercapnia, con acidosis respiratoria. 3. IRC con hipercapnia compensada, pH normal, HCO3⫺ elevado. 4. IRC con hipocapnia compensada, pH normal, HCO3⫺ bajo.

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II. Maniobras invasivas

a) Intubación orotraqueal o nasotraqueal b) Broncoscopia aspiradora c) Traqueostomía d) Cricotomía

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3. Insuficiencia respiratoria

Cuadro III-3-4 Indicaciones de intubación traqueal y de traqueostomía.

I. Intubación traqueal

a) Prevenir broncoaspiración (paciente inconsciente) b) Permeabilizar vías aéreas c) Mantener vías aéreas permeables (para aspiración) d) Administrar concentraciones de O2 mayores de 40% e) Usar ventilación mecánica II. Traqueostomía

a) Obstrucción laríngea irreversible (tumor, cicatriz) b) Ventilación mecánica prolongada

Medicamentos Lo primero es establecer las causas y condiciones en que se encuentra el paciente. Si presenta broncoespasmo, son útiles los broncodilatadores inhalados, orales o intravenosos. Se usarán digital y diuréticos si hay insuficiencia cardiaca; sin embargo, se debe tener cuidado, porque es muy fácil que se presenten efectos adversos de los fármacos ante la hipoxemia. Si existe acidosis metabólica, se debe emplear bicarbonato de sodio de acuerdo con el peso corporal y la determinación del exceso de base, administrándolo con precaución para evitar una sobrecarga de sodio. La fórmula siguiente es útil para determinar la dosis requerida de bicarbonato: 70% peso corporal ⫻ exceso de base ⫻

c) Intolerancia de intubación orotraqueal o nasotraqueal d) Edema glótico postintubación

una cricotomía o una traqueostomía (véanse los cuadros III-3-4 y III-3-5). El procedimiento lo debe conocer cualquier médico, pero es necesario desarrollar estas destrezas. La fisioterapia de drenaje pulmonar es muy importante para ayudar al paciente a ventilar mejor, y para la cuidadosa administración de oxígeno. Una vez establecido el tratamiento, se deben tomar gasometrías seriadas para ir valorando la evolución del tratamiento de la insuficiencia respiratoria.

Cuadro III-3-5 Complicaciones de la traqueostomía.

I. Inmediatas

a) Hemorragia b) Apnea, paro cardiaco c) Obstrucción por desplazamiento de la cánula

141

0.3 2

Uso de ventilación mecánica El uso de la ventilación mecánica en la insuficiencia respiratoria se basa en la valoración de la gasometría y de las posibilidades que tiene el paciente de mejorar por sí mismo y de acuerdo con la patología que lo ha descompensado. Existen características que ayudan a indicar la intubación y la asistencia respiratoria (cuadro III-3-6). Se prefieren los ventiladores de volumen, porque su tratamiento permite una ventilación más adecuada que el ciclado por presión. La administración de oxígeno se mide con la fracción inspirada de oxígeno (FiO2). Se recomienda que sea la menor para mantener una PaO2 de por lo menos 60 mmHg.

Cuadro III-3-6 Indicaciones para intubación y asistencia respiratoria.

I. Defecto de mecánica ventilatoria

a) Frecuencia respiratoria mayor de 35 a 40 por minuto b) PaCO2 mayor de 48 mmHg (hipoventilación alveolar)

d) Enfisema subcutáneo e) Neumomediastino, neumotórax

c) Aire corriente menor de 10 mI por kg de peso corporal

f) Fístula traqueoesofágica

d) Fuerza inspiratoria máxima, menor de 20 cm H2O

g) Daño del nervio recurrente

e) Respiración paradójica y apnea

II. Tardías

a) Hemorragia b) Obstrucción c) Traqueítis d) Infección pulmonar y de herida

II. Lesión del parénquima pulmonar

a) Hipoxemia de 45 a 50 mmHg, a pesar de estar suministrando oxígeno por otros métodos b) Gradiente alveolocapilar (DA-a O2) mayor de: 300 mmHg, respirando O2 al 100 %

e) Estenosis traqueal

c) Cortocircuito intrapulmonar mayor de 15 a 20%

f) Fístula traqueoesofágica

d) Distensibilidad (compliance) menor de 30 mI/cm H2O

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Módulo III

Neumología

Insuficiencia respiratoria crónica La causa más frecuente es EPOC y, en la actualidad, por enfermedades intersticiales.

La oxigenoterapia crónica ofrece beneficios, porque reduce de manera sustancial la hipertensión arterial pulmonar, disminuye el hematócrito y produce una mejor tolerancia al ejercicio. Se ha visto que el uso de oxígeno 15 horas diarias a 2 litros por minuto es suficiente para reducir la resistencia vascular pulmonar.

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4. Neumonía Francisco P. Navarro-Reynoso

La neumonía es un proceso inflamatorio del parénquima pulmonar causado por una infección. Puede deberse a gran variedad de agentes etiológicos, incluidos toxinas inhaladas, material de aspiración, bacterias, virus, rickettsias, clamidias, micoplasma y hongos. La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es el proceso que se desarrolla en un individuo que no ha estado hospitalizado recientemente o que se presenta dentro de las primeras 48 horas de haber sido admitido en un hospital.

Epidemiología La neumonía adquirida en la comunidad sigue siendo una enfermedad frecuente, con una importante morbimortalidad. Su incidencia en adultos es de 1.6 a 13.4 por cada 1 000 personas. Es la sexta causa de muerte en Estados Unidos. Presenta una tasa de hospitalización de 22 a 50%; de ellos, 6% ingresará a las unidades de cuidados intensivos (UCI). La mortalidad en pacientes ambulatorios es de 1%, y de 13% en hospitalizados en UCI. En México se ubicó entre las primeras 10 causas de muerte (2.8%) y en el Distrito Federal también tiene un porcentaje similar.

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Patogenia La neumonía es una inflamación aguda del parénquima pulmonar causada por diversas etiologías y caracterizada por exudación inflamatoria localizada en las porciones distales del bronquiolo terminal, incluidos los sacos alveolares y los alveolos. La magnitud de la infección depende, por una parte, de la frecuencia del contacto, del volumen aspirado y de la virulencia de las bacterias y, por otra, de las alteraciones en los mecanismos de la defensa pulmonar. Estos mecanismos están constituidos por la filtración del aire en la nariz, la flora microbiana normal, la barrera mucociliar, las defensas humorales como la producción de IgA, lisozima y complemento, el pH de la mucosa y el reflejo de la tos y el estornudo. En las vías aéreas inferiores, los mecanismos de defensa son anatómicos, mecánicos, humorales y celulares. El sistema mucociliar juega un papel muy importante en el mantenimiento de la esterilidad de la vía aérea. Existen otros mecanismos de defensa, como la respuesta celular local (sacos alveolares y macrófagos, entre otros) y la sistémica. Una vez instituida la infección, y dentro de las primeras 24 horas, se presenta el periodo de congestión, caracterizado por ingurgitación vascular de la zona, líquido intraalveolar con po-

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4. Neumonía

143

cos neutrófilos y presencia de un gran número de bacterias. En el periodo de hepatización roja, existe un gran número de neutrófilos, además de aumento en la cantidad de fibrina. Este exudado es confluente y masivo. Puede existir pleuritis, y el parénquima se encuentra duro, rojo, sin aire y con una consistencia muy similar al hígado. El periodo de hepatización gris se caracteriza por acumulación de fibrina, leucocitos y eritrocitos. En esta fase, el parénquima tiene un color más pálido, y la reacción pleural es mucho más intensa; el aspecto macroscópico es de una superficie seca, grisácea-pardusca. El periodo de resolución suele presentarse entre el octavo y el décimo días. El exudado de consolidación en los espacios alveolares experimenta digestión enzimática progresiva, y se producen restos granulosos y semilíquidos que se reabsorben o se eliminan con la tos. Al mismo tiempo, hay reacción pleural y puede originar engrosamiento fibroso o adherencias permanentes.

Históricamente, la presentación clínica de la neumonía se clasificaba como típica o atípica. Descrito por Reimann desde 1938, el término neumonía típica se utilizaba para describir una infección por Streptococcus pneumoniae e implicaba el comienzo brusco de la enfermedad con esputo purulento, fiebre alta, dolor torácico pleurítico y consolidación lobar. El término neumonía atípica se usó porque la forma de presentación era insidioso, con tos seca, fiebre más baja, consolidación en parches en las radiografías de tórax y síntomas gastrointestinales. Más adelante se vio que los patógenos eran bacterias que no crecían en los medios de cultivo habituales y que los pacientes presentaban pocos datos clínicos, con datos radiológicos severos (entre éstos se pueden mencionar a Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp, el virus de la influenza estacional y Legionella pneumophila). La diarrea fue más común con patógenos atípicos; la fiebre mayor de 40⬚C se encontró con mayor frecuencia en infecciones por Legionella.

Diagnóstico clínico

Diagnóstico de laboratorio

Los datos clínicos, radiológicos y de laboratorio de la NAC son los siguientes:

Para la NAC, las pruebas de laboratorio son:

I. Criterios clínicos 1. Mayores: a) Tos. b) Producción de esputo. c) Fiebre mayor a 37.8⬚C. 2. Menores: a) Dolor pleurítico. b) Disnea. c) Estado confusional agudo. d) Síndrome de condensación pulmonar. e) Leucocitos mayor de 12 000/␮l. II. Criterios radiológicos. 1. Infiltrado nuevo o progresivo.

Autores como Fang y Marrie (cuadro III-4-1) describieron la frecuencia de los signos y síntomas. Estadísticamente, el estado confusional agudo es más común en ancianos. Aparece en 48% de los pacientes mayores de 65 años. La fiebre baja se relaciona también con edad avanzada hasta en 60%.

Cuadro III-4-1. Frecuencia de signos y síntomas en NAC.

Fang

Marrie

Tos

88%

78%

Producción de esputo

71%

56%

Fiebre

69%

79%

Disnea

60%

No descrito

Escalofríos

48%

44%

Dolor pleurítico

30%

36%

Confusión

18%

33%

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• • • • •

Tinción de Gram en expectoración. Cultivos de expectoración. Serología. Hemocultivos; sólo se aísla en 9 a 14% de los casos. Reacción en cadena de polimerasa (PCR).

La manera más sencilla de recolectar la expectoración es mediante la técnica de Normarsky. Consiste en enjuagarse la boca con agua haciendo “buches” y gargarismos. Cuando el paciente no logra expectorar, ha recibido tratamiento antimicrobiano previo o las secreciones bronquiales se contaminan con las de la cavidad oral, deberá buscarse la manera de obtenerla de manera efectiva. Una vez recolectada la muestra, se lleva al laboratorio para aplicarle criterios de buena calidad (los llamados criterios de Nomarsky, que consisten en identificar antes del cultivo menos de 5 células epiteliales y más de 25 leucocitos por campo). En la radiografía de tórax se puede observar un área de opacidad y broncograma aéreo que afecta al menos un segmento pulmonar (véase la figura III-4-1, A y B, y III-4-2); en las neumonías por Mycoplasma pneumoniae o por virus, puede haber pocas anormalidades en el examen físico y grandes alteraciones en la radiografía de tórax (figuras III-4-3 y III-4-4).

Etiología En la NAC, los principales gérmenes son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus. Entre los gramnegativos destacan Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli. Los virus son raros en los adultos, pero puede haber brotes de influenza y sincicial respiratorio. Existen factores que aumentan la morbilidad y la mortalidad en pacientes con NAC. Entre éstos se mencionan los siguientes:

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Módulo III

Neumología

Figura III-4-1 Opacidad que hace signo de la silueta con el corazón (A) y que sugiere afección del lóbulo medio derecho (B). Además presenta broncograma aéreo.

I. Paciente: • • • •

Mayores de 65 años de edad. Sin hogar. Hospitalización previa por NAC menos de un año antes. Incapacidad para cuidarse por sí mismo.

II. Enfermedades coexistentes: • • • • •

Diabetes mellitus. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Insuficiencia renal o hepática crónica. Insuficiencia cardiaca. Abuso de alcohol.

III. Datos físicos: Figura III-4-2 Corte tomográfico de ventana para parénquima del mismo paciente de la figura III-4-1, 3 días después. Se observa la zona de consolidación del lóbulo medio con broncograma aéreo y derrame pleural.

Figura III-4-3 Infiltrado de tipo intersticial, sin broncograma. Estudios serológicos positivos para micoplasma.

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• Frecuencia respiratoria mayor de 30 por minuto. • Fiebre mayor a 38.3⬚C. • Tensión arterial diastólica menor a 60 mmHg.

Figura III-4-4 Resultado después de 11 días de tratamiento con macrólidos.

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4. Neumonía

Cuadro III-4-2 Factores que incrementan el riesgo para adquirir infección por agentes específicos.

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Cuadro III-4-3 Tratamiento sugerido por la ATS.

Grupo I

Tratamiento

S. pneumoniae resistente a la penicilina

S. pneumoniae • Edad mayor de 65 años. • Terapia con beta-lactámicos 3 meses antes.

M. pneumoniae

Macrólidos de reciente generación como azitromicina, claritromicina o doxiciclina

C. pneumoniae

• Alcoholismo. • Enfermedades inmunosupresoras (incluida terapia con corticoides).

H. influenzae

• Enfermedades coexistentes múltiples.

Virus respiratorios

• Estancia en guarderías durante el día.

Legionella spp

Bacterias entéricas gramnegativas • Residencia en asilo de anciano.

Mycobacterium tuberculosis Hongos endémicos

• Enfermedad cardiopulmonar previa. • Enfermedades coexistentes múltiples. • Antibioticoterapia reciente. Pseudomonas aeruginosa • Enfermedad estructural pulmonar (bronquiectasias). • Terapia con corticoides (>10 mg de prednisona por día). • Desnutrición. • Terapia con antibiótico de amplio espectro durante 7 días un mes previo a su ingreso.

• Tensión arterial sistólica menor a 90 mmHg. • Estado confusional agudo.

IV. Aspectos de laboratorio: • • • • •

Leucocitos menores de 4.0 ⫻ 103 y mayores de 30.0 ⫻ 103. Hematócrito de 30% o menor. Hemoglobina menor de 9 g/dl. PaO2 menor de 60 mmHg. PaCO2 mayor de 50 mmHg.

Clasificación de NAC La Sociedad Americana de Tórax (ATS, por sus siglas en inglés) clasificó en 2001 a las neumonías. Además, agregó microorganismos con resistencia a la penicilina y algunos otros que antes sólo se podían adquirir de forma intrahospitalaria, como Pseudomonas auriginosa. Existen factores de riesgo específicos para adquirir una infección por agentes específicos como Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, bacterias entéricas gramnegativas y Pseudomonas aeruginosa (cuadro III-4-2). En la clasificación de la ATS existen varios grupos: I. Grupo I. Pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiopulmonar y sin factores de riesgo.

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II. Grupo II. Pacientes externos con enfermedad cardiopulmonar, otros factores de riesgo, o ambas opciones. III. Grupo III. Pacientes que requieren internamiento pero no ingreso a una unidad de cuidados intensivos respiratorios: a) Con enfermedad cardiopulmonar o factores de riesgo. b) Sin enfermedad cardiopulmonar y sin factores de riesgo. IV. Grupo IV. Pacientes que requieren ser admitidos a una unidad de cuidados intensivos respiratorios. a) Sin factores de riesgo para infectarse por Pseudomonas aeruginosa. b) Con factores de riesgo para infectarse por Pseudomonas aeruginosa.

Tratamiento Cuando llega un paciente con neumonía, de inmediato se le debe hacer una toma de muestra de expectoración con la técnica de Normarsky ya descrita. Una vez tomada y llevada al laboratorio, el técnico le hará una tinción de Gram, con lo que se podrá determinar si predominan los grampositivos o los gramnegativos. Con este dato se puede iniciar un tratamiento fundado, porque el tratamiento suele iniciarse empíricamente con la idea de disminuir la morbilidad y mortalidad. Una vez tomada la muestra, se puede seleccionar un antibiótico específico, de acuerdo con el grupo de la ATS en que haya quedado el paciente. Una vez que se tenga el resultado del cultivo, se puede hacer el ajuste pertinente, de acuerdo con la sensibilidad del antibiograma, aunque en menos de 50% de los casos se conoce el agente causal. De acuerdo con las guías de la ATS, el tratamiento de elección en el primer grupo, considerando los microorganismos más frecuentes, se sugieren macrólidos de reciente generación, como la azitromicina o claritromicina, o aun una tetraciclina de segunda generación, como la doxiciclina. Conviene recordar que hasta 20% de las cepas de S. pneumoniae pueden ser resistentes a tetraciclinas de primera generación y 6% a las de segunda generación (cuadro III-4-3).

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Módulo III

Neumología

Cuadro III-4-4 Tratamiento sugerido por la ATS.

Grupo II

Tratamiento

S. pneumoniae incluida la resistente a la penicilina

ß-lactámicos orales, dosis altas de amoxicilina, amoxicilina con clavulanato o una fluorquindona con efecto antineumocócico

M. pneumoniae

Cuadro III-4-6 Tratamiento sugerido por la ATS para el grupo IV.

Grupo IVa

S. pneumoniae Legionella spp H. influenzae

C. pneumoniae

Tratamiento ␤-lactámicos intravenosos; cefotaxima ceftriaxona más un macrólido o bien fluorquinolona antineumocócica intravenosa

Bacilos entéricos gramnegativos Infecciones mixtas

Staphylococcus aureus H. influenzae M. pneumoniae Bacterias entéricas gramnegativas Virus respiratorios Virus respiratorios

C. pneumoniae, mycobacterium Moraxella C, Legionella spp Hongos endémicos

Mycobaterium tuberculosis Grupo IVb Hongos endémicos Todos los gérmenes anteriores más Pseudomonas aeruginosa

Para el segundo grupo, donde ya se logró identificar a S. peumoniae resistente a la penicilina, se sugiere tratamiento con betalactámicos como la cefpodoxima, cefuroxima oral o amoxicilina oral, 1 g cada 8 horas, o amoxicilina/clavulanato o una fluorquinolona antineumocócica vía oral (cuadro III-4-4). El tercer grupo son los pacientes ya aceptados en el hospital en donde el tratamiento inicial es con betalactámicos intravenosos, como cefotaxima, ceftriaxona, ampicilina/subactam, más un macrólido intravenoso o vía oral o, en su defecto, doxiciclina o una fluorquinolona antineumocócica sola (cuadro III-4-5). En el caso del grupo IVa, el tratamiento inicial se sugiere con beta-lactámicos intravenosos, como la cefotaxima, ceftriaxona más un macrólido intravenoso o una fluorquinolona

Cuadro III-4-5 Tratamiento sugerido por la ATS.

Grupo IIIa, IIIb

S. pneumoniae (PR) H. influenzae M. pneumoniae C. pneumoniae Infecciones mixtas (bacterias en comparación con agentes patógenos atípicos) Virus respiratorios

Legionella spp Hongos endémicos, mycobacterium, P. Carinii

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Tratamiento ␤-lactámicos intravenosos; cefotaxima ceftriaxona, ampicilina/ sulbactam más un macrólido intravenoso o vía oral o doxiciclina o fluorquinolona antineumocócica sola

␤-lactámicos con efecto antipseudomona: cefepime, imipenen, meropenen, piperazilina/tazobactam, más un quinolona con efecto antipseudomona o un aminoglucósido

antineumocócica intravenosa. En el caso de IVb con factores de riesgo muy importante para infección por Pseudomonas aeruginosa, el tratamiento debe iniciar con beta-lactámicos antiseudomonas, como cefepime, meropenen, piperacilina/tazobactam, más una quionolona con efecto antiseudomona o un aminoglucósido intravenoso (cuadro III-4-6).

¿Cómo evaluar la respuesta al tratamiento? Se debe observar mejoría clínica dentro de las primeras 48 a 72 horas de haber iniciado con los antimicrobianos. La terapia no debe ser modificada dentro de ese lapso, a menos que haya un marcado deterioro clínico. Existen valores y datos clínicos que se deben tomar en cuenta para la valoración del tratamiento. La fiebre puede durar de 2 a 4 días, pero debe disminuir más rápido en infección por S. pneumoniae y mucho más lento en otras etiologías. Los estertores crepitantes deben ir disminuyendo, pero pueden persistir hasta siete días en 20 a 40% de los casos. La leucocitosis suele resolverse al cuarto día, aproximadamente. Las alteraciones radiográficas pueden resolverse completamente, pero en las primeras 24 a 48 horas es muy importante que, al tomar una placa de control, las imágenes no hayan aumentado. Tal vez no disminuyan, pero es importante que no hayan aumentado o se hayan diseminado; se debe tomar en cuenta que pueden observarse, en casos de patología previa, los datos propios de ésta.

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5. Tromboembolia pulmonar

Duración del tratamiento El tratamiento de la NAC por S. pneumoniae debe ser de 7 a 10 días. Es probable que los casos de M. pneumoniae y C. pneumoniae necesiten una terapia antimicrobiana de 10 a 14 días. En pacientes inmunocompetentes con enfermedad de los legionarios, el tratamiento se debe dar hasta por 14 días y, en caso de pacientes con inmunocompromiso, hasta por 21 días. Se ha observado que los pacientes inmunocompetentes y previamente sanos, mejoran de manera notable dentro de los primeros tres días de tratamiento. En ellos es conveniente cambiar la ruta de administración (intravenosa a vía oral) para egresarlos del hospital a su casa, siempre y cuando las condiciones generales lo permitan. Los pacientes con criterios para NAC grave responden más lentamente y, por tanto, la duración del tratamiento es mayor. El cambio de vía de administración depende de la mejoría de los datos clínicos, respiratorios y hemodinámicos.

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¿Qué hacer cuando un infiltrado en la radiografía no mejora? Cuando un infiltrado no desaparece a pesar del tratamiento antibiótico y de que el paciente mejore, siempre se debe pensar en lo siguiente: • Que el infiltrado no sea de origen bacteriano. • Que el infiltrado no sea de origen infeccioso. • Que el bronquio que drena al tejido involucrado esté tapado. • Que la imagen que estamos observando sea líquido pleural. • Que las dosis de los medicamentos y su duración sea inadecuada. • Que el paciente pueda tener falla cardiaca.

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5. Tromboembolia pulmonar Francisco P. Navarro-Reynoso

Introducción La definición clásica de tromboembolia pulmonar (TEP) dice que es un padecimiento vascular obstructivo de la circulación arterial pulmonar, determinado por la migración de trombos originados en cualquier sitio del cuerpo que embolizan por la circulación venosa sistémica. También se deben considerar dentro de este síndrome la trombosis in situ de la arteria pulmonar

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y la trombosis de las venas pulmonares consecutiva a estenosis mitral, además de la embolización de otras sustancias como grasa, fragmentos de médula ósea, líquido amniótico, parásitos en estado larvario, etcétera. La obstrucción de la circulación en las ramas de la arteria pulmonar no siempre compromete la circulación nutricia del parénquima. Por ello, la formación de infarto pulmonar no es una condición obligada. La presentación de un infarto depen-

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Módulo III

Neumología

Cuadro III-5-1 Factores de riesgo de TEP.

Lesión vascular

Cuadro III-5-2 Fisiología de los mecanismos hemostásticos.

Activación (causas)

Respuesta hemostática

• Traumática.

Lesión endotelial

Vasoconstricción*

• Inflamatoria.

Otros procesos patológicos que actúan como activadores

Formación del “tapón” plaquetario Transformación de fibrinógeno a fibrina

Estasis sanguínea • Insuficiencia venosa de miembros inferiores.

Atrapamiento de eritrocitos y otras células sanguíneas

• Insuficiencia cardiaca congestiva. • Poliglobulia primaria o secundaria.

*La vasoconstricción, como una reacción transitoria, es de relativa importancia para favorecer la hemostasia.

• Edad. • Cirugía. • Politraumatismos. • Inmovilización prolongada. • Obesidad. • Inactividad. Hipercoagulabilidad • Embarazo-puerperio. • Anovulatorios.

a nivel de las cavidades cardiacas derechas o directamente en las ramas de la arteria pulmonar. Dentro de los factores de riesgo, tienen especial interés los siguientes: edad, obesidad, inmovilización prolongada, procedimientos quirúrgicos mayores y uso de fármacos conocidos como modificadores de la coagulación (cuadro III-5-1). En el nivel pulmonar, la localización de los émbolos es más frecuente en los lóbulos inferiores, es especial del derecho. Esta situación se ve favorecida por el mayor caudal de circulación en este territorio.

• Venenos de serpientes.

Fisiopatología

• Neoplasias.

La formación de un trombo intravascular es una conversión de la sangre de su estado líquido a sólido, como consecuencia de lesión vascular (endotelial), activación de las plaquetas (adhesividad, agregación y liberación de sustancias activadoras de coagulación y activación de los mecanismos de coagulación), por otras vías, para la conversión de fibrinógeno en fibrina insoluble. Esto produce atrapamiento de eritrocitos y leucocitos en su masa. La lesión endotelial, la hipercoagulabilidad y la estasis venosa forman la tríada clásica para la formación de los trombos (cuadro III-5-2). En la patogenia de la trombosis venosa participan, como causas determinantes, los factores conocidos como de riesgo, que se agrupan a continuación de acuerdo con su mecanismo de acción:

• Cirugía. • Politraumatismos.

derá de la magnitud y extensión del defecto circulatorio en el nivel de las ramas periféricas de la arteria pulmonar, además del compromiso venoso que, en forma retrógrada, altera la circulación de las arterias bronquiales (nutricias del parénquima).

Incidencias y epidemiología La TEP se presenta en personas mayores de 20 años; es excepcional antes de esta edad. La TEP es una de las principales causas de muerte súbita en enfermos hospitalizados, y la primera condición de riesgo en el posoperatorio de adultos mayores de 40 años. Desde el punto de vista estadístico, sucede con mayor frecuencia en individuos del sexo femenino. Su incidencia depende, más bien, de la existencia de factores de riesgo de TEP. En 30% de los casos, los émbolos son originados en los miembros inferiores; en 40%, en las venas iliacas; un alto porcentaje en el nivel pélvico y abdominal, en individuos con tumores malignos en estos sitios. Ocurren casi 500 000 TEP en relación con 5 millones de trombosis venosas profundas. Son raros los trombos procedentes del territorio de la vena cava superior, los formados

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I. Alteración de la pared vascular. Toda lesión endotelial o perivascular determina cambios histológicos que activan a ese nivel la agregación de plaquetas como fenómeno inicial de coagulación. II. Activación de los mecanismos de coagulación. Ciertas condiciones, como embarazo, parto, puerperio o procesos patológicos sépticos, estados posoperatorios y fármacos como el ácido épsilon-aminocaproico, estrógenos y progestágenos (anovulatorios), etc., pueden determinar un estado de hipercoagulabilidad. III. Estasis sanguínea. Si el flujo venoso es lento o existen válvulas insuficientes en las venas, estas condiciones agravan la posibilidad de coágulos venosos, al igual que la bipedes-

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5. Tromboembolia pulmonar

tación prolongada, la inmovilización, la obesidad y la obstrucción mecánica extrínseca. Estas condiciones aumentan la adhesividad plaquetaria, que forma pequeños conglomerados en los sitios donde existe lesión endotelial, formando coágulos.

El desprendimiento de un trombo tiene mayor posibilidad dentro de las primeras 24 a 72 horas después de su formación, porque aún tiene consistencia frágil. La liberación al torrente sanguíneo sucede cuando el enfermo es reactivado después de reposo prolongado. La obstrucción total de la arteria pulmonar por un trombo provoca muerte súbita por dilatación aguda del ventrículo derecho. Cuando ésta es parcial y afecta a no más de 60% del área vascular pulmonar, el paciente podrá sobrevivir, apareciendo cambios circulatorios importantes por sobrecarga sistólica aguda y dilatación del ventrículo derecho, por la brusca elevación de la resistencia al flujo sanguíneo en la arteria pulmonar. De persistir esta situación, la muerte puede sobrevenir minutos u horas después del accidente obstructivo, por insuficiencia cardiaca. En este evento existe caída de la presión sistólica del ventrículo izquierdo, disminución del gasto cardiaco, hipotensión arterial, insuficiencia coronaria por el bajo gasto del ventrículo izquierdo, y choque. A la obstrucción mecánica se suman otros factores capaces de aumentar aún más la hipertensión pulmonar, como la vasoconstricción de las ramas de la arteria pulmonar, sobre todo en el nivel precapilar, por efecto de sustancias vasoactivas liberadas de las plaquetas y por la hipoxemia. La respuesta compensatoria inmediata del corazón es la taquicardia, con el correspondiente aumento del consumo de oxígeno, que hace más crítica la insuficiencia coronaria relativa. En el nivel pulmonar se produce desequilibrio de la ventilaciónperfusión, por aumento del espacio muerto fisiológico en las áreas no perfundidas e incremento de la mezcla venosa en la sangre arterializada. Aparece broncoconstricción por efecto de la liberación de sustancias broncoactivas, con distribución irregular del aire inspirado, lo que a su vez aumenta los cortocircuitos. La supresión del flujo capilar en el parénquima pulmonar afectado por la obstrucción conduce a una pérdida de los agentes tensoactivos (surfactante) dentro de las primeras horas, originando zonas de atelectasia y paso de líquidos al espacio alveolar (edema pulmonar parcelar). Disminuye la elasticidad pulmonar y aumenta el trabajo mecánico de la respiración, obligando a compensar con taquipnea.

Cuadro clínico A pesar de que la TEP es una de las causas más comunes de muerte súbita en enfermos hospitalizados, su diagnóstico es difícil y puede pasar inadvertido hasta en 30% de los casos demostrados por autopsia. El error diagnóstico se explica por la gran variedad de manifestaciones, que van desde un síntoma aislado hasta su evolución en forma subclínica o presentación de cuadros clínicos característicos de rápido desarrollo, mortales o no.

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La gravedad del cuadro y los síntomas dependen en parte de la presencia o ausencia de enfermedad cardiopulmonar previa, tiempo de evolución, magnitud del área obstruida y repetición del accidente embólico. Si no es inmediatamente mortal, el cuadro clínico de la TEP se manifiesta por choque. En estados menos graves, se pueden identificar dolor torácico intenso, precordial o referido al hemitórax en que se ha alojado el émbolo, angustia, cianosis, taquicardia, trastornos del ritmo, sudoración profunda y fiebre. Aunque no es un dato constante, la presencia de hemoptisis o esputo hemoptoico es de gran valor diagnóstico, y acompaña con más frecuencia al infarto pulmonar. Si el cuadro se prolonga, aparecerán datos de insuficiencia cardiaca congestiva. Asimismo, puede haber manifestaciones indirectas, como dolor abdominal, datos de isquemia cerebral, intranquilidad, síncopes transitorios y, en ocasiones, convulsiones. El diagnóstico clínico se completa con la correcta identificación de algunos de los antecedentes mencionados como factores predisponentes o de riesgo. La presencia de uno o algunos de los datos anteriores en individuos con insuficiencia cardiaca congestiva, obesidad, varices y tromboflebitis, sometidos recientemente a cirugía mayor (hasta dos semanas después del acto quirúrgico), internados en salas de cuidados intensivos, politraumatizados o con procedimientos de inmovilización ortopédica, pueden ser la única base diagnóstica que justifique la iniciación de anticoagulación u otras medidas terapéuticas contra TEP.

Exploración física Los hallazgos de la exploración pueden ser escasos, pasar desapercibidos o identificar datos aislados como estertores bronquiales; síndromes de condensación o de derrame pleural; datos de cor pulmonar agudo, si existe, como taquicardia, ritmo de galope, ingurgitación yugular, hepatomegalia, hipotensión arterial o datos de choque; aleteo nasal; latido esternal y complejo de la pulmonar (matidez en segundo espacio intercostal izquierdo, chasquido de cierre de la pulmonar y segundo ruido pulmonar reforzado, acompañado o no de soplo sistólico) (cuadros III-5-3 y III-5-4.)

Cuadro III-5-3 Datos que orientan el diagnóstico.

• Cualquier manifestación cardiopulmonar aguda en pacientes con tromboflebitis (u otras causas predisponentes de trombosis). • Insuficiencia cardiaca congestiva sin causa aparente. • Taquicardia, taquipnea, disnea y angustia sin causa explicable. • Hemoptisis o hemoptoicos. • Pacientes con TEP masiva pueden cursar con síndrome de insuficiencia cardiorrespiratoria, insuficiencia coronaria o choque. • Historia de TEP diagnosticada anteriormente.

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Módulo III

Neumología

Cuadro III-5-4 Cuadro clínico (presentaciones más comunes).

• Tromboembolia masiva: cor pulmonale agudo o muerte súbita. • Tromboembolia menor: puede pasar inadvertida o con sintomatología poco grave. • Tromboembolia intermedia: cuadro clínico evidente con disnea, dolor torácico, hemoptisis, taquicardia, tos, derrame pleural escaso, cianosis. • Microembolia pulmonar recidivante; disnea progresiva de lenta evolución y cor pulmonar crónico. • Monosintomática: aparición preponderante de un síntoma sin causa evidente: taquicardia, taquipnea, síncope, disnea, hemoptisis, insuficiencia cardiaca, dolor abdominal agudo, ictericia. La presencia de uno o más de estos síntomas en un enfermo adulto hospitalizado, obeso o en periodo posoperatorio es muy sugerente de TEP, hasta no demostrar otra cosa.

S-T e inversión de la onda T desde V1 a V4; en casos muy graves y con reserva cardiopulmonar deficiente puede modificarse hasta V6 (véase el cuadro III-5-5).

Radiología El estudio radiográfico del tórax con telerradiografía PA y lateral debe practicarse en todo paciente con sospecha de TEP, a pesar de que los métodos de elección para establecer el diagnóstico de precisión son la angioneumografía, angiotomografía y el gammagrama pulmonar ventilatorio/perfusorio (V/Q), este último de menor precisión. La telerradiografía de tórax tiene mayor utilidad para demostrar zonas de infarto pulmonar y derrame pleural. En TEP sin infarto, la imagen puede ser normal o mostrar cambios mínimos, como el signo de Westermarck, que es la ausencia de trama vascular en el sitio de la TEP (cuadro III-5-6).

Laboratorio

Prevención y tratamiento

En la tromboembolia pulmonar masiva con exudado pulmonar e infarto, se presenta leucocitosis y aumento de la velocidad de sedimentación globular. La elevación de la deshidrogenasa láctica (DHL), las bilirrubinas y la transaminasa glutámica oxaloacética (TGO) en la actualidad son poco confiables. Con frecuencia pueden permanecer sin cambios, al menos en las primeras horas de evolución, o verse alterados por otras causas. De mayor utilidad puede ser la determinación de DHL en forma seriada, porque muestra con mayor constancia, en presencia de TEP, un aumento progresivo durante los primeros días y se mantiene elevada en promedio de 8 a 10 días. La hiperbilirrubinemia se encuentra, sobre todo, en presencia del infarto pulmonar y debido al fenómeno de hemólisis que suele acompañar a la TEP. La gasometría arterial proporciona datos indirectos de hipoxemia con normo o hipocapnia, y es útil como parámetro para valorar el grado de insuficiencia respiratoria y gravedad del cuadro clínico.

La premisa básica del tratamiento consiste en restablecer la permeabilidad del lecho vascular pulmonar, porque esto restablecería la función cardiaca del corazón derecho, la hemodinamia del circuito menor y la oxigenación rápida. En la actualidad, los fármacos utilizados para la prevención o el tratamiento de la tromboembolia pulmonar se pueden clasificar en tres grupos:

Datos electrocardiográficos Los hallazgos en el trazo electrocardiográfico dependen de la severidad de la TEP. Las modificaciones del trazo pueden dar datos de hipertensión pulmonar, dilatación de ventrículo derecho, insuficiencia coronaria y trastornos del ritmo. En pacientes cardiópatas previos o con cor pulmonar crónico, los cambios electrocardiográficos son más evidentes y perduran por más tiempo. En individuos antes sanos, la resolución de las anormalidades en el trazo puede ser completa en horas o en más de seis semanas. El trazo electrocardiográfico normal no descarta el diagnóstico de tromboembolia pulmonar. Con mayor frecuencia se identifican alteraciones sugerentes en el segmento S-T e inversión de la onda T, con el patrón S1, Q3; desnivel del segmento

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Cuadro III-5-5 Principales cambios electrocardiográficos en tromboembolia pulmonar.

Altamente sugerentes • S1 Q3 T3 – Alteraciones del segmento S-T y onda Q en D2, D3, AV. – Alteraciones del segmento S-T y onda T de V1 a V4. – Bloqueo de rama derecha.* Sugerentes* • Rotación horaria (S1 Q3) o S1, S2, S3. • Dextrorrotación (zona de transición hacia la izquierda). • Eje eléctrico a la derecha. • Onda P alta y picuda. Inespecíficos • Taquicardia sinusal. • Arritmias. • Desviación del eje eléctrico a la izquierda. • Electrocardiograma normal. • Si se presentan durante la evolución o son transitorios.

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5. Tromboembolia pulmonar

Cuadro III-5-6 Imágenes compatibles con TEP en la telerradiografía de tórax.

Cambios sugerentes:

a) Aumento de la imagen hiliar (más evidente cuando se compara con estudios previos). b) Disminución o ausencia de la trama vascular pulmonar (oligohemia) en alguna región pulmonar lobar o segmentaria. c) Interrupción brusca del trayecto de un vaso (joroba de Hampton). Cambios específicos:

a) Infiltrados. b) Derrame pleural. c) Atelectasia. d) Elevación de hemidiafragma ipsilateral. e) Arco de la pulmonar abombado. f) Modificaciones de la silueta cardiaca. g) Radiografía normal.

I. Compuestos que interfieren con la agregación o la adhesividad plaquetaria: a) Ácido acetilsalicílico. b) Dipiridamol. c) Clopidogrel. II. Compuestos que previenen la formación de fibrina: Actúan como anticoagulantes, inhibiendo, sobre todo, la formación de trombina y, de manera secundaria, la de protrombina: a) Heparina convencional. b) Heparina de bajo peso molecular. c) Anticoagulantes orales. III. Agentes trombolíticos (fibrinolíticos): a) Estreptocinasa. b) Urocinasa. c) Defibrase.

A pesar de esto, no se ha identificado el medicamento ideal para el tratamiento de la TEP, que proporcione alto índice de curación, baja toxicidad y carezca de riesgos secundarios. A todo paciente con sospecha o diagnóstico confirmado de TEP debe iniciársele de inmediato el tratamiento. Se trata de un paciente que debe ser vigilado de manera estrecha y recibir tratamiento inmediato. Cuando se tiene un paciente con factores de riesgo, requiere de medidas preventivas para disminuir la actividad plaquetaria (uso de antiagregantes), mejorar la circulación venosa, evitar factores de estasis venosa, controlar la obesidad y rehabilitación temprana de pacientes hospitalizados. La administración de heparina subcutánea a dosis de 5 000 U cada 8 o 12 horas durante el periodo de mayor riesgo, además del uso de heparina de bajo

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peso molecular a dosis de 0.5 UI por kg de peso. Una medida preventiva que se utiliza con frecuencia es el uso de vendajes o medias elásticos en individuos hospitalizados. Debe utilizarse en todo paciente que ingrese en al hospital. Una vez establecido el diagnóstico de TEP, o cuando existe alta sospecha, debe iniciarse de inmediato el tratamiento anticoagulante con heparina, hasta prolongar el tiempo de coagulación entre 20 y 25 minutos. Los métodos más empleados para administración de heparina son: 1. Infusión intravenosa continua con 20 000 U disueltas en 1 000 ml de solución de dextrosa a 5% o isotónica de cloruro de sodio para administrar 40 000 U en 24 horas, cerca de 1 500 UI por hora. En el siguiente periodo se ajusta el goteo para mantener el tiempo de coagulación dentro de los valores indicados. 2. Inyección intravenosa intermitente aplicando 5 000 a 10 000 U de heparina cada 4 a 6 horas (sin diluir o diluyendo en 50 a 100 ml de solución isotónica de cloruro de sodio). 3. Administración de heparina de bajo peso molecular profiláctica en dosis subcutáneas cada doce horas de acuerdo con el peso del paciente, a 0.5 UI por kg de peso cada 12 horas. 4. Una vez iniciada la heparina, y después de 5 a 7 días, se debe iniciar el anticoagulante oral, con la warfarina, para mantener el INR entre 2.0 y 3.0 y continuar esto por 3 a 6 meses; sin embargo, si existen factores de riesgo que no se pueden eliminar con facilidad, se debe valorar su continuidad o asociar ácido acetilsalicílico con clopidogrel vía oral, una vez al día por periodos largos.

Si se presenta sangrado o es necesario disminuir de inmediato el efecto anticoagulante, se suministran por vía intramuscular 50 a 100 mg de solución de protrombina a 1%. Antes de suspender la heparina, debe iniciarse la administración de agentes cumarínicos por vía bucal, para mantener una anticoagulación adecuada durante 3 a 6 meses.

Uso de agentes fibrinolíticos Los agentes fibrinolíticos son fármacos de alto valor terapéutico, pero deben utilizarse bajo riguroso control y sólo debe aplicarlo personal especializado y con experiencia. Los fibrinolíticos promueven e inducen al poderoso sistema fibrinolítico y pueden disolver trombos de reciente formación, lo que en casos de extrema gravedad mejora rápidamente la hemidinamia pulmonar, la dilatación cardiaca y la circulación coronaria. La estreptocinasa es un activador del plasminógeno; otros medicamentos fibrinolíticos, también usados en el tratamiento de la TEP, actúan independientemente del sistema plasminógeno-plasmina. La dosis inicial de estreptocinasa puede ser de 0.25 a 0.6 megaunidades durante 30 minutos. Como dosis de mantenimiento, se recomienda el uso de 100 000 unidades por hora. Esta velocidad de infusión es bien tolerada por días.

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Módulo III

Neumología

Lo más importante en la TEP es su prevención. Muchas veces se pueden disminuir los factores con una buena preparación preoperatorio; sin embargo, en ocasiones no previstas deberán tomarse todas las medidas profilácticas mencionadas, cuando la posibilidad de TEP esté por debajo de 2%. Cuando el

cuadro aparece, como sospecha o como diagnóstico establecido, debe actuarse de inmediato, porque la vida del paciente está en juego. Cuando se sospecha TEP, es mejor actuar e iniciar un tratamiento a no actuar y que el paciente pueda fallecer.

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6. Tuberculosis pulmonar

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6. Tuberculosis pulmonar Francisco P. Navarro-Reynoso

Definición y etiología La bacteria que causa la tuberculosis es Mycobacterium tuberculosis, también llamada bacilo de Koch, porque fue descubierta en 1882 por Roberto Koch, lo que lo llevó a ganar el premio Nobel. Existen otros tipos de micobacterias, entre ellas Mycobacterium bovis. El bacilo tuberculoso es una bacteria aerobia estricta, que se reproduce intracelularmente y que desarrolla fácilmente resistencia a las drogas antituberculosas. Se transmite por medio de las gotas de saliva que expulsan los enfermos al toser. Su crecimiento es lento, por lo que se reproduce fácilmente en las cavidades donde la tensión de oxígeno es elevada; en las lesiones caseosas donde hay menos oxígeno, su crecimiento es lento.

Epidemiología Esta enfermedad afecta, sobre todo, a las personas de estratos sociales más pobres; sin embargo, dado el aumento de la epidemia de VIH-sida y de las enfermedades crónicas como la diabetes, afecta también a personas desnutridas, alcohólicas, cirróticas, enfermas con linfoma de Hodgkin y las que han recibido tratamientos inmunodepresores o a base de esteroides a largo plazo; por ello, se concluye que se puede presentar en cualquier persona. También existe en los países desarrollados, pero los programas de detección y tratamiento funcionan de manera inmediata y tienen una cobertura mayor. El tratamiento medicamentoso de los enfermos bacilíferos y el estudio de los contactos disminuye la mortalidad de la enfermedad, además de que evita que la transmisión sea aún mayor. En México se informaron 8 000 nuevos casos, con una población estimada en 100 millones de habitantes. En Estados Unidos se informa el mismo número para una población de 270 millones. La mortalidad es baja en países avanzados y alta en los países pobres. En México la tuberculosis ocupó en 2001 el decimoséptimo lugar entre las causas de muerte, con una tasa de 4.4 por cada 100 000 habitantes, mientras que en Estados Unidos tiene el trigesimoquinto lugar, con una tasa de mortalidad de 1.4 por cada 100 000 habitantes. Las formas extrapulmonares son cada vez más comunes, y es en éstas donde el diagnóstico y el tratamiento resultan más difíciles. En países en desarrollo, 25% de la población infantil puede ser tuberculinopositiva (PPD+). Esta cifra puede ser hasta 75% en la población general, mientras que en países avanzados, la positividad es de sólo 0.2 a 0.7% en niños y de 5 a 6% en la población general.

Diagnóstico La tuberculosis es una enfermedad infecciosa, transmisible y de evolución crónica. Se presentan febrícula o fiebre de 38 a 38.5⬚C,

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anorexia, adelgazamiento y astenia. El escalofrío es común. Estos síntomas se acompañan de tos seca, al principio, y productiva, después, con expectoración mucopurulenta en ocasiones hemoptoica o franca hemoptisis. En realidad no existe un cuadro específico de la tuberculosis. En ocasiones puede confundirse con otras enfermedades, por lo que se le ha llamado “la gran simuladora”. En general, es más frecuente en el adulto joven, de sexo masculino. Las formas extrapulmonares, como meningitis, artritis y peritonitis, presentan sintomatología propias del tipo del aparato o sistema que afecten. A la exploración física de la tuberculosis pulmonar, puede identificarse un síndrome de condensación cavitario, o síndrome de derrame pleural. Puede haber presencia de adenopatías. De ellas, se debe obtener material para cultivo y estudio histopatológico. Asimismo, se puede obtener líquido pleural, pericárdico, peritoneal o cefalorraquídeo para diagnóstico por PCR o ADA. Deben practicarse la laringoscopia y la broncoscopia en los casos en que se sospecha laringitis, tuberculosis bronquial o estenosis por comprensión de ganglios inflamatorios. Ambas pueden servir para obtener muestras para cultivo. El examen radiográfico es indispensable para conocer el tipo y la extensión de las lesiones. Pueden observarse nódulos aislados, nódulos confluentes, cavernas y consolidaciones, uni o bilaterales. En los casos de muy larga evolución, pueden observarse casos de fibrosis o pulmón destruido. En casos de tuberculosis miliar, se observan nódulos bilaterales y múltiples en “granos de mijo”. En los exámenes de laboratorio, se pueden encontrar datos de anemia, leucocitosis y linfocitosis. En casos de diseminación hematógena, a veces existen reacción leucemoide, neutrofilia y monocitosis. Además de los hallazgos de laboratorio se deben examinar el esputo por medio de la tinción de los bacilos que son ácidoalcohol resistentes, ya sea con la técnica de Ziehl-Neelsen o con la de auraminarodamina, en serie de 3 muestras consecutivas. El cultivo está indicado cuando han resultado negativas dos series de examen bacterioscópico, existe sintomatología y la radiografía es anormal. En todos los sospechosos de tuberculosis extrapulmonar es indispensable el cultivo, porque con esto se puede tipificar a las micobacterias y se puede obtener la susceptibilidad a las drogas antituberculosas.

Prueba tuberculínica (PPD) Es útil para saber si ha habido contacto con el bacilo, por vacunación o por primoinfección. Además, esta prueba evalúa, junto con la histoplasmina y la coccioidina, la hipersensibilidad tipo IV, que es mediada por células, linfocitos T que liberan lin-

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Módulo III

Neumología

focinas frente al PPD que es un antígeno bacilar y producen una reacción local inflamatoria con migración de monolitos. Es muy útil palpar si existe o no induración en la pápula que se produce. Una pápula de 10 mm o más indica una prueba positiva; sin embargo, cuando se estudian contactos de un caso de tuberculosis comprobada, una induración de 5 mm debe considerarse significativa. Existen algunas condiciones de anergia, como la enfermedad de Hodgkin, las formas miliares graves, la vejez, la desnutrición y casos de inmunosupresión de cualquier tipo.

Cuadro III-6-2 Clasificación de la tuberculosis, de acuerdo con la American Toracic Society.

0. Sin exposición a la tuberculosis. No infectado (PPD negativo) I. Contacto con tuberculosis. Sin datos de infección (PPD negativo) II. Infección tuberculosa sin enfermedad (PPD positivo, estudios bacteriológicos negativos, sin datos radiográficos, asintomático) A. Ninguna quimioterapia B. Con quimioterapia (fecha de inicio) C. Tratamiento terminado (fecha) 1. Completa (tipo de tratamiento)

Clasificación de la tuberculosis Existe una clasificación muy útil: primaria y posprimaria; la primera suele ocurrir en niños; la segunda, en adultos (cuadro III-6-1). Existe otra clasificación de la American Toracic Society, que divide a la tuberculosis en 5 grupos (véase el cuadro III-6-2):

2. Incompleta III. Infección tuberculosa con enfermedad A. Localización de la enfermedad (lugar predominante, otros sitios) 1. Pulmonar 2. Pleural 3. Linfática 4. Ósea o articular

Cuadro III-6-1 Principales diferencias entre tuberculosis primaria y posprimaria.

5. Genital, urinaria 6. Miliar

Primaria (niños)

Posprimaria (tipo adulto)

7. Meníngea

PPD previo negativo.*

PPD previo positivo.

8. Peritoneal

Infección exógena.

Infección endógena o exógena.

9. Otras

Complejo primario.

Diferentes formas patológicas.

B. Bacteriología

Asintomática.

Francamente sintomática.

Predominio basal.

Predominio apical.

Con participación linfógena ganglionar.

Sin participación linfógena ganglionar.

Diseminación broncógena rara.

Diseminación broncógena frecuente.

1. Ninguna

Sin granulomas.

Con granulomas.

2. Tratado (fecha de inicio)

Destrucción tisular limitada.

Destrucción tisular y fibrosis.

3. Quimioterapia completa o incompleta

No hay células gigantes.

Células gigantes.

Rara vez excavada.

Cavernas frecuentes.

Calcificación frecuente en foco neumónico y ganglios.

Caseificación. Puede calcificarse.

No hay hipersensibilidad previa.

Hay hipersensibilidad previa.

a) Cavitaria o no cavitaria

Por lo general produce inmunidad eficaz.

Produce inmunidad relativa.

b) Estabilizada, progresión o mejoría

Baciloscopia negativa.

Baciloscopia positiva.

1. Positiva

Cura en la gran mayoría sin quimioterapia.

Sólo cura en un 20% sin quimioterapia.

2. Dudosa

1. Positiva por

a) Microscopia solamente (fecha) b) Cultivo (fecha) c) Microscopia y cultivo (fecha) C. Quimioterapia

a) Completa (tipo de tratamiento) b) Incompleta

1. Normal 2. Anormal

E. Prueba tuberculínica (PPD)

*Suele virar a positivo de 3 a 8 semanas después de iniciada la infección. Rivero SO, Navarro RF. Neumología, 6a ed. México: Trillas, 2009.

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D. Hallazgos radiográficos

3. Negativa 4. No practicada

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6. Tuberculosis pulmonar

I. Grupo 0. Son los individuos que no han sido infectados y que no han estado expuestos ni por vacunación. (COMBE negativos). II. Grupo 1. Contacto con tuberculosos, son COMBE positivos y con con PPD. Estos casos deben vigilarse y, con el tiempo, recibir tratamiento quimioprofiláctico. III. Grupo 2. Paciente con PPD+, baciloscopia negativa. Requieren vigilancia estricta y, en algún momento, tratamiento. IV. Grupo 3. Paciente BAAR positivo, o cultivo positivo para M. tuberculosis positivo, evidencia radiográfica de enfermedad pulmonar, datos de enfermedad extrapulmonar, demostrada con PCR o ADA. Estos casos deben tratarse con los esquemas propuestos para casos de primera vez. V. Grupo 4. Historia de tuberculosis sin enfermedad activa. Radiografía anormal con lesiones estabilizadas, PPD+, cultivo negativo a M. tuberculosis. Se debe saber la fecha de diagnóstico previo, si recibió o no tratamiento apropiado completo o interrumpido. Tal vez no haya recibido tratamiento, pero su enfermedad no está activa. Si se demuestra la enfermedad, pasa al grupo 3 y se le da nuevo tratamiento; de preferencia, debe realizarse cultivo para ver sensibilidad de las micobacterias. VI. Grupo 5. Sospecha de enfermedad. Estos casos se reclasifican de acuerdo con los otros grupos. Si antes de tres meses no se demuestra la enfermedad, el caso debe ser desechado.

De acuerdo con esta clasificación, es posible estudiar la dinámica de la tuberculosis pulmonar y la interferencia que sobre la enfermedad tienen la vacuna BCG y el tratamiento (figura III-6-1).

Patogenia Las micobacterias llegan a los alveolos, y casi todos ellos son destruidos por la acción de los macrófagos alveolares. Si un inóculo suficientemente grande llega a los alveolos y se enfrenta a macrófagos con poco poder de destrucción, los bacilos se multiplican dentro de ellos para morir después, liberando a los bacilos. Esto atrae más células inflamatorias (como monolitos) y más macrófagos, lo que forma un tubérculo. Estas células engloban a los bacilos, pero no pueden destruirlos. Si la infección no se controla, continúa el desarrollo dentro del tejido pulmonar y se llega a diseminar por vía linfática, alcanzando al ganglio, lo que lleva a la formación del llamado complejo primario que, en casi todos los casos, se cura y deja una calcificación parenquimatosa y ganglionar regional, a lo que se le denomina complejo de Gohn. El bacilo puede diseminarse a todo el organismo. Es posible que queden focos con bacilos que no se reproducen, pero viables y que pueden representar un peligro futuro de reactivación de la infección. En los ganglios también pueden sobrevivir bacilos por largo tiempo. Cuando un individuo adquirió la infección, después de 3 a 8 semanas desarrolla hipersensibilidad a las proteínas bacilares y

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se convierte en PPD+. Esta hipersensibilidad está ligada a los linfocitos T, lo que hace que el individuo quede inmune contra futuras infecciones. Si se presenta una nueva infección, endógena o exógena, la presencia de la hipersensibilidad celular de los linfocitos T permite que se formen tubérculos rápidamente. De esta manera, se acumulan más linfocitos, que liberan linfocinas, atrayendo monocitos y macrófagos, y controlando la infección. Así, la presencia de hipersensibilidad protege al microorganismo contra infecciones leves, pero no logra ejercer su efecto cuando existe un exceso de antígenos bacterianos.

Tratamiento médico Una premisa básica es el diagnóstico de la enfermedad, y el futuro del paciente depende de la oportunidad del diagnóstico y el tratamiento adecuado inmediato.

0.

No expuesto

V. sospechoso

Contacto

I. No infectado (BCG)

Infectado

II. No enfermo (BCG o quimioprofilaxis o ambos)

Enfermo

lV. No bacilífero

III. Bacilífero (tratamiento específico)

Cronicidad

Muerte

Falla del tratamiento

(Retratamiento)

Curación

Figura III-6-1. Dinámica de la tuberculosis pulmonar.

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Módulo III

Neumología

Cuadro III-6-3 Localización de la población bacilar, características de multiplicación y acción de las drogas antituberculosas.

Localización del bacilo Extracelular (cavernas y espacio extracelular)

Multiplicación del bacilo Máxima

Droga

Grado de acción

Isoniacida Rifampicina Estreptomicina Kanamicina Piracinamida Protionamida Etambutol

++++ +++ ++ ++ + ++ ++

Efecto Bactericida y bacteriostático

Intracelular (macrófago)

Lenta

Pirazinamida Rifampicina Isoniacida

++++ +++ +

Esterilizante

En el caseum

Ocasional

Rifampicina

+++

Esterilizante

En nódulos fibrosos o calcificados

Suspendida

Nulo

El tratamiento antituberculoso tiene como objetivo principal abatir la población bacteriana, hasta esterilizar totalmente las lesiones y permitir el proceso de curación. Por este motivo, los tratamientos actuales deben emplear preferentemente medicamentos bactericidas (cuadro III-6-3). Como el bacilo desarrolla fácilmente resistencia a los antimicrobianos, es preferible emplear una combinación de ellos, usando tres o cuatro drogas en la fase inicial del tratamiento. La administración correcta del tratamiento reduce la mortalidad a menos de 7% en un lapso de 2 años. En cambio, si la tuberculosis no se trata, la mortalidad se eleva hasta 50%. Como el crecimiento del bacilo es lento, una dosis elevada de medicamentos puede detener su crecimiento, aunque es indispensable sostener su administración por el tiempo correcto. Todo tratamiento debe controlarse de manera estricta, para que el enfermo reciba los medicamentos apropiados, en las dosis indicadas y por el tiempo necesario. Las principales drogas utilizadas son la hidracida del ácido isonicotínico o isoniacida (H), la rifampicina (R), la piracinamida (Z), la estreptomicina (S), el etambutol (E), la protionamida

(P) y la kanamicina (K). Estas drogas son las que combinan en los tratamientos a corto y largo plazos (cuadro III-6-4). Otras drogas con actividad antituberculosa son la capreomicina, la etionamida y el ácido paraaminosalicílico. Los esquemas terapéuticos se aplican a corto plazo (6 a 7 meses) o a largo plazo (12 meses). Estos tratamientos se deben instituir en sujetos de reciente descubrimiento que no hayan recibido tratamiento previo. Por esto reciben el nombre de tratamientos primarios (cuadro III-6-5). Es muy importante estar revalorando el caso, porque si el paciente permanece sintomático, presenta bacilos en la expectoración y la radiografía no muestra mejoría, debe valorarse nuevamente el tratamiento; es posible cambiar el tratamiento a los esquemas con otros fármacos (cuadro III-6-6). Cuando el tratamiento se cumple, las posibilidades de curación se acercan a 100%. Las complicaciones de la tuberculosis pulmonar son hemoptisis incoercible, desnutrición o datos de descompensación de enfermedades como diabetes, cirrosis hepática y nefropatías. En estos pacientes, el tratamiento puede iniciarse en el hospital

Cuadro III-6-4 Drogas antituberculosas.

Dosis Niños Droga

Presentación

(⫻ kg de peso)

Adultos (diaria)

(intermitente)*

Efectos secundarios

Isoniacida (H)

Comprimidos 100 mg

5 a 10 mg

300

600 a 800 mg

Neuritis periférica, hepatitis.

Rifampicina (R)

Cápsulas, 300 mg; jarabe, 100 mg/ml

10 a 20 mg

600 mg

600 mg

Hepatitis, fiebre púrpura (rara).

Estreptomicina (S)

Ámpulas, 1 g

20 a 30 mg

1g

1g

Daño en el VIII par, nefrotóxica.

Etambutol (E)

Comprimidos, 200 a 400 mg

12 a 25 mg

1200 mg

2400 mg

Neuritis óptica (reversible), exantema.

Protionamida (P)

Comprimidos, 250 mg

8 a 15 mg

750 mg

750 mg

Trastornos gastrointestinales.

Kanamicina (k)

Ámpulas, 1 g

20 a 30 mg

1g

1g

Daños en el VIII par, nefrotóxica.

* Dos o tres veces por semana.

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6. Tuberculosis pulmonar

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Cuadro III-6-5 Tratamiento de la tuberculosis en casos de primera vez.

Tratamiento de corta duración supervisado Fase intensiva

Fase de sostén

Medicamentos

60 dosis, lunes a sábado durante 10 semanas

45 dosis, 3 veces por semana durante 15 semanas

H

300 mg

300 mg

R

600 mg

600 mg

Z

1.5 g

400 mg

E

1 200 mg

400 mg Tratamiento primario estándar supervisado

Medicamentos

Fase intensiva

Fase de sostén

60 dosis, diario durante 2 meses

90 dosis, 2 veces por semana durante 10 meses

H

300 mg

800 mg

E

1 200 mg

400 mg

S

1g Tratamiento primario estándar autoadministrado

Medicamentos

Fase intensiva

Fase de sostén

60 dosis, diario durante 2 meses

300 dosis, diario durante 10 meses

H

300 mg

300 mg

E

1 200 mg

1 200 mg

S

1g

—

Esquemas terapéuticos de la NOM-006-SSA2-2000. Programa Nacional de Control de la Tuberculosis. México: SS, 2000. Nota importante: las dosis son por día para un individuo adulto. Todos los medicamentos deben ser ingeridos en una sola toma.

y después continuarse en forma ambulatoria, bajo supervisión apropiada.

Tratamiento quirúrgico Son pocas las indicaciones quirúrgicas de la tuberculosis pulmonar, porque el tratamiento es a base de medicamentos. La cirugía sólo está indicada en las siguientes condiciones: a) Hemoptisis incoercible, caverna o bronquiectasias sangrantes. b) Bronquiectasias infectadas secundariamente. c) Estenosis bronquial, síndrome de lóbulo medio. d) Tuberculoma. e) Algunos casos de pulmón destruido o fibrotórax con infección persistente. f) Empiema tuberculoso con o sin fístula broncopleural. g) Secuelas de tuberculosis con infección bacteriana o micótica.

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Todos estos pacientes deben recibir tratamiento médico ininterrumpido, antes y después de la cirugía.

Prevención Lo más importante de la enfermedad es el diagnóstico temprano, la identificación de contactos, el tratamiento adecuado y el seguimiento de los casos positivos hasta la curación. La vacunación se debe aplicar al nacimiento y en menores de 14 años no vacunados. Lo ideal es cubrir a toda la población de este grupo de edad. No debe vacunarse a los niños con peso inferior a 2 kg, con enfermedades febriles o anergizantes, con desnutrición avanzada y tratamientos inmunodepresores.

Quimioprofilaxis Está indicada en pacientes expuestos, con riesgo de contraer la enfermedad, no vacunados con BCG y sin signos de enferme-

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Módulo III

Neumología

Cuadro III-6-6 Tratamiento de la tuberculosis. Casos de fracaso terapéutico previo o de abandono (retratamiento).

Retratamiento supervisado Fase intensiva

Fase de sostén

Medicamentos

80 dosis, lunes a sábado durante 3 meses

120 dosis, 3 veces por semana durante 9 meses

E

1 200 mg

2 400 mg

P

750 mg

750 mg

Z

2g

2.5 g

K

1 g (3 veces por semana)

—

Retratamiento supervisado Fase intensiva

Fase de sostén

Medicamentos

80 dosis, lunes a sábado durante 3 meses

120 dosis, 3 veces por semana durante 9 meses

R

600 mg

600 mg

P

750 mg

750 mg

Z

2g

—

Esquemas terapéuticos de la NOM-006-SSA2-2000. Programa Nacional de Control de la Tuberculosis. México: SS, 2000. Nota importante: Las dosis son por día para un individuo adulto. Todos los medicamentos deben ser ingeridos en una sola toma.

dad tuberculosa. Se administra isoniacida en dosis de 10 mg/kg de peso, en una toma, sin exceder los 300 mg diarios. A los 6 meses pueden vacunarse con BCG los niños que eran PPD negativos.

Los sujetos de alto riesgo, como los diabéticos, gastrectomizados, nefróticos e inmunodeprimidos, también deben recibir quimioprofilaxis, cuando exista la posibilidad de una reactivación o una infección tuberculosa.

Bibliografía American Lung Association, Diagnostic standards and classification of tuberculosis and other mycobacterial diseases, Am Rev Respir Dis, 1981;123:3. Bordow RA. Moser KM. Manual of Clinical Problems in Pulmonary Medicine, 4a ed, Cap 30 Tuberculosis: Epidemiology and Prophylaxis; Cap 31 Tuberculosis, Kalafer ME, Syndromes, Kalafer ME; Cap 32 Tuberculosis: Treatment Kalafer ME. Boston, Mass: Little Brown Co, 1996;133-146. Fishman AP. Pulmonary Diseases and Disorders, Cap 162 Clinical Presentation and Treatment of Tuberculosis. Rossman MD, Oner-Eyuboglu AF. Nueva York: McGraw-Hill, 1998;2483-2502.

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Módulo IV

Gastroenterología 1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico

7. Hemorragia digestiva alta (varicosa 12. Enfermedades anorrectales más frecuentes y no varicosa)

2. Enfermedad acidopéptica

8. Pancreatitis aguda y crónica

13. Cirrosis hepática

3. Dispepsia

9. Cáncer de colon y recto

14. Hepatopatía alcohólica

4. Cáncer de esófago 5. Cáncer gástrico

10. Enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn

6. Malabsorción intestinal

11. Sangrado de tubo digestivo bajo

1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico Juan Miguel Abdo Francis • Fernando Bernal Sahagún • Eduardo Pérez Torres

Introducción El reflujo gastroesofágico es el retorno del contenido gástrico (excepto aire) a través del esófago. La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se define como el reflujo que produce síntomas o que da como resultado daño a la mucosa esofágica u órganos contiguos del tracto aerodigestivo. El reflujo gastroesofágico es, casi siempre (85 a 90%), de tipo ácido, pero existe un grupo menor de pacientes (10 a 15%) en que es biliar, secundario a reflujo duodenogástrico. El reflujo gastroesofágico sucede como un evento fisiológico en toda la población. Un sujeto normal puede presentar hasta 50 episodios de reflujo en un día, con promedio de 35; el tiempo máximo de permanencia del ácido en el esófago es de 2 minutos. Se considera reflujo patológico cuando éste es persistente o condiciona síntomas clínicos que afectan la calidad de vida o producen complicaciones en el paciente. El pH intraesofágico normal es de 6; cuando existe reflujo ácido, éste cae por debajo de 4. El contacto persistente de ácido con pH por debajo de 4 ocasiona daño a la mucosa esofágica o hipersensibilidad visceral. La ERGE afecta profundamente a la sociedad en prevalencia de la enfermedad, costos económicos, afección psicológica y calidad de vida. Por ejemplo, en Estados Unidos, el tratamiento por ERGE cuesta más de 10 mil millones de dólares al año. Por esto, la presencia de ERGE se está definiendo con base en la sintomatología que produce y al impacto en la calidad de vida de los pacientes. Puede llevar a daño de leve a severo de la mucosa esofágica. El adenocarcinoma esofágico, que se está pre-

sentando con mucha más frecuencia en países occidentales, se ha relacionado en forma importante a la ERGE. Esta enfermedad puede presentarse en tres variedades clínicas: la enfermedad erosiva, la no erosiva y el esófago de Barrett. Los pacientes con ERGE que se presentan con mucosa esofágica normal en la endoscopia, pertenecen a la variedad no erosiva (ERNE), son la mayoría (50 a 70%) y representan a un grupo heterogéneo de pacientes, con base en los resultados de la pHmetría y del índice de síntomas. Más aún, 50% de estos pacientes cuentan con valores fisiológicos de tiempo de exposición al ácido en el monitoreo de pH esofágico de 24 horas. El reflujo gastroesofágico es resultado de muchos factores que llevan a la presencia de síntomas o daño de la mucosa del esófago o la vía aérea, por reflujo de material corrosivo desde el estómago. Entre éstos se incluyen un esfínter débil o defectuoso, relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (RTEEI), hernia hiatal, mala limpieza de ácido del esófago, disminución de la cantidad de saliva, producción ácida aumentada, vaciamiento gástrico retardado y apnea obstructiva del sueño. La contribución de estos factores varía entre pacientes. Asimismo, se ha demostrado por microscopia electrónica la presencia de dilatación de los espacios intercelulares en pacientes con ERGE.

Epidemiología La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es uno de los padecimientos más frecuentes de la práctica gastroenteroló159

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Módulo IV

Gastroenterología

gica. Afecta por igual a pacientes de ambos sexos, aunque las complicaciones se observan con mayor frecuencia en el sexo masculino. Puede presentarse en cualquier etapa de la vida, con incremento de su incidencia a partir de los 50 años. Un grupo importante lo constituye el de los recién nacidos, en quienes es frecuente encontrar reflujo fisiológico secundario a inmadurez del esfínter esofágico inferior. En ellos, es conveniente recordar que una adecuada técnica de alimentación sin excesos, provocando en forma adecuada la expulsión del aire gástrico y acostando al bebé en decúbito lateral o ventral, basta casi siempre para el tratamiento. La madurez del esfínter se obtiene entre 6 y 18 meses después del nacimiento, por lo que en muchos de los casos no se justifica el uso de procinéticos de primera intención. En Estados Unidos se estima que 4 a 9% de su población padece pirosis diaria, y 20% ingiere antiácidos dos o más veces por semana, con un alto impacto económico. El grupo PROGERD europeo estima que el gasto por paciente con ERGE es de 414 euros en promedio. Hasta 40% de la población afectada puede presentar enfermedad erosiva. En una revisión llevada a cabo por nuestro grupo en pacientes con ERGE atendidos en el Hospital General de México, 32% presentaron la forma erosiva. La ERGE representa 35% de las consultas de especialidad del servicio de Gastroenterología del Hospital General de México, y más de la mitad de las indicaciones de solicitud de estudio endoscópico. Casi 60% de la población presenta enfermedad por reflujo con endoscopia negativa (EREN), que se clasifica en dos grandes grupos: enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE) y pirosis funcional. Por ERNE, el doctor Fass define a los pacientes con pirosis y regurgitaciones causados por reflujo gastroesofágico diagnosticado por pHmetría, sin lesiones endoscópicas visibles. Pirosis funcional se reserva a los pacientes con pirosis y regurgitaciones en quienes no se documenta reflujo patológico, trastornos motores o lesiones estructurales del esófago. Se desconoce la prevalencia real de la enfermedad, porque existe un amplio grupo de pacientes con síntomas ocasionales o intermitentes que no acuden a tratamiento médico y que, de acuerdo con el “iceberg” diseñado por el doctor Castell, reciben tratamiento empírico o fármacos de venta libre; hay también un grupo intermedio con síntomas frecuentes sin complicaciones que tienden a consultar al médico general o familiar; y, por último, un reducido grupo de pacientes con síntomas frecuentes o datos de complicación que reciben atención por parte del especialista.

Fisiopatología Los mecanismos primarios del reflujo incluyen pérdida transitoria o permanente de la presión del esfínter esofágico inferior, trastornos en la motilidad esofágica, deficiente vaciamiento gástrico y deterioro de la citoprotección de la mucosa esofágica. El esfínter esofágico inferior se localiza en el tercio distal del esófago (38 a 42 cm de la arcada dental superior). Su presión normal promedio es 15 mmHg (10 a 30 mmHg). Se considera un esfínter “funcional” con una longitud de 2.5 a 4 cm. En pa-

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cientes con esfínter mecánicamente competente, la relajación transitoria de éste constituye la causa más frecuente de reflujo (más de 50%). La pérdida permanente de la presión del esfínter es una indicación de cirugía, sobre todo en sujetos jóvenes con altos volúmenes de reflujo. La presencia de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior se relacionan, a menudo, con inhibición de la contracción tónica del cuerpo esofágico, en pacientes con esofagitis, comparada con sujetos normales. Los factores que contribuyen al desarrollo de la ERGE son secundarios a la agresión de la mucosa o a la disminución de la protección. Se consideran factores agresores la cantidad de episodios y el pH del material refluido, además del tiempo de estancia en el esófago. Los mecanismos de depuración esofágica deficientes (por trastorno de la motilidad gastroesofágica o por problemas en el vaciamiento debidos a obstrucción mecánica en estómago o duodeno) son también factores agresores. Los factores de defensa están dados por la presencia del esófago intraabdominal o “sumergido”, tiene una longitud promedio de 2 cm, lo que contribuye a la competencia del esfínter esofágico inferior (EEI). La integridad anatómica de la región, una resistencia intrínseca adecuada de la mucosa condicionada por la nutrición y la vascularidad y, por último, la depuración esofágica efectiva, proporcionan los factores de la defensa. La integridad anatómica de la región contribuye a la continencia del EEI. El tamaño del hiato, la continencia de los pilares del diafragma, la presencia de membrana frenoesofágica sin alteración, el rodete mucoso, la porción de esófago intraabdominal y el ángulo esofagogástrico de His de 45º son factores primordiales para evitar el reflujo. La presencia de hernia hiatal, esófago corto congénito o adquirido, además de cirugías que afectan la unión esofagogástrica alteran la integridad anatómica y producen reflujo; sin embargo, no todos los pacientes con hernia hiatal refluyen, ni todos los que acuden por datos clínicos de enfermedad por reflujo tienen una hernia hiatal, como lo demostró Sloam en 1992. Pero la presencia de reflujo gastroesofágico es mayor en los pacientes con hernia hiatal que en quienes no la tienen. Por su parte, la membrana o ligamento frenoesofágico es una estructura fibroelástica constituida por un engrosamiento de la fascia abdominal (transversalis) profunda y la fascia torácica profunda, que mantiene dentro del abdomen al complejo de la unión esofagogástrica, al tiempo que permite su deslizamiento al tórax durante la deglución. Estudios de pHmetría de 24 horas han permitido identificar a sujetos calificados de normales que presentan hasta 35 episodios de reflujo ácido a esófago en 24 horas, con un episodio de mayor duración de 2 minutos. Los pacientes con ERGE son pacientes normosecretores; por ello, el daño al esófago, en apariencia, tiene relación con el tiempo de exposición del ácido en el esófago. El deterioro de la peristalsis propulsiva del cuerpo del esófago, lo que dificulta el mecanismo de depuración esofágica, proporciona condiciones para la permanencia del ácido en el esófago, con su consecuente daño a la mucosa. La presencia de peristalsis fallida o anormal del cuerpo esofágico es el hallazgo manométrico observado con mayor frecuencia en pacientes

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1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico

con ERGE. La depuración esofágica se ve afectada también por la disminución en la producción de saliva en los pacientes con esofagitis. La deglución normal de saliva es de 72 veces por hora durante el día, pero se incrementa a 172 veces por hora durante la ingesta de alimentos. La saliva, el bicarbonato salival y el factor de crecimiento epidérmico neutralizan la acidez en la luz esofágica y disminuyen el riesgo de daño mucoso. Las alteraciones del vaciamiento gástrico por afección motora (gastroparesia) o por estenosis antropilórica secundarias a úlcera complicada, cáncer gástrico, quemaduras de la región antropilórica o hiperplasia congénita del píloro, que son las causas más frecuentes, condicionan en forma secundaria reflujo gastroesofágico. Al inicio del embarazo se presenta por relajación del esfínter esofágico inferior secundario a acción hormonal, y durante el tercer trimestre por compresión diafragmática y aumento de la presión intraabdominal secundaria al útero gestante. Durante el embarazo se observa la incidencia más elevada de síntomas de la ERGE con pirosis diaria, en 48 a 79% de las pacientes. Otras causas incluyen obesidad con ganancia ponderal en corto periodo, ascitis, presencia de tumores intraabdominales (p. ej., quistes gigantes de ovario), elevación de secretina, colecistocininas y VIP, esclerodermia, dermatomiositis y enfermedad del tejido conectivo, uso prolongado de sonda nasogástrica, tratamientos endoscópicos con escleroterapia de várices esofágicas o dilataciones y uso de medicamentos que producen relajación del EEI como diazepam, bloqueadores de canales del calcio, progesterona, anticolinérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos, narcóticos, teofilina, dopamina, agonistas beta-adrenérgicos o prostaglandinas. A la larga lista de condicionantes de reflujo se deben agregar también alimentos que retrasen el vaciamiento gástrico, como grasas, chocolate, menta, especias, jugos y néctares, alimentos en exceso o con gas; también se incluyen otros condicionantes, como problemas relacionados con la postura (pacientes en decúbito crónico), tabaquismo e ingesta de alcohol.

Métodos diagnósticos

Diagnóstico clínico El diagnóstico de la ERGE se realiza mediante una adecuada evaluación clínica, considerando la pirosis como el síntoma cardinal que se encuentra en 75% de los pacientes. Es más frecuente en poblaciones jóvenes, y su presencia disminuye con el incremento de la edad. Existe la confusión generada por algunos médicos y difundida por los pacientes, en relación con el hecho de que la presencia de agruras denota “gastritis”, y de acuerdo con la intensidad de la regurgitación ácida se clasifica la gravedad de la misma. Es importante dejar en claro que estos conceptos no son adecuados. Como se verá en otro capítulo, el paciente con gastritis tiene características fisiopatológicas y clínicas propias. La presencia de pirosis severa, frecuente y de larga evolución se considera un síntoma de alarma, porque incrementa más de 40 veces el riesgo de cáncer. Los pacientes pueden pre-

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sentar también regurgitación sólida o líquida, que debe ser investigada si se presenta al decúbito o en posición de pie. Suele ser pospandrial y se relaciona con ingesta abundante de alimentos y también con rumiación y mericismo. (Por rumiación se conoce al mecanismo mediante el cual se regresa el alimento gástrico a la boca y vuelve a ser masticado, lo que se considera clínicamente como un trastorno psiquiátrico que hay que investigar.) Otras manifestaciones incluyen hipo por irritación frénica, tialismo y sialorrea por reflejo esofagosalival de Roger, dolor epigástrico o retroesternal que (dada su irradiación) deberá ser diferenciado del dolor cardiaco, halitosis, eructos y plenitud pospandrial. La presentación de los síntomas suele ser pospandrial; por ello, el paciente prefiere no comer para disminuir los síntomas, lo que afecta su estado nutricional. En ocasiones, se presentan fenómenos de broncoaspiración nocturna con paroxismos severos, después de una cena abundante. Las manifestaciones extraesofágicas de la enfermedad incluyen tos crónica por estimulación ácida de las terminaciones nerviosas (10 a 48% de los pacientes), sinusitis, erosiones dentales por pérdida del esmalte, sensación de opresión faríngea (globus), tal vez secundaria a alteración en la percepción a la distensión faríngea normal, fenómenos de apnea (sobre todo en recién nacidos que pueden originar muerte de cuna), faringolaringitis péptica (síndrome de Cherry, caracterizado por malestar faríngeo crónico con disfonía matutina), otalgia y sensación de cuerpo extraño en garganta (relacionado con repetidos cultivos negativos), broncoaspiración, trastornos del sueño (50 a 80% de los pacientes), laringitis crónica, crup recurrente, laringomalacia, estridor laríngeo, estenosis subglótica, otalgia recurrente y asma bronquial relacionada con fenómenos de microaspiración o por hiperreactividad bronquial ante reflujo en esófago, tal vez relacionado con estimulación neural refleja del nervio vago con rango de presentación de 30 a 90% en diversas series (promedio 30%). Hoy sabemos que el adecuado control del reflujo gastroesofágico disminuye hasta 50% la incidencia de crisis en pacientes asmáticos. Por último, estudios recientes permiten sugerir que el cáncer de laringe en pacientes no fumadores puede deberse a reflujo crónico de ácido. En estos pacientes, el reflujo se presenta en 71 a 81% de los casos. En la actualidad, se estima que entre 4 y 10% de los pacientes adultos con alteraciones crónicas inespecíficas de la laringe que son atendidos en la consulta de otorrinolaringología cursan con reflujo gastroesofágico patológico. Podemos observar también dolor precordial con mecanismos fisiopatológicos aún no bien entendidos. Se presenta en 10 a 15% de los pacientes con ERGE. Se ha relacionado con estimulación de quimiorreceptores esofágicos sensibles al ácido y con la activación de los receptores de distensión en forma aguda (situación similar a lo que ocurre cuando se ingieren en forma rápida bebidas con gas). El reflujo de ácido suele ser más común que los trastornos motores de esófago como causa de dolor. En presencia de complicaciones, es posible encontrar disfagia evolutiva a afagia por estenosis, desnutrición secundaria a deficiente ingesta de alimentos y datos de hemorragia del tubo digestivo proximal en forma oculta o visible. La presencia de

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Gastroenterología

mecanofagia (disfagia paradójica) suele ser secundaria a trastornos motores del cuerpo esofágico relacionados con reflujo. La presencia de datos de alarma orienta a realizar en forma inmediata estudios de extensión para el diagnóstico de las complicaciones de la ERGE. Entre éstos se incluyen anemia, evidencia de hemorragia, disfagia, odinofagia, anorexia, pérdida ponderal e inicio de síntomas en edades tardías. (Véase cuadro IV-1-1.)

Diagnóstico radiológico La serie esofagogastroduodenal (SEGD) ha sido ampliamente utilizada como auxiliar en el diagnóstico de la ERGE, a pesar de su baja sensibilidad. Este estudio es útil en el diagnóstico de la hernia hiatal y de las complicaciones relacionadas con reflujo, como la úlcera y la estenosis esofágica, en que se realiza en forma complementaria con la endoscopia. Sólo mediante mucosografías de alta calidad es posible diagnosticar la presencia de esofagitis. Casi siempre, la papilla de bario impide apreciar en forma adecuada los defectos mucosos secundarios a esofagitis. En algunos grupos quirúrgicos se realiza la SEGD previa a la cirugía, con el fin de apreciar en forma integral las características anatómicas de la región.

Diagnóstico endoscópico La endoscopia permite observar el estado de la mucosa y la presencia de complicaciones. Puede relacionarse con la toma de biopsia, cuando ésta es necesaria, lo que incrementa su eficacia. Se han empleado diversas clasificaciones; las más comunes son la de Savary Miller modificada y la del grupo de consenso de Los Ángeles. (Véase la figura IV-1-1, en el centro de aprendizaje en línea.) Este procedimiento es necesario para llevar a cabo la diferenciación entre ERGE erosiva y las variantes de EREN cuyo tratamiento es diferente. Existen indicaciones específicas para realizar este procedimiento, como la presencia de síntomas de larga evolución, datos de complicación manifestados como hemorragia, anemia, disfagia o pérdida de peso, presencia de síntomas extraesofágicos, edad mayor a 50 años y poca respuesta a tratamiento convencional. No se justifica su uso en pacientes jóvenes con poca sintomatología y sin datos clínicos de alarma.

El hallazgo endoscópico de esófago de Barrett debe confirmarse con la biopsia para búsqueda de displasia. La presencia o ausencia de la misma determina el protocolo de vigilancia endoscópica a seguir en el paciente. Técnicas de cromoendoscopia con colorantes, como el lugol y el azul de metileno, además de los nuevos endoscopios de magnificación, son de gran utilidad en el seguimiento endoscópico. La biopsia endoscópica posee adecuada especificidad (70%) pero muy poca sensibilidad en el diagnóstico de la ERGE (30%) con valor predictivo negativo de 44%. Evaluaciones prospectivas en pacientes con reflujo y toma de biopsias han permitido concluir que la histología no proporciona un valor adicional para identificar enfermedad por reflujo gastroesofágico; por ello, no se recomienda su uso rutinario (figura IV-1-1).

Diagnóstico manométrico La manometría sirve para observar la relajación transitoria o permanente de la presión del EEI. Es de gran utilidad cuando se busca alteración en la motilidad propulsiva del cuerpo esofágico y debe emplearse antes de la cirugía para decidir la conducta terapéutica. También posee utilidad en el diagnóstico diferencial de la EREN. En la actualidad existe poca disponibilidad del procedimiento, pero en los hospitales de concentración y en unidades privadas de grandes ciudades puede contarse con este recurso.

pHmetría de 24 horas La determinación del pH intraesofágico durante 24 horas se considera el estudio de elección en el diagnóstico de la enfermedad, aunque existe un pequeño grupo de pacientes (10% promedio) con EREN, en quienes no se presentan síntomas durante el estudio de pHmetría de 24 horas, lo que dificulta su clasificación adecuada y posterior tratamiento. La colocación de electrodos en la luz del esófago permite determinar el porcentaje del tiempo en que su pH se encuentra por debajo de 4. Además, es posible cuantificar el número de episodios de reflujo y la duración de los mismos. Los pacientes con manifestaciones severas de enfermedad suelen tener mayor número de episodios de reflujo y el porcentaje de tiempo de pH por debajo de 4 comparado con el grupo testigo es mucho mayor, con diferen-

Cuadro IV-1-1 Síndromes constitutivos de la ERGE (clasificación de Montreal, 2006).

Síndromes esofágicos

Síndromes extraesofágicos

Síndromes sintomáticos

Síndromes con lesión esofágica

Asociaciones establecidas

Asociaciones propuestas

1. Síndrome de reflujo típico

1. Esofagitis por reflujo

1. Síndrome de tos por reflujo

1. Faringitis

2. Síndrome de dolor de pecho por reflujo

2. Constricción por reflujo

2. Síndrome de laringitis por reflujo

2. Sinusitis

3. Esófago de Barrett

3. Síndrome de asma por reflujo

3. Fibrosis pulmonar idiopática

4. Adenocarcinoma esofágico

4. Síndrome de erosión dental por reflujo

4. Otitis media recurrente

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cia estadísticamente significativa (p > 0.05). La calificación con base en el puntaje del doctor DeMeester igual o mayor a 14.72 indica reflujo ácido patológico. Se ha diseñado un nuevo sistema de determinación del pH intraesofágico sin catéter. El sistema Bravo de pHmetría inalámbrica permite determinar durante 48 horas las características del pH de la luz del esófago enviadas por telemetría a un receptor externo. Entre las ventajas de este sistema están el hecho de no tener sonda nasoesofágica externa y la posibilidad de vigilar el pH por un tiempo mayor, lo que podría beneficiar a pacientes con EREN. Entre sus desventajas están su menor disponibilidad, mayor invasión (se requiere endoscopia previa a la colocación), mayor costo y sensación de malestar en algunos pacientes, manifestada como dolor o sensación de cuerpo extraño, llegando en 5 a 10% de las veces a ser necesario retirarlo, porque no toleran el dispositivo en la mucosa esofágica. Mediante la determinación del Índice de Síntomas (IS), es posible normar conductas terapéuticas. Éste se establece por la coexistencia de síntomas durante el registro del reflujo ácido. El IS se determina dividiendo el número de síntomas relacionados con reflujo ácido entre el total de los síntomas presentados y multiplicado por 100. Cuando es igual o mayor a 50 el paciente debe ser tratado como ERGE con bloqueadores de la acidez. Si el índice es menor a 50, se debe realizar manometría. Si ésta es positiva para trastornos motores espásticos, está indicado tratar con calcioantagonistas o nitratos. Si es negativa, se debe considerar como esófago hipersensible y tratar con moduladores del dolor que funcionan como analgésicos viscerales: antidepresivos tricíclicos, trazodona e inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina. La pHmetría esofágica permite además evaluar la respuesta a tratamiento médico o a cirugía antirreflujo.

Prueba diagnóstica con inhibidor de la bomba de ácido La administración de inhibidor de bomba de ácido a doble dosis por 7 días se considera una prueba diagnóstica de ERGE. Los estudios del doctor Fass utilizando omeprazol demostraron que, a dosis de 60 mg al día (40 mg por la mañana y 20 mg por la noche), se obtiene una sensibilidad de 87% con especificidad de 85.7% en el diagnóstico de ERGE. Se considera razonable establecer diagnóstico de reflujo gastroesofágico cuando el paciente responde en forma adecuada a esta terapia empírica, relacionada con medidas higiénico-dietéticas en ausencia de datos clínicos de alarma, empleando cualquiera de los inhibidores de la bomba de ácido disponibles a doble dosis. La prueba se considera positiva, si obtenemos mejoría de los síntomas de 50 a 75%.

Diagnóstico diferencial del dolor El dolor torácico de origen no cardiaco (DTNC) es el localizado en la región retroesternal, en la cara anterior del tórax, de características anginosas, cuyo origen no es cardiaco, descartado por electrocardiograma y coronariografía. Sin embargo, no se debe

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olvidar que, a pesar de obtener una coronariografía normal, la presencia de angina microvascular (de pequeños vasos) y el síndrome X pueden ser causa de dolor de origen cardiaco en pequeños grupos de pacientes. Las principales causas de este dolor son de origen esofágico, aunque en menores porcentajes puede deberse a patología pulmonar o musculoesquelética. Entre las causas esofágicas, el reflujo gastroesofágico responde por más de 60%. Otras etiologías esofágicas incluyen dismotilidad con presencia de contracciones esofágicas sostenidas y trastornos funcionales del esófago, como el esófago hiperreactivo. En los pacientes con ERGE y DTNC, la pHmetría muestra anormalidad en un promedio de 40% de los pacientes con índice de síntomas positivo de 32%. Debe evaluarse con cuidado a los pacientes con diagnóstico de DTNC mediante una historia clínica completa y se les debe referir al cardiólogo. Cuando se ha descartado cardiopatía, las pruebas de mayor utilidad en el diagnóstico diferencial son manometría esofágica, estudios de sensibilidad visceral y las pruebas provocativas. Las pruebas de Berstein (perfusión de ácido), la prueba del Edrofonio (tensilón) y la prueba de distensión con balón tienen sensibilidad baja con rangos de 0 a 50%, según diversas series, por lo que su utilidad real es dudosa en pacientes con DTNC. La endoscopia y la serie baritada carecen de utilidad en el diagnóstico diferencial del dolor torácico, porque la asociación entre DTNC y esofagitis erosiva no rebasa 10%. Por último, es importante comentar que pueden coexistir patologías cardiacas y esofágicas, como es el caso de los pacientes con prolapso de la válvula mitral, en quienes se observa espasmo difuso del esófago hasta en 80%.

Complicaciones Entre las complicaciones de la enfermedad se incluyen esófago de Barrett, úlcera esofágica, estenosis esofágica, hemorragia y perforación.

Esófago de Barrett Es el cambio del epitelio esofágico por epitelio cilíndrico especializado de tipo intestinal, secundario a reflujo crónico. Las técnicas de cromoendoscopia favorecen su observación. Debe ser sometido a vigilancia endoscópica para detectar displasia, porque se considera una entidad preneoplásica. Su prevalencia se estima en 10% de los pacientes con reflujo crónico. Hasta 10% de los pacientes con Barrett pueden evolucionar a displasia de alto grado y adenocarcinoma. Las guías de vigilancia endoscópica actuales establecen endoscopia de control cada 3 años, en ausencia de displasia; tratamiento vigoroso con doble dosis de inhibidores de bomba de ácido y nueva biopsia o citometría de flujo a las 8 a 12 semanas en pacientes con displasia de bajo grado; tratamiento vigoroso con nueva endoscopia y biopsias, revisadas por un segundo patólogo experto en pacientes con displasia de alto grado. Si ésta se confirma, el paciente debe ser sometido a cirugía de resección esofágica, dada la alta aso-

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Gastroenterología

ciación con carcinoma in situ (47% promedio). Si se decide la cirugía, ésta debe realizarla un cirujano experto. Cuando las condiciones clínicas no permitan operar, el paciente debe ser sometido a vigilancia estrecha, previo tratamiento vigoroso de supresión de ácido con doble dosis de inhibidores de la bomba de ácido. Informes recientes en la literatura llevan a considerar el esófago de Barrett como una entidad independiente dentro del espectro clínico de la ERGE, considerando tres grupos de patologías secundarias a ERGE: a) ERGE erosiva. b) EREN dividida en ERNE y pirosis funcional. c) Esófago de Barrett.

Aunque esto aún no es aceptado de manera general, y a pesar de ello se sigue aceptando al Barrett como una complicación crónica de la esofagitis por reflujo, puede ser un paso importante para el abordaje fisiopatológico específico de la ERGE que nos lleve a tratamientos específicos que nos ayuden a tratar mejor a nuestros pacientes.

Úlcera esofágica Se clasifica como grado IV en la clasificación de Savary modificada. Es poco frecuente y debe tratársele como úlcera péptica con inhibidores de la bomba de ácido, con una duración de 8 a 12 semanas.

Estenosis péptica La obliteración de la luz esofágica secundaria a reflujo crónico ocasiona disfagia evolutiva. Su prevalencia se encuentra entre 4 y 20% de los pacientes con ERGE (promedio 10%). El calibre necesario para lograr la deglución de líquidos sin dificultad es de 11 mm (33 French). Sin embargo, se requiere recuperar 15 mm (45 French) para deglutir sólidos sin sensación de disfagia. De acuerdo con el tipo de estenosis presente, se decide el programa de rehabilitación esofágica que se habrá de emplear. En las estenosis central y única (tipo I de la clasificación de Bernal), el paso a ciegas de dilatadores mercuriales permite recuperar el calibre de la luz del esófago. En estenosis tipo II de Bernal caracterizada porque es excéntrica con presencia de seudodivertículos, se requiere el paso de una guía de alambre para disminuir el riesgo de perforación, al utilizar los dilatadores de Savary Guilliard.

Hemorragia y perforación La hemorragia relacionada con esofagitis se observa en menos de 5% de los pacientes con ERGE y representa de 5 a 25% de las causas de hemorragia digestiva alta en diversas series. En una encuesta realizada por la Asociación Mexicana de Endoscopia Gastrointestinal, en 1995, entre pacientes con hemorragia gastrointestinal alta atendidos en 10 hospitales de concentración de la ciudad de México, se encontró a la esofagitis como séptima

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causa global de hemorragia. Menos frecuente aún es la perforación esofágica en pacientes con ERGE no relacionada con instrumentación esofágica (menor a 1%).

Tratamiento Los objetivos del tratamiento son aliviar los síntomas, curar la esofagitis (si está presente), prevenir complicaciones y mantener en remisión los síntomas y la esofagitis. Es importante considerar que no existe correlación clinicoendoscópica entre el alivio de los síntomas, lo que sucede en forma relativamente rápida, y la curación de la esofagitis erosiva, que requiere 8 semanas en promedio, dependiendo del grado endoscópico. Por ello es necesario convencer al paciente de la necesidad de cumplir con el tratamiento.

Tratamiento médico

Medidas de higiene y dietéticas Entre estas medidas se incluyen elevar la cabecera de la cama 20 cm en promedio; evitar ropa apretada en la cintura (fajas, cinturones, etc.); evitar alimentos que secreten ácido o que retrasen el vaciado gástrico (sobre todo grasas); reducir o eliminar el consumo de café, cigarro, alcohol, refrescos; evitar ejercicios abdominales y levantar objetos pesados; bajar de peso; y evitar comidas abundantes o con mucho líquido. Estas medidas sólo son benéficas para el alivio de los síntomas. En estudios de metaanálisis, sólo la baja de peso ha demostrado tener utilidad real en el tratamiento de la enfermedad. El tabaquismo y los cambios en la dieta tienen resultados controvertidos cuando son sometidos a estudios de metaanálisis.

Antiácidos y alginatos Diversas sustancias han sido utilizadas para contrarrestar el efecto del ácido en la luz gastrointestinal. En el siglo II a.C., Plinio sugería el uso de coral pulverizado para neutralizar la acidez. Trousseau empleaba agua de cal, agua de magnesia y aguas minerales de Vichy, Pouges y Carslbad, añadiendo subnitrato de bismuto, nitrato de plata y sulfato de cinc. La dieta de Sippy fue empleada durante mucho tiempo en Estados Unidos como antiácido, logrando la neutralización mediante la absorción de jugo gástrico durante los primeros días del tratamiento y luego mediante comidas frecuentes cada hora, relacionadas con alcalinos. Esta dieta ha sido abandonada por el efecto de rebote que produce el hecho de alcalinizar en forma súbita el pH del estómago, y su asociación con antiácidos favorece el desarrollo de cálculos renoureterales (síndrome de Burnet). En la actualidad, se emplean antiácidos absorbibles y no absorbibles: • Los absorbibles contienen altas concentraciones de bicarbonato, sodio y calcio; por ello, pueden alterar la osmolaridad, y deben utilizarse en forma restringida en pacien-

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tes renales. Producen efecto de rebote por alcalinización súbita del pH en la luz de esófago, estómago y duodeno, casi 40 minutos después de la ingesta y, como son efervescentes, distienden la cámara gástrica, induciendo en forma secundaria producción de gastrina y ácido clorhídrico. Desde principios del siglo anterior se han empleado múltiples sustancias, como bicarbonato sódico, carbonato sódico, lactato sódico, bicarbonato potásico, magnesia calcinada, magnesia hidratada, carbonato de magnesio, fosfato amónico, fosfato magnésico, peróxido de magnesio, fosfato tricálcico, carbonato cálcico, fosfato disódico y citrato sódico. Su mecanismo de acción (sobre todo el del bicarbonato sódico) consiste en neutralizar la acidez del contenido gástrico y desprender anhídrido carbónico; con ello se estimula la secreción mucosa, se fluidifica el moco, se facilita la evacuación del estómago, se disminuye el reflejo pilórico y se ejerce una acción analgésica directa sobre los nervios sensitivos de la pared gástrica. Además, mantienen inactivo el pepsinógeno, que requiere la presencia de hidrogeniones para transformarse en pepsina. Su absorción ocasiona alteraciones hidroelectrolíticas importantes, lo que puede condicionar alcalosis metabólica, alteraciones en el calcio sérico con desequilibrio entre los iones de calcio y fosfato, que lleva a hipercalcemia sin hipercalciuria, hipofosfatemia, hiperazoemia, calcinosis y falla renal. Esto puede condicionar litiasis renoureteral y datos de insuficiencia renal grave, por lo que prácticamente se han abandonado. En la actualidad, se recomienda el uso de antiácidos no absorbibles. • Los antiácidos no absorbibles son opciones eficaces al tratamiento sintomático. Contienen hidróxido de aluminio, que se combina con hidróxido de magnesio, aumentando su potencia. Pueden producir diarrea, a diferencia de los que contienen sólo hidróxido de aluminio, que producen estreñimiento. Existen preparaciones especiales que sólo contienen hidróxido de magnesio y que son útiles en pacientes nefrópatas, en quienes no se puede utilizar el aluminio; están relacionadas con el alginato (preparado con algas marinas), que permite que floten en el fondo gástrico y que, al presentarse reflujo, protegen la mucosa esofágica. Se administran 1 y 3 horas después de los alimentos y al acostarse; su presentación líquida es la más benéfica. La dosis recomendada es de 30 cc por toma. Poseen también efecto de rebote y, como ya se mencionó, pueden alterar el hábito intestinal. La FDA establece las condiciones que debe reunir un antiácido ideal: debe ser barato, fácil de administrar, eficaz en el alivio sintomático y de buen sabor. Casi todos los antiácidos cumplen con esto, pero se requiere también que no tengan efectos adversos, que no interactúen con la motilidad y que no produzcan “rebote”, lo que permite concluir que no existe un antiácido ideal. Nuevos productos, como aloglutamol, almagato y el malgaldrato, ofrecen mejores resultados que los antiácidos convenciona-

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les. Los antiácidos poseen efectos adversos leves a moderados que dificultan su apego. Los antiácidos son eficaces en el alivio sintomático de la enfermedad, pero sus índices de cicatrización en la úlcera se encuentran alrededor de 30%, similares al placebo. Esto, aunado a la cantidad necesaria para un adecuado control de ácido (más de 200 ml al día), los hacen inadecuados para tratar la enfermedad y sólo son una opción como sintomáticos.

Citoprotectores y quelantes de bilis Sólo están indicados en el tratamiento de la esofagitis por reflujo alcalino y deben relacionarse con un procinético. Existe poca evidencia de daño esofágico por reflujo biliar y es frecuente que éste sea de tipo mixto. Los principales citoprotectores son el sucralfato y las sales de bismuto. Para fijar la bilis, podemos usar la colestiramina, resina de intercambio iónico de alta efectividad, y el ácido ursodexosicólico. El omeprazol también ha mostrado utilidad en el tratamiento de este grupo de pacientes, tal vez por su etiología mixta. El empleo de citoprotectores en esofagitis péptica carece de utilidad con eficacia menor a la observada con bloqueadores H2.

Bloqueadores de los receptores H2 de la célula parietal Los estudios de la célula parietal realizados por Black y colaboradores, en 1972, llevaron al descubrimiento de un receptor histaminérgico de tipo 2 específico para la célula productora de ácido. Se sabía que la aplicación de histamina producía estimulación de la célula parietal, con aumento de la producción de ácido, pero que el uso de antihistamínicos no controlaba la acidez. Hoy se sabe que los receptores responsables de las respuestas tópicas son de tipo H1, diferentes a los del estómago. Este conocimiento permitió diseñar medicamentos capaces de bloquear el receptor, sin producir efectos sistémicos importantes. Fue así como surgió, en 1972, el primer producto de esta línea de investigación: la burinamida, que antagonizaba las acciones farmacológicas de la histamina resistente a los antihistamínicos clásicos. Su empleo en clínica fue limitado por su escasa absorción digestiva. Más adelante se creó la metiamida, que fue rápidamente abandonada porque producía agranulocitosis en los primeros ensayos. La cimetidina fue el primer medicamento de esta línea de investigación en ingresar al arsenal terapéutico, en 1976. Luego se introdujeron la ranitidina, famotidina y nizatidina. En Japón existe también la roxatidina. Todas ellas inhiben en forma adecuada la acidez basal y la estimulada. Sólo algunos estudios han mostrado diferencia significativa entre los diversos bloqueadores H2 y su capacidad de cicatrización de la lesión ulcerosa, favoreciendo a la ranitidina y famotidina. Su eficacia antisecretora es menor como respuesta a la estimulación de la comida que la obtenida con inhibidores de la bomba de ácido. La dosis nocturna única es eficaz en el control del ácido en pacientes con “escape” nocturno. El tiempo de administración del

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medicamento en esofagitis no erosiva debe ser por periodos mayores (8 a 12 semanas). En pacientes con esofagitis erosiva, sin lugar a duda el uso de inhibidores de la bomba es superior a la administración de inhibidores de los receptores H2, con diferencias estadísticamente significativas. Los porcentajes de cicatrización con bloqueadores de los receptores H2 en esofagitis por reflujo grados I, a 4 semanas, son de 60% en promedio, y se incrementan a 80% en promedio a las 8 semanas. En grados II a IV, su eficacia es baja. En general, presentan efectos secundarios leves y reversibles, siendo medicamentos seguros con efectos adversos de 0.5 a 3%. Sólo la ranitidina y famotidina han sido aceptadas como fármacos categoría B por la FDA para uso en el embarazo. Los inhibidores de la bomba de ácido y la nizatidina deben ser restringidos porque son fármacos de categoría C. En el paciente con reflujo gastroesofágico refractario al tratamiento médico habitual, se recomienda iniciar tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, con porcentajes de eficacia mayores a los de los bloqueadores H2. En pacientes con terapia a largo plazo, es importante recordar que los bloqueadores H2 de la secreción de ácido son medicamentos que producen taquifilaxia, por lo que pierden su efecto terapéutico tres meses después, en promedio, de su administración, y deben ser cambiados por otro medicamento. Como mejor opción en tratamientos de mantenimiento, se sugiere el uso de inhibidores de la bomba de ácido, a dosis de 20 mg (esomeprazol magnésico, omeprazol y pantoprazol) con buenos resultados.

Inhibidores de la bomba de ácido Los inhibidores de la bomba de hidrógeno-potasio-ATPasa son medicamentos nuevos empleados en la terapéutica acidopéptica. El conocimiento de una bomba de ácido en la célula parietal, que trabaja intercambiando iones hidrógeno por potasio mediante consumo energético, llevó a una nueva era en el tratamiento de la enfermedad. Estos fármacos muy potentes han demostrado utilidad en el tratamiento de los pacientes con úlceras gástricas y duodenales relacionadas con Helicobacter pylori, y en pacientes con úlceras rebeldes al tratamiento con bloqueadores H2. También se han empleado con gran éxito en el paciente con esofagitis erosiva moderada y severa, y en quienes muestran nula o mala respuesta a inhibidores H2, y que además cursan con esofagitis no erosiva o erosiva leve; muestran porcentajes de cicatrización superiores a los de los bloqueadores H2, a dosis habituales y sin efectos de tolerancia en terapias de mantenimiento. El desarrollo de un producto que actuara directamente en la bomba de ácido se inició en 1966, identificando un componente denominado CMN 131 (piridilmetiltioacetamida) en 1971, que se constituyó en el prototipo de los inhibidores de la bomba de ácido. En 1974 se descubrió el timoprazol, primer inhibidor específico de la bomba de ácido. Posteriores investigaciones llevaron a la síntesis del picoprazol, en 1976, y finalmente, en 1979, se sintetizó el omeprazol, primer inhibidor de la bomba de ácido con aplicación clínica.

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Los fármacos utilizados de este grupo son omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, lanzoprazol y esomeprazol magnésico. En estudios clínicos comparativos entre lanzoprazol y pantoprazol no se han observado diferencias estadísticamente significativas. El omeprazol es un benzoimidazol sustituido prototipo de los medicamentos que inhiben la secreción de ácido en la célula parietal, por su efecto específico de bloqueo irreversible de la bomba de ácido. Es una base débil que se convierte a su forma activa (sulfonamida) en presencia del ácido de la célula parietal; inhibe la enzima H+, K-ATPasa, responsable de la función de la bomba de ácido, último paso en la formación de hidrogeniones de la célula parietal, formando un complejo covalente en la enzima de la bomba de ácido. La inhibición es dependiente de la dosis y afecta a la secreción basal y a la estimulada, independientemente del estímulo. Produce un incremento reversible de la gastrina sérica. Proporciona alivio sintomático temprano y elevadas tasas de cicatrización de las úlceras y erosiones. A dosis de 20 mg, inhibe la secreción acida de 24 horas, en 80% y la secreción nocturna en 88%. Se administra en dosis única de 20 mg en su dosis convencional, aunque puede incrementarse a 40 mg. Interactúa con el citocromo p 450 bloqueando el metabolismo oxidativo de varios fármacos (teofilina, propranolol, diacepam, dicumarínicos, fenitoína). Carece de efectos antiandrogénicos. Se ha informado de su potencial hepatotóxico con hipertransaminemias transitorias en un reducido grupo de pacientes. A pesar de lo anterior, se considera un fármaco seguro y bien tolerado; menos de 4% de pacientes presentan eventos adversos relacionados, como diarrea, dolor cólico abdominal, náusea, cefalea, somnolencia, vértigo y exantema. No está indicado su uso en el embarazo y la lactancia, porque es un fármaco categoría C de la FDA. No existe suficiente información de su empleo en población pediátrica a dosis habitual. Hay experiencia con dosis de 10 mg, que es la empleada en este grupo poblacional. Relacionado con dos antibióticos, ha demostrado eficacia terapéutica el empleo de 40 mg de omeprazol, con porcentajes de erradicación promedio de 90%, en esquemas a dos semanas. Existe su presentación comercial intravenosa en bolo o en infusión, que han demostrado utilidad en pacientes en estado crítico administrando un bolo de 80 mg, seguido de 8 mg por kilo de peso/día durante 72 horas, con adecuado control de la hemorragia. Existen informes aislados de neuritis óptica en la población alemana, pero no se han confirmado en población latina. En el tratamiento de la esofagitis erosiva grave o refractaria, se sugiere un incremento a 40 mg, porque estudios actuales han permitido determinar que estos productos son equipotenciales milimol a milimol. A dosis plenas, inducen hipergastrinemia y pueden estimular al sistema enterocromafín, lo que se observó con omeprazol a dosis altas, que desarrolló tumores carcinoides en ratas; sin embargo, esto no se reprodujo en el ratón (es decir, no cambió de especie) y las dosis empleadas para producirlo no se utilizan en tratamiento de humanos. Esta observación retrasó mucho tiempo el registro de los benzoimidazoles sustituidos en Estados Unidos, pero hoy podemos consi-

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derar al omeprazol como prototipo de los inhibidores de bomba, un fármaco seguro y efectivo. Un nuevo fármaco obtenido del isómero izquierdo del omeprazol es el esomeprazol, el cual se presenta en forma magnésica trihidratada. Se encuentra disponible en dosis de 20 y 40 mg. Aunque no existen estudios en pacientes nefrópatas debe utilizarse con precaución. En pacientes con hepatopatías leves a moderadas no se requiere de ajuste de dosis. Cuando el daño es severo no debe administrarse más de 20 mg al día. Se considera un fármaco útil en el tratamiento de esofagitis erosiva con porcentajes de cicatrización similares a pantoprazol. En terapia de mantenimiento a largo plazo se recomienda vigilar el metabolismo, del calcio ya que se ha informado osteoporosis relacionada con su uso crónico. El omeprazol, pantoprazol y lanzoprazol han sido aprobados por la FDA. Aún existe controversia sobre su uso a largo plazo; sin embargo, se cuenta con estudios a más de 15 años con omeprazol que respaldan la seguridad; sólo se ha observado hiperplasia de células parietales secundarias a la hipergastrinemia, sin presencia de displasia. La controversia en su uso crónico llevó a los laboratorios farmacéuticos a producir dosis medias de los productos, que están indicadas en mantenimiento y en casos leves. Algunas consideraciones que deben tomarse en cuenta antes de indicar su uso son que, a pesar de informes recientes de su uso en forma sintomática en pacientes con ERGE en Estados Unidos, se considera que a dosis plena no son sintomáticos, por su costo, y que existen otros productos, por lo que deben administrarse después de un diagnóstico endoscópico en pacientes con síntomas de alarma, como prueba terapéutica en pacientes jóvenes o con reflujo de corta evolución y en pacientes con datos clínicos que lo justifiquen. No deben emplearse junto con bloqueadores H2, excepto en los pacientes con “escape” nocturno de ácido, en quienes la administración de un bloqueador H2 (ranitidina o famotidina) por la noche, relacionado con la dosis matutina de IBP, proporciona resultados satisfactorios en el control de la acidez. Su costo es alto, pero si están bien indicados, se justifica al disminuir el tiempo de tratamiento. Inducen hipergastrinemia; por ello, pueden presentar efecto de “rebote” en la enfermedad esofágica por reflujo y se deben disminuir en forma gradual. No están indicados en el embarazo. En pediatría se ha aceptado recientemente el empleo de omeprazol. Son de primera elección en el paciente con hemorragia de tubo digestivo alto. El tratamiento de las manifestaciones atípicas de la ERGE debe realizarse con doble dosis de inhibidores de la bomba de ácido y por un tiempo mínimo de tres meses. En pacientes en quienes la respuesta terapéutica no sea adecuada, se puede llevar a cabo cambio de medicamento, observando que existe una mejor respuesta a rabeprazol y esomeprazol magnésico, lo que está determinado por variabilidad genética. El esomeprazol magnésico es un nuevo inhibidor de la bomba de ácido. Es el isómero izquierdo de la molécula de omeprazol y proporciona mayor efectividad en estudios que lo com-

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paran con omeprazol y pantoprazol. La dosis de 40 mg proporciona excelentes resultados en pacientes con esofagitis erosiva, úlcera péptica y terapia de erradicación de Helicobacter pylori. El pantoprazol magnésico es el más nuevo de los inhibidores de la bomba de ácido. Tiene alta eficacia y un perfil adecuado de seguridad. En estudios clínicos, ha demostrado ser un medicamento de gran utilidad en el tratamiento de la ERGE con reflujo nocturno.

Procinéticos Diversos fármacos con acción procinética han sido empleados en el paciente con ERGE. Su mecanismo de acción consiste en incrementar la presión del esfínter esofágico inferior, con lo que disminuyen el reflujo gastroesofágico. Son útiles para el bloqueo de la acidez, porque su administración única no ha proporcionado porcentajes adecuados de mejoría del reflujo. La metroclopramida y la domperidona atraviesan la barrera hematoencefálica y actúan mediante bloqueo de mecanismos dopaminérgicos en el nivel central; son útiles en náusea y vómito. Poseen efectos adversos frecuentes (10 a 30%), como temblor distal, somnolencia, fatiga, alteraciones psicotrópicas e hiperprolactinemia con galactorrea. Aunque estos efectos adversos son reversibles al suspender el medicamento, puede prevalecer discinecia tardía. La dosis indicada es de 10 mg, 15 a 20 minutos antes de cada alimento. Su uso en población geriátrica debe ser muy vigilado. La cisaprida es una benzamida sustituida que actúa como inhibidor de la serotonina (5 HT4), promoviendo la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico, con el consecuente incremento de la presión del EEI, mejoría en la amplitud peristáltica y aceleración del vaciamiento gástrico. Posee poco efecto en el nivel central, pero es útil en el tratamiento del problema motor relacionado. La dosis de 5 a 10 mg VO media hora antes de cada alimento posee adecuada respuesta terapéutica. Estudios recientes en Estados Unidos han llevado a concluir que no debe administrarse en pacientes con arritmias cardiacas, porque puede ocasionar alteraciones importantes del ritmo cardiaco y muerte. No debe utilizarse durante el embarazo, porque es un fármaco de categoría C de la FDA. Una opción actual de tratamiento es la cinitaprida, fármaco derivado de la cisaprida, con efectos terapéuticos similares pero, al parecer, sin alterar el ritmo cardiaco. Su combinación con omeprazol ha dado resultados adecuados en el tratamiento de los pacientes con ERGE relacionados con dismotilidad.

Tratamiento quirúrgico El tratamiento quirúrgico de la ERGE se puede realizar por vía abdominal o torácica, y ambas pueden abordarse por vía abierta (tradicional) o endoscópica (toracoscópica o laparoscópica). Existen diversos procedimientos. La funduplicatura de 360º (conocida como operación de Nissen) ha proporcionado los mejores resultados; sin embargo, la cirugía tiene tasas de éxito varia-

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bles dado que sus resultados son muy dependientes del cirujano. (Véase la figura IV-1-2, en el centro de aprendizaje en línea.) Existen pocos estudios de seguimiento a largo plazo, y el empleo de la técnica laparoscópica ha incrementado la cantidad de cirugías, aunque en algunos casos se han llevando a cabo cirugías innecesarias o mal indicadas. Estas técnicas deben reservarse para pacientes seleccionados; ante la sospecha de alteración motora se requiere una manometría. La cirugía antirreflujo no debe ser aplicada como tratamiento estándar en la ERGE; es necesario definir los criterios de selección de pacientes, para evitar tratamientos médicos prolongados y costosos, además de cirugías innecesarias. El enfoque correcto de la cirugía antirreflujo exige cuatro consideraciones: a) Demostrar que el reflujo gastroesofágico es la causa de los síntomas. b) Conocer la causa del reflujo gastroesofágico. c) Identificar a los pacientes que deben someterse a un procedimiento quirúrgico antirreflujo. d) Práctica meticulosa del procedimiento antirreflujo seleccionado y valoración adecuada de abordaje a realizar.

Entre sus indicaciones más frecuentes se encuentran: falta de respuesta al tratamiento médico, hernia hiatal grande con prolapso, presencia de complicaciones (estenosis, perforaciones, hemorragia, o una combinación de éstas), complicaciones pulmonares, pacientes con reflujo relacionado con otra patología quirúrgica, presión muy disminuida del esfínter esofágico inferior y pacientes jóvenes con altos volúmenes de reflujo.

Cirugía endoscópica Hace poco se han desarrollado opciones de tratamiento endoscópico mediante cirugía endoluminal. Se encuentran en fase experimental y sólo deben realizarse bajo protocolos estrictos de investigación. Los pacientes son seleccionados con mucho cuidado y los resultados obtenidos a cuatro años son desalentadores, porque los pacientes regresan en un porcentaje importante a sus valores de pHmetría basales previos al procedimiento y requieren de nuevo ingesta de medicamentos. Los más empleados son el procedimiento de Stretta (utiliza energía de radiofrecuencia para producir daño térmico focal con fibrosis de músculo de EEI), la inyección de sustancias inertes o esclerosantes que aumentan el grosor de EEI, la colocación de válvulas protésicas artificiales en la unión esófago gástrica y la gastroplastia endoluminal mediante endosuturas o engrapadoras. Es probable que con el tiempo estos procedimientos encuentren su lugar exacto dentro del arsenal terapéutico de la ERGE.

Tratamiento endoscópico de la enfermedad por reflujo La gastroplegadura endoscópica o sutura endoscópica de la unión esofagogástrica para prevención correctiva del reflujo gastroesofágico conocida como ENDOCINCH fue aprobada en Estados Unidos por la FDA para su aplicación clínica, en mayo

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de 2000. Está indicada en pacientes con historia de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) comprobada por pHmetría, manometría y endoscopia y se realiza en presencia de hernias hiatales menores a 3 cm de longitud, con esfínter esofágico inferior (EEI) de baja presión, peristaltismo esofágico conservado e índice de Demeester mayor a 14 puntos. La experiencia presentada en los principales congresos de gastroenterología permite observar que este procedimiento proporciona resultados favorables a corto plazo en el tratamiento del paciente con ERGE. Raijman y colaboradores presentaron los resultados obtenidos en 88 pacientes de 4 centros hospitalarios de Estados Unidos con resolución completa de los episodios de reflujo en 85% de los sujetos tratados, disminución de los síntomas en 6% y ausencia de respuesta en 9%. En tres cuartas partes de su población de estudio no fue necesaria la ingesta posterior de medicamentos para la ERGE. Los autores no informan de complicaciones serias. Filipi y colaboradores, por su parte, presentan la experiencia obtenida en 64 pacientes tratados en 16 centros de Estados Unidos. En seguimiento a 6 meses observaron que disminuyó en 73% el número total de episodios de reflujo y la sintomatología, 92% disminuyeron las regurgitaciones nocturnas a los 6 meses y 75% de ellos dejó de tomar medicamentos múltiples. En relación con eventos adversos catalogados como leves, informaron la presencia de alteraciones orofaríngeas transitorias (31%), vómito posplegadura (14%), hemorragia transitoria que no requirió otras maniobras, cediendo en forma espontánea (3%) y un caso de perforación por sutura que no requirió cirugía. Park y Swain, en un estudio realizado en Inglaterra y Suecia que incluyó a 142 pacientes, observaron que este procedimiento logró disminuir el índice de Demeester en 5 puntos, a las 12 semanas, con incremento de la presión del EEI de 5 a 8 mmHg, con mejoría significativa de los síntomas y disminución de la ingesta de medicamentos. Hubo pocas complicaciones, con un caso de perforación que fue resuelto por cirugía laparoscópica. Este estudio tuvo seguimiento a 3 y 4 años; de acuerdo con los autores, los parámetros de mejoría se han conservado. Sin embargo, no existen estudios de seguimiento a largo plazo para evaluar respuesta terapéutica, y se trata de estudios no controlados sin comparación con placebo. En la actualidad, esta técnica se ha modificado realizando un procedimiento de gastroplegadura de la mucosa gástrica mediante sutura intraluminal, que puede ser reversible en caso necesario. A este nuevo procedimiento se le denomina ENDOCINCH 2. En la pasada reunión anual del Colegio Estadounidense de Gastroenterología, se presentaron cinco trabajos durante el simposio de enfermedad esofágica, todos ellos relacionados con el tratamiento endoscópico de la ERGE. Rothstein y colaboradores llevaron a cabo un seguimiento en una cohorte de 60 pacientes previamente tratados con gastroplegadura endoscópica. Sólo se pudo poner en contacto con 50 de ellos y, de éstos, 40 reunieron los criterios para ser evaluados. Sólo 11 de los sujetos de estudio fueron catalogados como suficientemente tratados y los 29 restantes como tratados en forma insuficiente, considerando

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la suficiencia de tratamiento, como la ingesta de menos de 4 dosis de medicamentos para el reflujo por mes, o disminución mayor a 50% de los síntomas de la escala basal. Los autores observaron que los resultados obtenidos a 6 meses del procedimiento (disminución del índice de Demeester y reducción importante de la gravedad del reflujo) no lograron mantenerse dos años después, e incluso la evaluación de calidad de vida no fue diferente a la basal. Estos resultados no se modificaron al evaluar los parámetros basales que incluyeron grado de esofagitis, tamaño de la hernia, presión del EEI, puntaje de pH, número de procedimientos realizados o tiempo transcurrido entre el conocimiento de la técnica y su aplicación (curva de aprendizaje). Por último, al evaluar la medicación requerida, se observó que 78.5% de los pacientes tratados con gastroplicatura debían tomar medicamentos para la ERGE a 2 años. En 52.5% de ellos, las dosis requeridas eran similares a las tomadas en la evaluación basal. Por su parte, Maple y colaboradores informaron su experiencia en relación con los resultados obtenidos con la técnica de gastroplegadura endoscópica, utilizando el sistema de sutura endoscópica BARD en pacientes con ERGE crónica tratados en un solo centro hospitalario por dos endoscopistas. El estudio se realizó en 23 pacientes, con seguimiento a 6 meses sólo en 21 de ellos. El 86% de los pacientes incluidos requería medicamentos inhibidores de la bomba de ácido (IBP) antes de su tratamiento endoscópico en forma permanente. Tres de los pacientes tuvieron una respuesta completa, definida como menos de un episodio de síntomas en el último mes. Nueve de 18 mejoraron en relación con los síntomas basales y siete de 20 no modificaron la medicación requerida en la etapa basal. El 33% de los pacientes debieron seguir con tratamiento, con base en IBP. En este estudio, la edad, el sexo, el número de plicaturas aplicadas y el número progresivo de inclusión en el protocolo no modificó la respuesta obtenida. Antes se habían informado los resultados de un estudio multicéntrico cuyos resultados no eran favorables al procedimiento, pero los autores daban como probable explicación a este hecho al número de centros participantes y los pocos pacientes que cada uno aportaba, lo que incidía en inexperiencia para la realización de la técnica. Los resultados del estudio de Maple parecen descartar esta hipótesis. En un estudio multicéntrico de costo-beneficio entre 142 pacientes, presentado por Chen y colaboradores en el pasado Congreso Mundial de Gastroenterología, de Bangkok, se consideró como punto final la ausencia de síntomas y como objetivo secundario el costo-beneficio. A diferencia del estudio de Maple, los autores concluyen después de un seguimiento a 1, 3, 6, 9 y 12 meses que la gastroplegadura endoluminal demostró excelentes resultados en el control de síntomas y reducción sustancial de costos, con disminución importante e incluso retiro de los medicamentos para la ERGE; sin embargo, los autores no establecen si estas diferencias se observaron al mes o durante el seguimiento, y no analizan las características basales con el seguimiento de 12 meses. Dada la controversia en relación con este procedimiento en pacientes con hernia hiatal (HH) mayor a 2 cm, estos mismos autores encabezados por Raijman estudia-

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ron a 31 pacientes con HH grandes y 111 con hernias pequeñas o sin ellas; concluyen que al final del seguimiento a 12 meses los pacientes con HH grandes mostraban índices clínicos similares a los que tenían hernias pequeñas o incluso a los que no la tenían con impacto favorable en el costo-beneficio, porque se observó reducción o ausencia en la ingesta de medicamentos bloqueadores de ácido. Como conclusión, se puede afirmar que existe controversia en relación con los resultados de esta técnica endoscópica a largo plazo y que algunos estudios han demostrado que sólo la minoría de los pacientes sometidos a gastroplegadura endoscópica disminuyen en forma considerable o suspenden la ingesta de medicamentos IBP; además, aunque los resultados a 6 meses de seguimiento son adecuados en la mayoría, en periodos mayores de seguimiento, disminuye su eficacia de manera significativa. Es importante observar que una cuarta parte de los pacientes puede suspender los medicamentos en forma permanente; sin embargo, como se carece de un grupo testigo, no es posible saber si esto es secundario a la plegadura o es parte de la historia natural de la ERGE. La terapéutica mediante la inyección de un polímero denominado enterix, ha demostrado resultados favorables en el tratamiento de pacientes con ERGE crónica. La administración submucosa de este polímero en la zona del esfínter esofágico inferior, con el fin de alargarlo, disminuye el reflujo gastroesofágico y mejora los síntomas. Esta técnica, cuyos orígenes se remontan a 1980, carecía de utilidad, porque empleaban en la inyección sustancias biodegradables que limitaban su efecto en estudios de seguimiento. El enterix, un polímero biocompatible en forma líquida, que contiene un marcador radioopaco, es fácil de administrar. Con el tiempo, presenta un proceso de solidificación, lo que permite un efecto terapéutico a mayor tiempo. Johnson y colaboradores informan los resultados de un estudio multicéntrico grande llevado a cabo en Estados Unidos mediante la inyección de enterix en la zona del esfínter esofágico inferior, para el control de la ERGE. En su estudio incluyeron 110 pacientes con ERGE crónica tratados con IBP. La inyección de 3 a 6 cc del polímero en la unión esofagogástrica en forma submucosa permitió a los 6 meses de seguimiento mantener a 88% de los pacientes sin necesidad de ingesta de IBP, con mejoría clínica similar a la de los que ingerían medicamentos. Se observó buena respuesta en 60% de los pacientes tratados. El 58% normalizó sus estudios de pH; sin embargo, no se observaron cambios en la presión del EII. Los resultados con esta técnica son mejores a los observados con la gastroplegadura y el uso de la radiofrecuencia, lo que pudiera llevar a considerarla como la técnica indicada en el tratamiento endoscópico de la ERGE. Por su parte, Lehman y colaboradores informaron, en la pasada reunión de gastroenterología celebrada en San Francisco, los resultados de un estudio multicéntrico realizado en 37 pacientes con ERGE crónica. En todos ellos se realizó pHmetría previa, con suspensión de medicamentos 5 días antes del procedimiento. De acuerdo con los resultados obtenidos, se administraron 3 a 6 cc de enterix en forma convencional; en quienes

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presentaban altos volúmenes de reflujo, se reforzó con una segunda aplicación. Los resultados fueron evaluados a los 6 meses mediante pHmetría, observando que 15 de los 37 pacientes no presentaban reflujo ácido y 28 de los 37 habían presentado mejoría. Los autores concluyeron que esta prometedora técnica debe ser evaluada en seguimientos a mayor plazo, y que aún se requiere estandarizar diversos aspectos como cantidad a inyectar, número de sesiones, localización ideal de los implantes, etcétera. Por su parte, el grupo europeo multicéntrico para evaluar el uso de enterix en seres humanos concluye también, después de inyectarlo a 27 pacientes, que es un procedimiento seguro, eficaz y con invasión mínima para tratar a los pacientes con ERGE. Este estudio, sin embargo, sólo lleva seguimiento a 6 meses. En Estados Unidos, la FDA ha suspendido recientemente la técnica de inyección por sus efectos adversos relacionados. Una variante terapéutica consiste en la introducción submucosa de una prótesis de hidrogel expansible, que 24 horas después alcanza su diámetro máximo de 13 × 6 mm; su objetivo es expandir la zona del esfínter esofágico inferior. Esta técnica es conocida como sistema Gatekeeper. Fockens y colaboradores presentaron en Bangkok su experiencia en 10 pacientes, aplicando tres endoprótesis a cada uno. Todos ellos cumplían criterios estrictos de inclusión, se manejaron mediante sedación, administración de antibióticos por 7 días y evidencia de la localización de la prótesis por endosonografía. El tiempo de colocación fue de 10 a 30 minutos, y se realizaron correctamente 29 de las 30 planeadas, confirmadas por endosonografía. Los resultados obtenidos, evaluados al mes también mediante endosonografía, demostraron la permanencia de la prótesis en 20 pacientes. En seis se había retirado por endoscopia, dos migraron a la luz y también fueron retiradas. El estudio de pHmetría demostró mejoría en 3 de 4 pacientes, a tres meses, y en 2 de 2 a los 6 meses. Los resultados a 6 meses parecen promisorios aunque la muestra estudiada aún es pequeña. Por último, el procedimiento de Stretta, basado en el uso de la energía de radiofrecuencia aplicada en la unión esofagogástrica, ha demostrado su utilidad y seguridad a corto plazo en el tratamiento de los pacientes con ERGE. Su mecanismo de acción consiste en reducir las relajaciones espontáneas del EEI y en producir una disminución de la elongación de los tejidos de la unión por daño físico. En un estudio de seguimiento a 12 meses publicado por Traidafilopoulos y colaboradores, se analizan los resultados en 118 pacientes tratados con el procedimiento de Stretta, con seguimiento a 6 y 12 meses; se demostró que esta técnica mejora

en forma significativa los síntomas de reflujo, la calidad de vida y la exposición del esófago al ácido, además de que elimina la necesidad de ingesta de medicamentos antisecretores en la mayoría de los pacientes, a los 12 meses, con 8.6% de complicaciones informadas como menores. Douglas Corley y colaboradores presentaron, en la DDW de Atlanta, sus resultados sobre el uso de la radiofrecuencia (RF) en 34 pacientes con ERGE, comparados con un grupo en que sólo se llevó a cabo la inserción e inflado del balón sin radiofrecuencia a 30 pacientes asignados en forma ciega al procedimiento con evaluación de índice de síntomas, calidad de vida y requisitos de medicamentos. Encontraron mejoría en los síntomas de regurgitación y pirosis, además de mejor calidad de vida en el grupo de RF, con diferencia significativa. En relación con las dosis de medicamentos empleados, sin embargo, no hubo diferencia. Aunque no se demostró decremento en la exposición de la mucosa esofágica al ácido, en el seguimiento a 12 meses se observó reducción en esta exposición, con menores síntomas y mayor calidad de vida posterior a descontinuar el tratamiento. Sin duda, las nuevas técnicas endoscópicas para el tratamiento del paciente con ERGE constituyen una evolución en el tratamiento, y algunos grupos de trabajo la han convertido en el estándar del tratamiento quirúrgico de la ERGE, dado su nuevo potencial terapéutico; sin embargo, aún no está del todo claro su lugar exacto dentro del arsenal terapéutico, y nuevas tecnologías se encuentran en desarrollo. En este momento, lo conveniente es considerar su uso sólo dentro de protocolos de investigación adecuadamente controlados, que permitan proporcionar a nuestro paciente algo más que sólo una novedad terapéutica cuya eficacia a mediano y largo plazos aún esta siendo cuestionada. El mayor compromiso es con el bienestar del paciente. Es necesario mantenerse a la vanguardia de la tecnología aplicada en la terapéutica, pero no debe olvidarse el paradigma básico del quehacer médico: no dañar al paciente.

Pronóstico Los factores pronósticos de recurrencia temprana incluyen grado endoscópico inicial de la esofagitis, curación lenta, presencia de reflujo diurno y nocturno, presencia de síntomas al momento de la curación endoscópica, presión del EEI bajo pretratamiento y técnica quirúrgica inadecuada. Los fracasos en el tratamiento de la ERGE se relacionan con diagnóstico incorrecto, supresión inadecuada del ácido, problemas de hipersecreción (síndrome de Zollinger Ellison), retraso en el vaciamiento gástrico, reflujo biliar o técnica quirúrgica inadecuada.

Bibliografía Bernal F. Programa de actualización continua en gastroenterología. Asociación Mexicana de Gastroenterología. Libro 1. Enfermedad por reflujo Gastroesofágico.

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2. Enfermedad acidopéptica

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2. Enfermedad acidopéptica Fernando Bernal Sahagún • Juan Miguel Abdo Francis • Eduardo Pérez Torres

Introducción El estómago del ser humano produce una gran cantidad de ácido clorhídrico (casi 2 litros al día), además de una considerable cantidad de enzimas digestivas, sobre todo pepsinógeno. El pepsinógeno es una proenzima que, al activarse, se convierte en pepsina. Esta sustancia es capaz de digerir proteínas y, por tanto, de provocar erosiones y úlceras, a menos que los mecanismos de protección lo eviten. Diversos padecimientos se relacionan con esta capacidad digestiva, en especial la enfermedad esofágica por reflujo. También se puede acompañar de erosiones o úlceras profundas, úlcera péptica, gástrica o duodenal, gastritis y gastropatías por medicamentos. Todos estos padecimientos son comunes y están

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relacionados con la secreción de ácido. Por ello, el concepto expuesto a principios del siglo xx por Schwartz (“sin ácido no hay úlcera”), sigue vigente en la actualidad.

Definición Enfermedad acidopéptica (correctamente llamada enfermedad ulcerosa acidopéptica) es el padecimiento en que hay pérdida de sustancia en el tubo digestivo expuesto al jugo gástrico. La profundidad puede ser variable, desde la submucosa, en lesiones agudas o subagudas, hasta toda la pared gástrica y aun órganos vecinos, incluida la cavidad peritoneal, en la enfermedad complicada.

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La enfermedad acidopéptica es uno de los padecimientos más comunes del tubo digestivo superior; sin embargo, su frecuencia ha ido disminuyendo. Entre los factores que determinan esta disminución, está la aparición de medicamentos muy eficaces para disminuir la acidez del estómago; sobre todo desde que llegaron al arsenal médico los bloqueadores H2 y, después, con el uso de los inhibidores de la bomba de protones, mucho más activos y específicos. A mediados del siglo xx se consideraba que 10% de las personas habían tenido, tienen o tendrían esta enfermedad. Esa frecuencia ha disminuido. En los pacientes que son sometidos a endoscopia, cada vez se observa más enfermedad esofágica por reflujo y menos úlcera péptica.

Etiología Otro de los grandes cambios en el conocimiento de la enfermedad ha sido el descubrimiento de que, contra todo lo que se creía, este padecimiento casi siempre está relacionado con una infección. La infección localizada de manera predominante en el antro gástrico es por Helicobacter Pylori, bacteria gramnegativa conocida desde el siglo xix, cuando autores como Bizozero identificaron una bacteria gástrica en algunos animales; sin embargo, fue en la década de 1980 cuando se relacionó directamente con la úlcera péptica, gracias a los trabajos de Barry Marshall, gastroenterólogo, y Robin Warren, patólogo, de la Universidad de Perth, en Australia. Ellos demostraron la causalidad del microorganismo con gastritis crónica, úlcera péptica gástrica y duodenal, además de linfomas y cáncer. Su descubrimiento fue premiado con el Premio Nobel de Medicina en 2005. El segundo factor determinante también se conoce desde hace muchos años. Los pacientes que toman medicamentos gastrolesivos, sobre todo antiinflamatorios inhibidores de las ci-

Cuadro IV-2-1 Factores determinantes y secundarios de enfermedad acidopéptica.

I. Factores determinantes 1. Infección por Helicobacter pylori 2. Toma de AINE 3. Zollinger-Ellison

clooxigenasasas, también desarrollan gastritis y úlcera péptica gástrica, duodenal, o ambas. El tercer factor determinante se relaciona con una rara enfermedad endocrina. Un tumor pancreático o duodenal, o una hipertrofia de células G producen una hipersecreción de gastrina, la hormona estimulante de la secreción ácida, con el desarrollo de úlceras muy agresivas, con frecuencia múltiples y en ubicación atípica. Este tumor, llamado gastrinoma, ocasiona menos de 1% de las úlceras, pero su papel no debe ser ignorado. Otros factores a los que se les dio una gran importancia en el siglo pasado, como personalidad del ulceroso, grupo sanguíneo, dieta, número de células parietales o masa parietal, tabaquismo, alcohol y estrés, entre otros muchos, son factores no determinantes en la génesis de la enfermedad. (Véase cuadro IV-2-1.)

Diagnóstico

Clínico La enfermedad ulcerosa da origen a un cuadro clínico muy específico, el llamado síndrome ulceroso, uno de los síndromes clínicos “clásicos” de la gastroenterología. Se manifiesta como dolor localizado en el epigastrio, de moderada intensidad, rítmico (es decir, se presenta antes de los alimentos o después de varias horas de haberlos ingerido), periódico (se presenta durante varios días y cede con el tratamiento o de manera espontánea). A continuación pueden haber periodos asintomáticos, seguidos de más ciclos de dolor. En la enfermedad dejada a su libre evolución, los periodos de alivio van siendo cada vez más cortos, y los de dolor, más largos. En este síndrome, el dolor disminuye o se quita con los alimentos, con medicamentos antiácidos y al vomitar. Por lo general, no tiene irradiaciones. Antes del advenimiento de los medicamentos actuales, el paciente terminaba en una complicación, o con resistencia al tratamiento, lo que obligaba a cirugía. Por supuesto que en la historia clínica son muy importantes los antecedentes de toma de medicamentos, tabaquismo y otras enfermedades. En un grupo pequeño de pacientes, el primer dato clínico que se observa es una complicación. Algunos enfermos debutan con hemorragia digestiva o con peritonitis aguda por perforación gástrica o duodenal, y en algunos casos aún más raros con estenosis pilórica.

II. Factores secundarios 1. Tabaquismo-alcohol 2. Herencia 3. Dieta 4. Estrés 5. Grupo sanguíneo 6. Masa parietal

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Radiográfico Durante muchos años, el diagnóstico de la úlcera péptica se corroboró con un estudio radiológico, la serie esofagogastroduodenal, que debe realizarse usando doble contraste con bario y aire, y con maniobras al acecho; sin embargo, el índice de error en la radiología es elevado (de 15 a 40%). Por ello, ha sido desplazada por la endoscopia, que a diferencia de la radiología es un método directo.

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2. Enfermedad acidopéptica

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y otros materiales, además de maniobras terapéuticas. (Ver las figuras IV-2-3 a IV-2-6, en el centro de aprendizaje en línea.) La endoscopia tiene algunas limitantes: es un procedimiento “molesto” si se hace sin sedación, hay riesgo de complicaciones y el costo es mayor que el de una radiografía.

Infección por Helicobacter pylori

Figura IV-2-1 Úlcera gástrica.

Los signos radiográficos de la úlcera gástrica proporcionan datos para hacer diagnóstico diferencial con el cáncer del estómago, e incluyen: 1. Localización de la lesión cerca del píloro o la incisura angulares. 2. Halo de Hampton (un rodete radiolúcido que indica edema del borde de la lesión). 3. Pliegues convergentes a la lesión. 4. La lesión se sale del perfil del estómago. (Véase la figura IV-2-1.)

En la úlcera duodenal, la deformidad del bulbo duodenal permite corroborar el diagnóstico con cierta facilidad. Puede verse una gota suspendida o una deformidad en trébol. (Ver la figura IV-2-2.) La radiografía sigue siendo muy útil en síndromes de estenosis pilórica o esofágica. No es útil para lesiones “mucosas” (gastritis, duodenitis o esofagitis). Está contraindicada en el embarazo, en hemorragia digestiva o en abdomen agudo. Con mucha frecuencia, las radiografías están hechas con muy poca calidad, por lo que suelen ser inútiles.

Endoscopia Es el procedimiento de elección para corroborar el diagnóstico. A diferencia de la radiografía, la imagen es real o directa. En buenas manos, tiene un bajo índice de error. Permite la toma de biopsias

Figura IV-2-2 Deformidad en “trébol” del duodeno.

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Dentro del protocolo de estudio del paciente ulceroso, es indispensable buscar la presencia de infección por Helicobacter pylori. Para el diagnóstico de esta infección hay dos grupos de pruebas: las llamadas invasoras, que incluyen un procedimiento endoscópico, y las no invasoras, que no lo requieren. Las que requieren endoscopia y material biológico son: • • • •

Biopsia e histopatología. Citología. Prueba rápida de urea-ureasa. Cultivo.

De estas pruebas, la biopsia con la observación del germen tiene algunas limitaciones, como el hecho de que el crecimiento se da dentro de “parches” en el antro gástrico, por lo que las muestras podrían tomarse de un sitio inadecuado. También la ingesta de antimicrobianos o bloqueadores del ácido, o la inexperiencia del patólogo pueden dar falsas negativas; sin embargo, esta prueba es el estándar de oro. La citología, que tiene limitaciones parecidas, se utiliza poco. La prueba rápida de urea-ureasa es de alta especificidad y sensibilidad; de acuerdo con el Consenso Mexicano sobre Helicobacter pylori, es la de mejor indicación para el diagnóstico durante la endoscopia. El cultivo de este microorganismo es difícil. Se trata de una bacteria microaerofílica, muy lábil, por lo que este método sólo se usa en protocolos de investigación o para valorar resistencia al tratamiento. Las pruebas no invasoras, que no requieren endoscopia, son las siguientes: 1. Pruebas serológicas. Son útiles para encuestas y valoraciones epidemiológicas, no para el seguimiento ni para establecer el tratamiento, porque a pesar de no haber infección activa, siguen positivas. 2. Pruebas del aire espirado (del aliento). Son un estudio fácil y muy exacto, siempre que el paciente no esté tomando antibióticos. Es el estudio ideal para corroborar erradicación después del tratamiento. Se administra al paciente una cápsula con urea marcada con carbono 13 o 14. Si hay Helicobacter en el estómago, éste desdoblará la urea por la ureasa que contiene, liberando ácido carbónico marcado. Éste pasa por vía circulatoria al pulmón y se elimina con la espiración; así, cuando el paciente sopla en un globo con un reactivo que capta este carbono, informa de la presencia de Helicobacter. 3. Anticuerpos en heces o en saliva. Las pruebas en materia fecal y saliva no están disponibles en nuestro medio.

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Desde el punto de vista práctico, se debe realizar una endoscopia al paciente con sintomatología ulcerosa, una prueba rápida de urea-ureasa, toma de biopsias, o una combinación de ellas. Si hay indicación, se administra tratamiento antibiótico y, después de 4 a 6 semanas, se comprueba erradicación con la prueba del aire espirado.

Tratamiento Las metas del tratamiento son: • Rápido alivio de síntomas. • Rápida curación. • Prevenir complicaciones y recurrencias. Esto se logra inhibiendo la acidez gástrica y eliminando los factores etiológicos: 1. Dieta. En la enfermedad ulcerosa se han empleado diversas dietas. No existe una dieta “universal” para esta enfermedad. Las más comunes son: a) El concepto de dieta blanda es subjetivo; en general, incluye alimentos sin irritantes, sin carne, de consistencia suave y de fácil digestión; sin embargo, no tiene ningún sustento científico. b) Desde 1915, la dieta de Sippy se había considerado ideal. Se basa en leche y crema cada 2 horas, porque se cree que el efecto neutralizante de la leche lograría curar las lesiones. Se sabe que el contenido de calcio de la leche y sus derivados dan un efecto de rebote. Además, la intolerancia a la lactosa, tan común en México, hace que esta dieta esté contraindicada. c) Durante muchos años se aplicó el concepto de dieta fraccionada. El enfermo debía comer 5 veces al día, para que el alimento neutralizara el ácido gástrico. En la actualidad, con los excelentes medicamentos disponibles, esta dieta no tiene razón de existir. d) En general, mientras tenga dolor, el paciente debe llevar una dieta normal sin sustancias que estimulen la secreción o que sean ácidos, como alcohol, especias, vinagre, chile, etc. Deben evitarse los alimentos que retardan el vaciamiento gástrico como los alimentos grasosos. Se debe evitar la leche, por su efecto de rebote. Al desaparecer los síntomas, será más fácil que el paciente siga una dieta “libre”, con lo que acostumbra y pueda comer. Diversos estudios clínicos han demostrado que el hábito de fumar es capaz de retardar la cicatrización y favorecer la recidiva ulcerosa, por lo que se debe prohibir el cigarro. 2. Antiácidos. Los antiácidos se utilizan como sintomáticos, no como tratamiento de base. Sólo se deben usar los no absorbibles, como las sales de aluminio y magnesio. Se deben administrar 2 a 3 horas después de los alimentos. Los antiácidos presentan algunas desventajas: tienen un sabor desagradable, pueden producir estreñimiento o

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diarrea, se requiere de dosis múltiples, su efecto es efímero e impiden la absorción de muchos medicamentos. Las ventajas son que resultan muy económicos, tienen acción sintomática rápida (sobre todo los de tipo absorbible) y hay una amplia disponibilidad. 3. Protectores de la mucosa. De este grupo de medicamentos, actualmente sólo se utiliza el sucralfato. Es una sustancia que, en un pH ácido, se adhiere a las zonas denudadas de mucosa. Se ingiere con el estómago vacío en tabletas de 1 g y puede ser utilizado en algunos pacientes. 4. Bloqueadores del receptor H2. El gran salto en el tratamiento de esta enfermedad se dio en la década de 1970, cuando aparecieron los medicamentos que bloquean de manera selectiva un receptor de la célula parietal, la productora del ácido, llamado H2. Este grupo de medicamentos logra la cicatrización de la lesión al disminuir de manera muy importante la acidez, logrando tasas de cicatrización de más de 90% en úlcera duodenal, en 4 semanas, y más de 80% en úlcera gástrica, en 8 semanas. El primero fue la cimetidina, seguida por la ranitidina, la nizatidina y la famotidina; cada una de ellas es más potente que la anterior. La dosis utilizada de cimetidina es de 300 mg, 4 veces al día; en cuanto a la ranitidina, es de 800 mg por la noche; de la nizatidina, se administran 150 mg cada 12 horas, o 300 mg por la noche; para la famotidina, la dosis es de 20 mg, cada 12 horas o 40 por la noche. La cimetidina ha dejado de utilizarse por sus efectos colaterales, entre los que se encuentran, ginecomastia, granulocitopenia, confusión mental en ancianos, impotencia y su interacción con drogas como los anticoagulantes.

El medicamento de este grupo que más se sigue utilizando es la ranitidina, que tiene la desventaja de que después de algún tiempo deja de ser útil o hay que elevar las dosis (taquifilaxia). Bloqueadores de la bomba de protones. Son los más potentes inhibidores de la acidez gástrica, se combinan con la enzima encargada de captar los hidrogeniones en la célula parietal, a mayor dosis se logra mayor inhibición. En general su efecto dura 24 horas, y se cuenta con los siguentes medicamentos: • • • • •

Omeprazol. Pantoprazol. Lanzoprazol. Rabeprazol. Esomeprazol.

Las dosis para lograr una cicatrización óptima de las lesiones es de alrededor de 40 mg al día de cualquiera de ellos a excepción del lanzoprazol, cuya presentación trae 30 mg, las tasas de cicatrización son de más de 90% a 6 y 8 semanas, en general se dan en una sola dosis en ayuno. Antimicrobianos. En la enfermedad ulcerosa, cuando se ha documentado la infección por Helicobacter pylori, el tratamiento debe incluir la erradicación del germen con antibióticos, ade-

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3. Dispepsia

más de la supresión del ácido, esto es lo único que realmente logra la curación de la enfermedad. El tratamiento incluye un inhibidor de la bomba de protones a doble dosis, más dos antimicrobianos de los de la siguiente lista: • • • • • •

Amoxicilina. Claritomicina. Sales de Bismuto. Tetraciclinas. Metronidazol. Nitrofurantoínas.

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La combinación más utilizada en el momento actual incluye como antimicrobianos a la amoxicilina a dosis de 1 gramo cada 12 horas, más claritromicina 400 mg cada 12 horas, además del inhibidor de la bomba, este tratamiento debe darse por 14 días y con esto se logra una tasa de erradicación de más de 90%. En algunos casos la enfermedad se puede complicar, siendo las complicaciones, en orden de frecuencia; la hemorragia, la perforación, la estenosis del píloro y la penetración a órganos vecinos, especialmente al páncreas, estas complicaciones requieren tratamiento endoscópico o cirugía.

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3. Dispepsia Juan Francisco J. Rivera Ramos • Juan Miguel Abdo Francis

Introducción “Un nombre en busca de una enfermedad”, eso es lo que en varias ocasiones se ha dicho en relación con la dispepsia, debido a la dificultad para definirla, clasificarla y, por tanto, identificar un tratamiento correcto. El conocimiento de la fisiopatología del tracto digestivo y los estudios de motilidad han contribuido sin duda a establecer una clasificación de manera más eficiente y a comprender las causas que ocasionan la dispepsia y, con ello, a dar el tratamiento que ayude a corregirla. Se le ha denominado de varias maneras, y cada una de ellas puede ser una entidad nosológica en sí misma, como dispepsia funcional o no ulcerosa, lo que ha aumentado la dificultad para establecer una definición. Por ello, han surgido diversas definiciones que han ido cambiando constantemente. La mejor definición, hasta ahora, es la siguiente: presencia de dolor en la parte alta del abdomen, en el epigastrio (“la zona del estómago”), o cerca de éste, que no es causado por lesiones demostrables del aparato digestivo.

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Es una causa frecuente de consulta en la práctica médica general, que se relaciona con una vaga diversidad de síntomas en el abdomen superior. Se debe establecer el diagnóstico diferencial para distinguir alteraciones extrínsecas o intrínsecas al tracto gastrointestinal. En general, se llega a la definición como a su clasificación por consenso. De acuerdo con las guías de tratamiento y diagnóstico de la dispepsia de la AMG, existen tres grandes grupos: la dispepsia no estudiada, la dispepsia orgánica y la dispepsia funcional. En la mitad o más de los casos, no puede encontrarse causa aparente después de realizar el examen médico y la correcta y completa historia clínica. Puede tratarse de la manifestación de alteraciones funcionales de tipo crónico, estableciendo entonces el diagnóstico de dispepsia funcional o no ulcerosa.

Síntomas y signos Es muy difícil establecer la definición completa y precisa de dispepsia. Sin embargo, como ya se mencionó, se ha tratado de

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establecer que se trata de malestar subjetivo localizado en la parte superior del abdomen (precisamente en el epigastrio). Puede afirmarse que la dispepsia es la manifestación clínica de la gastritis y que, con frecuencia, al malestar causado por la dispepsia se le define erróneamente como gastritis, lo que es un diagnóstico histopatológico y no clínico. Se sabe también que puede encontrarse relacionada con otros trastornos funcionales digestivos, como el síndrome del intestino irritable; por ello, entre los Criterios de Roma III existen capítulos dedicados al tema de la dispepsia. La dispepsia es un síndrome y no una enfermedad. De acuerdo con esto, la mejor definición sería: malestar o dolor episódico persistente, localizado en el abdomen superior (específicamente en el epigastrio), a menudo relacionado con la alimentación. Es común que se crea que las alteraciones se deban a patologías del tracto digestivo proximal, que no pueden ser demostradas. Diversos estudios epidemiológicos muestran la alta prevalencia de la dispepsia; de 15 a 30% de la población adulta la manifiesta de manera intermitente, y es causa frecuente de consulta: representa entre 5 y 7% de la consulta del médico general en países como el Reino Unido. La dispepsia genera gastos considerables de recursos y aun ausentismo laboral. Las manifestaciones clínicas comunes a todos los tipos de dispepsia son dolor o molestia en la parte superior del abdomen, náusea, distensión o hinchazón del abdomen (sobre todo tras ingesta de algunos alimentos), plenitud o saciedad posprandial inmediata y mediata precoz con la ingesta de alimentos, sobre todo con el consumo de lácteos o alimentos que fermentan.

Causas Aunque no se conocen las causas exactas de la dispepsia, se le han atribuido varias de ellas, como medicamentos, factores dietéticos, alteraciones de la luz del tracto gastrointestinal, infección por Helicobacter pylori, alteraciones de origen pancreatobiliar y otros trastornos funcionales digestivos. A continuación se expone la relación entre éstos y la dispepsia: I. Medicamentos. Casi nunca se les considera entra las causales; sin embargo, son importantes aquellos que causan irritación de la mucosa 5·ASA, los AINE, los que alteran la motilidad (anticolinérgicos, antidepresivos), etcétera. II. Factores dietéticos. Estos factores están bien identificados por los pacientes, y en cada caso pueden ser diferentes, aunque existe un grupo común de alimentos que precipitan la sintomatología dispéptica, como alimentos grasos, especias y condimentados en general; en algunos casos, el café, las gramíneas y las leguminosas. Con frecuencia existen grupos de pacientes que tienen intolerancia o alergia a algún alimento y a los que, erróneamente, se les diagnostica como dispepsia. Por ejemplo, la intolerancia a la lactosa causa dolor abdominal, distensión, flatulencia y diarrea; el consumo mínimo de alimentos con lactosa puede manifestarse como dispepsia.

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III. Alteraciones de la luz y la mucosa del tracto gastrointestinal. Estas alteraciones son de gran relevancia para el diagnóstico diferencial; se deberán descartar las siguientes entidades nosológicas: 1. La enfermedad ulcerosapéptica, está relacionada con 20% de los casos. Esto lleva a suponer y a establecer que la mayoría de los pacientes con dispepsia no tienen úlcera, aunque su comportamiento clínico haga sospecharlo (por ello existe el subtipo de la llamada dispepsia no ulcerosa). 2. Cuando hay enfermedad por reflujo gastroesofágico, además de sus síntomas clásicos y pivote (pirosis y regurgitación), una tercera parte de los pacientes se quejan de dolor epigástrico, bien localizado. 3. En el caso de cáncer gástrico, sobre todo en áreas geográficas con alta prevalencia, como el estado de Chiapas, en México, se puede llegar a diagnosticar como dispepsia. Por ello, debe excluirse este diagnóstico causal de dispepsia e, idealmente, hacer un diagnóstico temprano. 4. Las alteraciones pancreatobiliares como la pancreatitis crónica y el carcinoma de páncreas o la discinesia biliar y la litiasis biliar pueden tener dispepsia como síntoma o malestar inicial, aunque en el último caso es muy controvertido. 5. Las enfermedades crónicas que afectan sistémicamente, como la diabetes mellitus, sea por la gastroparesia o la radiculoneuropatía diabética, causan malestar de dispepsia.

Existe un subgrupo de dispepsia relacionada con dismotilidad y con el retraso en el vaciamiento gástrico, que incluye las siguientes causas: malabsorción, amiloidosis, desequilibrio hidroelectrolítico, isquemia intestinal, cardiopatía isquémica y parasitosis, como la Giardiasis. Después de estudiar cada caso, sólo se puede establecer una causa en menos de 50% de ellos; es cuando se habla de dispepsia orgánica. Ya se mencionó cómo se establece y con qué se relaciona a la dispepsia orgánica y a la relacionada con la motilidad. La tercera causa, la dispepsia funcional, es una de las entidades más estudiadas en los departamentos de motilidad gastrointestinal.

Dispepsia funcional Esta categoría se refiere específicamente a pacientes con cuadro de dispepsia de más de tres meses de evolución y en quienes no es posible establecer una causa específica que pudiera explicar satisfactoriamente su sintomatología, después de realizar una cuidadosa evaluación clínica y mediante estudios de laboratorio y gabinete. Ha recibido diversos nombres: dispepsia esencial, dispepsia idiopática y dispepsia no ulcerosa; en especial, esta última crea gran confusión entre médicos y, sobre todo, entre pacientes. De 20 a 30% de la población presenta síntomas dispépticos de ma-

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nera periódica y ocasional. La prevalencia estimada es de 14 a 25%, en población general, y se ha relacionado con 20 a 87% de los pacientes que padecen síndrome de intestino irritable. La repercusión en la calidad de vida y la economía de la salud pública de esta entidad es alta. Por ejemplo, en Estados Unidos se estima un gasto de casi 2 mil millones de dólares por año, y se le ha identificado como causa de ausentismo laboral hasta 2.5 veces mayor que el de otras patologías. También se presenta sintomatología inespecífica extraintestinal que contribuye a dicho ausentismo: cefalea tensional, fatiga, migraña, lumbago, urgencia y tenesmo, etcétera. Aunque su sintomatología puede ser identificable, su causa aún no es bien comprendida. Existe confusión sobre si es una enfermedad, o precursora de alguna entidad nosológica. Se han realizado estudios que tratan de explicar la causa de los síntomas. No se han encontrado evidencias convincentes de relación entre la anormalidad en la secreción gástrica y la dispepsia, aunque existe controversia en cuanto a la utilización de antisecretores ácidos, aún se siguen utilizando como parte del tratamiento. La posibilidad de hipersensibilidad visceral, sobre todo en los casos de dispepsia relacionada con síndrome del intestino irritable, implicaría la existencia de aumento en la percepción a estímulos fisiológicos o estímulos nocivos menores. En algunos pacientes se ha encontrado alterada la prueba de Bernstein, y se ha encontrado relación también con causas de origen psicológico. Además, se ha encontrado disminución de la concentración de betaendorfinas en el líquido cefalorraquídeo; esto, junto con las alteraciones en enteropéptidos como la somatostatina, enterogastrona y colecistocinina, puede producir disminución de la tolerancia al dolor y estados de ánimo cambiantes, característicos en muchos pacientes con dispepsia funcional. Es difícil interpretar los estudios de motilidad, por la deficiente uniformidad de los grupos de pacientes (subtipos) y la diversidad de los métodos utilizados. De 30 a 80% de los pacientes presentan retraso en el vaciamiento gástrico, 40% de los pacientes con dispepsia funcional tienen retraso de una y media veces más que el resto de la población estudiada, sobre todo cuando la dispepsia se relaciona con enfermedad por reflujo. Los estudios gammagráficos y manométricos han mostrado alteración de la acomodación proximal del estómago a los alimentos, al parecer relacionada con la acción del óxido nítrico y con aumento del tono simpático y disminución del tono vagal. Casi la mitad de los pacientes muestran hipomotilidad antral posprandial en la manometría y electrogastrografía. Es frecuente encontrar disritmia gástrica, sobre todo del tipo taquigástrica. Se sabe que la infección por Helicobacter pylori está muy relacionada con la presencia de dispepsia, y que es más frecuente en condiciones socioeconómicas bajas (aunque esto se explica más bien por la capacidad de higiene de los diversos grupos estudiados). La infección aguda puede causar transitoriamente náuseas, dolor abdominal y vómito ocasional, que llegar a causar hipoclorhidria. La infección por H. pylori produce alteraciones en varios péptidos gastrointestinales como consecuencia de la liberación de citocinas, interleucinas, IL-8, IL-1B, IL-6 y fac-

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tor de necrosis tumoral, todo ello aumenta la sensibilidad neuroentérica. Se ha demostrado mayor prevalencia del antígeno Cag A en pacientes con dispepsia funcional. Sigue siendo poco claro si la hipergastrinemia provocada por H. pylori afecta la motilidad gastroduodenal, llevando a dispepsia tipo dismotilidad. Es bien conocido el efecto gatillo de los alimentos (aunque se base más en la observación empírica de los pacientes que en una realidad científica demostrable). Existe controversia sobre la relación entre la dispepsia y las alergias o la intolerancia alimentaria; y algunos mitos se han derrumbado, como lo demuestran los trabajos de Talley, que no encontraron una verdadera relación causa-efecto entre el consumo de té y café y la dispepsia (hasta pueden ser útiles para corregir algunas alteraciones de motilidad, como lo ha demostrado el estudio de Hervella y Rivera sobre mitos y realidades del café). Las alteraciones de distensión, meteorismo, flatulencia y eructos son casi siempre inconscientes y se relacionan más con ansiedad que con el consumo de algunos alimentos. En cuanto a la psicología y personalidad del paciente dispéptico, sucede lo mismo que con los pacientes con síndrome del intestino irritable: tiene mayores rasgos de personalidad ansiosa. Los estudios de personalidad en pacientes con dispepsia funcional (Inventario Multifásico de Personalidad de Minnessota) han demostrado altos niveles de ansiedad, neurosis, hipocondria y depresión. Se ha informado relación con disfunción sexual, sobre todo disminución del deseo y, con menos frecuencia, dispareunia, lo que contribuye al deterioro de la calidad de vida de los pacientes. Se llega al diagnóstico de dispepsia funcional por exclusión, una vez descartadas las causas orgánicas. Se establece con base en estudios clínicos, realizando una historia clínica completa, estudios de laboratorio, gabinete y algunos especialmente dirigidos a demostrar alteraciones en la motilidad y el comportamiento manométrico del tubo digestivo alto. Se estima que los médicos con buena experiencia clínica llegan a un diagnóstico clínico adecuado en 50% de los casos; esta posibilidad puede ser mayor, si se aplican cuestionarios estructurados. En la diferenciación entre los tres tipos de dispepsia, con cierta frecuencia se encuentra superposición de síntomas. La mayoría presentan dispepsia funcional (71%), seguida por dispepsia orgánica (24%) y dispepsia tipo dismotilidad (5%).

Estudios diagnósticos Menos de la mitad de los pacientes sometidos a endoscopia por dispepsia muestra anomalías significativas. Hay estudios que muestran que 20% presentan enfermedad ulcerosa péptica; 25%, cambios de enfermedad por reflujo gastroesofágico y 1 a 2%, malignidad de tracto gastrointestinal alto. Se ha demostrado que el hecho de realizar un estudio endoscópico temprano contribuye a disminuir el número de visitas médicas, porque se tiene un diagnóstico más específico y se disminuye también el consumo de medicamentos, lo que genera menos costos en salud, aumenta la satisfacción del paciente y mejora la calidad de

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vida a corto plazo, aunque persistan los síntomas; además, estimula una mayor actividad física y el promedio de sueño. No hay duda alguna sobre el hecho de que se debe investigar a los pacientes que presentan síntomas graves y de alarma, signos de enfermedad orgánica, antecedentes familiares de cáncer gástrico y presencia de cancerofobia (no olvidemos el fenómeno Nocebo: si el paciente piensa que puede tener una enfermedad seria, es más probable que la adquiera). La serie esofagogastroduodenal será la preferida, si la endoscopia no está disponible; son conocidas sus limitaciones de sensibilidad y especificidad, debido a las dificultades de interpretación ante las evidencias de cicatrices y cirugías previas, o a su mala capacidad de diferenciación entre úlcera gástrica benigna o maligna. Para excluir la enfermedad biliar y pancreática, se realiza ultrasonografía abdominal y, en raros casos (o sólo cuando la sintomatología relacionada lo amerite), se llevarán a cabo otros estudios más complejos de imagen, como tomografía axial computadorizada o resonancia magnética nuclear, que servirían para descartar malignidad intraabdominal y pancreatitis crónica. Algunas pruebas especializadas son los estudios de vaciamiento gástrico (gammagrafía, ecografía y radiología) y de motilidad gastroduodenal (manometría y electrogastrografía), aunque tienen sensibilidad limitada o específica y no ayudan al diagnóstico, ni como guía terapéutica.

die tiene daño psicológico, a menos que el paciente así lo reconozca desde el principio. Deben reconocerse las características recurrentes de la enfermedad, aclarando los objetivos y expectativas del tratamiento y destacando que el médico no puede curar, ayudar o paliar; sino que debe hacer psicoterapia superficial, aunque podría requerirse el concurso de un psicólogo o psiquiatra, consejero familiar o trabajador social. En resumen, se debe establecer una buena relación médico-paciente; de lo contrario, éste puede sentir rechazo del terapeuta.

Manejo de higiene y dietético Un adecuado manejo de la higiene y la diete abarca lo siguiente: • Eliminar de la dieta los alimentos con los que el paciente observa que aparecen los síntomas con más frecuencia. Recomiéndese hacer comidas menos copiosas, comer despacio y masticar correctamente cada bocado. No debe discutirse durante las comidas ni hablar demasiado (así se evita la aerofagia); deben evitarse los alimentos excesivamente condimentados, irritantes y abundantes en grasa (esto último en relación con el vaciamiento gástrico, porque se sabe que las grasas enlentecen el vaciamiento gástrico). • Evitar el tabaquismo y el exceso en el consumo de alcohol.

Tratamiento

Manejo farmacológico

Como se trata de una enfermedad de la que se desconoce con claridad su fisiopatología, el tratamiento resulta difícil, y muchas veces la terapéutica no es satisfactoria, tanto para el paciente como para el médico. El objetivo del tratamiento debe ser aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida del enfermo. Es de suma importancia desarrollar una relación médicopaciente sólida. Una que, como aconsejaba el doctor Gregorio Marañón, se inicie con el simple hecho de escuchar al paciente y hacer una historia clínica y un examen físico completo que incluya la evaluación adecuada de los cambios recientes de dieta y de consumo de medicamentos; explorar los posibles factores estresantes gatillo de la enfermedad, como el estrés laboral, familiar, económico y personal. Debe entenderse y hacer entender al enfermo que la dispepsia es una patología digestiva crónica que suele durar años y que, por su variabilidad clínica, no se dispone de un tratamiento específico y eficaz para solucionarla, provocando múltiples recaídas. Siempre debe explicarse al paciente que la dispepsia funcional es una entidad reconocida. Debe tratar de orientársele y de aliviar su posible cancerofobia, y evitando el exceso de investigación. Debe educársele, con una explicación sencilla sobre la patogénesis, y tranquilizársele, destacando que no progresará a patologías más importantes o riesgosas, ni a posible relación con enfermedades orgánicas serias. Debe recalcarse que casi na-

No se ha detallado un manejo farmacológico, y ello contribuye a que entidades como la FDA no aprueben fácilmente agentes terapéuticos con esta indicación. Los estudios terapéuticos dan una mezcla de resultados en conflicto, debido a la alta respuesta a placebos (30 a 60%), lo que dificulta la evaluación de los diferentes medicamentos, Además, debido a su evolución, es posible que la respuesta se deba a su curso normal, sin olvidar que la recuperación completa es inusual. Con mucha frecuencia se emplean mucoprotectores antiácidos, sobre todo por necesidad. Tienen la ventaja de ser seguros y de estar a la mano; estudios controlados demuestran pocas evidencias de que son mejores que el placebo. Estudios comparativos de antiácidos con bajas dosis de los antagonistas H2 han demostrado que éstos son superiores en el alivio rápido del dolor. Pocas drogas han establecido su beneficio; la elección depende de los síntomas predominantes para el tratamiento de los mismos. Se han usado antisecretores ácidos, como los bloqueadores del receptor H2 de histamina, a dosis máxima. En este caso, se recomiendan la cimetidina, la ranitidina, la famotidina y la nizatidina, en dosis divididas, a pesar de que los estudios no son concordantes, los metaanálisis demuestran globalmente ventajas estadísticas sobre el placebo; tal vez haya un subgrupo que responde mejor. Aún no se ha establecido, porque la población sometida a estudio no es homogénea. El uso de dosis bajas de

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famotidina y ranitidina ha sido benéfico, en especial para la profilaxis de la dispepsia nocturna. Con el uso de la cimetidina, los hallazgos han sido inconsistentes. La dosis ideal es tres veces al día por un periodo no menor a 6 meses. En el caso de los inhibidores de la bomba de protones, se recomienda utilizar la mínima dosis posible que mantenga libre de síntomas al paciente. En cuanto a los procinéticos (cinitaprida, metoclopramida, domperidona, mosaprida, etc.), tienen la ventaja de aumentar la presión del esfínter inferior del esófago y mejorar la motilidad del tracto gastrointestinal superior (se ha demostrado que está alterada en la dispepsia funcional), a dosis habituales, 2 o 3 veces al día, antes de las comidas para facilitar su efecto fisiológico. Aún se debate sobre su uso, pero son útiles sobre todo en pacientes con alteraciones demostradas de la motilidad, porque mejoran la “acomodación” y el vaciamiento del estómago, como en los pacientes con gastroparesia diabética (entre quienes han sido especialmente benéficos), como se recomienda en la Guía de Diagnóstico y Tratamiento de Dispepsia de la Asociación Mexicana de Gastroenterología. No se han evaluado por completo otros procinéticos, como la eritromicina (agonista de la motilina) y los agonistas colinérgicos (como el betanecol). Estudios recientes han demostrado las bondades del antagonista de la 5-hidroxitriptamina ondasetrón y, por su efecto procinético (ortopramida), también la levosulpirida y el maleato de tegaserod (en el caso de este último, deben tenerse en cuenta las restricciones para su uso). Sólo se deben administrar los ansiolíticos y antidepresivos que el médico conozca bien, de preferencia junto con un especialista en psiquiatría, que además apoye con terapia al paciente que manifieste un gran trastorno de ansiedad o personalidad. Algunos ansiolíticos recomendados son la amitripilina, la imipramina y alprazolam. Dénse consejos para disminuir el estrés, que van desde comer bien, hacer ejercicio, retomar algún pasatiempo abandonado, hasta mejorar los hábitos de sueño e, incluso, terapias conductuales que distraigan de la problemática que se vive. Para el tratamiento del dolor o malestar abdominal, existe un grupo de medicamentos que se han usado con resultados contradictorios, pero con buena respuesta, como son: trinitrato de glicerilo (por su efecto inhibitorio del óxido nítrico sintetasa), el agonista periférico kappa fedotozina y la mianserina.

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Los prebióticos y probióticos mejoran la capacidad digestiva, evitan la proliferación bacteriana negativa, mejoran el equilibrio de la flora intestinal al realizar simbiosis con flora no agresiva, estimulan a las interleucinas para activar el sistema neuroenterohormonal. Son especialmente útiles en dispepsia funcional y orgánica, al evitar la distensión abdominal tan molesta para los pacientes, aliviando el malestar en el nivel del epigastrio, aunque casi todos los prebióticos y probióticos ofrecen beneficios. Se ha demostrado las ventajas de consumir productos fermentados que contengan lactobacilos activos como las bifidobacterias Bifidus actiregularis y los lactobacilos Casei shirota. Con ellos, el beneficio se obtiene de una fuente natural. Recuérdese que Hipócrates decía: “Haz que tus alimentos sean tus medicinas y que tus medicinas sean tus alimentos”; esto es particularmente cierto en el caso de los pre y probióticos. El uso de antibióticos es controvertido, pero la evidencia demuestra que son útiles para el tratamiento de trastornos funcionales, como el síndrome del intestino irritable y la dispepsia funcional. Por lo general, ayudan a erradicar las bacterias que contribuyen a la fermentación y, como consecuencia, a la presencia de meteorismo y flatulencia, que producen malestar abdominal y distensión. En épocas recientes, el empleo de antibióticos de acción prácticamente única en el nivel del tubo digestivo (como el hemesazol y la rifaximina) ha contribuido a corregir la distensión abdominal. En caso de confirmarse la presencia de Helicobacter pylori, y de acuerdo con los consensos y las guías existentes, como lo recomendado para México en el III Consenso Mexicano de Helicobacter pylori de 2007, es útil iniciar con una terapia de erradicación de triple esquema que incluya dos antibióticos y un inhibidor de la bomba de protones. Esto se expone más ampliamente en el capítulo dedicado a Helicobacter pylori.

Resumen La dispepsia es una entidad nosológica compleja y multifactorial que requiere más investigación, necesita mejores terapéuticas y exige la capacidad de comprensión de su cronicidad por parte del médico y el paciente. Para su tratamiento, es recomendable establecer una buena relación médico-paciente, construida sobre la honestidad y confianza mutuas.

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4. Cáncer de esófago Eduardo Pérez Torres • Juan Miguel Abdo Francis • Fernando Bernal Sahagún

Introducción El cáncer de esófago representa una patología importante. Entre las neoplasias del tubo digestivo, ocupa el sexto sitio, superado por el cáncer gástrico, el cáncer de colon y las neoplasias malignas de la glándula pancreática, de la vesícula biliar y de las vías biliares. Se presenta con mayor frecuencia entre la quinta y séptima décadas de la vida. Es más frecuente en el sexo masculino, con una relación de 3:1 con respecto al sexo femenino. Los países con mayor incidencia de esta neoplasia son Irán, Irak, Siria, Turquía, Afganistán, las Repúblicas Soviéticas del Sur, Siberia, Mongolia y la provincia de Honan, en China. La incidencia en esta vasta región va de 100 a 400 por cada 100 000 habitantes, cifra que contrasta con la incidencia de 3 por cada 100 000 en Estados Unidos.1

Etiología Se han determinado varios factores: La ingesta de alimentos con conservadores, como los alimentos ahumados e incluso con conservadores, como nitrosaminas, se han relacionado con esta patología. Los elementos nitrogenados deben transformarse para formar alquilantes, que interactúan con moléculas de ADN para alterar su estructura. Xia y colaboradores2 determinaron que algunas especies de hongos producen toxinas mutagénicas

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y carcinogénicas, como los Fusarium y Alternaria. También encontraron la asociación de Candida albicans con hiperplasia y carcinoma temprano. La ingesta de alimentos calientes puede ocasionar cambios en la reestructuración de la mucosa del esófago, con cambios significativos. El tabaquismo con la presencia de sustancias carcinogenéticas ocupa también un lugar importante. El estudio de Auerbach y colaboradores3 demostró que, entre pacientes no fumadores, 6.6% mostró algunos núcleos atípicos en la capa basal, sin carcinoma in situ. En el grupo de fumadores encontró núcleos atípicos en 79.8% de los casos y carcinoma in situ en 1.9%. El alcohol aumenta la exposición de las células a los oxidantes. Por ello, aumenta el daño al ADN, lo que puede favorecer la presencia de neoplasia.4 La deficiencia vitamínica (vitamina A, C) con disminución en la protección de la mucosa, es un factor que se debe tomar en consideración. El gen C-MYC se encuentra relacionado en el ciclo celular: transformación, diferenciación y muerte. Se ha encontrado actividad en 15% de los tumores epidermoides estudiados en China.5 La mutación del gen p53 supresor se relaciona con el cáncer del esófago. Los rangos de mutación varían de 30 a 85%.6 También es un factor determinante la presencia de enfermedades esofágicas como tilosis, padecimiento dermatológico caracterizado por hiperqueratosis plantar y palmar que se ha relacionado con papilomatosis del espitelio del esófago, con una

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Gastroenterología

elevada incidencia del carcinoma epidermoide estimada de más del 95% de los casos.7 La anemia ferropriva y las membranas esofágicas, como en el síndrome de Kelly-Patterson o de Plummer–Vinson, en donde las membranas presentan cambios displásicos y, en ocasiones, carcinoma in situ. La enfermedad diverticular del esófago también es un factor. La presencia del divertículo de Zenker, con cambios estructurales en la mucosa, se relaciona con esta enfermedad en un rango que varía de 0.3 a 0.4%.8 También se relacionan con ella los trastornos motores del esófago. Se menciona a la acalasia, que en 1 a 2% de los casos puede desarrollar cambios en la estructura de la mucosa, con la presencia de esta patología. La quemadura por cáusticos, con cambios en la regeneración celular, puede dar como resultado el desarrollo de displasia y, por consiguiente, carcinoma en el esófago. La enfermedad por reflujo gastroesofágico es otro factor. Los pacientes con esófago de Barrett presentan una incidencia anual para el desarrollo de adenocarcinoma de 0.6%. Estudios de citometría de flujo para determinar ADN anormal en la metaplasia del esófago de Barrett han observado una progresión desde metaplasia hasta adenocarcinoma.9

Anatomía patológica En la actualidad, el porcentaje de presentación de un carcinoma epidermoide y un adenocarcinoma es muy similar; esto se debe a la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la presencia de epitelio de Barrett.10 Microscópicamente, se puede presentar como vegetante, ulcerado o escirroso (infiltrante).

por la presencia de disfagia paroxística, primero a líquidos y luego a sólidos, porque se trata de vencer la resistencia por la presión de columna que se presenta en el esófago. Al presentar imposibilidad de paso de alimento, éste se estanca y, por tanto, el paciente manifiesta regurgitación. La estancia del alimento en el esófago hace que se descomponga, por lo que el paciente presenta halitosis. La posibilidad de vencer la resistencia hace que el paciente pueda presentar tialismo y sialorrea. Se pueden presentar datos de alteración pulmonar, como tos o problema de bronquitis por la regurgitación. La pérdida de peso secundaria a la desnutrición se hace evidente. La localización en el tercio superior de la neoplasia, de acuerdo con su evolución, puede ocasionar disfonía, cuando se ha tomado el nervio laríngeo recurrente y, en su caso, el problema de la vena cava superior. En pocos casos, la adhesión del esófago a vías respiratorias puede ocasionar fístulas esofagotraqueales o esofagobronquiales, con la presencia de tos inmediata, tras la ingesta de alimentos y problemas severos de neumonitis. En raros casos se ha reportado fístula esofagoaórtica, con un alto grado de mortalidad. A la exploración física, en casi ningún caso se encuentran datos relevantes, porque el esófago es un órgano con localización en el mediastino posterior.

Diagnóstico diferencial Las patologías más frecuentes pueden ser:

Localización La neoplasia del esófago se presenta con mayor frecuencia en el tercio medio, ocupando casi 48%, seguido muy de cerca por la localización en el tercio inferior (casi 46%) y el resto en el tercio superior.

Cuadro clínico El diagnóstico en etapas tempranas es difícil. De 80 a 85% de los casos son diagnosticados en estadios avanzados. De los detectados en estadios de curación, 15 a 20% tendrá una sobrevida de cinco años. La sintomatología de neoplasia en estadios tempranos no es característica, porque para que exista sintomatología es necesario que por lo menos 50% de la luz del esófago se encuentre ocupada. Existe la posibilidad de detección temprana, sobre todo en los casos en que exista el diagnóstico de esófago de Barrett, que haya demostrado tener displasia grave. Casi todos son diagnosticados por la presencia de un síndrome esofágico. Los datos clínicos son disfagia que se hace progresiva de alimentos sólidos a líquidos, con la posibilidad de diagnóstico diferencial en los trastornos motores del esófago

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• Estenosis esofágica secundaria a quemaduras por cáusticos. • Presencia de divertículos esofágicos con compresión extrínseca del órgano. • Masas tumorales mediastinales. • Trastornos motores del esófago. • Enfermedad por reflujo gastroesofágico complicada por estenosis péptica. • Ingesta de cuerpos extraños.

Diagnóstico El cuadro clínico es sugestivo de la patología. En pacientes menores de 50 años de edad, hay que descartar en primera instancia enfermedad esofágica por reflujo complicada, seguida de trastornos motores del esófago y, por último, cáncer de esófago. En pacientes mayores de 50 años de edad, se invierte la secuencia. Los estudios de laboratorio no son diagnósticos. Se puede encontrar en la biometría hemática, anemia crónica compensada. Las pruebas de funcionamiento hepático pueden indicar en forma indirecta la desnutrición del paciente por la alteración de las proteínas totales y de la relación entre albúmina y globulina.

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4. Cáncer de esófago

Se han utilizado marcadores tumorales, sin que éstos sean específicos; sus valores pueden ser normales o alterados. Los más utilizados son: antígeno carcinoembrionario y alfafetoproteína. Los estudios de gabinete corroboran el diagnóstico, una vez hecho el estudio de anatomía patológica. En la serie esofagogastroduoneal con doble contraste, la imagen normal del esófago con los bordes bien definidos y pliegues normales, se ve alterada con defectos de llenado negativo y positivo. El defecto de llenado positivo se presenta cuando se llena con bario, como en el caso de una neoplasia ulcerada. Casi todas las imágenes demuestran defecto de llenado negativo; la masa tumoral en el esófago no se impregna de bario, por lo que escurre por sus bordes, lo que hace que los mismos se pierdan y se muestre la neoplasia en forma indirecta. (Véase la figura IV4-1, en el centro de aprendizaje en línea.) La panendoscopia ofrece una visión directa del esófago. Indica la distancia de la arcada dentaria superior a la patología, e indica el tipo macroscópicamente. La toma de biopsia y el cepillado hacen el diagnóstico. Sería el estudio de primera instancia, pero en ocasiones la estenosis es tan importante que el endoscopio no pasa, ni siquiera la pinza de biopsia. Por ello, el estudio contrastado con bario o medio hidrosoluble suele ser complementario, indicando la longitud del tumor y su localización. (Véase la figura IV-4-2, en el centro de aprendizaje en línea.) La estadificación local se realiza con ecoendoscopia. El transductor ultrasonográfico indica las capas del esófago, que han sido tomadas por el tumor e incluso se puede tomar biopsia guiada con mayor facilidad. Tiene una seguridad de 84% para tamaño tumoral y 77% para ganglios linfáticos, en comparación con una seguridad de 50% de la tomografía computadorizada.11 La determinación de la resecabilidad se debe llevar a cabo con estudios de estadificación. Se puede realizar una telerradiografía de tórax, para determinar si existen o no metástasis en región pulmonar. También es útil el ultrasonido hepático con determinación de metástasis. Debe recordarse que, por irrigación venosa, arterial y linfática, las metástasis a distancia se darán en el hígado y luego en pulmón. Por lo anterior, lo más conveniente es realizar una tomografía axial computadorizada de abdomen y tórax para una estadificación adecuada. Los criterios de estadificación para el esófago mediastinal se basan en el efecto de masa y en la pérdida de planos grasos. Si existe, la pérdida de planos grasos indica la invasión de estructuras adyacentes. La especificidad para determinar metástasis ganglionares es de 83 a 95%, pero baja sensibilidad (22 a 58%), como se observa en la figura IV-4-3 (centro de aprendizaje en línea). La tomografía por emisión de positrones utiliza 18F-fluorodesoxiglucosa por lo que se pueden detectar metástasis a distancia, que no son evidentes por la tomografía computadorizada.12 No se ha encontrado diferencia entre el uso de la resonancia magnética y la tomografía. La toracoscopia y la laparoscopia se utilizan para detectar metástasis en región mediastinal y subdiafragmática.

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Procedimientos como la laringoscopia y la broncoscopia pueden ser utilizados en caso de que el tumor invada la porción del nervio laríngeo recurrente o de las vías respiratorias.

Estadificación Ésta se lleva a cabo con la clasificación de la American Joint Committe on Cancer, que toma en consideración la presencia del tumor, ganglios y metástasis (TNM). Así se indica T0 sin tumor, Tx tumor no localizado, TiS tumor in situ, T1 tumor en mucosa, T2 tumor en muscular, T3 tumor en adventicia y T4 tumor en órganos adyacentes. N0 sin ganglios y N1 ganglios positivos. M0 sin metástasis y M1 con metástasis. En tumores del esófago inferior: M1a metástasis en ganglios celiacos y M1b otras metástasis a distancia. En tumores del esófago medio: M1a no aplicable, M1b ganglios linfáticos no regionales y otras metástasis a distancia. En tumores del esófago superior: M1a metástasis en ganglios cervicales, M1b otras metástasis a distancia. Por lo anterior, se estadifica en cuatro estadios que se indican en el cuadro IV-4-1.13

Tratamiento El tratamiento curativo es el quirúrgico. La posibilidad de una resección curativa varía de 15 a 20% de los casos, y la sobrevida media a cinco años es de 15 a 20%. La resección quirúrgica se puede realizar por medios endoscópicos, cuando el tumor se encuentra confinado a la mucosa. Se hace una marcación de los límites del tumor y por medio de endoscopia se infiltra solución salina submucosa que eleva esta capa l, la que es retirada con electrocauterio. Las complicaciones que se pueden presentar son hemorragia y perforación, con un porcentaje de 3.6 a 20%.14 En pacientes que presentan neoplasia con tumor avanzado, la esofagectomía es la indicada. Los proce-

Cuadro IV-4-1 Estadificación para cáncer de esófago.

Etapa 0

Tis

N0

M0

Etapa I

T1

N0

M0

Etapa IIA

T2 T3

N0 N0

M0 M0

Etapa IIB

T1 T2

N1 N1

M0 M0

Etapa III

T3 T4

N1 Cualquier N

M0 M0

Etapa IV

Cualquier T

Cualquier N

M1

Etapa IVA

Cualquier T

Cualquier N

M1a

Etapa IVB

Cualquier T

Cualquier N

M1b

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Gastroenterología

dimientos pueden ser por vía abdominal o toracoabdominal, con cirugía abierta o de mínima invasión. Cuando el tumor se localiza en su tercio proximal, la resección abarcará una laringectomía, faringectomía parcial, esofagectomía total y traqueostomía terminal. Para las neoplasias del tercio medio, la operación de LewisTanner es adecuada, y para las neoplasias del tercio inferior la de Orringer (Akiyama) es la considerada. Orringer ha señalado los siguientes criterios para una indicación quirúrgica: 1. Mortalidad operatoria no mayor a 15%. 2. Estancia hospitalaria posoperatoria que no exceda de dos semanas. 3. Que el paciente pueda deglutir una dieta normal. 4. Baja posibilidad de complicaciones tardías que indiquen rehospitalizaciones. 5. Sobrevida esperada mínima de un año, después de la operación.

Esofagectomía transhiatal sin toracotomía (Orringer) El procedimiento se realiza mediante incisión cervical izquierda y abdominal superior. La resección empieza con el componente abdominal y después se pasa al torácico a través del hiato. Se completa la disección del esófago en el cuello, para seguirla en el tórax superior, preservando la movilización del estómago y la irrigación de la curvatura mayor, con la formación de un tubo gástrico y la correspondiente vagectomía y piloroplastia. Se realiza el ascenso gástrico para anastomosarlo al esófago cervical.

Abordaje de Ivor Lewis para lesiones del tercio medio Esta técnica fue descrita en 1946. En un principio se diseñó para realizarla en dos tiempos: el primero abdominal, con movilización gástrica y yeyunostomía, y el segundo con toracotomía derecha, con resección esofágica y anastomosis esfagogástrica en el vértice del hemitórax derecho. Este procedimiento es aceptado para lesiones de la parte media e incluso inferior del esófago. (Véase la figura IV-4-4, en el centro de aprendizaje en línea)

Toracolaparotomía En caso de neoplasia del tercio inferior del esófago, este abordaje con toracotomía izquierda proporciona excelente exposición. Se realiza disección del esófago y zona ganglionar, y se constru-

ye un tubo gástrico, o en su caso se asciende el colon a la región cervical.15-17 La linfadenectomía en dos campos incluye la resección de relevos linfáticos localizados en el tercio superior del abdomen y del mediastino. La linfadenectomía en tres campos reseca los relevos ganglionares del abdomen, del mediastino y de la porción cervical.18

Tratamiento paliativo La radioterapia se utiliza en pacientes con cáncer epidermoide, porque es radiosensible. Se lleva a cabo la quimioterapia con 5-fluorouracilo y cisplatino, con un mejor control locorregional. Estudios con radioterapia neoadyuvante han aumentado el porcentaje de resecabilidad.19-21 La posibilidad de que el paciente pueda comer hace que el tratamiento paliativo se realice con endoprótesis, la clásica, que es la de Celestin, en la actualidad prótesis expansibles con globos de silastic o metálicas ocasionando apertura de la luz. Se lleva a cabo la lisis tumoral con alcohol absoluto u otra sustancia esclerosante, a través de un procedimiento endoscópico. Se inyecta en el tumor la sustancia que lo necrosa, lo que permite la apertura o la falta de cierre de la luz esofágica. La lisis con uso de rayo láser es similar al anterior. La fototerapia se fundamenta en el uso de agentes fotosensibilizadores y el daño tisular con luz. Se utilizan derivados de porfiratos que se adhieren al tumor y se activan con la luz endoscópica. Los efectos adversos pueden ser dolor, fiebre, náusea, perforación y estenosis esofágica. Cuando el paciente presenta la neoplasia y existe posibilidad de que el endoscopio llegue al estómago, se puede colocar por vía endoscópica una sonda de gastrostomía para alimentación. En casos seleccionados, la gastrostomía por vía quirúrgica abierta o de mínima invasión se puede realizar como tratamiento paliativo de esta neoplasia.

Conclusiones El cáncer de esófago es una patología que ocupa un lugar importante en las neoplasias malignas del tubo digestivo. El mayor porcentaje de diagnósticos se realiza en estadios avanzados. El dato clínico cardinal es la disfagia. El único tratamiento curativo es el quirúrgico.

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5. Cáncer gástrico

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5. Cáncer gástrico Blanca Estela Pineda Corona

Introducción Uno de los tributos que los seres humanos tienen que pagar por sobrevivir a las enfermedades infectocontagiosas y a la violencia y por su longevidad, es enfrentar a las enfermedades crónicas y degenerativas, como el cáncer, enfermedad que se considera cada vez más como el producto de un estilo de vida.

mores malignos del aparato digestivo; de éste, 29.2% (951 555) correspondieron al estómago. De la misma fuente se reportaron 700 000 defunciones por cáncer gástrico (cuadros IV-5-1 y IV-5-2). Con estas cifras, el cáncer gástrico es muy letal en ambos géneros, y la relación es de 2:1 entre varones y mujeres.

Nacional Epidemiología

Mundial El cáncer gástrico ha sufrido modificaciones importantes en la morbimortalidad en las diferentes zonas geográficas, aún en áreas de alto, mediano y bajo riesgos. La frecuencia de casos y defunciones hace que sea la segunda neoplasia maligna más común en todo el mundo. En 2005, la IARC reportó 10 862 496 casos nuevos de tumores malignos; de ellos, 30% (3 258 748) correspondieron a tu-

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En 2006, los tumores malignos en general fueron la tercera causa de muerte en México. Los 63 888 fallecimientos representaron 12.9% del total. El 11.3% de las muertes sucedieron en varones y 14.5% en mujeres. Entre las 31 010 defunciones masculinas, 10.4% se localizó en el estómago; y de las 32 875 defunciones femeninas, 8.4% fueron en esta misma zona. Esto correspondió al tercer lugar en importancia. En un análisis histórico de la tendencia de la mortalidad del cáncer gástrico desde 1967, se observó un crecimiento de 0.3%

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Módulo IV

Gastroenterología

Cuadro IV-5-1 Casos de cáncer estomacal en 2005.

Casos

Defunciones

Letalidad

Varones

614 704

445 900

72.5%

Mujeres

336 850

254 100

75.4%

951 555

700 000

73.6%

anual, observando un comportamiento de tipo endémico. La distribución geográfica muestra seis estados mexicanos con tasas de mortalidad por arriba de la media nacional (es decir, 5.4 ± 1.1 × 100 000 habitantes): Yucatán (7.3), Sonora (7.2), Morelos (6.6), Michoacán y Colima (6.6) y Jalisco (6.2). El Registro Histopatológico de Tumores Malignos de 1993 a 2003 reportó 39 424 casos nuevos de cáncer gástrico, lo que lo ubica en tercer lugar en importancia entre el sexo masculino y en quinto entre el femenino. En México, la diferencia por sexo no se observa, porque la proporción entre varones y mujeres es 1.2:1. El grupo etario más afectado es de 65 y más años.

Clasificación El objetivo de las diferentes clasificaciones es identificar de manera amplia y correcta los tumores malignos, y establecer el tratamiento y pronóstico de los mismos. El comportamiento biológico difiere de acuerdo con la zona geográfica y la población estudiada. Los tumores del estómago se clasifican de acuerdo con:

I. El tejido afectado a) Tumores epiteliales o carcinomas (90%). b) Tumores del tejido conjuntivo o sarcomas. c) Tumores del tejido linfático o linfoma.

En nuestro medio, los adenocarcinomas son los más frecuentes.

II. El sitio afectado a) Proximal: • Cardias. Es un segmento de 1 a 2 cm distal a la unión esofagogástrica. • Fondo. Se refiere a la porción superior del estómago y descansa en un plano horizontal imaginario.

Cuadro IV-5-2 Proporción de casos y defunciones entre varones y mujeres.

Casos

b) Medio. Sólo se da en el cuerpo, que es un segmento vertical que une al fondo con el segmento distal y que contiene los pliegues o las rugosidades que permiten una mayor distensibilidad. c) Distal: • Antro. Representa entre una tercera y una cuarta partes del estómago. • Píloro. Es un canal estrecho de 1 a 2 cm que une al estómago con el duodeno.

La curvatura menor es el borde medial más corto y la superficie opuesta es la curvatura mayor. Ambas terminan en un ángulo que es la incisura angularis, que representa la zona de transición entre el estómago secretor y endocrino. En México, los tumores más frecuentes son los antropilóricos, en una proporción mayor a 50%.

III. Por el aspecto macroscópico a) Japonesa (temprano). El desarrollo de la neoplasia está confinado a la mucosa y submucosa, a pesar de la presencia de ganglios linfáticos o metástasis a distancia. Se dividen en: • Tipo I. Protusión polipoide de 5 mm. • Tipo II — Protusión polipoide menor de 5 mm. — Infiltración aplanada de la mucosa. — Infiltración aplanada con una pequeña depresión. • Tipo III. Lesión excavada de la mucosa de 5 mm (ver figura IV-5-1, en el centro de aprendizaje en línea). b) Bormann (avanzado). Son los tumores mayores de 5 mm. Con capacidad de invadir todas las capas de la pared gástrica, además de órganos adyacentes. Se disemina por vía linfática, hematógena y extensión peritoneal. La metástasis más frecuente es por vía linfática a través de los ganglios de la curvatura menor y mayor. En ocasiones hacia los ganglios supraclaviculares por el conducto torácico (ganglio de Virchow). Se ven afectados hígado, pulmón y cerebro por vía hematógena, y la diseminación peritoneal puede alcanzar al ovario (tumor de Krukenberg), el recto (tumor de Blumer), el páncreas, el diafragma y otros (ver figura IV-5-2, en el centro de aprendizaje en línea). Se clasifican en: • Tipo I. Polipode o fungoide. • Tipo II. Polipode con ulceración central. • Tipo III. Tumor ulcerado con infiltración marginal. • Tipo IV. Infiltrante difuso o linitis plástica. • Tipo V. Indefinido.

Defunciones

IV. Por el grado de diferenciación Porcentaje

Tasa*

Porcentaje

Tasa*

Varones

64.6

22

63.7

16.3

Mujeres

35.4

10.3

36.3

7.9

*Tasa por cada 100 000 habitantes.

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a) Bien diferenciado. Estroma glandular y celular, casi siempre semejantes al epitelio que los origina. b) Medianamente diferenciado. c) Poco diferenciado. d) Indiferenciado.

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5. Cáncer gástrico

V. Por el patrón histológico

187

Cuadro IV-5-3 Otras características de la clasificación.

a) Lauren. Se dividen en: • Intestinal. Carcinoma que suele ser glandular, con elementos semejantes a células cilíndricas intestinales, con borde en cepillo y células caliciformes, como en la metaplasia intestinal. Las células secretan moco hacia el citoplasma o hacia la luz de las glándulas. Las células son pleomórficas con un gran núcleo hipercromático y con mitosis. Su crecimiento es definido y existe diferencia entre la estructura del tumor y la periferia, la infiltración inflamatoria es abundante (ver figura IV-5-3, en el centro de aprendizaje en línea). • Difuso. Carcinoma de células pequeñas y aisladas, con infiltración extensa y difusa de la mucosa gástrica. Si existen glándulas, son rudimentarias, al igual que el borde en cepillo. La proliferación del tejido conectivo es mayor que la infiltración inflamatoria. Muchas células contienen moco y tienen la apariencia típica de “anillo de sello”. Cuando el moco es extracelular, se dispersa en el estroma (ver figura IV-5-4, en el centro de aprendizaje en línea). En el cuadro IV-5-3 se observan otras características de esta clasificación. b) OMS. • Papilar. Procesos digitiformes puntiagudos o romos, con una parte central fibrosa. Las células son cilíndricas o cuboides, generalmente con orientación superficial bien polarizada, pero también con pleomorfismo celular y nuclear de moderado a intenso. Caracteriza a las masas polipoides de crecimiento intragástrico. • Tubular. Procesos tubulares constituidos por túbulos ramificados rodeados de estroma fibroso o encastrados en él. El diámetro de los túbulos es variable, con dilataciones quísticas. • Mucinoso. Proceso epitelial con importante cantidad de moco dentro del tumor, que puede observarse a simple vista. Las glándulas distendidas están llenas de mucina o se observan como grupos de células o cadena de células flotando en lagos de mucina. • Anillo de sello. Proceso de células tumorales aisladas que contienen importantes cantidades de mucina. Éstas pueden ser: — Célula con vacuola intracitoplasmática. — Célula con gránulos citoplasmáticos eosinófilos con mucina neutra y núcleo excéntrico. — Célula con citoplasma distendido por gránulos de mucina ácida y aspecto caliciforme.

Esta clasificación orienta hacia el tratamiento más adecuado y también hacia un pronóstico de sobrevivencia (cuadro IV-5-4).

VI. Pronóstica y predictiva

Etiopatogenia

a) Por TNM. • Tumor. Son los siguientes, por grado de penetración: — Tx: se desconoce. — T0: no hay evidencia.

Carcinogénesis gástrica

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Intestinal

Difuso

Frecuencia

Mayor (epidémico)

Menor (endémico)

Morfología

Polipoide, vegetante

Deprimido, infiltrante

Metástasis

Hígado

Ganglios, serosa

Sitio anatómico

Antro, cardias

Cuerpo

Sitio en la cripta

Superficie

Profundo

Metaplasia intestinal

Muy común 100%

Menos común

Patrón de crecimiento

Superficial (horizontal)

Profundo (vertical)

Citometria ADN

Anuploidía, poliploidía xx

Aneuploidía, poliploidía xxx

Relación con gastritis crónica

Gastritis atrófica frecuente

Gastritis atrófica rara

Género predominante

Varones 2:1

Varones 1:1

Edad

Mayores de 55 años

Menores de 55 años

Sobrevida a 5 años

20%

< 10%

Etiología

Dieta, ambiental, Helicobacter pylori

Desconocido, genético (relacionado con el grupo sanguíneo A)

— — — —

Tis: intraepitelial sin llegar a la lámina propia. T1: invasión lámina propia y submucosa. T2: invasión muscularis propia (a) o subserosa (b). T3: invasión serosa y peritoneo visceral sin tocar estructuras adyacentes. — T4: Invasión estructuras adyacentes. • Ganglios. Los ganglios se dividen por región: — Nx: se desconoce. — N0: no hay evidencia. — N1: metástasis en 1 a 6 ganglios. — N2: metástasis de 7 a 15 ganglios. — N3: metástasis a más de 15 ganglios. • Metástasis. — M0: no hay. — M1: cualquier órgano (ver figura IV-5-5, en el centro de aprendizaje en línea).

VII. Por estadio

Si consideramos a la mucosa o el epitelio gástrico como el sitio fundamental para el desarrollo de tumores malignos, es impor-

11/12/10 10:52:49

188

Módulo IV

Gastroenterología

Cuadro IV-5-4 Clasificación de los cánceres por pronóstico de sobrevida.

Cuadro IV-5-5 Factores de riesgo relacionados con la dieta.

T

N

M

0

Tis

N0

M0

IA

T1

N0

M0

IB

T1 T2a/b

N1 N0

M0 M0

II

T1 T2a/b

N2 N1 N0

M0 M0 M0

IIIa

T2a/b T3

N2 N1 N0

M0 M0 M0

IIIb

T3

N2

M0

IV

T4 T1.3 Tis-4

NI.3 N3 NI-3

M0 M0 M1

Conservador

Alimentos

Carcinógeno

Sal de mesa Salmuera Nitratos y nitritos

Cecina (tasajo) Embutidos

Nitrosaminas

Ahumado (al carbón)

Pescados Pollo Mariscos Carnes

Benzopirenos

Cocción Altas temperaturas

Frituras

Acroleínas

Almacenaje deficiente de granos y cereales

Trigo Frijol

Aflatoxinas

Hábitos y costumbres

tante conocer los antecedentes o las condiciones para que éste se dañe hasta el grado de malignizarse. Con el apoyo de la citometría de flujo de ADN, la inmunohistoquímica, las enzimas y la mucina ha sido posible establecer diferencias entre el epitelio normal y el afectado. La mucosa gástrica está constituida por criptas glandulares más o menos profundas, de acuerdo con el sitio anatómico de que se trate. Estas células le dan una función exocrina y otra endocrina. En el cuerpo y fondo del estómago, la mitad superior de la cripta se caracteriza por tener un epitelio columnar de células mucosas. La mitad inferior tiene células secretoras (parietales, HCL) y cimógenas (pepsina), y el punto que las divide se conoce como istmo de la cripta. Por encima del istmo se encuentra la mayor actividad mitósica y de proliferación. Las criptas del antro son, en esencial, mucosas y en el fondo de ellas se encuentran las células G (gastrina). En condiciones normales, la velocidad de regeneración de las células mucosas en la superficie es de casi 24 horas, tiempo menor que lo observado en el fondo de la cripta y cuya secreción se caracteriza por mucina neutra, además de síntesis de pequeñas o nulas cantidades de antígenos como el componente secretor, la IgA, antígeno carcinoembriónico y el antígeno fetal sulfoglicoproteínico. Las células productoras de moco son muy importantes en la integridad de la mucosa, el tejido de unión de las células y la prostaglandina. Hoy en día, el concepto multifactorial del cáncer es cada vez mayor y las neoplasias malignas del estómago no son la excepción. Desde la década de 1980, los investigadores Doll y Peto publicaron en su libro, Las causas del cáncer, cómo la dieta participa hasta en 90% de los tumores del aparato digestivo. Otros fac-

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Consumo de bebidas alcohólicas

Radicales libres

Consumo de chile

Capsaicina

Procesamiento y envasado

Aluminio, plomo, asbestos, PVC

Contaminación bacteriana

Helicobacter pylori

Consumo deficiente de fruta y verduras frescas

Insuficientes antioxidantes (vitaminas A, C y selenio)

tores que contribuyen son ambientales, de ocupación, genéticos, infecciosos y hábitos y costumbres. Los factores de riesgo pueden actuar en forma individual o multiplicar su influencia. Los factores de riesgo debidos a la dieta se resumen en el cuadro IV-5-5, y el cuadro IV-5-6 incluye otros factores de riesgo. Un factor de riesgo se define como la exposición a la acción de un agente o una característica nociva en la integridad biopsicosocial de un individuo o una colectividad. Si no se identifica, evita o detiene, inevitablemente llega a causar daño, que puede ser reversible o no. Los factores de riesgo ya mencionados llevan al órgano a condiciones morbosas como las gastritis crónicas, en cualquiera de sus modalidades, úlcera gástrica, pólipos gástricos.

Cuadro IV-5-6 Otros factores de riesgo.

Ambientales

Aire Agua Suelo

Contaminación con pesticidas, larvicidas, fertilizantes

Ocupacionales

Industria Agricultura

Petróleo Minería

Genéticos

Sexo Edad Grupo sanguíneo Anemia perniciosa Vitiligo

Varones 2:1 Mayores de 45 años

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5. Cáncer gástrico

Factores de riesgo

Daños (lesiones precursoras)

Cáncer

Figura IV-5-6 Secuencia de eventos de la patogénesis del cáncer gástrico.

Una secuencia de eventos de la patogénesis del cáncer gástrico se resumen en el esquema de la figura IV-5-6. Una lesión precursora o precancerosa se define como la lesión o enfermedad que tiene más posibilidad de estar relacionada con el desarrollo de un cáncer determinado. Las lesiones precursoras relacionadas con el cáncer gástrico son: I. Anemia perniciosa (gastritis atrófica autoinmune). Los pólipos adenomatosos y el carcinoma son 3 a 4 veces más frecuentes en pacientes con anemia megaloblástica o perniciosa. II. Muñón gástrico posgastrectomía (reflujo duodenogástrico). El riesgo de desarrollar 20 años después un adenocarcinoma en el muñón remanente es 4 a 5 veces más alto. III. Enfermedad de Mènètrier. Se mencionó que la gastropatía hipertrófica era una condición preneoplásica; sin embargo, algunos casos correspondieron a carcinomas infiltrantes intramucosos con engrosamiento de los pliegues gástricos e imagen endoscópica de Mènètrier-simil. IV. Úlcera gástrica. Comparte con el cáncer similitudes epidemiológicas y de comportamiento hacia la gastritis atrófica y condiciones microambientales adecuadas para la transformación neoplásica. V. Infección por Helicobacter pylori. La evidencia epidemiológica indica que la presencia crónica aumenta el riesgo de 4 a 9 veces. Se estima que en el mundo hay 1 900 000 casos de cáncer provocado por algún agente infeccioso; de ellos, 5.5% (104 500) corresponden a cáncer gástrico provocados por H. pylori. La IARC declaró en 1982 a H. pylori como un carcinógeno tipo IV, y en 2005 se consideró que la infección por H. pylori es un modelo clásico para el estudio de carcinogénesis, como consecuencia de un proceso inflamatorio crónico. La relación entre gastritis atrófica e infección por H. pylori aumenta el riesgo de cáncer gástrico a 14.5, pero si a esto le agregamos la metaplasia intestinal, entonces el riesgo se eleva a 61.9. VI. Gastritis crónica atrófica. Es la pérdida de las unidades glandulares gástricas propias. Se relaciona con fibrosis del

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189

corion de la mucosa y remplazo del epitelio glandular, foveolar, o ambos, por epitelio de tipo intestinal. En el aspecto endoscópico, se supone gastritis atrófica cuando la mucosa es delgada y brillante, dejando ver la circulación submucosa. Los pacientes con gastritis crónica atrófica evolucionan hacia displasia de bajo grado y carcinoma de tipo intestinal. VII. Metaplasia intestinal. Casi 75% del epitelio gástrico atrófico presenta metaplasia intestinal. Hoy en día, esta situación es considerada preneoplásica. La metaplasia intestinal de tipo I se considera de tipo intestino delgado o completa. La metaplasia intestinal tipo II o incompleta, se considera inmadura. Y la metaplasia intestinal de tipo III se considera incompleta colónica. En la actualidad, la metaplasia intestinal de tipo colónico se considera un marcador de cáncer gástrico muy específico (95%) pero poco sensible (35%). VIII. Displasia (neoplasia intraepitelial gástrica). Se trata de un proceso neoplásico no invasor y forma parte de los últimos escalones de la cascada carcinógena gástrica. El adenoma de las glándulas pilóricas es una forma de neoplasia intraepitelial gástrica. Se relaciona en 40 a 100% con el cáncer temprano o incipiente y en 5 a 80% con el cáncer avanzado. Desde luego que el diagnóstico es dado por el patólogo y entre ellos existe controversia debida a las diferencias en lo observado. En el año 2000 se realizó el consenso para clasificar a la displasia. IX. Pólipos. Adenomatosos, hiperplásicos, fúndicos, síndromes poliposos, gastritis quística profunda. De acuerdo con Pelayo Correa, una de las principales razones para ser optimista sobre la prevención del cáncer gástrico es que lo precede un periodo de latencia muy prolongado.

Síndromes clínicos El paciente con cáncer gástrico tiene una historia previa de administración prolongada de múltiples tratamientos a base de antiácidos, bloqueadores H2, inhibidores de bomba de protones y toda clase de tratamiento empíricos, ya sea de motu propio o, peor aún, recetados por facultativos sin estudios de gabinete o imagen. El cáncer gástrico no se manifiesta con síntomas característicos, sino a través de diferentes síndromes que pueden corresponder a otras patologías no precisamente neoplásicas. En un análisis de más de 500 casos estudiados con cáncer gástrico, en el Servicio de Gastroenterología del Hospital General de México, se integraron los siguientes síndromes: • • • • • •

Síndrome ulceroso: 74%. Hemorragia digestiva: 31%. Anemia crónica: 23%. Síndrome de estenosis esofágica: 13%. Síndrome de estenosis pilórica: 30%. Pérdida de peso: 65%.

La metodología de estudio inicial es, desde luego, con historia clínica, estudios de laboratorio, gabinete y endoscopia.

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190

Módulo IV

Gastroenterología

La historia clínica debe incluir antecedentes familiares, lugar de procedencia, ocupación, hábito higiénico-dietético y enfermedades digestivas. Mediante los exámenes generales se puede tener información de anemia, hipoproteinemia o sangre oculta en heces. Todas éstas son inespecíficas de cáncer gástrico. La disminución sérica del pepsinógeno I, además de la disminución de la relación de pepsinógeno I y II pueden contribuir al diagnóstico. Los marcadores de tumores se encuentran positivos entre 15 y 60% de los pacientes con cáncer gástrico avanzando, sin ser específicos para la neoplasia. El antígeno carcinoembrionario, el Ca19-9 y el Ca72-4 pueden resultar útiles como factores pronósticos. Aun la E-caderina, que es específica en la carcinogénesis gástrica, tampoco tiene una sensibilidad suficiente para el diagnóstico oportuno. La sobreexpresión del gen supresor p53 incluido en la carcinogénesis gástrica se relaciona con el cáncer gástrico difuso con menor sobrevida y mal pronóstico. La investigación de los biomarcadores séricos para el diagnóstico oportuno del cáncer gástrico temprano orienta el interés hacia los proteomas (este término alude a la determinación cuantitativa de la expresión proteínica y a sus cambios en situaciones de enfermedad o de algún tratamiento farmacológico (cuadro IV-5-7). En la actualidad, la endoscopia está considerada como el estándar de oro para el diagnóstico de certeza. Con el advenimiento de los videoendoscopios de banda ancha, la variación entre observadores y la correlación histopatológica es menor. La endoscopia permite la observación directa de las características morfológicas del tumor y del tejido circundante, además del resto del órgano. La disminución o ausencia de elasticidad, además de la poca o nula contractilidad, lleva a sospechar infiltración hacia capas más profundas. El hecho de que el tejido neoplásico dé un resultado positivo en las biopsias depende del sitio de donde se obtenga y del número de éstas. Deben tomarse diez o más muestras de los sitios del tumor, que no muestren necrosis o destrucción. Si se trata de una lesión ulcerada, las muestras se tomarán de la parte interna del borde de la úlcera. Debe señalarse que aun con el tejido visible en 30% de los casos con cáncer, la primera biopsia puede ser falsa negativa; se

Cuadro IV-5-7 Relación entre los estadios y los proteomas.

Proteomas

Otros

Estadio I

20%

0

Estadio II

80%

0

Estadio III

83%

15 a 60%

Estadio IV

95%

Poon, et al. Gastroenterology, 2006;130:1858-64.

04Gonzalez(159-254).indd 190

han reportado hasta siete intentos para tener 98.5% de certeza. Cuando la lesión neoplásica es proximal al cardias, o es estenosante, el cepillado del tejido sospechoso apoya a la toma de la biopsia. En los países de alto riesgo o en donde no se dispone de endoscopia, se sigue utilizando la serie esofagogastroduodenal como método de detección, aunque la endoscopia tiene una sensibilidad y especificidad mayor a ésta. Una vez que el diagnóstico es certero, el siguiente paso consiste en estadificar el tumor (es decir, identificar la extensión del mismo). La tomografía axial computadorizada identifica los tumores intraluminales, mide el espesor de la pared y la invasión en los tejidos adyacentes e identifica los ganglios linfáticos perigástricos, celiacos y paraaórticos, además de metástasis a hígado, pulmón, peritoneo y otros. La tomografía axial computadorizada dinámica y helicoidal con adecuada distensión de la cámara gástrica con agua permite diagnosticar 90% de los tumores localmente avanzados y avanzados; con el cáncer gástrico temprano es menos certero. Con el estómago debidamente distendido, el grosor de la pared gástrica mayor a 1 cm debe llevar a sospechar infiltración por cualquier causa. La tomografía axial computadorizada identifica 1% de los ganglios linfáticos menores de 5 mm; 45% de los ganglios de 5 a 9 mm; y 70% de los mayores de 9 mm; de éstos, sólo 5% de los menores de 5 mm eran metastásicos; al igual que 21% de los de 5 a 9 mm y 23% en los de 10 a 14 mm. El ultrasonido endoscópico permite observar cinco capas de la pared gástrica, La pérdida de continuidad en estas capas determina la profundidad de la lesión. El método tiene una certeza de 60 a 90% de los casos, aunque el diagnóstico diferencial de inflamación, fibrosis y tumor no es determinante. El ultrasonido endoscópico es muy sensible para identificar los ganglios perigástricos, 40% de los de 5 mm y 60% de los de 10 mm. También permite identificar los ganglios metastásicos hasta en 70%. Ofrece la posibilidad de aspiración con aguja fina para comprobar el diagnóstico. La laparoscopia en el diagnóstico y estadificación del cáncer gástrico es fundamental, porque permite observar en forma directa las lesiones que no se recelan por los medios de gabinete, con una sensilibilidad de hasta 97.%. Al mismo tiempo, se puede utilizar el ultrasonido laparoscópico identificando los ganglios y las características de la pared gástrica y de los otros órganos intraabdominales. La colección y el análisis de pequeñas cantidades de líquido intraperitoneal apoyan al diagnóstico del cáncer gástrico. La tomografía por emisión de positrones evalúa la fisiología tumoral al determinar la captación de un radiotrazador marcado como fluorodeoxiglucosa. Se ha propuesto a la tomografía por emisión de positrones como un método para la diferenciación de las lesiones benignas de las malignas, la estadificación correcta, la evaluación de respuesta al tratamiento y la identificación de recurrencia tumoral (figura IV-5-7).

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5. Cáncer gástrico

Historia clínica SEGD con doble contraste Panendoscopia con biopsia Marcadores tumorales

Tomografía axial US endoscópico Laparoscopia US por laparoscopia Citología

191

Cuadro IV-5-8 Sobrevida de pacientes gastrectomizados según estadio.

Casos Diagnóstico

Estadificación

Porcentaje en años de sobrevida

Estadio

Temprano Avanzado Metastásico

0

1

2

3

4

5

0

322

100

92

93

93

93

89

IA

2 905

100

93

88

84

81

78

IB

4 698

100

86

75

68

62

58

II

6 541

100

76

55

44

38

34

IIIA

7 481

100

65

39

27

22

20

IIIB

2 330

100

55

24

14

10

8

IV

8 617

100

40

17

10

8

7

Fuente: Cancer, 2000;88.

Endoscopia PET Marcadores tumorales

Control

Figura IV-5-7 Diagrama de flujo en las diferentes etapas de estudio para el cáncer gástrico.

Tratamiento La única cura posible para el cáncer gástrico, es extirparlo quirúrgicamente. Th. Billroth

El tipo de operación quirúrgica depende de la ubicación, tamaño y penetración de T, del patrón histológico y de la N y M. La estadificación preoperatoria identifica a tres grupos de tratamiento y pronóstico. Sin embargo, es posible modificar la estadificación posoperatoria, si se comprueba el tumor residual. I. Grupo 1. Cáncer temprano, estadios 0 y IA (ver figura IV-5-8, en el centro de enseñanza en línea). • Resección endoscópica de la mucosa. • Resección en cuña endoscópica o laparoscópica. • Lisis tumoral con argón plasma o láser. II. Grupo 2. Cáncer localmente avanzado, estadios IB, II, IIIA (ver figura IV-5-9, en el centro de enseñanza en línea). • Cirugía radical: Gastrectomía total o subtotal extendida. • Linfadenectomía D1 a D3. • Omentectomía. • Esplenectomía.

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III. Grupo 3. Cáncer avanzado metastásico, estadios IIIB, IV. La incurabilidad está determinada por: • Ascitis maligna. • Metástasis a distancia. • Carcinomatosis. • Irresecabilidad. En el cuadro IV-5-8 se presenta la sobrevida de los pacientes gastrectomizados de acuerdo con el estadio. Los métodos de paliación deben evitar o disminuir: • Disfagia o afagia. • Obstrucción pilórica. • Hemorragia. Entre los métodos de paliación se incluyen: • Lisis tumoral: inyección de etanol, polidodecanol o citotóxicos (OK 432); destrucción térmica con láser o terapia fotodinámica. • Extirpación con asa térmica. • Endoprótesis. • Quimioterapia neoadyuvante. • 5-fluorouracilo, doxorrubicina, mitomicina C. • Inmunoterapia, antígeno específico tumoral. • Radioterapia. • Gastrostomía endoscópica. • Gastrectomía subtotal paliativa. En cuanto al pronóstico, revísese el cuadro IV-5-9. En la actualidad, se acepta que el cáncer gástrico es la última etapa de un largo proceso, en que diferentes eventos moleculares y genéticos reciben influencia de los factores de riesgo mencionados y en que la lesión más temprana es la gastritis atrófica. Debido al largo proceso entre la iniciación y la promoción en la carcinogénesis (10 a 15 años) se podría interrumpir la evolu-

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192

Módulo IV

Gastroenterología

Cuadro IV-5-9 Clasificación de factores pronóstico en categorías.

Paciente

Tumor

Tratamiento

Edad

Localización

Resecabilidad

Género

Tamaño

Tipo de resección

Enfermedades relacionadas

Forma macroscópica

Tipo de linfadenectomía

Duración de los síntomas

Tipo histológico

Morbimortalidad

Cuadro IV-5-10 Sobrevida de 116 pacientes gastrectomizados en el Servicio de Oncología del Hospital General de México.

Estadio

Grado de diferenciación posoperatoria Estado inmunológico Estado nutricional

Transfusión perioperatoria TNM Citología peritoneal Características biológicas Factores de quimiorresistencia

Radioterapia Quimioterapia Inmunoterapia

0

1

2

3

4

5

0

0

100

0

0

0

0

0

IA

0

100

0

0

0

0

0

IB

5

100

20

20

20

20

20

II

8

100

25

25

25

25

0

IIIA

10

100

35

25

25

20

0

IIIB

17

100

47

47

6

1

0

IV

76

100

66

33

1

1

0

ción hacia la progresión tumoral, con acciones de prevención y detección de las lesiones precursoras. Casi 95% de los pacientes con esta neoplasia son diagnosticados en etapas avanzadas, con una supervivencia a 5 años menor a 10% (cuadro IV-5-10).

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6. Síndrome de malabsorción intestinal

193

6. Síndrome de malabsorción intestinal José Francisco Salas Gordillo

Introducción El intestino delgado realiza gran diversidad de funciones (completar la digestión de los nutrientes, absorción, transporte de material no absorbido, endocrinológica, inmunológica, etc.). De todas ellas, la función de absorción es la más importante y distintiva. La estructura anatómica y microscópica del intestino está adaptada a esta función. Sí el intestino delgado fuera un tubo liso con una longitud promedio de 6 m, la superficie de absorción sería de 0.65 m2. La presencia de pliegues de Kerkring incrementa la superficie de absorción a 1.8 m2; la existencia de vellosidades la aumenta 8 veces más y, por último, las microvellosidades dejan una superficie total de absorción de 300 m2, que es el equivalente a la superficie de una cancha de tenis. Esta capacidad de absorción intestinal excede en mucho los requisitos diarios corporales; sin embargo, diferentes entidades patológicas intestinales y extraintestinales afectan la función de absorción en diferente magnitud, lo que produce una pérdida anormal de uno o más elementos nutritivos, con el consecuente déficit en el paciente, que se manifiesta clínicamente en forma muy variada y que constituye el síndrome de malabsorción intestinal. En este capítulo se tratará el tema con un enfoque general de fisiopatología, etiología, cuadro clínico y abordaje diagnóstico del síndrome de malabsorción intestinal. La revisión de todas y cada una de las numerosas enfermedades que originan este síndrome rebasa los objetivos del presente capítulo, y sólo se abordará al final la enfermedad celiaca como prototipo de patología intestinal que ocasiona malabsorción.

Definición Malabsorción intestinal o absorción intestinal deficiente es un término que se emplea desde la antigüedad, pero que todavía es útil. Se define como síndrome caracterizado por la incapacidad o disminución de la capacidad intestinal para absorber uno o más nutrientes, causado por diferentes alteraciones que interfieren con la secuencia normal de digestión, absorción y transporte de nutrientes. Mala digestión alude al déficit de enzimas que permiten completar la digestión de los nutrientes, lo que impide su absorción, a pesar de tener un intestino sano. Aunque en sentido estricto la mala digestión no es un proceso de malabsorción, las consecuencias finales son similares a las que se presentan en un paciente con daño intestinal, y se puede incluir en el síndrome de malabsorción intestinal, sin perder de vista que la capacidad de absorción del intestino en estos casos es normal y la deficiencia se debe a que los sustratos alimenticios no cumplen con las condiciones adecuadas para ser absorbidos. La malabsorción intestinal se clasifica en:

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I. Parcial. Cuando no se absorben sólo uno o pocos de los elementos nutritivos o vitaminas, mientras el resto de los nutrientes tienen una adecuada absorción, como ocurre en la intolerancia a la lactosa por déficit de lactasa; déficit de vitamina B12; déficit de hierro; etcétera. II. Total o clásica. Cuando existe incapacidad para la absorción de la mayor parte o todos los nutrientes, como en la enfermedad celiaca.

Fisiopatología La absorción de nutrientes y sustratos en el nivel intestinal requiere la integridad y el adecuado funcionamiento de tres etapas. I. Etapa intraluminal. Corresponde a la serie de procesos que se realizan en la luz del intestino delgado por medio de los cuales: • Sustratos de gran tamaño son convertidas en partículas biológicamente asimilables, gracias sobre todo a la presencia de enzimas provenientes de la secreción exocrina del páncreas, con hidrólisis de carbohidratos, grasas y proteínas (digestión). • Solubilización de grasas por la presencia de sales biliares proveniente de la secreción de bilis. • Conversión de sustratos en productos asimilables, como ocurre con el hierro, que suele ingerirse en su forma férrica y debe transformarse a la forma ferrosa para su absorción. La deficiencia de esta etapa condiciona, como ya se mencionó en mala digestión que impide que los nutrientes y sustratos sean absorbidos, a pesar de que la función de absorción del intestino sea normal y las enfermedades que las provocan se encuentran en órganos extraintestinales, como el páncreas y las vías biliares. II. Etapa intestinal. Abarca todos los procesos que ocurren dentro del enterocito e incluyen: • Hidrólisis de disacáridos y péptidos por disacaridasas y peptidasas, respectivamente, producidas por células de las microvellosidades (borde en cepillo de las vellosidades). • Formación de quilomicrones con los lípidos. • Transporte a través del enterocito de los diferentes nutrientes. Gran parte de las enfermedades que provocan alteración en esta etapa tiene origen intestinal. III. Etapa de transporte. Alude a los procesos de remoción de los nutrientes absorbidos por los enterocitos, para llegar a su destino final en el organismo y cumplir con sus funciones. Abarca: • Fase linfática. • Fase venosa (portal).

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Módulo IV

Gastroenterología

Requiere del correcto funcionamiento de los sistemas linfático y venoso portal, por medio de los cuales se transportan los diferentes nutrientes. Las enfermedades, intestinales y extraintestinales, que alteran esta etapa son muy diversas y suelen interferir con el flujo adecuado de uno o ambos sistemas.

Origen quirúrgico: Gastroenterostomías Síndrome de asa aferente Asas intestinales ciegas

Etiología La etiología del síndrome de malabsorción intestinal es muy amplia. De acuerdo con la fase fisiopatológica alterada, puede dividirse en intraluminal, enteral y de remoción de nutrientes; sin embargo, en un número significativo de enfermedades la afección se encuentra afectando al mismo tiempo varias o todas estas etapas. I. Etapa intraluminal (cuadro IV-6-1). Se debe a: • Carencia de enzimas pancreáticas por enfermedad congénita o adquirida del páncreas o por resección del mismo. • Inactivación de enzimas pancreáticas intraluminales, como en el síndrome de Zollinger Ellison, donde el exceso de acidez impide actuar a las enzimas sobre los sustratos. • Carencia de sales biliares intraluminales. Tal vez se deba a enfermedades hepáticas, procesos obstructivos de vías biliares, enfermedades del íleo o resección del mismo (que interfiere con la reabsorción de las mismas) o inactivación por sobrepoblación bacteriana. La sobrepoblación bacteriana del intestino desconjuga las sales biliares, dejando una concentración de sales con-

Cuadro IV-6-1 Etiología del síndrome de malabsorción intestinal. Fase intraluminal.

Carencia o inactivación de enzimas pancreáticas Pancreatitis crónica Resección de páncreas Cáncer de páncreas Fibrosis quística Zollinger Ellison Déficit congénito de lipasa Carencia o inactivación de sales biliares Ictericias obstructivas Colestasis intrahepática Cirrosis biliar primaria Sobrecrecimiento bacteriano Resección de íleo Ileítis (TB, Crohn, etc.)

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Cuadro IV-6-2 Causas de sobrecrecimiento bacteriano intestinal.

Sacos ciegos en anastomosis terminolaterales Ileostomías continentes Proctocolectomía Derivación yeyuno-ileal Origen no quirúrgico Fístulas enterales Estenosis intestinal Divertículos Trastornos motores intestinales (esclerodermia, diabetes mellitus)

jugadas en niveles subóptimos para formar micelas, con la consecuente malabsorción de los lípidos. Además, al actuar sobre las sales biliares, las bacterias intestinales producen ácido desoxicólico, que estimula la producción de adenilciclasa, que ocasiona diarrea, y los ácidos grasos no absorbidos por el intestino son transformados en ácidos grasos hidroxilados, que son laxantes potentes. Todo proceso que implique lentificación del tránsito intestinal, ya sea de origen anatómico o funcional, puede causar sobrepoblación bacteriana, al igual que la disminución de la acidez gástrica por enfermedades o yatrogénica por medicamentos (véase el cuadro IV-6-2). • Fármacos que pueden causar malabsorción: colestiramina, laxantes difenólicos, colchicina, citostáticos, neomicina, acarbosa, etcétera. II. Etapa intestinal. • Déficit de disacaridasas del borde en cepillo del enterocito (cuadro IV-6-3), que ocasionan los cuadros clínicos de intolerancia a disacáridos. De ellos, el más frecuente es la intolerancia a la lactosa. En el cuadro IV-6-4 se muestran las principales causas de déficit de lactasa. • Déficit de peptidasas del enterocito. • Intestino corto, donde la capacidad de absorción de los enterocitos es normal pero la pérdida anatómica de intestino (por lo general, debida a resección por otras enfermedades) es insuficiente para realizar la absorción (cuadro IV-6-5 y figura IV-6-1). No se conoce con exactitud la cantidad mínima de intestino para tener una adecuada absorción, pero la pérdida de más del 60% ocasiona malabsorción importante. La resección de

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6. Síndrome de malabsorción intestinal

Cuadro IV-6-3 Disacaridasas del borde en cepillo del enterocito.

Enzima

Sustrato

Producto

Lactasa

Lactosa

Glucosa-galactosa

Sacarasa

Sacarosa

Glucosa-fructuosa

Isomaltasa

1-6 a dextrinas

Glucosa

A-dextrinasa

1-6 a dextrinas

Glucosa-oligosacáridos

Glucoamilasa

Oligosacáridos

Glucosa

Trehalasa

Trehalosa

Glucosa

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Cuadro IV-6-5 Enfermedades que causan intestino corto por resección.

Inflamatorias: Enfermedad de Crohn Enterocolitis necrosante Trastornos de la perfusión: Trombosis de la arteria mesentérica superior Embolia de la arteria mesentérica superior Trombosis de la vena mesentérica superior Estrangulación intestinal

segmentos de yeyuno causa menos alteraciones que las de íleo, porque este último participa en la reabsorción de sales biliares y vitamina B12, y tiene un tránsito más lento que el yeyuno, lo que permite mejor adaptación. • Enfermedades intestinales que afectan el enterocito. Se incluyen en este grupo todas las enfermedades que tienen afección difusa de la mucosa (cuadro IV-6-6). Entre ellas, la más representativa es la enfermedad celiaca. III. Etapa de transporte (véase el cuadro IV-6-7).

Vólvulo intestinal Intervenciones quirúrgicas Derivación yeyuno ileal Resección intestinal postraumática Neoplasias: Cáncer de intestino Infiltración metastásica

Cuadro clínico El espectro de las manifestaciones clínicas del síndrome de malabsorción intestinal es muy variado, dependiendo, entre otros

Cuadro IV-6-4 Causas de déficit de disacaridasas.

Déficit primario (congénito) Intolerancia a la lactosa Intolerancia a la sacarosa

factores, de si se trata de una malabsorción parcial o total (clásica); de la etapa en que se encuentre (inicial o avanzada); de la etiología y de las condiciones nutricionales previas del individuo. La sintomatología puede ser florida o sólo manifestarse con signos y síntomas aislados. Los síntomas iniciales de la malabsorción clásica son inespecíficos. En etapas avanzadas se caracterizan por cambios en el hábito intestinal; pérdida de peso; en niños, retardo del crecimiento y desarrollo; astenia, adinamia y diferentes manifesta-

Intolerancia a la isomaltasa Intolerancia a la trehalosa Déficit adquirido Déficit aislado adquirido Desnutrición crónica Enteritis bacteriana o parasitaria Alcoholismo crónico Esprúe tropical Enfermedad celiaca Colitis ulcerosa Lesión mucosa por fármacos Lesión mucosa por radiación

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Figura IV-6-1 Resección de yeyuno por trombosis mesentérica venosa.

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Módulo IV

Gastroenterología

Cuadro IV-6-6 Principales enfermedades intestinales que causan malabsorción.

Cuadro IV-6-7 Enfermedades que afectan la etapa de transporte de nutrientes.

Enfermedad celiaca

Linfangiectasia intestinal

Esprúe tropical

Tuberculosis

Parasitosis (giardiosis, estrongiloidosis, uncinariosis)

Linfoma

Enfermedad de Whipple

Enfermedad de Whipple

Linfoma intestinal primario

Carcinoma metastásico

Linfangiectasia intestinal

Carcinoide

Hipogammaglobulinemia

Mesenteritis retráctil

Amiloidosis

Fibrosis retroperitoneal

Tuberculosis Linfogranulomatosis Enfermedad de Crohn Enteritis por radiación Mastocitosis Infiltración metastásica Vasculitis intestinal Otras…

ciones de síndromes pluricarenciales por malabsorción de vitaminas y otros elementos como hierro, calcio, cinc, magnesio, etc. En términos generales, debe sospecharse ante cualquier combinación de diarrea crónica, anemia y pérdida de peso. Cuando predomina la falta de absorción de carbohidratos, los síntomas más frecuentes son distensión abdominal; borborigmos; heces abundantes, líquidas, espumosas, explosivas (con abundante gas) y con olor a alimentos fermentados; además, cede la sintomatología al suprimir la ingesta de carbohidratos. El ejemplo más característico es la intolerancia a la lactosa por déficit de lactasa. En el predominio de malabsorción de proteínas, se produce pérdida de peso; disminución de la masa muscular; manifestaciones de hipoalbuminemia como edema, ascitis y anasarca; astenia y adinamia; heces voluminosas con olor a putrefacción; además, se puede observar creatorrea (presencia de fibras musculares en las evacuaciones). La capacidad de absorción intestinal de grasas de un individuo normal es muy eficiente; sobrepasa 95% del aporte de la dieta. La malabsorción de grasas es la forma más frecuente de presentación del síndrome de malabsorción intestinal clásico, puesto que para la absorción de lípidos se requiere el adecuado funcionamiento de las tres etapas que participan en el proceso de digestión-absorción; la afección de cualquiera de ellas se manifestará con esteatorrea. Se caracteriza por distensión abdominal; astenia y adinamia; pérdida de peso; evacuaciones vo-

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luminosas, abundantes, fétidas y con olor rancio; y se puede observar esteatorrea (grasa en las evacuaciones). Cabe mencionar que la presencia de esteatorrea y creatorrea son patológicos, en tanto que la presencia de fibras vegetales (como frijol, jitomate, nopal, etc.) no corresponde a malabsorción sino a mala masticación, porque el organismo humano no cuenta con enzimas que digieran celulosa. Además de la sintomatología ya descrita, se pueden encontrar datos relacionados con la carencia de vitaminas hidrosolubles y fundamentalmente liposolubles, además de otros elementos, como hierro, cinc, calcio, magnesio, etc. (cuadro IV-6-8). Los signos iniciales son inespecíficos y pueden incluir distensión abdominal; peristalsis aumentada; palidez y, en las etapas avanzadas, datos de desnutrición y manifestaciones de la carencia de vitaminas y oligoelementos (cuadro IV-6-8).

Cuadro IV-6-8 Síndrome de malabsorción intestinal. Manifestaciones clínicas.

Manifestación clínica

Etiología

Debilidad, fatiga

Anemia, disminución de K y Mg

Glositis, queilitis

Déficit de vitamina B12, y folatos

Neuropatía periférica

Déficit de vitamina B12, complejo B

Anemia

Déficit de Fe, vitamina B12, folatos

Manifestaciones hemorragíparas

Déficit de vitamina K

Tetania, parestesias

Hipocalcemia

Ceguera nocturna

Déficit de vitamina A

Hiperqueratosis, pelagra

Déficit de niacina

Escorbuto

Déficit de vitamina C

Acrodermatitis

Déficit de cinc

Osteomalacia

Déficit de vitamina D, calcio

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6. Síndrome de malabsorción intestinal

Cuantificación de grasa fecal

NORMAL Pruebas especiales Prueba de aliento lactosa Electrólitos fecales Folato sérico

ANORMAL Prueba D-xilosa

ANORMAL Tx. Antibiótico

NORMAL Placas de abdomen USG, TAC, CPRE Prueba de bentiromide Prueba de secretina

NORMAL ANORMAL Tránsito intestinal Enteroscopia Biopsia intestinal

Prueba de aliento D-xilosa Cultivo enteral Estudio específico

Figura IV-6-2 Algoritmo de absorción deficiente.

Diagnóstico Con el objetivo de establecer un diagnóstico correcto en casos de síndrome de malabsorción intestinal clásico, deben plantearse y responderse tres preguntas fundamentales, en orden. • ¿Se trata realmente de un síndrome de malabsorción? Si la respuesta es afirmativa, la siguiente pregunta es: • ¿Qué etapa o etapas del proceso de absorción se encuentran involucradas? • La última pregunta sería: ¿cuál es la causa? (Véase el algoritmo de estudio del paciente con síndrome de malabsorción intestinal en la figura IV-6-2.) Para responder a la primera pregunta, el estudio clínico es fundamental. Debe individualizarse cada caso, realizar un correcto interrogatorio con semiología adecuada de las características de las evacuaciones y factores que exacerban y disminuyen la sintomatología, y una minuciosa exploración física, en busca de datos que apoyen el diagnóstico de malabsorción. Ante la sospecha clínica de síndrome de malabsorción intestinal, se deben realizar pruebas de escrutinio que permitan establecer el diagnóstico, pero que son inespecíficas para establecer la etiología. Una vez planteado el diagnóstico de malabsorción intestinal clásica, debe confirmarse. El método más directo consiste en demostrar la presencia de esteatorrea. Con esta finalidad, pueden utilizarse pruebas de laboratorio cualitativas o cuantitativas. I. Pruebas cualitativas de grasa en heces Pueden teñirse muestras de evacuaciones con tinciones especiales en busca de grasa. El más utilizado es el Sudán III, que tiñe de color rojizo la grasa neutra que se encuentra en cantidades anormalmente elevadas en las evacuaciones, pero no permite establecer la cantidad total de grasa que contiene y no fue absorbida.

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II. Pruebas cuantitativas de grasa en heces El método más utilizado es la cuantificación de grasa fecal de 24 horas conocido como prueba de Van de Kamer. Mide la totalidad de los ácidos grasos presentes en las evacuaciones, con excepción de los de cadena corta. La prueba consiste en administrar una dieta que contiene 100 g de grasa en 24 horas por cinco días, recolectar el total de las evacuaciones de los últimos tres días y cuantificar su contenido de grasa. En una prueba de Van de Kamer anormal, se excreta más de 6% de la grasa ingerida en 24 horas (es decir, una excreción igual o mayor a 6 g en 24 horas). III. Pruebas indirectas de malabsorción de grasa Determinación de B carotenos. Los B carotenos son precursores de la vitamina A. Debido a que ésta es una vitamina liposoluble, se requiere una adecuada absorción de lípidos. Los valores bajos de B carotenos son un dato indirecto de malabsorción de grasa, que se correlaciona con pruebas que miden esteatorrea. El valor normal en hombres es de más de 200 mg/100 ml; en mujeres, más de 250 mg/100 ml. El valor diagnóstico de malabsorción en uno u otro sexo es de menos de 50 mg/100 ml. Se consideran sospechosos los valores entre 50 y 200 mg/100 ml. En este caso se administra carga oral. Si los valores se normalizan, se descarta malabsorción; si persisten bajos, se confirma. IV. Prueba de aliento con trioleína marcada con 14C La trioleina es un triglicérido que suele hidrolizarse con la lipasa pancreática; después de ser absorbida y de su metabolismo, contribuye al CO2 exhalado, que puede medirse con una prueba de aliento. En los pacientes con malabsorción de grasa, la cantidad de CO2 exhalado seis horas después de una dosis oral de trioleína marcada con 14C se encuentra disminuida y se correlaciona con las pruebas que cuantifican la esteatorrea. Es mucho más sencilla de realizar que la prueba de Van de Kamer, pero también es inespecífica. Una vez confirmado el diagnóstico de malabsorción, la siguiente interrogante es el origen de la afección (intestinal o extraintestinal). Para responder a esta pregunta es útil realizar la prueba de D-xilosa. V. Prueba de D-xilosa La D-xilosa es un azúcar de 5 carbonos que no necesita digestión intraluminal, ni participación de disacaridasas. Su mecanismo de absorción es diferente al de la glucosa, la galactosa y la fructuosa. Para ser absorbida, es necesario que el intestino se encuentre sano. La prueba consiste en administrar oralmente a un paciente en ayuno una solución a 5% de D-xilosa, 10 mg por kg de peso. El azúcar es absorbido por el duodeno y yeyuno proximal y es excretado por el riñón. Se toma una muestra de sangre a los 60 minutos de ingerida la solución y debe encontrarse en sangre más de 25% de la cantidad administrada. La orina eliminada en 5 horas debe contener entre 16 y 33% de la dosis administrada. Sí la prueba arroja valores normales,

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Gastroenterología

debe considerarse que el intestino se encuentra sano y la causa de la malabsorción se encuentra en el nivel intraluminal (es decir, mala digestión debida con mucha frecuencia a afección pancreática). Si la prueba resulta anormal, con valores inferiores a los referidos, debe establecerse desde el principio que no se trate de una prueba falsa negativa. Esto puede ocurrir en pacientes con insuficiencia renal, deshidratados al momento de realizar la prueba, con ascitis o edema periférico importante o que vomitaron la solución. Si se descartan estas posibilidades, deberá eliminarse la posibilidad de sobrepoblación bacteriana intestinal, porque las bacterias son capaces de metabolizar la D-xilosa, impidiendo su absorción, aunque el intestino se encuentre sano. Ante una prueba con valores anormales, debe administrarse antimicrobiano que cubra espectro bacteriano intestinal, y repetir la prueba de D-xilosa. Si ésta se normaliza, se establece el diagnóstico de sobrepoblación bacteriana y deberán realizarse pruebas para su detección. Si a pesar del empleo de antibióticos los valores siguen bajos, se puede establecer el diagnóstico de afección intestinal como causa de la malabsorción. Por tanto, una prueba de D-xilosa normal indica, en términos generales, intestino sano con sitio de afección extraintestinal; una prueba anormal implica intestino delgado enfermo. VI. Pruebas que detectan sobrepoblación bacteriana intestinal • Cultivo bacteriológico cuantitativo. Incluye intubar el intestino con una sonda guiada por fluoroscopia o colocada con enteroscopio en el yeyuno, aspirar el contenido y realizar cultivos para aerobios y anaerobios. En individuos sanos, lo normal es 103 bacterias por ml (por lo general, estreptococos y estafilococos). La presencia de 105 bacterias (coniformes o anaerobios) establece el diagnóstico de sobrepoblación bacteriana. • Pruebas de aliento con D-xilosa marcada con 14C y colil-glicina marcada con 14C. Las bacterias intestinales metabolizan los carbohidratos administrados por vía oral y las sales biliares, liberando CO2 en el aire exhalado. Se administra un gramo de D-xilosa marcada con 14C. En sobrepoblación bacteriana, las bacterias metabolizan la D-xilosa y liberan 14CO2, que es absorbido por el intestino y es eliminado por el aire exhalado, que puede medirse en una prueba de aliento 60 minutos después. Se confirma la sobrepoblación bacteriana si se administran antibióticos y se repite la prueba con normalización de la misma. • Prueba de aliento de hidrógeno. El hidrógeno que se encuentra en el intestino es producido por las bacterias al metabolizar carbohidratos. Cuando existe sobrepoblación bacteriana, su producción se incrementa de manera considerable, el hidrógeno se absorbe y es eliminado por el aire exhalado, que se puede medir. La prueba consiste en administrar por vía oral 50 g de glu-

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cosa o 10 g de lactulosa, y medir los niveles de hidrógeno exhalado a los 60 minutos. VII. Protocolo de estudio en pacientes con prueba de D-xilosa anormal. La presencia de una prueba de D-xilosa anormal establece el origen intestinal de la malabsorción. Con el objetivo de conocer cuál es la causa de esta afección que puede encontrarse en la totalidad del intestino, o sólo en parte del mismo, debe establecerse un protocolo de estudio que incluye: • Estudios radiológicos del intestino delgado. Tránsito intestinal: los estudios radiológicos del intestino delgado con material radioopaco (bario) tienen el objetivo inicial de identificar alteraciones anatómicas que pueden estar relacionadas con sobrepoblación bacteriana, como divertículos, zonas de estenosis (enfermedad de Crohn, adherencias por cirugía previa, tuberculosis, etc.), segmentos con hipomovilidad (esclerodermia, visceropatía diabética), asas ciegas, etc. También se puede establecer la longitud del intestino, sobre todo en pacientes con antecedentes de resección intestinal previa y el segmento de intestino resecado. y confirmar el diagnóstico de intestino corto. O bien demostrar cambios inespecíficos de malabsorción común a varias enfermedades (enfermedad celiaca, esprúe, amiloidosis, etc.) con dilatación de asas de intestino, pérdida del

Figura IV-6-3 Tránsito intestinal. Enfermedad celiaca (dilatación de asas, floculación del bario).

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6. Síndrome de malabsorción intestinal

tono intestinal, formación de niveles hidroaéreos, hipomovilidad, floculación del bario, etc. (figura IV-6-3). • Estudios endoscópicos. Los más comunes son enteroscopia con enteroscopios, enteroscopia con doble balón, enteroscopia de inmersión o cápsula enteroscópica que permiten no sólo observar el aspecto de la mucosa con fines diagnósticos, sino también con enteroscopios y tomar biopsias de yeyuno e íleo que confirmen el diagnóstico. • Biopsia intestinal. La biopsia de la mucosa intestinal resulta fundamental para establecer el diagnóstico de muchas de las enfermedades intestinales. Existen patologías que afectan la totalidad del intestino, desde el duodeno hasta el íleo, y que resulta de utilidad, al tomar una biopsia en cualquiera de los segmentos, para establecer el diagnóstico (figuras IV-6-4 y IV-6-5). Existen otras entidades donde la alteración intestinal no es completa y la biopsia intestinal puede tener valor diagnóstico, siempre y cuando se tome del sitio afectado, y otras en las cuales la biopsia carece de valor diagnóstico. VIII. Protocolo de estudio en pacientes con prueba de D-xilosa normal. En pacientes con prueba de D-xilosa normal, se debe plantear como causa de la malabsorción la alteración intraluminal. Dentro de las causas más frecuentes se encuentran las patologías pancreáticas, y el protocolo diagnóstico se enfocará primariamente a estudiar este órgano. • Estudios radiológicos del páncreas. Los estudios radiológicos de páncreas [placa simple de abdomen (don-

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Figura IV-6-5 Biopsia de yeyuno normal.

de pueden identificarse calcificaciones pancreáticas), ultrasonografía, tomografia axial computadorizada, resonancia magnética, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica] han incrementado de manera considerable la capacidad de diagnosticar pancreatitis crónica y otras anormalidades estructurales pancreáticas que provocan el síndrome de malabsorción intestinal. • Pruebas de función pancreática. Tienen el objetivo de medir la capacidad del páncreas para secretar enzimas y bicarbonato al duodeno como respuesta a diferentes estímulos, y se esperaría que nos pudieran indicar el grado de reserva funcional del órgano; sin embargo, las pruebas de las que se dispone tienen una sensibilidad muy baja para detectar insuficiencia pancreática exocrina y sólo resultan anormales cuando la secreción pancreática se ha reducido a menos de 10% de lo normal, por lo que clínicamente son poco útiles. • Prueba de la secretina (prueba de Lundh). Consiste en intubar el duodeno con una sonda y aspirar el contenido duodenal posterior a estimulación pancreática (por vía intravenosa con secretina) o alimento líquido que contenga grasa, proteínas y carbohidratos (conocida como comida de Lundh). La secreción duodenal se analiza en busca de las diferentes enzimas pancreáticas y de bicarbonato. Aunque esta prueba se considera la más importante para valorar la función pancreática, sólo en raras ocasiones se realiza clínicamente, por sus dificultades técnicas y lo incómodo que resulta para el paciente. • Prueba de Bentiromide. Esta prueba de función pancreática se basa en el hecho de que se requieren concentraciones adecuadas de quimotripsina en el duodeno para liberar el PABA (ácido paraaminobenzoico) a partir del péptido sintético (bentiromide). Posterior a la administración de una dosis oral de 500 mg de bentiromide, el PABA liberado en el duodeno por la

Figura IV-6-4 Biopsia de yeyuno. Enfermedad celiaca.

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Módulo IV

Gastroenterología

quimotripsina se absorbe, es conjugado en el hígado y eliminado por la orina, las concentraciones de PABA se miden en la orina 6 horas después de iniciada la prueba. La excreción de PABA se encuentra reducida en la insuficiencia pancreática grave. Debe tenerse cuidado en pacientes con insuficiencia hepática o renal donde puede haber falsas negativas. • Prueba de Schilling. Más de la mitad de los pacientes que padecen de insuficiencia pancreática exocrina tienen absorción deficiente de vitamina B12, que puede confirmarse con la prueba de Schilling. La vitamina B12 que se ingiere en la dieta se une en el estómago con la proteína R. En el nivel intestinal se requiere la acción de enzimas pancreáticas (proteasas) para romper esta unión y permitir que la vitamina B12 se una al factor intrínseco y pueda ser absorbida por el intestino. La deficiencia de proteasas por insuficiencia pancreática interfiere con la absorción de vitamina B12 y, por tanto, la prueba de Shilling valora de manera indirecta el funcionamiento pancreático. La prueba simple de Schilling consiste en dar una dosis oral de .5 a 2 mcg de vitamina B12 radiactiva con 57C y, al mismo tiempo, se administra 1 mg de vitamina B12 no radiactiva por vía intramuscular para saturar las reservas hepáticas de la vitamina. Se realiza una recolección de orina de 24 horas. Pacientes con absorción normal excretan más del 7% de la vitamina B12 radiactiva; pacientes con una prueba anormal de Shilling excretaran menos de 7% durante el periodo de recolección de 24 horas. Cabe mencionar que la deficiente absorción de vitamina B12 no es exclusiva de daño pancreático; también se encuentra alterada en otras patologías, como anemia perniciosa, posterior a gastrectomía total, sobrepoblación bacteriana y enfermedades intestinales como la enfermedad celiaca. Para establecer un diagnóstico preciso, es recomendable realizar la fase dos de la prueba de Shilling, que consiste, de acuerdo con la historia clínica del paciente, en: • Administrar factor intrínseco, para corregir la prueba en quienes padecen anemia perniciosa o tienen antecedentes de gastrectomía. • Administrar antibióticos, que corrigen la prueba en pacientes con sobrepoblación bacteriana. • En pacientes con enfermedad celiaca, repetir la prueba posterior a la suspensión del gluten. • En caso de insuficiencia pancreática, se normalizará con la administración oral de enzimas pancreáticas, lo que corrobora el diagnóstico. IX. Pruebas de absorción selectivas de carbohidratos (prueba de aliento de hidrógeno). El ser humano no posee la capacidad de formar hidrógeno. El que se produce en el nivel intestinal es resultado del metabolismo bacteriano de diferentes carbohidratos. Los pacientes con incapacidad para digerirlos o absorberlos (lactosa, lactulosa, fructuosa, sucrosa, etc.) tienen concentraciones altas de estos

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carbohidratos en el intestino delgado. Al llegar al colon, se produce hidrógeno a partir del metabolismo bacteriano, que se absorbe y es eliminado por los pulmones. Los pacientes con sobrepoblación bacteriana o con deficiencia de disacaridasas o lesión intestinal que impida la absorción de carbohidratos, tendrán concentraciones altas de hidrógeno medido en el aire expirado dentro de las 3 primeras horas posteriores a la ingesta oral de una solución con el carbohidrato en estudio (p. ej., 1 g por kg de peso de lactosa, 50 a 80 g de glucosa o 10 g de lactulosa). La prueba de aliento de hidrógeno se considera la más útil para diagnosticar déficit de lactasa, sobre todo en niños.

Tratamiento El tratamiento depende de la enfermedad causal, debe ser individualizado e incluir, además del tratamiento etiológico, un manejo nutricional específico.

Enfermedad celiaca Es una entidad cuyas principales características son: a) Produce un síndrome de malabsorción intestinal clásico para casi todos los nutrientes. b) El cuadro clínico y los cambios histológicos del intestino son ocasionados por la ingesta de gluten (proteína contenida en cereales) de la dieta de personas que la padecen. c) Mejora clínicamente con la restricción del gluten de la dieta, con recidiva al ingerirlo de nuevo. d) Afecta toda la extensión del intestino delgado. e) Atrofia total o subtotal de las vellosidades, que se corrige con la supresión del gluten.

Los principales cereales que participan en su producción son, en primer lugar, el trigo que contiene gliadina, seguido del centeno y la cebada, que contienen hordeina y secalina, respectivamente, y, por último, la avena. No está relacionada con ingesta de arroz ni maíz. Histológicamente, se observa mucosa intestinal lisa desde el duodeno hasta el yeyuno e íleo (que suele ser el segmento menos afectado) por atrofia parcial o total de las vellosidades, desaparición de las microvellosidades (borde en cepillo), hipertrofia de las criptas, infiltrado linfocitario y de plasmocitos IgA en la lámina propia (figura IV-6-4). En la etiopatogenia de la enfermedad intervienen: a) Deficiencia enzimática para degradar el gluten que ocasiona formación de péptidos tóxicos para la mucosa intestinal. b) Fenómenos inmunes apoyados por el hallazgo en el intestino de gran número de células plasmáticas, junto con antígenos de histocompatibilidad (HLA-DW3, HLA-B8 y HLA-DR3) y la sensibilización de los linfocitos a fracciones del gluten). c) Factores genéticos que predisponen a la aparición de la enfermedad.

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6. Síndrome de malabsorción intestinal

La sintomatología puede iniciarse a cualquier edad, auque por regla general los primeros síntomas aparece en la infancia con la incorporación de los cereales en la dieta. Por factores aún no aclarados, tiende a remitir en forma espontánea durante la adolescencia, para reaparecer en forma florida entre la tercera y cuarta décadas de vida (aunque a veces puede manifestarse hasta la vejez). El inicio puede ser agudo y suele relacionarse con infecciones intestinales, embarazo o procedimientos quirúrgicos intestinales; también puede ser insidioso, cuando el paciente consulta por complicaciones de la malabsorción. El espectro clínico de la enfermedad varía considerablemente de paciente a paciente. Cuando la afección intestinal es extensa, ocurre el síndrome clásico de malabsorción, predominando en la mayoría de los pacientes una combinación de cambios en el hábito intestinal con esteatorrea, debilidad y pérdida de peso, aunado a diversos síntomas y signos relacionados con malabsorción digestivos y sistémicos (consúltense el cuadro clínico de síndrome de malabsorción intestinal y el cuadro IV-6-8) y que mejoran con la supresión del gluten para recidivar con su ingesta. Cuando la afección intestinal no es extensa, no suele manifestarse con sintomatología digestiva sino con datos aislados de malabsorción parcial, como anemia, osteomalacia, diátesis hemorrágica, etc. Una variante de presentación de la enfermedad celiaca es la dermatitis herpetiforme. Puede relacionarse también con otras enfermedades de origen autoinmune. En el protocolo de estudio de estos pacientes se encuentran pruebas positivas de detección de esteatorrea (consúltese la sección de diagnóstico de síndrome de malabsorción intestinal) directas (Sudan, Vande Kamer) e indirectas (β carotenos, prueba de aliento de trioleína). La prueba de D-xilosa es anormal. El estudio radiológico de tránsito intestinal revela: a) Dilución de la papilla de bario por un aumento del contenido de líquido en el interior de las asas intestinales. b) Fragmentación fina de la columna de bario con imagen en “copos de nieve” o “nevada”. c) Dilatación de asas intestinales sin obstrucción distal.

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d) Edema de pliegues. e) Ensanchamiento de los espacios interpliegues. f) Signo de Moulage por pérdida completa del relieve mucoso (figura IV-6-5).

Los hallazgos de laboratorio son inespecíficos, lo que refleja los procesos de malabsorción y pueden incluir: disminución de calcio, fosforo, cinc y magnesio; anemia; leucopenia; trombocitopenia; hipoprotrombinemia; hipoalbuminemia; disminución de colesterol, etcétera. La detección de anticuerpos contra el gluten IgA e IgG es específica de la enfermedad y permite detectar portadores asintomáticos. La biopsia del intestino tomada por medio de endoscopio o enteroscopio proporciona datos fundamentales para establecer el diagnóstico a partir de los hallazgos ya referidos (figuras IV6-3 y IV-6-4). La reversión de los cambios histológicos con la eliminación del gluten de la dieta confirma el diagnóstico. El tratamiento se basa en suprimir por completo la ingesta de cereales y sus derivados, que contienen gluten (trigo, cebada, centeno y avena); en cambio, sí pueden consumir arroz y maíz. La mejoría clínica en casi todos los casos ocurre en pocos días mientras que la recuperación histológica es más lenta. Además de la supresión del gluten en la dieta, en las primeras semanas es recomendable disminuir o suprimir el consumo de disacáridos (lactosa, sacarosa) hasta la recuperación de las microvellosidades. Al mismo tiempo, la dieta debe contener un aporte adecuado de proteínas y compensar las pérdidas nutricionales y vitamínicas, de acuerdo con cada caso en particular. Algunos pacientes en etapas avanzadas y en condiciones de gravedad pueden requerir hospitalización para rehidratación y corrección de trastornos electrolíticos y ácido-base, y en algunos casos administración de alimentación parenteral. La enfermedad celiaca grave puede ser letal si no se diagnostica y se trata en forma correcta. En tanto que el pronóstico del enfermo tratado correctamente con dieta sin gluten es excelente y las recaídas se deben al incumplimiento de la misma.

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7. Hemorragia digestiva alta

(varicosa y no varicosa) Rosario Valdés Lías

Introducción La hemorragia gastrointestinal es un padecimiento común en la práctica clínica. En algunos casos origina dificultades para el diagnóstico. Su tratamiento es difícil, requiere un tratamiento multidisciplinario, y su pronóstico puede ser grave y hasta mortal; por todas estas condiciones, también resulta una entidad costosa. A pesar de los avances en el diagnóstico y el tratamiento, no se ha logrado abatir la mortalidad, que ha permanecido con una frecuencia de casi 10% desde hace varias décadas. Por desgracia, en México se carece de estudios que muestren la incidencia de esta entidad. Con fines didácticos, la hemorragia gastrointestinal se divide en hemorragia del tubo digestivo alto (HTDA) o superior, y la hemorragia del tubo digestivo inferior, o bajo (HTDB); y también en aguda y crónica, activa e inactiva y, por último, en varicosa y no varicosa.

Hemorragia gastrointestinal alta no varicosa Sus principales manifestaciones son hematemesis, melena y vómito en “pozos de café”, que se origina por lesiones que van desde la boca hasta el ángulo de Treitz, y cuya causa no es la hipertensión portal.

Epidemiología Existen pocos estudios epidemiológicos que nos informen la incidencia anual de la enfermedad en el mundo. En el Reino Unido, en la década de 1990, se informa una incidencia anual de 103 y 172 admisiones hospitalarias por cada 100 000 habitantes,1,2 pero se han informado incidencias más bajas en los estudios realizados en Ámsterdam3,4 (61.7 por cada 100 000 habitantes), en 1993 y 1994, con un descenso de hasta 47.7% en 2000, considerando que esto se debió al uso masivo de esquemas de trata-

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miento para la erradicación del Helicobacter pylori y al uso de los antiinflamatorios inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX2). De 2000 a 2002, en Canadá no se encontró disminución en la frecuencia de las admisiones hospitalarias por hemorragia en pacientes mayores de 65 años, a pesar del incremento en el uso de COX2.5 En relación con la edad y género, se encuentra un incremento en los mayores de 75 años. La edad promedio de presentación es entre los 65 y 70 años. Los hombres se ven más afectados que las mujeres, con una relación de 1.5:1. En la HTDA no varicosa, la causa número uno es la úlcera péptica (50% de los casos). Influyen para su presentación la mayor esperanza de vida, aunada a la presencia de enfermedades degenerativas que requieren de la administración de medicamentos que pueden favorecer su aparición (aspirina, AINE, anticoagulantes), que en ocasiones se combinan, aumentando aún más su riesgo. La mortalidad, que es de 5 a 20%, aumenta a 33% si se presenta en pacientes hospitalizados por otra causa. Entre las otras causas que producen HTDA no varicela, se encuentran erosiones gastroduodenales, gastritis, esofagitis, síndrome de Mallory-Weiss, malformaciones vasculares (angiodisplasias, lesión de Dieulafoy), hemobilia o hemorragia de origen pancreático y tumores.

Diagnóstico Los principios del tratamiento en la hemorragia gastrointestinal se basan en el estado de hipovolemia y la permeabilidad de las vías respiratorias del paciente, y la elaboración de una historia clínica adecuada que identifique la causa, sin perder de vista la reposición del volumen vascular y las medidas necesarias para mantener una adecuada perfusión y ventilación. Al principio, se debe evaluar el estado hemodinámico e iniciar las medidas de reanimación; sólo entonces podremos iniciar la investigación para determinar el origen de la hemorragia, su control y evitar su recidiva.

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7. Hemorragia digestiva alta (varicosa y no varicosa)

Se debe establecer un diagnóstico oportuno, con una historia clínica detallada (que suele ser difícil en los casos graves, con hemorragia aguda), en que son de gran importancia los antecedentes de eventos previos de hemorragia, edad, historia de enfermedad ulcerosa o hepática, cirugías previas, uso de aspirina, AINE, anticoagulantes, ingesta de alcohol, hipotensión, taquicardia, dolor abdominal, lesiones cutáneas, palidez, viceromegalias, tumoraciones y pérdida de peso. Las manifestaciones clínicas van a depender de la intensidad de la hemorragia. Cuando es leve, no presenta síntomas; en caso de que sea moderada, se refiere sensación de mareo, sudoración profusa y fría, sed, náusea, deseo de defecar, palidez, piel fría y húmeda, disnea, taquicardia, hipotensión e inquietud. En los casos graves se acentúan más los datos de choque hipovolémico y se agregan alteraciones neurológicas. Al mismo tiempo que se realiza la historia clínica, se deben aplicar las maniobras de reanimación, que van a ser directamente proporcionales a la gravedad: permeabilidad de la vías respiratorias (intubación, en casos de hemorragia masiva, o alteraciones de la conciencia), tratamiento enérgico de la hipovolemia mediante dos vías venosas permeables con catéteres de grueso calibre (además de la toma de muestras para Hb, Hto, plaquetas, coagulación, grupo, Rh y las necesarias en caso de requerir transfusión), administrando inicialmente soluciones cristaloides, coloides y, más adelante, si es necesario, transfusión y colocación de sonda de Foley para cuantificar diuresis. Todas estas acciones son realizadas para tratar de mantener una adecuada perfusión. En caso de riesgo de enfermedad coronaria o edad avanzada, se debe realizar un electrocardiograma para descartar datos de isquemia o infarto agudo del miocardio. Entre las maniobras iniciales también se encuentran la aplicación de sonda nasogástrica para confirmar o descartar la presencia de hemorragia activa (hematemesis y “posos de café”), y un tacto rectal en búsqueda de la presencia de melena. Sin dejar de mencionar que hasta 16% de los pacientes con úlcera duode-

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Cuadro IV-7-1 Clasificación de Forrest modificada.

Úlcera con hemorragia activa

Forrest 1 IA

Hemorragia en chorro o pulsátil

IB

Hemorragia rezumante

Úlcera sin hemorragia activa

Forrest II IIA

Vaso visible

IIB

Coágulo adherido

IIC

Mancha pigmentada

Úlcera con base limpia

Forrest III

nal tienen lavado gástrico negativo,6 también se pueden manifestar como melena hemorragias provenientes de intestino delgado o colon derecho, la presencia de sangre roja fresca está a favor de hemorragia digestiva baja. ¿En qué momento debe realizarse la endoscopia? En cuanto sea posible, una vez que se ha estabilizado al paciente dentro de las primeras 24 horas.7,8 Es indiscutible que el estudio de elección es el endoscópico, que se realizará una vez que el paciente esté estable o en las mejores condiciones posibles. Permitirá identificar la causa de la hemorragia digestiva, en 90% de los casos, y brindará la posibilidad de aplicar medidas terapéuticas y emitir un pronóstico, en los casos de úlcera péptica, de acuerdo con las características de las mismas mediante la clasificación de Forrest (cuadro IV-7-1). Asimismo, esta clasificación, junto con los datos clínicos, como se muestra en el Sistema de Rockall (cuadro IV-7-2) y Baltimore, permitirá emitir un pronóstico en relación con la mortalidad y el riesgo de recidiva de la hemorragia. En el sistema de Rockall, el riesgo de mortalidad con un puntaje de 0 a 2 es de 1%,

Cuadro IV-7-2 Sistema Rockall de predicción de riesgo.

Variables

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Puntaje 0

1

2

Edad

< 60

60 a 79

> 80

Presión sistólica

> 100

> 100

< 100

Frecuencia cardiaca

> 100

> 100

Enfermedades concomitantes

NO

NO

Insuficiencia cardiaca Enfermedad isquémica miocárdica

Diagnóstico

Mallory Weiss No estigma No lesión

Patología más frecuente

Cáncer del aparato digestivo

Estigma de hemorragia reciente

Forrest IIC o III

3

Falla renal o hepática Enfermedad metastásica

Sangre fresca Forrest IA,IB,IIA,IIB

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Módulo IV

Gastroenterología

Cuadro IV-7-3 Factores de riesgo independientes en la hemorragia no varicosa.

Edad > 60 años Enfermedades comórbidas relacionadas Hipotensión persistente Coagulopatía grave Inicio de la hemorragia en el hospital Transfusión de 6 unidades o más en una sola hemorragia Sangre en estómago Recidiva de la hemorragia de la misma lesión durante la hospitalización

que puede incrementarse en más de 40% cuando el puntaje es de 8 o más. Otros factores de mal pronóstico son que las úlceras de más de 2 cm tienen mayor riesgo de resangrado, al igual que las localizadas en la pared posterior del bulbo duodenal o en la parte alta de la curvatura menor. Existen factores de riesgo independientes de la hemorragia no varicosa, que se encuentran enunciados en el cuadro IV-7-3.9 De acuerdo con los parámetros antes descritos, se debe establecer la gravedad del cuadro, lo que permitirá una mejor toma de decisiones. En los casos activos, deben ser hospitalizados y, si es masiva, trasladarse a la unidad de terapia intensiva, o egresar al paciente con la tranquilidad de que no presentará recidiva de la hemorragia. En 80% de los casos, la hemorragia se autolimita, por lo que su evolución es favorable; sin embargo, en 20%, la hemorragia es grave, con riesgo de recidiva y con una mortalidad elevada, requiriendo tratamiento hospitalario oportuno y eficaz. Por ello, en estos casos el tratamiento debe ser multidisciplinario en el que pueden intervenir diferentes especialistas: internistas, intensivistas, endoscopistas, radiólogos y cirujanos, para tratar de lograr el éxito terapéutico.

Tratamiento Tratamiento farmacológico Lo básico de la terapéutica en la HTDA es detener la hemorragia y prevenir la recidiva. Los fármacos utilizados en el tratamiento de la HTDA son los inhibidores de la secreción ácida; entre ellos se encuentran los inhibidores de la bomba de protones (IBP) a dosis altas, porque estos fármacos favorecen la estabilización del coágulo, que es inestable en un medio ácido. La administración de IBP inicial, aun antes de la endoscopia, ha demostrado que reduce la necesidad de transfusiones, los requisitos quirúrgicos y la disminución de los días de hospitalización. Es controvertido el uso de los antagonistas de los receptores H2.

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Se recomienda la administración de omeprazol, un bolo inicial IV seguido de una infusión de 8 mg por hora durante 72 horas, o 40 mg cada 12 horas por 72 horas, y una dosis de mantenimiento de 20 mg durante 8 semanas; sobre todo en los pacientes que tienen que ingerir AINE.10 Otro esquema puede ser omeprazol 20 mg VO o 30 mg de lansoprazol cada 12 horas durante 1 mes y después cada 24 horas otro mes. A los pacientes portadores de H. pylori debe administrárseles tratamiento de erradicación, una vez que el evento agudo ha sido controlado. A los pacientes en que no es posible la eliminación de aspirina o AINE, se les debe administrar coterapia con un inhibidor de la bomba de protones para evitar la recurrencia. Otros fármacos utilizados que disminuyen el flujo sanguíneo, son el octreótido y la somatostatina, pero no hay pruebas suficientes que permitan su uso como monoterapia; por ello, también deben combinarse con el tratamiento endoscópico.11

Tratamiento endoscópico En el tratamiento endoscópico se utilizan 3 técnicas básicas: 1. Inyección de sustancias vasoconstrictoras, hipertónicas o esclerosantes: epinefrina, polidodecanol, alcohol absoluto, solución salina hipertónica (3%), solución glucosada a 50%. 2. Métodos térmicos: electrocoagulación, sonda de calor, argón-plasma. 3. Mecánica: hemoclip.

La terapia endoscópica se realiza en los casos en que se encuentra hemorragia activa, vaso visible o coágulo adherido, que representan estigmas con alto riesgo de recidiva de la hemorragia. El tratamiento endoscópico logra detener la hemorragia en más de 95% y reduce el riesgo de recidiva temprana, transfusiones, estancia hospitalaria, necesidad de cirugía y mortalidad. Se recomienda utilizar dos métodos para lograr un mayor éxito; por lo general, se utiliza la inyección de adrenalina (1:10 000 o 1:20 000), seguido de la aplicación de un método de calor. Esta combinación disminuye significativamente la recidiva, de 18.4 a 10.6%, la necesidad de cirugía de 11.3% a 7.65%, la mortalidad de 5.1 a 2.65 y no aumenta las complicaciones. En los pacientes con HTDA, 1.5 a 2% continuará sangrando, a pesar del tratamiento endoscópico inicial, y hasta 15 a 20% presentará sangrado recurrente posterior a la endoscopia.12 La arteriografía se encuentra indicada cuando la endoscopia no es concluyente o cuando no existe disponibilidad del estudio endoscópico.

Tratamiento quirúrgico Las indicaciones quirúrgicas absolutas para el tratamiento de HTDA secundaria a úlcera péptica son: 1. Inestabilidad hemodinámica, a pesar de reanimación (transfusión de más de 3 paquetes globulares). 2. Falla del tratamiento endoscópico para controlar la hemorragia.

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7. Hemorragia digestiva alta (varicosa y no varicosa)

3. Hemorragia recidivante posterior a estabilización inicial (hasta dos intentos endoscópicos para lograr la hemostasia). 4. Estado de choque relacionado con hemorragia recidivante. 5. Sangrado persistente que requiera transfusión de tres paquetes globulares por día.

Entre las indicaciones relativas, se encuentran grupo sanguíneo difícil de conseguir, rechazo de transfusión, estado de choque durante la presentación inicial, edad avanzada, presencia de comorbilidades y úlcera gástrica crónica. El concepto de cirugía electiva temprana se concentra en prevenir la recurrencia de la hemorragia, sobre todo en los que se logró una endoscopia exitosa, pero que tienen un alto grado de resangrado, lo que ha permitido reducir la mortalidad de 25% a menos de 10% en pacientes adecuadamente seleccionados. La elección de la cirugía de urgencia va a estar dada por las condiciones generales del paciente y las preferencias quirúrgicas del cirujano. En la úlcera duodenal se recomienda ligadura del vaso sangrante, ligadura arterial gastroduodenal, o ambas. Al parecer, no existe diferencia entre complicaciones y estancia hospitalaria para decidir si se realiza o no la vagotomía,13 La mayoría de los autores concluyen que los pacientes obtendrán más beneficios con un abordaje relativamente agresivo (gastrectomía, vagotomía, o ambas).14 En la úlcera gástrica, si el paciente está grave, se recomienda resección en cuña; si está estable con úlceras mayores a 2 cm, lo recomendado es gastrectomía distal, que incluya la úlcera y reconstrucción Billroth I, de preferencia, o Billroth II. La cirugía de urgencia en la HTDA tiene una mortalidad de 26 a 30%, que puede aumentar hasta 50% o más cuando se presenta en pacientes mayores de 70 años, comorbilidad cardiorespiratoria relacionada con estado de choque a su ingreso, o cuando se realiza en forma tardía.

Hemorragia varicosa

Introducción Muchos padecimientos conducen a hipertensión portal, con la aparición de várices esofagogástricas. Las várices se crean como respuesta a la hipertensión, para descomprimir la vena porta y retornar la sangre a la circulación sistémica. Suelen presentarse cuando el gradiente entre la vena hepática y la porta aumenta a más de 12 mmHg. La hemorragia se presenta en una tercera parte de los pacientes con várices esofágicas (VE), y es directamente proporcional al tamaño y la presencia de estigmas de hemorragia (várice sobre várice, manchas hematoquísticas y puntos rubíes), además del grado de daño hepático. La hemorragia se manifiesta por hematemesis indolora, por lo general masiva, con melena o sin ella, acompañada con alteraciones hemodinámicas, como taquicardia ortostática leve o incluso estado de choque hipovolémico grave. Entre los predic-

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tores de riesgo de hemorragia se encuentran el tamaño de las várices, la presencia de signos rojos en las mismas (manchas, marcas), aumento de la presión portal, clasificación de Child y arañas vasculares cutáneas. El más probable es el riesgo de hemorragia en las várices de mayor tamaño, con mayor daño hepático o presencia de marcas de color rojo cardenal (rayas cortas), color rojo brillante, por lo general curvas, sobre la superficie de las várices, lo que lleva a concluir que la hemorragia es más probable en sujetos más enfermos que tienen várices grandes, en las que si se aplica la ley de Laplace: a mayor diámetro, la tensión de la pared es mayor, aunque la presión intraluminal (presión portal) sea la misma. Cada episodio de hemorragia se relaciona con 30% de mortalidad, y sólo de 30 a 40% de los pacientes no tratados sobreviven a dos años. En el diagnóstico y tratamiento para la hemorragia aguda por várices debe progresarse de manera lógica y por pasos. La terapéutica será instituida después de las medidas de reanimación, previamente descritas en la HTDA no varicosa. Se pueden utilizar sustancias vasoactivas, cuando el paciente ingresa al hospital y se tenga el antecedente o se sospeche hipertensión portal: No hay que olvidar que, más adelante, se deberá realizar el estudio endoscópico para establecer el diagnóstico definitivo, porque los pacientes cirróticos tienen como causa de HTDA la úlcera péptica o el síndrome de Mallory Weiss, en 30% de los casos. Entre las sustancias que producen disminución en la presión venosa portal, con vasoconstricción sostenida, está la terlipresina, un análogo sintético inactivo de la lisinavasopresina, pero con mejor perfil de tolerancia y una acción más prolongada que ésta. Se administra por vía intravenosa en forma de bolos, cada 4 horas, de acuerdo con el peso corporal: 1 mg (menos 50 kg), 1.5 mg (50 a 70 kg), 2 mg (> 70 kg). Se continúa por 24 horas, hasta que se controla la hemorragia, con un máximo de 48 horas. Se encuentra contraindicada en el embarazo, pacientes mayores de 70 años, choque séptico, insuficiencia renal crónica, asma e insuficiencia respiratoria. Otro fármaco es la somatostatina, que produce vasoconstricción esplácnica selectiva, con disminución del flujo portal. La administración es mediante perfusión continua 250 mcg/ hora (3 mg en 500 de solución salina/12 horas) durante 48 a 72 horas, reduciendo la dosis a 50% las siguientes 24 horas y suspendiéndola después. El octreótido análogo sintético de la somatostatina tiene la misma eficacia. Se administra en bolo 50 mcg (1 ampolleta) IV, y más adelante infusión continua 50 mcg/hora por 48 horas. La vasopresina es un vasoconstrictor potente, en desuso por sus efectos adversos (angina, infarto agudo del miocardio, arritmias, isquemia mesentérica). El análogo sintético glipresina (2 mg/4 horas IV) puede ser tan efectivo y seguro como la somatostatina. Estos fármacos aunados al tratamiento endoscópico disminuyen el riesgo de recidiva temprana. Nunca hay que olvidar que las sondas de globos gástricos y esofágicos de triple lumen (Sengtaken-Blackmore) o cuádruple lumen (Minnesota), deben estar disponibles, porque su utilidad

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Módulo IV

Gastroenterología

es indiscutible, con lo que se puede lograr hemostasia en 30 a 80% de los casos, pero con un alto índice de resangrado(33 a 50%). Continúa salvando vidas. Su principal indicación es la hemorragia masiva, en los casos en que no se puede realizar o se carece de tratamiento por vía endoscópica o en los que no se logra el control a pesar de tratamiento farmacológico. Debe retirarse antes de 24 horas para evitar daño a la mucosa por compresión e isquemia; además, su empleo debe limitarse a médicos y enfermeras capacitados y con experiencia, por las complicaciones que se presentan: neumonía por broncoaspiración, perforación esofágica o gástrica, dolor torácico y necrosis de la mucosa de nariz, esófago o gástrica.En 50% de los casos de hemorragia varicosa, cesa espontáneamente. Con el tratamiento endoscópico se logra el control en un 90%, mediante la ligadura o escleroterapia (la inyección de sustancias químicas para producir trombosis venosa). Entre las complicaciones locales por la escleroterapia se encuentran la estenosis, la perforación y la hemorragia, que, al parecer, no tiene relación con el tipo de esclerosante, pero sí con la cantidad. Entre las complicaciones extraesofágicas se han descrito derrame pleural, bacteriemia, endocarditis, peritonitis bacteriana y abscesos cerebrales. Por ello, en la actualidad el método de elección es la ligadura. Esto con base en el menor número de complicaciones y sus excelentes resultados. La ligadura se realiza mediante un dispositivo cilíndrico que contiene las ligas. Se coloca en la punta del endoscopio, conectado a través de una cuerda que va por el canal de biopsia del endoscopio, la que se fija al disparador. Una vez colocado el equipo, se introduce el endoscopio y se realiza la aspiración de los trayectos venosos en los últimos 2 cm distales del esófago, cerca de la unión gástrica. Una vez que el trayecto venoso entra en este dispositivo, se dispara la liga, que produce la formación de una lesión semejante a un pólipo con obliteración vascular (véase la figura IV-7-1, en el centro de aprendizaje en línea). El promedio de sesiones es de 5.5; la frecuencia recomendada es cada 3 o 4 semanas. Se han utilizado beta bloqueadores no selectivos (propranolol y nadolol) en la prevención primaria y secundaria. Su uso está limitado en pacientes con enfermedad reactiva de las vías respiratorias, diabetes e insuficiencia cardiaca. Los resultados han sido contradictorios.

La hemorragia por VG suele ser menos frecuente, pero más severa y fatal que con respecto a las VE. En los pacientes cirróticos suele desarrollarse encefalopatía con mayor facilidad (25%) en relación con los que presentan VE 3%.17 Para el diagnóstico de VG, es fundamental el estudio endoscópico. A diferencia de las VE, existe una gran variabilidad intraobservador. A pesar de las revisiones cuidadosas, existe un grupo de “probables” que requieren el ultrasonido endoscópico para su diagnóstico definitivo, sobre todo para valorar su recurrencia poserradicación. En 1986, Soehendra y colaboradores18 reportaron la inyección de cianoacrilato (histoacryl) para control de la hemorragia por VG, con excelentes resultados, una efectividad cercana a 100% y un resangrado temprano de 2.2%; por ello, se considera el tratamiento de elección en todo el mundo, excepto Estados Unidos, porque no ha sido aprobado por la FDA. En 2002 fue aprobado por la Comunidad Europea.19 (Véase figura IV-7-2, en el centro de aprendizaje en línea.)

Várices gástricas

Procedimientos radiológicos

15

En el estudio de Sarin se encontraron várices gástricas (VG) en 20% de 568 pacientes consecutivos a los que se les realizó endoscopia por hipertensión portal. Las VG se encontraron con mayor frecuencia en pacientes que tenían antecedente de hemorragia. Las VG pueden aparecer después de la erradicación por escleroterapia o ligadura de las várices esofágicas, con una frecuencia variable de 10 a 57%.16 El mecanismo de ruptura de las VG es aún desconocido. Éstas están cubiertas por una mucosa gruesa, con menor presión que las esofágicas.

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Tratamiento quirúrgico Cuando el tratamiento médico y endoscópico ha fallado o no está disponible, es necesario recurrir al radiólogo o al cirujano. Las derivaciones portosistémicas conllevan una alta morbimortalidad, en especial en los sujetos Child. Las derivaciones portosistémicas son portocava terminolateral, portocava laterolateral, mesocava (injerto en H), esplenorenal con esplenectomía, esplenorrenal distal y otras menos frecuentes. La selección de la derivación depende de varios factores: grado de hepatopatía, presencia de ascitis, grado de encefalopatía, realización de urgencia o experiencia electiva del cirujano. Como consecuencia, las derivaciones presentan un menor flujo con el desarrollo más fácil de encefalopatía. Por esto, quizás el mejor procedimiento quirúrgico es la esplenorrenal distal, porque disminuye la presión portal pero conserva algo del flujo hepático. (Tiene mayor dificultad técnica y no es bien tolerada por los pacientes con ascitis.) Otra técnica es la transección y desvascularización esofágica (Sugiura y Futagawa20). El trasplante de hígado es el tratamiento final de las várices.

El cateterismo transhepático de la vena coronaria estomáquica, y de cualquier otro u otros vasos colaterales que alimentan a las várices gástricas y esofágicas desde la vena esplénica, permiten su oclusión mediante embolización, logrando el control de la hemorragia en 70 a 90% de los casos. La tasa de recidiva es alta entre 2 a 6 meses, por lo que se sugiere continuar con ligadura o escleroterapia. Las derivaciones portocava intrahepáticas transyugulares (TIPS) están indicadas en los sujetos en que ha fracasado el tratamiento endoscópico, y son idóneos para trasplante hepático.

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8. Pancreatitis, aguda y crónica

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8. Pancreatitis, aguda y crónica Sergio Sobrino Cossío • Angélica Hernández Guerrero • Juan Miguel Abdo Francis

Pancreatitis aguda

Generalidades El páncreas es un órgano retroperitoneal localizado detrás del estómago, que recibe el flujo sanguíneo del tronco celiaco y de la arteria mesentérica superior. El páncreas secreta enzimas digestivas y hormonas (insulina y glucagon). Diariamente se secretan casi 1.5 litros de jugo pancreático. (Véase la figura IV8-1, en el centro de aprendizaje en línea.) Su situación es de difícil acceso para el examen clínico, los estudios diagnósticos y la cirugía. Su localización y relación con

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las estructuras adyacentes influye en forma importante sobre los síntomas, los signos y la respuesta a tratamiento. Las enzimas se sintetizan como moléculas precursoras (proteasas o zimógenos), que se transportan en un nivel intracelular dentro de gránulos, que mantienen un pH óptimo en las células acinares y son vertidas al conducto pancreático. Para evitar la autodigestión, la glándula produce inhibidores intravasculares (tripsinógeno), que la protegen y producen sustancias que degradan instantáneamente dichos cimógenos.1 Aunque casi todos los episodios de pancreatitis son leves y autolimitados, la pancreatitis aguda (PA) permanece como una enfermedad con posibles consecuencias devastadoras. Se repor-

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Módulo IV

Gastroenterología

ta que cerca de 20% de los pacientes pueden desarollar cuadros graves fatales.2 La mortalidad global de la PA es de 5 a 10% y puede ser mayor a 35% en caso de presentarse complicaciones.3

Cuadro IV-8-1 Causas de pancreatitis aguda en adultos.

I. Obstructivas: • Coledocolitiasis (45%).

Definición La pancreatitis aguda es un proceso inflamatorio agudo reversible del páncreas que puede afectar a los tejidos peripancreáticos, a órganos sistémicos, o a ambos. Se caracteriza por alteraciones en la morfología y función pancreáticas, que tienden a la normalidad una vez resuelta, y que se asocia con dolor abdominal y elevación de niveles séricos de las enzimas pancreáticas. Este evento puede presentarse en forma aislada o recurrir en distintos episodios.4,5 La pancreatitis aguda puede ser de dos tipos:1 • Edematosa, que por lo general cursa con un cuadro leve. • Necrosante, con áreas no viables o con necrosis grasa peripancreática (estéril o infectada). La extravasación de líquido da origen a seudoquiste (jugo pancreático), absceso (colección de pus), seudoquiste infectado y necrosis pancreática.6 Las etapas tempranas presentan edema intersticial dentro del parénquima pancreático y necrosis grasa peripancreática que puede evolucionar a necrosis glandular, del tejido graso circundante y pancreatitis necrosante secundaria.7 La PA se relaciona con alta morbilidad y mortalidad, entre 6 y 10%.3 El diagnóstico correcto de PA deberá realizarse en todos los pacientes dentro de las primeras 48 horas de hospitalización (recomendación grado C).8

Causas, incidencia y factores de riesgo9 La litiasis biliar (49 a 53%)10 y el alcoholismo (37 a 41%) son las principales causas de PA en los adultos. La PA Idiopática es causante de entre 10 y 30% de los casos.11,12 Otras causas menos frecuentes son: infección viral (mumps, coxsackie B, Mycoplasma pneumonia y Campylobacter), trauma abdominal, cirugía pancreática o del colédoco, y medicamentos (sobre todo estrógenos, corticoesteroides, tiazidas diuréticos, y azatioprina). La pancreatitis aguda puede ser causada por anormalidades del conducto pancreático (pancreas divisum), disfunción del esfínter de Oddi, isquemia, vasculitis, factores genéticos (pancreatitis hereditaria), hipertrigliceridemia, hipercalcemia, posCPRE (colangiopancreatografía endoscópica) y complicaciones de la fibrosis quística13 (cuadro IV-8-1.) La etiología de la pancreatitis aguda deberá determinarse al menos en 80% de los casos y no más de 20% deberá clasificarse como idiopática (recomendación grado B).8 La incidencia de PA es de 5 a 25 por cada 100 000 pacientes por año; en Estados Unidos se reportaron 124 000 a 166 000 casos primarios de PA por año.14 La incidencia de PA grave ha sido correlacionada con el grado de obesidad. El riesgo relativo de PA grave es 2.1 (IC 95%, 0.95 a 4.6) con índice de masa corporal (IMC) 55 años

B

Aumentar de tamaño local o difuso glandular. Pequeña colección de líquido intrapancreático.

• Leucocitos > 16 000 • Glucosa > 350 UI/L

C

Criterio B más cambios inflamatorios peripancreáticos.

< 25% de necrosis glandular.

D

Criterio B o C más colección de líquido extrapancreático.

25 a 50% de necrosis.

E

Criterio B o C más extensa colección de líquido extrapancreático. Absceso pancreático.

> 50% necrosis glandular.

• DHL > 350 U/L • AST > 250 U/L 48 horas: • Hto disminuye > 10% volumen • BUN aumenta 5 mg/100 ml • Calcio < 8 mg/100 ml

Balthazar EJ, Freeny PC, Van Sonnenberg E. Imaging and Intervention in acute pancreatitis. Radiology, 1994;193:297-306.

• Pa[O2] < 60 mmHg • Déficit base > 4 meq/L

El ultrasonido endoscópico es seguro y más eficaz que la CPRE para detectar litiasis biliar.34,35

Pronóstico Los pacientes con cuadros graves deberán manejarse en las unidades de terapia intensiva. Casi 30% de los casos pueden tener episodios recidivantes de PA y están relacionadas con alcoholismo (20 a 25%), litiasis biliar (50%) e hipertrigliceridemia. En pacientes con PA idiopática recidivante, el ultrasonido endoscópico ofrece una exactitud diagnóstica entre 68 y 88%: Se indican también la colangiorresonancia y la colangiopancreatografía endoscópica (CPRE).25 Para identificar el riesgo, se han estandarizado las mediciones. De las más conocidas son los criterios pronósticos de Ranson. La presencia de más de 3 signos suele indicar pancreatitis grave. Los primeros cinco criterios que se miden al ingreso del paciente evalúan la gravedad del proceso inflamatorio agudo y los seis criterios medidos a las 48 horas determinan los efectos sistémicos de las enzimas y toxinas circulantes. La mortalidad se incrementa de acuerdo con el número del criterio: < 2 , 3 a 4, o > 5 criterios tienen una tasa de mortalidad de < 1%, 16% y > 40%, respectivamente, como se puede ver en el cuadro IV-8-3.36 El sistema APACHE II permite una determinación más rápida del pronóstico (véase el cuadro IV-8-4).37

• Secuestro de líquidos > 6 L Indicador efectivo de gravedad. Más de 3 indican gravedad. Mortalidad 50% cuando están presentes más de 6 criterios. Steinberg W, Tenner S. Acute pancreatitis, New England Journal of Medicine, 1994;330(17):1199.

Tratamiento Un adecuado aporte de líquidos es crucial para prevenir las complicaciones sistémicas.40 En el tratamiento del paciente con PA se debe suspender la vía oral, iniciar la hidratación endovenosa (esencial para pre-

Cuadro IV-8-4 Criterios de Atlanta para gravedad.

I. FOM: • Choque: < 90 mmHg en supino • Insuficiencia respiratoria paO2 < 60 mmHg • Falla renal > 2 mg/100 ml de creatinina • HDA > 500 ml/24 horas II. Complicaciones locales:

Definición de gravedad Los criterios de Atlanta han sido ampliamente aceptados. En la práctica clínica, toda colección líquida seguida de PA necrosante deberá considerarse como necrosis localizada, hasta no demostrar lo contrario (evidencia C). Los pacientes con falla orgánica persistente (≥48 horas) tienen una tasa de mortalidad superior a 50%; por el contrario, en quienes se resolvió la falla orgánica, la tasa de mortalidad es de cero.38,39

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• Seudoquiste • Necrosis • Absceso III. Signos pronósticos desfavorables: • APACHE II > 8 • Ransom > 3

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Gastroenterología

venir la azoemia prerrenal) y administrar analgésicos parenterales. Se debe evaluar la vía de aporte nutricional y, de preferencia, colocar sondas de alimentación enteral colocadas más allá del ligamento de Treitz sobre la nutrición parenteral total. Se deberán corregir los niveles de glucosa, y evitar hipocalcemia, hipoalbuminemia e hipopotasemia. El empleo de antibióticos puede reducir la septicemia en casos de PA necrosante. El uso profiláctico de antibióticos ha demostrado una reducción significativa de la tasa de mortalidad (razón de momios 0.32, p = 0.02) y necrosis infectada (razón de momios 0.51, p = 0.04); sin embargo, no fue significativa en la infección (razón de momios 0.47, p = 0.05).41 Por el contrario, un estudio doble ciego comparando ciprofloxacino/metronidazol con placebo no mostró diferencias sobre la variable de desenlace primaria (necrosis infectada, complicaciones sistémicas y tasa de mortalidad); sin embargo, ocurrió falla orgánica múltiple, septicemia o respuesta inflamatoria sistémica en 28% (antibióticos) en comparación con 46% (placebo).42 En la actualidad no existe un consenso sobre la utilidad clínica del uso profiláctico de antibióticos. La esfinterotomía endoscópica o la colocación de una endoprótesis está indicada en casos de sospecha de PA biliar grave con impactación del lito, colestasis, ictericia o dilatación de los conductos biliares (recomendación A). La CPRE deberá realizarse dentro de las primeras 72 horas de aparición del dolor. La colecistectomía deberá plantearse una vez resuelto el cuadro de PA.8 En los pacientes con síntomas persistentes y más de 30% de necrosis pancreática, y en quienes tienen áreas pequeñas de necrosis con sospecha clínica de septicemia, deberán realizarse punciones con aguja fina para obtener material para cultivo (recomendación grado B).8 Los pacientes con necrosis infectada requerirán intervención quirúrgica para desbridar toda la cavidad con material necrótico (recomendación grado B).8

Complicaciones Las más comunes complicaciones sistémicas son choque, falla renal y respiratoria.3 Las complicaciones locales incluyen la necrosis pancreática y el seudoquiste. En caso de falla orgánica, se presentan choque hipovolémico, septicemia, coagulopatía, falla respiratoria, necrosis estéril o infectada (absceso) y seudoquiste estéril o infectado.

Pancreatitis crónica

pancreática (exocrina y endocrina), que preceden a los síntomas que persisten aunque el factor precipitante haya sido corregido.1

Etiopatogenia La etiopatogenia se caracteriza por: 1. Obstrucción de conductos. 2. Hipertensión ductal con daño a la superficie acinar de las células y conductos. 3. Efecto directo citotóxico sobre células o conductos. 4. Célula acinar alterada o permeabilidad del conducto alterada.

Etiología Los elementos etiológicos más importantes son: I. Alcohol (95%) Toxicidad directa en célula acinar. • Infraestructura de la membrana alterada (disminución GP2). • Aumento en la permeabilidad de la membrana (lisosomal, cimógenos y células acinares). • Secreción proteica basal aumentada. • Disminución de inhibición de la tripsina. • Litostatina alterada: precipitación de calcio. II. Hereditaria III. Obstrucción parcial crónica • Forma única con ausencia de litos intraductales. • Parcialmente reversible (corrección de la obstrucción). IV. Autoinmune V. Idiopática

Fisiopatología Los elementos fisiopatológicos son:43-46 I. Daño celular y conductal (aumento de la permeabilidad de la membrana) 1. Aumento en las proteínas intraductales. a) Precipitado proteico (tapones intraductales). b) Precipitados de calcio (piedras). 2. Obstrucción parcial. II. Inflamación crónica 1. Estenosis, atrofia y ruptura de conductos. 2. Fibrosis y destrucción tisular (endocrina y exocrina). 3. Fibrosis (tipo cirrosis), con reducción de número y tamaño de acinos e islotes. III. Proceso inflamatorio secundario a PCr

Definición

Presentación clínica

La pancreatitis crónica es un proceso persistente e irreversible que se caracteriza por cambios en la estructura y la función

Recurrente en comparación con insidiosa: Recurrente, 50%; dolor, 35%; y malabsorción por diabetes o ictericia, 15%.

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8. Pancreatitis, aguda y crónica

Síntomas I. Dolor abdominal • Hipertensión conductal o inflamación neural. • Constante sordo, irradiado a la espalda y aumentado con los alimentos. • Mejora con la posición (antiálgica). • Disminuye con la cronicidad de la enfermedad. II. Náusea o vómito III. Pérdida de peso, anorexia IV. Malabsorción

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V. Diabetes

Tratamiento El enfoque actual del tratamiento incluye: 1. Enzimas pancreáticas orales.47 2. Antioxidantes. 3. Esfinterotomía endoscópica, endoprótesis y remoción del cálculo.48 4. Drenaje quirúrgico (Puestow).

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Gastroenterología

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9. Cáncer de colon y de recto Juan Antonio Villanueva Herrero • Luis Charúa Guindic

Introducción El cáncer de colon y de recto son enfermedades de prevalencia variable en diferentes partes del mundo y aun dentro del mismo país. Se estima que en 2008, en Estados Unidos, se presentaron 108 070 nuevos casos de cáncer de colon y 40 740 de recto.1 Es el cuarto tipo de cáncer más común y, en Estados Unidos, es la segunda causa de muerte. En México, en un estudio realizado en cuatro hospitales de la Ciudad de México, el cáncer colorrectal ya constituye el primer lugar en frecuencia de los tumores del tubo digestivo. De acuerdo con el Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas en México, se presentaron en 2001 un total de 102 657 tumores malignos; de ellos, 4 868 fueron cáncer de colon y 1 118 de recto. En un estudio realizado en el Hospital General de México se presentaron en un periodo de 20 años (1988 a 2007), 666 pacientes con carcinoma de colon y de recto (datos aún no publicados). El género masculino tiene tasas de incidencia ligeramente más altas que el femenino, pero afecta de manera muy similar a ambos géneros. El cáncer de recto es más común en hombres y el de colon derecho, en mujeres.2-4

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La edad habitual de presentación es después de los 55 años. En pacientes jóvenes con cáncer colorrectal, el pronóstico parece deficiente ; sin embargo, aún no hay conclusiones al respecto. Se ha propuesto que estos pacientes presentan una enfermedad más agresiva (diferenciación del tumor) y acuden para recibir tratamiento en etapas más avanzadas.5,6 El consumo de carnes rojas y grasas animales, además de la baja ingesta de fibra, son factores importantes en el desarrollo del carcinoma colorrectal; en cambio, los suplementos de folato, calcio y antioxidantes, como las vitaminas C y E, son factores protectores para su desarrollo. La falta de fibra aumenta la duración del tránsito colónico, permitiendo el contacto por mayor tiempo de los colonocitos con agentes carcinogénicos como las sales biliares; la producción de ácidos grasos de cadena corta es dependiente del consumo de fibra. El butirato, un ácido graso de cadena corta, parece tener influencia en la diferenciación e hiperproliferación del epitelio colónico.7,8 En un metaanálisis reciente no se encontró evidencia concluyente sobre el papel de la dieta para el desarrollo de cáncer colorrectal; sin embargo, se sigue recomendando el consumo de frutas y vegetales, por su

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9. Cáncer de colon y de recto

contenido de fibra y de vitamina C; asimismo, se consideran útiles el pescado y los lácteos por su contenido de vitamina D y de calcio.7 El tabaquismo (cigarrillos) por más de 30 años y un inicio temprano parecen estar fuertemente relacionados con el desarrollo de cáncer colorrectal y, de manera específica, con el cáncer de recto. No hay suficiente evidencia epidemiológica para proponer este factor como determinante para desarrollar cáncer de colon.9-11 La carne a las brasas produce carcinógenos como las aminas heterocíclicas, que inducen la mutación de los genes APC y Kras.12,13 Otros factores de riesgo de desarrollar carcinoma colorectal son la colecistectomía, la colitis ulcerosa crónica idiopática, la ureterosigmoidostomía, los medicamentos, etcétera.14-19 El ácido fólico podría tener una función protectora en el desarrollo del cáncer de colon a través de diversos mecanismos; un suplemento inadecuado de folato puede aumentar el riesgo de neoplasias debido a la inducción de hipometilación del ADN.8 Tal vez el cáncer de colon y de recto son la neoplasia maligna de la que se tiene más conocimiento de los genes afectados. Para comprender el desarrollo del cáncer de colon y de recto es fundamental conocer las bases genéticas de esta neoplasia. El proceso a la conversión a una tumor maligno requiere de múltiples alteraciones del genoma, heredadas o adquiridas, con una secuencia que da como resultado el cambio histológico del epitelio colónico normal a adenoma (pólipos) y, más adelante, a adenocarcinoma. El 90% de los carcinomas colorrectales presentan dos o más alteraciones genéticas.20-23 Por su tipo de transmisión, se divide en tres grupos: esporádico, familiar y hereditario. El cáncer hereditario representa menos de 15% de los cánceres de colon y de recto, y de 10 a 30% se relacionan con cánceres familiares. El término esporádico sirve para señalar a los pacientes, en ausencia de historia familiar de cáncer.24,25 El hecho de tener un familiar de primer grado con cáncer colorrectal aumenta entre 3 a 4 veces el riesgo de padecer este tipo de neoplasia; se ha presume la existencia de una susceptibilidad hereditaria al desarrollo de adenomas y cáncer colorrectal.25,26 Los pólipos neoplásicos son las lesiones más frecuentes del colon. De acuerdo con su estructura glandular y el grado de displasia se clasifican en tubular, tubulovelloso y velloso. El tubular o adenomatoso tiene un número mayor de glándulas en comparación con la mucosa normal. El adenoma tubulovelloso o mixto tiene una combinación de adenoma tubular y velloso; este último es un pólipo compuesto de proyecciones digitiformes, o en forma de helecho que se extienden del centro a la superficie.27 La secuencia de mutaciones que se han identificado desde la formación de un adenoma hasta un carcinoma, es una progresión de etapas muy bien identificadas. Las mutaciones se presentan en genes supresores y oncogenes, y cada una de ellas confiere a la célula tumoral beneficios para su crecimiento (progresión tumoral). El gen APC presenta la alteración genética más temprana y también es la más frecuente en esta secuencia.28

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Las pruebas genéticas deben utilizarse en dos situaciones: para confirmar la sospecha de un síndrome hereditario y para determinar el estado del portador del gen en una familia en que se ha identificado una mutación relevante que causa la enfermedad. Estas pruebas no se practican en el Hospital General de México.29-31

Patología Casi todas las neoplasias malignas colorrectales son adenocarcinomas con diferentes grados de diferenciación. El adenocarcinoma colorrectal ha sido dividido por la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC), por su diferenciación celular con la intención de indicar su agresividad, en cuatro grados: grado I o bien diferenciado, grado II o moderadamente diferenciado, grado III o mal diferenciado y grado IV o indiferenciado.32 Un tumor puede presentar zonas dentro del mismo, con varios grados de diferenciación. La zona con el mayor grado determinará su clasificación final. Se ha relacionado el grado de diferenciación con la velocidad de crecimiento; a mayor diferenciación, el crecimiento es más lento. Por lo general, se encuentra un menor grado en la periferia del tumor y, al contrario, en su superficie. Existen otros dos subtipos de adenocarcinomas: el coloide o mucinoso y el de células en anillo de sello. Ambos se consideran tumores mal diferenciados (grado III). Estos subtipos tienen mal pronóstico (sobrevida de 2 años en células de anillo de sello). El nombre de células en anillo de sello lo adquieren por la presencia de una vacuola de mucina grande en el citoplasma que empuja el núcleo hacia la periferia de la célula, dando la apariencia de un anillo con un sello. Entre los carcinomas colorectales primarios se encuentran de 1 a 4%. Otras estirpes de neoplasias malignas colorrectales son el tumor de células pequeñas (células de avena), el cáncer de células escamosas puro, el adenoescamoso y el carcinoma medular.32 La descripción histopatológica de un tumor debe incluir los siguientes datos, para tomar decisiones terapéuticas:33 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Tipo de invasión en el margen de la lesión. Inflamación peritumoral. Presencia de agregados linfoides peritumorales. Invasión a vasos linfáticos. Invasión venosa. Invasión perineural. Tipo de reacción en los ganglios linfáticos.

Las metástasis ganglionares se inician en los ganglios intramurales y epicólicos que representan el primer nivel, y después invaden el segundo (pericólicos), tercero (principales) y cuarto. Las metástasis hematógenas se presentan con frecuencia en hígado, pulmón y cerebro, pero es posible encontrarlas en muchos órganos. Al rebasar la serosa, se desprenden células neoplásicas libres a la cavidad abdominal y pueden causar carcinomatosis y ascitis secundaria.

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Gastroenterología

Manifestaciones clínicas Es conveniente dividir el colon en mitad izquierda, mitad derecha y recto para entender la sintomatología predominante del tumor. El colon derecho está formado por el ciego, el colon ascendente, el ángulo hepático y la mitad correspondiente del colon transverso; el colon izquierdo comprende la mitad izquierda del colon transverso, el ángulo esplénico, el colon descendente y el sigmoides. El colon izquierdo produce síndrome obstructivo, alteración de la función intestinal, hemorragia, tumor palpable y perforación. El síndrome obstructivo es muy común por el menor diámetro de la luz intestinal (no requiere un tumor demasiado grande para ocluirla), sobre todo en colon sigmoides y de la unión rectosigmoide. El bolo fecal en este nivel es más sólido y es difícil su progreso a través de una zona de menor luz que su calibre normal. Una lesión sigmoidea sangra fácilmente por el traumatismo crónico de este tipo de bolo fecal; el sangrado aparece con las evacuaciones y tiene características similares a la hemorragia producida por el cáncer rectal. Si el tumor es de localización más alta, no existe hemorragia macroscópica.34,35 En el colon derecho, sus manifestaciones suelen estar relacionadas con anomalías fisiológicas y grave ataque al estado general; en ocasiones pueden simular una apendicitis y a veces hay tumor palpable. La obstrucción es muy rara. En los tumores del recto, la hemorragia es el signo más común; por lo general, acompaña a las evacuaciones, es roja rutilante y líquida. El tenesmo es el segundo síntoma de presentación, caracterizado como una ligera sensación de insatisfacción en algunas evacuaciones; con el tiempo, esta sensación y la dificultad para evacuar se acentúan en intensidad y frecuencia y llega el momento en que el enfermo experimenta deseos constantes de evacuar, que le es imposible satisfacer. El tumor rectal puede adherirse a la cara anterior de sacro, vejiga urinaria o útero. Si el sacro es el afectado, se presenta dolor constante en ese nivel. En casos de invasión vesical, pueden haber tenesmo urinario, oliguria, hematuria. La adherencia al útero no suele presentar manifestaciones. El diagnóstico oportuno se logra fácilmente con el único requisito de pensar en esta posibilidad; un buen número de tumores en el tercio inferior del recto están al alcance del tacto rectal, y éste debe ser practicado a la menor sospecha, y debe confirmarse por medio de endoscopia y biopsia.34-36

Pruebas de diagnóstico del cáncer de colon y de recto La sangre oculta en heces (SOH) es útil para detectar cáncer del colon y el recto en etapas tempranas en personas asintomáticas; por esta causa, disminuye la mortalidad en 15 a 33%. La sensibilidad de la búsqueda de SOH es hasta de 92%, con especificidad de 90 a 99%. La colonoscopia es el recurso más eficaz para detectar cáncer colorrectal en etapas tempranas, con sensibilidad de 97%. Este estudio, además de visualizar todo el colon, en algunos casos permite la extirpación de un tumor y evaluar las

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características de la lesión: extensión, localización, grado de obstrucción y la posibilidad de tumores sincrónicos (3 a 5%). El diagnóstico de certeza requiere múltiples biopsias de la lesión y su confirmación histológica.35-37

Evaluación preoperatoria Los estudios iniciales de laboratorio incluyen biometría hemática, química sanguínea, pruebas de funcionamiento hepáticas, tiempos de coagulación, examen general de orina, antígeno carbonado 19-9 (CA19-9) o antígeno carcinoembrionario (ACE). Con respecto al ACE, casi 40% de los enfermos tienen niveles elevados en el momento del diagnóstico, y constituye una excelente base para el seguimiento posoperatorio; si se llegara a descubrir elevación, puede ser indicativo de recurrencia tumoral. La tomografía computadorizada (TC) de tórax y abdomen permite evaluar enfermedad a distancia, además de valorar una posible invasión a órganos adyacentes, ganglios linfáticos aumentados de tamaño (posibles metástasis) y en algunos casos sospechar carcinomatosis.38,39 Para el cáncer de recto se debe realizar una rectosigmoidoscopia rígida para determinar la distancia entre el margen del ano y el borde distal de tumor. Con esta medida, podemos determinar el tipo de cirugía que habrá de realizarse, con la finalidad de conocer si es posible salvar el complejo esfintérico. Por otra parte, uno de los avances más importantes que han influido en el tratamiento del cáncer de recto es el ultrasonido endorrectal (UE), muy valioso en su estadificación. El estudio permite establecer el grado de infiltración en la pared rectal (de 62 a 94%); se busca establecer el grado de penetración y la presencia de ganglios en el mesorrecto para ofrecer al paciente terapia neoadyuvante (quimiorradioterapia previa a la cirugía). En el cáncer de colon y de recto se debe practicar una colonoscopia para descartar un tumor sincrónico.33 Al realizar el UE, el contenido de agua en los tejidos determina la ecogenicidad. Como el agua no rebota la señal, estas capas serán anecoicas o hipoecoicas (de color negro). Las capas con menor contenido de agua, como la grasa y los tejidos blandos, se observan hiperecoicas (color blanco). Mediante este estudio, la pared rectal tiene una configuración de 5 capas, determinadas por su ecogenicidad. Los tumores suelen aparecer como una disrupción hipoecoica en la pared del recto, y el grado de penetración se valora de acuerdo con las paredes del recto que afecten. La profundidad de la invasión tumoral se clasifica, de acuerdo con Hildebrandt, en uT1 cuando la lesión está confinada a mucosa y submucosa y la penetración se limita a las 3 primeras capas; uT2 cuando la lesión invade la muscularis propia pero permanece confinada a la pared del recto (ésta presenta una menor exactitud en la interpretación); uT3 cuando invade los tejidos perirrectales y se extienden por las 5 capas, hasta la grasa perirrectal; y una lesión uT4 es cuando penetra a órganos adyacentes.33,40-42 La resonancia magnética permite estadificar localmente el cáncer de recto con una precisión similar al ultrasonido endoanal (UE), cuando se incorpora una bobina (receptor) endoanal

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9. Cáncer de colon y de recto

o endocoil; hasta el momento, la RM no sustituye al UE; es complementaria.43

Estadificación Para establecer el tratamiento médico y quirúrgico, es conveniente clasificar los carcinomas del colon y el recto de acuerdo con la extensión de la diseminación. En casi todas las instituciones se utiliza la clasificación de TNM, en que se registra información sobre el tumor primario (T), los ganglios linfáticos (N) y las metástasis a distancia (M), como se observa en el cuadro IV-9-1.44

Tratamiento en cáncer de colon La resección quirúrgica es, hasta el momento, la única posibilidad de curar el carcinoma de colon. Las técnicas de resección para los tumores de colon han mejorado de manera importante, gracias a los conocimientos de los mecanismos de diseminación tumoral; con ello, se ha logrado aumentar las tasas de curación de la enfermedad. En la Unidad de Coloproctología del Servicio de Gastroenterología del Hospital General de México, se utiliza la siguiente preparación del paciente en cirugía electiva de colon y recto: 1. Preparación mecánica con polietilenglicol o Fleet, además de metronidazol, 500 mg cada ocho horas, 24 horas antes de la cirugía. 2. Aplicación de una dosis de ertapenem o la combinación de metronidazol con cefalotina, una hora antes de iniciar la cirugía y una segunda en el posoperatorio inmediato, si el procedimiento duró más de 4 horas. 3. Colocación de sonda de Foley en el preoperatorio inmediato y colocación de catéter central.

La hemicolectomía derecha está indicada en tumores del ciego y colon ascendente. La hemicolectomía izquierda se utiliza en

Cuadro IV-9-1 Estadios del cáncer de colon de acuerdo con el American Joint Comittee on Cancer (AJCC).

Tumor primario (T)

Ganglios linfáticos (N)

Tx No se puede evaluar el tumor primario T0 No hay evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ: intraepitelial o invasión de la lámina propia T1 El tumor invade la submucosa T2 El tumor invade la muscular propia T3 El tumor invade a través de la muscular propia hasta la subserosa o hasta los tejidos pericólicos no peritonizados o tejidos perirrectales T4 El tumor invade directamente otros órganos y estructuras, perfora el peritoneo visceral, o ambas

Nx No se pueden evaluar los ganglios N0 No hay indicios de metástasis a ganglios regionales N1 Metástasis en 1 a 3 ganglios regionales N2 Metástasis en 4 o más ganglios regionales

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Metástasis a distancia (M) Mx No se pueden evaluar metástasis M0 Ausencia de metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia

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lesiones del colon descendente o sigmoides. La sigmoidectomía se utiliza cuando el tumor está localizado en el colon sigmoides y se cuenta con bordes de resección 10 a 12 cm de longitud a cada lado del tumor; se puede practicar esta técnica con anastomosis término-terminal. En cualquiera de las técnicas antes descritas, cuando el tumor está adherido a otros órganos, también debe hacerse la resección en bloque de la zona afectada, siempre que sea posible para disminuir la posibilidad de recurrencia. La morbilidad y mortalidad están determinadas por el o los órganos que son resecados.34,45 La cirugía laparoscópica de colon y de recto tiene las mismas indicaciones que la cirugía tradicional. En estudios actuales retrospectivos y prospectivos en relación con recurrencia tumoral, se reportan tasas similares en cirugía abierta y cirugía laparoscópica. La cirugía laparoscópica ha permitido disminuir analgésicos, acortar tiempo de hospitalización y de íleo, y favorece el paso temprano de flatos, el primer movimiento defecatorio y la tolerancia a la dieta normal.46-49

Terapia adyuvante para el cáncer de colon Desde 1960 se ha utilizado el empleo de quimioterapia en los pacientes posoperados de cáncer de colon. Se administra para disminuir la recurrencia de la enfermedad, eliminando las micrometástasis. Los fármacos más utilizados son el 5-fluorouracilo y leucovorin en bolo; el irinotecan, el oxaliplatino y las fluoropirimidinas orales ya han probado su éxito como una opción de tratamiento adyuvante.50 Los pacientes en etapa I no han mostrado beneficios adicionales a la cirugía, recurrencia y sobrevida; por tanto, su empleo no está indicado. En etapa II, la adyuvancia no es parte del tratamiento habitual. No hay diferencia estadística en cuanto a recurrencia, y la sobrevida global es de 80% para los pacientes sin coadyuvancia y 82% para los casos que sí recibieron quimioterapia. Empleando la combinación de oxaliplatino/5-FU/leucovorin (FOLFOX), hubo una menor recurrencia en pacientes con etapa II de alto riesgo. No hay un consenso aceptado para pacientes en etapa II de alto riesgo, pero se sugiere indicar la adyuvancia en pacientes con factores de mal pronóstico, como la invasión linfovascular, tumores T4, obstrucción, tumores mal diferenciados, inadecuado número de ganglios valorables en la pieza quirúrgica (menos de 12).50,51 Entre los pacientes en etapa III posterior al tratamiento quirúrgico, 40 a 50% se encontrarán curados; sin embargo, 15% se beneficiarán con el esquema de tratamiento adyuvante a base de 5-FU y 8% con la adición de oxaliplatino. El objetivo de la quimioterapia en pacientes en etapa III ha probado su beneficio aumentando la sobrevida en los pacientes posoperados. El empleo de oxaliplatino con 5-FU más leucovorin (FOLFOX) aumenta la sobrevida libre de enfermedad. Los pacientes que presentan recurrencia posterior a la utilización de adyuvancia con FOLFOX o FOLFIRI tienen un mal pronóstico simplemente por el hecho de tener menos opciones de tratamiento disponibles.

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Módulo IV

Gastroenterología

En los pacientes en etapas avanzadas (etapa IV), la quimioterapia se utiliza para paliación; sin tratamiento adyuvante, tienen una sobrevida de 5 a 6 meses; cuando se agrega quimioterapia basada en 5-FU, es de 10 a 12 meses. El irinotecan es el estándar de oro para estos pacientes, sobre todo si ya han recibido 5-FU y no han mostrado respuesta. La utilización de agentes biológicos, cetuximab y bevacizumab parece ser el futuro y el rumbo que tomarán las investigaciones en este estadio.52

Tratamiento del cáncer de recto El uso de radioterapia y quimioterapia en el tratamiento del cáncer rectal ha recibido considerable atención en años recientes, como un tratamiento neoadyuvante. La radioterapia preoperatoria tiene las siguientes ventajas sobre la posoperatoria: puede disminuir el tamaño del tumor y la extensión de la invasión tumoral, es más probable que el enfermo complete el tratamiento, permite una resección completa, aumenta las posibilidades de cirugía con preservación del aparato esfintérico, los tejidos se encuentran mejor oxigenados y, por tanto, son más sensibles, puede disminuir la siembra local o a distancia de células cancerosas desprendidas al momento de la cirugía, las asas de intestino delgado se encuentran excluidas de la pelvis y disminuye el riego de recurrencia local. Son dos los tipos de dosis de radioterapia más utilizadas preoperatoriamente: la rápida de 25 Gy en una semana o la normal de 45 Gy en 6 semanas.33,53-55 La principal ventaja de la radioterapia posoperatoria es que se conoce la extensión total del tumor y se evita la radiación a quien no la requiere; entre las desventajas se incluye el incremento en la posibilidad de radiar intestino delgado, dado que éste se deposita en la pelvis después de la cirugía y existe una mayor tasa de disfunción del reservorio colónico. La elección de determinada técnica quirúrgica en el recto depende de diversos factores, que deben tomarse en cuenta en todos los pacientes. Estos factores son estado general del paciente, sitio de localización del tumor, tamaño, movilidad, tipo histológico, presencia o ausencia de obstrucción o de metástasis locales o a distancia, cirugía electiva o de urgencia, con o sin preparación intestinal, entre otras. Para fines prácticos, el recto se divide en tercios. El tercio inferior abarca de la línea anorrectal a los 7 cm; el tercio medio, de 7 a 11 cm, y el superior, de 11 a 15 cm. La resección anterior baja está indicada en tumores del tercio medio y superior del recto. El objetivo es la resección completa del tumor y del mesorrecto, incluidos los ganglios linfáticos perirrectales, rectales superiores y rectales inferiores, con la conservación de los esfínteres. La resección abdominoperineal está indicada en casi todos los tumores del tercio distal y algunos del tercio medio, así como en todos los casos de invasión al aparato esfinteriano. También está indicada en pacientes que sufren de incontinencia fecal y que prefieren un estoma, porque la cirugía preservadora de esfínteres disminuye la calidad de vida del paciente al agravar la incontinencia.32-37,45 La resección local del cáncer de recto está indicada en tumores del tercio inferior del recto; menos de 10% de los tumores

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del recto son candidatos a resección local. Este procedimiento tiene una reducción en la morbilidad y mortalidad. Existen criterios macroscópicos para considerar esta cirugía. En caso de tumor menor de 4 cm de diámetro, móvil, localizado en el tercio inferior del recto y de preferencia en la cara posterior, se indica ultrasonido endorrectal y resonancia magnética que comprueben que no existe metástasis regional o a distancia. Los criterios microscópicos que se presentan son: adenocarcinoma, grado de profundidad de infiltración tumoral, buena diferenciación y que no sea mucinoso.37 La microcirugía endoscópica transanal (TEM) es una opción a lesiones del tercio medio y superior del recto, con los mismos criterios que la resección local transanal. La TEM ha permitido realizar procedimientos que antes se consideraban imposibles por vía transanal; técnicamente, cualquier lesión en el recto es factible de tratamiento por TEM; sin embargo, no en todos los cánceres está indicada, reservando su utilización para pólipos malignos, tumores T1 (candidatos ideales), tumores T2 con adyuvancia posoperatoria y cirugía paliativa de tumores T3. La recurrencia local de 0 a 4% en los tumores T1, 14% en lesiones T2 y de 20% en los tumores T3; cuando se utilizó quimiorradioterapia en estos últimos llega a disminuir a 0%.56 Los procedimientos de destrucción o ablación se utilizan para propósitos curativos o paliativos. En esencia son dos: la electrocoagulación y la radioterapia endocavitaria.57 El tratamiento recomendado para el cáncer de recto en estadios II y III después de la resección quirúrgica es con 5-FU más LV por cinco días, repetido cada 4 o 5 semanas por seis ciclos o el esquema FOLFOX.52,58

Pronóstico La sobrevida global a 5 años para todos los estadios del cáncer colorrectal es de 64% . Cuando hay metástasis a distancia la sobrevida a 5 años es de 5 a 10% y de 82% cuando la enfermedad se encuentra localizada. De manera específica, la sobrevida de los pacientes por etapa es la siguiente: estadio I, 93.2%; estadio IIa, 84.7%; estadio IIb, 72.2%; estadio IIIa, 83.4%; estadio IIIb, 64.1%; estadio IIIc, 44.3% y estadio IV, 8.1%.59,33

Situaciones especiales En pacientes con obstrucción intestinal, los stents metálicos autoexpansibles (SMA) han permitido convertir una cirugía de urgencia en una electiva. Las contraindicaciones para la colocación de un SMA son: signos de perforación, peritonitis u obstrucción en asa cerrada. Se han reportado casos de migración del stent (10 a 11%) y la reobstrucción (7 a 10%). Los malos resultados con el stent se relacionan con su colocación en los sitios de flexión colónica y en casos de lesiones rectales bajas. En los pacientes con enfermedad avanzada o en quienes no se beneficiarían con una cirugía resectiva, el SMA puede ser el tratamiento paliativo indicado. En pacientes con obstrucción intestinal, se ha utilizado la fotocaogulación con láser y criocirugía.60

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9. Cáncer de colon y de recto

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Cuadro IV-9-2 Programa de seguimiento posoperatorio intensivo en pacientes con cáncer de colon y de recto.*

Estudio

Primer año

Segundo año

Tercer año

Cuarto año

Quinto año

Consulta y exploración física

3

3

2

1

1

Sangre oculta en heces

3

3

2

1

1

Rectosigmoidoscopia flexible*

2

2

1

1

1

Antígeno carcinoembrionario

3

3

2

1

1

Colonoscopia

1

-

1

-

c/3 años

Telerradiografía de tórax

1

1

1

1

1

Tomografía computadorizada

1

1

1

1

1

Ultrasonido endorrectal*

1

1

—

—

—

Pruebas de función hepática

2

2

1

1

1

Seguimiento Cuando se compara con los protocolos de seguimiento mínimo, el seguimiento intensivo no ha demostrado de manera concluyente el aumento en la sobrevida de los pacientes. El diagnóstico temprano de las recurrencias es mayor cuando se lleva un seguimiento intensivo y es el protocolo que se sigue en el Servicio de Coloproctología del Hospital General de México (cuadro IV9-2). La tasa de recurrencia en pacientes con cáncer de colon parece menor, comparada con los pacientes con cáncer de recto. La identificación de recurrencias en una etapa asintomática, que permita llevar a cabo una intervención, es el objetivo principal de los estudios de seguimiento. Las recurrencias asintomáticas son resecables en la mayor parte de los casos. La historia clínica y la exploración física son poco efectivas para encontrar recurrencias en etapa temprana para cáncer de colon (menos de 7% de los casos); cuando el paciente refiere síntomas o hay sospecha durante la exploración, casi siempre la recurrencia tumo-

ral es irresecable. La efectividad del antígeno carcinoembrionario para detectar recurrencia en pacientes asintomáticos es de 50 a 70%. Los niveles del ACE deben disminuir en 4 a 8 semanas después de una cirugía con intención curativa; la ausencia de un valor por debajo de lo normal (5 ng/ml) sugiere una resección incompleta.61-67 El estudio endoscópico está dirigido a la detección de un cáncer metacrónico y de pólipos y a descartar recurrencia intraluminal o en la línea de sutura. La incidencia anual de un cáncer metacrónico es de 0.18% pero para un pólipo es de 56%. La tomografía por emisión de positrones (PET) con (F18) fluor-desoxiglucosa (FDG) es un recurso cuya principal indicación es en pacientes candidatos a resección hepática, para identificar enfermedad extrahepática, y pacientes con aumento del ACE sin diagnóstico por tomografía; en estos casos se ha llegado a reportar un cambio de la conducta terapéutica en 29 a 33% de los casos. El PET-FDG tiene una sensibilidad de 95% y especificidad de 76% para la detección de enfermedad recurrente.63-67

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Módulo IV

Gastroenterología

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10. Enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn

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10. Enfermedad inflamatoria intestinal

y enfermedad de Crohn Luis Charúa Guindic • Juan Antonio Villanueva Herrero

Colitis ulcerosa crónica idiopática La colitis ulcerosa crónica idiopática es una enfermedad de etiología aún desconocida, con factores genéticos y ambientales relacionados, además de datos que incluyen una desregulación del sistema inmune y cuyo tratamiento curativo disponible es únicamente la cirugía. El diagnóstico lo establecen la historia clínica, el examen físico y los hallazgos endoscópicos e histopatológicos.1,2 Su incidencia es mayor en los países industrializados, con una diferencia Norte-Sur; es más común en Inglaterra, Noruega y Suecia, si se compara con los países del sur de Europa; la incidencia más alta se encuentra en Islandia (24.5 por cada 100 000 habitantes).3 Este mismo fenómeno se observa aún entre los estados del norte con relación a los localizados en el sur dentro de un mismo país.4 En Estados Unidos (EUA) la incidencia es

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de 2.2 a 14.3 casos por 100 000 habitantes/año y una prevalencia de 37 a 246 casos por 100 000 habitantes/año; en 2003 se calculaban unas 780 000 pacientes con esta enfermedad en EUA y Canadá.2 En México se calcula una incidencia de 0.2 a 4.89% y no se tiene conocimiento preciso de la prevalencia en la población de adultos.4,5 En un estudio realizado en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y de la Nutrición se encontraron 848 nuevos casos en un periodo de 20 años. Hubo un aumento en la atención de pacientes con esta enfermedad en la segunda década del estudio; en el Hospital General de México, en un periodo de 14 años, se diagnosticaron 200 casos.6,7 La enfermedad afecta por igual a varones y mujeres, con dos picos de incidencia máxima; el primero entre los 15 y 30 años y el segundo de los 55 a los 80 años. Entre los factores de riesgo identificados para desarrollar este padecimiento, está el antecedente familiar de enfermedad

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Gastroenterología

inflamatoria intestinal, el consumo de grasas mono y poliinsaturadas y de vitamina B6.1 Al parecer, el tabaquismo ejerce un efecto protector para el desarrollo de la colitis ulcerosa y está relacionado con un curso más leve en quienes la padecen; se menciona un estudio en Francia donde los fumadores tiene menor actividad de la enfermedad, cantidad de hospitalizaciones y uso de cortiocoesteroides e inmunomoduladores. Esta observación no se ha demostrado con el empleo de parches de nicotina, tal vez por una menor dosis.2 Un paciente con apendicectomía (por apendicitis verdadera) tiene menos riesgo de padecer la enfermedad (69% de reducción) o de presentar una menor gravedad del padecimiento.1,2 La enfermedad se caracteriza por una inflamación crónica de la mucosa colorrectal, con periodos de exacerbación y remisión, que siempre abarca el recto y de ahí se extiende proximalmente, afectando porciones variables de la mucosa colónica. En promedio, 50 a 80% de los pacientes presentarán recaídas con periodos de exacerbación cada 4 a 12 semanas, y 15 a 30% se encontrarán crónicamente activos.1,8 De acuerdo con su extensión, evaluada a través de un estudio endoscópico, se clasifica según los criterios de Montreal en proctitis cuando únicamente hay afección del recto, colitis izquierda cuando se extiende hasta el ángulo esplénico y extensa cuando la enfermedad afecta el colon, más allá del ángulo esplénico.1 La colitis extensa se presenta en 20% de los pacientes y la izquierda comprende 50 a 60% de los casos.9 La extensión de la enfermedad determina la modalidad del tratamiento (tópico, vía oral, o ambos) y la frecuencia e inicio de la vigilancia para cáncer. Sin importar la extensión de la enfermedad, el riesgo de desarrollar cáncer es de 2% a los 10 años, 8% a los 20 años y 18% a los 30 años (0.4% por año); los pacientes que tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer son los que tienen una afección extensa del colon, 8 o más años de evolución de la enfermedad, antecedente familiar de cáncer colorrectal, colangitis esclerosante primaria e inicio a una edad temprana de la colitis.1,10 La colitis ulcerosa de larga evolución ha sido considerada cuando la colitis extensa es mayor de 8 años, y de 10 años cuando sólo es de lado izquierdo.11 Se recomienda vigilancia con colonoscopia con toma de biopsias, de preferencia a los 8 años de haber iniciado con la enfermedad, para los pacientes con pancolitis, y después de los 10 años para pacientes con colitis izquierda; la frecuencia del estudio endoscópico dependerá de los hallazgos de las biopsias. Si las biopsias son negativas a displasia, se pueden realizar de 1 a 2 años; después de dos colonoscopias negativas, pueden espaciarse hasta 3 años o cuando se cumplan 20 años con el padecimiento; después, se hará seguimiento cada 1 a 2 años. En caso de encontrar displasia de alto grado en mucosa plana, se sugiere tratamiento quirúrgico. En caso de pacientes con estenosis en algún segmento del colon, es indispensable tomar múltiples biopsias para descartar carcinoma (24% de ellas presentan malignidad). Cuando se encuentra displasia de bajo grado, se puede recomendar la cirugía como profilaxis para evitar la progresión de la displasia; sin embargo, si el paciente no acepta, un seguimiento con colonoscopia cada 3 a 6 meses es

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una conducta aceptable. Se recomienda en todos los casos de pacientes con displasia, de cualquier grado, que la biopsia sea evaluada por un segundo patólogo experto en tejido gastrointestinal. En los pacientes con colangitis esclerosante primaria, se sugiere iniciar al momento del diagnóstico de este padecimiento con seguimientos anuales. Cuando la enfermedad es sólo proctosigmoiditis (sin afección proximal a los 35 cm), la vigilancia se realiza de acuerdo con los criterios establecidos para tamizaje de cáncer colorrectal en población general. Una vez que el paciente se encuentra en remisión, no es necesario realizar colonoscopias frecuentes; se deberán empezar de acuerdo con el esquema de seguimiento. En los casos con recaída, pacientes dependientes de esteroides o refractarios a los mismos, o cuando se considera realizar cirugía, es conveniente realizar una colonoscopia.9 Es preferible que el paciente con actividad moderada o severa disminuya la gravedad del padecimiento antes de realizar la colonoscopia. Las recomendaciones de una técnica adecuada para obtener las biopsias durante la colonoscopia son: biopsias de los cuatro cuadrantes del colon a intervalos de 10 cm y biopsias adicionales de áreas con lesiones sospechosas (masas, nódulos o estenosis); para el recto y el sigmoides, obtener las biopsias cada 5 cm; el diagnóstico es más preciso con mayor número de biopsias. Se deben colocar las biopsias de cada uno de los segmentos estudiados en frascos separados, que deben etiquetarse de tal manera que sea posible saber el sitio del colon al que corresponde la muestra, por si llegara a necesitarse de reexploración de alguno de los segmentos.9 En caso de que una estenosis no permita el paso del endoscopio, el enema de bario y la colo-TC ayudarán a precisar las características de la lesión.1,12-15 La confirmación histológica es fundamental para el diagnóstico; un reporte histopatológico de mucosa normal de colon excluye a la colitis ulcerosa como causante de los síntomas. Se establece que hasta 10% de los pacientes durante los primeros 5 años de su enfermedad puede cambiar el diagnóstico histopatológico por enfermedad de Crohn o de colitis indeterminada.1 La gravedad del padecimiento se evalúa a través de diferentes escalas: remisión, leve, moderado y grave. La definición de remisión más utilizada es la presencia de ≤ 3 evacuaciones al día, sin sangre y sin urgencia. Se han creado múltiples escalas para determinar la actividad de la enfermedad; esta información es necesaria para iniciar el tratamiento de los pacientes y determinar si una vez iniciado, está siendo efectivo. Los parámetros propuestos por Truelove y Witts son los utilizados en la mayor parte de los centros hospitalarios para realizar una evaluación clínica diaria (consúltese el cuadro IV-10-1).1 Sin embargo, la escala de Mayo es una opción adecuada y más completa, porque incorpora en los mismos parámetros la friabilidad de la mucosa evaluada por colonoscopia o rectosigmoidoscopía (cuadro IV-10-2).1,13 Aún no existe una respuesta sobre cuál es la mejor escala para la valoración de la actividad de la enfermedad.1,14 Los criterios modificados de Baron se utilizan con mucha frecuencia para indicar la actividad de la enfermedad durante una sigmoidoscopia: grado 1 (leve), sin sangrado

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10. Enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn

Cuadro IV-10-1 Índice de gravedad de Truelove-Witts

Leve

Moderado

Grave

Número de evacuaciones con sangre

= 6 y

Pulso

< 90 lpm

≤ 90 lpm

> 90 lpm o

Temperatura

< 37.5°C

≤ 37.9ºC

≥ 37.8ºC o

Hemoglobina

> 11 g/100 ml

≥ 10 g/100 ml

< 10 g/100 ml o

Proteína C reactiva

Normal

≤ 30 mg/L

> 30 mg/L o

espontáneo o al contacto ligero sin patrón vascular visible; grado 2 (moderado), sangrado al contacto ligero, pero no espontáneo; grado 3 (grave), sangrado espontáneo y al contacto ligero.15 Es importante asentar en las notas clínicas la gravedad del padecimiento y el medicamento al que está respondiendo (mesalazina, esteroide, inmunomodulador o biológico). Por lo general, la sintomatología del paciente tiene relación con la extensión de la enfermedad y la gravedad del padecimiento; la hematoquezia, la urgencia y el tenesmo son datos que se presentan con mayor frecuencia en pacientes con proctitis. Las evacuaciones nocturnas y el dolor abdominal son datos clínicos de importancia, al igual que la fiebre, la anorexia y la astenia en casos graves o de pancolitis. El 90% de los pacientes presenta hematoquezia como signo inicial; la presencia de evacuaciones de consistencia disminuida por más de 6 semanas prácticamente descarta un origen infeccioso. El 15% de los pacientes inicia con un padecimiento grave y en 10% podemos encontrar una manifestación extraintestinal (artropatía axial o periférica, epiescleritis y eritema nodoso) durante el cuadro inicial.1,6 Los estudios de laboratorio más utilizados para conocer la actividad de la enfermedad son la proteína C reactiva y la velocidad de sedimentación globular; sin embargo, en un futuro la calprotectina y lactoferrina fecal, la elastasa y el S100A12 tal vez

Cuadro IV-10-2 Escala de Mayo.

0

1

2

3

Número de evacuaciones

Normal

1 a 2 al día más de lo normal

3 a 4 al día más de lo normal

5 al día más de lo normal

Sangrado transrectal

Ninguno

Estrías

Franco

Sangrado abundante

Afección de la mucosa

Ninguno

Leve fribilidad

Moderada friabilidad

Sangrado espontáneo

Evaluación floral del estado físico

Normal

Leve

Moderado

Grave

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tengan un papel más relevante en la evaluación de la gravedad de la enfermedad. Existe una producción muy alta de calprotectina y lactoferrina por parte de los leucocitos. La calprotectina fecal es un componente antimicrobiano citoplásmico en los granulocitos, monocitos y macrófagos. Se requiere una muestra de materia fecal y se determina mediante la presencia hasta por 7 días (resistente a los cambios de temperatura y proteólisis) de la calprotectina en la misma, mediante una prueba de ELISA; los niveles de la misma tienden a relacionarse directamente con la actividad de la enfermedad y con la inflamación de la mucosa.16 Por otra parte, son insuficientes la sensibilidad de la serología para pANCA y la diferenciación entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn; existen reportes de una sensibilidad de 60% y especificidad de 94% para CUCI.5 En EUA se cuenta con un panel de pruebas inmunológicas aplicadas a la enfermedad inflamatoria intestinal, Serología 7 para EII (IBD Serology 7, Prometheus Laboratorios Inc San Diego, CA), que incluye Ig A ASCA, Ig G ASCA, Ig A anti-OmpC, anti-CBir 1 y pANCA específico de EII; para la prueba de pANCA se valora la detección de autoanticuerpos por inmunoabsorción, detección de patrón perinuclear por inmunofluorescencia y sensibilidad de ADNasa; el laboratorio reporta una sensibilidad de 93% y especificidad de 95%, de acuerdo con el patrón de valores de los anticuerpos encontrados.17 En todos los pacientes durante el cuadro inicial se deben realizar cultivos y pruebas específicas para Clostridium difficile toxina A y B, Campylobacter y Escherichia coli O157:H7, entamoeba y otros parásitos. Dentro de los indicadores importantes para evaluar la respuesta al tratamiento figuran: respuesta, disminución de la actividad en más de 30%, de acuerdo con el índice utilizado, menor sangrado rectal y del subíndice endoscópico, recaída (aumento de puntaje de la escala utilizada); sin embargo, el sangrado rectal, un incremento en el número de las evacuaciones y friabilidad de la mucosa son componentes necesarios para hablar de ésta. La recaída temprana es cuando se presenta en un periodo menor a 3 meses, de haber alcanzado una remisión. Una recaída infrecuente se presenta 1 vez al año, frecuente 2 o más veces al año y es continua cuando no existen periodos de remisión.1,12-15 La colitis refractaria a esteroides se presenta cuando después de 4 semanas con tratamiento de prednisolona (o equivalente) de 0.75 mg/kg/día, el paciente continúa con actividad de la enfermedad. La colitis dependiente de esteroides es la que se activa dentro de los 3 primeros meses de haber suspendido el esteroide, o cuando no se puede disminuir la prednisolona a menos de 10 mg/día dentro de los 3 meses de haber iniciado el tratamiento.1 En los pacientes que presentan reactivación o son refractarios al tratamiento, se recomienda realizar cultivos de materia fecal buscando infección por C. difficile; una rectosigmoidoscopia flexible ayudará a descartar colitis seudomembranosa y en pacientes inmunocomprometidos (inmunomoduladores), diagnosticar infección por citomegalovirus.1

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Gastroenterología

En pacientes con actividad severa, la colonoscopia está contraindicada, por el riesgo de perforación; una rectosigmoidoscopia flexible es suficiente para valorar la gravedad; los hallazgos de la actividad severa por endoscopia incluyen despulimientos extensos de la mucosa y úlceras profundas con desgarro de la mucosa en los bordes de las úlceras. En este momento la colonoscopia virtual no sustituye a la convencional en pacientes con colitis ulcerosa. Las placas simples de abdomen ayudan a descartar megacolon o perforación.12-15

Tratamiento médico de la colitis ulcerosa Inducción de remisión en la proctitis El tratamiento vía rectal es el más apropiado para la proctitis ulcerosa activa. Los supositorios alcanzan el recto proximal, llegando hasta 15 a 20 cm del ano, y los enemas pueden llegar más allá del ángulo esplénico.18 Para el tratamiento de la proctitis ulcerosa activa se recomienda el empleo de supositorios de 5-ASA, como tratamiento de primera línea por su efectividad y pocos efectos secundarios.19 En México se cuenta con la presentación de supositorios de 5-ASA (mesalazina) de 1 g. Se recomienda la dosis de 1 g al día durante un mes. La administración de 1 a 4 g al día en supositorios o en espuma suele ser la más utilizada. Después del mes, se puede ir disminuyendo la dosis a 1 g en días alternados. De 40 a 80% de los pacientes tendrán una resolución completa de los síntomas en un término de 4 a 8 semanas de tratamiento.20-24 Los pacientes refieren que 5-ASA en espuma es una presentación más fácil de retener y cómoda, en comparación con el enema líquido. El enema gel de 5-ASA es igualmente efectivo y tolerado.21-24 Los pacientes que no responden o no toleran el tratamiento con 5-ASA, tienen dos opciones: 5-ASA vía oral y esteroides vía rectal. Para el tratamiento con 5-ASA vía oral se recomienda una dosis diaria de mesalazina de 2.4 a 4.8 g al día. Es importante mencionar que no debe suspenderse el tratamiento vía rectal con 5-ASA, porque el empleo vía oral de este producto no es tan efectivo si se administra solo, en comparación con la vía rectal. Dentro de las probables causas de la baja efectividad de las preparaciones vía oral del 5-ASA para el tratamiento de la proctitis, destaca la estasis colónica proximal y el tránsito rápido a través de la zona colónica distal inflamada; estas circunstancias limitan el tiempo de exposición del producto vía oral en esta zona. La combinación de 5-ASA vía oral y rectal ofrece los mejores resultados, tal vez debido a un efecto dosis-respuesta y un tiempo de contacto significativamente mayor del producto que con la mucosa colónica distal.21-24 En caso de decidir el inicio con corticoesteroides vía rectal, éstos pueden ser utilizados solos o en conjunto con 5-ASA. Se utilizan las presentaciones en supositorios, enema o espuma. En México se cuenta con budesonida de 2.3 mg. En pacientes refractarios al tratamiento con compuestos de 5-ASA, glucocorticoides tópicos (rectales), o con síntomas muy

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difíciles de controlar, están indicados los esteroides vía oral. La prednisona vía oral debe iniciarse con dosis de 40 mg/día hasta lograr una mejoría clínica; más adelante se reducirá de 5 a 10 mg por semana, hasta alcanzar una dosis de 20 mg; a partir de este momento se disminuye a razón de 2.5 mg/semana. Otras opciones en el paciente refractario al tratamiento son los enemas de ácidos grasos de cadena corta, enemas o parches de nicotina, supositorios de acetarsol, lidocaína tópica y enemas de factor de crecimiento epidermoide. Si aun con lo anterior no hay una mejoría clínica, el paciente debe hospitalizarse e iniciar esteroides intravenosos. Otra opción es el uso de azatioprina a 1.5 a 2.5 mg/kg; si el paciente continúa sin mejoría, está indicada la colectomía. El paciente debe tomar o aplicarse el menor número de tabletas, supositorios o enemas que lo mantengan libre de actividad. Algunos autores consideran que debe haber comunicación con el paciente de 1 a 2 semanas después de iniciado el tratamiento, para saber si ha sido adecuadamente tolerado y si hay un buen apego al mismo. El seguimiento clínico en consulta debe hacerse de 4 a 8 semanas para corroborar la remisión de la enfermedad.

Tratamiento para el mantenimiento de la remisión La administración de 5-ASA rectal es el tratamiento ideal para el mantenimiento de la proctitis ulcerosa. En la experiencia de algunos autores, en los pacientes que responden adecuadamente durante un mes a mesalamina todos los días se puede iniciar la reducción de la dosis a días alternos. No se ha evaluado con eficacia la administración de corticoesteroides vía rectal para el mantenimiento de la remisión en pacientes con proctitis ulcerosa y colitis ulcerosa segmentaria. Las guías de tratamiento de la Sociedad Británica de Gastroenterología sugieren una dosis de mantenimiento de mesalazina de 1 a 2 g/día o balzalazide 2.5 g/día, además de la aplicación rectal. Considera la misma Sociedad que es razonable suspender el tratamiento en los pacientes con enfermedad distal, que han estado en remisión por lo menos dos años. Además, el riesgo de cáncer colorrectal parece disminuir si se combina la terapia de mantenimiento.

Proctosigmoiditis Es importante aclarar que este término no se emplea literalmente en la clasificación de Montreal para extensión de la enfermedad; sin embargo, hacemos mención del mismo por el gran número de reportes de estudios endoscópicos que recibimos señalando esta zona específica de enfermedad. La mayoría de los autores considera que una proctosigmoiditis debe tratarse de la misma manera que una colitis izquierda. Para la inducción de remisión y mantenimiento, el tratamiento vía rectal de 5-ASA o corticoesteroides es lo más apropiado para la proctosigmoiditis y la colitis ulcerosa izquierda activa. Por la distancia que alcanzan en el colon durante su aplicación, enemas, espumas y geles serán los vehículos apropiados.25,26

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10. Enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn

Colitis izquierda o segmentaria Inducción de remisión La colitis izquierda activa (recto, sigmoides y colon descendente) debe tratarse con 5-ASA vía rectal. La administración de corticoesteroides vía rectal es una opción adecuada para los pacientes que no toleran o no tienen respuesta al 5-ASA. En los pacientes sin una respuesta adecuada al 5-ASA vía rectal o esteroides vía rectal se tienen dos opciones: 5-ASA vía rectal más corticoesteroides vía rectal o una combinación de 5-ASA vía oral y rectal.26 Los corticoesteroides orales se reservan para los pacientes que no responden a la administración rectal de 5-ASA o corticoesteroides o 5-ASA vía oral. Los enemas de mesalazina se deben administrar por la noche, y el tiempo de respuesta clínica puede tomar de 2 a 4 semanas. En caso de no haber una respuesta satisfactoria a las 2 semanas, se debe iniciar con enemas de hidrocortisona. En estos casos, la administración conjunta de 5-ASA vía oral y rectal es una terapéutica más efectiva que utilizar sólo una vía de administración. Una vez que se han empleado todas las combinaciones antes mencionadas sin una respuesta adecuada, se debe iniciar el tratamiento con corticoesteroides vía oral. La mayoría de los pacientes responde adecuadamente con la utilización de 40 mg vía oral de prednisona (o su equivalente). Esta dosis suele mantenerse por 1 a 2 semanas, hasta alcanzar una respuesta clínica satisfactoria; más adelante se inicia la reducción de la dosis del corticoesteroide; en el caso de la prednisona, se reduce de 5 a 10 mg por semana.26,27 Es importante que la administración vía oral y rectal de 5-ASA se mantenga en conjunto con los corticoesteroides, con la intención de mantener la remisión de la enfermedad. En estos casos, el empleo de antibióticos no tiene un sustento adecuado; sin embargo, se ha reportado cierta efectividad en algunos pacientes. Su utilización puede ser una opción en algunos pacientes que no responden con 5-ASA o corticoesteroides.27

Mantenimiento de la remisión La administración de 5-ASA rectal es efectiva en el mantenimiento de la remisión en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, en los casos en que se ha alcanzado una respuesta adecuada con 5-ASA vía oral y rectal, deberá continuarse con el mismo manejo. Por otra parte, la administración vía oral de 5-ASA es una opción eficaz a la vía rectal de este medicamento para mantener la remisión. Tal vez se necesiten inmunomoduladores como la azatioprina o 6-mercaptopurina, e incluso el infliximab, para el mantenimiento de los pacientes dependientes de corticoesteroides. Los pacientes que responden a enema de mesalazina como monoterapia pueden mantener la remisión con dosis desde una vez a la semana hasta su administración diaria. El mantenimiento de la remisión con 5-ASA vía oral no es un tratamiento efectivo.26-29

Pancolitis o colitis extensa Inducción de la remisión En los pacientes con colitis extensa se recomienda iniciar con 5-ASA. La combinación vía rectal y oral mejora la respuesta ini-

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cial. Una dosis vía oral mayor de 4 a 4.8 g es lo apropiado para iniciar el tratamiento de los pacientes con colitis ulcerosa extensa leve y moderada. En los pacientes en que no hay una mejoría después de 2 semanas de haber iniciado el tratamiento combinado, deberá agregarse terapia con corticoesteroides orales. La 6-mercaptopurina y la azatioprina son efectivas para los pacientes que no responden al empleo de prednisona, pero que no se encuentran con sintomatología tan grave que requiera terapia intravenosa. Hay estudios que muestran a la nicotina en parches como una opción efectiva para alcanzar la remisión, en dosis de 15 a 25 mg diarios.29-31 Para el mantenimiento de la remisión se deberá continuar con el esquema habitual de 5-ASA vía oral y rectal.28-30

Nuevos fármacos para remisión y mantenimiento Algunos otros fármacos utilizados en la colitis leve y moderada son los derivados del tiazol, en estudios fase III para remisión y mantenimiento. Los inhibidores moleculares selectivos de la adhesión leucocitaria son otra opción en estudio para remisión de la enfermedad. Otros medicamentos de esta clase utilizados en CUC son abatacept, alicarforsen y natalizumab. Se utiliza también la terapia dirigida contra células T, como el vizilizumab, en pacientes resistentes a corticoesteroides.28,29

Manifestaciones extraintestinales Las manifestaciones extraintestinales aparecen en 25% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y se dividen en tres clases:31,32

Clase I Enfermedades mediadas por compromiso inmunológico. Aquí hay dos grupos: el primero incluye las manifestaciones reactivas relacionadas con la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal y, por tanto, reflejan un mecanismo patogénico (artritis, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, estomatitis aftosa, iritis y uveítis). El segundo grupo incluye enfermedades autoinmunes independientes que sólo reflejan mayor susceptibilidad a la autoinmunidad. Éstas no se consideran específicas de la enfermedad inflamatoria intestinal (espondilitis anquilosante, cirrosis biliar primaria, alopecia areata y tiroiditis autoinmune).

Clase II Complicaciones directamente relacionadas con enfermedad inflamatoria intestinal crónica, como la uropatía obstructiva, malabsorción, nefrolitiasis y colelitiasis.

Clase III Manifestaciones que no están dentro de las dos anteriores, como la amiloidosis.

Manifestaciones dermatológicas Pioderma gangrenoso Es una lesión ulcerosa cutánea que aparece en 1 a 10% de los pacientes con colitis ulcerosa. El tratamiento de esta manifesta-

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Gastroenterología

ción depende de la extensión de las lesiones. Las lesiones localizadas pueden tratarse con corticoesteroides intralesionales como la triamcinolona, 10 a 40 mg/ml, hasta una vez por semana. Se recomienda inyectar en el borde de la úlcera, pero también puede aplicarse en su centro. La aplicación tópica de anestésicos locales es recomendable antes de la inyección de los corticoesteroides con la intención de disminuir el dolor relacionado con este tratamiento. Los corticoesteroides tópicos y la aplicación tópica de cromoglicato de sodio en aerosol también son una opción, pero los resultados no son tan buenos, al compararse con los corticoesteroides intralesionales.31-33 Cuando hay una extensión mayor de la enfermedad, los corticoesteroides sistémicos son la primera línea de tratamiento con dosis iniciales de 60 mg de prednisona. Se han utilizado otros fármacos en estos casos, como la azatioprina y ciclofosfamida, con buenos resultados. La administración de minociclina, ciproheptadina, sulfasalzina y dapsona tienen menor eficacia en el pioderma gangrenoso. La clofazimina ha sido efectiva en casos refractarios y puede administrarse en conjunto con otros medicamentos para ayudar a reducir la dosis de los corticoesteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores. Desde la década de 1980 se ha utilizado la ciclosporina para el tratamiento del pioderma gangrenoso. Este fármaco induce una remisión en horas; el exudado purulento relacionado con el pioderma se seca rápidamente a las pocas horas de la administración intravenosa de la ciclosporina. La mayoría de los pacientes reciben tratamiento vía oral a dosis de 5 mg/kg por día. La aplicación intralesional de la ciclosporina es efectiva, pero muy dolorosa.31-33

Pústulas Se ha reportado la aparición de erupciones pustulares dolorosas en la piel y membranas mucosas de pacientes con colitis ulcerosa. Estas lesiones aparecen durante periodos de reactivación de la enfermedad y desaparecen cuando hay mejoría de la sintomatología colónica. Pueden confundirse con el pioderma gangrenoso. Este tipo de pústulas no requiere tratamiento específico; el manejo de la actividad colónica es suficiente. No obstante, algunas de estas lesiones deben considerarse y tratarse como pioderma gangrenoso.31

Eritema nodoso Es una inflamación del tejido adiposo subcutáneo que afecta de 3 a 10% de los pacientes con colitis ulcerosa. Las lesiones únicas suelen desaparecer espontáneamente en 3 a 6 semanas. El tratamiento habitual es el reposo físico y la utilización de AINE (con las consideraciones adecuadas en pacientes con CUCI) o soluciones de potasio yodado vía oral. Son efectivos los corticoesteroides intralesionales en lesiones aisladas. Cuando se utilizan vía oral los corticoesteroides también son efectivos, pero sólo hay mejoría temporal. La colchicina puede ser útil en algunos pacientes.31

Estomatitis aftosa En pacientes con colitis ulcerosa, suele aparecer durante los periodos de reactivación de la enfermedad. El tratamiento sinto-

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mático incluye anestésicos locales. Los antibióticos tópicos, los corticoesteroides tópicos y la aplicación de nitrato de plata tiene cierto beneficio. También se utilizan corticoesteroides intralesionales y ciclosporina tópica.31

Alteraciones hepáticas Colestasis hepática Es la alteración hepática más común de la enfermedad inflamatoria intestinal, tres veces más frecuente en la colitis ulcerosa. La pericolangitis es la forma de colestasis hepática más común en la colitis ulcerosa. El tratamiento de la enfermedad intestinal, aun con la proctocolectomía, no tiene influencia en el curso de esta complicación. El tratamiento adecuado es el empleo de colestiramina, ácido ursodeoxicólico (13 a 15 mg/kg) y antihistamínicos.33

Colangitis esclerosante primaria Es más común en la pancolitis y muy rara en la colitis segmentaria. El tratamiento se basa en agentes específicos con inmunosupresores, fármacos antifibrogénicos y ácido ursodeoxycólico. Puede llegar a requerirse transplante hepático.32,33

Manifestaciones oculares La afección ocular aparece en 10% de los pacientes con colitis ulcerativa, y no es raro que coexista con manifestaciones extracolónicas, sobre todo artritis o eritema nodoso.

Epiescleritis Por lo general, hay mejoría de esta afección cuando existe una respuesta adecuada de la sintomatología intestinal. Para aliviar la molestia ocular, se pueden utilizar compresas frías o esteroides tópicos. Se pueden utilizar AINE, pero con cuidado para no reactivar o exacerbar la actividad de la enfermedad colónica. En los casos refractarios de epiescleritis relacionada con actividad colónica, el infliximab es una opción.

Escleritis Esta alteración puede ser muy grave y requiere un tratamiento agresivo con esteroides sistémicos, AINE o inmunosupresores, con la intención de prevenir la pérdida de la visión. Las recurrencias son comunes, pero con adecuado control de la enfermedad intestinal, el pronóstico es bueno.34

Uveítis Para su tratamiento se utilizan ciclopégicos para el dolor y la fotofobia. Se pueden usar esteroides tópicos, pero suelen requerir la utilización de esteroides sistémicos y fármacos inmunosupresores. La uveítis ha respondido favorablemente en pocos pacientes sometidos a colectomía. En los casos refractarios, se utiliza infliximab.32-34

Afección corneal Nunca se deben utilizar esteroides tópicos; por lo general se recurre a esteroides vía oral o fármacos inmunosupresores.34

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10. Enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn

Conjuntivitis Con frecuencia se observa en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, pero no es específica y no tiene una verdadera asociación con la misma.34

Otras manifestaciones oculares Queratitis, retinitis, pars planitis, enfermedad corneal marginal, escleromalacia perforans, enfermedad inflamatoria orbital, oclusión de la arteria retiniana central y de sus ramas, oclusión de la vena retiniana central, neuritis óptica y vasculitis retiniana.34

Manifestaciones articulares Artritis periférica (sinovitis) Aparece en 12% de los pacientes con colitis ulcerativa. La artropatía tipo 1 (pauciarticular) afecta a menos de 5 articulaciones; por lo general, se presenta con ataques agudos autolimitados que duran menos de 10 semanas, a menudo coincidiendo con exacerbaciones de la enfermedad intestinal y se relaciona con manifestaciones extraintestinales, como el eritema nodoso o la uveítis. La artropatía tipo 2 (poliarticular) afecta a 5 o más articulaciones; los síntomas persisten por meses o años; la artritis es independiente de la actividad de la enfermedad intestinal y se relaciona con uveítis, pero no a otras manifestaciones extraarticulares.36,37 El tratamiento inicial es sintomático: reposo, AINE y fisioterapia. En algunos casos se ha utilizado la infiltración con esteroides intraarticulares. La proctocolectomía puede hacer desaparecer la sintomatología articular; sin embargo, 25% de los pacientes sometidos a una proctocolectomía restaurativa iniciarán sintomatología articular (poliartritis simétrica aguda) posterior a cirugía.33,36,37

Artritis axial El espectro clínico es amplio e incluye síntomas axiales, sacroilitis, espondilitis, sinovitis periférica, dactilitis y entesopatía; ésta aparece en 2 a 6% de los pacientes con colitis ulcerosa. Al principio, el tratamiento es sintomático, acompañado de fisioterapia temprana. Se utilizan 5-ASA y también fármacos inmunosupresores e infliximab. En algunos estudios, la cirugía no modificó la evolución de la espondilitis o la sacroilitis.37

Manifestaciones pulmonares Las manifestaciones pulmonares son múltiples y por el momento no hay tratamiento estandarizado para las mismas; por lo general no están relacionadas con la inflamación activa del colon. No se ha demostrado que la colectomía sea curativa para las manifestaciones pulmonares.35

Tratamiento quirúrgico de la colitis ulcerosa Existen dos modalidades para el tratamiento quirúrgico:

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1. Cirugía urgente. 2. Cirugía electiva.

En el caso de pacientes con colitis grave que llevan más de 5 días de evolución sin mejoría y en los que ya presentan una complicación, como megacolon tóxico, hemorragia masiva, obstrucción o una perforación, la colectomía subtotal con ileostomía terminal es la mejor opción. Una vez que las condiciones del paciente se estabilicen, se procede a realizar la proctectomía y la creación de un reservorio ileal.38,39 Cuando no se controlan los síntomas con medicamentos en pacientes con enfermedad intratable, cuando hay una respuesta inadecuada a los mismos o cuando aparecen efectos adversos o complicaciones por la utilización de estos fármacos, está indicado un procedimiento electivo; otras indicaciones de la cirugía son el retraso en el crecimiento en los niños, la presencia de lesiones relacionadas con displasia no adenomatosa (DALM), displasia de alto grado, displasia de bajo grado relacionada con una estenosis, profilaxis para cáncer, hemorragia recurrente, manifestaciones extraintestinales y carcinoma; en algunos casos se ha sugerido a solicitud del paciente y falta de apego al tratamiento.40 La proctocolectomía restaurativa con reservorio ileal ha sido propuesta en todo el mundo como estándar quirúrgico; sin embargo, es una cirugía que conlleva riesgos como la “pouchitis”, una inflamación de la bolsa ileal, que representa la complicación más frecuente a largo plazo. Algunas de las contraindicaciones para realizar una cirugía restaurativa son: 1. 2. 3. 4.

Enfermedad de Crohn. Lesión de los esfínteres anales. Enfermedad anoperineal previa. Comorbilidades.

Una edad mayor de 60 años se relaciona con un resultado poco satisfactorio de la cirugía. En cuanto a la configuración del reservorio ileal, la forma en “J” propuesto por Utsunomiya es la más utilizada; otras opciones son en “W” o en “S”. Algunas sugieren realizar el procedimiento restaurativo en un solo momento (sin una ileostomía en asa de protección), pero construyéndola y cerrándola a los 3 meses.37,39 La proctocolectomía con ileostomía terminal tipo Brooke sigue siendo el procedimiento con el que se comparan todos los realizados; se indica en los pacientes con esfínteres anales no funcionales, pacientes de alto riesgo y quienes no desean un reservorio ileal. La ileostomía continente tipo Kock, en desuso en estos días, se ha relacionado con complicaciones en más de 50% de los casos por inadecuado funcionamiento u obstrucción en el nivel de la válvula ileal continente. La colectomía subtotal con ileostomía ha sido utilizada como tratamiento paliativo cuando se encuentra un cáncer de recto avanzado; la colectomía subtotal con ileoproctostomía sólo se recomienda en casos de colitis indeterminada con mínima afección del recto y el ano, y en pacientes con cáncer colorrectal con metástasis.38

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Módulo IV

Gastroenterología

Enfermedad de Crohn

Introducción Fue descrita en 1932 por Crohn, Ginzburg y Oppenheimer como una inflamación granulomatosa inespecífica; sin embargo, existen reportes compatibles con esta patología desde el siglo xvii. Fue Henry Janowitz quien comenzó a utilizar y difundir el epónimo de enfermedad de Crohn para los casos de ileítis granulomatosa. Desde entonces ya se observaba un predominio de este padecimiento por la región ileal.41,42 La enfermedad de Crohn (EC) o enteritis regional es un proceso de inflamación trasmural del tubo digestivo, que puede afectar desde la boca hasta el ano. La inflamación puede extenderse hasta el mesenterio adyacente y a los ganglios linfáticos regionales. La inflamación suele ser segmentaria o en parches (áreas normales separadas de áreas enfermas) y puede evolucionar de manera variable, con periodos de exacerbación y remisión, además de presentar manifestaciones extraintestinales.43 La prevalencia de la enfermedad varía de acuerdo con el área geográfica; sin embargo, la etnia juega un papel importante, con evidencia clara, al igual que la colitis ulcerosa, de predominio en países del hemisferio norte. Los países del norte de Europa, los países escandinavos, Canadá y EUA presentan de 5 a 6 casos por cada 100 000 habitantes, encontrando el mayor número de casos en el noroeste de Francia, donde se ha llegado a reportar una tasa de 9.2 por cada 100 000 habitantes. En relación con el grupo étnico, los judíos askenazí presentan una tasa de incidencia alta, en comparación con los estadounidenses de raza negra, americanos nativos, latinoamericanos y asiáticos; hay estudios que mencionan a esta aparente disparidad entre razas resultado de factores económicos y sociales y no por la enfermedad en sí. El mayor número de casos se presenta entre los 15 y 25 años; sin embargo, después de los 60 es común que aparezcan nuevos casos, con el colon izquierdo como el sitio más afectado; las mujeres presentan un mayor número de casos.44-46 En el desarrollo de la enfermedad de Crohn intervienen factores ambientales y genéticos. El desarrollo de la enfermedad iniciará con una infección, sustancia u otro agente en una persona genéticamente susceptible. El tabaquismo aumenta el riesgo relativo de 2 a 2.4 veces, en contraste con la colitis ulcerosa, en que el tabaquismo parece establecer un factor protector. En la EC, el tabaquismo predispone más a fístulas intraabdominales y en el empleo de esteroides e inmunodepresores para controlar la enfermedad.47 La infección por Mycobacterium paratuberculosis ocasiona una enfermedad granulomatosa inflamatoria en el ganado, llamada enfermedad de Johne. Se piensa que la EC puede ser la forma humana de esta enfermedad. Hasta en 75% de los pacientes con EC se ha podido aislar ADN de M. paratuberculosis; sin embargo, estos pacientes no presentan reacción inmunológica a esta bacteria, además de ausencia de respuesta a tratamientos antituberculosis en pacientes con EC. Los hallazgos anteriores desalientan la posibilidad de esta teoría. Luego se

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han relacionado otros microorganismos como Yersinia, M. leprae, Campilobacter, Clostridium, Clamidias, Proteus, Pseudomonas, Shigella y al herpes virus, rotavirus y, sobre todo, el virus de la parotiditis.44 La predisposición genética favorece un fenómeno autoinmune, al existir exposición a un antígeno de algún microorganismo. Hay una tendencia familiar hacia esta enfermedad, encontrando en 25% de los pacientes con EC al menos un familiar con la enfermedad. Los hijos de pacientes con EC tienen hasta 25 veces más probabilidades de presentar la enfermedad en comparación con la población en general, y aún mayor riesgo si comenzó la enfermedad antes de los 21 años.48 En 2001 se identificó una mutación en el cromosoma 16, en el gen NOD2/CARD15, que estaba relacionado con el desarrollo de la EC, pero no con la colitis ulcerosa. Este gen se expresa en los monocitos y tiene un papel importante en la apoptosis y en la activación del factor nuclear κβ al estímulo de los liposacáridos bacterianos. La EC con esta alteración genética está relacionada con lesiones estenóticas en el íleo y ausencia de enfermedad en el colon. Hay tres síndromes genéticos relacionados con la EC: el síndrome de Turner, el síndrome de HermanskyPudlak (albinismo oculocutáneo, alteraciones en la agregación plaquetaria y depósito de pigmentos tipo serosos) y la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo 1B.49 Existen otros factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad de Crohn. En cuanto a la dieta, se han estudiado el azúcar refinada, la mantequilla, el café, el alcohol, el curry e incluso los cereales comercializados como las hojuelas de maíz, pero hasta el momento no hay un alimento establecido como causante o que aumente la probabilidad de padecer EC.50 Se ha considerado que los anticonceptivos orales intervienen en el desarrollo de la EC, pero todavía no se puede dar una postura definitiva. El aumento en los servicios sanitarios parece favorecer el cambio en la composición de la flora bacteriana habitual, comportándose como un factor de riesgo de desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal; la pasta de dientes y otros productos de higiene personal, han sido estudiados a este respecto.51

Patogénesis Dentro de las funciones del intestino está la supresión de la respuesta inflamatoria (inmune) a la presencia de microorganismos, antígenos de la dieta y de otro origen que entran en contacto con la mucosa intestinal; esta función se pierde en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Hay aumento de la permeabilidad de la mucosa en la EC, sin una certeza de ser una alteración primaria o secundaria al proceso inflamatorio; esta alteración permite el paso de antígenos a través de la mucosa. En la enfermedad de Crohn se desarrolla una respuesta de tipo celular, activándose células T CD4+ (Th1) por la estimulación a los antígenos. Por otra parte, hay ausencia de los mecanismos inmunológicos necesarios para inducir una función de células T supresoras, con el consiguiente estado de inflamación crónica desmedida de la mucosa intestinal.52

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10. Enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn

La histopatología suele mostrar la pared intestinal afectada en todo su espesor. Los cambios tempranos de la mucosa están caracterizados por una infiltración de neutrófilos en la base de las criptas ocasionando lesión y abscesos focales de las mismas. A diferencia de la colitis ulcerosa crónica idiopática (CUCI), se preservan las células caliciformes de mucina. La muscularis mucosa y la muscular propia están engrosadas por aumento del tejido conectivo. Hay tres hallazgos sugestivos de EC: 1. Granulomas profundos no caseosos, presentes hasta en 70% de los pacientes. 2. Granulomas intralinfáticos. 3. Vasculitis granulomatosa.52,53

Características clínicas La presentación clínica de la enfermedad de Crohn estará en relación con el sitio de afección (consúltese el cuadro IV-10-3). De acuerdo con la clasificación de Viena, que subdivide el sitio de la enfermedad en intestino delgado, íleo terminal, colon e íleo y colon, al íleo terminal corresponden a 75% de los casos. El recto está afectado en 10% de los pacientes y 25% de los enfermos pueden presentar manifestaciones anorrectales de la enfermedad con otro sitio enfermo. El aumento de la frecuencia en el íleo terminal, parece un subtipo de la EC, resultado de alteraciones genéticas, sobre todo en el CARD 15 y CEACM 6. Estas alteraciones favorecen la adhesión de E. coli en el íleo terminal, produciendo una sobreestimulación inmunológica con secreción continua de citocinas ocasionando un proceso de inflamación crónica del íleo, con lesión tisular.53,54 La diarrea es el síntoma más común (70 a 90%), seguido por el dolor abdominal (45 a 65%), sangrado trasrrectal (30%) y padecimientos anorrectales (10%). La diarrea tiene múltiples mecanismos para su aparición en la EC, y pueden estar presentes más de uno de ellos: 1. Inflamación de la mucosa. 2. Fístulas entre las asa del intestino delgado. 3. Síndrome de intestino corto cuando se tienen antecedentes de resección intestinal.

Existen otros dos mecanismos que ocasionan esteatorrea: sobrecrecimiento bacteriano en segmentos intestinales obstruidos y malabsorción de sales biliares por la enfermedad en el íleo terminal. El tenesmo y la sensación frecuente de evacuar con heces de poco volumen, son síntomas característicos de la enfermedad en el colon distal y en el recto, por lo general debido a la disminución de la complianza del recto.45,55 El dolor abdominal es tipo cólico y aparece cuando existen lesiones obstructivas (casi todos en el íleo distal) o por irritación peritoneal por inflamación crónica. El sangrado masivo se presenta en 1 a 2% de los casos, y suele ser muy difícil determinar el sitio; sin embargo, hasta en la mitad de los casos se puede encontrar su origen en el íleo terminal. La exploración física del abdomen puede ser normal, pero es frecuente encontrar aumento de la sensibilidad de la fosa iliaca derecha.

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El paciente con afección anorrectal suele referir salida de material purulento y fuga escasa de materia fecal, que corresponde durante la exploración con una fístula perianal; sin embargo, es frecuente que éstas sean múltiples; también pueden estar presentes fístulas rectovesicales (presentan clínicamente neumatoria con infección de vías urinarias recurrentes) y rectovaginales (salida de material fecal por la vagina). Pueden encontrarse fisuras y las características que las hacen sospechosas de EC son: mayor longitud, localización lateral y, sobre todo, ausencia de dolor. La presentación aguda de dolor anal es característica de un absceso sin drenar. Pueden aparecer grandes colgajos anales, “orejas de elefante”, inflamados junto con eritema de la piel, úlceras profundas y puentes de piel.42,45,56 La enfermedad gastroduodenal es difícil de distinguir de otros procesos inflamatorios en esta localización, por la presencia de síntomas generales como dolor abdominal superior, dispepsia, náusea, vómito, anorexia y pérdida de peso. La enfermedad bucal presenta ulceraciones crónicas e induradas. Las manifestaciones extraintestinales suelen presentarse cuando hay afección del colon y pueden estar relacionadas o no con la enfermedad. Dentro de los padecimientos relacionados con la actividad intestinal se encuentran las úlceras aftoides (10%), el eritema nodoso (5 a 10%), pioderma gangrenoso (0.5%), artropatía aguda (6 a 12%), afección ocular como la epiescleritis, uveítis o conjuntivitis (3 a 10%) y amiloidosis del hígado, bazo y riñones (1%). La artropatía relacionada con la actividad de la enfermedad involucra una gran articulación como las rodillas. Las articulaciones menores pueden estar afectadas pero sin relación con la actividad de la EC.57 Las manifestaciones extraintestinales no relacionadas con la EC son la sacroilitis (10 a 15%), que es una alteración común de estos pacientes pero, por fortuna, con mínima sintomatología. La espondilitis anquilosante se presenta en menos de 5% de los pacientes, por lo general con HLA B27 positivo. La litiasis vesicular (15 a 30%) es frecuente por la mala absorción de sales biliares en el íleo terminal; la sintomatología generada por complicaciones de los litos, no tienen aumento en su frecuencia al compararse con la población en general. La litiasis renal (5 a 10%) en pacientes con EC es secundaria a esteatorrea que aumenta la absorción de oxalatos. Otras alteraciones no relacionadas con la actividad de la EC son cirrosis (2 a 3%), hepatitis crónica activa (2 a 3%) y la colangitis esclerosante primaria (menor al 1%).57-59

Cuadro IV-10-3 Distribución anatómica de la enfermedad de Crohn

Ileítis terminal e ileocecal

45%

Colitis

25%

Ileocolitis

20%

Intestino delgado

5%

Otros (anorrecto, yeyuno, gastroduodenal, oral)

5%

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Gastroenterología

La enfermedad de Crohn metastásica se refiere a la aparición de nódulos ulcerados (granulomas no caseosos) en la piel, por lo general en la vulva, el área por debajo de las mamas y las extremidades.60,61

Estudios complementarios Por lo general, los estudios de laboratorio no tienen un patrón característico relacionado con la EC, pero es frecuente que los pacientes presenten anemia y trombocitosis en su biometría hemática. Aparece una elevación leve y transitoria de las pruebas de función hepática e hipoalbuminemia. Un aumento en la proteína C reactiva y de la velocidad de sedimentación globular (VSG) son frecuentes cuando hay actividad de la enfermedad; la VSG se eleva en la colitis por EC, pero no en la enfermedad del intestino delgado, encontrando el aumento en la VSG en 100% de los pacientes. La leucocitosis con neutrofilia se presenta en dos situaciones: complicaciones sépticas y enfermedad activa.43 Estudios especiales como anticuerpos citoplasmáticos perinucleares antineutrófilos (pANCA) y anticuerpos antiSaccharomyces cerevisae (ASCA), son costosos y, por lo general, son pocos los laboratorios donde se realizan. La verdadera utilidad de estos estudios, tal vez sea para diferenciar la colitis ulcerosa de la EC y no para realizar el diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal en el paciente con sospecha diagnóstica. Sin embargo, la presencia de IgA ASCA se ha relacionado con la necesidad de una cirugía temprana en pacientes con enfermedad ileal e ileocolónica. Otros anticuerpos en estudio son el antiompC, antiI2, mutaciones en NOD2/CARD15.62,63 La calprotectina y la lactoferrina fecal son proteínas derivadas de neutrófilos que se utilizan para determinar inflamación intestinal. En el caso de la calprotectina, un nivel menor a los 60 mcg/g de materia fecal se correlaciona con ausencia de EC en el intestino delgado.43,64,65 El tránsito intestinal con bario fue el estudio estándar para corroborar la afección del intestino delgado, caracterizada la EC por los siguientes hallazgos: engrosamiento de las válvulas conniventes, patrón granular de la mucosa y úlceras. Cuando la enfermedad está en una etapa más avanzada, se observa engrosamiento de las paredes del intestino, úlceras lineales grandes, senos y fístulas; el íleo terminal suele presentar estenosis. El USG abdominal y la tomografía computadorizada (TC) son muy útiles en etapas agudas para diagnosticar abscesos o colecciones de líquido, además de en caso de engrosamiento de las paredes del intestino delgado por TC, sobre todo en el nivel del íleo es muy sugestivo de EC. El colon por enema con doble contraste presenta datos muy similares al tránsito intestinal. La resonancia magnética es el estudio ideal para los pacientes con padecimientos sépticos perianales, el USG endoanal es otra opción.43,66 La colonoscopia muestra inflamación del recto o ulceraciones en el mismo, pero es común que no esté afectado. Durante el estudio, es necesario canular la válvula ileocecal para hacer el diagnóstico; macroscópicamente se observa un anillo de color rojo que corresponde a folículos linfoides prominentes y úlce-

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ras aftosas. En etapas más avanzadas aparecen úlceras profundas separadas de mucosa normal o la clásica imagen en empedrado. La toma de biopsias es necesaria independientemente de no haber alteraciones macroscópicas, con la finalidad de llegar al diagnóstico si reportan granulomas epiteloides. Si existe sospecha de EC del tubo digestivo superior, se debe realizar una panendoscopia.67 La cápsula endoscópica ofrece una buena opción para conocer el estado del intestino delgado en la EC. Los datos que aporta tienen utilidad y relevancia para diagnóstico de la enfermedad, definir su extensión, diferenciar la EC de la colitis ulcerosa, monitorear la recurrencia posoperatoria y la curación de la mucosa. Existe el temor real de la retención de la cápsula endoscópica en algún segmento del intestino que presente estenosis; por lo general, esta situación no provoca un síndrome de oclusión intestinal aguda; sin embargo, la extracción de la cápsula requiere de una enteroscopia o de cirugía. En caso de optar por el procedimiento quirúrgico, no sólo se extrae la cápsula; se da el tratamiento necesario al segmento estenosado.68,69

Clasificación de la enfermedad de Crohn En el caso de la EC, se han propuesto varias escalas para los diferentes aspectos que se necesitan medir. La clasificación más importante para ofrecer un tratamiento, son las que miden la actividad clínica; la más utilizada es la escala de Harvey-Bradshaw (cuadro IV-10-4), pero también se utiliza el índice de actividad para enfermedad de Crohn. Para medir la gravedad de la enfermedad perianal, Irvine desarrolló en 1995 el índice de actividad para enfermedad perianal. La actividad medida por endoscopia se clasifica con el índice de gravedad endoscópica para la enfermedad de Crohn y con la escala de Rutgeert, o también conocida como sistema de puntuación endoscópica para recurrencia posoperatoria, utilizada también para evaluar la eficacia del tratamiento establecido. Existen puntuaciones para la actividad en el nivel histopatológico y clasificaciones de acuerdo con la anatomía y progresión clínica.70

Tratamiento médico El empleo de 5-aminosaliciliatos, esteroides y antimetabolitos (azatioprina, mercaptopurina y metrotexato) son los medicamentos más utilizados en el tratamiento de la enfermedad. Con los avances de la medicina molecular, en la última década se agregaron los fármacos biológicos como el infliximab. Independientemente del fármaco que se utilice, deben tomarse en cuenta las medidas higienicodietéticas: suspensión del tabaquismo, evaluación del estado nutricional del paciente y empleo de nutrición enteral o parenteral para corregir las deficiencias nutricionales. El tratamiento ideal deberá corresponder con la actividad de la enfermedad, la localización de la misma y las características del sitio afectado (inflamación, obstrucción, absceso o fístula). Como ya se mencionó, el íleo distal y la enfermedad ileocolónica son los sitios más afectados; cuando presentan actividad

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10. Enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn

leve, el empleo de mesalazina 4 g/día es suficiente. En 2 a 3 meses, 40% de los pacientes se encuentran con remisión de la actividad. Si hay actividad moderada a grave, o falta de respuesta a la mesalazina, se indican corticoesteroides vía oral; la prednisona de 40 a 50 mg/día o la budesonida 9 mg/día son los de uso más común. Un 60 a 80% de los pacientes entre la tercera y cuarta semanas entran en remisión con el uso de esteroides. La disminución de la prednisona se sugiere a razón de 5 mg cada semana, una vez que mejora el paciente. El infliximab tiene 80% de efectividad para inducir remisión en los pacientes con enfermedad grave o moderada refractaria a 5-ASA, corticoesteroides o inmunomoduladores.71 Cuando el paciente tiene la enfermedad remitida, el fármaco para el mantenimiento depende del medicamento con que se logró la remisión. La mesalazina no logra mantenimiento en pacientes que fueron tratados con corticoesteroides; por tanto, la azatioprina o la mercaptopurina sería el medicamento adecuado. No deben utilizarse corticoesteroides como fármacos de

Cuadro IV-10-4 Índice de Harvey-Bradshaw modificado por la Organización Mundial de Gastroenterología (OMGE).

Variable

Puntuación

a) Estado general

Normal 0 Algo peor de lo normal 1 Malo 2 Muy malo 3 Terrible 4

b) Dolor abdominal

Ninguno 0 Suave 1 Moderado 2 Muy intenso 3

c) Número diario de deposiciones

1 punto por deposición

d) Masa abdominal

Ausente 0 Dudosa 1 Definida 2 Definida y dolorosa 3

e) Manifestaciones extraintestinales

Explicación: Índice = A + B + C + D + E. • Brote leve = 0 a 5. • Brote moderado = 6 a 10. • Brote grave = mayor a 10.

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1 punto por cada una (eritema nodoso, aftas, pioderma gangrenoso, fisura anal, fístula, absceso)

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mantenimiento. En el caso de los pacientes que fueron refractarios al tratamiento con corticoesteroides o que son dependientes de ellos, la azatioprina y la mercaptopurina son los medicamentos de primera línea; el metrotexato se utiliza cuando los dos fármacos anteriores no son tolerados adecuadamente por el paciente o no hay una respuesta adecuada a ellos. El infliximab para mantener remisión se infunde cada 8 semanas y está indicado en los casos refractarios a la mesalazina, corticoesteroides e inmunosupresores.71,72 El empleo de metronidazol disminuye la actividad de la EC ileocolónica y colónica, pero no hay un efecto cuando la EC se localiza en el intestino delgado; no tiene efecto en la inducción de la remisión. El mecanismo de acción no está plenamente identificado pero, al parecer, su actividad antibacteriana o su acción supresora de la inmunidad celular son los mecanismos más aceptados. El ciprofloxacino también se utiliza en EC perianal e ileítis, y en épocas recientes se ha utilizado el ornidazol, derivado de los nitroimidazoles; disminuye la recurrencia clínica y endoscópica posoperatoria.73 En pacientes con afección perianal, se utiliza metronidazol como fármaco de primera línea; en caso de no haber respuesta, se agrega azatioprina, ciclosporina o infliximab. Si existe una fisura anal, se recomienda la aplicación tópica de diltiazem o nitritos; la inyección local de toxina botulínica es otra opción. El ayuno, más NPT, o una dieta elemental o polimérica permiten inducir la remisión en 60 a 80% de los casos; la ausencia de antígenos provenientes de la dieta disminuye la inflamación del intestino. La utilización de medicamentos anticolinérgicos para el dolor tipo cólico y los compuestos para disminuir la diarrea pueden utilizarse cuando la actividad es leve o moderada y están contraindicados con actividad severa. Deben evitarse también los narcóticos y los AINE.74 Es necesario conocer el tratamiento de la EC con agentes biológicos, porque se consideran el futuro de la terapia médica. La terapia biológica comprende una serie de fármacos con diferentes mecanismos de acción y se han desarrollado para actuar en ciertos puntos de la patogénesis de la enfermedad; los cinco objetivos en donde actuarían los agentes biológicos en un inicio fueron: 1. Activación de células T. 2. Las citocinas proinflamatorias, como interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral (TNF). 3. Células T CD4+ y subclonas de células T cooperadoras. 4. Moléculas de adhesión y reclutamiento de leucocitos. 5. Mediadores no específicos de lesión y reparación.75

Cuando se utilizan los agentes biológicos, se debe descartar que el paciente pueda tener tuberculosis latente; antes de iniciar con estos medicamentos, se debe tomar un PPD y una telerradiografía de tórax. Es necesario descartar infecciones y neoplasias malignas, que descartarían el empleo de estos fármacos y durante el seguimiento de los pacientes, una vez iniciados los agentes biológicos, la detección oportuna y el tratamiento de infecciones.

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Módulo IV

Gastroenterología

El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 (humano 75% y murino 25%), dirigido contra el TNF; es el prototipo de agente biológico en el tratamiento de la EC. Su efecto no sólo se logra mediante el bloqueo de la actividad del TNF, también modula la apoptosis de clonas de células T relacionadas con la inflamación. La dosis recomendada para el tratamiento de la EC o para su variedad fistulizante es de 5 mg/kg intravenoso para un periodo de inducción a la semana 0, 2 y 6, seguido por el periodo de mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas. Una ventaja sobresaliente de este fármaco, en comparación con otros agentes biológicos, es la rápida acción con que actúa con la recuperación de la mucosa intestinal; una sola dosis de infliximab de 5 mg/kg tiene una tasa de remisión de 33% a las 4 semanas, en pacientes con EC con una valor de más de 220, calculado con el índice de actividad para enfermedad de Crohn. Las desventajas de este compuesto son la formación de anticuerpo antiinfliximab, situación que disminuye el tiempo de remisión de la enfermedad y que, por otra parte, aumenta el riesgo de que aparezcan reacciones a la infusión.71 También se cuenta en México con otro antiTNF, adalimumab, para la inducción y mantenimiento de EC de moderada a grave. Tiene el mismo mecanismo de acción que el infliximab, pero su principal diferencia con este último es la ausencia de una fracción murina; se trata de un anticuerpo totalmente humanizado; su ventaja teórica es reducir el índice de formación de anticuerpos hacia el compuesto, lo que permite una mayor duración de su efecto. Induce la remisión de la enfermedad a las 2 semanas en 36% de los casos, con una dosis de 160 mg subcutánea inicial y, más adelante, se continúa con 80 mg subcutáneos cada dos semanas. El certolizumab pegol es un agente biológico antiTNF en uso y está formado por el fragmento fab de un anticuerpo totalmente humanizado y pegado a una molécula de polietilenglicol; la ausencia de la fracción Fc no le permite unirse a la superficie de los receptores celulares. Otros fármacos antiTNF son etanercept, onercept y CDP-571.76 Los destinos de la acción de los fármacos biológicos para el tratamiento EC no se limitan a los antiTNF, el natalizumab inhibe la interacción de la integrina ά4 con su ligando endotelial. De acuerdo con el consenso de la Asociación Estadounidense de Gastroenterología para el empleo de agentes biológicos en enfermedad inflamatoriointestinal, los fármacos antes mencionados tienen la evidencia médica suficiente para recomendar su empleo; sin embargo, en la actualidad hay más compuestos que comienzan a utilizarse o están en protocolos en diferentes fases para demostrar su efecto en EC y colitis ulcerosa cronicoidiopática: anticuerpo contra Il-12 (ABT-874, CNTO 1275), anticuerpos contra interferón gamma (fontolizumab), anticuerpos contra Il-6r (tocilizumab), anticuerpo contra integrinas (MLN-02), anticuerpo contra CD3 (visilizumab), anticuerpo contra IL-2r (basiliximab y daclizumab), anticuerpo contra la molecula 1 de ahdesión intercelular (alicaforsen), compuesto dirigido al CTLA-4Ig (abatacept) y el factor estimulante de granulocitros y macrófagos (sargramostim).77

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Una controversia que requiere de estudios y ha surgido en los últimos años es el uso de agentes biológicos e inmunomoduladores como fármacos de primera línea (top-down) o continuar con el manejo clásico, que comienza con 5-ASA (step-up). A largo plazo, ambas opciones terapéuticas tiene tasas similares de remisión, con la aparente ventaja del esquema top-down de ofrecer a los pacientes con EC una terapia oportuna, antes de que aparezcan los daños morfólogicos (estenosis, perforaciones, o ambas).

Tratamiento quirúrgico Los dos grupos principales de pacientes que requieren tratamiento quirúrgico son los casos complicados y los pacientes sintomáticos a pesar del tratamiento médico; en este último grupo, encontramos a quienes tienen respuesta insuficiente para remitir la enfermedad con el tratamiento médico y quienes tienen recaída durante el tratamiento de mantenimiento. Las complicaciones agudas que requieren tratamiento quirúrgico en pacientes con EC son la oclusión intestinal completa, los abscesos, el sangrado y la perforación. En pacientes con oclusión intestinal, se debe ser muy juicioso en el momento de la cirugía, un procedimiento temprano puede llevar a resecciones intestinales innecesarias; el monitoreo diario y continuo son fundamentales para tomar la decisión, y es muy frecuente que el proceso obstructivo se resuelva espontáneamente con ayuno y nutrición parenteral. La enfermedad del íleo distal e ileocecal se tratan con cirugía resectiva limitada al segmento afectado con anastomosis término-lateral o latero-lateral. Cuando hay enfermedad en yeyuno o íleo, suelen encontrarse múltiples segmentos afectados, motivo por el cual la resección debe ser valorada juiciosamente debido al riesgo de provocar un síndrome de intestino corto. La estricturoplastia para el manejo de la estenosis permite conservar segmentos intestinales lesionadas hasta de 10 a 15 cm de longitud. Cuando los expertos manejan quirúrgicamente la presencia de fístulas entéricas, se tiene éxito en su reparación hasta en 95% de los casos. El empleo de 5-ASA disminuye de manera significativa el riesgo de recidiva de la enfermedad después de un procedimiento quirúrgico 78 Cuando estos pacientes son llevados a una laparotomía exploradora, se sugiere colocarlos en posición de litotomía modificada de Lloyd-Davis, iniciar con una incisión media infraumbilical, revisar todo el tubo digestivo y cuando se realiza una resección medir el intestino restante. Podría realizarse la apendicectomía, para evitar en un futuro confusión para el diagnóstico. El mesenterio puede estar engrosado, comprometiendo las ligaduras de los vasos. Cuando el paciente es llevado a cirugía de urgencia por una perforación libre del intestino delgado o del colon, situación que se presenta en 1% de los casos, se sugiere la resección del segmento afectado más un estoma derivativo y la creación de la fístula mucosa del segmento distal.78,79 Una colectomía total abdominal de urgencia se realiza casi en 8% de los pacientes con EC, y está indicada en caso de megacolon tóxico, hemorragia, perforación y colitis severa que no responde a tratamiento médico. Una vez que las condiciones del

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10. Enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn

paciente sean adecuadas, se puede complementar la proctectomía. La colectomía segmentaria se reserva para los casos de estenosis de alguna región del colon. Por otra parte, cuando existe afección del colon, la proctocolectomía electiva es el manejo habitual y ofrece la menor tasa de recidivas, pero la creación del reservorio ileal no está aceptado por completo como en la colitis ulcerosa y sólo está indicado en casos seleccionados; hay una alta tasa de desmantelamiento del reservorio (10 a 45%) por complicaciones diversas.79-81 La EC con afección perianal requiere de cirugía entre 3 y 5% de los pacientes que la presentan, tiene un pronóstico favorable

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y sólo entre 5 a 10% de los pacientes requiere proctectomía dentro de los primeros 10 años de iniciado el padecimiento. En el caso de pacientes con fisura anal se realiza una esfinterotomía lateral interna sólo cuando han fallado todos los tratamientos médicos disponibles y nunca realizarla si el paciente se encuentra con proctitis activa. Todos los abscesos anales deben drenarse y dejar un buena apertura de la piel para drenaje. Para las fístulas anales, la colocación de un setón de drenaje en una primera etapa o cuando hay inflamación del recto es el tratamiento idóneo; más adelante se puede intentar un tratamiento definitivo.79,82

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Gastroenterología

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11. Sangrado de tubo digestivo bajo

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11. Sangrado de tubo digestivo bajo Teresita Navarrete Cruces

Definición El sangrado de tubo digestivo bajo (STDB) es la presencia de sangrado transanal, que tiene su origen en una lesión situada a lo largo del tracto gastrointestinal, distal al ligamento de Treitz (unión duodeno-yeyunal); incluye intestino delgado (yeyuno e íleon) colon, recto y ano. El STDB puede ser tan intenso que pone en peligro la vida del paciente o ser casi imperceptible: tan sólo un hallazgo de laboratorio descubierto en una prueba de sangre oculta en heces. El STDB puede ser rojo brillante y fresco, de aspecto vinoso o negro. El color de la sangre dependerá del sitio del origen de la hemorragia, de la intensidad del sangrado y del tiempo de permanencia de la sangre en el tubo digestivo. En general, cuanto más oscuro sea el color de la sangre que se observa en la evacuación más alto será su origen. Sin embargo, una hemorragia masiva del tubo digestivo alto puede provo-

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car rectorragia (sangrado rojo, fresco a través del ano), porque la sangre tiene un efecto imitativo en el tubo digestivo que aumenta la peristalsis, trae como consecuencia un tránsito rápido y, por tanto, sangrado transanal rojo. El STDB leve, rojo, fresco y brillante suele ser secundario a enfermedades anorrectales como enfermedad hemorroidal, fisura anal o pólipos del recto. Como regla general, el origen anorectal del sangrado es más común en pacientes de menos de 50 años. El sangrado moderado, rojo, brillante, mezclado con las heces y relacionado con la presencia de moco, pus, o ambos, está determinado por una enfermedad rectal o sigmoidea que puede ser cáncer del recto o sigmoides, colitis ulcerosa crónica inespecífica, enfermedad de Crohn y proctitis por radiación. El sangrado de los pólipos colorrectales suele ser limpio, mezclado o no con las evacuaciones y relacionarse con la presencia de moco. El sangrado moderado vinoso que se presenta en forma cíclica relacionado con la menstruación, es demasiado sugerente de endometriosis del colon.

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El sangrado moderado y más oscuro de aspecto vinoso suele originarse en el colon proximal. La presencia de heces negras es secundaria a lesiones del intestino delgado e incluso de colon derecho. Está determinado por el desdoblamiento de la hemoglobina e indica un mayor tiempo de permanencia de la sangre en el tubo digestivo. La incidencia y el diagnóstico diferencial de un STDB varía de acuerdo con la edad y el sexo del paciente. En el grupo infantil y juvenil, las principales causas de sangrado son pólipos rectales y divertículo de Meckel; en adultos jóvenes, fisura anal, hemorroides y enfermedades inflamatorias del intestino (CUCI, Crohn); en adultos mayores, cáncer colorrectal y proctitis por radiación; en ancianos, hemorragia por divertículos y angiodisplasias. En casos de STDB, el diagnóstico puede ser un verdadero reto. Representa un problema muy complejo en su abordaje diagnóstico y terapéutico. Por fortuna, es menos frecuente que el STDA. En 80% de los casos, el origen del sangrado es colónico. En 5 a 10%, se origina en el intestino delgado (yeyuno-íleon) y en l0 a 15%, el sangrado es alto (lesiones proximales al ángulo de Treitz, que se manifiestan como STDB). Por fortuna, el STDB suele ser autolimitado. El diagnóstico diferencial del STDB debe incluir, entonces, los diagnósticos ya citados.

Enfermedad diverticular Es la causa más frecuente de hemorragia en adultos. La gravedad del sangrado va de un manchado menor o intermitente a un STDB masivo. En 80% de los casos, el sangrado cede en forma espontánea. El riesgo de resangrado después de la primera hemorragia es de 25% y aumenta a 50% tras el segundo episodio de resangrado.

Malformaciones arteriovenosas También se conocen como ectasias vasculares, angiomas y angiodisplasias. El término angiodisplasia define tres malformaciones vasculares: telangiectasias, hamartoma y hemangioma. Su incidencia aumenta junto con la edad del paciente. La mayoría de los pacientes con angiodisplasias tiene más de 55 años de edad (y dos terceras partes de ellos, más de 70). Por lo general, son múltiples, y con mayor frecuencia se localizan en el colon ascendente, sobre todo en el ciego. Su sangrado es crónico, lento, intermitente y recurrente; el color de la sangre puede variar desde rojo brillante a marrón, vinoso o heces melénicas. Provocan hemorragia masiva en 2 a 15% de los casos, de los cuales 85 a 90% ceden espontáneamente; por desgracia, 25 a 85% de éstos sufren resangrado. La angiografía es la prueba diagnóstica por excelencia. Puede detectarlas aun en ausencia de hemorragia, y proporciona una modalidad terapéutica. Por su alto riesgo de resangrado, se recomienda su tratamiento en cuanto son localizadas mediante coagulación endoscópica, reservando la colectomía para los casos que sangran de manera repetida.

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Neoplasias El sangrado oculto, rojo brillante, y la melena son signos esenciales propios de pólipos y cáncer colorrectal. Rara vez provocan STDBM reportándose en 7 a 33% de los casos.

Enfermedades inflamatorias del intestino

Colitis ulcerosa crónica inespecífica (CUCI) y enfermedad de Crohn Ambas son un origen común de STDB, sobre todo en adultos jóvenes, clínicamente manifestados como un cuadro disenteriforme. El riesgo de hemorragia masiva que requiera una colectomía de urgencia se ha reportado hasta en 6% de los casos. La hemorragia masiva es más común en enfermedad de Crohn. Por fortuna, 50% de los casos de hemorragia masiva cede en forma espontánea; sin embargo, como 35% de éstos sangra una vez más, se recomienda hacer la colectomía después del primer episodio de STDBM.

Várices colónicas, anorrectales y periostomales Su localización más frecuente es el rectosigmoides. Pueden provocar un STDBM e indoloro. Por lo general, son secundarias a hipertensión portal, pero también pueden ser consecuencia de insuficiencia cardiaca congestiva, trombosis de la vena esplénica, anomalías congénitas del sistema venoso mesentérico y otros orígenes. En pacientes con hipertensión portal, las várices anorectales se reportan en 79 a 89% de los casos. La endoscopia es el método diagnóstico y la terapia definitiva es una derivación portosistémica o un transplante hepático. La colectomía por várices colónicas sangrantes se relaciona con una alta mortalidad, hasta de 90%; por ello, debe evitarse. En casos de várices periostomales o anorrectales, el sangrado puede controlarse con suturas transfictivas o con escleroterapia, reservando la descompresión portal para los pacientes en quienes fallaron estos métodos.

Colitis y enteritis isquémica Se puede presentar clínicamente con evacuaciones líquidas con sangre oscura relacionadas con dolor abdominal. En el colon, el sitio con afectación más frecuente es el ángulo esplénico. La endoscopia y la radiología demostrarán las clásicas impresiones digitales con edema y hemorragia de la submucosa. El STDBM es poco común en esta patología; por ello, cuando está presente, se debe pensar en un diagnóstico alternativo, y buscarlo.

Otras colitis En caso de amebiasis invasora, hay diarrea mucosanguinolenta con pujo, tenesmo y dolor abdominal. La endoscopia demuestra las lesiones típicas. En caso de Campilobacter, E. coli, hay tuberculosis.

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11. Sangrado de tubo digestivo bajo

Enfermedades anorrectales Las enfermedades anorrectales benignas suelen presentarse con sangrado leve, pocas veces moderado y, en 11% de los casos, masivo. Por esto es importante una exploración anorrectal completa y cuidadosa. Aun así, siempre debe tenerse en cuenta que en casos de STDBM, el hecho de descubrir un origen anorrectal no elimina la posibilidad de un sitio de sangrado proximal. Por tanto, debe resolverse el problema anorrectal, estabilizar al paciente y programar una colonoscopia completa antes del alta.

Coagulopatías No queda claro si puede existir un sangrado gastrointestinal espontáneo en ausencia de lesión orgánica identificable en pacientes con coagulopatías. Casi 50% de los pacientes con leucemia aguda con cuenta plaquetaria menor de 20 000 presentan STD; esta cifra desciende a 0.8% cuando la cuenta plaquetaria es de 20 000 o más. Algo similar ocurre en pacientes que toman anticoagulantes; se ha observado que la probabilidad de diagnosticar una lesión remediable disminuye a medida que se prolonga el tiempo de protrombina.

Hemorragia yeyuno-ileal Constituye la etiología del STDB en 5 a 10% de los casos. Sólo cuando se han evaluado completamente estómago, colon, recto y ano se sospecha de este origen. Debido a su dificultad de acceso, el diagnóstico es muy difícil. Las causas más comunes de sangrado en este nivel son angiodisplasias en 70 a 80% de los casos, divertículo yeyunal (origen de STDBM en 50% de los casos), divertículo de Meckel (común en niños y adultos jóvenes), neoplasias, enteritis regional, fístulas aortoentéricas y enteritis por radiación.

Sangrado de tubo digestivo alto Siempre debe recordarse que 10 a 15% de los casos de STDB son, en realidad, de origen alto. Por tanto, siempre es necesario estudiar el tubo digestivo alto cuando se han excluido causas de hemorragia baja, y cuando se trate de un cuadro de STDBM.

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ellos. Además, al identificar la causa, guía el procedimiento quirúrgico. Requiere un endoscopista experimentado, un colon preparado, el uso de sedación intravenosa y firma del consentimiento informado. Cuando no se cuenta con un experto, es posible preferir la angiografía selectiva. Los métodos de limpieza colónica ofrecen una excelente opción para lograr una visión adecuada de la mucosa, aún en presencia de hemorragia activa. El miedo de que la preparación colónica desprenda los coágulos y provoque un resangrado carece de fundamentos. Sin embargo, debe realizarse en un paciente estable y evitarse en casos de inflamación severa de la mucosa, isquemia, inestabilidad hemodinámica, y cuando el sangrado es tan profuso que es imposible identificar el origen con precisión. Está contraindicada en casos de infarto al miocardio, perforación intestinal y abdomen agudo. Durante la colonoscopia, el hecho de observar un vaso sangrante, presencia de sangre fresca en un segmento específico, sin sangre proximal y con un coágulo adherido a la pared del colon, resistente al lavado e irrigación, son signos confiables de que el sangrado se origina en un segmento específico.

Angiografía y arteriografía Está indicada en pacientes con hemorragia continua, que han evadido los esfuerzos previos de expertos para localizar el sitio del origen del sangrado. Proporciona un método diagnóstico y terapéutico, pero es necesario que el paciente esté sangrando activamente a una velocidad mínima de 0.5 ml/min. Esta es la única manera de poner en evidencia la hemorragia, localizando el sitio de sangrado por la extravasación del medio de contraste en la luz intestinal. Sin embargo, no define con exactitud la naturaleza del diagnóstico, que deberá inferirse de acuerdo con los hallazgos clínicos. Puede solicitarse en hemorragia oculta y activa. La angiografía con cortes tomográficos helicoidales ha permitido el diagnóstico de la hemorragia de origen oculto en 70% de los pacientes con este diagnóstico. Ha delimitado el sitio de hemorragia y orientado a una angiografía convencional subsecuente.

Angiografía mesentérica selectiva

Pruebas diagnósticas El diagnóstico y tratamiento oportunos requieren de un grupo multidisciplinario para el estudio y tratamiento correcto. En 80 a 90% de los casos de STDB, el diagnóstico puede obtenerse con técnicas convencionales de endoscopia y radiología.

Colonoscopia Estudio de elección en pacientes con STDB (activo, menor o intermitente). Su uso debe ser rutinario, aun con hematoquezia severa, porque identifica el origen del sangrado en 74 a 82% de los casos y permite el tratamiento definitivo en 50% de

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Requiere que el paciente tenga una hemorragia activa al momento del estudio. En primer lugar, se evalúa la arteria mesentérica superior, luego la mesentérica inferior y, si no se localiza el sito del sangrado, se continúa con el tronco celiaco. Sólo detecta sangrado arterial o capilar; el sangrado venoso es muy difícil de demostrar. En casos de STDBM se ha reportado una sensibilidad de 69 a 87%. La angiografía terapéutica es para los pacientes en quienes debe evitarse la cirugía o, al menos, diferirse para realizarla en forma electiva o en un paciente más estable. Las modalidades terapéuticas incluyen, una vez localizado el sitio del sangrado, la infusión arterial y selectiva de vasopresina o la embolización superselectiva del vaso sangrante. La primera puede controlar

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definitivamente el sangrado o disminuir la hemorragia de manera temporal, lo que permite estabilizar al paciente antes de la cirugía. La embolización selectiva debe limitarse para los pacientes con un riesgo quirúrgico prohibitivo. Es necesario que el paciente entre al procedimiento con una adecuada hidratación, que no sea alérgico al medio de contraste y que tenga función renal y tiempos de coagulación normales. Es importante tener el consentimiento informado. Su eficacia es dudosa en centros en que no se practica con frecuencia.

Estudios de medicina nuclear La gammagrafía no requiere una preparación especial, no tiene restricciones y no es invasor. Existen dos técnicas útiles con radioisótopos en STD: la centellografía con coloide sulfúrico de tecnecio 99 (99mTc) y la centellografía con eritrocitos marcados con tecnecio 99. La mejor en STDB es la técnica con los eritrocitos marcados: tiene mayor sensibilidad que la arteriografía para detectar el sitio de hemorragia y lo identifica aún con sangrado escaso. Por debajo de 0.05 a 0.12 ml/min, logra demostrar sangrado activo o intermitente con una sensibilidad de entre 80 y 98%, y aun así su uso es controvertido por reportes de localizaciones falsas entre 3 y 59%. De manera específica, debe usarse en un paciente con sangrado intermitente y bajos requisitos de transfusiones sanguíneas; de esta forma pueden obtenerse resultados positivos hasta por 48 horas. También es útil para confirmar la presencia de hemorragia activa antes de realizar la angiografía, que es un procedimiento más invasor, y de esta forma puede guiar la cateterización mesentérica selectiva. Debido al porcentaje de falsos positivos, es recomendable realizar la arteriografía antes que la cirugía. No se recomienda en pacientes inestables o muy enfermos, en quienes la angiografía selectiva directa debe ser el procedimiento de elección.

Enteroscopia Está indicada básicamente en la hemorragia de origen oculto y en la toma de biopsias, en protocolos para malabsorción. Puede realizarse con diversas técnicas: enteroscopia de doble balón, videoenteroscopia oral o de doble vía, que localiza 15 a 51% de las causas de hemorragia oculta, permite tomar biopsias y ejecutar maniobras terapéuticas. Existe también la modalidad de enteroscopia transoperatoria, que ofrece excelentes resultados diagnósticos y dirige al cirujano al sitio exacto de la hemorragia. El uso de técnicas de transiluminacción favorece el diagnóstico de lesiones vasculares. Requiere un experto endoscopista y un colonoscopio esterilizado.

Cápsula endoscópica Se usa para sangrado oculto.

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Colon por enema Es útil en lesiones que no presentan sangrado activo. No debe realizarse si se planea efectuar una angiografía. No debe usarse en situaciones de urgencia, aunque se ha reportado un efecto terapéutico al disminuir el sangrado secundario a divertículos.

Clasificación De acuerdo con su intensidad, el STDB se clasifica en hemorragia masiva y no masiva. La primera pone en peligro inmediato e inminente la vida del paciente. La segunda puede ser moderada, leve y oculta. Clínicamente, es importante distinguir entre un sangrado masivo y uno no masivo: I. El sangrado masivo es una condición grave con pérdida mayor a 500 ml de sangre en 8 horas y cursa con datos clínicos de hipovolemia e inestabilidad hemodinámica; es una urgencia médica y requiere hospitalización inmediata. II. La hemorragia no masiva no se acompaña de inestabilidad hemodinámica. Este grupo incluye los cuadros de STDB moderado, leve y oculto, además de que permite, siempre, un estudio electivo. Ante un evento de STDB, el primer objetivo debe ser determinar la gravedad del caso, con base en la intensidad de la hemorragia. La primera pregunta debe ser entonces: ¿se trata de un sangrado masivo o no masivo?

STDB masivo El STDB masivo y agudo es poco frecuente. Abarca casi 1.5% de las urgencias quirúrgicas. Entre los pacientes con STDB, 10% presenta una hemorragia masiva y, de ellos, 10 a 25% necesitará de cirugía urgente. Por fortuna, 85% de todos los STDB cesan espontáneamente, permitiendo una evaluación diagnóstica más calmada. En STDB masivo (STDBM), el origen más frecuente es el colon derecho; en 60% de los casos, son pacientes de la tercera edad. Las causas más frecuentes son divertículos, angiodisplasias, úlcera rectal solitaria, hemangioma difuso del recto y lesiones parecidas a la úlcera de Dieulafoy en colon, recto y ano. En México, posibles causas pueden ser la ileítis por salmonela y la amebiasis. Existen muchas causas de STDB, y el tratamiento exitoso exige una localización precisa del sitio del sangrado antes de realizar el tratamiento definitivo, porque una vez que el sitio de sangrado ha sido localizado, el tratamiento específico es prácticamente curativo. Siempre hay que tener presente que se trata de un paciente con inestabilidad hemodinámica, y se debe actuar en forma rápida y prudente para estabilizarlo y estudiarlo simultáneamente. Se trata de una urgencia médica, debe hospitalizarse de inmediato al paciente, y muchas veces requerirá el ingreso en la sala de choque del servicio de urgencias.

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11. Sangrado de tubo digestivo bajo

La evaluación diagnóstica inicia al ver al paciente, durante el curso de la resucitación. No se mencionarán, por razones de espacio, a las medidas de reanimación ya conocidas. Sólo se mencionarán algunos aspectos básicos y muy importantes que en ocasiones se pueden pasar por alto. La historia clínica debe incluir la investigación de la presencia previa de STD por úlcera péptica, gastritis, enfermedad hepática, cirrosis, várices, ingesta de AINE, aspirinas, anticoagulantes, quimioterapia o radiación abdominopélvica, coagulopatía, diverticulosis, neoplasias benignas o malignas, enfermedades inflamatorias previas (CUCI, Crohn) cirugías o endoscopias previas, enfermedades anorrectales o malformaciones arteriovenosas, etcétera. Deben colocarse por lo menos dos vías intravenosas gruesas para corregir el déficit de volumen. Es indispensable colocar un catéter central para medir la PVC (presión venosa central) y una sonda de Foley vesical para cuantificar la orina. Es evidente que en todo paciente con hemorragia, incluido un STDBM, deberán tomarse la frecuencia cardiaca (FC) y la presión arterial (TA), mientras el paciente permanece acostado y de pie (si esto es posible); datos clínicos importantes que ayuden a determinar la presencia de inestabilidad hemodinámica, si existe taquicardia en reposo (más de 110 por minuto), y si al levantarse el paciente la TA diastólica disminuye l0 mmHg o el pulso aumenta 10 latidos o más. De igual manera, la presencia de vasoconstricción periférica, oliguria (menos de 30 ml de orina por hora), anuria (ausencia de orina por 2 a 3 horas) y alteraciones del estado de conciencia (inquietud, confusión) son datos de inestabilidad hemodinámica. Una vez que se está estabilizando al paciente, es necesario colocar una sonda nasogástrica y realizar un lavado gástrico; esta es la única manera de asegurar que la hemorragia no es alta. Si el lavado es positivo o con posos de café, se trata de un caso de STDA. Si se obtiene bilis en el lavado gástrico, la probabilidad de que el sangrado se origine en el tubo digestivo bajo es mayor que cuando el lavado no tiene bilis. Si el lavado gástrico es negativo, debe continuarse el estudio con una rectosigmoidoscopia rígida o flexible. La EF incluye una valoración cuidadosa de nasofaringe, abdomen, anorrecto y exploración proctológica, que no sólo debe incluir el tacto rectal sino también una anoscopia y una rectosigmoidoscopia rígida. Tan sólo el tacto rectal puede detectar la presencia de un pólipo o un tumor en el recto. La anoscopia permite observar hemorroides y determinar el grado de enfermedad, además de identificar fisuras, úlceras o fístulas. La RSCR examina los 25 cm distales del tubo digestivo y permite observar la presencia o ausencia de inflamación, edema de la mucosa, proctitis o tumores del recto. También permite ver un tumor en la unión recto-sigmoidea o en el sigma distal (raro en sangrado masivo). El estudio flexible es el ideal, si existe, porque permite una evaluación más proximal, hasta el ángulo esplénico a 60 cm. Antes de someter al paciente con STDBM a múltiples estudios invasores, debe descartarse la presencia de alguna altera-

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ción hematológica como alguna coagulopatía o diátesis hemorrágica. Si existe, debe corregirse. Una vez que se ha descartado hemorragia de TDA o de origen anorrectal, la investigación de elección es la colonoscopia. Si ésta no identifica la lesión será necesario proseguir como sigue: a) En pacientes con sangrado intermitente que requieren menos de dos unidades de transfusión sanguínea, la centellografía con eritrocitos marcados es el método a elegir. b) En los pacientes con hemorragia activa masiva, debe solicitarse una angiografía de urgencia. Si se identifica el sitio de sangrado con la angiografía, puede intentarse una infusión de vasopresina o una embolización, de acuerdo con el estado físico del paciente y la naturaleza de la lesión.

Si la angiografía de urgencia no localiza el sitio del sangrado, es posible considerar un fármaco (angiografía con heparina, talazolina o uroquinasa intraarterial) que mejorará la posibilidad de localizar el sitio del origen. Si la centellografía o la angiografía no ayudan a localizar el sitio del sangrado, debe seguirse con un tratamiento expectante en pacientes que pueden manejarse electivamente. Sin embargo, si el sangrado y la inestabilidad hemodinámica continúan a pesar de la colonoscopia, gammagrafía, angiografía, o cualquier combinación de ellas, es necesario someter al paciente a cirugía de urgencia. Si se requiere cirugía, la identificación del sitio del sangrado permitirá una resección segmentaria. La indicación quirúrgica está dada por: I. Inestabilidad hemodinámica persistente. II. Requisitos transfusionales. III. Hemorragia persistente o recurrente. En general, debe operarse a los pacientes que han requerido una transfusión de 6 o más unidades de sangre. Si ya se determinó el origen del sangrado, la cirugía de elección es una resección segmentaria por su baja morbimortalidad y escasa probabilidad de resangrado. Si no fue así, se debe colocar al paciente en posición de Lloyd-Davis, colocar un anuscopio o proctoscopia transanal para permitir el lavado anterógrado transoperatorio a través de una apendicostomía. Con el colon limpio, se debe realizar una colonoscopia transoperatoria y es posible observar gran parte del íleon con ella. Si se sospecha de una lesión en el delgado, la endoscopia se hace por vía oral, con una enteroscopia de empuje. Al disminuir la intensidad luminosa del quirófano y usar transiluminación, se observa mejor la pared del intestino y la presencia de vasos tortuosos y dilatados, enrojecimientos vasculares, pequeñas úlceras, tumores y otras lesiones. Deben considerarse como obsoletos métodos como colotomías múltiples, aplicación de clamps o ligaduras para aislar los

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segmentos colónicos y saber si se llenan de sangre, creación de una colostomía transversa para saber si la sangre viene del colon derecho o izquierdo. Todos ellos consumen tiempo, aumentan la morbimortalidad y no tienen lugar en la práctica quirúrgica moderna. Cuando no se puede encontrar el sitio del sangrado, la colectomía subtotal es la cirugía de elección. Deben realizarse maniobras transoperatorias, como la irrigación anterógrada y la colonoscopia y enteroscopia transoperatorias, para precisar el sitio del sangrado y realizar una resección segmentaria. Si aún así no es posible identificar el sitio del sangrado, es necesario realizar una colectomía subtotal ciega.

Si no se ha localizado el sitio del sangrado debe tratarse de localizar intraoperatoriamente, con endoscopia. Nunca debe realizarse una colectomía segmentaria a ciegas, porque se relaciona con riesgo de resangrado de 75% y con mortalidad de 50%. Si se determina el sitio del origen del sangrado, se realiza una resección segmentaria. Si no es posible identificarlo debe realizarse una colectomía subtotal con ileostomía. En casos especiales puede realizarse una ileorrectoanastomosis. En casos de malformaciones arteriovenosas con divertículos izquierdos, la cirugía debe ser una colectomía subtotal. Y en caso de uno o dos episodios de hemorragia de origen no identificado, debe realizarse una colectomía.

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12. Enfermedades anorrectales más frecuentes Rosa Martha Osorio Hernández

Introducción Existe una gran cantidad de patologías benignas anorrectales; sin embargo, sólo se mencionarán las que se observan con mayor frecuencia en la consulta del coloproctólogo. Las enfermedades anorrectales más comunes son la enfermedad hemorroidaria, la fisura anal, el absceso y la fístula anal. Estas tres entidades tienen en común algunos signos o síntomas dentro del cuadro clínico; sin embargo, la semiología de cada uno de ellos orientan el diagnóstico, que se corrobora con una exploración proctológica completa, que incluye inspección de la región anoperianal, palpación externa, tacto rectal y endoscopia (anoscopia o rectosigmoidoscopia).

Enfermedad hemorroidaria La enfermedad hemorroidaria es el padecimiento más frecuente. Representa 60% de la consulta en coloproctología. Se presen-

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ta en adultos jóvenes, entre la tercera y quinta décadas de vida, con predominio del sexo masculino 2:1. Las hemorroides son estructuras vasculares arteriovenosas, localizadas en el ano (hemorroides externas) y en el conducto anal (hemorroides internas). Las externas están cubiertas de piel, y no tienen una clasificación formal; sólo se dividen de manera subjetiva en pequeñas, medianas y grandes. Las internas se clasifican en grados: en G-I sólo está presente hemorragia; en G-II hay hemorragia y prolapso, que se reduce en forma espontánea; en G-III se presentan hemorragia y prolapso, que se reduce en forma digital; y en G-IV está presente hemorragia con prolapso, que se reduce y que se prolapsa al mínimo esfuerzo. Las hemorroides internas están cubiertas de mucosa. Existen tres paquetes hemorroidarios denominados primarios: posterior derecho, anterior derecho y lateral izquierdo. Son constantes y entre éstos se encuentran, en forma variable, los paquetes secundarios. El cuadro clínico de la enfermedad hemorroidaria se caracteriza por hemorragia, que se presenta en el momento de la eva-

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12. Enfermedades anorrectales más frecuentes

cuación; sangre roja fresca, brillante, rutilante, en gotas, chorro, en la materia fecal o en el material de aseo; sin embargo, no hay dolor (es decir, se trata de una hemorragia silenciosa). El paciente describe la presencia de tumoraciones perianales que aumentan de tamaño en la evacuación y disminuyen después de la misma. El cuadro clínico suele presentarse tras la ingesta de irritantes, bebidas alcohólicas, diarrea o estreñimiento. Los síntomas pueden durar algunos días o semanas, y permanecer asintomático también por días, semanas o incluso meses. Sin embargo, con la evolución de la enfermedad, los periodos asintomáticos son cada vez más cortos que los sintomáticos. Cuando el cuadro clínico evoluciona, se presentan las complicaciones de la enfermedad hemorroidaria: prolapso hemorroidario y trombosis hemorroidaria. La primera es la exteriorización de los paquetes hemorroidarios internos; la segunda, el aumento de volumen en forma importante de los paquetes hemorroidarios. Por lo general, cuando los paquetes son externos, hay dolor de inicio insidioso o descrito como una molestia, y que aumenta en forma progresiva hasta ser intenso, continuo e incluso incapacitante. La trombosis puede ser única cuando afecta un paquete hemorroidario, o masiva cuando se han afectado más de uno. Es en esta complicación donde hay dolor en la enfermedad hemorroidaria y se observa un gran edema, como un rodete, tenso y muy doloroso, que impide una exploración completa. Cuando predomina el componente interno en la sintomatología, se observan hemorroides despulidas congestivas fácilmente sangrantes en la anoscopia, y a la maniobra de Valsalva se observa el prolapso hemorroidario, aunque en ocasiones es necesario que el paciente acuda al inodoro y trate de evacuar para que se presente el prolapso. Una vez llegado al diagnóstico, se da tratamiento médico en todos los casos. Incluye medidas de higiene y dietéticas, con supresión de irritantes y condimentos, sediluvios, medicamentos locales como pomadas, supositorios, etc., y normalización del habito intestinal, en los casos que sea necesario. En las primeras etapas de la enfermedad, se complementa el tratamiento médico con métodos alternos no quirúrgicos (ligadura, escleroterapia y fotocoagulación, principalmente), que corresponden a enfermedad hemorroidaria interna, grados I y II. Para los grados III y IV, el tratamiento es quirúrgico. La técnica de Ferguson (la más utilizada, y con muy buenos resultados, aunque existen otras) o con PPH (procedimiento a base de engrapadora circular de 33 mm). Este último procedimiento, descrito por el doctor Longo, en la Universidad de Palermo, en 1993, no es una hemorroidectomía; se trata de una mucosectomía o hemorroidopexia, en la que el paciente debe tener enfermedad hemorroidaria grado III y componente externo mínimo. Tiene como ventajas la rápida recuperación posoperatoria, ausencia casi total de dolor, tiempo quirúrgico de 12 a 20 minutos, pero los resultados a largo plazo no están aún bien documentados, su costo es alto y no está exento de complicaciones; por ello, no sustituye a la técnica quirúrgica tradicional. Cuando el cuadro clínico y la exploración proctológica no justifican, que la hemorragia sea de origen hemorroidario,

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se debe realizar colonoscopia para determinar alguna lesión proximal.

Fisura anal La fisura anal es un padecimiento frecuente en pacientes jóvenes entre 15 y 25 años de edad, y predomina en las mujeres. La fisura es una úlcera lineal localizada en el ano, que se extiende hasta la línea anorrectal, y que se localiza en las comisuras anales (anterior o posterior); puede presentarse una o doble fisura anal. Estas fisuras se denominan inespecíficas porque existen otras, llamadas específicas, que están relacionadas con padecimientos como enfermedad inflamatoria intestinal (como colitis ulcerosa crónica inespecífica) y enfermedad de Crohn, o hematológicas (leucemias), neoplasias, tuberculosis o sífilis, entre otras. Su localización es distinta, se encuentran en las caras laterales del ano y, por lo general, son múltiples. Sólo se analizarán aquí las inespecíficas. La fisura anal puede ser aguda de 15 días de evolución o crónica. Además del tiempo de evolución, se observan algunos datos como la tríada de Brody (papila hipertrófica, fisura anal con bordes engrosados y colgajo cutáneo o mal llamado hemorroide centinela). La fisura anal se caracteriza porque su síntoma cardinal es el dolor, que se presenta durante la evacuación, o al final de ésta, y persiste durante minutos u horas; luego disminuye o desaparece, hasta que se presenta con la siguiente evacuación. El dolor es lacerante, ardoroso o punzante, y se puede acompañar de hemorragia roja, fresca, rutilante, en gotas o en material de aseo. El paciente evita evacuar, por lo que deja de comer o utiliza laxantes; ambas acciones empeoran el cuadro clínico. Algunos pacientes pueden tener sensación de evacuación incompleta o evacuar en forma de tiras acintadas, lo que hace pensar que están estreñidos. También pueden presentar síntomas urinarios (disuria) o dispareunia. A la inspección de la región anoperianal y la separación forzada de los pliegues anales, se descubre la fisura en alguna de las comisuras, o en ambas. En el fondo de esta fisura quedan al descubierto las fibras del esfínter anal interno, que está hipertónico. Esta hipertonía y el traumatismo de la evacuación provocan la fisura anal, que es secundaria a isquemia. Las comisuras son sitios donde se ha descrito vascularidad disminuida bajo estudios Doppler, además de una disposición distinta de las fibras musculares del aparato esfinteriano, lo que lleva a la fisura. Si la lesión está fuera de las comisuras y es múltiple, debe pensarse en otras patologías de base (ya mencionada). En muchas ocasiones no se puede continuar la exploración proctológica (tacto rectal y anoscopia), por el dolor. En los casos en que es posible realizar tacto rectal, se encuentra hipertonía esfinteriana. El tratamiento consiste en medidas higienico-dietéticas, sediluvios (sentarse de 5 a 10 minutos en agua tibia, 3 o 4 veces al día y después de evacuar). Se utilizan pomadas a base de antiinflamatorios y caínas; cuando son externas, no se deben utilizar supositorios. Entre los tratamientos más recientes, se encuentran pomadas preparadas con nitroglicerina y nifedipina (bloqueadores de calcio), cuya función es la relajación del esfínter anal

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interno; con esto se busca la cicatrización de la fisura. Esto tiene buenos resultados en la fisura anal aguda y pocos resultados favorables en la crónica. En caso de que el tratamiento falle, o en padecimiento crónico, se realiza el tratamiento quirúrgico, que consiste de una esfinterotomía parcial interna lateral, que es la sección parcial de un tercio del esfínter anal interno. Hasta la fecha, este tratamiento es de elección en la enfermedad, con excelentes resultados en manos expertas. En épocas recientes se ha utilizado el botox, que se aplica en el ano en el espacio interesfintérico, en cantidad de dosis y aplicaciones ya establecidas. Sin embargo, no han sido buenos los resultados, y el costo es muy alto en cada aplicación. En los casos en que no se observa la fisura anal, se deben buscar otras causas de dolor anal, sangrado, o ambas, con US (ultrasonido endoanal, colonoscopia, etc.). Es importante considerar que en algunos pacientes con mucho dolor, muy nerviosos o aprensivos, la exploración se hace bajo sedación, para poder identificar la fisura u otra patología.

Absceso y fístula anal El absceso y la fístula anal son una misma patología; el absceso es la fase aguda y la fístula la etapa crónica. Este padecimiento es de origen criptoglandular (es decir, se origina en alguna de las criptas, localizadas en la línea anorrectal) o es provocado por infección de la glándula. Los abscesos se clasifican de acuerdo con su localización: submucoso, interesfintérico, perianal, isquiorrectal, anal y supraelevador. El cuadro clínico se caracteriza por dolor, aumento de volumen perianal, rubor, calor y tumoración. Al principio es una molestia que aumenta progresivamente, hasta ser un dolor muy intenso, continuo, y que no se relaciona con la evacuación, aunque algunos pacientes refieren sensación de evacuación incompleta o algo que estorba dentro del ano, con irradiación a vagina, escroto o periné, dependiendo de la localización del absceso. Puede presentar síndrome febril. El absceso se observa en la exploración, si es perianal o izquiorrectal (ambos presentan una gran tumoración); los otros no se observan, pero por el cuadro clínico es posible inferir su ubicación. El tratamiento del absceso es el drenaje con incisión amplia, llegando a la cavidad del absceso para drenarlo por completo. Lo ideal es realizar el drenaje en un quirófano, bajo sedación o bloqueo peridural; en éste también se hace la fistulotomía primaria, aunque no es posible en la mayor parte de los casos. Se drena aplicando anestesia local y en consultorio. Casi nunca se manejan antibióticos; sólo en los casos en que se trate de pacientes diabéticos, inmunodeprimidos, con presencia de gas o crepitación en la zona. La evolución de la enfermedad puede ser distinta: la formación de otro absceso, una aparente curación o la formación de la fístula anal. La fístula se define como una comunicación anormal entre dos superficies cubiertas de epitelio; en el caso de la fístula anal, se trata de un conducto de paredes fibrosas infectadas que comu-

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nica una cripta con la piel o con la luz del recto. Este padecimiento se conoce desde la época de Hipócrates. La etiología es inespecífica (origen criptoglandular). Las fístulas anales se clasifican de acuerdo con su trayecto fistuloso (clasificación de Parks), que puede ser, en orden de frecuencia: interesfintérico, transesfintérico, supraesfintérico, extraesfintérico y complejo (los que afectan en forma importante al aparato esfinteriano y ponen en riesgo la continencia). Cada clasificación tiene algunas variantes. El cuadro clínico se caracteriza por salida de secreción purulenta a través de un orificio perianal (orificio fistuloso secundario). Esta secreción puede ser diaria o escasa, y alternarse con periodos sin secreción. En ocasiones puede ser mayor y manchar la ropa, por lo que el paciente utiliza gasas, algodón etc. El paciente refiere también irritación de la piel, ardor y prurito anal. A la exploración, se observa el orifico fistuloso secundario, con presencia ocasional de un granuloma; puede estar activo o no. A la palpación externa, se encuentra induración en el sitio del orificio periorificial; y se palpa en dicho orificio un trayecto fistuloso identificado como una cuerda fibrosa, que puede seguir un trayecto curvo o recto y desemboca en la cripta correspondiente (cripta de origen). En ocasiones no se palpa el trayecto fistuloso, lo que indica una localización profunda y lleva a inferir que afecta una importante cantidad de músculo. Una vez hecho al diagnóstico, el tratamiento es quirúrgico. Existen varias técnicas quirúrgicas para el tratamiento de la fístula anal, dependiendo de cada caso y la preferencia del cirujano que la realiza. Las más utilizadas, en orden de frecuencia, son: fistulotomía (desteche del trayecto y legrado), fistulectomía con o sin esfinteroplastia (reseccion de todo el trayecto fistuloso), colocación de setón (tubo de silastic) empleado en fístulas complejas, y deslizamiento de colgajo (descrito por Noble en 1912 e indicado en fístulas complejas y en algunos pacientes con enfermedad de Crohn). Durante la cirugía, se puede determinar el tipo de fístula y la cantidad de músculo esfintérico afectado para realizar la técnica más adecuada. Es muy importante identificar el orificio primario y eliminar la cripta de origen; para esto, durante el procedimiento quirúrgico se aplican algunos métodos que permiten su identificación; de no hacerlo, se presenta recidiva. Se han descrito otros tratamientos para la fístula anal: el uso de fibrina (desde 1940, con una tasa de éxito de 10 a 85%) y el plug. Ambos se utilizan en fístulas simples o complejas, en casos muy bien seleccionados y con experiencia del cirujano. Se debe tomar en cuenta que el costo es más elevado. Cuando se tiene un paciente que ha sido operado una o más ocasiones por fístula anal, o que presenta un fístula cuyo origen se sospecha que no es criptoglandular, se utilizan métodos auxiliares de diagnóstico, como US (ultrasonido endoanal), fistulografía o aun RSM (resonancia magnética). A las fístulas que no son de origen criptoglandular se les denomina de origen específico y, por lo general, son múltiples y están relacionadas con patologías como hidraadenitis supurativa, CUCI, enfermedad de Crohn, osteomielitis, neoplasias, traumatismos, cuerpos extraños y radiación, entre otras.

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13. Cirrosis hepática

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13. Cirrosis hepática Daniel Murguía Domínguez

Introducción La primera descripción clínica de la cirrosis hepática fue hecha por Laennec. En un principio, y durante mucho tiempo, se consideró que la ingesta de alcohol era la única causa; sin embargo, como resultado de numerosas investigaciones, se sabe ahora que tiene múltiples orígenes. La cirrosis es la causa principal de hepatopatía crónica. Se define como fibrosis diseminada con nódulos de regeneración, como resultado de una prolongada y continua necrosis de células hepáticas, seguida de fibrosis en todo el hígado.1 La fibrosis sola no es suficiente para el diagnóstico de cirrosis; tampoco lo es la sola presencia de nódulos. La fibrosis se presenta en forma de bandas de tejido fibroso que van de la vena porta a la vena central, de la vena porta a la vena porta y de la vena central a la vena central. Los nódulos de regeneración y la fibrosis se extienden por todo el hígado, llenándolo de cicatrices, lo que altera la arquitectura macro y microscópica normal del mismo.

Microanatomía del hígado Los hepatocitos suelen estar dispuestos en láminas de una sola célula de espesor. En una de sus porciones laterales poseen un canalículo biliar, y en otra una superficie sinusoidal revestida por células endoteliales fenestradas que circundan el espacio de Disse extravascular. Los canalículos biliares están formados por surcos de la membrana plasmática lateral entre dos hepatocitos. Su epitelio varía de cúbico a cilíndrico y se encuentran cubiertos por tejido colágeno. Se conectan con los conductillos biliares (colangiolos biliares, conductos de Hering); éstos, a su vez, desembocan en conductos más grandes (interlobulillares) situados

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en los tractos portales. Entre las células de revestimiento vascular y los hepatocitos existe un espacio conocido como espacio de Disse, en él existen células de Kupffer que pertenecen al sistema monocito-fagocito (macrófagos hepáticos), linfocitos y células de Hito. (Éstas desempeñan un papel importante en el metabolismo y el almacenamiento de vitamina A; cuando son estimuladas o activadas por citocinas, se transforman en células estrelladas y funcionan como fibroblastos).2 Los espacios de Disse contienen plasma sanguíneo y contactan con capilares linfáticos del espacio portal (ver la figura IV-13-1 en el centro de aprendizaje en línea). El parénquima hepático está formado por cordones de hepatocitos que van de la vena central a la tríada portal, que está formada por una rama de la vena porta, una rama de la arteria hepática, uno o varios linfáticos y uno o varios conductos biliares; entre los cordones de hepatocitos, se encuentran los sinusoides que transportan sangre. Éstos se encuentran revestidos por una delgada red de fibras de colágena y conectan con las venas centrolobulillares del espacio portal. Alrededor del árbol biliar y vascular, se encuentra tejido conectivo que sirve de soporte a las estructuras del hígado y que proviene de la cápsula de Glisson. El lobulillo portal clásico concebido por De Wepfler y Malpighio, tiene forma hexagonal, con un espacio portal en cada ángulo del hexágono y una vena central. La circulación sanguínea va del espacio portal a la vena central mientras que la circulación biliar va en forma inversa. El espacio portal está inmerso en estroma rico en colágena tipo I, y el espacio entre el lobulillo y el espacio portal lo forma la lámina limitante.3,4 En la actualidad, se considera que el acino hepático de Rappaport es la unidad estructural y funcional del hígado. Éste se haya constituido por un espacio portal y dos venas hepáticas

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Gastroenterología

terminales. El ácino incluido en este triángulo se divide en tres zonas: la número uno se encuentra más cercana a la tríada portal y, por tanto, recibe mayor cantidad de sangre y más oxígeno y sustancias nutricias; la zona tres es la más alejada de la tríada portal y, al mismo tiempo, la más cercana a la vena central, por lo que recibe sangre menos oxigenada y con menor aporte nutricio; entre la primera y tercera zonas se encuentra la dos, que recibe sangre de calidad intermedia.

tracto biliar efectuada en el National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, en 1975: I. Micronodular. Nódulos menores de 1 cm (por lo general, de causa alcohólica). II. Macronodular. Nódulos de diferentes tamaños, mayores de 1 cm, casi siempre de 5 cm o más (por lo general, causada por hepatitis). III. Mixta. Nódulos de diferentes tamaños (de menos y más de 1 cm). IV. Septal incompleta. Multilobular.

Epidemiología La prevalencia e incidencia varía entre países, ciudades, hospitales y servicios hospitalarios. En el servicio de anatomía patológica del Hospital General de México OD, se realizó un estudio para identificar si existe diferencia en la proporción de autopsias que presentaron cirrosis hepática entre 2004 y 2008. Para esto, se efectuó una prueba de hipótesis para diferencia de proporciones entre dos poblaciones, tomando los datos de cada año, bajo la hipótesis nula de “no diferencia en la proporción de autopsias que resultaron con cirrosis hepática” (cuadro IV-13-1). El estudio afirma que la proporción de autopsias con cirrosis hepática ha sido la misma de 2004 a 2008. La conclusión es que el número de autopsias con cirrosis hepática en el Hospital General de México ha sido la misma estadísticamente de 2004 a 2008, con 96% de confianza (p < 0.05). En México, el alcohol es causa de cirrosis entre 30 y 90% de los casos,5 y se encuentra entre las primeras causas de morbilidad y mortalidad entre los 15 y los 55 años de edad (sexto y quinto lugar, respectivamente).6

Clasificación No existe una clasificación satisfactoria de la cirrosis; sin embargo, se puede hacer un intento para clasificarla desde los puntos de vista morfológico y etiológico. En el primer caso, es válido tomar la clasificación mencionada en la conferencia internacional para la estandarización de nomenclatura, criterios y métodos de diagnóstico para las enfermedades hepáticas y del

En cuanto a la clasificación etiológica, se puede tomar la propuesta en 1974 por la Asociación Internacional para el Estudio del Hígado, a la que se le han hecho algunas modificaciones con el curso del tiempo; sin embargo, sigue siendo válida (cuadro IV-13-2).

Patogenia Aunque es cierto que, de acuerdo con la etiología, existen algunas diferencias en la anatomía patológica, también es cierto que, independientemente de las características muy particulares de cada una de ellas, existen algunas comunes en el desarrollo de la fibrosis y la formación de nódulos y, por tanto, de cirrosis. Dado que la fibrosis progresiva es el distintivo central de la cirrosis, resulta conveniente conocer el inicio y la evolución de la misma. La colágena es una proteína de la que se han identificado 25 tipos diferentes; las colágenas fibrilares son de cuatro tipos: I, II, III y IV.7 En el hígado cirrótico, sin importar su etiología, hay aumento de los cuatro tipos; en la cirrosis aumenta la cantidad de colágena por incremento de células productoras y por la producción del mismo.8 La secreción de citocinas por parte de las células de Kuppfer, de células inflamatorias, de linfocitos y de hepatocitos destruidos (por agentes tóxicos, infecciosos o alcohol) activan las células estrelladas (células de Ito), transformándolas en células tipo fibroblasto. Éstas, a su vez, bajo la influencia del factor de crecimiento (TGF), el factor de crecimiento transformador alfa (TGF-α), el factor de necrosis tumoral alfa

Cuadro IV-13-1 Comparación entre autopsias con cirrosis de 2004 a 2008.

Años 2004

Autopsias con cirrosis Total de autopsias

2005

2006

2007

2008

Total

Casos

%

Casos

%

Casos

%

Casos

%

Casos

%

Casos

%

46

6.37

46

6.33

38

5.16

44

6.21

36

6.01

210

6.01

3 494

100

722

727

737

709

599

Comparación de años 2004 vs 2005

2005 vs 2006

2006 vs 2007

2007 vs 2008

2004 vs 2008

2004 vs 2006

Resultados de pruebas

0.00

0.97

0.88

0.15

0.23

0.97

Interpretación

Sin diferencia

Sin diferencia

Sin diferencia

Sin diferencia

Sin diferencia

Sin diferencia

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13. Cirrosis hepática

(TNF-α) y la interleucina 6 (IL-6) inducen la síntesis de colágena. La colágena altera la arquitectura hepática e induce la capilarización de los sinusoides (tapa las fenestraciones del sinusoide), de forma que impide el intercambio entre el hepatocito y la sangre. Por otra parte, se produce un exceso de fibronectina (colágena I, III y IV), lo que crea puentes fibrosos portoportales y centroportales. La necrosis de los hepatocitos, el colapso de los lobulillos hepáticos, la formación de tabiques fibrosos y de nódulos conforman la cirrosis, desde el punto de vista histopatológico.9,10

Etiología Ya fue abordada en el inciso de clasificación; sin embargo, es necesario aclarar que está confirmado que el porcentaje de cirrosis criptogénica disminuyó 70% al demostrarse que estos casos se debían a hígado graso no alcohólico (HGNA) La prevalencia de HGNA aún no ha sido completamente definida; en Estados Unidos, constituye la enfermedad hepática más común, con prevalencia de casi 5% en la población general, y de 25 a 75% en la población con obesidad y con diabetes mellitus tipo 2.11 No se ha aclarado por completo la fisiopatología del HGNA; sin embargo, es un hecho que el depósito de grasa neutra (triglicéridos) dentro del hepatocito desencadena el daño citopático; se sabe que la resistencia a la insulina es determinante,12 y que existen factores de riesgo relacionados con su desarrollo: diabetes mellitus, obesidad, alteración de los lípidos séricos, alimentación parenteral total prolongada, antibióticos y algunos trastornos metabólicos (abetalipoproteinemia, galactosemia, enfermedad por depósito de glucógeno y enfermedad de Wilson, entre otros). Se han propuestos varios mecanismos como causa de la HGNA: desequilibrio aminoácido, hiperglucemia, desequilibrio de hormonas anticetogénicas y endotoxemia. Se

Cuadro IV-13-2 Clasificación etiológica de la cirrosis.

1

Por trastornos genéticos

2

Por tóxicos

3

Por alcohol

4

Por infección

5

Por malnutrición

6

Biliar primaria

7

Biliar secundaria

8

Por congestión

9

Infantil de India

10

Granulomatosa

11

Criptogénica

12

Otras causas

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ha vinculado a TNF-α, IL-6 e interleucina 8 (IL-8) con la hepatopatía alcohólica, la esteatohepatitis y la cirrosis; varios trabajos sugieren que éstas también intervienen en la progresión de la hepatopatía no alcohólica.13 Por otra parte, se ha encontrado que la esteatosis hepática es frecuente en pacientes con hepatitis C y fibrosis avanzada, y que la hepatitis C genotipo 1 y la esteatosis hepática están muy relacionadas con factores metabólicos, 14 que contribuyen a la enfermedad hepática no alcohólica. De igual manera, se ha relacionado con alteraciones hepáticas (disminución del citocromo P-450)15 y con el síndrome de ovarios poliquísticos;16 sin embargo, hacen falta estudios más amplios para confirmar la importancia de estos estados anatomopatológicos con la fisiopatología del HGNA.

Características clínicas Todas las formas de cirrosis pueden ser asintomáticas durante mucho tiempo. Es posible, incluso, que no existan datos de la misma desde el punto de vista químico, dado que los estudios de laboratorio pueden encontrarse dentro de límites normales. En estos pacientes sólo se hace el diagnóstico cuando se le interviene quirúrgicamente, por lo general para practicar colecistectomía. En otras ocasiones, se sospecha cuando aparecen datos sugerentes al practicar ultrasonido, tomografía axial computadorizada o resonancia magnética del abdomen superior, o durante el curso de una panendoscopia, donde se evidencian várices esofágicas. En muchas ocasiones sólo se hace el diagnóstico durante la autopsia. Cuando se hace sintomática, el inicio suele ser insidioso y sólo existen manifestaciones inespecíficas: debilidad, anorexia, dispepsia y pérdida de peso. Cuando sobreviene descompensación como resultado de cirugía, alguna enfermedad concomitante o simplemente porque la evolución de la cirrosis sigue su historia natural, los síntomas anteriores se hacen más evidentes. Puede presentarse febrícula y, poco a poco o en forma abrupta, aparecen síntomas y signos característicos de la descompensación hepática. En el hombre puede haber disminución o pérdida de la libido e impotencia; en la mujer, existen alteraciones menstruales (por lo general, amenorrea). Los síntomas y signos de la descompensación aparecen por alteración de la función hepática.

Síndrome hemorragíparo El síndrome hemorragíparo es causado por sangrado en diferentes partes del organismo, como resultado de múltiples causas: disminución de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K para su síntesis: factores II (protrombina), VII, IX y X (todos los factores de la coagulación plasmática son sintetizados en el hepatocito con excepción del factor VIII);17 disminución de la cantidad y la función de las plaquetas, debido al hiperesplenismo y al aumento de los productos de degradación del sistema fibrinógeno-fibrina, respectivamente, además de la menor producción hepática de trombopoyetina y el aumento de los estrógenos circulantes. Lo anterior ocasiona un aumento en

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Gastroenterología

la fragilidad y la permeabilidad capilar. Esto acarrea disminución de la adhesión plaquetaria. Por lo general, una tercera parte de las plaquetas se encuentran en el bazo; en los pacientes con cirrosis, aumenta hasta 90% el secuestro de las mismas. La fibrinólisis se encuentra aumentada, y no está claramente definida su patogénesis en la cirrosis. En el aspecto clínico, el síndrome hemorragíparo se manifiesta por epistaxis, gingivorragias, petequias, derrames conjuntivales, hematomas, equimosis y hasta hematuria.

Tratamiento El tratamiento depende del grado y la naturaleza de la alteración en la hemostasia. Debe considerarse a la vitamina K como tratamiento inicial en todo paciente con hemorragia secundaria a daño hepático. Está indicada si el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y el tiempo de protrombina (TP) son prolongados; bastan 10 mg vía endovenosa para mantener la hemostasia por lo menos durante una semana. En teoría, el plasma fresco congelado es el tratamiento ideal para corregir los defectos de coagulación en la enfermedad hepática, porque contiene todos los factores de coagulación; sin embargo, se necesitan grandes cantidades cada seis horas (la vida del factor VII es de menos de seis horas), la dosis requerida es de 10 a 20 ml/ kg18 (persona de 80 kg, 1 600 ml cada seis horas = 6 400 ml/24 horas), cantidad que puede traer sobrecarga de líquidos. Está indicada la transfusión de concentrado de plaquetas, en casos de hemorragia que cursa con trombocitopenia. Cada unidad transfundida eleva el número de plaquetas de 10 000 a 15 000/ mm3, la dosis estándar es de 1 U/10 kg de peso. Se ha demostrado que el ácido aminocaproico es efectivo en los casos de fibrinólisis.

Síndrome de retención de líquidos La retención de líquidos se manifiesta principalmente por ascitis, hidrotórax y edemas periféricos. A continuación se mencionan algunos de los factores que influyen directa o indirectamente en la retención de líquidos en los compartimentos mencionados. El peritoneo tiene funciones de la membrana de Donan, lo que permite el paso parcial en ambos sentidos de líquidos y algunos solutos. Lo anterior hace que la cantidad de líquido en cavidad peritoneal sea siempre la misma, siempre y cuando se encuentre anatómica y funcionalmente normal, además de que exista un buen funcionamiento vascular. Además de tener peritoneo, el diagrama tiene “bocas” que se abren y cierran con la respiración. Esta apertura y cierre permite atrapar, entre otras cosas, líquido que puede ser enviado a tórax. En condiciones normales, el intercambio de líquido entre el espacio intravascular y extravascular está regulado por la presión oncótica de las proteínas y la presión hidrostática. En la cirrosis, disminuye de manera considerable la formación de albúmina y, por tanto, la albúmina intravascular. Esto impide el paso adecuado de líquido extravascular al interior de los vasos y aumenta la acumulación de líquido intersticial, así como en cavidades.

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Otro mecanismo que interviene en la retención de líquidos es la incapacidad del hígado para metabolizar (neutralizar) a la hormona antidiurética y a la aldosterona (esta última aumenta, además, por producción elevada de las suprarrenales, como consecuencia de la activación del sistema renina angiotensina, que acarrea el aumento de la reabsorción de cloruro de sodio en el túbulo distal y, por tanto, la retención de agua). La resistencia sinusoidal dificulta el libre tránsito de la sangre e induce a una presión retrógrada elevada, lo que trae como consecuencia trasudado de líquido a la cavidad peritoneal. En épocas recientes, ha quedado comprobado que en la cirrosis existen concentraciones elevadas de adrenalina y noradrenalina. Con esto, se produce aumento del tono simpático, lo que ocasiona reducción de la natriuresis y retención de líquidos. (Como se observa, son múltiples y variados los factores que influyen en la retención de líquidos.) Por último, conviene mencionar que existen tres teorías, en relación con la ascitis: la del llenado insuficiente (iniciada por retención inadecuada de líquido dentro del lecho vascular esplácnico), la del rebosamiento (iniciada por retención inadecuada de agua y sal por el riñón) y la de la vasodilatación arterial periférica (esta última unifica las teorías anteriores). Al aumentar la hipertensión portal, aumentan los niveles de óxido nítrico y se induce la vasodilatación; a mayor vasodilatación, mayor aumento de los niveles plasmáticos de hormonas vasoconstrictoras, que retienen sodio, con lo que se deteriora la función renal, acarreando el desarrollo de ascitis. El líquido de ascitis suele contener proteínas (2.5 g/100 ml), glucosa (cantidad similar a la del suero), deshidrogenasa láctica (la mitad del nivel sérico), amilasa (la mitad de la concentración en el suero). Puede tener además otras sustancias que están relacionadas con procesos patológicos agregados como bilirrubinas, triglicéridos, micobacterias y otro tipo de bacterias.19 El líquido de ascitis puede infectarse (sin causa justificable), y dar lugar a la peritonitis bacteriana espontánea (PBE). En este tipo de peritonitis, la infección se desarrolla cuando el volumen de la ascitis es muy importante, la bilirrubina sérica está elevada y se tiene un tiempo de protrombina prolongado. Es probable que la PBE se establezca como resultado de sobrepoblación bacteriana en el intestino, translocación de las bacterias a los ganglios linfáticos mesentéricos y, más adelante, paso de las bacterias al líquido de ascitis. Los síntomas son fiebre, dolor abdominal, dolor a la palpación en todo el abdomen y deterioro del estado mental.19 El hidrotórax se diagnostica clínicamente (matidez a la percusión en la parte inferior de tórax, línea media clavicular) y con radiografía de tórax (derrame pleural). La ascitis se diagnostica por aumento del perímetro abdominal, matidez cambiante y signo de la oleada ascítica. En caso de duda, se puede recurrir al ultrasonido (se sospecha PBE cuando existe deterioro del paciente, y se confirma si en el estudio del líquido extraído por paracentesis existe elevación de polimorfonucleares y presencia de bacterias en el cultivo). Por lo que se refiere al edema periférico, se debe investigar comprimiendo sobre la tibia; si existe, se produce depresión (fóvea). En los pacientes encamados, se busca el edema en la región presacra.

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13. Cirrosis hepática

Manejo de la ascitis Si bien es cierto que la ascitis puede tener varios orígenes (tuberculosa, neoplásica, pancreática, por Chlamidia y por hepatopatía), en este caso sólo se abordará el tratamiento de la ascitis de origen hepático. No existe por el momento tratamiento eficaz y definitivo para la insuficiencia renal funcional de los pacientes cirróticos. I. Dieta. La dieta hiposódica, por sí sola, funciona en pacientes con natriuresis elevada espontánea; 500 mg/día es la dosis recomendable; sin embargo, el paciente suele rechazarla, lo que lleva a malnutrición o la empeora, en caso de existir; se tolera mejor 2 g por día y funciona bien relacionada con diuréticos (cuadro IV-13-3). II. Diuréticos. Existen los de asa. El más usado es la furosemida. Ésta se absorbe rápidamente en el intestino y tiene su nivel máximo de acción una o dos horas después de

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ingerida. La complicación más común es la hipopotasemia. La espironolactona, un diurético que actúa en el nivel del túbulo contorneado distal y colector, es el diurético de elección en la cirrosis. Su vida media es de 24 horas, pero en los cirróticos aumenta. Tiene como complicaciones hiperpotasemia y ginecomastia. En la actualidad, lo recomendable es iniciar con 100 mg de espironolactona, más 40 mg de furosemida dosis única cada 24 horas, de preferencia por las mañanas; en caso de no obtener resultados satisfactorios, se deben aumentar ambos en forma simultánea, hasta completar 400 mg de espironolactona y 160 mg de furosemida. Se considera que los pacientes que no responden a estas dosis son refractarios al tratamiento con diuréticos. La relación 100:40 de los diuréticos mencionados suele mantener normales las cifras de potasio. En caso de encefalopatía, hiponatremia (< 120 mmol/L) o creatinina sérica > 2 mg/dl, deben suspenderse los diuréticos.

Ascitis refractaria o a tensión Cuadro IV-13-3 Contenido de sodio de algunos alimentos.

Margarina, 1 cucharadita

50 mg

Mantequilla, una cucharadita

50 mg

Mayonesa, 1 ½ cucharaditas

50 mg

Bolillo, 2/3 pieza

200 mg

Camarón, 90 g

200 mg

Catsup, una cucharada

200 mg

Pan de caja común, una rebanada

200 mg

Queso fresco, 15 g

200 mg

Cocidas:

Síndrome ictérico

Acelgas, ½ taza

200 mg

Apio, ½ taza

200 mg

Betabel, ½ taza

200 mg

Espinaca, ½ taza

200 mg

Zanahoria, ½ taza

200 mg

Atún enlatado, 30 g

250 mg

Galletas saladas, 5 piezas

250 mg

Sardina, 60 g

250 mg

Cereal cocido sin sal, ½ taza

500 mg

Jamón, 45 g

500 mg

Jugo jitomate enlatado, 1 taza

500 mg

Sal, una cucharadita de 1/8 = g de sal, = 400 mg de Na Tomado de: Murguía DD. Cirrosis alcohólica. En: Escotto VJ (ed). El alcohol y sus enfermedades. México: JGH, 1999:169-85.

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Las desviaciones portosistémicas y peritoneovenosas (sonda de Le Veen) han dejado se usarse por la complicaciones que conllevan. La paracentesis parcial o masiva es el tratamiento de elección. Algunos investigadores recomiendan administrar 10 g de albúmina por cada litro de líquido de ascitis extraído. Otros estudios muestran que basta administrar soluciones como Haemaccel o solución fisiológica para evitar trastornos electrolíticos y de función renal. El trasplante hepático es una opción terapéutica para los pacientes con ascitis. La PBE puede tratarse en forma empírica con 2 g de cefotaxima endovenosa, cada ocho horas, durante cinco días. Si la peritonitis es secundaria debe agregarse metronidazol.

Entre 70 y 80% de los 300 mg de bilirrubina que se forma diariamente es resultado de la degradación de los eritrocitos. La hemo procedente de la hemoglobina es transformada en el sistema reticuloendotelial por la hemooxigenasa microsomal en bilirrubina no conjugada. Ésta se une a la albúmina para ser transportada por la sangre hasta los hepatocitos, donde por acción de la enzima glucoroniltransferasa se transforma en monoglucorónido y diglucorónido de bilirrubina (hidrosoluble). La bilirrubina ya conjugada se difunde desde el retículo endoplásmico hasta la membrana canalicular y de ahí pasa a la bilis. En la cirrosis hepática existe elevación de los dos tipos de bilirrubinas. La lesión del hepatocito origina deterioro de la conjugación, por reducir la actividad de la enzima; sin embargo, como la fibrosis distorsiona y estenosa los conductillos biliares en las enfermedades parenquimatosas, el pigmento que se acumula principalmente en la sangre es la bilirrubina conjugada. La intensidad de la ictericia depende de la producción de pigmento biliar y de la capacidad de excreción renal. Sin embargo, en general, el grado de la ictericia en el paciente cirrótico

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suele ser leve, variable, y se acompaña de heces de coloración normal. La ictericia se encuentra, sobre todo, en escleróticas, paladar, piso de la boca (sublingual), palmas y plantas; el paciente se queja de prurito. Como ya se mencionó, lo habitual es que no exista acolia; sin embargo, pueden aparecer coluria e hipopigmentación de heces.

Tratamiento Del síndrome ictérico, sólo el prurito tiene alguna opción terapéutica, en caso de cirrosis biliar. La colestiramina es una resina que fija las sales biliares en el intestino, lo que permite su eliminación en las heces; la dosis es de 12 a 16 g/día. Se administra inmediatamente antes y después del desayuno, aunque puede administrarse de nuevo antes de comida y cena.20-22

Síndrome de encefalopatía hepática El síndrome de encefalopatía hepática se caracteriza por alteraciones de la conducta y de la conciencia, además de cambios neurológicos y alteraciones electroencefalográficas. La distorsión de la anatomía del hígado no permite el paso de la sangre por éste (pasa a la circulación general por cortocircuitos); por otro lado, la poca sangre que llega no es desintoxicada, por la disfunción de los hepatocitos. Así, la sangre llega al cerebro con productos tóxicos absorbidos en el intestino. En el colon, los compuestos nitrogenados (proteínas de los alimentos, sangre y urea) son degradados por las bacterias que producen amoniaco, que llega al hígado vía porta. En condiciones normales, el hígado metaboliza al amoniaco, transformándolo en glutamina y urea. Como ya se mencionó, cuando hay cirrosis, debido a los cortocircuitos, el amoniaco llega al cerebro; al parecer, éste reduce la concentración de glucógeno en los astrocitos, altera la comunicación glial-neuronal e interfiere en la transmisión sináptica (no está del todo definida su relación con la encefalopatía). Otras toxinas que intervienen en la encefalopatía hepática son los mercaptanos. Las bacterias del colon actúan sobre la metionina produciendo, entre otras sustancias, dimetil-sulfóxido, metanetiol y eteniol. También se ha considerado que los falsos transmisores neuroquímicos (como la octapamina) son responsables de la encefalopatía hepática. El ácido gamma-amino

butírico (GABA) es un neurotransmisor (inhibidor-depresor). Abunda en el sistema nervioso central, pero también puede producirse en el nivel colónico, lo que aumenta aún más su presencia en la sangre y, por ende, en el cerebro. También se han considerado el exceso de benzodiazepinas endógenas, además de las administradas externamente, y la deficiencia de cinc como factores de la encefalopatía hepática. Ésta se manifiesta por anormalidades (al principio sutiles), de la función neuropsiquiátrica. Los estadios clínicos proporcionan una idea de su gravedad (cuadro IV-13-4). Para detectar el inicio de la encefalopatía, es recomendable aplicar pruebas psicométricas. Los enfermos con encefalopatía hepática tienen un olor característico (a putrefacción), que se conoce como hedor hepático, y es resultado de la eliminación por la respiración de derivados de los mercaptanos. No existe ningún estudio de laboratorio específico para corroborar el diagnóstico clínico. Las elevaciones de la concentración de amoniaco en sangre son muy sugerentes. En 60 a 80% de los cirróticos con encefalopatía se detecta elevación del amoniaco en sangre (niveles normales 60 a 90 mcg).

Tratamiento Lo primero que debe hacerse es eliminar la causa desencadenante (hemorragia digestiva, desequilibrio hidroelectrolítico, sedantes, proteínas en la dieta, infecciones, etc.). El segundo paso es eliminar toda fuente de producción de amoniaco; si existe hemorragia digestiva alta, es necesario suprimirla y lavar el estómago. En el caso de que se encuentre sangre en el colon, se aplicarán enemas. La lactulosa es un disacárido no absorbible que actúa como laxante osmótico, y que además acidifica el pH del contenido intestinal, lo que disminuye la formación de amoniaco por parte de las bacterias intestinales. La dosis recomendada es de 160 g en 24 horas. La lactulosa también puede administrarse en enemas. Otra forma de reducir la formación de amoniaco en el intestino es con la administración de antibióticos no absorbibles (eliminan las bacterias que actúan sobre las proteínas formadoras de amoniaco), la neomicina a dosis de 0.5 a 1 g c/6 horas es suficiente; hay que recordar que es ototóxica y nefrotóxica, cuando se administra por periodos prolongados. También están recomendadas la rifaximina y la ampicilina, a dosis terapéuticas. En cuanto al uso de flumazenilo (antagonista

Cuadro IV-13-4 Estadios clínicos de la encefalopatía hepática.

Estadio

Estado mental

Asterixis

Electroencefalograma

I

Euforia, depresión, confusión, inversión del sueño

Puede estar presente

Ondas trifásicas

II

Letargo, ataxia, confusión ligera a moderada

Presente

Ondas trifásicas

III

Lenguaje incoherente, rigidez muscular, somnolencia, pero se recupera la vigilia cuando se oyen voces

Presente

Ondas trifásicas

IV

Coma, postura de descerebración

Ausente

Actividad delta

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13. Cirrosis hepática

de las benzodiazepinas), sólo es recomendable cuando son éstas las responsables de la encefalopatía hepática.23-25

Síndrome de disfunción endocrina Las alteraciones endocrinas suelen ser más evidentes en la cirrosis alcohólica.

Hipogonadismo En el hombre con cirrosis, la feminización es resultado de la disminución de la testosterona y el aumento de los estrógenos circulantes; los tres estrógenos no conjugados (estrona, estradiol y estriol) son producidos por los testículos y las glándulas suprarrenales. El estradiol se fija a la globulina sérica fijadora de hormonas sexuales (SHBG). En la cirrosis, la testosterona libre y la relación testosterona/SHBG disminuyen; el estradiol libre y la relación estradiol testosterona aumentan, lo que acarrea aumento de estrógenos y pérdida de la estimulación androgénica. En el hombre, la manifestación clínica es por disminución de la libido e impotencia; a la exploración, existe atrofia testicular y pérdida de la masa muscular. En cuanto a la ginecomastia, al parecer se relaciona más con el alcoholismo que con la cirrosis (parte del síndrome de Silvestrini y Corda); en la mujer se manifiesta por hipotrofia mamaria, amenorrea y pérdida de la libido. Se cree que el hipotiroidismo es relativamente común en los pacientes cirróticos. El diagnóstico clínico de disfunción endocrina se hace por la presencia de los datos mencionados.

Tratamiento Algunos estudios reportan que la administración de testosterona a dosis de 200 mg, tres veces al día, reduce la ginecomastia; por otra parte, se ha reportado que el enantato de testosterona, a 250 mg, intramuscular cada cuatro semanas, mejora la libido y la potencia sexual.

Síndrome hepatorrenal Se caracteriza por oliguria (< 500 ml/día), aumento de la creatinina sérica (> 1.5 mg/100 ml) y proteinuria de < 500 mg/100 ml,

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además de otros criterios; el pronóstico es malo y el trasplante hepático es el tratamiento final.

Síndrome pulmonar Se caracteriza por alteraciones de la mecánica pulmonar, desviaciones intrapulmonares y anormalidades en el intercambio de gases.

Diagnóstico de la cirrosis

Laboratorio No existen pruebas específicas para el diagnóstico de la cirrosis. Ante la sospecha, es recomendable practicar pruebas de funcionamiento de hígado y hemorragíparas, panel viral para hepatitis y citología hemática. La determinación de anticuerpos antinúcleo, antimitocondriales y antimúsculo liso, además de perfil de hierro, la determinación de ceruloplasmina y los niveles de cobre sérico auxiliarán ante la sospecha de hepatitis autoinmune, hemocromatosis y enfermedad de Wilson, respectivamente.

Imagenología El ultrasonido con Doppler, la resonancia magnética y la tomografía axial computadorizada son auxiliares en el diagnóstico.

Biopsia de hígado La biopsia hepática es con lo único que se puede hacer el diagnóstico.

Tratamiento No existe tratamiento específico para la cirrosis. Por lo general, lo que se trata son sus complicaciones. Dado que la fibrosis es la piedra angular en el desarrollo de la cirrosis, es obvio que el tratamiento ideal deben ser sustancias antifibróticas, además de las que eliminen su agente causal. Por el momento no existen.

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14. Hepatopatía alcohólica Jorge Carreño Romero Embriagaos De vino, de poesía o de virtud, como mejor os parezca… —Charles Baudelaire

A lo largo de la historia, beber alcohol ha sido una práctica común. Quizá sea la droga cuyo consumo es el más aceptado socialmente en casi todo el mundo. En México, el alcoholismo y una de sus consecuencias, las enfermedades hepáticas crónicas, son problemas de salud pública, que ya han sido ampliamente

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documentados en diversas publicaciones nacionales por varios investigadores desde hace más de 25 años. Sin embargo, lejos de abatirse, estos problemas de salud han ido en un aumento alarmante. En la actualidad, cada día se suman más bebedores en edades más tempranas y ya casi por igual en ambos sexos. Algunos factores han determinado este fenómeno social: la promoción desmedida y sin control de bebidas alcohólicas por parte de las empresas productoras de licores, la disponibilidad y facilidad para adquirir cualquier tipo de bebida alcohólica las 24 horas del día y los 365 días del año, y el abandono por parte de las políticas públicas en salud de los programas de prevención y combate al alcoholismo.

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14. Hepatopatía alcohólica

Epidemiología En México, la cirrosis hepática es la tercera causa de muerte en adultos entre 45 y 60 años de edad, y casi 50% de casos se debe a consumo excesivo de alcohol. La enfermedad hepática alcohólica se relaciona con hepatitis C en 14 a 43% de casos. Esta coexistencia tiene un efecto aditivo en el riesgo para desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. El grupo de edad con mayor número de ingresos a hospitalización por hepatopatía alcohólica o sus complicaciones se encuentra entre los 45 y 64 años de edad. En un porcentaje elevado de casos, las consecuencias relacionadas con la ingesta de alcohol sólo se detectan hasta que ocurre una descompensación en la función hepática o se presenta una hemorragia por várices esofágicas, que es la complicación más frecuente. El riesgo de desarrollar cirrosis después de 15 a 20 años de ingerir dosis tóxicas de etanol es de 15 a 20%. En 10 a 35% de sujetos alcohólicos crónicos se encuentra hepatitis alcohólica en la biopsia, y casi 70% de este grupo tiene la probabilidad de desarrollar cirrosis.

Metabolismo del alcohol El hígado es el principal órgano destoxificante del organismo. Cuenta con tres sistemas para metabolizar el alcohol: el de la enzima deshidrogenasa alcohólica (DHA), localizada en el citosol, el sistema microsomal oxidante de alcohol (SMOA), localizado en el retículo endoplásmico, y el de la catalasa, localizado en los peroxisomas. Cuando se ingiere alcohol en dosis no tóxicas, 90% se metaboliza vía DHA, generándose por cualquiera de las tres vías metabólicas. El principal producto tóxico del alcohol es el acetaldehído, que se oxida rápidamente a acetato, vía la enzima acetaldehído deshidrogenasa en las mitocondrias. El acetato producido es liberado dentro de la circulación sanguínea y es oxidado por los tejidos periféricos a CO2, ácidos grasos y agua. La deshidrogenasa alcohólica humana es una metaloenzima dimérica dependiente de cinc. Hay cinco clases diferentes encodadas en siete genes. Las isoenzimas importantes para el metabolismo del alcohol son las clases I, II y IV. Hay variaciones genéticas en DHA II y DHA III. Se considera que estas diferencias participan en la patogénesis de la enfermedad hepática alcohólica en algunos individuos. En el estómago humano, se ha demostrado la presencia de DHA I, III y IV, lo que explica que los niveles sanguíneos de alcohol sean significativamente más bajos cuando el alcohol es administrado oralmente que cuando se administra por vía endovenosa. A esta diferencia se le conoce como metabolismo de primer paso de etanol. Se ha demostrado que las mujeres tienen bajo metabolismo de primer paso, porque presentan baja actividad de DHA gástrica, misma que desaparece en las mujeres alcohólicas. Esto explica la vulnerabilidad de la mujer para desarrollar daño hepático con menos dosis de alcohol y en un periodo más corto que en el varón. De acuerdo con la experiencia clínica, son dos los factores principales en la génesis del daño hepático: la dosis de alcohol ingerida y el tiempo de consumo. Se ha establecido que el um-

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bral tóxico de alcohol para el hígado en los varones es de 40 g diarios y en las mujeres de 20 g diarios. El hecho de que la mujer sea más vulnerable al daño hepático por alcohol se explica, sobre todo, por la menor actividad de la DHA gástrica y el menor volumen de distribución del alcohol.

Mecanismos de daño hepático La patogénesis de la enfermedad hepática por alcohol no está completamente dilucidada. Es resultado de un complejo proceso multifactorial iniciado por el metabolismo del alcohol, que genera un estado de estrés oxidativo, considerado el factor principal en la génesis de esta enfermedad. El metabolismo crónico del etanol altera el potencial redox normal del hepatocito, como consecuencia de la limitación en la renovación de equivalentes del NAD+ y la constante formación de moléculas demasiado reactivas de acetaldehído, lo que contribuye a las alteraciones funcionales y estructurales del hígado. Por su actividad metabólica destoxificante, la glándula hepática genera moléculas oxidantes que, en condiciones normales, se encuentran en equilibrio con los antioxidantes endógenos (vitaminas C, E y glutatión mitocondrial). El consumo crónico de alcohol genera radicales libres muy reactivos que, al sobrepasar la capacidad metabólica de la enzima deshidrogenasa alcohólica, produce una participación metabólica progresiva del sistema oxidativo de alcohol en el retículo endoplásmico, que funciona principalmente en los hepatocitos perivenulares del lobulillo hepático. Este mecanismo produce en esa zona la lesión inicial conocida como esclerosis hialina perivenular; ésta, aunque no es patognomónica de la hepatopatía alcohólica, sí es muy característica. La citocromo P-4502E1 es una enzima “goteante”, porque produce más radicales libres por unidad de sustrato metabolizado que otras enzimas que realizan reacciones similares. Los esfingolípidos han sido implicados como efectores de la apoptosis mediada por el factor de necrosis tumoral alfa (FNTα), que se considera que juega un papel primordial en la progresión del daño hepático producido por el alcohol. Esta citocina es producida, sobre todo, por la activación de las células estrelladas y las células de Kupffer. En estudios con animales, la depleción de estas células previno el daño hepático. En síntesis, tres factores son fundamentales en la lesión hepática: 1. Aumento en la producción de FNT α. 2. Aumento en la generación de glicoesfingolípidos. 3. Depleción selectiva del glutatión mitocondrial producido por el alcohol ingerido. La peroxidación lípida y los agregados de proteína acetaldehído generan un estado de autoinmunidad, que tal vez explique la progresión de la lesión hepática, a pesar de la abstinencia de alcohol.

Los mecanismos por los que se acumulan ácidos grasos en el hígado en forma de triglicéridos son complejos y están relacionados con diversas alteraciones metabólicas como el aumento

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en la proporción NADH/NAD+ que eleva las concentraciones de glicerofosfato, lo que favorece el depósito de triglicéridos en el hígado; además, el exceso de NADH favorece la síntesis de ácidos grasos, disminuye la secreción de lipoproteínas por el hepatocito y eleva la movilización de ácidos grasos del tejido adiposo, lo que favorece su captación hepática y disminuye su oxidación.

Anatomía patológica Hay tres formas histopatológicas descritas de la enfermedad: esteatosis, esteatohepatitis y cirrosis. Estas alteraciones se describirán por separado, pero en casi todos los casos avanzados coexisten en mayor o menor proporción. I. Esteatosis hepática. Se define como una acumulación de grasa en el hígado que sobrepasa 5% de la masa hepática. La distribución de la grasa en el hepatocito suele ser de gota gruesa (macrovesicular). La esteatosis microvesicular es poco común y se considera un marcador de mal pronóstico. Es posible que haya cuerpos de Mallory que son agregados eosinofílicos de estructuras tubulares o fibrilares que se cree que representan fibrillas de tubulina modificadas. Estos cuerpos también pueden verse en hepatopatías de otra etiología. Las megamitocondrias son aún más características de la hepatopatía alcohólica. Esta lesión es totalmente reversible con la abstinencia de alcohol. II. Esteatohepatitis. En esta lesión hay una combinación de esteatosis, por lo general macrovesicular, infiltrado inflamatorio lobulillar, degeneración globular del hepatocito y apoptosis. Este cuadro histopatológico es más grave que la esteatosis simple, y ya existe, además, depósito de colágena en los sinusoides. En esta etapa, todavía es reversible el daño hepático, si se deja de ingerir etanol. III. Fibrosis y cirrosis. Conforme progresa el daño hepático, la fibrosis se hace más extensa, se desarrollan bandas anchas, dando finalmente la fibrosis en puentes. Esta fibrosis es más extensa en la región perivenular. No es habitual que la fibrosis extensa ocurra sin inflamación. Por último, las bandas anchas de fibrosis y la formación relacionada de nódulos de regeneración conforman las características típicas de la cirrosis, la que en esta etapa ya es irreversible, aunque ya no se ingiera alcohol.

Características clínicas El espectro clínico de la enfermedad puede ir desde la ausencia de síntomas en cualquiera de sus etapas, hasta el desarrollo de todas las manifestaciones floridas del padecimiento y sus complicaciones. I. Esteatosis hepática. Se desarrolla en más de 90% de quienes beben en exceso; por lo general es asintomática, puede cursar con discretas elevaciones de las transaminasas, hepatomegalia, síntomas generales inespecíficos que sue-

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len presentarse algunas horas después de la ingesta de bebidas alcohólicas y que suelen confundirse o etiquetarse como resaca o “cruda”. II. Hepatitis alcohólica. Se desarrolla sólo en 15 a 20% de los individuos que ingieren dosis tóxicas de alcohol. Contrario a lo que se cree, un alto porcentaje de pacientes puede ser asintomático, lo que hace que a menudo no se diagnostique. Por lo general se presenta con la ingestión a largo plazo (10 a 15 años) y a dosis tóxicas de alcohol. Los síntomas clínicos coexisten a menudo con los síntomas de la supresión alcohólica y la desnutrición, lo que hace a veces difícil diferenciarlos. Pueden ir desde síntomas generales inespecíficos, sobre todo fiebre elevada, hasta encefalopatía hepática, hemorragia digestiva, retención hídrica manifestada por edema periférico y ascitis. En los casos graves suele haber ictericia de tipo colestásico; si ésta se relaciona con dolor abdominal, puede semejar ictericia obstructiva extrahepática. Es importante para el clínico, en este cuadro sindromático, tratar de identificar los signos y síntomas que corresponden a cada una de las patologías relacionadas.

Diagnóstico Es evidente que se deberá establecer, a partir de la historia clínica, que el paciente ingiere bebidas alcohólicas; por lo general resulta difícil obtener con precisión la cantidad de alcohol ingerida. Los patrones de ingesta son muy variables, sobre todo en los individuos no alcohólicos. Es común, además, que el paciente refiera una cantidad de alcohol menor a la que consume y hasta en algunos casos lo niegue. En esta situación, la mejor referencia se obtiene del cónyuge o los familiares y amigos más cercanos. Todo individuo que ingiera alcohol en dosis que se consideran tóxicas está en riesgo de padecer la enfermedad y deberá evaluarse para descartar o establecer si se encuentra afectado. Para calcular la cantidad aproximada de alcohol que toma un individuo, es necesario conocer el tipo de bebida y los grados de alcohol que contiene. Por ejemplo un bote de cerveza de 5 grados GL contiene 5 ml de alcohol por cada 100 ml. Para transformar los ml a gramos de alcohol de una lata de cerveza de 340 ml, se multiplica 340 × 5/100 = 17 ml de alcohol. Si la densidad del alcohol es 0.79, entonces 17 ml × 0.79 = 13 g de alcohol. Debido a que el alcoholismo es un trastorno psiquiátrico, se deberá determinar si un sujeto abusa de la ingesta de bebidas alcohólicas o tiene dependencia física de ellas. Para este fin, hay cuestionarios que definen estos conceptos y exploran los trastornos conductuales y los efectos físicos del alcohol en un individuo. De acuerdo con las respuestas opcionales que se obtengan, se puede identificar al sujeto que está en riesgo o al que ya tiene dependencia del alcohol, con un alto índice de probabilidad. Los cuestionarios más utilizados son los denominados, por sus siglas en inglés CAGE, OMS AUDIT y DSM-IV. El método de mayor certeza diagnóstica para demostrar que un paciente tiene esteatosis hepática es el ultrasonido, que muestra la imagen característica del hígado graso.

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14. Hepatopatía alcohólica

En hepatitis alcohólica, además del cuadro clínico y los hallazgos de exploración física ya referidos, el laboratorio es de gran utilidad. En la biometría hemática suelen encontrarse leucocitosis con neutrofilia que llegan a sobrepasar los 20 000 × mm3, macrocitosis y trombocitopenia; en PFH suele encontrarse hiperbilirrubinemia, a expensas de ambas bilirrubinas, aumento de la fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transpeptidasa; cuando sus cifras son muy elevadas, se confunden con un patrón obstructivo extrahepático. Hay un aumento discreto de las transaminasas, que no suele sobrepasar las 400 UI, con una relación de TGO/TGP mayor de 1 a 2. Los bajos niveles de TGP son debidos a la deficiencia hepática de fosfato de piridoxal, que es necesario para la actividad de esta enzima. Suele haber hipoalbuminemia. En los casos graves, hay tiempo de protrombina prolongado en las pruebas de coagulación; éste se correlaciona con la gravedad de la hepatopatía y tiene significado de mal pronóstico en forma aislada, al igual que las bilirrubinas elevadas. Cuando se relacionan aritméticamente ambos valores, se obtiene el índice discriminativo de Maddrey, que es igual a MDF = (4.6 × tiempo de protrombina en segundos − TP control) + bilirrubina del suero en mg/100 ml. Este índice predice el riesgo de mortalidad por hepatitis alcohólica. Cuando es > 32, excede 50%. El US o la TAC abdominal pueden ser útiles para demostrar si hay cirrosis, hipertensión portal, esplenomegalia o ascitis. En los pacientes que no presentan encefalopatía, se practica una panendoscopia, que permite detectar várices esofágicas, gastropatía hipertensiva portal u otras lesiones con posible riesgo de hemorragia. La biopsia hepática está restringida sólo para los casos en que hay duda diagnóstica o en que se tiene que hacer un diagnóstico diferencial con otras patologías; sobre todo en los pacientes graves con trastornos de la coagulación, implica un grave riesgo.

Tratamiento La piedra angular en el tratamiento y pronóstico de la enfermedad es la abstinencia de alcohol. Hay suficiente evidencia de la importancia que tiene dejar de beber alcohol en la mejoría de la función de los órganos dañados por el efecto tóxico del alcohol (páncreas, cerebro, hígado, tracto gastrointestinal, órganos reproductivos). Es importante crear una estrategia adecuada para combinar el tratamiento médico de la hepatopatía con un programa para combatir la adicción. Esto se logra a través de un grupo multidisciplinario que coordine sus esfuerzos para lograr que la abstinencia sea permanente, porque es la manera más efectiva de mejorar el pronóstico de estos pacientes a largo plazo, aunque es pertinente señalar que aún dejando de tomar alcohol algunos pacientes siguen su evolución a cirrosis. De preferencia, la desnutrición se deberá corregir con medidas dietéticas, más que con alimentación enteral o parenteral. Se

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deberá proporcionar un aporte proteico de 1.25 g/kg de peso ideal. Se ha demostrado que pacientes que logran ingerir una dieta de 2 500 kcal/día, mejoran su sobrevida a 6 meses. El Colegio Americano de Gastroenterología no recomienda las fórmulas específicas con aminoácidos de cadena ramificada. La obesidad es un factor de riesgo para la progresión de la hepatopatía; sin embargo, no se recomiendan reducciones drásticas de peso corporal, porque pueden empeorar el daño hepático. El tratamiento con S-adenosil metionina restaura los niveles de glutatión, inhibe la liberación del FNT α de los macrófagos, reduce los niveles de homocisteína y tiene efectos antifibróticos. El uso de corticoesteroides sigue siendo controvertido. En la actualidad, están indicados en sujetos con hepatitis alcohólica que tienen un índice de Maddrey > 32, sin hemorragia gastrointestinal, infección activa o insuficiencia renal aguda. Los más utilizados son prednisolona oral (35 mg), prednisona o metilprednisolona (40 mg) diarios por 4 semanas con disminución progresiva durante las siguientes 4 semanas. Un metaanálisis demostró una mejoría en la sobrevida a corto plazo. La pentoxifilina es un inhibidor del FNT α y otras citocinas. Se administra en dosis por vía oral de 400 mg, 3 veces al día durante un mes. Protege la función renal y mejora la sobrevida a corto plazo. Es la opción de tratamiento en los casos en que están contraindicados los esteroides.

Trasplante hepático El papel del trasplante en estos casos sigue siendo discutible. Los argumentos en contra son principalmente de tipo social y cultural. Se dice que es una enfermedad autoinfligida y, por otro lado, que a menudo hay recurrencia del alcoholismo después del trasplante. A pesar de esto, ya se practica trasplante ortotópico en algunos centros de varias partes del mundo, con resultados similares en sobrevida a los de los pacientes no alcohólicos, y en algunos casos mejores que los resultados del trasplante en pacientes con hepatitis crónica de origen viral.

Pronóstico El pronóstico a largo plazo para pacientes con cirrosis hepática mejora con el mantenimiento de la abstinencia. La sobrevida a 5 años en pacientes que continúan tomando alcohol es menor a 70%, contra hasta 90% en abstemios. El pronóstico para pacientes con hepatitis alcohólica grave es variable. Algunos desarrollan rápidamente insuficiencia hepática fulminante y mueren pronto, mientras que los menos mejoran y hasta pueden recuperarse con la abstinencia. Pacientes con hepatitis C relacionada tienen mayor mortalidad en corto tiempo y mayor incidencia de carcinoma hepatocelular.

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Módulo IV

Gastroenterología

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Módulo V

Endocrinología 1. Diabetes mellitus (definición, diagnóstico y tratamiento)

3. Hipotiroidismo

6. Hipoparatiroidismo

4. Hipertiroidismo

7. Hipercortisolismo

2. Dislipidemia

5. Hiperparatiroidismo

8. Hipocortisolismo

1. Diabetes mellitus

(definición, diagnóstico y tratamiento) Valentín Sánchez Pedraza

Introducción Nuestra población ha sufrido transformaciones en relación con los problemas de salud, de manera que patologías como la desnutrición han tenido un decremento en cuanto al número de casos. No sucede lo mismo con algunas enfermedades crónicodegenerativas, como la diabetes mellitus, sobre todo la tipo 2. Ésta se considera un problema de salud pública por el impacto cada vez mayor en la población económicamente activa, porque es la primera causa de amputaciones no traumáticas, ceguera e insuficiencia renal terminal. Por otra parte, existe una tendencia a un incremento en el número de casos en un nivel mundial. En el año 2000, 171 millones de personas estaban afectadas por esta patología, y se estima que para el año 2030, serán 366 millones las que cursarán esta alteración. La situación de los países latinoamericanos no difiere. En los estudios epidemiológicos realizados por la Organización Mundial de la Salud en el año 2000, se detectó a 13.3 millones de personas afectadas en América Latina, y se estima que para el año 2030 habrá de aumentar a 30 millones de pacientes afectados. Brasil es uno de los países latinoamericanos con más número de casos; ocupa el octavo lugar en un nivel mundial y se espera que ocupe el sexto lugar para el año 2030. En relación con la situación de Latinoamérica, México ocupa el segundo lugar, con una prevalencia, de acuerdo con las últimas encuestas de salud, de 10.7%. Esto hace prioritario que todo médico o trabajador de la salud se encuentre actualizado en esta patología. En

los procedimientos de detección, con el fin de brindar un tratamiento oportuno y adecuado a estos pacientes, se debe modificar la historia natural de la enfermedad. Para empezar, se definirá lo que es la diabetes mellitus, cómo se clasifica, qué factores intervienen en la patogenia y, por último, cuáles son los lineamientos y las estrategias terapéuticas propuestas por los principales organismos dedicados al paciente con diabetes mellitus.

Definición La diabetes mellitus es un síndrome clínico que resulta de la secreción deficiente de insulina, que puede ser absoluta o relativa, y que se caracteriza por alteraciones en el metabolismo intermedio que afecta a lípidos, proteínas y carbohidratos.

Clasificación La diabetes mellitus se clasifica, de acuerdo con su etiopatogenia, en: a) Diabetes mellitus tipo 1. A su vez, puede ser autoinmune o idiopática. b) Diabetes mellitus tipo 2. Existe un predominio de la resistencia a la insulina y, más adelante, una deficiencia relativa de insulina. c) Otros tipos de diabetes. Pueden estar relacionados con defectos genéticos de la función de las células betas y de la acción de la insulina, además de enfermedades del 255

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Módulo V

Endocrinología

páncreas exocrino, endocrinopatías, uso de fármacos, infecciones o síndromes genéticos. d) Diabetes mellitus gestacional. Cuando se realiza el diagnóstico una paciente embarazada que, antes del embarazo, no cumplía con los criterios diagnósticos de diabetes mellitus.

Etiopatogenia

Diabetes mellitus tipo 1 La acción de ciertos agentes ambientales sobre un individuo genéticamente susceptible produce insulitis y la modificación antigénica de las células beta del páncreas. Así, se activa un proceso autoinmunitario que destruye en forma progresiva estas células y reduce la reserva de insulina. La etapa preclínica que abarca desde el inicio de la insulitis hasta los primeros síntomas, suele durar varios años. Los principales anticuerpos circulantes identificados en la diabetes tipo 1 son los que se dirigen contra componentes citoplásmicos de las células beta (anticuerpos antiislote), contra la descarboxilasa del ácido glutámico, contra la superficie de las células beta, contra la insulina y contra las fosfatasas de tirosina IA-2 y IA2-beta. El riesgo de sufrir diabetes tipo 1 se relaciona con ciertos genes de la región HLA–D del complejo mayor de histocompatibilidad, que se localiza en el cromosoma 6. La relación más cercana en la población caucásica se da en el estado heterocigoto HLA-DQ2/DQ8 combinado con la HLA-DR3/DR4. También se observa que la falta de aspartato en la posición 57 de la cadena beta de DQ confiere gran susceptibilidad para desarrollar diabetes tipo 1 a los individuos caucásicos. Otros genes que, al parecer, participan son los del factor de necrosis tumoral y los de factores de la vía alterna del complemento. Ciertas infecciones virales se identifican como probables desencadenantes del proceso. Los mecanismos propuestos son la ruptura de las células con exposición de sus proteínas, la modificación del genoma que lleva a la expresión de antígenos anormales, o ambas cosas. Además, ciertos virus inducen la aparición de moléculas HLA-D en la superficie de las células beta, lo que incrementa la presentación de antígenos a los linfocitos T. Entre los virus mejor identificados se encuentran el Coxsackie B, citomegalovirus y virus de la rubéola.

Diabetes mellitus tipo 2 En la diabetes tipo 2, el páncreas puede mantener una producción adecuada de insulina ante una demanda que se incrementa por la disminución de la actividad biológica de la hormona. Se desconoce la secuencia de acontecimientos iniciales que culminan en la diabetes tipo 2. Sin embargo, se ha demostrado que la resistencia a la insulina precede en varios años a la intolerancia a la glucosa y al inicio de la diabetes. La susceptibilidad para padecer diabetes tipo 2 tiene un claro componente hereditario. A pesar de esto, aún no se identifica

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un patrón mendeliano definido de transmisión. La idea prevalente es que se trata de una enfermedad multifactorial y poligénica, con un gen dominante. Los principales factores adquiridos que contribuyen a la presentación de diabetes tipo 2 son obesidad, inactividad física, embarazo y edad avanzada. Cabe mencionar que no se pretende hacer un tratado de la fisiopatogenia en esta obra acerca de la diabetes mellitus, pero sí se pretende destacar las estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento de esta alteración. A continuación analizaremos las principales recomendaciones establecidas por el consenso de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y el Estudio Europeo de Diabetes (EASD).

Diagnóstico El diagnóstico de diabetes mellitus se realiza con cualquiera de los siguientes criterios: a) Con cifras de glucosa plasmática de ayuno igual o mayor a 126 mg/100 ml, en dos determinaciones. b) Glucosa plasmática a las dos horas, después de una carga de 75 g de glucosa bucal igual o mayor a 200 mg/100 ml. c) Glucosa plasmática casual igual o mayor a 200 mg/100 ml, más síntomas clásicos.

Sin embargo, es importante destacar que los niveles de glucosa normal en ayuno son entre 70 a 100 mg/100 ml y menor de 140 mg a las dos horas posprandial, por lo que todo paciente con glucosa de ayuno entre 101 y 125 mg/100 ml o entre 141 y 199 mg/100 ml se considerará prediabético y requiere de medidas preventivas para evitar la progresión a diabetes.

Detección en diabetes mellitus tipo 1 En la actualidad no se recomienda realizar pruebas de detección oportuna para diabetes tipo 1, porque aún no se han establecido los valores límite para ciertos ensayos de marcadores de inmunidad. Casi ningún ensayo se ha normalizado, y no hay un consenso sobre qué hacer ante un paciente en quien se detectan anticuerpos positivos. Por otra parte, la incidencia de diabetes tipo 1 es baja (5%), por lo que sólo se identificaría a un grupo pequeño de población que en ese momento pudiera ser prediabética, lo que no justifica la relación costo-beneficio. Los pacientes con diabetes tipo 1 manifiestan al inicio una pérdida de 80% de su reserva pancreática, lo que hace que la aparición del cuadro clínico sea súbito y que, por tanto, sea mínima o nula la posibilidad de que el paciente presente en ese momento complicaciones crónicas secundarias a la alteración en el metabolismo de los carbohidratos. Se están realizando estudios clínicos para analizar métodos de prevención en personas con alto riesgo, como hermanos de diabéticos tipo 1, y también están en desarrollo nuevas opciones terapéuticas para modificar la respuesta inmune y, por tanto, la historia natural de la enfermedad. Así, dependiendo de los re-

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1. Diabetes mellitus (definición, diagnóstico y tratamiento)

sultados a futuro, se podrían tener las herramientas suficientes para la prevención de este tipo de diabetes.

Detección en diabetes mellitus tipo 2 Está completamente justificada la realización de pruebas de detección para diabetes tipo 2: a) El diagnóstico se realiza en forma tardía y, en ocasiones, los pacientes presentan complicaciones crónicas en ese momento. b) Es probable que aún no se haya diagnosticado a una tercera parte de las personas con diabetes tipo 2. c) La detección oportuna ofrece la posibilidad de establecer medidas terapéuticas adecuadas y, por tanto, brindar una mejor calidad de vida a los pacientes, al evitar la presencia de complicaciones crónicas.

Una vez demostrada la importancia de la detección oportuna de la diabetes tipo 2, surge la pregunta de quiénes serán los candidatos para la realización de dicha prueba. La ADA recomienda que estas pruebas se lleven a cabo en: a) Personas mayores de 45 años de edad, con IMC igual o mayor a 25 kg/m2. b) Personas menores de 45 años años de edad con sobrepeso y otro factor de riesgo como familiar de primer grado con diabetes, sedentarismo, presencia de hiperlipidemia o hipertensión; en el caso de las mujeres, el antecedente de productos macrosómicos o diabetes gestacional. c) Niños a partir de los 10 años de edad con sobrepeso u obesidad y con los mismos factores de riesgo antes mencionados, o con datos clínicos de resistencia a insulina como acantosis nigricans. d) Población femenina con factores de riesgo para diabetes gestacional como antecedentes familiares de primer grado con diabetes, edad mayor de 25 años, sobrepeso u obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial, síndrome de ovarios poliquísticos o antecedente de productos macrosómicos.

Existen varias pruebas para la detección oportuna de la diabetes; sin embargo, en la actualidad se recomienda la determinación de glucosa plasmática en ayuno como examen preventivo inicial en personas adultas no embarazadas y en población pediátrica, porque tiene más posibilidades de reproducirla, más fácil de realizar, menos costosa y más conveniente para los pacientes. Sin embargo, no hay que olvidar la importancia de la determinación de glucosa plasmática 2 horas después de una carga bucal con 75 g de glucosa, porque es una prueba más específica y de suma utilidad en los pacientes que tienen glucosa anormal de ayuno, pero que no cumplen con criterios de diagnóstico para diabetes mellitus. En todos los casos, excepto las pacientes embarazadas, cuando una prueba de detección sea normal se deberá realizar una vez más a los 3 meses.

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En el caso de las pacientes embarazadas, se recomienda la realización de pruebas de escrutinio con una carga bucal de 50 g de glucosa entre las semanas 24 y 28 de gestación. Si la glucosa plasmática es mayor a 130 mg/100 ml a los 60 minutos, se realizará una prueba confirmatoria con una carga bucal de 100 g de glucosa. En caso de confirmarse el diagnóstico, se realizará una nueva prueba a las 6 a 12 semanas después del parto, para reclasificar a la paciente en cuanto a la alteración en el metabolismo de carbohidratos y definir la conducta terapéutica.

Medidas de prevención Varios estudios han demostrado el beneficio de los cambios en el estilo de vida para evitar la progresión a diabetes. Entre ellos, el estudio finlandés sobre prevención de diabetes, en que se demostró 60% menos riesgo de desarrollar diabetes en un grupo de población con cambios en la alimentación y realización de actividad física, similar a los resultados del Estudio de Prevención en Diabetes, en que se demostró 58% menos riesgo para desarrollar diabetes con cambios en el estilo de vida. También es importante identificar otros factores de riesgo cardiovascular como dislipidemia, hipertensión arterial, tabaquismo, inactividad física y si es necesario iniciar tratamiento farmacológico.

Objetivos del tratamiento No debemos olvidar que los pacientes con diabetes mellitus tienen alteración en el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y grasas. Por ello, es de gran importancia que consideremos estas alteraciones para tener un adecuado control metabólico de nuestros pacientes. Es recomendable que todo paciente diabético alcance los siguientes objetivos: a) Tensión arterial: no mayor a 130 a 80 mmHg y en caso de nefropatía no mayor a 125 a 75 mmHg. b) Colesterol LDL: no mayor a 100 mg/100 ml, y en caso de cardiopatía isquémica no mayor a 70 mg/100 ml. c) Colesterol HDL: mayor a 40 mg/100 ml en hombres, y mayor a 50 mg/100 ml en mujeres. d) Índice de masa corporal: entre 18.5 y 24.9 kg/m2. e) Triglicéridos: menor a 150 mg/100 ml. f ) Hemoglobina glucosilada: en términos generales, menor de 7.0%, y en los pacientes con bajo riesgo de hipoglucemia, menor a 6.5% g) Glucosa de ayuno: entre 70 y 100 mg/100 ml, de acuerdo con los lineamientos de la Federación Internacional de Diabetes. En los casos en que existe mayor riesgo de hipoglucemia, se puede ser más flexible, como lo propone la ADA entre 70 a 130mg/100 ml. h) Glucosa posprandial: menor a 140 mg/100 ml, de acuerdo con los lineamientos de la Federación Internacional de Diabetes, y cuando existe riesgo de hipoglucemia la ADA propone una glucosa posprandial menor a 180 mg/100 ml.

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Módulo V

Endocrinología

Definitivamente, cuanto más cercano se encuentren los parámetros a los rangos normales, disminuirán las posibilidades de que aparezcan complicaciones crónicas. Una situación de gran importancia consiste en valorar la presencia de complicaciones crónicas. Se recomienda una valoración de fondo de ojo desde el momento del diagnóstico y, por lo menos, una vez al año. Además de la presencia de microalbuminuria y grado de sensibilidad de los pies.

Cuadro V-1-1 Dosis recomendada de sulfonilureas.

Nombre

Dosis tab

Dosis diaria

Dosis máxima

Glimepirida

2 a 4 mg

1 a 8 mg

8 mg

Glipizida

10 mg

5 a 20 mg

20 mg

Glibenclamida

5 mg

5 mg

20 mg

Glicazida

30 mg

30 a 60 mg

120 mg

Tratamiento La base del tratamiento serán las modificaciones en el estilo de vida, proporcionando un adecuado plan de alimentación balanceada, que aporte los requisitos calóricos en relación con el grado de actividad de cada paciente y el peso recomendado del mismo. Para obtener el peso recomendado, existen varias fórmulas. Una de ellas es: Peso recomendado en hombres ⫽ (Talla) (Talla) ⫻ 23. Peso recomendado en mujeres ⫽ (Talla) (Talla) ⫻ 21.5.

Los requisitos calóricos se encuentran de la siguiente manera: a) Sedentario 20 a 25 kcal/kg recomendado/día. b) Actividad física moderada: 30 a 35 kcal/kg recomendado/día. c) Actividad física intensa: 35 a 40 kcal/kg recomendado/ día.

Existen evidencias del beneficio de la actividad física en el tratamiento del paciente diabético, porque logra mejor control metabólico, previene o modifica factores de riesgo cardiovascular, disminuye el tejido adiposo, mejora la calidad y la expectativa de vida. El efecto del ejercicio sobre la hemoglobina glucosilada fue demostrado en un metaanálisis de 12 estudios de capacitación aeróbica y dos estudios de capacitación de resistencia en un total de 504 participantes. Se recomienda la realización de 150 minutos por semana, si la actividad física es moderada (50 a 70% del ritmo cardiaco máximo) o 90 minutos por semana de ejercicio aeróbico vigoroso (> 70% del ritmo cardiaco máximo). En caso de no existir contraindicación, también es útil el ejercicio de resistencia, distribuido en un mínimo de 3 días por semana, sin más de 2 días consecutivos sin actividad física, porque se pierde el efecto sobre la sensibilidad a la insulina en el sistema musculoesquelético. El plan de actividad física debe ser estructurado, individualizado y de acuerdo con las habilidades de cada paciente.

Antidiabéticos orales Los medicamentos antidiabéticos orales varían en su efectividad, de acuerdo con el nivel de la base de referencia de HbA1c; por tanto, esta medida siempre debe tomarse en cuenta cuando se elija una terapia de primera línea.

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Al recordar la patogenia de la diabetes, se pueden considerar diferentes opciones terapéuticas que pretenden corregir cada una de éstas.

Fármacos que favorecen la secreción de insulina a) Sulfonilureas: su principal mecanismo de acción consiste en estimular la secreción de insulina, al actuar sobre los canales de K dependientes de voltaje, localizados en la membrana de las células beta. Esto favorece la despolarización de la célula y la apertura de canales del calcio. Así, se produce un flujo de calcio al interior de la célula; los iones de calcio se unen a la calmodulina y favorecen la liberación, por exocitosis, de los gránulos que contienen insulina, reduciendo la HbA1c hasta en 1.5%. Son medicamentos que suelen tolerarse bien. Existen informes esporádicos de hepatotoxicidad, ictericia colestásica, dermatitis grave, anemia hemolítica, trombocitopenia y agranulocitosis. Por su principal mecanismo de acción, la reacción adversa más frecuente es la hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia grave se incrementa con la edad y la disminución de la función renal. Por ello, deberá valorarse el uso de estos agentes ante esta situación. Las dosis máximas se presentan en el cuadro V-1-1. b) Glinidas: al igual que las sulfonilureas, las glinidas estimulan la secreción de insulina, aunque se adhieren a un sitio diferente dentro del receptor de la sulfonilurea; actúan, sobre todo, en la primera fase de secreción de insulina y, por lo tanto, tienen mayor efecto en el control de la hiperglucemia posprandial. De las dos glinidas disponibles, la repaglinida tiene mayor efecto en la reducción de HbA1c hasta de 1.5%. Presentan un riesgo similar de aumento de peso a las sulfonilureas, pero la hipoglucemia puede ser menos frecuente. En el cuadro V-1-2 se muestran las dosis recomendadas. Cuadro V-1-2 Dosis recomendadas de glinidas.

Nombre

Dosis tab

Dosis diaria

Dosis máxima

Nateglinida

120 mg

120 a 360 mg

360 mg

Repaglinida

0.5, 1, 2 mg

0.5 a 6 mg

16 mg

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1. Diabetes mellitus (definición, diagnóstico y tratamiento)

Fármacos que disminuyen la resistencia a la insulina a) Metformina: no se conoce el mecanismo preciso de acción de la metformina, pero disminuye la resistencia a la insulina, al reducir la producción hepática de glucosa, incrementar el empleo y la captación de glucosa en el tejido muscular y favorecer la traslocación de los glucotransportadores tipo 4 (GLUT-4); también disminuye el vaciamiento gástrico y la absorción intestinal de glucosa. Tiene un efecto neutro en el peso o un efecto modesto en la reducción del mismo. Se ha observado reducción del riesgo cardiovascular al incrementar los niveles de HDL y disminuir triglicéridos y LDL. Como monoterapia, reduce los niveles de HbA1c a casi 1.5%. Por lo general, es bien tolerada, y sus principales efectos adversos son en el nivel gastrointestinal. Por fortuna, la acidosis láctica es un efecto adverso muy raro (1 caso por cada 100 000 pacientes tratados). La dosis máxima recomendada es de 2 550 mg al día. Las contraindicaciones para el uso de este fármaco son insuficiencia hepática, creatinina sérica mayor de 1.5 mg/100 ml, historia de acidosis láctica, insuficiencia cardiaca, septicemia o estados de hipoperfusión tisular. Como no tiene un efecto directo sobre la secreción de insulina, es un fármaco que no produce hipoglucemia y que no reduce la reserva pancreática. b) Tiazolidinedionas: son moduladores del receptor activador proliferador de peroxisomas y aumentan la sensibilidad a la insulina. Cuando se usan como monoterapia, han demostrado una disminución de HbA1c de 0.5 a 1.4%. Los efectos secundarios más comunes son el incremento de peso y la retención de líquidos. También existe un riesgo importante de fracturas. Las pautas actualizadas de la ADA/EASD advierten sobre un doble aumento en el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) con las glitazonas. Algunos estudios clínicos han mostrado un efecto cardioprotector con la pioglitazona, mientras que otros han puesto en duda la seguridad de la rosiglitazona con respecto al riesgo relativo del infarto del miocardio. Las contraindicaciones para el uso de este fármaco son insuficiencia cardiaca clase III-IV, insuficiencia hepática o elevación de trasaminasas 2.5 veces por arriba del límite normal. Las dosis recomendadas de rosiglitazona son de 2 a 8 mg/día y pioglitazona de 15 a 45 mg/día.

Fármacos que disminuyen la absorción de carbohidratos a) Inhibidores de 1 alfa-glucosidasa: actúan uniéndose en forma competitiva en la región de unión de los carbohidratos a las glucosidasas alfa y evitan la conversión de disacáridos y oligosacáridos en monosacáridos. El beneficio primordial es la reducción de la glucemia posprandial. El promedio de reducción de la HbA1c es de 0.5 a

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0.8%. Sus principales efectos adversos son en el nivel gastrointestinal, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con síndrome de malabsorción intestinal o enfermedad intestinal inflamatoria.

Fármacos que actúan en el eje enteropancreático a) Agonistas del péptido similar al glucagon tipo 1 (exenatide): el péptido similar al glucagon (GLP) es producido por la células L de íleo, como respuesta a la ingesta de carbohidratos y grasas, y tiene un efecto sobre las células beta, porque estimula la liberación de insulina, disminuye la secreción de glucagon, retrasa el vaciado gástrico y disminuye el apetito. Exenatide tiene homología con la secuencia del GLP-1 humano, pero cuenta con una vida media más larga, se administra dos veces al día por inyección subcutánea, reduce los niveles de HbA1c entre 0.5 a 1%, sobre todo mediante la reducción de la glucosa posprandial. Sus principales efectos adversos son en el nivel gastrointestinal. Se relaciona con reducción de peso de 2 a 3 kg en 6 meses, tal vez debido a sus efectos gastrointestinales adversos. b) Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa tipo IV (DPP IV): actúan inhibiendo la degradación del GLP-1 endógeno, reducen HbA1c en casi 0.8%. Los efectos adversos son mínimos con sitagliptina, pero se ha reportado elevación de las enzimas hepáticas con vildagliptina. Su administración es oral, con efectos neutros sobre el peso.

Insulina Antes de hacer mención a la terapia con insulina, es importante recordar que, al final de cuentas, las alteraciones que se presentan en el paciente diabético son precisamente por una deficiencia absoluta o relativa de insulina, lo que hace que ésta sea la mejor conducta terapéutica, porque no existe un límite superior para la reducción de HbA1c. También es importante valorar las

Cuadro V-1-3 Efecto del tratamiento farmacológico sobre la HbA1c.

Intervención Insulina

Reducción de HbA1c Sin límite superior

Metformina

1.5%

Sulfonilurea

1.5%

Glinidas

1 a 1.5%

TZD

0.5 a 1.4%

Inhibidores de alfa glucosidasa

0.5 a 0.8%

Agonistas de GLP-1

0.5 a 1.0%

Inhibidores de DPP-IV

0.8%

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Módulo V

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Endocrinología

Cuadro V-1-4 Insulinas basales.

Acción intermedia (NPH)

Análogos de acción prolongada (glargina-detemir)

Inicio

1 a 3 horas

1.5 a 3 horas

Pico

5 a 8 horas

Glargina: no hay Detemir: depende de la dosis

Duración

18 horas

Glargina: 20 a 24 horas Detemir: 9 a 24 horas

ventajas que ofrece la terapia con insulina en las alteraciones lipídicas, porque disminuye los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol LDL, incrementa el colesterol HDL, y los efectos positivos que tiene en el endotelio, al favorecer la síntesis de óxido nítrico y, por lo tanto, la vasodilatación, además de su efecto antitrombótico y antiagregante plaquetario. En la actualidad se cuenta con diferentes tipos de insulinas, que tratan de realizar las funciones del páncreas. Es importante recordar que, en condiciones fisiológicas, la insulina tiente diferentes fases de secreción: a) Secreción basal de insulina: se realiza de manera pulsátil; el promedio es de 18 a 34 unidades diarias, en un periodo de ayuno, lo que representa 50% de la secreción diaria de insulina. La función principal de esta fase de secreción es mantener los niveles de glucosa en ayuno dentro de parámetros normales. b) Secreción prandial de insulina: inicia en el momento de iniciar la ingesta de alimentos. A su vez, se divide en dos fases. La primera fase alcanza su máximo pico a los 3 a 5 minutos de iniciar la ingestión de insulina y tiene una duración de 10 minutos; la segunda fase de secreción se hace evidente a los 10 minutos y dura en promedio de 4 a 6 horas. La principal función de esta fase de secreción es mantener la glucosa posprandial en rangos normales.

En el cuadro V-1-4 se describen algunas características de las insulinas basales disponibles. Una vez que se ha logrado corregir la hiperglucemia de ayuno, y si los niveles de HbA1c son mayores a 7%, se deberá documentar si existe hiperglucemia posprandial y, en caso de ser necesario, utilizar cualquiera de las insulinas prandiales, dependiendo de sus características y de las necesidades del paciente, de acuerdo con el cuadro V-1-5.

Cuadro V-1-5 Insulinas prandiales.

De acción rápida

De acción corta (regular)

Inicio

10 a 15 min

30 a 60 min

Pico

60 a 90 min

2 a 4 horas

Duración

4 a 5horas

5 a 8 horas

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Otra forma de presentación de insulinas son las premezclas que contienen una proporción fija de insulina de acción corta o rápida, e intermedia; sin embargo, este tipo de insulina no se recomienda para inicio de tratamiento, por la dificultad que representa hacer una titulación adecuada de la dosis requerida para cada paciente. Se puede utilizar en los pacientes en que la proporción de insulina de acción rápida e intermedia es similar a las proporciones fijas disponibles.

Recomendaciones de la ADA para tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 Una vez realizado el diagnóstico de diabetes tipo 2, se recomiendan intervenciones en el estilo de vida, como primer paso para el tratamiento, y metformina como fármaco de primera elección, debido a su efecto sobre la glucosa, ausencia de aumento de peso o de hipoglucemia, costo relativamente bajo y pocos efectos adversos. Si después de 2 a 3 meses de tratamiento los niveles de HbA1c son mayores de 7%, existen 3 posibilidades terapéuticas: a) Agregar insulina basal (más eficaz). b) Agregar sulfonilurea (menos costosa). c) Agregar TZD.

Si después de 2 a 3 meses, a pesar de dar el segundo paso, no se alcanzan los objetivos glucémicos, se recomienda: 1. Comenzar con una insulina basal: en caso de elegir una insulina de acción intermedia (NPH), indicarla a la hora de dormir. Si se pretende utilizar un análogo de acción prolongada (Glargina o Detemir), se puede iniciar por la mañana o a la hora de dormir. Se deben realizar los ajustes pertinentes de la dosis de insulina de acuerdo con el automonitoreo. Un aspecto importante, cuando el paciente presenta hiperglucemia de ayuno, consiste en documentar que no exista hipoglucemia nocturna, por lo que la determinación de glucosa capilar a las 2 o 3 am es una herramienta muy útil para determinar la dosis requerida por el paciente. 2. Si los niveles de glucosa de ayuno se encuentran en rangos normales, pero la HbA1c es mayor a 7%, valorar el uso de insulina de acción corta o rápida para corregir hiperglucemia posprandial. Nunca se debe tratar de corregir las hiperglucemias posprandiales antes de la glucosa de ayuno.

Es evidente que cada vez se cuenta con más recursos terapéuticos para el control metabólico del paciente diabético. La importancia radica en que se inicie el tratamiento de manera oportuna, con las modificaciones apropiadas, y en que no se tarde más de 6 meses en iniciar terapia con insulina, si así lo requiere el paciente, con la finalidad de lograr las metas de control metabólico y modificar la historia natural de la enfermedad, logrando nuestro principal objetivo: brindar una mejor calidad de vida.

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2. Dislipidemia

261

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2. Dislipidemia Leonides Cortinas López

El término dislipidemia (DLP) abarca una serie de trastornos caracterizados por cambios en las concentraciones de los lípidos en la sangre, lo que denota aumento y disminución de los mismos, como el aumento del colesterol total (CT), del colesterol de baja densidad (C-LDL), de los triglicéridos (TG), y una baja del colesterol de alta densidad (C-HDL). Su importancia radica en que constituyen un factor de riesgo mayor y modificable de enfermedad cardiovascular. Para llevar a cabo una adecuada evaluación de las DLP, es necesario conocer y comprender el metabolismo de los lípidos.

Metabolismo de lípidos Empezaremos por mencionar que los lípidos cumplen diversas funciones en el microorganismo: almacenamiento de energía, formación de membranas plasmáticas, hormonas, vitamina D, entre otras. Los lípidos son insolubles en agua; por tanto, para ser transportados en el torrente circulatorio deben formar complejos denominados lipoproteínas. Se reconocen 5 tipos principales de lipoproteínas: quilomicrones (Q), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de densidad intermedia (IDL), de baja densidad (LDL) y de alta densidad (HDL).

Composición de las lipoproteínas • Lípidos: colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. • Proteínas: denominadas apolipoproteínas.

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Apolipoproteínas (Apo): se describen diversos tipos; entre ellas, sólo se conocen composición, función y metabolismo de algunas. Apo A: existen varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hígado e intestino. Se transfieren activamente entre las HDL, VLDL y Q. Apo A1: su principal función es activar la lecitín colesterol acil transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre en las HDL y en nivel periférico, y trasloca el colesterol libre desde el interior de la célula a la membrana, activando receptores apo A1 con intervención de los transportadores de colesterol ABC A1 (ATP Binding Cassette: ABCA1 y G1/G4). Apo B: tienen dos formas, la B 48 sintetizada en intestino y la B100, en nivel hepático. La B 48 es un componente estructural de los Q, y la B100 está contenida en las VLDL, IDL y LDL. Apo C: se sintetizan en el nivel hepático. Existen tres subclases: C1, C2 y C3. La apo C2 estimula a la enzima de lipoprotein lipasa (LPL) y la apo C3 lo inhibe. Apo E: se sintetizan principalmente en el nivel hepático. Existen tres isoformas: E2, E3 y E4. Al igual que para la apo C hay trasferencia intravascular entre HDL, VLDL y Q, su función es vectorizar las lipoproteínas hacia los receptores hepáticos y periféricos.

Receptores de lipoproteínas Existen receptores hepáticos y periféricos. Los hepáticos son apo E afines: receptor de remanentes de Q (B48:E); el LDL rela-

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Endocrinología

cionado con proteínas (LRP); el receptor compartido de los remanentes de VLDL y LDL (B100:E) y además del receptor carroñero de HDL2 (SR-B1).

Sistemas enzimáticos Las principales enzimas son la LPL, la lipasa lipoproteica hepática (LPLH), la LCAT y la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP). La LPL es sintetizada en las células y translocada a la superficie de la pared vascular. Es activada por apo C2 e inhibida por apo C3, y tiene como cofactor a la insulina. Su función es catabolizar los TG contenidos en los Q y VLDL. La LPLH es regulada por la síntesis de colesterol en el nivel hepático. Es responsable del catabolismo de los remanentes de Q y de VLDL y HDL2. La LCAT esterifica el colesterol libre en las HDL y, una vez esterificado, ocupa el centro de la lipoproteína. Es estimulada por la apo A1 y apo C1. La CEPT es responsable del transporte del colesterol esterificado desde las HDL a VLDL, IDL y LDL, y de triglicéridos desde las VLDL a HDL y LDL.

Metabolismo Q: se forman en intestino. Contienen apo A1 y A2 y B48. Su componente lipídico son TG y el colesterol de la dieta y la bilis. Se absorben por vía linfática y en la circulación reciben apo C y E desde las HDL. En la pared vascular de los tejidos son hidrolizados por la LPL, liberando ácidos grasos y glicerol. Son captados en un nivel tisular, originándose partículas denominadas remanentes de Q, con un contenido proporcional menor de triglicéridos. Éstos transfieren apo C y entregan apo A1 a las HDL, y son captados por los receptores hepáticos B 48:E, en donde continúan su catabolismo por acción de la LPLH. VLDL: Se forman en el hígado. Su síntesis está regulada por la formación de apo B100 y por los TG sintetizados en el hígado. Contienen apo B100, y en circulación reciben apo C y E desde las HDL. Al igual que los Q, son hidrolizadas en los tejidos extrahepáticos por el sistema de LPL. IDL: tienen una composición intermedia entre una VLDL y LDL. Se originan a partir de las VLDL, una vez que sufren el efecto de la LPL. Las IDL pueden dar origen a partículas de LDL. LDL: son producto del catabolismo de las VLDL. Contienen apo B100 y son ricas en colesterol libre y esterificado. Son captadas en el nivel hepático por los receptores B100:E y por los receptores periféricos B100. Los receptores la internalizan y permiten su catabolismo celular, liberando colesterol libre que inhibe a la hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMGCoAR), enzima clave para la síntesis de colesterol. El colesterol libre reduce la síntesis de receptores y estimula la acil colesterol acil transferasa (ACAT), que lo esterifica, regulando así el contenido de colesterol intracelular.

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HDL: son fundamentales en el transporte reverso del colesterol, desde los tejidos hacia el hígado, único órgano capaz de excretarlo (por la vía biliar). Se sintetizan y secretan desde el hígado y el intestino como partículas nacientes de preβ HDL, formadas predominantemente por apo A-I y fosfolípidos. Estas partículas atraviesan el endotelio vascular de los tejidos periféricos, desde los cuales retiran el exceso de colesterol libre por acción del transportador de membrana ABCA1. El colesterol libre en la superficie de la molécula es esterificado e internalizado por acción de la LCAT, dejando nuevos sitios para captar más colesterol, transformándose en HDL3 y luego en HDL2. El colesterol captado por las HDL puede dirigirse hacia el hígado para su excreción en la bilis por dos vías principales: 1. Por acción de la CEPT, que transfiere el colesterol esterificado hacia las VLDL y LDL, y éstas lo llevan al hígado a través de los receptores B100:E. 2. Por captación selectiva de colesterol a través del receptor carroñero SR-B1.

Epidemiología En México, la prevalencia de DLP es alta, según se pudo constatar en la Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas (ENEC) que fue realizada en el año 1993, donde se estudiaron 13 247 adultos de entre 20 y 69 años, y en donde se reportó una prevalencia de hipertrigliceridemia de 42.3%, (>150mg/100 mL), y se encontró que 48.4% tuvo C-HDL < 35 mg/100 ml. Esta prevalencia es mayor a la reportada en otros países del mundo.

Clasificación La clasificación más conocida es la fenotípica o de Fredrickson, que se basa en los patrones de lipoproteínas; sin embargo, ha caído en desuso, porque no aporta información sobre la posible etiología. Por el contrario, la clasificación genotípica establece el defecto de las DLP y las divide en primarias (debidas a un defecto génetico) y secundarias, que son debidas a enfermedades, fármacos, etc. En algunos casos, para que se manifiesten las DLP primarias se requieren algunos factores ambientales, como la ingesta de grasas saturadas, fármacos o azúcares refinados (etiología mixta).

Dislipidemias primarias Hipercolesterolemia familiar: es la DLP monogénica más común. Se estima su prevalencia en la población general de 1:500. El aumento de colesterol a expensas de C-LDL es la principal alteración y resulta de mutaciones en el gen del receptor de LDL o de la apo B que son determinantes para su catabolismo y depuración. Los pacientes homocigotos por defectos del receptor de LDL son los que presentan el cuadro más severo. La forma heterocigota es la más común y se caracteriza por valores de colesterol entre 300 y 400 mg/100 ml. Esta enfermedad se relaciona con ECV, y los pacientes suelen mostrar arco corneal y xantomas tendinosos.

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2. Dislipidemia

Hipercolesterolemia poligénica: se caracteriza por aumento aislado de CT y C-LDL, y se establece el diagnóstico cuando se detecta en 2 o más familiares. El defecto genético no está bien definido. Está relacionada con el desarrollo de ECV, y una de las características es que no existen xantomas. Los niveles de colesterol sanguíneo están determinados por las características genéticas del individuo y por factores adquiridos. Hipertriglicéridemia familiar: es frecuente en México. Los pacientes suelen mostrar valores de TG > 250 mg/100 ml, valores de C-HDL bajos y de C-LDL normales o bajos. La severidad aumenta cuando se relaciona con obesidad o alcoholismo. A menudo coexiste en pacientes con diabetes tipo 2. Sus manifestaciones son xantomas eruptivos y cursa con riesgo alto para desarrollo de pancreatitis. Deficiencia familiar de lipoproteinlipasa: es poco frecuente. Se diagnostica en la niñez y resulta de una deficiencia de LPL o de apo CII. Las manifestaciones clínicas son relacionadas con el aumento de TG (xantomas tuberoeruptivos, lipemia retinalis y pancreatitis). Hipoalfaliproteinemia (déficit aislado de C-HDL): una concentración de C-HDL inferior a 40 mg/100 ml es un factor de riesgo independiente de ECV. Estas alteraciones son resultado de un defecto de la síntesis de apo A o de una aceleración de su catabolismo por un mayor contenido de TG, producto de una transferencia desde VLDL, cuando éstas se encuentran elevadas. Aunque existen casos de déficit de C-HDL aislado, como la hipoalfaliproteinemia familiar, la enfermedad de Tangier y la deficiencia de apo A1, la mayor parte de los casos se observan en las hipertrigliceridemias.

Dislipidemias secundarias Causas secundarias de hipertrigliceridemia: entre éstas se encuentran diabetes no controlada, obesidad, insuficiencia renal, embarazo, diálisis peritoneal, consumo de bebidas alcohólicas, de azúcares refinados, o ambos, estados de resistencia a la insulina y consumo de fármacos como corticoesteroides, antiretrovirales, tiazidas, estrógenos, esteroides anabólicos. Causas secundarias de hipercolesterolemia: la hipercolesterolemia se reporta en trastornos como hipotiroidismo, síndrome nefrótico, colestasis, diabetes tipo 1, consumo alto de grasas saturadas y de fármacos como esteroides anabólicos, ciclosporina, ácido retinoico y diuréticos.

Dislipidemias mixtas Hiperlipidemia familiar combinada: es la más frecuente de todas las DLP primarias. Afecta entre el 1 y 2% de la población. Se manifiesta en la edad adulta y su etiología se desconoce, aunque en casi todos los casos se ha demostrado que existen factores genéticos, como la sobreproducción de apo B100 y ambientales, que interfieren con el metabolismo de VLDL y LDL. El diagnóstico se establece al detectarse aumento de C-LDL o de TG, o ambos, en dos o más familiares. Los pacientes cuentan con el antecedente de cardiopatía familiar prematura, y 50% de

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ellos muestra resistencia a la insulina y no suelen presentar xantomas. Se relaciona con el desarrollo de enfermedad cardiovascular (ECV). Disbetalipoproteinemias: es poco frecuente en nuestro país. Para que la enfermedad se exprese, debe existir otra causa de DLP que puede ser diabetes, hipotiroidismo u obesidad. Se manifiesta como DLP mixta con aumento de CT y TG, debido a defectos en la depuración de remanentes de quilomicrones y de lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Existen xantomas tuberosos y afectación vascular predominantemente periférica, aunque puede asociarse a ECV.

Evaluación del paciente con dislipidemia Una de las recomendaciones con mayor aceptación para llevar la detección, evaluación y tratamiento de las DLP, es sin duda la que propone el Programa Nacional de Educación en Colesterol (NCEP), de Estados Unidos, y de las que se han publicado tres versiones. La última de ellas, del año 2001, tuvo una enmienda en julio de 2004 (ATP III). El NCEP/ATP III recomienda practicar un estudio de lípidos en todo sujeto con edad igual o mayor a 20 años, siendo prioritaria en quienes muestran riesgo alto de ECV por presencia de diabetes, hipertensión arterial, consumo de tabaco o antecedente heredofamiliar de ECV o de DLP. El estudio inicial debe incluir medición de CT, TG y CHDL, determinaciones que se utilizan para estimar las concentraciones de C-LDL (fórmula de Friedewald), determinante en el tratamiento de la hipercolesterolemia.

Fórmula de Friedewald LDL ⫽ CT ⫺ (C ⫺ HDL ⫽ TG/5) Esta fórmula no es útil en pacientes con valores de TG > 400 mg/100 ml, ni en portadores de diabetes. En éstos se recomienda calcular el colesterol no HDL (no C-HDL) que se obtiene mediante la siguiente fórmula: No C ⫺ HDL ⫽ CT ⫺ C ⫺ HDL Es importante que las muestras para la medición de lípidos sean tomadas en condiciones adecuadas y realizadas en un laboratorio confiable. No se recomienda realizarlas en pacientes con infecciones graves, fiebre, pérdida de peso o infarto del miocardio (en este último, a menos que se realice en las primeras 24 horas o después de 6 a 8 semanas). También se recomienda permanecer sentado durante 5 minutos y mantener el torniquete menos de 1 minuto. Una vez que se tomaron en cuenta las consideraciones previas, se procede a interpretar los resultados obtenidos (cuadro V-2-1). Cuando se confirma la existencia de una DLP, es importante determinar la etiología; por esta razón, la historia clínica resulta de suma importancia, porque se pueden obtener datos sobre antecedentes heredofamiliares de DLP, ECV y personales de cuadros de pancreatitis o ECV, además de tratamientos farmacoló-

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Módulo V

Endocrinología

Cuadro V-2-1 Interpretación de las mediciones de lípidos.*

Colesterol LDL (mg/100 ml)

Interpretación

< 100

Óptimo

100 a 129

Casi óptimo

130 a 159

Alto limítrofe

160 a 189

Alto

− > 190

Muy alto

Colesterol HDL (mg/100 ml) < 40

Bajo

> 60

Alto

Colesterol total (mg/100 ml) < 200

Normal

200 a 239

Alto limítrofe

− > 240

Alto

Triglicéridos (mg/100 ml) < 150

Normal

150 a 199

Alto limítrofe

200 a 499

Alto

− > 500

Muy Alto

* Recomendaciones establecidas por el NCEP/ATP III.

gicos que pueden ser causa de DLP secundaria. En la exploración física se buscará la presencia de xantomas, arco corneal, entre otras. Cuando el perfil de lípidos inicial y la clínica no aclaran el diagnóstico, se puede recurrir a técnicas más sofisticadas. Ultracentrifugación: es el método de referencia. La composición de las lipoproteínas le confiere a estas partículas densidades variables que permiten aislarlas e identificarlas (peso/volumen ⫺ g/ml). Al aplicar al plasma un campo centrífugo de 100 000 veces la aceleración de la gravedad normal en el nivel del mar, en pocas horas se observan diferentes capas, de acuerdo con la densidad de los elementos. Las clases de lipoproteínas se agrupan en relación con ciertos márgenes de densidad, que se encuentran debajo de los 0.95 g/ml. Entre éstos se hallan los Q de 0.95 a 1.006 g/ml las VLDL, de 1.006 a 1.019 g/ml las IDL, de 1.019 a 1.063 las LDL y entre 1.063 y 1.210 g/ml las lipoproteínas de HDL. Electroforesis de lipoproteínas: la técnica consiste en fraccionar por electricidad las lipoproteínas plasmáticas. De acuerdo con la composición proteica específica, las lipoproteínas migran a diferentes zonas del campo de electroforesis. Según la migración, se las clasifica en Q que no migran, al no tener carga

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eléctrica, betalipoproteínas (zona beta), prebetalipoproteínas (entre las zonas beta y alfa) y alfalipoproteínas (zona alfa). Medición de apopoproteínas: la cuantificación de apopoproteínas es cada vez más utilizada en la clínica. Existen estudios que indican que las apo A-I y B-100 son mejores indicadores del riesgo cardiovascular que los lípidos sanguíneos y las lipoproteínas. Los valores dependen del laboratorio y el método utilizado. Inmunoanálisis: se basa en el reconocimiento antigénico de una lipoproteína por un anticuerpo, contra uno o más sitios antigénicos de la molécula. Se han utilizado otros procedimientos en el estudio de las DLP: la medición de la actividad de receptores, la detección de defectos moleculares por técnicas de biología molecular y las mutaciones en los genes.

Tratamiento Está dirigido a intervenir sobre el riesgo global del paciente para prevenir la aparición (prevención primaria) o recurrencia de eventos cardiovasculares (prevención secundaria). El C-LDL es el objetivo primario, porque es la fracción de colesterol más aterogénico. Para establecer el nivel sérico de CLDL que se desea alcanzar, es necesario determinar el riesgo cardiovascular. Existen cuatro categorías de riesgo cardiovascular, determinadas por los siguientes factores: antecedente personal de cardiopatía isquémica o equivalentes, factores de riesgo cardiovascular mayores (cuadro V-2-2) y el cálculo de riesgo de infarto cardiaco estimado por la tabla de Framingham (TF) a 10 años. Se considerarán equivalentes de cardiopatía isquémica a la enfermedad arterial periférica, el infarto cerebral isquémico, el aneurisma de la aorta abdominal, la diabetes y personas con riesgo cardiovascular > 20% (TF). La TF se basa en sumar los puntos que otorga cada uno de los 5 factores de riesgo que se analizan y, en la puntuación total, se busca el porcentaje de riesgo a 10 años, que corresponde a cada paciente, de acuerdo con el sexo. Sin embargo, este método no ha sido ampliamente aceptado.

Cuadro V-2-2 Factores de riesgo cardiovascular mayores (NCEP/ATP III).

Tabaquismo Hipertensión (140 mg/90 mmHg) Colesterol HDL bajo (< 40 mg/100 ml) Antecedente familiar de cardiopatía coronaria prematura (evento en un familiar de primer grado de sexo masculino antes de los 55 años; o en un familiar de primer grado de sexo femenino antes de los 65 años) Edad (hombres > 45 años; mujeres > 55 años) (*) Colesterol HDL³ en 60 mg/100 ml cuenta como factor de riesgo “negativo”, y su presencia elimina un factor de riesgo del recuento total

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2. Dislipidemia

La categoría de muy alto riesgo incluye pacientes que presentan cardiopatía isquémica o diabetes mellitus, además otros factores de riesgo mayores. El grupo de riesgo alto lo integran los portadores de cardiopatía isquémica o equivalentes, o con riesgo estimado por TF > 20%. El de riesgo moderado sólo incluye a quienes presentan dos o más factores de riesgo mayores, o riesgo según TF entre 10 y 20% y el de riesgo bajo los que presentan uno o ningún factor de riesgo o riesgo estimado < 10% por TF. Uno de los aspectos importantes de la terapéutica consiste en saber cuándo se deben utilizar fármacos y cuáles son los niveles de C-LDL que deben alcanzarse. Sobre este punto las recomendaciones del NCEP/ATP III establecen lo siguiente (cuadro V-2-3).

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Cuadro V-2-4 Recomendaciones dietéticas en dislipidemias (NCEP/ATP III).

Componentes

Fase I

Fase II

Grasas totales

< 30

< 30

Grasas saturadas

< 10

160

< 160

Riesgo moderado

⫽> 130

< 130

Riesgo alto

⫽> 100

< 100

Riesgo muy alto

⫽> 70

< 70

Tratamiento con dieta y farmacológico Riesgo bajo

⫽> 190

< 160

Riesgo moderado

⫽> 160

< 130

Riesgo alto

⫽> 130

< 100

Riesgo muy alto

⫽> 100

< 70

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Tratamiento farmacológico Es necesario cuando no se alcanzan los objetivos después de 3 meses de tratamiento no farmacológico. Por lo general, en los pacientes de alto riesgo para desarrollo de ECV. Los fibratos son fármacos de primera elección en casos de hipertrigliceridemia, porque logran reducciones de hasta 40% de los TG y reducciones de 15% del C-LDL, con aumento de 20% en el C-HDL. Son derivados del ácido fíbrico (gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato, etofibrato, ciprofibrato, binifibrato). Su acción está relacionada con el receptor activador de la proliferación lisosomal (PPARa), receptor nuclear que regula la transcripción y la expresión de apo B-100, con efectos antiinflamatorios adicionales. Entre sus efectos adversos se encuentran trastornos digestivos, litiasis vesicular, disfunción hepática, miopatía; sin embargo, en algunos casos se ha reportado daño muscular grave (rabdomiólisis), sobre todo en pacientes portadores de insuficiencia renal, hipotiroidismo o si se asocia a estatinas. Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG Coa reductasa, que es la enzima limitante en la síntesis de colesterol. Son los fármacos más potentes para disminuir las concentraciones plasmáticas de C-LDL, al incrementar el catabolismo de esta lipoproteína y de sus precursores, además de disminuir su producción. El tratamiento debe iniciar a dosis bajas (10 a 20 mg) e incrementarse hasta obtener los resultados deseados. Su acción sobre C-HDL y TG es menor. Tienen una eficacia sobre C-LDL similar, pero con potencia diferente dependiente de la dosis; las mayores reducciones de C-LDL se tienen con rosuvastatina y atorvastatina (cuadro V-2-5). En general son fármacos bien tolerados. Los efectos más frecuentes son fatiga, insomnio y alteraciones gastrointestinales. Casi 2% presenta elevación de transaminasas a más de tres veces su valor superior normal, y 0.5% presenta miopatías y, de ellos, menos de 0.1% presenta cuadros de rabdomiólisis. Se han reportado diferentes efectos pleiotrópicos que pueden contribuir a su efecto antiaterogénico global. Las resinas de intercambio iónico son productos de síntesis, no absorbibles, cuyo mecanismo de acción es el atrapamiento y

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Módulo V

Endocrinología

Cuadro V-2-5 Efectos de las estatinas sobre el perfil de lípidos.

Dosis (mg/día)

⇓ LDL (%)

⇑ HDL (%)

Rosuvastatina

80

60 a 65

11

20

Atorvastatina

80

55 a 60

6

29

Fluvastatina

80

36

8

10

Lovastatina

80

42

8a9

16

Pravastatina

40

34

12

24

Simvastatina

80

47

12

18

Fármaco

⇑ TG (%)

evacuación del colesterol y las sales biliares en el tracto intestinal. Pueden reducir C-LDL (15 a 30%) y aumentar C-HDL (3 a 5%), pero no actúan sobre TG ni, con el tiempo, incrementarlos. Consideradas como de segunda elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia y, por lo general, utilizada en casos donde está contraindicado el uso de estatinas o que está relacionada con estas últimas. En los niños, están consideradas como de primera elección. En nuestro país disponemos de colestiramina. Interfieren con la absorción de digitoxina, levotiroxina, warfarina y vitaminas liposolubles. Pueden producir estreñimiento y su uso está contraindicado en casos de obstrucción biliar.

La ezetimiba es un medicamento incorporado recientemente y no pertenece a ninguno de los grupos de hipolipemiantes hasta ahora conocidos. El mecanismo de acción es mediante la inhibición de la proteína de membrana Niemann Pick C1L1, situada en el nivel del borde en cepillo del enterocito, la que forma parte del mecanismo de transporte intestinal del colesterol. Así queda inhibida la entrada de colesterol a la célula. Reduce C-LDL 20%, incrementa C-HDL 3.5% y reduce triglicéridos en 5%. Este fármaco es utilizado en casi todos los casos relacionados con estatinas, lo que logra un efecto aditivo o en quienes no toleran estas últimas. Tiene excelente tolerabilidad y no muestra interacciones farmacológicas. Tratamiento de las hipoalfalipoproteinemias: en estos casos se recomienda apego a buenos hábitos de vida, ejercicio, reducción en la ingesta de grasas, suspensión del consumo de tabaco y baja de peso. Si se ve relacionada con hipertrigliceridemia, como ocurre en la mayor parte de los casos, la disminución de TG es suficiente para mejorar las concentraciones de C-HDL. Seguimiento del paciente: una vez diagnosticada la DLP e iniciado el tratamiento, se debe valorar inicialmente a los pacientes en periodos de tres meses y, en la medida de que se adapte a las nuevas condiciones de estilo de vida, se observe mejor control de lípidos y se compruebe la tolerabilidad al tratamiento, se podrán prolongar los plazos a 6 meses y hasta un año. Por lo regular se observan efectos entre las 6 y 12 semanas de inicio del tratamiento.

Bibliografía Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet, 2005;366: 1267-78. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med, 2005;352:1425-35. Pocoví M, Mozas P, Cía Gómez P. Hiperlipemias: Concepto, clasificación y mecanismo etiopatogénico. Hiperlipidemias primarias. Medicine, 2004;9 (18):1089-1104. Salo P, Wester I. Low-fat formulations of plant stanols and sterols. Am J Cardiol, 2005;96:51D-54D.

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3. Hipertiroidismo Germán Carrasco • Edgar Gerardo Durán Pérez

Introducción El exceso de hormonas tiroideas puede ser definido como tirotoxicosis y no necesariamente es sinónimo de hipertiroidismo.

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Éste se define como el estado patológico caracterizado por un aumento de la función de la glándula tiroides.

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3. Hipertiroidismo

Epidemiología La prevalencia global del hipertiroidismo varía de 0.5 a 1.2%; la del hipertiroidismo subclínico es de 0.7%.

Etiología La forma más común de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves; le siguen el bocio multinodular tóxico y el adenoma tóxico. Otras causas son la tiroiditis, en que existe una lesión del parénquima tiroideo, con liberación de hormonas tiroideas, los tumores hipofisarios productores de hormona estimulante de la toroides y el estroma ovárico, entre otras (cuadro V-3-1). En esta revisión se comentarán las causas más comunes.

Enfermedad de Graves La enfermedad de Graves es la forma más frecuente de hipertiroidismo. Representa entre 60 y 80% de las causas de tirotoxicosis. Es mucho más frecuente en el sexo femenino que en el masculino, con una relación 10:1. La incidencia anual es de casi 0.5 por cada 1 000 habitantes, y se presenta entre los 20 y 50 años de edad. La enfermedad de Graves se caracteriza por la formación de anticuerpos contra el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (rTSH), que simulan la acción de TSH, favoreciendo el crecimiento de la glándula, la síntesis y liberación de hormonas tiroideas. Está relacionada con polimorfismos genéticos (sobre todo el HLA-DR y el CTLA-4). El tabaquismo es un factor de riesgo menor para hipertiroidismo, pero mayor para oftalmopatía. En el aspecto histológico se aprecia un infiltrado linfocítico no homogéneo y no relacionado con destrucción folicular; la población celular es mixta, con predominio de linfocitos T.

Cuadro V-3-1. Causas de hipertiroidismo.

Causas comunes

Poco comunes

1. Enfermedad de Graves

1. Hipersecreción de TSH

2. Bocio multinodular tóxico

2. Tumor trofoblástico

3. Adenoma tóxico

3. Hiperemesis gravídica 4. Carcinoma tiroideo 5. Estroma ovárico 6. Yodo

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Es importante comentar que existen receptores de hormona estimulante de la tiroides en adipositos retroorbitarios, lo que explica la aparición de oftalmopatía característica de esta enfermedad. Los anticuerpos contra el receptor de TSH (TSHRAc) son específicos de la enfermedad y, en contraste con los anticuerpos contra la tiroglobulina o peroxidasa tiroidea, éstos no se presentan en la población normal. En la enfermedad de Graves, los TSHRAc se presentan en 80 a 100% de los pacientes y disminuyen al tratarse la enfermedad. La oftalmopatía de Graves se presenta en 50% de los pacientes, pero existe afección subclínica hasta en 90%. La afección grave se presenta en un 3 a 5%. En 85 a 95%, la afección es bilateral. Para dividir los cambios orbitarios se utiliza la clasificación de la Academia Americana de Tiroides (ATA): 0. Sin signos o síntomas. 1. Sólo signos (retracción o retraso palpebral), sin síntomas. 2. Afección de tejidos blandos (edema periorbitario). 3. Proptosis (mayor a 22 mm). 4. Afección de músculos extraoculares (diplopía). 5. Afección corneal. 6. Pérdida de la visión.

La dermopatía se presenta en 5% de los pacientes, casi siempre relacionada con una oftalmopatía grave. Se caracteriza por mixedema pretibial (placa inflamatoria no indurada de color rosado o violáceo) y aspecto piel de naranja.

Bocio multinodular tóxico Se presenta en 12% de los adultos; es más frecuente en mujeres que en varones y la prevalencia aumenta con la edad. Frecuente en zonas con déficit de yodo. Se caracteriza por la aparición de nódulos hiperfuncionantes entre tejido tiroideo normal. Se relaciona con mutaciones del receptor de TSH en 60%; otro porcentaje menor presenta mutaciones de las proteínas G del receptor. La producción de hormonas tiroideas es mucho menor de la que se observa en la enfermedad de Graves. Casi nunca se relaciona con oftalmopatía infiltrativa. En los estudios de captación de yodo se aprecian zonas hipercaptantes con zonas hipocaptantes que representan tejido hiperfuncionante entre tejido hipofuncionante (tejido normal suprimido). Puede aparecer bruscamente hipertiroidismo por exposición excesiva a yodo o exacerbación de un hipertiroidismo leve. Puede coexistir con enfermedad de Graves. Las manifestaciones cardiovasculares son las frecuentes y se caracterizan por fibrilación auricular o taquicardia relacionada o no con insuficiencia cardiaca.

7. Medios de contraste 8. Tiroiditis 9. Tiroiditis por fármacos (amiodarona, interferón) 10. Infarto de adenoma tiroideo

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Cuadro clínico Los síntomas son consecuencia del incremento de la acción de las hormonas tiroideas en los múltiples tejidos blandos, y de un aumento de la actividad beta adrenérgica.

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Módulo V

Endocrinología

Los síntomas que presentan la mayoría de los pacientes son temblor, palpitaciones, intolerancia al calor y pérdida de peso (en 90% de los pacientes). En la enfermedad de Graves, al menos 50% presentará exoftalmos. En las personas ancianas se presenta un cuadro clínico menos impactante, llamado “hipertiroidismo apático”, en quienes es frecuente la fibrilación auricular. Se pueden encontrar alteraciones bioquímicas entre las que destacan hipertransaminasemia, hiperbilirrubinemia, hipercalciuria, hipocalcemia e hiperglucemia (véase el cuadro V-3-2).

Diagnóstico Pocas veces se requieren de estudios de captación con yodo para hacer el diagnóstico, porque las características clínicas relacionadas con un perfil tiroideo alterado son suficientes. Como análisis principal en el diagnóstico de hipertiroidismo se deben determinar las concentraciones de TSH, tiroxina libre (T4L) y triiodotironina libre (T3L); esto se debe a que las fracciones totales representan la cantidad de hormonas, incluidas las unidas a las proteínas plasmáticas; sin embargo, el efecto biológico lo ejercen las hormonas libres. Por ello, si se consideran las fracciones totales, se pueden hacer diagnósticos imprecisos. El patrón habitual del hipertiroidimo es una TSH suprimida (menor de 0.1 mU/l), con T3L y T4L aumentadas, y con predominio de la T3. Si la TSH está suprimida y es menor de 0.5 mU/l, y hay además hormonas tiroideas libres (T3L y T4L) normales, se considera que hay hipertiroidismo subclínico. Las características clínicas hacen el diagnóstico de la etiología; si se presentan bocio y oftalmopatía, se trata de una enfermedad de Graves; si hay bocio con múltiples nodulaciones, sin oftalmopatía, en un paciente mayor de 50 años, el diagnóstico

Cuadro V-3-2. Signos y síntomas de hipertiroidismo.

Signos

Síntomas

Irritabilidad, insomnio

Taquicardia sinusal

Intolerancia al calor

Fibrilación auricular

Palpitaciones, disnea

Temblor distal fino

Fatiga y debilidad

Hiperreflexia

Diarrea

Piel caliente y sudorosa

Trastornos menstruales: oligomenorrea, amenorrea

Debilidad muscular Alucinaciones Crecimiento de la glándula tiroides* Nódulo palpable único**

*Presente en enfermedad de Graves y bocio multinodular tóxico. **En el caso de un adenoma tóxico.

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más probable será bocio multinodular tóxico. Si se presenta bocio con un nódulo único mayor de 3 cm, es característico de un adenoma tóxico.

Imagenología La gammagrafía es solicitada habitualmente para el diagnóstico de esta enfermedad; sin embargo, su utilidad es poca porque lo único que muestra es la actividad de la glándula. Cuando se realiza en enfermedad de Graves, se aprecia captación difusa; con bocio multinodular se observa captación difusa entre áreas hipocaptantes; y en un adenoma tóxico, un adenoma único con hipocaptación del resto de la glándula. No debe realizarse en mujeres embarazadas. La ultrasonografía es un método útil en la valoración inicial, porque orienta sobre las características morfológicas de la glándula. El volumen, las características ecogénicas, la hipervascularidad, la multinodularidad y las posibles características malignas (calcificaciones) resultan de gran importancia.

Tratamiento El tratamiento definitivo para el hipertiroidismo secundario a enfermedad de Graves, bocio multinodular tóxico o adenoma tóxico es la aplicación de yodo radiactivo prescrito por el médico endocrinólogo. La dosis se calcula de acuerdo con el peso y la captación de yodo, y requiere de una preparación previa a la aplicación de yodo, por la posible liberación de hormonas tiroideas que agudizarían el estado tirotóxico. El tratamiento farmacológico es efectivo hasta en 50%, pero depende de las características clínicas de los pacientes; las recaídas se presentan hasta en 47% a los 2 años de haber suspendido los fármacos, y el índice de recaída aumenta si el paciente es fumador o si hay presencia de anticuerpos contra receptor de TRH. Por ello, se prefiere en lo posible el tratamiento con yodo. Los principales fármacos utilizados para el tratamiento son las tionamidas (propiltiuracilo), que no existen en nuestro país, y los imidazoles (tiamazol, metimazol). Estos fármacos inhiben la síntesis de hormonas tiroideas, al interferir con la oxidación del yodo mediada por la peroxidasa tiroidea. Inhibe la organificación del yodo y el acoplamiento de yodotirosinas produce déficit intratiroideo de yodo. El propiltiuracilo posee acción periférica, al inhibir la D1 y, por tanto, la conversión de T4 a T3 (véase cuadro V-3-3). La agranulocitosis es la complicación más severa. La incidencia es baja (de 0.1% con metimazol y 0.4 % con propiltiuracilo). Por lo general aparece a los 90 días de tratamiento. Los betabloqueadores se utilizan, sobre todo, para disminuir el temblor distal y la frecuencia cardiaca. Entre los que más se utilizan están el propranolol, el metoprolol y el atenolol. Con la aplicación de yodo, la secreción tiroidea declina en semanas o meses. Se presenta hipotiroidismo a los 2 a 3 meses. El 50 a 70% llega a estar eutiroideos en 6 a 8 semanas.

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4. Hipotiroidismo

Cuadro V-3-3 Modalidades de tratamiento.

Metimazol

Propiltiuracilo

Vida media

6 a 8 horas

1 a 2 horas

Administración

1 a 2 veces por día

2 a 3 veces al día

Dosis inicial

15 a 30 mg/día

300 mg/día

Unión a proteínas

Libre

80 a 90%

Dosis máxima

60 mg

600 mg

Durante este periodo, los síntomas se pueden controlar con antagonistas β-adrenérgicos. Se pueden reiniciar las tionamidas y suspenderlas después de 1 a 2 meses, para verificar la eficacia del I131. De 10 a 20% requiere una segunda dosis, que se administra a los 6 a 12 meses, de acuerdo con la evaluación clínica y bioquímica. La incidencia de hipotiroidismo posterior a 12 meses de la aplicación del yodo es de 2 a 3% por año. Se logra una disminución del tamaño tiroideo en 58% de los pacientes, a los 12 me-

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ses. El riesgo de exacerbación del hipertiroidismo con la aplicación del yodo es mínimo; 0.34% presenta tormenta tiroidea, y 0.88% exacerbación del hipertiroidismo. El yodo está contraindicado en el embarazo y la lactancia materna. Se recomienda evitar el embarazo por 4 a 6 meses después de la aplicación.

Tormenta tiroidea Es la complicación y manifestación más grave de un estado tirotóxico. La incidencia es de 10% en pacientes hospitalizados con hipertiroidismo. Presenta una mortalidad de 20 a 30%. Se define por tres situaciones clínicas principales: hipertermia, taquicardia y trastornos neurológicos. Por lo general, existe un factor desencadenante (sobre todo, procesos infecciosos o suspensión del tratamiento antitiroideo). El diagnóstico es clínico, mediante los criterios de Burch y Wartofski en que se otorga un puntaje. Por debajo de 25 puntos es poco probable, entre 25 y 44 puntos es probable y con más de 45 se trata de una tormenta tiroidea. El tratamiento es más agresivo y se utilizan altas dosis de metimazol, propranolol, hidrocortisona, yodo oral (en su forma de solución lugol) o bien yoduro de potasio. Siempre se debe considerar la posibilidad de manejo en una unidad de terapia intensiva.

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4. Hipotiroidismo Rosa Ruiz Betanzos Edgar Gerardo Durán Pérez Germán Carrasco

Definición El hipotiroidismo resulta de la acción disminuida de las hormonas tiroideas, por reducción en su síntesis y secreción (causa

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más frecuente) o por falta de acción de las mismas (resistencia).1

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Módulo V

Endocrinología

Epidemiología

Fármacos

Es un desorden relativamente común. La prevalencia aumenta con la edad. Es 10 veces más común en mujeres que en hombres y es más frecuente en áreas con déficit de yodo. Se reporta una prevalencia de 0.1 a 2%. El hipotiroidismo afecta a 2% de las mujeres adultas y 0.1 a 0.2% de los varones El hipotiroidismo subclínico se reporta en 15% de todas las muertes.2

Algunos medicamentos contienen grandes cantidades de yodo, como los agentes yodados utilizados como medios de contraste y la amiodarona, compuesta en 37% por yodo.4 Otros fármacos que causan hipotiroidismo, aunque no necesariamente por exceso de yodo, son: perclorato, litio, etionamida, interferón alfa e interleucina 2. La función tiroidea se normaliza después de suspender el fármaco.1.2

Clasificación

Resistencia generalizada a hormonas tiroideas

I. Hipotiroidismo central: se divide en secundario, o de origen hipofisario, y terciario, o de origen hipotalámico. Ambos se caracterizan por disminución en la concentración sérica de TSH (hormona estimulante de tiroides); en el de origen hipotalámico, existe también disminución en la concentración de TRH (hormona liberadora de tirotropina) II. Hipotiroidismo primario.

Ambos pueden ser transitorios o permanentes.1,2 (Cuadro V-4-1.).

Causas

Autoinmune La tiroiditis autoinmune crónica (tiroiditis de Hashimoto) es la forma más común de hipotiroidismo en áreas con adecuada ingesta de yodo. Clínicamente, estos pacientes pueden cursar con o sin bocio. El hipotirioidismo es mediado por la destrucción autoinmunitaria de la glándula tiroidea. Los anticuerpos que suelen encontrarse en esta entidad son los antitiroperoxidasa (TPO); sin embargo, también se encuentran antitiroglobulina, antirreceptor de TSH, bloqueadores, neutros o estimuladores que se presentan con tirotoxicosis (en este último caso, se le denomina hashitoxicosis). Es importante mencionar que las personas eutiroideas con anticuerpos positivos tienen mayor riesgo de presentar hipotiroidismo.1,2 El hipotiroidismo autoinmune puede formar parte de un síndrome poliglandular (tipo 1) que incluye diabetes mellitus tipo 1 (DM1) insuficiencia suprarrenal primaria, hipogonadismo, anemia perniciosa y vitiligo.

Yodo La deficiencia de yodo es la causa más frecuente de hipotiroidismo. De manera característica, los pacientes presentan bocio grande. El exceso de yodo también puede cursar con hipotiroidismo por bloqueo transitorio de la glándula tiroidea, a lo que se conoce como efecto Wolff-Chaikoff. La mayoría de los pacientes escapa a este efecto.

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Es un desorden autosómico recesivo poco común causado por mutación en el gen que codifica el receptor de T3 (triyodotiroxina); en este caso los niveles de TSH son normales. T4 (tetrayodotiroxina) y T3 se encuentran elevados como mecanismo compensador y, por lo general, no se requiere tratamiento; dentro de sus características clínicas está la presencia de bocio.1,2

Hipotiroidismo transitorio Es causado por tiroiditis subaguda, silente o posparto. Por lo general, la tiroiditis subaguda es precedida por un cuadro viral. Los pacientes suelen presentar dolor en el cuello. Se presenta una fase inicial de hipertiroidismo seguido por una de hipotiroidismo que puede durar semanas o meses, para regresar a eutiroidismo; sin embargo, algunos pacientes continúan con hipotiroidismo de forma permanente.

Cuadro V-4-1 Causas de hipotiroidismo.

Central

Primario

Tumor pituitario* o hipotalámico

Tiroiditis autoinmune

Apoplejía hipofisaria

Tiroiditis silente

Síndrome de silla turca vacía

Tiroiditis posparto

Metástasis

Deficiencia de yodo

Hemorragia

Exceso de yodo

Aneurisma

Tiroidectomía

Trauma quirúrgico

Ablación con yodo 131

Enfermedades infiltrativas

Irradiación externa

Enfermedades infecciosas

Enfermedades infiltrativas

Hipofisitis linfocítica crónica

Fármacos

Otros tumores cerebrales

Agenesia o disgenesia tiroidea

Anormalidades congénitas (defecto de la formación de TSH o TRH) *Es la causa más común de hipotiroidismo central.

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4. Hipotiroidismo

Las tiroiditis silente (esporádica) y posparto tienen un curso clínico similar a la tiroiditis subaguda, excepto que no presentan síndrome prodrómico. La tiroiditis posparto se presenta hasta en 16% de las mujeres posparto. Es más común en mujeres que tienen diabetes tipo 1 o con anticuerpos antitiroideos.3

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la tolerancia al ejercicio. La resistencia vascular sistémica está aumentada, lo que condiciona un aumento en la presión arterial diastólica. Se observa también derrame pericárdico, manifestado por ruidos cardiacos apagados y bajo voltaje en el electrocardiograma.

Hipotiroidismo subclínico Es el término usado cuando los niveles de T3 y T4 se encuentran en límites normales, pero con falla tiroidea evidenciada por niveles de TSH elevados. Las causas son las mismas que en el hipotiroidismo franco. Progresan a hipotiroidismo en 4 a 18% por año. Desde el aspecto clínico, estos pacientes son asintomáticos o con síntomas inespecíficos leves insidiosos y vagos (fatiga, depresión, anormalidades del sueño, irregularidades menstruales, problemas de fertilidad). Se ha relacionado al hipotiroidismo subclínico como factor de riesgo cardiovascular. El estudio Rotterdam demostró incremento en la incidencia de ateroesclerosis aórtica (RR 1.7) e infarto del miocardio (2.3); algunos estudios han demostrado correlación positiva entre hipotiroidismo subclínico y niveles elevados de colesterol total y LDL (lipoproteínas de baja densidad) y decremento en HDL (lipoproteínas de alta densidad).5

Manifestaciones clínicas Dependerá de la severidad del hipotiroidismo. Existe una variación individual significativa, porque los pacientes pueden expresar un cuadro florido o sólo síntomas aislados y poco claros con los mismos niveles de hormonas tiroideas. Muchos de los síntomas de hipotiroidismo tienen poca sensibilidad.

Piel y anexos La piel es pálida, amarillenta y seca; existe acumulación de glucosaminoglicanos, lo que favorece la aparición de edema. El cabello es frágil y seco, las uñas quebradizas, la sudoración está reducida. La presencia de edema pretibial es un dato clave para el diagnóstico.

Sistema nervioso Somnolencia, aprendizaje lento y deterioro de la memoria. Existe reducción en el flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo de la glucosa. Los reflejos tendinosos están deteriorados en su fase de relajación. Puede haber síndrome del túnel carpiano por acumulación de glucosaminoglicanos y retención hídrica.

Sistema respiratorio En el hipotiroidismo acentuado existen hipercapnea e hipoventilación. Estos cambios son producidos por deterioro en los músculos, que interfieren en la respiración como respuesta a hipoxemia e hipercapnia. Puede haber apnea obstructiva del sueño.

Sistema gastrointestinal Nutrición y metabolismo El metabolismo se enlentece con reducción en el consumo de oxígeno y en la termogénesis, lo que ocasiona intolerancia al frío. La ingesta de alimentos y el apetito se encuentran deteriorados, pero existe incremento del peso corporal por retención de agua y sal y acumulación de grasa. La síntesis de proteínas y lípidos está disminuida, además de la lipólisis, con aumento de colesterol LDL por deterioro en su eliminación; los triglicéridos pueden estar normales o incrementados. Estos cambios en los lípidos confieren un ambiente aterogénico en los pacientes hipotiroideos. Se recomienda realizar tamizaje para hipotiroidismo en pacientes con dislipidemia. Existe hiponatremia en pacientes con hipotiroidismo marcado, por disminución de la excreción de agua en el nivel renal, con aumento de creatinina sérica.

Disminución de la motilidad intestinal, con estreñimiento crónico. En la enfermedad autoinmune, existe mayor riesgo de anemia perniciosa y atrofia gástrica en el hipotiroidismo.

Sistema reproductivo Se observan menorragia, oligomenorrea o hipermenorrea. Existe hiperprolactinemia leve por estimulación en el nivel hipofisario de la TRH, que resulta en hipogonadismo hipogonadotrópico, con reducción de la fertilidad e incremento del riesgo de abortos. En el hombre, la testosterona total puede estar reducida por reducción en la globulina fijadora de hormonas sexuales. En estos pacientes, la medición de testosterona libre es el mejor indicador de la función gonadal.

Sistema cardiovascular

Hipotiroidismo y embarazo

Existe reducción del gasto cardiaco por disminución de la contractilidad del miocardio, lo que se manifiesta con deterioro en

Existe hipotiroidismo en 1 a 2% de las mujeres embarazadas, e hipotiroidismo subclínico en 2.5% de ellas. En el embarazo au-

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Módulo V

Endocrinología

mentan las necesidades de hormonas tiroideas de manera fisiológica. En pacientes hipotiroideas que se embarazan, se recomienda aumentar la dosis hasta 50%. El adecuado aporte de hormonas tiroideas garantiza el buen desarrollo del sistema nervioso en el feto, mismo que se lleva a cabo en las semanas 10 a 12 de gestación.1,2

Diagnóstico El diagnóstico se basa en el contexto clínico y de laboratorio. Se requiere imagen de resonancia magnética en los casos de origen central. Las concentraciones de T3 y T4 totales (T3T, T4T) se ven afectadas por múltiples situaciones en que intervienen las proteínas transportadoras TBG (globulina fijadora de hormonas tiroideas), la albúmina y la transtirretina, como ingesta de estrógenos, síndrome nefrótico y otros estados de hipoproteinemia. En estos casos, es mejor la evaluación de la función tiroidea con T4 libre (T4L). En general, se recomienda solicitar únicamente TSH, T4L y T3T para la evaluación de la función tiroidea.1 Los estudios de medicina nuclear no son útiles. El USG tiroideo debe solicitarse ante la evidencia de nódulo tiroideo. En pacientes con tiroiditis de Hashimoto, se determinarán anticuerpos antiTPO. No se recomienda evaluar la función tiroidea en pacientes hospitalizados por la presencia de síndrome de eutiroideo enfermo.6

Tratamiento Se prefiere el tratamiento con levotiroxina sintética (tetraiodotiroxina, T4) que con triiodotiroxina. En el primer caso, el organismo controla la conversión de T4 a T3, evitando las complicaciones por exceso de T3. La meta del tratamiento es restaurar la función tiroidea (evaluando con niveles de TSH), disminuir el tamaño del bocio y eliminar los síntomas.1 Para iniciar el tratamiento, la dosis de levotiroxina debe estar de acuerdo con la edad, la presencia de arritmia cardiaca y enfermedad coronaria. En pacientes jóvenes y adultos sanos sin comorbilidades, puede iniciarse una dosis de 1.6 a 1.8 mcg/kg de peso ideal/día. En pacientes ancianos, es prudente iniciar con dosis de 25 a 50 mcg/día y aumentar cada 1 a 2 semanas, hasta que se normali-

cen los niveles de TSH. La vida media de la levotiroxina es de 7 días.1 La T4 es absorbida principalmente en el yeyuno. Se absorbe casi 70% con el estómago libre de alimentos. De manera ideal, debe ingerirse 30 minutos antes del desayuno; con la presencia de alimentos, se reduce la absorción a 40%.1 El calcio, los suplementos de hierro, los antiácidos, los bloqueadores de la bomba de protones, los anticonvulsivos y los alimentos aumentan las necesidades de levotiroxina.2

Monitoreo Se recomienda realizar la evaluación bioquímica a las 4 a 6 semanas de haber iniciado el tratamiento, con niveles de TSH que deben estar entre 0.4 y 4 mU/L. Algunas referencias sugieren 0.4 a 2.5 mU/L; sin embargo, aún no se ha aceptado universalmente. Una vez alcanzada la meta de TSH, se requiere evaluación anual con TSH y T4L. En pacientes que introduzcan la ingesta de algún fármaco que interfiera con la absorción de T4, deben ajustarse las necesidades de levotiroxina con medición de TSH.1,2

Efectos adversos de T4 En pacientes con niveles de TSH menores a 0.4 mU/L, aumenta el riesgo de osteoporosis y fibrilación auricular (FA). En el estudio Framingham, los niveles de TSH menores a 0.1 mU/L incrementaron 3 veces el riesgo de desarrollar FA en pacientes mayores de 60 años.7 En mujeres mayores de 65 años, aumenta el riesgo de fracturas de cadera y vértebras. En pacientes con hipotiroidismo central, se monitorean los niveles de T4L y T3L, que deben estar en la mitad del rango normal. En mujeres embarazadas, se deben monitorear 2 a 3 semanas después de haber ajustado la dosis con metas de tratamiento con TSH 0.4 a 2 mU/L y T4L en el tercio superior normal.8.9 En el hipotiroidismo subclínico, el tratamiento es controvertido. Existe fuerte evidencia para tratar a los pacientes con TSH mayor a 10 mU/L en repetidas mediciones, y a pacientes con signos y síntomas relacionados con hipotiroidismo, con historia familiar de enfermedades tiroideas, embarazo, tabaquismo o hiperlipidemia.

Cuadro V-4-2 Presencia de hormonas en los diferentes tipos de hipotiroidismo.

Hormona

Hipotiroidismo primario

Hipotiroidismo secundario

Hipotiroidismo terciario

Resistencia a hormonas tiroideas

TRH

Elevada

Elevada

Baja

Elevada

TSH

Elevada

Baja o normal

Baja o normal

Elevada

T3T

Baja

Baja

Baja

Elevada

T4L

Baja

Baja

Baja

Elevada

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5. Hiperparatiroidismo

Tratamiento del coma mixedematoso • Glucocorticoides a dosis de estrés (100 mg cada 8 horas) por 24 a 48 h; se administran antes de la primera dosis de hormonas tiroideas. • Hormonas tiroideas.

T4 tiene la desventaja de existir baja conversión periférica de T4 a T3, por deterioro de la función de la desiodinasa tipos 1 y 2.

273

La dosis inicial es de 300 a 600 μg, con una dosis de mantenimiento de 50 a 100 mcg/día. T3 no requiere conversión periférica; atraviesa la barrera hematoencefálica, pero presenta la desventaja de tener amplia variación en sus niveles séricos. No es recomendable en pacientes con enfermedad ateroesclerosa coronaria. La dosis es de 10 a 20 mcg intravenosa cada 4 horas, el primer día, con disminución gradual en los siguientes 2 días y posterior administración oral de T3 o T4.1,10

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5. Hiperparatiroidismo Leonides Cortinas López

El hiperparatiroidismo (HPRPT) es un padecimiento caracterizado por secreción aumentada de hormona paratiroidea (PTH), que conduce a un estado de hipercalcemia.

Regulación de la secreción de PTH La concentración de Ca+ en el líquido extracelular es el principal regulador de la secreción de PTH. La regulación de la secreción de PTH está determinada por un receptor sensible al Ca+, que se localiza en la superficie de la célula paratiroidea y cuya función consiste en unirse al calcio extracelular, para producir la liberación de calcio de depósitos intracelulares; este aumento de Ca+ intracelular tiene la función de desacelerar la secreción de PTH. Esta respuesta se puede amplificar aumentando la degradación intracelular de PTH (es decir, segregando metabolitos inactivos cuya función aún no se conoce bien). Los cambios en las concentraciones de Ca+, sobre todo la caída gradual, modula la expresión del gen de PTH, aumentando así el RNA mensajero y, por ende, la biosíntesis y acumulación de PTH.

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Este sistema parece mejor diseñado para responder a la hipocalcemia que a la hipercalcemia.

Péptido relacionado con la PTH Aunque no tiene una función definida en la homeostasis del calcio, se debe hacer mención del péptido relacionado con la PTH (PTH rP), porque está relacionado con patologías con características similares (hipercalcemias) y porque comparten el mismo receptor, pero es producida por múltiples tejidos y tiene una función autocrina y paracrina, en esencia. Se cree que interviene de manera activa en el transporte del calcio durante la vida fetal y en la lactancia, regulando el desarrollo óseo, la actividad de los condrocitos, el transporte de calcio a través de la placenta y el desplazamiento de calcio desde el hueso materno hacia la leche materna. Ciertos tejidos neoplásicos segregan grandes cantidades de este péptido, generando una de las formas de hipercalcemia no relacionada con las paratiroides. Los altos niveles de calcio

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Módulo V

Endocrinología

circulantes, como consecuencia del efecto de PTHrP sobre receptores óseos, inhiben la secreción de PTH. Se han reportado tres variedades de HPRPT: el primario (HPRPT 1) que es el más frecuente, el secundario (HPRPT 2) y el terciario (HPRPT 3). Estas dos últimas formas se relacionan con insuficiencia renal y, de acuerdo con su fase evolutiva, puede ser HPRTP 2 o 3. A continuación se describe cada una de éstas. El HPRPT 1 es un trastorno endocrinológico crónico frecuente, que en la mayor parte de los casos cursa asintomático. El mecanismo de acción de todas las formas de HPRPT 1 es atribuido a una alteración en el control, que regula la secreción de PTH por parte del calcio sérico (Ca+).

Incidencia y generalidades El HPRPT 1 tiene una incidencia de 1 en 500 a 1 en 1 000. Este trastorno se presenta en sujetos adultos de todas las edades, pero es más frecuente entre la quinta y sexta décadas de vida, y es 3 veces más frecuente en la mujer que en el varón. Resulta sumamente raro en niños. En 80% de los casos, el HPRPT es ocasionado hasta por un adenoma único; el resto puede ser atribuido a una hiperplasia de las cuatro glándulas y, con menos frecuencia, a un carcinoma. En el caso de los adenomas, se han detectado deleciones en el cromosoma 11, que conducen a la eliminación de un gen supresor de tumor y a la codificación de una proteína reguladora de mitosis. Mientras que en el caso de la hiperplasia, puede ser parte de hiperparatiroidismo familiar aislado o bien de síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo 1, o tipo 2A. Las NEM son un conjunto de tumoraciones de origen hereditario autosómico dominante. De éstas, el tipo 1 es el más frecuente y se caracteriza por HPRPT que predomina en 100% de los casos y se relaciona con tumoraciones pancreáticas e hipofisarias. El HPRPT suele ser la primera manifestación y es consecuencia de una hiperplasia difusa de las cuatro glándulas por mutación en el cromosoma 11. El NEM tipo 2A está caracterizado por carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma y sólo en 30% de los casos se relaciona con HPRPT.

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones están dadas por las concentraciones de calcio, el tiempo de evolución y la causa. Las formas clínicas de este padecimiento pueden ser muy variadas. La más común es la asintomática.

Formas de presentación 1. Hipercalcemia asintomática detectada por análisis de laboratorio de rutina. 2. Hipercalcemia sintomática. 3. Durante la evaluación ósea o por nefrolitiasis.

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4. Es rara la manifestación ósea de hiperparatiroidismo o por una crisis hipercalcémica.

Un paciente debe ser evaluado por probable hiperparatiroidismo, si presenta alguna de las siguientes: • Manifestaciones osteoarticulares, como dolores óseos, fracturas espontáneas, tumefacciones óseas en el nivel de los maxilares. Hoy en día, la presentación clásica de osteítis fibrosa quística se presenta en menos de 5% de los casos. La condrocalcinosis se revela por artralgias; y presentan mayor prevalencia de gota úrica. • Manifestaciones renales: como poliuria con polidipsia, cólicos nefríticos por litiasis renal bilateral, a veces con nefrocalcinosis, o insuficiencia renal crónica. • Manifestaciones digestivas: úlcera gastroduodenal, síndrome de Zollinger-Ellison que relaciona úlceras múltiples con un tumor pancreático; pancreatitis aguda o crónica y colelitiasis. • Manifestaciones neuromusculares: cansancio, debilidad de los músculos proximales y atrofia de éstos. • Manifestaciones cardiovasculares: hipertensión arterial y alteraciones del ECG (QT corto, T ancha y ST prolongado). • Síntomas psiquiátricos: depresión, psicosis, irritabilidad, labilidad emocional, confusión y trastornos de la memoria.

Diagnóstico El diagnóstico del HPRPT 1 se ha incrementado en forma importante en las últimas tres décadas, gracias a la medición rutinaria de electrólitos y pruebas bioquímicas de tamizaje, favoreciendo el diagnóstico temprano. Este padecimiento se diagnostica al encontrarse un valor sérico de calcio y PTH elevados, con fosforo normal o bajo y calcio urinario normal o alto. Es importante tener presente que las mediciones de calcio deben practicarse en conjunto con las de albúmina sérica o, en su defecto, practicar medición de calcio ionizado. Para la medición de PTH intacta el ensayo inmunoradiométrico es el más adecuado. En algunos casos, el valor de PTH puede estar entre los parámetros normales pero con cifras de calcio inapropiadamente elevadas. En estudios radiológicos puede evidenciarse una disminución del espesor de las corticales y lagunas a lo largo de las metáfisis. Las imágenes suelen ser típicas en el nivel de los dedos, con erosión de las falanges medias y erosiones con destrucción del abultamiento de las falanges terminales; imágenes similares pueden verse en mandíbulas, hombro, clavícula, sacro y pubis. En el cráneo, los cambios erosivos confieren el aspecto moteado típico y, en el abdomen, se pueden detectar nefrolitiasis y nefrocalcinosis; además, la densitometría permite comprobar de manera temprana la osteopenia progresiva. Los marcadores de formación ósea (fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina), al igual que los de reabsorción (hidroxiprolina) contribuyen al diagnóstico

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5. Hiperparatiroidismo

precoz. Valores muy elevados de fosfatasa alcalina sugieren osteítis fibroquística.

Métodos de localización de la lesión El ultrasonido de cuello realizado con equipo de alta sensibilidad y la centellegrafía de paratiroides con sestamibitecnecio son de suma utilidad. En el caso de este último, se logra la identificación de hasta 90% de los adenomas. Si ambos métodos son negativos, no hace falta efectuar estudios más complejos y costosos, como la tomografía computadorizada o la resonancia magnética, sino remitir a un cirujano experto para exploración quirúrgica del cuello.

Tratamiento Existe consenso universal en que todos los pacientes con HPRPT 1 sintomático deben ser sometidos a cirugía; sin embargo, la controversia surge en los casos asintomáticos. En la reunión de consenso para el tratamiento del HPRPT 1 que se llevó a cabo en los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, en 1990, que fue reformulado en 2002, se estableció que debe someterse a cirugía a enfermos asintomáticos, si se presenta alguno de los siguientes eventos: 1. Edad menor de 50 años. 2. Calcemia que supere en 1 mg/100 ml el valor superior normal. 3. Calciuria > 400 mg en 24 horas. 4. Disminución de la depuración de creatinina ⫽> 30% con respecto a la normal. 5. Reducción de la densidad mineral ósea (DMO) en columna lumbar, cadera o radio distal más de 2.5 desviaciones estándar (DE) por debajo del límite normal (puntuación T 90%) son microadenomas. Los tumores con producción ectópica de ACTH y CRH, representan el resto de los casos (15%) (cuadro V-7-2). En ambos casos, la sintomatología dependerá de la causa. La producción ectópica de ACTH suele ser mucho más frecuente, y este tipo de pacientes suelen presentar hiperpigmentación que puede asemejarse a la que ocurre en pacientes con enfermedad de Addison (cushingaddisoniano) y puede verse relacionado a menudo con hipopotasemia severa y pérdida de peso, entre otros. En tanto, los pacientes con producción ectópica de CRH pueden tener un comportamiento bioquímico semejante a quienes tienen producción ectópica de ACTH, aunque algunos pueden tener un comportamiento semejante a EC, si

Hiperplasia suprarrenal macronodular Administración de ACTH exógena Independentes de ACTH

Cuadro V-7-2 Tumores relacionados con producción ectópica de ACTH, CRH, o ambos.

Adenoma suprarrenal

Tumor

Carcinoma suprarrenal

Carcinoma pulmonar de células pequeñas

50%

Hiperplasia suprarrenal micronodular pigmentada y síndrome de Carney

Tumores pancreáticos (incluidos carcinoides)

10%

Hiperplasia suprarrenal, con expresión de receptores aberrantes (PIG, LH, serotonina, etcétera)

Carcinoides de pulmón

10%

Carcinoma medular de tiroides

5%

Yatrógeno (Administración de glucocorticoides )

Carcinoma pulmonar de células no pequeñas

5%

Seudocushing

Carcinoma de timo

5%

Alcoholismo

Feocromocitoma

3%

Depresión

Otros carcinoides

2%

Obesidad

Carcinomas raros de próstata, mama, ovario, vesícula biliar

10%

PIG, Polipéptido inhibidor gastrico; LH, hormona luteinizante; CRH, hormona liberadora de ACTH. Modificado de: Kronenberg. Williams Textbook of Endocrinology, 11a ed, 2008.

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Prevalencia

Modificado de: Kronenberg. Williams Textbook of Endocrinology, 11a ed, 2008.

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7. Hipercortisolismo

tomamos en cuenta que el aumento de CRH favorecería una hiperplasia de las células corticotropas a nivel hipofisario.

Síndrome de Cushing no dependiente de ACTH En este grupo están incluidos padecimientos como el adenoma suprarrenal, productor de cortisol, que representa la mayor parte de los casos. Además del carcinoma suprarrenal, que es más frecuente en la edad infantil y otros padecimientos poco frecuentes, como el síndrome de Mc-Cune Albright y la hiperplasia suprarrenal con expresión aberrante de receptores para diversas hormonas como serotonina, polipéptido inhibidor gástrico, hormona luteinizante y angiotensina, entre otras, que son responsables de mediar la producción de cortisol y, por último, la hiperplasia micronodular pigmentada de herencia autosómica dominante, y que puede ser parte del complejo de Carney en que suelen presentarse lesiones pigmentarias, mixomas cutáneos y cardiacos, nevos azules, adenomatosis de otras glándulas, entre otros. Se ha reportado que 20 a 30% de los pacientes con este complejo desarrollan SC. Una forma especial de SC, de particular interés por la dificultad que ofrece para establecer el diagnóstico, es el SC cíclico. Como su nombre lo indica, está caracterizado por periodos de producción aumentada de cortisol durante días o semanas, alternando con periodos de producción normal. Casi todos estos casos corresponden a causas dependientes de ACTH.

Manifestaciones clínicas Cuando el paciente presenta el cuadro clínico totalmente desarrollado, resulta muy sencillo hacer el diagnóstico. Las manifestaciones clínicas son muy variables, dependen de la edad de presentación, severidad del cuadro y duración del mismo. Obesidad central, plétora facial, cara de luna llena y giba dorsal son de los signos más frecuentes, y las estrías vinosas con diámetro mayor a 2 cm de diámetro es el signo patognomónico. La complicación sistémica más importante es el síndrome metabólico, que llega a presentarse hasta en 75% de los casos y que incrementa el riesgo cardiometabólico del paciente. La prevalencia de las manifestaciones clínicas de este síndrome puede verse en el cuadro V-7-3.

Diagnóstico El estudio de pacientes con sospecha de SC suele ser un proceso largo y complicado, además de costoso, que requiere la realización de diversas determinaciones y pruebas. Se recomienda iniciar con una historia clínica detallada para obtener información sobre la posible ingesta o aplicación de glucocorticoides, antes de realizar las determinaciones hormonales. El estudio debe llevarse a cabo en pacientes con datos clínicos sugerentes de hipercortisolismo o en quienes tienen edad inusual para ser portadores de hipertensión arterial, osteoporosis, o ambas, además de sujetos con diagnóstico de tumor suprarrenal y en niños obesos con retraso en el crecimiento.

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El abordaje diagnóstico puede resumirse en tres pasos: confirmar el diagnóstico de SC verdadero, hacer el diagnóstico diferencial entre causas dependientes y no dependientes de ACTH e identificar la lesión causal.

Estudios para confirmar diagnóstico de SC Permiten eliminar los casos de seudocushing. Es importante mencionar que ninguna de las siguientes determinaciones o pruebas, por sí solas, ofrece 100% de agudeza diagnóstica, por lo que deben repetirse o combinarse. a) Cortisol libre urinario de 24 horas: es la prueba inicial más aceptada; debe realizarse en por lo menos 2 a 3 ocasiones; de reportarse valores cuatro veces mayores al valor superior normal (normal: 10 a 80 mcg/24 horas) puede ser confirmatorio de SC. Debe practicarse determinación de creatinina urinaria como indicador de que la muestra se recolectó adecuadamente. Su sensibilidad diagnóstica se reporta entre 45 y 71%. b) Cortisol en saliva de medianoche: la medición se realiza con 10 microlitros de saliva entre las 23 y la 1 horas. Y puede almacenarse a temperatura ambiente hasta por 7 días. Es una determinación práctica, sensible y específica (90 a 95%), si el valor es > 8.6 nmol/L. Por desgracia, no se halla disponible comercialmente en México. c) Cortisol sérico de medianoche: la determinación del cortisol sérico entre las 23 y 24 horas puede ser tan útil como la medición de cortisol salival. La desventaja es el estrés Cuadro V-7-3. Manifiestaciones clínicas del síndrome de Cushing.

Signos y síntomas

Prevalencia

Obesidad central Cara de luna llena Plétora facial Disminución de la libido

90 a 100%

Estrías vinosas Alteraciones menstruales Hirsutismo Disfunción eréctil Hipertensión arterial

70 a 90%

Debilidad muscular Giba dorsal Glucemia de ayuno alterada/diabetes Osteopenia/osteoporosis Labilidad emocional/depresión

50 a 70 %

Cefalalgia Lumbalgia Nefrolitiasis Hipopotasemia Edema en miembros pélvicos Infecciones frecuentes

20 a 50 %

Acné Alopecia

0 a 20 %

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Módulo V

Endocrinología

que puede provocar la punción venosa, y el horario de la muestra; por ello, se recomienda hospitalizar al paciente y canalizar horas antes de la toma de muestra lo que incrementa los costos. Un resultado de cortisol sérico < 1.8 mcg/100 ml excluye el diagnóstico y > 7.5 mcg/100 ml es demasiado sugestivo de SC. d) Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona: la administración de dosis suprafisiológicas de glucocorticoides (en esta caso de dexa), logran la supresión de cortisol en sujetos normales, no así en pacientes con SC. La administración de 1 mg nocturno es la forma más sencilla, práctica y económica, en comparación con la prueba clásica, que requiere de 2 días y de recolección de orina de 24 horas. En ella se administra 1 mg de dexa, vía oral, a las 23 horas, y se realiza la medición de cortisol sérico, al día siguiente, a las 8 am. Si se obtiene un valor de cortisol < 1.8 mcg/100 ml, se excluye el diagnóstico de SC. La prueba tiene una sensibilidad de 65 a 95% y especificidad de 75 a 80%. e) Prueba de supresión-estimulación: esta prueba se reserva para casos especiales, cuando las determinaciones y pruebas previas no son suficientes para excluir o confirmar el diagnóstico. La prueba se realiza iniciando a las 12 horas con la administración de dexa 0.5 mg cada 6 horas durante 2 días. A las 8 am del segundo día se administra 1 mcg ⫻ kg, sin pasar de 100 mcg de CRH por vía intravenosa (IV), en bolo, y se practica medición de cortisol sérico a los 15 minutos. Si el resultado obtenido es > 1.4 mcg/100 ml, es sugerente de SC.

Diagnóstico diferencial entre causas dependientes y no dependientes de ACTH a) ACTH sérica: para la determinación de ACTH, se recomienda la toma de muestra sanguínea entre las 8 y 9 am, en un tubo que contenga EDTA, que debe centrifugarse en frío y procesarse a la brevedad, porque es una hormona que las proteasas sanguíneas degradan rápidamente. Se recomienda tener por lo menos dos determinaciones. Valores < 5 pg/ml establecen el diagnóstico de causas no dependientes de ACTH; valores > 20 pg/ml, de causas dependientes de ACTH; valores entre 5 y 20 pg/ml requieren pruebas de estimulación con CRH para su clasificación. En términos generales, podemos afirmar que los pacientes con EC suelen presentar valores que van de normales a elevados; las lesiones suprarrenales presentan valores muy bajos; los portadores de un síndrome ectópico, valores más elevados. b) Prueba de supresión con dosis altas de dexa: el fundamento de esta prueba radica en la capacidad que tiene la administración de dosis altas de dexa (8 mg) para actuar sobre los receptores de glucocorticoides expresados en el tumor hipofisario y para suprimir la producción de ACTH. La prueba puede ser realizada de diferentes formas:

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1. Mediante la administración de 2 mg cada 6 horas vía oral, durante 2 días, con medición de cortisol sérico o urinario. 2. Con la administración de 8 mg en dosis nocturna. 3. Mediante infusión a razón de 1 mg IV por hora durante 7 horas. Al valorar la relación costo-beneficio, la más utilizada, porque resulta práctica y útil, es la de 8 mg nocturna, que se realiza de la siguiente manera. En primer lugar, debe tomarse una muestra sanguínea a las 8 am, para determinación de cortisol sérico basal; a las 11 pm se administran los 8 mg, por vía oral de dexa, y a las 8 am del día siguiente se mide el cortisol sérico. Una supresión mayor a 68% es considerada como positiva y establece la posibilidad de un tumor hipofisario productor de ACTH con una sensibilidad de 71% y especificidad de 100%. La supresión menor a 50% orienta a una causa extrahipofisaria (suprarrenal o ectópica). Esta prueba, al igual que las previas, en que se utiliza dexa, pueden dar lugar a resultados falsos positivos o negativos, cuando el paciente se encuentra recibiendo fármacos como fenitoína, carbamazepina, rifampicina, ketoconazol, entre otros, por lo que se recomienda evitarlos y practicar las pruebas con la menor cantidad de medicaciones posibles. c) Pruebas de estimulación: se realizan mediante la administración de hormona estimulante de ACTH (CRH), teniendo como fundamento la capacidad de esta hormona para estimular los receptores que suelen expresarse en los tumores hipofisarios productores de ACTH. La prueba es considerada positiva y orienta a una etiología hipofisaria, cuando se tiene un aumento en los niveles de cortisol > 20% y de ACTH > 35% a nivel sérico, 15 minutos después de la administración de un bolo de 100 mcg de CRH IV. Sin embargo, esta prueba no suele practicarse en nuestro medio, porque no se dispone de CRH y es costosa. La desmopresina (10 mcg IV) se ha utilizado como segunda opción. Aunque está disponible en México, también es costosa. d) Cateterismo de senos petrosos inferiores y estímulo de CRH: éste es un procedimiento complejo, costoso y riesgoso. Es necesario realizarlo en centros especializados, y sólo debe realizarse cuando los procedimientos previos resulten discordantes. El procedimiento consiste en la cateterización de ambos senos petrosos y de una vena periférica para medición de ACTH basal, y a los 6 minutos de la administración de 100 mcg de CRH. Un gradiente > 3 en un nivel central, en relación con el periférico, es sugestivo de un tumor hipofisario productor de ACTH con sensibilidad diagnóstica > 90%.

Pruebas para identificar la lesión causal En el caso de sospecha de tumor hipofisario productor de ACTH, el estudio inicial debe ser la resonancia magnética de hipófisis con gadolinio, que ofrece una sensibilidad diagnóstica

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7. Hipercortisolismo

cercana a 70%, que dependerá del tamaño de la lesión. Cuando se sospecha de tumor suprarrenal, el estudio recomendado es una tomografía computadorizada (TC) de cortes finos de ambas suprarrenales, con lo que suele identificarse la lesión causal. Éstos son los pacientes que ofrecen el menor grado de dificultad durante la evaluación diagnóstica, no aquellos en que se sospecha tumor ectópico productor de ACTH o CRH. En éstos, no sólo es difícil establecer el diagnóstico; también identificar la lesión causal (cuadro V-7-3). Los estudios recomendados en este tipo de casos son la TC de cortes finos o la tomografia por emisión de positrones (PET), con resultados poco alentadores en la mayor parte de los casos. Incluso se ha llegado a recomendar la realización de octreoscan, que es un estudio de centelleograma con octreótido marcado con indio 111. El fundamento de este último es que los tumores ectópicos suelen expresar receptores para sandostatina; por ello, se utiliza un análogo marcado con indio 111. Está disponible en México, pero resulta costoso y los resultados suelen ser similares a los de estudios previos.

Tratamiento El tratamiento del SC depende de la causa. La intervención quirúrgica es la más frecuente.

Tumor hipofisario La resección selectiva de la tumoración por vía transesfenoidal realizada por un neurocirujano con experiencia, es el tratamiento de primera elección. Con él se logra una remisión hasta de 90%, si es microadenoma, y de 50%, si es macroadenoma; sin embargo, se debe dar seguimiento por riesgo de hipocortisolismo posquirúrgico permanente, o de recurrencia, que en algunos casos se llega a reportar en 40% de los casos. La suprarrena-

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lectomía bilateral por vía laparoscópica se reserva para los casos en que fracasa o está contraindicada la cirugía, con el consiguiente riesgo de desarrollo de un tumor de Nelson (20%). La radioterapia ofrece los mejores resultados en sujetos menores de 18 años y se reserva para los casos en que existe fracaso a cirugía o en que está contraindicada.

Tumor suprarrenal Los pacientes portadores de un adenoma suprarrenal son los que tienen el mejor pronóstico. Se les puede extirpar por suprarenalectomía unilateral, con una curación de 100%. En el caso del carcinoma suprarrenal, el pronóstico es sumamente malo, y dependerá de la extensión. En estos casos, se emplea la quimioterapia con mitotano. La supervivencia media es de 2 años a partir del momento del diagnóstico. Las metástasis óseas se tratan con radioterapia, pero los resultados no son alentadores.

Tumor ectópico productor de ACTH, CRH, o ambos En los casos sin metástasis, la extirpación quirúrgica del tumor puede tener éxito; sin embargo, dependerá también de la localización y la extirpación del tumor. Los casos que muestren metástasis pueden ser sometidos a suprarrenalectomía quirúrgica o bioquímica, con dosis altas de ketoconazol, con la finalidad de erradicar las alteraciones secundarias del hipercortisolismo.

Hiperplasia suprarrenal micronodular pigmentada El tratamiento es la suprarrenalectomía bilateral. Pronóstico: de no ser tratado en forma oportuna y adecuada, el SC está relacionado con una alta morbimortalidad. Estudios de seguimiento llevados a cabo en pacientes no tratados después de 5 años de diagnóstico, revelan un mortalidad hasta de 50%.

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Endocrinología

8. Hipocortisolismo Leonides Cortinas López

Síndrome de hipocortisolismo Este síndrome es caracterizado por un estado de hipofunción corticosuprarrenal parcial o total, dependiendo de la causa. Las manifestaciones clínicas suelen ser más floridas en los casos de insuficiencia suprarrenal primaria, que recibe el nombre de enfermedad de Addison (EA).

Etiología Este síndrome tiene múltiples causas que pueden ser agrupadas en dos grandes grupos: 1. Las que afectan más de 80% de ambas glándulas suprarenales (insuficiencia corticosuprarrenal primaria o EA). 2. Las que condicionan una reducción en la producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en un nivel hipofisiario (insuficiencia corticosuprarrenal secundaria). 3. Las que reducen la hormona liberadora de ACTH (CRH) en un nivel hipotalámico (insuficiencia corticosuprarrenal terciaria).

Las dos últimas suelen tener un comportamiento clínico y bioquímico muy similar, relacionado con el déficit de otras hormonas, por lo que pueden llegar a coexistir (cuadro V-8-1). La EA es un padecimiento poco común, con incidencia en un nivel mundial de 0.8 casos por 100 000, y prevalencia de 4 a 11 casos por 100 000 personas. Es más frecuente en las mujeres, con una relación de 2.5:1, y suele diagnosticarse entre la tercera y la quinta décadas de vida. Las causas más frecuentes en nuestro medio son de tipo infeccioso (tuberculosis, sida, etc.), aunque las de origen autoinmune han ido incrementando en forma importante en los últimos años. En estos casos, la EA pueden presentarse en forma aislada o relacionadas con otras endocrinopatías, dando origen a los llamados síndromes poliglandulares (SPG). Por ejemplo: cuando se relaciona con hipoparatiroidismo y candidiasis mucocutánea, se le denomina APECED o SPG tipo 1. La EA es mucho más frecuente en el SPG tipo 2, donde se ha llegado a reportar hasta en 100%. Es frecuente que un paciente con hemorragia intraabdominal o el portador de EA que suspende el tratamiento ante situaciones de estrés, desarrolle insuficiencia suprarrenal aguda.

Manifestaciones clínicas El cuadro clínico dependerá de la causa. Aunque la EA es la que suele mostrar el más evidente, por la deficiencia de cortisol y aldosterona, con manifestaciones clásicas como la hiperpig-

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mentación, pérdida de peso, astenia, hipotensión arterial y alteraciones electrolíticas; en un principio cursa asintomática, lo que dificulta el diagnóstico temprano. La hiperpigmentación en la EA es la manifestación patognómonica y se debe a falta de retroacción negativa del cortisol sobre la secreción de ACTH, misma que aumenta junto con la fracción alfa de la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) que se halla contenida en su molécula. De igual manera, la destrucción de la zona o capa glomerular y fasciculada en la EA conduce a deficiencia de aldosterona y andrógenos y, con ello, al desarrollo de hiperpotasemia e hiponatremia, lo que favorece el desarrollo de hipotensión arterial. Asimismo, el déficit de andrógenos disminuye la

Cuadro V-8-1 Causas de insuficiencia corticosuprarrenal.

Primarias Autoinmune: (Esporádico o síndrome poliglandular tipos I o II) Infeccioso: (Tuberculosis, micosis, criomegalovirus, sida, etc.) Metástasis tumorales Infiltrativas (amiloidosis, hemocromatosis) Hemorragia suprarrenal Suprarrenoleucodistrofia Hipoplasia suprarrenal congénita Suprarrenalectomía bilateral Secundarias y terciarias* Posterior a suspensión de terapia con glucocorticoide Hipopituitarismo Resección selectiva de tumor productor de ACTH Tumores hipofisarios, craneofaringioma Enfermedades granulomatosas (tuberculosis, sarcoidosis ) Hemorragia hipofisaria Radiaciones Mutaciones del gen POMC** Idiopática Las lesiones en el nivel del hipotálamo, la hipófisis, o ambas, pueden ser causa de insuficiencia suprarrenal. POMC, proopiomelanocortina. Modificado de: Kronenberg. Williams Textbook of Endocrinology, 11a ed, 2008.

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8. Hipocortisolismo

libido y el vello púbico en mujeres. En contraste con la insuficiencia suprarrenal de origen secundario, terciario, o ambos, las manifestaciones son mucho menos evidentes, porque sólo son consecuencia de hipocortisolismo; la secreción de aldosterona no se ve afectada por el déficit de ACTH, porque se mantienen normales los factores que regulan su producción. Por lo anterior, estos pacientes no presentan aumento de pigmentación de la piel ni alteraciones electrolíticas (cuadro V-8-2).

Diagnóstico Aunque en los casos de EA con las manifestaciones clínicas clásicas puede sospecharse el diagnóstico sin necesidad de estudios hormonales ni pruebas dinámicas, establecer el diagnóstico en etapas tempranas es complicado y, por lo general, pasa desapercibido. Lo mismo ocurre en los casos de insuficiencia suprarrenal secundaria y terciaria en donde, por lo general, es la causa la que obliga al estudio del paciente más que de las manifestaciones propias de un hipocortisolismo. Una situación que suele ser causa frecuente de insuficiencia corticosuprarrenal es el paciente con antecedente de tratamiento con glucocorticoides y que los suspende, en donde el diagnóstico suele dificultarse si no se lleva a cabo un interrogatorio adecuado (más aún si el sujeto no presenta un fenotipo de SC). Es importante mencionar que cuando un paciente ha recibido altas dosis de glucocorticoides, o las ha recibido por tiempo prolongado, su suspensión súbita puede conducir a insuficiencia suprarrenal aguda; por ello, es conveniente llevar a cabo un programa de reducción paulatina para la suspensión del glucocorticoide, siempre que se halla empleado por un periodo mayor a 2 semanas, aun a dosis fisiológicas.

Cuadro V-8-2. Manifiestaciones clínicas de la insuficiencia corticosuprarrenal.

Signos y síntomas

Prevalencia

Debilidad Fatiga Anorexia Pérdida de peso

100%

Hiperpigmentación Síntomas gastrointestinales Hipotensión arterial Náusea

86 a 94%

Vómito

75%

Constipación Dolor abdominal

31 a 33%

Diarrea Avidez por la sal

16%

Calcificación auricular

5%

Modificado de: Kronenberg. Williams Textbook of Endocrinology, 11a ed, 2008.

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Por lo anterior, el diagnóstico debe sospecharse en todo paciente con antecedentes de glucocorticoides o cuando se presenta astenia sin causa aparente (más aún si está acompañada de hiperpigmentación e hipotensión arterial), y en quienes presentan macroadenomas hipofisarios o cualquier otra lesión que pueda condicionar una disminución de ACTH, CRH, o ambas. En los casos de EA, la medición de glucemia, sodio, y potasio séricos es útil si se llega a detectar hipoglucemia, con hiperpotasemia e hiponatremia. Más adelante, la medición de cortisol y ACTH en suero confirmará el diagnóstico. Si se reportan valores bajos de cortisol con valores elevados de ACTH, el diagnóstico más probable es una EA. Con un valor bajo de cortisol y valores normales o bajos de ACTH, el diagnóstico probable es insuficiencia secundaria o terciaria; para hacer el diagnóstico diferencial bioquímicamente, se puede practicar una prueba de estimulación con CRH, lo que no es muy factible y, además, incrementa el costo sin repercutir en forma importante en el diagnóstico y tratamiento, porque un estudio de resonancia magnética de cráneo proporcionará la información necesaria para normar la conducta terapéutica en este tipo de pacientes. En los casos dudosos o en que las determinaciones antes mencionadas no sean concluyentes, pueden llevarse a cabo pruebas de estimulación con ACTH o de hipoglucemia inducida con insulina, y realizar mediciones de cortisol sérico. La prueba con ACTH valora la reserva suprarrenal de cortisol; la de hipoglucemia, la integridad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (esta última tiene contraindicaciones, como en casos de cardiopatía isquémica, crisis convulsivas y padecimientos con alto riesgo para hipoglucemia).

Tratamiento En los casos de EA crónica, el tratamiento consiste fundamentalmente en la administración de un glucocorticoide que puede ser prednisona (meticorten), a razón de 5 mg a las 8:00 am y 2.5 mg a las 6:00 pm, y un mineralocorticoide, como la fluorhidrocortisona, a dosis de 0.05 a 0.2 mg diarios, ambos por vía oral, además de incrementar el consumo de sal. Las mujeres pueden verse beneficiadas con el uso de andrógenos, como la dehidroepiandrosterona, a razón de 25 a 50 mg diarios, por vía oral. Esto mejora el funcionamiento sexual. El paciente debe saber que si presenta un estado de estrés importante o fiebre debe duplicar o triplicar la dosis de prednisona, según sea el caso. De existir alguna enfermedad autoinmunitaria relacionada, requerirá tratamiento. La insuficiencia suprarrenal secundaria, terciaria, o ambas, se tratan sólo con prednisona y, si es necesario, debe implementarse el remplazo hormonal (teniendo siempre presente que la primera hormona que debe sustituirse es el glucocorticoide). Los casos de insuficiencia suprarrenal aguda son situaciones de verdadera urgencia, que deben tratarse en la unidad de cuidados intensivos con glucocorticoides intravenosos a altas dosis (hidrocortisona 100 mg cada 6 horas) y la administración de líquidos, electrólitos y glucosa bajo un estricto régimen de vigilancia.

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284

Módulo V

Endocrinología

Pronóstico El pronóstico es bueno, si se instala un tratamiento oportuno y adecuado. Es importante la educación que debe proporcionarse

al paciente para ajustar la dosis del glucocorticoide, en caso de infecciones o situaciones de estrés.

Bibliografía Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet, 2003;361:1881-1893. Coco G, Dal Para C, Presotto F, Albergoni MP, Canova C, Pedini B, Zanchetta R, Shu Chen, Furmaniak J, Rees Smith B, Mantero F, Betterle C. Estimated Risk for Developing Autoimmune Addison’s Disease in Patients with Adrenal Cortex Autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab, 2006;91 (5):1637-1645. Betterle C, Dal Para C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune Adrenal Insufficiency and Autoimmune Polyendocrine Syndromes: Autoantibodies, Autoantigens, and Their Applicability in Diagnosis and Disease Prediction. Endoc Rev, 2002;23 (3):327-364.

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Cooper GS, Stroehla BC. The epidemiology of autoimmune diseases. Autoinmun Rev, 2003;2:119-125 Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens,and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev, 2002;23:327-364. Kronenberg. Williams Textbook of Endocrinology, 11a ed. Saunders/Elsevier, 2008.

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Módulo VI

Cuidados intensivos 1. Atención del paciente en estado crítico

3. Muerte súbita

6. Choque séptico

4. Reanimación cardiopulmonar

7. Casos clínicos

2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

5. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS)

1. Atención del paciente en estado crítico José Antonio Guzmán Legorreta

La demanda de servicios como la medicina crítica excede la disponibilidad de recursos de las instituciones, lo que obliga a utilizar algunas estrategias para distribuir de forma equitativa y eficiente los recursos disponibles. Esos recursos se reservan para los pacientes que presentan condiciones médicas potencialmente reversibles con cuidados especiales. Desde hace más de 100 años se empezó a agrupar a los pacientes según su gravedad. En el decenio de 1950 inició la operación de los centros de traumatismos y quemaduras, donde se inspeccionaban signos vitales como frecuencia cardiaca (FC), presión venosa central (PVC) y tensión arterial (TA).1 En la actualidad se realiza monitoreo invasivo (catéter de flotación), de la tensión intrarterial y de asistencia mecánica ventilatoria.2 En 1983, el National Institute publicó indicaciones de ingreso a las unidades de pacientes críticos. Después, la Sociedad de Medicina Crítica emitió una serie de recomendaciones en relación a los criterios de admisión y alta de estas unidades.3

El paciente de terapia médica intensiva Para la admisión de estos pacientes se toman en cuenta varios factores: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Gravedad de la enfermedad. Diagnóstico certero. Preferencias de tratamiento por el paciente. Tipo y localización del hospital. Qué tan enfermo está el paciente. Pacientes con riesgo alto de muerte que puede disminuir con su ingreso a la unidad de cuidados intensivos (índices pronóstico cada 24 h).3

Las unidades de cuidados intensivos (UCI) cuentan con un equipo multidisciplinario de la salud, que es personal con experiencia en el manejo de pacientes críticos en las áreas de urgencias médicas, urgencias quirúrgicas, quirófanos y recuperación posquirúrgica.

Clasificación de pacientes de acuerdo a prioridades

Alta prioridad Prioridad I. Pacientes inestables que requieren monitoreo estricto y cuyo tratamiento no puede darse fuera de una UCI, ya que requieren ventilación mecánica, uso de drogas vasoactivas, son pacientes en choque posquirúrgico o con insuficiencia renal aguda.4 Prioridad II. Pacientes que ameritan monitoreo intensivo y atención inmediata o bien presentan condiciones previas asociadas con un evento agudo. Prioridad III. Pacientes inestables críticamente enfermos con reducidas posibilidades de recuperación. O bien, en tratamiento intensivo pero con limitaciones (no intubación, no RCP), como los pacientes con cáncer y sobreinfección. Prioridad IV. Pacientes no apropiados para UCI que ingresan por decisión de la Dirección Médica (POS), así como intervenciones de bajo riesgo (cirugía vascular menor, insuficiencia cardiaca congestiva leve, sobredosis de medicamentos). Las unidades de cuidados intensivos se clasifican en:5 Nivel 1. Tienen equipo avanzado, enfermeras especializadas en cuidados intensivos y médicos terapistas. 285

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Módulo VI

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Cuidados intensivos

1A. Son académicas. 1B. De investigación. Nivel 2. Cuentan con recursos limitados, atienden pacientes con falla orgánica única y tienen capacidad para transferir pacientes. En este grupo están las unidades de TMI de especialidad. Ingreso de pacientes a UCI. Se hace de acuerdo a la disponibilidad de camas. En nuestro medio se destina el 8% para cuidado agudo. En Estados Unidos del 1 al 2% ingresan para monitoreo (los pacientes de más edad). El deficiente manejo en piso no es criterio de ingreso a UCI. Criterio de baja prioridad. Son pacientes en condiciones graves irreversibles, incapacitantes, enfermedades crónicas irreversibles terminales o lesiones catastróficas (el familiar debe aceptar el riesgo de fracaso de la UCI).

Criterios de ingreso por modelo de diagnóstico6

Sistema cardiovascular • • • • • • • • • •

Infarto agudo del miocardio con complicaciones. Choque cardiogénico. Arritmias graves. Insuficiencia cardiaca congestiva aguda. Emergencia hipertensiva. Angina inestable. Estado posparo cardiorrespiratorio. Taponamiento cardiaco. Aneurisma disecante de la aorta. Bloqueo AV completo.

Sistema pulmonar • Insuficiencia respiratoria aguda que requiere apoyo ventilatorio mecánico. • Embolismo pulmonar con inestabilidad hemodinámica o respiratoria. • Deterioro rápidamente progresivo de la función respiratoria. • Necesidad de cuidados respiratorios que no se puedan aplicar en otra área. • Hemoptisis masiva. • Falla respiratoria con inminente intubación.

• Muerte cerebral en posible multidonador. • Traumatismo grave de cráneo o medular.

Para valorar el estado de conciencia del paciente grave se utiliza la escala de Glasgow (cuadro VI-1-1).

Intoxicaciones Inestabilidad hemodinámica, respiratoria o convulsiones secundarias a la ingestión de un tóxico.

Patologías digestivas8 • Insuficiencia hepática fulminante. • Perforación esofágica con o sin mediastinitis. • Pancreatitis aguda grave.

Para valorar diagnóstico y pronóstico de la pancreatitis aguda se utilizan los criterios de Ranson (cuadro VI-1-2). Más de tres criterios al ingreso indican mal pronóstico. La mortalidad se valora de acuerdo con el número de criterios presentes: de 0 a 2 criterios, 1% de mortalidad; de 3 a 4, 16%; de 5 a 6, 40%; de 7 a 8, 100%. Cuadro VI-1-1 Escala de coma de Glasgow.

Respuestas

Valor numérico

Abertura palpebral Nula

1

Por estímulo doloroso

2

Por estímulo auditivo (voz)

3

Espontánea

4

Respuesta motriz Nula

1

Extensora

2

Flexora

3

Defensiva

4

Localizadora

5

Voluntaria

6

Respuesta verbal

Patologías neurológicas7 • Evento vascular cerebral agudo con deterioro mental. • Estados de coma (metabólico, tóxico, anóxico). • Hemorragia intracraneal con potencial desarrollo de hernia. • Meningitis con alteraciones mentales o compromiso respiratorio. • Deterioro de la función ventilatoria de origen central. • Estatus epiléptico.

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Nula

1

Gemidos

2

Palabras agresivas

3

Mal orientada

4

Bien orientada

5

La suma de cada sección da un total de 3 a 15. Una puntuación menor a 8 por lo general indica depresión del sistema nervioso central.

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1. Atención del paciente en estado crítico

Cuadro VI-1-2 Criterios pronósticos de Ranson en la pancreatitis aguda.

PA* alcohólica

PA* biliar

Edad

⬎ 55 años

⬎ 70 años

Leucocitos

⬎ 16 000/mm

⬎ 18 000/mm3

Glucemia

⬎ 200 mg/100 ml

⬎ 220 mg/100 ml

LDH

⬎ 350 U/L

⬎ 400 U/L

AST

⬎ 250 U/L

⬎ 250 U/L

Descenso de hematócrito

⬎ 10%

⬎ 10%

Aumento del BUN

⬎ 5 mg/100 ml

⬎ 2 mg/100 ml

Calcemia

⬍ 8 mg/100 ml

⬍ 8 mg/100 ml

PaO2

⬍ 60 mmHg

Déficit de bases

⬎ 4 mEq/L

⬎ 5 mEq/L

Secuestro estimado de líquidos

⬎6L

⬎4L

Al ingreso

3

A las 48 horas

*PA: pancreatitis.

Criterios de ingreso por modelo de parámetros fisiológicos

287

Hallazgos radiológicos • Hemorragia cerebral, contusión o hemorragia subaracnoidea, con alteración del estado de alerta. • Datos de ruptura de víscera hueca, vesícula, hígado, varices esofágicas, útero con inestabilidad hemodinámica. • Aneurisma disecante de la aorta.

Hallazgos electrocardiográficos • Infarto agudo del miocardio con arritmias, inestabilidad hemodinámica. • Taquicardia ventricular o fibrilación ventricular. • Bloqueo AV completo con inestabilidad hemodinámica.

Condiciones físicas de inicio agudo • • • • • • • •

Anisocoria. Quemaduras en más del 10% de la superficie corporal. Anuria. Obstrucción de la vía aérea. Coma. Convulsiones continuas. Cianosis. Taponamiento cardiaco.

En las unidades de terapia intensiva se utilizan las escalas que valoran la relación índice/pronóstico (mortalidad y pronóstico de sobrevida). Aunque dichas valoraciones han sido modificadas, la más usada es la Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE III), donde a mayor puntación corresponde mayor probabilidad de muerte.9

Signos vitales • Pulso ⬍ 40 o ⬎ 150 por minuto. • Presión arterial sistólica ⬍ 80 mmHg o cifras menores a las habituales en el enfermo. • Presión arterial media ⬍ 60 mmHg. • Presión arterial diastólica ⬎ 120 mmHg. • Frecuencia respiratoria ⬎ 35 por minuto.

Valores en pruebas de laboratorio • • • • • •

Sodio sérico ⬍ 110 mEq/L o ⬎ 170 mEq/L. Potasio sérico ⬍ 2 mEq/L o 7 mEq/L. PaO2 ⬍ 50 mmHg. PH ⬍ 7.1 o ⬎ 7.7. Glucosa sérica ⬎ 800 mg/100 ml. Calcio sérico ⬎ 15 mg/100 ml.

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Criterios de alta o traslado10,11 Las condiciones de los pacientes en unidades de cuidados intensivos deben ser revisadas continuamente para saber si se están beneficiando o pueden ser atendidos en otras unidades de menor costo sin poner en riesgo su salud. Existen dos posibilidades: A. Cuando el estado fisiológico del paciente se ha estabilizado y el monitoreo y cuidado en la UCI ya no son necesarios. B. Cuando el estado del paciente se ha deteriorado y no se han planeado nuevas intervenciones por no tener la capacidad de mejorar su condición. En ese momento es aconsejable el traslado a una unidad de menor complejidad con la intención de privilegiar el confort y la presencia de la familia.

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Módulo VI

Cuidados intensivos

Referencias 1. Bone RC, McElwee NE, Eubanks DH, et al. Analysis of indications for intensive care unit admission. Clinical efficacy assessment project: American College of Physicians. Chest, 1993;104:1806-11. 2. Zia MJ. Indications for UCI admission. Chest, 1994;106(3):979-80. 3. Task Force on Guidelines Society of Critical Care Medicine: guidelines for categorization for services for the critically ill patient. Crit Care Med, 1991;19:279-85. 4. Bone RC, McElwee NE, Eubanks DH. Analysis of indications for intensive care unit admission. Clinical Efficacy Projects-American College of Chest Physicians. Chest, 1999;104:1806-11. 5. Brett AS, Rothschild N, Gray-Perry M. Predicting the clinical course in intentional drug overdose: implications for the use of the intensive care units. Arch Intern Med, 1987;147:133-7. 6. Kollef MH, Shuster DP. Predicting ICU outcomes with scoring systems: underlying concepts and principles. Critical Care Clinics, 1994;10:1-18.

7. Cho DY, Wang YC. Comparison of the APACHE III, APACHE II and Glasgow Coma Scale in acute head injury for prediction of mortality and functional outcome. Intern Care Med, 1997;23:77-84. 8. Kollef MH, Canfield DA, Zuckerman GR. Triage considerations for patients with acute gastrointestinal hemorrhage admitted to a medical intensive care unit. Crit Care Med, 1995;2:1048-54. 9. Paz HL, Crilley PC, Weiner M. Outcome of patients requiring medical ICU admission following bone marrow transplantation. Chest, 1993;104:527-31. 10. Soberanes RL, Salazar ED, Cetina CM. Morbimortalidad en 10 años de atención en la unidad de cuidados intensivos del Hospital General Agustín O’Horan de Mérida, Yucatán. Rev Asoc Mex Med Crít Ter Int, 2006;20:65-68. 11. Bone RC, McElwee NE. TaskForce on Guidelines, Society of Critical Care Medicine: guidelines for categorization of services for the critically ill. Crit Care Med, 1988;12:809-11.

2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica Antonio Hernández Bastida

Disnea

Introducción La disnea es la dificultad para respirar o la percepción desagradable de la respiración. Este síntoma es una causa frecuente de consulta en los servicios de urgencias. Hay que tener en cuenta que la disnea es una manifestación de diversas enfermedades (pulmonares, cardiacas, metabólicas, ansiedad, etc.), por lo que es fundamental, aparte de ofrecer soporte terapéutico inmediato, obtener la historia clínica completa y realizar la exploración física detallada que nos guíen hacia la causa de dicho síntoma para establecer el tratamiento adecuado y específico.

Procedimiento en urgencias ante un paciente con disnea Este problema implica dificultad respiratoria por falta de aporte de O2 al organismo por disfunción del aparato respiratorio o del sistema cardiovascular. La primera intervención pretende evitar la hipoxia irreversible de órganos vitales (figura VI-2-1).

Causas de disnea Es importante distinguir entre disnea aguda o de reciente comienzo y disnea crónica o progresiva. La diferencia se establece

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en función del tiempo de aparición. Esta clasificación básica inicial tiene implicaciones para la decisión terapéutica y el diagnóstico diferencial. Las múltiples causas de disnea crónica que pueden agudizarse se detallan en el cuadro VI-2-1, en tanto que el cuadro VI-2-2 refiere las causas de disnea crónica.

Tratamiento de la disnea aguda El tratamiento específico de cada una de las distintas causas de disnea se detalla en los capítulos correspondientes.

Insuficiencia respiratoria aguda La medida en sangre arterial de PaO2 y PaCO2 permite valorar la eficacia del aparato respiratorio. Estas determinaciones pueden subestimar la hipoxia tisular cuando están afectados los mecanismos de transporte, liberación o utilización del O2 por las células (anemia grave, meta o carboxihemoglobina, bajo gasto cardiaco, hipoperfusión periférica o intoxicación por cianuro). En condiciones normales la PaCO2 es de 35 a 45 mmHg y no se modifica con la edad. Su aumento (hipercapnia) implica una ventilación alveolar inadecuada. En condiciones normales la PaO2 es superior a 80 mmHg, aunque varía con la edad (PaO2 ideal ⫽ 109 ⫺ [0.43 ⫻ edad]). La disminución por debajo de su valor normal se denomina hipoxemia. Se considera insuficiencia respiratoria (IR) cuando la PaO2 es menor de 60 mmHg. El

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2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

289

1o.) Preguntar al paciente si utiliza oxígeno domiciliario de manera recurrente. NO

Sí 2o.) Administrar O2. Mascarilla Venturi 24% (1.5 lpm). 3o.) Realizar gasometría arterial. Según resultado, ajustar FiO2.

2o.) Realizar gasometría arterial. 3o.) Preguntar por enfermedad pulmonar previa conocida.

Sí

NO

Oxigenoterapia VM al 24-26% (1.5-2 lpm)

Oxigenoterapia VM al 31% (4 lpm)

4o.) Una vez realizada la primera intervención de soporte básico, es el momento de realizar una exploración física detallada que nos hará sospechar la causa de la disnea y nos permitirá iniciar el tratamiento específico. Las pruebas complementarias nos confirmarán el diagnóstico de sospecha. Figura VI-2-1 Procedimiento inicial en urgencias ante un paciente con disnea.

carácter agudo o crónico viene dado por la rapidez de instauración e implica diferencias en cuanto a la etiología, pronóstico y tratamiento, aunque comparten un objetivo terapéutico esencial: asegurar la adecuada oxigenación tisular. En casos crónicos se han puesto en marcha mecanismos de compensación, como poliglobulia y aumento de 2 a 3 DPG para la hipoxemia y retención renal de CO3H para la normalización del pH en caso de hipercapnia. La IRA se instaura en un lapso corto y se divide en no hipercápnica (o fallo de oxigenación) y global (o fracaso ventilatorio cuando se asocia a hipercapnia).

Anamnesis La clínica de la IR es casi siempre inespecífica. Por lo general, el paciente presenta disnea y, en casos graves, alteración del nivel de conciencia. Desde el punto de vista etiológico es fundamental conocer los antecedentes previos (asma, OCFA, cardiopatía, enfermedades neuromusculares, enfermedades restrictivas, inmunosupresión, adicciones, medicación, etc.) y determinar la existencia de factores de riesgo para el síndrome de distrés respiratorio o para TEP (exposición a humos o gases, tóxicos ingeridos o inyectados, traumatismo torácico, aspiración masiva). La clínica acompañante y la rapidez de instauración son básicos para la orientación diagnóstica. Dado que la manifestación más frecuente de la insuficiencia respiratoria es la disnea, el procedimiento inicial es el que aparece al principio de este capítulo.

Exploración Son importantes la adecuada exploración cardiológica y respiratoria (estridor, sibilancias, crepitantes focales o difusos, signos

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de consolidación, asimetría del murmullo vesicular) y el patrón ventilatorio (lento y superficial en la hipoventilación central, rápido y superficial en patología con ocupación alveolar). Hay que tener en cuenta que ciertas situaciones de insuficiencia respiratoria extrema requieren intubación orotraqueal urgente por riesgo de paro respiratorio y muerte (cuadro VI-2-3).

Pruebas complementarias Gasometría arterial Es imprescindible y debe realizarse al principio, de preferencia en forma basal, salvo que su extracción interfiera con maniobras terapéuticas, en cuyo caso se realizará tan pronto como sea posible. Proporciona información sobre la oxigenación, ventilación y equilibrio ácido-base y permite monitorear las medidas terapéuticas establecidas (cuadro VI-2-4). Con los datos de la gasometría se puede calcular el gradiente alveoloarterial, un valor fundamental para determinar si estamos ante una patología intra o extrapulmonar, mediante la siguiente fórmula: P(A ⫺ a)O2 ⫽ [[(PB ⫺ PH2O) ⫻ FiO2] ⫺ PaCO2/R] ⫺ PaO2 PB: presión barométrica. En la Ciudad de México es de 585 mmHg. PH2O: presión del vapor de agua. Equivale a 47 mmHg. FiO2: concentración inspiratoria de O2. En aire ambiente es de 0.21. R: cociente inspiratorio, relación entre CO2 eliminado y consumo de O2. Es igual a 0.8 en individuos sanos.

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Módulo VI

Cuidados intensivos

Cuadro VI-2-1 Causas, clínica, exploración física y pruebas de laboratorio de disnea aguda.

Causas

Clínica

Exploración

Pruebas de laboratorio básicas

Ansiedad

• Situación emocional especial • Parestesias en EESS, EEII y periorales

• Taquipnea

GAB: hipocapnia

Crisis asmática

• Disnea • Tos paroxística

• Taquipnea • Uso de musculatura accesoria • AP: sibilancias durante la exploración; silencio auscultatorio en casos graves

• GAB: 1ª fase: hipocapnia; 2ª fase: hipoxemia/hipocapnia; 3ª fase: hipoxemia/hipercapnia • S. Sg: normal/leucocitosis (infección concomitante) • Rx tórax: normal/hiperinsuflación

Cuerpo extraño

• Disnea • Tos irritativa

• Taquipnea (según el grado de compromiso respiratorio)

• GAB: hipoxemia • Rx tórax: 1ª fase, atrapamiento aéreo; 2ª fase, atelectasia/condensación

Edema pulmonar

• Disnea • Ortopnea • Disnea paroxística nocturna

• • • • •

Ingurgitación yugular AC: 3 a 4º tono, arritmia AP: crepitantes bilaterales Hepatomegalia Edemas maleolares

• GAB: normal o hipoxemia • CPK elevada (IAM como causa) • Rx tórax: cardiomegalia, infiltrado bilateral en alas de mariposa, líneas B de Kerley, líquido en cisuras, redistribución vascular • ECG: alteraciones de la repolarización, arritmia, etc.

Embolismo pulmonar

• Disnea • Dolor torácico • Hemoptisis (sobre todo con infarto pulmonar asociado)

• • • • •

Taquipnea Taquicardia Signos de TVP Cicatrices de cirugías recientes Incapacidad para deambular

• GAB: hipoxemia, normo/hipocapnia • Rx tórax: normal • ECG: taquicardia, onda S en I, onda Q e inversión de T en III

Fractura costal

• Disnea • Dolor torácico que aumenta con movimientos respiratorios • Hemoptisis si hay contusión pulmonar

• AP: hipoventilación • Hematoma o signos de traumatismo externo

• Parrilla costal con fractura(s) • Rx tórax: infiltrados localizados en caso de contusión pulmonar

Neumonía

• • • •

• Taquipnea • AP: condensación; roce y disminución del MV en caso de derrame pleural

• GAB: hipoxemia • S. Sg: leucocitosis/leucopenia • Rx tórax: condensación con broncograma aéreo; patrón intersticial o alveolointersticial; derrame pleural

Neumotórax

• Disnea • Dolor torácico o en hombro ipsilateral, de aparición brusca y relacionado con esfuerzo o tos

• Taquipnea • AP: ruidos respiratorios muy disminuidos • Cianosis e hipotensión si neumotórax a tensión

• Rx tórax: inspiración/espiración: aplanamiento del hemidiagrama, desplazamiento mediastínico, retracción pulmonar • ECG: menor amplitud de QRS en cara anterior; desviación anterior del eje

Disnea Tos, expectoración Fiebre Dolor pleurítico

En condiciones normales y respirando aire ambiente, P(A-a) O2 es menor a 15 mmHg. Hay que tener en cuenta que este valor se modifica con la edad, pudiendo ser normales valores de hasta 25 en individuos mayores de 65 años. Si es mayor a 30 debe considerarse patología leve, y si es mayor a 50, grave. El P(A-a) O2 está elevado en cualquier enfermedad pulmonar que modifique el intercambio gaseoso. En insuficiencia respiratoria extrapulmonar se mantiene normal.

Pulsioximetría Mide directamente la SaO2. Permite la vigilancia continua y no cruenta de la SaO2, pero no proporciona información sobre la PaCO2 o el pH. Su fiabilidad también es menor en desaturaciones extremas (por debajo del 70%), así como en situaciones de

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ictericia, elevado grosor de la piel, hipoperfusión periférica grave, hipotermia, carboximetahemoglobinas.

Radiografía torácica Es imprescindible para orientar el diagnóstico y valorar la gravedad, evolución y posibles complicaciones de las maniobras terapéuticas.

ELECTROCARDIOGRAMA Puede dar información causal o sobre las consecuencias que a veces suponen un objetivo de tratamiento.

Sistemático de sangre y bioquímica Es necesario para establecer otros focos de atención (anemia, alteraciones iónicas, insuficiencia renal, leucocitosis o leucopenia, etcétera).

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2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

Cuadro VI-2-2 Causas de disnea crónica.

Enfermedad cardiovascular • Aumento de la presión venosa pulmonar • Estenosis mitral

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Cuadro VI-2-3 Signos que predicen fracaso ventilatorio.

• Depresión abdominal durante la inspiración. • Disminución de la amplitud de la respiración. • Fracaso muscular respiratorio.

• Fracaso ventricular izquierdo Enfermedad de la pared torácica • Carga abdominal (ascitis, embarazo, obesidad)

• Incoordinación toracoabdominal. • Taquipnea progresiva.

• Deformidades (cifoescoliosis) • Disfunción del nervio frénico • Enfermedad de los músculos respiratorios

Orientación diagnóstica

• Patologías neuromusculares (miastenia gravis, polio) Enfermedad de la vía aérea • Asma • Bronquitis crónica • Enfisema • Fibrosis quística • Obstrucción de la vía aérea alta Enfermedad del parénquima pulmonar • Enfermedad intersticial pulmonar • Neoplasia

IRA no hipercápnica IRA con infiltrado pulmonar difuso Incluye las enfermedades con ocupación alveolar difusa. El mecanismo predominante de hipoxemia es el shunt o desviación. Los pacientes cursan con hipoxemia grave y mala respuesta a la oxigenoterapia. No suele haber hipercapnia, salvo en fases evolucionadas con fatiga muscular y fracaso ventilatorio asociado. Ejemplos de esta patología: síndrome del distrés respiratorio del adulto; edema agudo de pulmón cardiogénico; neumonía; hemorragia pulmonar; embolia grasa; neumonitis por radiación; contusión pulmonar; aspiración de líquidos.

• Neumonía Enfermedad vascular pulmonar • Derrame pleural • Enfermedad pleural • Fibrosis pleural • Hipertensión pulmonar • Malformaciones arteriovenosas

IRA con infiltrado pulmonar localizado Enfermedad con ocupación alveolar o atelectasia localizadas. El mecanismo predominante es una baja relación ventilación/ perfusión (V/P) en la zona y en menor medida el shunt. La respuesta al O2 es mejor. Ejemplos de este mecanismo fisiopatológico: neumonía; infarto pulmonar; atelectasia; hemorragia; aspiración.

• Neoplasia • Vasculitis Enfermedades hematológicas • Anemia • Hemoglobinopatías Enfermedades metabólicas • Acidosis metabólica

IRA con campos pulmonares claros Obstrucción difusa de la vía aérea, TEP y microatelectasias son también causas de IRA, sobre todo después de cirugía torácica o abdominal superior. El mecanismo de hipoxemia es la elevación en la relación V/P. Producen hipoxemia y aumento del gradiente. Sin embargo, la respuesta al aumento de FiO2 es mejor (a diferencia del shunt, en que no se modifica al ser la ventilación nula en esas zonas).

• Hipertiroidismo e hipotiroidismo Enfermedades psicosomáticas • Ansiedad • Depresión • Somatización

Cuadro VI-2-4 Valores normales en la gasometría arterial.

PaO2 ⬎ 80 mmHg (disminuye con la edad) PaCO2 35 a 45 mmHg (no se modifica con la edad)

Otras • Falta de entrenamiento; mal de altura

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pH 7.35 a 7.45

• Masa abdominal

SO2 ⬎ 90%

• Reflujo gastroesofágico

HCO3 21 a 28 mEq/L

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Módulo VI

Cuidados intensivos

IRA hipercápnica Supone un intercambio inadecuado del gas alveolar para mantener una PaCO2 normal. Al disminuir la ventilación alveolar (VA), aumenta la PaCO2. Este incremento tiene efectos sobre la oxigenación y el equilibrio ácido-base. Las causas de fallo ventilatorio pueden estar en el centro respiratorio (disminución del estímulo ventilatorio), incompetencia neuromuscular o incremento excesivo del trabajo respiratorio (por aumento de la resistencia de la vía aérea o disminución de la distensibilidad del pulmón o de la caja torácica). El objetivo terapéutico en todas estas situaciones es garantizar la ventilación, a diferencia de las situaciones anteriores en que se trata de garantizar la oxigenación.

IRA hipercápnica con gradiente normal Es poco frecuente. La respuesta de la PaO2 al aumento de FiO2 es excelente, pero el objetivo fundamental es asegurar la ventilación. Esta causa, dada la normalidad del gradiente, es siempre extrapulmonar. Puede no presentar disnea si se debe a alteración del centro respiratorio. Patología intracraneal con depresión del centro respiratorio (hemorragia cerebral, infarto cerebral); enfermedades neuromusculares; lesión medular alta; obstrucción de la vía aérea superior.

IRA hipercápnica con gradiente elevado Patología pulmonar con elevado trabajo respiratorio y fatiga muscular. Cualquier causa de IRA no hipercápnica que produzca fatiga muscular. Cualquier causa de IRA hipercápnica con alteraciones pulmonares asociadas.

FiO2 variable en función del patrón respiratorio del paciente, lo que las hace poco aconsejables en situaciones graves. En general, el flujo de 1 L/min equivale a FiO2 de 0.24, 2 L/min a 0.28, 3-5 L/min a 0.31-0.35. Máscara tipo Venturi. Proporciona FiO2 constante e independiente del patrón ventilatorio del enfermo, ajustable desde 0.24 a 0.25. Sin embargo, no permite FiO2 por encima de 0.5 o 0.6. Máscara con reservorio. Permite llegar a FiO2 de 0.8. En ventilación mecánica (VM). De forma no cruenta mediante máscara nasal o facial, o de forma cruenta mediante traqueotomía o tubo traqueal. Puede administrar hasta FiO2 de 1 (100%). El propósito de la VM es garantizar la ventilación alveolar, adecuada oxigenación y permitir descanso a los músculos respiratorios.

INDICACIONES DE VM EN LA IRA • Incapacidad para conseguir una adecuada oxigenación mediante la oxigenoterapia. • Hipoventilación grave o progresiva. • Fatiga muscular que predice el fracaso ventilatorio. • Inestabilidad hemodinámica. • Alteración del nivel de conciencia asociada a la IRA.

La VM no cruenta puede servir en algunas situaciones de IRA o de IR crónica agudizada, sobre todo si se espera una rápida mejoría con las medidas terapéuticas adecuadas. Requiere un paciente colaborador, sin inestabilidad hemodinámica ni excesivas secreciones.

SIRA Tratamiento Los objetivos son asegurar la oxigenación del paciente, garantizar la ventilación si se halla comprometida, tratar la causa y las circunstancias desencadenantes de la IRA y prevenir las complicaciones.

Oxigenoterapia Supone la administración de O2 para aumentar la PAO2.

INDICACIONES DE OXIGENOTERAPIA EN SITUACIONES AGUDAS 1. Cualquier enfermo respiratorio (agudo o crónico) con PO2 menor a 50 mmHg. 2. Paciente previamente sano con PO2 menor a 60 mmHg. 3. Enfermedades agudas con PO2 mayor a 60 mmHg, en las que puede haber cambios bruscos (asma, TEP, sepsis, hemorragia, etc.). 4. Situaciones sin hipoxemia pero con hipoxia tisular: fallo cardiaco y alteraciones en la Hb (anemia, intoxicación por CO).

FORMAS DE ADMINISTRACIÓN Puntas nasales. Son cómodas y permiten la alimentación sin prescindir del O2. Su inconveniente es que proporcionan una

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Definición Es una variante de insuficiencia respiratoria aguda grave potencialmente mortal.

Antecedentes teóricos En 1967 se introdujo el concepto síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) por Ashbaugh y colaboradores. Desde entonces ha designado varias formas agudas o subagudas de lesión pulmonar difusa que causan hipoxemia grave y progresiva y que necesitan oxigenoterapia o ventilación mecánica para el sostén vital. El diagnóstico de SDRA excluye todas las formas de congestión pulmonar no lesional y el edema pulmonar cardiogénico.

Recomendaciones del comité de consenso El aspecto más debatido fue la denominación del síndrome. No obstante, en la última ronda se logró el consenso del 18.85% de los integrantes para denominar la entidad como síndrome de insuficiencia respiratoria pulmonar aguda (SIRPA), en sustitución del término distrés respiratorio del adulto, ya que éste no es privativo y puede presentarse en cualquier edad de la vida. Se sustituyó la palabra distrés por insuficiencia, sinónimo más apropiado en español.

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2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

Se reconocen además, dentro de la extensa sinonimia del síndrome, las denominaciones siguientes: síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA). Se acordó definir el SIRPA como un componente del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, de origen pulmonar o extrapulmonar, cuya escala de gravedad puede variar desde la lesión pulmonar aguda (LPA) hasta la insuficiencia múltiple de órganos (IMO). Estas formas pueden presentarse aisladas, quedar autolimitadas o evolucionar de las formas leves a las más graves.

Etiología Antecedentes teóricos Las diferentes causas del SIRPA aparecen entremezcladas en la literatura, dentro de las causas de edema pulmonar secundarias a aumento de la permeabilidad capilar pulmonar: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

Sepsis grave. Aspiración de contenido gástrico. Traumatismos. Pancreatitis grave. Transfusiones masivas. Ahogamiento casi completo. Quemaduras graves. Inhalación de sustancias quimiotóxicas. Toxicidad por oxígeno. Embolismo graso. Neumonías bacterianas y virales graves. Uremia. Trasplante de órgano. Cirugía cardiaca y derivación cardiopulmonar.

293

I. SIRPA secundario a daño pulmonar directo (SIRPA pulmonar). II. SIRPA secundario a daño pulmonar indirecto (SIRPA extrapulmonar).

Factores de riesgo Antecedentes teóricos Los consensos anteriores a la actual redefinición reconocieron como factores de elevado riesgo para el desarrollo del SIRPA los siguientes estados patológicos: I. Sepsis. Definida como infección bacteriana grave con los hallazgos a y b (inclusive ambos): a) Fiebre mayor a 38 grados. b) Leucocitosis (más de 12 000 cel/mm3 o más del 20% de PMN inmaduros).

Además, por lo menos uno de los siguientes criterios: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Hemocultivos positivos. Infección sistémica sospechada o comprobada. Presencia de pus en una cavidad biológica. Hipotensión inexplicada (TAS menor a 80 mmHg). Resistencia vascular sistémica menor a 800 dyn/cm). Acidosis metabólica inexplicada.

Asociado a:

Se propone establecer, atendiendo a la etiología del síndrome, dos categorías etiológicas (cuadro VI-2-6):

II. Pancreatitis aguda grave. III. Politransfusión (10 o más unidades de sangre o glóbulos en 24 h). IV. Broncoaspiración de contenido gástrico. V. Politraumatismo grave. VI. Traumatismo torácico con contusión pulmonar. VII. Fracturas múltiples:

Cuadro VI-2-5 Desórdenes clínicos asociados con el desarrollo del SIRPA.

Daño directo

Daño indirecto

Causas comunes

Causas comunes

Aspiración de contenido gástrico

Pancreatitis aguda

Contusión pulmonar

Sepsis

Neumonías graves

Traumatismo no pulmonar grave con choque Causas menos comunes

Ahogamiento incompleto

Circulación extracorpórea

Embolismo graso

Hipertensión endocraneana, cetoacidosis diabética, depranocitemia

Inhalación de gases tóxicos

Quemaduras extensas

Reperfusión pulmonar después de trasplante o embolectomía

Sobredosis de droga Transfusiones múltiples de sangre y derivados

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Módulo VI

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VIII. IX. X. XI. XII. XIII.

Cuidados intensivos

a) Pelvis inestable (requiriendo más de seis unidades de sangre o glóbulos). b) Dos o más huesos largos (fémur, húmero o tibia). c) Pelvis y uno o más huesos largos. Quemaduras extensas. Inhalación de gases tóxicos. Circulación extracorpórea. Ahogamiento incompleto con broncoaspiración de líquidos. Alcoholismo crónico. Agentes citotóxicos (bleomicina, busulfán o tratamiento con radiaciones).

Los factores que incrementan el riego de SIRPA son capaces de provocar el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, y su evolución hacia la insuficiencia múltiple de órganos.

Recomendaciones del comité de consenso Mantener la vigencia de los factores de riesgo señalados. Considerar como los factores de riesgo más relevantes a la sepsis grave (causante de más del 40% de los casos de SIRPA), los traumatismos múltiples y las quemaduras extensas. El comienzo de los síntomas de insuficiencia respiratoria puede seguir a los factores de riesgo predisponentes en un plazo que varía desde cuatro horas hasta varios días.

Mecanismo fisiopatológico Antecedentes teóricos En 1994, la Conferencia de Consenso Americano-Europea dividió los mecanismos patogénicos del SIRPA en: I. Mecanismo directo (primario o pulmonar): proceso nosológico que de forma directa afecta el parénquima pulmonar. II. Mecanismo indirecto (secundario o extrapulmonar): daño pulmonar secundario a la respuesta inflamatoria sistémica, que de forma indirecta afecta las estructuras de la membrana alveolocapilar.

Daño directo. El alvéolo es la estructura dañada de forma primaria, esto conduce a la activación de polimorfonucleares y macrófagos, seguidos de inflamación intrapulmonar. La prevalencia del daño epitelial determina la localización de las anormalidades patológicas en el espacio intraalveolar, donde se observan edema, neutrófilos, fibrina y agregados de neutrófilos y glóbulos rojos que forman parte de la consolidación parenquimatosa. Daño indirecto. La estructura de la membrana alveolocapilar primero dañada es la célula endotelial vascular, con aumento de la permeabilidad, edema, congestión vascular e intersticial y relativa indemnidad del espacio intraalveolar.

Recomendaciones del comité de consenso Mantener la actual clasificación fisiopatogénica y considerar al síndrome de insuficiencia respiratoria del recién nacido (membrana hialina) dentro de las causas del SIRPA, ya que el mismo se debe a alteraciones cualicuantitativas en la produc-

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ción de surfactantes en los pulmones inmaduros de recién nacidos pretérmino y determina cuándo se establece el daño alveolar difuso.

Evolución anatomopatológica Las lesiones patológicas en el SIRPA varían en forma considerable con el tiempo de evolución de la enfermedad. En la descripción clásica de Tomashefski, estas alteraciones patológicas se describen en tres fases que se sobreponen en forma variable.

Antecedentes teóricos Durante los estadios iniciales del SIRPA el hallazgo más importante en los pulmones es el edema pulmonar grave secundario al aumento de la permeabilidad del endotelio capilar y la barrera epitelial alveolar. Al mismo tiempo se incrementa la resistencia vascular pulmonar como consecuencia de fenómenos tromboembólicos y vasoconstricción refleja. Estas características morfológicas constituyen la reacción común del pulmón a diferentes agentes y procesos nosológicos y no guarda relación con la naturaleza del proceso causal. Las características morfológicas de la respuesta pulmonar a la lesión se han englobado en el concepto daño alveolar difuso, e incluyen necrosis celular, inflamación y fibrosis que, de forma didáctica y para su mejor compresión, se subdividen en tres fases evolutivas: exudativa, proliferativa y fibrótica.

Fase exudativa Ocupa casi siempre la primera semana después de iniciada la insuficiencia respiratoria. Los pulmones de los pacientes que fallecen en este periodo son rígidos, con hemorragia y peso combinado que por lo común excede los 2 000 gramos. La superficie del parénquima pulmonar es hemorrágica y de consistencia firme, no aireada y, a diferencia del edema pulmonar cardiogénico, al examen macroscópico no exuda líquido espumoso. Durante los tres primeros días existen evidencias de congestión capilar, edema intersticial y alveolar rico en proteínas y hemorragias intraalveolares. El líquido del edema contiene cantidades variables de células rojas, neutrófilos, monocitos, linfocitos y membranas hialinas compuestas de albúmina, inmunoglobulina, fibrina, fibrinógeno y otras proteínas. La primera barrera que previene la extravasación de líquido del espacio vascular son las células endoteliales, que se encuentran contiguas y unidas con firmeza. Existen evidencias de daño endotelial dadas por tumefacción de las células endoteliales, dilatación de las uniones interendoteliales e incremento del número de vesículas pinocitóticas. Los septos alveolares se encuentran marcadamente dilatados por la presencia de edema intersticial, fibrina y eritrocitos extravasados (cuadro VI-2-6). La segunda barrera que previene la infiltración del espacio intraalveolar está constituida por las células del epitelio alveolar, que se encuentran unidas de forma más intrincada y firme que las células endoteliales. El epitelio alveolar está compuesto por dos tipos de células o neumocitos: las células epiteliales alveola-

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2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

295

Cuadro VI-2-6 Características morfológicas del daño alveolar difuso.

Fase exudativa (1o al 7o día)

Fase proliferativa (3º al 10º día)

Fase fibrótica (más de 21 días)

Disrupción de la barrera epitelioendotelial.

Endarteritis obliterante.

Áreas alternantes de espacios aéreos microquísticos de 1 a 2 mm de diámetro.

Formación de membranas hialinas.

Macrotrombosis.

Bronquiectasia por tracción.

Inactivación del surfactante alveolar.

Proliferación y diferenciación de células alveolares tipo II a lo largo de los septos alveolares.

Fibrosis pulmonar excesiva, con obliteración de la arquitectura alveolar.

Necrosis de las células alveolares tipo I, células endoteliales.

Proliferación y migración de fibroblastos hacia las membranas basales alveolares.

Formación de macroquistes y bullas.

Edema intersticial e itralveolar rico en proteínas.

Transformación de los exudados intraalveolares en tejido intersticial.

res tipo I y tipo II. Las del tipo I son muy delgadas y finas, cubren la mayor parte de la superficie interna de los alvéolos y son muy susceptibles a los procesos patológicos que producen daño alveolar. Por el contrario, las células alveolares tipo II son más resistentes a la necrosis, pueden regenerarse y diferenciarse hacia neumocitos tipo I, además de producir y secretar el surfactante alveolar. En contraste con los cambios discretos e irregulares del endotelio vascular, el epitelio alveolar presenta necrosis extensa, mediada por la acción de los mediadores implicados en la respuesta inflamatoria sistémica, sobre todo proteasas y oxidantes. Los neumocitos tipo I se necrosan en la superficie alveolar dejando la membrana basal expuesta, sobre la cual se adhiere una gruesa membrana hialina, fibrina y detritos celulares. Con la pérdida de la integridad de la barrera epitelial, se produce extravasación de plasma de los capilares pulmonares hacia el intersticio alveolar y los espacios alveolares. La característica histológica distintiva de la fase exudativa es la membrana hialina eosinofílica densa, que por lo común es más prominente a lo largo de los conductos alveolares. La membrana hialina está compuesta de fibrina, fibrinonectina, detritos celulares y proteínas plasmáticas condensadas, que después del daño de la barrera epitelioendotelial escapan hacia los espacios alveolares. Los estudios inmunohistoquímicos y las tinciones inmunofluorescentes demuestran la presencia de inmunoglobulinas, fibrinógeno, surfactante y en menor cuantía complemento impregnando la membrana. Es evidente la producción anormal e inactivación del surfactante debido, al menos en parte, a la acumulación de edema rico en proteínas dentro de los espacios aéreos alveolares. Como resultado final del proceso exudativo, los alvéolos se congestionan por la presencia de la membrana hialina, células inflamatorias, edema, y en algunos casos por colapso secundario a la pérdida de surfactante alveolar.

Fase proliferativa Se desarrolla entre el tercer y séptimo días de evolución de la enfermedad y se caracteriza por la organización de los exudados intersticiales e intraalveolares adquiridos durante la fase aguda. Comienza con la proliferación de las células alveolares tipo II a

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lo largo de los septos alveolares, hasta cubrir las membranas basales de los epitelios alveolares denudadas con anterioridad. Las células alveolares tipo II son activas desde el punto de vista mitótico y poseen la capacidad de regenerarse. El origen de las células escamosas metaplásicas es incierto, pero podrían ser residuales de las membranas basales bronquiales. Las células alveolares tipo II pueden diferenciarse en células tipo I. Dentro de la pared alveolar los fibroblastos proliferan y luego migran hacia las membranas basales alveolares, como parte de los exudados intraalveolares. Los fibroblastos transforman los exudados en tejido de granulación y por fin, mediante el depósito de colágena, en un tejido fibroso denso. La migración de las células epiteliales sobre la superficie del tejido de granulación organizado transforma los exudados intraalveolares en tejido intersticial. El pulmón se transforma con rapidez en un órgano sólido y poco distensible, lo cual limita la supervivencia en el SIRPA.

Fase fibrótica Se caracteriza por presencia de fibrosis pulmonar excesiva, con obliteración de la arquitectura alveolar y progresivo desarrollo de regiones pulmonares enfisematosas que contribuyen a la formación de bullas detectables con tomografía axial computadorizada. En pacientes ventilados que sobreviven más allá de la tercera semana del comienzo de los síntomas, el pulmón se encuentra remodelado por la presencia de tejido colágeno difuso. En el examen macroscópico los pulmones aparecen pálidos, esponjosos y remplazados por áreas alternantes de espacios aéreos microquísticos de 1 a 2 mm de diámetro y zonas difusas de cicatrización. Los espacios aéreos son de forma ensanchada irregular. Los abscesos cicatrizados y el enfisema intersticial crónico son causas adicionales de formación de macroquistes y bullas. Los bronquios periféricos aparecen dilatados y adheridos en forma anormal a la superficie pleural (bronquiectasia por tracción).

Remodelación vascular pulmonar en el SIRPA Al igual que sucede con la remodelación del parénquima pulmonar, las lesiones vasculares pulmonares se correlacionan más

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Módulo VI

Cuidados intensivos

con la duración de la insuficiencia respiratoria que con su causa. El edema intersticial que ocurre en las etapas tempranas del SIRPA se considera el resultado del daño de las células endoteliales y la fuga de plasma a través de la barrera endotelial lesionada. Aunque se ha observado gran variedad de cambios ultraestructurales en las células endoteliales en etapas tempranas del SIRPA, con frecuencia las membranas alveolares permanecen intactas. Las macrotrombosis (en arterias mayores de 1 mm de diámetro) aparecen en más del 86% de los pacientes que mueren en etapas tempranas del síndrome. Los fenómenos microtrombóticos son de dos tipos: trombos de fibrina y plaquetas en capilares y arteriolas, y coágulos de fibrina laminada en arterias preacinares e intracinares largas. Se han descrito infartos hemorrágicos clásicos, en forma de cuña, aunque en ocasiones los infartos pulmonares asumen patrones inusuales, como bandas subpleurales o necrosis lobular intermitente. El tejido pulmonar adyacente a la pleural visceral es muy susceptible al desarrollo de necrosis isquémica, quizá por la ausencia de flujo sanguíneo colateral de otras arterias o de la circulación bronquial. Estas aéreas adquieren suma importancia en la evolución y pronóstico del síndrome, porque, como se ha evidenciado en estudios realizados con tomografía axial computadorizada, resultan muy vulnerables al desarrollo de barotraumas, infecciones, neumotórax y fístulas broncopulmonares. La lesión vascular más observada en las fases subaguda o crónica del SIRPA es la proliferación fibrocelular de la íntima e hipertrofia de la musculatura lisa, que implican sobre todo a las arterias musculares pequeñas, aunque también suelen observarse en venas y linfáticos. El engrosamiento de las paredes vasculares y la obliteración de las luces vasculares son proporcionales a la duración de la insuficiencia respiratoria.

Recomendaciones del comité de consenso Se estima que los criterios diagnósticos vigentes para el SIRPA sólo hacen referencia a la fase exudativa de la entidad, no existiendo criterios definidos y adecuados para el diagnóstico del SIRPA en sus fases proliferativa o fibrótica. Las lesiones anatomopatológicas se relacionan más con la fase de daño alveolar que con su causa específica. Los pulmones son estereotipados en su respuesta al DAD, y como consecuencia los estudios sobre morfología pulmonar sólo proporcionan indicios relativos a la causa desencadenante y los mecanismos patogénicos del SIRPA. Se establece además que existe considerable sobreposición entre las tres fases evolutivas. La presentación en un paciente individual del daño alveolocapilar no es uniforme, y existe considerable heterogeneidad de las alteraciones anatomopatológicas en tiempo y espacio (regiones del parénquima pulmonar diferentes se encuentran al mismo tiempo en diferentes fases evolutivas). El proceso de remodelación vascular descrito en etapas avanzadas del SIRPA constituye el fundamento anatomofisiológico de la hipertensión pulmonar y la insuficiencia cardiaca con predominio en las cavidades cardiacas derechas observadas en el síndrome.

Criterios fisiopatológicos utilizados en el diagnóstico

a) Presiones pulmonares Antecedentes teóricos Presión inspiratoria pico (PIP) Llamada también presión pico de insuflación o P1 no es más que la presión positiva (por encima de la presión atmosférica) generada por el ventilador en una vía aérea abierta. Está influida por al menos cinco variables: a. b. c. d. e.

La compliancia toracopulmonar (Clt). La resistencia de la vía aérea del paciente (RVA). El volumen corriente aportado (Vt). La velocidad de flujo inspiratorio (Vi). La presión positiva al final de la espiración (PEEP o Auto-PEEP).

La PIP varía de manera inversa con la Clt y directa con Vt, RVA y Vi, los cuales pueden representarse en forma matemática como: PIP ⫽ componente de resistencia ⫹ componente elástico ⫹ PEEP componente de resistencia ⫽ Vt / compliancia componente elástico ⫽ resistencia ⫻ Flujo inspiratorio pico PIP ⫽ Vt / Clt ⫹ (RVA ⫻ Vi) ⫹ PEEP Donde: PIP ⫽ Vt ⫽ Clt ⫽ RVA ⫽

Presión inspiratoria pico (cm de H2O). Volumen corriente (L). Compliancia toracopulmonar (L/cm de H2O). Resistencia de la vía aérea del paciente (cm de H2O/ L/s). Vi ⫽ Flujo pico inspiratorio (L/s).

PIP P1

P plateau P2 P pleural = P esofágica PIA Figura VI-2-2 Presiones pulmonares.

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2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

PEEP ⫽ Presión positiva al final de la inspiración (cm de H2O).

La elevación brusca de la PIP dependerá de la disminución de la compliancia pulmonar o del aumento de la resistencia de la vía aérea (RVA). Pz: es el valor de la presión cuando se cierra la válvula espiratoria y el flujo se detiene. Su valor siempre es superior a la P2 o presión meseta (plateau) e inferior a la PIP. La oclusión de la vía aérea después de la insuflación produce una rápida caída de la presión pico (P1 o PIP), de su valor inicial pico a un valor inicial mínimo (Pinit o Pz), seguido de una baja gradual hasta llegar a su valor más bajo o meseta (plateau o P2). La diferencia entre Pz y P2 representa la redistribución de gas con diferentes constantes de tiempo. Presión meseta: también llamada presión plateau, presión pausa o P2, se produce cuando cesa el flujo al final de la inspiración y la válvula espiratoria permanece cerrada, los pulmones se mantienen insuflados y se distribuyen mejor los gases en los alvéolos. La presión meseta sólo se eleva cuando disminuye la compliancia alveolar y permanece sin importantes modificaciones cuando aumenta la resistencia en las vías aéreas (figura VI-2-3). Presión media de la vía aérea: representa el valor medio de presión durante un tiempo y está relacionada con el efecto estabilizante del alvéolo y con los efectos hemodinámicos de la presión positiva durante la ventilación mecánica. Depende de la interacción entre la PIP, la PEEP y la relación I:E. Presión pleural: es imposible determinarla en la práctica clínica regular. Pelosi y colaboradores demostraron que es igual a la presión a nivel del esófago medio, siendo este el método más utilizado para su determinación.

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Recomendaciones del comité de consenso En la práctica clínica, y con el objetivo de evitar procedimientos diagnósticos cruentos, la presión inspiratoria en meseta P2 puede considerarse equivalente a la presión intraalveolar, y la presión esofágica se utiliza como un estimado de la presión pleural Ppl. P2 ≅ Presión intraalveolar P esofágica ≅ P pleural Se considera, además, que presiones meseta P2 elevadas pueden ser bien toleradas siempre y cuando las presiones transalveolares no se incrementen.

b) Volúmenes pulmonares Antecedentes teóricos La determinación del volumen de aire que se distribuye en las unidades alveolares es motivo de discusión. Al evaluar la mecánica y los parámetros ventilatorios, el principal objetivo es determinar el volumen de gas que ocupan los alvéolos, no la simple diferencia entre el volumen de aire que entra y sale del pulmón durante cada ciclo respiratorio. Esto resulta sumamente difícil, dada la naturaleza heterogénea de las diferentes zonas del pulmón, su grado de congestión y la distribución gravitacional de los exudados en el SIRPA, como ha puesto en evidencia Gattinoni al enunciar el modelo de Baby Lung. Gattinoni establece que en los pacientes afectos por SIRPA, el parénquima pulmonar resulta afectado de forma no homogénea, pudiéndose diferenciar tres zonas en el pulmón enfermo:

Presión transpulmonar (transalveolar) o de distensión alveolar ⫽ Palv ⫺ Ppl

Zonas identificadas mediante estudios tomográficos en un paciente con SIRPA.*

Es el gradiente de presiones que expande la pared torácica contra las fuerzas elásticas. Se considera a la presión transalveolar como aquella que refleja de forma más fiel y objetiva la presión de distensión alveolar.

• Zona aireada sana H (del inglés healhy). • Zona reclutable en potencia R (del inglés recruitable). • Zona más consolidada, no aireada, D (del inglés diseased). Las dimensiones de un pulmón congestivo corresponden, desde el punto de vista funcional, al pulmón de un niño de cuatro a cinco años de edad y 20 kilogramos de peso. *Según Gattinoni.

Presión PIP

Recomendaciones del comité de consenso

Pz P2

Tiempo

Inspiración

Espiración

Figura VI-2-3 Curva de presión, generada durante la ventilación mecánica con flujo constante.

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El volumen tidal estándar u óptimo no existe, porque en el pulmón esponjoso y húmedo, característico del SIRPA, cada zona tiene presiones alveolares particulares y requiere su propio nivel de PEEP para mantenerse abierto durante la espiración. Las presiones y los volúmenes alveolares que pueden sobredistender las zonas son insuficientes en muchas ocasiones para garantizar el reclutamiento de las regiones dependientes, edematosas y atelectasiadas. Al mantener las zonas reclutables del pulmón abiertas, se produce sobredistensión de las zonas sanas. Para evaluar los volúmenes de ventilación alveolar, Gattinoni utilizó métodos basados en estudios tomográficos que, por razones ob-

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Módulo VI

Cuidados intensivos

vias, resultan muy difíciles de aplicar en la mayoría de los pacientes críticos. La diferencia entre el volumen espirado y el volumen inspirado no representa la distribución del aire a nivel del pulmón como un todo, debido a que el aire inspirado ocupa de forma preferencial las unidades alveolares sanas, que resultan más distensibles. La distribución del volumen corriente en ambos pulmones no es un fenómeno homogéneo.

c) Compliancia pulmonar Antecedentes teóricos Atendiendo las diferentes estructuras del aparato respiratorio y las presiones generadas por el aire que penetra a los pulmones, se reconocen cuatro tipos de compliancia pulmonar.

COMPLIANCIA PULMONAR (CL) Describe los cambios en el volumen corriente con respecto a la presión transpulmonar P2–P esofágica (donde P esofágica ⫽ P pleural). Representa con exactitud los eventos alveolares y se encuentra muy disminuida en el SIRPA secundario a patologías pulmonares. Cl ⫽ Vt / P2 ⫺ P pleural

COMPLIANCIA DE LA PARED TORÁCICA (CCW, CHEST WALL) Su determinación requiere medir la presión pleural, la cual se infiere a partir de la presión esofágica. Está muy disminuida en SIRPA secundarios a patologías extrapulmonares. Ccw ⫽ Vt / P esofágica

COMPLIANCIA DINÁMICA, CARACTERÍSTICA DINÁMICA (CDIN, DYN CHAR) Refleja las propiedades elásticas más la resistencia del sistema respiratorio (SR). Cdin ⫽ Vt / PIP-PEEP PIP ⫽ Vt / Csr ⫹ (RVA ⫻ Vi) ⫹ PEEP Se relaciona de forma directa con la disminución de la compliancia y con el aumento de la resistencia. Describe el componente pulmonar o parenquimatoso total más la presión requerida para vencer la resistencia de la vía aérea durante la liberación del volumen tidal. Valores normales de compliancia dinámica (ml/cmH2O): adulto 50 a 80, neonato 5 a 6.

COMPLIANCIA ESTÁTICA TOTAL (CST) Es la presión que requiere un volumen determinado de aire para vencer las fuerzas elásticas del sistema respiratorio, con flujo igual a cero. Refleja las propiedades elásticas del sistema respiratorio. Cst ⫽ Vt / P2-PEEP

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Valores normales de la compliancia estática (ml/cmH2O): adulto 60 a 100, neonato 1 ml por cm de agua por kg de peso corporal. Refleja las propiedades elásticas del sistema respiratorio.

Recomendaciones del comité de consenso La disminución de la compliancia versus aumento de la elastancia pulmonar se han utilizado de manera indistinta como criterios diagnósticos del SIRPA. Aunque ambas alteraciones se encuentran siempre presentes, carecen de especificidad diagnóstica y, a criterio de los autores, pueden encontrarse en todo tipo de edema pulmonar (lesional o hidrostático). Existen además diferentes tipos de compliancia (atendiendo al pulmón como un todo, al parénquima pulmonar propiamente dicho o a la pared torácica) que se modifican de manera alternativa en los SIRPA de etiología pulmonar y extrapulmonar. La compliancia más útil para el diagnóstico del SIRPA es la pulmonar, pero requiere la determinación del volumen de aire alveolar y la presión transalveolar. Los requerimientos técnicos para la determinación de esos parámetros y la invasividad de los procesos de medición hacen imposible su determinación en la cabecera del paciente como método rutinario, por lo que su utilidad como criterio diagnóstico en el SIRPA resulta muy limitada. La medición de la compliancia en la cabecera del paciente sólo puede realizarse mediante la determinación de la presión inspiratoria pico PIP y la presión meseta P2. La presión transpulmonar refleja de forma más objetiva la distensibilidad alveolar, pero su determinación requiere el conocimiento de la presión pleural o en su defecto la medición de la presión a nivel del esófago medio, lo cual limita su utilidad práctica. El comité considera además que los valores de la compliancia y la elastancia difieren según la etiología pulmonar o extrapulmonar del SIRPA. En el SIRPA la compliancia pulmonar se encuentra disminuida en forma evidente, mientras que en el SIRPAexp la principal anormalidad es la disminución de la compliancia torácica (cuadro VI-2-7).

Resistencia vascular pulmonar Antecedentes teóricos Se conoce poco acerca de los cambios vasculares en el SIRPA. Los angiogramas segmentarios demuestran que las oclusiones

Cuadro VI-2-7 Comportamiento de la compliancia pulmonar según la etiopatogenia del SIRPA.

Compliancia

SIRPA pulmonar

SIRPA extrapulmonar

Pared torácica

↓

↓↓↓

Presión intrabdominal

↑↑↑

↑↑↑

Sistema pulmonar

↓↓↓

↓

Sistema respiratorio CL

Similar

Similar

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2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

arteriales son comunes y que ocurre remodelación de los grandes vasos. Los hallazgos microscópicos más frecuentes son daño endotelial y trombosis microvasculares. La producción interna de óxido nítrico (ON) está atenuada en todas las formas del SIRPA y se considera que las alteraciones de la vasculatura pulmonar representan sólo una parte de la respuesta panendotelial a los mediadores inflamatorios liberados durante la respuesta inflamatoria sistémica que acompaña al síndrome. Durante las fases subaguda o crónica del SIRPA se observa proliferación fibrocelular de la íntima que implica sobre todo a las arterias musculares pequeñas, aunque también suele apreciarse en venas y linfáticos. La luz vascular se ve comprometida por agregados de fibrina y la presencia de células endoteliales hiperplásicas. El lecho vascular pulmonar se remodela en forma extensa en la etapa proliferativa avanzada y en la fase fibrótica del síndrome, pudiendo observarse arterias serpenteantes y muscularizadas que al examen microscópico presentan marcado engrosamiento fibroso mural. El aumento de grosor de las paredes vasculares y obliteración de las luces vasculares son proporcionales a la duración de la insuficiencia respiratoria y explican el incremento de la resistencia y la presión en las arterias pulmonares. Muchos mecanismos contribuyen a la hipertrofia de la musculatura lisa en las arterias pulmonares. La hipoxia es causa importante de hipertrofia del músculo liso vascular, al igual que la hipertensión pulmonar por sí misma. Otra causa potencial es la toxicidad del oxígeno. Una importante lesión vascular observada en las fases subaguda o crónica del SIRPA es la proliferación fibrocelular de la íntima, que implica sobre todo a las arterias musculares pequeñas, aunque también suele observarse en venas y linfáticos. La luz vascular se ve comprometida por agregados de fibrina y la presencia de células endoteliales hiperplásicas. El lecho vascular pulmonar se remodela de manera extensa en la etapa proliferativa avanzada y en la fase fibrótica del SIRPA, pudiendo observarse arterias serpenteantes y muscularizadas que al examen microscópico presentan marcado engrosamiento fibroso mural. El aumento de grosor de las paredes y la obliteración de las luces vasculares son proporcionales a la duración de la insuficiencia respiratoria y explican el incremento de la resistencia y la presión de las arterias pulmonares observados en la práctica. El SIRPA siempre se asocia a hipertensión pulmonar. La vasoconstricción de las arterias pulmonares contribuye al desbalance ventilación-perfusión (V/Q) y es uno de los principales mecanismos fisiológicos para explicar la hipoxemia característica del síndrome.

encuentre sobredistendido por el volumen de ventilación alveolar, el nivel de hipoxemia secundario a la lesión alvéolo-intersticio-endotelial y la llamada vasoconstricción hipóxica. La disfunción del VD es rara en el SIRPA y depende de múltiples factores que incluyen el estado funcional previo del ventrículo derecho y la existencia o no de alteraciones isquémicas originadas sobre todo por la disminución de la perfusión de la coronaria derecha.

Imagenología Antecedentes teóricos Desde su descripción inicial los criterios basados en los estudios radiológicos del SIRPA aparecen como fundamentales para el diagnóstico (Ashbaugh y colaboradores, 1967).

Recomendaciones del comité de consenso Los criterios diagnósticos utilizados como referencias en los consensos precedentes sólo han tenido en cuenta las alteraciones radiológicas de las fases iniciales del síndrome. Esos criterios no resultan útiles cuando el SIRPA se presenta en pacientes con pulmones previamente enfermos o en fases avanzadas del síndrome. Atendiendo a las diferencias etiológicas, se han descrito dos mecanismos fisiopatológicos principales en el desarrollo del SIRPA. 1. SIRPA secundarios a una enfermedad primariamente pulmonar (SIRPAPUL). Se asocian a consolidación del parénquima pulmonar. 2. SIRPA secundarios a enfermedades extrapulmonares (SIRPAEXP). Se manifiestan con una combinación de edema pulmonar y colapsos alveolares. El comité considera que, sobre la base de las diferencias etiológicas y fisiopatológicas del síndrome, pueden establecerse diferencias radiográficas y topográficas que permiten el diagnóstico en las diferentes fases evolutivas del síndrome y hacen posible el diagnóstico diferencial (cuadro VI-2-8).

Cuadro VI-2-8 Diferencias imagenológicas en la fase exudativa del SIRPA según su etiopatogenia pulmonar o extrapulmonar y las alteraciones radiográficas (Rx) y tomográficas (TAC) predominantes.

SIRPAp

Recomendaciones del comité de consenso El comité considera que el incremento de la resistencia vascular pulmonar que caracteriza al SIRPA tiene profundas implicaciones en la función del ventrículo derecho, aunque la insuficiencia ventricular derecha ocurre muy pocas veces en estas circunstancias. La claudicación funcional del ventrículo derecho puede acelerarse con la aplicación incorrecta de la ventilación mecánica y guarda relación directa con el porcentaje de pulmón que se

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299

SIRPAexp

Rx

Imágenes en parches

Lesiones brumosas, algodonosas, difusas, en copo de nieve, vagas.

TAC

Consolidación1

Lesiones en vidrio opaco,2 simétricas, microatelectasias en zonas dependientes.

1

Consolidación: atenuación homogénea del parénquima pulmonar que oscurece los márgenes de los vasos y paredes de las vías aéreas. 2 Imagen en vidrio opaco (ground glass): imagen difusa, vaga, que evidencia la atenuación del pulmón, con preservación de los márgenes vasculares y bronquiales.

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300

Módulo VI

Cuidados intensivos

El comité también considera necesario establecer las características imagenológicas del SIRPA en sus diferentes fases evolutivas y propone incorporar a la actual redefinición la descripción siguiente:

C ARACTERÍSTICAS IMAGENOLÓGICAS SIRPA Al principio se observa edema intersticial con incremento inmediato de áreas de opacidad parahiliares. El edema intersticial progresa hasta inundar los espacios alveolares y corresponde en apariencia a consolidaciones alveolares muy extendidas en el broncograma aéreo. Comparado con el edema hidrostático, el edema alveolar en el SIRPA tiene casi siempre distribución más periférica o cortical. Los signos radiográficos típicos del edema hidrostático o cardiogénico (cardiomegalia, redistribución vascular apical, líneas de Kerley) no existen. No obstante, el daño alveolar difuso y homogéneo característico del SIRPA muestra por lo común un gradiente gravitacional que se identifica con facilidad en la tomografía axial computadorizada (TC), que se modifica por los cambios de posición del paciente. Esto sugiere que las atelectasias son un importante factor en la distribución regional no homogénea del SIRPA y su patrón gravitacional puede ayudar a excluir procesos infecciosos concomitantes. Estas atelectasias dependientes son más comunes en las etapas iniciales del SIRPA, cuando no se han sobreañadido o asociado procesos inflamatorios de etología infecciosa. Con el avance de la enfermedad hacia la fase proliferativa aumenta la opacidad de las áreas de exudados y atelectasias, y comienzan a hacerse evidentes las primeras imágenes atribuidas a la fibrosis. Durante la fase de fibrosis se pueden observar lesiones quísticas subpleurales e intrapulmonares que pueden ser causa directa de neumotórax. En los estadios proliferativos y fibróticos del SIRPA pueden ocurrir episodios exudativos recurrentes (por lo general asociados a recaídas en el proceso causal, infecciones nosocomiales añadidas o daño asociado a la ventilación mecánica), y de ellos resultan hallazgos radiológicos comunes a los tres estadios evolutivos de la enfermedad, que aparecen de forma sobrepuesta. En menos del 5% de los pacientes con SIRPA aparece, durante la fase exudativa, una evolución imagenológica atípica que se caracteriza por el predominio de las lesiones en el espacio aéreo anterior cuando el paciente se encuentra situado en decúbito supino. La explicación fisiopatológica de estos hallazgos resulta poco clara, pero puede estar relacionada con las diferencias en la distribución regional del aire inspirado que se observan durante la ventilación mecánica. Las dimensiones de un pulmón edematoso corresponden al pulmón de un niño de cuatro a cinco años de edad y 20 kilogramos de peso. Al tratar de ventilar el pulmón con volúmenes convencionales (8 a 12 ml/ kg), se produce sobredistensión inevitable de las unidades alveolares sanas, quizás sin que se logre la apertura de las unidades pulmonares más edematosas y colapsadas. Este concepto se expresa con el concepto “pulmón infantil” (baby lung). A manera de conclusión y sobre la base de las diferencias imagenológicas señaladas, el comité propone establecer: EN LA FASE EXUDATIVA DEL

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1. El patrón imagenológico del SIRPA resulta diferente en el SIRPA de etiología pulmonar y extrapulmonar. 2. El SIRPAp se caracteriza por consolidaciones casi siempre unilaterales, mientras en el SIRPAexp predominan las opacidades en vidrio esmerilado por lo general simétricas. Estas diferencias sólo pueden establecerse en la fase exudativa inicial del SIRPA. 3. En pacientes con pulmones previamente enfermos, donde se han establecido fibrosis pulmonar, enfisema y bullas enfisematosas, la imagenología pulmonar es atípica. 4. En menos del 5% de los pacientes con SIRPA, aparece durante la fase exudativa una evolución imagenológica atípica que se caracteriza por el predominio de las lesiones en el espacio aéreo anterior cuando el paciente se encuentra situado en decúbito supino. Aún no se conoce la explicación fisiopatológica de estos hallazgos. 5. La asociación del SIRPA con neumonías del ventilado y el daño asociado con la ventilación mecánica generan serias dificultades interpretativas que limitan la utilidad de la imagenología torácica como criterio diagnóstico. 6. La imagenología típica del SIRPA en su fase exudativa es un elemento muy fuerte para el diagnóstico de certeza, aunque puede presentarse gran número de atipicidades. Las imágenes diagnósticas consideradas típicas desaparecen al evolucionar el síndrome hacia sus fases proliferativa y fibrótica. 7. La presencia de imágenes atípicas no excluye el diagnóstico del SIRPA.

Monitoreo gráfico Antecedentes teóricos El monitoreo gráfico fue concebido y descrito en sus inicios con fines experimentales en estudios de laboratorio, ya que requería polígrafos e impresoras muy costosas que sólo podían recoger información mediante la impresión estática de las curvas. El desarrollo de los monitores de cristal líquido y las pantallas acopladas a los ventiladores mecánicos hacen posible el monitoreo gráfico continuo y el diagnóstico dinámico computadorizado en la cabecera del paciente. Las curvas y los bucles respiratorios favorecen un diagnóstico más exacto y posibilitan prefijar los parámetros ventilatorios en concordancia con los verdaderos requerimientos del paciente, así como evaluar la respuesta a los diferentes tratamientos aplicados y las tendencias de los parámetros ventilatorios en el tiempo. Las imágenes de mayor importancia para el monitoreo gráfico del SIRPA son, sin duda alguna, las curvas de presión/volumen, que resultan particularmente útiles para: 1. Evaluación cualicuantitativa de: • Volumen tidal (VT). • Presiones en la vía aérea (PaW). • Compliancia. • Resistencia en la vía aérea.

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Volumen Tidal (ml)

2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

301

V Punto de inflexión superior

t
1VOUP
EF
NFEJDJón − Curva de PV clásica − Medición continua de presión

Punto de inflexión inferior 5 15 25 35 45 55 65 75 85 95 100

Presión (mbar)

Presión meseta cm H2O

Figura VI-2-4

Las curvas de presión-volumen pueden determinarse de forma estática o dinámica. Para generar una curva de presión-volumen estática se utiliza el método de la superjeringa, mediante el cual el volumen corriente se libera en las vías respiratorias del paciente y se mide la presión en la vía aérea segundos después, cuando el flujo es cero (figura VI-2-4). La presión determinada de esta forma representa la presión meseta (plateau o P2). Si se calcula una serie de presiones para incrementos progresivos de volumen cuando el flujo inspiratorio es cero, se genera una curva estática de presión-volumen. La mayor parte de esta curva es lineal, pero pueden apreciarse dos puntos donde la gráfica se aplana en sus porciones superior e inferior. Cuando pequeños cambios en el volumen inspiratorio generan grandes presiones, esos sitios de transición de la parte lineal de la curva se denominan puntos de inflexión superior e inferior (figura VI-2-5). Aunque en las curvas de presión-volumen estáticas resultan más evidentes los puntos de inflexión, su uso está limitado a ensayos experimentales, ya que la detención punto a punto de la ventilación (flujo cero) resulta incómoda para el paciente y la interrupción de la ventilación mecánica para obtener la serie requerida de presiones en mesetas (P2) es un método que puede ser peligroso en pacientes críticos inestables. En la práctica clínica se utilizan cada vez más las curvas de presión-volumen dinámicas. Para generarlas, el cálculo de la presión inspiratoria en la vía aérea se realiza sin interrumpir el

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flujo. Esta determinación resulta más factible y menos riesgosa para el paciente, aunque se agrega un margen de error a los cálculos debido a que el flujo de aire genera gradientes de presiones adicionales producidos por la resistencia de la vía aérea mecánica (tubo endotraqueal, mangueras, trampas, etc.) y del paciente. Este factor de error puede minimizarse asumiendo que la caída en las presiones resultante de la resistencia inspiratoria puede ser uniforme cuando se emplea flujo constante. Así se obtienen curvas que sólo se desplazan a la derecha o a la izquierda, pero mantienen igual pendiente que la curva de presión-volumen estática. Por tal razón se puede asumir que la pendiente de la curva presión-volumen generada a un flujo constante refleja la elastancia del pulmón y el tórax. Las curvas de presión-volumen obtenidas con flujo desacelerado resultan muy imprecisas y carecen de utilidad.

Recomendaciones del comité de consenso La curva P/V característica en un paciente con SIRPA muestra dos puntos de inflexión tanto en las curvas estáticas como dinámicas. Por debajo del punto de inflexión inferior se producen

800

Punto de inflexión superior

700 Volumen Tidal (ml)

2. Determinar la efectividad de las intervenciones médicas en la asistencia al paciente: • Determinación de la PEEP óptima. • Seleccionar el volumen tidal y la presión inspiratoria adecuada. • Establecer los principios de ventilación protectiva. 3. Evaluar, cuando están presentes, los efectos adversos de la ventilación: • Sobredistensión alveolar. • Hiperexpansión dinámica (atrapamiento aéreo). • Detección de fugas de aire. • Obstrucción en las vías aéreas. 4. Determinar las tendencias y eventos de forma retroactiva.

600 500 400 300 200 100 0

Punto de inflexión inferior

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

55 60

Presión inspiratoria pico (cm H2O) Figura VI-2-5

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Módulo VI

Cuidados intensivos

V

900 800

Punto de inflexión superior

Punto de inflexión superior

Volumen Tidal (ml)

700 600

Punto de inflexión inferior Presión (mbar)

500 400

A

B

300

C IPPV P

Principio de ventilación protectiva en el distrés respiratorio

200

0

Ppico

Punto de inflexión inferior

100

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

55 60 PEEP

Presión inspiratoria pico (cm H2O) Figura VI-2-6 Curva de presión-volumen obtenida en un paciente en volumen control con flujo constante. (Obsérvense el punto de inflexión inferior en 15 cmH2O y el superior en 45 cmH2O.)

BIPAP P

Pinsp.

considerables aumentos de las presiones en las vías aéreas cuando el aire que penetra en las mismas durante el inicio de la inspiración descolapsa los alvéolos edematosos y atelectásicos. Por encima del punto de inflexión inferior, la mayor parte del volumen inspiratorio penetra y se distribuye de manera uniforme en los pulmones, generando pequeños aumentos de la presión inspiratoria (zona de mayor pendiente o compliancia pulmonar). Al terminar la curva sigmoidea de máxima compliancia se genera un segundo punto de inflexión (superior), por encima del cual existe muy poca distensibilidad en los pulmones y se producen presiones cada vez más elevadas con la liberación de pequeños volúmenes corrientes (VT). En esta zona existe la mayor posibilidad de volutraumas (figuras VI-2-6 y VI-2-7).

Recomendaciones para la obtención e interpretación de las curvas presión-volumen en pacientes con SIRPA Cuando se decide ventilar en forma mecánica a un paciente con diagnóstico presuntivo de SIRPA, el comité recomienda la intubación del mismo bajo relajación y sedación transitoria y profunda, de forma tal que enseguida de ser intubado el paciente sea ventilado con una modalidad de volumen control a 10 ml/ kg y flujo constante, sin que se produzcan alteraciones gráficas por desincronismos ventilatorios. Con esta técnica se hacen más evidentes los puntos de inflexión a partir de la cuales se pueden establecer los parámetros ventilatorios del paciente e iniciar la ventilación protectora y el reclutamiento alveolar. La estrategia de ventilación protectora se basa en la aplicación de pequeños volúmenes que sitúan la curva ventilatoria del paciente entre los puntos de inflexión superior e inferior de la curva presión-volumen, evitando de esta forma el daño pulmonar por cizallamiento y minimizando el riesgo de volutrauma.

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PEEP

Figura VI-2-7 Determinación de la PEEP óptima y el volumen inspiratorio usando una curva de volumen-presión y sus puntos de inflexión.

Este ajuste preciso del ventilador sería imposible de alcanzar sin el uso adecuado de los monitores gráficos.

Diagnóstico Antecedentes teóricos En 1967, Ashbaugh y colaboradores describieron el SIRPA como una forma particular de insuficiencia respiratoria progresiva o distrés respiratorio. Para el diagnóstico del síndrome, que por primera vez se describía en la literatura médica, se propusieron los siguientes criterios: • • • •

Taquipnea. Cianosis refractaria a la oxigenoterapia. Disminución de la compliancia pulmonar. Evidencias radiográficas de edema pulmonar difuso.

Los criterios diagnósticos para el síndrome de IPA/SDRA más difundidos y utilizados en México y en el resto del mundo, son los establecidos por la Conferencia de Consenso Americano-Europea, la cual enuncia los siguientes: a. Oxigenación anormal caracterizada por una relación pO2/FiO2 entre 300 y 200 para el IPA y menor a 200 en el ARDS.

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2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

b. Opacidad bilateral en las radiografías de tórax, compatible con edema pulmonar. c. Presión de oclusión en la arteria pulmonar < 18 mmHg o ausencia de evidencias de hipertensión en la aurícula izquierda.

En la convocatoria para la participación en este consenso se señalaron desde el inicio nueve aspectos (cuadro VI-2-9) considerados poco definitorios e imprecisos en la actual definición. El comité de consenso estableció desde un inicio que la definición vigente era insuficiente, y señaló que los valores de corte fueron seleccionados de forma arbitraria y carente de fundamento en estudios o investigaciones previas, especialmente diseñadas al efecto. El soporte necesario para el diagnóstico se basa en tecnologías de punta, no siempre disponibles en la totalidad de nuestras unidades asistenciales, en algunas de las cuales resulta improcedente su aplicación. Los aspectos previamente criticados y considerados como problemáticos constituyeron el punto de partida y la guía de discusión para establecer en intercambio de experiencias dentro del comité de consenso.

Recomendaciones del comité de consenso A la luz de los estudios imagenológicos y los adelantos en el conocimiento de la apoptosis pulmonar, los criterios listados resultan insuficientes para el diagnóstico del SIRPA en sus diferentes fases evolutivas. La piedra angular es la hipoxemia persistente y progresiva que sólo puede corregirse en forma parcial con la administración de oxígeno y maniobras de reclutamiento alveolar. Esta alteración es la primera manifestación de la insuficiencia respiratoria y persiste todo el tiempo en que se mantenga el síndrome, en cualquier fase o estadio evolutivo. En ocasiones, cuando las lesiones han desaparecido y no existen evidencias clínico-radiológicas de exudación pulmonar, la hipoxemia persistente es el único marcador de insuficiencia respiratoria. Para los participantes en el consenso, el carácter persistente y progresivo de la hipoxemia tiene más valor en el diagnóstico

303

del SIRPA (mientras se mantiene la enfermedad de base que generó la insuficiencia respiratoria) que el valor absoluto y aislado de la presión de oxígeno en sangre. Se señala además que en pacientes con patología pulmonar previa e insuficiencia respiratoria crónica se presentan cifras subnormales de presión arterial de oxígeno, sin que impliquen de manera forzosa descompensación respiratoria. Se considera además que la oximetría de pulso es de suma utilidad para establecer el diagnóstico del SIRPA de forma no cruenta, al demostrarse con su uso que la baja saturación de oxígeno del inicio sólo mejora en forma parcial y de manera no significativa con el aumento de la concentración inspirada de oxígeno, o con la aplicación de maniobras o modalidades ventilatorias que lleven implícito el fenómeno de reclutamiento alveolar (PEEP, ventilación prona y ventilación I-E inversa). El comité considera que la persistencia de cifras subnormales de saturación de la hemoglobina, luego de iniciada la oxigenación y ventilación adecuada del paciente, resulta de mayor utilidad para el diagnóstico del SIRPA que el valor absoluto de este parámetro. El comité de consenso propuso, para su validación y análisis estadístico, la siguiente escala diagnóstica basada en criterios clínicos y radiológicos.

Escala para el diagnóstico del síndrome de dificultad respiratoria aguda (propuesta inicial) Criterios diagnósticos CRITERIOS MAYORES 1. Hipoxemia persistente, progresiva y refractaria a la administración de oxígeno y maniobras de reclutamiento alveolar. 2. Imagenología típica de edema pulmonar lesional (no cardiogénico).

Cuadro VI-2-9

1. Asumir el espectro de gravedad de la IPA/SDRA implica que todo paciente que desarrolla insuficiencia respiratoria aguda debe agravarse y progresar de IPA a SDRA. 2. No se establece el diagnóstico para las diferentes fases evolutivas del SDRA. Sólo se tiene en cuenta la fase exudativa y se ignoran las fases proliferativa, fibrósica y de remodelación pulmonar. 3. No se establecen diferencias entre el SDRA pulmonar y extrapulmonar. 4. No se tiene en cuenta la estrecha relación entre SDRA y el síndrome de insuficiencia múltiple de órganos. 5. El valor de corte para la relación PaO2/FiO2 fue establecido de forma arbitraria y resulta independiente del nivel de PEEP empleado. 6. No se tiene en cuenta el daño asociado a la ventilación mecánica (DAVM), que resulta indistinguible desde el punto de vista radiográfico del IPA/SDRA. 7. La presencia de una PAPw mayor de 18 mmHg excluye el diagnóstico de IPA/SDRA, pero no diferencia la sobrecarga de volumen sobrepuesta o la presencia de insuficiencia cardiaca simultánea. La actual definición no tiene en cuenta estas superposiciones. 8. El diagnóstico de PAPw no está disponible en la mayor parte de nuestras salas de terapia, por lo que creemos necesario el diagnóstico diferencial del edema cardiogénico basado en nuevos criterios. 9. El diagnóstico diferencial de las radiopacidades secundarias a congestión pulmonar, atelectasias, lesiones inflamatorias, derrame pleural e incremento de las líneas vasculares resulta demasiado difícil en el paciente crítico sometido a ventilación mecánica y no se proponen criterios para su diagnóstico diferencial.

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Módulo VI

304

Cuidados intensivos

CRITERIOS MENORES 1. Manifestaciones clínicas de insuficiencia respiratoria aguda y congestión pulmonar (taquipnea, respiración difícil, cianosis, sudoración, agitación o letargia, estertores húmedos en ambos campos pulmonares). 2. Disminución de la compliancia estática del pulmón.

Factores de riesgo elevado

CRITERIOS MAYORES 1. Sepsis, definida como infección bacteriana grave, con los hallazgos a y b siguientes (ambos inclusive): a. Fiebre mayor a 38 grados Celsius. b. Leucocitosis (⬎ 12 000 cel/mm3 o ⬎ 20% PMN inmaduros). c. Además, por lo menos uno de los siguientes criterios: • Hemocultivos positivos. • Infección sistémica sospechada o comprobada. • Presencia de pus en una cavidad anatómica. • Hipotensión inexplicada (TAS ⬍ 80 mmHg). • Resistencia vascular sistémica ⬍ 800 din/cm3/m2. • Acidosis metabólica inexplicada. 2. Politraumatismo grave. 3. Traumatismo torácico con contusión pulmonar. 4. Fracturas múltiples: a. Pelvis inestable (que requiera más de seis unidades de sangre o glóbulos). b. Dos o más huesos largos (fémur, húmero o tibia). c. Pelvis y otro o más huesos largos. 5. Quemaduras extensas.

CRITERIOS MENORES 1. Inhalación de gases tóxicos. 2. Politransfusiones (10 o más unidades de sangre o glóbulos en 24 horas). 3. Broncoaspiración de contenido gástrico. 4. Pancreatitis aguda grave. 5. Ahogamiento incompleto con broncoaspiración de líquido. 6. Enfermedades malignas, radioterapia y quimioterapia agresiva.

Criterios de exclusión CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE EDEMA PULMONAR CARDIOGÉNICO

• • • • • • • •

Valvulopatía. HTA moderada o grave. Cardiopatía congénita. Cardiopatía isquémica. Derrame pleural derecho o bibasal bilateral. Cardiomegalia (clínica, Rx o ECG). Taquicardia sostenida o ritmo de galope izquierdo. Imagen radiográfica compatible con insuficiencia cardiaca.

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CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE HIPERVOLEMIA Y ESTADOS DE SOBREHIDRATACIÓN

• Aumento de peso. • Balance hidromineral positivo y presencia de edemas.

CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE NEUMONÍA ASOCIADA A LA VENTILACIÓN MECÁNICA

• • • • •

Fiebre mayor de 38⬚C. Leucocitosis mayor de 12 500 por mm3. Secreciones respiratorias purulentas. Cultivos positivos de secreciones respiratorias. Consolidaciones radiológicas posteriores al inicio de la ventilación.

CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE DAÑO ASOCIADO (DAVM) • Persistencia o agravamiento de la hipoxemia durante la ventilación mecánica cuando la enfermedad causal ha mejorado (sospecha de daño asociado a la ventilación mecánica).

A LA VENTILACIÓN MECÁNICA

Diagnóstico diferencial Recomendaciones del comité de consenso Se propone incluir, como anexo del consenso, la definición y criterios diagnósticos vigentes de las patologías con mayor frecuencia en el diagnóstico diferencial del SIRPA.

Daño asociado a la ventilación mecánica (DAVM) La Conferencia Internacional de Consenso para el Diagnóstico del Daño Asociado a la Ventilación Mecánica establece que los resultados obtenidos a partir de investigaciones con animales de experimentación no pueden ser extrapoladas a modelos humanos, pues existen diferencias fisiopatológicas evidentes. Por tal razón propuso la aceptación de dos nuevos conceptos. 1. Lesión pulmonar inducida por la ventilación (IPIV, Ventilator Induce Lung Injury). Se define como el daño directo inducido por la ventilación mecánica en modelos animales. 2. Daño asociado a la ventilación mecánica (DAVM, Ventilator-Associated Lung Injury). Es el daño pulmonar que recuerda al SIRPA que ocurre como consecuencia de la ventilación mecánica. Puede asociarse a otras patologías pulmonares prexistentes o presentarse junto con el SIRPA.

En las publicaciones iniciales se asumía que el daño inducido por la ventilación se relacionaba sólo con el desarrollo de las distintas formas de barotrauma. En la actualidad se consideran formas más sutiles de cambios morfológicos, estructurales y fisiológicos que pueden estar relacionados con la ventilación mecánica. El reconocimiento de que la sobredistensión alveolar, más que las altas presiones proximales en la vía aérea, es el principal determinante de daño pulmonar (volutrauma más que barotrauma) constituye un cambio sustancial en el pensamiento

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2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

médico en relación con la patogénesis del daño inducido por la ventilación mecánica. La ventilación mecánica con elevadas presiones y volúmenes puede inducir cambios en la permeabilidad endotelial y epitelial indistinguibles de otras formas de lesión pulmonar experimental. El microscopio de luz revela daño alveolar grave, hemorragias alveolares y membrana hialina en animales que mueren poco después de la lesión por sobreinsuflación, mientras que el colapso de los espacios alveolares y la proliferación de las células alveolares tipo II se observan en animales que sobreviven por un mayor tiempo al daño inicial. El microscopio electrónico revela anormalidades endoteliales con ruptura, formación de vesículas intracapilares y lesiones epiteliales consistentes en discontinua y en ocasiones completa destrucción de las células tipo I.

Mecanismo del DAVM en pacientes con SIRPA El daño asociado a la ventilación puede ser resultado de la distribución no homogénea del aire liberado durante la ventilación mecánica en pacientes ventilados de esa manera, debido a los siguientes motivos: 1. La ventilación de las regiones del pulmón relativamente sanas y por consiguiente con mayor compliancia puede producir lesión pulmonar al inducir un excesivo volumen alveolar al final de la inspiración (volumen pulmonar al final de la espiración, VPFE). Esta situación se conoce como sobredistensión alveolar regional. 2. La lesión también puede producirse sobre los pequeños bronquios y alvéolos como resultado de su apertura y colapso cíclico. 3. El parénquima pulmonar situado al margen de las unidades alveolares más elásticas y aireadas puede dañarse por la excesiva distensión de las unidades adyacentes interdependientes. Estos dos últimos mecanismos también se conocen como fuerzas de cizallamiento, y constituyen el mecanismo más importante de daño pulmonar cuando la ventilación ocurre con volúmenes alveolares relativamente bajos al final de la espiración (VPFE).

Otros factores que contribuyen o agravan la lesión son las patologías o daños pulmonares prexistentes, las altas concentraciones inspiratorias de oxígeno, el nivel de flujo sanguíneo y la producción local o liberación sistémica de citocinas.

Alteraciones morfológicas del DAVM Un modelo diferente de lesión pulmonar aguda es la elevación de la presión vascular transmural en el pulmón aislado, que induce cambios en la barrera alvéolo-capilar (visibles al microscopio electrónico). Estos cambios recuerdan la lesión por ventilación mecánica. En este modelo el estrés local o regional durante la inflación puede aumentar la presión transmural microvascular y luego producir la disrupción de los capilares. Esto se conoce como insuficiencia capilar por estrés. La ventilación mecánica también puede activar la liberación local de mediadores

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inflamatorios, e incluso su liberación en la circulación sanguínea, contribuyendo a la respuesta inflamatoria sistémica. Las observaciones realizadas en pacientes con SIRPA permiten afirmar que estos sujetos se encuentran en especial riesgo de sufrir DAVM. Los estudios tomográficos demuestran la disminución del volumen pulmonar aireado en pacientes con SIRPA, lo cual refuerza el concepto de Baby Lung. Estos hallazgos se han utilizado para demostrar el aumento del daño por sobredistensión alveolar que ocurre en los pulmones de los pacientes con SIRPA, aun cuando se utilicen volúmenes pulmonares modestos durante la ventilación mecánica. Dos estudios clínicos recientes soportan la teoría del biotrauma. Ranieri y colaboradores demostraron que los niveles séricos de citocinas son menores en pacientes ventilados con estrategias protectoras que en aquellos ventilados de forma convencional. En el estudio estadounidense intercooperativo, los pacientes del grupo ventilado con bajo volumen tidal tuvieron menor mortalidad y disminución mucho más rápida de sus niveles séricos de interleucina 6 (IL-6).

Factores de riesgo, incidencia y efectos sobre el pronóstico del DAVM Los pacientes sin daño pulmonar aparente (como aquellos ventilados por enfermedades neuromusculares) pueden someterse durante prolongados periodos a ventilación mecánica sin que produzcan manifestaciones que puedan ser atribuidas al DAVM. Por otro lado, los pacientes con SIRPA poseen gran número de condiciones que los pueden predisponer al daño producido por la ventilación. Los pulmones de pacientes con SIRPA presentan lesiones no homogéneas, y como consecuencia del edema se produce una disminución del área de parénquima pulmonar aireada (Baby Lung), por lo cual se encuentran en alto riesgo de sobredistensión aunque se utilicen volúmenes ventilatorios convencionales. El fenómeno de reclutamiento-desreclutamiento que ocurre en las aéreas de las unidades alveolares edematosas y colapsadas constituye el factor de riesgo más importante para desarrollar daño asociado a la ventilación. En los pacientes con SIRPA, la TAC revela quistes en más del 85% de los casos.

Dilatación bronquial o sobredistensión alveolar Las lesiones más graves se observan en pacientes ventilados con altas presiones, volúmenes y concentraciones de oxígeno. No existe ningún síntoma, signo, cambio en las variables fisiológicas o investigación clínica que permitan descubrir la presencia de DAVM. Las manifestaciones microscópicas del DAVM no pueden detectarse en forma clínica, mientras que el diagnóstico de neumotórax puede deberse o no al daño producido por la ventilación mecánica. El costo y los problemas lógicos asociados con la transportación de los pacientes hacen de la TC un método no recomendable como forma rutinaria para el diagnóstico y monitoreo del DAVM. No obstante, en casos seleccionados, resulta muy útil para el diagnóstico de pequeños neumotórax, bullas y áreas de hiperinsuflación no descubiertos en el examen radiológico simple, al mismo tiempo que permite eva-

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Módulo VI

Cuidados intensivos

luar el reclutamiento alveolar producido por niveles crecientes de PEEP. El DAVM siempre debe ser considerado en el diagnóstico diferencial de los pacientes sometidos a ventilación mecánica cuyo estado se deteriora. Otras causas pueden ser el deterioro de la función pulmonar al no controlar la enfermedad causal, las infecciones pulmonares o extrapulmonares sobreañadidas, la sobrehidratación y las atelectasias por reabsorción. El incremento de la presión inspiratoria pico y la presión pulmonar media durante la ventilación controlada por volumen, o la disminución del volumen tidal durante la ventilación controlada por presiones, pueden ser indicadores del deterioro de la función pulmonar relacionados con la ventilación mecánica. Asimismo, la disminución en la presión alveolar de oxígeno y el aumento de la presión de CO2 de forma aislada o en combinación con los cambios ventilatorios ya descritos puede ser el resultado del daño asociado a la ventilación mecánica. Por desgracia estos cambios no resultan patognomónicos de DAVM y pueden asociarse a otras enfermedades pulmonares. La figura VI-2-8 resume la contribución de la ventilación mecánica al daño inducido por ventilación, señalando los mecanismos postulados para explicar las lesiones pulmonar biofísica y bioquímica.

Insuficiencia cardiaca En la insuficiencia ventricular izquierda, el volumen minuto (VM) disminuye y la presión venosa pulmonar aumenta. Los signos clínicos son la disnea de esfuerzo y la fatiga. La elevación de la presión capilar pulmonar hasta niveles que superan la presión oncótica de las proteínas plasmáticas (alrededor de 24 mmHg) origina incremento del agua pulmonar, disminución de la distensibilidad pulmonar y aumento del costo de O2 o trabajo de la respiración. La insuficiencia del VI se produce de forma característica en la valvulopatía aórtica, hipertensión arterial y

VENTILACIÓN MECÁNICA

retorno venoso débito cardiaco transporte de oxígeno

daño pulmonar inducido por la ventilación mecánica

daño biofísico: daño bioquímico: sobredistensión liberación de citocinas de reclutamiento bacteriemia alteración de permeabilidad HIPOXEMIA

sobreinfección

daño a otros órganos

SDOM

Figura VI-2-8 Contribución de la ventilación mecánica al daño inducido por ventilación. Se señalan los mecanismos postulados para explicar la lesión pulmonar biofísica y bioquímica.

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anomalías congénitas, como la comunicación interventricular o persistencia del conducto arterioso con aumento de sobrecarga ventricular, pero con mucho la causa más frecuente de todas las formas clínicas de insuficiencia cardiaca es la cardiopatía isquémica.

Efectos pulmonares La hipertensión venosa pulmonar y el edema ocasionado por la insuficiencia VI alteran en forma notable la mecánica pulmonar y, por lo tanto, las relaciones ventilación-perfusión. La disnea se ha relacionado con elevación de la presión venosa pulmonar y el consiguiente aumento del trabajo de la respiración, aunque todavía no se ha aclarado la causa exacta de la disnea como síntoma subjetivo. Al aumentar la presión hidrostática venosa pulmonar y superar la presión oncótica de las proteínas plasmáticas, se produce el paso de líquido hacia el interior de los capilares, el espacio intersticial y los alvéolos. El derrame pleural registrado en la IC se acumula de forma distintiva primero en el hemitórax derecho y luego se hace bilateral. En la insuficiencia VI se produce una característica hiperventilación alveolar debida al aumento de la rigidez del pulmón y la reducción de la presión parcial de O2 alveolar (PAO2). Por ello, el análisis de los gases en sangre arterial revela incremento del pH y disminución de la presión parcial de O2 en sangre arterial (PaO2) (alcalosis respiratoria), junto con reducción de la saturación que refleja el aumento del cortocircuito intrapulmonar.

Síntomas y signos La insuficiencia VI (o hipertensión venosa pulmonar) puede manifestarse por taquicardia excesiva, fatiga al esfuerzo, disnea ante pequeños esfuerzos e intolerancia al frío. La disnea paroxística nocturna y la tos reflejan la redistribución del exceso de líquido que ocurre cuando el paciente está en decúbito. En ocasiones, la hipertensión venosa pulmonar y el incremento del líquido en el pulmón se manifiestan sobre todo con broncoespasmo y sibilancias. La tos puede ser intensa y es también frecuente el esputo rosado o herrumbroso debido a la presencia de sangre. La hemoptisis franca debida a la rotura de varices pulmonares es rara, aunque puede ocurrir y ocasionar la pérdida de grandes cantidades de sangre. Los signos de insuficiencia VI crónica incluyen latido de la punta difuso y desplazado lateralmente, palpación y auscultación de galope ventricular (tercer ruido) o auricular (cuarto ruido), acentuación del segundo ruido pulmonar y estertores basales inspiratorios. También es frecuente el derrame pleural derecho. El edema agudo de pulmón es una manifestación amenazadora para la vida en la insuficiencia VI aguda secundaria al inicio brusco de hipertensión venosa pulmonar. La elevación súbita de la presión de llenado del VI provoca el rápido desplazamiento del líquido plasmático a través de los capilares pulmonares, hacia el interior de los espacios intersticiales y los alvéolos. El paciente presenta disnea intensa, cianosis, taquipnea, hiperpnea, inquietud, ansiedad y sensación de asfixia. Son también frecuentes la palidez y la diaforesis. El pulso puede ser fili-

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2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

forme y en ocasiones es difícil medir la presión arterial. Los movimientos respiratorios son laboriosos, y se auscultan estertores dispersos con amplitud en ambos campos pulmonares, tanto anteriores como posteriores. Algunos pacientes presentan un intenso broncoespasmo o sibilancias (asma cardiaca o seudoasma). Los ruidosos esfuerzos respiratorios dificultan a menudo la auscultación cardiaca meticulosa, pero es posible auscultar un galope de suma (combinación de galope auricular y galope ventricular) durante la diástole. Hay también hipoxemia grave y cianosis intensa. La retención de CO2 es una manifestación tardía y ominosa de hipoventilación secundaria. La cianosis puede aparecer en cualquier forma de IC. La causa a veces es central y refleja hipoxemia. También puede manifestarse un componente periférico debido a estasis capilar con incremento de la diferencia A-V de O2 y la consiguiente desaturación intensa de la oxihemoglobina de la sangre venosa mixta. El masaje intenso mejora la coloración del lecho ungueal y sugiere la presencia de cianosis periférica. En cambio, la cianosis central no puede modificarse incrementando el flujo sanguíneo local. No existen signos específicos de IC en el ECG. La presencia de hipertrofia ventricular, infarto agudo de miocardio o bloqueo de rama puede aportar indicios acerca de la etiología del proceso. La aparición súbita de fibrilación auricular rápida puede desencadenar insuficiencia VD o VI agudas. Por otra parte, las extrasístoles ventriculares frecuentes pueden ser secundarias y, por lo tanto, desaparecer al tratar la IC.

Radiografía de tórax La congestión venosa pulmonar y el aumento de la trama vascular son signos característicos de edema pulmonar. Las líneas B de Kerley reflejan la elevación crónica de la presión en la aurícula izquierda y corresponden al engrosamiento crónico de los tabiques intralobulillares provocado por el edema. También hay redistribución de la sangre venosa hacia los lóbulos superiores. El examen minucioso de la silueta cardiaca, la valoración del agrandamiento de las cavidades y la búsqueda de calcificaciones cardiacas aportan importantes indicios radiológicos acerca de la etiología de la anomalía cardiaca primaria.

Recomendaciones del comité de consenso El diagnóstico de insuficiencia cardiaca debe estar fundamentado en elementos clínicos radiológicos y valoraciones hemodinámicas no cruentas. Está demostrado que el monitoreo hemodinámico cruento se asocia al aumento significativo de la mortalidad, debido sobre todo a complicaciones infecciosas y locales (sepsis por estafilococo y lesiones traumáticas relacionadas con la implantación del catéter). Otro aspecto negativo del monitoreo cruento son las molestias adicionales que el proceso y la relación costo-beneficio causan al paciente.

Estados de hipervolemia y sobrehidratación Estas alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico se caracterizan por exceso de volumen del líquido extracelular, y para su diagnóstico deben tenerse en cuenta los siguientes aspectos:

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a. El aumento de peso es el signo más consistente de exceso de líquido extracelular. El edema, otra importante manifestación, por lo común no es evidente hasta que se hayan retenido más de 2 a 4 litros de líquido. Otros síntomas clínicos incluyen disnea, taquicardia, distensión venosa yugular, reflujo hepatoyugular, presencia de estertores húmedos y tercer ruido cardiaco a la auscultación. b. Dentro de las causas de exceso de volumen del líquido extracelular se encuentran la retención renal excesiva de agua y sodio propios de la insuficiencia cardiaca, síndrome nefrótico, insuficiencia renal y cirrosis. Este problema puede agravarse con la administración innecesaria de sal (soluciones parenterales, dieta, etc.). También puede producirse como resultado de incorrecto aporte hídrico en pacientes en coma. c. El tratamiento debe dirigirse a la disminución del volumen extracelular y a la enfermedad de base.

Sepsis pulmonar asociada a la ventilación mecánica El diagnóstico de sepsis asociada a la ventilación mecánica debe realizase en presencia de infiltrados pulmonares nuevos y persistentes no relacionados de forma directa con las lesiones radiográficas del SIRPA. Se requieren, además, al menos dos de los siguientes criterios: 1. Fiebre ⱖ 38⬚C. 2. Leucocitosis ⱖ 10 000/mm3. 3. Secreciones respiratorias purulentas.

Se considera el diagnóstico de neumonía asociada a la ventilación mecánica cuando se presenta 48 horas después de iniciada la ventilación mecánica. Esta entidad necesita un diagnóstico etiológico preciso, basado en la obtención de cultivos cuantitativos de espécimen adquiridos en el examen con broncoscopio fibróptico (más de 1 000 ufc/ml) o lavado broncoalveolar (más de 10 000 ufc/ml). Los cultivos cualitativos del líquido pleural se consideran también como diagnóstico. La neumonía asociada al ventilador que ocurre en las primeras 48 a 72 horas después de intubado el paciente se conoce como neumonía de comienzo rápido (earlyonset pneumonia) y resulta con frecuencia secundaria a broncoaspiración que complica la maniobra de intubación. La neumonía asociada al ventilador que ocurre 72 horas después de intubado el paciente se considera de comienzo tardío. Las neumonías de comienzo rápido se deben a bacterias casi siempre sensibles a los antibióticos, como Staphylococcus aureus oxacilina sensible, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae. Las neumonías de comienzo tardío asociadas al ventilador por lo general son producidas por bacterias de alta resistencia intrahospitalaria como Staphylococcus aureus meticilina resistente, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter y Enterobacter. En la patogénesis de la neumonía asociada al ventilador se invocan dos procesos: la colonización bacteriana del tracto digestivo

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Cuidados intensivos

superior y la microaspiración o regurgitación de secreciones contaminadas hacia las vías aéreas.

Conclusiones 1. A partir de la consulta con expertos nacionales y extranjeros a través de conferencias de consenso on line y conferencias y seminarios presenciales sobre ventilación mecánica y cuidados intensivos en patología del aparato respiratorio, que desde 1999 se realizan en nuestro país, se elaboró una propuesta de redefinición del síndrome de insuficiencia respiratoria aguda que incluyó la revisión y establecimiento de una nueva definición del síndrome, etiología, factores de riesgo, mecanismos fisiopatológicos, evolución anatomopatológica, criterios fisiopatológicos utilizados en el diagnóstico, resistencia vascular pulmonar, imagenología y diagnóstico diferencial. 2. Se unifican los criterios para el diagnóstico del síndrome de insuficiencia respiratoria aguda sobre la base del juicio experto del comité de consenso nacional y acorde con los conceptos e investigaciones más avanzados a nivel mundial. 3. La actual redefinición del síndrome y la validación de los nuevos criterios diagnósticos satisface las necesidades asistenciales de todas las unidades de terapia intensiva del país, dada la asequibilidad general de todos los conceptos y criterios diagnósticos propuestos.

Insuficiencia respiratoria crónica, mecanismos fisiopatológicos y abordaje terapéutico de la hiperinsuflación dinámica en EPOC grave La disnea o insuficiencia respiratoria crónica es el síntoma por el cual el paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) acude al médico. Este problema hace que el paciente tienda a adoptar una vida cada vez más sedentaria que lo hace entrar en la llamada espiral de la disnea, es decir, más disnea a un nivel cada vez menor de ejercicio. Desde el punto de vista histórico se ha relacionado la limitación al ejercicio que presentan los pacientes con EPOC con la limitación ventilatoria. Sin embargo, cada vez existen más evidencias de que la pérdida de capacidad de ejercicio es multifactorial. Al hablar de los factores causantes de la hiperinsuflación dinámica observada en pacientes con EPOC grave es necesario, por estar muy relacionados, comentar los mecanismos fisiopatológicos de su susceptibilidad al esfuerzo.

Introducción. Fisiología del ejercicio Los límites al ejercicio medidos de manera general por el valor del consumo de oxígeno (VO2) dependen de diferentes factores. Así, la ventilación pulmonar aumenta con el trabajo y alcanza su

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máximo al mismo nivel que el VO2 máximo. Incrementos moderados de trabajo y esfuerzo aumentan la ventilación; este incremento se realiza a expensas del aumento del volumen corriente (Vc). Si el trabajo impuesto aumenta más todavía, la ventilación se incrementa a expensas de la frecuencia respiratoria, la cual puede alcanzar 50 a 55 respiraciones por minuto. El volumen corriente también puede aumentar hasta alcanzar el 50% de la capacidad vital (VC). En condiciones normales (en sujetos sanos), la limitación circulatoria expresada por una limitación en el gasto cardiaco y su imposibilidad de aumentar la oferta sanguínea a los músculos periféricos explica la limitación “fisiológica” al ejercicio. Otro posible factor limitante es la fatiga muscular. La contracción del músculo depende del flujo de iones Na⫹ y K⫹ que atraviesan la membrana celular y favorecen la generación de potenciales de acción. Durante el ejercicio intenso la célula muscular pierde iones K⫹ y gana Na⫹. La contracción estimula la bomba Na-K y ésta aumenta durante el ejercicio. En el ejercicio de alta intensidad esta bomba iónica puede fallar en su poder de restauración del equilibrio. La fatiga no puede explicarse sólo por el aumento de K⫹ extracelular, sino que es la suma de diferentes señales que alcanzan el sistema nervioso central lo que hace que una persona se sienta fatigada.

Adaptación ventilatoria al esfuerzo. Hiperinsuflación En los humanos, la espiración durante la respiración a volumen corriente es un acto pasivo, ya que los músculos espiratorios no son activos. La espiración se realiza utilizando la energía almacenada en el sistema al final de la inspiración. Los músculos inspiratorios se relajan en forma gradual, reduciendo el flujo al inicio de la espiración y haciendo que el volumen pulmonar no alcance el nivel de la capacidad residual funcional (CRF) antes de iniciar la próxima inspiración. En reposo la CRF representa el equilibrio entre el pulmón y la caja torácica. Durante el ejercicio los sujetos sanos aumentan la ventilación, en parte por reclutamiento de los músculos espiratorios. El volumen corriente durante el ejercicio aumenta tanto por reducción de la CRF como por aumento del volumen final inspiratorio. Esta reducción de la CRF puede exceder en 50% el volumen de reserva espiratorio. El incremento de la ventilación requiere aumento del flujo espiratorio medio. Con flujos espiratorios máximos el volumen pulmonar debe aumentar para conseguir este aumento en el flujo espiratorio. Una vez que el volumen inspiratorio final se acerca a valores cercanos a TLC, el volumen medio sólo puede aumentar a expensas de un aumento de la CRF. Por lo tanto, a niveles altos de ventilación el volumen pulmonar alcanza una meseta y la ventilación aumenta a expensas de mayor frecuencia. El sistema respiratorio adopta esta estrategia siendo capaz de mantener un tiempo respiratorio normal (Ti/Ttot). En situaciones de obstrucción bronquial se necesita mayor actividad de los músculos inspiratorios para vencer la resisten-

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2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

MF/Vol Vfl Flujos L/s

cia de las vías aéreas, pero por contra se necesita menos acción de esos músculos para retardar los flujos espiratorios. Durante el ejercicio los flujos espiratorios máximos ocurren al comienzo de la espiración y la curva flujo-volumen se asemeja a la curva flujo-volumen máxima. La espiración puede, de una manera progresiva, no alcanzar el punto de relajación y la CRF convertirse en un punto dinámico más que estático. Los flujos máximos en volúmenes inferiores a CRF son tan bajos que los pacientes no pueden, no deben, reducir esta CRF con el ejercicio, por lo que ambas, la CRF y el volumen final inspiratorio, aumentan. Esta estrategia reduce la posibilidad de los sujetos de incrementar el volumen corriente y limita la ventilación máxima con el ejercicio. Cuando el volumen final inspiratorio se encuentra cerca de la TLC, cada inspiración requiere un esfuerzo inspiratorio máximo. Estos hallazgos sugieren que los mecanismos pulmonares juegan un papel determinante en la capacidad para el ejercicio.

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ESF F/Vol

VR

Vt

EILV

EELV

VRI

0

VRE

1

2

3

4

Volumen

Factores limitantes La experiencia clínica sugiere que los pacientes con EPOC refieren la disnea como el signo más frecuente, siendo motivo de consulta. La sensación de disnea está relacionada con la carga en relación con la capacidad del sistema (figura VI-2-9).

Limitación de los músculos respiratorios En la mecánica pulmonar la fuerza generada por los músculos respiratorios sirve para producir un desplazamiento que se expresa en variables como el volumen y el flujo. Esta acción está influida por factores como la velocidad de contracción o el patrón respiratorio. Estas fuerzas generadas por los músculos tienen repercusión en los cambios que se producen en la presión intratorácica. El flujo (curva flujo/volumen) durante el ejercicio no excede la máxima curva flujo/volumen en reposo, siendo ésta la que define los máximos flujos que se pueden alcanzar en el ejercicio. En sujetos bien entrenados los flujos espiratorios máximos pueden alcanzar valores de 170 L/min; se observan similares incrementos en los flujos inspiratorios, pero no suelen alcanzar los máximos del reposo (⬍ 75%). Este comportamiento es diferente en pacientes con obstrucción bronquial en quienes los flujos espiratorios alcanzan los máximos del reposo a niveles de ejercicio no intenso, debiéndose, para aumentar la ventilación, incrementar los flujos inspiratorios con el consiguiente reajuste del patrón respiratorio (acortamiento del tiempo inspiratorio). Respecto a los volúmenes, el incremento del Vc durante el ejercicio puede causar aumentos en el volumen final inspiratorio que pueden llegar al 75% de la TLC con reducciones en el volumen final espiratorio del 40% de la TL. Este aumento en el Vc durante el ejercicio implica aumento de la presión pleural (negativa inspiratoria y positiva durante la espiración) para aumentar los flujos espiratorios y descender el volumen final espiratorio.

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Figura VI-2-9 Relación entre la máxima curva flujo/volumen (MF/Vol) y la curva flujo/volumen alcanzada durante el esfuerzo (ESF F/Vol). Se aprecia que durante el esfuerzo una parte de la curva (Vfl) se encuentra superpuesta a la MF/vol. Cuando este porcentaje se incrementa en valores ⬎ 20%, sugiere la existencia de limitación espiratoria.

La potencia de los músculos respiratorios desciende durante el ejercicio a medida que aumenta la resistencia inspiratoria. Además, en pacientes con obstrucción debe añadirse la resistencia, tanto elástica como de las vías aéreas, y la desventaja mecánica de estos músculos al presentar menor longitud secundaria a la hiperinflación, lo que obliga a que, durante el ejercicio, deban cambiar su patrón respiratorio para mantener una correcta ventilación a expensas de menor tiempo inspiratorio (Ti) y prolongación del tiempo espiratorio.

Capacidad del sistema muscular respiratorio Existen evidencias de que en pacientes con obstrucción crónica grave el diafragma adapta su forma con mayor número de fibras resistentes, acortamiento de sarcómeras y adaptación mitocondrial. Este cambio es similar al que se observa tras el entrenamiento, lo que sugiere que es resultado de la adaptación de ese músculo a situaciones de sobrecarga crónica. Aunque la limitación principal en pacientes con EPOC es la espiratoria, existen evidencias de que la bomba muscular respiratoria durante el ejercicio intenso se encuentra en niveles superiores a su capacidad. Aunque las causas de este descenso de la capacidad muscular respiratoria son variadas (hiperinsuflación, longitud, fármacos), cada vez existen más evidencias de que la afectación de músculos periféricos (cuadríceps) es un factor limitante que contribuye a la pérdida de capacidad de ejercicio.

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Cuidados intensivos

Los pacientes con EPOC deben generar mayor ventilación para mantener la correcta homeostasis. Además presentan un mayor espacio muerto, lo que contribuye a que el volumen minuto sea el doble que en un sujeto normal. Esta sobrecarga hace que los músculos respiratorios presenten una adaptación con mayor presión transdiafragmática en situación basal y mayor activación neuromuscular tanto del diafragma como de otros músculos inspiratorios. Durante el ejercicio la ventilación debe aumentar, lo que activa los músculos respiratorios que, al trabajar en desventaja (hiperinsuflación), no son capaces de incrementar el Vc tal como en los sujetos sanos, lo que reduce el volumen final espiratorio y obliga a aumentar la frecuencia respiratoria. Al existir limitación espiratoria compensada por mayor duración de la espiración, el tiempo inspiratorio debe ser menor, lo que hará que los flujos inspiratorios (Vt/Ti) sean altos. Al estar directamente relacionada la elastancia dinámica de la pared torácica en estos pacientes con los flujos inspiratorios, existirá mayor carga para los músculos inspiratorios. La consecuencia clínica de esta estrategia es que los pacientes con EPOC, para mantener mayor ventilación, deberán respirar más rápido durante el ejercicio, con mayor volumen corriente y a niveles pulmonares más altos.

Limitación ventilatoria Se acepta como causa principal de la limitación al esfuerzo en pacientes con EPOC y varios factores se encuentran involucrados. La obstrucción bronquial, las alteraciones (V/Q) de la ventilación/perfusión y la pérdida de elasticidad pulmonar contribuyen a que la ventilación alveolar sea menos efectiva, con mayor dificultad para mantener el correcto intercambio gaseoso, por lo que estos pacientes requieren incrementar su volumen minuto para compensar la menor eficacia ventilatoria. Esta estrategia implica que los pacientes deban cambiar su patrón respiratorio aumentando su ritmo respiratorio con menor tiempo espiratorio y la posibilidad, sobre todo durante el esfuerzo, de desarrollar atrapamiento aéreo e hiperinsuflación, lo que conlleva mayor costo energético en el acto respiratorio. La reserva ventilatoria depende del equilibrio entre la demanda y la capacidad del sistema, siendo ésta muy dependiente del volumen pulmonar al que se realiza la respiración. Esta hiperinsuflación también es consecuencia de un mecanismo compensador por parte del paciente para vencer la incomodidad (disnea) durante el esfuerzo, que lo hace adoptar diferentes patrones respiratorios. Uno sería mantener el tiempo inspiratorio (Ti/Tot) a expensas de respirar volúmenes elevados y generar mayor presión en los músculos inspiratorios. La otra opción es reducir el tiempo inspiratorio para compensar su limitación espiratoria alargando el tiempo espiratorio. La capacidad ventilatoria puede variar durante el ejercicio, siendo dependiente del nivel donde se encuentra el Vc en relación con la TLC y el volumen residual (VR). Cuanto más cerca del VR, más limitación habrá en los flujos espiratorios alcanzados, existiendo además menor distensibilidad de la caja torácica. Por el contrario, si el

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Vc se encuentra en volúmenes pulmonares altos, cercanos a la TLC, los flujos espiratorios podrán ser mayores pero a expensas de mayor trabajo respiratorio. La posición del Vc está definida por el volumen espiratorio final (EELV, End Expiratory Lung Volume). La limitación en los flujos espiratorios puede determinarse por la relación entre la curva flujo/volumen respecto a la máxima curva flujo/volumen (MCFV), expresándose como el porcentaje del Vc que excede la MCFV, que en condiciones normales es del 15% (figura VI-2-9). Esta limitación de los flujos espiratorios está influida por la estrategia que se utiliza en el esfuerzo para relacionar demanda con capacidad. El concepto de EELV difiere de la capacidad residual funcional en que el primero es un concepto dinámico que depende de la función de los músculos inspiratorios y espiratorios, y que tiene por objetivo mantener la curva flujo/volumen durante el ejercicio en los límites de la MCFV y reducir; por lo tanto, el trabajo elástico de la respiración. En sujetos normales, durante el ejercicio, el EELV se reduce aumentando la porción del Vc que se encuentra dentro de la MCFV hasta un 25%. Los cambios en el EELV, y de manera indirecta en la capacidad inspiratoria (IC), así como la relación de ambos parámetros con la TLC, son buenos indicadores de la existencia de hiperinsuflación pulmonar durante el ejercicio. Como ya se ha comentado, durante el ejercicio en sujetos sanos el valor del EELV desciende. Si este descenso es muy significativo, como en ejercicios muy intensos, donde un porcentaje alto del Vc (40 a 50%) excede la curva flujo/volumen máximo, el EELV aumenta como mecanismo compensador para conseguir mayores flujos espiratorios (hiperinsuflación dinámica). La contraparte de este mecanismo es que los incrementos significativos del EELV, sobre todo sin son agudos, producen aumento importante en el coste energético de la respiración. Son escasos los estudios que valoran la posible limitación al ejercicio por la incapacidad de generar flujos inspiratorios suficientes. Es fácil entender que la capacidad de generar flujos inspiratorios está directamente relacionada con la capacidad de crear presión por parte de los músculos inspiratorios. Esta capacidad de los músculos inspiratorios se relaciona con la longitud a la cual se contraen, y estará condicionada tanto por la existencia de hiperinsuflación como por la velocidad de contracción (flujos inspiratorios altos). Este es el caso de los pacientes con EPOC que modifican su patrón respiratorio porque al presentar limitación espiratoria y tiempo espiratorio (Te) alargado, acortan su tiempo inspiratorio (Ti), lo que hace que los flujos inspiratorios (Vc/Ti) sean altos. La posible limitación para generar flujos inspiratorios está condicionada por el nivel al que se encuentra el Vc. Cuanto más cercano esté a la TLC, tendrá mayor posibilidad de limitación inspiratoria. La imposibilidad de generar flujos inspiratorios altos se puede interpretar como un signo de fatiga muscular relacionada con la imposibilidad de los músculos inspiratorios para generar estos flujos. En sujetos normales los flujos inspiratorios no exceden el 50% de los máximos. Los pacientes con EPOC que presentan hiperinsuflación, y por lo común obstrucciones graves, tienen aumento del EELV,

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2. Insuficiencia respiratoria aguda y crónica

lo que conlleva que incluso en niveles ligeros de ejercicio exista limitación espiratoria que hace que los flujos se incrementen de manera considerable. Este mecanismo compensatorio genera desplazamiento del Vc hacia volumen con pequeños incrementos del EELV. En casos de obstrucción grave con gran hiperinsuflación puede no existir la posibilidad de un incremento compensatorio del EELV que se reflejaría en que estos pacientes tengan una relación Vc/IC (capacidad inspiratoria) muy elevada en reposo, con una curva flujo/volumen basal que se superpondrá con la obtenida durante la maniobra espiratoria forzada (figura VI-2-10).

MF/Vol

OBSTRUCCIÓN

NORMAL

FLUJO VR

VR

VOLUMEN B

Figura VI-2-10 Si se compara la gráfica A (paciente con obstrucción) con la B (sujeto normal), se observan las diferencias entre las curvas de ambos sujetos durante el esfuerzo respecto a la máxima curva flujo/volumen (línea discontinua). Se aprecia que el paciente con obstrucción durante el esfuerzo presenta una curva que casi se sobrepone con la curva máxima, lo que sugiere limitación espiratoria. Por lo mismo, se aprecia que la curva del paciente con obstrucción se desplaza hacia volúmenes altos para intentar compensar la limitación espiratoria.

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MVV

EJERCICIO

B VOLUMEN

La reserva ventilatoria se evalúa por el llamado índice disneico (ID), que compara la máxima ventilación alcanzada durante el ejercicio con la ventilación obtenida durante una máxima ventilación voluntaria durante 12 segundos, MVV directa (ID ⫽ VE/MVV). Esta MVV es más precisa que la llamada MVV indirecta que se obtiene multiplicando el FEV1 por 40. Se considera que existe una limitación ventilatoria si el ID es superior al 80%. Este parámetro se utiliza al interpretar las pruebas de esfuerzo, pero tiene algunas limitaciones. Algunos estudios demuestran que la MVV no puede mantenerse por periodos de 25 a 30 segundos, lo que confirmaría el excesivo trabajo que comporta la maniobra. Ésta, además de ser dependiente de la motivación del paciente, se realiza con volúmenes pulmonares muy altos, en los que existe limitación de los flujos espiratorios, y con volúmenes inspiratorios cercanos a la TLC, lo que no se asemeja al comportamiento que se observa durante la prueba de esfuerzo, por lo que este parámetro no aporta información sobre el modo de

A

MF/Vol

FLUJO

A

Valoración de la reserva ventilatoria

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Figura VI-2-11 Se puede apreciar la diferencia entre la gráfica A (curva durante la maniobra de MVV) y la B (curva durante el esfuerzo). La A (MVV) se realiza con volúmenes altos y limitación de flujos tanto inspiratorios como espiratorios. La morfología de la curva flujo/volumen durante el esfuerzo (gráfica B) se obtiene con volúmenes bajos y no presenta limitación ventilatoria.

adaptación en el esfuerzo ni sobre las causas de la limitación ventilatoria, ya sea por limitación espiratoria o inspiratoria (figura VI-2-11). Como método de evaluación de la capacidad ventilatoria se comparan las curvas flujo/volumen durante el ejercicio con la MCFV. Este método permite identificar la causa de la limitación, valorar el incremento del volumen final espiratorio, cuantificar el grado de hiperinsuflación dinámica y valorar el patrón y la estrategia ventilatoria adoptadas por el paciente. Con este método se ha comprobado que los sujetos sanos no presentan limitación ventilatoria, ya que en esfuerzos máximos menos del 20% de su Vc se encuentra en el rango de los valores de la MCFV, y sólo a nivel de volúmenes bajos, sin que se observe limitación de flujos inspiratorios que alcanzan no más del 60% de los flujos inspiratorios máximos (figura VI-2-10). En pacientes con obstrucción grave el aumento de la hiperinsuflación se explica por un descenso en la capacidad inspiratoria (IC), parámetro que se relaciona mejor que el FEV1 con la capacidad al esfuerzo. Estos pacientes presentan un porcentaje mayor (hasta el 50%) de su Vc en rangos de su MCFV (figura VI-2-10). En este método existen parámetros que nos orientan a diagnosticar y evaluar la limitación ventilatoria, como la relación entre el volumen inspiratorio final (EILV) y la TLC, que nos indica la posible existencia de un aumento de la carga elástica. Este método tiene algunas limitaciones prácticas que justifican su uso escaso en protocolos de interpretación de pruebas de esfuerzo. Así, la dificultad para definir la MCFV, la variabilidad de la capacidad inspiratoria (IC), o la idea de que no existen cambios en la TLC durante el ejercicio, como la identificación de cuáles son los índices más sensibles, son puntos que deben dilucidarse en futuros estudios.

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Módulo VI

Cuidados intensivos

11

Flujo respuesta (FEV1)

140

TLC

120 100

(FEV1+IC)

43

22 (Sin respuesta)

FRC

80

}

IC

60 40 20

24 Volumen respuesta (1C-VR) Figura VI-2-12 Esto justifica la mejoría clínica de pacientes con EPOC grave tras la administración de BD sin mejorías apreciables en los parámetros de flujo. La reversibilidad según parámetros de volumen nos dará una aproximación al efecto que estos fármacos tienen sobre la hiperinsuflación dinámica. Incrementos en los volúmenes (IC, FVC) tras la administración de BD reflejarán el descenso en la hiperinsuflación. Fármacos como el tiotropio y los B2 han mostrado eficacia en este sentido (figura VI-2-13).

Aproximación terapéutica El tratamiento de la hiperinsuflación dinámica se puede hacer desde el punto de vista quirúrgico o con tratamiento farmacológico.

Métodos quirúrgicos Cirugía de reducción de volumen (CRV) Existe consenso (NETT Study) sobre las indicaciones de esta técnica. Su objetivo fundamental es la reducción de la hiperinsuflación en zonas localizadas y favorecer la expansión de zonas

0 Pre

Post

Figura VI-2-13 Comparando ambas columnas se observa que tras la inhalación de un fármaco broncodilatador desciende la FRC (capacidad residual funcional), columna post, que se refleja en aumento de la capacidad inspiratoria (IC), lo que se traduce en descenso del atrapamiento aéreo.

colindantes sanas. Se desarrollan técnicas de reducción de volumen utilizando la vía broncoscópica e implantando tapones o válvulas unidireccionales en el árbol bronquial de zonas con hiperinsuflación. Los estudios preliminares realizados en modelos animales son prometedores.

Tratamiento farmacológico Existen evidencias de reversibilidad en un número importante de pacientes con EPOC. Hay que tener en cuenta que dentro de este número de pacientes “reversibles” un porcentaje importante lo serán según parámetros de volumen (IC, FVC, CRF) y no de flujos (FEV1) (figura VI-2-12).

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3. Muerte súbita

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3. Muerte súbita José Antonio Guzmán Legorreta

Concepto De acuerdo al consenso internacional de Ustein (1991-1995), se considera muerte súbita a la “cesación súbita de la mecánica cardiaca que se confirma con la ausencia del pulso, falta de respuesta neurológica manifestada por la pérdida de la conciencia y apnea o respiración agónica”. Es muerte inesperada sin síntomas, de causa no traumática. De 60 a 70% es secundaria a evento cardiovascular, y de estos casos de 70 a 80% se deben a cardiopatía coronaria y el resto a causas no cardiacas (falla respiratoria, renal, hepática o secundaria a eventos neurológicos).1

Etiología Cardiopatía isquémica, enfermedades respiratorias o neurológicas, sobredosis de drogas, envenenamientos, antecedentes de factores de riesgo cardiovascular para cardiopatía isquémica (tabaquismo, diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipidemia, sedentarismo). Es secundaria a cardiopatía estructural (congénita o adquirida), miocardiopatía dilatada, displasia arritmógena del ventrículo derecho, miocardiopatía hipertrófica, cardiopatía valvular (estenosis aórtica), cardiopatía hipertensiva, bradiarritmias, bloqueos de rama del haz de His (HH), asistolia, síndrome de Qt largo, Sx de Brugada (bloqueo de rama derecha del HH con supradesnivel de ST en V1, V2, V3), fenómenos eléctricos primarios (síndromes de preexcitación). Otras causas descritas en la literatura son los trastornos eléctricos de K⫹ (potasio), Ca⫹ (calcio) y Mg⫹ (magnesio) debidos al uso de diuréticos, sobre todo tiazídicos. De 60 a 70% de casos son de origen cardiogénico, y de éstos, 90% presenta fibri-

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lación ventricular, 80% de ellos por cardiopatía coronaria que provoca la muerte súbita arrítmica.2 El 62% presenta taquicardia ventricular seguida de fibrilación ventricular, el 8% fibrilación ventricular primaria, el 13% taquicardia helicoidal y el 17% bradiarritmias (bloqueo AV completo).3

Epidemiología En Estados Unidos se reportan de 300 mil a 400 mil muertes por año, de las cuales 136 mil muertes son de pacientes de más de 75 años.4

Fisiopatología En los pacientes con muerte súbita por isquemia se encuentran los siguientes factores de riesgo: infarto del miocardio complicado con insuficiencia cardiaca o con edema agudo de pulmón; fracción de expulsión ventricular menor de 40%; por monitoreo de Holter, extrasístole ventricular complejo, potenciales tardíos positivos; taquicardia ventricular monomórfica. También se incluyen el no encontrar el antiarrítmico adecuado, disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca y depresión de la sensibilidad barorreceptora.5

Factores moduladores Alteraciones del sistema nervioso autónomo, isquemia, alteraciones iónicas, alteraciones metabólicas, cicatriz posinfarto, fracción de expulsión ventricular disminuida, hipertrofia ventricular izquierda.

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Módulo VI

Cuidados intensivos

> 10 EV × hora

Arritmias ventriculares malignas

Factores moduladores

Miocardio vulnerable Figura VI-3-1 Muerte súbita por isquemia.

Alteraciones del sistema nervioso autónomo Están en relación con los modelos circadianos. Cronología. Al despertar y adoptar la posición de pie, se presenta la oleada de catecolaminas con aumento de la reactividad vascular y vasoconstricción de las arterias coronarias. Hay además adherencia y agregabilidad plaquetarias con disminución de la actividad fibrinolítica. Existe aumento de la frecuencia cardiaca (FC), tensión arterial (TA) y ectopia ventricular. Este mecanismo también se presenta con el ejercicio físico y estados emocionales, que son más frecuentes en el inicio y fin de semana (figura VI-3-1).4

Mecanismo de arritmias En la cardiopatía isquémica y cardiopatías estructurales el principal mecanismo es la taquicardia ventricular que termina en fibrilación ventricular y asistolia.

Otro es el aumento de la ectopia ventricular seguida de taquicardia ventricular no sostenida, taquicardia ventricular sostenida y finalmente fibrilación ventricular y asistolia. También puede haber torsión de puntas o taquicardia ventricular polimorfa que genera fibrilación ventricular (figuras VI-3-2, VI-3-3 y VI-3-4). Se hace el diagnóstico electrocardiográfico por ausencia de onda P y onda T. Si el QRS cambia de morfología en el mismo trazo es sinónimo de paro cardiaco. Los pacientes con taquicardia paroxística supraventricular (TPSV) tienen conducción anterógrada aberrante por un haz paraespecífico. Pueden generar taquicardia ventricular (TV) y fibrilación ventricular (FV).6

Histopatología En la ateroesclerosis arterial coronaria se puede presentar ruptura o fisura de la placa ateroesclerosa y después un trombo oclusor. Disminución del riego sanguíneo coronario por miocardiopatía hipertrófica obstructiva o en la estenosis aórtica valvular. Arritmias sin evidencia de lesión.7

Factores de riesgo Para cardiopatía isquémica: tabaquismo, diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipidemia, sedentarismo. Enfermedad coronaria con angina de pecho estable (sobrevida menor a dos años): enfermedad arterial periférica, hipertrofia ventricular izquierda, lipoproteínas de baja densidad altas, fracción de eyección ventricular menor al 40%, taquiarritmias, historia familiar de muerte súbita.8

Fase final de fibrilación ventricular con ondas de muy bajo voltaje

Fibrilación ventricular gruesa

Figura VI-3-2 Electrocardiograma 1. Fibrilación ventricular.

Figura VI-3-3 Electrocardiograma 2. El trazo muestra taquicardia ventricular sostenida monomorfa (no hay onda P que preceda al QRS y éste es ancho con morfología de bloqueo de rama del haz de His).

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3. Muerte súbita

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Morfología de QRS variable, a veces, parece que rota alrededor de la línea basal (torsades des pointes)

QRS ancho

RR variable

Figura VI-3-4 Electrocardiograma 3. El trazo muestra taquicardia helicoidal (torsades des points) equivalente a arritmia letal.

Factores de riesgo a largo plazo (ocho a 10 años): paro cardiaco previo, ataque cardiaco (infarto), hipertrofia ventricular, fracción de eyección ventricular menor del 40%, taquicardia ventricular asintomática.

Pruebas para pronosticar y evaluar el riesgo de muerte súbita 1. 2. 3. 4. 5.

Electrocardiograma. Ecocardiograma. Estudio electrofisiológico de la arritmia. Monitoreo Holter. Registrador de eventos.

Alteraciones electrocardiográficas en la muerte súbita Alteraciones en la conducción, alteraciones de ritmo, hipertrofia ventricular, infarto muy anterior del miocardio, bloqueos de rama de haz de His (D o I), hemibloqueos, bloqueo AV completo, fibrilación auricular súbita.

Ecocardiografía Evalúa el movimiento de la pared ventricular, hipocinesia, acinesia, discinesia, movimiento anormal del ápex y fracción de expulsión ventricular.

Estudio electrofisiológico Está indicado en pacientes sobrevivientes de un paro cardiaco, arritmia inexplicable, arritmia que no se controla con medicamentos (taquicardia ventricular), síncope inexplicable, episodios de taquicardia ventricular, síndrome de Wolff-ParkinsonWhite en pacientes candidatos a marcapasos o desfibrilador implantable.9

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Monitoreo Holter Es el registro electrocardiográfico continuo por 24 o 48 horas. Después se analiza para obtener información acerca de arritmias en general (taquiarritmias y bradiarritmias) y duración de las mismas.

Registrador de eventos Es un monitoreo muy parecido al Holter. Sólo registra alteraciones electrocardiográficas de acuerdo con síntomas del paciente, para después analizarlas.

Tratamiento de la muerte cardiaca súbita Se valoran causas y gravedad de la enfermedad cardiaca, además de la edad y si existen otros problemas de salud.

Prevención primaria Identificación de grupos de riesgo.10 El grupo I es el de mayor riesgo: A. Cardiopatía coronaria sintomática con infarto agudo del miocardio en evolución o reciente; angor inestable. B. Cardiopatía coronaria (insuficiencia cardiaca congestiva con fracción de expulsión ventricular menor a 35%). C. Arritmias ventriculares con alto riesgo de muerte súbita: taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) inducible o espontánea y TVS inducible o espontánea.

En este grupo siempre se debe corregir la isquemia con medicación o con procedimiento de revascularización.

Estudio del paciente con alto riesgo de muerte súbita 1. Historia clínica completa. 2. ECG con 12 derivaciones.

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Módulo VI

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Cuidados intensivos

3. 4. 5. 6.

Monitoreo Holter de 24 horas. Estudio electrofisiológico. Resonancia magnética. Ecocardiografía y medición de fracción de expulsión ventricular (FEV). 7. Ventriculografía. 8. Biopsia del miocardio para efectuar un diagnóstico certero y decidir el manejo adecuado.

Grupo II, riesgo intermedio: A. Cardiopatía estructural adquirida (hipertensión arterial, valvular, coronaria o congénita). Grupo III, bajo riesgo: Población en general con factores de riesgo para cardiopatía isquémica. Tratamiento con medicamentos de acuerdo con el estudio Cast-Sost (1997): no se recomienda el uso profiláctico de medicamentos antiarrítmicos, pues se demostró que aumentan la mortalidad. Los estudios EMIAT (European Myocardial Infarction Amiodarone Trial) y CAMIAT (Canadian Miocardial Infarction Amiodarone Trial) demostraron que el uso de amiodarona y betabloqueadores disminuye la mortalidad por muerte súbita sin cambios en la mortalidad global. El estudio Mustt (1998), utilizando antiarrítmicos versus desfibrilador implantable, no demostró diferencia entre los grupos tratados con antiarrítmico profiláctico y los no tratados. Parte de los tratados con antiarrítmico profiláctico terminaron con aplicación de desfibrilador implantable con beneficio atribuible a éste.11 En el estudio Medit se dio tratamiento con antiarrítmico vs. Amiodarona. Se vio reducción significativa de la mortalidad con aplicación de desfibrilador implantable (DI). Se recomiendan los fármacos que mejoran la sobrevida y progresión de la enfermedad, como IECA, antagonistas de angiotensina 2 y espironolactona.12 El estudio MADIT (Multicenter Automatic Desfibrillator Implantation Trial) recomienda el desfibrilador implantable en pacientes con enfermedad coronaria con fracción de eyección ventricular menor a 35% y taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) y sin síntomas. Se menciona con terapia convencional una mortalidad del 39% y con desfibrilador implantable 16%. En otros estudios como el MUSTT (Multicenter Unsustained Tachycardia Trial), en pacientes con taquicardia ventricular inducida con estudio electrofisiológico, se valoró el desfibrilador implantable (DI) vs. medicamentos. Se encontró reducción de la mortalidad con DI: en el primer año 29%, en el segundo año 27% y tercer año 31%. Con medicamentos se redujo mortalidad en el 25%.13 Otros estudios como el CIDS (Canadian Implantable Desfibrillator Study) y el CASH (Cardiac Arrest Study Hamburg) demostraron que el uso del desfibrilador implantado reduce la mortalidad en forma significativa.

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En el Grupo II (de riesgo intermedio) se recomienda la terapia farmacológica con IECA, espironolactona, bloqueadores A T2 y betabloqueadores.14 En el Grupo III (de bajo riesgo) se recomienda el control de todos los factores de riesgo para cardiopatía isquémica (hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipidemias, tabaquismo y sedentarismo).

Tratamiento de muerte súbita. Prevención secundaria En la evaluación del paciente sobreviviente de muerte súbita se debe buscar: 1. 2. 3. 4. 5.

Evento desencadenante. Enfermedad cardiaca subyacente. Inestabilidad eléctrica. Cardiopatía congénita. Trastorno eléctrico primario.

La muerte súbita resulta de la combinación de elementos cuyo resultado final es la arritmia mortal. MS ⫽ gatillante ⫹ cardiopatía subyacente ⫹ inestabilidad eléctrica.

Evento principiante o factor gatillante 1. Corregir isquemia posterior a reanimación cardiopulmonar (RCP) e isquemia de repercusión precoz. Valorar el uso de fármacos antiarrítmicos y diuréticos. Corregir trastornos hidroelectrolíticos (potasio, calcio, magnesio) y corregir trastornos del equilibrio ácido-base. Buscar elementos clínicos, realizar ECG, pruebas de laboratorio, ecocardiograma y coronariografías en pacientes con infarto agudo del miocardio (IAM). 2. Búsqueda de cardiopatía subyacente. Estudio de cardiopatía coronaria, cardiopatía estructural (congénita o adquirida). Los eventos isquémicos son importantes y pueden conducir a una arritmia mortal. La reperfusión oportuna es importante en estos pacientes. Se debe prevenir MS en la sospecha de cardiopatía estructural, disfunción de ventrículo izquierdo o global, valvulopatías graves, miocardiopatías infiltrativas dilatadas o hipertróficas, displasias de ventrículo derecho y hacer corrección de cardiopatías congénitas. 3. Búsqueda de arritmias de alto riesgo. El estudio de sobrevivientes de muerte súbita debe incluir monitoreo Holter y la determinación de la fracción de expulsión ventricular (FEV). El monitoreo Holter nos da el diagnóstico de arritmias ventriculares espontáneas, arritmias supraventriculares, enfermedades del sistema excitoconductor del nodo senoauricular y auriculoventricular.

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3. Muerte súbita

TV no sostenida

Complejos ventriculares prematuros (figura VI-3-5) De acuerdo con los hallazgos: Enfermedad del sistema excitoconductor: se instalará marcapasos profiláctico, TPSV se efectuará estudio electrofisiológico y se planeará terapia electiva; en la taquicardia ventricular (TV) monomorfa (TVM) o polimorfa (TVP) se usará desfibrilador implantable.15

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TV sostenida

Monomorfa

Polimorfa

Taquicardia paroxística supraventricular (TPSV)

Figura VI-3-5 Complejos ventriculares prematuros.

Indicaciones Para el tratamiento con desfibrilador implantable: 1. Grupo de alto riesgo. Cardiopatía coronaria con infarto del miocardio. Pacientes que cursen con fracción de expulsión ventricular izquierda (FEVI) menor del 30 al 35% con TVS o TVNS, cardiopatías estructurales más TVNS, cardiopatías estructurales más TVS o no sostenida. Sin cardiopatía demostrada más TVS inducible o espontánea. Por trastornos eléctricos demostrados.

2. Grupo de riesgo indeterminado. Pacientes con cardiopatía estructural o coronaria con FEVI mayor al 40% sin arritmias. Sin cardiopatía conocida. Estudio electrofisiológico y Holter normal (recurrencia menor del 1% al año). 3. Pacientes que no se benefician, pacientes con cardiopatía estructural grave con FEVI menor al 30%. Pacientes no coronarios con estudio de Holter y electrofisiológicos no concluyentes.

Referencias 1. Heikki, Huikiri, Castellanos. Arritmias. NEJM, 2001;345:147-148. 2. Mazeika P. Aborted sudden cardiac death: a clinical perspective. Postgrad Med J, 2001;77;363-70. 3. Sumeet S, Chugh MD, Jonathan J. Burden of sudden cardiac death. J Am Coll Cardiol, 2004;44:1268-75. 4. Benjamin N, Chiang MD. Predisposing factors in sudden cardiac death in Tecumseh, Michigan. Circulation, 1970;41:31-38. 5. Reichenbach DO, Moss NS,. Pathology of the heart in sudden cardiac death. Am J Cardiol, 1977;39:865-72. 6. Califf RM, McKinnis RA, Burks J. Prognostic implication of ventricular arrhythmias during 24 hour ambulatory monitoring in patients undergoing cardiac catheterization for coronary artery disease. Am J Cardiol, 1982;50:23-31. 7. Eckart RE, et al. Sudden death in young adults: a 25-year review of autopsies in military recruits. Ann Intern Med, 2004;141:829-34. 8. Doyle JT. Etiology of coronary disease: risk factors coronary disease. Mod Cone Cardiovasc Dis, 35. 9. Caruso AC, Marcus FI. Predictors of arrhythmic death and cardiac arrest in the ESVEM trial: electrophysiologic study versus electromagnetic monitoring. Circulation, 1997;96:1888-93. 10. Julian DG, Camm AJ. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarizations: CAMIAT. Lancet, 1997;349:675-82. 11. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB. Mortality and morbility in patients receiving ecainide, flecainide or placebo: the Cardiac Arrhytmias Supresion Trial (CAST). NEJM, 1991;324:781-8.

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12. Caruso AC, Marcus FI, Hahn EA, et al. Predictors of arrhythmic death and cardiac arrest in the ESVEM trial: electrophysiologic study versus electromagnetic monitoring. Circulation, 1997;96:1888-93. 13. Bigger JT. Prophylactic use of implantable defibrillators in patients in high risk for ventricular arrhythmias after coronary-artery bypass graft surgery. NEJM, 1997;337:1569-75. 14. Conolly SJ, Gent M, Roberts RS. Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS): a randomized trial of the implantable cardioverter defibrillator against amiodarone. Circulation, 2000;102:1287-302. 15. Conolly SJ, Gent M, Roberts RS. Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS): a randomized trial of the implantable cardioverter defibrillator against amiodarone. Circulation, 2000;102:1287-302.

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Módulo VI

Cuidados intensivos

4. Reanimación cardiopulmonar Alfonso Chávez Morales

La cultura de la reanimación cardiopulmonar y cerebral ha evolucionado considerablemente, al paso de los conocimientos sobre fisiología, fisiopatología del paro cardiaco y sus desencadenantes, así como de las reacciones bioquímicas del organismo durante la ausencia del gasto cardiaco y sus consecuencias anatómicas, fisiológicas y médicas en los pacientes que han cursado con paro cardiorrespiratorio. El desarrollo tecnológico médico ha traído el incremento de la esperanza de vida en la mayoría de los países, de manera que la morbilidad y mortalidad se han incrementado por la longevidad de las personas y existencia de enfermedades cronicodegenerativas como la diabetes mellitus, hipertensión arterial sistémica, insuficiencia renal terminal y enfermedades hematoncológicas, pero sobre todo el síndrome coronario agudo, con sus modalidades (angina estable o inestable, infarto agudo del miocardio, enfermedad cerebrovascular y traumatismo). La aparición de nuevas entidades, como la falla orgánica múltiple por síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, cirugía de alto riesgo, y en nuestros días cirugía de tipo bariátrico, etc., determina que el paciente tenga pérdida de la homeostasis y esté en peligro su vida. Ante estas situaciones, en 1950 los equipos de Safar y Elam retomaron técnicas de reanimación como la respiración boca a boca, compresiones torácicas externas (fundamentadas desde hacía casi 300 años), la técnica del barril y el trote a caballo. En 1958, Safar revalidó la respiración boca a boca reintroducida por Elam en un paciente con paro respiratorio y probó su efectividad. Kouwenhoven comprobó y revalidó en 1960 que las compresiones torácicas aplicaban presión de pulso. A partir de entonces, en las salas de anestesia de algunos hospitales de Estados Unidos, influidos por las observaciones de Kouwenhoven, iniciaron la reanimación cardiopulmonar en pacientes graves por medio de ventilación boca a boca y en forma simultánea aplicando compresiones torácicas externas, con lo cual disminuyó la mortalidad en esos pacientes. La técnica fue reconocida como reanimación cardiopulmonar básica (BLS, Basic Life Support) o RCP básica. En 1966 la Sociedad Americana del Corazón (AHA), en colaboración con la Academia Nacional de Ciencias, organizaron el Primer Concilio de Reanimación Cardiopulmonar, donde se recomendó a nivel nacional en Estados Unidos realizar compresiones torácicas externas como parte fundamental de la reanimación cardiopulmonar. En 1973 tuvo lugar la Segunda Conferencia Nacional de Reanimación Cardiopulmonar, organizada por la Sociedad Americana del Corazón, la Academia Nacional de Ciencias y el Concilio Nacional de Salud. Su principal recomendación fue que los programas de reanimación cardiopulmonar se dieran a conocer a todo el público. En 1979 se efectuó la Tercera Conferencia de Reanimación Cardiopulmonar de la Sociedad Americana del Corazón, donde se demostró por primera vez la reanimación cardiopulmonar

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avanzada (ACLS, Advanced Cardiac Life Support), bajo supervisión del personal médico, con participación de personal de enfermería, paramédicos, etcétera. En 1983 se llevó a cabo la Primera Conferencia Nacional de Resucitación Pediátrica, donde se desarrollaron las guías de reanimación cardiopulmonar básica y avanzada pediátricas, con atención especial a neonatos. En 1985 se desarrolló la Cuarta Conferencia Nacional de Reanimación Cardiopulmonar y Cerebral por la Sociedad Americana del Corazón y la Academia Americana de Pediatría, en la que hubo revisión de los estudios clínicos y experimentales desde 1979. En 1992, en la Cuarta Conferencia Nacional de la Reanimación Cardiopulmonar y Cerebral, organizada por la Asociación Americana del Corazón en coordinación con varios concilios internacionales, se revisaron y establecieron las Guías Internacionales de Reanimación Cardiopulmonar Básica y Avanzada, tratando de uniformar conceptos y opiniones de las asociaciones de reanimación cardiopulmonar. En 1997 se formó el Concilio Interamericano de Reanimación Cardiopulmonar y Cerebral, el cual adopta las guías establecidas por la Asociación Americana del Corazón. México forma parte de este organismo. En 2000 se realizó la Quinta Conferencia Internacional para el Desarrollo de las Guías de Reanimación Cardiopulmonar y Cerebral por la Asociación Americana del Corazón y los diversos concilios (latinoamericano, europeo, africano, canadiense), donde expertos rediseñaron las guías basados en la evidencia clínica, que les otorga un carácter científico mayor. En 2005 se realizó la Sexta Conferencia Internacional de Reanimación Cardiopulmonar y Cerebral, donde se evaluaron y actualizaron las guías de tratamiento. En el México de los ochenta, la cultura de la reanimación cardiopulmonar fue llevada a Nuevo León por el Dr. Luis Lojero, y posteriormente a los hospitales ABC y Español de la Ciudad de México por el Dr. Alfredo Villazón Sahagún, de donde fue asimilada en el Hospital Central Militar. En el Centro Hospitalario del Estado Mayor Presidencial (CHEMP), el general Norberto M. Heredia Jarero no sólo lo instituyó en el personal militar, sino que lo promovió e impartió al personal médico y paramédico civil interesado. Esos sistemas se aplican en la mayoría de los hospitales de la Ciudad de México, tanto privados como asistenciales, y se imparten en escuelas y facultades de medicina. En todo el país la cultura de la reanimación cardiopulmonar y cerebral es generalizada.1 Según el consenso de los años 2000 y 2005, la instrucción sobre estas técnicas se realiza al personal médico y paramédico, pero también, mediante adecuaciones, a quienes no están relacionados con la medicina (personal lego: amas de casa, sobrecargos, etc.) pero tienen interés en el tema. En este trabajo se

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4. Reanimación cardiopulmonar

describirán las técnicas de reanimación cardiopulmonar avanzada fundamentadas en las guías proporcionadas por el consenso internacional, dirigidas a personal médico que atiende a pacientes adultos. Se consideran los siguientes niveles de evidencia clínica: Nivel 1. Estudios prospectivos que incluyen nuevos tratamientos (P ⬍ 0.05). Nivel 2. Estudios neutrales y observacionales, tratamiento de control. Nivel 3. Estudios prospectivos no aleatorizados, estudios de tratamientos, no hay control en grupos de tratamiento. Nivel 4. Estudios retrospectivos no aleatorizados, se comparan estudios retrospectivos. Nivel 5. Series de casos, nuevos pacientes, estudios para tratamiento. Nivel 6. Estudios con animales (A y B) o modelos mecánicos. Nivel 7. Extrapolaciones de estudios de un grupo a otro, con personas o animales. Nivel 8. Conjeturas racionales o de sentido común, no basadas en evidencias.

Lo anterior nos lleva a establecer niveles de recomendación en la clasificación de intervenciones terapéuticas: Clase I. Excelentes, recomendables, soportadas por alto grado de evidencia clínica, hay eficacia y efectividad. Clase IIa. Muy buen nivel de evidencia, consideradas estándar, prudentes y utilizadas por la mayoría de los especialistas. Clase IIb. Muy buen nivel de evidencia, consideradas estándar, prudentes y utilizadas por la mayoría de los especialistas, son consideradas alternativas. Indeterminado. Evidencia clínica insuficiente, no hay soporte adecuado. Clase III. No aceptable, sin documentación sobre su beneficio, o no hay experiencia.

Las aptitudes clave para iniciar la reanimación cardiopulmonar son las siguientes: tener el conocimiento para identificar el arresto respiratorio y cardiaco e iniciar la reanimación cardiopulmonar básica, mediante: • Manejo básico de la vía aérea: utilización de accesorios para suministrar oxígeno (dispositivos de barrera, cánulas orofaríngeas, cánulas nasofaríngeas, mascarillas faciales de bolsillo y dispositivos de aspiración). • Uso del desfibrilador automático externo. • Después, iniciar reanimación cardiopulmonar y cerebral secundaria.

El escenario es un hospital, ya sea en la unidad de terapia intensiva, urgencias, cirugía o alguna subespecialidad, además de áreas de pediatría, ginecobstetricia, en el trabajo, en el transporte, en el hogar, en fin, en cualquier lugar. Se debe identificar al paciente o individuo, cualquiera que sea el caso, por obstrucción de la vía aérea, paro respiratorio o, peor aún, paro cardiaco. Una vez identificado se debe compro-

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bar su estado de conciencia preguntando: “¿Cómo está usted?” Si responde significa que respira, tiene circulación adecuada. Si responde con coherencia significa que hay oportunidad de iniciar un protocolo de estudio como la historia clínica, exploración física, solicitar exámenes de laboratorio, estudios radiológicos, electrocardiograma, y establecer un diagnóstico adecuado y, por ende, un tratamiento oportuno. Sin embargo, cuando no hay respuesta del paciente se debe considerar paro cardiorrespiratorio y se debe activar la cadena de la vida solicitando ayuda, ya que al actuar solos tenemos mínima posibilidad de éxito. Podemos pedir apoyo a los compañeros de hospitalización (médico, enfermera, paramédico) o bien activando el código de alarma diseñado en cada hospital. En México, si se trata de medio extrahospitalario es posible llamar al 060, Cruz Roja, ambulancias privadas o institucionales (el consenso menciona que se debe llamar al 911, que en México no existe) e iniciar de inmediato la maniobra de VES: • Ver los movimientos respiratorios del tórax. • Escuchar la entrada y salida de aire. • Sentir el flujo inspiratorio y espiratorio del paciente.

En forma inicial se requieren 10 segundos. Si hay VES negativo y ausencia de pulso carotídeo o inguinal, el paciente se encuentra en paro respiratorio y cardiaco, aunque si el paciente está monitorizado el diagnóstico se realiza en forma inmediata. Enseguida se debe hacer: A. Mantener la vía aérea permeable (abrir la vía aérea, alinear y estabilizar la columna cervical). En traumatismo, inmovilizar columna cervical. Subluxar la mandíbula. B. Procurar respiraciones. Movimientos respiratorios, dar dos ventilaciones de rescate. Si hay movimientos del tórax continuar con RCP, si no hay movimientos considerar obstrucción, iniciar protocolo de obstrucción de la vía aérea. C. Verificar circulación. Checar pulsos carotídeo o inguinal, buscar signos de circulación. Si hay pulso continuar tratamiento de la causa, y si no lo hay considerar el inicio de compresiones torácicas externas. D. Desfibrilación. Instalar desfibrilador automático externo y combinar compresiones torácicas externas.

La relación ventilación/compresiones torácicas es de 30 compresiones por dos ventilaciones, con uno o dos rescatadores (figura VI-4-1). Sólo podemos pasar a la siguiente etapa una vez concluida la fase de reanimación cardiopulmonar básica. Es decir, si no se ha resuelto A, no se puede pasar a B y mucho menos a C o D (este paso puede ser efectuado por el personal médico, paramédico o lego). A continuación se aplica la reanimación cardiopulmonar secundaria o avanzada, cuyo ABCD es el siguiente: A. Vía aérea protegida adecuadamente. Si hay signos de obstrucción, remover restos de alimentos (mediante aspiración) o de secreciones, establecer cánula oro o nasofaríngea o intubación orotraqueal.

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Módulo VI

Cuidados intensivos

Verificar respuesta

Activar sistema médico de emergencia (activar cadena de la vida), llamar al número de urgencias (060, 911)

Abrir la vía aérea, verificar ventilaciones

Si no ventila, dar dos ventilaciones y ver movimientos ventilatorios del tórax

Si no respira, verificar el pulso durante 10 segundos

Dar 30 compresiones por dos ventilaciones o mantener frecuencia de 100 compresiones por minuto

Si hay pulso, dar respiraciones de rescate cada 5 o 6 segundos

Dar un choque y continuar con RCP de cinco ciclos

Si no hay desfibrilador, continuar con RCP de cinco ciclos y evaluar

Desfibrilar

Figura VI-4-1 Maniobra de VES.

B. Ventilación (oxigenación). Aplicar correcta intubación, medir etCO2, revisar neumotórax, tórax abierto, soporte de la vía aérea y ventilación. Aplicar 100 compresiones torácicas por minuto, una ventilación cada seis u ocho segundos, no hiperventilar, descomprimir el tórax si es necesario. C. Circulación. Establecer línea IV y administración de medicamentos intravenosos, además de determinar frecuencia y ritmo cardiacos y presión arterial. Administrar líquidos IV. En caso de embarazada, colocar en decúbito lateral izquierdo de 15 a 30 grados. D. Diagnóstico diferencial. Usar nemotecnias “H” (hipovolemia, hipoglucemia, hipoxia, hipo o hiperpotasemia y acidosis metabólica) y “T” (toxinas, taponamiento cardiaco, trombosis coronaria o pulmonar, traumatismo).

Además, diferenciar respuesta pupilar, estado mental, valoración con la escala de Glasgow, determinar evento cerebrovascular en curso.

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Exposición de extremidades y examen de la piel (exposición completa del paciente, lesiones). Temperatura, pulsos e integridad. Cánulas y catéteres (examen rectal y vaginal pélvico y perineal), identificar evidencia de traumatismo, embarazo o sangrado, insertar sonda Foley y cuantificar gasto urinario. Instalar sonda nasogástrica: búsqueda de sangrado de tubo digestivo alto, lavado gástrico por ingestión de tabletas, toxinas, etcétera.

Tratamiento Historia. Una vez atendida la emergencia, determinar la historia clínica. Objetivo 3: oxígeno-monitoreo-líquidos intravenosos. Identificar hipoxemia, arritmias sintomáticas o hipovolemia y evaluar respuesta a la terapéutica establecida.

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4. Reanimación cardiopulmonar

Objetivo 4: temperatura-frecuencia cardiaca-presión arterial-respiraciones: soporte, considerar vasoactivos si es necesario, evaluar la respuesta y ajustar. Objetivo 5: volumen-resistencia-bomba cardiaca: evaluar perfusión sistémica y función cardiovascular, volumen de soporte intravascular, aplicar drogas vasoactivas para mantener las resistencias vasculares sistémicas y la función de la bomba cardiaca, evaluar la respuesta y ajustar tratamiento si es necesario. Uno de los objetivos de la reanimación cardiopulmonar avanzada es la terapia eléctrica en sus dos modalidades: cardioversión eléctrica o sincronizada, y desfibrilación. Esta última se realiza con desfibriladores monofásicos o bifásicos. Dentro de la reanimación cardiopulmonar básica se ha dado importancia al desfibrilador automático externo, cuyo uso es generalizado en las unidades móviles de urgencias, transporte, escuelas, etc., y que tiene nivel de evidencia clase I. Se recomienda utilizar cardioversión sincronizada cuando en presencia de taquicardia supraventricular o ventricular que incluya cualquiera de los siguientes datos de inestabilidad cardiohemodinámica: edema agudo pulmonar, hipotensión arterial, angina y deterioro del estado de conciencia. Se utilizará desfibrilación en presencia de: fibrilación ventricular y taquicardia ventricular sin pulso (sistema monofásico en descargas de 200, 200-300, 360 J o su equivalente en bifásico). Golpe precordial: clase IIb: recomendado únicamente en paro cardiaco y respiratorio presenciado si no se cuenta con desfibrilador, pues el golpe precordial puede convertir en FV/ TV a un ritmo sinusal y pulso, pero también la puede convertir en asistolia (hay poca evidencia escrita). Las alteraciones que se presentan en la urgencia cardiovascular son las siguientes: Paro cardiaco o asistolia. Es la máxima urgencia y su tratamiento se basa en el manejo definitivo de la vía aérea. Si hay disponibilidad de equipo y experiencia del personal, se debe realizar intubación orotraqueal o nasotraqueal, o bien combitubo, colocar mascarilla faríngea y ventilar con presión positiva con dispositivo bolsa-válvula y mascarilla o ventilador mecánico. Luego aplicar compresiones torácicas externas en relación 30:2, en cinco ciclos. Se canaliza una vena periférica para epinefrina (1 mg IV en bolo), que se repite de 3 a 5 minutos. También vasopresina (40 U IV dosis única) o atropina (dosis máxima de 0.3 a 0.4 ␮g/kg).

Pueden presentarse taquicardias supraventriculares, que se dividen en tres formas: de complejo ancho, complejo angosto e indeterminadas. La cardioversión sincronizada se recomienda en: taquicardia ventricular, taquicardia supraventricular, fibrilación atrial y flúter atrial. Se aplican dosis de energía monofásica (o dosis clínicamente equivalente de energía bifásica) de 100, 200, 300 y 360 J, sobre todo si la frecuencia cardiaca es mayor de 150 lati-

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dos por minuto o existe inestabilidad hemodinámica. Siempre deberán tenerse a disposición monitor con oxímetro de pulso, dispositivo de aspiración, vía intravenosa permeable y equipo de intubación orotraqueal. Se debe premedicar al paciente con analgesia (morfina, buprenorfina, fentanil) y sedación leve (midazolam o propofol), siempre y cuando se tenga experiencia en el uso de estos fármacos; de lo contrario, solicitar ayuda. Taquicardia estable: se deberá realizar la historia clínica, exploración física, electrocardiograma y exámenes de laboratorio pertinentes, y dar tratamiento específico como fibrilación, atrial, flúter atrial, taquicardia sinusal, etc. Sin embargo, si la taquicardia es de complejo angosto se debe realizar la historia clínica, exploración física y electrocardiograma de 12 derivaciones, establecer maniobras vagales, o bien utilizar adenosina, betabloqueadores, verapamilo o diltiazem. Si es de complejo indeterminado: cardioversión sincronizada, procainamida o amiodarona. Si es polimorfa se utiliza la combinación de ambas: adenosina, procainamida, o amiodarona y cardioversión sincronizada, reconociendo y tratando la causa fundamental de la taquicardia; acidosis metabólica, hipovolemia, neumotórax a tensión, intoxicación medicamentosa. La bradicardia se presenta de dos formas: Relativa: aquella con una frecuencia menor de 60 latidos por minuto, es asintomática y se presenta en buzos o atletas de alto rendimiento. Absoluta: se presenta con signos y síntomas de inestabilidad cardiovascular y hemodinámica (pérdida de conciencia, edema agudo pulmonar, angina e hipotensión arterial); en forma habitual los bloqueos son atrioventriculares. De primer grado, segundo grado Mobitz tipo 1 y Mobitz tipo II, y bloqueo A-V completo. El bloqueo de primer grado, si es asintomático (al igual que el bloqueo de segundo grado Mobitz tipo I), su tratamiento es observacional y se trata la causa. Para el bloqueo AV de segundo grado Mobitz tipo II y el de tercer grado el tratamiento es con instalación de marcapasos transcutáneo o transvenoso de tipo temporal, y de acuerdo a la causa y evolución, el definitivo. Fármacos auxiliares: atropina, dopamina, e isoproterenol.

El Consenso Internacional de Reanimación Cardiopulmonar y Cerebral hace énfasis en el protocolo de síndrome coronario agudo (SICA) y evento vascular cerebral (EVC). Cuando hay la sospecha de EVC, se debe iniciar con ABCD primario, signos vitales, breve historia clínica, electrocardiograma de 12 derivaciones, exploración neurológica (asimetrías, lenguaje, paresias, marcha) y realizar: acceso IV, control de presión arterial, glucemia, oxigenación, monitoreo, valoración neurológica a través de escalas de Glasgow y de Hunt-Hess, solicitar TAC de cráneo urgente y valoración neurológica especializada. En el caso de SICA: evaluación clínica, antecedentes, control de signos vitales, electrocardiograma de 12 derivaciones, establecer diagnóstico de infarto agudo del miocardio, o angina. Electrocardiograma: determinar ritmo, frecuencia, segmento PR, onda P, complejo QRS, onda T acuminada con dolor toráci-

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Módulo VI

Cuidados intensivos

co, o bien elevación positiva o negativa del segmento ST y del punto J, establecer diagnóstico de infarto agudo del miocardio con o sin elevación del segmento ST, e iniciar MONA (morfina, oxígeno, nitroglicerina y ácido acetilsalicílico). De acuerdo al evento de SICA que se presente, una vez identificado e iniciado el proceso MONA, si hay infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST debe considerar trombólisis, si es que cursa con estadio Killip-Kimbal 1 y 2. Si es 3 o 4, considerar angioplastia primaria en la sala de hemodinamia. Continuar con ácido acetilsalicílico, clopidogrel o análogo, betabloqueador e inhibidor de la ECA, así como estatina para remodelación cardiaca. Se determinará traslado del paciente a la unidad de cuidados intensivos coronarios o de cuidados intensivos generales. Situaciones especiales, como tratarse de una mujer embarazada en el primero, segundo o tercer trimestre son motivo de un procedimiento especial, ya que se debe tener en consideración al binomio. Sin embargo, en situaciones críticas deberá otorgar-

se la atención a la madre, sobre todo si el producto no es compatible con la vida de la paciente. A pesar de todo lo anterior, el desarrollo de la cultura de la reanimación cardiopulmonar ha conducido al incremento de entidades como el estado vegetativo persistente, coma o secuelas neurológicas variables. También se aplica en estadios terminales de insuficiencia renal, cirrosis hepática, enfermedades oncohematológicas, infecciosas y metabólicas, donde los pacientes tienen un pronóstico incierto. Eso nos hace reflexionar: ¿en quién, hasta dónde, hasta cuándo, y por cuánto tiempo se deben aplicar las maniobras de reanimación cardiopulmonar? Las anteriores son situaciones que tal vez no tengan respuesta; sin embargo, la decisión debe basarse en consideraciones jurídicas, éticas, morales, religiosas, sociales, familiares y sobre todo personales de cada paciente (decidir sobre su derecho a la vida o la muerte, prolongar la agonía). Estas situaciones involucran al médico, al paciente, a los familiares e incluso a sacerdotes, ministros o la Corte si fuere necesario.

Referencias 1. The American Heart Association and International Consensus of ACL. Advanced Cardiac Life Support, guidelines 2000, The International Consensus. Chicago Illinois: The AHA, 2000. 2. The American Heart Asociation. Reanimación Cardiopulmonar Avanzada. Fundación Latinoamericana para el Corazón. Texto del curso:1997-9.

3. Heredia J y cols. Manual de Reanimación Cardiopulmonar Básica. Centro Hospitalario del Estado Mayor Presidencial. México: Novartis, 1998. 4. The American Heart Asociation. AVCA. Manual para proveedores. Curso para instructores. Buenos Aires: The AHA, 2002.

5. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) Salvador Chavarría González

Conceptos1,2 Infección: respuesta inflamatoria de los tejidos a la invasión por microorganismos. Bacteremia: bacterias viables en sangre. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS): reacción inflamatoria sistémica, microbiana o no. Sepsis: reacción sistémica a la infección. Sepsis grave: hipoperfusión, hipotensión y DOM. Choque séptico: sepsis con hipotensión a pesar de manejo con líquido.

Causas Focos de infección por gramnegativos, grampositivos, virus y hongos sobre todo en cerebro, piel, aparato urinario, genitales, pulmones e intestinos.

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Mecanismos moleculares de patogenia bacteriana1,3,4 Juegan un importante papel los siguientes factores: • • • • • • • • • • •

Peptidoglucano. Ácido lipoico. Lipopéptidos (espiroqueta). Sistema molecular. LPS-proteína de membrana CD14. Inflamación. Bacterias gramnegativas. Sistema de secreción tipo III. Porción A del LPS (endotoxina). Fiebre, proteólisis muscular, CID y choque. Interacción Cd14-TLR4.

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5. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS)

• Aumento de permeabilidad vascular, alteración de la actividad en células endoteliales y aumento de la actividad procoagulante. • Respuesta tisular-hospedador. • IL-1 FNT, factor de transcripción NFk • Inflamación local. • Inflamación generalizada. • Choque séptico.

Mecanismos moleculares de patogenia bacteriana1,3,4 Citocina: aumenta la corriente sanguínea. Quimiocinas: aumentan la permeabilidad vascular local. Prostanoides: reclutan neutrófilos locales. Leucotrienos: generan dolor local. Citocinas proinflamatorias: FNT␣, IL-8, IL-1␣, IL-12, interferón ␣. Citocinas antinflamatorias: IL-6, IL-10, PG-E2. Adrenalina: inhibe respuesta de FNT␣. Proteína C reactiva-cortisol-adrenalina.

Respuesta inflamatoria de fase aguda5 Se han identificado unas 50 moléculas entre antiinflamatorias y proinflamatorias. Desregulación inmunológica que produce lesión endotelial, responsable de la disfunción múltiple (DOM). FNT␣ moléculas procoagulantes. Factor activador de plaquetas (FAP). Óxido nítrico. Otros mediadores. Óxido nítrico. Betaendorfinas. Bradicina. Hipotensión arterial-choque. Prostaciclina.

Mediadores y sus efectos Histamina: aumenta la permeabilidad vascular. Serotonina: contracción de músculo liso y aumento de permeabilidad vascular. Bradicina: vasodilatación, aumento de permeabilidad vascular y dolor. Fragmentos de C5 y C5a: degranulación de células y producción de radicales libres de oxígeno. Péptido intestinal vasoactivo: vasodilatación. Leucotrieno b4: quimiotaxia de neutrófilos, aumenta la permeabilidad vascular. Leucotrieno d4: aumento de permeabilidad vascular y contracción de músculo liso.

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Clínica de la sepsis1,2

SIRS • • • •

Temperatura mayor a 38 o menor a 36⬚C. Frecuencia cardiaca mayor a 90/min. Frecuencia respiratoria mayor a 20/min. Leucocitos mayores a 12 000/100 ml o menores a 4 000/ 100 ml.

Sepsis • SIRS. • Demostración bacteriológica.

Sepsis grave • • • •

Sepsis. Hipotensión. Disfunción orgánica. Hipoperfusión: oliguria, desorientación, acidosis láctica.

Choque séptico • Sepsis grave. • Hipotensión sin respuesta.

Repercusión respiratoria • • • • • • •

Edema agudo pulmonar no cardiogénico (SIRPA). Disnea. Hipoxemia. Rx tórax con infiltrado bilateral. PCP ⬍ 18 mmHg. PaO2 / PaCO2 ⬍ 0.2. Distensibilidad estática ⬍ 40 ml/cm H2O.

Repercusión cardiovascular • Disminución de la fracción de expulsión. • Aumento de los índices de volumen al final de la diástole y sístole. • Volumen sistólico normal. • Disminución de RVP por vasodilatación (extremidades calientes). • FDM (FNT␣).

Repercusión renal • • • • • • •

Insuficiencia renal aguda. Hipotensión arterial. Hipoperfusión renal. Isquemia renal. Necrosis tubular aguda. Trombosis microvascular capilar renal. Lesión por repercusión.

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Módulo VI

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Cuidados intensivos

Repercusión hepática • • • •

Disfunción hepática. Ictericia colestática. Elevación de TGO, TGP, FA. Disminución de albúmina.

Repercusión hematológica • • • • • • • • •

Hemorragia por gastritis erosiva. Leucocitosis-leucopenia. Neutrofilia-neutropenia. Trombocitopenia. Coagulación intravascular diseminada (CID). Consumo de plaquetas y factores de coagulación. Disminución de proteína C reactiva. Aumento de dímero-D. Aumento de productos de degradación del fibrinógeno.

Equilibrio acidobásico • Alcalosis respiratoria. • Acidosis metabólica. • Acidosis láctica.

Repercusión endocrina • • • • •

Hiperglicemia. Hipoglicemia (mal pronóstico). Aumento de cortisol. Aumento de glucagon. Disminución de insulina.

Repercusión cutánea • • • • • • •

Celulitis. Erisipela. Fascitis. Acrocianosis. CID. Microembolias sépticas. Vasculitis.

Pruebas de laboratorio • Biometría hemática. • DIC (TP, TPTA, fibrinógeno, dímeros D, concentración de antitrombina III). • Electrólitos séricos. • Química sanguínea (glucemia, urea, creatinina). • Pruebas de función hepática. • Gasometría arterial. • Examen general de orina. • Cultivos: hemocultivo.

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Procalcitonina (PCT) Es una proteína inactiva en el aspecto hormonal, constituida por 116 aminoácidos. Su concentración aumenta en infecciones bacterianas y se mantiene baja en infecciones virales e inflamaciones no infecciosas. Los valores séricos significativos de sepsis van de 2 a 10 ng/ml y traducen infección grave con inflamación sistémica.

Tratamiento1,5,6

Reanimación respiratoria7 • • • • • • • •

Entubación traqueal. Ventilación mecánica asistida. Ventilador de volumen. Saturación de O2 ⬎ 90%. Gasometría arterial (línea arterial). Radiografía de tórax. Infiltrados SIRPA. Taller de ventilación.

Reanimación cardiovascular • • • • •

Estabilidad hemodinámica. Líquidos: cristaloides o coloides. PVC, catéter central. Presión de cuña pulmonar-catéter de flotación. Soporte inotrópico: dopamina (5 a 20 ␮g/kg/min), noradrenalina (0 ~ 01 a 0.75 ␮g/kg/min). • Conservar Hto entre 30 y 55%. • Gasto cardiaco normal o aumentado (normodinámicohiperdinámico).

Reanimación hematológica • Hemoderivados: plasma fresco congelado, concentrados plaquetarios. • Heparina (controversial). • Antitrombina III.

Otros tratamientos1,3,4 • • • • • • • • • • • • • • • •

Bicarbonato. Glucocorticoides. Anticuerpos antiendotoxina. Anticuerpos monoclonales. Proteína neutralizante de LPS. Receptor recombinante humano de FNT␣. Interleucina-1 recombinante humana. Pentoxifilina. Ibuprofeno (cicloxigenasa). Proteína C activada. Recombinante humana. Proteína endógena. Promover la fibrinólisis. Inhibir la inflamación. Inhibir la trombosis. Modular la coagulación e inflamación en sepsis.

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6. Choque séptico

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Referencias 1. Harrison. Principios de medicina interna, 16a ed. McGraw-Hill Interamericana, 2004. 2. Andrades M, Ritter C, Moreira JC, et al. Oxidative parameters differences during non-lethal and lethal sepsis development. J Surg Res, 2005;125:68-72. 3. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med, 2004;32:858-873. 4. A practical approach to infectious disease, 3rd ed. MSD, 1991.

5. DeBacker D, Creteur J, Preiser JC, et al. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 2002;166; 98-104. 6. Singer M, DeSantis V, Vitale D, et al. Multiple organ failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation. Lancet, 2004;364:545-548. 7. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, et al. A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patient. N Engl J Med, 1995;333: 1025-1032.

6. Choque séptico Guillermo Franco Guevara Santillán

Se considera sepsis grave a aquella asociada a disfunción orgánica e hipotensión arterial inducidas sólo por infección. Otros signos son: PA sistólica menor a 90 mmHg o disminución de 40 mmHg del valor sistólico previo y que responde a una infusión “adecuada” de volumen; también acidosis láctica, oliguria, alteraciones del estado mental, etcétera. El Colegio Americano de Tórax y la Sociedad de Medicina Crítica definieron en 1991 nuevos conceptos en relación a respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, sepsis grave y choque séptico. La respuesta inflamatoria sistémica es secundaria a varios disparadores, como infección, pancreatitis, traumatismo, quemaduras, etc. Se caracteriza por: • • • •

Temperatura superior a 38 o inferior a 36⬚C. FC superior a 90 latidos/minuto. FR superior a 20/minuto o PaCO2 ⬍ 32 mmHg. Recuento de leucocitos mayor a 12 000/ml o menor de 4 000/ml, o más de 10% de glóbulos blancos en banda.

La sepsis es la respuesta inflamatoria sistémica secundaria a infección. Debe incluir proceso infeccioso definido o sospechado y por lo menos dos de los criterios de respuesta inflamatoria sistémica. El choque séptico se manifiesta por hipotensión arterial inducida por sepsis asociada a hipoperfusión tisular. La hipotensión es refractaria a la infusión adecuada de volumen y su normalización requiere el uso de vasopresores. La sepsis es una causa frecuente de ingreso a las unidades de terapia intensiva y se asocia a una elevada morbimortalidad y altos costos hospitalarios. En Estados Unidos es la 13a causa de muerte, con incidencia anual de 750 000 nuevos casos y tasa de mortalidad de 33.3%. Diferentes estudios reportan mortali-

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dad cruda de 17 a 35%, con 36% en forma aditiva en presencia de choque séptico. Los reportes sobre la incidencia mundial de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, sepsis grave y choque séptico son variables, dependiendo de las distintas instituciones que los generan (cuadro VI-6-1). En caso de sepsis grave o hipoperfusión inducida por sepsis (hipotensión o acidosis láctica), la resucitación inicial de un paciente debe aplicarse en cuanto se reconozca el síndrome, y no debe esperarse hasta la admisión a la unidad de terapia intensiva. El lactato elevado en sangre identifica a pacientes con hipoperfusión tisular. Durante las primeras seis horas de resucitación inicial los objetivos son los siguientes: • PVC: 8 a 12 mmHg (12 a 15 mmHg si tiene ventilación mecánica). • PAM ⬎ 65 mmHg. • Gasto urinario ⬎ 0.5 ml/kg/h. • SO2 venosa central ⬎ 70%.

[Recomendación de guías (R): grado B] Si no se alcanza Sat VC ⬎ 70% con PVC de 8 a 12 mmHg con adecuada fluidoterapia, se deben transfundir concentrados eritrocitarios para alcanzar un Hto de 30%, o administrar infusión de dobutamina (hasta un máximo de 20 mg/kg/min) para alcanzar el objetivo. [R: grado B] Para establecer el diagnóstico se deben obtener cultivos apropiados antes de iniciar la antibioticoterapia. Para optimizar la identificación de los organismos causantes habrá que realizar por lo menos dos hemocultivos: uno por punción percutánea y otro del dispositivo vascular (si fue colocado en menos de 48 h). Otros cultivos como orina, líquido cefalorraquídeo, de heridas,

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Módulo VI

Cuidados intensivos

Cuadro VI-6-1 Incidencia mundial de SRIS, sepsis, sepsis grave y choque séptico.

Afección

Porcentaje

SRIS

68 a 95%

Sepsis

26 a 49%

Sepsis grave

2 a 61%

Choque séptico

2 a 20%

Fuente: Hospital General de México, OD.

secreciones respiratorias u otros fluidos del cuerpo también se deben obtener antes de aplicar antibióticos. Los estudios diagnósticos deben realizarse lo más rápido posible, para determinar la posible fuente de infección y el organismo causante. Los estudios de imágenes y otros han de realizarse según la sospecha de la fuente. Los pacientes inestables en la unidad de terapia intensiva se podrán beneficiar de estudios ecográficos a la cabecera. La terapia antibiótica debe iniciar dentro de la primera hora de haber reconocido la sepsis grave, después de haber tomado todos los cultivos. [R: grado E] La terapia antibiótica empírica inicial debe incluir una o más drogas que tengan actividad contra los patógenos probables (bacterias u hongos) y que penetren en la supuesta fuente de la infección. La elección del antibiótico debe guiarse por la susceptibilidad de los microorganismos en la comunidad o del ambiente hospitalario. Existe amplia evidencia de que la falla en la antibioticoterapia inicial tiene consecuencias adversas. En pacientes con sepsis grave o choque séptico se debe iniciar con un antibiótico de amplio espectro, hasta que se identifique el organismo causante. El régimen antimicrobiano debe reexaminarse después de 48 a 72 horas sobre la base de datos microbiológicos y clínicos, con el propósito de determinar un antibiótico de menor espectro para prevenir el desarrollo de resistencia y reducir la toxicidad y los costos. Una vez identificado el patógeno causante, la monoterapia será más eficaz que la terapia de combinación. La aplicación del antibiótico deberá ser por siete a 10 días, guiada por la respuesta clínica. Algunos expertos prefieren terapia de combinación para pacientes con infección por Pseudomonas, pero la mayoría usa ese método ante pacientes neutropénicos con sepsis grave o choque séptico. Para pacientes neutropénicos el antibiótico debe continuarse hasta la mejoría. Si el síndrome clínico está determinado por una causa no infecciosa, se debe retirar el antibiótico para reducir al mínimo el desarrollo de patógenos resistentes o sobreinfección con otros organismos nocivos. Todo paciente con sepsis grave o choque séptico debe evaluarse para descartar la presencia de un foco que deba ser drenado (absceso) y realizar desbridamiento de tejido necrosado, retiro de dispositivos potencialmente infectados o el control definitivo de fuentes de contaminación. Cuando un foco de infec-

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ción (absceso intrabdominal, perforación gastrointestinal, colangitis o isquemia intestinal) se identifique como causa de sepsis grave o choque séptico, debe controlarse de inmediato tras la resucitación inicial. Si un dispositivo de acceso intravascular se identifica como la fuente de sepsis grave o choque séptico, se debe retirar de inmediato tras la colocación de otro acceso. [R: grado E] La resucitación con líquidos puede incluir cristaloides o coloides naturales o artificiales. No hay evidencias que apoyen a unos u otros. En pacientes con sospecha de hipovolemia debe iniciarse la administración de líquidos con 500 a 1 000 ml de cristaloides o 300 a 500 ml de coloides en 30 min, y repetir según la respuesta clínica (aumento de PA y débito urinario) y tolerancia (pruebas de sobrecarga de volumen intravascular). Cuando falle la respuesta a la hidroterapia se debe iniciar la aplicación de agentes vasopresores. Este recurso también puede usarse de manera transitoria para mantener la vida y la perfusión ante hipotensión con riesgo de muerte; incluso cuando la hidroterapia está en progreso y la hipovolemia aún no se ha corregido. [R: grado E] La noradrenalina o dopamina (por catéter central en cuanto esté disponible) son la primera opción para corregir la hipotensión en el choque séptico. La primera es más potente y puede ser más eficaz. La dopamina a dosis baja no debe usarse para protección renal como parte del tratamiento de sepsis grave. Todos los pacientes que requieran vasopresores deben tener un catéter arterial (monitoreo cruento de la PA). Se puede considerar el uso de vasopresina en pacientes con choque refractario a pesar de la resucitación adecuada con líquidos y vasopresores convencionales a altas dosis. No se recomienda como remplazo para noradrenalina o dopamina como agente de primera línea. En adultos deberá administrarse a dosis de infusión entre 0.01 y 0.04 U/min. Puede disminuir el volumen sistólico. En terapia inotrópica para pacientes con gasto cardiaco bajo a pesar de la resucitación adecuada con líquidos, se debe usar dobutamina para mejorar ese parámetro. En presencia de hipotensión, debe combinarse con vasopresor. Se recomiendan esteroides por vía intravenosa (hidrocortisona 200 a 300 mg/día durante siete días, en tres o cuatro dosis o por infusión continua) en pacientes con choque séptico que, a pesar del remplazo adecuado con líquidos, requieran terapia vasopresora para mantener la PA adecuada. No se deben aplicar dosis mayores de 300 mg de hidrocortisona por día. La proteína C recombinante humana activada (rhAPC) se recomienda en pacientes con alto riesgo de muerte (APACHE II ⬎ 25 puntos), falla multiorgánica inducida por sepsis, choque séptico, distrés respiratorio inducido por sepsis y sin contraindicación absoluta relacionada con el riesgo de sangrado o contraindicación relativa en que se evalúa la ventaja potencial de rhAPC. [R: grado B] Resuelto el estado de hipoperfusión y en ausencia de atenuantes como enfermedad arterial coronaria significativa, hemorragia aguda o acidosis láctica, se puede indicar la transfu-

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6. Choque séptico

sión de glóbulos rojos siempre y cuando la Hb disminuya a menos de 7.0 g/100 ml (70 g/L). El objetivo es mantener una Hb de 7.0 a 9.0 g/100 ml. [R: grado B] No se recomienda la eritropoyetina como tratamiento específico de la anemia asociada a sepsis grave, pero se puede usar si existen otros motivos aceptados, como el compromiso de la producción de GR asociado a insuficiencia renal crónica. Conviene usar plasma fresco congelado para corregir anormalidades de la coagulación. Se desaconseja la administración de antitrombina para el tratamiento de sepsis grave y choque séptico. [R: grado B] Se puede considerar la transfusión de plaquetas cuando la cuenta sea de 5 000 a 30 000/mm3 y exista riesgo significativo de sangrado. Se requiere un recuento mayor a 50 000/mm3 para realizar cirugía o procedimientos cruentos. [R: grado E] En cuanto a ventilación mecánica, en lesión pulmonar aguda inducida por sepsis se deben usar volúmenes corrientes de 6 ml/kg de peso con presión plateau menor a 30 cmH2O. [R: grado B]. La hipercapnea permisiva (permitir el incremento de PaCO2 por encima de lo normal) se puede tolerar en pacientes con ALI/ARDS en caso de requerirse para reducir al mínimo las presiones de meseta y los volúmenes corrientes. Se debe utilizar una PEEP mínima (5 cc H2O) para prevenir el colapso pulmonar al final de la espiración. El ajuste de la PEEP se debe basar en la gravedad del déficit de oxigenación y dirigido por la FiO2 requerida para mantener la oxigenación en un margen adecuado. De no existir contraindicación, los pacientes con ventilación mecánica se deben mantener en posición semi-Fowler, con el eje de la cama levantada 30 a 45⬚ para prevenir el desarrollo de neumonía asociada a ventilador. [R: grado C] Si la prueba de respiración espontánea es adecuada, se debe considerar la extubación. Se debe disponer de un protocolo adecuado cuando se requiere el uso de sedación en ventilación mecánica. El protocolo deberá incluir el empleo de un objetivo de sedación, usando una escala de sedación subjetiva estandarizada (Ramsay). Se recomienda la sedación en bolo intermitente o en infusión continua hasta un nivel predeterminado (escala de sedación), con interrupción o disminución diaria de la infusión continua con el despertar y la nueva titulación (ventana neurológica). [R: grado B] El bloqueo neuromuscular se debe evitar en lo posible en el paciente séptico, debido al riesgo de bloqueo neuromuscular

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prolongado después de su interrupción (miopatía del paciente en estado crítico). Luego de la estabilización inicial del paciente con sepsis grave, se debe mantener la glucosa mayor a 150 mg/dl (8.3 mmol/L). Estudios que apoyan el control de glucemia han usado la infusión continua de insulina y glucosa. Con este protocolo, la glucosa se debe monitorear con frecuencia después del inicio del protocolo (cada 30 a 60 min) y cada cuatro horas una vez estabilizada la glucemia. En pacientes con sepsis grave se debe incluir una estrategia de protocolo para el control de la glucemia y un protocolo de nutrición con el uso preferencial de la ruta enteral. [R: grado E] En la insuficiencia renal aguda y en ausencia de inestabilidad hemodinámica, la hemofiltración venovenosa continua y la hemodiálisis intermitente se consideran equivalentes. La hemofiltración continua facilita el adecuado balance de líquidos en pacientes hemodinámicamente inestables. No se recomienda la terapia con HCO3 para mejorar el estado hemodinámico o reducir los requerimientos de vasopresores para el tratamiento de acidemia láctica inducida por hipoperfusión con pH mayor a 7.15. No se ha estudiado el efecto de la administración de HCO3 sobre el estado hemodinámico y la exigencia de vasopresores en un pH más bajo, así como el resultado clínico. Para la profilaxis de trombosis venosa profunda, los pacientes con sepsis grave deben recibir prevención para la trombosis venosa profunda con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular. En pacientes de muy alto riesgo, como los que tienen sepsis grave y antecedente de TVP, se recomienda una combinación de terapia farmacológica y mecánica. Para pacientes sépticos que tienen una contraindicación para el empleo de heparina (trombocitopenia, coagulopatía grave, sangrado activo, hemorragia intracerebral reciente), se recomienda el uso de un dispositivo mecánico profiláctico (medias de compresión graduadas o el dispositivo de compresión intermitente). [R: grado A] Se debe dar profilaxis de úlcera de estrés a todos los pacientes con sepsis grave. Los inhibidores de los receptores H2 son más eficaces que el sucralfato y son los agentes de elección, siempre y cuando no haya contraindicación. Los inhibidores de la bomba de protones se han evaluado en una comparación directa con antagonistas de receptores H2 aunque su eficacia se desconoce.

Bibliografía Bochud P-I, Bonten M, Marchetti O, et al. Antimicrobial therapy for patients with severe sepsis and septic shock: an evidence-based review. Crit Care Med, 2004;32(11)(Supl):495-512. Marshal JC, Vincent J-L, Guyatt G, et al. Outcome measures for clinical research in sepsis: a report of the 2nd Cambridge Colloquium of the International Sepsis Forum. Crit Care Med, 2005;33(8):1706-1708. Katsaragakis S, Larentzakis A, Drimousis P, et al. FACS. Rapid fluid removal via continuous venovenous hemodiafiltration and oxygen deli-

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very, oxygen consumption, and outcome in septic patients with renal dysfunction. Dyalysis Transplantation, 2005;34:608. Singleton KD, Serkova N, Beckey VE. Glutamine attenuates lung injury and imporves survival after sepsis: role of enhanced heat shock protein expression. Crit Care Med, 2005;33:1206-13. Dellinger RP, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med, 2004;32:3.

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Módulo VI

Cuidados intensivos

7. Casos clínicos Pablo Duarte Medina

Caso 1 Paciente masculino de 45 años de edad, 65 kg de peso. Antecedentes: diabetes mellitus no insulinodependiente, úlcera péptica. Padecimiento actual de cuatro días de evolución con tos productiva color amarilla, en accesos; fiebre, poliuria, polidipsia. Exploración física: presión arterial sistémica 90/60, frecuencia cardiaca 104 por minuto, frecuencia respiratoria 29 por minuto. Paciente somnoliento, refiere sed, estertores crepitantes en ápice derecho.

¿Qué estudios se solicitarían? Biometría hemática, química sanguínea, electrólitos séricos, examen general de orina, gasometría arterial, radiografía de tórax.

Resultados de estudios Biometría hemática: hemoglobina 17.2 g, leucocitos 21 500/ mm3, bandas 14%. Química sanguínea: glucosa 780 mg/100 ml, nitrógeno ureico sanguíneo 98 mg/100 ml, creatinina 3.1 mg/ 100 ml. Electrólitos séricos: sodio 160 mEq/L, potasio 2.4 mEq/L. Examen general de orina normal. Gasometría arterial: pH 7.0, HCO3 13 mmHg, PaCO2 55 mmHg, PaO2 60 mmHg. Radiografía de tórax: infiltrado macronodular con imagen de broncograma aéreo en región correspondiente a ápice derecho (figura VI-7-1).* Diagnósticos evidentes: deshidratación grave, infección de vías respiratorias bajas, neumonía apical derecha, insuficiencia renal aguda prerrenal, acidosis metabólica compensada. Osmolaridad plasmática: 2(Na⫹K) ⫹ glucosa/18 ⫹ BUN/ 2.8. Osmolaridad plasmática: 2(160⫹2.4) ⫹ 780/18 ⫹ 98/2.8 ⫽ 324 ⫹ 43.3 ⫹ 35 ⫽ 402.3. Examen general de orina normal, sin cetonuria. Diagnósticos presuncionales: ¿cetoacidosis diabética?, ¿estado hiperglucémico hiperosmolar no cetósico?, ¿estado mixto?

Cetoacidosis diabética A favor: hiperglucemia, deshidratación grave por poliuria, hiperosmolaridad (aumento de glucosa y sodio). En contra: es más frecuente en jóvenes, en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente, glucemias séricas promedio de 300 mg/100 ml, osmolaridad menor de 350 mosm/L, sin cetonuria.1

Estado hiperglucémico hiperosmolar no cetósico A favor: deshidratación grave por poliuria, hiperglucemia mayor de 600 mg/100 ml, osmolaridad mayor de 350 mosm/L, au-

* Las figuras de este capítulo están disponibles en el centro de aprendizaje en línea: http//www.mhhe/medicina/gon_gnele

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sencia de cetonas (cetoacidosis), más frecuente en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente.

Estado mixto A favor: hiperglucemia mayor de 600 mg/100 ml, deshidratación grave por poliuria, osmolaridad mayor de 350 mosm/L. En contra: ausencia de cetonas en orina.

Respuesta Estado hiperglucémico hiperosmolar no cetósico Tratamiento: hidratación intravenosa con solución fisiológica, hidratación enteral (vía oral, vía sonda nasogástrica o sonda orogástrica), aplicación de insulina rápida: 100 unidades en solución fisiológica 0.9%, 100 cc; iniciar cinco unidades/hora con medición de glucosa en sangre cada hora, tratamiento antibiótico en relación al origen infeccioso. Reposición de potasio: K real – K ideal ⫻ peso ⫹ Requerimientos (1 a 1.5 mEq/kg) ⫽ 2.4 – 4.0 ⫻ 65 kg ⫹ 1 mEq ⫻ 65 ⫽ 104 ⫹ 65 ⫽ 169 mEq/L.

Caso 2 Paciente masculino, 74 años de edad, 73 kg de peso. Antecedentes: cardiopatía isquémica. Padecimiento actual de una semana de evolución con disnea progresiva de mayores a pequeños esfuerzos hasta llegar a la ortopnea, diaforesis, cefalea. Exploración física: presión arterial sistémica 140/95, frecuencia cardiaca 122 por minuto, frecuencia respiratoria 32 por minuto, estuporoso, cianosis distal, estertores crepitantes en marea ascendente.

¿Qué estudios se solicitarían? Biometría hemática, química sanguínea, electrólitos séricos, gasometría arterial, radiografía de tórax, electrocardiograma, dímeros D, enzimas cardiacas y troponina T.

Resultados de estudios Biometría hemática: hemoglobina 14.0 g, hematócrito 42%, leucocitos 7 600/mm3. Química sanguínea: glucosa 110 mg/100 ml, nitrógeno ureico sanguíneo 23 mg/100 ml, creatinina 1.3 mg/ 100 ml. Electrólitos séricos: sodio 145 mEq/L, potasio 3.3 mEq/L. Gasometría arterial: pH 7.50, HCO3 45 mmHg, PaO2 45 mmHg, PaCO2 15 mmHg. Radiografía de tórax: cardiomegalia, edema perihiliar, edema en alas de mariposa (homogéneo), cefalización del flujo venoso, líneas septales B de Kerley, derrame pleural en base izquierda (figura VI-7-2). Electrocardiograma: ritmo sinusal, frecuencia ventricular media 125 por minuto, eje eléctrico ⫹ 85⬚, ondas T invertidas

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7. Casos clínicos

simétricas en V4, V5 y V6 (isquemia subepicárdica anterolateral) (figura VI-7-3). Diagnósticos presuncionales: ¿tromboembolia pulmonar?, ¿infarto agudo del miocardio?, ¿edema agudo pulmonar?, ¿neumonía de la comunidad?

Tromboembolia pulmonar A favor: taquicardia sinusal, insuficiencia respiratoria grave. En contra: no fue evento agudo, existe sensación de muerte, Radiografía de tórax no tiene imagen en alas de mariposa, en su lugar presenta imagen triangular invertida con base en la periferia; dímeros D negativos.2

Infarto agudo del miocardio A favor: taquicardia, disnea, antecedente de cardiopatía isquémica. En contra: no hay dolor precordial, ECG con isquemia subepicárdica en V4, V5 y V6, no hay imagen de supradesnivel (imagen en bandera). Enzimas cardiacas y troponina negativas.

Edema agudo pulmonar A favor: antecedente de cardiopatía isquémica, cuadro respiratorio progresivo (disnea de grandes, pequeños esfuerzos y ortopnea), estertores en marea ascendente, hipoxemia, alcalosis respiratoria, radiografía de tórax con edema en alas de mariposa.3

Neumonía de la comunidad A favor: paciente senil, insuficiencia respiratoria grave. En contra: sin fiebre, sin expectoración, sin leucocitosis, radiografía de tórax sin imagen de infiltrados ni broncograma aéreo.4,5

Respuesta Edema agudo pulmonar Tratamiento: oxígeno complementario a base de puntas nasales, no utilizar nebulizador continuo porque aumenta la retención de líquidos en vías aéreas. Apoyarse de ser necesario con intubación y ventilación mecánica. Diuréticos de asa: furosemida 40 a 80 mg IV en bolo seguidos de 40 a 60 mg IV cada seis a ocho horas, o furosemida en infusión para 24 horas 200 a 300 mg diluidos en solución glucosada al 5%, 100 cc. Dopamina a dosis dopa: solución glucosada al 5%, 100 cc ⫹ dos ámpulas de dopamina a 8 cc/h (3 a 5 gamas). Digoxina 0.50 mg IV cada 8 horas hasta completar tres dosis, seguidas de 0.25 a 0.50 mg IV cada 24 horas. Dobutamina: solución glucosada al 5%, 100 cc ⫹ dos ámpulas de dobutamina a 10 cc/h (5 a 10 gamas). Nitroglicerina (relajación del músculo liso vascular): solución glucosada al 5%, 100 cc ⫹ 20 mg de nitroglicerina, iniciar 5 cc/h y aumentar de acuerdo con respuesta (de 10 hasta 200 ␮g/min). Nitroprusiato de sodio (vasodilatador venoso y arterial): solución glucosada al 5%, 100 cc ⫹ 20 mg de nitroprusiato de sodio; iniciar a 5 cc/h (desde 1 hasta 10 ␮g/kg/min).3

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Caso 3 Paciente masculino de 76 años de edad. Presenta hipertensión arterial sistémica de 23 años de evolución. Padecimiento actual inició el día de hoy. Despertó a las 5:00 horas y a las 6:30 horas perdió súbitamente la capacidad de hablar y la fuerza de brazo y pierna izquierdos. Lo encontraron en el suelo. Exploración física: presión arterial sistémica 190/115, afasia y hemiplejía izquierda, frecuencia cardiaca 100 por minuto, frecuencia respiratoria 40 por minuto, respiración superficial.

¿Qué estudios se solicitarían? Biometría hemática, química sanguínea, electrólitos séricos, electrocardiograma, tomografía axial computadorizada de cráneo simple y contrastada.

Resultados de estudios Biometría hemática: hemoglobina 11.5 g, plaquetas 340 000/ mm3, leucocitos 8 700/mm3. Química sanguínea: glucosa 135 mg/100 ml, nitrógeno ureico sanguíneo 40 mg/100 ml, creatinina 2.0 mg/100 ml. Electrólitos séricos: sodio 147 mEq/L, potasio 4.3 mEq/L. Electrocardiograma: ritmo sinusal, frecuencia ventricular media 100 por minuto, eje eléctrico −35⬚, sin arritmias, crecimiento de cavidades izquierdas (hipertrofia ventricular izquierda) (figura VI-7-4). La tomografía axial computadorizada de cráneo contrastada muestra imagen de hiperdensidad en hemisferio derecho y edema perilesional (figura VI-7-5). Diagnósticos presuncionales: ¿isquemia cerebral transitoria?, ¿infarto cerebral?, ¿hemorragia cerebral?

Isquemia cerebral transitoria A favor: evento súbito. En contra: evento que empieza a revertir de 5 a 20 minutos de forma espontánea y existe recuperación total en menos de 24 horas (se debe a microtrombosis).

Infarto cerebral A favor: evento agudo, antecedente de hipertensión arterial sistémica, hemiparesia y hemiplejía corporal del lado izquierdo si el infarto es en hemisferio derecho. En contra: puede haber síntomas neurológicos previos, no presenta arritmias cardiacas.

Hemorragia cerebral A favor: evento agudo, antecedente de hipertensión arterial sistémica, cuadro de emergencia hipertensiva, hemiparesia y hemiplejía corporal izquierda si la hemorragia es en hemisferio derecho.6

Respuesta Hemorragia cerebral Clasificación: hiperagudo de 0 a 24 horas, agudo de varias horas a tres días, subagudo temprano de tres a siete días, subagudo tardío de siete a 14 días, crónico más de 14 días.

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Módulo VI

Cuidados intensivos

Tratamiento: manejo de la vía aérea, control de la presión arterial (favorecer la vasodilatación, incrementar el volumen sanguíneo cerebral, mantener adecuada presión de perfusión cerebral). En sujetos hipertensos mantener la presión arterial media en 130 mmHg; en sujetos normotensos mantener la presión arterial media en 110 mmHg. Tratamiento médico antihipertensivo a base de labetalol, nitroprusiato de sodio, nifedipino, esmolol, hidralacina o enalapril. Mantener la presión de perfusión cerebral por arriba de 70 mmHg. PPC ⫽ PAM – PIC, donde PPC ⫽ presión de perfusión cerebral (70 a 100 mmHg), PAM ⫽ presión arterial media (93 mmHg), PIC ⫽ presión intracraneal (10 a 15 mmHg). Anticonvulsivantes, terapia diurética osmolar, hiperventilación, coma barbitúrico, relajantes musculares, no utilizar esteroides.7,8

Caso 4 Paciente femenino de 35 años de edad, 95 kg de peso. Obesidad grado II, insuficiencia venosa. Padecimiento actual de dos días de evolución con dolor súbito en epigastrio y mesogastrio constante, intenso 10/10, con irradiación en barra a la derecha y a la espalda, náuseas, vómito y fiebre. Exploración física: presión arterial sistémica 100/50, frecuencia cardiaca 150 por minuto, frecuencia respiratoria 28 por minuto, diaforesis, deshidratación, oliguria, derrame pleural izquierdo, dolor en epigastrio y mesogastrio, ausencia de peristalsis, sin datos de irritación peritoneal.

¿Qué estudios se solicitarían? Biometría hemática, química sanguínea, electrólitos séricos, radiografía de tórax, radiografía de abdomen (pie y decúbito), endoscopia, perfil de lípidos, pruebas de función hepática, tomografía axial computadorizada de abdomen, enzimas pancreáticas.

Resultados de estudios Biometría hemática: hemoglobina 16.2 g, hematócrito 47.3%, leucocitos 15 400/mm3. Química sanguínea: glucosa 233 mg/ 100 ml, nitrógeno ureico sanguíneo 140 mg/100 ml, creatinina 2.4 mg/100 ml. Electrólitos séricos: sodio 177 mEq/L, potasio 5.2 mEq/L. Amilasa 546 UI, lipasa 853 UI. Radiografía de tórax con derrame pleural en base pulmonar izquierda (figura VI-7-6). Endoscopia normal. Perfil de lípidos: colesterol 925 mg/100 ml, triglicéridos 2026 mg/100 ml. Pruebas de funcionamiento hepático: bilirrubina total 1.4, bilirrubina directa 0.9, bilirrubina indirecta 0.5. Radiografía simple de abdomen de pie con aumento del espacio gastrocólico de dos cuerpos vertebrales, teniendo en consideración que lo normal es tan sólo un cuerpo vertebral (figura VI-7-7). La tomografía axial computadorizada de abdomen muestra aumento de volumen de la glándula pancreática en dos veces su tamaño normal, con colección pararrenal anterior izquierda y colección posterior gástrica (figura VI-7-8).

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Diagnósticos presuncionales: ¿gastritis aguda?, ¿úlcera péptica?, ¿isquemia intestinal (angina abdominal)?, ¿pancreatitis aguda?, ¿colecistitis crónica litiásica agudizada?

Gastritis aguda A favor: dolor intenso en epigastrio y mesogastrio, dos días de evolución, náuseas y vómito. En contra: irradiación en barra a la derecha y a la espalda, fiebre, oliguria, derrame pleural, ausencia de peristalsis.

Úlcera péptica A favor: dolor intenso en mesogastrio, presión arterial 100/50, frecuencia cardiaca 150 por minuto, frecuencia respiratoria 28 por minuto, diaforesis, náuseas, vómito, deshidratación, oliguria, ausencia de peristalsis. En contra: irradiación en barra a la derecha, fiebre, derrame pleural izquierdo, sin irritación peritoneal.

Isquemia intestinal A favor: dolor intenso en epigastrio y mesogastrio, náuseas, vómito, presión arterial 100/50, frecuencia cardiaca 150 por minuto, frecuencia respiratoria 28 por minuto, diaforesis, oliguria, ausencia de peristalsis. En contra: dolor de dos días de evolución (se presenta después de comer), irradiación en barra a la derecha, derrame pleural izquierdo.

Pancreatitis aguda A favor: dolor intenso en epigastrio y mesogastrio, irradiación en barra a la derecha y a la espalda, náuseas, vómito, fiebre, hipotensión, taquicardia, diaforesis, deshidratación, ausencia de peristalsis, derrame pleural izquierdo, sin irritación peritoneal, enzimas pancreáticas elevadas, hipertrigliceridemia.9

Colecistitis crónica litiásica A favor: dolor intenso de dos días de evolución irradiado en barra a la derecha y a la espalda, náuseas, vómito, hipotensión, taquicardia. En contra: el dolor generalmente es en cuadrante superior derecho (signo de Murphy), oliguria, derrame pleural izquierdo, bilirrubinas totales normales.

Respuesta Pancreatitis aguda Causas: alcohólica, biliar, por hipertrigliceridemia, por obstrucción del conducto pancreático, por tumores pancreáticos o duodenales. Tratamiento: medidas generales y de soporte, la cirugía se reserva para las complicaciones. Pancreatitis leve: medidas generales, ayuno, aspiración gástrica, rehidratación intravenosa, bloqueadores H2. Pancreatitis grave: medidas generales y de soporte, ventilación mecánica, aminas vasoactivas, catéter de Swan Ganz, depuración extrarrenal, nutrición parenteral o nutrición enteral por sonda nasoyeyunal o yeyunostomía, lavado peritoneal, antibióticos del tipo carbapenem (figura VI-7-9).10

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7. Casos clínicos

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Referencias 1. Trachtenbarg ED. Diabetic ketoacidosis. Am Fam Physicians, 2005;71: 1705-1714. 2. Moser MK. Tromboembolic disease: epidemiology, natural history and diagnosis. En: Bordow AR, Moser MK (ed). Manual of clinical problems in pulmonary medicine. Cardiovascular and tromboembolic disease. Boston: Little, Brown and Company, 1996:285-289. 3. Rogers LR, Feller DE, Gottieb SS. Acute congestive failure in the emergency department. Cardiol Clin, 2006;24:115-123. 4. Marston BJ, Bartlett JG, Pinner RW. Neumonía adquirida en la comunidad. Madrid: Medical Knowledge Self-Assesment Program, 2005. 5. Álvarez SB. Factores pronósticos, mortalidad y tratamiento de la neumonía comunitaria grave. En: Álvarez L, Álvarez SB (ed). Medicina crítica práctica. Neumonías graves. México: Editorial Auroch, 1999:41-56.

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6. Fernández VJ. Hemorragia intracraneal. En: González CA, Conde MJ (ed). Cuidados intensivos en el paciente con trastornos neurológicos graves. México: Editorial Prado, 2004:183-226. 7. Varela HA, Cerrón RV, Herrera O, et al. Hipertensión endocraneal. Revista de Neurología, 2002;34:1152-1161. 8. Hoggard N, Wilkins I, Paley MN. Hemorragia intracraneal. Madrid: Medical Knowledge Self-Assesment Program, 2005. 9. González CA, Alexanderson RG. Pancreatitis y disfunción orgánica múltiple. En: González CA, Conde MJ (ed). Cuidados intensivos en el paciente con pancreatitis aguda. México: Editorial Prado, 2003: 7593. 10. Withcomb CD. Acute pancreatitis. N Engl J Med, 2006;354:2142-50.

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Módulo VII

Geriatría 1. Teorías del envejecimiento

4. Valoración geriátrica

2. Enfermedad de Alzheimer

5. Hipertensión arterial en el adulto mayor

3. Hospitalización prolongada

6. Depresión y ansiedad

1. Teorías del envejecimiento Ciro Domingo Hernández González

Desde el inicio de los tiempos el hombre se ha preocupado por los cambios que sufre su cuerpo. Las teorías del envejecimiento tratan de explicar el mecanismo por el cual la vida de los humanos y animales tiene un límite. Las primeras hipótesis sobre el envejecimiento incluyen el concepto de la inmortalidad y el miedo a morir. Culturas antiguas, como la egipcia y china, desarrollaron estas ideas desde el punto de vista teológico y mágico. Platón expresó teorías sociales sobre el envejecimiento, pero las primeras teorías biológicas con sentido psicológico y social se las debemos a Aristóteles, quien dedicó atención a los aspectos somáticos. Aunque sus teorías fueron superadas, el impulso que dieron al desarrollo de la biogerontología puede considerarse su aportación más relevante. En la segunda mitad del siglo xx ocurrió el máximo esplendor de las teorías del envejecimiento biológico. En la década de 1960 se publicaron más de 2 000 artículos sobre radicales libres. El objetivo del presente trabajo es llevar al lector a conocer en forma breve la evolución de las teorías del envejecimiento desde el punto de vista biológico.

Teorías históricas Habría que destacar tres estudios significativos: Teoría de Brown-Séquard. Estos investigadores establecieron la relación entre el declive de la función glandular y el del ser humano. Es evidente la decadencia de ciertas glándulas pero no hay una relación causa-efecto. Teoría de Voronoff. Relacionó el deterioro general de la persona con el declinar de su función sexual.

Teoría de Metschnikoff. Vinculó el envejecimiento con la nutrición. Establece que envejecemos desde el intestino por la intoxicación con sustancias al ingerir nutrientes. Es fundamental la dieta, pero a pesar de mantenerla en equilibrio no podemos evitar el envejecimiento, aunque se puede mantener una mejor calidad de vida.

Teorías orgánicas Ayudan a comprender mejor el proceso del envejecimiento, a pesar de ser teorías desfasadas. Teoría autoinmune de Walford, Burnet y Mikinoda. En forma paralela al envejecimiento se produce deterioro global de la función inmunitaria del organismo. Por ello el sistema es menos capaz de discriminar entre lo propio y lo extraño; esto crea una respuesta contra las propias células. Es a lo que llamamos una respuesta autoinmune, que lleva a la muerte celular. Esta teoría no puede considerarse totalmente válida, pues a pesar de que es cierto que hay un declive en el sistema inmunitario, muchos organismos, que también envejecen, no tienen dicho sistema. Teoría del colágeno de Verzar. Deposita en la matriz intercelular del tejido conectivo la llave que explica el proceso del envejecimiento. Aunque es verdad que ese tejido también envejece, hay más factores que interactúan en el envejecimiento celular. Teoría de los radicales libres de Harman y Jaime de Miguel. En las reacciones metabólicas las células consumen oxígeno. Dicho proceso conlleva como efecto negativo la producción de los llamados radicales libres. Algo que se produce en todas las células del organismo podría, con el tiempo, lesionar el ADN celular

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y ser la base del envejecimiento. Esta hipótesis es la más aceptada con relación a esta teoría. Expone que al metabolizarse los alimentos se produce una serie de productos tóxicos que lesionan la estructura y función celulares. El organismo está provisto de mecanismos de defensa frente a estas sustancias, pero grandes cantidades de tóxicos superarían la capacidad de depuración. El aumento de la edad del individuo también implicaría disminución de la capacidad de contrarrestar sustancias nocivas. Uno de los mecanismos por los que el organismo obtiene energía de los nutrientes es la oxidación, que produce un agente denominado radical superóxido, que puede ser eliminado por una serie de enzimas presentes en las células, las superoxidodismutasas, que transforman el superóxido en peróxido de hidrógeno. Ya sea por un aumento en la producción de ese radical o por disminución en la capacidad de depuración de los sistemas enzimáticos del organismo, dicho tóxico se puede acumular. La relación de este fenómeno con el envejecimiento se basa en los siguientes hallazgos: 1. Está demostrado que hay acumulación de esos radicales en células envejecidas. 2. Cepas celulares con mayor cantidad de superoxidodismutasas capaces de desintegrar los radicales tóxicos tienen mayor supervivencia. 3. La existencia de radicales libres facilita la aparición de macromoléculas con alteraciones estructurales, como peróxidos lipídicos.

Productos de la glucosilación avanzada. La ingestión de azúcares genera sustancias denominadas productos de la glucosilación avanzada que tienen un papel importante en el envejecimiento. La prueba puede verse en los diabéticos. Esa enfermedad conlleva mayor acumulación de productos de glucosilación avanzada y, como consecuencia, aparición más temprana de fenómenos de envejecimiento celular. Por ello los diabéticos padecen muy pronto enfermedades como cataratas, arteriosclerosis, artritis, enfisema y disminución de la actividad del sistema inmunitario. Las enfermedades por acumulación de productos de glucosilación avanzada pueden deberse a excesivo consumo de azúcares o disminución en la capacidad de metabolización de los mismos por los mecanismos del cuerpo. Los azúcares también pueden estar relacionados con cambios genéticos durante el envejecimiento. La teoría tiene gran interés por su base celular, pero por sí sola no explica el fenómeno.

Teorías genéticas Sus bases científicas explican muchos puntos del envejecimiento, por lo que son las más estudiadas. Teoría de la programación genética. Propone que el envejecimiento está programado por un gen de la longevidad. Dicha expectativa de vida se modifica por factores exógenos y endógenos que alteran la evolución prevista. Escapan de este control las células germinales, que garantizan la continuidad de la especie,

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y las células tumorales, que pierden el control del crecimiento programado. Teoría de la acumulación de errores (1963). Fue propuesta por Orgel hace más de 30 años y desde entonces es una de las más estudiadas. Propone que en la síntesis de proteínas se acumula una serie de errores que llevan a la catástrofe celular. Así, la acumulación cada vez mayor de proteínas anómalas o la disminución de la capacidad de eliminación de las mismas por los sistemas de defensa del organismo, ya sea por encontrarse sobrepasados o defectuosos, conducirían a la decadencia celular. Es cierto que en las células envejecidas existe una cantidad excesiva de proteínas anómalas; sin embargo, esos defectos no sólo se producen en la formación de proteínas, sino también como consecuencia de agentes externos secundarios a la glicosilación oxidativa o la presencia de radicales libres. La disminución en la fidelidad de la transcripción en la síntesis proteica producirá errores que afectarán a los diferentes aminoácidos, lo que alterará la síntesis proteica del ADN. Aunque las células tienen mecanismos de reparación que les permiten reconstruir el mensaje, es posible que esa capacidad esté afectada, lo que originaría la transmisión en cadena de errores que causarían la muerte celular. Experimentos actuales van en contra de esta teoría, pues se cree que el error se debe sobre todo a las modificaciones químicas de las proteínas, más que a su traducción; además, se ha demostrado que pequeñas acumulaciones de errores son perfectamente posibles de mantener en las proteínas celulares sin que desencadenen la catástrofe celular. Teoría del mensaje redundante de Meduedev (1979). Es una variante de la anterior, basada en alteraciones del mensaje genético. Se cree que sólo el 0.5% del ADN puede estar dañado y ese mensaje se repite en secuencias idénticas redundantes. La longevidad de la persona depende de que pueda cambiar la secuencia lesionada por otra indemne. Es cierto que se encuentran errores de transcripción en las secuencias genéticas, pero no se puede explicar el envejecimiento sólo desde este punto de vista, pues influyen otros muchos factores. Teoría de la transcripción de Vonhan. El control de la longevidad depende de las alteraciones de la cromatina nuclear, responsable de la transcripción genética desde el ADN hasta el ARN mensajero. Es insuficiente para explicar un proceso tan complicado como el envejecimiento. Teoría de los telómeros y telomerasas. Provocó interés ya que se demostró que los telómeros se acortan cada vez que una célula se divide. Ese acortamiento cuenta el número de mitosis que ha de experimentar una población. Los telómeros protegen a los cromosomas y apoyan la transcripción exacta del ADN nuclear y, cuando son demasiado cortos para una nueva división celular, se observa in vitro el fin de la capacidad mitótica. Las células inmortales tienen telómero corto por actividad de las telomerasas que remplaza las secuencias teloméricas perdidas. Goyns estudió telómeros en metazoos y concluyó lo siguiente: A. En las células de escasa o nula proliferación los telómeros no se acortan: son cortos.

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1. Teorías del envejecimiento

B. Las células germinales tienen telómeros largos para preservar la capacidad mitótica. C. Las células intermitóticas carecen de telomerasas, ya que no agotan la capacidad mitótica in vivo.

Desde el punto de vista geriátrico, se ve el acortamiento de telómeros en células del riñón, epitelio vascular y linfocitos T. Carlson y Riley opinan que no hay pruebas de la relación entre telómeros y telomerasas para explicar el envejecimiento. Goyns y Lavery proponen que muchas células clonales no proliferan a lo largo de la vida adulta y tienen telómeros largos. Es decir, no hay relación entre longitud y longevidad. Teoría apoptótica. Es práctica pues tiene una explicación genética basada en el ADN de cada grupo celular. Es más generalizada y reciente, por lo cual aún es aceptable. Teorías celulares. En 1961 los investigadores Hayflick y Moorhead cultivaban fibroblastos humanos in vitro y observaron que la multiplicación de esas células era limitada. Entendieron el hallazgo como un fenómeno de envejecimiento celular y desde entonces ha sido uno de los modelos más utilizados en gerontología experimental. La teoría supone que el envejecimiento de un individuo puede considerarse como la suma del envejecimiento de cada una de sus células. La propuesta ha sido sumamente criticada. En el organismo hay múltiples tejidos donde la disminución de la multiplicación, y, por lo tanto, del número final de sus células, conlleva el envejecimiento. Esto ocurriría, por ejemplo, en el cerebro. Si analizamos los fibroblastos de pacientes con enfermedad de Werner (enfermedad genética que se caracteriza por envejecimiento precoz), observamos que está disminuida su capacidad de proliferación. No sólo disminuye la capacidad de replicación de las células, sino que también se altera el contenido de los órganos celulares. Por ejemplo, se acumulan proteínas con alteraciones en su estructura. La primera objeción a esta teoría es que no se pueden generalizar los hallazgos obtenidos en la multiplicación in vitro de unas células, con la multiplicación de éstas en el ser humano vivo. Una segunda objeción sería que el organismo no es una serie de células aisladas sino un conjunto de células que se interrelacionan. Por tanto, el envejecimiento no tendría explicación sólo como un proceso que tiene lugar en células aisladas, sino que también habría que explicar el envejecimiento de los procesos por los que se relacionan los diferentes tipos celulares. Teoría de la membrana. Al envejecer la membrana citoplasmática se desorganiza, perdiendo permeabilidad y mecanismos de transporte, sobre todo por la peroxidación y presencia de radicales libres de oxígeno. Dicha estructura pierde el potencial de acción y predominio de canales de Ca++ sobre Na+ (neuronas). Esta teoría no ofrece una explicación lógica del resto de mecanismos del envejecimiento. Además los mecanismos biosintéticos de la membrana se renuevan continuamente y no se alteran con la vejez. Teoría mitocondrial. Puesto que las mitocondrias tienen un sistema genético casi independiente, el genoma mitocondrial

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(mtADN) regula la síntesis de varias proteínas de la membrana, componentes de los citocromos, citocromoxidasas y ATPasa. Al sufrir mutaciones el mtADN, se pierde la capacidad de generar población mitocondrial. Por tanto, la disminución mitocondrial implica una disminución importante de ATP, causando pérdida del rendimiento y de resistencia al estrés que tiene lugar al envejecer. Teoría exógena o ambiental. La principal influencia externa que recibe el ser humano es la alimentación, la asimilación de nutrientes por el organismo. La evidencia más importante a este respecto es que la restricción calórica puede alargar la vida disminuyendo los síntomas del envejecimiento. Esto se ha observado tanto en seres unicelulares como en ratones o primates. La restricción calórica no sólo desacelera el envejecimiento y mantiene el aspecto juvenil, sino que favorece la permanencia de funciones y procesos celulares, como la sensibilidad de determinados tejidos a las hormonas o la tasa de proteólisis en hígado y músculos. En algunas culturas, como la japonesa, que tienen baja ingesta calórica, hay marcada longevidad de la población. Teoría mixta. El envejecimiento se explicaría por alteraciones en el ADN que a su vez estarían relacionadas con agentes externos. No está claro si el aumento de las mutaciones genéticas con relación a la edad se produce por acumulación de lesiones puntuales inducidas por agentes externos (radiaciones, etc.) o endógenos (radicales libres, glicosilación), o por disminución de la capacidad de reparación del ADN debida a la edad. Teoría holística. Acepta las teorías sociales, psicológicas y biológicas como parte del proceso del envejecimiento. Los seres vivos envejecen por influencia de las características biológicas, debidas en gran medida al medio ambiente. Esta teoría no se acepta, ya que la explicación es muy general, pero hasta el momento no se descarta.

Conclusiones a. Falta mucho por comprender acerca del proceso de envejecimiento. b. Estamos lejos de encontrar la “fórmula de la eterna juventud”. c. Ninguna hipótesis basada en mecanismo único explica las causas celulares y moleculares que causan el envejecimiento. d. No es probable que el envejecimiento esté relacionado sólo con los genes. e. En teoría, la prolongación de la vida tendría un máximo determinado por la longevidad de cada especie. El objetivo sería igualar la expectativa de vida con la máxima sobrevida. f. Si bien es cierto que el envejecimiento es un proceso universal, no ocurre de manera uniforme en los diferentes individuos de una misma especie, ni en los distintos órganos de una misma persona. Es característicamente heterogéneo.

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g. Hace falta una teoría integradora que incluya mecanismos clásicos y recientes. h. En la práctica, lo que importa es la edad funcional de la persona y no su edad cronológica. Es aquélla la que determina la eficiencia para las actividades del diario vivir.

i. Todas las teorías pueden tener aplicaciones prácticas para retrasar el envejecimiento y con ellas se ha estudiado a poblaciones controlando su dieta, antioxidantes, evitando estrés oxidativo y disfunción inmunitaria.

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2. Enfermedad de Alzheimer Armando Pichardo Fuster

La enfermedad de Alzheimer es un padecimiento adquirido que se incrementa con la edad. Es lentamente progresiva e irreversible. Afecta al cerebro, con deterioro de las funciones cognoscitivas superiores (memoria, pensamiento abstracto, cálculo, lenguaje, juicio) y se acompaña de afasias, agnosias y apraxias que entorpecen las actividades laborales y de la vida diaria. Incluye gran labilidad emocional, de etiología desconocida, que ocasiona neurodegeneración y no tiene tratamiento específico. Es responsable de 50 a 70% de todos los casos de demencia y se le considera un síndrome más que una enfermedad. Tiene graves consecuencias, como mayor riesgo de internamiento, mayor consumo de recursos, sobrecarga a los responsables, mala calidad de vida tanto del enfermo como de la familia y menor expectativa de vida. A pesar de ser un problema importante, en Latinoamérica no se le da la atención que requiere. Además, se encuentra subdiagnosticado a causa de la falta de educación y cultura médica en la población general y el preocupante desconocimiento de la enfermedad entre la mayoría de los médicos de primer contacto.1 La situación es alarmante debido a que la población de adultos mayores en Latinoamérica tiene el mayor índice de crecimiento mundial, ya que cada 25 años se duplica. Por ejemplo, el número de ancianos en México era cercano a cuatro millones en 1980, en 2005 superó los ocho millones, para 2025 serán más de 15 millones y en 2050 se prevén más de 30 millones. Un estudio realizado por Gifford indica que menos del 5% de las fases iniciales de demencia se diagnostican en el primer nivel de atención y más del 75% de las demencias moderadas a graves escapan al diagnóstico por el médico general (son

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subdiagnosticadas).2 Muchas veces los cuadros clínicos no son evidentes por la presencia de comorbilidades que modifican la evolución natural de la demencia, sobre todo porque la enfermedad de Alzheimer tiene un periodo predemencial muy largo que impide distinguir entre el factor causal y la enfermedad. Por otro lado, el mismo deterioro cognoscitivo impide la evaluación correcta del proceso. Se sospecha que cerca de 24 millones de personas padecen este problema, y cada año ocurren cerca de 4.6 millones de casos nuevos.1 Investigaciones previas sugerían que entre el 75 y 80% de los casos se presentaban en países desarrollados, pero está demostrado que la prevalencia es igual en Latinoamérica, Europa, Japón y Estados Unidos. La enfermedad va de la mano con el envejecimiento poblacional y Latinoamérica es la región del mundo que envejecerá más en los próximos 50 años, lo cual repercutirá en mayor prevalencia.1,3 En la Ciudad de México, Navarrete encontró que entre 500 mil y 700 mil personas son subdiagnosticadas.4 A nivel nacional se reporta prevalencia de 3 a 5% de la población, y en el área metropolitana de la Ciudad de México oscila alrededor de 4.7%.4 Sin embargo, el grado de escolaridad modifica la prevalencia e incidencia de este padecimiento en nuestro país, pues existe 35% de prevalencia entre analfabetas y 12% en aquellos con más de 12 años de estudios. Se señala que la enfermedad de Alzheimer es la más frecuente, con 35%, seguida de las demencias mixtas (vascular y Alzheimer) con frecuencia de 15% (similar a la causada por cuerpos de Lewy), 10% para la vascular y el resto para otras etiologías de demencia.5

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2. Enfermedad de Alzheimer

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Evolución del problema Inicio patológico Deterioro cognoscitivo leve Enfermedad de Alzheimer

Función

En México, el grupo del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán6 encontró que la enfermedad de Alzheimer se presenta en el 55% de los casos, 20% para las mixtas, 17% para las vasculares y el resto para otras etiologías. Son datos similares a los encontrados en el Hospital General de México.7 Este trastorno representa el desenlace del deterioro continuo que producen las demencias, incluyendo otros tipos como la de cuerpos de Lewy, la vascular, la asociada a Parkinson, la de lóbulo frontal, etc., ya que todas comparten el déficit colinérgico. El diagnóstico es clínico y por exclusión respecto de otros tipos de demencia. Se considera posible si el cuadro clínico lo sugiere sin evidencia de antecedentes familiares; será probable cuando además del cuadro clínico exista el antecedente de un familiar cercano que haya sufrido la enfermedad, comprobada mediante autopsia, y será definitivo cuando se confirme a través de estudios histoquímicos y microscopia electrónica después de la necropsia.8 El cuadro clínico se caracteriza por pérdida progesiva de la memoria que lleva al deterioro de las habilidades del individuo para realizar actividades básicas de la vida (vestirse, comer, caminar, asearse, continencias, etc.). También existen síntomas psicóticos, alteraciones de la conducta, del juicio y del pensamiento abstracto, con graves dificultades para realizar tareas complejas, acalculia, pérdida del lenguaje, labilidad emocional con inversión del ciclo sueño/vigilia e interferencia en las actividades laborales. Todo ello produce grave carga económica y emocional para los familiares y cuidadores, por lo que en muchas ocasiones el enfermo debe ser internado. La evolución del padecimiento es de casi 12 años, por lo que debe descubrirse en su etapa incipiente, cuando es muy leve. De esta forma, al indicar ciertas medidas terapéuticas se podrá retrasar la evolución de la enfermedad. Debemos detectar a tiempo el deterioro cognoscitivo leve, que inicia cerca de los 50 años de edad y donde sólo se manifiestan cambios en la memoria sin interferencia con las actividades laborales o las básicas de la vida. Aunque se les consideraba olvidos leves relacionados con la edad, se ha documentado que esos signos, dejados a la evolución natural, desarrollan a través de cinco a 15 años la enfermedad de Alzheimer.9 Algunos pacientes no reúnen los criterios de enfermedad de Alzheimer, pero presentan signos de alarma como extravío de objetos de uso cotidiano, olvido del nombre de los compañeros de trabajo, olvido de citas y compromisos; en ocasiones se extravían u olvidan el sitio adonde se dirigían, pierden en forma discreta la capacidad para organizar sus actividades, muestran cambios emocionales al no poder recordar las órdenes recibidas o dictadas, evidencian desadaptación social e incluso trastornos sutiles del juicio. Se debe tener cuidado al realizar un diagnóstico sin base clínica sólida. Existen otros signos de alarma, como el hecho de no poder seguir una conversación, que al ser cuestionados no sepan qué responder, que olviden apagar los aparatos eléctricos o la luz, que sean incapaces de decir el nombre de los objetos o que pierdan el autocontrol con relativa frecuencia.

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Muerte Edad

55

70

75

82

Figura VII-2-1 Evolución de la enfermedad de Alzheimer.

La figura VII-2-1 muestra que la declinación funcional ocurre a temprana edad y se requiere un periodo prolongado (20 a 25 años) para que los primeros datos de la enfermedad de Alzheimer sean evidentes y luego, en un lapso de 12 años, ocurre la muerte. Según Reisberg, el estadio de la enfermedad depende de la gravedad de los síntomas, lo cual se muestra en la figura VII-2-2.10 En las primeras etapas podemos considerar que el individuo tiene un comportamiento normal, no existe evidencia de alteración en las habilidades o funciones básicas de la vida, pero conforme avanza la enfermedad encontramos mayor deterioro de las mismas hasta llegar a los estadios VI o VII (demencia grave). Los factores de riesgo que deben ser considerados como orientadores para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, que pueden ser definitivos o probables, se listan enseguida.8

Factores definitivos Edad Genéticos Autosómico dominante 2%.

Normal Demencia leve Demencia moderada Demencia grave

{ III { III { IVV { VIVII

ABVD AIVD

Figura VII-2-2 Gravedad de la demencia. De: Reisberg B. Psychopharmacology Bulletin, 1988;24:633-639.

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Cromosoma 21, gen de proteína precursora de amiloide. Cromosoma 14, gen que codifica presenilina 1. Cromosoma 1, gen que codifica presenilina 2. Esporádicos en 98% de los casos.11

Factores probables Traumatismo craneoencefálico grave. Bajo nivel educativo. Sexo femenino 2:1. Hipertensión, diabetes, dislipidemias, homocisteína.7 Exposición a aluminio, cinc, plomo o pesticidas. Infecciones (VHS, C. pneumoniae).6

Genéticos. Apo E4: sin alelo 20% de riesgo, con un alelo 47% de riesgo, con dos alelos 91% de riesgo. Quizá los factores de riesgo más importantes son la edad (al avanzar existe mayor riesgo) y la herencia, pues incluso hay una variante hereditaria que se manifiesta a edades tempranas. Algunos cambios señalan la fisiopatología de la enfermedad y las consecuencias de la neurodegeneración, como la disminución del tamaño de las neuronas y el tamaño de la neocorteza. En las sinapsis se presenta una reacción con la antisinatopsina y disminuye el número de sinapsis a pesar del número normal de neuronas. Se forman las placas seniles en la neocorteza, el hipocampo y la zona entorrinal. Los ovillos o marañas neurofibrilares, característicos de la enfermedad de Alzheimer, se presentan en el área temporal medial. Existen depósitos de sustancia ␤ amiloide y formación de proteína tau. La formación de un ␤ amiloide reparador o dañino depende de la fosforilación de la sustancia precursora de ␤ amiloide (PPA) por acción de las secretasas. Si PPA se metaboliza a través de α secretasa se formará ␤ amiloide no fibrilar reparador; pero si se modifica a través de ␤ secretasa en conjunto con γ secretasa, aumentará la producción de ␤ amiloide fibrilar o destructor, sobre todo los ␤ amiloides 40 y 42. Por otro lado, la proteína tau tiene un papel preponderante, ya que se encarga de destruir los microtúbulos y, por ende, desintegrar la neurona y formar marañas neurofibrilares. Esto ocurre cuando dicha sustancia es fosforilada en forma errónea. Hay destrucción de neuronas en neocorteza, hipocampo, región entorrinal y núcleo basal de Meynert (donde se produce la acetilcolina [ACh]), con pérdida del 45% de sinapsis en la neocorteza. Las arteriolas infiltradas en la media con ␤ amiloide producen hemorragias en leptomeninges, corteza y sustancia blanca. Se afectan también los sistemas serotoninérgico, noradrenérgico, gabaérgico y glutaminérgico, lo cual explica el cuadro sintomático de la enfermedad de Alzheimer. Desde el punto de vista macroscópico se observa disminución de las circunvoluciones con agrandamiento de surcos y cisuras, en especial el acueducto de Silvio. Como se ha señalado, el diagnóstico es clínico y requiere una serie de pruebas que permitan evaluar el estado funcional y mental del individuo. Algunos tests facilitan el tamizaje para detectar a sujetos con posible deterioro cognoscitivo, pero son ne-

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cesarios estudios neuropsicológicos hechos por personal altamente capacitado para establecer un diagnóstico más certero. A continuación se menciona una lista de pruebas muy útiles.

Pruebas auxiliares en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer Ver modelos de cuestionarios al final del capítulo, así como el cuadro VII-2-1. GDS de Yesvage. Depresión. SMMT de Folstein. Tamizaje y evolución.12 SPMSQ de Pfeiffer. Tamizaje. Prueba del reloj. Tamizaje, diagnóstico y evolución. ADAS-cog. Diagnóstico de demencia. Neuropsi de Ostrozky, Ardila. Diagnóstico de demencia.13 Blessed, Barthel. Funcionalidad. Nosger. Comportamiento. Katz. Actividades de la vida diaria.14 Lawton Brody. Instrumentales.15 GDS de Reisberg. Funcionalidad, diagnóstico y evolución.10 FAST de Reisberg. Funcionalidad.10 Zarit. Colapso del cuidador. Carga del cuidador.

Considerando que el diagnóstico es por exclusión, se deben realizar, además de las pruebas neuropsicológicas específicas, estudios de laboratorio tendentes a descartar otras posibilidades,

Cuadro VII-2-1 Escala de Hashinski.

Confusión nocturna

1

Curso fluctuante

2

Depresión

1

Deterioro escalonado

1

Evidencia de ateroesclerosis

1

Historia de accidente cerebrovascular

2

Historia de hipertensión

1

Incontinencia emocional

1

Inicio brusco

2

Relativa preservación de la personalidad

1

Signos neurológicos focales

2

Síntomas neurológicos focales

2

Síntomas somáticos

1

Enfermedad de Alzheimer: si la puntuación total

ⱕ4

Demencia vascular: si la puntuación total

ⱖ7

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2. Enfermedad de Alzheimer

como deficiencia de tiamina o ácido fólico, hipotiroidismo, anemia, etc. También se tienen que realizar estudios de neuroimagen, sobre todo cuando el curso de la enfermedad no sea el típico, existan variaciones importantes de la sintomatología, se agregue un accidente vascular cerebral o bien ante un problema legal. Los exámenes más usados son la tomografía axial computadorizada de cráneo y la resonancia magnética de cerebro. También se pueden realizar estudios de tomografía por emisión de positrones normal (PET) o simple (SPET). Quizá la resonancia magnética sea la más demostrativa. La SPET identifica la captación de glucosa y la PET auxilia en el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer ante la demencia de lóbulo frontal. Se debe realizar el diagnóstico diferencial con eventos isquémicos o demencia por enfermedad de Pick. El diagnóstico diferencial debe realizarse clínicamente entre delirium, depresión y demencia, ya que es muy frecuente que coexistan las tres entidades, lo que dificulta aún más el diagnóstico. Sobre todo, durante el delirium es imposible realizar el diagnóstico de demencia y la depresión muchas veces altera las pruebas para el diagnóstico definitivo de enfermedad de Alzheimer. El cuadro VII-2-2 establece las diferencias entre esas entidades nosológicas. Un primer dato es la forma de inicio de la enfermedad. En el delirium es repentino y se puede precisar la fecha de inicio. En la depresión el inicio es insidioso y casi siempre existe el antece-

Cuadro VII-2-2 Diagnóstico diferencial.*

Delirium

Demencia

Depresión

Agitación psicomotriz inicial

Tardía

Ausente

Cognición temporal perdida

Progresiva

Fluctuante

Comienzo inesperado/rápido

Lento

Insidioso/variable

Desinhibición sexual

Indiferencia

Ausente

Evolución corta

Progresiva

Variable/recidivante

Fluctuaciones del humor

Indiferencia

Apatía

Incapacidad: variable

Oculta

Resalta

Patología orgánica

Comorbilidades

Ausente

Mala respuesta

Errónea

Indiferente (“no sé”)

Síntomas de corta duración

Larga

Corta a moderada

Tratamiento etiológico

Paliativo

Paliativo

Tratamiento con neurolépticos

Anticolinesterásicos

Antidepresivos

Vagabundeo ausente

Presente

Ausente

*De Rendón ZFJ. Comunicación personal, mayo 2006.

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dente de cuadros previos de depresión. En la demencia la fecha de inicio es muy imprecisa. También debemos atender la evolución. En el delirium es corta (por lo común, cuatro a seis semanas), en la depresión es variable y en la demencia es muy larga. En el delirium existen fluctuaciones en la conciencia, situación que no se observa en la demencia o la depresión, pues en esta última hay tendencia a la apatía y en la demencia existe indiferencia. Hay respuestas erráticas en el delirium, pero en la depresión son inciertas (el paciente dice “no sé”, “no lo puedo hacer”), en tanto que en las demencias el enfermo trata de ocultar acciones (hace las cosas, pero mal). En cuanto a la sexualidad, en la depresión casi por lo general no hay prácticas sexuales, en las demencias algunas veces existe desinhibición o hipersexualidad, y en el delirium el paciente es indiferente. Por regla general, en el delirium existe evidencia de alguna patología responsable del cuadro, en las demencias pueden existir comorbilidades y en la depresión es indiferente. El vagabundeo puede ser un síntoma cardinal de la demencia y estará ausente en la depresión y en el delirium. La agitación psicomotriz siempre está presente en el delirium, en las demencias es una manifestación tardía y no la hay en depresión. Como puede verse, la orientación de la historia clínica permite un diagnóstico certero, recurriendo a los estudios paraclínicos y de imagen sólo para descartar o confirmar sospechas diagnósticas. Sin embargo, en el delirium es básico realizar estudios para establecer el tratamiento correcto, y en la depresión no son necesarios a menos que se tenga sospecha clínica de alguna comorbilidad que pudiera exacerbar el cuadro depresivo. Existen marcadores bioquímicos que permiten un diagnóstico más certero de la enfermedad de Alzheimer, como la determinación de proteína tau en líquido cefalorraquídeo, así como de beta amiloide 42 (␤A42) o algunos isoprostanos. Son exámenes con elevado índice de certeza pero también de alto costo, por lo que pocos centros los realizan. Por ello es forzoso realizar el diagnóstico en forma clínica, es decir, con la historia clínica, las pruebas de tamizaje y una batería de pruebas neuropsicológicas específicas realizadas por personal capacitado. Un problema grave es el costo económico del diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En 2002, Cummings realizó una investigación sobre este asunto y encontró que para atender a cerca de cuatro millones de sujetos con este padecimiento se requieren 62 billones de dólares estadounidenses al año.16 Por lo tanto, es necesario detectar oportunamente el deterioro cognoscitivo leve, pues con ello se retrasa la evolución de la enfermedad de Alzheimer y, según Gauthier,17 hay ahorro de 5 300 dólares estadounidenses por paciente cada año. Así, la aplicación oportuna de medidas terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas abate los costos de atención. Las medidas no farmacológicas son acciones encaminadas a rescatar lo que quede de funcionalidad en el paciente con enfermedad de Alzheimer y, en aquellos con deterioro cognoscitivo

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leve, evitar al máximo el deterioro de las mismas. De acuerdo con Snyder,18 las siguientes son las más recomendables: 1. Aplicación de terapia ocupacional tendiente a mejorar las actividades básicas de la vida diaria. 2. Terapias de fortalecimiento muscular para evitar el deterioro funcional y mantener la actividad física. 3. Terapias con la finalidad de que, mediante reflejos condicionados, el paciente conserve el máximo de autonomía (comer, defecar y asearse, etcétera). 4. Terapias de recreación para fortalecer el estado de ánimo y que sirvan como distracción ante las demás actividades. 5. Establecer rutinas de trabajo que, junto con las terapias de condicionamiento, permitan que el enfermo realice tareas poco complejas en su hogar y que al mismo tiempo le sirvan para mejorar sus actividades cotidianas. 6. La familia debe fortalecer los lazos con el paciente y evitar que con el avance de la enfermedad éste sea abandonado o internado. 7. De manera muy especial, se deberá informar y atender a los cuidadores primarios, quienes se angustian fácilmente ante la progresión de la enfermedad. 8. Se debe instruir a la familia acerca de modificaciones que se deben realizar en el hogar, para ofrecer al enfermo la máxima seguridad y evitar accidentes como dejar las llaves del gas abiertas, que el enfermo salga a la calle y se extravíe, etcétera. 9. Es muy importante que la comunidad sepa que el paciente tiene enfermedad de Alzheimer, con el fin de que ante el extravío del mismo ayuden a su retorno. 10. El enfermo debe portar identificación personal con fotografía y que contenga datos personales, domicilio, teléfono, nombre del familiar responsable y teléfono del trabajo de este último y de otros familiares o personas que puedan hacerse cargo. 11. Los familiares y la comunidad deben conocer la ubicación de los centros de atención y autoayuda.

Dentro de la terapia farmacológica, los pacientes deben recibir los medicamentos necesarios para el tratamiento de otros estados morbosos coincidentes (diabetes, hipertensión, etc.). También se debe evaluar el posible uso de tratamientos sintomáticos específicos como los anticolinesterásicos y neuroprotectores, sin olvidar que en algún momento serán necesarios medicamentos psicotrópicos para el control de las psicosis o problemas afines. Se ha usado gran diversidad de sustancias, como los antioxidantes, antiinflamatorios no esteroideos, ginkgo biloba, hormonas (estrógenos), además de medicina alternativa, fitofármacos, terapia antiamiloide, etc. Por desgracia, ninguno ha reportado beneficios a pesar de su amplio uso. Los que modifican el curso de la enfermedad de Alzheimer son inhibidores de la acetilcolinesterasa, que se usan desde hace más de 10 años. La terapia colinérgica se basa en la hipótesis colinérgica de la enfermedad de Alzheimer relacionada con la pérdida gradual

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de los axones colinérgicos a nivel cortical que produce disminución de la actividad de la acetilcolina (ACh). Las principales vías afectadas involucran a la serie de núcleos que se proyectan a patir del cerebro basal hacia el hipocampo y la corteza cerebral, que son los sitios más importantes relacionados con el aprendizaje y la memoria. Los receptores nicotínicos y muscarínicos están más relacionados con la función cognoscitiva. El número de receptores nicotínicos disminuye en las fases tempranas de la enfermedad,19 pero se pierden casi por completo en las etapas avanzadas, motivo por el cual los agentes nicotínicos puedan ser eficaces en pacientes con enfermedad de Alzheimer avanzada. En contraste, la densidad de receptores muscarínicos se conserva durante la progesión y disminuye en etapas muy avanzadas.19,20 Los cambios colinérgicos son responsables, al menos en parte, de la discapacidad para las actividades cotidianas y de los problemas de cognición, lo que fomenta los problemas psicóticos, alteraciones de la personalidad, agitación en algunas etapas de la enfermedad, trastornos del sueño y comportamiento motor aberrante (vagabundeo). Los medicamentos inhibidores de la acetilcolinesterasa basan su efectividad en que, al bloquear la enzima, se tendrá más acetilcolina en la neurona postsináptica y, por ende, mejora el estado del paciente. Sin embargo, ningún fármaco puede mejorar la memoria, pero se ha observado mejoría franca en el comportamiento. Basados en la hipótesis colinérgica, los medicamentos inhibidores de la acetilcolinesterasa pueden ser efectivos en el tratamiento del deterioro cognoscitivo leve, enfermedad de Alzheimer y demencia vascular.21-23 En el sistema nervioso central se encuentran dos colinesterasas: la acetilcolinesterasa (AChE) y la butirilcolinesterasa (BuChE). Casi el 90% de la colinesterasa de un cerebro sano actúa en la corteza y el hipocampo en forma de AChE; el restante 10% es la BuChE, que es secretada por las células gliales. Ambas se encuentran en plasma, músculo esquelético, eritrocitos e hígado. La AChE tiene un papel crítico en la neurotransmisión colinérgica y detiene la actividad de la acetilcolina (ACh) por hidrólisis rápida; mientras, parece que la BuChE inhibe el resto de la ACh y ésta hidroliza el exceso de ACh. Al progresar la enfermedad de Alzheimer se intensifica la actividad de la AChE y BuChE, ocasionando mayor neurotoxicidad. Se reporta hasta 90% de incremento en la actividad de la BuChE, reduciendo aún más los niveles de ACh y, por tanto, la conducción colinérgica; de ahí que los modelos donde se inhibe la actividad de ésta han mostrado mayor efectividad en la clínica. Existen diferentes formas estructurales de AChE y BuChE, que son G1, G2, G3 y G4. Sin embargo, los niveles de AChE G4 disminuyen con la edad, pero en la enfermedad de Alzheimer caen rápidamente entre 40 y 60% en relación con el envejecimiento normal; mientras, los niveles de AChE G1 se mantienen sin cambios o pueden aumentar de entre 30 y 63% en los pacientes con Alzheimer. Los niveles de BuChE no sufren cambios, pero en este padecimiento tanto la AChE como la BuChE

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Cambio en la línea basal en la puntuación total de la EDP después de 26 semanas

2. Enfermedad de Alzheimer

4

Exelon® 6 = 1 mg/día

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Placebo Mejora n = 164

2

n = 208

n = 145 n = 192

0 −2 −4 −6

Empeora Corey-Bloom, et al., 1998

Corey-Bloom, et al., 1998

Rósler, et al., 1999

OC análisis

Puntuación línea basal

Exelon® 6 = 1 mg/día

Placebo

Exelon® 6 = 1 mg/día

Placebo

P < 0.04; ***P < 0.001 vs placebo EEMM, examen de estado minimental

EEMM EDP

19.6 51.7

20.0 54.8

19.9 55.2

19.9 54.1

Figura VII-2-3 Mejoramiento de las AVD mediante el uso de un inhibidor de la AChE y de la BuChE.

se relacionan con los depósitos de ␤ amiloide en la corteza, de ahí su relación con el avance de la enfermedad. En las etapas iniciales de la enfermedad ocurren cambios en el metabolismo de la glucosa que preceden a la neurodegeneración. Existe disminución del flujo sanguíneo relacionado con el déficit colinérgico, y está demostrado que los inhibidores de la colinesterasa incrementan el flujo sanguíneo cerebral. La acumulación de BuChE en el cerebro parece estar relacionada con el procesamiento de la proteína precursora de amiloide (PPA), y con la maduración de las placas seniles. La conjugación de AChE y BuChE se relaciona con la conversión de placas difusas a placas compactas asociadas clínicamente con la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado in vitro que los inhibidores de AChE previenen o disminuyen el metabolismo de la PPA, por lo que en teoría pueden ser efectivos contra la progresión del padecimiento.24

La figura VII-2-3 muestra cómo el uso de un inhibidor de AChE y BuChE mejora las actividades de la vida diaria, lo cual confirma en forma indirecta lo señalado anteriormente. También mejoran los síntomas conductuales y se puede retrasar la aparición de problemas neuropsiquiátricos, en especial las psicosis; sin embargo, no se observa mejoría franca en la memoria. Debido a que se altera el metabolismo del glutamato y se produce un exceso de “ruido” en la neurona postsináptica que impide el libre paso de los neurotransmisores, se debe emplear memantina, un inhibidor del deltametilaspartato, junto con los inhibidores de AChE y BuChE. Cabe señalar que el inicio del tratamiento con estos fármacos debe ser con las mínimas dosis recomendadas para cada uno, y en un lapso de una a cuatro semanas se pueden incrementar hasta llegar a la dosis total, o aumentar gradualmente de acuerdo al tipo de sustancia.

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21. Mckeith I, et al. Eficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomized, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet, 2000;356:2031-6. 22. Reding P, et al. Rivastigmine in the treatment of parkinsonian psychosis and cognitive impairment: preliminary findings from an open trial. Mo Disord 2001;16:1171-4. 23. Moretti R, et al. Rivastigmine in subcortical vascular dementia: a comparison trial on efficacy and tolerability for 12 months followup. Eur J Neurol, 2001;8:361-2. 24. Mesulam MM, Geuta C. Butyrylcholinesterase reactivity differentiates the amyloid plaques of aging from those of dementia. An Neurol, 1994;36:722-7.

3. Hospitalización prolongada

Generalidades El 30% de las camas de hospital son ocupadas por adultos mayores que, cuando permanecen allí por largos periodos, manifiestan diversas complicaciones. Los nuevos modelos de atención geriátrica por equipos multidisciplinarios buscan reducir esos inconvenientes. El riesgo de las estancias prolongadas se debe a que el adulto mayor es diferente a otros grupos etarios, pues se vuelve frágil por los cambios anatomofisiológicos que son parte normal del envejecimiento. Eso, además de los cambios sociales, económicos, familiares y ambientales que el anciano experimenta, ocasiona que los cuadros clínicos sean abigarrados y difíciles de diagnosticar. Además, los costos de atención se elevan si a los cambios propios del envejecimiento se agregan comorbilidades, ya que cursarán con polipatología, polifarmacia, rápido deterioro funcional, complicaciones frecuentes, hospitalizaciones repetidas, prolongadas y yatrogénicas, maltrato y abandono. Por eso es indispensable la atención en un servicio de geriatría, mismo que requiere los conocimientos, capacidades y experiencia de un equipo multidisciplinario capaz de brindar al viejo atención con calidad y calidez, mejorando su funcionalidad y calidad de vida. Se debe elaborar un diagnóstico cuádruple dinámico que incluya aspectos físicos, psicológicos, económicos y sociofamiliares, para establecer un plan terapéutico oportuno y enfocado a las cuatro áreas. El papel de la familia es básico, pues luego de tratar el proceso agudo el paciente se estabiliza y se reintegra a su grupo familiar, para continuar su control en la consulta externa del servicio o en la sala de día.

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Los riesgos de la hospitalización son numerosos. Incluyen aumento de pérdidas sensoperceptivas, desnutrición por la enfermedad y cambio forzoso de dieta, incontinencias debidas a barreras arquitectónicas (camas altas, barandales, sillas, bancos, baños alejados o uso de cómodos o patos), métodos de sujeción, uso de sondas y catéteres. A lo anterior hay que agregar los procedimientos diagnósticos y falta de personal capacitado, además del estrés del anciano al ser extraído de su hábitat y llevado a un ambiente extraño donde se encuentra aislado, ante la indiferencia del personal, la invasión con equipo médico, ambientes infectados, yatrogenias y ausencia de familiares. Los factores de riesgo incluyen: ser mayor de 80 años, hospitalizaciones innecesarias, desnutrición con sarcopenia importante, deterioro funcional previo al ingreso, fragilidad y curso con polipatología y polifarmacia, inmovilidad forzada con reposo en cama (que genera disminución del volumen plasmático con pérdida de 600 ml por día, causa de hipotensión postural), disminución de la fuerza muscular en 5% diario, con cambios periarticulares que favorecen las caídas. Con el reposo hay pérdida de masa ósea y muscular del 10% por semana. Se requieren cuatro meses para recuperar la pérdida ósea ocasionada por 10 días de reposo en cama, que además hacen que se pierda el metabolismo nitrogenado con catabolismo, lo que exacerba el riesgo de caídas. Todo esto produce disminución de la funcionalidad. La presión directa sobre la piel, mayor que la del riego capilar de 32 mmHg, puede necrosar ese tejido en dos horas. La presión en la región sacra puede llegar hasta 70 mmHg y en talones es en promedio de 45 mmHg, lo que ocasiona las temibles úlceras por presión.

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3. Hospitalización prolongada

Puede haber confusión y delirium por cambios sensoperceptivos, modificación ambiental, aislamiento y la propia enfermedad, lo cual incrementa el riesgo de demencia. A ello suelen agregarse depresión e hipocondría, con riesgo elevado de desvinculación familiar. En resumen, las estancias prolongadas ocasionan deterioro funcional, inmovilidad, incontinencias, dependencias y mayores complicaciones que se entrelazan para favorecer tromboflebitis, tromboembolias, neumonías por aspiración o nosocomiales, fracturas, infecciones y úlceras por presión.

Soluciones • Las estancias hospitalarias para adultos mayores deben ser cortas (menores a seis días). • Debe procurarse la movilización temprana del paciente fuera de la cama. • Evitar ayunos prolongados. • Reducir el uso de pañales y sondas. • Administrar hidratación adecuada. • Requerir la acción del equipo multidisciplinario. • Contar con el apoyo de la familia.

Hospital de día Es una zona clínica, que puede estar dentro de un hospital general o geriátrico, que evita que los pacientes permanezcan hospitalizados por largos periodos, lo cual reduce las complicaciones ya mencionadas. Sus propósitos son: • Completar la recuperación psicofísica y social sin mantener internado al anciano. • Mejorar la calidad de vida del paciente. • Disminuir la estancia hospitalaria. • Vigilar en forma íntegra la evolución del enfermo. • Evitar dependencias y reintegrar a su ambiente familiar y social al adulto mayor. • Recuperar y conservar la autonomía de la persona. • Enseñar la correcta utilización de medicamentos y adecuado consumo de alimentos.

Enseguida se ejemplifican los riesgos de la hospitalización prolongada con algunos casos clínicos, para objetivar la cascada de errores que se suscitan a fin de evitarlos.

Caso clínico 1 Paciente femenino de 82 años, soltera, analfabeta, funcional hasta tres meses previos a su ingreso. Hipertensa con 10 años de evolución. Con osteoartrosis de 20 años de evolución tratada a base de esteroides. Antecedentes de sangrados del tubo digestivo alto de ocho años de evolución. Inicia el 01–oct–01 con deterioro funcional y anorexia. El 18–dic–01 presenta sangrado di-

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gestivo alto, motivo por el cual ingresa al Hospital General de La Villa, donde se le realiza endoscopia el 09-ene-02. Diagnóstico: esófago de Barrett, hernia hiatal y gastritis. Se le realiza biopsia que confirma el diagnóstico. Durante su estancia cursa con insuficiencia cardiaca, derrame pleural y fibrilación auricular. Se inicia tratamiento con digitálicos y diuréticos. Egresa por alta voluntaria el 28-ene-02. Acude al Hospital General de México para internarse en el Servicio de Neumología por derrame pleural. El 30-ene-02 se interconsulta con el Servicio de Geriatría y se traslada a la cama 4. Evaluación funcional: Katz G, Lowton Brody 0/8, Tinetti 0/12 y 0/16. GDS y MMT no se realizan por falta de cooperación de la paciente. El familiar reporta que la paciente presenta pérdida de la memoria, ideas de muerte, alteraciones del sueño y deterioro del estado de ánimo. En la exploración física se observan TA 130/80, FC 78x’, respiraciones 24x’ y temperatura 36.5⬚C. Despierta, con mala respuesta a estímulos, mirada fija, no responde a las preguntas que se le hacen. Muestra pérdida ponderal, opacidad de cristalinos, boca seca, ruidos cardiacos arrítmicos, campos pulmonares con estertores subcrepitantes de predominio derecho, rudeza respiratoria, matidez en base derecha con datos de derrame pleural. Abdomen en batea, blando, no doloroso. Edema bimaleolar, úlceras por presión grado II en región sacra y en regiones escapulares grado I. Pruebas de laboratorio: hematuria microscópica, anemia hipocrómica normocítica, hipoglucemia de 58, albúmina 2.53, creatinina 0.6, Na 132, K 3.8, ECG con arritmia por fibrilación auricular, infarto anteroseptal en evolución. Evolución: la paciente se deterioró y se negó a comer; las úlceras por presión no se infectaron; se controló la insuficiencia cardiaca; remitió el delirium. Es egresada a los 15 días por máximo beneficio. Comentario: se integraron 17 diagnósticos, incluyendo depresión, síndrome de inmovilidad, delirium hipoactivo, fragilidad, dependencia total, úlceras por presión, deterioro funcional progresivo, polipatología, polifarmacia, yatrogenia, etcétera.

Caso clínico 2 Paciente femenino de 83 años, viuda, tres parejas, cinco hijos, 16 hermanos. Muestra hipertensión de 10 años de evolución. Mental y físicamente autónoma, dependencia económica con mala red de apoyo familiar. El 26-mar-99 sufre fractura de cadera izquierda. Ingresa por orden superior al Servicio de Ortopedia el 17-abr-99 a las 23:55 horas. En la exploración física se encuentran: TA 100/60, FC 120x’, FR 24x’, temperatura 37⬚C. Se integran los diagnósticos de neumonía y deshidratación grave. La paciente se encuentra obnubi-

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lada, sin ingerir alimentos desde hace cinco días. Ingresa a Geriatría el 09-abr-99 con los diagnósticos de fractura, delirium, deshidratación, neumonía, infección de vías urinarias y anemia. Se le controla y traslada al Servicio de Ortopedia el 14-abr-99. El 15-abr-99 se le efectúa implante de cadera con prótesis de Thompson. El 16-abr-99 se deshidrata y presenta impacto fecal; se prescribe reposo en cama. El 19-abr-99 muestra nuevo proceso neumónico con dificultad respiratoria, persistiendo la deshidratación. El 20-abr-99 se agrega delirium. El 21-abr-99 presenta sangrado de tubo digestivo alto. El 23-abr-99 continúa con reposo en cama, persistiendo la neumonía. El 26-abr-99 reingresa a Geriatría con diagnósticos de neumonía, delirium, deshidratación, sangrado digestivo alto, infección urinaria, inmovilidad y anemia. El 27-abr-99 se moviliza fuera de cama y se inicia deambulación con andadera. El 04-may-99 egresa a su domicilio. Comentario: diagnóstico de egreso posoperada de implante de cadera izquierda tipo Thompson. Persisten síndrome poscaídas (miedo a caer), depresión mayor, dependencia física y económica, deterioro funcional global y riesgo alto de maltrato.

Caso clínico 3 Paciente masculino de 76 años, originario y residente de San Martín del Mezquite, Guanajuato. Presenta síndrome prostático de un año de evolución, con retención aguda urinaria en seis ocasiones, con colocación de sonda de Foley, la cual se retiraba el paciente provocando sangrado transuretral. El 14-dic-99 es revisado por Urología, consciente, activo, desorientado e hidratado. El 26-ene-00 se decide resección transuretral de próstata. Se le realiza ultrasonido pélvico encontrando hipertrofia prostática benigna grado 2. Se le realizan exámenes preoperatorios que resultan normales. Antígeno prostático específico normal. El 08-feb-00 se hospitaliza. El 11-feb-00 presenta piuria y glicemia de 333 mg/dl con anemia. Se solicita interconsulta a Endocrinología, que diagnostica DM2 e indica control de glicemia con insulina simple. Desde el 11-feb-00 hasta el 15-feb-00 se le deja en ayuno y se suministran soluciones glucosadas sin control metabólico. El 15-feb-00 presenta agitación psicomotriz. Se interconsulta a Neurología, que diagnostica EVC. El 16-feb-00 se le prescribe haloperidol (5 mg cada 12 h). Persiste la hematuria y no se realiza resección transuretral. El 23-feb-00 se interconsulta con Psiquiatría, que diagnostica trastorno paranoide y prescribe haloperidol (5 mg cada 8 h), biperiden (2 mg cada 12 h), carbamazepina (100 mg cada 8 h). No se realiza RTU. El 01-mar-00 se decide cirugía abierta- El 02-mar-00 se le realiza TAC de cráneo encontrando corticosubcortical. El 11-mar-00 presenta agitación psicomotriz, agresividad, no come, no camina, se arranca la sonda de Foley. El Servicio de Neurología diagnostica enfermedad multiinfarto. El 18-mar-00 ingresa a Geriatría, donde se le diagnostica delirium, DM2 y deshidratación moderada. Se suspenden el haloperidol, biperiden y carbamazepina. Se agrega clonazepam (0.5 mg cada 12 h). El 23-mar-00 las pruebas neu-

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ropsicológicas reportan deterioro cognoscitivo de moderado a grave de más de siete años de evolución. El 27-mar-00 se encuentra cooperador durante el día y agresivo en la noche. Hay abandono de paciente. El 28-mar-00 se reporta resonancia magnética de cráneo que muestra atrofia corticosubcortical. Se efectúa diagnóstico de enfermedad de Alzheimer con deterioro funcional global de moderado a grave (más de siete años de evolución). Se agrega infección de vías urinarias. Cuadro de diabetes controlado. El 29-mar-00 se reportan pruebas de función tiroidea normales, solicitadas como parte del protocolo de demencia. Se reporta Candida en orina. El 31-mar-00 el Servicio de Urología decide la resección transuretral, por lo que el paciente se traslada el 04-abr-00. Durante la estancia en Geriatría el paciente se arrancó la sonda de Foley en numerosas ocasiones, provocando sangrado por traumatismo en vías urinarias. Evoluciona sin delirium ni deshidratación y come por sí mismo. El 05-abr-00 en Urología nuevamente presenta delirium. Se suspende la cirugía. Se encuentra somnoliento. Se le maneja con haloperidol (5 mg cada 8 h). Geriatría recomienda su egreso. El 06-abr-00 se complica con neumonía bilateral, deshidratación e hiperglucemia. Se solicita citología urinaria, cistoscopia, TAC abdominal y urografía excretora. Continúa con descontrol de diabetes. El 08-abr-00 persiste el delirium, se arranca nuevamente la sonda y la venoclisis. Se prescribe solución glucosada al 10%, bismuto, antibióticos (trimetoprima y sulfametoxazol), clonazepam (0.5 mg cada 12). Geriatría recomienda su egreso y mantenerlo fuera de cama. El 12-abr-00 come por sí mismo, continúa con descontrol metabólico, sin delirium, se controló el proceso neumónico. El 14-abr-00 el reporte de citología urinaria no muestra alteraciones inflamatorias. El 16-abr-00 se arranca la sonda. El 17-abr-00 se reporta TAC abdominal con sospecha de neoplasia vesical. El 22-abr-00 la cistoscopia reporta estenosis de uretra bulbar, divertículo vesical, no hay tumor. El 24-abr-00 egresa sin mejoría, con delirium, sin caminar, dependiente total. Durante su estancia hospitalaria se le realizaron 46 exámenes de laboratorio, ocho ECG, dos urografías excretoras, dos RX de tórax, dos TAC de cráneo y abdomen, una RM de cráneo, una cistoscopia, 15 sondas de Foley. Fueron 76 días de estancia en la Ciudad de México (cinco meses). Diagnósticos: hipertrofia prostática benigna grado II, alteraciones inflamatorias de vejiga, estenosis uretral traumática, divertículos en vejiga, infección urinaria crónica, neumonía, delirium, enfermedad de Alzheimer, diabetes mellitus 2 no controlada, deshidratación, abuso del anciano por abandono, desvinculación familiar, deterioro funcional con dependencia total y polifarmacia. Comentario: ingresa el 18-feb-00 caminando, egresa el 24abr-00 en silla de ruedas, con delirium, deterioro funcional y dependencia total, enfermedad de Alzheimer. Sin resolución del problema que motivó su ingreso.

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4. Valoración geriátrica

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4. Valoración geriátrica

Definición y propósitos Es un proceso multidisciplinario, diagnóstico, diseñado para cuantificar las capacidades y los problemas médicos, psicosociales y funcionales de un adulto mayor, con la finalidad de establecer un plan racional de tratamiento, optimizando los recursos. Sus objetivos generales son: mantener las actividades independientes y estabilidad psicológica, mejorar la capacidad funcional y el estado mental, reducir el tiempo de hospitalización y los reingresos, disminuir el consumo de medicamentos y aumentar la utilización de servicios comunitarios. El diagnóstico debe ser integral e incluir los siguientes aspectos: Físico. Identificar si el anciano está sano o enfermo. Estado mental. Se encuentra lúcido, confuso o demente. Familiar. Está integrado o desintegrado. Económico. Es dependiente o independiente. Social. Es adaptado o desadaptado.

La evaluación inicia recabando una historia clínica geriátrica completa. Se debe tomar en cuenta si el paciente viene solo o con familiar o cuidador, identificar el motivo de la consulta, observar si presenta pérdida de peso o datos evidentes de desnutrición y si camina por sí mismo o requiere ayuda (muletas, bastón o andadera). Es importante determinar condiciones de incapacidad funcional como EVC, demencias, enfermedades del aparato locomotor, alteraciones neurosensoriales, polipatología y qué medicamentos toma.

Valoración funcional Determina si hay o no dependencias. Se efectúa por medio de escalas o tests que deben tener las siguientes características: ser breves, sencillos, estar validados, que puedan medir pequeños

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cambios, sean realizables durante la entrevista y, sobre todo, ser aplicados por personas con experiencia. Es importante que todo el equipo multidisciplinario las pueda realizar e interpretar. No sustituyen al diagnóstico clínico, psicológico, etcétera. La valoración funcional es uno de los pilares para la evaluación geriátrica integral. Estudia las capacidades físicas del anciano por medio de su habilidad para el autocuidado e independencia en su medio ambiente, que requieren funcionamiento adecuado en las áreas física, mental y social. Sus objetivos son conocer la situación basal, elaborar un diagnóstico integral, valorar problemas tratables, individualizar el tratamiento y observar la evolución. La Organización Mundial de la Salud definió en 1950 a la salud en el anciano en términos de funcionalidad, y denominó incapacidad a cualquier restricción o pérdida de la habilidad para efectuar las actividades en el rango considerado normal para el ser humano. Para valorar la función física se utilizan diversas pruebas que evalúan los siguientes aspectos:

Actividades básicas de la vida diaria (ABVD) Son indispensables para el autocuidado y le permiten al anciano valerse por sí mismo. Las pruebas específicas miden los primeros grados de dependencia y el riesgo de institucionalización. Los adultos mayores, por lo común, disminuyen o pierden la capacidad de realizar las siguientes actividades: bañarse, vestirse, usar el sanitario, movilizarse, contener evacuaciones y alimentarse.

Actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD) Son las que se requieren para vivir y relacionarse en la comunidad. Son más complejas que las básicas y se pierden antes. In-

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cluyen: limpiar, cocinar, hacer compras, utilizar medios de transporte, manejar su dinero, tomar medicamentos de manera adecuada y utilizar el teléfono.

Actividades avanzadas de la vida diaria o jerárquicas (AAVD) Son más complejas que las anteriores. Evidencian los primeros grados de deterioro, aunque la persona siga siendo independiente. En este grupo se encuentran: práctica de deportes, viajes, actividades asociativas, excursiones, etcétera. Las principales escalas para medir actividades básicas de la vida diaria son la de Katz, Barthel, y la de incapacidad física de la Cruz Roja. La escala de Katz (1963) se basa en seis aspectos: bañarse, vestirse, usar el sanitario, movilizarse, continencias y comer. La valoración se hace con puntos de la A a la G. La A significa independencia, B independencia con pérdida de una función, C pérdida de dos funciones, D pérdida de tres, E dependencia con pérdida de cuatro habilidades, F dependiente que no realiza cinco actividades, y G ninguna función (dependencia total). La escala de Barthel modificada por Sha valora baño, vestido, aseo, uso de sanitario, deambulación, traslado sillón a cama y viceversa, uso de escaleras, control de micciones, evacuaciones y alimentación. La Escala de Incapacidad Física de la Cruz Roja tiene las siguientes puntuaciones: 0: normal. l: realiza AVD aunque deambula con dificultad. 2: alguna dificultad para las AVD, deambula con bastón o andadera. 3: grave dificultad para las AVD, deambula con gran dificultad, requiere ayuda de una persona. 4: requiere ayuda para realizar casi todas las AVD, deambula con gran dificultad, ayudado por dos personas. 5: paciente inmovilizado en cama o sillón, dependiente total, necesita cuidados continuos de enfermería.

En esta escala el grado 0 significa independiente, 1 y 2 dependencia leve, 3 dependencia moderada, 4 y 5 dependencia grave.

Escalas para las actividades instrumentales de la vida diaria La de Lawton Brody (1969) consta de ocho parámetros: capacidad para utilizar un teléfono, realizar compras, preparar alimentos, aseo de la casa, lavado de ropa, uso de transporte, responsabilidad para la toma de sus medicamentos, y si maneja su dinero.

Escala jerárquica de Siu y Reuben (1990) l. Realiza actividades físicas intensas (camina largas distancias, juega tenis, practica ciclismo, natación o jogging). 2. Hace trabajos que requieren fuerza (limpiar ventanas, pisos, etcétera).

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3. 4. 5. 6.

Efectúa compras diversas (alimentos, ropa). Utiliza medios de transporte. Se baña por sí mismo. Se viste (elige vestuario, abotona sus prendas, ata los cordones de sus zapatos, etcétera).

Cada ítem tiene dos respuestas posibles: a) capaz solo, b) incapaz, con ayuda o supervisión. Para valorar marcha y balance existen varios tests: Test de Mathias Get-up and Go. Al paciente, sentado en una silla, se le pide que se levante sin utilizar sus brazos, luego que camine, regrese, permanezca de pie y que se siente nuevamente en la silla. Se valora si utiliza o no los brazos para levantarse o sentarse, así como la longitud de los pasos, si levanta los pies, la base de sustentación y la regularidad de los pasos. Se califica como: l normal, 2 poco alterado, 3 medianamente alterado, 4 moderadamente alterado y 5 gravemente alterado. Test de Podsiadlo Up and Go. Es una modificación del test de Mathias. Se pide al paciente que se levante de una silla, que camine 3 metros y se siente. Se valora el tiempo que tarda en realizar cada paso.

Además de los anteriores, existen el test de Tinetti, que valora marcha y balance, y la evaluación del estado nutricional Gigoz Vela.

Valoración mental Puntos frecuentes a estudiar son demencia, depresión, delirium, ansiedad, trastornos por duelo y trastornos paranoides, que pueden ser subdiagnosticados como achaques de la vejez o clasificar al anciano como demente o deprimido. Al respecto existen varias escalas. Para valorar el aspecto cognitivo tenemos: Escala Minimental de Folstein (1975). Califica: Orientación: día de la semana, fecha, mes, año, estación. País, ciudad, colonia, lugar. Memoria de fijación: que se aprenda tres palabras. Concentración y cálculo: que efectúe una resta (como 100 menos 7), en cinco ejecuciones sucesivas. O que diga los números del 1 al 20 y en retroceso. Que diga la palabra “mundo” al revés. Memoria evocadora: que recuerde las tres palabras que se le dijeron anteriormente. Lenguaje y construcción: que ejecute la orden escrita (“cierre los ojos”). Que escriba una oración. Se le muestran dos objetos y se le pide que diga el nombre de los mismos y para qué sirven (como una pluma, un reloj, etc.). Se le ordena que tome

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4. Valoración geriátrica

una hoja de papel con la mano izquierda, la doble a la mitad y la tire al suelo. Se le muestra el dibujo de dos pentágonos entrelazados y se pide que los copie. La calificación dependerá del grado de escolaridad. Para el analfabeta 17/18, para los que no tienen estudios 20/21, con primaria 23/24. Test mental abreviado de Pfeiffer (1975): l) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10)

Se pregunta día, mes y año (fecha). Día de la semana. Nombre de lugar. Número de teléfono. Edad. Fecha de nacimiento. Nombre del Presidente. Nombre del Presidente anterior. Primer apellido de su madre. Restar 20 menos 3.

Cada ítem no respondido vale un punto. Cinco o más errores indican deterioro. Escala de Incapacidad Mental de la Cruz Roja. Se valora por grados: 0: normal. 1: ligera desorientación en tiempo, sostiene de forma correcta una conversación. 2: desorientación en tiempo, es posible la conversación pero no perfecta. 3: desorientación, no mantiene conversación lógica, confunde a las personas, presenta trastornos del humor y frecuentes incontinencias. 4: desorientación, alteraciones mentales, incontinencia habitual o total. 5: vida vegetativa con o sin agresividad, incontinencia total.

Del grado 2 en adelante representan deterioro cognoscitivo. Prueba del reloj, MAJOI. Cuando hay deterioro cognoscitivo el anciano debe entrar a protocolo de estudio de demencias y someterse a pruebas como las de Blessed, Hachinski, Rosen, prueba de deterioro global de Reisberg, Fast de Reisberg, Nosger, Neuropsi y Addes Cogner. Para evaluar la depresión existe la escala geriátrica de depresión (GDS) de Yesavage (1982), que incluye 30 reactivos, pero la más empleada es la versión breve de 15. Entre otros asuntos, se pregunta al paciente si está satisfecho con su vida, si ha bajado el interés por sus actividades, si siente que su existencia está vacía, si se aburre con frecuencia, si está feliz la mayor parte del tiempo, si prefiere quedarse en casa a salir a la calle, etc. Se califica de 0 a 5 puntos como normal, de 6 a 9 depresión leve y más de 10 implica depresión grave. Otra escala es la de Hamilton para depresión y ansiedad. La valoración social tiene como objetivo identificar aspectos socioeconómicos y ambientales capaces de afectar la evolución clínica y funcional del paciente. Con ello se busca planificar la aplicación de los recursos sociales para el mantenimiento

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o mejoramiento de la calidad de vida del anciano. Es un área difícil de evaluar debido a la subjetividad de las necesidades o carencias y a las diferencias culturales. La prueba OARS es la más conocida (Kane y Kane, 1981). Pregunta estado civil, con quién vive, si vive su cónyuge, cuántas veces visitó a su familia el último año, a cuántas personas conoce y visita, cuántas veces habló por teléfono con amigos, familiares y otros, cuántas veces en la última semana pasó un tiempo con alguien que no vive con él, tiene alguien en quién confiar, se encuentra solo con frecuencia o casi nunca, ve con regularidad a familiares y amigos, hay alguien que lo ayude si enferma o está incapacitado y si hay alguien que lo cuidaría el tiempo necesario. Escala de Filadelfia.

Cuestionario social: 1. Relación y actividades: se pregunta con quién vive, actividades recreativas y culturales, contactos con familiares, amigos o vecinos, si pertenece a clubes o asociaciones. 2. Soporte: ayuda para el cuidado personal y de la casa. 3. Recursos: cómo es el domicilio, adaptaciones, ingresos económicos.

Escala de Zarit para carga del cuidador (1983). En ancianos dependientes, menos de 47 ítems no hay sobrecarga, de 47 a 55 sobrecarga leve, más de 55 sobrecarga intensa. En grupos de riesgo con posibilidad de problemas como caídas, desnutrición, pérdida de la funcionalidad o delirium, la prevención es un factor clave y para detectarlo se emplea la Escala de Norton (1975). Los reactivos son: 1. Condición física general: buena 4, regular 3, mala 2, muy mala 1. 2. Nivel de conciencia: alerta 4, apático 3, confuso 2, estuporoso 1. 3. Actividades: ambulante 4, camina con ayuda 3, limitado a silla de ruedas 2, confinado a cama 1. 4. Movilidad: completa 4, ligeramente limitada 3, muy limitada 2, inmóvil 1. 5. Incontinencia: continente 4, ocasional 3, incontinencia habitual 2, incontinencia urinaria y fecal 1.

Valoración económica Evaluación del costo del cuidado del anciano. Escala para medir el costo del cuidado del paciente con Alzheimer. Escala de valoración de repercusiones económicas del cuidado del anciano. Es importante la valoración del anciano por un equipo multidisciplinario que incluya las áreas de geriatría, enfermería, trabajo social, psicología, gericultura, terapia física, odontogeriatría, tanatología, terapia ocupacional, etc. Para ser útil la valoración geriátrica debe establecer un plan de seguimiento de la evolución que constate los beneficios de la aplicación del tratamiento instalado.

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Bibliografía Fernández BR. Gerontología social. Escalas de valoración en contextos geriátricos. Madrid: Editorial Pirámide, 2000:383-99. Brink TL, Yesavage JA, Lum O, et al. Screening test for geriatric depression. Clin Gerontol 1:37-43. Escribano AMV, Pérez DM, García GFJ, et al. Validación del MMSE de Folstein en una población de bajo nivel educativo. Revista Española de Geriatría, 1999;34(6),319-26. González-Montalvo JL, Rodríguez C, Diestro P, et al. Valoración funcional: comparación de la escala de la Cruz Roja con el índice de Katz. Rev Española de Geriatría y Gerontología, 1991;26:197-202. Kane RA, Kane RL. Measures of social functioning in long-term care. Massachusetts: Lexington Book, 1981. 133-208.

Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people; self-maintaining and instrumental activities of day living. Gerontologist, 1969;9:179-86. Salgado AA, Ruiperez CI, Sepúlveda MD. Valoración geriátrica integral. Manual de geriatría, 3ª ed. Editorial Masson, 2002:223-62. Mathias S, Nayac USL, Iisaacs B. Balance in elderly patients: the “Get-Up and Go” test. Arch Phys Med Rehabil, 1986;67:387-9. Tinetti ME. Performance-oriented assessment of mobility problems in elderly patients. J Am Geriatric Soc, 1986;34:119-26. Cruz AJ. El índice de Katz. Rev Española Geriátrica y Gerontológica, 1991;26:3338-48.

5. Hipertensión arterial en el adulto mayor Laura Concepción Gutiérrez Hernández

La hipertensión arterial es una condición muy común que afecta la salud de los adultos en todo el mundo. Por sí misma representa una enfermedad, pero también interviene como factor de riesgo importante para otros padecimientos, sobre todo para la cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular cerebral, insuficiencia renal y angiopatías. Así, las enfermedades cardiovasculares ocupan el primer lugar en morbilidad y mortalidad en todo el planeta y México no escapa a esta circunstancia.1 Según la Encuesta Nacional de Salud (ENSA, 2000), en este país casi 15.2 millones de personas tienen hipertensión arterial sistémica.2 El estudio realiza un detallado análisis de los datos de estos pacientes y llega a las siguientes conclusiones, que sirven para fundamentar la importancia de la identificación, manejo y prevención de esta enfermedad. • La prevalencia de hipertensión arterial sistémica en la República Mexicana, en personas con edades entre los 20 y 69 años, es de 30.5%. • La prevalencia en hombres es de 34.2%, y en mujeres del 26.3%. • La prevalencia es directamente proporcional a la edad. Así, después de los 50 años este índice supera 50%. • Uno de cada dos mexicanos después de los 50 años es portador del padecimiento. • El 61% de las personas con este trastorno ignoran que son hipertensas. • Del 49% de personas con diagnóstico previo de hipertensión arterial sistémica, menos de 50% está bajo tratamiento farmacológico.

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• Sólo 14.6% de la población hipertensa está médicamente controlada. • La mayor prevalencia de la enfermedad ocurre en los estados del norte de la República (más de 30%). • La diabetes tipo 2, la obesidad, la proteinuria y el tabaquismo incrementan la prevalencia de hipertensión arterial sistémica diastólica. • A mayor edad, mayor hipertensión arterial sistémica sistolo-diastólica y sistólica pura. • A menor edad, mayor frecuencia de hipertensión arterial diastólica.

Estos datos hablan de la gran responsabilidad que tenemos los médicos de elaborar todas las estrategias posibles para hacer frente a este gran problema de salud, ya que la hipertensión arterial primaria o esencial es la forma más común en la población adulta mayor. Es importante modificar el estilo de vida y pensar que este grupo etario puede favorecerse de ese efecto benéfico, pues muchos de estos pacientes logran reducciones significativas de su presión arterial con pequeñas restricciones en la ingestión de sal y la adecuación de su peso corporal, por lo que la actividad física es recomendable. Como lo demuestra la Encuesta Nacional de Salud, la hipertensión arterial sistólica predomina en los viejos y se le considera un factor de riesgo independiente para coronariopatía, apoplejías, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. La presión de pulso o diferencial (presión sistólica-presión diastólica) es un marcador de riesgo cardiovascular importante;

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5. Hipertensión arterial en el adulto mayor

es muy trascendente para pacientes con elevada hipertensión sistólica aislada.

Definición La hipertensión arterial es la presión sistólica de 140 mmHg o más, o la presión arterial diastólica de 90 mmHg o más, o ambas cifras inclusive. Con la medición frecuente de la presión arterial durante las 24 horas (monitoreo ambulatorio de la presión arterial, MAPA), se ha establecido el ritmo circadiano de la misma, es decir, las variaciones que tiene durante el día. La cifra más baja corresponde al sueño profundo, a las tres de la madrugada; después de ese momento, comienza a subir y llega a su nivel más alto entre las 11:00 a.m. y 12:00 p.m.; así se mantiene hasta casi las 6:00 p.m., cuando comienza de nuevo a descender, para llegar a su nivel más bajo en las primeras horas de la madrugada.3 En la mayoría de las personas, hipertensas o no, la presión arterial disminuye entre 10 y 20% durante la noche en relación con las cifras promedio del día.

Tipos de hipertensión arterial • Hipertensión sistólica aislada (HSA): es más frecuente en personas de más de 65 años de edad. Se determina cuando la PA sistólica es igual o mayor a 140 mmHg y la PA diastólica es de 90 mmHg o menos. • Hipertensión de la bata blanca: es propia de las personas que tienen elevación de la PA durante la visita o entrevista con el médico; en cambio, la cifra es normal cuando es medida fuera del consultorio por personal no médico. • Hipertensión refractaria o resistente: es aquella que no se logra reducir a menos de 160/100 mmHg con un régimen adecuado terapéutico con tres drogas en dosis máximas, siendo una de éstas un diurético. • Hipertensión maligna: es la forma más grave. Se relaciona con necrosis arteriolar en el riñón y otros órganos. Los afectados tienen insuficiencia renal y retinopatía grados II a IV de la clasificación de Keith-Wagener-Barker. • Crisis hipertensivas: se llama así a un grupo de síndromes en los cuales se presenta elevación brusca de la presión arterial en individuos con hipertensión arterial grave o moderada. Se acompaña de manifestaciones reversibles o irreversibles de órganos diana, con presión arterial diastólica mayor a 110 mmHg.

Emergencias y urgencias hipertensivas

Emergencia hipertensiva Se determina en presencia de alza brusca de la tensión arterial, casi siempre con presión sistólica mayor a 220 mmHg y diastólica superior a 130 mmHg, a lo que se añaden disfunciones nue-

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vas o agudas de órganos diana. La terapéutica debe administrarse por la vía parenteral y los pacientes tienen criterio de ingreso inmediato en salas de cuidados especiales o intensivos. En este grupo se incluyen la encefalopatía hipertensiva, hemorragia intracraneal, angina de pecho inestable, infarto agudo del miocardio, insuficiencia ventricular aguda con edema pulmonar y aneurisma disecante de la aorta. En el tratamiento de las emergencias hipertensivas debe reducirse la presión no más del 25% en minutos a horas. Deben evitarse las disminuciones excesivas de la presión, ya que puede producirse isquemia coronaria cerebral o renal. Los fármacos recomendados por vía intravenosa son nitroprusiato sódico, nicardipino, nitroglicerina, enalapril, hidralacina, diaxozida, labetalol, esmolol y furosemida.

Urgencia hipertensiva Es una elevación brusca, en hipertensos moderados o graves, que no se acompaña de lesión inmediata de órgano diana aunque este daño puede aparecer de forma lenta y progresiva si no se establece la terapéutica adecuada. La presión arterial debe reducirse en las siguientes 24 horas, para lo cual se pueden utilizar fármacos por vía oral. En muchos casos se debe a la suspensión o mal apego al tratamiento. Se recomiendan antagonistas del calcio de acción retardada, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (captopril) y diuréticos de asa (furosemida). También son útiles la clinidina, labetalol, nitrosorbide y nitroglicerina sublingual. No debe utilizarse nifedipino sublingual, por las caídas bruscas de presión que puede producir y otros efectos colaterales.3

Clasificación Se han elaborado diversas clasificaciones para la hipertensión arterial, aunque existe mucha similitud entre ellas. La de mayor divulgación es la publicada por el Séptimo Informe del Comité Conjunto de Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial (VII JNC).4 Otra clasificación es la de las Guías para el Manejo de la Hipertensión Arterial, de la Sociedad Europea de Hipertensión y la Sociedad Europea de Cardiología (ESH-ESC).5 En todas ellas se define la hipertensión arterial (HTA) con base en cifras de presión arterial sistólica mayor o igual a 140 mmHg o presión arterial diastólica mayor o igual a 90 mmHg. La clasificación del VII JNC considera como presión arterial normal la menor de 120/80 mmHg; incluye, además, el término de prehipertensión para la presión arterial sistólica entre 120 y 139 mmHg y la presión arterial diastólica entre 80 y 89 mmHg, con el propósito de alertar sobre posibles candidatos a presentar HTA y mejorar la detección en la población general. La guía conserva el estado 1 de la clasificación anterior, con presión arterial sistólica de 140 a 159 mmHg y presión arterial diastólica de 90 a 99 mmHg, y fusiona en el estado 2 a los hipertensos más graves en presión arterial sistólica mayor o igual a 160 y presión arterial diastólica mayor o igual a 100 mmHg.

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Cuadro VII-5-1 Clasificación de la presión arterial para adultos mayores de 18 años.*

Categoría

TA sistólica (mmHg)

TA diastólica (mmHg)

Normal

Menos de 120

Menos de 80

Prehipertensión

120 a 139

80 a 89

Grado 1

140 a 159

90 a 99

Grado 2

160 o más

100 o más

Hipertensión

*Basadas en el promedio de dos o más lecturas tomadas en cada una de dos o más visitas, tras el escrutinio inicial. (Tomado del VII reporte del Joint National Comittee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, 2003.)

La clasificación más simple y fácil de aplicar en la práctica clínica se observa en el cuadro VII-5-1.

Patogenia Con la edad aparecen modificaciones de la función y estructura del árbol vascular y del sistema cardiovascular y renal que se acentúan con la hipertensión arterial. De las tres capas que componen la pared arterial (íntima, media y adventicia), es en la media y sobre todo en la íntima donde se producen las mayores alteraciones con la edad, a causa del remodelado vascular inducido por la elevación de la presión arterial, otros factores de riesgo vascular y el mismo proceso de envejecimiento. Con el paso de los años los lípidos se colocan entre las fibras de la elastina facilitando el depósito de calcio. La media aumenta de espesor en más del 20% anual. Existe también hipertrofia e hiperplasia de células musculares lisas, que además sintetizan una mayor cantidad de colágeno. La matriz que envuelve a las células se degrada por el incremento de actividad de las elastasas, que destruyen la elastina y aumentan el cociente colágeno/elastina, lo que provoca la pérdida de elasticidad. De esta manera, si la aorta normal en el joven actúa como un reservorio del volumen sanguíneo que es expulsado durante la sístole ventricular y mantiene el flujo constante, el envejecimiento produce una pérdida de elasticidad que afecta su distensibilidad. Esto determina que el volumen de eyección cardiaco se transmita en forma íntegra a la periferia, con el consecuente aumento de la presión sistólica y la brusca caída de la presión arterial de la diástole. Con el avance etario se producen cambios en el corazón, tanto en el componente mecánico (hipertrofia de la pared posterior del ventrículo izquierdo) como en el sistema eléctrico. Al igual que en las arterias, aumenta el colágeno, en este caso subepicárdico y subendocárdico, y se hace menos soluble, más estable y por ello más rígido. También aumentan las zonas de fibro-

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sis y suelen observarse calcificaciones en válvulas y anillos valvulares. En el sistema eléctrico en general se produce pérdida de células sinusales, nodales y de fibras específicas de conducción del haz de His. Por lo anterior, en los ancianos el gasto cardiaco disminuye como consecuencia de la menor contractilidad miocárdica que se acompaña de disminución del volumen circulante. La frecuencia cardiaca no aumenta (por disminución de la actividad de los receptores adrenérgicos), por lo que disminuyen el índice cardiaco y el volumen sistólico. Las alteraciones de las pequeñas arterias y arteriolas son responsables de la destrucción de neuronas a nivel renal, que contribuye a largo plazo al desarrollo de nefroangioesclerosis. Las nefronas no afectadas se ven sometidas al aumento de la presión intraglomerular, por distribución de flujo, lo que produce dilatación mecánica por hiperflujo y lesión del endotelio, lo que perpetúa el ciclo. El descenso del filtrado glomerular en ancianos normotensos es de 0.75 ml/min/año. En la octava década de la vida este proceso puede afectar hasta al 40% de los glomérulos. Las funciones tubulares en general, también pierden efectividad con los años. Se ha descrito disminución en la capacidad tubular máxima de glucosa y fósforo, y retardo en la eliminación de sobrecargas ácidas agudas. No hay datos relativos a la capacidad tubular máxima de bicarbonato, pero un estudio demostró que el umbral renal para ese compuesto es similar en jóvenes y viejos. Una alteración de trascendencia clínica es la incompetencia de la rama ascendente del asa de Henle para retener el sodio que le llega de segmentos más proximales de la nefrona. El potasio corporal total está disminuido, aunque la excreción de potasio por orina es menor que en los jóvenes. Sin embargo, la eliminación de potasio por nefrona tiende a ser mayor que en los adultos jóvenes. En el anciano se observa disminución de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La disminución de la secreción de renina se cree que es secundaria a la nefroangiesclerosis renal, sea cual fuere su origen. Además de niveles basales bajos de renina se observa una escasa respuesta tras cambios de posición o administración de diuréticos, pese a que se ha demostrado en condiciones experimentales un aumento de los receptores de angiotensina I en los órganos diana. La noradrenalina plasmática aumenta con la edad y se acompaña de disminución de la sensibilidad del vaso a las catecolaminas por la reducción del número y eficacia de los receptores ␤1. También se constata la disminución de la actividad de los baroreceptores. Por ello en el anciano la adaptación frente a cambios posturales, pequeñas pérdidas de volumen plasmático o cambios bruscos de presión arterial es más lenta y menos efectiva que en los jóvenes, y es frecuente la hipotensión ortostática. Otro factor que diferencia a jóvenes y ancianos es el aumento de los radicales libres. Está probado que los efectos del estrés oxidativo se hacen más potentes en tejidos cuyas células poseen largos periodos de supervivencia posmitótica, como es el caso

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5. Hipertensión arterial en el adulto mayor

de las del cerebro, corazón, músculo liso y riñón, órganos diana para la hipertensión arterial. El aumento de la presión arterial fue considerado durante mucho tiempo un mecanismo compensador tendiente a mantener la adecuada perfusión de los órganos. Sin embargo, más de la mitad de la población anciana tiene hipertensión arterial, pero el resto es normotensa. Cuando se comparan grupos etarios se comprueba que los ancianos normotensos tienen más riesgo que los jóvenes normotensos y los ancianos hipertensos presentan un riesgo de complicaciones cardiovasculares superior en dos o tres veces al de los ancianos normotensos.6

Detección y diagnóstico de la hipertensión arterial El procedimiento básico de detección de la hipertensión arterial es su medición protocolizada en todos los enfermos que acuden a consulta, puesto que se trata de un proceso por lo general asintomático. En los pacientes ancianos este procedimiento es indispensable, dada la elevada prevalencia de hipertensión arterial en ese grupo de población. Por suerte es un examen de bajo costo y gran conveniencia. La confirmación del diagnóstico requiere varias mediciones: al menos dos o más lecturas en dos o más visitas diferentes.

Evaluación del paciente hipertenso

La evaluación del anciano tiene seis puntos principales: 1. Valoración geriátrica integral. Debe incluir, junto a los aspectos clínicos (comorbilidad, polifarmacia), la situación funcional (dependencias, tanto de origen físico como mental) y las condiciones sociales (aislamiento, economía, vivienda), todos ellos factores a considerar al planificar la terapéutica. 2. Confirmar y definir la gravedad de la elevación de presión arterial. 3. Detectar factores de riesgo cardiovascular. Dentro de este rubro las siguientes medidas son imprescindibles en todos los pacientes: — Investigar el consumo de tabaco y alcohol. — Medir el perímetro abdominal del paciente. Cifras mayores o iguales a 102 cm en el varón o mayores o iguales a 88 cm en la mujer se consideran patológicas. — Determinar glucemia, colesterol total y fracciones, así como triglicéridos. Se consideran patológicas cifras de colesterol total mayor a 250, colesterol LDL mayor a 155 y colesterol HDL mayor a 40 en el varón o mayor a 48 en la mujer.

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4. Evaluar la intensidad del daño de órgano diana. La detección de la hipertensión arterial puede coincidir con un acontecimiento agudo o subagudo (infarto de miocardio, aneurisma, accidente vascular cerebral, HTA maligna) que requiera ingreso. En el resto de los casos es preciso investigar la presencia de lesiones en órganos diana. 5. Decidir la indicación de tratamiento en el enfermo. 6. Valorar la posibilidad de una hipertensión arterial secundaria.

Las causas de hipertensión arterial secundaria en el anciano no son diferentes de las que ocurren en otras edades, aunque quizá la incidencia de hipertensión arterial vasculorrenal y adenoma suprarrenal puede ser más elevada y debe sospecharse cuando aparece abruptamente una hipertensión arterial grave.2 Los datos para la evaluación se obtendrán a través de la historia clínica, el examen físico y los medios diagnósticos empleados. Esta evaluación debe realizarse sin el uso de fármacos, excluyendo los casos de hipertensión arterial grave o con complicaciones cardiovasculares o cerebrovasculares.

Interrogatorio • Historia familiar de presión arterial elevada o de enfermedades cardiovasculares. • Historia del paciente sobre enfermedades cardiovasculares, renales, cerebrovasculares o diabetes mellitus. • Duración de la hipertensión y cifras que ha alcanzado. • Resultados y efectos secundarios de los medicamentos que se han utilizado. • Historia de cómo se ha comportado su peso corporal, si realiza ejercicio, cantidad de sal, grasa y alcohol que ingiere. • Síntomas que sugieran hipertensión secundaria. • Factores psicosociales y ambientales. • Otros factores de riesgo cardiovascular (dislipidemias, hábito de fumar, obesidad, intolerancia a carbohidratos). • Datos sobre medicamentos que utiliza.

Examen físico • • • •

Tres mediciones de la presión arterial. Calcular el índice de masa corporal. Examen de fondo de ojo. Buscar retinopatía. Examen de abdomen buscando soplos, aumento de tamaño en los riñones, tumores, dilatación de la aorta. • Examen del aparato respiratorio buscando broncoespasmo entre otros. • Examen del cuello buscando soplos carotídeos, venas dilatadas y aumento de tiroides. • Examen del corazón precisando la frecuencia cardiaca, aumento del tamaño del órgano, elevación del precordio, soplos y arritmias.

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• Examen de las extremidades precisando disminución o ausencia de pulsos arteriales periféricos, soplos y edemas. • Examen neurológico completo.

Pruebas de laboratorio Se requieren para determinar presencia de factores de riesgo, valorar el estado de órganos blanco y conocer el margen de seguridad que se tiene en cuanto a la selección del tratamiento. • • • • • • • •

Biometría hemática. Examen general de orina. Creatinina y ácido úrico. Electrólitos séricos (sodio, potasio). Colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos. Electrocardiograma. Tele de tórax. Ecocardiograma en pacientes con múltiples factores de riesgo, pacientes en grado 2 o con más de 10 años de evolución. • Ultrasonido renal y suprarrenal.

Cabe mencionar que cuando se sospeche de una hipertensión arterial secundaria se indicarán los estudios necesarios para documentarla.

Objetivos del tratamiento No existen evidencias definitivas sobre la presión arterial a alcanzar en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial en el anciano. Conforme la edad del sujeto se aproxima a la expectativa máxima media de vida, la competencia por la mortalidad adquiere toda la relevancia y las posibilidades de disminuir la mortalidad son cada vez menores. Así, se ha observado que el tratamiento antihipertensivo en sujetos mayores de 80 años disminuye la morbilidad cardiovascular pero no la mortalidad cardiovascular ni total. Por lo tanto, mientras el objetivo del tratamiento antihipertensivo en el adulto no anciano se plantea en términos de disminución de morbilidad y mortalidad cardiovascular y renal, el objetivo prioritario en el anciano debe ser el mantenimiento de la expectativa de vida libre de discapacidad o en su defecto la conservación de su funcionalidad.7 Diversos estudios acreditan que pequeñas reducciones (5 a 6 mmHg) de la presión arterial diastólica disminuyen de forma significativa la morbilidad y mortalidad cardiovascular; por tanto, un rango de presión menor a 140/90 parece adecuado también en adultos mayores. En grupos especiales de población (diabéticos, cardiópatas, enfermos renales) pueden ser adecuados objetivos menores de presión arterial. En el caso de hipertensión sistólica aislada, la evidencia epidemiológica demuestra que la mayor mortalidad cardiovascular ocurre en pacientes que presentan en forma simultánea la mayor presión arterial sistólica y la menor presión arterial diastólica.

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No existen datos sobre los intervalos óptimos para la reducción de la tensión arterial. Se recomienda que los descensos se realicen de forma gradual. La VII JNC resalta la importancia de la relación médicopaciente, para motivar a este último a cumplir con la terapia. El enfermo debe estar bien informado sobre la historia natural de su padecimiento, los efectos secundarios de los medicamentos y las metas de presión arterial.

Tratamiento no farmacológico Las medidas higiénicas y dietéticas son necesarias en el tratamiento de la hipertensión arterial. No se puede iniciar un tratamiento farmacológico sin considerar cambios en el estilo de vida basados en las evidencias de su beneficio, como lo marcan la JNC VII y el ensayo TONE (Trial of no Pharmacologic Interventions in the Elderly).8 Las recomendaciones son: 1. Reducir la ingesta calórica en caso de sobrepeso. 2. Disminuir el consumo de sodio (sal: 1.5 g al día). 3. Aumentar la ingesta de potasio (frutas frescas, vegetales y cereales). 4. Caminar media hora diaria, por lo menos tres veces a la semana. 5. No ingerir más de 30 g de alcohol por día.

Tratamiento farmacológico En vista de la experiencia acumulada en diversos ensayos clínicos publicados, pueden indicarse varios fármacos para el comienzo del tratamiento de la hipertensión arterial en el anciano, puesto que reducen no sólo la presión arterial sino la mortalidad y la morbilidad cardiovascular. Los diuréticos tiacídicos pueden considerarse fármacos de primera elección, aunque hay que vigilar la hiponatremia, una complicación frecuente debida a la reducción de la competencia para reabsorber sodio. Por ello es necesario hacer controles periódicos de electrólitos séricos. El uso de bloqueadores de los canales de calcio también es una opción, ya que está demostrado que reducen la morbilidad y mortalidad cardiovasculares frente a placebo.9 Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina también se consideran fármacos de primera elección. En cuanto a los bloqueadores de los receptores ␤-adrenérgicos, deben considerarse de segunda elección, sobre todo en pacientes con hipertensión arterial esencial no complicada.10 A continuación se citan en forma textual las recomendaciones de Macías y colaboradores,6 ya que coinciden con varias de las evidencias científicas que se han publicado con respecto al tratamiento médico en adultos mayores.

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6. Depresión y ansiedad

1. El tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial en el anciano puede comenzar con fármacos bloqueantes del eje renina-angiotensina, calcioantagonistas o diuréticos. 2. El comienzo del tratamiento se hará a la dosis mínima recomendada, con titulación progresiva según el objetivo terapéutico. 3. La mayoría de los pacientes necesitará más de un fármaco para controlar la presión arterial, por lo que deben combinarse los indicados de primera elección. 4. Los ␤-bloqueantes deben considerarse de tercera línea en el anciano, salvo la existencia de indicaciones específicas. 5. Se recomienda el uso de combinaciones fijas para mejorar el cumplimiento terapéutico. 6. Deben utilizarse los diuréticos a la mínima dosis eficaz para el control de la presión arterial, siendo preferible la combinación de fármacos al aumento de dosis del diurético.

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Seguimiento ambulatorio El paciente debe someterse a revisión mensual, sobre todo cuando padece HTA estado 2 u otras complicaciones asociadas. Se deben controlar creatinina y potasio una o dos veces al año. Una vez controlada la tensión arterial, se pueden espaciar los controles por tres a seis meses. Asimismo, se recomienda vigilar otras patologías como diabetes mellitus, falla cardiaca o enfermedad coronaria.11

Prevención Es la medida sanitaria más importante, universal y menos costosa. El perfeccionamiento de la prevención y el control de la presión arterial es un desafío importante para todos los países y debe considerarse prioridad de las instituciones de salud, la población y los gobiernos.

Referencias 1. Causas de mortalidad en México. Estadística de Mortalidad. Secretaría de Salud, 2000. 2. Velázquez MO, Rosas PM, Lara EA, et al. Hipertensión arterial en México: resultados de la Encuesta Nacional de Salud (ENSA) 2000, Vol 72, núm 1, enero-marzo 2002:71-84. 3. Pérez CM, Dueñas HA, Guerra JA, et al. Guía cubana para la prevención, diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial 2006. 4. Séptimo Informe del Comité Conjunto en Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial. JAMA, 2003;289:2560-72. 5. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens, 2003;21:1011-53. 6. Macías NJ, Robles R, Herrera J. Recomendaciones para la detección y el tratamiento del anciano con hipertensión arterial. Nefrología, 2007;27(3).

7. Domansky M, Mitchell G, Pfeffer M. The MRFIT Research Group. Pulse pressure and cardiovascular disease-related mortality: follow –up study of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA, 2002;287:2677-83. 8. Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons. JAMA, 1998;279:839-46. 9. Staessen JA, Fagerd R, Thijs L, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet, 1999;354:1751-6. 10. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A metaanalysis. Lancet, 2005;366:1545-53. 11. García PP, Urrego RJ, D’Archiardi RR, et al. Hipertensión arterial: diagnóstico y manejo. Universitas Medica, 2004;45(2).

6. Depresión y ansiedad Leonor Pedrero Nieto

La depresión y la ansiedad en los adultos mayores constituyen un reto, no sólo para establecer el diagnóstico, sino para el planteamiento de las metas terapéuticas, quizá por la falta de interés de los médicos, de los familiares y de los propios enfermos. Muchas veces se considera que estos cuadros clínicos obedecen al proceso de envejecimiento y en no raras ocasiones se piensa que así debe ser el comportamiento de los ancianos. Esta idea es un error garrafal, ya que al no recibir adecuada atención,

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la calidad de vida y el proceso de envejecimiento serán muy malos para el sujeto y contribuirán a aumentar el deterioro funcional y de la salud, ya que la depresión y la ansiedad forman parte de procesos patológicos. El no realizar el diagnóstico oportuno genera mayores conflictos, no sólo en el paciente, sino en las relaciones con su familia y la sociedad, además de que se produce un incremento significativo de los costos de atención, debido al mayor número de

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Módulo VII Geriatría

consultas y solicitudes de estudios clínicos, lo cual además retrasa la curación. Un motivo por el cual no se realiza el diagnóstico correcto es la rapidez con que se atiende al enfermo, originada por la sobrecarga asistencial y la pérdida de la relación médico-paciente, pues muchas veces se piensa más en cantidad que en calidad, además de la falta de privacidad para realizar las entrevistas y, quizá lo más sobresaliente, la falta de educación médica por parte de los propios facultativos. Por eso insistimos en que el diagnóstico puede ser fácil o difícil, según se quiera apreciar. La depresión en los adultos mayores es un trastorno del estado de ánimo, caracterizado por pérdida del interés y del placer, que interfiere con las actividades diarias, con duración mayor a dos semanas, por lo general de presentación temprana en la vida del sujeto, pero con mayor incidencia en la vejez, que es cuando se diagnostica. La ansiedad es un estado de preocupación excesiva que se acompaña de miedo, temor y pánico que ocasionan situaciones de hipervigilancia, diaforesis, trastornos de la concentración, trastornos del sueño y la sensación de padecer un dolor crónico. La ansiedad forma parte del cuadro clínico de la depresión y muchas veces se encuentran entremezclados los síntomas de ambos procesos. Se piensa que la depresión puede ser consecuencia del proceso de envejecimiento, ya que se trata de un fenómeno que progresa con lentitud, con tendencia a la cronicidad, y lleva a que se malinterpreten los síntomas, se inicien tratamientos tardíos y se abuse de los benzodiacepínicos. Pero este problema no es consecuencia de la vejez, sino que se hace más evidente en esa etapa. Muchos médicos malinterpretan los síntomas de la depresión y utilizan medicamentos derivados de las benzodiacepinas que agravan el proceso depresivo y pueden orillar al suicidio.1 Debemos recordar que la depresión forma parte de la llamada psicopatología de la vejez. Sus síntomas se confunden con otros cuadros como fatiga y pérdida de fuerza, anorexia, insomnio y ansiedad, por señalar algunos. La fatiga puede ser ocasionada por insuficiencia cardiaca o hepática, por lo que debe revisarse en forma adecuada la semiología de cada síntoma que presente el paciente, sin olvidar que en los viejos es frecuente que existan varios procesos patológicos en forma simultánea y, por ende, los cuadros clínicos se encuentren mezclados y tengan sintomatología en la mayoría de las ocasiones confusa. Muchos profesionales consideran que la depresión se debe a trastornos psicológicos, sin pensar que se trata de un proceso orgánico bien establecido en el que existe disminución de algunos neurotransmisores, en especial de la serotonina, pero también noradrenalina, dopamina y acetilcolina, lo cual explica la complejidad del cuadro clínico. La depresión en los adultos mayores puede presentarse hasta en 40% de los sujetos. De éstos, de 27 a 35% tienen incapacidad social grave, por lo que no pueden llevar una vida familiar, social y laboral adecuada.

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En nuestro medio, un estudio realizado en 2003 encontró incidencia de 9.7%, más frecuente en la mujer con 76%, en tanto que en los hombres fue de 24%. La depresión moderada incidió en 52% y la grave en 48% de los sujetos estudiados, siendo la depresión grave más común en pacientes hospitalizados.2 Los síntomas depresivos se presentan en 15% de los pacientes y, lo más importante, cerca de dos tercios de los afectados no buscan atención médica y 60% son mal diagnosticados y por ende no reciben tratamientos adecuados.3,4 Muchos pacientes ocultan los síntomas por temor a ser considerados como simuladores. Su padecimiento les produce vergüenza con sentimientos de culpa y muestran tendencia al aislamiento. Se consideran gravemente enfermos y en muchas ocasiones tienen tendencia al suicidio.3,4 La fisiopatología es compleja. Se trata de un proceso orgánico en el que existe como fundamento un déficit de serotonina con pérdida de neuronas serotoninérgicas, además de que el proceso de envejecimiento genera disminución de dichas neuronas.4 Está demostrado que la depresión tiene una base genética, por lo que puede ser hereditaria, sin olvidar la influencia que el medio familiar y ambiental ejercen en el desarrollo de la enfermedad. Si el medio familiar es hostil, lo más probable es que la depresión se manifieste desde tempranas edades, ocurriendo lo mismo en relación con el medio ambiente. En cambio, si el ambiente y la familia tienen una interacción adecuada, a pesar de la carga genética puede no presentarse la depresión o hacerlo muy tardíamente. La historia natural de la depresión es interesante, ya que lo habitual es que haya alternancia de cuadros depresivos con periodos de eutimia, y esta situación puede permanecer toda la vida. Se ha observado que los equinoccios de primavera y de otoño son los periodos de mayor incidencia de cuadros depresivos. Algunas personas tienen el antecedente de un cuadro depresivo en la juventud con remisión y estado eutímico hasta la vejez. Cuando, por ejemplo, se presenta una enfermedad grave como el cáncer, la muerte del cónyuge, la pérdida del estatus (jubilación), o la pérdida de algún miembro (amputación, fractura de cadera), así como enfermedad vascular cerebral, pérdida de la autoestima o de la autonomía, se presenta otro cuadro depresivo y, en la mayoría de las veces, el paciente ha olvidado el cuadro que presentó en la juventud.1,3,4 Un grupo reducido de personas manifiesta depresión en la vejez, la llamada depresión de presentación tardía en la vida, que es una situación de grave riesgo, ya que la mayoría de estos sujetos desarrollan a corto plazo un cuadro de deterioro cognoscitivo del tipo de la enfermedad de Alzheimer.4 Existe otro grupo de pacientes que manifiesta un solo cuadro en la vida, con dos posibilidades: permanecen deprimidos toda la vida o se vuelven eutímicos. La depresión puede ser leve, moderada o grave y está relacionada con el número e intensidad de los síntomas. De acuerdo al DSM IVR,5 se considera depresión leve cuando existen dos síntomas con poco deterioro funcional que les permite llevar

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6. Depresión y ansiedad

una vida “normal”; la moderada implica que a pesar de tener dos síntomas existe deterioro funcional e interferencia con las actividades cotidianas, y en la forma grave existen más de tres síntomas con incapacidad social y laboral evidente. Los síntomas que el DSM IVR señala son: ánimo deprimido la mayor parte del día con disminución del interés y del placer (anhedonia), pérdida de peso (también se puede presentar aumento), por lo común hay insomnio con somnolencia diurna y algunas veces hipersomnia, además de menor rapidez psicomotriz (aunque en raras ocasiones existe agitación), cansancio exagerado con pérdida de energía, disminución de la concentración, indecisión con sentimiento de culpa e ideación y tendencias suicidas.3,4 Los pacientes además muestran desesperanza, tristeza, melancolía, irritabilidad y ansiedad, con gran incapacidad para resolver problemas o realizar juicios realistas. Sienten gran pesimismo, minusvalía, autorreproche, dudas, obsesión, sentimientos de culpa, vergüenza y en ocasiones ideas delirantes.4 Algunos síntomas son comunes en otros estados morbosos, como insomnio, anorexia, pérdida de peso (que puede coexistir con un cáncer), insuficiencia cardiaca, descontrol metabólico, etc. Puede haber agitación en casos graves, como demencia o delirium, o combinada con constipación, cefalea y mareos en varios padecimientos; incluso pérdida de energía y del deseo sexual, como ocurre en la insuficiencia hepática.6 Por lo general en la vejez no se cumplen todos los criterios señalados en el DSM IVR y los síntomas producen malestar y deterioro de la actividad. Se debe tener especial cuidado en que éstos no sean consecuencia de fármacos o enfermedades y que no coexistan con un duelo, pero generalmente se caracterizan por sentimientos de inutilidad.7 Es común que haya interacción entre el medio ambiente, los cambios anatomofisiológicos del envejecimiento y los factores psicogenéticos del individuo, que dan como resultado el síndrome depresivo de los adultos mayores (figura VII-6-1). El suicidio es un problema muy visto entre los mayores, pero por desgracia no está bien determinada su frecuencia; sin embargo, se sabe que es más común entre los hombres que en las mujeres, al contrario de lo que ocurre con los jóvenes. Los viejos externan menos sus ideas suicidas, pero las efectúan más

Medio ambiente

Factores psicogenéticos

Cambios anatomofuncionales del envejecimiento

Figura VII-6-1 Interacciones.

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que los jóvenes, quienes siempre lo comunican antes de consumarlo y generalmente lo realizan menos, por lo que es preciso conocer a los sujetos con este riesgo: 1. Individuos muy viejos que vivan solos o en estado de viudez. 2. Que tengan graves problemas financieros. 3. Que no se les haya efectuado el diagnóstico de depresión. 4. Del sexo masculino. 5. Víctimas de abandono social. 6. Con mala percepción de su estado de salud. 7. Que hayan perdido la autoestima. 8. Con enfermedades graves o terminales (cáncer). 9. Empleo de fármacos (benzodiacepinas).

Entre los factores predisponentes para la depresión entre los ancianos resalta la disminución de la sensibilidad y síntesis de 5HT, dopamina, acetilcolina y noradrenalina, con aumento de monoaminooxidasas α y disminución de las ␤. La existencia de duelos y pérdidas, los conflictos familiares o con los cuidadores, carencias económicas, pobreza extrema de espíritu, disminución de la autonomía, dependencia y pérdida de la autoestima son factores determinantes para la depresión en este grupo etario, junto a las enfermedades crónicas graves, dolor crónico resistente a tratamiento, e insomnio persistente. Además, participan el uso de fármacos como betabloqueadores, digoxina, sulfonilureas, corticoesteroides, benzodiacepinas, algunos antihipertensivos (reserpina o metildopa), neurolépticos, levodopa, etcétera. Por lo común el cuadro clínico se relaciona con sentimientos persistentes de inutilidad y falta de esperanza en el futuro, además de descenso de la actividad, vitalidad y estado de ánimo, con anhedonia, desinterés y pérdida de la concentración, cansancio exagerado en relación con las actividades realizadas, pérdida de la memoria con incapacidad para realizar tareas, gran preocupación somática por el dolor o la fatiga.1,3 Los pacientes manifiestan tristeza, abulia, disforia, desprecio e irritabilidad, “hacen tormentas en un vaso de agua”; tienen ideas delirantes y suicidas, con pérdida del deseo sexual, autorreproche, dudas, indecisión, obsesión, agitación, miedo, temor, ansiedad, pánico, fobias, etcétera.3,6 Los afectados muestran signos orientadores como facies depresiva, postura inmóvil con indiferencia a lo que sucede a su alrededor, falta de cooperación, agresividad, hostilidad, suspicacia. Se encuentran desaliñados, sucios y mal vestidos, con marcha lenta, constipación, impacto fecal y disminución del parpadeo.8 Existen síntomas somáticos comunes con las enfermedades físicas que se confunden en la depresión, como se observa en la figura VII-6-2. La figura VII-6-3 representa los síntomas comunes entre depresión y ansiedad.9 ¿Cómo podemos realizar el diagnóstico de la depresión en los adultos mayores? En ocasiones es difícil, por lo que a todos los pacientes que acudan a consulta debemos aplicarles el test de

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Módulo VII Geriatría

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Cuadro VII-6-1 Escala de depresión.

Depresión mayor

Insomnio, dolor, fatiga, anorexia, palpitaciones, mareo, cefalea, lumbalgia

Enfermedad física

Figura VII-6-2 Síntomas somáticos comunes. (De: Katon W, et al. Ann Intern Med, 2001;134:917-25.)

detección de depresión de Bink y Yesavage (mejor conocido como Yesavage),10 que incluye 15 preguntas (cuadro VII-6-1). También se pueden realizar las cuatro preguntas básicas que señala Gotffriers,11 de las cuales la primera y la cuarta deben contestarse en forma afirmativa y la segunda y tercera de manera negativa. Son las siguientes: 1. 2. 3. 4.

¿Está satisfecho con su vida? ¿Siente que su vida está vacía? ¿Teme que algo malo pueda sucederle? ¿Está feliz la mayor parte del tiempo?

Se puede preguntar solamente: “¿Está usted deprimido?” Si la respuesta es afirmativa, haremos el diagnóstico de depresión. Este mismo autor señala la importancia de realizar también las siguientes preguntas: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

¿Tiene ideas de muerte? ¿Llora con facilidad? ¿Tiene miedo o pánico? ¿Se siente ansioso? ¿Siente que perdió su energía? ¿Tiene interés en las personas?

Depresión Anhedonia Pérdida de peso Pérdida de interés

0

1

2. ¿Ha perdido el interés por sus actividades?

1

0

3. ¿Siente que su vida está vacía y sin provecho?

1

0

4. ¿Se encuentra a menudo aburrido(a)?

1

0

5. ¿Se encuentra de buen humor la mayor parte del tiempo?

0

1

6. ¿Teme que algo malo le pase?

1

0

7. ¿Se siente feliz la mayor parte del tiempo?

0

1

8. ¿Tiene la sensación de que no tienen valor lo que hace?

1

0

9. ¿Prefiere permanecer en casa que salir a la calle o pasear?

1

0

10. ¿Piensa que tiene problemas con su memoria?

1

0

11. ¿Piensa que es maravilloso vivir?

0

1

12. ¿Tiene la sensación de que es incapaz de realizar alguna actividad?

1

0

13. ¿Se siente lleno de energía?

0

1

14. ¿Piensa que su situación es desesperada?

1

0

15. ¿Cree que mucha gente está mejor que usted?

1

0

6 a 9 depresión leve 1 a 0 depresión establecida

Hipervigilancia Agorafobia Rituales compulsivos

Figura VII-6-3 Síntomas comunes. (De: Keller MB. J Clin Psyq, 1995.)

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1. ¿Está satisfecho(a) con su vida?

0 a 5 normal

Ansiedad Miedo Pánico Aprensión Ataques de pánico Dolor crónico Gastrointestinales Preocupación excesiva Agitación Concentración

No

Puntuación total

La forma de evaluar es con respuestas negativas en las cinco primeras preguntas y la última debe ser positiva. Para elaborar el diagnóstico es necesario observar al paciente desde un punto de vista multidimensional e identificar situaciones puramente psicológicas, como preocupaciones o aprensión en un momento determinado, que pueden simular un cuadro depresivo. También deben distinguirse problemas de concentración y pérdida de la memoria por otras causas, y eva-

Depresión

Sí

(Bink TL, Yesavage JA et al. Screening test for Geriatric Depression, Clin. Geront, 1982; 1(1);37-43).

luar cambios físicos ocasionados por algunas enfermedades, como diaforesis en caso de fiebre, inquietud en pacientes con insuficiencia respiratoria, vómito y diarrea en problemas gastrointestinales, etc., aunque son síntomas y signos que también están presentes en la depresión y ansiedad. Es importante está observación para la correcta indicación terapéutica, ya que en el caso de la depresión será con medicamentos de acción antidepresiva, y en la ansiedad deben aplicarse ansiolíticos.12 Se requiere hacer el diagnóstico diferencial con otras entidades con las que puede confundirse la depresión, como las demencias, el abuso de sustancias ilícitas (cocaína, éxtasis, crack, etc.), hipotiroidismo, enfermedad de Parkinson, cáncer e hipocondría (aunque ésta puede ser parte del cuadro clínico de la depresión). Deben tomarse en cuenta otros trastornos psiquiátricos como esquizofrenia, paranoia, psicosis y enfermedad vascular cerebral, que si bien condiciona por sí sola cuadros de depresión, puede ser confundida con ésta y generar tratamien-

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6. Depresión y ansiedad

tos no adecuados. Por último, una situación de duelo normal puede confundirse con depresión. Para un adecuado diagnóstico debemos obtener la historia clínica completa con evaluación funcional del anciano y en especial la aplicación del test de Yesavage, además de examinar el estado mental del paciente y realizar el test de Calderón Narváez para confirmar o descartar la ansiedad. Además es obligado efectuar una serie de exámenes de laboratorio con el objetivo de descartar procesos que puedan simular o acompañar a la depresión, como el síndrome anémico, por lo que la biometría hemática es rutinaria, además del perfil bioquímico, que permite evaluar el estado general del paciente. El examen general de orina con urocultivo sirve para confirmar o descartar procesos infecciosos de vías urinarias bajas, que muchas veces pueden simular un cuadro depresivo. Deben agregarse pruebas de función tiroidea, electrólitos séricos, determinación de ácido fólico y B12, pruebas de función hepática, electrocardiograma con telerradiografía posteroanterior de tórax y, en casos especiales, estudios de imagen de cerebro, ya que en la depresión existe atrofia del lóbulo temporal del lado dominante. Aunque de forma más rara, podrían requerirse estudios de electroencefalografía.12 Es prioritario establecer una meta terapéutica y alcanzarla, para lo cual tendremos que realizar las evaluaciones pertinentes en el paciente adulto mayor. Una evaluación primordial es la investigación del grado de integración familiar y la posibilidad de redes de apoyo familiares o sociales que nos otorguen la seguridad de que el tratamiento se completará. También debemos investigar el potencial económico del paciente y su familia, pues el costo de los medicamentos antidepresivos es por lo general elevado y el tratamiento puede durar de seis meses a dos años o será necesario durante el resto de la vida. Es necesario personalizar el tratamiento y elegir el mejor medicamento para el paciente, pues existe multitud de variantes individuales que modifican la respuesta. Además hay que considerar que todos los fármacos administrados al paciente, aun aquellos para tratar estados morbosos concomitantes, interactúan.12 Debemos recordar que algunos padecimientos son más frecuentes en este grupo etario, como la hipotensión ortostática y su relación con el bloqueo colinérgico por el tratamiento antidepresivo, así como los problemas cardiovasculares y en especial los trastornos del ritmo cardiaco. Es prudente considerar la necesidad de combinar el tratamiento médico antidepresivo con psicoterapia, que según algunos reportes puede ser satisfactoria hasta en el 90% de los casos. Sin embargo, muchas veces el fracaso se debe a que los pacientes no acuden con la regularidad requerida a la psicoterapia y, por otro lado, los médicos a veces no tienen los conocimientos para llevarla a cabo, ya que la mejor psicoterapia conocida es la buena relación médico-paciente. Los tipos de psicoterapia más empleados en este grupo etario se mencionan más adelante.13-15 Una situación común es creer que la depresión es una inevitable consecuencia del envejecimiento, lo que lleva a la mala

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interpretación de los síntomas y por ende a relegar o retrasar los tratamientos, junto con la resistencia de los ancianos, muchas veces por temor, a reportar los síntomas.13 Es importante estar alertas ante pacientes que acuden con frecuencia a consulta por problemas poco habituales o que refieran que no han tenido mejoría con el tratamiento establecido para una situación particular. Debemos tener contacto visual con el enfermo y hacer comentarios empáticos para mostrarle interés en su problema y de esa forma ganar su confianza. Podemos hacer preguntas específicas en forma abierta y directa, evitando el uso de terminología técnica y sin hacer rodeos que sólo confunden al enfermo y evitan que nos cuente sus conflictos, es decir, que se abra ante nosotros. Es conveniente destinar el tiempo necesario para escucharlo, aunque tampoco debemos permitir que se explaye demasiado, ya que eso puede crear confusión. Las consultas deben tener duración de 45 minutos a una hora, no más. Muchas veces se requiere guiar al enfermo en relación a las respuestas que queremos obtener. Por ejemplo, debe saber qué es la depresión, y si acepta que la padece habremos obtenido más de 50% de posibilidades de curación. También es prioritario tener una muy buena relación médico-familiar, para contar con el apoyo necesario en el tratamiento, ya que las personas cercanas al paciente forman parte de la psicoterapia y deben saber que la terapéutica puede durar de seis meses a dos años como mínimo, y que durante ese lapso se deben realizar ajustes a los medicamentos, así como evaluaciones del progreso a través de la psicoterapia. Las sesiones de terapia psicológica deben ser breves, no mayores a una hora, para evitar la fatiga del enfermo. Al principio se harán en forma personal y después en grupo con la familia, sin presencia de otros enfermos. La familia y el paciente deben conocer la enfermedad, para lo cual tiene que aplicarse terapia cognoscitiva en forma conductual que nos permita llegar al autoanálisis y finalmente realizar la terapia familiar. El tiempo requerido para observar mejoría con la psicoterapia es similar al que se requiere con la terapia farmacológica. La psicoterapia aislada en el tratamiento de la depresión no es efectiva; tiene que ir acompañada de medicación. Sin embargo, esta última sí muestra mejoría en forma aislada, por lo que debemos evaluar esta respuesta antes de indicar la psicoterapia, que sólo es de apoyo. Muchas veces los enfermos rechazan la psicoterapia cuando es aplicada por psiquiatras o psicólogos. De acuerdo con las recomendaciones que se hacen en relación con pacientes geriátricos, requerimos emplear fármacos que hayan demostrado ser eficaces, con nulos o escasos efectos colaterales y cuyas reacciones adversas sean conocidas, así como que tengan la menor posibilidad de mostrar interacciones con otros medicamentos. Por lo general se recomienda iniciar con la menor dosis posible (por lo común, la mitad de la dosis recomendada), y después, según la respuesta y la tolerancia que muestre el paciente, incrementar gradualmente hasta llegar a la dosis máxima eficaz, con estrecha vigilancia a la respuesta y a los efectos secundarios.12-16

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Módulo VII Geriatría

adultos mayores, y también la prescripción de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), ya que en el envejecimiento esta sustancia, y en especial la forma ␤, se encuentra reducida. Es pertinente aclarar las dudas que tengan tanto el enfermo como su familia, discutir con ellos los planes terapéuticos, los beneficios y los contratiempos de los mismos, además de mostrar interés total en el paciente y ganar su confianza. La figura VII-6-4 es una guía del tratamiento de la depresión. En el cuadro VII-6-2 se resumen los medicamentos más utilizados en depresión, así como las dosis recomendadas en pacientes geriátricos. Cabe señalar que algunos de los medicamentos indicados en este cuadro, como la sulbutiamina o la oxcarbacepina, no son antidepresivos pero sirven como coadyuvantes en el tratamiento. Por ejemplo, la oxcarbacepina funciona como estabilizador del estado de ánimo, y la sulbutiamina como antiasténico. Por último, es importante permitir que el paciente hable, aunque sin llegar a la fatiga, y evitar la intervención constante del cuidador o de la familia. Las entrevistas con estos últimos serán posteriores, primero en forma individual y después grupal, para evaluar el intercambio de opiniones del cuidador con el enfermo y la familia y en esa forma determinar los consejos que sean necesarios. Esto favorecerá una mejor respuesta terapéutica, pues la mejor psicoterapia es la relación médico-paciente.

El seguimiento será acorde con la gravedad, la respuesta, el grado de apoyo familiar, las comorbilidades y la satisfacción del enfermo.17 También es necesario recordar el costo de los medicamentos y la capacidad de apego a la terapéutica, así como la respuesta previa a otros tratamientos antidepresivos.17 De los medicamentos antidepresivos, el que ha mostrado mejor respuesta con menores efectos colaterales y mayor apego terapéutico quizá es la sertralina, con la ventaja de que se encuentra dentro del cuadro básico nacional y permite una variabilidad de la dosificación muy particular, ya que en términos generales se recomienda iniciar con 25 mg, de preferencia administrados por la tarde (entre las cuatro y seis de la tarde), y se observa la respuesta a los pocos días. En este punto hay que recordar que la respuesta efectiva se aprecia a partir de las tres o cuatro semanas posteriores al inicio de la terapéutica. Existen otros medicamentos muy efectivos, pero muchos tienen la desventaja de ser demasiado costosos, otros por su presentación farmacéutica no ofrecen flexibilidad de dosis o tienen demasiados efectos colaterales. Sin embargo, se deben utilizar y en caso de duda es mejor enviar al paciente a psicogeriatría. Muchas veces el cuadro depresivo se acompaña de astenia, también conocida como fatiga crónica, por lo cual el empleo de sulbutiamina a dosis de 200 mg, dos veces al día por ocho semanas, coadyuva a mejorar la depresión. Es importante saber que el tratamiento con electrochoques puede resultar más peligroso que benéfico entre la población de

Cuadro VII-6-2

Fármaco

Dosis (mg)

N. S. T. ng/dl

Sedación

Anticolinérgico

H. ortostático

Doxepina

20-100

> 100

++++

++++

++++

Nortriptilina

10-75

50-150

+++

+++

+++

Desipramida

25-125

> 125

++

++

+++

Trazodona

50-300

NA

++++

+

+++

Nefazodona

100-600

NA

+++

+

+

Fluoxetina

5-20

NA

+

+

+

Sertralina

25-100

NA

+

+

+

Paroxetina

10-20

NA

+

++

+

10-20

NA

+

+

+

Venalfaxina

25-75

NA

+

+

+

Mirtazapina

15-45

NA

+++

+

+

75-300

NA

+

+

+

Sulbutiamina

200-400

NA

0–+

0

0

Agomelatina

25-50

NA

0–+

0

0

Litio

150-600

0.4-0.7

++

0

0

Oxcarbacepina

300-600

NA

0–+

0

0

Heterocíclicos

ISSR

Otros

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6. Depresión y ansiedad

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Depresión Melancolía Ansiedad Bipolar Abuso de drogas

Sí Complicaciones

No Tratamiento adecuado: sulbutiamina

ISSR

Buena

Parcial Respuesta

Otros fármacos

Tratamiento adecuado: sulbutiamina

Continuar tratamiento

Buena Respuesta

Emergencia Diferentes a ISSR Tricíclicos: litio buspirona sulbutiamina

Sí No No eficaz

Buena

Parcial Aumentar

Venalfaxina Tricíclicos ISSR + TCA mirtazapina sulbutiamina

Respuesta Nula Continuar tratamiento Confirmar el diagnóstico Otras comorbilidades Cambiar tratamiento IMAO Otros Sulbutiamina

Figura VII-6-4 Algoritmo para el tratamiento de la depresión. ISSR: inhibidores de la bomba de recaptura de serotonina; Tca: tricíclicos; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa. (Cortesía de la Dra. Adriana Socorro Cabello Ponce de León.)

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Módulo VII Geriatría

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Módulo VIII

Dermatología 1. Farmacodermias

3. Micosis cutáneas

2. Cáncer de la piel

4. Dermatosis reaccionales

5. Manifestaciones cutáneas de enfermedades sistémicas

1. Farmacodermias Andrés Tirado Sánchez • Griselda Montes de Oca Sánchez • Javier Alejandro González Silva

Aspectos generales

Definición y clasificación También se llaman reacciones adversas cutáneas a drogas, reacciones cutáneas a drogas, reacciones inducidas por drogas o reacciones mucocutáneas farmacológicas. Se prefiere el término farmacodermias por aplicarse más a las dermatosis provocadas por fármacos o drogas.1 Las reacciones adversas provocadas por medicamentos originan diversos síndromes, con afección localizada o sistémica. De todas ellas, las manifestaciones de piel y mucosas representan la forma más frecuente y la de mayor diversidad. Estas reacciones cutáneas se pueden producir mediante mecanismos inmunológicos (hipersensibilidad) y por fenómenos de otra naturaleza (idiosincráticos). La identificación de los diferentes patrones clínicos de este tipo de dermatosis, cuya severidad varía desde formas leves y autolimitadas (eritema medicamentoso fijo) hasta las que pueden ser letales (necrólisis epidérmica tóxica), constituye la base para el diagnóstico.1,2 Las reacciones a medicamentos pueden simular muchas de las dermatosis inflamatorias. Pueden tener manifestaciones maculopapulares, urticarianas, morbiliformes, bullosas, papuloescamosas, papulares, etcétera.2 Las reacciones cutáneas adversas provocadas por medicamentos, o farmacodermias (FD), se definen como cualquier cambio indeseable que se presenta en la piel, las mucosas y los anexos, inducido por la administración de un medicamento por vía tópica, bucal o parenteral. En forma convencional, las reacciones cutáneas adversas provocadas por la aplicación tópica de un medicamento son abordadas como una forma de dermatitis por contacto; por ello no serán incluidas en esta revisión.2

Aunque las FD pueden clasificarse de diferentes formas, destacan por su frecuencia de uso las que aluden al mecanismo de producción: • Inmunológicas. • No inmunológicas. Sin embargo, es conveniente tener una visión más amplia, que permita situarlas en contexto. Con este enfoque, las FD se presentan como fenómenos que pueden ser predecibles o no. Esta clasificación permite separar dos grupos de reacciones: • Predecibles o tipo A, que guardan relación con factores previsibles, como dosis del medicamento y mecanismo de acción, que se expresan en forma de toxicidad, efectos secundarios e interacción medicamentosa, entre otros. Se considera que casi todas las reacciones adversas causadas por medicamentos se producen mediante alguno de estos fenómenos. • Impredecibles o tipo B, que están relacionadas con fenómenos inherentes al individuo, en que la concentración y los efectos farmacológicos del medicamento no son determinantes. Se pueden producir a partir de un defecto enzimático que altera la farmacodinámica del medicamento, o mediante el desarrollo de fenómenos inmunológicos, como la hipersensibilidad (alergia). Esta última representa 25 a 30% de las reacciones impredecibles, y puede ser el mecanismo que interviene en 6% de las reacciones adversas en pacientes hospitalizados.3,4

Patogenia En relación con la naturaleza de las FD, suele haber una tendencia a considerar que se trata de una reacción alérgica; sin embar-

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Módulo VIII Dermatología

go, se pueden producir a través de mecanismos inmunológicos y no inmunológicos; aunque no en todas las reacciones cutáneas se ha identificado el mecanismo de producción.5 Independientemente de los mecanismos efectores que intervienen en el desarrollo de estas reacciones cutáneas, conviene tener en cuenta que los medicamentos implicados son metabolizados a través de diferentes sistemas enzimáticos (p. ej., citocromo P-450), que generan metabolitos químicamente reactivos, que por una destoxificación defectuosa o por su enlace con proteínas tisulares, son capaces de generar una reacción adversa, per se o mediante un mecanismo inmunológico.2,5

Inmunológicas Las reacciones cutáneas que están mediadas por fenómenos inmunológicos, denominadas en forma genérica como reacciones alérgicas, se producen mediante los diferentes tipos de hipersensibilidad, que incluyen la participación de efectores como IgE específica, autoanticuerpos, formación de complejos inmunes y linfocitos T sensibilizados. Este tipo de reacciones requiere una fase de sensibilización, lo que hace obligada una exposición previa, por cualquier vía de administración, y un periodo de latencia que suele ser de 1 a 2 semanas; la excepción corresponde a un fenómeno de sensibilización cruzada. Este tipo de reacciones requiere una fase de sensibilización, lo que hace que resulte obligada una exposición previa, por cualquier vía de administración, y un periodo de latencia que suele ser de 1 a 2 semanas; la excepción corresponde a un fenómeno de sensibilización cruzada (p. ej., se ha descrito una incidencia de reacción cruzada de 40 a 58%, a difenilhidantoína y carbamazepina, entre pacientes epilépticos). La liberación directa de mediadores de los mastocitos se debe, fundamentalmente, a un fenómeno dependiente de la dosis, que se manifiesta, sobre todo, en pacientes con mastocitosis (p. ej., se puede esquematizar más fácilmente con el uso de antiinflamatorios no esteroideos, que ocasionan una elevación de la producción de leucotrienos, que disparan las reacciones dependientes de histamina y otros mediadores mastocíticos, sin compromiso de anticuerpos hacia la droga; es decir, no se requiere un segundo contacto para producir la reacción). Esto es más que evidente también en material de medios de contraste, alcohol, citocinas, opiáceos, cimetidina, quinina, hidralazina, atropina, vancomicina y tubocurarina; aunque se deben a diferentes mecanismo, ocasionan el mismo efecto, que puede conducir a anafilaxia.6 Las reacciones inmunológicas que se incluyen como manifestaciones inmunológicas de los fármacos son las siguientes:7 • Reacciones de tipo I, que significan reacciones de hipersensibilidad inmediata, entre las que se incluyen anafilaxia, urticaria y angioedema agudos, que son los principales exponentes de este rubro. • Las reacciones de tipo II, que son fundamentalmente de respuesta citotóxica. Incluyen básicamente a la púrpura y la hemólisis.

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• Las de tipo III, que son mediadas por inmunocomplejos que abarcan vasculitis, urticaria y angioedema y enfermedad del suero, como respuesta a algunos fármacos, como las reacciones a medios de contraste. • Las reacciones de tipo IV son de hipersensibilidad retardada que abarcan las dermatitis por contacto, las reacciones de fotosensibilidad y exantematosas.

No inmunológicas Se considera que las reacciones cutáneas producidas por mecanismos no inmunológicos, representan la forma más frecuente del problema. Estas reacciones son predecibles o no. Entre este grupo de reacciones destacan las producidas por un fenómeno de interacción medicamentosa (farmacocinética y farmacodinámica); y las que se producen por una respuesta idiosincrática, en donde los defectos enzimáticos en los sistemas de destoxificación juegan un papel fundamental.

Manifestaciones clínicas Las FD se manifiestan mediante un espectro de formas clínicas, entre las que se incluyen desde reacciones leves y autolimitadas, como la urticaria, hasta formas graves y posiblemente letales, como el síndrome de Stevens-Johnson. En medio de esta diversidad clínica, y a pesar de que existen algunas reacciones cutáneas que pueden considerarse como específicamente causadas por medicamentos, eritema fijo pigmentado y necrólisis epidérmica tóxica, casi todas ellas corresponden a síndromes, lo que significa que pueden tener causas diferentes a los medicamentos. La expresión clínica de las FD también puede semejar a una variedad de entidades nosológicas de otra naturaleza. Como parte del estudio clínico de las reacciones adversas a fármacos, se estudiarán las formas de presentación dermatológica más frecuentes:3,5-8 • Exantema. Tal vez la forma más frecuente de FD. Existe evidencia de la participación de un mecanismo inmunológico a partir de estudios de inmunohistoquímica, de los resultados obtenidos con pruebas epicutáneas e intradérmicas y por reexposición al medicamento causal. Después de un periodo de latencia de dos a tres días, o de siete a 14 días, se manifiesta por una erupción diseminada con manchas y pápulas eritematosas que confluyen y se extienden hacia las extremidades, en forma simétrica. La dermatosis es pruriginosa y puede acompañarse de ataque al estado general, incluida fiebre. Suele tener una evolución de remisión espontánea, pero se describe la posibilidad de eritrodermia. El exantema maculopapular también puede ser de origen infeccioso, sobre todo viral. • La pustulosis exantematosa aguda generalizada es una variante de exantema caracterizada por inicio agudo con fiebre y eritema escarlatiniforme generalizado con numerosas pústulas, pequeñas, no foliculares y de fácil ruptura; la presentación clínica es similar a la soriasis pustulosa;

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1. Farmacodermias

sin embargo, esta patología muestra leucocitosis con neutrofilia y eosinofilia; se encuentra relacionado en casi todos los casos con antibióticos, sobre todo betalactámicos, aunque a veces se relaciona con infecciones virales, exposición a mercurocromo o radiación UV. Otros medicamentos relacionados son acetaminofén, alopurinol, carbamazepina, cloramfenicol, cotrimoxazol, tetraciclina, diltiazem, furosemida, hidroxicloroquina, imipenem, isoniazida, nifedipino, fenitoína, pirimetamina, estreptomicina y vancomicina. • Urticaria. Es un patrón morfológico común manifestado por ronchas (lesiones fugaces, delitescentes o que no dejan cicatriz, muy pruriginosas, de forma, tamaño y severidad variables). Puede presentarse como un cuadro puramente cutáneo, acompañado de angioedema, o como una reacción multiorgánica (“enfermedad del suero”). Tiene un periodo de latencia corto y se produce por un mecanismo que puede ser inmunológico a través de un fenómeno de hipersensibilidad tipos I o III; pero también se puede producir mediante un mecanismo no inmunológico provocado por la desgranulación inespecífica de mastocitos. La urticaria es un síndrome que puede asociarse con ciertas condiciones físicas, alimentos, infecciones y enfermedad general. Por lo general, las lesiones aparecen después de un corto periodo, al inicio de la terapia farmacológica, y se suspenden rápidamente al cesar el consumo del fármaco; no suele haber aumento de severidad de las lesiones con consumos posteriores, sino manifestaciones similares del cuadro; sin embargo, pueden evolucionar a otras dermatosis más severas, características de las farmacodermias. Entre los fármacos relacionados con la presencia de urticaria farmacológica se encuentran inhibidores de la ECA (todos), AINE (todos), cefalosporinas y penicilinas (todas), medios de contraste, ranitidina, entre otros. • Eritema pigmentado fijo. Es la reacción cutánea más característica: lesión eritematoviolácea, circular u oval, solitaria, localizada en cualquier sitio, pero con mayor frecuencia en la boca (labios) y otras áreas acrales, que recidiva en el mismo sitio, con la readministración del medicamento causal. La lesión activa se acompaña de edema o incluso de una ampolla, que al involucionar deja una mancha hiperpigmentada de color pardo y persistente. La presentación con lesiones diseminadas se ha observado hasta en una tercera parte de los casos. También se han descrito formas atípicas, expresadas como prurito anal o vulvar. Se produce por un mecanismo inmunológico que no está completamente dilucidado, tal vez mediante la participación de un fenómeno de citotoxicidad. Entre los medicamentos que se relacionan con más frecuencia se encuentran la risperidona, diazepam, litio, fluoxetina, carbamazepina, barbitúricos y fenobarbital. • Fotosensibilidad. La fotosensibilidad puede representar 8% de todas las FD. En esta reacción, además de un medicamento se requiere la exposición a la radiación ul-

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travioleta, habitualmente UVA. Si el daño cutáneo sólo se produce por una reacción fotoquímica, se denomina fototoxicidad y se manifiesta mediante lesiones cutáneas parecidas a una quemadura solar. La respuesta es causada por la formación de fotoproductos tóxicos de fármacos sistémicos, como radicales libres de especies reactivas de oxígeno. Por el contrario, en fotoalergia, la reacción cutánea está mediada por un fenómeno de hipersensibilidad tipo IV y clínicamente se presenta como un patrón de eccema agudo. En ambos casos, el rasgo clínico más prominente es la distribución de las lesiones en áreas expuestas. Este patrón clínico debe distinguirse de otros tipos de fotosensibilidad: dermatitis por contacto por fotosensibilidad, fotodermatosis idiopáticas (prúrigo actínico), entre otras. Entre los fármacos relacionados se encuentran la amiodarona, cloropromazina, furosemida, griseofulvina, lovastatina, fenotiazida, piroxicam, quinolonas (todas), sulfas y tetraciclinas. • Síndrome de hipersensibilidad a fármacos. Se refiere a una forma posiblemente mortal de FD. También se le conoce como síndrome DRESS (por sus siglas en inglés que significan rash farmacológico con eosinofilia y síntomas sistémicos, sobre todo hepatitis y neumonitis). Los anticonvulsivantes son la causa más común del síndrome DRESS.9 • Eritema polimorfo. Se caracteriza por la afección de piel y mucosas; de acuerdo con su grado de severidad, se han descrito dos formas de presentación. Una leve (eritema polimorfo o multiforme menor), con predominio de las lesiones cutáneas que suelen mostrar configuración en diana o tiro al blanco, habitualmente localizadas en extremidades. Existe una forma severa (eritema polimorfo o multiforme mayor o síndrome de Stevens-Johnson, SSJ), que se basa en una afección cutánea más extensa y difusa, localizada sobre todo en el tronco, pero con presencia de erosiones en dos o más mucosas. El eritema multiforme mayor no se ve con más frecuencia en farmacodermias, donde representa un pequeño porcentaje de su presentación, sino que tiende más a relacionarse con procesos infecciosos, como herpes simple o micoplasma, pero por su cuadro aparatoso en consumo de fármacos se le ha dado mayor publicidad. Los fármacos son su causa principal en 50% de los casos (cuadro VIII-1-1); otras causas son infecciones, vacunación, enfermedad injerto contra huésped. En casi 5% de los casos no se identifica una causa desencadenante. Su diagnóstico se basa, además de la sospecha clínica, en una serie de datos que es necesario investigar (cuadro VIII-1-2).10,11 • Necrólisis epidérmica tóxica (NET). Esta es una de las dermatosis más graves, debido a su curso fulminante, con un índice de mortalidad de 20 a 30%, sobre todo en ancianos y pacientes con neutropenia. Por fortuna, su frecuencia es una de las más bajas, 0.4 a 1.2 casos por millón de personas al año. Después de un breve pródromo con síntomas generales y fiebre, aparece de súbito una erup-

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Módulo VIII Dermatología

Cuadro VIII-1-1 Causas más frecuentes de SSJ y NET.

Antibióticos

AINE

Anticonvulsivantes

Sulfas*

Fenilbutazona

Barbitúricos

Penicilinas

Derivados oxicam

Fenobarbital

Cefalosporinas

Diclofenaco

Carbamazepina**

Etambutol

Salicilatos

Lamotrigina

Fluoroquinolonas

Naproxeno

Fenitoína

Isoniacida

Antiácidos

Ácido valproico

Estreptomicina

Famotidina

Antimicóticos

Tetraciclinas

Ranitidina

Terbinafina

Tiacetazona

Omeprazol

Griseofulvina

*Primer lugar en frecuencia. **Segundo lugar en frecuencia

ción manifestada por eritema intenso, difuso, extenso y simétrico, acompañado de edema y dolor cutáneo de tipo ardoroso. Sobre esta superficie se forman ampollas y flictenas, o simplemente se produce un despegamiento epidérmico que suele ser mayor de 30%. Junto a las lesiones cutáneas, dos o más mucosas se encuentran seriamente afectadas. En los sobrevivientes, la recuperación completa se produce en 3 a 4 semanas, aun con la posibilidad de secuelas discapacitantes, sobre todo en un nivel ocular. No se conoce el mecanismo de producción, pero existe evidencia de la participación de una reacción de hipersensibilidad, tal vez por citotoxicidad directa contra queratinocitos. Aunque los medicamentos no son la única causa, la frecuencia de esta relación es muy elevada. En niños, debe considerarse otro diagnóstico: síndrome de la

Cuadro VIII-1-2 Evaluación del paciente con farmacodermia y polifarmacia.

piel escaldada, que es provocado por una exotoxina de S. aureus. Entre los fármacos causales del síndrome de Lyell, se incluyen trimetoprim y sulfametoxazol, DFH, barbitúricos, penicilinas (todas) y carbamazepina. Como se vio, el diagnóstico es fundamentalmente clínico, basado en las observaciones que se describen en la figura VIII-1-1. Se necesita un estudio histopatológico para confirmar el diagnóstico y por motivos médico-legales. Las lesiones tienen una epidermis necrótica, despegada de la dermis, que no muestra signos inflamatorios llamativos. El diagnóstico diferencial debe establecerse con otras enfermedades que producen lesiones ampollosas severas, como el pénfigo vulgar, el síndrome de piel escaldada estafilocócica y quemaduras de segundo grado, entre otras.12,13 • Vasculitis leucocitoclástica. Este trastorno clínico, manifestación variada común severa de las farmacodermias, se presenta en una entidad de cuidado caracterizada por máculas eritematosas, seguidas a las pocas horas o días por púrpura palpable, fiebre, mialgias y artritis, además de dolor abdominal, simulando en ocasiones otros tipos de púrpuras (Henoch-Schönlein, por ejemplo), sin tener relación con ellas. En muchas ocasiones, queda claro el antecedente de consumo farmacológico. La duración de las lesiones es variable; en general, se puede ubicar en 1 a 3 semanas desde el inicio del consumo del fármaco y, por lo general, cede al suspender el fármaco; los principales fármacos son alopurinol, AINE, cimetidina, penicilinas, propiltiouracilo, quinolonas, sulfas, tetraciclinas y tiazidas. • Lupus eritematoso sistémico inducido por drogas. Esta entidad clínica produce sintomatología idéntica al lupus sistémico inmunológico idiopático, el exantema es poco común; sin embargo, sus principales manifestaciones son eritema anular o lesiones papuloescamosas, que guarda algunas similitudes con el lupus original; por fortuna, no es muy común. Entre los fármacos que se relacionan con esta patología, se encuentran hidralazina, procainamida, minociclina, además de terbinafina, β-bloqueadores, cloropromazina, cimetidina, isoniazida, litio, lovastatina,

Historia clínica detallada Listado de fármacos consumidos (fecha y dosis)

Lesiones no exulceradas

Lesiones exulceradas

Historia de atopia Tiempo de uso de los medicamentos consumidos Exposiciones previas a los mismos medicamentos

Eritema Púrpura Lesiones en “blanco de tiro”

Cronología de las exposiciones de manera individual

Vesículas Ampollas flácidas Costras Necrosis Signo de Nikolsky positivo

Asociación temporal entre el inicio del fármaco y la dermatosis Documentar bibliográficamente la asociación al fármaco Determinar las consecuencias de la suspensión del fármaco Considerar pruebas cutáneas

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Síndrome de Stevens-Johnson Necrólisis epidérmica tóxica

Figura VIII-1-1 Características clínicas de las reacciones severas a medicamentos.

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1. Farmacodermias

anticonceptivos orales, metildopa, sulfas y tetraciclinas.12,13 • Eritrodermia. La eritrodermia es un trastorno de la piel que puede tener diversas causas. Se considera un síndrome reaccional que se distingue por eritema y escamas que afecta a más de 80% de la superficie corporal. En la literatura, con frecuencia se menciona que los fármacos son causa de eritrodermia; sin embargo, se desconocen las causas y las características de la enfermedad en la población mexicana. La eritrodermia, como cuadro sindromático reaccional, deberá llevar al médico a elaborar una historia clínica minuciosa, donde el interrogatorio es fundamental, y debe orientarse a buscar antecedentes de la ingestión de fármacos, sobre todo anticonvulsivantes, como la carbamazepina y la fenitoína.14

Diagnóstico Cualquier dermatosis con afección de piel, mucosas, pelo y uñas, que aparece dentro de las dos primeras semanas de haberse iniciado un tratamiento, debe plantear la sospecha de FD. Este diagnóstico debe considerar dos aspectos: a) La relación causal entre la dermatosis problema y un medicamento. Esto significa haber descartado otras causas posibles (p. ej., infección). b) La identificación del medicamento causal. Con el propósito de sistematizar la evaluación diagnóstica de este problema, se han diseñado algoritmos, cuya utilidad ha sido relativa. Reconociendo que se trata de una tarea todavía no resuelta, el abordaje diagnóstico se apoya en el análisis de datos epidemiológicos, clínicos y de laboratorio.15

Los fármacos que se relacionan más a menudo con FD y que pueden dar una orientación diagnóstica al respecto, se mencionan en el cuadro VIII-1-3. Los fármacos que intervienen de manera primordial en la producción de farmacodermias en pacientes VIH positivos se mencionan en el cuadro VIII-1-4. Los fármacos que se relacionan con lesiones de severidad clínica considerable, cuando presentan reacciones farmacodérmicas, se mencionan en el cuadro VIII-1-5.

Cuadro VIII-1-3 Fármacos más relacionados con reacciones a medicamentos.

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Cuadro VIII-1-4 Fármacos más relacionados con farmacodermias en VIH positivos.

Sulfasalazina

20%

Trimetoprim y sulfametoxazol

14.9%

Dapsona

3.1%

Aminopenicilinas

9.3%

Penicilinas

3.8%

Anticonvulsivantes

3.4%

Betalactámicos

2.9%

Cefalosporinas

2.7%

Quinolonas

2.1%

Ketoconazol

2%

Clindamicina

1.8%

Primaquina

1.8%

Tetraciclina

1.2%

Pentamidina

1%

AINE

0.9%

Eritromicina

0.6%

Zidovudina

0.3%

La demostración de un medicamento como causa de una reacción cutánea, depende del mecanismo de producción y de la disponibilidad de pruebas de laboratorio, diseñadas de acuerdo con ese mecanismo. A continuación se hace una breve descripción de los diferentes métodos de laboratorio y sus alcances: • Biometría hemática con diferencial. Son útiles para demostrar leucopenia o leucocitosis, trombocitopenia y eosinofilia, frecuentes en reacciones farmacológicas severas. • Química sérica. Útil para demostrar la presencia de elevaciones séricas de amilasa y lipasa, que con frecuencia suceden en síndromes de hipersensibilidad a drogas.

Cuadro VIII-1-5 Fármacos causantes de farmacodermias severas.

Amoxicilina

5.1%

Alopurinol

Trimetoprim y sulfametoxazol

4.8%

Anticonvulsivantes (fenitoína)

Ampicilina

3.2%

AINE (piroxicam)

Penicilinas (resto)

2.9%

Trimetoprim-sulfametoxazol

Diuréticos

0.9%

Captopril

Heparina

0.7%

Furosemida

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Módulo VIII Dermatología

• Electrólitos séricos y pruebas de función hepática y renal. Se debe prestar atención al balance electrolítico y a los índices de función renal y hepática, que suelen encontrarse alterados en los síndromes de Stevens-Johnson y de Lyell, así como en la vasculitis farmacológica. • Serología inmunológica. Los anticuerpos antihistona se encuentran elevados en el lupus eritematoso sistémico secundario a drogas, mientras que los antiRo/SS-A se elevan en el lupus eritematoso cutáneo subagudo, una farmacodermia de menores manifestaciones clínicas que el sistémico secundario a fármacos. • Cultivos. Fundamentalmente, cultivos directos que pueden sugerir la presencia de una infección relacionada y no tanto de una reacción farmacológica. • Biopsia de piel. Es útil para establecer la correlación clínico-patológica de la propia dermatosis, y podría ayudar a diferenciar entre dos formas clínicas (urticaria en comparación con vasculitis urticariana) o a descartar otras enfermedades. El estudio histopatológico podría mostrar infiltrados celulares inflamatorios perivasculares profundos y superficiales; la presencia de eosinófilos en el infiltrado sugiere una farmacodermia; sin embargo, los eosinófilos pueden incluso estar ausentes. No obstante lo anterior, la biopsia y el estudio histopatológico no excluyen otras causas de reacciones inflamatorias. • Pruebas para hipersensibilidad inmediata. Incluye pruebas intradérmicas, por multipuntura (prick test) y de radioalergoabsorción, que son útiles en reacciones inmunológicas mediadas por IgE. Estas pruebas cutáneas se han empleado en la investigación de pacientes con diferentes patrones morfológicos (exantema, urticaria, eritrodermia), o en reacciones relacionadas con antimicrobianos; las observaciones muestran que, entre todas ellas, las pruebas intradérmicas poseen mayor sensibilidad. • Factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF). Esta linfoquina interviene en reacciones inmediatas y en las dependientes de linfocitos. Se ha demostrado una especificidad hasta de 70%; sin embargo, no hay consistencia con el patrón morfológico. • Pruebas epicutáneas. Este método permite estudiar reacciones cutáneas producidas por un mecanismo de hipersensibilidad tipo IV o retardada. Se ha observado que estas pruebas son de mayor utilidad en el caso de ciertos medicamentos (carbamazepina) y en determinados patrones morfológicos (exantema, eritema fijo). Considerando la interacción que existe entre el metabolismo de un medicamento y la generación de una respuesta inmune, se han diseñado pruebas de laboratorio que emplean medicamentos que son incubados en presencia de enzimas microsomales, y midiendo su capacidad para estimular células linfoides. Por último, con excepción de las reacciones cutáneas mediadas por IgE, y que sólo son una parte, no existe una prueba de laboratorio que tenga un valor universal en el estudio sistematizado de los casos.

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Tratamiento Aunque es indudable la pertinencia de interrumpir el medicamento sospechoso, como una de las primeras medidas terapéuticas, esta decisión debe ponerse en el contexto de una relación entre riesgo (tipo de reacción cutánea) y beneficio (sin opciones apropiadas). En general, ninguna de las diferentes formas de reacción cutánea tiene un tratamiento específico, de manera que éste depende de la severidad de la dermatosis. En los casos de reacción leve o de evolución de remisión espontánea, se utiliza un tratamiento sintomático, incluido el uso de antihistamínicos, y en algunos casos de glucocorticoides por vía tópica o bucal. En contraste, los casos con reacción grave, como la necrólisis epidérmica tóxica, ameritan hospitalización en unidad de terapia intensiva o de pacientes quemados; además de las medidas de apoyo que incluyen reposición de líquidos, uso de antimicrobianos y promoción de la reepitelización, existe controversia sobre la conveniencia de administrar corticoesteroides por vía general. Sin embargo, existen evidencias que no apoyan esta indicación: mayor riesgo de infecciones, la falta de un sustrato inflamatorio, además del desarrollo de necrólisis epidérmica tóxica en pacientes reumatológicos, a pesar de estar recibiendo tratamiento con glucocorticoides. En cambio, a partir del reconocimiento de la coagulación intravascular diseminada como una complicación letal y común en estos pacientes, se ha recomendado el uso profiláctico de heparina.16-18 En el caso de reacciones severas a medicamentos, en pequeñas series de casos la mortalidad de estos cuadros varían de 0 a 70%, mientras que estudios de mayor número de pacientes ofrecen cifras de mortalidad entre 25 y 40%12 (en casos como SSJ y NET), estos datos tan imprecisos son un indicador de la dificultad para valorar los posibles tratamientos de las FD (cuadro VIII-1-6). Entre los factores que explican la persistencia de numerosas controversias sobre la terapéutica de la NET están la dificultad para predecir el grado final de despegamiento cutáneo cuando se ve a los pacientes al comienzo del cuadro, la ausencia de límites universalmente aceptados entre el SSJ y la NET y la escasa incidencia del proceso, que dificulta en gran medida la realización de estudios controlados. Se analizarán de manera sistemática los factores iniciales y finales del tratamiento de las reacciones severas a medicamentos. • Retirada del agente causal. No hay pruebas de laboratorio que permitan confirmar un fármaco como causante de esta reacción. En la práctica clínica, la determinación del agente causal se hace atendiendo fundamentalmente a criterios cronológicos (con frecuencia, de 2 a 3 semanas antes de la reacción) y al conocimiento previo de que algunos fármacos ocasionan SSJ-NET con más frecuencia que otros.19 Desde el punto de vista práctico, deben retirarse todos los medicamentos que el paciente reciba, tratándose más adelante las posibles complicaciones.

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1. Farmacodermias

• Tratamiento sistémico. El tratamiento de los pacientes con lesiones extensas debe realizarse en unidades especializadas, unidades de quemados o de cuidados intensivos. El transporte a las mismas debe realizarse procurando evitar el daño a la piel afectada. En particular, debe evitarse el empleo de vendajes adhesivos, por el daño y dolor que produce al despegarlos. Los principios de la terapéutica son similares a los de los pacientes quemados.17 • Monitoreo. Entre los datos que deben controlarse con frecuencia, están los indicadores de la función respiratoria (frecuencia respiratoria, radiografía de tórax, gasometrías arteriales), hemodinámica (frecuencia cardiaca, presión arterial y diuresis, entre otros) y nivel de conciencia. Los estudios de laboratorio que requieren un control diario son biometría hemática, electrólitos séricos, química sanguínea, fosforemia y glucosuria. Otro de los parámetros a controlar diariamente es la extensión de la superficie corporal afectada. Sólo deben valorarse las zonas en que la piel se ha despegado o puede despegarse (signo de Nikolsky, en el caso de la NET), sin incluir las zonas eritemato-

•

• Cuadro VIII-1-6 Bases para el diagnóstico de reacciones severas a medicamentos.

Bases para el diagnóstico de síndrome de Stevens-Johnson Episodios agudos de distribución simétrica Afección mucosa severa (por lo menos dos mucosas) Lesiones en “tiro al blanco” Conjuntivitis purulenta severa Duración máxima del episodio: 6 semanas Formación de ampollas Fiebre de repetición en relación con la dermatosis < 20% de superficie corporal en las primeras 48 horas > 10% de superficie corporal en las primeras 48 horas Bases para el diagnóstico de necrólisis epidérmica tóxica Lesiones erosivas extensas > 20% de superficie corporal Ausencia de lesiones en “tiro al blanco” Inicio agudo y extensión en menos de 24 a 48 horas

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Biopsia: necrosis epidérmica extensa sin inflamación Signo de Nikolsky Lesiones dolorosas Pródromos marcados (fiebre, malestar general, etc.) Descamación retroauricular

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sas sin signo de Nikolsky (aunque se pueden incluir en caso de SSJ). La superficie afectada es un índice importante para valorar la necesidad de fluidos, siendo con frecuencia sobreestimada. La “regla de los nueves” es el método que suele emplearse para realizar la estimación. Otro método útil consiste en considerar que la palma de la mano (palma y dedos) supone 1% de la superficie corporal. Los pacientes con pequeñas lesiones dispersas suelen tener menos de 10% de la superficie corporal afectada (menos de 10 manos). Reposición de líquidos. Cuando la superficie cutánea alterada es extensa, se inicia la reposición de líquidos por vía intravenosa. Es preferible el empleo de vías venosas periféricas, localizadas en zonas no afectadas. La cantidad de líquido se calcula midiendo el área despegada y despegable. Las necesidades de los pacientes con NET son dos tercios o tres cuartos de lo que necesita un paciente quemado de la misma extensión. Una buena medida para una reposición adecuada es que la diuresis se mantenga entre 0.5 y 1 ml/kg/h. Tratamiento antibiótico. La infección es un riesgo permanente en los pacientes con NET. Su origen está en la propia piel del paciente y en su tubo digestivo. Para disminuir el riesgo de infección nosocómica, las manipulaciones sobre el paciente deben realizarse con técnicas de aislamiento profiláctico de contacto. Los antisépticos empleados con más frecuencia son el nitrato de plata a 0.5% y el ácido fusídico. Los catéteres y sondas deben manejarse con atención esmerada a la asepsia y deben enviarse a cultivo luego de retirarlos. No se recomiendan los antibióticos sistémicos profilácticos. El diagnóstico de septicemia no es fácil, y siempre debe valorarse de manera cuidadosa qué tratamiento antibiótico emplear y cuándo debe iniciarse. Los siguientes signos son indicativos de infección sistémica: la alteración del estado general o del nivel de conciencia, la disminución brusca de la fiebre, la aparición de fiebre elevada (dato menos valioso, porque es frecuente la fiebre sin infección), las alteraciones en la función respiratoria o en el estado hemodinámico, el aumento de las necesidades de insulina en los pacientes diabéticos, y el aumento del volumen gástrico residual en los pacientes con sonda nasogástrica. Una vez que se indique la administración de antibioticoterapia empírica, ésta debe cubrir los agentes etiológicos más frecuentes: S. aureus y gramnegativos de la flora digestiva, en particular P. aeruginosa. Nutrición. Para compensar el estado hipercatabólico, y teniendo en cuenta la habitual disfagia de esos pacientes, debe iniciarse cuento antes una nutrición entérica hipercalórica e hiperproteica mediante una sonda de silicón. Esta dieta, junto con las alteraciones del metabolismo de carbohidratos, hace necesaria con frecuencia la administración de insulina intravenosa. Control de la temperatura ambiental. La elevación de la temperatura ambiental de 30 a 32⬚C reduce la pérdida de

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calor a través de la piel, además de los escalofríos y la incomodidad del paciente. Para ello pueden emplearse mantas térmicas, lámparas infrarrojas u otros medios. Los baños antisépticos deben realizarse a 35 a 38⬚C. Otros tratamientos sintomáticos. La enfermedad tromboembólica es frecuente en estos pacientes, por lo que debe administrarse heparina de bajo peso molecular SC a dosis profilácticas (aunque, en teoría, podría pensarse que aumentará el sangrado a través de las lesiones). El empleo de antiácidos disminuye el riesgo de hemorragia digestiva gástrica. Es fundamental el cuidado broncopulmonar. Deben emplearse nebulizaciones para facilitar la expectoración y fisioterapia. La hipoxemia suele indicar afección traqueobronquial y requerir intubación, aspiración bronquial y ventilación mecánica. La respuesta a la oxigenoterapia suele ser mala, por una alteración extensa de la difusión, que puede persistir tras la resolución de la enfermedad.18 El soporte emocional es importante, además de la administración de ansiolíticos, si la función respiratoria no está afectada. Cuidado de la piel. En caso de emplearse vendajes, éstos no deben ser adhesivos, porque el hecho de despegarlos resulta nocivo para la reepitelización; tampoco deben facilitar la infección. En ocasiones, se puede utilizar un desbridador quirúrgico extenso para eliminar la piel necrótica, seguido de la aplicación de gasas vaselinazas, hidrogeles, aloinjertos cutáneos o análogos de colágeno. En algunos centros se emplean colchones fluidificados que aumentan la comodidad del paciente, al homogeneizar y disminuir la presión en las zonas de apoyo. Estas camas mantienen al enfermo con adecuada temperatura y facilitan la labor de la enfermera, pero incrementan la pérdida de líquidos y producen, en algunos pacientes, desorientación que puede confundirse con la producida por la infección sistémica, además de aumentar el riesgo de broncoaspiración. Cuidado de ojos y mucosas. Los cuidados oculares son fundamentales para evitar secuelas. Cada 12 horas debe aplicarse un colirio antiséptico, un antibiótico, o ambos. Todos los días, un oftalmólogo debe explorar al paciente y romper las sinequias que se formen. Varias veces al día se retirarán los restos epiteliales de la cavidad oral, nasal y genital y se aplicará un aerosol antiséptico. Tratamiento orientado a frenar la evolución de la enfermedad. Las bases teóricas sobre las que se sustenta son la participación de reacciones inmunitarias en la enfermedad y la apoptosis como mecanismo de muerte celular en la epidermis afectada. Por ello se ha indicado el empleo de corticoesteroides, inmunosupresores, plasmaféresis, fármacos con efecto modulador de citocinas e inmunoglobulinas. Corticoesteroides. Algunos autores postulan a los de corticosteroides para detener el proceso inmune que daña la piel. Las bajas cifras de mortalidad observadas en varias series de casos de pacientes tratados en servicio de der-

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matología o alergia han sido consideradas una prueba a favor de la eficacia del tratamiento. Sin embargo, estas series no aportan datos sobre los factores pronósticos al comienzo del cuadro, por lo que debe cuestionarse su validez externa. Cuatro estudios retrospectivos no controlados han demostrado que el uso de corticoesteroides en NET crea un peor pronóstico en los pacientes. Los corticoesteroides no previenen totalmente la aparición o extensión de la NET; por el contrario, se ha documentado la aparición de NET posterior al uso de corticoesteroides.17 Inmunosupresores. La ciclofosfamida, por su supuesta actividad sobre los linfocitos T citotóxicos, podría ser beneficiosa en la NET.17 A pesar de esta consideración teórica, no se ha demostrado su eficacia clínica. Se han administrado a algunos pacientes dosis elevadas de ciclofosfamida, y los autores han descrito una detención en el progreso de la enfermedad. En casi todos estos casos, la ciclofosfamida comenzó a administrarse tras varios días de ingreso hospitalario, y tras tratamientos con corticoesteroides considerados ineficaces, por lo que es probable que la progresión de las lesiones sea la correspondiente a la historia natural de la enfermedad, sin que se demuestre un efecto de la ciclofosfamida. El empleo de la ciclosporina se basa en su actividad sobre los linfocitos T, en sus probables efectos sobre el factor de necrosis tumoral y su efecto antiapoptótico.20 Se ha descrito su administración a varios pacientes, señalando los autores un resultado positivo. En algunos de los casos descritos se ha observado la recurrencia de la enfermedad al suprimir la ciclosporina, lo que podría interpretarse como un efecto de rebote tras la detención de la enfermedad por la ciclosporina.19,20 Plasmaféresis. En teoría, la realización de plasmaféresis podría mejorar la NET, al acelerar la eliminación del fármaco nocivo, dificultar las reacciones inmunológicas y disminuir los niveles de citocinas inflamatorias. En la literatura, se encuentran descripciones de más de 25 casos tratados con plasmaféresis, afirmándose que produce un efecto benéfico, pero no hay suficiente evidencia. Agentes anticitocinas. Además de la ciclosporina, se han empleado otros fármacos que pretenden actuar sobre las citocinas. En la enfermedad injerto contra huésped se ha descrito el empleo de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el factor de necrosis tumoral, receptor de interleucina 2, o ambos, incluyendo al menos un caso de NET relacionada con la enfermedad injerto contra huésped. Se ha descrito la administración a un paciente, con buenos resultados de pentoxifilina, fármaco que disminuye la producción de factor de necrosis tumoral. El empleo de talidomida, que inhibe la acción del factor de necrosis tumoral, resultó ser perjudicial en un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego. El mecanismo probable de este empeoramiento es un aumento paradójico de los niveles de factor de necrosis tumoral. Inmunoglobulinas. La infusión intravenosa de inmunoglobulinas, por su acción antiapoptótica demostrada in

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1. Farmacodermias

vitro, podría bloquear la evolución de la NET. Se ha descrito su administración en una serie de 10 casos de NET en que no hubo mortalidad, y en otros casos aislados, aunque es probable que estos pacientes fueran casos de buen pronóstico. El sustento teórico de esta posibilidad terapéutica la hace atractiva, pero no está exenta de riesgos, debe ser iniciada precozmente y es notablemente cara.15-20 En resumen, ninguno de los agentes presentados ha demostrado una eficacia completa, y existen muchas dudas acerca de la seguridad que ofrecen muchos de ellos.

Medidas para prevenir las recurrencias Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de evitar la exposición al fármaco que se sospecha que ha producido el cuadro. Se han comunicado pocos casos de recurrencia de SSJ y de NET, y en todos ellos la reiteración de la enfermedad fue debida a la administración del mismo fármaco u otro estructuralmente

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relacionado. Por ello, no existen argumentos que sugieran la necesidad de restringir en estos pacientes la administración de fármacos distintos, pero relacionados con una frecuencia más elevada de SSJ/NET (sulfamidas, anticonvulsivantes, alopurinol, etc.). Teniendo en cuenta la existencia de casos familiares, debe señalarse a los familiares directos que tienen un riesgo mayor que el habitual de sufrir reacciones con el mismo medicamento.

Conclusiones Las FD y, en especial, las RSM son un complejo grupo de enfermedades que hasta este momento no logramos comprender de manera clara, no sólo en su patogenia, sino en el comportamiento, que pueden llegar a tener en cada paciente y el pronóstico esperado en cada uno. El trabajo anterior es un esfuerzo por conocer lo actual en dicho tema y, sobre todo, aportar la experiencia que el Servicio de Dermatología del Hospital General de México tiene al respecto, sobre todo en cuestiones de su tratamiento intrahospitalario.

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2. Cáncer de la piel Rosa María Ponce Olivera • Yareni Salas Espíndola • Neredi Morales Peña

Carcinoma basocelular (CBC) El carcinoma basocelular es el cáncer cutáneo más común y la neoplasia maligna más frecuente en la raza blanca. Es un tumor de crecimiento lento, con escaso riesgo de metástasis; sin embargo, los tumores infiltrantes no diagnosticados oportunamente pueden provocar destrucciones extensas de la cara, con tendencia a la recidiva, aun después de tratamientos quirúrgicos amplios. Epidemiología: es el tumor maligno cutáneo más frecuente; representa 65 a 80% de los cánceres cutáneos. Se observa con mayor frecuencia en adultos mayores de 50 años, con máxima incidencia entre la sexta y la octava décadas de vida. (En estadísticas del Hospital General de México [HGM], 80% eran mayores de 50 años y sólo 1% menor de 20 años). En las estadísticas de poblaciones de raza blanca, se informa mayor frecuencia en el hombre; sin embargo, en la población mexicana se ha observado mayor frecuencia en la mujer (relación 2:1). Es raro el desarrollo de metástasis: 0.0028% a 0.1%. El 40% de los pacientes desarrollará otro en un periodo de 10 años. Es único en 72.5% de los casos; en 26.8%, se presentan de 2 a 5; y hay más de 5 en 0.7% de los casos. La frecuencia varía en relación con la latitud, que determina mayor o menor intensidad de la radiación solar, y el tipo de la población. Va de una incidencia anual de 1/100 000 en la población japonesa, hasta 1 000/100 000 en Australia. En la casuística del HGM, la relación entre carcinoma basocelular y epidermoide es de 3:4.1, a favor del primero. En la población mexicana, 8.5% de las neoplasias malignas corresponde a carcinoma basocelular. Etiopatogenia: se considera multifactorial: radiación UVB (290 a 320 nm), exposición solar intermitente en la infancia y adolescencia, radiación ionizante, agentes químicos (arsénico, hidrocarburos, etc.), inmunosupresión y trauma mecánico o térmico. Los casos en niños y adolescentes están relacionados con genodermatosis precancerosas, que los predisponen al desarrollo precoz del cáncer cutáneo: • Síndrome del carcinoma basocelular nevoide: cientos de CBC, raíz nasal ancha, inteligencia limítrofe, quistes mandibulares, depresiones palmares y múltiples anomalías esqueléticas. Relacionado con mutaciones del gen PTCH. • Xeroderma pigmentoso. • Albinismo. • Síndrome de Basex: múltiples CBC, atrofodermia folicular, diltación de los orificios foliculares con cicatrices puntiformes, hipotricosis e hipohidrosis. Herencia dominante ligada al cromosoma X. • Síndrome de rombo: atrofodermia vermiculada, lilium, hipertricosis, tricoepiteliomas, CBC y vasodilatación periférica. Autosómico dominante.

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Cuadro VIII-2-1 Variedades clínicas del CBC.

Exofíticas

– Nodular – Seudoquístico – Vegetante

Planas

Superficial (pagetoide) – Planocicatrizal o escleroatrófico – Morfeico o esclerodermiforme

Ulceradas

– Ulceroso (ulcus rodens) – Noduloulceroso

Pigmentadas

Aspectos moleculares: alteraciones de los protooncogenes Kras y H-ras, mutaciones en el gen supresor p53, incremento de IL-4 e IL-10, cambios en la expresión de moléculas de adhesión E-caderina y P-caderina. Aspectos clínicos: en los cuadros VIII-2-1 y VIII-2-2 se presenta una descripción de las características clínicas del CBC. Exofíticas • Nodular: El más frecuente, ligeramente elevado, superficie lisa, brillante, con telangiectasias, consistencia firme, con crecimiento lento (0.5 cm/año) (figura VIII-2-1*). • Seudoquístico: similar al nodular pero de consistencia quística, la superficie que la cubre es amarillenta-rosada, con telangiectasias. Su aspecto quístico se debe a degeneración/necrosis de las células tumorales. • Vegetantes: salientes, superficie papilomatosa, erosionados o ulcerados. Planas • Superficial: neoformación eritematoescamosa, con escasa infiltración, a veces limitada por borde perlado; puede parecerse a la enfermedad de Paget, lupus eritematoso o soriasis; puede ser múltiple y en tronco se presenta en relación con hidroarsenicismo (figura VIII-2-2). * Las figuras de este capítulo están disponibles en el centro de aprendizaje en línea: http://www.nhhe.com/medicina/gon_gnele.

Cuadro VIII-2-2 Tipos clínicos frecuentes.

Nodular

33%

Ulceroso

24%

Plano cicatrizal

18%

Pigmentado

15%

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2. Cáncer de la piel

• Plano-cicatrizal (escleroatrófico): neoformación de aspecto cicatrizal, esclerosante y atrófica, por lo general con borde perlado; son infiltrantes y pueden invadir cartílago y hueso. Tendencia a recidivar. Puede estar ulcerado (figura VIII-2-3). • Morfeico (esclerodermiforme): plana, esclerosa, color amarillento, engastado en piel, sin borde perlado. Es exclusiva de cara; su crecimiento es lento pero infiltrante. Ulceradas • Ulcus rodens: lesión ulcerada desde un inicio; puede ser muy destructiva (figura VIII-2-4). • Noduloulcerada: inicia como nodular para posteriormente ulcerarse (figura VIII-2-5). Pigmentadas Se considera una cualidad más que una variante (figura VIII-2-6). • Fibroepitelioma de Pinkus: se considera una variante del CBC. Pueden ser únicas o múltiples, suelen ser sésiles o cuculiformes. Pueden asociarse a queratosis seborreicas o CBC superficial. Característicamente, se localizan en la porción inferior del tronco (región lumbar o sacra), en ingle y genitales. Histológicamente, con proliferación retiforme de células basaloides, con conexiones epidérmicas que se extienden en un estroma fibroso.

HISTOPATOLOGÍA Las células que proliferan en el CBC son pequeñas, de núcleo redondo u oval fuertemente teñido y citoplasma escaso, parecidas a las células basales de la epidermis. Se originan en la capa basal epidérmica o en el epitelio folicular, formando nidos o nódulos en la dermis superficial o profunda, limitados por una hilera de células en empalizada. Las mitosis son escasas. En casos raros, se observan pleomorfismo y mitosis anormales. El estroma prolifera en haces paralelos alrededor de las masas tumorales y contiene mucopolisacáridos y un infiltrado de linfocitos y monocitos. Existen variantes histológicas que se relacionan con los diferentes tipos clínicos del tumor; algunas tienen importancia en el pronóstico y la selección del tipo de tratamiento. También puede haber mezcla de patrones histológicos en algunos casos: • Tipo sólido: lóbulos de células basaloides de diferentes formas y tamaños, limitados por células en empalizada periférica, en un estroma mucinoso que muestra retracción alrededor de las masas tumorales. Es el tipo histológico más común. • Tipo quístico: variante del tipo sólido en que se desarrollan espacios seudoquísticos en los nódulos neoplásicos, como consecuencia de necrosis de las células. • Tipo superficial: nidos pequeños de células basaloides con empalizada periférica y retracción del estroma, en continuidad con la capa basal de la epidermis. • Tipo infiltrante: las células basaloides forman bandas delgadas sin empalizada periférica, que pueden infiltrar la

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dermis profunda sin una delimitación nítida con el estroma. Presenta mayor porcentaje de recidivas. Tipo escleroso o morfeico: grupos de células orientadas en cordones delgados, mal limitados en un estroma fibroso y denso. También presenta mayor riesgo de recidivas. Tipo pigmentado: tipo sólido con melanocitos benignos entre las células tumorales, y cantidad variable de melanina entre las células neoplásicas y en melanófagos. Otras variantes histológicas, menos frecuentes, muestran cierto grado de diferenciación hacia los anexos cutáneos. La variedad queratósica hacia folículo piloso, la sebácea hacia glándula sebácea y la adenoidea, que muestra un patrón reticulado de tipo glandular. CBC metatípico: muestra aspectos de CBC y de carcinoma epidermoide; las células son de mayor tamaño, con núcleo pálido y citoplasma eosinófilo. No se observan las células en empalizada periférica ni retracción del estroma. Puede existir disqueratosis, perlas córneas escasas. Se considera más agresivo.

Diagnóstico: el diagnóstico clínico deberá ser confirmado con el estudio histológico. Diagnóstico diferencial: incluye los cuatro elementos siguientes: • Nodulares: nevos intradérmicos, hiperplasia sebácea, tumores anexiales (tricoepitelioma). • Ulcerosos: carcinoma epidermoide. • Pigmentados: nevos, queratosis seborreicas, melanoma maligno. • Superficiales: queratosis actínicas, enfermedad de Bowen, LES, soriasis. Tratamiento: el tratamiento de elección es el quirúrgico. Si el tumor es menor de 2 cm, se recomienda un margen de 4 mm; si es mayor de 2 cm, es infiltrante, metatípico o recurrente, se recomienda la cirugía de Mohs. Si no es factible realizar esta técnica, los márgenes pueden ser desde 6 hasta 10 mm. Otras terapéuticas incluyen criocirugía, radioterapia, electodesecación y curetaje, 5-FU (sólo para la forma superficial), terapia fotodinámica, INF-α-intralesional e imiquimod. Cualquiera de estas técnicas ha demostrado su eficacia, con porcentajes de curación a cinco años en más de 90%. Pronóstico: el CBC es de crecimiento lento, su riesgo de presentar metástasis es muy bajo (0.028 a 0.1%), la mayor parte son curables; sin embargo, las formas infiltrantes tienden a la recidiva. Tienen mal pronóstico los CBC de gran tamaño, localizados en pliegues embrionarios de fusión (perinasales, del canto interno, periauriculares) y los subtipos histológicos infiltrante y metatípico.

Carcinoma epidermoide El carcinoma epidermoide (CE) de la piel es una neoplasia maligna que se origina a partir de los queratinocitos epidérmicos o

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del epitelio de las mucosas oral o genital. Por su frecuencia, es el segundo de los tumores malignos de la piel. Tiene la capacidad de infiltrar, destruir localmente y diseminarse a distancia. Se desarrolla en adultos mayores de 50 años, sobre todo. Es más común en el sexo masculino, aunque en México la frecuencia es similar entre hombres y mujeres. La radiación ultravioleta es la causa más común de carcinoma epidermoide. La longitud de onda está en el rango de los UVB (290 a 320 nm). La acción carcinogénica se lleva a cabo en las células basales de la epidermis mediante la formación de clonas de células malignas y de la alteración de la vigilancia inmunológica, al disminuir el número y la función de las células de Langerhans. Por esto tiene mayor incidencia en poblaciones de raza blanca que habitan en áreas geográficas de baja latitud y con ocupaciones al aire libre. Otros factores carcinogénicos para la piel son las radiaciones ionizantes por exposición terapéutica y ocupacional; el arsénico, en trabajadores expuestos a insecticidas o pesticidas de tipo arsenical, o por contaminación arsenical del agua de abastecimiento (hidroarsenicismo), como sucede en México en la región de La Laguna y Zimapán.

Factores de riesgo ambientales • Ubicacion geográfica: latitud, altura, etcétera. • Radiaciones ultravioleta: mecanismo de acción: véase CBC. Acumulación de radiaciones solares a lo largo de la vida. Disminución de la capa de ozono (clorofluorocarbonos). Radiaciones ultravioleta recibidas con fines terapéuticos o cosméticos. • Radiaciones ionizantes (radiodermatitis): rayos X, gamma, cobalto. • Arsénico: aplicaciones industriales, agrícolas y medicinales, sobre todo CEC tipo Bowen en zonas cubiertas. • Hidrocarburos aromáticos policíclicos: exposición crónica a productos generados por la combustión y destilación de carbón, petróleo, gas natural, aceite de esquisto bituminoso y lignito.

Factores de riesgo del paciente • Condiciones genéticas y hereditarias: – Características generales: piel clara (fototipos I-II), cabellos rubios o rojizos, ojos claros. Grupo étnico (sobre todo caucásicos). Edad (adultos, edad avanzada). – Principales: genodermatosis: xeroderma pigmentoso. Albinismo. Epidermodisplasia verruciforme. Epidermólisis ampollar distrófica recesiva. Poroqueratosis. Síndrome de Rothmund Thompson (poiquiloderma congénita). Disqueratosis congénita (síndrome de Zimser-Cole-Engman). Síndrome de Haber. • Dermatosis inflamatorias e infecciosas crónicas: liquen plano (erosivo, ampollar), liquen escleroso genital, lupus eritematoso discoide, bocas de fístulas de osteomielitis

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crónica, acné conglobata, hidradenitis supurativa, seno pilonidal, úlceras crónicas, lupus vulgar, granuloma inguinal y linfogranuloma, leucoplasia y VPH. Traumatismos e irritaciones crónicas: genital, en hombres mayores no circuncidados; bucal, en hábitos (tabaquismo y alcohol), prótesis dentarias y dentaduras en mal estado; manos-pies, en traumatismos reiterados. Queratosis actínicas: (ver formas controvertidas). Cicatrices: sobre cicatriz de quemadura (úlcera de Marjolin) y cicatrices crónicas anormales. Inmunodepresión.

El cáncer cutáneo por hidrocarburos fue el primero identificado como consecuencia del contacto con una sustancia química (cáncer del escroto de los deshollinadores). En la actualidad es poco frecuente debido al desarrollo tecnológico industrial. El virus del papiloma humano también puede intervenir en algunos casos de carcinoma epidermoide; también está documentado el desarrollo de lesiones de este tipo en úlceras, cicatrices y procesos inflamatorios crónicos. En la dermatología mexicana se utiliza la clasificación propuesta por uno de los autores (Peniche J). El carcinoma epidermoide adopta uno de los siguientes tipos: 1. 2. 3. 4. 5.

Ulceroso. Nodular. Nodular queratósico. Vegetante. Superficial.

La forma ulcerosa es la más frecuente; puede presentarse desde su inicio como una úlcera, o iniciar con una lesión nodular que más adelante se ulcera (figura VIII-2-7). La forma nodular ocupa el segundo lugar; se caracteriza por ser una lesión exofítica de superficie lisa o discretamente costrosa de base infiltrada (figura VIII-2-8). La variedad nodular queratósica se presenta como una lesión levantada de tipo nodular o de tipo placa, pero que presenta hiperqueratosis en la superficie, en ocasiones simulando un cuerno cutáneo; en la base de esta lesión se observa un borde levantado eritematoso de consistencia firme (figura VIII-2-9). La forma vegetante se inicia por lo general como una lesión nodular en cuya parte central se desarrolla una lesión vegetante; esta variedad tiende a ser de mayor tamaño y se desarrolla más a menudo en las extremidades (figura VIII-2-10). El carcinoma epidermoide superficial se manifiesta clínicamente como una placa eritematosa, queratósica o verrugosa de uno o varios centímetros, de lenta evolución. Puede ser de tipo intraepidérmico, como en la enfermedad de Bowen, o como consecuencia del inicio de invasión de una queratosis actínica (figura VIII-2-11). El carcinoma verrugoso es un carcinoma epidermoide de bajo grado de malignidad. Se manifiesta clínicamente por lesiones vegetantes en la cavidad oral (papilomatosis florida), en los genitales externos (condiloma gigante de Buschke-Löwens-

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2. Cáncer de la piel

tein) y en la región plantar (carcinoma cuniculatum) (figura VIII-2-12). Los carcinomas epidermoides pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero casi todos se desarrollan en áreas de exposición solar. Por lo común se observan en la cara y, de ésta, sobre todo en mejillas, dorso de la nariz y labio inferior. Otras topografías importantes de esta lesión son las zonas distales de las extremidades, en especial el dorso de la mano y la pierna (figura VIII-2-13). El carcinoma epidermoide de la piel se caracteriza por una proliferación de queratinocitos atípicos, que se extienden desde la epidermis hacia la dermis. Hay pleomorfismo celular y nuclear, nucléolos prominentes, células multinucleadas y figuras mitóticas atípicas. Puede haber queratinización celular individual y pequeños focos de queratinización incompleta, llamados perlas córneas. En la actualidad, el carcinoma epidermoide se clasifica como bien diferenciado, moderadamente diferenciado e indiferenciado, dependiendo de la proporción de células diferenciadas en relación con las indiferenciadas. Además del grado de diferenciación, se deben valorar la profundidad de la lesión y el grado de invasión en el nivel de las diferentes capas de la piel. La tendencia a la invasión y la metástasis en el carcinoma epidermoide varía en relación con diferentes factores de riesgo: • Etiología. Se ha informado que los carcinomas epidermoides que se generan sobre queratosis actínicas son menos agresivos que los que se desarrollan de novo o sobre cicatrices de quemadura o queratosis arsenicales. • Sitio anatómico. Las lesiones de mayor riesgo son las desarrolladas en las mucosas y uniones mucocutáneas. • Tamaño. Las lesiones mayores de 2 cm tienen mayor riesgo de metástasis, mientras que las menores de 2 cm tienen mejor pronóstico. • Profundidad. Las lesiones que invaden dermis reticular y tejido celular subcutáneo son de peor pronóstico. • Velocidad de crecimiento. Las lesiones desarrolladas en menor tiempo son de mayor riesgo. • Grado de diferenciación histológica. Los de peor pronóstico son los menos diferenciados. • Inmunosupresión. El comportamiento de esta neoplasia en pacientes inmunodeprimidos es más agresivo. Existen varios métodos eficaces para el tratamiento del carcinoma epidermoide. La cirugía escisional, la radioterapia, el curetaje y electrodesecación, la cirugía de Mohs y la criocirugía. La selección del método dependerá de las características del tumor, además de la edad y condición clínica del paciente.

Cirugía micrográfica de Mohs Es el método de elección y de mayor índice de curación para el tratamiento de los CEC primarios. Es muy útil para CEC ubicados en zonas de alto riesgo y recurrentes. Se diferencia de la cirugía convencional porque efectúa la resección de los tumores en forma de capas horizontales, y la metodología empleada permite el examen histológico de 100% de los márgenes de sección.

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Otros tratamientos Curetaje y electrodesecación Con esta técnica se han obtenido buenos porcentajes de curación en CEC primarios, intraepidérmicos, de tamaño pequeño, bien delimitados, bien diferenciados y ubicados en zonas expuestas al sol. Se contraindica su práctica en CEC de alto riesgo o ubicados en las localizaciones especiales. Se requiere anestesia, se repara lentamente y deja cicatriz. Este método no permite el control histopatológico de los márgenes.

Criocirugía Método de destrucción tumoral por congelamiento, que ha demostrado índices importantes de curación en CEC de bajo riesgo, sobre todo en CEC in situ. Está contraindicada para el tratamiento de CEC de alto riesgo o ubicados en las localizaciones especiales. Este método no permite el control histopatológico de los márgenes y deja cicatriz.

Radioterapia Es un tratamiento relativamente incruento y conservador. Es útil para el tratamiento de determinados CEC, pero como otras técnicas distintas de la cirugía, presenta la imposibilidad de controlar los márgenes. Está indicada especialmente en pacientes de edad avanzada, en lesiones extensas de difícil reconstrucción quirúrgica (párpados, mucosas) y en pacientes que se niegan a la cirugía o que presentan contraindicaciones para la misma (cardiopatías, coagulopatías). Entre sus desventajas están la radiodermatitis, la retracción, la fibrosis y el hecho de que, en general, son raros de observar y se producen a largo plazo (10 años o más). También es útil como adyuvante en el posoperatorio de resecciones incompletas (que no admitan una nueva cirugía) o en tumores con factores de mal pronóstico (infiltración perineural). Está contraindicado en la variedad adenoide y en el carcinoma verrugoso. Dosis total de 6 000 cGy, fraccionada en dosis diaria de 200 a 500 cGy.

Terapia fotodinámica Se trata de una terapéutica no invasiva que permite tratar lesiones múltiples in situ; es bien tolerada y los resultados cosméticos son muy buenos. Estaría indicada cuando se contraindica la cirugía. Previo curetaje de la lesión, se utiliza el 5-ALA o el metil 5-AL como fotosensibilizante y una luz de 570 a 720 nm. La liberación de especies reactivas del oxígeno y radicales libres median la peroxidación lipídica y la destrucción del ADN en las células tumorales que captan el fotosensibilizante.

Tratamiento farmacológico • Interferón: el interferón (IFN) alfa-2b intralesional puede ser de utilidad en CEC in situ o invasores de bajo riesgo, como opción terapéutica cuando otras modalidades están contraindicadas o son impracticables.

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Módulo VIII Dermatología

• Imiquimod: sólo para casos especiales, portadores de CEC in situ, enfermedad de Bowen o eritroplasia de Queyrat. El imiquimod en crema al 5%, por sus efectos inmunomoduladores y antitumorales, podría resultar de utilidad para CEC in situ de tamaño pequeño. • 5-fluoracilo: pertenece al grupo de análogos de las pirimidinas que bloquea el timidilato-sintetasa, inhibiendo la síntesis de ADN. Se comercializa en ungüento a 5%. Colóquese con un aplicador no metálico 1 o 2 veces por día durante 3 a 4 semanas o más, según las características o la localización de la lesión. En determinados pacientes se puede emplear 3 veces por semana en días alternos. Protéjanse las áreas vecinas (sobre todo mucosas). Se debe advertir al paciente que puede producir irritación, inflamación severa, erosión y ulceración. No deben excederse los 500 cm2 de superficie cutánea a tratar por vez. Se utiliza en forma tópica en lesiones superficiales múltiples (enfermedad de Bowen).

Melanoma maligno

Definición y epidemiología El melanoma maligno (MM) es una neoplasia originada en la transformación maligna de los melanocitos. Es un tumor que predomina en el adulto y que puede ser fatal. Es muy raro en niños; sin embargo, en la literatura hay reportes de melanoma maligno en niños pequeños, por lo general desarrollados sobre nevos congénitos. La relación de la presentación de melanoma maligno entre sexos es 1:1. En un nivel mundial, el melanoma maligno representa 5% de todos los cánceres en hombres, mientras que en mujeres representa 4% de todos los cánceres. Estadísticas del HGM indican que el melanoma maligno en total representa 9% del cáncer cutáneo en la consulta dermatológica en el HGM. Es 6 a 7 veces más frecuente en raza blanca que en negros y orientales; y estadísticamente se ha observado un aumento en la incidencia anual, en las últimas décadas. Aunque también se ha reportado mejoría en porcentajes de sobrevida a 5 y 10 años; esto debido a mejor conocimiento de las etapas iniciales, aumento de las detecciones realizadas y mayor oportunidad de tratamiento precoz y oportuno. Las tasas de sobrevida a cinco años han mejorado con el tiempo. En 1940 era de 40%; en 1975, de 75%, y en el periodo de 1989 a 1994, de 88.2%.

Factores de riesgo Son múltiples los factores de riesgo para el desarrollo de melanoma maligno; entre ellos se destacan exposición solar, fenotipo y fototipo cutáneos, antecedentes heredofamiliares, antecedentes personales de melanoma, sexo y factores hormonales, factores ambientales y sociales y lesiones cutáneas precursoras de melanoma (cuadro VIII-2-3).

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Cuadro VIII-2-3 Factores de riesgo para desarrollar melanoma.

Exposición solar intensa de patrón intermitente Fenotipo: piel clara, cabello rubio o pelirrojo, ojos azules o verdes Fototipos I y II Estado socioeconómico elevado Antecedentes familiares y personales de melanoma Mutación p16 (CDKN2A) y BRAF Inmunosupresión Lesiones predisponentes: nevos melanocíticos, displásicos, congénitos Fitzpatrick. Dermatología en medicina general, 6a ed. Médica Panamericana, 2005.

• Exposición solar: la exposición solar es la causa principal de melanoma maligno cutáneo en individuos de piel clara. Debido a ello, este patrón se ha estudiado desde diversos puntos de vista. • Diferencias anatómicas relacionadas con el sexo, de acuerdo con un patrón de exposición; donde hay mayor incidencia en áreas expuestas de forma intermitente. • Mayor importancia de exposición solar a edades más tempranas. • Los estudios sobre migración muestran que poblaciones étnicamente similares, presentan incidencia y mortalidad por melanomas malignos diferentes, en relación con el lugar de residencia, lo que está en relación directa con la latitud de residencia. • Diferencias relacionadas con la latitud de residencia. Esto se expresa como un gradiente de latitud que nos indica que la incidencia y mortalidad por melanoma maligno guarda relación inversa con la latitud de residencia y la dosis de radiación UV. Es decir, cuanto mayor sea la cercanía al ecuador, mayor será la probabilidad de incidencia y mortalidad por melanoma maligno. • Diferencias étnicas. Estudios revelan que el riesgo de presentar melanoma maligno se presenta con tasas más elevadas en individuos con menor pigmentación; es decir, ante una exposición solar similar, los individuos de raza blanca tienen un riesgo calculado en 10 a 20 veces mayor de presentar melanoma maligno que los de raza negra u oriental (raza blanca:raza negra, 10 a 20:1). • Fenotipo y fototipo: existe mayor riesgo de MM en fototipos I-II. El fenotipo relacionado como factor de riesgo para MM tiene las siguientes características: piel clara, cabello rubio o pelirrojo, ojos azules o verdes, tendencia a desarrollar pecas, quemadura fácil por exposición solar. • AHF: casi todos los casos de melanoma son esporádicos; aunque existe una presentación de MM familiar; que sólo se presenta en 10 a 15% de los pacientes con melanoma; y se presenta un riesgo elevado de padecerla en pacientes con 2 o más familiares de primer grado afectados

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con MM. En los pacientes con MM familiar, la enfermedad presenta un inicio temprano; tienen una frecuencia elevada de melanomas primarios múltiples y nevos displásicos en comparación con casos no familiares; se transmite de manera autosómica dominante. El gen de MM familiar se ha localizado en el cromosoma 9p21; y de éstos 40% presentan mutación de p16, un gen inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A). • Lesiones precursoras: los nevos melanocíticos congénitos o adquiridos son posibles precursores; hasta un tercio de los MM se relaciona con estas lesiones. Existe una relación directa entre el número de nevos y riesgo de desarrollar MM: de los nevos no displásicos existe un doble riesgo de desarrollar MM con 50 a 99 nevos pequeños o 10 nevos grandes; mientras que para nevos displásicos, el riesgo relativo para el desarrollo de MM está calculado en 148. Por otra parte, tratándose de nevos melanocíticos congénitos gigantes, el riesgo de desarrollar MM es de 5 a 42% (6%), con un diagnóstico inicial entre 3 a 5 años en 50% de los casos.

Etiopatogenia El cáncer puede considerarse una enfermedad genética, con varios estadios provocados por cambios progresivos en el ADN debidos a mutaciones activadoras de protooncogenes, mutaciones en genes supresores tumorales y alteraciones de expresión y diferenciación tisular. Existen diversos estadios de progresión tumoral en el sistema melanocítico, de acuerdo con propiedades clínicas, histológicas, citogenéticas e in vitro, que se dividen en: 1. 2. 3. 4. 5.

Nevos melanocíticos benignos. Nevos melanocíticos displásicos. Melanoma maligno primario, fase de extensión radial. Melanoma maligno primario, fase de extensión vertical. Melanoma maligno metastático.

Entre las alteraciones genéticas encontradas en la etiología del MM, se ha identificado que 40% de los pacientes presentan mutación de p16 (gen 9p21), un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A), considerado un gen supresor tumoral, que inhibe a CDK4 y CDK6 de manera intracelular, impidiendo la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S. Otras alteraciones genéticas relacionadas son la mutación en el gen de la vía señaladora de BRAF en 66% de los casos de MM; mientras que otros loci sugerentes de susceptibilidad se han encontrado en 3p, 6p, 10q, 11q y 17q. Por otra parte, 10q se ha encontrado en 48% en relación con MM metastático.

Manifestaciones clínicas El MM afecta cualquier área de la superficie cutánea (90% cutáneo y 10% mucosas y globo ocular). En raza blanca, afecta sobre todo espalda y brazos en varones, mientras que en mujeres afecta sobre todo piernas y luego espalda. Esto cambia en la pobla-

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ción mexicana; la topografía más afectada son los miembros inferiores y, entre éstos, la planta de los pies (31% en mujeres y 38% en varones). En cuanto a su morfología, el MM es un tumor que suele estar pigmentado; aunque en algunos casos carece de pigmento o es tan escaso que simula un carcinoma epidermoide. Se han descrito cuatro tipos clinicopatológicos con base en su cuadro clínico, histopatología y comportamiento biológico: melanoma léntigo maligno, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular y melanoma acral lentiginoso (el nodular y acral lentiginoso son los más comunes en población mexicana, mientras que en población de raza blanca predomina el de extensión superficial). Léntigo maligno (LM): tiene como sinónimos melanosis precancerosa de Dubreuilh o peca melanótica de Hutchinson. El porcentaje de progresión de léntigo maligno a melanoma léntigo maligno se calcula como riesgo acumulado de 4.7% a los 45 años y de 2.2% a los 65 años. Tiene una incidencia creciente (figura VIII-2-14). Melanoma léntigo maligno (MLM): es considerado un MM in situ con fase de crecimiento radial prolongada que puede transformarse en invasor; es más frecuente en pacientes de edad avanzada (media, 65 años). Tiene relación menos frecuente con nevos (3%) y más directa con exposición solar. Es el tipo menos agresivo y frecuente de MM (4 a 15%) (población mexicana, 5%). La topografía habitual es cara (sobre todo, nariz y mejillas). En cuanto a su morfología, es una mancha pigmentada con tonalidades diferentes que van del café al negro. Puede permanecer in situ por varios años o indefinidamente. No hay alteraciones de la superficie ni infiltración en la 1a etapa (alteraciones celulares neoplásicas confinadas a la epidermis, sin peligro de diseminación). La induración, ulceración o tumefacción indican progresión a melanoma invasor. Muy rara vez pueden ser amelánicos. Melanoma de extensión superficial (MMES): es el tipo más frecuente en caucásicos (70%), y poco frecuente en la población mexicana (9%). Predomina en piernas, en mujeres, y en espalda, en varones. Tiene mayor frecuencia entre la cuarta y la quinta décadas de vida. Se inicia en forma de lesión plana con distintos tonos de pigmentación. Un dato característico es la alteración de la superficie: borra las líneas normales de la piel o muestra engrosamiento queratósico parcial o total, y el pigmento veteado indica la mezcla de colores. Durante la etapa de crecimiento, éste es horizontal y superficial, sin tendencia a la diseminación; mientras que en las lesiones avanzadas hay una zona central infiltrada, plana o saliente, rodeada de un área de pigmentación irregular, presentando ya datos de crecimiento vertical hacia la invasión. Melanoma nodular (MMN): afecta principalmente cabeza, cuello y tronco, tiene una evolución rápida (semanas a meses). Con frecuencia, comienza de novo. La morfología es característica de un tumor saliente, de superficie lisa o vegetante, por lo general carece de la pigmentación macular que rodea a las otras lesiones de MM. Tiene color irregular negro o azuloso. Es una neoplasia de gran malignidad y con mucha tendencia a la dise-

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Módulo VIII Dermatología

minación; la etapa de crecimiento horizontal es muy corta y se considera que es invasor desde su inicio. Melanoma acral lentiginoso (MMAL): es el más agresivo y se relaciona con el peor pronóstico. Su frecuencia en caucásicos es de 2 a 8%, en negros de 60 a 72% y en asiáticos de 29 a 46%. La topografía habitual son palmas, plantas y subungueal o paraungueal; en la población mexicana, la topografía más afectada son las plantas. En la etapa inicial se presentan lesiones maculares con pigmentación irregular y diversas tonalidades, con crecimiento horizontal superficial radial; mientras que en la etapa de invasión hay áreas infiltradas, queratósicas o ulceradas, y desarrollo de neoplasias de aspecto nodular o vegetantes en el centro de la pigmentación. El MMAL, variedad subungueal, suele ser de inicio proximal y puede presentar el signo de Hutchinson (pigmentación del pliegue ungueal proximal, relacionado con melanoma subungueal avanzado). Afecta principalmente al primer ortejo (figura VIII-2-15).

Otras variedades de melanoma MM de mucosas y globo ocular: tiene una frecuencia ≤ 10%. Puede afectar cualquier mucosa (nasal, oral, vulvar, anorrectal, conjuntival), globo ocular, o ambas. Histológicamente, en las mucosas hay tres patrones de crecimiento: • Pagetoide. Características típicas de MES. • Lentiginoso. Características típicas de MLM. • Mixto. MM desmoplásico: variante rara de melanoma de células fusiformes descrita por Conley y colaboradores, en 1971. Es muy raro (400 casos reportados en la literatura actualmente). Es un tumor agresivo en forma local y relacionado con una tasa elevada de recurrencias locales. Afecta con mayor frecuencia cabeza y cuello en individuos de edad avanzada (sexta a séptima décadas). Puede relacionarse con LM, MLM, MM de mucosas con patrón lentiginoso o de novo. La morfología característica es una mácula hiperpigmentada con componente nodular o sin él, firme, esclerosada o indurada. Histológicamente, hay tejido fibroso con patrón fusocelular parecido a fibroblastos irregulares, y melanofagos dispersos; estas lesiones tienden a infiltrar peri y endoneuro de nervios cutáneos.

Metástasis El MM es el tumor con mayor tendencia a la diseminación metastática; que puede ser mediante diseminación regional por vía linfática a piel, TCS o ganglios; o bien, mediante diseminación distante por vía sanguínea y a cualquier órgano, incluida la piel. Las metástasis a órganos son comunes. Los órganos más afectados son pulmón (18 a 36%), hígado (14 a 20%), cerebro (12 a 20%), hueso (11 a 17%), intestino (1 a 7%). Las metástasis cutáneas, o SC, localizadas en el área de drenaje del tumor primario, son de origen linfático: mientras que habitualmente las metástasis cutáneas o SC contralaterales o bi-

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laterales son consecuencia de diseminación hematógena (sobrevida corta). Existen cinco patrones metastáticos: recurrencias locales, metástasis en tránsito o lesiones satélite, metástasis en los ganglios linfáticos regionales, metástasis a distancia y recurrencias tardías.

Anatomía patológica De manera general en todos los subtipos clínicos de melanoma existe proliferación de melanocitos atípicos, que por lo general se inicia a partir de un foco en la unión dermoepidérmica, que invade progresivamente la epidermis y la dermis; presentando un grado de pleomorfismo y actividad mitótica variables. En el MLM hay aumento en el número de melanocitos, por lo general atípicos, con pleomorfismo intenso, distribuidos a lo largo de la capa basal, con algunos melanocitos malignos en dermis que invaden y forman nidos. En el MMES hay una distribución “pagetoide” de los melanocitos atípicos, pero de manera uniforme (sin gran pleomorfismo), que se disponen individuales o agrupados en nidos. El MMN se origina en unión dermoepidérmica con crecimiento vertical hacia la dermis. La epidermis adyacente no revela melanocitos atípicos. En el MMAL hay proliferación basal de melanocitos atípicos y gigantes, prolongaciones muy elongadas y citoplasma con abundantes gránulos de melanina. En cuanto a inmunohistoquímica, ésta se utiliza en casos de: • Neoplasia maligna poco diferenciada, primaria o metastática, que contenga escaso o nulo pigmento. • Tumores de células fusiformes. • Tumores con patrones epidérmicos pagetoides que no representan melanomas evidentes. • Tumores malignos de células pequeñas compatibles con melanoma. Las tinciones más utilizadas son proteínas S-100 y HMB45; otras son citoqueratinas, vicentina, melan A y enolasa neuronal específica (NSE) (cuadros VIII-2-4 y VIII-2-5). Valoración pronóstica de Breslow: valora el pronóstico de los melanomas en relación con el espesor máximo de la lesión y se realiza mediante medición microscópica en mm. Constituye el indicador más preciso para el pronóstico, tipo y amplitud del tratamiento quirúrgico del melanoma cutáneo primario (cuadro VIII-2-6). Estadiaje TNM (American Joint Committee on Cancer, 2005): realiza una clasificación de estadio clínico del melanoma maligno basándose en tres factores principales: localización y nivel de invasión del tumor (T), afección y localización de ganglios linfáticos (N) y la existencia o no, además de la localización de metástasis (M). Este sistema de clasificación es de gran utilidad para definir los estadios (clínico e histopatológico), valoración pronóstica (basada en escala de Breslow) y de tratamiento.

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2. Cáncer de la piel

Cuadro VIII-2-4 Clasificación y estadios.

Cuadro VIII-2-6 Supervivencia de acuerdo con la escala de Breslow.

Estadio

Descripción

Escala de Breslow

Supervivencia a 5 años

0

Melanoma no diseminado, permanece confinado a la epidermis

In situ

95 a 100%

< 1 mm

95 a 100%

I

Melanoma con diseminación a dermis, pero no a ganglios linfáticos. Tumor < 1.5 mm de grosor

1 a 2 mm

80 a 96%

2.1 a 4 mm

60 a 75%

> 4 mm

50%

II

Melanoma con diseminación a dermis, pero no a ganglios linfáticos. Tumor > 1.5 mm de grosor

III

Melanoma diseminado a ganglios linfáticos cercanos al área de piel afectada, pero no a áreas distantes del cuerpo

IV

Melanoma diseminado a otros órganos como pulmón, hígado, cerebro, linfonodos distantes u otras áreas de piel distantes al foco primario.

American Joint Committee on Cancer, 2005.

Diagnóstico Resulta difícil en etapas tempranas. Para realizar el diagnóstico, es importante tener la sospecha clínica de que se trata de melanoma maligno con base en la topografía, morfología y evolución de la lesión; esta sospecha es mayor si la lesión se localiza en plantas. El reconocimiento precoz ofrece posibilidades de tratamiento quirúrgico curativo. Todo tumor cutáneo pigmentado debe valorarse cuidadosamente para descartar la posibilidad de un melanoma. El diagnóstico clínico ofrece una sensibilidad de 47 a 97% (sensibilidad en expertos de 80 a 90%); mientras que la evaluación histopatológica (biopsia incisional o escisional) da el diagnóstico de certeza de 100%. Datos clínicos que permiten el diagnóstico diferencial entre tumores pigmentados benignos y melanoma son, en especial, las características del pigmento, de la superficie y de los bordes. Entre los signos peligrosos que se pueden presentar en la lesión

Cuadro VIII-2-5 Nivel de invasión de la escala de Clark: datos histológicos más importantes para el pronóstico.

Nivel 1

Datos Melanoma in situ Confinamiento de las células neoplásicas a la epidermis

2

Invasión de la dermis papilar

3

Invasión de la unión de la dermis papilar con la reticular

4

Invasión de la dermis reticular (profunda)

5

Invasión del tejido celular subcutáneo

Peniche J. Tumores de la piel. En: Saúl A. Lecciones de dermatología, cap. 18. México: Méndez Editores, 2001.

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British Association of Dermatologist Guidelines, 2002.

se incluyen cambios de color, de tamaño (crecimiento), de la superficie, la elevación, en la piel circundante, de sensibilidad (prurito, dolor) y en la consistencia. Es por ello que en la evaluación de tumores pigmentados se ha instituido una mnemotecnia básica para recordar el examen de estas características diferenciales: método ABCDE. Diagnóstico clínico: se basa en historia clínica, evaluando antecedentes y factores de riesgo. Es importante inspeccionar toda la superficie cutánea, incluidos piel cabelluda y genitales, con una iluminación adecuada. Se puede utilizar luz de Word, dermatoscopia (diagnóstico en 85%) y análisis de imágenes digitalizadas. Dermatoscopia: técnica diagnóstica no invasiva diseñada para mejorar la sensibilidad diagnóstica de las lesiones cutáneas, realizada in vivo. Complementa el diagnóstico cuando lo realiza un médico experimentado. Tiene una utilidad incuestionable: en manos expertas logra sensibilidad diagnóstica de 92%. Los hallazgos dermatoscópicos en MM son, sobre todo, red de pigmento irregular, variable y amplia que finaliza de manera abrupta en la periferia; puntilleo negro, seudópodos y proyecciones radiales (traducen nidos tumorales en la periferia), propagación radial, glóbulos marrones ocasionales, velo azul-blanquecino ocasional, áreas desestructuradas y áreas de regresión, estructuras vasculares relacionadas con malignidad (esenciales en el diagnóstico de MM amelánico). Diagnóstico histopatológico: en todos los casos, el diagnóstico clínico debe ser confirmado con la biopsia. La biopsia escisional es el método de elección en casos de lesiones cuyo tamaño y ubicación permite un cierre directo por primera intención; mientras que la biopsia incisional es el método de elección en lesiones mayores o que requieran reparación con colgajo local. Diagnóstico complementario: BH, QS, PFH, DHL, RX, USG, TAC, RM, PET (fines de estadificación y pronóstico). Diagnóstico diferencial: distintas variedades de nevos pigmentados, queratosis seborreica pigmentada, carcinoma basocelular pigmentado, hemangiomas, granuloma piógeno, hematoma subungueal (cuadro VIII-2-7). Tratamiento: en todos los casos es quirúrgico. En la mayoría de los pacientes, el diagnóstico temprano y la extirpación quirúrgica de los melanomas in situ y con invasión inicial, per-

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Módulo VIII Dermatología

Cuadro VIII-2-7 Lesiones pigmentadas: diagnóstico clínico diferencial.

Característica

Nevo melanocítico

Queratosis seborreica

CBC pigmentado

Melanoma maligno

Tamaño

< 6 mm

Por lo general > 6 mm

Por lo general > 6 mm

Por lo general > 6 mm

Forma

Simétrica: redonda u ovalada

Simétrica: redonda u ovalada

Asimétrica

Asimétrica

Pigmentación

Regular: café o negra

Regular: café

Irregular: café o negra

Irregular: varios tonos

Superficie

Regular: lisa o verrugosa

Regular: verrugosa

Irregular

Irregular

Ulceración

No

No

Posible

Posible

Borde

Regular

Regular

Regular (perlado)

Irregular (escotaduras)

Inicio

Infancia/adolescencia

Adulto, por lo general > 50 años

Adulto

Adulto, por lo general > 50 años

Peniche J. Tumores de la piel. En: Saúl A. Lecciones de dermatología. México: Méndez Editores, 2001.

miten curar la enfermedad. Debe realizarse una resección amplia en superficie y profundidad del tumor, relacionada o no con la resección de los ganglios regionales. La decisión del tipo y amplitud de la cirugía dependen de la extensión o estadio clínico, el nivel de Clark, el espesor (Breslow), el tamaño y la localización (cuadro VIII-2-8; figura VIII-2-16).

Sólo adyuvantes del tx qx o paliativos: radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia.

Seguimiento El seguimiento es obligado para todos los pacientes: • < 1 mm: cada 3 meses × 1 año, luego cada 6 a 12 meses. • > 1 mm: cada 3 meses × 2 años, luego cada 6 meses × 3 años y luego cada 12 meses × 3 años.

Tratamiento complementario A pesar de los avances en quimioterapia e inmunoterapia, el éxito del tratamiento del melanoma avanzado aún es limitado y el pronóstico de la enfermedad metastática es reservado. Tratamiento de metástasis regionales: cirugía, perfusión del miembro aislado (QT a melfalan) y tratamiento adyuvante (INF-α y vacunas). Tratamiento de metástasis a distancia: cirugía (metastasectomía), radioterapia, quimioterapia (dacarbacina, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, tamoxifeno), inmunoterapia (INF-α, IL-2, MAB, vacunas).

El examen anual debe continuarse por lo menos 10 años, o tal vez para siempre, y en pacientes con nevos atípicos, el seguimiento debe continuar cada seis meses.

Factores pronósticos • Tipo clínico-patológico. • Localización anatómica: BANS peor pronóstico (back [espalda], arms [brazos], neck [cuello], scalp [cuero cabelludo]).

Cuadro VIII-2-8 Márgenes quirúrgicos para la extirpación del melanoma primario en relación con el espesor tumoral.

Espesor tumoral

Margen de resección en cm

Cierre

Mapeo de ganglio centinela

In situ

0.5

Primario

No

≤ 1 mm

1 cm

Primario

No

1 a 2 mm

1 a 2 cm

Primario

+

2.1 a 4 mm

2 cm

Primario, injerto o colgajo

+

> 4 mm

2 a 3 cm

Primario, injerto o colgajo

+

Fitzpatrick. Dermatología en medicina general, 6a ed. Médica Panamericana, 2005.

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3. Micosis cutáneas

• • • • • •

Índice mitótico (mitosis/mm2 × espesor). Edad y sexo del paciente. Respuesta del huésped. Estadio clínico. Nivel de Clark. Espesor de la lesión (Breslow).

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Quimioprevención Puede ser primaria, secundaria o terciaria. Se han empleado: pantallas solares, hipolipemiantes, AINE, nutrimentos (betacaroteno, vitaminas D y E, licopeno, flavonoides, extracto de uva, selenio, ginseng), agentes inmunológicos (imiquimod, vacunas, INF y MAB) y retinoides.

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3. Micosis cutáneas Javier Araiza Santibáñez • Rosa María Ponce Olivera

Introducción

Tiñas o dermatofitosis

Las infecciones causadas por hongos afectan a diversos órganos del ser humano; existen formas clínicas superficiales, subcutáneas y profundas, provocadas por microorganismos patógenos primarios y oportunistas. En un nivel cutáneo, las dermatomicosis superficiales (DS) representan las micosis que se presentan con más frecuencia en la consulta habitual del dermatólogo y el médico general, la frecuencia de cada una de estas micosis es: tiñas, de 70 a 75%; candidosis, 20%, y pitiriasis versicolor, 5%. Las DS representan un problema de salud que afecta la autoestima, además de la salud de los pacientes, porque la piel es la carta de presentación de muchos pacientes en sus ámbitos sociales y laborales, puede afectar su desempeño laboral y, en algunos casos, representa el principio de complicaciones, al asociarse con diversas patologías (pie diabético, candidosis sistémicas, etcétera).

Las tiñas o dermatofitosis son un grupo de patologías causadas por hongos denominados dermatofitos. Estos hongos se han adaptado al consumo de queratina, por lo que todas las áreas (piel, pelo y uñas) en que se encuentre este compuesto proteínico son susceptibles de ser parasitadas por estos hongos. Por otra parte, los dermatofitos han adquirido la capacidad de consumir queratina de una o más especies humanas o animales. En la actualidad, existen dermatofitos que sólo consumen queratina humana y, por ello, su aislamiento es indicio de adquisición de la infección por contacto humano, mientras que al aislar un dermatofito zoofílico-antropofílico, se pone en evidencia una infección de origen animal. Las tiñas se pueden clasificar de acuerdo con la topografía clínica que se presente:

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• Tiña de la cabeza: variedades seca e inflamatoria. • Tiña de la barba o bigote.

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• Tiña de la piel lampiña: del cuerpo, de las manos, de los pies, de la ingle, de la cara, etcétera. • Tiña de las uñas u onicomicosis: de manos y pies.

Tiña de la cabeza Es una entidad clínica producida principalmente por dos dermatofitos: Microsporum canis (75%) y Trichophyton tonsurans (20%), aunque se ha reportado un porcentaje pequeño de otros que también pueden causar esta infección (Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum y Microsporum gypseum). Afecta principalmente a niños de ambos sexos y la frecuencia disminuye conforme aumenta la edad del paciente. Se limita en la adolescencia y prácticamente desaparece en la edad adulta, aunque se ha visto un pequeño porcentaje de casos en ancianos. Al parecer, la causa es el aumento de secreciones grasas presentes durante la adolescencia, como factor limitante para el establecimiento de estos hongos en el pelo, parasitándolos hacia los folículos pilosos. Existen dos variedades clínicas: una forma seca y otra inflamatoria. La variedad seca de la tiña se caracteriza por la formación de múltiples placas seudoalopécicas, con pelos cortos y abundante descamación (tiña seca de la cabeza, variedad tricofítica) o una sola placa con las mismas características de seudoalopecia, pelos cortos y abundante descamación (tiña seca de la cabeza, variedad microspórica). La progresión de la infección hacia la base del folículo piloso lleva, en algunos casos (sobre todo en pacientes inmunocompetentes), a la activación de una respuesta de tipo inflamatorio, caracterizada por la presencia de abscesos, zonas de alopecia, presencia de costras hemáticas y melicéricas, además de pelos cortos (tiña inflamatoria de la cabeza o querion de Celso). Las tiñas de la cabeza pueden ser transmitidas de persona a persona por el contacto continuo con las escamas y los pelos parasitados, y también por fómites (gorras, peines, cepillos, fundas de almohadas, etcétera). El diagnóstico de laboratorio se efectúa mediante el estudio microscópico de los pelos parasitados, procesándolos con potasa a 10%. En este estudio es posible observar la presencia de abundantes esporas de los dermatofitos responsables que parasitan la parte interna de los pelos (parasitación endótrix) o su superficie (parasitación ectótrix); estas imágenes son patognomónicas de la tiña de la cabeza. Los cultivos se realizan en medios como agar dextrosa de Sabouraud, con o sin antibióticos, con el objetivo de aislar al agente etiológico y considerar la terapéutica más adecuada. Otra herramienta sumamente útil es la luz de Word (luz ultravioleta de 435 nm); al hacer que incida sobre las lesiones del paciente, proporciona un indicio de la parasitación presente, cuando fluorescen éstas con un color amarillo-verdoso. Sin embargo, es necesario considerar que geles, brillantinas y algunos cosméticos usados en el pelo también pueden fluorescer, originando falsos positivos. Por otra parte, sólo las tiñas microspóricas ofrecen este tipo de fluorescencia, por lo que puede ser de utilidad durante el seguimiento terapéutico, junto con posteriores estudios microscópicos de las zonas afectadas.

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Los tratamientos disponibles en el mercado mexicano incluyen, sobre todo, el manejo con griseofulvina a dosis de 10 a 20 mg/kg de peso/día, durante 4 a 6 semanas. Entre los derivados azólicos disponibles, el ketoconazol se debe de proporcionar a dosis de 3 mg/kg de peso, con los inconvenientes de hepatotoxicidad y antiandrogenicidad. El itraconazol y el fluconazol no tienen presentaciones pediátricas, aunque si el peso y talla del paciente lo permiten, pueden manejarse a dosis de 100 a 200 mg al día, o bien 3 a 6 mg/kg/semana, respectivamente. Es posible administrar terbinafina en dosis de 62.5 mg/día, considerando que las tabletas ranuradas de éste fármaco vienen en presentaciones de 250 mg y tiene poca efectividad frente a tiñas de la cabeza producidas por Microsporum canis. Es posible manejar tratamientos tópicos y sistémicos de manera concomitante, pero el tratamiento de base debe ser sistémico, debido a la escasa penetración de los principios activos por vía tópica. Se sugiere el uso de ketoconazol en champú, una vez cada tercer día.

Tiña de la barba o bigote Esta es una entidad clínica poco frecuente, ocasionada sobre todo por Microsporum canis. El paciente cursa con la presencia de eritema e inflamación en el área de la barba o bigote, de manera muy similar al querion de Celso. En algunas ocasiones pueden formarse lesiones granulomatosas. Es posible observar placas eritematoescamosas con bordes activos hacia la periferia de las lesiones inflamatorias, lo que corresponde a tiñas de piel lampiña en áreas adyacentes a las zonas pilosas de la cara. El cuadro clínico inicia como consecuencia de traumatismos, sobre todo al efectuar el rasurado, con materiales contaminados con esporas de dermatofitos, o con los mismos antecedentes de traumatismo y presencia previa de una tiña de la piel lampiña en las áreas cercanas al rasurado. El diagnóstico de laboratorio se efectúa de manera similar al de la tiña de la cabeza. Los tratamientos incluyen el manejo con itraconazol, a dosis de 100 a 200 mg/día; fluconazol, de 100 a 150 mg/semana; terbinafina, de 250 mg/día; ketoconazol, de 200 a 400 mg/día; todos ellos durante 4 a 6 semanas.

Tiña de la piel lampiña Las tiñas de la piel lampiña se caracterizan por la presencia de placas eritematoescamosas con bordes activos bien delimitados, que tienden a cerrar en sus extremos (excepto las tiñas de los pies, que afectan a los intertrigos, sobre todo en su fase aguda, generando lesiones eritematosas, con descamación, maceración y, en ocasiones, fisuras en el fondo del pliegue). La siguiente fase se caracteriza por la presencia de vesículas, sobre todo en zonas sin apoyo plantar; en la fase crónica, por otra parte, se observa abundante hiperqueratosis y descamación. Otra manifestación se observa en la tiña de las manos. Al afectarse la palma de la mano, se observan cúmulos de microvesículas, que dejan zonas de hiperqueratosis palmar con desca-

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3. Micosis cutáneas

mación. Un signo común en todas es el prurito que refieren los pacientes, en mayor o menor grado. Las tiñas de la piel lampiña pueden afectar diferentes áreas no pilosas, además de las ya descritas, como cara, tronco (pecho y espalda), brazos, pliegue inguinal o inguinocrural y piernas, sobre todo. Existen pocos reportes de tiña en el pene, y no se observa afección en genitales externos femeninos ni en escroto. Las tiñas de la piel lampiña (figura VIII-3-1), al igual que las variedades clínicas ya descritas, se transmiten por focos de infección no humanos, como perros y gatos (los agentes principales son Microsporum canis y Trichophyton rubrum), o por contagio con otros seres humanos (los agentes principales son Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes y Epidermophyton floccosum), ya sea por contacto con los pacientes o, más a menudo, por contacto con las escamas parasitadas de los mismos pacientes, en donde las esporas de los dermatofitos suelen mantenerse viables por periodos muy largos, sobre todo en zonas cálidas y húmedas (baños, calzado deportivo, etc.). Es rara la descripción de tiñas de la piel lampiña causadas por Microsporum gypseum; la principal fuente de infección es la tierra y el polvo en algunas zonas conurbadas. El diagnóstico de laboratorio se efectúa mediante el raspado de las áreas afectadas, sobre todo de las zonas de bordes activos hiperqueratósicos (no resulta útil la maceración interdigital). Las muestras obtenidas se procesan con una solución de potasa a 10%. Bajo el microscopio, se pueden apreciar las estructuras parasitarias de los dermatofitos, constituidas por filamentos artrosporados que atraviesan las escamas de piel (ver la figura VIII-3-2 en el centro de aprendizaje en línea). Los cultivos se realizan como ya se mencionó, en medios de agar dextrosa Sabouraud, con o sin antibióticos; sin embargo, no siempre se consigue el aislamiento (65 a 70%) y su utilidad solamente es epidemiológica, porque la mayoría de los antimicóticos disponibles tienen un amplio espectro de acción frente a estos hongos. Los tratamientos incluyen formas tópicas y sistémicas. Las primeras se utilizan en tiñas poco extensas, localizadas y poco recidivantes; las segundas, en tiñas extensas, generalizadas y en pacientes inmunosuprimidos. Los tratamientos tópicos incluyen la aplicación de soluciones alcohólicas de yodo en forma de toques, con el inconveniente de que son tratamientos largos,

Figura VIII-3-1 Tiña microspórica del cuerpo.

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poco estéticos (manchan la piel y la ropa) y pueden generar dermatitis por contacto; ungüentos queratolíticos, como vaselina salicilada a 5 o 10%; o ungüento de Whitfield (ácido salicílico 3.6 g, ácido benzoico 7.2 g, y vaselina 60 g), que son útiles para tiñas hiperqueratósicas, sobre todo plantares (no se recomienda su uso en el área inguinal); cremas de ácido undecilénico, que también presenta el inconveniente de ser contactante; derivados azólicos en cremas, geles o pomadas (ketoconazol, isoconazol, bifonazol, clotrimazol, etc.); alilaminas en crema (terbinafina); además de cremas, con otros principios activos como tolnaftato, amorolfina o ciclopirox; todos ellos en aplicaciones dos veces al día (excepto bifonazol e isoconazol, que se aplican una vez al día) por un periodo de 4 a 6 semanas. Los tratamientos sistémicos incluyen ketoconazol 200 mg/ día, griseofulvina 500 mg/día, itraconazol 200 mg/día y terbinafina 250 mg/día, por un periodo de 2 a 3 semanas.

Tiña de las uñas (onicomicosis dermatofíticas) Las onicomicosis dermatofíticas (ver la figura VIII-3-3 en el centro de aprendizaje en línea) son entidades clínicas muy frecuentes, que suelen presentarse como una infección secundaria a una tiña de los pies o las manos. Ello origina la variedad clínica más frecuente de las onicomicosis, la variedad subungueal distal (OSD), en que la parasitación de las uñas comienza por el borde libre de las mismas, avanzando hacia la matriz ungueal, por debajo de la placa ungueal; sin embargo, en ocasiones la parasitación avanza de manera subungueal lateral, uni o bilateral (OSL) y, con el paso del tiempo, origina la forma clínica conocida como onicodistrófica total (ODT), en que toda la placa ungueal se observa afectada hasta su base de manera subungueal. Dos variedades clínicas poco frecuentes son la forma de onicomicosis subungueal proximal (OSP), en que la parasitación comienza en el borde proximal de las uñas, y la forma blanca superficial (OBS). En esta última, los dermatofitos parasitan la superficie de la placa ungueal y es considerada por muchos autores como frecuente marcador de inmunodeficiencias; etiológicamente, Trichophyton rubrum es el dermatofito aislado con más frecuencia, seguido de Trichophyton mentagrophytes (agente frecuente de la OBS). Es recomendable efectuar estudios micológicos para confirmar la etiología infecciosa de la onicodistrofia, porque un buen número de onicopatías cursan con una imagen similar a las onicomicosis. A la exploración clínica, las uñas se aprecian hiperqueratósicas, polvosas, sin brillo y a veces con pigmentos amarillentos, ocres o negros (sobre todo en formas de parasitación mixtas, como las causadas por dermatofitos y mohos o Candida). La toma de la muestra deberá efectuarse en las zonas parasitadas (nivel subungueal o superficie de placa ungueal, según corresponda a la variedad clínica), haciendo un raspado con una navaja de bisturí, de manera suave pero firme. Las escamas obtenidas se colocan en un portaobjetos con una gota de potasa a 10%, para su análisis microscópico.

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Bajo el microscopio, es posible observar abundantes filamentos artrosporados (como las cuentas de un rosario), lo que es patognomónico de una infección ungueal por dermatofitos; los cultivos, al igual que en el caso de las tiñas de la piel lampiña, no suelen ser determinantes para la terapéutica elegida. Es posible manejar dos tipos de terapéutica (tópica o sistémica) dependiendo de la forma clínica de onicomicosis: • Lacas (ciclopiroxolamina) y soluciones (amorolfina) en aplicaciones diaria y semanal, respectivamente, suelen ser útiles para las formas de OSD, OSL y OBS (las dos primeras, siempre y cuando afecten una porción de la placa ungueal de 50% o menor y sin que hayan tocado la base de la uña, en cuyo caso el tratamiento deberá de ser sistémico). Los tiempos de tratamiento varían de 3 a 6 meses, dependiendo del grado de afección de las uñas y si éstas son de pies o manos. • Ungüento queratolítico con antimicótico (bifonazolurea). Es de gran utilidad para pacientes que no pueden ingerir fármacos. Se recomienda para las formas OSD, OSL, cuando el área afectada sea mayor de 50%, o para la ODT, siempre y cuando el número de uñas afectadas no sea mayor de cuatro. En este caso habrá que evaluar la relación costo-beneficio del tratamiento. El efecto queratolítico de la urea a 40% en base de vaselina, permite la penetración adecuada del principio activo hasta el lecho ungueal. Este efecto se favorece con el recambio diario del material oclusivo con el que se coloca el medicamento en las uñas y la limpieza mecánica (limado) de las mismas. Aquí el tiempo también es variable, pero se considera un manejo de 3 a 6 meses. Los tratamientos sistémicos incluyen el manejo con ketoconazol 200 mg/día, considerando los posibles efectos colaterales ya descritos; itraconazol 100 mg/día (o su manejo en pulsos de 400 mg/día/semana/mes); terbinafina 250 mg/día (o su manejo en pulsos de 500 mg/día/semana/mes), con un tiempo aproximado de 9 a 12 meses, si las afectadas son las uñas de las manos o los pies, respectivamente; o fluconazol 150 mg/semana por 36 semanas. Con la terapéutica en pulsos es posible conseguir una reducción en el tiempo de tratamiento hasta por 3 o 4 meses, debido a la farmacocinética de los medicamentos indicados, que tienen un efecto de depósito en tejidos.

Pitiriasis versicolor (PV) Las palabras pitiriasis (fina descamación) y versicolor (cambio de coloración) describen de manera muy adecuada el aspecto clínico de las lesiones presentes en los pacientes afectados por esta micosis endógena. Ésta es causada por un grupo de levaduras lipofílicas, comensales habituales de distintas áreas de la piel, sobre todo en áreas con mayor secreción de ácidos grasos, del género Malassezia. Se han descrito siete especies relacionadas con el desarrollo de PV; de ellas, Malassezia globosa y M. furfur son las que se han reportado con más frecuencia. Por tratarse de comensales habituales de zonas grasas, el desarrollo de

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la enfermedad dependerá de ciertos factores desencadenantes de la misma (los casos de PV adquirida por contacto directo con pacientes afectados son muy escasos). Los principales factores que permiten el desarrollo de la enfermedad suelen ser calor, exceso de humedad ambiental, uso continuo y prolongado de productos oleosos sobre diferentes áreas del cuerpo (sobre todo zonas fotoexpuestas al sol), aplicación de esteroides tópicos, o su uso por vía sistémica. Las lesiones comienzan como manchas hipo o hipercrómicas, con bordes cartográficos, cubiertas de escama fina, que con el paso del tiempo van creciendo hasta juntarse con otras y abarcar grandes extensiones de la piel. En otras ocasiones, suelen formar lesiones numulares, con el mismo aspecto hipo o hipercrómico cubiertas de fina escama, pero dando el aspecto de múltiples confetis sobre el área afectada. Las topografías clínicas que se observan con más frecuencia son tronco, pecho y espalda, raíces de brazos y, en pacientes pediátricos, cara y cuello. Es rara la presencia de lesiones en piernas, ingle, pliegue interglúteo, pliegue axilar y cara interna de brazos. Las lesiones diseminadas se ven con relativa frecuencia en pacientes inmunosuprimidos, sobre todo en zonas geográficas con clima caluroso. Ante la sospecha clínica de PV, el diagnóstico de laboratorio permitirá corroborarla o pensar en otro tipo de discromías cutáneas que pudieran confundirse con PV. Las pruebas de laboratorio deberán incluir la toma de muestra de la superficie de las lesiones por medio de un raspado con ayuda de un cubreobjetos, navaja de bisturí (si la escama superficial es muy escasa, se recomienda la colección con ayuda de cinta adhesiva transparente sobre las lesiones). La muestra obtenida se coloca en un portaobjetos, al que se le adiciona una gota de una solución de potasa a 10%, potasa a 10% + tinta azul marca “Parker” (9:1), o solución de Albert. La muestra así procesada se calienta suave y brevemente para su posterior observación al microscopio con objetivos de 10× y 40×. El hallazgo microscópico de múltiples blastoconidias, más la presencia de filamentos cortos, pone de manifiesto las formas de parasitación por especies de Malassezia, lo que es un signo determinante de PV. Si bajo el microscopio sólo se observan blastoconidias con un tamaño aproximado de 1 μm, deberá considerarse la presencia de comensales habituales, sin confirmarse el diagnóstico de PV. Por la misma razón, los cultivos sólo se realizan con fines epidemiológicos, porque el aislamiento de este tipo de levaduras no tiene valor diagnóstico para PV. Cuando se realizan estos cultivos, se deben procesar en medios adecuados, como agar dextrosa de Sabouraud, con o sin antibióticos, adicionado con 10% de ácidos grasos (sobre todo, aceite de oliva), como fuente de lípidos; una herramienta muy útil para el diagnóstico suele ser la aplicación de luz de Wood (luz ultravioleta de 435 nm), sobre las lesiones. Éstas, por la presencia de metabolitos secundarios microbianos, adquieren una fluorescencia amarillo-verdosa característica. Esta fluorescencia permite efectuar un seguimiento terapéutico. Si se observa su disminución en citas posteriores a las indicaciones terapéuticas, se puede tomar como índice relativo de actividad fúngica parasitaria, cuya disminución deberá

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ser corroborada con exámenes en fresco, como los ya descritos. Si al término del tratamiento siempre prevalece una zona de hipo o hipercromia residual, sin actividad fúngica, se debe a que la repigmentación de la piel se dará en un periodo aproximado de 4 semanas, en que es posible mantener al paciente únicamente con medidas profilácticas para evitar recidivas. Es importante recordar que la prueba de fluorescencia se invalidará si el paciente se coloca sobre las lesiones sustancias que pudiesen fluorescer, como lociones u otro tipo de cosméticos. Los tratamientos pueden ser de tipo tópico o sistémico. Entre los primeros se incluyen: • Piritione de cinc o disulfuro de selenio: presentaciones de champú en aplicaciones cada tercer día, durante 15 minutos, por 2 a 4 semanas, o uso profiláctico, de aplicación una vez a la semana. • Jabones con azufre o ácido salicílico: aplicación diaria por 4 semanas y uso profiláctico 1 o 2 veces por semana. • Antimicóticos en cremas y geles: aplicación diaria por dos veces al día durante 4 semanas. • Antimicóticos en aerosol: igual que las anteriores, pero además tienen la ventaja de que contienen propilenglicol como vehículo, que actúa como agente fungistático. Los tratamientos sistémicos se reservan para lesiones muy extensas, recidivantes o que tienen poca respuesta ante el tratamiento tópico e incluyen los siguientes: • Ketoconazol: 200 mg/día por 7 a 15 días, o dosis de 400 mg/dosis única. • Itraconazol: 200 mg/día por 5 a 10 días. • Fluconazol: 400 mg/dosis única. Como medidas profilácticas, además de las descritas en párrafos anteriores, es importante señalar la eliminación o el control del factor predisponente, e indicaciones adecuadas con respecto a la manera en que el paciente deberá evitar las recidivas.

Candidosis Las levaduras pertenecientes al género Candida son un grupo de microorganismos patógenos oportunistas, que pueden generar diversos cuadros clínicos, con afectaciones superficiales o sistémicas y diseminadas. Afectan primordialmente a pacientes con diversos grados de inmunocompromiso, o se relacionan con otras patologías primarias, en un nivel superficial, que afectan de manera regular piel, mucosas, semimucosas, uñas e incluso pueden llegar a generar cuadros de foliculitis, relacionados o no con septicemias. Piel. En cuanto a las lesiones cutáneas por candidosis, los intertrigos son las topografías clínicas más frecuentes. Candidosis del pliegue submamario, ingle, axilas, intertrigos de pies y manos se relacionan con dermatitis previas, debidas sobre todo a obesidad, diabetes, uso de materiales sintéticos en la ropa, desodorantes y, en general, exceso de humedad en las áreas descritas. En el paciente pediátrico, el contacto constante de la orina con la piel en el área del pañal abate el manto ácido de la piel,

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permitiendo la implantación de diversos microorganismos que pueden o no ser comensales habituales de estos sitios. Candida spp, junto con otros agentes, descomponen la urea de la orina, basificando aún más dicha área. Esto lleva a la aparición primaria de dermatitis, a la que se agregan lesiones típicas de candidosis, lesiones eritematosas, con descamación, ligeramente inflamadas, en cuya periferia se aprecia la aparición de las llamadas lesiones satélites, cuya morfología es muy similar a las anteriores, pero de aspecto mucho más limitado, redondas. En todos estos sitios de pliegues, también es posible observar la presencia de maceración en el fondo, lo que lleva a la relación con infecciones bacterianas; en el pene, es posible apreciar balanitis candidósicas caracterizadas por eritema y descamación, que pueden producir prurito y ardor en algunas ocasiones. Es posible ver afectado el surco balano prepucial, el glande y la parte interna del prepucio con las lesiones ya descritas. Mucosas y semimucosas. La boca, la vagina y la mucosa anal son las topografías clínicas que se observan con más frecuencia en este tipo de cuadros clínicos; es raro que la mucosa oftálmica se vea afectada. La candidosis oral puede presentar distintas variedades clínicas: eritematosa, seudomembranosa, atrófica, vellosa (en lengua) y queilitis; las primeras pueden afectar carrillos, paladar duro y blando, además de la lengua, y se relacionan con cambios de pH (lactantes), uso excesivo de fármacos, infección por VIH y diabetes, desórdenes hematológicos (leucemia, linfomas, etcétera). En la vagina, las vulvovaginitis candidósicas se relacionan con cambios de pH por efectos hormonales, embarazo, diabetes y otras endocrinopatías; al igual que las balanitis candidósicas, son consideradas enfermedades de transmisión sexual (por ello, es importante considerar la terapia para ambos compañeros sexuales, con lo que se evitan reinfecciones constantes). Los cuadros de afectación anal y perianal están relacionados con diversas dermatosis in situ. También pueden presentarse de manera secundaria a cuadros de gastroenteritis candidósicas, sobre todo en pacientes por infección de VIH y sida; en estos casos, las lesiones son similares a las de la candidosis cutánea: lesiones eritematosas con descamación, que pueden o no presentar prurito y ardor. Onicomicosis candidósicas. Estas levaduras afectan con más frecuencia a las uñas de las manos que las de los pies. La afectación suele iniciar por el borde proximal de la uña, generando onicólisis e incluso onicomadesis. Son frecuentes los cambios de coloración de las uñas en tonalidades amarillo, marrón, verde y negro. La paroniquia y la perionixis suelen ser datos clínicos que acompañan a las onicomicosis candidósicas. Cuando la afección comienza por el borde distal de la uña, la onicólisis puede ser muy evidente. Al igual que en las formas clínicas descritas antes, este tipo de candidosis se relaciona con dermatosis previas, diabetes, exceso de humedad y factores ocupacionales que llegan a favorecer la penetración y el establecimiento de las levaduras en estos sitios anatómicos. Para el diagnóstico de laboratorio de las candidosis cutáneas, se requiere la adecuada toma de muestras de las lesiones

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en piel, mucosas y uñas, que se obtienen mediante raspados. Las muestras se colocan entre porta y cubreobjetos, se procesan con potasa, se calientan suavemente y se observan al microscopio con objetivos de 10× y 40×. El criterio de interpretación de las observaciones microscópicas es muy importante para establecer si se trata de formas parasitarias de las levaduras o si sólo se está observando a las levaduras como comensales. La imagen de seudohifas suele ser patognomónica de candidosis; por otra parte, las blastoconidias sólo se toman en cuenta cuando son abundantes sobre las escamas. Los cultivos deben de realizarse en agar dextrosa de Sabouraud, con y sin antibióticos, para su posterior tipificación por medios fisiológicos y bioquímicos. Su importancia radica en que no todas las especies de Candida son sensibles a las mismas concentraciones plasmáticas de antimicóticos empleados. Es necesaria la adecuación de dosis y tiempos de tratamiento, como en el caso de Candida dubliniensis, especie de reciente aparición en el ámbito clínico y con marcada resistencia frente a casi todos los antimicóticos actuales. Entre las distintas especies de Candida que se han descrito como causantes de candidosis, Candida albicans (C. albicans) es la más frecuente (60 a 75%) y sensible a terapéutica. Las distintas especies se relacionan también con las variedades clínicas C. tropicalis, C. krusei, que son más resistentes y relacionadas con cuadros de piel y mucosas. C. glabrata es el tercer agente etiológico relacionado con vulvovaginitis candidósicas. C. parapsilosis se relaciona con cuadros de onicomicosis. Las pruebas sexológicas no son útiles para diagnóstico de candidosis cutáneas y se reservan para cuadros sistémicos y profundos. De la misma forma, la intradermorreacción con

candidita sólo resulta útil como criterio de apreciación de inmunidad celular, pero no se utiliza para diagnosticar ningún tipo de candidosis. Los tratamientos son muy diversos e incluyen formas tópicas y sistémicas. Entre los tratamientos tópicos, se encuentran las sustancias que permiten cambios locales de pH, como las soluciones saturadas de bicarbonato de sodio, que se aplican como colutorios para candidosis orales y como medida profiláctica en pacientes inmunosuprimidos; las soluciones ácidas de vinagre, útiles como duchas vaginales y en fomentos para el área del pañal; la nistatina, un fármaco con excelente adsorción a mucosas, pero casi nula absorción por vía oral, suele ser útil para candidosis bucales, porque además presenta un espectro de acción muy amplio frente a las distintas especies; los azoles y derivados de los mismos, en presentaciones de geles, cremas y pomadas, son útiles en aplicaciones dos veces al día, durante periodos de 10 a 20 días; los compuestos como terbinafina, amorolfina y ciclopirox también presentan buena respuesta en dosis y tiempos similares a los descritos para los azoles. Entre los tratamientos sistémicos, el ketoconazol suele utilizarse en dosis de 200 a 400 mg/día; el itraconazol, de 100 a 200 mg/día; y el fluconazol, 100 a 150 mg/dosis única. Los tiempos de tratamiento varían de acuerdo con la severidad y la forma clínica del cuadro. Se reservan para los casos muy extensos y en pacientes inmunosuprimidos. El uso de la terbinafina no otorga buena respuesta terapéutica por vía oral. En todos los casos, es importante el control de la patología o las patologías primarias, para un adecuado control y recuperación satisfactoria del paciente.

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4. Dermatosis reaccionales Alejandra Rosales Barbosa

Introducción La piel es un órgano que puede ser agredido por factores internos y externos. Su respuesta a esta agresión se limita a algunos cua-

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dros dermatológicos, denominados síndromes reaccionales de la piel, que corresponden a 22% de la consulta dermatológica.

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4. Dermatosis reaccionales

Los síndromes reaccionales cutáneos son patrones de respuesta que presenta la piel, independientemente del agente agresor. Estos agentes son factores físicos, sustancias químicas, alimentos. Dentro de estos cuadros reaccionales se mencionan: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Urticaria. Prurigo. Dermatitis. Eritema polimorfo. Eritema nudoso. Púrpura. Eritrodermia.

En la mayor parte de estos cuadros intervienen fenómenos inmunológicos mediados por mecanismos humorales celulares, además de otros mediados por queratinocitos, melanocitos, células de Langerhans, etc. Algunos de estos síndromes se relacionan con reacciones de hipersensibilidad, tipo I (anafilaxia), tipo II (citotóxica), tipo III (complejos inmunes y complemento) y tipo IV (retardada).

Urticaria Se caracteriza por la presencia de ronchas, que son levantamientos mal definidos de evolución en horas, ocasionados por edema vasomotor transitorio de dermis e hipodermis. Las ronchas son de cualquier tamaño, aparecen en cualquier sitio y cursan con prurito. Su carácter fugaz es el dato patognomónico. Duran unas cuantas horas y aparecen por brotes (mientras salen unas, otras se apagan). Pueden surgir varios brotes al día, a la semana o al mes. Las lesiones pueden medir milímetros o ser gigantes. Pueden edematizar incluso párpados y labios; la piel toma aspecto de naranja, se torna eritematosa, y los bordes de las lesiones están mal definidos. Debido a su corta duración, no hay tiempo para que se originen costras hemáticas y liquenificación. En general, sólo comprometen la vida del paciente cuando afectan las mucosas, obstruyen las vías respiratorias o se acompañan de broncoespasmo (edema angioneurótico). Su incidencia es de 2 a 25%, se puede presentar a cualquier edad y en cualquier persona. La mayor incidencia de urticaria crónica es entre la tercera y cuarta décadas de la vida, y predomina en mujeres. Sólo en 30% se identifican las causas, que son diversas: fármacos, alimentos, conservadores, colorantes, infecciones crónicas (hongos, parásitos, virus), polen, factores físicos, enfermedades sistémicas, etcétera. De acuerdo con la evolución, se clasifica en urticaria aguda y crónica. En la primera, los brotes duran menos de 6 semanas, en la segunda, la duración es mayor. Otra clasificación se hace por su etiología, que la divide en inmunológica y no inmunológica. La primera es menos frecuente y representa apenas 30% de los casos. Intervienen fenómenos de hipersensibilidad, sobre todo de tipo I mediado por IgE relacionado con alergenos como alimentos, medicamentos, polen, hongos, bacterias, virus y parásitos.

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La urticaria por incompatibilidad por grupo ABO se relaciona con hipersensibilidad tipo II. Los cuadros de urticaria relacionada con enfermedades autoinmunes se deben a hipersensibilidad tipo III, mediada por complejos inmunes. Otra forma especial es la urticaria física. La urticaria no alérgica es la más frecuente; por lo general, es crónica, recidivante y resistente al tratamiento, y su mecanismo de producción no es bien conocido. Se atribuye a medicamentos, factores físicos como frío, calor, agua, sudoración y presión. Además, existe el grupo de urticaria que no tiene explicación etiopatogénica, llamado urticaria idiopática. A continuación se describen algunas formas especiales:

Urticaria física 1. Dermografismo: son las ronchas lineales transitorias que aparecen 2 a 5 minutos después de la presión de un instrumento con punta roma; desaparece en 20 a 30 minutos. Tiene dos tipos: el simple, que no es pruriginoso y se presenta en 2 a 5% de la población; y el patológico, que es pruriginoso y de fácil aparición. 2. Urticaria solar: se presenta sobre todo en mujeres de 20 a 40 años, con ardor y parestesias, acompañadas de erupción maculopapular en 5 a 15 minutos, en las áreas expuestas al sol. Puede acompañarse de síntomas generales (hipotensión, cefalea, vértigo). Se resuelve en 30 minutos a una hora. 3. Urticaria por frío: corresponde a 3% de los casos de urticaria física. Se presenta sobre todo en niños y jóvenes, predomina en el sexo femenino. 4. Urticaria por presión: representa 30% de los casos. Predomina en hombres en la tercera década de la vida. Se presenta en plantas de los pies, hombros y glúteos. Son lesiones profundas, firmes, poco pruriginosas. Pueden ser dolorosas. Aparecen entre 3 y 10 horas después del estímulo. 5. Urticaria colinérgica: abarca 20% de los casos. Se presenta en adolescentes y adultos jóvenes. Se relaciona con el ejercicio, el aumento de la temperatura externa y la sudoración. Esto se debe a la liberación de acetilcolina. Las lesiones se presentan en el tórax superior y los pliegues, son de aspecto papular, rodeadas de halo eritematoso. Se acompañan de prurito. 6. Urticaria acuagénica: se presenta a cualquier edad y en cualquier sexo. Por lo general es de tipo ocupacional. Se debe a la disolución del agua con agente histaminoliberador que atraviesa la capa córnea. Las lesiones son de aspecto papular perifoliculares. No son dependientes de la temperatura o salinidad del agua.

Urticaria medicamentosa Corresponde a 15 a 30% de los casos. Se relaciona con hipersensibilidad tipos I o III. Los más frecuentes son antibióticos (penicilina, sulfametoxazol), AINE, anestésicos, inhibidores de la ECA y vacunas.

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Urticaria alimenticia Se presenta en niños pequeños, sobre todo atópicos; se debe a hipersensibilidad tipo I. Se relaciona con proteínas de la leche. Se acompaña de síntomas generales y digestivos. Para su diagnóstico se pueden realizar pruebas de punción.

Urticaria por infecciones Se relaciona con infecciones virales (hepatitis A y C), bacterianas (sífilis secundaria, Helicobacter pylori) y parásitos (áscaris, anquilostoma y estrongiloides). El diagnóstico es clínico y no suele ser complicado. Lo difícil consiste en determinar su etiología y controlarla. Se debe realizar una historia clínica completa, se pueden realizar pruebas especiales (por presión, ejercicio, prueba con UVA y UVB, por frío, etc.). El tratamiento consiste en evitar el agente causal, si es que se detecta: alimento, medicamento, frío, etc. En casos de anafilaxia se requiere de suprarrenalina y corticoesteroides. Sin embargo, en casi ninguna urticaria crónica se detecta el agente causal, por lo que el tratamiento es sólo sintomático con antihistamínicos H1 y H2, además de emolientes.

Prurigo Se caracteriza por pápulas y costras hemáticas, liquenificación, o estas dos últimas. En ocasiones también puede haber ronchas y ampollas. La topografía depende de la causa. Existe prurigo agudo y crónico, del niño y del adulto. Entre las causas se incluyen insectos, alimentos, medicamentos, radiación solar, virus, diabetes, linfoma y parasitosis.

Prurigo por insectos Es cosmopolita, predomina en países tropicales. Es la variedad más frecuente, sobre todo en niños. Corresponde a cerca de 28% de la patología infantil cutánea, predomina entre los 1 a 7 años y disminuye después de esta edad. El 54% de los casos son niños de 1 a 4 años; 39%, de 5 a 14 años; es raro en adultos. Predomina en varones 3:1. Puede deberse a piquetes de chinche, pulga, moscos, garrapatas, etc. La etiopatogenia es por hipersensibilidad tipos I y IV. La topografía, cuando se debe a dípteros, es en tronco, cara y partes expuestas de las piernas. Las lesiones debidas a chinches tienden a ser simétricas, lineales, en pares o en grupos; se localizan en la zona lumbar, glúteos, y en caras externas de extremidades. Las lesiones por pulgas se encuentran aisladas y separadas; se localizan en caras externas de extremidades superiores, glúteos, cuadrante inferior del abdomen y extremidades inferiores; estos casos pueden incluso acompañarse de petequias dispersas. Las pápulas se encuentran decapitadas con costras hemáticas, en ocasiones con una vesícula en la cúspide, si la lesión es temprana. Cuando hay mucha hipersensibilidad, se pueden presentar ampollas. El cuadro puede ser ligero o muy aparatoso, con prurito intenso. Evoluciona por brotes, predomina en la época de calor y las lesiones son más evidentes durante

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las mañanas. Los casos por garrapatas se presentan, en niños, en cabeza y cuello; en los adultos, en tronco y extremidades. Se presenta con pápula con halo eritematoso o equimótico, de hasta 4 cm. Con ampolla o necrosis, su curación total puede llevar de 3 a 4 semanas o meses. El tratamiento consiste en extraer la garrapata. El diagnóstico diferencial se debe realizar con escabiosis, varicela, urticaria, exantema viral. Las complicaciones que se pueden presentar son dermatitis por contacto e impétigo.

Prurigo posexantemático En los niños que han sufrido alguna enfermedad exantemática, como sarampión, rubéola o incluso después de una vacunación, pueden presentar un prurigo agudo muy intenso, que dura 5 a 7 días, con finas pápulas pruriginosas que desaparecen espontáneamente.

Prurigo del embarazo Su etiología es desconocida. Las pacientes pueden tener antecedentes de atopia, colestasis intrahepática del embarazo, o ambas. Su incidencia es de 1 en 300 embarazos, se presenta entre el cuarto y noveno meses de gestación, con mayor incidencia entre las 20 y 34 semanas. Las lesiones predominan en la parte proximal de extremidades, en la parte superior del tronco y en el abdomen. Se presentan pápulas eritematosas, costras hemáticas, excoriaciones y manchas. Se debe descartar piquetes de artrópodos, escabiasis o reacción medicamentosa. El tratamiento consta de corticoesteroides tópicos y antihistamínicos. El pronóstico materno-fetal es excelente. Se resuelve después del parto.

Prurigo senil La causa es la pérdida de función de barrera de la piel, disminución de la hidratación de la capa córnea y los lípidos, alteración de las fibras nerviosas sensoriales y modificación en la síntesis, liberación y recuperación de neuropéptidos. El 50% de los casos son mayores de 70 años; se presenta también durante el climaterio. El 38.9% de los pacientes presentan xerosis, escama y fisuras. El tratamiento consiste en emolientes tópicos, lactato de amonio o alfa-hidroxiácidos; empleo de sustitutos de jabón, eliminación del tallado de la piel, además de antihistamínicos.

Prurigo urémico El 80% de los pacientes se encuentra en tratamiento con hemodiálisis. El prurito puede ser generalizado (44%) o localizado. A la exploración física presentan xerosis, pápulas y huellas de rascado. Se desconoce la causa exacta; se le relaciona con hiperparatiroidismo y liberación de histamina. No existe un tratamiento específico; se han empleado fototerapia UVB, carbón activado y paratiroidectomía. El tratamiento consiste en explicar con amplitud a la familia que debe evitarse el agente causal. Controlar el prurito con antihistamínicos y el uso de cremas o pastas inertes con calamina, óxido de cinc o linimento oleocalcáreo. Se emplean antibióticos

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4. Dermatosis reaccionales

tópicos en caso de sobreinfección agregada. En casos severos, se pueden emplear esteroides tópicos. Deben asearse las habitaciones y aplicarse insecticidas. Se recomienda tiamina, 200 a 600 mg/día, por vía oral.

Dermatitis Es el síndrome reaccional más frecuente. Consta de un cuadro inflamatorio de 2 fases: el lloroso o agudo, que llamamos eccema, caracterizado por eritema, vesiculoampollas y costras melicéricas; y el crónico, seco, en que predomina la liquenificación. Independientemente de las causas, que son multifactoriales, el aspecto es siempre el mismo. Éstas incluyen aspectos constitucionales y ambientales. Se relacionan, sobre todo, con hipersensibilidad tipo IV.

Dermatitis por contacto Es de los padecimientos dermatológicos más frecuentes. Corresponde a 10% de las dermopatías. Se debe a la aplicación directa de cualquier sustancia química que produzca daño directamente o mediante un fenómeno inmunológico, pero sin que esta sustancia penetre a la circulación. Muchas de estas sustancias son alergenos; otros son haptenos (es decir, antígenos incompletos que deben combinarse con las proteínas de la piel para adquirir capacidad antigénica). Otras sustancias son cáusticas o destructivas, y no interviene ningún mecanismo inmunológico. El diagnóstico se sospecha por un cuadro eccematoso de corta evolución, pruriginoso. En el interrogatorio, se confirma la aplicación de alguna sustancia. La determinación de la sustancia sensibilizante se realiza mediante pruebas al parche, que son importantes en enfermedades ocupacionales. El tratamiento es tópico. Si la fase es eccematosa, se aplican fomentos y pastas secantes, corticoesteroides tópicos de baja potencia y antihistamínicos, cuando es necesario.

Dermatitis del pañal Se presenta en lactantes y, en ocasiones, en adultos mayores con fístulas urinarias, incontinencia urinaria y fecal. La dermatitis se presenta en genitales, glúteos, periné y raíces de muslos, con eritema intenso, pápulas, vesículas, erosiones, fisuras y escamas mal limitadas, que cursan con ardor y prurito. En ocasiones se acompaña de pústulas y pápulas erosionadas. Puede agregarse infección por C. albicans. En este padecimiento intervienen la alcalinidad de la región, el amoniaco de la orina, el material de los pañales y el uso de remedios caseros que empeoran el problema. El tratamiento es la acidificación del medio con agua vinagrada, pastas inertes o vioformo. Si hay candidosis relacionada, se debe agregar un imidazol tópico.

Dermatitis atópica Estado reaccional de la piel, producida por múltiples factores, caracterizado por piel seca que presenta periodos de dermatitis

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aguda o crónica. La patología dermatológica es muy frecuente, sobre todo en la primera década de vida. Afecta a ambos sexos. Su historia natural tiene tres etapas: 1. Etapa del lactante: inicia a las pocas semanas del nacimiento o en los primeros meses de vida. Predomina en las mejillas, respeta el centro de la cara, puede haber lesiones en glúteos y extremidades. Constituida por placas eccematosas, con vesículas y costras melicéricas muy pruriginosas. 2. Etapa preescolar y escolar: suele iniciarse a los tres años y presentarse por brotes. Las lesiones se localizan en pliegues del cuello, codo, huecos poplíteos y dorso de los pies. Son lesiones de dermatitis crónica: eritema, liquenificación, costras hemáticas mal limitadas, con prurito intenso. La enfermedad tiende a mejorar con la edad. 3. Etapa del adulto: las lesiones se presentan en párpados, alrededor de la boca, las manos y los pliegues; en forma de placas liquenificadas o vesiculosas, evolucionan por brotes acompañadas de prurito.

Dentro de las complicaciones, se pueden presentar impétigo, dermatitis por contacto y eritrodermia. Los factores relacionados con este padecimiento son muchos; se pueden dividir en dos grupos: constitucionales y ambientales. Entre los primeros intervienen atopia, factores hereditarios, fenotipo cutáneo, desequilibrio neurovegetativo, factores inmunológicos y personalidad. Entre los factores ambientales se incluyen: clima, factores emocionales y ambiente familiar. El diagnóstico es clínico; no se requieren estudios. El tratamiento es una explicación amplia y adecuada al paciente y familiares, controlar factores ambientales que influyen en el padecimiento, evitar sustancias químicas en la piel, aplicar lubricación frecuente y administrar antihistamínicos.

Dermatitis seborreica Es una dermatosis eritematoescamosa que se presenta en niños y adultos jóvenes. Su causa es desconocida y está caracterizada por lesiones que aparecen, sobre todo, en la piel cabelluda, el centro de laca, la región retroauricular y la cara anterior de tórax, en ocasiones en los pliegues inguinales. Se trata de zonas eritematosas, cubiertas por costras amarillentas, de aspecto untuoso, maceradas y con figuración. Son pruriginosas y de evolución crónica y recidivante. El cuadro puede ser una simple descamación fina de piel cabelluda que se desprende con facilidad. Otras veces, la escama es oleosa, adherente y más molesta, y sobrepasa la zona de implantación del pelo. Otras veces existe un área eritematosa en el centro de la cara, las zonas filiares e interciliares, surcos nasogenianos y nasolabiales, que pueden llegar a la zona esternal. Pueden producir ardor y prurito. Existe una forma extensa en niños recién nacidos que presentan niveles bajos de la fracción S del complemento e hipogammaglobulinemia. En estos casos, toda la superficie se ve afectada y hay ataque al estado general, ten-

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dencia a las infecciones y diarrea. A este cuadro se le conoce como enfermedad de Leiner. En general, son cuadros sencillos, pero rebeldes a los tratamientos. Debe hacerse un diagnóstico diferencial con soriasis, dermatitis atópica y tiña de la cabeza. No se conoce su etiopatogenia, aunque está determinada por hipertrofia de las glándulas sebáceas, factores emocionales y flora micótica normal de la piel. El tratamiento es a base de lociones y pomadas con ácido salicílico, azufre, alquitrán de hulla, champú con ketoconazol, sulfuro de selenio, piritione de cinc, etcétera.

tematoso sistémico, periodo menstrual, medicamentos, etc. Está constituido por placas eritematosas, papulosas o eritematoampollosas. En ocasiones con afección a las mucosas. El tamaño y la forma de las lesiones es variable; en ocasiones se forman las lesiones en “diana” o “tiro al blanco”. Pueden aparecer en diferentes partes del cuerpo con predominio de la cara, tronco, codos, rodillas, palmas y plantas. Se acompaña de fiebre, artralgia y ataque al estado general. En casi todos los casos, se resuelve en 2 a 4 semanas; sin embargo, algunos casos pueden ser graves, sobre todo en los extremos de la vida. El tratamiento depende de la causa, en general son medidas sintomáticas.

Dermatitis ocre Forma parte del complejo cutáneo vascular de la pierna o complejo de pierna, en donde intervienen factores de tejidos blandos, vasos y, en ocasiones, huesos. Es un padecimiento muy frecuente, ocupa siempre los primeros lugares entre las enfermedades de la piel en todo el mundo. En México, corresponde a 4 a 6% de la patología cutánea, y constituye un problema médico y social. Es ligeramente más común en el sexo masculino y la edad más afectada es entre la quinta y sexta décadas de la vida. Es rara en personas menores de 40 años. Se observa una relación estrecha con la ocupación: personas que trabajan de pie por largas horas y mujeres embarazadas. Puede afectar una o las dos piernas; predomina en la pierna izquierda, con una relación 2:1. Se localiza preferentemente en el tercio inferior en la cara interna, alrededor de los maléolos y sube hasta el tercio medio (rara vez lo hace más arriba). Hay una gran variedad de lesiones. Se observan manchas eritematosas y pigmentadas, de color ocre, escamas, costras melicéricas, ulceraciones, liquenificación, ampollas, cicatrices. Evoluciona en meses o años, la piel va adquiriendo poco a poco un color café rojizo, acompañado de prurito, que ocasiona que la persona se rasque y aplique remedios caseros que pueden empeorar el cuadro clínico. El tratamiento es multidisciplinario. Debe indicarse reposo en cama, mantener las piernas ligeramente elevadas, evitar la posición de pie por tiempo prolongado, caminar y, en caso de estar sentado, subir las piernas en un taburete para mejorar el retorno venoso. Es indispensable el uso de medias o vendas elásticas. En casos de ulceraciones, se recomiendan fomentos sulfatados y vioformo; si la piel está eccematosa, se indican fomentos de agua de manzanilla o de vegeto, y pomadas inertes a base de óxido de cinc o calamina. Se pueden emplear antibióticos sistémicos, vasodilatadores y otros medicamentos cicatrizantes. El angiólogo y el cirujano deben valorar al paciente.

Eritema nodoso

Eritema polimorfo

Con el primer grupo se relacionan factores de la presión intravascular, traumatismos, fragilidad capilar, piel senil, capilaritis. El segundo grupo se relaciona con disminución de la cuenta de plaquetas. Otras causas son enfermedades infecciosas (seudomona, meningococo, paludismo, tifo, rubéola, varicela, sarampión), medicamentos (fenotiazidas, digitálicos, meprobamato, barbitúricos, fenilbutazona), transfusión sanguínea, enfermedades autoinmunes, consumo de drogas. En ocasiones, no se encuentra la causa y se denomina púrpura idiopática.

Padecimiento agudo y de remisión espontánea. Predomina en el sexo masculino, entre la segunda y la cuarta décadas de la vida; 20% de los casos se presenta en niños y adolescentes. Se relaciona con hipersensibilidad tipo III. Las causas son variables: virus (herpes simple, vacunas, micoplasma), infecciones (estreptococo, estafilococo, lepra, tuberculosis, tifoidea), hongos (histoplasmosis, coccidioidomicosis, dermatofitosis), linfomas, lupus eri-

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Constituido por nudosidades que no deben confundirse con el nódulo. La nudosidad es una lesión dermohipodérmica resolutiva y de evolución subaguda; el nódulo es crónico y más superficial. Su etiología puede ser infecciosa por virus, bacterias (lepra) y hongo (coccidioidomicosis); medicamentos, transfusión sanguínea o de origen autoinmune. Las nudosidades evolucionan en pocos días. Se presenta, sobre todo, en mujeres, en las piernas, aunque en algunos casos (lepra) suben a extremidades superiores, tronco y cara. Se acompaña de síntomas generales. La histología, a diferencia del eritema polimorfo, es de vasculitis profunda dermohipodérmica, sobre todo interlobulillar, con un infiltrado de polimorfonucleares y linfocitos.

Púrpura Las lesiones aparecen por daño vascular y extravasación de elementos sanguíneos. Es un síndrome caracterizado por lesiones equimóticas y petequiales de diversos tamaños, que no se borran con la presión y tardan varias semanas en resolverse, en ocasiones son lesiones palpables y dejan máculas pigmentadas; se pueden acompañar de otras manifestaciones sistémicas como epistaxis, melena o hematemesis. En algunos casos, se pueden presentar lesiones ampollosas, esfacelos, ulceraciones y nudosidades. Las causas también son variadas. Se clasifica en dos grandes grupos: • Púrpura anhemopática, simple o vascular que no se acompaña de alteraciones hematológicas. • Púrpura hemopática o hematológica, cuando hay alteraciones en la biometría hemática.

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5. Manifestaciones cutáneas de enfermedades sistémicas

Eritrodermia Es un síndrome caracterizado por enrojecimiento de más de 80% de la superficie cutánea. Existe la variedad húmeda y otra seca descamativa (eritrodermia exfoliativa). Se presenta en 1 a 2 casos por cada 100 000 pacientes. Predomina en varones y en mayores de 50 años. Puede ser congénita o adquirida, tiene formas benignas y malignas. La eritrodermia se clasifica en: 1. Secundaria a dermatosis preexistentes: como soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis crónica. 2. Relacionada con fármacos: entre los que cabe mencionar alopurinol, amiodarona, ácido acetilsalicílico, barbitúricos, captopril, carbamazepina, cimetidina, cisplatino, codeína, dapsona, gentamicina, sales de oro, isosorbide, litio, minociclina, omeprazol, penicilina, fenobarbital, fenitoína, ranitidina, estreptomicina, sulfazalacina, trimetoprim-sulfametoxazol, terbinafina, vancomicina, etcétera. 3. Relacionada con neoplasias: linfoma.

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4. Primaria o idiomática. 5. Mixta.

El cuadro clínico es muy aparatoso y, en ocasiones, puede causar la muerte. El paciente inicia con eritema, que se va extendiendo. Algunas veces puede presentar áreas eccematosas, sobre todo en los pliegues. Otros pacientes presentan una descamación fina que se desprende con facilidad. Los síntomas acompañantes son prurito, ardor y frío. Las uñas se ponen brillantes, el cabello y el vello se cae. Puede afectar el estado general, presentarse fiebre, adenopatías e infecciones agregadas. Se debe realizar una historia clínica completa en búsqueda de dermatosis previas, fármacos y datos sugestivos de neoplasias. Se deben hacer exámenes de laboratorio, además de biopsia de la piel. Por lo general, estos pacientes requieren hospitalización para un adecuado control de agua y electrólitos, una dieta hiperproteica, baños coloides, un ambiente húmedo, el empleo de antibióticos sistémicos, medidas antiedema y valoración por terapia intensiva.

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5. Manifestaciones cutáneas

de enfermedades sistémicas Lorena Estrada Aguilar

Introducción Es muy aceptado que la dermatología aporta signos y síntomas para orientar al diagnóstico de certeza, y que esto se aplica a todas las ramas de la medicina. En el caso especial de la medicina interna, esto es más ostensible y, por tanto, justifica la elaboración de un capítulo en que se comenten los hallazgos cutáneos orientadores de enfermedades sistémicas. Debido a que se trata de un apartado muy amplio, se decidió introducirlo a partir de la lesión dermatológica elemental; más adelante, se comenta-

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rá la propia enfermedad sistémica. Con esto, se pretende facilitar al clínico no versado su introducción en el espectro de las manifestaciones dermatológicas para alcanzar el diagnóstico definitivo. No se comentarán las entidades dermatológicas primarias, porque pueden consultarse en otros apartados. Se hará énfasis en la descripción dermatológica de las patologías que se encuentren subrayadas, porque son enfermedades primariamente sistémicas, pero con manifestación cutánea dentro del espectro de su expresión clínica.

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Eritrodermia Es la presencia de eritema (mancha roja secundaria a vasodilatación) y escama (desprendimiento en placa de la capa córnea) en más de 80% de la superficie cutánea. Deben excluirse soriasis eritrodérmica, dermatitis atópica, por contacto y seborreica, y pitiriasis rubra pilaris como enfermedades cutáneas. Las enfermedades sistémicas que deben considerarse son, principalmente: I. Linfoma cutáneo de células T. La principal neoplasia relacionada con eritrodermia es el linfoma cutáneo de células T, que puede presentarse como parte de la evolución de la enfermedad. Puede iniciar en las etapas de placas y tumores y llegar a eritrodermia, o puede manifestarse desde el principio de novo como tal en el síndrome de Sésary. Este último es la forma leucémica de la micosis fungoide, caracterizada por la presencia de linfocitos atípicos circulantes, prurito y linfadenopatía. II. Enfermedad de Hodgkin. La dermatitis exfoliativa, junto con el prurito generalizado y la ictiosis, son signos inespecíficos del linfoma de Hodgkin y del no Hodgkin, aunque se relacionan más con el primero. Por lo general, la exfoliación empieza como parches de eritema que llegan a generalizarse y, con el tiempo, se relacionan con descamación marcada; el cabello se cae, las uñas se distrofian y aparece hiperqueratosis de palmas y plantas. En casi todos los casos, este cuadro es acompañado por prurito. III. Reacción a drogas. Véase el apartado correspondiente en este capítulo.

Lesiones eritematoescamosas Son placas (conjunto de dos o más lesiones dermatológicas) eritematosas y elevadas, cubiertas por escamas de diferentes tamaños y formas. Deben eliminarse del diagnóstico soriasis, tiñas, pitiriasis rosada, liquen plano, parasoriasis y enfermedad de Bowen. Debe investigarse: I. Linfoma cutáneo de células T. En etapas tempranas, el linfoma cutáneo de células T se puede confundir con eccema o soriasis, pero no suele responder al tratamiento de estas enfermedades inflamatorias. En esta etapa preinfiltrativa se originan grandes placas eritematoescamosas o violáceas, en tronco y extremidades, pruriginosas, de varios meses o años de evolución. En la etapa infiltrativa, se hacen francamente infiltradas, con límites precisos, de 2 a 15 cm, arciformes, con zonas de piel sana en islotes. Conforme progresa la enfermedad, aparecerán adenomegalias, sobre todo inguinales. El diagnóstico se hace por histopatología, con la presencia de colecciones de linfocitos atípicos en dermis y epidermis. II. Sífilis secundaria. Hay síntomas generales como cefalalgia, malestar general, anorexia, pérdida de peso y febrícula. Casi 75% de los pacientes presentan sifilides, que son lesiones cutáneas con abundantes treponemas. Se manifiestan como manchas lenticulares, rosadas, sobre todo en

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el tronco. También pueden observarse pápulas de color rojo opaco, redondas y aplanadas, con un fino collarete de escamas, sobre todo en piel cabelluda, surcos nasogenianos y nasolabiales, fosita supramentoniana, caras internas de extremidades, palmas de las manos, plantas de los pies y región anogenital. Las lesiones pueden estar aisladas o combinarse formando placas papulocostrosas, papuloerosivas, papuloescamosas, foliculares, anulares, arciformes y circinadas. En zonas húmedas anogenitales, pueden ser papuloerosivas, de base ancha, llamados condilomas planos. III. Lupus eritematoso discoide. Se manifiesta como placas crónicas y asintomáticas. Afecta áreas de la cara (malares, dorso nasal, mejillas) expuestas al sol, aunque en las formas diseminadas puede presentarse también en pabellones auriculares, labios, piel cabelluda, brazos, antebrazos y dorso de manos. Su aspecto es de placas eritematoescamosas, con centro atrófico, escama adherida y fina que, al desprenderse, deja un aspecto de tachuelas de tapiz. En piel morena hay hiperpigmentación periférica. Miden desde milímetros hasta varios centímetros, con borde de aspecto activo. IV. Síndrome de Reiter. La queratodermia blenorrágica es una erupción característica con placas hiperqueratósicas de base eritematosa que suele manifestarse en extremidades. Con frecuencia, presenta afectación palmoplantar. Tiene el aspecto clínico e histológico de soriasis. A veces hay un componente pustuloso. Se acompaña de artritis seronegativa con entesopatía de una o más articulaciones y dedos en salchicha, además de la infección desencadenante (uretritis, epididimitis o gastroenteritis). La balanitis circinada es un dato patognomónico en piel. V. Sarcoidosis. En 25% de los pacientes con sarcoidosis, se encuentran lesiones cutáneas, que se pueden clasificar en específicas (como lupus pernio, nódulos sarcoideos, forma angiolupoide, nódulos subcutáneos de Darier-Roussy y modificación de cicatrices antiguas) e inespecíficas de sarcoidosis (como eritema nodoso, eritema polimorfo, alopecia, eritrodermia, lesiones verrugosas o afección ungueal, entre otras). • El lupus pernio es una placa violácea de consistencia pastosa, localizada en la cara en alas de mariposa o en los lóbulos de las orejas, y en extremidades. En cara puede relacionarse con afectación mucosa y, en dedos, con afección ósea. • Los nódulos subcutáneos se localizan en tronco y extremidades, están recubiertos de una epidermis normal, son indoloros y no adheridos a planos superficial ni profundo. La localización de los nódulos en una cicatriz antigua es un hallazgo clásico, consistente en el desarrollo de una infiltración y coloración violácea. • Los nódulos sarcoideos pueden ser de dos tipos: grandes y pequeños. Los primeros son de más de 5 mm, con predominio en cara, firmes, hemisféricos, indoloros, de color rosa, anaranjado, eritematoso o violáceo, con

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5. Manifestaciones cutáneas de enfermedades sistémicas

superficie lisa o ligeramente escamosa. Los segundos son de milímetros, de predominio en surcos nasogenianos, párpados, nuca, hombros y superficies extensoras de extremidades. Pueden persistir o aplanarse, dejando aspecto anular o zonas hipocrómicas o telangiectásicas. • La forma angiolupoide es una placa de contornos netos, coloración roja, pardo amarillenta o violácea, blanda y a menudo recubierta de telangiectasias, de predominio en mujeres y casi siempre localizada en ángulo interno del ojo o caras laterales de la nariz.

Alopecia Es la pérdida total o parcial del cabello, que se divide en alopecia cicatrizal y no cicatrizal. La alopecia cicatrizal se caracteriza por la ausencia permanente del pelo, con disminución de los orificios foliculares, fibrosis e inflamación, lo que puede observarse clínica o histológicamente. La alopecia no cicatrizal es reversible, con presencia de folículos viables y sin fibrosis. Las enfermedades sistémicas que deben investigarse son las siguientes: I. Lupus eritematoso. En el caso de lesiones de lupus cutáneo crónico no observaremos pelo (estará atrófico). Por ello, se manifestará como una alopecia cicatrizal. En el lupus eritematoso sistémico, la alopecia será no cicatrizal, con pelo corto en la zona frontal, o bien como alopecia difusa. II. Sífilis secundaria. En este caso la alopecia es no cicatrizal, con afectación de los anexos cutáneos. Se presentará principalmente en cejas y zonas occipital y frontotemporal, con aspecto de “mordidas de ratón”. III. Hipotiroidismo e hipertiroidismo. Es una alopecia difusa no cicatrizal, con adelgazamiento generalizado del cabello. IV. Hipopituitarismo. Se manifiesta como una alopecia difusa, con pelo adelgazado, sin atrofia cutánea. V. Deficiencia de proteínas, hierro, ácidos grasos esenciales, biotina y cinc. Los signos dermatológicos consisten en alopecia, con cabellos finos, secos y descoloridos, erosiones de los pliegues, pérdida de la elasticidad de la piel, xerosis cutánea difusa y erupción eritematodescamativa inespecífica. VI. Sarcoidosis. Cuando los nódulos o placas sarcoideos afectan piel cabelluda pueden presentarse como placas de alopecia cicatrizal. VII. Metástasis cutáneas. En la zona de la metástasis no se desarrolla pelo y se observa alopecia cicatrizal.

Eritema figurado Es la formación de anillos o arcos, aislados o unidos entre sí, con aspecto de encaje, eritematosos, color piel o marrón, con o sin escama en la superficie. En algunos casos cambian de forma en horas o días; en otros, son estables. Las enfermedades que deben descartarse son urticaria (la causa más frecuente), tiñas,

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eritema anular centrífugo, soriasis y granuloma anular. Las enfermedades con implicación sistémica son: I. Eritema gyratum repens. La erupción está formada por bandas eritematosas de 1 a 3 cm de ancho, concéntricas, serpiginosas, con aspecto de olas o vetas de madera y que migran rápidamente, hasta 1 cm por día. Estas bandas presentan un borde descamativo y suelen ser muy pruriginosas. De preferencia, se localizan en tronco y raíz de extremidades, respetando cara y zonas distales. Casi 85% de los casos se relaciona con cánceres. Los más frecuentes (32%) son los carcinomas pulmonares, seguidos de los esofágicos y mamarios. II. Eritema crónico migratorio. Es la manifestación cutánea de la enfermedad de Lyme, causada por la espiroqueta Borrelia burgdorferi. En la etapa inicial (3 a 30 días después del piquete) se observa una lesión anular aislada que se expande a más de 10 cm de diámetro. En los siguientes días, casi la mitad de los pacientes desarrollan múltiples lesiones eritematosas pequeñas en sitios distantes del piquete. Se acompaña de exantema malar y ataque al estado general. III. Eritema marginado. Se observa en pacientes con fiebre reumática, sobre todo en el tronco. Son lesiones anulares, rosadas, planas o ligeramente elevadas y transitorias. IV. Eritema necrolítico migratorio. El cuadro se caracteriza por placas eritematosas y circinadas, limitadas por un collar descamativo, que evolucionan de forma centrífuga. Las lesiones evolucionan por episodios sucesivos y pueden volverse vesiculoampollosas y, después, costrosas. Remiten espontáneamente al cabo de unas semanas y dejan placas hiperpigmentadas. De manera característica, se localizan en zonas periorificiales y distales. Puede relacionarse con estomatitis, glositis dolorosa y queilitis angular. También suele relacionarse con un glucagonoma que se desarrolla a expensas de las células alfa de los islote de Langerhans. V. Sarcoidosis. Cuando las placas nodulares tienden a resolverse, inician en el centro de la misma, dejando placas anulares o policíclicas. VI. Lupus eritematoso subagudo. También llamado lupus cutáneo anular, al principio se manifiesta por lesiones maculosas, eritematosas o papulosas, o hacia una forma soriasiforme. En la forma anular, las lesiones tienen contornos policíclicos con bordes eritematoescamosos o vesiculocostrosos y un centro hipopigmentado grisáceo, a veces cubierto de telangiectasias. En la forma soriasiforme, las lesiones son papuloescamosas, soriasiformes o pitiriasiformes, y pueden confluir, dando una forma profusa, incluso una eritrodermia exfoliativa. Cualquiera que sea la forma, la afección es superficial, sin queratosis folicular visible ni escama adherente. La localización de las lesiones es muy característica, porque se distribuyen, sobre todo, en zonas fotoexpuestas, con afectación claramente simétrica. Remiten con mayor o menor rapidez,

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Módulo VIII Dermatología

sin atrofia cicatrizal, pero con trastornos de la pigmentación y telangiectasias residuales. VII. Sífilis secundaria. Como ya se mencionó, las placas eritematoescamosas o papulosas pueden agruparse, dando formas circinadas, policíclicas o arciformes. VIII. Linfoma cutáneo de células T. Consúltese el apartado de lesiones eritematoescamosas.

Cuadro VIII-5-1 Síndromes relacionados con la acantosis nigricans.

Síndromes relacionados con resistencia a la insulina Síndrome de Alström Leprechaunismo Síndrome de Edwards Síndrome de Rabson-Mendenhall

Hiperpigmentacion localizada Consiste en un incremento del color normal en una pequeña zona circunscrita de la piel. Dentro de este cambio, podemos encontrar varias anomalías relacionadas con trastornos sistémicos: I. Queratosis seborreicas. También llamadas verrugas seniles, son neoformaciones asintomáticas y benignas que aparecen en pacientes mayores de 40 años, en ambos sexos, y que aumentan con la edad. Son bien delimitadas, de aspecto queratósico pigmentado o ligeramente verrugosas, de milímetros hasta varios centímetros, con escamas de aspecto grasoso y orificios foliculares. La aparición súbita de estas lesiones, en gran número y pruriginosas, constituye el signo de Leser-Trélat, indicativo de una probable neoplasia maligna de tubo digestivo. II. Acantosis nigricans. Se caracteriza por un engrosamiento cutáneo de aspecto aterciopelado e hiperpigmentado, localizado sobre todo en los pliegues. En algunos casos puede generalizarse a todo el cuerpo, afectando también a palmas de las manos, plantas de los pies y mucosas. La lesión inicial es una coloración negruzca, de aspecto sucio, que evoluciona hacia hiperqueratosis, con engrosamiento epidérmico y la posibilidad de aparición de múltiples acrocordones. Existen varios síndromes relacionados con la acantosis nigricans (véase cuadro VIII-5-1; véanse figuras VIII-5-1 y VIII-5-2, en el centro de aprendizaje en línea). III. Lentigos. En los adultos, casi todos los lentigos están relacionados con exposición solar, lo que explica su distribución, pero en algunos casos pueden servir como indicio de enfermedad sistémica. En el síndrome de LEOPARD (siglas en inglés de lentigines; anormalidades electrocardiográficas, sobre todo defectos de la conducción; hipertelorismo ocular; estenosis de la válvula pulmonar y subaórtica; genitales anormales [criptorquidea, hipospadias]; retardo en el crecimiento, y sordera neurosensorial), durante la infancia se desarrollan cientos de lentigines, distribuyéndose sobre toda la superficie corporal. En el síndrome de Peutz-Jeghers, se localizan sobre todo alrededor de boca y nariz, cavidad oral, manos y pies; los pacientes con este síndrome autosómico dominante tienen varios pólipos benignos en el tracto gastrointestinal, tumores testiculares y un riesgo creciente de desarrollar cánceres gastrointestinales, de mama y ginecológicos. Las lentiginosis también pueden encontrarse en dos síndromes que se traslapan en sus hallazgos: el síndrome de NAME

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Resistencia a la insulina de tipo A (síndrome HAIR-AN) Resistencia a la insulina de tipo B Resistencia a la insulina de tipo C Síndromes relacionados con el receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos Síndrome de cutis gyrata Síndrome de Crouzon Displasia tanatofórica Síndrome SADDAN Enfermedades autoinmunes Dermatomiositis Tiroiditis de Hashimoto Lupus eritematoso Esclerodermia Otros síndromes Acromegalia Enfermedad de Addison Síndrome de Cushing Diabetes insípida Cirrosis hepática Hipotiroidismo Fenilcetonuria Tumores hipofisarios Síndrome de Prader-Willi Enfermedad de Wilson

(nevos, mixomas auriculares, neurofibromas mixoides y efélides) y el síndrome de LAMB (lentigines, mixomas auriculares, mixomas mucocutáneos y nevo azul). Estos pacientes también pueden evidenciar sobreactividad endocrina en forma de síndrome de Cushing, acromegalia o precocidad sexual. IV. Nevos. Consúltese Lentigos.

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5. Manifestaciones cutáneas de enfermedades sistémicas

V. Manchas café con leche. Son manchas de color café claro uniforme, de 0.5 a 12 cm de diámetro que pueden llegar a observarse en personas normales. En la neurofibromatosis tipo I, la mayoría de los pacientes presentará por lo menos 6 manchas café con leche de 1.5 cm o más de diámetro. En el síndrome de McCune-Albright (displasia fibrosa poliostótica con pubertad precoz en mujeres), las manchas son más grandes, siguen las líneas de Blaschko, son de mayor tamaño, más oscuras y respetan la línea media. VI. Urticaria pigmentosa. Esta mastocitosis se manifiesta como máculas pruriginosas, color marrón rojizo en una base urticariana, que se exacerban después de un baño caliente, el frote o presión sobre la piel (signo de Darier). VII. Melanoma. Consúltese el capítulo correspondiente. VIII. Reacción a drogas. Consúltese el capítulo correspondiente.

II.

III. IV.

V.

Hiperpigmentación difusa En la forma difusa, el oscurecimiento de la piel se encuentra en toda la superficie cutánea, o en ciertas áreas específicas, lo que puede orientar al diagnóstico de certeza. Caracterizadas por dicho tipo de pigmentación podemos encontrar: I. Endocrinopatías. Con este tipo de pigmentación, podemos encontrar la enfermedad de Addison, el síndrome de Nelson y el síndrome de ACTH ectópica, en que además de la pigmentación difusa, también encontramos incremento en las líneas palmares, sitios de fricción, cicatrices y mucosa oral. II. Trastornos metabólicos. En éstos, el oscurecimiento predomina en áreas expuestas al sol, encontrando como ejemplos a la porfiria cutánea tarda, hemocromatosis, deficiencia de vitamina B12, deficiencia de ácido fólico, pelagra, malabsorción y a la enfermedad de Whipple. III. Metástasis de melanoma. Consúltese el capítulo correspondiente. IV. Enfermedades autoinmunes. Podemos observar hiperpigmentación difusa color café claro en cirrosis biliar y esclerodermia. V. Drogas y metales. Como ejemplos, están busulfán, ciclofosfamida, ACTH, clorpromacina, minociclina, amiodarona, clofacimina, plata (argiria) y oro (crisiasis).

Hipopigmentación localizada En oposición al subtema previo, aquí encontramos disminución del tono normal de color de la piel en una zona específica. Deben excluirse enfermedades puramente dermatológicas, como vitiligo localizado, hipomelanosis guttata idiopática, hipopigmentación posinflamatoria, pitiriasis versicolor y pitiriasis alba, piebaldismo y nevo despigmentoso. Dentro de este rubro, y relacionadas con trastornos sistémicos, se encuentran las siguientes: I. Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Debe diferenciarse del vitiligo porque predomina la despigmentación en

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VI. VII.

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piel cabelluda y cara, y porque está acompañado de antecedentes de meningitis aséptica, uveítis no traumática, tinnitus, pérdida de la audición o disacutinnitusia. Esclerodermia. La leucodermia de la esclerodermia es difícil de diferenciar del vitiligo idiopático y debe hacerse con base en los hallazgos característicos de la primera. Leucodermia relacionada con melanoma. Consúltese el capítulo correspondiente. Esclerosis tuberosa. Las manchas lanceoladas se observan al nacimiento, son múltiples, de 1 a 3 cm, con disminución pero no ausencia de pigmento, de forma poligonal o lanceolada, y acompañadas de los otros signos cutáneos de la enfermedad. Hipomelanosis de Ito. Las manchas hipopigmentadas, corren paralelas entre sí, adquiriendo formas de estrías o anillos, con aspecto de pastel marmoleado. Estas lesiones pueden aumentar o disminuir con el tiempo, y en una tercera parte de los casos estar relacionado con retardo mental, crisis convulsivas, anormalidades musculoesqueléticas, estrabismo e hipertelorismo. Sarcoidosis. Al resolverse las placas nodulares quedan zonas hipocrómicas o telangiectásicas de aspecto anular. Linfoma cutáneo de células T. La micosis fungoides se puede presentar como placas que muestran diferentes grados de hipopigmentación, y pocas zonas de despigmentación completa. Puede llegar a tener una apariencia tricrómica. Las placas pueden ser completamente normales o ligeramente descamativas. No se observa induración ni infiltración. Toda la superficie cutánea, incluidas áreas de flexión, puede verse afectada.

Hipopigmentación difusa Cuando la pérdida de color es diseminada o generalizada, sin encontrarse otros datos cutáneos, se deben considerar vitiligo generalizado, albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria y homocistinuria.

Exantemas El exantema se caracteriza por erupción aguda generalizada (que abarca más de 80% de la superficie corporal total). Existen dos formas clínicas de presentación: morbiliforme y escarlatiniforme. El primero se manifiesta como la presencia de gran cantidad de máculas y pápulas eritematosas, aisladas, con tendencia a confluir, con aspecto al exantema del sarampión. El exantema escarlatiniforme, semejante al de la escarlatina, está constituido por innumerables pápulas milimétricas y eritema difuso confluente, que blanquea la compresión. En los siguientes apartados se presentan las características de ambos.

Exantema morbiliforme Para conocer los medicamentos pertinentes, consúltese el capítulo correspondiente. Las causas de este tipo de exantema son las siguientes:

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Módulo VIII Dermatología

1. Virales: • Eritema infeccioso. • Rubéola. • Virus de Epstein-Barr, echovirus, coxsackievirus y adenovirus. • VIH temprano. 2. Bacterianas: • Fiebre tifoidea. • Secundarismo sifilítico. • Rickettsiosis temprana. • Meningococemia temprana.

I. Enfermedad aguda injerto contra huésped. Esta fase aparece en los primeros 100 días después del trasplante. Se caracteriza, sobre todo, por fenómenos citotóxicos en los tejidos de destino. II. Enfermedad de Kawasaki. El exantema polimorfo, uno de los criterios mayores, aparece entre el tercero y quinto días, en forma de máculas eritematosas de 5 a 30 mm de diámetro, comenzando con un eritema palmoplantar, y alcanzando el tronco durante los dos días siguientes. Las lesiones aumentan en tamaño rápidamente y se vuelven coalescentes. En general, el exantema es urticarial y no pruriginoso, a veces de tipo circular, en forma de tiro al blanco. A menudo es morbiliforme y, con menos frecuencia, escarlatiniforme. La afectación de la zona perineal sugiere el diagnóstico. Los otros criterios mayores son fiebre, conjuntivitis, afectación de mucosas y eritema palmoplantar. (Véanse figuras VIII-5-3 y VIII-5-4, en el centro de aprendizaje en línea.)

Exantema escarlatiniforme Las causas de este tipo de exantema son las siguientes: 1. Fiebre escarlatina. 2. Síndrome de shock tóxico. Su diagnóstico se basa en criterios, y tres de ellos incluyen sitios mucocutáneos (eritema difuso de la piel, de predominio malar, descamación palmoplantar 1 a 2 semanas después del inicio de la enfermedad, y afectación de mucosas), además de fiebre, hipotensión, participación multisistémica y serología negativa para otras entidades. 3. Enfermedad de Kawasaki.

Vesículas y ampollas Ambas lesiones son primarias (aparecen sobre una piel previamente sana) de contenido líquido seroso. Las vesículas miden menos de 0.5 cm y las ampollas más de 0.5 cm. Sus causas pueden ser cutáneas y sistémicas. Una vez descartadas las entidades dermatológicas, deben considerarse las siguientes:

Autoinmunes I. Pénfigo paraneoplásico. El cuadro clínico es heterogéneo y relaciona criterios comunes con el pénfigo vulgar, el penfigoide ampolloso y el eritema polimorfo: macu-

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lopápulas, lesiones en diana, lesiones liquenoides, erosiones mucosas que pueden afectar a la cavidad oral, conjuntiva y orofaringe. Se relaciona, por definición, con un cáncer, casi siempre una hemopatía maligna (Hodgkin, linfoma maligno no Hodgkin, leucemia linfoide crónica, etcétera).

Infecciones I. Émbolos cutáneos.

Metabólicos I. Ampolla diabética. Se observan ampollas tensas con líquido claro y viscoso, asentadas sobre una piel normal. Pueden medir hasta 6 cm de diámetro y están localizadas en la porción distal de las extremidades. II. Dermatosis ampollosa hemodialítica. Son ampollas semejantes a la de la porfiria cutánea tarda, pero con porfirinas normales, y paciente en falla renal crónica y en proceso hemodialítico. III. Porfiria cutánea tarda. En áreas expuestas al sol, se observa fragilidad cutánea, con erosiones y vesículas secundarias a trauma mínimo, que cicatrizan con formación de milia. Además se observa hipertricosis malar y facial, hiperpigmentación en áreas expuestas al sol y placas escleróticas. IV. Porfiria variegata. Semejante a la cutánea tarda, pero con hallazgos sistémicos de la porfiria aguda intermitente. V. Seudoporfiria. Consúltese Reacción a drogas.

Ronchas o habones Una roncha es causada por un edema vasomotor de la dermis, y se observa como lesión redonda, oval o figurada (consúltese Eritemas figurados), eritematosa o blanquecina con halo eritematoso, transitoria (cada lesión individual persiste menos de 24 horas) y por lo general pruriginosa. La roncha constituye el síndrome URTICARIA. Dicho síndrome es causado por múltiples etiologías alérgicas, en las urticarias físicas, angioedema, en la mastocitosis (urticaria pigmentosa), hipertiroidismo y artritis reumatoide juvenil. Sus causas sistémicas se manifiestan sobre todo como vasculitis urticariana, que se presenta como ronchas que duran, individualmente, más de 24 horas y que pueden presentar petequias centrales, aun persistiendo al resolverse la primera. El síntoma predominante es el ardor y no el prurito, como en la urticaria. Desde el punto de vista histológico se observa vasculitis leucocitoclástica. Las causas son idiopáticas, lupus eritematoso, enfermedad de Sjögren, hepatitis B y C, y enfermedad del suero, entre otras.

Erupción acneiforme La erupción acneiforme es la localizada en cara y tronco anterior y posterior, constituida por eritema difuso, pápulas foliculares y pústulas en cantidad moderada, y presencia ocasional de telangiectasias; no se observan la seborrea y los comedones ca-

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5. Manifestaciones cutáneas de enfermedades sistémicas

racterísticos del acné vulgar. La aparición de este cuadro suele ser súbita, sin la instalación lenta y progresiva del anterior. Por otra parte, la edad de presentación no suele ser de los 12 a los 18 años en promedio, sino a distintas edades. Una vez descartados el acné vulgar, la rosácea y la reacción medicamentosa (esteroides anabólicos, glucocorticoides, litio, complejo B), se debe considerar incremento en la producción de andrógenos, que puede ser de origen suprarrenal (enfermedad de Cushing, deficiencia de 21-hidroxilasa) u ovárico (enfermedad de ovarios poliquísticos). También se debe considerar criptococosis diseminada y enfermedad de Behçet.

Telangiectasias Las telangiectasias son vasos sanguíneos de pequeño calibre, visibles a simple vista, de conformación lineal, arboriforme, ramificada, aránea, papular o alternando con áreas hipo o hipercrómicas (poiquilodermia). Para su estudio, se clasifican de acuerdo con su morfología: I. Telangiectasias lineales. Rosácea, fotodaño, hipertensión venosa, telangiectasias esenciales, carcinomas basocelulares, ataxia-telangiectasia, mastocitosis, síndrome carcinoide. II. Poiquilodermia. Radiación ionizante, poiquilodermia vascular atrófica, dermatomiositis, linfoma cutáneo de células T, xeroderma pigmentoso. III. Periungueales. Lupus eritematoso, dermatomiositis, esclerodermia. IV. Papulares. Telangiectasia hemorrágica hereditaria. V. Angiomas aráneos. Cirrosis hepática, idiopáticas, embarazo.

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rol, necrobiosis lipóidica, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, neuropáticas, paniculitis. II. Manos y pies. Fenómeno de Raynaud. III. Generalizadas. Piodermia gangrenoso, calcifilaxis, infecciones, linfomas. IV. Mucosas. Enfermedad de Behçet, eritema polimorfo, enfermedades ampollosas (ver ampollas y vesículas), lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria intestinal.

Púrpura Las lesiones purpúricas o petequiales se observan cuando hay extravasación sanguínea en la dermis y cuando, como resultado, no se blanquea la lesión al presionarla. Se dividen en púrpura palpable y no palpable, con base en el relieve que producen en la piel. Las causas más frecuentes de púrpura palpable son entidades primariamente cutáneas. Las patologías sistémicas se pueden encontrar en dos grandes grupos, la púrpura palpable y la no palpable, como se muestra a continuación:

Púrpura no palpable I. Trastornos plaquetarios. Púrpura trombocitopénica idiopática, alteraciones plaquetarias, trastornos de los factores de la coagulación. II. Fragilidad vascular. Amiloidosis, síndrome de EhlersDanlos, escorbuto. III. Trombos. Coagulación intravascular diseminada, crioglobulinemia monoclonal, púrpura trombocitopénica trombótica. IV. Émbolos. De colesterol o grasa. V. Complejos inmunes. Púrpura hipergammaglobulinémica de Waldeström, síndrome de Gardner-Diamond.

Púrpura palpable

Úlceras Una úlcera es una solución de continuidad de la piel o mucosa, en que se pierde parte o todo el grosor de la piel, llegando incluso a tejido óseo. Primero deben eliminarse las enfermedades primariamente dermatológicas; después, con base en su topografía, se consideran las causas sistémicas: I. Extremidades inferiores. Vasculitis leucocitoclásica, hemoglobinopatías, crioglobulinemia, embolia de coleste-

I. Vasculitis. Vasculitis leucocitoclástica, poliarteritis nodosa. II. Émbolos. Meningococemia aguda, infección gonocócica diseminada, ectima gangrenoso, fiebre manchada de las Montañas Rocosas. En el cuadro VIII-5-2, aparece una serie de rasgos que permiten establecer el diagnóstico diferencial entre algunos tipos de púrpura.

Cuadro VIII-5-2 Criterios de distinción entre púrpura trombocitopénica, vasculítica y trombótica.

Criterios

Púrpura trombocitopénica

Púrpura vasculítica

Púrpura trombótica

Aspecto de la púrpura

No infiltrada, plana, uniforme, nunca en zonas declives

Infiltrada, polimorfa, a menudo en zonas declives

Infiltrada y necrótica

Hemorragias mucocutáneas

+++

–

–

Otras lesiones cutáneas

–

+++

+

Trombocitopenia

+++

–

±

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Módulo VIII Dermatología

Cuadro VIII-5-3 Lesiones papulonodulares de acuerdo con el color.

I. Blanco

B. Tofos

2. Poliarteritis nodosa cutánea

VII. Azul

A. Calcinosis cutis

C. Necrobiosis lipóidica

3. Vasculitis sistémica

A. Malformaciones venosas

II. Color de la piel normal

D. Seudoxantoma elasticum

D. Desórdenes cutáneos primarios

B. Lago venoso

A. Nódulo reumatoide

E. Adenoma sebáceo

1. Mordida por artrópodo

C. Nevo azul

B. Neurofibromatosis

V. Rojo

2. Angioma cereza

VIII. Violáceo

C. Angiofibromas

A. Pápulas

3. Infecciones (erisipela)

A. Lupus pernio

D. Neuromas

1. Angioqueratoma

4. Erupción polimorfa lumínica

B. Linfocitoma cutis

E. Tumores anexiales

2. Angiomatosis bacilar

5. Linfocitoma cutis

C. Lupus cutáneo

F. Osteomas

B. Pápulas/placas

VI. Rojo-marrón

IX. Púrpura

G. Desórdenes cutáneos primarios

1. Lupus cutáneo

A. Sarcoidosis

A. Sarcoma de Kaposi

III. Rosa/traslúcido

2. Linfoma cutáneo

B. Síndrome de Sweet

B. Angiosarcoma

A. Amiloidosis

3. Leucemia cutis

C. Urticaria pigmentosa

C. Púrpura palpable

B. Mucinosis papular

C. Nódulos

D. Eritema elevatum diutinum

X. Cualquier color

IV. Amarillo

1. Paniculitis

E. Lupus vulgar

A. Metástasis

A. Xantomas

Lesiones papulonodulares

Conclusiones

Una pápula es una lesión elemental primaria de contenido sólido, elevada sobre la superficie cutánea, y que puede coalescer formando placas, de superficie lisa a rugosa, de evolución aguda, y que histológicamente presenta cambios de inflamación aguda o subaguda. El color es muy variable y permite orientar el diagnóstico. El nódulo puede parecerse a una pápula pero es crónico; histológicamente expresa una inflamación crónicogranulomatosa. También el color es diverso, y depende en muchos casos del contenido. Las clasificaremos con base en su color para facilitar el diagnóstico (cuadro VIII-5-3).

En la práctica dermatológica aparece una serie de signos y síntomas que son la expresión de enfermedades sistémicas. La identificación de las lesiones elementales es una etapa fundamental e insustituible; aunada a la experiencia clínica del médico y a la participación racional de los auxiliares del diagnóstico, permitirán abordar en forma adecuada la detección de la patología sistémica que se manifiesta en la piel.

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Módulo IX

Urgencias 1. Crisis hipertensivas

3. Intoxicación etílica

2. Edema pulmonar agudo

4. Insuficiencia renal aguda

5. Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda

1. Crisis hipertensivas Eduardo González Flores

Definiciones Crisis hipertensiva: sucede cuando la presión arterial presenta una cifra sistólica mayor a 210 mmHg o diastólica mayor a 120 mmHg. Se divide en emergencia y urgencia. La presencia de daño establecido o en evolución a órgano blanco neurológico, renal o cardiovascular caracteriza a la emergencia hipertensiva. La urgencia hipertensiva se caracteriza por elevación de cifras tensionales sin daño a órgano blanco. Se determina hipertensión cuando la presión sistólica es mayor o igual a 140 mmHg y la diastólica es mayor o igual a 90 mmHg. Presiones sistólicas de 120 a 139 y diastólicas de 80 a 89 se consideran prehipertensión. Los pacientes en estos rangos de presión se encuentran en riesgo de desarrollar hipertensión con el paso del tiempo. Existe relación directa entre hipertensión y riesgo cardiovascular. Las cifras máximas de presión, así como la duración de la hipertensión, determinan el pronóstico. La mayoría de los pacientes que permanecen de forma crónica con descontrol de la presión arterial desarrollan daño a órgano blanco. La hipertensión arterial sistémica (HAS) afecta a 50 millones de habitantes en Estados Unidos y contribuyó a más de 250 mil muertes en el año 2000 por daño a órgano blanco. Los pacientes con causas secundarias de hipertensión están en mayor riesgo de presentar crisis hipertensiva que aquellos con hipertensión esencial. La hipertensión es más común en mayores de edad y predomina en hombres; es 1.5 a dos veces más frecuente en negros.

Etiología El 95% de los pacientes hipertensos presenta hipertensión esencial y sólo 5% manifiesta hipertensión secundaria. Como ya se

comentó, los pacientes con hipertensión secundaria tienen mayor riesgo de desarrollar crisis hipertensivas. Dentro de las causas secundarias, las que tienen mayor riesgo de presentarse se numeran en el cuadro IX-1-1. El uso de drogas (cocaína, anfetaminas), inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos es causa frecuente de crisis hipertensiva.

Fisiopatología La regulación de la presión arterial es una acción crítica que permite la perfusión a órganos vitales. Esto se mantiene debido al balance entre resistencias vasculares periféricas y gasto cardiaco. Para lograr la adecuada regulación participan en forma íntegra los sistemas cardiovascular, renal, neurológico y endocrino. Se activan múltiples sistemas intrínsecos en respuesta a agentes estresantes:

Cuadro IX-1-1 Causas de hipertensión secundaria que se relacionan con crisis hipertensivas.

Coartación de la aorta Enfermedad de Cushing Enfermedad parenquimatosa renal Estenosis de la arteria renal Glomerulonefritis aguda Hiperaldosteronismo Medicamentos

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Urgencias

1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. 2. Sistema nervioso simpático. 3. Endotelio (endotelinas).

Cuadro clínico La crisis hipertensiva comparte todos los mecanismos y complicaciones de las formas de hipertensión arterial sistémica leve. En un estudio de la prevalencia de órgano blanco afectado como complicación de una crisis hipertensiva, las anormalidades en el sistema nervioso central fueron las más frecuentes; el infarto cerebral se presentó en 24% de casos, seguido por encefalopatía en 16% y hemorragia cerebral o subaracnoidea en el 4%. Las alteraciones cardiovasculares ocuparon el segundo lugar, de las cuales se presentaron insuficiencia cardiaca y edema agudo pulmonar en 36%, angina inestable o infarto agudo del miocardio en el 12% y disección aórtica en el 2%.

Síndromes neurológicos agudos La vasculatura cerebral puede mantener la perfusión cerebral constante a pesar de los cambios en la presión arterial. Las personas normotensas mantienen un flujo cerebral constante entre presiones de 60 y 120 mmHg. Conforme la presión arterial media aumenta, se presentan trastorno del endotelio y alteraciones en la barrera hematoencefálica que provocan que el material fibrinoide se deposite en los vasos del sistema nervioso disminuyendo la luz vascular. La vasculatura cerebral intenta compensar la vasoconstricción con vasodilatación, lo cual condiciona edema y microhemorragias. Los cambios en la vasculatura y perfusión cerebrales parecen afectar antes que nada a la materia blanca, sobre todo en áreas parietoccipitales. La encefalopatía hipertensiva es una de las manifestaciones clínicas de edema cerebral y de microhemorragias que se presentan con la disfunción de la autorregulación cerebral. Los síntomas incluyen cefalalgia grave, náusea, vómito, alteraciones visuales, confusión y debilidad generalizada o focal. Los signos constan de desorientación, déficit neurológico focal y crisis convulsivas generalizadas o focales. Si la encefalopatía no es bien tratada puede llevar a hemorragia cerebral, coma y muerte, pero con un tratamiento adecuado es reversible por completo.

Cardiopatía isquémica La hipertensión afecta la estructura y función de las arterias coronarias y del ventrículo izquierdo. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la hipertensión condiciona vasoconstricción sistémica y, por lo tanto, incrementa la demanda de oxígeno del miocardio por incremento en la tensión de la pared ventricular. A su vez, esto genera hipertrofia y depósito de proteínas y colágeno en la matriz extracelular de la pared ventricular. Un segundo efecto de la hipertrofia es que favorece la compresión de las coronarias y la disminución del flujo sanguíneo en esa zona.

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Insuficiencia ventricular izquierda Otros efectos de la crisis hipertensiva en el corazón son la insuficiencia ventricular izquierda y el edema agudo pulmonar. En ciertos casos, a pesar del incremento en la tensión de la pared, el ventrículo no puede hipertrofiarse lo suficiente para vencer las resistencias vasculares periféricas, lo cual genera insuficiencia. En forma posterior a la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona hay incremento de sodio y agua corporal total.

Disección aórtica Es la complicación mortal más rápida en la crisis hipertensiva. Sus factores de riesgo son la edad avanzada, hipertensión no tratada y enfermedades de la pared aórtica. La dilatación de la aorta causada por ateroesclerosis y elevaciones de la presión arterial lesiona la íntima y permite el sangrado dentro de la pared aórtica. La sangre impulsada por presión pulsátil separa la pared arterial en dos capas. En el aspecto clínico, los pacientes se quejan de dolor precordial, retroesternal, el cual puede migrar. Puede haber datos de insuficiencia aórtica o derrame pericárdico. En cuanto a signos, puede haber alteraciones en los pulsos periféricos y déficit neurológico.

Insuficiencia renal aguda Puede ser causa o resultado de hipertensión de progreso rápido. La autorregulación renal normal permite mantener flujos sanguíneos constantes al riñón con presiones arteriales entre 80 y 160 mmHg. En condiciones normales la vasodilatación autorregulatoria es máxima con presiones promedio de 80 mmHg. En hipertensos crónicos las pequeñas arterias del riñón, incluyendo la arteriola aferente, experimentan cambios patológicos que alteran la autorregulación renal y producen signos de disfunción endotelial que afectan la vasodilatación. Al principio estos cambios protegen al riñón, pero después dañan los vasos preglomerulares favoreciendo isquemia, atrofia tubular y fibrosis.

Tratamiento La urgencia hipertensiva puede ser tratada fuera de la unidad de cuidados intensivos con fármacos vía oral por 24 a 48 horas. Se usan medicamentos como betabloqueadores, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas del calcio. Si hay daño a órgano blanco (emergencia hipertensiva), el paciente deberá ingresar a la unidad de cuidados intensivos y ser tratado con medicamentos intravenosos. El objetivo de la terapia es reducir en forma rápida, pero gradual, la presión arterial. El objetivo más razonable es la disminución en 25% de la presión arterial media o la reducción de la presión arterial diastólica a 100 mmHg. El nitroprusiato de sodio es el fármaco de elección para la mayoría de los pacientes con emergencia hipertensiva, porque

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2. Edema pulmonar agudo

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Cuadro IX-1-2 Medicamentos usados en emergencia hipertensiva.

Fármaco

Dosis

Inicio de acción

Duración de efecto

Precarga

Poscarga

Esmolol

80 mg bolo en 30 segundos, seguido de 150 μg/kg/min

6-10 min

20 min

No afecta

No afecta

Fenoldopam

0.1-0.6 μg/kg/min

10-15 min

10-15 min

No afecta

Disminuye

Labetalol

20-80 mg bolos/10 min

5-10 min

2-6 h

No afecta

Disminuye

Nicardipino

2-10 mg/h

5-10 min

2-4 h

No afecta

Disminuye

Nitroprusiato

0.25-10 μg/kg/min

Inmediato

1-2 min

Disminuye

Disminuye

tiene un comienzo de acción inmediato, la duración de su efecto es de uno a dos minutos y su mecanismo de acción es similar al del óxido nítrico endógeno, pues provoca dilatación arterial y venosa. El labetalol es otro agente de primera línea para la emergencia hipertensiva. Tiene efecto combinado alfa y betabloqueador,

su comienzo de acción es de cinco a 10 minutos y la duración de su efecto es de tres a seis horas. Puede ser utilizado con seguridad en muchos pacientes; sin embargo, se debe tener precaución en aquellos con bradicardia, insuficiencia cardiaca o broncoespasmo (cuadro IX-1-2).

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2. Edema pulmonar agudo Luis Ernesto Gómez García • Omar Guerrero Soto

Este padecimiento es uno de los problemas clínicos más significativos en pacientes que se presentan a los servicios de urgencias. Los siguientes dos tipos de edema ocurren en humanos: • Edema pulmonar cardiogénico (también llamado hidrostático o edema hemodinámico). • Edema pulmonar no cardiogénico (a consecuencia de un incremento en la permeabilidad, daño pulmonar agudo o síndrome de distrés respiratorio agudo). La incidencia es variable y depende de la etiología de base, así como del tipo de edema. En el caso de insuficiencia cardiaca, el cual tiene mal pronóstico, la gravedad de los síntomas predice los resultados, con mortalidad anual de 5 a 10% en falla cardiaca leve a moderada y de 30 a 40% en los casos graves. Después del desarrollo de edema pulmonar, 50% sólo sobrevive un año, y después de choque cardiogénico 85% cada año. En Estados Unidos provoca un millón de admisiones hospitalarias por con-

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diciones agudas por año, siendo la primera causa de hospitalización, con 6.5 millones de días cada año. La mortalidad es alta (de 10 a 20%) sobre todo cuando está asociada a infarto agudo del miocardio. En el caso de edema pulmonar no cardiogénico, donde el daño pulmonar agudo y el síndrome de distrés respiratorio agudo son las principales patologías, dos factores hacen difícil el estudio de la epidemiología. Uno es la confiabilidad en el diagnóstico y la ineficacia de sistemas de notificación epidemiológica; el segundo es que se trata de una enfermedad crítica, donde son necesarios la determinación de gases arteriales, radiografía de tórax para el diagnóstico, así como el uso de la unidad de cuidados intensivos (UCI). La epidemiología del síndrome está ligada a la investigación de servicios de salud. Al menos en Estados Unidos, datos recientes estiman 190 mil casos y 74 mil muertes, con una carga importante de morbilidad y mortalidad, así como costos. Dentro de esta categoría las causas son múltiples; sin embargo, la

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Módulo IX

Urgencias

revisión se enfoca en daño pulmonar agudo y síndrome de distrés respiratorio.

Permeabilidad pulmonar y edema El edema pulmonar o la acumulación anormal de líquido en el alvéolo y parénquima pulmonar tiene consecuencias mayores en las unidades de intercambio gaseoso. La formación de edema intersticial y posteriormente alveolar si la barrera epitelial es rebasada se describen por la ecuación de Starling: F ⫽ LpS (ΔP ⫺ δΔπ), donde la filtración del líquido F depende de la conductancia hidráulica Lp, la superficie alveolar, el coeficiente de proteína δ, el gradiente perimicrovascular en la presión hidrostática ΔP y la presión coloidosmótica Δπ. La pérdida vascular puede estar dada por incremento en la permeabilidad del endotelio, pero también puede estar influida por la homeostasis del líquido intersticial. Algunos mecanismos compensadores como el incremento en el flujo linfático, disminución en la presión hidrostática del líquido intersticial o una disminución en la presión coloidosmótica puede prevenir la formación de edema. Sin embargo, si estos mecanismos son rebasados sobreviene la formación de edema pulmonar cardiogénico. Es secundario a insuficiencia cardiaca aguda, exacerbación de insuficiencia cardiaca crónica. Es atribuido a un desbalance de las fuerzas hidrostáticas de Starling, sobre todo secundario a incremento de la presión capilar pulmonar. Se requieren altas presiones para el incremento del flujo intersticial (presiones en cuña de la arteria pulmonar mayores a 18 mmHg). Sin embargo, el incremento de la presión capilar pulmonar no siempre se correlaciona con la gravedad del edema pulmonar y el intercambio gaseoso. Es interesante que aunque el edema pulmonar secundario a desbalance de las fuerzas hidrostáticas de Starling se presenta con la acumulación de líquido bajo en proteínas en pulmón, se ha mostrado que pueden estar presentes niveles altos de proteínas en el edema pulmonar cardiogénico. Eso demuestra que el edema pulmonar cardiogénico agudo está asociado con daño en la barrera alveolocapilar, donde los capilares pulmonares se someten a cambios ultraestructurales cuando las presiones alcanzan niveles altos, con la resultante alteración endotelial y alveoloepitelial, e incremento de la permeabilidad. Lo anterior produce lo que se conoce como “falla al estrés capilar”. No siempre el corazón será el órgano que claudique. Está bien identificado lo que es la “falla vascular”. Casi siempre se presenta en pacientes con falla cardiaca de novo derivada de un incremento súbito de la presión sanguínea superpuesto a la función normal del ventrículo izquierdo. En décadas pasadas, en un intento por categorizar varias formas de edema alveolar e intersticial, se describieron dos subtipos. El menos reversible es el edema pulmonar de alta permeabilidad, que es característico en ALI y ARDS, donde resulta de hiperfiltración de líquido e inundación alveolar como consecuencia de la rotura de las propiedades de barrera de la microvasculatura (uniones endoteliales apretadas) y membrana alveolar (barrera epitelial), lo que inicia el desarrollo de edema

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alveolar rico en proteínas. Es causado por un estímulo inflamatorio, en diversas condiciones clínicas como sepsis, o traumatismo secundario a cirugía mayor. El deterioro ventilatorio es evidente, con marcada hipoxemia (valorada con la tasa de oxigenación PaO2/FiO2), la cual es menor de 200. El edema pulmonar neurogénico se identifica en presencia de lesiones como hemorragia subaracnoidea aneurismática, traumatismo cerebral, traumatismo medular, trombosis cerebral, embolismo gaseoso cerebral, hemorragia intracerebral, tumores intracraneales y epilepsia, entre otros, donde los mecanismos fisiopatológicos propuestos son el aumento de la presión intracraneal con disminución global de la perfusión, así como lesión de zonas cerebrales estimuladoras como centros vasomotores, médula oblonga y núcleo del tracto solitario. El aspecto hemodinámico se explica por vasoconstricción pulmonar intensa debida a la respuesta adrenérgica por el daño central, con liberación de norepinefrina y neuropéptido Y e incremento de la presión hidrostática, seguidos de incremento de la permeabilidad vascular. El aspecto inflamatorio incluye liberación de mediadores como el TNF-α, IL-1B e IL-6 producidos por astrocitos y células de la microglia.

Patología

Edema pulmonar cardiogénico Cuando la presión intersticial pulmonar excede a la pleural, el movimiento de líquido a través de la pleura visceral provoca derrame pleural. Cuando la permeabilidad del endotelio capilar permanece normal, el líquido de edema filtrado contiene pocas proteínas. La remoción de edema de los espacios aéreos depende del transporte activo de sodio y cloro a través de la barrera epitelio-alveolar. Los sitios primarios de reabsorción de sodio y cloro son los canales iónicos epiteliales localizados en la membrana apical de las células alveolares epiteliales tipos I y II, así como el epitelio aéreo distal. Con el bombeo de sodio y transporte pasivo por acuaporinas (localizadas en células alveolares tipo I), la bomba Na/K/ATPasa hace que el agua sea reabsorbida hacia el intersticio y después vía linfática hacia la circulación. Se ha reportado que en modelos animales los mecanismos de reabsorción de edema pulmonar están disminuidos cuando hay alteraciones de fuerzas hidrostáticas, como es el caso de modelos pulmonares ex vivo, donde la elevación de las presiones auriculares izquierdas inhibe el transporte activo de sodio por disminución de la bomba Na/K/ATPasa a nivel de la membrana basolateral de las células alveolares epiteliales.

Daño pulmonar agudo y síndrome de distrés respiratorio agudo El estado de daño alveolar difuso fue descrito por Katzenstein y colegas en 1976. La morfología pulmonar y el ARDS reflejan la rápida evolución del edema alveolar e intersticial hacia fibrosis secundaria al daño de la unidad alveolocapilar. La progresión morfológica se ha dividido en forma secuencial en:

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2. Edema pulmonar agudo

Fase exudativa. Aparición del edema en el espacio alveolocapilar seguido por la destrucción de neumocitos tipo 1, que son remplazados por membrana hialina (distintiva del daño alveolar difuso) compuesta de fibrina y detritos que proceden de la destrucción celular. Fase proliferativa. Organización de exudado intraluminal con proliferación de células tipo 2, con regeneración de algunas células epiteliales (reacción fibroblástica que domina el panorama histológico en esta fase). Fase de fibrosis. Es resultado de la proliferación celular que inicia el depósito de colágeno y proteoglucanos, con gran proliferación de fibroblastos e incorporación de la membrana hialina. Es importante el involucro de la vasculatura pulmonar, desde la fase inicial del edema hasta la fase terminal de la hipertensión pulmonar intratable.

403

Cuadro IX-2-1 Características radiográficas que pueden ayudar en el diagnóstico diferencial entre edema pulmonar cardiogénico y no cardiogénico.

Característica radiográfica

Edema cardiogénico

Edema no cardiogénico

Tamaño del corazón

Normal o más grande

Por lo común, normal

Distribución vascular

Balanceada o invertida

Normal o balanceada

Distribución del edema

O central

En parches o periférica

Efusiones pleurales

Presentes

Por lo común, ausentes

Manguito peribronquial

Presente

Por lo común, ausente

Líneas septales

Presentes

Por lo común, ausentes

Broncogramas

Por lo común, ausentes

Por lo común, presentes

Evaluación

Historia y datos clínicos Las características clínicas de los edemas pulmonares cardiogénico y no cardiogénico son similares. El edema intersticial causa disnea y taquipnea. El llenado alveolar inicia hipoxemia arterial y puede estar asociada con tos y expectoración de líquido espumoso. Causas comunes de edema cardiogénico incluyen isquemia con o sin infarto agudo del miocardio, exacerbación de insuficiencia cardiaca crónica, falla cardiaca diastólica y disfunción de la válvula mitral o aórtica. La sobrecarga de volumen debe ser considerada. La auscultación del ritmo de galope, con S3, es relativamente específica para presiones ventriculares izquierdas al final de la diástole y disfunción ventricular izquierda, lo cual sugiere edema pulmonar cardiogénico. La especificidad de este hallazgo es alta (90 a 97%), pero su sensibilidad es baja (9 a 51%). El amplio rango de sensibilidad refleja la dificultad en su identificación, siendo más complicado aún en pacientes con ventilación mecánica, donde los sonidos intratorácicos intervienen con la auscultación. La presencia de soplo con estenosis valvular o regurgitación debe aumentar la sospecha de edema cardiogénico. En la auscultación se pueden escuchar estertores inspiratorios; sin embargo, su presencia es variable. En el caso del edema pulmonar no cardiogénico, está asociado con otros trastornos clínicos como neumonía, sepsis, aspiración de contenido gástrico y traumatismo mayor asociado con transfusión de múltiples hemoderivados. La historia debe enfocarse hacia signos y síntomas de infección, disminución en el estado de conciencia asociado con vómito y traumatismo, así como detalles de la ingestión de fármacos.

Diagnóstico

Radiografía de tórax La identificación y diferenciación entre edema pulmonar cardiogénico y no cardiogénico suele ser difícil; sin embargo, hay datos claves que pueden ayudar en la distinción. El cuadro

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IX-2-1 se realizó con base en el estudio de 45 pacientes donde la causa se determinó de manera clínica y con el estudio de líquido de edema pulmonar. Este método identificó a 87% de los pacientes con edema cardiogénico y 60% de los pacientes con edema no cardiogénico. La medición del pedículo vascular puede mejorar la eficacia en el diagnóstico, pero su utilidad en la diferenciación requiere mayor evaluación. En el caso de ARDS, el diagnóstico se basa en la presencia bilateral de infiltrados, relación PaO2/FiO2 menor a 200 y presión en cuña de la arteria pulmonar menor a 18 mmHg. En el caso del daño pulmonar agudo, se consideran los mismos infiltrados, con una relación de PaO2/ FiO2 menor o igual a 300 pero mayor a 200. Aunado a lo anterior, el edema puede no ser visible hasta que la cantidad de líquido pulmonar se incremente a más de 30%. Se deben considerar además otras patologías que pueden llenar los espacios aéreos, como hemorragia alveolar, pus y carcinoma bronquioalveolar.

Ecocardiografía El ecocardiograma transtorácico puede evaluar la función miocárdica y valvular, ayudando a identificar la causa, aunque en algunos pacientes no suele brindar la información suficiente. Ante esto, el ecocardiograma transesofágico es una opción, pues identifica eventos adversos como sangrado orofaríngeo, hipotensión relacionada con sedación y arritmias (1 a 5%); sin embargo, en el caso de disfunción diastólica su sensibilidad disminuye.

Cateterización de arteria pulmonar Se utiliza para evaluar la presión de oclusión de la arteria pulmonar. Se considera el estándar de oro para la determinación de edema pulmonar agudo, pues permite monitorear las presiones de llenado, gasto cardiaco y resistencias vasculares durante el

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Módulo IX

Urgencias

tratamiento. Una presión mayor a 18 mmHg indica edema pulmonar cardiogénico debido a sobrecarga de volumen. Las complicaciones más comunes son hematoma en el sitio de inserción, punción arterial, sangrado, arritmias e infección. La presión venosa central no debe ser considerada un sustituto, pues datos disponibles muestran mala correlación.

Tratamiento Para pacientes con congestión pulmonar el tratamiento estándar consiste en combinación de oxígeno (10 L/min), furosemida (40 a 80 mg) y nitratos (3 a 9 mg). En aquellos con edema agudo de pulmón (que están hipoxémicos, a menudo hipercápnicos, taquicárdicos e hipertensos, con incremento del trabajo respiratorio), cuando se presentan datos de falla respiratoria (taquipnea y fatiga muscular respiratoria) con saturación de oxígeno menor a 90% con oxígeno a volúmenes altos, debe considerarse el apoyo ventilatorio. Está comprobado que los métodos de ventilación no cruentos, como el sistema bilevel, así como CPAP (que no es propiamente un sistema sino un modo de ventilación), ofrecen beneficio en cuanto a la disminución de la intubación endotraqueal y reducción del distrés respiratorio. Sin

embargo, estudios recientes muestran que no se disminuyen la mortalidad a corto plazo. En el caso del edema pulmonar agudo no cardiogénico, en relación a ARDS, el tratamiento incluye el manejo de la patología de base, como el factor desencadenante. Nuevas evidencias sugieren que estos pacientes que no están en choque deben ser manejados con una estrategia conservadora de líquidos, manteniendo un balance neto. Con base en este manejo se ha visto un incremento en los días libres de ventilador. La vigilancia de electrólitos debe ser estrecha y el paciente en choque debe recibir resucitación intensiva. La terapia con albúmina y furosemida puede ser benéfica en algunos pacientes con hipoproteinemia y ALI, aunque no hay datos concluyentes sobre los posibles resultados. El uso de otras terapias, como el óxido nítrico, no ha mostrado beneficios en la oxigenación o en la hemodinámica pulmonar. Hay otras terapias en estudio, como la proteína C activada, GM-CSF, así como los agonistas B inhalados. En el caso de la ventilación, que es lo más importante, la evidencia muestra que el manejo de ventilación mecánica con volúmenes tidales disminuye la mortalidad. Se recomiendan de 6 a 8 ml/kg, así como presiones plateau menores a 30 cmH2O.

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3. Intoxicación etílica Esteban Garrido Alarcón

El alcohol etílico (CH3CH2OH) es quizá la droga más antigua que se conoce. Una tablilla con caracteres cuneiformes del 2200 a.C. recomienda la cerveza como tónico para las mujeres en estado de lactancia. El descubrimiento del proceso de destilación durante el siglo xii hizo posible la fabricación de bebidas con mayor contenido etílico que el obtenido mediante fermentación. Las bebidas alcohólicas tienen diferentes cantidades de ese compuesto. La cerveza contiene casi 5%, el vino de 12 a 15% y

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los licores fuertes casi 45%. Junto con la cafeína son las dos sustancias que se consumen en mayores cantidades en el mundo. El consumo de alcohol no es un problema sólo de adultos. Se estima que en el mundo, la mayoría de estudiantes de los últimos grados de bachillerato han ingerido una bebida alcohólica, a pesar de que existen leyes para el consumo del producto en cada país, como la edad legal, que inicia entre los 18 y 21 años.

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Se define como alcoholismo al consumo de bebidas alcohólicas a un nivel que interfiere con la salud física o mental, al igual que con las responsabilidades sociales, familiares o laborales, y donde puede haber dependencia física o mental. La intoxicación alcohólica aguda es un síndrome clínico producido por el consumo de bebidas embriagantes de forma brusca y en cantidad superior a la tolerancia física. La concentración de alcohol en la sangre se refleja, desde las mínimas cantidades, en desinhibición, dificultades de pronunciación, euforia con deterioro motriz, confusión y estupor. Los grados máximos incluyen coma y depresión respiratoria que puede llevar a la muerte. El alcoholismo es un gran problema médico y social.

Introducción La intoxicación etílica aguda (IEA) es un síndrome clínico producido por el consumo de bebidas alcohólicas de forma brusca y en cantidad superior a la tolerancia individual de la persona. Dependiendo de la cantidad ingerida de alcohol y de la tolerancia, el curso puede oscilar desde leve desinhibición, hasta coma, depresión respiratoria y muerte. Rodríguez Martos traduce la definición que Keller hace en el Dictionary of Words about Alcohol (DWA) sobre la IEA como “estado de embriaguez derivado de los efectos del etanol sobre el organismo, que pueden revestir distintos grados de gravedad”. Rodríguez identifica la IEA producida tras la ingestión de alcohol como resultado del efecto tóxico directo de la sustancia sobre el sistema nervioso central, y advierte sobre la ambigüedad del término “agudo”, que puede significar desde “breve” por la duración a “grave” por las consecuencias. Es el trastorno mental y orgánico más común inducido por el alcohol. Si no contabilizamos las intoxicaciones alimentarias, la IEA es la causa más frecuente de intoxicación aguda en nuestro medio, donde existe gran tolerancia social, sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes en fines de semana y días festivos. México es un país preocupado por el consumo desmedido de alcohol. Entre sus poco más de 100 millones de habitantes, más de 32 millones de personas entre 12 y 65 años de edad consumen diferentes tipos de alcohol. El consumo per capita es de 2.8 litros y puede llegar a 7 litros en los varones de 18 a 65 años. Además se observa que el consumo de bebidas embriagantes ha aumentado más en las mujeres. Mediante técnicas de neuroimagen se puede comprobar que la administración aguda de etanol disminuye el metabolismo cerebral de la glucosa y aumenta el flujo sanguíneo cerebral. En pacientes alcohólicos, la ingestión de la sustancia disminuye la respuesta subjetiva de intoxicación y aumenta la respuesta metabólica. Estudios con SPECT o PET han evidenciado posible disfunción serotoninérgica con menor sensibilidad para la intoxicación alcohólica en varones jóvenes, con manifestación de comportamiento antisocial y mayor riesgo de abuso y dependencia de la sustancia. La activación de los receptores GABA puede contribuir a los efectos de la IEA. Por otro lado, los sistemas dopaminérgicos intervendrían más en el inicio y mantenimiento de las respuestas reforzadas por el etanol.

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Intoxicación etílica aguda. Aspectos bioquímicos El alcohol etílico o etanol es un líquido claro, incoloro, volátil, inflamable, muy hidrosoluble, soluble en cloroformo y éter, 30 veces menos liposoluble que hidrosoluble. Es una molécula pequeña y poco polar, que en el aspecto químico pertenece al grupo de los alcoholes alifáticos de cadena corta, y, por tanto, interactúa en forma fácil con grupos polares y no polares de componentes de la membrana con gran capacidad de difusión en medios acuosos y lipídicos. Esto explica que atraviese fácilmente la barrera hematoencefálica y llegue al cerebro en poco tiempo tras la ingestión. Su aporte energético es de 7.1 kcal/g, sin minerales, proteínas ni vitaminas. Se obtiene por fermentación anaeróbica de los hidratos de carbono (fermentación alcohólica) o por destilación. Además de actuar como droga psicotropa, y a diferencia de otras sustancias adictivas, el etanol es un tóxico celular y su consumo produce alteraciones multiorgánicas y daños irreversibles orgánicos que incrementan la morbilidad y mortalidad. Las bebidas alcohólicas contienen etanol como principal componente y responsable de las repercusiones orgánicas, pero también incluyen otros compuestos, sobre todo las bebidas fermentadas, que aumentan el daño en episodios de consumo elevado. Se trata de alcoholes de bajo peso molecular (metanol, butanol), aldehídos, ésteres, histamina, fenoles, taninos, hierro, plomo y cobalto.

Aspectos farmacocinéticos determinantes en la IEA Dependiendo de la respuesta individual, la intoxicación etílica aguda está determinada por la concentración de etanol en sangre. El alcohol ingerido se absorbe sobre todo en el intestino delgado (80%) y el estómago (20%) por difusión simple a través de las membranas gastrointestinales. También puede asimilarse a través de piel y vías respiratorias (inhalación). Su velocidad de absorción es proporcional a su concentración en el intestino delgado y aumenta en situaciones que favorecen un vaciado gástrico rápido, como ausencia de alimento en el estómago al beber, ingestión de gran cantidad de bebida, alta gradación alcohólica de ésta, frecuencia de tragos y ausencia de proteínas, grasas o carbohidratos que interfieran en la absorción en el estómago. El consumo de bebidas alcohólicas gaseosas (vinos espumosos) o la mezcla de destilados con bebidas carbonatadas (cuba-libre) aumentan la velocidad de absorción. La temperatura de la bebida también influye, pues las frías se absorben más rápido. Las concentraciones de alcohol por debajo de 10% o por encima de 30% se absorben de manera más lenta que aquellas entre 15 y 30%. Tras la absorción el alcohol llega al hígado, donde es metabolizado el 90%, por oxidación, de etanol a acetaldehído por la vía alcohol-deshidrogenasa, que a pesar de algunas variaciones individuales mantiene una velocidad de metabolización cons-

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tante e independiente de los niveles plasmáticos de etanol, pudiendo oscilar entre 0.15 y 0.25 g/L/hora. De modo que una persona con alcoholemia de 1 g/L necesitará más de seis horas para metabolizar la sustancia. Hay una vía secundaria de metabolización, la microsomal, donde la velocidad de metabolización depende de la concentración. Es una vía inducible tras la ingestión masiva de etanol si la vía principal es insuficiente. El 10% de la metabolización de alcohol en la IEA se realiza por esta vía, por la cual también se metaboliza gran número de fármacos y es relevante en las interacciones medicamentosas entre alcohol y medicamentos. Una tercera vía es la catalasa, inducible tras la ingestión de alcohol. El sistema de la catalasa es muy activo en el cerebro.1 Diversos hallazgos sugieren que esa enzima intervendría en algunos efectos farmacológicos y conductuales del etanol.2 El acetaldehído es oxidado a acetato por la ALDH. Sólo una pequeña parte del acetaldehído no se transforma y puede pasar como tal a la sangre y llegar al cerebro. El acetaldehído atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica y no pasa al cerebro, pero desde hace tres décadas se le relaciona con algunos efectos psicofarmacológicos y neurotóxicos del etanol.2 Según esta hipótesis, el cerebro tendría sistemas enzimáticos propios que metabolizan el alcohol. Se ha detectado un sistema activo de catalasa cerebral y el acetaldehído originado sería el responsable de esos efectos. El tercer paso es la biotransformación del acetato a acetilCoA y su paso al ciclo de Krebs. Hay una parte que se metaboliza en el estómago por la enzima alcohol-deshidrogenasa gástrica (ADH). La ADH tiene menor concentración en las mujeres, por lo que a igual ingesta que el varón, la concentración de etanol en sangre en la mujer será más elevada. Asimismo, la mujer tiene menor contenido de agua corporal y mayor contenido de grasa que el varón. Por todo ello las concentraciones de alcohol en sangre son mayores en la mujer que en el hombre ante igual cantidad de alcohol ingerida por kilo de peso. Entre 2 y 10% del etanol, con variación dosis-dependiente, se elimina sin metabolizar a través de respiración, orina y sudor, fenómeno que permite determinar la alcoholemia y de ahí su importante interés toxicológico y legal.3 La concentración de etanol en sangre está relacionada con la concentración en aire alveolar en proporción 1:2 000 a 1:2 300. El etilómetro (“alcoholímetro”) estima la concentración de etanol en sangre a partir de la concentración en aire espirado. Dichos aparatos son utilizados en el control del tránsito vehicular y debería ampliarse su uso en casos de IEA, sobre todo en servicios de urgencias, donde conoceríamos con precisión y rapidez la concentración de etanol en pacientes con aliento alcohólico. Las enzimas ADH y ALDH muestran expresión genética diferente según los distintos grupos raciales. La respuesta a la ingestión de alcohol tiene variabilidad interindividual. Hay estudios que evidencian que en el 40% de los orientales la ALDH es inactiva y produciría una intoxicación acetaldehídica que actuaría como disuasorio en el consumo de alcohol. Una vez metabolizado, el alcohol se distribuye en el organismo y alcanza su concentración máxima en sangre entre los 30 y

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90 minutos posteriores a su ingestión. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica y placentaria y el 95% pasa a la leche materna.

Intoxicación etílica aguda y aspectos neurobiológicos El alcohol es una droga psicotropa, sobre todo depresora del SNC, con acción reforzante positiva y capacidad de crear dependencia psicofísica, tolerancia y adicción.2 Ingerido en forma aguda produce activación del circuito de recompensa cerebral induciendo una sensación subjetiva de euforia, desinhibición y sedación e induciendo el sueño, que son efectos reforzadores positivos relacionados con el aumento de la transmisión dopaminérgica. Sobre otros sistemas de neurotransmisión la ingestión aguda de alcohol puede inducir la sensación subjetiva de alivio de estados emocionales desagradables, como ansiedad, angustia, fobias, disforia, insomnio, mal humor, preocupación, culpa, depresión, inseguridad y síntomas de abstinencia en pacientes con dependencia. El efecto de alivio inmediato del malestar emocional produce un efecto reforzador negativo. En cuanto a efectos neuroendocrinológicos, el consumo masivo de etanol produce aumento de las concentraciones de la corticotropina (ACTH) y de corticoesteroides, debido al efecto estimulante sobre la secreción del factor liberador de corticotropina (CRF) y de vasopresina. En pacientes que han desarrollado tolerancia, dosis elevadas de alcohol pueden inducir sensibilización, caracterizada por un estado de “prominencia incentiva” con incremento del deseo de beber en fenómenos como el craving (previo al consumo), priming (posterior al inicio del consumo) y pérdida de control o consumo compulsivo.1 Se creía que el etanol ejercía su acción depresora del SNC al disolverse en las membranas lipídicas (era una sustancia sin receptor), pero numerosos estudios recientes se han centrado en la investigación de sus receptores diana. La utilización de proteínas recombinantes ha permitido abordar la interacción del etanol con distintas proteínas (canales iónicos, receptores, enzimas involucradas en la traducción de señales). En cuanto a la acción aguda del etanol sobre receptores asociados a canales iónicos, se sabe que los principales sistemas de neurotransmisores implicados en los efectos agudos del etanol son el gabaérgico y el glutamatérgico. La participación de cada uno de los receptores varía según la dosis ingerida, concentración sanguínea y duración de la ingestión. Así, dosis bajas de etanol inhiben los sistemas de neurotransmisión inhibidores de la actividad cortical. Ello genera la desinhibición que en el ámbito social es considerada un efecto estimulante del alcohol. Dosis elevadas incrementan la depresión central. A concentraciones menores a 100 milimoles el etanol puede interactuar con los lípidos de la bicapa lipídica y modificar microdominios de la interacción lípidoproteína o interaccionar con los grupos polares de los fosfolípidos de membrana modificando los microdominios de algunas proteínas.

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Efectos agudos del etanol sobre los neurotransmisores

Canales de calcio o dependientes de voltaje

Ácido gamma aminobutírico (GABA)

Son inhibidos por el consumo agudo de etanol, reduciendo la entrada de calcio en las células. Esto podría relacionarse con los efectos sedativos e hipnóticos del alcohol.

Es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro y se activa a través de receptores tipo A del ácido gamma aminobutírico (GABA-A), que son numerosos en cerebro, cerebelo y tronco cerebral. En la intoxicación aguda por etanol se potencia la acción del GABA-A favoreciendo el flujo masivo de aniones Cl⫺ en el interior de las neuronas, lo que conlleva hiperpolarización neuronal y disminución de la excitabilidad. Esto explicaría en parte los efectos depresores del alcohol sobre el SNC. El paralelismo en las acciones farmacológicas de etanol, barbitúricos y BDZ sugirió que las tres sustancias tendrían el mismo mecanismo de acción, así como la dependencia y tolerancia cruzada que existen entre ellos sobre el GABA-A. Estudios in vitro e in vivo han demostrado que el etanol potencia el efecto del GABA sobre la actividad neuronal actuando sobre el receptor GABA-A. Este podría ser el mecanismo neurobiológico de la acción ansiolítica del alcohol.

N-metil-d-aspartato (NMDA) El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el SNC y ejerce su acción a través de receptores N-metil-d-aspartato (NMDA), el kainato y el ácido aminopropiónico (AMPA). La unión del glutamato al receptor NMDA promueve la entrada de calcio en la célula. El consumo agudo de etanol a elevadas o bajas dosis bloquea el receptor NMDA inhibiendo la entrada de iones calcio. Este bloqueo puede contribuir a inhibir la liberación de otros neurotransmisores como dopamina o noradrenalina. El receptor NMDA es muy susceptible al efecto inhibidor del etanol y tiene un papel importante en la memoria, la excitabilidad neuronal y convulsiones en el daño cerebral excitatorio y desarrollo neuronal.2 La potenciación del NMDA a largo plazo está implicada en procesos de memoria y aprendizaje. El etanol inhibe la potenciación a largo plazo en neuronas del hipocampo tanto in vivo como in vitro. Por tanto, episodios de pérdida de memoria transitoria que se dan en la IEA podrían estar relacionados con inhibiciones puntuales del receptor NMDA en hipocampo.

Receptores serotoninérgicos En la intoxicación moderada, el alcohol potencia el efecto de la 5HT sobre los receptores 5HT3 (el único ligado a un canal iónico). El consumo agudo de etanol induce aumento de la liberación y “recambio” de serotonina cerebral, que en la ingestión crónica están disminuidos. Se ha asociado la disminución en la transmisión serotoninérgica cerebral con trastornos del control de impulsos, trastornos afectivos y agresividad. La ingestión aguda de alcohol eleva la serotonina con efecto reforzador negativo relacionado con alivio de estados emocionales desagradables, disforia, trastornos afectivos y control de impulsos.

Receptores dopaminérgicos El efecto reforzador positivo de sustancias psicotropas está relacionado con su capacidad para activar el sistema dopaminérgico mesolímbico. El etanol aumenta el “recambio” de la dopamina. La acción aguda de la sustancia en el área tegmental ventral del mesencéfalo incrementa de forma indirecta un aumento de la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminérgicas mesolímbico-corticales, mediante la atenuación del tono inhibitorio que ejercen las interneuronas gabaérgicas.

Sistema opioide El etanol y los opiáceos tienen efectos farmacológicos y adictivos parecidos, por lo que pueden tener un sustrato neurobiológico común. El etanol activa los receptores opioides. El consumo agudo de alcohol produce aumento de la expresión génica de endorfinas y encefalinas en el cerebro. Se puede resumir que las funciones cerebrales dependen de un equilibrio entre neurotransmisiones excitatoria e inhibitoria. El consumo agudo de alcohol favorece la inhibición, potenciando los efectos sedativos al bloquear factores de irritabilidad neuronal o potenciando neurotransmisores inhibidores como el GABA.

Otros receptores inotrópicos

Clínica de la intoxicación etílica aguda

En la intoxicación moderada, el alcohol potencia el efecto de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos. El consumo de alcohol y el de nicotina suelen ir asociados, esto sugiere que el etanol podría actuar sobre los receptores nicotínicos cerebrales. En la ingestión aguda de alcohol se potencia la neurotransmisión a nivel del receptor nicotínico cerebral. Este efecto se ha relacionado con la estimulación motora que producen bajas dosis de etanol y con la mediación de las propiedades de recompensa de esa sustancia.

La intoxicación etílica aguda se puede presentar de las siguientes formas: No complicada (75%): aliento alcohólico, incoordinación psicomotriz y de marcha, imprecisión de gestos, vértigo, vómito (origen central, gastritis y piloroespasmo), logorrea, inyección conjuntival, euforia, locuacidad, exaltación de la imaginación, embotamiento, desinhibición, trastornos de la atención que van desde la somnolencia a la torpeza. Al síndrome cerebeloso se asocian trastornos de la visión (diplopía, disminución de la agu-

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deza, alteración de la acomodación), taquicardia, taquipnea, trastornos vasomotores de la cara y de las extremidades. Intoxicación aguda con agitación psicomotriz (18%): alterna fases de tristeza y agresividad, logorrea, familiaridad excesiva. Hay afectación de las funciones cognitivas (vigilia, percepción, memoria) y coma alcohólico (7%). Suele ser profundo sin signos de focalidad. Se manifiestan hipotermia, midriasis bilateral poco reactiva, hipotonía, abolición de los reflejos osteotendinosos, bradicardia, hipotensión y depresión respiratoria lacunar más o menos extensa en relación con la duración y profundidad del coma. La intoxicación puede manifestarse de una forma u otra según las concentraciones en sangre. Así, con 20 a 30 mg/100 ml se afecta el control motor fino, el tiempo de reacción y hay deterioro de la facultad crítica y del estado de humor. Entre 50 y 100 mg/100 ml hay deterioro leve o moderado de las funciones cognitivas y dificultad para grandes habilidades motoras. Con más de 150 mg/100 ml, el 50% de las personas pueden estar muy intoxicadas, con ataxia y disartria, grave deterioro mental y físico, euforia, agresividad. Entre 200 y 300 mg/100 ml se presentan náusea, vómito, diplopía y alteraciones del estado mental. Por encima de 300 mg/100 ml por lo general se produce coma, además de hipotensión e hipotermia en personas que no beben en forma habitual. El rango letal oscila entre 400 y 900 mg/100 ml, se trate o no de un alcohólico crónico. En casos graves la sobredosis puede producir depresión respiratoria, estupor, convulsiones, choque, coma y muerte. La depresión vascular se debe a factores vasodepresores centrales y a depresión respiratoria. En caso de consumo cróni-

co suele haber miocardiopatía asociada con trastornos de la conducción y del ritmo cardiaco, especialmente fibrilación auricular. La hipotermia está favorecida por la primera fase de vasodilatación cutánea y sensación de calor, con aumento de pérdida calórica y del regulador central de la temperatura. La intoxicación alcohólica junto con las drogas de abuso y los trastornos psiquiátricos son las causas más frecuentes de hipotermia. El cuadro IX-3-1 simplifica el cuadro clínico de acuerdo con la concentración de alcohol en la sangre.

Diagnóstico de intoxicación por alcohol según el DSM IV El diagnóstico se basa en una anamnesis que constate la ingestión de bebida alcohólica y la eliminación de afecciones responsables de síntomas similares (hipoglucemia, traumatismo craneoencefálico, encefalopatía metabólica, infecciones) y de la evolución (regresión de los síntomas a las tres a seis horas siguientes). El DSM-IV y la OMS tienen criterios para el diagnóstico de intoxicación etílica aguda por alcohol y son los siguientes: • Ingestión reciente de alcohol. • Cambios psicológicos o comportamiento desadaptado clínicamente significativos que suelen aparecer durante o poco después del consumo: sexualidad inapropiada, comportamiento agresivo, labilidad emocional, deterioro de la capacidad del juicio y de la capacidad laboral o social.

Cuadro IX-3-1 Estadios de la intoxicación alcohólica.*

Alcoholemia (mg/100 ml)

Efectos y alteraciones de la conducta

Tiempo requerido para eliminar el etanol (horas)

20-30

Sensación de bienestar, reducción del tiempo de reacción, ligera alteración de juicio y memoria.

2

30-60

Desinhibición, relajación, sedación leve, alteración de coordinación y del tiempo de reacción.

4

80-90

Dificultad en la discriminación auditiva y visual, alteraciones de marcha y coordinación, tristeza o exaltación, deseo de seguir bebiendo, entorpecimiento del habla.

6

110-120

Torpeza motriz evidente, dificultad en actividades mentales (memoria y juicio), menor desinhibición, agresividad ante contrariedades.

8

140-150

Deterioro de todas las funciones intelectuales y físicas, conducta irresponsable, euforia. Dificultad para permanecer de pie, caminar y hablar. Alteración de la percepción y del juicio. Torpeza para conducir vehículos. Incapacidad para darse cuenta de que su funcionamiento intelectual y físico no es adecuado.

10

200

Confusión o aturdimiento, dificultad para deambular sin ayuda o permanecer de pie.

12

300

Disminución evidente de percepción, comprensión y sensibilidad.

400

Ausencia total de percepción. Confusión y coma.

500

Coma profundo.

600

Muerte por falta de respuesta del centro respiratorio.

*Modificada en 2009.

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3. Intoxicación etílica

• Uno o más de los siguientes síntomas aparecen durante el consumo de alcohol o poco después: – Lenguaje farfullante. – Descoordinación. – Marcha inestable. – Nistagmo. – Deterioro de la atención o la memoria. – Estupor o coma. – Los síntomas no se deben a enfermedad somática ni se explican mejor por la presencia de otro trastorno mental.

Pautas de diagnóstico de intoxicación etílica según la OMS (CIE 10) • Estado transitorio consecutivo a la ingestión que produce alteraciones del nivel de conciencia, de la cognición, de la percepción, del estado afectivo, del comportamiento o de otras funciones o respuestas fisiológicas o psicológicas. • Suele tener relación estrecha con la dosis ingerida, aunque hay excepciones en individuos con cierta patología orgánica subyacente, en los que dosis relativamente pequeñas pueden dar lugar a una intoxicación desproporcionada y grave. • La desinhibición relacionada con el contexto social (por ejemplo, en fiestas) debe también tomarse en cuenta. • La intensidad de la intoxicación disminuye con el tiempo, y sus efectos desaparecen si no se prolonga el consumo. • A dosis bajas predominan los efectos estimulantes sobre el comportamiento. Al aumentar la dosis se manifiesta agitación y agresividad, y niveles muy elevados dan lugar a sedación evidente.

Complicaciones graves

Crisis convulsivas El alcohol es la primera causa de convulsiones en el adulto masculino de 30 a 50 años. La sustancia ejerce un papel desencadenante de patologías que pueden desencadenar crisis. El consumo diario de 50 a 300 gramos multiplica por 10 el riesgo de crisis por traumatismo, accidente cerebral vascular (ACVA), o trastorno metabólico en relación con la abstinencia. Los ACVA son la causa más frecuente de crisis convulsiva después de los 50 años. La ingestión de más de 60 gramos de alcohol al día multiplica por dos el riesgo de ACVA isquémico y su consumo en cualquier cantidad multiplica por dos a cuatro el riesgo de accidente hemorrágico. También puede potenciar el riesgo de convulsiones en el seno de otras intoxicaciones medicamentosas o de otro tipo; en la hipoglucemia, en la hiponatremia (bebedores de cerveza y pérdidas de sodio). El alcohol por sí solo puede ser causa de convulsiones (embriaguez convulsivante, que es un cuadro

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raro). En el caso de convulsiones asociadas a abstinencia alcohólica y de la llamada epilepsia alcohólica, ésta aparece después de muchos años de intoxicación y se verifican dos o tres crisis por año, aunque suele desaparecer después de un año de abstinencia. La posibilidad aumenta en relación con la ingesta. El EEG poscrisis no muestra paroxismos ni asimetrías. Las convulsiones asociadas a la abstinencia suelen ser aisladas o en salvas de dos a cuatro crisis en unas seis horas. Se producen en 10 a 15% de los alcohólicos crónicos, sobre todo entre las siete a 72 horas posteriores a la última toma alcohólica. Las crisis suelen ser generalizas y entran en estado epiléptico entre el uno a siete por ciento de los casos, quizá por una alza de los receptores de glutamato en detrimento de los GABA. Las indicaciones para realizar TAC craneal son: • Traumatismo craneoencefálico o presencia de focalidad neurológica. • Aumento de la frecuencia de las crisis. • Cuando no exista concordancia clínica o persista duda. El tratamiento se debe enfocar a mantener las funciones vitales y resolución de la causa desencadenante. En caso de repetición, puede administrarse diazepam (10 a 20 mg intravenosos en forma lenta). En la mayoría de casos no es necesario continuar con tratamiento anticomicial de base, salvo que exista epilepsia primaria.

Otras urgencias neurológicas El etilismo agudo puede ser causa de complicaciones neurológicas graves como TCE (trastorno focal, coma persistente), compresiones nerviosas (déficit sensitivo-motor) o musculares, hasta un ACVA. Además, los TCE junto a la depresión inmunitaria de los alcohólicos hacen que éstos tengan una frecuencia elevada de infecciones del SNC, siendo el neumococo el germen encontrado con más frecuencia. En el etílico crónico puede presentarse encefalopatía de Gayet-Wernicke (tríada: confusión, ataxia y oftalmoplejía), enfermedad de Marchiafava-Bignami (deterioro mental progresivo, con ataxia, apraxia, reflejo de prensión, hipertonía difusa, epilepsia, trastornos psicóticos), mielinólisis centropontina (aparece después de trastornos hidroelectrolíticos graves y se manifiesta con cuadro seudobulbar, risa y llanto espasmódicos, tetraparesia o tetraplejía), síndrome cerebeloso, hasta una polineuropatía grave simétrica simulando un síndrome de GuillainBarré (pero con líquido CLR normal, electromiograma diferente y recuperación casi siempre incompleta). También se asocian la psicosis de Korsakoff, caracterizada por amnesia anterógrada y retrógrada, así como las urgencias psiquiátricas asociadas al consumo de alcohol. Suelen ser estados de agitación o crisis de angustia agudas, tentativas o consumación de suicidio. Se han descrito alucinaciones alcohólicas caracterizadas por psicosis paranoide, con temblores, confusión, sensorio obnubilado y alucinaciones auditivas, en especial persecutorias, que vuelven agresivo al enfermo.

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Existe la embriaguez patológica, que suele sobrevenir en enfermos con trastornos de base de la personalidad o trastornos orgánicos cerebrales, y que se puede presentar en diferentes formas: embriaguez excitomotriz (gran estado de agitación acompañado de violencia física a veces difícil de controlar), alucinaciones (sobre todo visuales o acompañadas de acústicas u olfatorias con trastornos confuso-oníricos), o bien en forma de delirio (megalomanía, de persecución, celotipias, autoculpación). Se debe hacer el diagnóstico diferencial de las alucinaciones alcohólica agudas con respecto a otros estados paranoides, como la psicosis por anfetaminas o la esquizofrenia paranoide. Además de estos problemas agudos puede haber síntomas a largo plazo caracterizados por ansiedad, trastornos del sueño, depresión, fatiga, excitabilidad y trastornos afectivos que puede durar un par de meses o hacerse crónicos. La elevación de la γ-glutamil transpeptidasa en suero se considera un marcador de abuso crónico de alcohol y puede ayudar en el diagnóstico diferencial de estos procesos.

Hepatitis alcohólica aguda Aparece después de una intoxicación aguda importante. Se caracteriza por una lesión inflamatoria con infiltración del hígado por leucocitos, necrosis hepatocelular y balonización de células. La clínica es muy variable, pues existen formas asintomáticas y formas muy agudas que pueden implicar insuficiencia hepática letal. Los signos clínicos se asemejan a los de las hepatitis virales o tóxicas: anorexia, náuseas, malestar general, dolores abdominales y pérdida de peso. Hay fiebre en la mitad de los casos y hepatoesplenomegalia en un tercio. También pueden aparecer ictericia y angiomas estelares. En ocasiones ascitis y síndrome hemorrágico cutáneo mucoso y encefalopatía con mortalidad del 60 al 80%. La citólisis se produce por elevación de las transaminasas, colostasis ictérica o anictérica manifestada con aumento de la bilirrubina, de las fosfatasas alcalinas, de la γ-GT. También alargamiento del tiempo de Quick y del factor V, hipoalbuminemia, hiperleucocitosis. El tratamiento es esencialmente sintomático. Incluye prohibir la ingestión de alcohol y establecer un régimen dietético de 2 000 a 3 000 calorías con aporte de un gramo de proteínas por kilogramo de peso, así como corrección de los déficit de vitaminas B1, B6, PP, de la hipocalemia y de la hipofosforemia. La corticoterapia puede utilizarse en casos muy agudos y en el coma.

Trastornos metabólicos Se deben a la interferencia entre el metabolismo del alcohol y el metabolismo general. La cetoacidosis alcohólica ocurre sobre todo en alcohólicos crónicos desnutridos y se manifiesta tras unos días de ayuno y de aumento de la ingesta alcohólica. Aparecen dolores abdominales y vómito, deshidratación, taquicardia, abdomen en tabla, olor a frutas, acidosis metabólica moderada con aumento del pozo aniónico y presencia de cuerpos cetónicos en la orina.

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El tratamiento consiste en administrar glucosa y descartar otras causa de acidosis. La hipoglucemia es muy rara en la intoxicación aguda en el adulto. La oxidación del etanol en el hígado engendra grandes cantidades de NADH, aumenta el cociente NADH/NAD y bloquea la vía normal de la gluconeogénesis a partir del piruvato disminuyendo la capacidad de producción de glucosa hepática. La hipoglucemia inducida por el etanol está favorecida por la desnutrición, el ayuno prolongado y la existencia de lesiones hepáticas. De hecho es una complicación de la intoxicación subaguda de los etílicos crónicos. El cuadro clínico asocia confusión e inquietud, hipertonía muscular, reflejos osteotendinosos vivos y a veces convulsiones. Se acompaña de cetonuria sin glucosuria y a veces de acidosis sobre todo láctica. La hipoglucemia prolongada puede ser origen de secuelas neurológicas definitivas. La inyección de glucosa hipertónica (50 cc de glucosa al 30%) corrige rápidamente el cuadro. El alcohol eleva las catecolaminas sanguíneas, responsables de la hiperglucemia, de la dilatación pupilar y del ligero aumento de la tensión arterial que ocurre a veces en las etapas iniciales de la intoxicación.

Hiponatremia Se observa en los bebedores de cerveza. Esa bebida es rica en hidratos de carbono y alcohol etílico, con alta carga osmótica que produce poliuria con pérdidas obligatorias de cloro y sodio. Las pérdidas hídricas se compensan con la bebida en sí, pero no las pérdidas de sal, con lo que se constituiría una intoxicación hídrica. La hiponatremia ocasiona edema cerebral y el cuadro clínico consiste de obnubilación, coma o signos de hiperexcitabilidad: contracciones musculares, irritabilidad o crisis convulsivas. El equilibrio hidroelectrolítico se debe corregir lentamente para evitar la mielinosis centropontina (síndrome seudobulbar con trastornos de la deglución, cuadriplejía piramidal, síndrome confusional progresivo o seudomutismo aquinésico). Por otro lado, el alcohol en grandes cantidades inhibe la secreción de la hormona antidiurética (vasopresina) provocando poliuria. En la abstinencia alcohólica la vasopresina se estimula produciéndose antidiuresis.

Rabdomiólisis Es una forma aguda de la miopatía alcohólica y corresponde a una necrosis muscular. El alcohol y sus metabolitos son tóxicos directos para el músculo estriado y produce anomalías del transporte iónico transmembranal, perturbación funcional de las proteínas contráctiles por modificación de la ATPasa, inhibición de la fijación y de la liberación del calcio y alteración del metabolismo muscular de los hidratos de carbono. El conjunto de estos trastornos conduce a necrosis de las fibras musculares. La actividad muscular intensa en el curso de una convulsión o de un delirium tremens es un factor desencadenante o favorecedor; asimismo, los traumatismos o las compresiones musculares son igualmente responsables debido a la hipoperfusión. Parece que también juegan un papel la hiponatremia y la hipo-

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3. Intoxicación etílica

fosforemia encontradas en los alcohólicos. La rabdomiólisis se manifiesta por mialgias, impotencia funcional y edema focalizado o generalizado de las masas musculares. El aumento de las masas musculares puede causar compresiones vasculares o nerviosas con las consecuentes secuelas funcionales. La mayoría de los casos de rabdomiólisis son asintomáticos y su descubrimiento es biológico (elevación de CPK, GOT, mioglobinemia y mioglobinuria). Puede aparecer insuficiencia renal en 30 a 40% de los casos. El potasio liberado por los músculos puede producir hipercalemia. El tratamiento es sintomático y consiste en hidratar bien y alcalinizar para evitar la insuficiencia renal, vigilar las cifras de potasio y valorar la posibilidad de una aponeurotomía.

Tratamiento Es de sostén y se debe proteger al paciente de traumatismos secundarios. Incluye vigilancia estrecha de posibles complicaciones como vómitos y trastornos respiratorios. Requiere exploración física adecuada y completa, para no descuidar patologías acompañantes. 1. Ante coma con aspiración o convulsiones se aplicará intubación y ventilación mecánica, así como tratamiento anticonvulsivante. Se administrará glucosa intravenosa en todo paciente con alteración del estado mental (previa aplicación de tira reactiva) y se trasladará al hospital. Se le debe atender en un lugar tranquilo y vigilarlo. Adoptar posición de seguridad. Control neurológico frecuente. 2. Las constantes vitales deben verificarse con frecuencia para evitar otro proceso grave asociado. Vigilar vía aérea, respiración y hemodinámica. Si hay fiebre, obtener Rx de tórax. 3. Despistaje de TCE u otro traumatismo. Indagar la existencia de otros posibles tóxicos. Utilizar naloxona y flumazenil en caso de duda. 4. Vigilar hipoglucemia y acidosis metabólica en los niños. Si hay hipoglucemia en el niño, aplicar 0.5 mg/kg de glucosa intravenosa, seguida de perfusión de glucosado al 10%. 5. Mantenerlo bien abrigado para evitar la hipotermia. 6. Si hay agitación psicomotriz, aplicar benzodiacepinas (10 mg/min IV) hasta que inicie sedación y valorar si es necesaria la contención física. En estos enfermos son frecuentes las complicaciones respiratorias derivadas de un exceso de sedación, por lo que debe realizarse estrecha vigilancia cardiorrespiratoria, evitando el exceso de fármacos sedantes por las frecuentes depresiones respiratorias que se producen. En casos más difíciles se pueden

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pautar butirofenonas. En estados agudos de angustia, aplicar carbamatos o neurolépticos. 7. En casos de intoxicación letales se puede considerar la hemodiálisis para aumentar la tasa de eliminación de etanol. Esto es fundamental en niños, cuando no mejoran con el tratamiento de soporte y ante convulsiones persistentes, trastornos metabólicos, hipoglucemia persistente o posibilidad de intoxicación con otras drogas. 8. Indicaciones de TAC de cráneo: existencia de focalidad, crisis convulsiva, persistencia o agravación del coma por más de seis a 12 horas. 9. Criterios de ingreso y hospitalización en observación: intoxicación en niños; presencia de insuficiencia cardiaca, renal o hepática; ingestión de otros tóxicos o medicamentos que pueden potenciar los efectos del alcohol; exposición prolongada al frío o al calor; presencia de HDA, neumonía o encefalopatía.

Una vez resuelto el problema agudo se debe motivar al paciente para iniciar deshabituación alcohólica. El lavado gástrico, la descontaminación intestinal con carbón activado y los antagonistas no ofrecen beneficio en esta intoxicación.

Conclusiones El etanol, a diferencia de otras sustancias adictivas, es un importante tóxico celular que produce alteraciones multiorgánicas y daños irreversibles con elevada morbilidad y mortalidad. La toxicidad es mayor en el sexo femenino. Desde hace tres décadas se considera al acetaldehído originado por el sistema activo de catalasa cerebral como responsable de algunos efectos psicofarmacológicos y neurotóxicos del etanol. Asimismo, podría ser el responsable de los síntomas de la resaca. El etanol no tiene receptor específico pero la administración aguda de elevadas cantidades potencia los receptores excitatorios como el nicotínico colinérgico y el 5-HT3 serotoninérgico, produciendo activación; además potencia el receptor excitatorio NMDA glutamatérgico, sistema dopaminérgico mesolímbico, produciendo efecto reforzador positivo. Dentro de una amplia variabilidad individual, en la IEA típica existe clara relación entre la concentración de etanol en sangre y el perfil de los efectos farmacológicos. Hay que prestar especial atención a pacientes con alcoholemias elevadas o riesgo evidente de coma etílico. Tras el desarrollo de neuroadaptación y tolerancia por el consumo crónico de alcohol disminuyen los efectos de la IEA. Los hijos de alcohólicos presentan menor sensación subjetiva de intoxicación alcohólica. Ante toda IEA se debe descartar la presencia de otras drogas, sobre todo en los intentos suicidas.

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Referencias 1. Rosen’s emergency medicine: concepts and clinical practice, 6th ed. The alcoholic or substance abuse patient. Chapter 184 (Alcohol-related disease). 2. Cami J, Farre M. Drug addiction. Mechanisms of disease. N Engl J Med, 2003;349:975.

3. Durazzo TC, Gazdzinski S, Yeh PH, et al. Combined neuroimaging, neurocognitive and psychiatric factors to predict alcohol consumption following treatment for alcohol dependence. Alcohol, 43:68391.

4. Insuficiencia renal aguda Aldo Iván García Contreras

El concepto insuficiencia renal aguda define un abrupto y sustancial decremento de la función renal que resulta en la retención de productos nitrogenados (urea y creatinina) y no nitrogenados. Dependiendo de la gravedad y duración de la disfunción, esa acumulación se acompaña de disturbios como acidosis metabólica e hipercalemia, además de alteración del equilibrio de líquidos corporales y efectos sobre otros órganos. La manifestación de la insuficiencia renal aguda puede ser leve (elevación de creatinina sérica mayor de 0.5 mg/100 ml) o grave (requiere diálisis). Una definición aceptada de insuficiencia renal aguda incluye alguna de las siguientes características: 1. Incremento sostenido y agudo de las concentraciones de creatinina sérica de 0.5 mg/100 ml con respecto a la basal, en caso de que ésta sea menor de 2.5 mg/100 ml de creatinina. 2. Incremento de la creatinina sérica de más del 20% en caso de que la basal sea mayor de 2.5 mg/100 ml.

El grupo Acute Dialysis Quality Initiative propuso el sistema RIFLE, el cual clasifica la insuficiencia renal aguda en tres grados de gravedad: riesgo (risk), daño (injury) e insuficiencia (failure), con dos categorías clínicas: pérdida (loss) y estadio final (end-stage) (cuadro IX-4-1).

Epidemiología La insuficiencia renal aguda es común, pero su incidencia depende de la definición utilizada y la población observada. Un estudio realizado en Reino Unido reportó 172 casos por millón en pacientes adultos por año. Un estudio prospectivo en ese mismo lugar documentó que la incidencia de la terapia de remplazo renal por insuficiencia renal aguda fue de 131 millones por año. Se estima que entre 5 y 20% de enfermos en estado crítico padece un episodio de insuficiencia renal aguda durante su padecimiento, en muchos casos acompañado de síndrome de disfunción multiorgánica. Este trastorno ocurre en cerca del 19% de los pacientes con sepsis moderada, 23% de enfermos con sepsis grave y 51% de los que presentan choque séptico cuando los cultivos de sangre son positivos. Los pacientes con insuficiencia renal grave o que requieren terapia de remplazo renal tienen mortalidad promedio de 40 a 50%. En unidades de cuidados intensivos estos enfermos tienen mayor mortalidad: de 50 a 70%.

Causas Pueden clasificarse en prerrenales, renales y posrenales.

Cuadro IX-4-1 Clasificación RIFLE.

Risk (riesgo)

Incremento de creatinina sérica de 1.5 veces

Criterios de gasto urinario

Injury (daño)

Aumento de creatinina sérica de 2 veces

< 0.5 ml/kg/h por 6 h

Failure (insuficiencia)

Elevación de creatinina sérica de 3 veces o concentración > 4 mg/100 ml

Loss (pérdida)

Falla renal aguda persistente o pérdida de la función renal por más de 4 semanas

< 0.5 ml/kg/h por 12 h

End-stage renal disease (estadio final)

Enfermedad renal en estadio terminal por más de 3 meses

< 0.3 ml/kg/h por 24 h o anuria de 12 h

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4. Insuficiencia renal aguda

En la forma prerrenal hay incremento reversible de las concentraciones de urea como resultado de la disminución de perfusión renal. Esto lleva a reducción en el filtrado glomerular. La variante posrrenal se debe a obstrucción del sistema colector urinario por masas intrínsecas o extrínsecas. La mayoría de los pacientes presentan la forma renal, donde están afectadas las estructuras de la nefrona, como el glomérulo, los túbulos, vasos o intersticio. La principal causa de azotemia renal intrínseca es la necrosis tubular aguda. Este desorden es provocado por isquemia o daño nefrotóxico en el riñón y es una entidad específica tanto clínica como histológicamente. La azotemia prerrenal y la necrosis tubular aguda isquémica ocurren en el mismo proceso fisiopatológico y juntos son responsables de 75% de los casos de insuficiencia renal aguda. Sin embargo, los conceptos insuficiencia renal aguda y necrosis tubular aguda tienen diferente definición, aunque en la práctica clínica se usan como sinónimos.

Presentaciones Muchos pacientes son asintomáticos y reciben diagnóstico de insuficiencia renal basado en estudios de laboratorio. Otros pueden tener malestar, hematuria, dolor de flancos, disnea, edema, hipertensión o encefalopatía. La insuficiencia renal aguda puede ser oligúrica (menos de 400 ml de orina al día) o no oligúrica. La primera indica un daño más grave del riñón. Los afectados por nefropatía inducida por medio de contraste y toxicidad por aminoglucósidos presentan por lo general insuficiencia renal aguda no oligúrica. La anuria es la producción de menos de 100 ml de orina al día y muy pocas enfermedades la manifiestan, como lesiones vasculares, obstrucción total, necrosis tubular aguda o glomerulonefritis aguda. Como las toxinas se acumulan, los pacientes llegan a presentarse letárgicos, nauseosos, confusos o comatosos. Incluso pueden sufrir convulsiones y muerte. El exceso de sal y agua puede llevar a congestión vascular, edema pulmonar e hipoxia. La hipercalemia puede provocar arritmias letales. La acidosis puede comprometer la contractilidad cardiaca y la función de las enzimas celulares.

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perfusión renal con relación nitrógeno ureico en sangre/creatinina de sólo 10:1. Si el filtrado glomerular cae a menos de 10 ml/min la creatinina sérica podría aumentar de 0.5 a 1.5 mg/100 ml por día, dependiendo de la edad, masa muscular y daño muscular. El nitrógeno ureico sanguíneo podría incrementarse de 10 a 20 mg/100 ml por día, pero puede ser más elevado en estados de hipercatabolismo, como la sepsis, sangrado gastrointestinal o uso de corticoesteroides. El uroanálisis es esencial en el abordaje diagnóstico de la insuficiencia renal aguda. Cuando se presenta necrosis tubular aguda pueden existir células granulares parduzcas con células epiteliales tubulares. En caso de glomerulonefritis y vasculitis, pueden observarse proteinuria y eritrocitos dismórficos. La orina roja en ausencia de hematíes sugiere rabdomiólisis o hemólisis. Esta prueba también mide la gravedad específica, que estima la osmolaridad urinaria. Cuando este último índice supera 400 mosm/kg se asocia con frecuencia a azotemia prerrenal o glomerulonefritis. Una gravedad específica de 1.010 indica osmolaridad urinaria de 300 mosm/kg o isostenuria. Esto ocurre en estados normales, pero también en la necrosis tubular aguda, que refleja la pérdida de concentración y dilución de los túbulos renales. Los electrólitos urinarios son útiles para diferenciar la azotemia prerrenal de la necrosis tubular aguda. La concentración de sodio urinario es casi siempre menor a 20 mEq/L. En la hipoperfusión hay más de 30 a 40 mEq/L en la necrosis tubular aguda. La fracción de sodio urinario (FENa) es el porcentaje de filtrado de sodio que se excreta en la orina. Cuando se presenta oliguria, la FENa menor de 1% sugiere hipoperfusión, y un valor mayor a uno suele sugerir enfermedad renal intrínseca. Sin embargo, la FENa elevada quizá sea provocada por la administración de diuréticos o líquidos intravenosos previa a la recolección de orina. Otras causas de FENa baja pueden ser glomerulonefritis, nefropatía por medio de contraste, mioglobinuria, hemoglobinuria y necrosis tubular aguda temprana. El ultrasonido es un método de imagen seguro y disponible para documentar obstrucción, tamaño de los riñones y ecogenicidad. El uso de eco Doppler para estudiar flujos sanguíneos renales es útil para valorar compromiso renovascular. La biopsia se realiza en casos de síndrome nefrótico o nefrítico y ante una inexplicada pérdida de la función renal.

Diagnóstico

Tratamiento

La historia clínica y el examen físico son herramientas invaluables en este trastorno. El antecedente de medicamentos nefrotóxicos, contraste intravenoso o hipotensión persistente es de gran valor semiológico. El examen físico puede mostrar datos de bajo gasto, edema, insuficiencia cardiaca congestiva, distensión vesical, livedo reticularis, petequia o púrpura palpable. Una relación nitrógeno ureico en sangre/creatinina mayor a 15:1 sugiere hipoperfusión del riñón debida a incremento en la reabsorción de urea por los túbulos renales. Los pacientes con cirrosis u otro estado de déficit proteico pueden presentar hipo-

Una vez que la insuficiencia ocurre, el médico debe identificar la causa subyacente. El volumen intravascular y la presión arterial media deben corregirse junto con las anormalidades hidroelectrolíticas. El retiro de fármacos nefrotóxicos evita el daño progresivo. La hipercalemia puede tratarse con medicamentos a base de β-agonistas inhalados, soluciones de insulina/glucosa (5-10 U IV seguidas por una ámpula de dextrosa al 50%), y bicarbonato de sodio. El uso de resinas fijadoras de potasio (sulfonato de poliestirina sódica) puede disminuir el potasio corporal total a través de transportadores gastrointestinales de potasio.

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Estudios recientes informan que el uso de dopamina a dosis gamma no mejora la evolución en pacientes con insuficiencia renal aguda. La terapia de remplazo renal está indicada en caso de hipercalemia, sobrecarga de volumen, acidosis metabólica refractaria a terapia médica, pericarditis o encefalopatía. La realización de diálisis diaria ha llevado a un decremento en la mortalidad y

recuperación más rápida de la función renal. Sin embargo, este tema aún se discute. La conversión de la insuficiencia renal aguda de oligúrica a no oligúrica no ha mostrado mejorar la mortalidad o menor necesidad de hemodiálisis. Incluso hay estudios donde el uso de diuréticos aumenta la mortalidad y reduce el porcentaje de recuperación renal.

Bibliografía Jan F, Adhikari N, Herridge M. Meta-analysis: low-dose dopamine increases urine output but does not prevent renal dysfunction or death. Ann Intern Med, 2005;142(7):510-24. Lameire N, Van Biesesn W, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet, 2005;365:417-30.

Lameire N, Vanholder R, Van Biesen W. Loop diuretics for patients with acute renal failure: helpful or harmful? JAMA, 2002;288:2599-2601. Mehta R, Pascual M, Soroko S, et al. Diuretics, mortality and nonrecovery of renal function in acute renal failure. JAMA, 2002;288:254-753. Singri N, Ahya S, Levin M. Acute renal failure. JAMA, 2003;289:747-51.

5. Síndrome de insuficiencia

respiratoria aguda Jorge Alberto Vargas Rojas

Durante la Primera Guerra Mundial, el edema y la atelectasia se describieron en los heridos en combate. Buford y Burbank designaron a esta entidad como Traumatic Wet Lung. En 1948, en un artículo sobre la patología del choque, Moon describió la hiperemia, edema, hemorragia y atelectasia pulmonar sugiriendo que la causa era el daño del endotelio. En 1950, Jeakins reportó una entidad nosológica como atelectasia congestiva, considerando la sobrehidratación como causa. Sin embargo, la primera descripción del síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) fue hecha por Ashbaugh y colaboradores en 1967, cuando describieron la conjunción de disnea, hipoxemia progresiva, infiltrados bilaterales observados en la radiografía de tórax y disminución en la distensibilidad pulmonar en 12 pacientes que presentaron falla respiratoria después de sufrir traumatismo, choque, pancreatitis e infección viral. Al mismo tiempo, Nash y colaboradores atribuyeron el daño pulmonar a la toxicidad del O2 y a la ventilación. Al principio se le llamó SIRPA (síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto); sin embargo, se observó que puede afectar de igual forma a los niños, por lo que actualmente se le denomina SIRA. En 1988, en un intento por definir este síndrome, se creó un sistema de clasificación con una escala de cuatro puntos de acuerdo al daño pulmonar. Esta escala se basó en: • • • •

Nivel de PEEP (presión positiva al final de la inspiración). La relación PaO2/FiO2. Distensibilidad. Infiltrados radiológicos.

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Sin embargo, este sistema no puede predecir la evolución en las primeras 24 a 72 horas después del comienzo del cuadro, por lo que su uso se ha limitado. En 1994 se introdujo una nueva definición por el American-European Consensus Conference Committee: • Lesión aguda pulmonar: pacientes con hipoxemia, definida como la razón entre la PaO2 y la FiO2 < 300. • SIRA: hipoxemia grave, PaO2/FiO2 < 200.

Epidemiología Los National Institutes of Health sugieren una incidencia de casi 75 por cada 100 000 habitantes, con mortalidad entre 40 y 60%.

Etiología Las causas de este trastorno son muchas. Algunas de las mencionadas tienen mayor importancia, por ejemplo: el riesgo de desarrollar SIRA en pacientes con septicemia es de casi el 40%, con mortalidad de hasta 90%. La aspiración de contenido gástrico tiene importancia en pacientes hospitalizados con bajo o nulo grado de conciencia. El fármaco más común que causa SIRA es la heroína. El oxígeno en altas concentraciones puede provocar daño y por esta razón está implicado en el tratamiento.

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5. Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda

En el caso de trastornos metabólicos, la principal causa es la pancreatitis aguda. La neumonía está clasificada como causa directa e indirecta. Directa por el proceso infeccioso e inflamatorio local, e indirecta por la sepsis que puede provocar. En relación con la neumonía micótica, es una rara manifestación de la infección pulmonar granulomatosa; sin embargo, puede ocurrir en pacientes con coccidioidomicosis, histoplasmosis o tuberculosis diseminada. Asimismo, la blastomicosis producida por Blastomyces dermatitidis tiene la capacidad de producir infección pulmonar con tendencia a la diseminación tanto en individuos inmunocompetentes como en inmunocomprometidos. La relación que tiene el SIRA con la blastomicosis aumenta de manera sobresaliente en Estados Unidos, sobre todo en el sureste, donde se le considera un hongo endémico. La neumonía por Pneumocystis carinii es una causa principal de SIRA en los pacientes inmunocomprometidos, como el caso del síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Cuadro clínico Durante las primeras 12 a 24 horas después de la lesión, el paciente parece estable con signos y síntomas muy leves y pocos hallazgos radiológicos. Sin embargo, puede hallarse un infiltrado radiológico si es causado por neumonía o por aspiración de contenido gástrico. El primer síntoma es la taquipnea asociada con hipoxemia refractaria. Después de uno a cinco días de iniciados los síntomas, se escuchan estertores y aparecen hallazgos radiológicos que son infiltrados alveolares con broncogramas aéreos. La tomografía computarizada muestra consolidación pulmonar con distribución irregular, influida probablemente por la gravedad. El cuadro clínico es similar al que se presenta en la falla cardiaca congestiva, debido a los signos y síntomas de carácter respiratorio, como taquipnea, disnea y cianosis. Sin embargo, este diagnóstico se excluye debido a que en la falla cardiaca congestiva existe presión capilar pulmonar menor o dentro del rango normal menor a 15 mmHg, mientras que en el SIRA se eleva la presión capilar pulmonar. Entre tres y siete días después del comienzo de síntomas, la consolidación radiológica se vuelve menos confluente y se observa una imagen en vidrio despulido, con infiltrados a medida que el pulmón se transforma de edematoso a fibroso. Debido a esta fibrosis, el órgano se vuelve rígido y disminuye su distensibilidad. Por lo general, estos pacientes requieren asistencia ventilatoria, que se asocia con barotrauma, pudiendo desarrollarse neumotórax, neumomediastino, enfisema subcutáneo, etc. La superinfección y la disfunción multiorgánica son a menudo la causa de la muerte.

Anatomía patológica El daño alveolar difuso (DAD) que caracteriza a esta entidad se puede dividir en tres fases, que son secuenciales aunque también pueden superponerse.

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Fase exudativa Comprende entre el cuarto y el séptimo días a partir del inicio de la sintomatología. El parénquima pulmonar se observa de color rojo oscuro debido a pequeños exudados hemorrágicos. Los alvéolos están dilatados pero el parénquima alrededor de éstos está colapsado y duro. El cambio histológico más temprano incluye congestión capilar pulmonar y edema intersticial que se producen por el incremento de la permeabilidad capilar. El daño se produce tanto en el endotelio capilar como en el epitelio respiratorio; no obstante, es más pronunciado en este último. Se cree que la elevada capacidad de las células endoteliales para repararse enmascara la lesión en esta zona. La característica más distintiva de esta fase son las membranas hialinas, que se desarrollan rápidamente después de la lesión pulmonar y se extienden a lo largo de la superficie del alvéolo. Estas membranas se encuentran sobre áreas donde la membrana basal está descubierta, y están compuestas por fibrina y proteínas séricas, que se fugaron por el daño al endotelio capilar. Asimismo, se encuentran inmunoglobulinas, fibrinógeno, fibronectina, complemento, etc. Los conductos alveolares se encuentran dilatados pero los alvéolos adyacentes están colapsados, congestionados y en parte llenos de un exudado fibroso. Se producen atelectasias debido a la obstrucción de los mismos conductos. En los tabiques alveolares se encuentran infiltrados de fibrina, eritrocitos y edema que demuestran el incremento de la permeabilidad del endotelio. También hay agregados de neutrófilos tanto en alvéolos como en intersticio. Existe extensa necrosis de neumocitos tipo I, que se desprenden de la membrana basal. Los neumocitos tipo II son más resistentes y pueden diferenciarse a tipo I.

Fase proliferativa Después de una a tres semanas, la superficie del parénquima se encuentra resbaladiza y pálida debido a la formación de tejido conectivo. Hay hiperplasia de los neumocitos tipo II; sin embargo, estas células presentan diferentes grados de atipia celular. La transición entre los neumocitos I y II es representada por células alargadas con microvellosidades cortas. Los neumocitos II tienen más apoproteína surfactante, que es indicativo de dicha diferenciación. Se encuentra metaplasia escamosa en bronquiolos y alvéolos como mecanismo de compensación. La atipia celular y la metaplasia pueden confundirse con carcinoma. Hay proliferación de fibroblastos y miofibroblastos, que son los responsables de la fibrosis. Los fibroblastos migran a través de huecos en la membrana basal hacia la luz alveolar y convierten el exudado en colágeno. La fibrosis puede ser intraluminal o ubicarse alrededor del conducto alveolar produciendo un anillo fibrótico. Cuando el conducto se encuentra repleto de neutrófilos y eritrocitos, se puede malinterpretar como microabscesos o malformaciones vasculares. La fibrosis es más pronunciada en los conductos alveolares. Como un proceso de organización,

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los neumocitos proliferan e incorporan el exudado alveolar hacia el intersticio. Los hallazgos histopatológicos están en relación con el tiempo de evolución del SIRA, de forma que hacia el día 35 después del inicio del cuadro es imposible distinguir entre la fibrosis intraluminal y la intersticial.

Fase fibrótica De tres a cuatro semanas después del inicio del SIRA, el pulmón se encuentra completamente remodelado por tejido colagenoso y celular denso. La pleura visceral está engrosada y el parénquima muestra zonas de fibrosis y zonas con cicatrices pálidas e irregulares con microquistes de espacios aéreos de 1 mm o más de diámetro. Los tabiques alveolares están engrosados por la colágena y los bronquios periféricos están dilatados. La imagen en panal es similar a la que se observa en la fibrosis pulmonar idiopática, pero el tamaño de los espacios aéreos es más pequeño. La colágena total está aumentada en pacientes que sobreviven por más de 14 días y tiene relación con la extensión de la fibrosis. Algunos pacientes sobreviven con función pulmonar moderada a normal, aun cuando su biopsia haya revelado fibrosis extensa. Debido a lo anterior, se ha sugerido que la fibrosis temprana puede ser reversible. Casi dos tercios de pacientes que sobreviven a un episodio de SIRA tienen función pulmonar anormal un año después. Se han realizado estudios en pacientes sobrevivientes al SIRA, y se ha observado fibrosis intersticial ligera, hiperplasia epitelial e incremento de macrófagos alveolares con linfocitos intersticiales nueve meses después.

Vasos pulmonares La hipertensión pulmonar es una complicación del SIRA y está en relación con la duración del daño alveolar. En la etapa temprana del padecimiento, la vasoconstricción, el edema y el tromboembolismo pueden contribuir a la elevación de la presión capilar pulmonar. Después de algunas semanas la hiperplasia de la íntima también contribuye al desarrollo de la hipertensión. La trombosis se ha documentado en 95% de los casos. Los trombos de plaqueta y fibrina localizados en arteriolas y capilares son los más numerosos en la fase exudativa y se ha pensado que representan la coagulación intravascular diseminada (CID). Se puede presentar infarto pulmonar con la clásica imagen radiológica de un triángulo con vértice hacia el hilio, pero puede adoptar otro patrón, como el multifocal o en banda. El parénquima que se encuentra en la periferia es especialmente susceptible a la necrosis isquémica, debido a la poca circulación colateral. Estas zonas son de igual forma susceptibles a infecciones y barotrauma, resultando en cavitación pulmonar, neumotórax y fístula broncopulmonar. En la segunda y tercera etapas, la proliferación de la íntima es una respuesta al daño endotelial de las arterias, venas y linfá-

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ticos. La luz en estos vasos se encuentra disminuida debido a hiperplasia de las células de la íntima, la disposición concéntrica de fibrina y al depósito de tejido conectivo. La obstrucción de venas y linfáticos aumenta la presión capilar pulmonar y el edema intersticial, ya que impide el correcto drenaje de todo el exceso de líquido. Las arterias se vuelven tortuosas debido al tejido fibroso contráctil que se forma en sus paredes. Con el incremento del daño pulmonar el engrosamiento de la media se incrementa, y este fenómeno es directamente proporcional a la duración del SIRA. El aumento de la musculatura de la arteria pulmonar se encuentra asociada con la hipertensión pulmonar y la falla cardiaca derecha.

Fisiopatología A ciencia cierta no se conocen los mecanismos por los cuales se produce el SIRA. En un principio el daño se atribuyó a los neutrófilos; sin embargo, se observó el desarrollo del SIRA en pacientes neutropénicos, por lo que es posible que existan dos o más vías por las cuales se produzca el daño al epitelio respiratorio. Se estudiaron pacientes que padecían neutropenia antes del desarrollo del SIRA y presentaron las mismas características histopatológicas que los pacientes que no padecían neutropenia, excepto por la falta de infiltración de neutrófilos. La evolución clínica y la mortalidad relacionada con el SIRA son similares en todos los pacientes, incluso en los que cursan con neutropenia. Por todo lo ya mencionado, se dejó de considerar a los neutrófilos como la causa principal del desarrollo del SIRA. Otra teoría argumenta que la enfermedad es producida por sepsis o endotoxinas. El LPS o las endotoxinas activan directamente el complemento y estimulan la agregación y migración de neutrófilos. La activación de los macrófagos alveolares provoca la liberación de una gran cantidad de mediadores inflamatorios como el TNF, el péptido activador de neutrófilos, el factor activador de plaquetas, etc., que también intervienen en la regulación de la actividad de los neutrófilos. Estos últimos pueden producir daño a través de dos mecanismos: 1. Enzimas proteolíticas. Los neutrófilos poseen varias enzimas como lisozimas, elastasas, hidrolasas, colagenasas, etc., que pueden degradar y destruir el tejido conectivo pulmonar. 2. Radicales de O2. La NADPH oxidasa convierte el oxígeno (O2) en anión superóxido (O2⫺). Dos moléculas de anión superóxido reaccionan espontáneamente y mediante la peroxidasa de hidrógeno forman peróxido de hidrógeno (H2O2), que puede convertirse en el radical hidroxilo (OH⫺), que es extremadamente tóxico. Los metabolitos del ácido araquidónico, como el tromboxano A2 y el leucotrieno B4, se producen de manera respectiva por la cicloxigenasa y la lipoxigenasa, y se considera que intervienen en la respuesta inflamatoria y como mediadores de la actividad de los vasos sanguíneos, contribuyendo así a la lesión pulmonar.

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5. Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda

El desequilibrio en la coagulación puede iniciar o acompañar al SIRA. Los coágulos están presentes en los vasos pulmonares e intervienen en la lesión endotelial. Se ha pensado que los macrófagos desempeñan un papel importante en la progresión del SIRA, pues secretan numerosos factores, como el factor de crecimiento transformante α y ␤, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor 2 de crecimiento de fibroblastos, factor I de crecimiento parecido a la insulina. Estos agentes influyen en la migración y proliferación celular, además del depósito de sustancias en el espacio extracelular. El IGF-I (Factor I de crecimiento parecido a la insulina) estimula a las células para que entren en fase G1, contribuyendo de esta forma a la proliferación celular, y de igual manera tiene función antiapoptótica. Este factor se encuentra también en el líquido obtenido por lavado broncoalveolar de los pacientes que padecen fibrosis pulmonar idiopática o neumoconiosis. Se observa que una gran variedad de células, como los macrófagos, fibroblastos, células epiteliales y células endoteliales, tienen receptores para IGF-I. De esta manera, el IGF-I estimula la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágena, contribuyendo a la fibrosis pulmonar. Otro de los mediadores estudiados es el TNF-α. Está demostrado que sus concentraciones se encuentran elevadas en muestras de líquido obtenido por lavado broncoalveolar y que desempeña un papel importante en lo referente a la citotoxicidad, aun cuando la concentración del STNFR2, que se une e inactiva al TNF-α, se encuentra igualmente elevada. Este efecto podría ser bloqueado mediante la utilización de un anticuerpo monoclonal anti TNF-α. Asimismo, no se identifica actividad citotóxica del TGF-β1, probablemente porque su acción requiere la disociación de un péptido asociado con su latencia. La angiostatina es un regulador negativo de la angiogénesis. In vitro produce la apoptosis de las células endoteliales, pero no de fibroblastos o células epiteliales. Es un derivado del plasminógeno, que puede ser generado por varias enzimas; por ejemplo, la elastasa y la metaloproteinasa de los neutrófilos. Se observó que la lesión endotelial y la formación de microtrombos están muy relacionadas con la presencia de neutrófilos en los capilares, por lo que sus enzimas y los productos de éstas se encuentran implicados en el desarrollo de las lesiones. Se demostró, in vitro, la expresión de ICAM-1 y de la molécula de adhesión capilar 1. ICAM-1 puede incrementar el secuestro de neutrófilos y su migración a través del endotelio y de esta manera contribuir al desarrollo de la lesión. Por todo lo anteriormente mencionado, se concluye que el TNF-α y la angiostatina contribuyen al daño endotelial de los capilares pulmonares en el SIRA, pero no de otras células como los fibroblastos. La actividad de la urocinasa está en relación con el catabolismo del exudado fibrinoso que se desarrolla en el SIRA. Existe una disminución de la actividad de la urocinasa en los pacientes con SIRA. Se encontraron 0.003 UI/ml (rango: 0-0.008) en el líquido obtenido por lavado broncoalveolar en pacientes con SIRA, en contraste con el obtenido en individuos normales que fue de 0.129 UI/ml (rango: 0.045-0.198). Esta disminución no es tan significativa, y está más relacionada con otro factor. Este

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factor fue la presencia de inhibidores fibrinolíticos, que se encuentran aumentados en comparación con los presentes en individuos normales.1 En el líquido obtenido se encontró urocinasa formando complejos con el principal inhibidor encontrado, el PAI-1. Sin embargo, se desconoce cuál es la fuente de este inhibidor; se ha sugerido que probablemente sea liberado por las plaquetas, pero su producción por el epitelio alveolar también es posible. Asimismo, es considerado como una proteína de fase aguda. La disminución en la actividad de la urocinasa se encuentra también en la alveolitis activa asociada con fibrosis idiopática pulmonar y sarcoidosis. Así, esta disminución está relacionada con entidades en las cuales se presenta depósito de fibrina y fibronectina. Sin embargo, el estado antifibrinolítico no predomina en estas entidades nosológicas. La activación del sistema renina-angiotensina está ligada al desarrollo del SIRA. En el pulmón AT-I y AT-II causan vasoconstricción pulmonar, que puede producir edema independiente de la liberación de otras sustancias. AT-II puede influir sobre la permeabilidad capilar; asimismo, se identificó como factor proapoptótico del epitelio alveolar in vitro, y es mitógeno de fibroblastos. La ECA se encuentra expresada en macrófagos activados y en linfocitos. Su inhibición puede permitir el incremento del intercambio de O2. Esta enzima participa en la degradación de la bradicinina, que puede tener como consecuencia alteraciones en el NO y en la producción de prostaglandinas. El gen de la ECA se encuentra en el cromosoma 17q23, pero presenta polimorfismo que consiste en la presencia (I) o en la ausencia (E) de una secuencia repetida en un intrón. Existe asociación entre el alelo D y el desarrollo de sarcoidosis, asma y beriliosis, y de igual manera se piensa que tiene implicaciones en el desarrollo del SIRA. Este estudio constituye la primera descripción de una base genética para este síndrome. Aunado a lo expuesto, estudios recientes sugieren un importante papel de las metaloproteinasas, específicamente de la subfamilia de las gelatinasas B (MMP-9), en la patogenia del SIRA. Se ha observado que dichas metaloproteinasas tienen actividad antifibroproliferativa, previniendo el desarrollo de fibrosis por degradación de los componentes de la matriz extracelular, que son sintetizados por fibroblastos. Se propone que la fibrosis pulmonar está determinada por un desequilibrio entre la regulación de TIMP-1 (inhibidores tisulares de las metaloproteinasas) y MMP-9.

Diagnóstico Se puede hacer por varios métodos: • Clínico. • Radiografía de tórax. Los datos que se observan dependen de la fecha en que se obtiene la radiografía. Después de cuatro a 24 horas de la aparición del primer signo radiográfico, se notan infiltrados alveolares bilaterales.2 De uno a cinco días de iniciados los síntomas se observa una ima-

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Módulo IX

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Urgencias

gen en vidrio despulido y broncogramas aéreos. La imagen radiológica puede ser idéntica a aquella que se observa en la falla cardiaca congestiva. TC. Muestra consolidación pulmonar, así como la extensión del proceso. Puede revelar barotrauma, empiema o abscesos pulmonares. Gases sanguíneos. Los estudios iniciales muestran alcalosis respiratoria y diferentes grados de hipoxemia con disminución de la PaO2. Esta hipoxemia es resistente a la administración de oxígeno. Lavado broncoalveolar. Muestra un número elevado de polimorfonucleares, aproximadamente el 80%, cuando lo normal es menos del 5%. Asimismo, es factible identificar infecciones para que se les trate oportunamente. Medición de las presiones capilar, pulmonar y en cuña. Criterios para la cuantificación de la lesión pulmonar (score), según Matthay (1990), Murray (1988) y Wiener-Kronish (1990).

Diagnóstico diferencial Se realiza principalmente con respecto a: Falla cardiaca congestiva. Se descarta mediante la medición de la presión capilar pulmonar, que en esta patología se encuentra dentro del rango normal menor a 15 mmHg. Los valores de la presión en cuña que se encuentran en el edema pulmonar cardiogénico están incrementados notablemente (más de 20 a 25 mmHg), a diferencia de los pacientes que padecen SIRA. Estas presiones se pueden medir utilizando un catéter arterial pulmonar. Bronquitis obliterante. Neumonías (bacterianas, virales, micóticas). Edema pulmonar neurogénico.

Tratamiento Cabe hacer la aclaración de que estos pacientes son tratados en terapia intensiva debido a su grave condición. Se debe tener un estricto control del padecimiento de base, sobre todo con la neumonía, y en el caso de infecciones abdominales aumentar las dosis de los antimicrobianos. Debe evitarse cualquier tipo de infección nosocomial, así como prevenir el sangrado gastrointestinal y la tromboembolia. La alimentación de estos pacientes será, de preferencia, por vía enteral, ya que tiene menos riesgo de inducir sepsis por el catéter. En cuanto a la ventilación del paciente, se ha suscitado gran controversia sobre el volumen corriente que se debe administrar. Se han hecho estudios donde se comprueba que la mortalidad se reduce en 22% y el número de días sin el uso del ventilador aumenta en pacientes tratados con volúmenes tradicionales. El objetivo principal de la ventilación mecánica en este tipo de lesión es intercambio gaseoso suficiente y llevar al mínimo las lesiones pulmonares. Para esto es importante vigilar una serie de variables. Las decisiones se basan siempre en cuatro factores claves que son pH arterial, PaO2, distensibilidad pulmonar y ex-

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posición al oxígeno. Fiel y colaboradores publicaron en 1994 que la mayoría de los pacientes con insuficiencia respiratoria aguda toleran un pH de hasta 7.10 a 7.20, asociado esto a una elevación de la PCO2 (hipercapnia permisiva) para prevenir la sobredistensión alveolar. Pinski y su equipo, en un estudio publicado en 1991 por la J Crit Care, aseguraba que en general la SaO2 debe ser mayor al 88% para asegurar un aporte suficiente de oxígeno a los tejidos; no obstante, una SaO2 del 85% es aceptable cuando el DO2 se conserva entre 300 y 400 ml/min. En relación con oxígeno se intenta mantener esta concentración por debajo de 0.6; sin embargo, no se conoce con exactitud la FiO2 en la que el oxígeno se torna tóxico. La ventilación apoyada por presión es la más recomendable en este tipo de lesión, ya que de esta manera se controlan las presiones que se generan en el pulmón, cosa que no sucedería con una ventilación apoyada por volumen, ya que las presiones generadas en el pulmón se convertirían en variables independientes y, aunque se aseguraría el Vt, se produciría con mayor facilidad una sobredistensión de los alvéolos sanos. Cabe mencionar aquí la frase Primum est non nociere, ya que se cree que los volúmenes tradicionales, que son de aproximadamente 12 ml/kg, pueden aumentar la lesión pulmonar. La intensidad más apropiada de ventilación mecánica es de 6 ml/kg, con presión positiva al final de la espiración (PEEP), sólo por 24 a 72 horas. La razón para aplicar PEEP es evitar un recolapso. Los alvéolos reclutados proporcionan varios beneficios en el tratamiento del paciente. Primero, los alvéolos reclutados mejoran la relación V/Q y el intercambio de gases. Segundo, los alvéolos que participan en todo el ciclo respiratorio tienen menos riesgo de lesión debido al esfuerzo de rompimiento ocasionado por abrirse y cerrarse. Tercero, la PEEP previene la formación de monocapas inestables de agente tensoactivo en los alvéolos; por lo tanto, mejora la distensibilidad pulmonar. La PEEP puede ser perjudicial, ya que puede ocasionar una lesión por sobredistensión; por tanto, optimizar la PEEP es parte fundamental en el tratamiento de este síndrome. Se dice que optimizamos la PEEP cuando obtenemos un equilibrio entre los alvéolos incorporables de las zonas enfermas sin sobredistender los alvéolos de zonas más sanas que ya están reclutados. Otro efecto perjudicial de la PEEP es que aumenta la presión intratorácica promedio, y esto afecta el llenado cardiaco en los pacientes sensibles. Los National Institutes of Health ARDS Network han creado una tabla de algoritmo para la utilización de la PEEP en relación con la fracción inspirada de oxígeno. En general, los márgenes operativos de la PEEP en este tipo de lesión pulmonar son de 8 a 25 cmH2O. No obstante, algunos autores opinan que en la fase inicial este margen puede ser mayor y se deben realizar maniobras de reclutamiento. La administración del surfactante sintético por vía endotraqueal no ha demostrado gran utilidad, probablemente por la forma en que se administra; sin embargo, están en estudio nuevas preparaciones que contienen proteínas surfactantes recombinantes. En 1987 el óxido nítrico (NO) fue reportado como un vasodilatador sintetizado por el endotelio vascular que actúa como vasodilatador arterial y venoso, mediante la activación de

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5. Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda

la guanilato ciclasa, y de esta forma aumenta el GMPc. EL NO se une rápidamente a la hemoglobina y es inactivado por oxidación, de ahí que la inhalación del gas no produzca hipotensión sistémica. Sin embargo, la inhalación de altas concentraciones de dicho compuesto puede ser letal por el desarrollo de edema pulmonar grave. Se ha reportado baja toxicidad a una concentración de 50 partes por millón. En los pacientes con SIRA el NO disminuye la cantidad de cortocircuitos pulmonares (shunts) y la presión arterial pulmonar (aunque no a niveles normales), con lo que aumenta la oxigenación de la sangre. Este fenómeno se debe a la redistribución del flujo sanguíneo hacia regiones ventiladas del pulmón. La utilización de vasodilatadores por vía sistémica es limitada, puesto que producen disminución de la presión arterial. El NO produce una vasodilatación pulmonar similar a los fármacos utilizados por vía sistémica; sin embargo, no está bien determinado el momento en el cual debe utilizarse preferentemente sobre los otros. Se ha utilizado el NO hasta por 53 días sin causar taquifilaxia. Otro beneficio que se obtiene es la reducción de

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la FiO2 en aproximadamente 15%, lo que reduce la toxicidad por el O2. Aun con todo lo mencionado, se debe seguir investigando sobre el NO y sus probables efectos adversos. Mucho se ha especulado sobre los beneficios de utilizar esteroides en pacientes que desarrollan SIRA. Sin embargo, se han realizado estudios que muestran que realmente no se obtiene beneficio con ellos.3 Se ha propuesto la utilización del factor de crecimiento de queratinocitos para el tratamiento de este síndrome. Este agente es uno de los que controlan la proliferación del epitelio alveolar (neumocitos tipo II); de ahí que su utilidad sería el favorecer esta proliferación y aumentar los efectos antioxidantes. Sin embargo, aún está en experimentación. Aunque hay avances significativos en la atención clínica de pacientes con SIRA, la tasa de sobrevida permanece sin cambios. Sin embargo, realmente fallecen menos pacientes por insuficiencia respiratoria; la mayoría mueren por falla orgánica múltiple, donde el riñón es el segundo órgano que con más frecuencia se colapsa.

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3. Bernard G, Luce JM, Sprung CL. High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. NEJM, 1987;317:1565-9.

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Hematología 1. Leucemia aguda linfoblástica (LAL)

2. Leucemia aguda promielocítica (LAP)

3. Linfoma de Hodgkin

4. Linfoma no Hodgkin

1. Leucemia aguda linfoblástica Etta Rozen Fuller • Christian Omar Ramos Peñafiel

La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es una enfermedad maligna que se caracteriza por la proliferación descontrolada de células linfoides inmaduras llamadas blastos, que invaden a la médula ósea y bloquean la hematopoyesis normal. La OMS considera como adulto a los pacientes mayores de 24 años y como jóvenes adultos a aquellos mayores de 18 años, mientras que en México se considera un paciente adulto a partir de los 17 años. Existe la evidencia para asegurar que hay diferencias a la respuesta al tratamiento dependiendo de la expresión de marcadores moleculares, misma que se presenta de acuerdo a los diferentes grupos etarios. Se diagnostican 4 000 casos nuevos de LAL en niños al año y 1 000 casos en adultos en los EUA, y en México se desconoce su incidencia aunque se sabe que es la causa más común de cáncer en la infancia y principal causa de fallecimiento, ligeramente más frecuente en el sexo masculino. Se le ha asociado con el virus de Epstein-Barr (VEB) y el virus de HTLV-I con la leucemia linfoma T del adulto. Otros factores carcinogénicos, son la exposición a la radiación, a las anfetaminas, a derivados del benceno, a la exposición de campos electromagnéticos. La transformación leucémica se atribuye a cambios genéticos, que alteran procesos de regulación celular básicos, con pérdida del control de proliferación normal, bloqueo de la diferenciación y resistencia a las señales de apoptosis o muerte celular programada. Las alteraciones genéticas pueden ser numéricas, translocaciones o alteraciones estructurales, siendo de las primeras la hiperdiploidia de pronóstico favorable y las hipodiploidias de pronóstico adverso; entre translocaciones, la t(9:22) Ph+ se asocia a mal pronóstico, y la t(12:21) es frecuente en los niños. Con base en las alteraciones citogenéticas y su correlación clínica se ha podido estratificar por riesgo a la LAL y estructurar esquemas de tratamiento específicos.

Manifestaciones clínicas Es una neoplasia rápidamente evolutiva, los síntomas se presentan como reflejo de la infiltración masiva de blastos en médula ósea y depleción de las series normales condicionando anemia, neutropenia, trombocitopenia y dolor óseo, en un lapso de 3 a 4 semanas; la infiltración a órganos se caracteriza por presentar adenomegalia, hepatomegalia y esplenomegalia, y menos frecuentemente infiltración a otros sitios como es a gónadas y sistema nervioso central. El propósito del estudio integral del paciente con LAL es confirmar el diagnóstico y lograr valorar factores de riesgo que califiquen a la LAL con el fin de poder dar un tratamiento específico de acuerdo a las características inmunológicas-citogenéticas y moleculares de la LAL, así como el estatus personal integral del paciente para disminuir efectos secundarios no deseados secundarios a la quimioterapia.

Estudios específicos para LAL • Biometría hemática. Analiza niveles de hemoglobina. Cifra de plaquetas habitualmente menores de 25 000 × 106/L y leucocitos mayores de 30 000 × 106/L con inmunofenotipo B y mayor de 100 000 × 106/L con inmunofenotipo T se relacionan con un mal pronóstico. • Médula ósea. Estudio obligado para el diagnóstico de la LAL. Muestra infiltración masiva de blastos con sustitución de las clonas normales. Se analiza la morfología, citoquímica, inmunofenotipo, citogenética y análisis molecular de las células blastos. • Líquido cefalorraquídeo (LCR). El estudio de LCR permite valorar la extensión de la enfermedad a sitio santua421

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Hematología

rio, y realizar programas de profilaxis o bien de tratamiento en caso de infiltración. Otros estudios como pruebas de función hepática, pruebas de función renal, electrólitos séricos, ECG, ecocardiograma, permiten valorar las condiciones generales del paciente que está por recibir tratamiento de quimioterapia y así poder disminuir efectos tóxicos secundarios de la misma.

Clasificación morfológica de la LAL La clasificación de la FAB Franco-Americana-Británica distingue tres grupos de acuerdo a sus criterios morfológicos, L1, L2, L3. La L1 más frecuente en la infancia, la L2 más frecuente entre adultos, sin valor pronóstico actualmente y la L3 que se relaciona con la variedad B madura y requiere de tratamientos más intensivos.

Inmunofenotipo de la LAL El inmunofenotipo es necesario para la subclasificación de la LAL; para su caracterización se recomienda un panel de anticuerpos monoclonales, que incluyen el CD45 para identificar la población de blastos, y el CD33 aquella población de origen mieloide, siendo negativo se usarán anticuerpos monoclonales para determinar el origen B o T de los blastos, los primeros incluyen el CD10+ (CALLA), CD19+, CD20+ y CD22+, y en las B maduras se agrega la identificación de la expresión de Ig (kappa y lambda). Los blastos T presentan marcadores CD1+, CD2+, CD3+, CD4+ y CD8+. De acuerdo a la OMS el 70% de los pacientes son LAL de precursores B, 25% de precursores T, y 5% de B maduras.

Citogenética en la LAL La citogenética es un apoyo más para la clasificación de las LAL, las alteraciones se detectan hasta en un 80% con técnicas de bandeo de alta resolución, logrando identificar anomalías cromosómicas numéricas y estructurales. Siendo la hiperdiploidia de 46 a 50, o más de 50 cromosomas el trastorno numérico más frecuente, se relaciona con el inmunofenotipo B y tiene un pronóstico favorable en 65% de los niños y hasta un 30% en adultos. La hipodiploidia conlleva un pronóstico desfavorable. De las translocaciones, el cromosoma Ph+ o t(9;22) es por su importancia y significado pronóstico de gran interés, se observa en el 2-3% en la edad pediátrica y en el 25% de los adultos, y su frecuencia aumenta con la edad. Hasta en un 50% después de los 50 años, se produce un gen híbrido de fusión bcr/abl dando lugar a una proteína tirosinacinasa de 190 kD (p190) siendo el pronóstico muy malo, el primer tratamiento curativo en la actualidad es el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Otras translocaciones son la t(4;11), en un 2% en edad pediátrica y 5% en los adultos, que tienen mal pronóstico.

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Tratamiento La edad es un parámetro de gran impacto en el pronóstico de la LAL, mientras que en los casos infantiles se logran remisiones completas (RC) hasta de 95%, en los mayores de 60 años ésta es de 35 a 55% y esto se debe a la toxicidad causada por los medicamentos. El tratamiento de la LAL del adulto ofrece una respuesta a largo plazo en un 35 a 40% de los casos y consta de las siguientes fases de tratamiento: • Inducción a la remisión. La finalidad es reducir la carga tumoral leucémica y permitir la recuperación de la hematopoyesis normal, esto se valora a través de un control de biometría hemática y médula ósea siendo en ésta la cantidad de blastos menor a 5%, lo que marca la remisión completa (RC). Los medicamentos que se usan son la combinación de vincristina, daunorrubicina y prednisona logrando en el adulto RC de 70 a 85%, hay grupos que aumentan l-asparginasa y ciclofosfamida, logrando aumentar la duración de la remisión y la sobrevida libre de enfermedad (SLE) aunque con mayor toxicidad. Para la hiperleucocitosis inicial, leucocitos de más de 50 000/L, se recomienda la citorreducción con esteroides y la aplicación de medidas para evitar el síndrome de lisis tumoral. • Profilaxis y tratamiento al sistema nervioso central (SNC). Se produce un riesgo de recaídas de 20 a 50% si no se efectúa la profilaxis; y las recaídas disminuyen de 8 a 15% en caso de llevarse a cabo la profilaxis, misma que se realiza a lo largo de los diferentes periodos de tratamiento, para evitar recaídas a este sitio santuario. Los medicamentos por vía intratecal son esteroides, metotrexate y citarabina, o bien altas dosis de metotrexate o citarabina y radioterapia. • Intensificación. El objetivo es eliminar la enfermedad residual, se usan altas dosis de citarabina, de metotrexate o de ciclofosfamida. • Consolidación. La finalidad es reforzar a la intensificación utilizando las mismas drogas con ciclos cortos, repetidos, e intensos usando fármacos como el metotrexate, vincristina, corticosteroides, etopósido y citarabina. • Mantenimiento. Su propósito es mantener la remisión a largo plazo, se usan medicamentos por vía oral metotrexate, mercaptopurina, y pequeñas intensificaciones con vincristina y corticosteroides o citarabina. La experiencia ha mostrado que la consolidación e intensificación precoz, así como la administración puntual y completa de los esquemas de tratamiento, con mejores medidas de soporte, como son las aféresis plaquetarias, antimicrobianos y antifúngicos potentes y menos tóxicos, así como el uso de factores estimulantes de colonias (FEC), logran mejorar las tasas de RC y la SLE. En el caso del fenotipo B maduro, se sugieren regímenes de alta intensidad y de corta duración, como en algunos tipos de LNH, y debido a la concomitante expresión del antígeno CD20 se ha incorporado al tratamiento de inducción a la remisión el anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab).

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2. Leucemia aguda promielocítica (LAP)

• Trasplante de células hematopoyéticas alogénico (TCH). Debe proponerse a los pacientes con LAL Ph+, independientemente del esquema de tratamiento que usen, incluyendo la combinación de quimioterapia más imatinibo. También a pacientes con cualquier otro tipo de anormalidad citogenética de mal pronóstico, y de acuerdo al grupo alemán (GMALL) en pacientes con precursores de T y T madura, siempre en primera RC. En el Hospital General de México (HGM), los protocolos a seguir son el LAL-2007 y el LAL-2009.

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Tratamiento de las recaídas de LAL Siempre que hay recaída el pronóstico es malo. Por lo tanto, se proponen tratamientos de rescate potentes como el uso combinado de fludarabina-citarabina e idarrubicina con rescate por medio de factor estimulante de colonias y una vez lograda por segunda vez la remisión el trasplante con células hematopoyéticas pluripotenciales es la mejor alternativa, ya que segundas remisiones siempre son de corta duración.

Bibliografía Medina Villaseñor EA. Leucemia linfoblástica aguda. En: Fundamentos de Oncología, 1ª ed., pp. 564-576. Sans-Sabafres J. Introducción al estudio de las leucemias agudas. Clínica y clasificación. Descripción de las distintas variedades. Formas espe-

ciales. Elastosis medular asintomática. En: Hematología clínica, pp. 303-319. Gutiérrez Romero M. Leucemias Agudas. En: Síndromes Hematológicos. 2006;473-492.

2. Leucemia aguda promielocítica (LAP) Humberto Baldemar Castellanos Sinco • Efrén Montaño Figueroa

Introducción/incidencia/ cuadro clínico La leucemia aguda promielocítica es una enfermedad maligna de la médula ósea, en la cual la falta de maduración de los progenitores sanguíneos produce una falla de la hematopoyesis normal. Esta forma de leucemia es diferente de los otros tipos de leucemia mieloide aguda (LMA), con características clínicas, biológicas, citogenéticas y fisiopatogénicas propias. Es una enfermedad poco frecuente, constituyendo alrededor de 5 a 15% de todas las LMA. En EUA se registran alrededor de 10 000 casos por año. Afecta con mayor frecuencia a los hombres y la edad promedio de los enfermos es de 64 años, aun cuando en general se acepta que a diferencia de los otros tipos de LMA, la PML afecta a individuos más jóvenes. Es rara en niños y habitualmente no es precedida de un síndrome mielodisplásico. Las manifestaciones clínicas, como en otros tipos de leucemia, son inespecíficas. La mayoría de los enfermos presenta fatiga, disminución significativa en su nivel de actividad, en ocasiones fiebre. Sin embargo, algo a destacar son las manifestaciones de síndrome hemorragíparo (petequias, equimosis, hemorragias retinianas, subconjuntivales, epistaxis, gingivorragia, hematuria, hemorragias transvaginal y de aparato digestivo) que no correlacionan con la cuenta plaquetaria. Es poco frecuente que se presente de inicio infiltración en sitios extramedulares.

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Diagnóstico/cariotipo/patogenia/ ácido holotransretinoico (ATRA)/ trióxido de arsénico (ATO) El diagnóstico al igual que en otros tipos de leucemia aguda requiere conjuntar: manifestaciones clínicas, citometría hemática, frotis de sangre periférica, aspirado de médula ósea, cariotipo y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para documentar transcritos PML/RARα. La LAP se caracteriza por ser una enfermedad definida por sus hallazgos citogenéticos. La translocación balanceada entre los cromosomas 15 y 17 se encuentra en 95% de los casos.2 Los puntos de ruptura se presentan en el locus q22 del cromosoma 15 y en el locus q21 del cromosoma 17. La translocación 15;17 se detecta por citogenética convencional y es definitiva del diagnóstico de LAP. Las consecuencias moleculares de esta translocación resultan en la fusión de una porción del gen del receptor del ácido retinoico alfa (RARα) en el cromosoma 17 a una parte del gen de la leucemia promielocítica (PML) en el cromosoma 15. El transcrito PML/RARα se detecta en el 100% de casos, pero su recíproco RARα/PML sólo en 80 a 90% de casos. PML/ RARα tiene la capacidad de formar homodímeros, los cuales pueden reprimir la expresión transcripcional ya sea por la unión a elementos de respuesta del ácido retinoico (RARE) de la región regulatoria de los genes de diferenciación de granulocitos o por la unión a correpresores (compuestos por el correpresor

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Hematología

del receptor nuclear —NcoR—, mSin3A o mSin3B y deacetilasa de histonas —HDAC—). Además se ha documentado que PML/ RARα puede reclutar enzimas metilantes (DNMT1 y DNMT3a) que hipermetilan al DNA con la consiguiente represión transcripcional epigenética. En condiciones fisiológicas, el ácido retinoico causa disociación del complejo correpresor, recluta activadores transcripcionales y “abre” la cromatina, facilitando la transcripción de varios genes y permitiendo la maduración normal. Cuando existe PML/RARα y éste se une a correpresores, la dosis fisiológica de ácido retinoico no es capaz de producir la disociación del complejo resultando en el bloqueo madurativo. Por lo previo se requieren dosis suprafisiológicas (logradas con la administración de ATRA) para lograr la disociación del complejo correpresor-PML/RARα. Otras translocaciones que se encuentran son:

quimioterapia. El 80% de los pacientes presenta alteraciones en la pruebas de coagulación al diagnóstico. La coagulopatía se exacerba con la destrucción de los promielocitos al iniciar el tratamiento: se documenta alargamiento de TP, TTPa, TT, fibrinógeno bajo, productos de degradación de la fibrina elevados, todo lo previo refleja consumo. Además de lo anterior se da fibrinólisis primaria, lo cual se evidencia debido a niveles plasmáticos bajos de plasminógeno, inhibidor de la α2 antiplasmina e inhibidor 1 del activador del plasminógeno. También, se han documentado niveles elevados de anexina II (receptor de superficie celular de plasminógeno) que inducen una mayor producción de plasmina.

a) t(11;17)(q23;q11). Se presenta en < 5% de casos. Origina fusión entre los genes RARα y PLZF (anillos de zinc de leucemia promielocítica). Poco sensible a quimioterapia y a ATRA, cursa con mal pronóstico. Esta translocación forma homodímeros que tienen alta afinidad por correpresores (dos sitios de unión del correpresor a PLZF). b) t(5;17)(q35;q21). Se presenta en < 1% de casos. Origina fusión entre los genes RARα y NPM (nucleofosmina). c) t(11;17)(q13;q21). Se presenta en < 1% de casos. Origina fusión entre los genes RARα y NuMA (asociado a la matriz nuclear). d) t(17;17)(q11;q21). Se presenta en < 1% de casos. Origina fusión entre los genes RARα y STAT5b.

La clasificación de la OMS de PML se basa en los hallazgos cariotípicos (cuadro X-2-1). La clasificación de la OMS distingue dos grupos de LAP: un grupo con la translocación 15;17 y otro con translocaciones variantes.

Los mecanismos de acción del ATRA son: a) Disociación del complejo PML/RARα y correpresores. b) Reclutamiento de activadores transcripcionales conformados de proteínas con actividad de acetilasas de histonas, “abriendo” así la cromatina para permitir la transcripción genética. c) Degradación de PML/RARα dependiente de caspasas y del proteasoma.

Los mecanismos de acción del TOA son: a) A concentración de 0.25 a 0.5 × 10−6M promueve la diferenciación celular. b) A concentración de 1 a 2 × 10−6M promueve la apoptosis por diferentes vías: caspasas, janus cinasa, especies de oxígeno reactivo, represión de la activación de NFκB. c) Degradación de PML-RARα.

Coagulopatía Históricamente, la coagulopatía en LAP se suponía era secundaria a la liberación de sustancias procoagulantes a partir de los promielocitos. Actualmente se ha documentado que los promielocitos liberan grandes cantidades de factor tisular, con lo cual se genera una gran cantidad de trombina. La coagulopatía incluso puede documentarse en enfermos que no han iniciado

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Clasificación

1. LAP con t(15;17) (q22;q21) (PML/RARα). Su frecuencia entre las LMA es de 5 a 10%. Generalmente se presenta de forma explosiva como una leucemia aguda de novo, pero también se han descrito algunos casos secundarios. Es muy rara en niños. Incluye dos variantes morfológicas principales, una hipergranular y otra hipogranular. Ambas difieren en su presentación clínica, aspecto morfológico y pronóstico. Además existen la LAP con gránulos basófilos o eosinófilos, la LAP hiperbasófila y los tipos más próximos al mieloblasto (M2 y M1-like), variantes morfológicas no consideradas en esta clasificación de la OMS como tales, pero que se describirán. a) LAP de morfología típica o hipergranular. Catalogada de M3 en la clasificación de la FAB, es la más frecuente y de fácil diagnóstico por morfología. Suele tener una presentación leucopénica, y se caracteriza

Cuadro X-2-1 Clasificación citogenética y variantes morfológicas de PML.

Variantes citogenéticas

Variantes morfológicas

LAP con t(15;17)(q22;q21)(PML/ RARα)

Clásica hipergranular Hipogranular-M3/M3 variante Con gránulos basófilos o eosinófilos Hiperbasófila Tipo mieloblástico M2-like y M1-like

LAP variantes con implicación del gen RARα t(11;17)(q23;q21)(PLZF/RARα)

M3r blastos de núcleo regular y redondo

t(11;17)(q13q21)(NuMA/RARα)

Sin morfología característica

t(5;17)(q23/q21)(NPM/RARα)

Promielocitos hiperhipogranulados sin bastones de Auer

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2. Leucemia aguda promielocítica (LAP)

b)

c)

d)

e)

por la presencia de blastos hipergranulares y cursa con accidentes hemorrágicos muy graves por frecuente coagulación intravascular diseminada (CID). Los promielocitos patológicos presentan una granulación citoplásmica muy evidente, intensamente azurófila, y muy abudante. Una proporción variable de estos promielocitos contienen inclusiones citoplasmáticas cristalinas tipo astillas (fagot cells), que suelen disponerse en cúmulos, manojos o gavillas y que, citoquímicamente, se comportan como bastones de Auer, de los que difieren, en su ultraestructura. Dichas estructuras son bastante específicas de este tipo de leucemia. Los núcleos de los promielocitos, en caso de ser visibles, presentan escotaduras, lobulaciones e incluso dos segmentos nucleares, y pueden, asimismo, contener uno o más nucléolos. Estas células son muy frágiles al traumatismo mecánico de la extensión, por lo que se rompen fácilmente, y así se observan numerosos gránulos y astillas dispersos alrededor del resto celular. Después del tratamiento con ATRA puede aparecer basofilia reactiva, bastones de Auer y fibrosis colágena reactiva. LAP de morfología hipogranular o microgranular, o M3 variante en la clasificación de la FAB. En esta variedad frecuentemente se encuentra leucocitosis. Su incidencia es de 25% de las leucemias promielocíticas, y su pronóstico es peor que el de la forma clásica. Los promielocitos se caracterizan por la escasez de gránulos observables, así como por la presencia de un núcleo de configuración monocitoide, o con imagen de “hachazo”, muy característica. Se encuentra frecuentemente un pequeño porcentaje de células hipergranulares y con astillas. En determinados casos, los promielocitos en sangre adoptan el aspecto de la forma variante, en tanto que los de la médula ósea son similares a los hipergranulares. A estos casos se les ha asignado la nomenclatura de M3/M3 variante. Otras variantes morfológicas de LAP. Existen otras formas de presentación de LAP, como la LAP con gránulos basófilos, LAP con gránulos eosinófilos, la LAP hiperbasófila, la LAP tipo M2 y la LAP tipo M1, entre otras, que en la clasificación de la OMS, se incluyen como una única entidad (LAP) dentro de las LMA con alteración citogenética recurrente, sin considerar el número de blastos ni su morfología. El requisito para ser incluida en esta categoría es la demostración del reordenamiento PML/RARα. LAP con gránulos basófilos o con gránulos eosinófilos. Son variantes extremadamente raras que pueden acompañarse de CID agresiva. En la forma basófila, los promielocitos tienen gránulos gruesos basófilos y en la forma eosinófila, gránulos eosinófilos. LAP hiperbasófila. Tienen citoplasma hiperbasófilo. Esta morfología se observa habitualmente en las re-

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caídas de leucemias promielocíticas típicas tratadas con ATRA. f) LAP tipo M2 y tipo M1. En la M1 predominan las células blásticas con escasos promielocitos y en la M2 hay promielocitos y blastos escasos. g) Citoquímica. Hay gran reacción a la mieloperoxidasa, con positividad intensa para el negro Sudán y cloroacetato esterasa. En algunos blastos pueden presentar reacción intensa a la alfanaftilacetatoesterasa. h) Inmunofenotipo. Suelen ser HLA-DR (25% positivos) y CD34 (28% positivos) negativos. CD14 y CD 68 negativos. CD13, CD33 y CD9 positivos. En la forma hipogranular pueden presentar positividad a HLA-DR y CD2. Tienen baja expresión de MDR1. i) Genética. Se encuentra en 95% de casos la t(15;17). Existen al menos tres sitios de ruptura en el brazo largo del cromosoma 15, que tienen valor pronóstico: bcr1, bcr2 y bcr3. 2. LAP variantes con implicación del gen RARα. Son las siguientes: a) t(11;17)(q23;q21)(PLZF/RARα). Es poco frecuente. Presenta blastos de núcleo redondo y regular, con algunos gránulos y, en general, sin bastones de Auer. Se observan neutrófilos con hiposegmentación tipo Pelger-Hüet. Son CD56 positivos, no responde al ATRA y se le ha denominado variante M3 “r”. b) t(11;17)(q13q21)(NuMA/RARα). Con morfología similar a la LAP clásica, responde bien al ATRA. c) t(5;17)(q23/q21)(NPM/RARα). Es poco frecuente, es sensible a ATRA, se caracteriza por promielocitos hipergranulados que van acompañados de una pequeña población de promielocitos hipogranulares; ambos promielocitos no presentan bastones de Auer.

Clasificación de riesgo Fue propuesta por Sanz y colaboradores en 2004: a) Riesgo bajo: < 10 000 leucocitos/μl y > 40 000 plaquetas/ μl. b) Riesgo intermedio: < 10 000 leucocitos/μl y < 40 000 plaquetas/μl. c) Riesgo alto: > 10 000 leucocitos/μl.

Tratamiento

Introducción del ácido holotransretinoico como tratamiento de diferenciación en LAP El grupo chino, en la década de 1980, se puso a trabajar en nuevas estrategias de tratamiento de LAP. Se evidenció la idea de que algún elemento impedía la diferenciación de los promielocitos en la médula ósea. Buscaron una alternativa de tratamiento que no se dirigiera a eliminar las células neoplásicas, sino a buscar su diferenciación. Para esa época ya existía evidencia de

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Hematología

la utilidad del ácido retinoico en LAP. Breitman y colaboradores documentaron que varias sustancias (incluidas el butirato, el dimetil sulfóxido y el ácido retinoico) tenían la capacidad de inducir maduración morfológica y funcional de las células HL-60 (línea con algunas características de promielocitos). Posteriormente Flynn y colaboradores y Nilsson, dieron con sus investigaciones las primeras pautas de los efectos clínicos del ácido retinoico como inductor de diferenciación en LAP (utilizando ácido 13-cis retinoico), el cual produjo remisión completa o mejoría clínica, además de maduración de promielocitos. En 1986 Daenen utilizó el ácido 13-cis retinoico en un enfermo con LAP, el cual presentó remisión completa y cese de las manifestaciones hemorragíparas. El grupo chino fue entonces que comenzó a utilizar el isómero del ácido retinoico que tenían (ATRA) —aprobado para el tratamiento de la soriasis y el acné— y documentaron mayor efectividad in vitro e in vivo comparándolo contra ácido 13-cis retinoico, así como diferenciación terminal de células HL-60 y promielocitos de LAP. Posteriormente el grupo chino, europeo y norteamericano documentaron buenas respuestas con el uso combinado de ATRA y daunorrubicina, con diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de enfermedad a 5 años favoreciendo al grupo de antracíclico + ATRA vs. antracíclico solo. Posteriormente vino la optimización del tratamiento, combinando ATRA y QT en inducción a la remisión (daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona u homoharingtonina y citarabina) con disminución de recaídas y síndrome de ATRA, estableciendo que se requieren las etapas de consolidación (mensual en tres ocasiones, con antracíclico y algunas ocasiones con dosis altas de citarabina) y mantenimiento (con ATRA, 6MP y MTX), y documentando que RT-PCR es una opción diagnóstica e importante para valorar la respuesta al tratamiento y recaídas.

ATO y combinación ATRA/ATO Los primeros estudios que se realizaron con el ATO en China confirmaron su eficacia en LAP en recaída previamente tratada con QT y ATRA. Actualmente se ha documentado el efecto de la combinación de ATRA y ATO como tratamiento de primera línea a LAP (disminuyendo el tiempo para alcanzar la remisión completa, con menor cantidad de transcritos PML/RARα después de la inducción a la remisión y posterior a la consolidación, así como diferencias significativas en la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general a 5 años).

Guías de National Comprehensive Cancer Network 2009

Tratamiento específico Enfermos que son candidatos a antracíclico: a) Inducción a la remisión. Combinación de antracíclico (daunorrubicina o idarrubicina) + ATRA.

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Al término valorar morfología cuando haya recuperación en sangre periférica (SP) (RC: < 5% de blastos en MO, no bastones de Auer en MO ni persistencia de enfermedad extramedular, > 1 000 NT/μl en SP, > 100 000 plaquetas/ μl en SP). Habitualmente PCR en este momento es positivo y no tiene valor para valorar remisión en esta etapa. Remisión completa. Pasa a consolidación. Sin remisión completa. ATO o trasplante alogénico de donador familiar. Consolidación. Combinación de antracíclico (daunorrubicina o idarrubicina) 2 a 3 ciclos + ATRA (1 a 2 semanas en cada ciclo) en enfermos de alto riesgo (Sanz et al., 2004). Al término se debe valorar la remisión molecular con PCR. PCR negativo. Pasa a mantenimiento. PCR positivo. Repetir el PCR a las 4 semanas; si es positivo se considera como recaída, si es negativo pasa a mantenimiento y se hacen PCR trimestralmente por 2 años. Mantenimiento. Combinación ATRA + 6MP + MTX por 1 a 2 años. PCR cada 3 meses: negativo, continúa en mantenimiento, positivo se realiza otro a las 4 semanas, si este último es positivo se considera recaída. b) Enfermos no candidatos a antracíclico. Inducción a la remisión. Combinación de ATRA y ATO. Al término valorar morfología cuando haya recuperación en sangre periférica (RC: < 5% de blastos en MO, no bastones de Auer en MO ni persistencia de enfermedad extramedular, > 1 000 NT/μl en SP, > 100 000 plaquetas/μl en SP). Habitualmente PCR en este momento es positivo y no tiene valor para valorar remisión en esta etapa. Remisión completa. Pasa a consolidación. Sin remisión completa. Trasplante alogénico de donador relacionado o no relacionado o gemtuzumab ozogamicin o protocolo de estudio. Consolidación. Combinación de ATRA y ATO por 6 ciclos. Al término se debe valorar la remisión molecular con PCR. PCR negativo. Pasa a mantenimiento. PCR positivo. Repetir el PCR a las 4 semanas, si es positivo se considera como recaída, si es negativo pasa a mantenimiento y se hacen PCR trimestralmente por 2 años. Mantenimiento. Combinación ATRA + 6MP + MTX por 1 a 2 años. PCR cada 3 meses: negativo, continúa en mantenimiento, positivo se realiza otro a las 4 semanas, si este último es positivo se considera recaída.

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2. Leucemia aguda promielocítica (LAP)

c) Recaída. ATO o gemtuzumab ozogamicin. Segunda remisión morfológica. PCR negativo. Trasplante autólogo o consolidación con ATO por 6 ciclos (si no es candidato a trasplante). PCR positivo. Trasplante alogénico de donador familiar o no familiar o gemtuzumab ozogamicin o protocolo de estudio. Sin remisión morfológica. Trasplante alogénico de donador relacionado o gemtuzumab ozogamicin o protocolo de estudio.

Tratamiento de soporte a) Coagulopatía clínica o sangrado. Mantener la cuenta plaquetaria > 50 000/μl con transfusiones de concentrados plaquetarios (CP) (4U/m2/dosis), remplazo de fibrinógeno con crioprecipitados y de los factores de coagulación con plasma fresco congelado. Monitoreo con estudios de laboratorio diariamente hasta la resolución de la coagulopatía (TP, TTPa, TT, fibrinógeno, lisis de euglobulinas, DD, PDF).

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b) Síndrome de diferenciación de LAP. Habitualmente se presenta: fiebre, aumento de leucocitos (> 10 000/μl), dificultad respiratoria, respiraciones cortas, hipoxemia, derrame pleural o pericárdico (o ambos). Hay que mantener vigilancia estrecha de sobrecarga de volumen y función respiratoria. Se inicia 10 mg cada 12 horas por 3 a 5 días con un límite de 2 semanas. Descontinuar ATRA hasta mejoría de hipoxemia. c) Enfermos con hiperleucocitosis posterior a ATRA o en recaída. Presentan riesgo importante de infiltración a SNC, en ellos debe valorarse la profilaxis con quimioterapia intratecal. d) Monitoreo del uso de ATO. Antes de iniciar tratamiento: electrocardiograma para valorar alargamiento del intervalo QTc, electrólitos séricos (K, Ca y Mg) y creatinina. Durante el tratamiento: mantenimiento de K > 4 mEq/100 ml, Mg > 1.8 mEq/100 ml y valoración estrecha del intervalo QTc cuando es > 500 ms (semanalmente en inducción y posteriormente una ocasión con cada ciclo de consolidación).

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Hematología

3. Linfoma de Hodgkin Silvia Rivas Vera • Ana Salinas Torres

Introducción La primera descripción de esta entidad fue realizada en 1832 por el médico inglés Thomas Hodgkin, denominándose por ello enfermedad de Hodgkin. Fue a partir del descubrimiento de la estirpe linfoide B de la célula de Reed-Sternberg (la célula neoplásica característica de esta entidad) que se modificó el nombre de esta patología y se le otorgó la denominación de linfoma de Hodgkin. El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia de estirpe linfoide B que corresponde aproximadamente a 30% de la totalidad de los linfomas. En la actualidad la posibilidad de curación es elevada con una tasa de supervivencia global a 5 años superior a 90% en los casos de enfermedad localizada.

Epidemiología El LH representa aproximadamente 30% de todos los linfomas. Se estima que corresponde al 1% del total de los carcinomas. La tasa estandarizada ajustada a la edad (ASR) en Norteamérica, Europa Occidental y Oceanía es generalmente menor a 7 casos por millón. Para niños y adolescentes jóvenes de 15 años, la incidencia es de 5.5 casos por millón. Para individuos entre 15 y 20 años es de 12.1 casos por millón. Estas tasas contrastan con las de Asia occidental, donde la ASR es mayor de 7 casos por millón. Existen diferencias entre países con diferentes niveles económicos, observándose altas incidencias entre adolescentes jóvenes de países en desarrollo. En EUA y Europa Occidental, la tasa entre los niños es menor que entre adultos jóvenes. En Europa del este, la tasa en adultos jóvenes es similar a la observada en EUA y Europa Occidental, pero la tasa en niños es mayor. En Latinoamérica los patrones de incidencia son semejantes a los de EUA. La incidencia es relativamente menor en Asia, con excepción del sur, donde la incidencia es relativamente alta. La edad al momento del diagnóstico presenta dos picos, el primero a los 25 años y más tarde un segundo pico a partir de los 45 años. Con respecto al género, se ha observado discreto predominio en el sexo masculino. La variedad histopatológica más frecuente es la variedad esclerosis nodular.

Mortalidad/Morbilidad La tasa de supervivencia a 5 años para todos los estadios clínicos de LH es de 91%. Los pacientes con estadios I o II de la enfermedad tienen tasas de supervivencia mayor de 90% mientras que en aquellos en etapas II o IV puede llegar a ser de 70%.

Etiopatogenia La etiología del LH es desconocida, aunque se piensa que es multifactorial pues datos epidemiológicos sugieren que existen

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factores ambientales, genéticos e inmunológicos involucrados en su desarrollo. • Infección por virus Epstein-Barr (VEB). Se ha observado que el riesgo de desarrollar linfoma de Hodgkin es tres veces mayor en pacientes con antecedente de mononucleosis infecciosa; por otra parte, en pacientes con linfoma de Hodgkin los títulos de anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr se encuentran frecuentemente elevados, incluso es común la detección de ADN del VEB en el tejido tumoral. • Alteraciones genéticas. Se ha detectado inestabilidad cromosómica en las células de Reed-Sternberg definida como la presencia de anormalidades cromosómicas numéricas que no siguen un patrón constante. La variedad clásica se ha asociado en una tercera parte de los casos a la mutación de IKB (receptor del factor nuclear κ␤), resultando menos frecuentes las mutaciones del gen ras, p53, CD95. Estas alteraciones cromosómicas podrían encontrarse asociadas con la activación de vías celulares promotoras de la proliferación celular, e inhibidoras de la apoptosis. • Factor nuclear κ␤ (NFκ␤). Es una molécula que se ha identificado como un elemento clave en el desarrollo oncogénico del linfoma de Hodgkin. Se trata de un heterodímero transcripcional que normalmente participa en los procesos inflamatorios. Se ha detectado su expresión aumentada en las células de Reed-Sternberg (RS) descubriéndose que se encuentra vinculado con la expresión de genes proproliferativos y antiapoptóticos. Además de los factores descritos, la célula RS es capaz de secretar citocinas que ejercen una estimulación autocrina, así como estimulación de las células que las rodean creando un medio ideal para la supervivencia.

Clasificación Recientemente estudios biológicos han demostrado que esta “enfermedad” es realmente un linfoma, el cual comprende dos entidades clínicas: LH nodular de predominio linfocítico y LH clásico (cuadro X-3-1). Las dos entidades comparten las siguientes características: 1) Usualmente se originan en ganglios linfáticos. 2) Se manifiestan clínicamente en adultos jóvenes. 3) Contienen un pequeño número de células grandes neoplásicas mononucleadas o multinucleadas inmersas en un fondo heterogéneo no neoplásico de células inflamatorias.

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3. Linfoma de Hodgkin

4) Las células neoplásicas usualmente están rodeadas de linfocitos T.

El LH clásico y el LH nodular de predominio linfocítico difieren uno del otro en aspectos epidemiológicos, características clínicas, genéticas, inmunofenotipo e historia natural. Aun cuando en la mayoría de los casos se sabe que las células neoplásicas son de estirpe B, tanto la composición celular del infiltrado y las características clínicas distintivas sugieren que este linfoma debe separarse de las otras neoplasias de células B. Las células neoplásicas que caracterizan las diferentes variedades de linfoma de Hodgkin son las células de Reed-Sternberg. Son células grandes, multinucleadas con nucléolos muy aparentes, también son características las llamadas células de Hodgkin que a diferencia de las células RS son mononucleadas, ambas van a encontrarse rodeadas de un fondo celular inflamatorio. Una característica de la célula de Reed-Sternberg es la presencia del CD30 identificado por inmunohistoquímica en casi todos los casos, así como el CD15 el cual es positivo en 75 a 85% de los casos.

Clínica

Historia • Linfadenopatía periférica. • Adenopatía persistente no dolorosa, sin respuesta a terapia antimicrobiana. • Diseminación ordenada. El patrón de diseminación es ordenado, progresando de un grupo de ganglios linfáticos al siguiente. • Sólo raramente “salta”. La enfermedad raramente salta un área ganglionar para diseminarse. • Masa mediastinal: – Disnea, tos o dolor torácico. – Síndrome de vena cava superior. • Síntomas sistémicos (síntomas B): – Fiebre inexplicable con temperaturas arriba de 38⬚C por 3 días consecutivos. – Pérdida de peso inexplicable mayor al 10% en los 6 meses previos. – Diaforesis nocturna. • Otros síntomas: prurito, urticaria, fatiga.

Cuadro X-3-1 Clasificación de linfoma de Hodgkin, OMS, 2008.

Predominio nodular linfocítico Linfoma de Hodgkin clásico • Esclerosis nodular • Celularidad mixta • Rico en linfocitos • Depleción linfoide

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Examen físico Es importante en la evaluación de los pacientes con LH porque permite al médico monitorear la respuesta al tratamiento. La exploración cuidadosa de las diferentes regiones ganglionares, hepatoesplenomegalia, involucro del anillo linfático de Waldeyer o amígdalas debe realizarse siempre y documentarse todos los hallazgos. • Los pacientes pueden tener linfadenopatía firme, no dolorosa. Generalmente es cervical en 70 a 80% de los pacientes y axilar en 25%. Otros sitios son supraclaviculares e inguinales y con menor frecuencia epitrocleares o poplíteos. • Una masa mediastinal puede causar obstrucción de la vena cava superior (SVCS) y/o síntomas respiratorios. • Pueden estar presentes esplenomegalia y/o hepatomegalia.

Estudios de laboratorio • La biometría hemática puede mostrar los siguiente: – Anemia hemolítica (Coombs positiva), anemia de la enfermedad crónica y/o anemia secundaria a infiltración de la médula ósea. – Leucocitosis, linfopenia, eosinofilia y/o monocitosis. – Trombocitopenia y/o parecida a púrpura trombocitopénica idiopática. • La evaluación de reactantes de fase aguda puede incluir la velocidad de sedimentación globular (VSG) y los niveles de proteína C reactiva, cobre sérico y ferritina. • Un perfil bioquímico completo ayuda a evaluar electrólitos séricos, niveles de deshidrogenasa láctica (DHL, que puede reflejar masa tumoral abundante), fosfatasa alcalina (indica infiltración ósea), así como pruebas de función hepática y renal. • El examen general de orina puede mostrar proteinuria. El síndrome nefrótico puede asociarse a síndrome nefrótico.

Estudios de imagen • Se debe realizar radiografía de tórax en proyecciones anteroposterior y lateral para evaluar masa mediastinal voluminosa. La masa mediastinal con un índice torácico de 33% o mayor, tiene gran importancia pronóstica. • Se deben realizar TAC o resonancia magnética de cuello, tórax, abdomen y pelvis para evaluar sitios de actividad, tanto ganglionar o extraganglionar, así como infiltración hepática o esplénica. • En hospitales con escasos recursos puede utilizarse el ultrasonido para evaluar estructuras abdominales y pélvicas. • En la tomografía por emisión de positrones (PET) la captación del análogo radiactivo de 2-18 fluoro-2-desoxi-dglucosa (FDG) se correlaciona con actividad proliferativa en tumores con glucólisis anaeróbica.

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Módulo X

Hematología

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Estadio IV

Figura X-3-1

Cuadro X-3-2 Procedimientos recomendados para el estudio en un paciente con linfoma de Hodgkin.

• Historia clínica y examen físico • Especial atención a historia de síntomas B (fiebre, diaforesis nocturna y pérdida de peso mayor de 10% de peso corporal en los 6 meses previos)

• El rastreo con galio 67 se utiliza poco ya que ha sido remplazado por el PET. • El rastreo óseo sólo es necesario cuando se sospecha infiltración ósea por niveles elevados de fosfatasa alcalina, aunque se puede obtener la misma información con el PET.

• Examen de todos los territorios ganglionares periféricos, hígado y bazo • Estudios radiológicos • Placa simple de tórax PA • Tomografía de tórax • Tomografía de abdomen y pelvis • Estudios de laboratorio • Biometría completa, con cuenta diferencial de leucocitos • Velocidad de sedimentación globular • Urea, nitrógeno ureico, creatinina • Pruebas de función hepática • Fosfatasa alcalina • Deshidrogenasa láctica • Aspirado y biopsia de médula ósea Estudios a realizar en circunstancias selectas • Gammagrama con galio-67 • Gammagrama óseo • PET-Scan • PET-CT • Endoscopias

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Estadificación Los linfomas de Hodgkin se estadifican en función de la cantidad de cadenas ganglionares afectadas utilizando la clasificación de Ann Arbor/Cotswold (figura X-3-1). Estadio I. Afección que involucra una sola región ganglionar, o estructura linfoide (bazo, timo, anillo linfático de Waldeyer). Estadio II. Afección de 2 o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (el mediastino se considera un solo sitio). La cantidad de sitios afectados se puede indicar utilizando un sufijo. Ej. II 3. Estadio III. Afección de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma. 1. Con o sin afección esplénica, hiliar, celiaca o de ganglios portales. 2. Con afección de ganglios paraaórticos, iliacos o mesentéricos.

Estadio IV. Afección de órganos extralinfáticos. A cada estadio se le puede agregar la letra A o B asignándose la letra B aquellos que presentan sintomatología B y A a aquellos pacientes asintomáticos. Se agrega la letra X a aquellos pacientes con tumoraciones de más de 10 cm o tumoraciones mediastinales que ocupan más de un tercio del diámetro torácico. La letra E se utiliza para

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3. Linfoma de Hodgkin

designar infiltración de un sitio extranodal contiguo o un sitio distante conocido. Para lograr la estadificación apropiada del paciente es necesario detectar todas las cadenas ganglionares afectadas, para ello la herramienta más útil como estudio de imagen es el PETCT (tomografía por emisión de positrones con un radiofármaco) que permite la visualización de todos los sitios que presentan actividad tumoral con un alta sensibilidad (ver la figura X-3-3 en el centro de aprendizaje en línea).

Cuadro X-3-3 Factores pronósticos adversos para progresión en pacientes con LH tratados con ABVD.

Género

Masculino

Edad

> 45 años

Estadio Clínico

IV

Hemoglobina

> 10.5 g/100 ml

Leucocitos

> 5 × 109/L

Cuenta de linfocitos

< 0.6 × 109/L o < 8% en la diferencial

Albúmina sérica

< 40 g/L

Tratamiento Actualmente el linfoma de Hodgkin puede curarse en al menos 80% de los pacientes. El gran desafío es mantener esta alta tasa de curación, con disminución de la toxicidad irreversible, tales como infertilidad, menopausia prematura, enfermedades cardiacas, y lo que es más importante, riesgo de las segundas neoplasias. Más de 90% de los pacientes con enfermedad limitada linfoma de Hodgkin se pueden curar, ya sea con la quimioterapia de corta duración por sí sola o incluso quimioterapia breve seguido por radioterapia a campo involucrado. Para 80% de los pacientes con enfermedad avanzada pero sin factores pronósticos adversos, la quimioterapia estándar (regimen ABVD —doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, y dacarbazina—) proporciona el mejor equilibrio entre la eficacia y la reducción al mínimo de toxicidad. Para el 20% restante de pacientes, con factores pronósticos adversos o con persistencia

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de enfermedad después de tratamiento de primera línea, se requieren otros regímenes de tratamiento. Con la constante mejora en los resultados para los pacientes con enfermedad limitada de Linfoma de Hodgkin, que se define como tumor no voluminoso (mayor de 10 cm de diámetro), etapa IA, los modelos pronósticos ya no son clínicamente pertinentes, pues en estos casos las tasas esperadas de curación son de más de 90% a 95%. Sin embargo, con etapas avanzadas de la enfermedad, los factores pronóstico pueden todavía ser de utilidad tanto en la evaluación de resultados de los ensayos clínicos como en la identificación de pacientes con alto riesgo de recaída para posible tratamiento de intensificación con apoyo de autotrasplante hematopoyético (cuadro X-3-3).

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Módulo X

Hematología

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4. Linfoma no Hodgkin Silvia Rivas Vera • Humberto Baldemar Castellanos Sinco

Introducción El linfoma no Hodgkin corresponde a un grupo heterogéneo de enfermedades malignas de linfocitos B o linfocitos T, que implica su expansión clonal no controlada a nivel periférico.1 Los LNH representan aproximadamente 10% de las neoplasias de niños en países desarrollados y corresponden a la tercera causa de enfermedades malignas, detrás sólo de la leucemia linfoblástica aguda y de los tumores cerebrales. Son más frecuentes en adultos que en niños y tienen un incremento gradual con la edad, sobre todo a partir de los 50 años. La edad promedio de diagnóstico es de 45 a 55 años. Hay diferencias clinicopatológicas importantes en el LNH de la infancia y en el de la edad adulta. En niños la incidencia es rara, tiene predominio extranodal, 50 a 70% presentan inmunofenotipo B, es agresivo y se cura en 70 a 90% de casos. En adultos la incidencia es frecuente, tiene predominio nodal, 70 a 90% corresponden a inmunofenotipo B, el curso clínico es variable y la tasa de curación es de alrededor de 30%. Con base en el registro de la Organización Mundial de la Salud (OMS) Globocan 2002, la tasa de incidencia de LNH en varones a nivel mundial fue de 5.6 y la de mortalidad de 3.2.2 Para el género femenino la tasas de incidencia y mortalidad mundiales fueron menores con respecto a las de los varones: 4.1 y 2.4, respectivamente. Para México, los datos de Globocan 2002 para el género masculino fueron: tasa de incidencia 4.5, tasa de mortalidad 2.1; y para el género femenino incidencia de 3.3 y mortalidad de 1.6. De acuerdo con el Registro Histopatológico de las Neoplasias Malignas (RHNM) de 2001 (México, SSA, DGE),3 el número de casos de LNH difuso fue de 2 297, el de LNH folicular de 226, el de células T periférico y cutáneo de 105 y el de otro tipo y no especificado de 1 220. En el Hospital General de México, en una revisión de los años 2000 a 2005, los LNH ocuparon el primer sitio de las neoplasias diagnosticadas en el servicio de hematología, con un total de 616, lo

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que correspondió a 32.5% del total y a 82.6% de todos los linfomas.4 Se presentaron un promedio de 102.6 casos nuevos por año, con edades en los rangos de 15 a 87 años, con una mediana de 48. El linfoma difuso de células grandes (LDCG) fue el más frecuente de los LNH (62.9%). El grupo de edad más afectado fue el de 70 años y mayores, el de menor incidencia el de 25 a 29 años.

Patogenia Hay pocos factores de riesgo conocidos, como: alteraciones genéticas, inmunodepresión primaria o adquirida, además de algunos agentes infecciosos y ambientales, uso de quimio o radioterapia.5,6,7

Genética Los antecedes familiares del padecimiento incrementan el riesgo de desarrollar la enfermedad, principalmente cuando el enfermo es un hermano. Sin embargo, estudios en gemelos no han documentado el papel de genes de alta penetrancia en el riesgo de LNH. Existen evidencias de la asociación entre el componente genético y la génesis de LNH en los siguientes rubros: complejo mayor de histocompatibilidad, alteraciones genómicas primarias y secundarias y polimorfismos de un solo nucleótido.7 La respuesta inmune antitumoral requiere de la participación de linfocitos T CD8+ y T CD4+, los cuales se activan por medio de la presentación antigénica a través de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clases I y II, respectivamente. Existe evidencia de que la pérdida o la disminución de expresión del CMH clase I (a las que frecuentemente se asocian defectos del CMH clase II) se vinculan con la génesis del linfo-

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4. Linfoma no Hodgkin

ma, porque permiten que se desarrolle escape de la vigilancia inmunológica.8 La mayoría de mecanismos genéticos primarios corresponden a translocaciones cromosómicas específicas asociadas a tipos particulares de LNH. Dichas translocaciones dan lugar a la activación de oncogenes implicados en la proliferación, diferenciación y supervivencia celular, así como en la progresión del tumor. Ejemplos de ellas son: t(8;14)(q24;q32), t(11;14)(q13;q32) y t(14;18)(q32;q21) que desregulan la expresión de MYC, CCND1 y BCL2, que se encuentran en prácticamente todos los casos de linfoma de Burkitt, linfoma del manto y linfoma folicular, respectivamente.9 El evento primario ocasiona una inestabilidad genómica que genera anormalidades cromosómicas secundarias que facilitan los procesos de supervivencia y progresión tumorales. Dichas alteraciones secundarias incluyen ganancias y pérdidas de material cromosómico, amplificaciones y rearreglos.9 Las alteraciones secundarias se pueden clasificar en tres grupos: 1. Altamente características de entidades específicas. 2. Exhibidas en dos tipos de linfoma. 3. Comunes a diferentes tipos de linfoma y asociadas a progresión de la enfermedad.

Dentro de las primeras se encuentran las pérdidas de 7q y las ganancias de 9p, que se observan en los linfomas de la zona marginal esplénica y en los primarios de mediastino, respectivamente. Un ejemplo de anormalidad que se presenta en dos linfomas es la pérdida 11q21-q23 que se ubica en los linfomas del manto y en la leucemia linfocítica crónica. Dentro de las alteraciones comunes se encuentran las pérdidas de 13q, de 6q y de 8p.9 La investigación de polimorfismos de un solo nucléotido actualmente es muy extensa y para efectuarla se ha dividido con base en grupos funcionales de genes de acuerdo a su potencial biológico:9 1. Genes que modifican la integridad del DNA. Los genes de la ataxia-telangiectasia y del síndrome de ruptura de Nijmegen que implican una reparación aberrante de los puntos de ruptura del ADN de doble cadena se asocian con linfoma. Los genes que sufren polimorfismos en este grupo son: WRN, LIG4, BRCA1, BRCA2; XRCC3 y TP53. 2. Genes relacionados con mecanismos epigenéticos. Hay variantes genéticas que influyen los procesos de metilación e intervienen en la génesis del linfoma a través de la hipometilación de protooncogenes o hipermetilación de genes supresores de tumor. La deficiencia de folatos o las variaciones genéticas en las vías del metabolismo de folatos (metilentetrahidrofolato reductasa, timidilato sintetasa o metionina sintetasa) pueden impedir la síntesis de ADN y los mecanismos de reparación del mismo. 3. Genes implicados en la supervivencia y crecimiento de células B. La inflamación crónica puede inducir la trans-

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4.

5. 6.

7.

8.

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formación neoplásica de los linfocitos a través de proliferación y supervivencia de células mutadas por medio de la activación de los genes del factor nuclear κβ y AP-1. Genes reguladores de citocinas proinflamatorias. El consorcio internacional InterLymph reportó recientemente polimorfismos de un solo nucleótido de los genes del factor de necrosis tumoral (TNF) y de la interleucina 10 (IL-10) estrechamente vinculados con los linfomas. El genotipo TNF-308AA (que incrementa la producción de TNF-α) confiere 25% de mayor riesgo para LNH y 65% para LDCG. A su vez los genotipos IL-10-3575T>A e IL10-1082A>G (que disminuyen la producción de IL-10) se vinculan con incrementos en la incidencia de LDCG. Genes de la inmunidad innata. Polimorfismos de genes de TLR4 y de CARD15/NOD2 inducen riesgo de linfoma. Genes reguladores del estrés oxidativo. El genotipo Leu/Leu inducido por el polimorfismo del gen de la sintasa de óxido nítrico induce de 2 a 3 veces más riesgo de presentar LNH, LDCG y linfoma folicular. Genes implicados en la regulación de energía. La obesidad se asocia con alteraciones de los mecanismos inmunitarios, debido al incremento de mediadores inflamatorios, tales como leptina, TNF-α, IL-6 y proteína C reactiva y disminución de ghrelina (péptido antiinflamatorio). Existe evidencia de que polimorfismos de los genes de la leptina, de su receptor, del neuropéptido Y, así como de la ghrelina, se vinculan con linfoma. Genes implicados en la producción de hormonas sexuales y el metabolismo. El genotipo CYP17A134T>C (relacionado con la producción de estrógenos y testosterona) incrementa el riesgo de LNH en 40%. El polimorfismo del gen de la catecol-O-metiltransferasa (metabolismo de estrógenos) aumenta dos veces el riesgo de padecer linfoma. Genes de detoxificación. Las variantes genéticas de las glutatión-S-transferasas (GSTM1, GSTT1, GSTP1) que disminuyen la producción de estas enzimas están asociadas con riesgo de presentar linfoma.

Patogenia molecular de los LNH La activación de los oncogenes es esencial en el desarrollo de las neoplasias linfoides. En muchos casos, los oncogenes producen que mensajes extracelulares se transduzcan al núcleo celular, dando lugar a cambios en los patrones transcripcionales. Existen múltiples cascadas de señalización oncogénicas que se asocian específicamente con las diferentes variedades de LNH. Las células humanas poseen genes homólogos a los oncogenes de los retrovirus. Dichos genes celulares normales (protooncogenes) regulan la proliferación, progresión del ciclo celular y la apoptosis. Los protooncogenes tienen el potencial de que al ser activados por una variedad de mecanismos genéticos, tales como las amplificaciones, mutaciones puntuales o translocaciones cromosómicas, se transformen en oncogenes.10

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Módulo X

Hematología

Cuadro X-4-1 Elementos genéticos asociados a la génesis de LNH.

Cuadro X-4-3 Polimorfismos de un solo nucleótido.

1. Complejo mayor de histocompatibilidad

1. Genes que modifican la integridad del ADN

2. Alteraciones genómicas primarias y secundarias

2. Genes relacionados con los mecanismos epigenéticos

3. Polimorfismo de un solo nucleótido

3. Genes implicados en la supervivencia y crecimiento de células B 4. Genes reguladores de citocinas proinflamatorias

Cabe destacar que las translocaciones cromosómicas corresponden al principal mecanismo de activación de protooncogenes. Las translocaciones documentadas en los LNH consisten en recombinaciones recíprocas y balanceadas de material genético entre dos sitios cromosómicos específicos. El resultado de las translocaciones es la desregulación de la expresión del protooncogén por dos mecanismos: a) Desregulación homotópica. Ocurre cuando el protooncogén se expresa en células normales del mismo tejido (de donde se origina la neoplasia), pero su expresión cambia en el tumor. b) Desregulación heterotópica. Se presenta cuando el protooncogén no se expresa en condiciones fisiológicas en las células no neoplásicas y comienza a expresarse ectópicamente como consecuencia de la translocación.

Las dos excepciones en LNH al modelo de desregulación son la t(2;5) del linfoma anaplásico de células grandes T y la t(11;18) del linfoma MALT, las cuales causan genes de fusión que codifican para proteínas quiméricas.11 En algunas publicaciones que hablan sobre la desregulación del ciclo celular en los linfomas de células B se hace mención a una división de los genes involucrados en la patogenia:12 a) Genes alterados en linfomas de baja tasa de crecimiento. Aquellos que controlan la apoptosis (Bcl-2, NFκβ, FAS, PAX5). b) Genes alterados en linfomas de alta tasa de crecimiento. Aquellos que regulan la proliferación (Bcl-6 en LDCG y c-Myc en linfoma de Burkitt). c) Genes alterados en linfomas muy agresivos. Los que regulan las principales vías de supresión de tumores (proteína del retinoblastoma, p53, p27KIP1, p16INK4a, p14ARF). Cuadro X-4-2 Alteraciones genéticas en linfoma.

Primarias

Secundarias

Translocaciones relacionadas con tipos específicos de linfoma

Incluyen ganancias y pérdidas de material cromosómico, amplificaciones y rearreglos: 1. Altamente características de entidades específicas 2. Exhibidas por dos tipos de linfoma

5. Genes de la inmunidad innata 6. Genes reguladores del estrés oxidativo 7. Genes implicados en la regulación de energía 8. Genes implicados en la producción de hormonas sexuales y el metabolismo 9. Genes de detoxificación

Familia BCL-2 La proteína (protooncogén) BCL-2 es miembro de una gran familia de proteínas que regulan la apoptosis, principalmente a través de la vía intrínseca. Dichas proteínas determinan la decisión de muerte o viabilidad celular por su capacidad de modular la función mitocondrial. Mientras que algunos miembros de la familia (llamados antiapoptóticos) preservan la integridad mitocondrial, otros (proapoptóticos) promueven la liberación del citocromo c a partir del espacio intermembranal de la mitocondria. Después de su liberación el citocromo c interactúa con Apaf-1 y caspasa 9 formando un apoptosoma, el cual a su vez activa a la caspasa 3, que es la proteasa que permite la escisión proteica y la fragmentación de ADN.13 Los miembros antiapoptóticos incluyen a BCL-2 y BCL-XL. Los elementos proapoptóticos se dividen en dos grupos: el que contiene a Bax y Bak y otro que incluye a Bad, Bim, Bik y Bid.13 La expresión de BCL-2 generalmente resulta de la t(14;18) (q32;q21) que yuxtapone el locus de BCL-2 y el locus de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas, permitiendo que existan constitutivamente niveles elevados de BCL-2 en el interior de la célula. La sobreexpresión de BCL-2 contribuye a la progresión de las células neoplásicas y a la resistencia a los quimioterápicos y a la radioterapia.10, 11 Se ha tratado de bloquear la señal antiapoptótica de BCL-2 con oligonucleótidos antisentido, dichos oligonucleótidos son pequeñas secuencias de ADN, de una cadena, complementarias al ARN mensajero de interés.13

BCL-6 Es un potente represor transcripcional que regula el desarrollo de los elementos linfoides. Normalmente se expresa en las célu-

Cuadro X-4-4 Efectos de las translocaciones cromosómicas en LNH.

1. Desregulación homotópica 3. Comunes a diferentes variedades de linfoma

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2. Desregulación heterotópica

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4. Linfoma no Hodgkin

Cuadro X-4-5 Genes involucrados en la patogenia de LNH en base a la tasa de crecimiento.

1. Linfomas de baja tasa de crecimiento

Genes que controlan apoptosis

2. Linfomas de alta tasa de crecimiento

Genes que regulan proliferación

3. Linfomas muy agresivos

Genes que regulan las vías de supresión de tumores

las B del centro germinal, permitiendo la reacción de dicho centro (cambio de clase y mutación hipersomática). Se ha documentado que reprime a STAT6 y a Blimp-1. La sobreexpresión de BCL-6 (linfoma difuso de células grandes-LDCG) se origina por translocaciones entre 3p27 y regiones de otros cromosomas (más de 10 diferentes) y provoca represión de genes vinculados con la activación de células B, diferenciación y apoptosis.13 La expresión constitutiva de Bcl-6 induce detención de la maduración y confiere ventajas proliferativas.14

Ciclina D1 El protooncogén BCL-1, también llamado CCND1 o PRAD1, está relacionado con la patogenia de los linfomas de células del manto. El producto proteico de BCL-1 es la ciclina D1, la cual tiene como función regular la transición de la fase G a la S en el ciclo celular, por medio de la fosforilación de la proteína supresora de tumor del retinoblastoma que posteriormente al fosforilarse libera el factor de transcripción E2F. La sobreexpresión de ciclina D1 induce acortamiento de la fase G1 y disminuye la dependencia de la célula a mitógenos. La t(11;14)(q13;q32) yuxtapone al locus de la ciclina D1 del cromosoma 11 con el locus de las cadenas pesadas de inmunoglobulina del cromosoma 14. La translocación origina la sobreexpresión de ciclina D1.11,13 Actualmente se efectúan algunos estudios en el Instituto Dana Farber con un inhibidor de la ciclina D1: el flavopiridol.13

cMYC Este protooncogén se involucra de forma estrecha con el linfoma de Burkitt. El incremento de la expresión de este gen se debe Cuadro X-4-6 Familias de protooncogenes involucrados con la génesis de LNH.

1. BCL 2 2. BCL6 3. Ciclina D1

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principalmente a translocaciones que yuxtaponen el locus del c-MYC localizado en 8q24 y el locus de potenciadores de las inmunoglobulinas. El complemento más frecuente de esta translocación corresponde al locus de la cadena pesada de inmunoglobulinas localizada en el cromosoma 14: t(8;14)(q24;q32) (80% de todos los casos). Los otros dos complementos corresponden a: locus de las cadenas ligeras kappa de inmunoglobulinas del cromosoma 2 t(2;8)(p12;q24) y locus de las cadenas ligeras lambda del cromosoma 22 t(8;22)(q24;q11), los cuales se presentan en 15 y 5% de los casos, respectivamente. La función detallada de c-MYC no se ha entendido por completo. Se cree que induce proliferación por medio del reclutamiento de acetilasas de histonas que activan fenómenos de transcripción. Por medio de algunos oligonucleótidos antisentido se ha tratado de bloquear la actividad de este protooncogén.

Familia NF-κβ La vía del factor nuclear κβ se vincula con algunos LNH y confiere a las células neoplásicas ventajas de supervivencia a través de la inhibición de la apoptosis por medio de la expresión de factores antiapoptóticos, incluyendo el inhibidor celular de la apoptosis (c-IAP) y el factor 1 asociado al receptor de TNF (TRAF1). Alrededor de la mitad de los LNH MALT exhiben aumento de la actividad del NF-κβ. La t(11,18) es la que se presenta con mayor frecuencia en los linfomas MALT (18 a 35% de todos los casos). Origina la yuxtaposición del gen inhibidor 2 de la apoptosis (API-2) del cromosoma 11 y el gen MLT (translocación asociada al linfoma MALT) del cromosoma 18. La proteína de fusión derivada de la translocación (AIP2-MALT1) induce el traslado del NF-κB al núcleo, con la consiguiente actividad antiapoptótica. Otra translocación documentada en linfomas MALT es la t(1;14) (p22;q32) que permite que el locus del gen BCL-10 entre en control de elementos potenciadores del locus de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas del cromosoma 14, lo que induce posteriormente activación de NF-κβ. Actualmente se encuentran en desarrollo estrategias de tratamiento que inhiben al NF-κβ, por medio de los inhibidores del proteasoma. Al inhibir este factor nuclear se puede generar apoptosis vía mitocondrial.11,14

Vía PI3K/Akt/mTOR Representa una vía de control de tránsito a través del ciclo celular. Su alteración genética da lugar a estímulo proliferativo, principalmente en el linfoma de Burkitt. Hay dos inhibidores de esta vía: LY294002 y wortmanina, los cuales pueden inducir apoptosis de las células neoplásicas.13

4. cMYC 5. Familia NF-␬B 6. Vía PI3K/Akt/mTOR 7. Vía MAPK

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Vía MAPK Esta vía produce la liberación de citocinas y factores de crecimiento e induce, además, señales antiapoptóticas. En diferentes estudios se ha vinculado con la génesis de linfomas.13

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Módulo X

Hematología

Cuadro X-4-7 Clasificación de neoplasias linfoides, OMS, 2008.

1. Neoplasias de precursores linfoides

a) Leucemia/linfoma linfoblástico B

1) Leucemia/linfoma linfoblástico B no especificado en otra categoría i)

Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(9;22)(q34;q11.2); BCRABL1

ii) Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(v;11q23); rearreglo MLL iii) Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(12;21)(p13;q22); TELAML1 (ETV6-RUNX1)

j) Plasmacitoma extraóseo k) Linfoma de la zona marginal extranodal de tejido linfoide asociado a mucosa (linfoma MALT) l) Linfoma de la zona marginal nodal 1) Linfoma de la zona marginal nodal pediátrico

m) Linfoma folicular 1) Linfoma folicular pediátrico

iv) Leucemia/linfoma linfoblástico B con hiperdiploidia

n) Linfoma primario cutáneo del centro folicular

v) Leucemia/linfoma linfoblástico B con hipodiploidia

o) Linfoma de células del manto

vii) Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH

p) Linfoma difuso de células grandes B, NEOC

vii) Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(1;19)(q23;q13.3); E2APBX1 (TCF3-PBX1)

1) LDCG B rico en células T/histiocitos

2) Leucemia/linfoma linfoblástico B con anormalidades genéticas recurrentes

b) Leucemia/linfoma linfoblástico T 2. Neoplasias de células B maduras

2) LDCG B primario de sistema nervioso central

3) LDCG B primario cutáneo, tipo pierna 4) LDCG B del anciano VEB positivo

a) Leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños

q) Linfoma difuso de células grandes B asociado con inflamación crónica

b) Leucemia prolinfocítica de células B

r) Granulomatosis linfomatoide

c) Linfoma de la zona marginal esplénica

s) Linfoma de células grandes B primario mediastinal (tímico)

d) Leucemia de células peludas

t) Linfoma de células grandes B intravascular

e) Linfoma/leucemia esplénico de células B, inclasificable

u) Linfoma de células grandes B ALK positivo

1) Linfoma esplénico difuso de células B de la pulpa roja

v) Linfoma plasmablástico

2) Leucemia de células peludas-variante

w) Linfoma de células grandes B derivado de enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV8

f ) Linfoma linfoplasmacítico 1) Macroglobulinemia de Waldenström

g) Enfermedad de cadenas pesadas

1) Enfermedad de cadenas pesadas alfa

2) Enfermedad de cadenas pesadas gamma 3) Enfermedad de cadenas pesadas Mu

x) Linfoma primario de derrame y) Linfoma Burkitt z) Linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células grandes B y el linfoma Burkitt aa) Linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células grandes B y el linfoma Hodgkin clásico 3. Neoplasias de células maduras T y NK

a) Leucemia prolinfocítica de células T

h) Mieloma de células plasmáticas

b) Leucemia linfocítica de células T grandes granulares

i) Plasmacitoma solitario de hueso

c) Enfermedad linfoproliferativa crónica de células NK

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4. Linfoma no Hodgkin

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Cuadro X-4-7 Clasificación de neoplasias linfoides, OMS, 2008 (continuación).

3. Neoplasias de células maduras T y NK (continuación)

q) Linfoma primario cutáneo de células T pequeñas/medianas CD4 positivo

d) Leucemia de células NK agresiva

r) Linfoma de células T periférico, NEOC

e) Enfermedad linfoproliferativa sistémica EBV positiva de células T del niño

s) Linfoma de células T angioinmunoblástico

f) Linfoma tipo hydroa vacciniforme

t) Linfoma de células grandes anaplásico, ALK positivo

g) Leucemia/linfoma de células T del adulto

u) Linfoma de células grandes anaplásico, ALK negativo

h) Linfoma de células NK/T extranodal, tipo nasal

4. Linfoma Hodgkin

i) Linfoma de células T asociado a enteropatía

5. Enfermedades linfoproliferativas asociadas a inmunodeficiencia

j) Linfoma de células T hepatoesplénico

a) Enfermedades linfoproliferativas asociadas a enfermedades primarias inmunes

k) Linfoma de células T tipo paniculitis subcutánea

b) Linfomas asociados a la infección por VIH

l) Micosis fungoides

c) Enfermedades linfoproliferativas postrasplante

m) Síndrome de Sézary n) Enfermedades linfoproliferativas primarias cutáneas de células T CD30 positivas

1) Lesiones tempranas i)

Hiperplasia plasmacítica y enfermedad linfoproliferativa postrasplante tipo mononucleosis infecciosa

1) Papulosis linfomatoide

2) Enfermedad linfoproliferativa postrasplante polimórfica

2) Linfoma primario cutáneo de células grandes anaplásico

3) Enfermedad linfoproliferativa postrasplante monomórfica (tipos de células B y T/NK)

o) Linfoma primario cutáneo de células T gamma-delta

p) Linfoma primario cutáneo de células T agresivo epidermotrópico citotóxico CD8 positivo

4) Linfoma Hodgkin clásico tipo enfermedad linfoproliferativa postrasplante

d) Otras enfermedades linfoproliferativas asociadas a inmunodeficiencia yatrogénica

Clasificación

El estudio patológico incluye:

La clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de los tejidos hematopoyéticos y linfoides en su cuarta edición (Lyon, Francia, 2008), establece para las neoplasias linfoides las categorías señaladas en el cuadro X-4-7.15

1. Descripción morfológica. 2. Estudio de inmunohistoquímica. Permite identificar determinantes antigénicos característicos de distintas líneas de diferenciación celular.

Manifestaciones clínicas La característica básica es la aparición de adenomegalias; predominantemente en la región cervical, aun cuando cada tipo de LNH tiene elementos particulares. Existen LNH con componentes extraganglionares como única manifestación.

Diagnóstico Se efectúa con estudio histopatológico de una muestra de tejido obtenida de forma incisional o escisional.

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No son válidos los reportes de biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF).

Protocolo de estadificación Una vez efectuado el diagnóstico se procederá a estadificar la neoplasia. Los siguientes estudios no sólo tienen valor en la estadificación, también van dirigidos a valorar el estado funcional de diferentes órganos implicados en el metabolismo de los fármacos quimioterápicos y otros sobre los cuales hay blanco de toxicidad (ajuste de dosis); además de que algunos son útiles como factores pronósticos.

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438

Módulo X

Hematología

Paraclínicos para estadificación de LNH. Protocolo LNH-HGM Estudios de laboratorio

Estudios de imagen

Citometría hemática (laboratorio de hematología especial)

+ TAC cuello, tórax, abdomen y pelvis

Química sanguínea

+ PET CT (de inicio sólo recomendado en linfomas agresivos o muy agresivos, NO en linfomas foliculares ni en linfomas de células del manto, postratamiento es el estudio de elección para valorar la respuesta)

Pruebas de funcionamiento hepático

+ En la estadificación inicial tienen el mismo valor para diagnóstico. Adecuar a situación de cada enfermo (economía, tiempo de cita, tipo y EC de enfermedad), teniendo como estudio preferente a PET CT

Depuración de creatinina en orina de 24 horas y proteinuria

Ecocardiograma. > 40 años o en enfermos con cardiopatía

Deshidrogenasa láctica

Endoscopia en casos especiales (nasofaringe, laringe, aparato digestivo, aparato respiratorio, etc.)

␤2 microglobulina Perfil viral: VHB (HBs Ag, anti HBs, anti HBc IgM, HBe Ag, anti HBe) (tener especial cuidado cuando se da rituximab) VHC (anti HC) (tener especial cuidado cuando se da rituximab) VIH 1 y 2 ␤-gonadotrofina coriónica humana o prueba rápida en orina en mujeres en edad fértil Biopsia de hueso Cariotipo por técnica convencional o FISH Punción lumbar, en casos de: 1. LNH gonadales 2. LNH mamario 3. LNH epidural 4. LNH sinonasal 5. LNH primario intraocular 6. LNH/leucemia linfoblástica 7. LNH Burkitt 8. LNH en cabeza 9. Tres sitios extraganglionares 10. LNH con infiltración a MO 11. LNH asociado a VIH Inmunofenotipo de SP o MO PCR para marcadores específicos Sólo en los casos que así lo ameriten

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IC a otro servicio si hay comorbilidades que así lo ameriten: DM/HAS de difícil control, dislipidemias, VIH/sida

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4. Linfoma no Hodgkin

439

Clasificación de Ann Arbor modificada en Cotswolds16 Estadio I. Una sola región ganglionar o un solo sitio extralinfático localizado

Sin síntomas sistémicos

Estadio IE. Infiltración localizada de un solo órgano o sitio extralinfático

Con síntomas sistémicos (fiebre > 38°C, diaforesis, pérdida de peso de > 10% en los últimos 6 meses)

Estadio II. Dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma

X. Enfermedad voluminosa. Ganglio > 10 cm en el diámetro máximo o tumor mediastinal > de una tercera parte del diámetro interno del tórax en la radiografía, medido entre T5/T6

Estadio IIE. Infiltración localizada de un solo órgano o sitio extralinfático y una o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma Estadio III. Regiones ganglionares a ambos lados del diafragma Estadio IIIE. Regiones ganglionares a ambos lados del diafragma acompañadas de infiltración localizada de un órgano o sitio extralinfático Estadio IV. Infiltración difusa o diseminada de uno o más órganos extranodales con o sin involucro de ganglios linfáticos. Infiltración localizada de un órgano o sitio extralinfático con involucro de regiones ganglionares no regionales al previo

Tratamiento Tratamiento primera línea LNH R-CHOP17 Estadios clínicos I y II. Tumor NO voluminoso

R-CHOP 6 ciclos

Estadios clínicos I y II. Tumor voluminoso

R-CHOP 6 ciclos + RT a zona voluminosa (evidencia 2B)

Estadios clínicos III y IV. Tumor NO voluminoso

R-CHOP 6 a 8 ciclos

Estadios clínicos III y IV. Tumor voluminoso

R-CHOP 6 a 8 ciclos + RT a zona voluminosa (evidencia 2B)

R-CHOP

Fármaco

Dosis (mg/m2 SC)

Vía de administración

Días del ciclo

Soluciones para diluir

Modo de uso

Ciclofosfamida

750

IV

1

SS 0.9% o SG 5%

Infusión 30 minutos

Doxorrubicina

50

IV

1

SG 5% o SG 5%

Infusión 30 minutos

Vincristina

1.4

IV

1

SS 0.9% o SG 5%

Bolo

Prednisona

100 mg/día

VO cada 24 h

1 al 5

Rituximab

375

IV

1

Con alimentos SS 0.9% o SG 5%

Premedicado 1 hora antes con: Difenhidramina 20 mg IV DU Paracetamol 500 mg VO DU

Ondansetrón

8 mg/día

IV

1

30 minutos previo a QT

Se dan ciclos cada 21 días

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440

Módulo X

Hematología

Respuesta Después del tratamiento, es importante determinar el tipo de respuesta al mismo. Existen diferentes criterios, como antecedentes tenemos a los IWC (International Workshop Criteria)

(1999) y a la fusión de los criterios IWC con los criterios por PET (2005). A continuación se presentan los criterios más recientes (JCO, 2007).18

Criterios de respuesta de LNH para estudios clínicos (Cheson, 2007) Respuesta

Definición

Adenomegalias

Hígado, bazo

Médula ósea

RC

Desaparición de toda evidencia de enfermedad

a) LNH ávidos de FDG o PET positivo previo al tratamiento: negatividad en PET

No palpables

Desaparición de la infiltración inicial; si la morfología es indeterminada la inmunohistoquímica deberá ser negativa

ⱖ 50% disminución en SPD de adenomegalias (para un solo ganglio en su diámetro transverso mayor); sin aumento en tamaño de bazo e hígado

Irrelevante si fue positiva previo a tratamiento; se debe especificar el tipo celular

> 50% de incremento del tamaño mayor alcanzado de SPD de cualquier lesión previa

Involucro nuevo o recurrente

b) LNH de avidez variable a FDG o PET negativo: negatividad en TAC RP

Regresión de enfermedad medible y sin sitios nuevos

ⱖ 50% disminución en SPD de los 6 sitios más voluminosos; sin aumento de tamaño de otras adenomegalias

a) LNH ávidos de FDG o PET positivo previo al tratamiento: uno o más PET positivos en sitio previamente involucrado b) LNH de avidez variable a FDG o PET negativo: negatividad en TAC EE

Falla para lograr RC/RP o EP

a) LNH ávidos de FDG o PET positivo previo al tratamiento: PET positivo en sitios previos de AT; no nuevos sitios en TAC o PET b) LNH de avidez variable a FDG o PET negativo: sin cambios en el tamaño de lesiones previas en TAC

Enfermedad en recaída o EP

Cualquier lesión nueva o incremento ⱖ 50% del tamaño mayor alcanzado en los sitios previamente involucrados

Aparición de nuevas lesiones > 1.5 cm en cualquier diámetro; ⱖ 50% de incremento en SPD en más de 1 ganglio, ⱖ 50% de incremento en el diámetro mayor de un ganglio previamente identificado de > 1 cm en su diámetro más pequeño Lesiones PET positivas si tiene linfoma con avidez a FDG o PET positivo previo tratamiento

Abreviaturas: AT, actividad tumoral; RC, remisión completa; RP, remisión parcial; EE, enfermedad estable; EP, enfermedad progresiva; FDG, fluorodeoxiglucosa; PET, tomografía por emisión de positrones; TAC, tomografía axial computarizada; SPD, suma del producto de los diámetros.

Pronóstico

Índice pronóstico internacional (IPI)19 Fue el primer índice pronóstico, elaborado en 1993, debido a la creciente necesidad de tener un parámetro pronóstico para los linfomas agresivos. En el IPI se incluyeron variables que atendían a: 1. Crecimiento del tumor y potencial de invasión (estadio clínico, deshidrogenasa láctica —DHL— y sitios extranodales).

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2. Respuesta del enfermo al tumor (clasificación de bienestar de ECOG). 3. Potencial del enfermo de resistencia a la quimioterapia (edad).

Los puntos finales a valorar en el estudio original fueron: tasa libre de racaídas a 2 y 5 años y supervivencia general a 2 y 5 años. Las variables se dicotomizaron de la siguiente manera: edad (< 60 años vs > 60 años), estadio clínico (I-II vs III-IV), sitios extranodales (≤ 1 vs > 1), ECOG (0-1 vs ≥ 2) y DHL (normal vs más de lo normal). Se obtuvieron para el IPI general 4

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4. Linfoma no Hodgkin

grupos de riesgo: bajo (0 a 1 factores de riesgo), intermedio bajo (2 factores), intermedio alto (3 factores) y alto (4 a 5 factores). Además del IPI general, en el mismo estudio se ajustó este índice pronóstico en relación a la edad, para menores y mayores de 60 años, incluyendo en ambos grupos sólo 3 variables (estadio clínico, ECOG y DHL). Los grupos de riesgo fueron similares. IPI Edad

< 60 años vs > 60 años

Estadio clínico

I-II vs III-IV

Sitios extranodales

< = 1 vs > 1

ECOG

0-1 vs > = 2

DHL

Normal vs > normal

Grupos de riesgo

Bajo 0-1 Intermedio bajo 2 Intermedio alto 3 Alto 4-5

IPI < 60 años y > 60 años Estadio clínico

I-II vs III-IV

ECOG

0-1 vs > = 2

DHL

Normal vs > normal

Grupos de riesgo

Bajo 0 Intermedio bajo 1 Intermedio alto 2

IPI ajustado a edad (> 60 años). Supervivencia libre de recaídas y supervivencia general a 5 años SL recaídas 5 años (%)

SG 5 años (%)

Bajo

46

56

Intermedio bajo

45

44

Intermedio alto

41

37

Alto

37

21

Índice pronóstico internacional para linfomas foliculares (FLIPI)20 Debido a que la aplicación del IPI para linfomas foliculares era inexacto, porque este índice pronóstico estaba elaborado para linfomas agresivos, es que surge el FLIPI en 2004. Los puntos finales de evaluación del estudio original fueron: supervivencia general a 5 y 10 años. Las variables incluidas fueron: edad, estadio clínico, cifra de hemoglobina (< 120 g/L vs > 120g/L), DHL y sitios nodales (≤ 4 vs > 4). Se elaboraron 3 grupos de riesgo: bajo (0-1), intermedio (2) y alto (≥ 3). FLIPI Edad

< 60 años vs > 60 años

Estadio clínico

I-II vs III-IV

Sitios nodales

< = 4 vs > 4

HB

< 120 g/L > 120 g/L

DHL

Normal vs > normal

Alto 3 IPI. Supervivencia libre de recaídas y supervivencia general a 5 años

441

Grupos de riesgo

Bajo 0-1 Intermedio 2

SL recaídas 5 años (%)

SG 5 años (%)

Bajo

70

73

Intermedio bajo

50

51

FLIPI. Supervivencia general a 5 y 10 años

Intermedio alto

49

43

SG 5 años (%)

SG 10 años (%)

Alto

40

26

Bajo

90.6

70.7

Intermedio

70.6

60.9

Alto

52.6

35.5

IPI ajustado a edad (≤ 60 años). Supervivencia libre de recaídas y supervivencia general a 5 años SL recaídas 5 años (%)

SG 5 años (%)

Bajo

86

83

Intermedio bajo

66

69

Intermedio alto

53

46

Alto

58

32

10Gonzalez(421-442).indd 441

Alto > = 3

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442

Módulo X

Hematología

Referencias 1. Skibola CF, Curry JD, Nieters A. Genetic susceptibility to lymphoma. Haematologica, 2007;92:960-969. 2. Globocan 2002. International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. www-dep.iarc.fr. 3. Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas 2001. Secretaría de Salud. Dirección General de Epidemiología. 4. Berrios Rueda R. Frecuencia de enfermedades onco-hematológicas en el servicio de Hematología del Hospital General de México, revisión de 6 años. Tesis de posgrado. México, DF, 2007:32-57. 5. Hartge P, Devesa SS. Quantification of the impact of known risk factors on time trends in non-Hodgkin’s lymphoma incidence. Cancer Res, 1992;52:5666s-5569s. 6. Greer JP. Non-Hodgkin lymphomas in adults. En: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B (ed). Wintrobe’s Clinical Hematology, 4th ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2003:2363-2410. 7. Willett EV, Roman E. Epidemiology. En: Marcus R, Sweetenham JW, Williams ME (ed). Lymphoma. Pathology, Diagnosis and Treatment, 1st ed. Cambridge: Cambridge University Press, 2007:3-11. 8. Drénou B, Le Friec G, Bernard M, et al. Major histocompatibility complex abnormalities in non-Hodgkin lymphomas. Br J Hematol, 2002;119:417-424. 9. Beà S, Campo E. Secondary genomic alterations in non-Hodgkin lymphomas: tumor-specific profiles with impact on clinical behavior. Haematologica, 2008;93:641-645. 10. Hachem Ali, Gartenhaus RB. Oncogenes as molecular targets in lymphoma. Blood, 2005;106:1911-1923.

10Gonzalez(421-442).indd 442

11. Lee Harris N, Stein H, Coupland SE, et al. New Approaches to Lymphoma Diagnosis. Hematology, 2001;ASH:194-220. 12. Sánchez-Beato M, Sánchez-Aguilera A, Piris MA. Cell cycle deregulation en B-cell lymphomas. Blood, 2003;101:1220-1235. 13. Hachem Ali, Gartenhaus RB. Oncogenes as molecular targets in lymphoma. Blood, 2005;106:1911-1923. 14. Abramson JS, Shipp MA. Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell lymphoma:moving toward a molecularly targeted approach. Blood, 2005;106:1164-1174. 15. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (ed). WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC, 2008:167-351. 15. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease. JCO, 1989;7:1630-1636. 16. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Hodgkin’s Lymphomas.V.2.2009. 21/04/09. www.nccn.org. 17. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. JCO, 2007;25:579-586. 18. A predictive model for aggressive non-Hodgkin´s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med, 1993;329:987-994. 19. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood, 2004;104:1258-1265.

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Módulo XI

Infectología 1. Enfermedades de transmisión sexual

2. Infección por virus del papiloma humano

3. Fiebre de origen desconocido

1. Enfermedades de transmisión sexual Manuelita Zavala Pineda • Ma. Luisa Hernández Medel

Introducción Las enfermedades de transmisión sexual (ETS), tan antiguas como la humanidad, continúan siendo hoy en día, una causa frecuente de consulta médica en la población sexualmente activa, representando un serio problema de salud pública en todo el mundo. Algunas de las ETS afectan el aparato reproductor de hombres y mujeres como sitio primario durante el contacto sexual; son la causa más común de embarazos ectópicos e infertilidad en la mujer y pueden afectar tanto a la madre como al hijo durante el embarazo y el nacimiento ocasionándoles muchas de las veces, secuelas permanentes o de larga duración. La mujer es más susceptible de adquirir una ETS, por alguna de las siguientes razones: 1) el área de exposición es mayor en la mujer; 2) la vagina actúa como un reservorio que prolonga el tiempo de exposición a las secreciones infecciosas, y 3) el riesgo de traumatismo durante el coito puede ser mayor en la mujer que en el hombre. Además en muchas ocasiones las mujeres son más susceptibles que los hombres a padecer infecciones asintomáticas o subclínicas, los síntomas clínicos son menos específicos y algunas pruebas microbiológicas son menos sensibles para detectar la infección, haciendo el diagnóstico más difícil. La gama de microorganismos que pueden transmitirse por vía sexual es muy amplia (cuadro XI-1-1) y la etapa de mayor riesgo para adquirirlas, está comprendida entre la adolescencia y el comienzo de la edad adulta.

res influyen para que no se conozcan las cifras reales, uno es el subregistro que existe en diversos países, otro la presencia de enfermedades asintomáticas, que por presentarse de esta mane-

Cuadro XI-1-1 Patógenos de transmisión sexual.

Bacterias

Virus

Parásitos

Neisseria gonorrhoeae

VIH tipos 1 y 2

Trichomonas vaginalis

Treponema pallidum

Virus herpes simple tipo 1

Entamoeba histolytica

Chlamydia trachomatis

Virus herpes simple tipo 2

Giardia lamblia

Haemophilus ducreyi

Virus del papiloma humano

Trichomonas vaginalis

Ureaplasma urealyticum

Virus de hepatitis A, B, C y D

Entamoeba histolytica

Mycoplasma hominis

Molluscum contagiosum

Giardia lamblia

Mycoplasma genitalum

Virus Epstein-Barr

Gardnerella vaginalis

Citomegalovirus

Ectoparásitos

Salmonella

Enterovirus

Phthirus pubis (piojo)

Shigella

Epidemiología Se estima que ocurren más de 300 millones de nuevos casos al año de infecciones relacionadas con transmisión sexual en individuos entre 15 y 49 años de edad, de los cuales alrededor de 35 millones ocurren en Latinoamérica y el Caribe. Diversos facto-

Sarcoptes scabiei (sarna)

Campylobacter Streptococcus grupo B Mobiluncus

443

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444

Módulo XI

Infectología

ra, no reciben tratamiento y continúan siendo infecciosas. Por ejemplo, algunas de las estimaciones revelan que 70 a 75% de mujeres cursan con infección asintomática por Chlamydia trachomatis. La prevalencia de las ETS varía mucho en función de la incidencia local y regional; sin embargo, en la última década se ha observado en todos los continentes un incremento en el número de los casos, principalmente de Chlamydia, sífilis, gonorrea, herpes genital y virus del papiloma humano (VPH), especialmente en mujeres. Dos fenómenos sociales se asocian con este incremento; en primer lugar, la liberación de la conducta sexual en todas las sociedades y, en segundo, el incremento importante de la drogadicción que predispone al intercambio de sexo por droga, situaciones que conllevan al inicio cada vez más temprano de la actividad sexual, un incremento en el número de parejas sexuales y prácticas de riesgo por sexo no protegido. La etapa de mayor riesgo para adquirir cualquier ETS está comprendida entre la adolescencia y el comienzo de la edad adulta; estudios poblacionales basados en vigilancia centinela de todos los estados dentro de algunos países han permitido visualizar el problema y el lugar que ocupa cada una de ellas; y se ha observado que Chlamydia trachomatis junto con el herpes genital y el VPH, constituyen las tres ETS más frecuentes a nivel mundial.

Población de riesgo En general la prevalencia de ETS es mayor en la población que reside en zonas urbanas, en individuos jóvenes y en individuos no casados. Su diseminación depende de varios factores: 1) tasa promedio de parejas sexuales: subgrupo diseminador o núcleo transmisor de la población, que se caracterizan por promiscuidad y otros comportamientos sexuales que mantienen las ETS en la comunidad; 2) tiempo promedio de la infectividad: un determinante primario del núcleo transmisor es la duración media de la infección en la población; la gonorrea, sífilis o chancro blando, sólo se propagan durante días o semanas, ya que la mayor proporción de casos quedan limitados gracias a la intervención terapéutica o por remisión espontánea. Por esto, la propagación de la infección depende de que las personas infectadas tengan nuevos compañeros sexuales en un corto espacio de tiempo tras su adquisición. La infección por VPH, sin embargo, persiste y es transmisible durante meses o años y una tasa baja de cambio de pareja basta para mantener la transmisión. Así pues las ETS bacterianas clásicas están confinadas a un sector pequeño de la población con alta frecuencia de cambio de pareja que suele estar caracterizado por pobreza, abuso de sustancias tóxicas y predisposición, mientras las ETS víricas crónicas están presentes en todos los estratos sociales, incluso en los que consideramos de bajo riesgo, y 3) eficacia de la transmisión, que es mayor de hombre a mujer que de mujer a hombre. Para determinar el riesgo de ETS es imprescindible una detallada historia clínica y examen físico completo que incluya

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inspección de todas las superficies cutáneas, garganta y cadenas ganglionares.

Infecciones por Chlamydia Chlamydia trachomatis es una bacteria intracelular asociada a una de las ETS más prevalentes en individuos sexualmente activos. Se asocia fuertemente con bajo nivel socioeconómico y educativo, así como con individuos de raza negra o hispanos. Aunque en muchos países declaran más casos en mujeres que en hombres, la verdadera relación es 1:1. Su mayor prevalencia en mujeres se observa entre 15 a 19 años de edad. Las prevalencias globales de infección por C. trachomatis van de 14% en trabajadoras sexuales a 30% en mujeres con problemas de infertilidad. Cuadro clínico. Se presenta después de un periodo de incubación de 1 a 3 semanas (hasta varios meses), con cuadros de leves a severos y a menudo asintomáticos. Las mujeres sintomáticas presentan secreción vaginal mucoide o mucopurulenta, disuria, sangrado vaginal intermenstrual o poscoital, dolor abdominal, o síntomas de uretritis, cervicitis, salpingitis, conjuntivitis y enfermedad pélvica inflamatoria (EPI). El examen físico a menudo es normal. De forma paradójica, la naturaleza aparentemente leve de la infección puede incrementar la frecuencia de complicaciones por demoras en el tratamiento; y una infección subclínica puede originar cicatrices importantes y consecuente obstrucción de las tubas uterinas. Diagnóstico. A pesar de la ausencia de síntomas los microorganismos se pueden detectar en el tracto genital superior de la mayoría de las mujeres con infección cervical. Las sondas de amplificación de ADN que utilizan reacción en cadena ligasa (RCL), reacción en cadena polimerasa (PCR) o reacción mediada por transcripción (RMT) detectan 90 a 95% de las infecciones en orina o secreciones genitales y actualmente constituyen la prueba de elección. El cultivo detecta sólo 70 a 80% de las infecciones y se realiza sólo en muestras rectales. La detección de antígenos de C. trachomatis identifican sólo 50 a 70% de infecciones y se realizan en muestras rectales y uretrales; en tanto que el análisis de anticuerpos por microinmunofluorescencia o por fijación del complemento (títulos ≥ 1:128) sólo son útiles para el diagnóstico de linfogranuloma venéreo y en algunos casos para evaluar infertilidad femenina. Tratamiento. En todos los casos debe ofrecerse tratamiento a las parejas. Tratamiento de elección para infección no complicada: azitromicina 1 g vía oral (VO) dosis única (DU) o doxiciclina 100 mg dos veces al día por 7 días; ambos esquemas tienen una eficacia ≥ 95% cuando el tratamiento se cumple. Tratamientos alternativos: ofloxacina 300 mg VO dos veces al día, o eritromicina 500 mg VO cuatro veces al día por 7 días, estos esquemas tienen una eficacia < 90%. En la mujer embarazada: amoxicilina 500 mg VO dos veces al día por 7 a 10 días, o azitromicina 1 g VO DU, o eritromicina

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1. Enfermedades de transmisión sexual

500 mg VO cuatro veces al día. En linfogranuloma venéreo es necesario prolongar el tratamiento con doxiciclina o eritromicina a 21 días. Recomendaciones. Analizar a todas las mujeres sexualmente activas, principalmente mujeres ≤ 20 años, con ≥ 1 compañero sexual, con nueva pareja o pareja sintomática. Analizar de rutina a todas las mujeres embarazadas para prevenir la infección neonatal. Analizar a las mujeres con infección por chlamydias 3 a 4 meses después del tratamiento, ya que de 10 a 20% tienen infección recurrente y persistente por nueva exposición sexual o incumplimiento terapéutico.

Gonorrea Infección causada por N. gonorrhoeae, diplococo gramnegativo, intracelular que afecta de manera primaria la superficie de mucosas endocervical y uretral y se extiende secundariamente a mucosas rectal, faríngea y conjuntival. La mayoría de casos se adquieren a través del coito vaginal o anal, con un riesgo de contagio de 20 a 50%; ocasionalmente puede ocurrir la transmisión perinatal al pasar el producto por el canal de parto, causando oftalmía neonatorum e infección neonatal. Cuadro clínico. En mujeres la bacteria puede proliferar con facilidad en el epitelio del cuello uterino, útero y tubas uterinas. La mayoría de casos son asintomáticos o remedan una infección vaginal inespecífica, en donde la leucorrea purulenta o mucopurulenta es lo más común. Pueden estar presentes, disuria, sangrado intermenstrual, dolor abdominal bajo, uretritis, cervicitis, salpingitis, proctitis y conjuntivitis. La infección ascendente puede originar EPI, causa importante de infertilidad femenina. Cuando hay conjuntivitis, la exploración puede ser normal y ocasionalmente están presentes eritema, exudado purulento y adenopatías cervicales. La infección diseminada es rara y se manifiesta con petequias, pústulas, artralgias, tenosinovitis o artritis séptica asimétrica, esta forma requiere de terapia intrahospitalaria ya que puede complicarse con perihepatitis, endocarditis y meningitis. En el recién nacido la enfermedad se puede manifestar como afección articular, ocular y sepsis por el paso de las bacterias al torrente sanguíneo, que lo pueden llevar a la muerte. Diagnóstico. La tinción de Gram de una muestra transuretral masculina tiene alta especificidad (> 99%) y sensibilidad (> 95%); se observan polimorfonucleares con diplococos gramnegativos en su interior. La tinción de Gram en muestras endocervical, rectal y orofaríngea la sensibilidad disminuye, pero sigue siendo muy útil. El aislamiento de N. gonorrhoeae se realiza a través de cultivos enriquecidos y antibióticos, en el medio de Thayer-Martin. Las técnicas de hibridación de ácidos nucleicos también suelen ser útiles para detección genitourinaria. Tratamiento. Las variantes resistentes de N. gonorrhoeae a la penicilina y a las quinolonas es cada día más común, por lo que estos fármacos han dejado de utilizarse como terapias de elección. La ceftriaxona 125 mg DU IM provee altos niveles bactericidas sanguíneos, es segura y efectiva para el tratamiento

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de gonorrea; esta cefalosporina al igual que cefixime 400 mg VO en DU son actualmente los tratamientos de elección en la gonorrea no complicada. Ambos son seguros en la mujer embarazada. Recomendaciones. Frecuentemente los pacientes están coinfectados con C. trachomatis, y deben recibir tratamiento conjunto. Muchas mujeres con infección gonocócica pueden estar asintomáticas, por lo que el examen para infección gonocócica debe realizarse en toda mujer con factores de riesgo para ETS, incluyendo embarazo, infección gonocócica previa.

Sífilis Es una infección sistémica y habitualmente crónica, causada por Treponema pallidum, subespecie pallidum; espiroqueta que produce una gran variedad de signos y síntomas que pueden ser indistinguibles de otras enfermedades. Esta enfermedad al igual que otras ETS, ha incrementado en la última década, tanto en hombres como en mujeres, lo que es preocupante por el riesgo de transmisión al producto de mujeres embarazadas sin tratamiento, que conllevan a muerte fetal, aborto y complicaciones en niños que sobreviven. En México, durante 1998 y 2000, la Secretaría de Salud registró 1 732 y 1 824 casos de sífilis adquirida, equivalente a una tasa de 1.82 por 100 000 habitantes; sin embargo, se considera un subregistro. Pocos estudios se han realizado en México para identificar la frecuencia, y ésta varía según el comportamiento sexual, aunque se desconoce en jóvenes. En trabajadoras sexuales la prevalencia global de anticuerpos contra T. pallidum fue 8.2%, en tanto que en mujeres que acudieron a servicios de ginecología y planificación familiar de la ciudades de México y Cuernavaca, Morelos fue de 1.1 y 2.5%. La transmisión de T. pallidum ocurre sólo cuando las lesiones mucocutáneas están presentes; sin embargo, todo contacto sexual con personas con sífilis en sus diferentes estadios deben ser evaluados y tratados. A la sífilis se le reconocen cuatro etapas: Sífilis primaria: primera etapa y la más contagiosa. Se caracteriza por la presencia de un “chancro” en el sitio donde la espiroqueta entró al cuerpo y aparece 10 a 90 días después de la exposición. Inicia como una pápula indurada, que forma una pequeña úlcera, indolora, redondeada, indurada, de fondo limpio, borde marginado, usualmente única. En 60% ocurren lesiones atípicas y en 80% de los casos aparece linfadenopatía regional 7 a 10 días después del chancro, el cual cura espontáneamente en 3 a 6 semanas sin tratamiento. Las linfadenopatías pueden persistir y coincidir con la etapa secundaria en especial en pacientes VIH positivos. Sífilis secundaria: se identifica por un rash papuloescamoso, no pruriginoso, de diferente severidad, suele aparecer dentro de 4 semanas después de que el chancro cura. Afecta frecuentemente palmas y plantas, y puede acompañarse de linfadenopatías. Se resuelve en semanas sin dejar cicatriz, 7% presenta zonas de alopecia en cuero cabelludo, barba o parte lateral de cejas,

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Módulo XI

Infectología

referidas como “mordida de ratón”. De 5 a 22% de los casos cursa con condilomas planos que forman placas blancas que miden de 5 a 10 mm y afectan mucosa oral y genital. Sífilis latente: se detecta por serología, el paciente no tiene manifestaciones clínicas de la enfermedad. Los pacientes que han adquirido la infección un año previo al diagnóstico, se clasifican en sífilis latente temprana; los casos con más de un año o de duración desconocida se catalogan como sífilis latente tardía; también llamada sífilis gomatosa. La goma es una lesión granulomatosa, indolente, cuyo tamaño va desde pequeños depósitos a grandes masas; los sitios más afectados son: piel, hueso e hígado. Sífilis terciaria: se manifiesta por complicaciones tardías; las principales formas de presentación son: benigna tardía, cardiovascular y neurosífilis. Durante esta etapa la sífilis no es transmisible.

se reportan de forma cuantitativa; su positividad adquiere títulos en el 70% en sífilis primaria y se considera positiva a partir de 1:16; adquiere sus niveles máximos en la sífilis secundaria (desde 1:16 a 1:256) y descienden en la etapa latente tardía. En la sífilis primaria y secundaria los títulos deben disminuir en dos o más diluciones en los primeros tres meses de finalizado el tratamiento; en 90% de los pacientes el análisis serológico es negativo a los 12 meses. Tratamiento. La penicilina benzatínica es la piedra angular para tratar la sífilis no complicada (cuadro XI-1-3), y hasta 15% de los pacientes fracasan a la terapia. La valoración para evaluar cura debe realizarse 6 a 12 meses después de concluido el tratamiento, el cual se considera exitoso si los títulos de la prueba no treponémica disminuyen al cuádruple (p. ej., de 1:32 a 1:8).

Diagnóstico. La confirmación se realiza por detección directa de T. pallidum en campo oscuro o serología. Las pruebas serológicas incluyen pruebas treponémicas y no treponémicas; en estas últimas se encuentran al VDRL y RPR (cuadro XI-1-2), los cuales deberán confirmarse con pruebas treponémicas como Abs-FTA (absorción de anticuerpos treponémico fluorescentes) o TP-PA (partículas de aglutinación de T. pallidum) para descartar falsos positivos. El valor de títulos de anticuerpos no treponémicos se correlaciona con la actividad de la enfermedad y

Herpes genital

Cuadro XI-1-2 Pruebas para el diagnóstico de sífilis.

Examen Microscopia de campo oscuro Anticuerpo treponémico fluorescente

VDRL

Tipo de examen

Detección directa

Tipo de muestra Exudado de úlceras Aspirado de nódulos Biopsia de tejidos

No treponémico

Sangre

RPR

TP-PA Abs-FTA

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Treponémico

Sangre

Comentario Disponibilidad limitada, baja sensibilidad, no diferencia con otras especies de treponema Pruebas iniciales de escrutinio: alta sensibilidad. 1 a 2% de falsos positivos en: embarazo, trastornos autoinmunes, VIH, malignidad, vacunación, virus Epstein-Barr y rickettsiosis Son pruebas confirmatorias muy sensibles y específicas. Permanecen positivas por tiempo indefinido, inútiles para monitoreo terapéutico

El herpes genital es la causa más frecuente de úlceras genitales, la mayoría de casos son originadas por el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2), y con menos frecuencia por el VHS-1, con cualquiera de los dos tipos la infección persiste de por vida. Aunque esta enfermedad afecta a todos los grupos socioeconómicos, la seroprevalencia de VHS-2 es más elevada en poblaciones de bajo nivel. En la Encuesta Nacional de Salud 2000 la prevalencia de este virus en población general, fue de 22.8% para las mujeres y 16.4% para los hombres, encontrándose las tasas más altas en trabajadoras sexuales. La susceptibilidad para adquirir la infección existe en todos los grupos de edad, pero es más elevada entre los 15 y 30 años. La presencia de anticuerpos específicos implica infección actual, así como potencial para recidiva clínica, siembra viral subclínica y transmisión a las parejas sexuales.

Cuadro XI-1-3 Regímenes de tratamiento para sífilis.

Etapa de la sífilis Sífilis primaria Sífilis secundaria y latente temprana

Sífilis latente tardía y de duración desconocida

No alérgico a penicilina Penicilina G benzatínica 2.4 millones de unidades (MU) IM dosis única

Alérgicos a penicilina Doxiciclina 100 mg c/12 h, 10 días o tetraciclina 500 mg c/6 h, 14 días o ceftriaxona 1 g IV/IM c/24 h, 8-10 días

Penicilina G benzatínica

Doxiciclina 100 mg c/12 h, 28 días o

Sífilis terciaria

2.4 MU, semanal, 3 dosis

tetraciclina 500 mg c/6 h, 28 días

Sífilis durante el embarazo

Penicilina G benzatínica

Desensibilización a penicilina

2.4 millones de unidades IM dosis única

Azitromicina y ceftriaxona

2ª dosis a la semana (opinión de expertos)

Datos insuficientes que demuestren eficacia en curación y prevención de sífilis congénita

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1. Enfermedades de transmisión sexual

El periodo de incubación del VHS suele ser de 2 a 10 días para el herpes inicial sintomático, pero puede durar hasta 3 semanas. Un elevado porcentaje de los casos de herpes genital son subclínicos y en otros, los síntomas son tan leves e inespecíficos que no son percibidos por el paciente, mucho menos por el médico. La transmisión genital del VHS es por contacto directo con personas infectadas o sus secreciones y la mayoría de contagios proceden de pacientes con infección subclínica. La transmisión perinatal ocurre principalmente de madres con herpes genital en fases iniciales; la autoinoculación y la infección nosocomial son muy poco frecuentes. El herpes genital se clasifica según la serología y datos clínicos en: Herpes primario: primoinfección con VHS-1 o VHS-2; al inicio el paciente es seronegativo; los casos sintomáticos pueden ser severos y prolongados (2 a 4 semanas), son frecuentes la afectación de membranas, linfadenopatía regional, neuropatía local y otros síntomas sistémicos; de 20 a 40% de los casos se deben a VHS-1 por exposición orogenital o genital. Herpes inicial no primario: primer episodio clínico con anticuerpos positivos al serotipo viral opuesto; la mayoría de casos son por VHS-2 en pacientes seropositivos para VHS-1; los síntomas sistémicos son poco frecuentes y 40% de los casos iniciales suelen ser recidivas detectadas por primera vez en pacientes con infección prolongada. Herpes recurrente: segundo brote o sucesivos con sintomatología y debidos al mismo tipo viral y suele persistir por 7 a 12 días. Más de 90% son ocasionados por VHS-2. La mayoría de casos son leves y es rara la presencia de linfadenopatía, neuropatía o síntomas sistémicos. Infección subclínica: la mayoría de infecciones por VHS primarias o recurrentes son subclínicas y ocurren tanto en pacientes que nunca han tenido síntomas como en aquellos con recidivas clínicas. Cuadro clínico. Lesiones múltiples genitales o perianales, que suelen agruparse y evolucionan en un periodo de 7 a 15 días desde pápulas a vesículas, pústulas, úlceras y costras. Mucosas y lesiones húmedas se ulceran antes, produciendo generalmente dolor intenso. Muchas mujeres presentan cervicitis erosiva. No existen diferencias en el curso clínico entre los VHS-1 y VHS-2. Diagnóstico. El método de elección para detectar el VHS es el aislamiento del virus de alguna lesión; es más eficaz en episodios iniciales o lesiones recurrentes de menos de 2 días; también se puede realizar detección del ADN por técnicas de PCR con una mayor sensibilidad que el cultivo. La detección de anticuerpos específicos tiene menos sensibilidad que los anteriores. Tratamiento. El tratamiento con fármacos antivirales acelera la curación de las lesiones y previene brotes recurrentes, pero no cura definitivamente; disminuye la diseminación viral, pero no la elimina de forma completa y se desconoce la eficacia para evitar la transmisión en infecciones subclínicas. El tratamiento en las primeras 72 h de iniciadas las lesiones con cualquiera de los regímenes recomendados (cuadro XI-1-4), la eficacia de éstos parece ser similar, aunque las dosis menos frecuentes pueden mejorar la adherencia del tratamiento.

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El tiempo que debe durar la terapia supresora crónica en pacientes con recidivas recurrentes no está bien establecido, aunque esquemas durante 1 año o más han resultado ser apropiados para muchos, principalmente para los que presentan ≥ 10 brotes al año. Pacientes con historia de eritema multiforme asociado a herpes, eccema herpetiforme e infección por VIH pueden requerir terapia supresora indefinida. La complicación más común del herpes genital es la infección neonatal de adquisición perinatal, que suele ser letal y deja secuelas neurológicas permanentes. Durante el embarazo el aciclovir ha demostrado reducir la frecuencia de lesiones por herpes genital recurrente. En relación a la profilaxis a través de la inmunidad pasiva, tres vacunas han sido probadas en estudios experimentales, dos han mostrado una protección muy limitada y se han descontinuado y sólo una de ellas sigue en proceso.

Virus del papiloma humano La infección por los virus del papiloma humano (VPH) adquiridos por vía sexual, se consideran una de las ETS más frecuentes en todo el mundo, con incremento exponencial de su incidencia en los últimos años. Los virus que afectan la región genital se dividen en VPH de “bajo riesgo” que producen verrugas anogenitales exofíticas y usualmente no promueven el desarrollo de displasia ni cáncer, y los tipos de “alto riesgo” llamados así por su potencial oncogénico ya que se asocian con displasias y cáncer cervical, en el primer grupo prevalecen los tipos 6 y 11 y en el segundo los VPH 6 y 18. Para cualquier tipo de VPH la infección subclínica es mucho más frecuente que la que origina condilomas o neoplasia. La mayoría de las infecciones por VPH se adquieren en los primeros años de vida sexual, alcanzando su máxima prevalencia antes de los 30 años, hecho que puede reflejar los hábitos sexuales e inmunidad adquirida. La mayor parte de estas infecciones son asintomáticas y curan espontáneamente en un perio-

Cuadro XI-1-4 Regímenes recomendados para tratar el herpes genital.

Herpes genital recurrente. Tratamiento de ataque

Herpes genital recurrente. Tratamiento supresor

Aciclovir 200 mg 5 veces/día o 400 mg tvd, 7-10 días

Valaciclovir 500 mg dvd c/12 h, 3 días

Aciclovir 200 mg 5 veces/día o 400 mg tvd c/8 h

Valaciclovir 1 g cada 12 h dvd, 7-10 días

Famciclovir 1 g c/12 h dvd, 1 día

Valaciclovir 500 mg/ día o c/12 h dvd

Famciclovir 250 mg cada 8 h tvd, 5-10 días

Aciclovir 800 mg c/12 h dvd, 5 días

Famciclovir 250 mg c/12 h dvd

Herpes genital primario

Aciclovir 800 mg c/8 h tvd, 3 días

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Módulo XI

Infectología

do de 6 a 12 meses. La detección de VPH a menudo se lleva a cabo ante una exploración ginecológica o citología de rutina. Tanto la infección clínica como la subclínica se pueden asociar con cambios morfológicos de enfermedad benigna o como neoplasia intraepitelial. En la infección clínica se encuentran verrugas de tamaño variable, que pueden ser planas, queratósicas, papulares o condiloma acuminado y que se pueden observar en la vulva o el epitelio queratinizados. El diagnóstico de las verrugas es clínico y cuando no existen lesiones, la prioridad es determinar la presencia del ADN del VPH utilizando técnicas moleculares; las verrugas planas a veces resultan visibles tras la aplicación de ácido acético al 3% formando opacificaciones aceto-blancas, pero esta técnica no se recomienda de rutina, ya que son frecuentes los falsos positivos y negativos; la colposcopia está indicada en mujeres en las que se sospecha displasia para dirigir la biopsia y no como medio diagnóstico de rutina. La mayoría de las infecciones son controladas mediante la participación del sistema inmune del hospedero y no van a requerir de un manejo médico, lo más importante es la prevención; por un lado, la modificación de los hábitos sexuales y, por otro, la vacunación. La vacuna más utilizada es una formulación cuadrivalente que cubre los serotipos más frecuentes 6, 11 (que causan 90% de las verrugas genitales), 16 y 18 (que causan 68% de las neoplasias escamosas y 83% de carcinoma cervical), esta vacuna logra una protección de 99 a 100% para los serotipos específicos siempre y cuando las pacientes reciban las tres dosis recomendadas, las cuales idealmente deben aplicarse en las adolescentes de 9 a 12 años de edad, los usos actuales de la vacuna son específicamente con fines profilácticos.

Virus de las hepatitis A, B y C, citomegalovirus y VIH Las hepatitis A, B y C y la infección por el VIH son infecciones que no se circunscriben a una patología que altere las áreas genitales ni que se traten en sí de infecciones propiamente sexuales, ya que las primeras afectan al hígado y la infección por el VIH deprime el sistema inmunológico. Estas enfermedades con frecuencia se incluyen en la clasificación, estudio y tratamiento de las ETS, debido a que gran parte de su propagación se da a través del contagio sexual y porque su aparición y propagación han venido a significar un serio problema de salud. Los virus de la hepatitis B y C y el VIH producen infecciones primarias que suelen ser subclínicas, seguidas de infección crónica con posibles complicaciones que se producen años o décadas después de la infección inicial. Contrario al virus de la hepatitis A que produce hepatitis aguda y excepcionalmente evoluciona a la cronicidad. El virus de la hepatitis A es un enterovirus que se puede transmitir sexualmente por prácticas que favorezcan el contacto oral con las heces. La infección por el virus de hepatitis B es de baja endemicidad en México; el primer estudio realizado demostró una prevalencia global de 0.29%; sin

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embargo, es importante tener presente el riesgo de transmisión perinatal y sexual, principalmente en los individuos que acostumbran el sexo anal. El virus de la hepatitis C se transmite principalmente por contacto con sangre infectada y su transmisión sexual es sumamente baja. El citomegalovirus es un microorganismo que también se puede transmitir a través de las secreciones genitales, saliva, sangre y transmisión vertical, la seroprevalencia en México no se ha determinado, aunque ésta aumenta paulatinamente desde la infancia a la edad adulta. La gran mayoría de los que adquieren la infección permanecen asintomáticos, pero la infección congénita puede producir enfermedad multiorgánica con alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso o sordera neurosensorial. En pacientes con inmunodeficiencias graves produce manifestaciones como retinitis, encefalitis, neumonía, esofagitis y colitis.

Chancroide El chancroide o chancro blando en nuestro medio es una infección ulcerativa rara, ocasionada por la bacteria Haemophilus ducreyi. El chancro blando a diferencia del chancro sifilítico es doloroso, con bordes irregulares no indurados y con un fondo sucio, suele acompañarse de linfadenopatía regional que en ocasiones puede tener drenaje espontáneo de material purulento. El diagnóstico definitivo se realiza con el aislamiento de H. ducreyi, pero actualmente no se cuenta con medios de cultivo enriquecidos que permitan su aislamiento.

Molusco contagioso El molusco contagioso es una erupción viral, causada por el virus Molluscum contagiosum, del cual se reconocen dos tipos (VMC-1 y VMC-2), pertenecen a los poxvirus y se manifiesta por pápulas indoloras, de superficie lisa y a menudo con umbilicación central. La infección suele transmitirse por vía sexual o a través de la saliva, es rara su transmisión por autoinoculación. Se presenta por igual en mujeres y hombres entre 20 y 40 años, la inmunodeficiencia de tipo celular es el factor de riesgo principal, por lo que se trata de una enfermedad prevalente en pacientes con SIDA, aunque personas inmunocompetentes pueden presentar una infección sintomática. Las células susceptibles al virus son los queratinocitos maduros que no se reproducen con facilidad, por lo que el virus no ha sido cultivado. El cuadro clínico suele presentarse después de un periodo de incubación que oscila entre una semana a seis meses (2 a 3 meses lo común). En adultos inmunocompetentes que adquirieron la infección por vía sexual las lesiones tienden a localizarse con mayor frecuencia en zonas perigenitales; en tanto que en inmunodeprimidos son más frecuentes otras localizaciones. El diagnóstico clínico puede llegar a confundirse con verrugas genitales, pero se confirma al exprimir la lesión, que suelta un centro blanco duro, seguido de sangrado abundante. El tratamiento está fundado en la ablación física de las lesiones, crioterapia con

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1. Enfermedades de transmisión sexual

nitrógeno líquido, curetaje, o manualmente se destapa y exprime la lesión, cuando éstas son escasas.

Tricomonosis La tricomonosis es una forma común de vaginitis transmitida a través de relaciones sexuales, afecta a adolescentes y adultos; es causada por un parásito unicelular llamado Trichomonas vaginalis, el cual fue descrito por primera vez en 1836 por el francés Donné, quien lo encontró en secreciones vaginales y uretrales. La infección por T. vaginalis se ha asociado con cáncer cervical, EPI atípica, esterilidad y a una predisposición a infección con VIH debido a la acumulación local de linfocitos y macrófagos. La infección en mujeres embarazadas provoca un mayor riesgo de ruptura prematura de membranas de la placenta, productos con bajo peso al nacer e infecciones posquirúrgicas del tracto reproductor. Según la OMS se tiene un estimado anual de 180 millones de personas afectadas en el mundo. Pocos días después de la llegada a la vagina, los parásitos proliferan y provocan degeneración y descamación del epitelio vaginal, con infiltración leucocitaria y aumento de las secreciones vaginales. En circunstancias normales el pH de la vagina (3.8 a 4.4) se hace más alcalino, disminuyen los depósitos de glucógeno de la mucosa, especialmente en las capas superficiales. Los procesos fisiológicos de destrucción celular aportan el glucógeno necesario para el crecimiento del bacilo de Döderlein, que se encarga de metabolizar el mismo y excretar ácido láctico, proceso mediante el cual se mantiene el medio ácido normal de la vagina. En ausencia de los depósitos normales de glucógeno la cantidad de bacilos disminuye y en casos severos pueden ser eliminados alterándose la protección fisiológica que ofrece la acidez vaginal estimulando el crecimiento de T. vaginalis y otros microorganismos. Este parásito afecta más a las mujeres debido a cambios hormonales y a que durante la menstruación el parásito aprovecha el hierro existente en el flujo sanguíneo que le permite aumentar su capacidad de adherencia a tejidos. En los periodos en que no hay menstruación las concentraciones de hierro se reducen, lo que provoca que el protozoo tenga movilidad y busque alimentarse, lo que condiciona adaptación del parásito a las condiciones ambientales cambiantes de la vagina para permanecer en ella. La manifestación clínica más frecuente es la vulvovaginitis de evolución aguda o crónica, y el signo o síntoma más común es la leucorrea, que se presenta como una secreción de tipo

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purulenta y espumosa; variable en cantidad, de color amarillento, verdoso o gris inodora o de un olor fuerte. Otros síntomas son el prurito vulvar, el ardor y la irritación genital dolorosa, que puede llegar a provocar intensa dispareunia. A la especuloscopia se aprecia vagina en empedrado y cérvix con aspecto de fresa, esto a causa de la dilatación capilar y las hemorragias puntiformes; generalmente el endocérvix no muestra afección y si es así, se encuentra una cervicitis mucopurulenta; es importante considerar que puede coexistir con una infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae o ambas, que en toda circunstancia deberá descartarse. El diagnóstico está basado en la demostración del parásito, el frotis directo del exudado vaginal y la observación al microscopio de la motilidad del protozoario es el método más empleado y su sensibilidad varía de 38 a 82%. El cultivo in vitro a partir de secreciones vaginales en las mujeres y de sedimento urinario en los hombres, es la prueba más sensible ya que más del 97% son positivas cuando hay infección, y detectan parásitos con inóculos tan pequeños como 1 a 5 cel/ml, método que tiene la desventaja de requerir de 2 a 7 días de incubación. El tratamiento debe contemplar a la pareja, no sólo a la mujer; en la cual hay que restaurar el pH ácido de la vagina ya que T. vaginalis no vive en pH entre 3.8 y 4.4. El fármaco más utilizado en la actualidad continúa siendo el metronidazol. Los esquemas más utilizados son: 1) dosis única de 2 g con una efectividad de 85 a 92%, y 2) 250 mg tres veces al día durante una semana que resuelven el 95% de los casos, régimen más aceptado para adultos, indispensable tratar a las parejas.

Prevención El control de la proliferación de las ETS es una prioridad de salud pública que requiere de un trabajo conjunto de las instituciones gubernamentales, no gubernamentales e instituciones de investigación que regulen las medidas de salud pública y del sector privado para que implementen medidas en diferentes ámbitos: 1) mejorar los sistemas de notificación de casos para conocer cifras más reales en nuestro país; 2) que faciliten a la población el acceso gratuito a los sistemas de salud; 3) que establezcan programas de escrutinio que permitan diagnosticar y tratar infecciones subclínicas, y 4) establezcan programas de educación sexual y de información abierta sobre ETS a toda la población.

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Módulo XI

Infectología

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2. Infección por virus del papiloma humano Manuelita Zavala Pineda

La infección por el virus del papiloma humano (VPH) se encuentra ampliamente difundida en toda la población; son virus epitelio-trópicos que ocasionan diferentes tipos de lesiones benignas y malignas en piel y mucosas y son los únicos que causan verrugas (papilomas) en el humano, que anatómicamente pueden afectar región no genital y región genital. La transmisibilidad sexual de la infección genital se describió por primera vez en el siglo xix; sin embargo, los virus del papiloma se aislaron por primera vez hasta 1933 y en 1956 se describieron las lesiones típicas producidas por estos virus, denominadas coilocitosis o atipia coilocítica. No obstante el conocimiento de estos virus, el interés por la investigación profunda surgió en la década de 1980, al descubrirse el potencial oncogénico de ciertos genotipos.

Características del virus Los virus del papiloma pertenecen al género Papillomavirus de la familia Papovaviridae; virus sin envoltura característica que los hace resistentes al medio; de tal manera que pueden permanecer en el ambiente por largos periodos. Formados por una cápside icosaédrica que encierra su genoma; ADN circular de doble cadena con 7 900 pares de bases, el cual se divide funcionalmente en tres regiones: dos regiones codificadoras de proteínas, las regiones “temprana” (E, de early) y “tardía” (L, late) y una región reguladora inicial (LCR, long control region) sin capacidad de codificación, que contribuye al control de la replica-

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ción del ADN y a la transcripción de las ocho a nueve ORF (marcos de lectura abierta [ORF, open reading frames]) que clasifican a las regiones “temprana” y “tardía”. La región temprana contiene seis a siete ORF (E1-E7), la región E1 está implicada en la replicación de los plásmidos virales, E2 es un modulador importante de la transcripción viral y también desempeña una función en la replicación del virus. Las proteínas E4 desempeñan un papel importante en la maduración y probablemente en la replicación del virus; son expresadas en forma más tardía cuando los viriones le han sido ensamblados por completo; forman tramas citoplásmicas filamentosas intermedios de citoqueratina, con los que puede interactuar y que pueden ser la causa de los coilocitos observados en las células infectantes. La proteína E5 se localiza en la membrana celular e impide la acidificación de los endosomas; efecto que estimula la actividad de transformación del receptor del factor de crecimiento epidérmico y contribuye a la oncogenicidad de VPH. Finalmente los productos de E6 y E7 codifican proteínas para los VPH oncogénicos; tienen propiedades importantes de transformación a través de su unión a diversos factores celulares y proteínas supresoras tumorales de carácter clave. La proteína E6 se une al producto de un gen supresor tumoral (la proteína retinoblastoma), así como a proteínas relacionadas inhibiendo sus funciones. La región tardía contiene a las ORF L1 y L2, que, respectivamente, codifican a las proteínas estructurales mayor y menor de la cápside, la proteína principal de la cápside que constituye el 80% del virión en peso.

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2. Infección por virus del papiloma humano

Los VPH se encuentran subclasificados en tipos o genotipos en base a la secuencia de nucleótidos de su ADN; hasta el momento se han identificado más de 100 genotipos, de los cuales 40 infectan al tracto genital. Los distintos tipos de VPH comparten menos de un 90% de sus secuencias de ADN en el ORF L1. Los VPH que infectan al tracto genital se dividen en dos grandes grupos según su potencial oncogénico; en el primer grupo se encuentra a las variantes de “bajo riesgo” (VPH-6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81), las cuales producen verrugas anogenitales exofíticas, que en general no implican el desarrollo de displasia ni cáncer, los tipos predominantes en este grupo son VPH 6 y 11. En el segundo grupo, por su importante asociación con displasias y cáncer cervical, se identifican a las variantes de “alto riesgo” (VPH-16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73 y 82), destacando los genotipos 16, 18, 31 y 45.

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Transmisión El VPH se transmite por contacto directo piel-piel; a pesar de un bajo contenido de partículas virales en verrugas genitales, el contacto es suficiente para propagar la infección; aunque las infecciones se llevan a cabo con mayor facilidad cuando el virus se pone en contacto con membranas mucosas, piel macerada y mucosas o piel traumatizada. Aunque el VPH no es altamente contagioso, la transmisión por contacto sexual ocurre con alta eficiencia. Tener varias parejas sexuales se asocia con un mayor riesgo de condilomas acuminados e infección del cérvix por VPH. La proporción de transmisión de condilomas a la pareja sexual se ha encontrado entre 60 a 78%, con un periodo de incubación después de la exposición de aproximadamente tres meses, con un intervalo de tres semanas a ocho meses. El papel de los fómites en la transmisión de la infección por VPH es incierto.

Epidemiología

Asociación del VPH con neoplasia genital

Las infecciones por VPH genital se han incrementado en las tres últimas décadas; se estima que cada año más de 500 000 personas adquieren verrugas genitales sintomáticas; sin embargo, la mayoría de las mujeres presentan infecciones asintomáticas. Se considera que los VPH producen más infecciones de transmisión sexual que cualquier otro patógeno. Se estima que más de 50% de las mujeres se infectan con VPH en algún momento de su vida sexual; la mayoría de las infecciones ocurre en las primeras relaciones sexuales, alcanzando la mayor prevalencia antes de los 25 años; después de esta edad la prevalencia disminuye rápidamente. Algunos estudios indican un segundo pico de infección cuando la incidencia de cáncer cervical llega a su máximo. La prevalencia del condiloma acuminado en la población general es de aproximadamente 1% en Estados Unidos, donde en el periodo de 1987 a 1994 se atendieron 145 000 consultas médicas por verrugas genitales, y en 2002 el número se incrementó a 264 000 consultas. En Reino Unido las verrugas genitales aumentaron en 390% en hombres y en 590% en mujeres en el periodo de 1971 a 1994, y estas cifras se mantuvieron por varios años más. En México no se cuenta con estadísticas precisas; sin embargo, el comportamiento del VPH es similar que en otros países en los diferentes grupos de edad; hay dos estudios publicados que reportan la mayor prevalencia en mujeres entre 20 a 25 años de edad con 24%, seguido de una prevalencia en mujeres mayores de 25 años de 13%. Por otra parte, la infección cervical por VPH es la causa más frecuente de anormalidades de las células escamosas en los frotis de Papanicolaou. El cáncer cervical es el segundo cáncer más frecuente en las mujeres de todo el mundo; las estimaciones mundiales por año se estiman en 600 000 nuevos casos, con 230 000 muertes anuales. La mayoría de casos ocurre en países en vía de desarrollo, y es la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres de estos países.

La asociación de cáncer cervical con la infección por VPH se ha estudiado ampliamente, esta asociación al principio se sustentó en los hallazgos de coilocitos considerados marcadores para infección por VPH, en 70% de las citologías y especímenes de biopsias con reporte de neoplasia intraepitelial cervical (NIC). La infección con VPH de alto riesgo oncogénico especialmente los genotipos 16 y 18 se han establecido como una causa necesaria para el desarrollo de carcinoma de células escamosas (CCE) y lesiones premalignas (lesiones intraepiteliales escamosas); varios estudios apoyan ese contexto; por ejemplo, Walboomers y colaboradores, en 1999, condujeron un estudio mundial reportando que 99.7% del tejido con carcinoma cervical contenía ADN de VPH. En México algunos estudios reportan ADN de VPH en 94.2% de las lesiones intraepiteliales escamosas (LIE) de bajo grado, en 77 a 92% de las LIE de alto grado y en 86.6 a 97.7% de tejidos con CCE. En los grados mayores de NIC hay una prevalencia también mayor de los genotipos de VPH de riesgo alto, en comparación con los genotipos de riesgo bajo. En México en los mismos estudios descritos previamente el VPH 18 fue el genotipo predominante en adenocarcinoma cervical, en tanto que en el carcinoma de células escamosas predominaron VPH 16 seguido por VPH 18. El VPH 16 es el genotipo encontrado con mayor frecuencia en mujeres con cáncer cervical o LIE de alto grado en algunas áreas geográficas de México; en otras predomina VPH 58. El predominio de VPH 51, 33, 18, 31 y 58 difieren con el diagnóstico en cada área. Un factor más, que apoya la asociación de VPH con neoplasia, es el hecho que la inmunización frente a VPH 16 y 18 ofrecen protección no solamente frente a la infección por VPH contra estos genotipos, sino también frente a la NIC asociada a estos virus. La asociación de VPH no se limita a la región genital y anal, sino que se extiende al tracto respiratorio, digestivo, conjuntiva ocular y piel (tumores distintos a melanoma).

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Módulo XI

Infectología

Muchos estudios concluyen que una infección persistente es un prerrequisito para el desarrollo de neoplasia cervical, pero se ha reportado que las anormalidades del cérvix pueden ser evidentes poco después de la primera detección de VPH. Los genotipos del VPH 16 y 18 están presentes en 60 a 70% de los cánceres en región genital. Hay varios cofactores que se considera desempeñan un papel importante en el desarrollo de cáncer cervical, entre ellos la multiparidad, el consumo de tabaco, el uso prolongado de anticonceptivos orales, la inflamación cervical (en especial la asociada a C. trachomatis), el consumo de nutrientes antioxidantes y la inmunosupresión. También se han implicado diversos factores inmunogenéticos.

Mecanismos patogénicos del virus del papiloma humano Los genotipos de bajo riesgo interactúan con el epitelio escamoso humano a través de sus proteínas virales (E1-E7); la interacción es recíproca entre la replicación viral y el desarrollo celular. Típicamente el epitelio prolifera con el desarrollo de una verruga, que tiene la característica de mostrar cambios celulares benignos (coilocitos). La replicación y proliferación viral toma lugar dentro del epitelio que se diferencia desde la capa celular basal hasta la superficie. Para que se produzca la progresión del virus de un estado episomal a una fase replicativa, es necesaria una interrelación del estado celular con el tipo de virus y el estado inmunológico del huésped. El grado de proliferación de vasos sanguíneos influye en la morfología de las alteraciones epiteliales. Cuando la proliferación vascular es extensa, las proyecciones del estroma suelen ser visibles como el caso de condilomas exofíticos; por el contrario, si el crecimiento vascular es insuficiente para producir una verruga las lesiones permanecen subclínicas. La mayoría de individuos afectados pueden permanecer por largos periodos con una infección latente. Los genotipos designados como intermedios o de alto riesgo por su asociación con lesiones precancerosas y carcinoma lleva a más cambios celulares de largo alcance como resultado de su potencial oncogénico (figura XI-2-1). La relación exposición-enfermedad varía con la carga viral, estado de integración viral y el tipo de VPH infectante; estas consideraciones son importantes en el contexto de que las vacunas profilácticas pueden no lograr esterilizar la inmunidad. La progresión de la enfermedad invasiva requiere una acumulación de eventos genéticos y epigenéticos, el VPH puede activar la maquinaria de metilación de ADN celular y, por consiguiente, regular epigenéticamente genes celulares y virales. Alrededor de los tres meses después de la aparición de las primeras lesiones clínicas o subclínicas, comienza la respuesta inmune del huésped. La inmunidad celular juega el papel más importante en la defensa del huésped contra la infección por VPH. Durante esta etapa los condilomas externos pueden involucionar espontáneamente en alrededor 10 a 30% de los casos. En la mayoría de pacientes las lesiones focales persisten, aunque la formación de nuevos papilomas disminuye o simplemente no

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aparece, siendo este tipo de pacientes los que mejor responden al tratamiento.

Manifestaciones clínicas El aparato genital femenino contiene varios tipos de epitelios muy especializados y susceptibles a la infección por VPH; las dos presentaciones clínicas del VPH transmitido por vía sexual son los condilomas o verrugas genitales y las neoplasias intraepiteliales cervicales con su posterior progresión a cáncer invasivo. Aunque muchas mujeres son infectadas por VPH en alguna etapa de su vida, pocas progresan a enfermedad invasiva y 10 a 30% de los casos de los condilomas externos involucionan espontáneamente. La localización de las lesiones está determinada por el sitio de entrada del virus y puede estar influenciada por el genotipo del VPH involucrado.

Infección cervical En cuello uterino los condilomas aparecen como proliferaciones papilares epiteliales, en general con haces vasculares irregulares. Las lesiones pueden ser únicas o múltiples, confluentes o diseminadas que suelen detectarse en la zona de transición del epitelio, aunque pueden extenderse hacia el conducto endocervical y es raro que se malignicen. Las lesiones cervicales premalignas y malignas de bajo y alto grado deben buscarse de manera intencional por colposcopia en toda mujer con estudio de Papanicolaou que sugiera infección por VPH. Las lesiones de alto grado muestran en la colposcopia un color blanco mate, contornos planos y patrones vasculares variables de tipo puntillado o mosaico, aunque pueden aparecer vasos gruesos irregulares y ramificados.

Infección vaginal En vagina la infección por VPH es frecuente y en general asintomática; su potencial neoplásico es raro, pero constituye un reservorio de la infección. Los condilomas afectan con mayor frecuencia los tercios superior e inferior de la vagina y son similares a los del cuello uterino. Clásicamente son asintomáticos, pero sus formas floridas pueden provocar prurito, flujo e incluso hemorragia poscoito. Por vaginoscopia pueden observarse lesiones con apariencia de papilas elongadas y epitelios acetoblancos pequeños. Las biopsias de estas lesiones casi siempre evidencian neoplasia intraepitelial vaginal de bajo grado y rara vez de alto grado.

Infección vulvar La mitad inferior del vestíbulo vulvar está cubierto de un epitelio escamoso estratificado no queratinizado y con contenido de glucógeno. Los labios menores, el clítoris y los surcos interlabiales se cubren con una capa queratinizada, con glándulas sebá-

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2. Infección por virus del papiloma humano

Cérvix normal

Lesión intraepitelial escamosa Bajo grado

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Cáncer invasivo

Alto grado

Neoplasia intraepitelial cervical Grado 1

Grado 2

Grado 3

Partículas virales infecciosas Epitelio escamoso Epitelio superficial

Zona media

Capa basal Membrana profunda de la dermis

LCR Núcleo con ADN viral episomal Núcleo con ADN viral integrado Núcleo normal

Sobreexpresión de E6 y E7 Expresión del gen temprano y tardío

Episoma E6 E7

L1

E1

L2

E5 E4

E2

L1

ADN huésped

Integración L2 LCR E7

E6

E2

E1

ADN huésped

Figura XI-2-1 Historia natural de la infección por virus del papiloma humano. Las células basales en el epitelio cervical descansan sobre la membrana basal, la cual se apoya en la dermis. El VPH accede las células basales a través de microabrasiones en el epitelio cervical. Sobreviene la infección, los genes tempranos del VPH E1, E2, E4, E5, E6 y E7 se expresan y el ADN viral se replica a partir del ADN episomal. En las capas superiores del epitelio [la zona superficial y media] el genoma viral se reproduce más allá, y los genes tardíos L1 y L2, así como E4, se expresan. L1 y L2 encapsulan el genoma viral para formar viriones de la progenie en el núcleo. Los virus liberados pueden comenzar una nueva infección. Las LIE de bajo grado apoyan la replicación viral productiva. Un número desconocido de infecciones de VPH de alto riesgo progresa a NIC de alto grado. La progresión de lesiones no tratadas a cáncer microinvasivo y cáncer invasivo se asocia con la integración del genoma del VPH en los cromosomas del hospedero, con pérdida asociada o ruptura de E2, y sobrerregulación subsecuente de E6 y E7, oncogenes de expresión de la región controladora. Tomado de: Nat Rev Cancer, 2007;7(1).

ceas. Los labios mayores y el monte de Venus tienen un epitelio escamoso queratinizado piloso con glándulas sudoríparas, lo que condiciona manifestaciones clínicas muy variadas. En vulva, los condilomas que se presentan en la horquilla y labios menores tienden a ser carnosos, vascularizados y filiformes; en tanto que los de piel vulvar son blandos y blancos y en la periferia toman el color de la piel, son sésiles y queratinizados con tendencia a aplanarse. La enfermedad subclínica se presenta en la vulvoscopia como lesiones acetoblancas, con frecuencia multifocales y difíciles de diferenciar de los cambios inflamatorios que se observan en la neoplasia intraepitelial vulvar de bajo grado.

Infección perianal, anal y rectal Rara vez es afectada esta región de manera independiente al resto del tracto genital. Las lesiones pueden ser intravesicales, o localizarse en regiones altas del recto y requerir estudios endoscópicos para su evaluación. Los síntomas que suelen presentarse son la disuria y rectorragia.

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Las mujeres infectadas con VIH tienen un mayor riesgo de desarrollar carcinoma asociado a VPH, comparado con mujeres VIH negativas.

Evolución del VPH en el embarazo Durante el embarazo las lesiones existentes suelen tener un crecimiento muy rápido, al igual que en inmunosuprimidos, o se hacen visibles por primera vez en mujeres que tenían enfermedad subclínica. En ocasiones el crecimiento de los condilomas es de tal magnitud que forman grandes masas que impiden la micción y defecación y obligan a que el parto se lleve a cabo mediante cesárea abdominal para evitar complicaciones a la madre (hemorragias y dificultades en la cicatrización) y al producto (distocias). La transmisión de madre a hijo durante el nacimiento por aspiración de VPH ocurre rara vez, y cuando sucede puede causar papilomatosis respiratoria del infante. Sin embargo, su frecuencia es tan rara que no justifica la cesárea como norma obligatoria en pacientes infectadas.

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Infectología

Evolución del VPH en pacientes coinfectadas con VIH Se calcula que entre 26 y 63% de las mujeres infectadas por el VIH tienen un Papanicolaou anormal y de ellas, 33% tienen diagnóstico de LIE, lo que demuestra una prevalencia mucho mayor que en la población sana. Además, hay una alta prevalencia del VPH 18, y se ha sugerido una correlación inversa entre los niveles de CD4 y la enfermedad clínicamente manifiesta. Según estos hallazgos, se recomienda que todas las mujeres con algún tipo de inmunosupresión se sometan a un examen ginecológico exhaustivo que incluya el Papanicolaou, el cual deberá repetirse a los seis meses y luego cada año si fuera normal.

Diagnóstico En el caso de condilomas, la mayoría puede diagnosticarse con la historia y exploración física. Para otro tipo de lesiones el diagnóstico de VPH se basa en los hallazgos del estudio citológico cervicovaginal con técnica de Papanicolaou, este estudio tiene una especificidad de 92% y pueden revelar la presencia de coilocitos, eventualmente células multinucleadas o estigmas de atipia. El Papanicolaou se recomienda realizar en forma anual en toda mujer con actividad sexual. El estudio histopatológico de las biopsias dirigidas muestran hiperplasia celular, acantosis, papilomatosis, coilocitosis, paraqueratosis y atipias celulares. La colposcopia es útil para demostrar las lesiones vaginales y cervicouterinas y la aplicación de ácido acético de 3 a 5% puede ser útil para descubrir lesiones subclínicas, aunque no se conoce la sensibilidad y especificidad para este procedimiento. Las lesiones persistentes o atípicas deben someterse a una biopsia y estudiarse con métodos histopatológicos habituales. Un nuevo avance en la citología cervical ha sido la introducción de una técnica que permite el diagnóstico ayudado por ordenador y la reevaluación de las muestras (Auto Pap 300C, PapNet), el cual permite realizar tanto el estudio citológico como la evaluación del ADN del VPH en la misma muestra. La terminología utilizada en la citología cervical ha avanzado de manera importante tras el desarrollo del sistema Bethesda, el cual es un sistema de interpretación. Actualmente los métodos más sensibles y específicos para diagnosticar VPH, implican técnicas que detectan el ADN del virus por captura de híbridos II (aprobado por la FDA en 2000), en las que éstos desempeñan un papel fundamental para identificar los tipos específicos del virus y no están indicados en el diagnóstico primario. Las técnicas por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que aún no está comercializada, son métodos que, si bien tienen la ventaja de ser muy sensibles, también son más complicados y costosos. La tipificación de VPH es posible mediante la detección de amplicones con las sondas de oligonucleótidos.

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Tratamiento de los condilomas Los objetivos del tratamiento son la prevención del cáncer, transmisión vertical, transmisión horizontal y de reinfección, además de la destrucción de condilomas exofíticos. Los métodos terapéuticos disponibles en la actualidad no son totalmente eficaces, son costosos y algunos poseen efectos secundarios importantes. La elección terapéutica dependerá del diagnóstico anatomopatológico, del tamaño, del número y localización de las lesiones, como también de la experiencia de cada médico. Tratamientos que pueden ser aplicados por el paciente: • Imiquimod en crema al 5% aplicada tres veces por semana durante 8 a 16 semanas. • Podofilotoxina al 0.5%, aplicada dos veces al día durante tres días consecutivos de la semana, por un periodo mayor de 4 semanas, con 74% de respuesta, comparado con 10% de respuesta que obtuvo el grupo placebo según dos estudios realizados. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia son la irritación local y el ardor. Tratamientos como la crioterapia con nitrógeno líquido, la resina de podofilina al 10 al 25%, ácido bicloroacético o tricloroacético en solución al 80 al 90%, la extirpación quirúrgica y la electrocirugía deben ser aplicados por expertos en el área. El uso de 5-fluorouracilo y la aplicación de interferón intralesional se encuentran en desuso. El uso de 5-fluorouracilo en crema, aplicado diariamente ha permitido obtener tasas de curación de 30 a 95%, los mejores resultados se han observado en lesiones intrauretrales. En la mujer embarazada es obligatorio iniciar tratamiento y éste dependerá del tamaño, ubicación y número de lesiones. Para las lesiones pequeñas se prefiere el ácido tricloroacético, mientras que para las lesiones extensas o numerosas se prefieren técnicas como el electrocauterio, cirugía convencional, idealmente láser. La podofilotoxina y el 5-fluorouracilo están contraindicados.

Prevención La piel intacta es una barrera efectiva para prevenir la transmisión viral. No se conoce con certeza qué tanto disminuye la transmisión el uso activo de condones; sin embargo, es una recomendación. Es muy importante el estudio de citología cervical anual y el seguimiento para las pacientes con antecedentes de infección por VPH y el estudio colposcópico para las pacientes con alteraciones sugerentes de VPH. Actualmente se dispone de dos tipos de vacuna para VPH; una vacuna bivalente que cubre los tipos 16 y 18, y la vacuna cuadrivalente (aprobada por la FDA en junio de 2006). La vacuna cuadrivalente contra el VPH es la primera vacuna creada para proteger contra la mayoría de los cánceres de cuello uterino y las verrugas genitales. Esta vacuna profiláctica ayuda a la prevención de cuatro tipos de VPH: los VPH 16 y 18, que causan 70% de los cánceres de cuello uterino y los VPH 6 y

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2. Infección por virus del papiloma humano

11 que causan 90% de las verrugas genitales. La vacuna no tiene efectos terapéuticos en las enfermedades asociadas al VPH, por lo que no sirve para el tratamiento de enfermedades o afecciones existentes causadas por el VPH. Estas vacunas tienen su base sobre la proteína L1 que se autoensambla dentro de la partícula viral. Sin embargo, actualmente el sustento científico amplía los horizontes para el uso de estas vacunas. Los resultados preliminares indican que estas vacunas son efectivas para prevenir las infecciones con anormalidades epiteliales causadas por estos tipos de VPH; algunos estudios reportan protección del 100% para NIC y 98% de protección para condilomas. La limitación de las vacunas es que sólo protegen contra los tipos de VPH que son blanco de la vacuna; la protección no es absoluta, y la sobrevida es incierta. Las indicaciones preliminares de vacunación contra el VPH estaban dirigidas únicamente a adolescentes sin inicio de vida sexual, considerando para ello a niñas entre 9 a 12 años. Sin embargo, basados en el sustento científico, se sugiere que las mujeres, entre los 13 y 26 años de edad, que no hayan recibido la vacuna o completado todas las dosis de la vacuna se pongan al día con su vacunación, ya que este grupo también se puede beneficiar de la vacuna ya que pocas mujeres jóvenes están infectadas con los cuatro tipos de VPH contra los que protege la vacuna. Las mujeres que ya están infectadas por uno o más tipos

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de VPH aún pueden recibir protección contra los tipos con los que no han sido infectadas. En la actualidad, no se dispone de pruebas de uso clínico para determinar si la mujer ha sido infectada por alguno o por los cuatro tipos de VPH contra los que protege la vacuna. La vacuna se debe administrar en una serie de tres inyecciones intramusculares en un periodo de seis meses. La segunda y tercera dosis se deben aplicar dos y seis meses después de la primera dosis. Puede administrarse a mujeres que estén amamantando. Los datos en la seguridad de la vacuna en mujeres embarazadas son muy limitados, por lo que no debe aplicarse durante ese periodo. En pacientes inmunodeprimidas, ya sea por motivo de una enfermedad o medicamento, la vacuna sí puede ser aplicada. Sin embargo, la respuesta inmunitaria y la eficacia de la vacuna pueden ser menores. En relación con la duración de la protección que ofrece la vacuna, los estudios indican que la protección es de larga duración. Los estudios actuales (con datos de seguimiento de cinco años, aproximadamente) indican que la vacuna es eficaz durante al menos cinco años, y no hay evidencia de que la inmunidad disminuya. Esta información se actualizará en cuanto se disponga de datos adicionales relacionados con la duración de la inmunidad.

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Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, Lawson HW, Chesson H, Unger ER. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: Recommenda-

tions of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, 2007;56:1-24.

3. Fiebre de origen oscuro Antonio Cruz Estrada

Control de la temperatura El centro termorregulador se encuentra localizado a nivel del núcleo preóptico del hipotálamo anterior, con un umbral de sensibilidad a 37°C. Tiene aferentes periféricas de receptores de frío y de calor, así como centrales a través de la sangre que lo circunda. Existen también fisiológicamente mecanismos productores (músculo e hígado) y disipadores (piel, músculo y pulmones) de la temperatura corporal. El hipotálamo además, establece conexiones con el sistema límbico, la médula espinal y los ganglios simpáticos. El ritmo circadiano de la temperatura establece un mínimo de la misma entre las 3:00 y 5:00 horas y un máximo entre las 5:00 y 19:00 horas del día. La temperatura oral normal oscila habitualmente entre los 36.8 ± 0.4°C (la rectal es 0.4 a 0.5°C mayor que la oral).

Síndrome febril Además de la elevación térmica, el paciente cursa con varios síntomas como son: taquicardia, hipotensión, soplos funcionales, polipnea, lengua saburral, sed, anorexia, piel húmeda, enrojecimiento, piloerección, orina caliente, concentrada, disuria, oliguria, diaforesis, escalofríos, mialgias, artralgias, debilidad, malestar general, astenia, adinamia, acidosis metabólica, cefalea, insomnio, excitabilidad, delirio, convulsiones, rigidez muscular. A la larga, conlleva pérdida de peso, consunción, hipermetabolismo, proteólisis y caquexia.

Fiebre e Hipertermia Fiebre: elevación de la temperatura corporal que excede la variación diaria normal, con un cambio en el set point (punto de ajuste) del hipotálamo. Hipertermia: el set point hipotalámico es normal, pero existe un aumento no controlado de la temperatura corporal, que excede su habilidad para perder calor (secundaria a exposición exógena al calor o por producción endógena del mismo).

Fiebre Involucra la participación de un pirógeno exógeno (lipopolisacárido de endotoxinas de gramnegativos, enterotoxina o toxina 1

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del síndrome de choque tóxico de estafilococos o superantígenos de estreptococos), que estimula un pirógeno endógeno corporal (como citocinas pirogénicas del tipo IL 1)(α y ␤), IL 6, factor de necrosis tumoral, interferón α, o el factor neurotrópico ciliar. Otros pirógenos endógenos también pueden ser algunos virus, la inflamación, trauma, necrosis o complejos antígeno-anticuerpo; asimismo, células blancas como monocitos, neutrófilos o linfocitos. La participación del pirógeno endógeno, estimula la producción de Pg E2 (de sus 4 receptores, el más importante es el EP3). La liberación de Pg E2 del endotelio hipotalámico, estimula su receptor en células gliales que libera AMPc (neurotransmisor) que, a su vez, estimula las neuronas termorreguladoras.

Definiciones Fiebre en estudio: fiebre en la cual aún no se ha concluido su investigación diagnóstica. Fiebre de origen oscuro: sus primeras tentativas diagnósticas fallaron y se requiere de un estudio sistemático (fiebre de diagnóstico difícil). Fiebre de origen desconocido: aquella en la que ya fueron agotados los recursos diagnósticos y persiste sin causa definida.

Petersdorf y Beason (1961) Fiebre de origen desconocido (FOD): aquella con duración de ≥ 3 semanas, ≥ 38.3°C, que persiste sin diagnóstico después de una semana de pruebas intensivas hospitalarias (o > 3 días o > 2 visitas como paciente externo a un médico competente). Sus categorías son, según su origen: infecciosas (asociadas frecuentemente a un síndrome febril), reumáticas-inflamatorias (comúnmente asociadas a artropatía), neoplásicas (asociada a pérdida de peso y anorexia marcada) y misceláneas.

Categorías de Mackowiak, Durak y Street (1991) de fiebre de origen oscuro (FOO) FOO clásica: > 38°C, con > 3 semanas, con > 3 días de hospitalización o con > 2 visitas o > 1 semana de investigación ambulatoria “inteligente e invasiva”. FOO nosocomial: > 38°C, > 3 días, no presente al ingreso del paciente (o > 3 días de investigación, incluyendo 2 días de incubación de cultivos negativos).

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3. Fiebre de origen oscuro

FOO en inmunodeficientes: > 38°C, > 3 días, con cultivos negativos negativos después de 48 horas (neutropenia < 500 μl o que descienda a ese nivel en 1 a 2 días). FOO asociada a VIH: > 38°C, > 3 días de internamiento, o > 3 a 4 semanas como paciente externo, con VIH confirmado (> 3 días de investigación, incluyendo 2 días de incubación de cultivos), sin causa.

FOO NOSOCOMIAL De los pacientes susceptibles, hasta el 50% pueden estar infectados. Revisar antecedentes quirúrgicos o invasivos, así como uso de líneas vasculares, flebitis o prótesis. Descartar colecciones ocultas infectadas. Hasta 25% pueden ser causadas por procesos no infecciosos (colecistitis no litiásicas, trombosis venosas profundas, tromboembolia pulmonar, fármacos, reacciones transfusionales, tiroiditis, pancreatitis o gota).

FOO CON NEUTROPENIA Investigar infecciones focales por bacterias u hongos, bacteriemias, así como las asociadas a catéteres o abscesos perianales. En especial descartar candidiasis, aspergilosis, virus de hepatitis o citomegalovirus. Hasta un 50 a 60% de neutropénicos están infectados y 20% tienen bacteriemia.

FOO ASOCIADA A VIH Buscar siempre Mycobacterium avium intracellulare, Pneumocystis, así como toxoplasma, salmonela, criptococo, histoplasma, además de linfoma no Hodgkin y fármacos. El 80% de los pacientes con VIH con FOO están infectados.

Frecuencias La frecuencia de FOO según sus diferentes causas, ha variado con el paso del tiempo, comparando 1961 con 1997 se tiene: • • • • •

Infecciosas: 36% (1961), 26% (1997) Neoplásicas: 19 Inflamatorias: 19 Misceláneos: 19 Sin diagnóstico: 07

12.5 24 08 30

Las 10 principales causas de FOO intrahospitalarias son: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Linfoma, 16%. Colagenopatías, 16%. Abscesos, 13%. Sin diagnóstico, 9%. Tumor sólido, 8%. Trombosis o hematomas, 7%. Granulomatosas no Tb, 5%. Enfermedad por micobacterias, 5%. Enfermedades virales, 5%. Otras causas, 11%.

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• Enfermedades con signos poco comunes y mal diagnóstico. • Causas típicas y comunes. • Manifestaciones atípicas de enfermedades comunes. • Manifestaciones típicas de enfermedades emergentes. • Historia clínica y exploración física: las necesarias (match and wait [relacionar y esperar]). • Diagnóstico diferencial: se requiere pensar en ellos. • Generalmente el patrón febril es poco útil. • Hasta en un 30% no se concluye un diagnóstico etiológico. • Observar aspectos demográficos (sexo, edad, región, viajes). • Transición epidemiológica (< infecciosas, > degenerativas y neoplásicas). • Válido el protocolizar e individualizar su estudio. • Pruebas primero sensibles, accesibles, de bajo riesgo y bajo costo. • Después, pruebas específicas, invasivas y costosas. • Finalmente, pruebas terapéuticas y cirugía.

FOO infecciosas Siempre pensar en: Tb extrapulmonar, síndromes mononucleósicos prolongados, abscesos intraabdominales, malacoplaquia renal, osteomielitis, endocarditis, prostatitis, sinusitis o abscesos dentarios.

FOO reumáticas-inflamatorias No olvidar: arteritis de la temporal, enfermedad de Still en el adulto, periarteritis nodosa, lupus eritematoso generalizado, arteritis de Takayasu o fiebre familiar del Mediterráneo.

FOO neoplásicas Descartar comúnmente: linfomas y leucemias, hipernefroma, carcinomas de colon y páncreas o neoplasias de sistema nervioso central (con o sin afección del centro termorregulador).

FOO misceláneas Estudiar posibilidades de: cirrosis hepática, fiebre por medicamentos, enfermedad de Crohn, tiroiditis subaguda u otras como neutropenia cíclica o fiebre facticia (esta última hasta un 9% de las causas de FOO). Dentro de la FOO asociada a medicamentos, éstos son casi innumerables e incluyen: antibióticos (carbapenémicos, cefalosporinas, minociclina, nitrofurantoína, penicilinas, rifampicina, sulfonamidas y muchas más), anticomicilaes (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos), antihistamínicos, cardiovasculares (hidralazina, procainamida, quinidina), bloqueadores H2 (ranitidina), ioduros, AINE (ibuprofeno, sulindaco), fenotiacinas, salicilatos e incluso la herbolaria.

Tips a recordar

Fases del diagnóstico

A mayor tiempo sin diagnóstico, menor probabilidad infecciosa.

Primera: estrechar posibilidades y determinar el camino subsiguiente (historia clínica y laboratorio inespecífico).

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Módulo XI

Infectología

Segunda: orientar (nueva historia clínica, laboratorio específico y focal). Tercera: diagnóstico específico, incluso quirúrgico y patológico. Prueba de naproxén (Chang): 375 mg naproxén por 3 días, disminuye la fiebre neoplásica (no diferencia entre fiebres reumáticas o misceláneas). No es concluyente al 100%. Estudios de primera fase: BH con VSG, PCR, pruebas de función hepática, policultivos, Rx tórax, TAC, PET, IRM, gammagramas. Estudios de segunda fase: inmunológicos (ANA, anti-ADN, anti-Smith, electroforesis de proteínas, antitiroideos), infecciosos (paneles virales, gota gruesa), neoplásicos (ácido úrico, DHL, fosfatasa alcalina leucocitaria, marcadores tumorales), ecocardiograma, endoscopias. Se incluyen pruebas invasivas como biopsias, aspirado de médula ósea y laparotomía.

Está indicado ante la presencia de: inestabilidad hemodinámica, neutropenia severa, asplenia, uso de tratamiento inmunosupresor, situaciones de anergia o en antecedentes de viajes a zonas endémicas. Se recomienda en casos de enfermedades infecciosas probables como: Tb miliar, endocarditis bacteriana subaguda con cultivo negativo, enfermedad de Whipple o en neutropenia severa febril. Asimismo, en casos de enfermedades no infecciosas probables como: polimialgia reumática, arteritis de la temporal o en fiebre familiar del Mediterráneo. Siempre tener el cuidado de recordar que: • El tratamiento con esteroides o AINE enmascara la fiebre y puede permitir la diseminación de la infección. • El uso de antibióticos modifica y enmascara el curso natural del cuadro clínico estudiado.

Tratamiento empírico Se incluye el uso de antibióticos, antifímicos, AINE, esteroides o colchicina.

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Módulo XII

Temas selectos 1. Hipertensión secundaria

4. Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA)

6. Función y disfunción endotelial

2. Síncope 3. Principales trastornos del sueño

5. Síndrome metabólico

8. Síndrome paraneoplásico

7. Vacunación en el adulto

1. Hipertensión secundaria Julián Espinosa Rey • María del Carmen Cedillo Pérez

Introducción En México, 26.6% de la población padece hipertensión y, de ese total, 60% lo desconoce (20% de las personas entre 20 y 35 años de edad y 50% entre 55 y 69 años). De los hipertensos conocidos, menos de la mitad toma medicamentos y de éstos, sólo el 14.6% está controlado. Individuos normotensos hasta los 55 años de edad tienen 90% de probabilidades de desarrollar hipertensión.

Clasificación La hipertensión arterial se clasifica en: • Hipertensión arterial primaria o esencial (85% de los casos): se presenta después de los 30 y antes de los 60 años. • Hipertensión arterial secundaria (15% de los casos): generalmente se presenta antes de los 30 años o después de los 50. El término de hipertensión arterial secundaria se refiere a aquellos tipos de hipertensión en los cuales la causa puede ser establecida y frecuentemente curada.

Incidencia de la hipertensión arterial secundaria Aunque la incidencia de hipertensión arterial secundaria parece pequeña, en realidad no lo es tanto. Las cifras varían con la edad y con la especialidad que reporte la estadística, en los adultos entre los 30 y 50 años, la incidencia en medicina interna es del 5%, en cardiología o centros dedicados al estudio y control de la hipertensión ocurre hasta el 15%, en cambio en los niños la cifra

puede llegar hasta un 80%. La prevalencia real es desconocida pero probablemente sea subestimada.

Diagnóstico La importancia de detectar la hipertensión arterial secundaria radica en el hecho de que al conocer la causa que la produce, ésta puede ser corregida y la hipertensión curada. Por lo tanto, no puede negársele a estos pacientes la posibilidad de un diagnóstico oportuno, ya que no sólo se evitará el daño a los órganos blanco, sino que además será posible liberarlos de la carga de llevar un tratamiento médico durante toda su vida. De esta manera es de gran importancia conocer las diferentes causas y métodos de diagnóstico de la hipertensión secundaria (figura XII-1-1).

Etiología De acuerdo con su etiología, la hipertensión secundaria puede clasificarse de la siguiente manera:

I. Origen renal a) Enfermedad parenquimatosa. b) Renovascular.

II. Endocrina a) Suprarrenales: 1. Feocromocitoma. 2. Aldosteronismo primario. 3. Síndrome de Cushing. 4. Hiperplasia suprarrenal congénita. 459

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Módulo XII Temas selectos

DATOS CLÍNICOS CARACTERÍSTICOS O SUGERENCIAS DE ENFERMEDADES ESPECÍFICAS

Dietas

Medicamentos

Quesos Vinos Alcohol Otros

Anticonceptivos Estrógenos Esteroides Hormonas tiroideas Anfetaminas

Enfermedad renal parenquimatosa

Enfermedad renovascular

EGO, BUN, K, ácido úrico, depósitos de creatinina, glucosa, urea excretora, US, TAC, biopsia

Renina en plasma o venas renales, US, TAC, biopsia

Feocromocitoma Metanefrinas urinarias y en plasma, catecolaminas en plasma y orina, US, TAC

Cushing Cortisol en plasma y urinario, pruebas dexametasona y metirapona, US, TAC

Enfermedad endocrina

Enfermedad cardiovascular

ECG, RX corazón, ECO, renina en plasma, aortografía

Hipertiroidismo Perfil tiroideo completo (T3, T4, SHT), gammagrama tiroideo

Aldosteronismo K sérico y urinario, renina en plasma, aldosterona en plasma y urinaria

Figura XII-1-1 Algoritmo de estudio de la hipertensión secundaria.

b) Tiroideas: Hipertiroidismo. c) Paratiroides: Hiperparatiroidismo.

III. Cardiovascular a) Coartación de la aorta. b) Arteritis de Takayasu.

IV. Neurógena a) Por aumento de la presión intracraneal 1. Apnea del sueño. 2. Síndrome de Guillan Barré.

V. Secundaria a fármacos Anovulatorios, corticoides, analgésicos, antidepresivos, simpaticomiméticos, antiinflamatorios no esteroideos.

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VI. Embarazo Eclampsia y preeclampsia.

VII. Otros Aumento del volumen intravascular (policitemia vera, quemaduras, síndrome carcinoide).

Datos que sugieren hipertensión arterial secundaria Los principales datos clínicos que deben orientar al médico a sospechar la hipertensión arterial secundaria se resumen a continuación: 1. Aparición de la hipertensión antes de los 30 o después de los 50 años. 2. Inicio súbito.

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1. Hipertensión secundaria

3. Comportamiento no habitual (hipertensión grave, acelerada o maligna). 4. Difícil control o falta de respuesta al tratamiento. 5. Respuesta no habitual a ciertos fármacos (bloqueadores alfa e inhibidores de la ECA). 6. Hipertensión acompañada con síntomas característicos de enfermedad específica (Cushing, hipertiroidismo, feocromocitoma, coartación aórtica, hiperparatiroidismo, etcétera).

461

modulan el tono vascular como óxido nítrico, endotelina, prostaglandinas y otras. La hipertensión arterial de origen renal puede ser de dos tipos principales: • Hipertensión parenquimatosa. • Hipertensión renovascular. En ambos casos el sistema renina-angiotensina-aldosterona juega un papel preponderante en la patogénesis de la hipertensión (figura XII-1-2).

Hipertensión secundaria de origen renal Por mucho, constituye la causa más común de hipertensión arterial secundaria, con 90 a 95% de los casos. El riñón es el órgano más importante en la regulación de la presión arterial pues interviene en los dos mecanismos más importantes que la regulan, el volumen circulante y las resistencias periféricas. Además el riñón es un órgano productor de sustancias vasoactivas que

DAÑO RENAL

Hipertensión parenquimatosa

Hipertensión renovascular

↑ angiotensina II

↓ excreción de agua y sodio

Es una de las causas más comunes de hipertensión secundaria, aunque muchas de ellas no son curables. La progresión de la enfermedad parenquimatosa altera la función renal condicionando una dificultad para la eliminación del sodio y agua, produciendo expansión del volumen intravascular; asimismo, se produce la activación del sistema reninaangiotensina que contribuye en forma importante a la elevación de presión arterial.

Causas de hipertensión arterial renal parenquimatosa 1. Hereditarias: poliquistosis renal, riñón en herradura etcétera. 2. Anatómica: uropatía obstructiva, pielonefritis, displasia renal, etcétera. 3. Inmunológicas: glomerulonefritis crónica, lupus eritematoso, poliartritis nodosa, otras. 4. Metabólicas: diabetes mellitus, hiperuricemia, amiloidosis, etcétera. 5. Medicamentosas: esteroides, nefrotóxicos, etcétera.

Diferencias entre la hipertensión parenquimatosa y la hipertensión renovascular

↑ del volumen intravascular

↑ del gasto cardiaco Autorregulación

↑ de resistencias periféricas

Hipertensión

Figura XII-1-2 Mecanismo de hipertensión arterial por daño renal.

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Hipertensión parenquimatosa

Desde el punto de vista fisiopatológico, la única diferencia entre la hipertensión parenquimatosa y la renovascular es que, en la primera, la disminución de la perfusión renal es consecuencia de los cambios fibrosos e inflamatorios en múltiples vasos intrarenales de pequeño calibre. Existen, sin embargo, otros posibles mecanismos entre ambos tipos de enfermedad, como: 1. La actividad de la renina en el plasma periférico se eleva con mucho menos frecuencia en las enfermedades parenquimatosas que en la hipertensión renovascular. 2. El gasto cardiaco suele ser normal en la hipertensión de tipo parenquimatoso (de no ser que exista uremia o anemia) pero está ligeramente elevado en las formas renovasculares.

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Módulo XII Temas selectos

3. Las respuestas circulatorias a la inclinación corporal y a la maniobra de Valsalva están exageradas en la hipertensión renovascular. 4. El volumen sanguíneo tiende a ser alto en pacientes con enfermedad parenquimatosa grave, en cambio es bajo en la hipertensión renovascular unilateral grave.

Es probable que en la hipertensión parenquimatosa el riñón lesionado: 1. Produzca una sustancia vasopresora diferente a la renina aún no identificada. 2. No produzca un vasodilatador humoral necesario (quizá prostaglandina o bradicinina). 3. No sea capaz de inactivar sustancias vasopresoras circulantes. 4. No elimine eficazmente el sodio responsable de la hipertensión (la eliminación de sodio y agua por el uso de diuréticos es eficaz en el control de la hipertensión parenquimatosa más que en la renovascular).

En el cuadro XII-1-1 se mencionan algunos datos clínicos que orientan al diagnóstico de la hipertensión arterial de origen renal parenquimatosa.

Hipertensión renovascular La hipertensión renovascular constituye una de las formas más comunes de la hipertensión secundaria. Su frecuencia va de 0.2 a 10% de la población general de hipertensos. Su mecanismo de producción es la isquemia renal, la cual, al corregirse, puede curar la hipertensión; sin embargo, el diagCuadro XII-1-1 Datos clínicos que sugieren enfermedad renal parenquimatosa.

Enfermedad

Datos clínicos

Nefropatía diabética

Antecedente familiar, poliuria, polifagia, polidipsia, hiperglucemia, glucosuria, proteinuria, cilindros hialinos o granulosos finos. Pielografía intravenosa o ecografía renal revelan riñones simétricos de tamaño reducido o en límites normales inferiores

Glomerulonefritis

Edema, albuminuria, hematuria, cilindros granulosos o eritrocitarios, complemento sérico disminuido, riñones simétricos y pequeños en la ecografía o pielografía i.v.

nóstico morfológico de estenosis no siempre es sinónimo de hipertensión renovascular, pues existen casos de estenosis sin hipertensión. Más aún, un paciente con hipertensión arterial esencial puede desarrollar estenosis de la arteria renal (por ateroesclerosis) sin que esta sea la causa principal de la misma. Existen pocos datos clínicos característicos para el diagnóstico diferencial de este tipo de hipertensión pero muchos de ellos deberán despertar la sospecha y la obligación de un estudio completo para confirmarla.

Datos clínicos que sugieren hipertensión renovascular 1. Soplo o thrill sistólico o diastólico en epigastrio o región subcostal. 2. Hipertensión acelerada o maligna. 3. Hipertensión severa en niños o adultos mayores de 50 años. 4. Inicio brusco o empeoramiento de la hipertensión a cualquier edad. 5. Hipertensión asociada a daño renal no explicable por otra causa. 6. Hipertensión refractaria a triple régimen terapéutico. 7. Cuadros frecuentes de edema agudo pulmonar. 8. Dolor en flancos asociado a hematuria. 9. Cambios bruscos y severos en fondo de ojo. 10. Insuficiencia renal rápidamente progresiva. 11. Mayor sensibilidad al tratamiento con inhibidores de la ECA. 12. Daño de la función renal como respuesta a inhibidores de la ECA. 13. Enfermedad oclusiva vascular en otras arterias (coronarias, cerebrales o periféricas). 14. Hallazgo de riñón pequeño unilateral por cualquier estudio clínico.

La estenosis de la arteria renal tiene dos causas principales (cuadro XII-1-2): • La displasia fibromuscular. • Ateroesclerosis.

Nefropatía gotosa

Artritis, tofos,↑ de ácido úrico en plasma y orina

Diagnóstico diferencial de la hipertensión renovascular (cuadro XII-1-3)

Pielonefritis crónica

Infecciones urinarias frecuentes, bacteriuria, riñones pequeños

El diagnóstico de la hipertensión renovascular requiere la evaluación de:

Nefropatía por medicamentos Riñones poliquísticos Displasia renal

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Historia de abuso de drogas nefrotóxicas Hematuria, tumoración abdominal; en la pielografía, riñones con numerosos quistes Riñones pequeños sin antecedentes de infección

1. La función renal (urea, depuración de creatinina, potasio sérico). 2. La actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (determinación de renina en plasma y venas renales, respuesta de la renina a la administración de sodio). 3. Evaluación del flujo renal (renograma con captopril).

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1. Hipertensión secundaria

Hallazgos clínicos sugestivos de estenosis de la arteria renal

Cuadro XII-1-2 Diagnóstico diferencial de la hipertensión renovascular.

Displasia fibromuscular

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Ateroesclerosis

Afección a grandes vasos

Afección a vasos pequeños intrarrenales

Displasia fibromuscular 10 a 20% de los casos

Ateroesclerosis en 80 a 90% de los casos

Afecta a mujeres de 15 a 50 años

Frecuente en varones mayores de 50 años

Ausente

Presente

Factor predisponente: genético, tabaquismo y factores hormonales

Diabetes, hipertensión, dislipidemias, senectud

Es frecuente la hipertensión refractaria

Es rara la hipertensión refractaria

Hallazgos de soplo e hipocalemia

Datos de ateroesclerosis a otros niveles

Duración menor de 1 año

De larga duración

Evaluación no invasiva (ultrasonido duplex, angiografía con resonancia magnética o angiografía con TAC)

Estenosis ausente

Estenosis presente

4. Identificación anatómica de la estenosis de la arteria renal (ultrasonido duplex, angiografía por resonancia magnética y aortografía).

Por lo tanto, el diagnóstico de la hipertensión renovascular requiere no sólo demostrar anatómicamente la estenosis de la arteria renal, sino la evidencia de que ésta es la causante de la hipertensión; esto sólo es posible cuando al corregir la estenosis por angioplastía o cirugía desaparece la hipertensión.

Sensibilidad y especificidad de las pruebas utilizadas en el diagnóstico de la hipertensión renovascular

Vigilancia clínica + tratamiento de factores de riesgo

Imagen nuclear para estimar fracción de flujo en cada riñón

Vigilancia clínica Tratar factores de riesgo

Estenosis renal unilateral y perfusión asimétrica presente

Estenosis renal unilateral y perfusión simétrica presente

Estenosis renal bilateral

Véase la figura XII-1-3. Vigilancia clínica Tratar factores de riesgo

Cuadro XII-1-3 Porcentaje de sensibilidad y especificidad de las pruebas utilizadas en el diagnóstico de la hipertensión renovascular.

Prueba

Sensibilidad

Especificidad

Actividad de renina plasmática

75

70

Prueba del captopril

95

95

Renina en vena renal

75

95

Gammagrama renal

75

75

Gammagrama con captopril

80

100

Pielograma intravenoso

75

85

Angiograma de sustracción digital

90

90

Considerar revascularización

Figura XII-1-3 Estudio de la hipertensión arterial renovascular.

Arteriografía

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Diagnóstico diferencial de la hipertensión de origen renal Véase el cuadro XII-1-4.

Feocromocitoma El feocromocitoma es un tumor de células cromafines que produce, almacena y secreta catecolaminas. Generalmente se origina

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Módulo XII Temas selectos

Cuadro XII-1-4 Diagnóstico diferencial de la hipertensión de origen renal.

Hipertensión parenquimatosa

Hipertensión renovascular

↑ de sustancias vasopresoras ↓ de sustancias vasodilatadoras

↑ la actividad de renina

Gasto cardiaco normal

↑ el gasto cardiaco

Falla para inactivar sustancias vasopresoras

↑ de la respuesta circulatoria a cambios de posición y maniobras de Valsalva

↑ retención de sodio ↑ del volumen sanguíneo

↓ el volumen sanguíneo

Respuesta ↑ a diuréticos

Respuesta ↑ a inhibidores de la ECA

en la médula suprarrenal pero puede aparecer en cualquier resto del sistema simpático. Las células cromafines sintetizan adrenalina (A) dentro de la médula suprarrenal a partir de la tirosina, y fuera de ella sintetizan básicamente noradrenalina (NA). La médula suprarrenal está bajo control neurógeno y libera catecolaminas por estimulación simpática, pero en el caso de un feocromocitoma no tiene inervación y la liberación de catecolaminas depende, al parecer, del ritmo de biosíntesis o de cambios en el flujo sanguíneo. La hidroxilasa de tirosina es normalmente inhibida por niveles altos de NA, pero en el feocromocitoma esta enzima es menos sensible a la NA, por lo que su inhibición no es completa y la síntesis de catecolaminas es más intensa. Por su parte, las principales acciones de la adrenalina y la noradrenalina pueden ser de gran valor para el diagnóstico anatómico de feocromocitoma (cuadro XII-1-5). El feocromocitoma también almacena y secreta otros diferentes péptidos incluyendo opioides endógenos, neuropéptido y cromogranín A, cuya función y significado es aún incierto. La secreción de dopamina (D) y ácido homovainílico (AHV) es más común en tumores malignos que benignos, lo cual puede ser de interés en el diagnóstico diferencial. Cuadro XII-1-5 Principales acciones de la adrenalina y noradrenalina.

Adrenalina

Noradrenalina

↑ el gasto y la frecuencia cardiaca

Tiene poco efecto sobre corazón

Dilata los vasos sanguíneos del músculo esquelético y contrae los cutáneos

Es un potente vasoconstrictor

↓ la resistencia vascular periférica

↑ las resistencias periféricas

↑ la presión sistólica y ↓ la diastólica

↑ la presión sistólica

Ejerce acción metabólica sobre la glucosa, lactato y ácidos grasos y tiene cierta acción psicógena

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Carece de acción psicógena

La incidencia real es difícil de determinar, pero se estima entre 0.1 a 2% de los pacientes con hipertensión, predomina ligeramente en mujeres entre los 30 y 60 años, se localiza de manera predominante en la suprarrenal derecha, 10% es suprarenal, de 15 a 20% son múltiples, 10% es bilateral, 5% se maligniza y raramente se localiza en tórax, vejiga, cuello y ramas nerviosas extracraneales como en IX y X pares craneales. Se hereda con carácter autosómico dominante, con alto grado de penetrancia, sobre todo en menores de 20 años, ya sea solo o como neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo IIa (síndrome de Sipple) o tipo IIb (síndrome de neuronamucosae). Otras enfermedades asociadas con frecuencia son enfermedad de Von Recklinghausen, síndrome de Von Hippel Lindau, esclerosis tuberosa, síndrome de Sturge Weber y enfermedad de Cushing. El tamaño de estos tumores varía de 100 g, hasta 5 kg; y habitualmente son ricamente vascularizados. Sus propiedades secretoras son muy variables, ya que tumores de 2 cm o menos no albergan muchas catecolaminas pero pueden liberarlas en exceso y dar sintomatología más florida; en cambio, los grandes tumores producen, almacenan y metabolizan catecolaminas, liberando una gran cantidad de metabolitos a la circulación. La liberación de catecolaminas puede ser estimulada por compresión mecánica, aumento en la presión intraabdominal e intratorácica, ejercicio, cirugía, anestesia, estudios diagnósticos invasivos o sustancias que interfieren en el metabolismo de catecolaminas.

Manifestaciones clínicas Sólo 40% de los pacientes presentan las crisis típicas, el resto cursa con hipertensión sostenida. La frecuencia de las crisis y periodos asintomáticos puede variar de minutos a meses. Se ha mencionado una tríada clásica con alta sensibilidad y especificidad que es: cefalea, diaforesis con palidez y palpitaciones, ante lo cual el médico debe siempre obligarse a corroborar o descartar el diagnóstico. Para otros autores, existen cinco “haches” (en el idioma inglés) características de estos pacientes: hipertensión, hipermetabolismo, hiperhidrosis, cefaleas (headache) e hiperglucemia.

Principales manifestaciones del feocromocitoma 1. Hipertensión paroxística asociada a otros datos de actividad simpática. 2. Hipertensión sostenida de difícil manejo. 3. Datos de actividad simpática (diaforesis, palpitaciones, palidez, cefalea, temblor, ansiedad, etcétera). 4. Hipotensión postural por disminución del volumen y de la sensibilidad a los barorreceptores. 5. Afección a otros sistemas. 6. Datos metabólicos (hiperglucemia, hipercalemia y pérdida de peso).

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1. Hipertensión secundaria

Otras características clínicas: hipotensión inexplicable, choque asociado a cirugía o traumatismo, muerte súbita inexplicable, cifras tensionales extremadamente altas, hipertensión que no responde al tratamiento estándar, gran susceptibilidad al bloqueo alfa, periodos alternantes de hipotensión, normotensión o hipertensión, hipertensión brusca asociada a factores desencadenantes, hipertensión asociada a arritmias cardiacas o bradicardia, palidez en la mitad superior del cuerpo incluyendo cara, dilatación pupilar con lagrimeo durante la crisis, fiebre sin diaforesis e hipercalemia inexplicable.

Auxiliares de diagnóstico Catecolaminas y sus metabolitos en orina La cuantificación de catecolaminas libres y sus metabolitos en la orina se considera la prueba inicial estándar para el estudio del feocromocitoma. La determinación de ácido vanililmandélico (AVM) y de metanefrinas (MN) con cromatografía líquida de alta presión (HPLC) brinda menos resultados falsos positivos por el uso de medicamentos, alimentos o componentes endógenos. La cromatografía de gas con detección espectrofotométrica de masa, el radioinmunoensayo para medir MN y el método radioenzimático para A y NA ofrecen mayor especificidad y menos posibilidades de interferencia por la ingesta de fármacos y alimentos. Cuando existe duda en el diagnóstico, se recomienda repetir la prueba en un periodo cercano o algún paroxismo, con lo cual se incrementa la posibilidad de éxito.

Catecolaminas y sus metabolitos en plasma La determinación de metabolitos de NA, como el dihidroxifenilglicol (DHFG), refleja la liberación de NA por las terminaciones nerviosas simpáticas; por tanto, cuando éste es mayor que la NA sugiere ausencia de feocromocitoma, pero cuando es menor orienta al diagnóstico. Se ha señalado también un mayor contenido de catecolaminas en las plaquetas de pacientes con feocromocitoma, por lo que se considera una prueba de utilidad en el futuro. Otra variedad de péptidos como el cromogranín A y el neuropéptido Y se han encontrado elevados en el plasma de estos pacientes y tienen menos posibilidad de variación a factores que interfieren en otras determinaciones; sin embargo, su valor aún se considera limitado.

Pruebas de estimulación y supresión Las pruebas de estimulación con histamina, glucagon y tiramina y las de supresión, con clonidina, fentolamina y prazosín no se utilizan en la actualidad por los riesgos que condicionan y porque no ofrecen mayor ventaja sobre las anteriores (cuadro XII-1-6). La concentración plasmática de normetanefrinas mayor de 2.5 pmol/ml o el nivel de metanefrinas mayor de 1.4 pmol/ml (más de 4 y 2.5 veces por arriba de los límites superiores de re-

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ferencia) ofrecen una especificidad de 100% para feocromocitoma.

Diagnóstico de la localización del tumor Las nuevas generaciones de tomografía axial computadorizada tienen una sensibilidad de 93 a 100% y de 90% en tumores extrasuprarrenales cuando son mayores de 2 cm; la principal dificultad estriba en diferenciar el feocromocitoma de otras masas suprarrenales como los adenomas. La resonancia magnética nuclear tiene una sensibilidad equivalente, pero es superior en tumores extrasuprarrenales. Ambos métodos de imagen tienen una especificidad sólo de 50% por la alta frecuencia de tumores adrenales que no son feocromocitomas. Los estudios con radionúclidos como I-metayodobencilguanidina (IMIBG), un análogo de la guanetidina y estructuralmente parecido a la NA, son de gran utilidad dado que el isótopo es captado y concentrado por el feocromocitoma y otros tumores de la cresta neural, facilitando su localización; tiene pocos falsos positivos y la ventaja de poder rastrear por completo al paciente localizando tumores extrasuprarrenales y, más que configuraciones anatómicas, localiza áreas de función suprarrenal por lo que se considera ideal en tumores pequeños. Su sensibilidad en el feocromocitoma se reporta hasta en 95 a 100%; sin embargo, no es suficientemente sensible para excluir el feocromocitoma. La tomografía con emisión de positrones después de la administración de 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) ha dado buenos resultados en pacientes donde el IMIBG ha fallado en localizar el tumor. Agentes más específicos como C-hidroxiefedrina y 6-[F] fluorodopamina han demostrado excelentes resultados en la confirmación del diagnóstico cuando son positivos pero un resultado negativo no excluye la posibilidad del feocromocitoma. En la actualidad estos estudios están reservados a los casos en los cuales tanto los datos clínicos como bioquímicos son

Cuadro XII-1-6 Porcentaje de sensibilidad y especificidad de las pruebas bioquímicas en el diagnóstico de feocromocitoma.

Sensibilidad

Especificidad

Sensibilidad y especificidad al 100%

Metanefrinas en plasma

99

89

82

Catecolaminas en plasma

85

80

38

Catecolaminas en orina

83

88

64

Metanefrinas en orina

76

94

53

Ácido vanilmandélico

63

94

43

Prueba

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Módulo XII Temas selectos

positivos pero los estudios de imagen convencionales no detectan el tumor.

Hiperaldosteronismo primario El hiperaldosteronismo primario (HP) es un síndrome caracterizado por hipertensión, supresión de la actividad de la renina plasmática y secreción excesiva de aldosterona que produce hipocalemia. Puede ser debido a un adenoma (aldosteronoma), 70 a 80% de los casos (más frecuente en adultos), o a una hiperplasia bilateral de la zona glomerular de la corteza suprarrenal, 20 a 30% (más frecuente en niños). Ocasionalmente el tumor puede ser maligno y existe también una forma genética llamada aldosteronismo corregible con glucocorticoides. Su prevalencia en la población hipertensa total se estima de 0.05 a 2.2%, pero hasta 5 al 13% como causa de hipertensión secundaria. El 1% de los tumores llamados incidentalomas pueden ser aldosteromas. Contrario a lo que se pensaba, la hipertensión puede ser grave y las complicaciones renales y cardiovasculares no son raras. Los adenomas tienen una actividad secretora autónoma y liberan esteroides en forma continua y espontánea, a pesar de la supresión en la actividad de la renina plasmática, son relativamente resistentes a la infusión salina y a la estimulación con la posición erecta durante cuatro horas.

Características clínicas Los síntomas del adenoma y la hiperplasia son indistinguibles y la hipertensión suele ser resistente al tratamiento estándar. El síntoma más característico es la debilidad de los músculos proximales acompañada de calambres, tetania, poliuria, nicturia, polidipsia, cefalea, edemas, parestesias, adelgazamiento de músculos inervados por pares craneales, constipación, taquicardia, palpitaciones y otros síntomas de estado circulatorio hiperdinámico, todo ello sin relación directa con la hipertensión arterial. La frecuencia cardiaca, el tiempo de vaciamiento del ventrículo izquierdo y el volumen intravascular se encuentra aumentado, probablemente debido al aumento de la aldosterona, lo que explicaría el gasto cardiaco alto; sin embargo, esto es un dato constante aun cuando no existe hipervolemia, por lo que se atribuye a un aumento del tono simpático, aunque los niveles de catecolaminas no varían en relación con los pacientes con hipertensión arterial esencial. Se sugiere que las resistencias periféricas, más que el gasto cardiaco, son las que contribuyen a este tipo de hipertensión.

Diagnóstico El aumento de la secreción de aldosterona provoca retención exagerada de sodio, excreción de potasio e hidrógeno, produciendo alcalosis hipocalémica y supresión en la actividad de la renina plasmática.

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• Por lo tanto, las alteraciones bioquímicas son hipopotasemia, supresión en la actividad plasmática de la renina y valores altos de aldosterona, tanto en plasma como en orina. • Una hipopotasemia espontánea o provocada en un paciente hipertenso que no responde al tratamiento debe orientar al diagnóstico (aunque debe tenerse en cuenta al paciente hipertenso esencial con uso de diuréticos). La supresión de la actividad de la renina plasmática (menor de 1.0 ␮g/ml/h), que no se eleva a más de 2 mcg/ml/h, después de una supresión de sal y agua y en posición de pie, se considera como una prueba sencilla con utilidad diagnóstica; sin embargo, la frecuencia de falsos positivos y negativos limitan su valor. La mejor prueba para el diagnóstico es medir la eliminación de aldosterona cuando se emplea una carga de sal; valores mayores de 14 mcg en 24 h después de tres días de 25 ml/kg de solución salina al 0.9% en un plazo de 4 h durante tres días distingue al HP de la hipertensión esencial; esta prueba desgraciadamente tampoco es exacta, ya que hasta una tercera parte de los pacientes con HP, tiene cifras de aldosterona igual que aquellos con hipertensión esencial. La gran mayoría de los autores está de acuerdo en que los mejores indicadores para el diagnóstico de HP son la hipopotasemia provocada o espontánea menor de 3 meq/L, que no responde al tratamiento y se asocia a una elevación de la aldosterona en plasma y orina y a la supresión de la actividad de la renina plasmática.

Diagnóstico diferencial Se debe diferenciar el adenoma de la hiperplasia ya que el tratamiento del primero es quirúrgico y el del segundo es médico. En el adenoma, las alteraciones bioquímicas son generalmente mayores, se pierde el aumento normal de aldosterona al tomar la posición de pie y puede incluso disminuir, en cambio en la hiperplasia generalmente aumenta. En esta prueba el paciente debe llevar una dieta de 120 mmol de sodio y 70 mmol de potasio por tres días, al final de este periodo se miden la aldosterona y renina plasmáticas después de la reclinación nocturna y luego a las cuatro horas de tomar la posición de pie. Una aldosterona en reclinación mayor de 195 mcg/ml que falla en aumentar o mantenerse y un potasio sérico menor de 3 meq/L sugiere un adenoma. Para mala fortuna, ninguna de estas pruebas brinda una discriminación exacta. Por otro lado, los adenomas son muy sensibles a la hormona adrenocorticotrópica, en cambio la hiperplasia es sensible a la angiotensina II. El hiperaldosteronismo secundario que acompaña a la hipertensión esencial y al uso de diuréticos puede confundir el diagnóstico, pero en este caso el sodio está bajo por disminución en la excreción de agua probablemente debido a niveles altos de angiotensina II. La concentración de renina plasmática es alta en el hiperaldosteronismo secundario, pero es baja en el primario.

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1. Hipertensión secundaria

Localización del tumor La tomografía axial computadorizada (TAC) y la resonancia magnética nuclear (IRM) son los estudios de elección para localizar el tumor siempre y cuando éste sea mayor de 1 cm. El análisis de aldosterona en sangre de vena suprarrenal ofrece alta precisión diagnóstica en manos expertas, pero debe reservarse a pacientes con alta sospecha clínica cuyo resultado por TAC e IRM haya sido negativo. La flebografía suprarrenal suele ser de ayuda pero existe siempre el riesgo de trombosis venosa. Otra técnica para visualizar el adenoma suprarrenal es la exploración externa por imagen después de la aplicación de selenio y colesterol lavado con I.

Hipertensión por exceso de glucocorticoides Existen dos principales síndromes clínicos que cursan con exceso de glucocorticoides en plasma y que producen hipertensión. Se tratarán en este capítulo en forma breve.

Hipertensión por exceso de glucocorticoides endógenos (síndrome de Cushing) La causa más frecuente de síndrome de Cushing son los adenomas o microadenomas secretores de hormona adrenocorticotropina (ACTH) en la hipófisis anterior; la elevada secreción de ACTH produce hiperplasia corticosuprarrenal que puede, en ocasiones, ser nodular originando secreción autónoma de cortisol y remedando adenomas suprarrenales funcionales. Se conoce bien el síndrome de ACTH ectópica que, junto con otros péptidos, producen y secretan tumores no hipofisarios, como el carcinoma de células pequeñas del pulmón, adenoma bronquial, carcinoides, feocromocitomas y otros. La ACTH se libera por la estimulación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), por lo que se llegan a identificar síndrome de Cushing por secreción excesiva de esta hormona que producen ciertos tumores. También se ha reportado la producción simultánea de ACTH y CRH por carcinoides bronquiales. El aumento en la secreción de cortisol de origen suprarrenal puede ser causado por adenomas o carcinomas.

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones de la enfermedad o síndrome de Cushing suelen ser típicas y bien conocidas. La fácil producción de hematomas, debilidad por miopatía, estrías purpúreas, facies de luna llena, signos de virilización en mujeres, obesidad centrípeta, giba dorsal, acné, trastornos menstruales e intolerancia a carbohidratos orientan el diagnóstico. El diagnóstico de laboratorio en el síndrome de Cushing se realiza demostrando la hipersecreción de cortisol, con la medición del mismo en orina de 24 h, la medición de cortisol, ACTH y CRH en plasma, estas dos últimas mediciones orientan al

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diagnóstico anatómico del síndrome. Las pruebas de supresión con dexametasona y las reacciones altas del cortisol y desoxicortisol a la inhibición de la 11-hidroxilasa con metirapona completan el diagnóstico por laboratorio. El apoyo que en la actualidad brindan la TAC y la IRM, así como la ultrasonografía abdominal es fundamental para confirmar el diagnóstico anatómico del síndrome.

Hipertensión por exceso de glucocorticoides exógenos La administración de ACTH y cortisol a individuos normales produce hipertensión con menor frecuencia que el exceso de corticoides endógenos, tal vez debido a la menor actividad mineralocorticoide de estos últimos. Aunque la hipertensión que se produce por lo general es leve, el efecto de estos fármacos sobre otros factores de riesgo cardiovascular, como alteración en la tolerancia a carbohidratos y aumento en la hiperlipidemia, pueden causar mayor afección cardiovascular. En la hipertensión por glucocorticoides exógenos el diagnóstico se establece con claridad por el antecedente de administración o ingesta de los mismos.

Coartación de la aorta La coartación de la aorta es un estrechamiento congénito localizado en la aorta torácica más allá de la subclavia izquierda a nivel del ligamento del conducto arterioso; puede ser localizado o extenderse a todo el arco, así como al istmo. Cuadro XII-1-7 Datos clínicos que sugieren la probable etiología de la hipertensión secundaria.

Síntoma Deterioro progresivo de la función renal Riñones palpables Soplos abdominales

Etiología probable Enfermedad renal parenquimatosa Enfermedad renal poliquística Estenosis de arteria renal

Diaforesis, palpitaciones, síncope, cefalea, bradicardia o taquicardia de presentación súbita

Feocromocitoma

Diaforesis, palpitaciones, taquicardia, pérdida de peso, intolerancia al calor

Hipertiroidismo

Hipopotasemia

Hiperaldosteronismo primario

Obesidad centrípeta, cara de luna llena, estrías cutáneas, etcétera

Síndrome de Cushing

Hipercalcemia

Hiperparatiroidismo

Pulsos disminuidos o ausentes Presión arterial mayor en miembros superiores que en los inferiores

Enfermedad de Takayasu Coartación de la aorta

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Se presenta en 5 a 9% de las enfermedades cardiacas congénitas, más frecuente en hombres, y suele coexistir con otras malformaciones congénitas como persistencia del conducto arterioso, defectos del polígono de Willis y, cuando se presenta en mujeres, con síndrome de Turner.

Características clínicas Varían de acuerdo con su localización, grado de lesión, edad de manifestación y enfermedades congénitas asociadas. De manera característica, existe hipertensión sistólica en extremidades superiores e hipotensión en las inferiores, la presión diastólica suele ser similar en ambas extremidades, hay fatigabilidad o claudicación intermitente y los pulsos femorales no se palpan o están disminuidos. En casos graves, existe un franco desarrollo de la musculatura de las extremidades superiores e hipotrofia de las inferiores. El choque de punta suele ser hiperdinámico, con frémito sistólico en el hueco suprasternal. Un chasquido sistólico en el borde esternal izquierdo o en la punta suele deberse a la presencia de una válvula aórtica bicúspide. Un soplo sistólico que irradia a veces hacia el cuello y en ocasiones es continuo también es

característico. Es frecuente encontrar, además, soplos en cara anterior y posterior del tórax que produce el flujo colateral a través de los vasos intercostales. Se recomienda medir la presión arterial en miembros inferiores con el método combinado (palpatorio-auscultatorio) y complementarlo con ultrasonido Doppler para tener mayor seguridad diagnóstica. En los estudios de gabinete, los datos que se encuentran en el electrocardiograma son hipertrofia ventricular izquierda, en la telerradiografía de tórax cardiomegalia y en etapas avanzadas escotaduras de las costillas debido al incremento del flujo colateral de las arterias intercostales (signo de Roesler). La radiografía con trago de bario permite observar la impresión sobre el esófago de la región preestenótica y posestenótica (signo de la E invertida), que ayuda a la localización de la lesión. Hoy en día los métodos de ecocardiografía bidimensional, ultrasonido Doppler, tomografía axial por computadora y resonancia magnética permiten visualizar con mayor exactitud y nitidez la anatomía y función del aparato cardiovascular. La angiografía con sustracción digital puede valorar además la circulación colateral; no obstante, gracias a las técnicas anteriores, en la actualidad ha sido prácticamente suprimida (cuadro XII-1-7).

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2. Síncope

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2. Síncope Julián Espinosa Rey • María del Carmen Cedillo Pérez

Introducción El síncope es uno de los principales problemas a los cuales se enfrenta el médico general, el internista o cualquier otro especialista, tanto en los servicios de urgencias, en el consultorio o incluso en su vida cotidiana. No es raro que se solicite urgentemente un médico porque alguien se ha desmayado. Una adecuada evaluación para establecer un diagnóstico etiológico y establecer un manejo oportuno puede ser la diferencia entre la vida y la muerte.

Definición La palabra síncope viene del latín syncope y éste del griego sygkopé (συγκοπη) e indica un desfallecimiento, desmayo o lipotimia. Es un síntoma con múltiples causas y se define como la pérdida súbita y transitoria de la conciencia y del tono postural, con recuperación espontánea, rápida y completa, sin déficit neurológico residual. Es decir, el paciente súbitamente se cae y pierde la conciencia, la cual recupera espontáneamente después de unos cuantos segundos y sin dejar secuela. Pueden o no existir síntomas previos. En pacientes seniles suele dejar cierta amnesia retrógrada y el periodo de recuperación suele acompañarse de fatiga. La duración suele no ser mayor de 20 segundos. Otros términos que se utilizan como sinónimos son: • Desmayo: se define como un desfallecimiento con privación del sentido y movimiento. • Vahído: es un desvanecimiento, turbación transitoria de los sentidos.

Epidemiología En el estudio de Framingham, uno de los más completos con duración de 26 años, se estudiaron 5 209 pacientes, 2 336 varones y 2 873 mujeres; de éstos, 3% de varones y 3.5% de mujeres habían tenido por lo menos un episodio de síncope. El promedio de edad del primer síncope fue de 52 años en los varones y 50 años en las mujeres. Otros estudios reportan que la frecuencia del síncope se incrementa de 8 por 1 000 habitantes entre los 35 y 44 años, a 40 por 1 000 habitantes en mayores de 75 años. La incidencia anual se calcula aproximadamente de 6% y tiene una tasa de recurrencia de 30%. Constituye de 3 a 5% como causa de atención en los servicios de urgencias, y de 1 a 6% como causa de hospitalización.

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En EUA se atienden al año un millón de pacientes y se gastan unos 16 000 dólares en estudio de síncope vasovagal, en centros de tercer nivel.

Fisiopatología En individuos normales el flujo cerebral es en promedio de 50 a 60 ml/100 g de tejido por minuto, que representa de 12 a 15% del gasto cardiaco en reposo. Los requerimientos de oxígeno para mantener la conciencia son de 3 a 3.5 mlO2/100 g de tejido por minuto. La perfusión cerebral depende de la presión arterial sistémica y ésta, a su vez, de las resistencias periféricas y del volumen intravascular, por lo que cualquier situación que disminuya cualquiera de los dos factores afectará la presión arterial y la perfusión cerebral. Un excesivo estancamiento sanguíneo en alguna parte del cuerpo, disminuye el volumen y predispone al síncope, ejemplo: bradi o taquiarritmias o vasodilatación. El cese repentino del flujo cerebral de 6 a 8 segundos produce pérdida de la conciencia, la disminución de la presión arterial diastólica a 60 mmHg puede producir síncope, la caída de un 20% de la oxigenación cerebral causa pérdida de la conciencia. En el síncope independientemente de su etiología tiene un mecanismo fisiopatológico común que consiste en un fallo de los mecanismos autorreguladores que mantienen el flujo sanguíneo adecuado y que da lugar a una hipoperfusión cerebral generalizada transitoria.

Etiología El síncope es un síntoma y como tal tiene muchas causas, lo cual hace difícil el diagnóstico etiológico. La siguiente clasificación es una de las más utilizadas:

1. Síncopes mediados por reflejos neurales Síncope vasovagal (desmayo común) Ocupa hasta el 40% en frecuencia de todos los síncopes que se presentan, es benigno y suele estar asociado a diferentes situaciones tanto de estrés emocional como físico, dentro de las más comunes se encuentran: la tos, estornudos, dolor, el defecar, durante o después de la micción, el ejercicio, ver sangre, recibir malas noticias, exposición al calor, emociones fuertes, etcétera.

Fisiopatología En condiciones normales cuando existe una vasodilatación o una pérdida de volumen se produce una disminución del retorno venoso y del llenado ventricular lo cual activa los barorreceptores localizados en el arco aórtico y seno carotídeo que pro-

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ducen una estimulación simpática ocasionando aumento de la contractilidad ventricular y arterial (vasoconstricción), y aumento de la frecuencia cardiaca, ambos mecanismos con el propósito de mantener la hipoperfusión tisular. Sin embargo, en el síncope el aumento del tono simpático estimula los mecanorreceptores, localizados en la pared ventricular y vasos intratorácicos, activándose un reflejo llamado de Bezold-Jarisch, el cual desencadena una activación vagal bloqueando el tono simpático, produciendo bradicardia e hipotensión con la consecuente hipoperfusión cerebral y síncope.

Síndrome del seno carotídeo Se produce por una hipersensibilidad del seno carotídeo, es más común en pacientes seniles y los factores que más lo desencadenan son: un cuello de camisa apretado, presión del seno al momento de rasurarse, un movimiento lateral brusco de la cabeza, a la derecha o izquierda, o cualquier otra situación que físicamente estimule el seno carotídeo.

Síncope ortostático (hipotensión ortostática) El síncope ortostático es producido por una falla autonómica, la cual puede ser: a) Primaria o pura, como la enfermedad de Parkinson y otras. b) Secundaria, como la diabetes y la amiloidosis, el alcohol y muchas otras drogas, sobre todo los vasodilatadores y antihipertensivos son de las causas más comunes de hipotensión ortostática.

Por otro lado, cualquier causa que produzca pérdida de volumen como una hemorragia, deshidratación, enfermedad de Addison, pueden también condicionar síncope ortostático. Una disminución de la presión arterial sistólica mayor de 30 mmHg, una disminución de la presión arterial diastólica mayor de 10 mmHg o una disminución de la frecuencia cardiaca por debajo de 60 latidos por minuto, asociados a una falla en la regulación vascular del sistema nervioso autónomo o pérdida de volumen, constituyen los mecanismos fisiopatológicos del síncope ortostático.

Fisiopatología de la hipotensión ortostática Como consecuencia de la posición erecta, el humano es el único que presenta síncope. El estancamiento de sangre en el sistema venoso por prolongada bipedestación y falla del sistema autónomo al momento de incorporarse producen hipoperfusión cerebral y síncope.

Enfermedad cardiaca o cardiopulmonar Gran parte de los padecimientos cardiacos pueden condicionar síncope como las valvulopatías, la cardiopatía isquémica, las

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cardiomiopatías principalmente la obstructiva, el mixoma auricular, el aneurisma de la aorta, la pericarditis, el taponamiento cardiaco, etcétera.

Arritmias cardiacas Prácticamente cualquier arritmia puede causar síncope si se asocia a disminución del gasto cardiaco, las más comunes son: disfunción del nodo sinusal (síndrome de bradicardia-taquicardia), bloqueo aurículo-ventricular, taquicardia paroxística supraventricular y ventricular, síndrome de Q/T prolongado y síndrome de Brugada, disfunción de marcapaso y drogas arritmogénicas justamente de las más comunes se encuentran los antiarrítmicos.

Enfermedad cerebrovascular El síndrome de robo vascular ocurre cuando la circulación arterial de los brazos es bloqueada produciéndose un cortocircuito del flujo a través del sistema cerebrovascular ocasionando una disminución del mismo al cerebro y a los brazos La isquemia cerebral transitoria también ha sido considerada como causa de síncope cerebrovascular.

Clasificación etiológica del síncope

1. Síncopes mediados por reflejos neurales a) Síncope vasovagal. b) Síndrome de seno carotídeo.

2. Síncope ortostático a) Primaria (enfermedad de Parkinson). b) Secundaria (diabetes, amiloidosis, alcohol, vasodilatadores y antihipertensivos).

3. Enfermedad cardiaca o cardiopulmonar Valvulopatías, cardiopatía isquémica, cardiomiopatías, mixoma auricular, aneurisma aórtico, pericarditis constrictiva o taponamiento cardiaco, etcétera.

4. Arritmias cardiacas Disfunción del nodo sinusal (síndrome de bradicardia-taquicardia), bloqueo aurículo-ventricular, taquicardia paroxística supraventricular y ventricular, síndrome de Q/T prolongado y síndrome de Brugada, disfunción de marcapaso y drogas arritmiogénicas

5. Cerebrovascular • El síndrome de robo vascular de la subclavia. • Isquemia cerebral transitoria.

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2. Síncope

Evaluación del paciente Existen 3 preguntas que deben realizarse ante un paciente con síncope: 1. ¿La pérdida de la conciencia es condicionada por síncope o se debe a otra situación? Para ello es fundamental un interrogatorio completo investigando primero las características clínicas que identifican al síncope, antecedentes de eventos previos, de enfermedades cardiacas o metabólicas como la diabetes, situaciones de estrés, deshidratación, etcétera. 2. ¿Existen datos clínicos que sugieran el diagnóstico? Se requiere de una exploración física minuciosa. 3. ¿Existe enfermedad cardiaca? Siempre es necesario, si es posible, tomar un electrocardiograma para apoyar o descartar una probable etiología cardiaca, ya que de ello dependerá en gran parte el plan de estudio, tratamiento y pronóstico.

Diagnóstico diferencial El cuadro XII-2-1 describe los principales padecimientos que se pueden confundir con el síncope, en tanto que el cuadro XII-2-2 muestra datos clínicos que pueden sugerir el probable diagnóstico etiológico. Uno de los padecimientos con los cuales frecuentemente se confunde el síncope son los estados convulsivos. El cuadro XII-2-3 ofrece información para realizar un diagnóstico diferencial.

Pruebas diagnósticas Las pruebas diagnósticas varían dependiendo de la etiología del síncope: La prueba de inclinación es utilizada para el diagnóstico de síncope vasovagal y síncope ortostático. El masaje del seno carotídeo cuando se sospecha hipersensibilidad del seno. El monitoreo electrocardiográfico (invasivo y no invasivo), el ecocardiograma. Las pruebas electrofisiológicas, y la prueba de esfuerzo están indicadas en el estudio del paciente con síncope de origen cardiaco.

Cuadro XII-2-1 Principales padecimientos que pueden simular síncope.

Cuadro XII-2-2 Datos clínicos que sugieren el probable diagnóstico etiológico.

Factor desencadenante

Posible causa

Ver sangre, oír malas noticias, olores desagradables, emociones fuertes, estrés, etcétera

Síncope vasovagal

Vasovagal o falla autonómica

Estancia de pie o atención prolongada Permanencia en lugares cerrados o calurosos, ejercicio Incorporarse bruscamente

Hipotensión ortostática

Rotación de la cabeza o presión del cuello Ejercicio con los brazos

Síncope carotídeo Síndrome de robo de subclavia

Vértigo, disartria o diplopía

Isquemia cerebral transitoria

Medicación o cambio de dosis

Medicamentoso

Con ejercicio o en decúbito, palpitaciones, antecedente de muerte súbita

Síncope cardiaco

La angiografía y el cateterismo cardiaco cuando se sospeche oclusión del flujo a nivel coronario, de la arteria subclavia o aneurisma de la aorta. La evaluación psiquiátrica y neurológica para aquellos pacientes con antecedentes de histeria conversiva o quienes presenten datos clínicos de epilepsia o enfermedad vascular cerebral. La prueba de inclinación se utiliza para el diagnóstico de síncope vasovagal y consiste en lo siguiente: El paciente debe estar en ayuno por lo menos de 4 h para evitar probable broncoaspiración si la prueba resulta positiva, tener una vía permeable ante la necesidad de administrar soluciones o fármacos, debe ser monitoreada la frecuencia cardiaca y la presión arte-

Cuadro XII-2-3 Diagnóstico diferencial entre síncope y crisis convulsivas.

Síntomas

Convulsiones

Antes del evento

Aura

Durante el evento

Movimientos tonicoclónicos

Alteraciones con pérdida de la conciencia

Alteraciones sin pérdida de la conciencia

Epilepsia

Cataplejia

Masticación, chupeteo, sialorrea

Caídas sin alteración de la conciencia

Mordedura de lengua

Metabólicos (hipoglucemia, hipoxia, hiperventilación) Intoxicaciones Isquemia cerebral transitoria

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Movimientos hemilaterales

Síncope Náuseas, vómito, hipotermia, sudoración Movimientos tonicoclónicos de corta duración (< 15 s) e inician después de la pérdida de la conciencia

Cianosis facial Vértigo

Después del evento

Confusión prolongada

De corta duración

Dolor muscular

Náuseas, vómito, palidez

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rial. Al paciente se le coloca en una tabla que cuenta con un soporte para los pies y cinturones de sujeción para que no sufra caída, se le coloca en decúbito dorsal por 5 minutos y posteriormente se lleva a una inclinación de 70 grados durante 30 minutos, si la respuesta no es positiva, se le administra isoproterenol 4 mcg/min. Lo cual se logra con 2 ampolletas de 0.2 mg en 50 ml de una solución glucosada al 5% a pasar 30 mcg/min y se lleva nuevamente a una inclinación de 70 grados por 15 minutos.

Síncope vasovagal

Pérdida de volumen

↓ Retorno venoso

Vasodilatación

↓ Llenado del ventrículo izquierdo

Prueba de inclinación (tilt test) • • • • • •

Paciente en ayuno (4 h). Vía permeable. Monitoreo de TA y FC. Decúbito dorsal por 5 min. Inclinación a 70o/30 min. Isoproterenol 4 mcg/min (2 ampolletas de 0.2 mg en 50 ml de solución glucosada al 5%, pasar 30 mcg/min). • Nueva inclinación a 70o/15 min).

Activación de barorreceptores

↑ Tono simpático ↑ FC

↑ Contractilidad Estimulación de mecanorreceptores

La prueba de inclinación puede tener tres tipos de respuesta: • Cardioinhibitoria, que consiste en una bradicardia de 40 latidos por minuto durante 10 segundos o un periodo de asistolia de 3 segundos. • Vasodepresora, que consiste en una disminución de la presión arterial mayor al 10% de las cifras de presión de inicio. • Mixta, cuando se presentan las dos.

↑ Reflejo de Bezold-Jarisch ↑ Tono vagal

Bradicardia e hipotensión

↓ Perfusión cerebral

Esto tiene importancia terapéutica, como se verá posteriormente.

Síncope

Respuesta clínica de la prueba de inclinación: • Cardioinhibitoria (bradicardia o asistolia). • Vasodepresora (hipotensión). • Mixta (bradicardia e hipotensión).

Criterios de hospitalización Aunque en la mayoría de los casos el síncope se considera benigno, ya que por definición el paciente se recupera rápida y espontáneamente, existen situaciones donde conviene realizar un estudio minucioso del caso para lo cual se recomienda hospitalizar al paciente en los siguientes casos: • Para diagnóstico: Etiología desconocida después de una evaluación básica. Enfermedad cardiaca anatómica o electrocardiográfica. El antecedente familiar de muerte súbita. • Para tratamiento: Enfermedad cardiaca o arritmias. Hipotensión ortostática severa. Síncope con respuesta cardioinhibitoria que requiere marcapaso. Enfermedad vascular cerebral o alteraciones neurológicas focales.

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↓ Tono simpático

Figura XII-2-1 Fisiopatología del síndrome vasovagal.

Pronóstico El pronóstico del síncope depende de su etiología; por ejemplo, el síncope de origen no cardiaco especialmente el vasovagal suele presentarse en adultos jóvenes sanos, se relaciona a estados de estrés, suelen existir síntomas previos como náuseas, vómito sensación de calor y diaforesis que le avisan al paciente que se va a desmayar, lo que le permite en ocasiones evitar la caída y tener lesiones por traumatismo. La sensación de desmayo sin consumarse se conoce con el término de presíncope o lipotimia. El síncope vasovagal es benigno y puede o no volverse a presentar. A diferencia del anterior, el síncope de origen cardiaco se presenta en pacientes adultos o seniles, hasta el 50% tienen antecedentes de cardiopatías, se presenta con el ejercicio o aun en reposo, se acompaña de palpitaciones y tiene un alto riesgo de muerte súbita. Dada la importancia del pronóstico, algunos autores han clasificado el síncope en origen cardiaco y no cardiaco.

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2. Síncope

Cuadro XII-2-4 Principales medicamentos y su mecanismo de acción utilizados en el tratamiento del síncope.

Grupos Bloqueadores beta

Acción ↓ Estimulación de m-receptores y bloquean catecolaminas ↑ Absorción renal de Na y volumen plasmático

Agonistas

↑ Resistencia vascular periférica

Propranolol, atenolol, metoprolol, pindolol

Síncope mediado por mecanismo neural

Fluorocortisona

↓ Capacitancia venosa ↓ Respuesta a serotonina

Paroxetina, fluoxetina, sertralina

Antiarrítmicos

Inotrópico negativo, anticolinérgico, vasoconstrictor

Disopiramida

Tono vagal Bloquea adenosina ↓ Capacitancia venosa

1. Evitar fenómenos desencadenantes. 2. Expansores de volumen, dieta con abundante sal, líquidos y electrólitos (bebidas deportivas). 3. Programa de ejercicio (periodos progresivos de esfuerzo al levantarse). 4. Farmacoterapia: ␤-bloqueadores, midodrine, fluodrocortisona, inhibidores de la recaptura de serotonina, disopiramida, escopolamina, teofilina, clonidina, efedrina, etilefrina, etcétera.

Midodrine, etilefrina, fenilefrina, seudoefedrina, metilfenidato, dextroanfetamina

Inhibición y recaptura de serotonina

Anticolinérgicos, broncodilatadores α2-agonista

A continuación se describen de manera resumida las medidas del tratamiento en los principales tipos de síncope.

Fármaco

Corticoides

α-adrenérgicos

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Escopolamina, propantelina, teofilina, clonidina

Hipotensión ortostática

Tratamiento Los objetivos principales del tratamiento son: 1. Prevención de la recurrencia de los síntomas y daños asociados. 2. Mejorar la calidad de vida. 3. Educación de la naturaleza del evento.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Suspender drogas (primera causa). Evitar factores que alteran la presión arterial. Utilizar medias elásticas. Dormir con la cabeza en alto. Ejercicios de micción, defecación, tos, etcétera. Incrementar la ingesta de sal y líquidos (bebidas deportivas). 7. Fluodrocortisona: 0.1 mg/día, vía oral e incrementar progresivamente hasta 1.0 mg/día. 8. Midodrine: dosis de 2.5 mg 3 veces al día vía oral.

Historia, examen físico y ECG

Posibilidad diagnóstica

Causa no cardiaca

Causa desconocida

Cardiopatía definida

¿Cardiopatía?

Síndrome vasovagal

TX específico

Sí

Estudios adicionales según sospecha

Hipotensión ortostática ¿otros?

No

Estudios adicionales según sospecha

Figura XII-2-2 Algoritmo de estudio del paciente con síncope.

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El midodrine es un agonista de los receptores alfa periféricos, que produce vasoconstricción venosa y arterial por lo que se considera muy útil en el manejo de la hipotensión ortostática y síncope vasovagal. Sus efectos secundarios son: hipertensión sistólica, prurito, parestesias, piloerección y náuseas. En el tratamiento del síncope producido por arritmias están indicados los antiarrítmicos y, de ser necesario, un marcapasos.

Cuando existe enfermedad estructural cardiaca o cardiopulmonar el manejo es corregir la causa primaria. En el caso de síndrome de hipersensibilidad del seno carotídeo, el marcapaso cardiaco es lo indicado. En cuanto al síndrome de robo vascular, la angioplastía correctiva es el tratamiento indicado.

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3. Principales trastornos del sueño Julián Espinosa Rey • Alfredo Israel Servín Caamaño

Introducción Una tercera parte de nuestra vida la pasamos durmiendo, dormir bien es necesario para vivir bien y gozar de buena salud, nos recupera y da energía, un buen sueño de noche genera una buena actividad de día, es satisfactorio haber dormido lo suficiente pero sobre todo haber dormido bien.

Fases del sueño Existen cinco fases del sueño que se caracterizan por lo siguiente: F1. Transición entre el estado de despierto y el sueño: la mente y el cuerpo se relajan, la respiración se hace más regular y el tono muscular disminuye. Dura pocos minutos. F2. La frecuencia cardiaca (FC) y la frecuencia respiratoria (FR) disminuyen, hay mayor relajamiento y es más difícil de despertar. Dura 50% del sueño total.

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F3 y 4. Sueño profundo, totalmente relajado; la FR y FC disminuyen; si en este momento se despierta a una persona, se siente mareada, confusa, con respuestas lentas. Es el estado de mayor reparación y restauración. F5. MOR (REM), etapa en la que ocurren los sueños. Episodios de 10 min a una hora. El cerebro está activo pero el cuerpo permanece inmovilizado. El flujo cerebral se incrementa, la FR y FC se aceleran. Corresponde de 20 a 25% del total del sueño. La cantidad necesaria de sueño puede variar de persona a persona, el promedio de horas de sueño en la mayoría de las personas es de 5 a 10 h. Habitualmente disminuye conforme avanza la edad, la duración del sueño no es sinónimo de calidad.

Causas de alteraciones del sueño La falta de sueño produce confusión, excitación, angustia, mal humor, falta de energía y acentúa los síntomas de neurosis. En

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3. Principales trastornos del sueño

Resistencia a la insulina

SAOS

↑ Tono simpático ↑ Catecolaminas ↑ Cortisol

Hipoxia

Diabetes tipo 2

Ateroesclerosis

Hipertensión

Arritmias

Figura XII-3-1.

Francia, Inglaterra y Estados Unidos se refieren una gran incidencia de alteraciones del sueño que varían de 10 a 30% de la población. Si se considera el consumo de somníferos como índice general de insomnio, dormir mal es una de las quejas más comunes; representa en los últimos años una verdadera epidemia. Existen síntomas nocturnos como los ronquidos, inquietud, diaforesis nocturna, disnea o asfixia, pirosis y laringoespasmo (por reflujo), nicturia o enuresis, boca seca, babeo, bruxismo, entre otros que pueden ser debidos a varias causas; dentro de las más comunes se encuentran: • Insomnio. • Apnea obstructiva del sueño. • Síndrome de piernas inquietas. El primero es un tema extenso que es motivo de otro capítulo, por lo que este texto se refiere principalmente a los dos últimos.

Apnea obstructiva del sueño

Definición El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) se caracteriza por una obstrucción parcial o completa de las vías aéreas superiores, durante el sueño, con ciclos periódicos de hipoxia que producen un aumento de la presión negativa intratorácica, con alteración del intercambio de gases e interrupción frecuente del sueño.

Epidemiología La SAOS se presenta en todas las edades aunque predomina entre los 30 y 50 años edad. En la población general se calcula que 2% de las mujeres y 4% de los varones lo padecen; sin embargo, esta cifra suele llegar hasta 15% en las mujeres y 25% en los varones entre los 30 y 60 años. Casi una tercera parte de la población general tiene más de 15 episodios de apnea por hora durante el sueño, pero menos de 15% cuenta con diagnóstico. Por lo tanto, es una patología común que puede coexistir con otras patologías como: hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares, y sobre todo la obesidad, ya

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que un porcentaje de sobrepeso de 10% aumenta el riesgo de padecer SAOS hasta seis veces debido al aumento de tejido adiposo en el cuello, que actúa como un factor obstructivo importante durante el sueño.

Fisiopatogenia El SAOS está caracterizado por una disminución del flujo de aire a los pulmones producida por obstrucción que genera el ronquido característico y los periodos de apnea. Los elementos anatómicos que participan en dicha obstrucción son: el paladar blando y la úvula que vibran produciendo el ronquido; la hipertrofia de amígdalas, principalmente en niños, la lengua que se relaja y cae hacia atrás y la parte posterior de la laringe que se bloquea e impide el libre paso del aire. El resultado de la apnea es la hipoxia que produce estimulación del tono simpático y parasimpático, aumento en la liberación de catecolaminas y cortisol que afecta la actividad cardiaca causando de forma indistinta periodos de bradicardia o taquicardia, cambios hemodinámicos, inflamatorios, y metabólicos que aumentan el riesgo cardiovascular de forma importante. Hay sobrecarga sobre el ventrículo izquierdo que es el estímulo principal para su hipertrofia e hipertensión arterial; asimismo, se produce sobrecarga sobre el ventrículo derecho causada por vasoconstricción pulmonar que se ha relacionado de forma directa con presencia de hipertensión pulmonar; todos estos eventos inician la cascada inflamatoria que a su vez se añade como una vía de daño endotelial, aumentando el riesgo cardiovascular. Al igual que la hipoxia hay retención de dióxido de carbono, que de forma paradójica causa esfuerzos ventilatorios débiles. La liberación de catecolaminas y cortisol generadas como respuesta de estrés a la hipoxia producen a la larga, junto con la obesidad, síndrome de resistencia a la insulina y sus complicaciones consecuentes. A mayor índice de masa corporal, mayor posibilidad de apnea del sueño.

Fisiopatología del síndrome de apnea obstructiva del sueño

Clasificación El SAOS se puede clasificar en apnea de origen central y apnea de tipo obstructiva o periférica. La primera es producida por alteraciones del centro regulador de la respiración en el sistema nervioso central, puede tener múltiples causas por lo que no será tratada en este capítulo. La Academia Americana de Medicina del Sueño clasifica el SAOS según su severidad de la siguiente forma: leve con índice de apnea-hipopnea de 5-15, moderado de 15-30 y grave mayor de 30, así como el grado de somnolencia diurna, esta clasificación se realiza más bien de forma apreciativa.

Etiología Los factores condicionantes del SAOS son múltiples, los más comunes son: obesidad, hipertrofia amigdalina, alteraciones

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anatómicas de mandíbula, faringe y lengua (s. Down), infecciones, neoplasias, edema de faringe, hipertrofia linfoide por VIH, debilidad del músculo faríngeo por enfermedades neuromusculares, incoordinación de los músculos de la respiración por enfermedades degenerativas del sistema nervioso periférico, etcétera (cuadro XII-3-1).

Cuadro XII-3-1 Principales causas de Síndrome de apnea obstructiva del sueño.

1. Obesidad 2. Hipertrofia amigdalina 3. Alteraciones anatómicas de mandíbula, faringe y lengua (síndrome de Down)

Manifestaciones clínicas

4. Depósito de material (infecciones, neoplasias)

Las principales manifestaciones clínicas del SAOS se basan en los siguientes síntomas:

5. Edema de faringe 6. Hipertrofia linfoide por VIH

1. Apnea o hipopnea durante el sueño. 2. Ronquidos (40%). 3. Somnolencia diurna.

El diagnóstico de SAOS debe sospecharse en pacientes obesos, hipertensos con historial de ronquidos y somnolencia diurna. Existen, sin embargo, otras manifestaciones nocturnas que el paciente pocas veces se da cuenta; dentro de las más importantes se encuentran: inquietud, diaforesis, sensación de asfixia o disnea, reflujo gastroesofágico con pirosis y laringoespasmo, nicturia o enuresis, boca seca y sialorrea. Como consecuencia de un mal dormir se presentan los síntomas diurnos que consisten en somnolencia, cansancio, dificultad para levantarse, confusión, pesandez mental, desorientación, irritabilidad o depresión, disminución de la libido, impotencia, cefalea y otros. En adolescentes es frecuente encontrar incapacidad de concentración, mal desarrollo académico, enuresis e hiperactividad. A la exploración es común encontrar cuello ancho y corto, obesidad o sobrepeso (IMC > 25), hasta en 2/3 partes de los casos, alteraciones en el patrón respiratorio durante el sueño, edema de maleólos, hipertensión arterial, hipoplasia mandibular, craneosinostosis o retrognatia, rinitis alérgica, paladar, úvula, amígdalas o lengua grandes, edematosas o eritematosas y bocio.

Criterios diagnósticos Para establecer el diagnóstico se requiere la presencia de apneas o hipopneas durante el sueño registrados por estudio de polisomnografía. Desde este punto de vista el SAOS se define como un índice de apnea-hipopnea igual o mayor de 5, acompañado de somnolencia diurna, 2 o más episodios de sofocación y carraspeo durante el sueño.

Auxiliares del diagnóstico El diagnóstico se confirma con la realización de un polisomnograma nocturno, el cual consiste en el registro de la actividad eléctrica del cerebro, corazón, movimientos de ojos, actividad muscular, esfuerzo respiratorio, flujo de aire, saturación de oxígeno, movimientos de las piernas. Este estudio se realiza en un laboratorio de sueño, en donde se mide la saturación arterial de oxígeno durante las diferentes

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7. Debilidad del músculo faríngeo por enfermedades neuromusculares 8. Incoordinación de los músculos de la respiración por enfermedades degenerativas del sistema nervioso periférico, etcétera

etapas del sueño, los movimientos de la caja torácica y el esfuerzo torácico.

Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial deberá hacerse con: apnea central, síndrome de Pickwick, ronquido primario, narcolepsia, hipersomnia idiopática, depresión atípica, síndrome de piernas inquietas, síndrome de sueño insuficiente, reflujo gastroesofágico, asma, insuficiencia cardiaca, pesadillas o terrores nocturnos, laringoespasmo del sueño, entre otras.

Complicaciones Algunas suceden durante la noche como consecuencia de la hipoxia debida a la apnea, dentro de éstas están: aumento de la morbilidad cardiovascular, mayor frecuencia de infarto agudo del miocardio y enfermedad vascular cerebral, aumento de isquemia miocárdica, hipertensión arterial en un 70 a 90%, arritmias cardiacas (bradiarritmias, taquiarritmias, paro sinusal, A-V 2o. y 3er grados y extrasístoles), policitemia, hipertensión pulmonar primaria y síndrome de resistencia a la insulina. Como consecuencia de la somnolencia diurna se han reportado mayor índice de accidentes viales, síndrome de deterioro cognitivo, mal rendimiento en el trabajo, disminución en la calidad de vida, neuropatía periférica, reflujo gastroesofágico, hipertensión endocraneana, neuropatía óptica, glaucoma, delirium y síndrome de Horton.

Tratamiento El manejo de estos pacientes es multifactorial, debe realizarse de forma multidisciplinaria con el propósito de prevenir o evitar la obstrucción de vías aéreas, mejorar la oxigenación, la calidad del sueño e incrementar el estado de alerta durante el día. Las medidas generales de mayor importancia son: control de peso, evitar el consumo de alcohol y tabaco antes de dormir,

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3. Principales trastornos del sueño

vigilar ingesta de medicamentos, mantener las vías aéreas permeables durante el sueño con posiciones adecuadas. En últimas fechas se ha sugerido iniciar manejo para la hipertensión pulmonar, con lo cual se ha mostrado una disminución en los riesgos cardiovasculares. Para muchos el primer paso es la aplicación de presión aérea positiva continua (CPAP), basado en la severidad del SAOS y grado de desaturación de oxígeno alcanzado. Se usan máquinas automáticas que utilizan directamente la información obtenida de la polisomnografía. La CPAP permite mantener despejadas las vías aéreas con lo cual el aire fluye libremente y evita la apnea y la hipoxia. La CPAP suele ser efectiva en 80 a 90% de los casos, puede ser usada en lactantes, niños y adultos, tiene un beneficio óptimo después de establecer la polisomnografía. Se calcula que una disminución de 10% del peso corporal mejora hasta cuatro veces el índice apnea-hipopnea, por lo que incluso en algunos pacientes se ha utilizado la cirugía bariátrica como una opción de tratamiento para el SAOS. Las medidas higiénicas como posición adecuada durante el sueño (decúbito lateral) por sí solas pueden ser de gran utilidad. Otra medida usada son los sistemas posicionadores de avance de la mandíbula y de la lengua, que buscan la adecuada liberación del espacio aéreo, por medio de modificar los espacios retropalatinos y retrolinguales. Éstos parecen funcionar de mejor forma conjunta con la CPAP. No existe tratamiento farmacológico, pero el acetato de medroxiprogesterona, la almitrina, la protriptilina y la teofilina son algunos de los fármacos que han sido utilizados sin que hasta la fecha hayan demostrado una verdadera eficacia. Pueden tener alguna utilidad cuando la CPAP ha fracasado o no es posible utilizarla.

Efectos secundarios Los principales efectos no deseables de la CPAP son: nariz seca, congestión nasal, irritación de piel e irritación ocular.

Tratamiento quirúrgico Una opción terapéutica que es ampliamente debatida es la quirúrgica por la cual se busca liberar el espacio aéreo por medio de uvulopalatofaringoplastía, amigdalectomía parcial con ablación parcial de la lengua, e incluso pueden incluir la reconstrucción del maxilar y de la mandíbula. Otras son: traqueostomía, adenoidectomía, hiodomiectomía, glosectomía media, osteotomía maxilar o mandibular, septoplastía o turbinectomía.

Beneficios del tratamiento Los beneficios del tratamiento consisten en menor somnolencia y fatiga durante el día, mejoría en la memoria y en la capacidad de concentración, mejor rendimiento en el trabajo, mejoría del estado de ánimo, menor riesgo de problemas cardiacos e hipertensión, menor riesgo de accidentes viales y laborales.

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Síndrome de piernas inquietas

Definición Es la sensación desagradable o dolorosa de las extremidades durante periodos de inactividad, se presenta principalmente durante el inicio del sueño, un 10 a 15% como causas de insomnio.

Características generales Es un desorden crónico que puede ser incapacitante y en casos severos se presenta incluso durante el día, mejora con movimientos de piernas como caminar, baños calientes, ponerse calentadores o masajes con aceites.

Incidencia Afecta a 15% de la población, se incrementa conforme avanza la edad, y afecta por igual a ambos sexos. En jóvenes se pueden confundir con los dolores del crecimiento. Casi todos tienen movimientos de miembros periódicos cada 15 a 40 segundos durante fase no REM.

Criterios clínicos El diagnóstico se basa en la historia clínica: • Deseo de mover las piernas generalmente asociado a parestesias y disestesias. • Exacerbación de los síntomas con el descanso y alivio con la actividad. • Inquietud motora. • Empeoramiento nocturno de los síntomas. Puede ser familiar o idiopático, frecuentemente secundario a neuropatías, IRC (40% con diálisis) y anemia ferropénica. Puede agravarse con la cafeína, fatiga, menopausia, menstruación y embarazo (25%). No hay evidencia de factor psiquiátrico.

Tratamiento Han sido utilizados diferentes fármacos para el manejo de estos pacientes, con resultados contradictorios. Dentro de los más comunes se encuentran: • Agentes dopaminérgicos: levodopa y carbidopa. • Agonistas dopaminérgicos: pramipexole, mesilato de pergolida. • Benzodiacepinas: clonacepam. • Opiáceos: codeína, hidroclorhidrato de oxicodona, propoxifeno. • Anticonvulsivantes: carbamacepina. • Antineuríticos: gabapentina. • Bloqueadores centrales: clonidina. • La combinación de fármacos es requerida con frecuencia, incluso durante el día.

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Conclusión Puede concluirse que los síntomas de enfermedad durante el sueño suelen ser muy diversos; en muchos aún se desconoce su

fisiopatología, pueden ser manifestaciones de padecimientos banales o enfermedades graves y requieren estudio cuidadoso, en tanto que su principal consecuencia es un mal dormir que afecta la calidad de vida.

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4. Enfermedad hepática grasa

no alcohólica (EHGNA) Jacqueline Dzib Salazar • J. Eliazar Saravia Farías

Definición La EHGNA representa un espectro de condiciones con características principalmente histológicas debido a la acumulación de grasa en hígado (esteatosis hepática macrovesicular), se presenta en personas que no consumen alcohol o que lo hacen por abajo del nivel considerado dañino para el hígado. Se describen dos patrones histológicos de la EHGNA: hígado graso solo (esteatosis) y esteatohepatitis.

Antecedentes La asociación de esteatosis macrovesicular hepática con cambios inflamatorios y fibrosis en pacientes obesos se ha conocido desde hace varias décadas. Se le dio importancia como entidad clínica cuando diversos reportes documentaron el desarrollo de falla hepática posterior a bypass quirúrgico yeyunoileal en pacientes con obesidad mórbida. Las alteraciones histológicas en estos pacientes eran indistinguibles de las vistas en hepatitis al-

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cohólica. Lesiones similares hepáticas se describieron subsecuentemente en pacientes obesos o diabéticos, o ambos, que nunca habían consumido alcohol ni habían sido sometidos a cirugía para pérdida de peso. En 1980, Ludwig introdujo el término “esteatohepatitis no alcohólica” (EHNA) para describir estos hallazgos histológicos.

Nomenclatura Tradicionalmente, los trastornos grasos del hígado se han clasificado como alcohólicos y no alcohólicos. La EHGNA incluye hígado graso no alcohólico (esteatosis no alcohólica, ENA) y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), en esta última la infiltración grasa se acompaña de actividad necroinflamatoria. Histológicamente la EHGNA es indistinguible de la esteatohepatitis alcohólica, debido a lo anterior para su diagnóstico se requiere que el paciente sea abstemio o bien, no ingiera más de 20 g/día de alcohol.

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4. Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA)

La EHGNA puede dividirse en dos categorías, basados de acuerdo a si las gotas de grasa en el hígado son macrovesiculares o microvesiculares, siendo la categoría macrovesicular la más común. Se considera EHGNA cuando se acumula grasa macrovesicular en el hígado que excede 5 a 10% del peso del mismo; pudiendo estimarse de manera aproximada por el porcentaje de hepatocitos con grasa, observados por microscopia de luz (biopsia) (cuadro XII-4-1). Existen evidencias de que los pacientes pueden progresar a través de distintos estadios histológicos iniciando con hígado graso y culminando en cirrosis con estadios intermedios de esteatohepatitis sola y esteatohepatitis con fibrosis.1

Epidemiología La EHNA es una de las hepatopatías más frecuentes. Es una causa común de alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, y es causa de elevación asintomática en los niveles de aminotransferasas en 90% de los casos una vez que se ha excluido otra enfermedad hepática. En pacientes con elevación de las enzimas hepáticas, se llega a encontrar esteatosis en 40 a 50% de los casos, esteatohepatitis en 32%, y esteatohepatitis no alcohólica en 2%. Con respecto a la serología para hepatitis C, el hallazgo va desde pruebas negativas hasta positivas en 15% para hepatitis C. La obesidad, la diabetes tipo 2 y la hiperlipidemia son los trastornos asociados con mayor frecuencia a esteatosis y esteatohepatitis y constituyen factores predictivos de una alteración histológica más grave.

Cuadro XII-4-1 Definiciones y términos.

Esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) Conocida también como hígado graso no alcohólico. Indica la presencia de infiltración adiposa del hígado definida como un porcentaje superior al 5% del peso y equiparada frecuentemente a la presencia de grasa en más de 5% de los hepatocitos Un tipo de infiltración adiposa, con escasa o nula inflamación sin fibrosis Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) Inflamación y fibrosis que habitualmente comienza alrededor de la vena central EHNA primaria Hace referencia a una EHNA típica asociada a obesidad central y a menudo a la diabetes mellitus tipo 2, pero sin un factor etiológico adicional específico. Este término no se acepta en forma universal y es poco útil EHNA secundaria Asociada a un problema concreto, como los efectos de un fármaco o la cirugía bariátrica. Poco útil Tomado de: Schiff ER. Hígado. Madrid, España: Marban Libros, SL, 2007.

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Prevalencia Se desconoce la verdadera incidencia y prevalencia de la EHGNA. En 126 adultos aparentemente sanos examinados como donadores de trasplante hepático ortotópico, y con niveles de ALT normales, se encontró hígado graso en el 20%. En estudios de autopsia de 351 sujetos aparentemente no alcohólicos, se encontró esteatohepatitis en 2.7% de individuos delgados y en 18.5% de pacientes obesos. A pesar de las limitaciones de los datos publicados, diversos factores son consistentes. El hígado graso y la EHNA ocurren en todos los grupos de edad. Tanto la esteatosis hepática como la EHNA han sido reportados en todos los grupos de edad, incluyendo niños. La prevalencia se incrementa conforme se incrementa el peso corporal; el hígado graso se ha documentado en 10 a 15% de personas normales y 70 a 80% de personas obesas. En correspondencia, alrededor de 3% de individuos no obesos y 15 a 20% de sujetos con obesidad mórbida tienen esteatohepatitis. El grupo de edad de mayor prevalencia es entre 40 y 49 años. Anteriormente se pensaba que la EHNA era más frecuente en mujeres (53 a 85%), estudios recientes muestran una distribución equivalente.

Factores de riesgo La presencia de EHGNA debe considerarse en aquellos pacientes con factores de riesgo para esta condición. Tales factores de riesgo incluyen obesidad, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, o pérdida severa de peso (inicialmente obesos), y síndromes específicos asociados con resistencia a la insulina. De hecho se menciona que la EHGNA representa el componente hepático del síndrome metabólico, caracterizado por obesidad, hiperinsulinemia, resistencia periférica a la insulina, diabetes, hipertrigliceridemia e hipertensión. Aunque el mecanismo exacto de estas interacciones no se conoce, su asociación clínica está bien establecida. La obesidad definida como un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2 está claramente asociada con EHNA. Sin embargo, la mayoría de los pacientes sólo tienen sobrepeso, y 10 a 40% tienen un peso adecuado. La probabilidad de desarrollar EHNA se incrementa con el grado de obesidad ya que aproximadamente 15 a 20% de pacientes con obesidad mórbida, IMC > 25 kg/m2 tienen EHNA. La obesidad troncal favorece más el desarrollo de diabetes, hipertensión e hígado graso. No obstante no se debe olvidar que muchos pacientes con EHNA tienen un peso normal. La diabetes mellitus tipo 2 es el principal componente del síndrome metabólico, y se asocia tanto a obesidad como a EHNA. La prevalencia de EHNA se incrementa por un factor de 4.6 en obesos (IMC ≥ 30). Independientemente del índice de masa

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corporal, la presencia de diabetes mellitus tipo 2 incrementa significativamente el riesgo y severidad de EHNA. Adicionalmente la EHGNA se ha asociado a trastornos raros del metabolismo de los lípidos como la abetalipoproteinemia y algunos síndromes raros de resistencia a la insulina como es la diabetes lipoatrófica. La EHGNA también se ha descrito con el uso de diversos fármacos (p.ej., diltiazem, amiodarona, tamoxifen). Se ha observado incremento en la lipoatrofia e hiperlipidemia severa asociada con el desarrollo de hígado graso en pacientes tratados con fármacos antirretrovirales (indinavir). También la exposición ocupacional a diversos tipos de químicos (solventes orgánicos y dimetilformamide) se han asociado con hígado graso. Otro dato es que hay reportes de que los pacientes con EHNA tienen evidencia bioquímica de sobrecarga de hierro, lo cual, se ha observado, favorece la fibrosis hepática (cuadro XII-4-2).

Fisiopatología Aun en la actualidad la patogenia de la EHNA no se entiende por completo. Es difícil entender porque algunas personas sólo desarrollan esteatosis simple, mientras otros presentan esteatohepatitis con evolución a estadios avanzados. Entre las explicaciones posibles se puede incluir las diferencias en la distribución de la grasa corporal o en los sistemas antioxidantes dentro de un probable contexto genético. Tanto la obesidad como la diabetes se asocian con resistencia periférica a la insulina, hiperinsulinemia, incremento en los niveles de ácidos grasos libres e hipertrigliceridemia. La diabeCuadro XII-4-2 Condiciones asociadas con esteatohepatitis.

Alcoholismo Resistencia a la insulina • Síndrome metabólico Trastorno en el metabolismo de los lípidos Nutrición parenteral total Pérdida severa de peso • Bypass yeyunoileal • Bypass gástrico • Desnutrición severa Fármacos • Amiodarona • Diltiazem • Tamoxifen • Esteroides • Antirretrovirales Exposición a tóxicos • Ambientales • Ocupacionales Modificado de: Gastroenterology, 2002;123.

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tes además de la asociación mencionada también es un factor de riesgo para el desarrollo de fibrosis progresiva. Un prerrequisito para el desarrollo de EHNA es la infiltración de lípidos, principalmente triglicéridos en el interior de los hepatocitos. En la resistencia a la insulina se altera el metabolismo de los lípidos en sus diferentes vías, desde la captación, síntesis, degradación o secreción hepática; dando origen a su acumulación intrahepática. La patogenia de la resistencia a la insulina es multifactorial, se han identificado diversas moléculas que participan en la inhibición de la acción de la insulina. Éstas incluyen la molécula Rad, la cual interfiere con las funciones celulares esenciales (crecimiento, diferenciación, transporte vesicular y transducción de las señales); PC-1 (una glicoproteína de la membrana que tiene un rol en la resistencia a la insulina), la cual reduce la actividad de la tirosina cinasa estimulada por la insulina; leptina, la cual induce desfosfororilación del sustrato-1 del receptor de la insulina; ácidos grasos, los cuales inhiben la captación periférica de glucosa estimulada por la insulina; y el factor de necrosis tumoral-α, el cual subregula la fosforilación inducida por la insulina del sustrato-1 del receptor de insulina y reduce la expresión de Glut 4, molécula transportadora de glucosa dependiente de insulina. La resistencia a la insulina ocasiona acumulación grasa en los hepatocitos, por dos mecanismos principales: lipólisis e hiperinsulinemia. Cantidades clínicamente significativas de ácidos dicarboxílicos, los cuales son potencialmente citotóxicos, pueden formarse por ω-oxidación y α-oxidación peroxisomal. La deficiencia de las enzimas de la oxidación peroxisomal se ha reconocido como una causa importante de esteatosis microvesicular y esteatohepatitis. La deficiencia de acil-coenzima A oxidasa interrumpe la oxidación de ácidos grasos de cadena larga y ácidos dicarboxílico originando esteatosis microvesicular y esteatohepatitis. La pérdida de esta enzima también causa hiperactivación sostenida del receptor α activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-α), conduciendo a una sobrerregulación transcripcional de genes regulados por PPAR-α. El PPAR-α se ha implicado como promotor de la síntesis hepática de la proteína-2 desacoplada, la cual se expresa en el hígado de pacientes con EHNA. El incremento en los niveles intrahepáticos de ácidos grasos proporciona una fuente de estrés oxidativo, el cual puede, en gran parte, ser responsable para la progresión de esteatosis a esteatohepatitis y cirrosis. Las mitocondrias son la principal fuente celular de especies oxígeno reactivas, las cuales pueden desencadenar esteatohepatitis y fibrosis por tres mecanismos principales: peroxidación de lípidos, inducción de citocinas e inducción de Fas ligandos. Pacientes con esteatohepatitis tienen lesiones mitocondriales ultraestructurales, incluyendo inclusiones cristalinas lineales. Este daño mitocondrial está ausente en la mayor parte de los pacientes con esteatosis simple y en sujetos sanos.

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4. Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA)

Los pacientes con esteatohepatitis resintetizan lentamente ATP in vivo después de un reto con fructuosa, lo cual causa depleción aguda de ATP hepático. Esta alteración en la recuperación de ATP puede reflejar el daño mitocondrial encontrado en pacientes con esteatohepatitis. Por lo tanto, aunque los síntomas de hepatopatía raramente se desarrollan en pacientes con hígado graso que son obesos, diabéticos o tienen hiperlipidemia, el hígado con esteatosis puede ser vulnerable a daño cuando hay agresiones adicionales. Lo anterior ha conducido a la presunción de que la progresión de esteatosis simple a esteatohepatitis y fibrosis avanzada resulta de dos eventos distintos. Primero, la resistencia a la insulina conduce a la acumulación de grasa dentro de los hepatocitos y segundo, las especies oxígeno reactivas mitocondriales causan peroxidación de lípidos, inducción de citocinas e inducción de Fas ligandos.2

Manifestaciones clínicas La mayoría de los pacientes con EHNA son asintomáticos. La hepatopatía se descubre incidentalmente durante exámenes de laboratorio de rutina o cuando se evalúan pacientes con hipertensión, diabetes u obesidad mórbida. La EHGNA es la principal causa de elevación persistente inexplicable de los niveles de ALT una vez que se han excluido otras causas de hepatopatía, incluyendo la hepatitis C. Cuando hay síntomas, son inespecíficos. La fatiga probablemente es el síntoma más comúnmente reportado. Otro síntoma común es el dolor en el cuadrante superior derecho. Un pequeño número de pacientes experimentan síntomas indicativos de hepatopatía más severa y pueden desarrollar prurito, anorexia y náusea. A la exploración física, no hay signos patognomónicos de EHNA. La obesidad es la anormalidad más común y está presente en 30 a 100% de pacientes. El hallazgo más común de hepatopatía es la hepatomegalia, la cual se ha reportado hasta en 50% de pacientes en diversos estudios (cuadro XII-4-3). Un pequeño porcentaje de pacientes tienen estigmas de hepatopatía crónica.

Diagnóstico La única manifestación de la EHNA en muchos pacientes es una anomalía en los resultados de las pruebas de función hepática. A menudo se reportan concentraciones anormales de alanina aminotransferasa (ALT) o de aspartato aminotransferasa (AST) durante una evaluación rutinaria. Las concentraciones no superan el doble del límite superior de valores normales. Con el cociente AST/ALT; un valor < 1, corresponde a un proceso leve, un valor superior a 1, suele indicar la presencia de fibrosis. Otros valores alterados pueden ser ligeros aumentos en la χ-glutamiltranspeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina. No obs-

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tante, también se han encontrado casos de pacientes con hepatopatía histológica evidente sin alteraciones enzimáticas. Otras anormalidades incluyen hipoalbuminemia, tiempo de protrombina prolongado e hiperbilirrubinemia, aunque éstas se presentan en estadios avanzados como la cirrosis. La evaluación inicial, clínica y de laboratorio de un paciente en quien se sospeche EHGNA debe determinarse de acuerdo a las circunstancias clínicas específicas en cada caso.3

Investigación de la EHGNA En el paso 1 deben medirse los niveles séricos de aspartato aminotransferasa, alanino aminotransferasa y fosfatasa alcalina (marcadores bioquímicos de daño hepático y colestasis), y las pruebas de función hepática (bilirrubinas séricas, albúmina y tiempo de protrombina). En el paso 2 deben evaluarse la presencia de condiciones alternativas o clínicas coexistentes (p. ej., hepatitis C) usando las pruebas de laboratorio correspondientes. En el paso 3 se debe intentar estimar el grado de consumo de alcohol. Esto involucra usualmente una evaluación clínica detallada, incluyendo entrevistas con la familia y evaluación de la relación aspartato aminotransferasa/alanino aminotransferasa. En ausencia de cirrosis, cuando la relación entre las aminotransferasas excede de 2, el diagnóstico de hepatopatía alcohólica casi es seguro. Una vez que el abuso en el uso de alcohol (≥ 20 a 30 g/día) y otras causas comunes de hepatopatía se han excluido por

Cuadro XII-4-3 Manifestaciones clínicas y alteraciones bioquímicas.

Síntomas Asintomáticos (48 a 100%) Fatiga (70%) Dolor en el cuadrante superior derecho (50%) Signos Hepatomegalia Eritema palmar y angiomas en araña (si se ha desarrollado cirrosis) Datos de laboratorio Concentraciones elevadas de aspartato aminotransferasa y alanino aminotransferasa (normalmente menos del doble de lo normal) Ligero aumento de la ␹-glutamil transferasa Ligero aumento de la fosfatasa alcalina Resultado positivo de anticuerpos antinucleares en 30% de los casos Aumento de la inmunoglobulina A Índices anormales de hierro en 20 a 60% de los casos Tomado de: Schiff ER. Hígado. Madrid, España: Marban Libros, SL, 2007.

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Descubrimiento accidental ↑ ALT o síntomas de hepalopatía

Excluir condiciones clínicas alternativas o coexistentes

Tamizaje en pacientes con factores de riesgo

ALT elevadas

Excluir el abuso en el consumo de alcohol

ALT normales

Observación

Estudios de imagen hepáticos

Evaluar necesidad de biopsia

Figura XII-4-1 Evaluación de la EHGNA. Modificada de: Gastroenterology, 2002;123.

evaluación clínica y de laboratorio, se evalúa el hígado mediante técnicas de imagen como ultrasonografía, tomografía computadorizada o resonancia magnética (paso 4) (figura XII-4-1).

Método de imagen para el diagnóstico de EHGNA La presencia de grasa en el hígado se puede detectar mediante varias modalidades de imagen. Se han usado ultrasonografía, tomografía computadorizada (TC) y resonancia magnética (RM). En cuanto a costos la ultrasonografía es la más barata y la resonancia la más costosa. Hay 4 hallazgos ultrasonográficos de cambios grasos difusos en el hígado: 1) textura hipercoica difusa (hígado brillante); 2) incremento en la ecogenicidad en comparación con la de los riñones; 3) disminución de la vasculatura, y 4) atenuación profunda. Una combinación de estos parámetros permite el diagnóstico de hígado graso (definido histológicamente por una cantidad de grasa presente en cada lóbulo de > 30%), con una sensibilidad de 89% y especificidad del 93% en detectar esteatosis y una sensibilidad y especificidad de 77 y 89%, respectivamente, en detectar fibrosis. Con la tomografía computadorizada la infiltración grasa del hígado muestra una menor densidad del parénquima hepático. Aunque la ultrasonografía es ligeramente más sensible, la tomografía computadorizada es más específica pero más costosa. En una comparación directa de la TC con la ultrasonografía, se encontró esta última con mayor sensibilidad para detectar hígado graso. Sin embargo, cuando la infiltración grasa es focal o en parches, la TC y RM son superiores. Incluso estos

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procedimientos diferenciarán entre lesiones ocupativas o bien si es sólo infiltración grasa. A pesar de la utilidad de estas modalidades de imagen en el diagnóstico de trastornos grasos difusos hepáticos, ninguna de estas modalidades puede distinguir entre esteatosis contra esteatohepatitis. Además la fibrosis difusa también se ha asociado con un patrón hiperecogénico por ultrasonido y no puede distinguirse con exactitud de la esteatosis. Por lo tanto, la biopsia hepática continúa siendo el único método exacto para el diagnóstico de esteatohepatitis.4

Biopsia hepática La decisión para realizar biopsia involucra usualmente la evaluación de las circunstancias clínicas específicas de cada individuo (paso 5). Argumentos contra la realización rutinaria de biopsia incluyen, que en general el pronóstico es bueno en la mayoría de los pacientes, la falta de un tratamiento específico efectivo y el riesgo y costos asociados con el procedimiento. Por otro lado, es indiscutible la consideración de la biopsia como el único método exacto para el diagnóstico de EHNA. La biopsia hepática es la mejor herramienta diagnóstica para confirmar la EHNA, además de ser altamente sensible y específica para el pronóstico. También es útil para determinar el efecto del tratamiento médico. La relación riesgo/beneficio de la biopsia hepática debe considerarse de acuerdo al valor de la información que se espera obtener a partir de la biopsia para estimar el pronóstico y guiar las decisiones respecto al manejo futuro.

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4. Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA)

Algunos factores pueden ayudar a identificar pacientes con EHNA en quienes la biopsia hepática puede proporcionar mayor información respecto al pronóstico. Edad ≥ 45 años, la presencia de obesidad o diabetes mellitus tipo 2 y una relación aspartato aminotransferasa/aspartato alanino transferasa ≥ 1 son indicadores de fibrosis hepática.5 Cuadro XII-4-4 Grados y estadificación de las lesiones histopatológicas de la enfermedad hepática grasa no alcohólica.

Grados de esteatosis Grado 1: < 33% de hepatocitos afectados Grado 2: 33 al 66% de hepatocitos afectados Grado 3: > 66% de hepatocitos afectados Grados de esteatohepatitis Grado 1: leve Esteatosis: predominantemente macrovesicular, involucra a 66% de lóbulos Degeneración globosa: observada ocasionalmente; zona 3 de los hepatocitos Inflamación lobular: inflamación aguda leve diseminada (células polimorfonucleares) e inflamación crónica ocasional (células mononucleares) Inflamación portal: ausente o leve Grado 2: moderada Esteatosis: cualquier grado; usualmente mixta, macrovesicular y microvesicular Degeneración globosa: obvia y presente en la zona 3 Inflamación lobular: las células polimorfonucleares pueden ser notadas en asociación con hepatocitos globosos; fibrosis pericelular; se puede observar inflamación crónica leve Inflamación portal: leve a moderada Grado 3: severa Esteatosis: involucra > 66% de lóbulos (panacinar), comúnmente esteatosis mixta Degeneración en balón: marcada, predominante en la zona 3 Inflamación lobular: inflamación aguda y crónica diseminada; las células polimorfonucleares se pueden concentrar en aéreas de la zona 3, de los hepatocitos globosos y fibrosis perisinusoidal Inflamación portal: leve a moderada Estadios de la fibrosis Estadio 1: fibrosis perivenular, perisinusoidal o pericelular en la zona 3, focal o extensa Estadio 2: igual que la anterior, con fibrosis focal o periportal extensa Estadio 3: puentes de fibrosis focal o extensa Estadio 4: cirrosis Modificado de: Brunt, et al. Am J Gastroenterol, 1999;94

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Criterios histológicos La EHGNA es histológicamente indistinguible de la hepatopatía por alcohol. La esteatosis definida como un porcentaje de grasa hepática que sobrepasa 5% del peso total del hígado, y que normalmente se equipara a la presencia de grasa identificable en más de 5% de los hepatocitos es una característica esencial de la EHNA. Por definición la EHNA indica un tipo más grave de lesión hepática y un pronóstico más desfavorable que el de esteatosis simple, que se distingue por la ausencia de inflamación o fibrosis, y tiene aparentemente una evolución más estable a largo plazo. La principal característica histológica de la EHGNA es la presencia de grasa macrovesicular en los hepatocitos con desplazamiento del núcleo hacia la periferia de la célula (esteatosis). Cuando hay esteatohepatitis pueden presentarse todas o algunas de las siguientes características: cuerpos de Mallory, degeneración en balón, patrón inflamatorio mixto (neutrófilos principalmente y linfocitos), y fibrosis perisinusoidal en la zona III de Rappaport. Este cuadro corresponde a esteatohepatitis no alcohólica. La mayoría de pacientes con estas alteraciones tienen algún grado de fibrosis. La severidad de la esteatosis se puede graduar de acuerdo a la extensión en el parénquima involucrado. El grado histológico indica la actividad de la lesión esteatohepática, mientras que el estadio refleja el grado de fibrosis. Brunt y colaboradores han propuesto un sistema que unifica las lesiones de esteatosis y necroinflamación dentro de un “grado” y aquellas con algún tipo de fibrosis dentro de un “estadio” (cuadro XII-4-4). Se registran un total de 10 hallazgos para desarrollar un sistema de graduación y estatificación para la EHNA. Éstos incluyen esteatosis hepática macrovesicular, degeneración en balón hepatocelular, inflamación intraacinar, inflamación del tracto portal, cuerpos hialinos de Mallory, cuerpos acidófilos, núcleos de glucógeno, lipogranulomas, así como hierro hepatocelular. Cada uno se registró por separado. Se registraron tres parámetros de fibrosis: fibrosis perisinusoidal, fibrosis portal y fibrosis bridging. Basado en esto, la actividad necroinflamatoria se graduó como leve, moderada o severa. Se encontró que los niveles de alanino aminotransferasa (ALT) se correlacionaron con la severidad del grado de la esteatohepatitis. El estadio de la enfermedad se clasificó del 1 al 4 basado en el grado de fibrosis.6

Distinción entre enfermedad hepática grasa por alcohol (EHGA) y EHGNA En la mayoría de los casos es fácil distinguir entre EHGA y EHGNA. Es particularmente cierto en pacientes hospitalizados, los pacientes con hepatitis alcohólica presentan un aspecto de enfermedad evidente, hiperbilirrubinemia y relación AST/ALT > 2. La relación AST/ALT usualmente es < 1 en pacientes con EHGNA y puede ser usada para diferenciar las dos entidades. En pacientes ambulatorios este hallazgo no es tan evidente. Los

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cambios patológicos de esteatohepatitis son más severos en los alcohólicos, con mayor grado de inflamación, mayor grado de daño hepatocelular, cuerpos de Mallory y mayor grado de fibrosis perisinusoidal. Mientras que sólo de 8 a 10% de pacientes con EHNA tienen cirrosis; en pacientes con hepatitis alcohólica ambulatorios se presenta cirrosis en 39%, y en pacientes hospitalizados 80 a 90%.

Pronóstico El pronóstico de la EHGNA requiere evaluación del estadio de la enfermedad y el grado de disfunción hepática. La función hepática generalmente es evaluada a partir de los niveles séricos de bilirrubina y albúmina, así como del tiempo de protrombina. Habitualmente son normales a menos que se desarrolle cirrosis o haya pérdida de peso severa. El estadio de la enfermedad únicamente puede evaluarse mediante biopsia. Se postula que hay distintos estadios histológicos en la historia natural de los trastornos hepáticos grasos que indican progresión de la lesión. Éstos incluyen esteatosis aislada, esteatohepatitis y esteatohepatitis con fibrosis y eventualmente cirrosis. Asimismo, se ha notado que cuando ya se desarrolla cirrosis, los cambios grasos pueden desaparecer (figura XII-4-2). En los pacientes que por biopsia se ha encontrado esteatosis pura, al parecer tienen mejor pronóstico dentro del espectro de la enfermedad, mientras que la esteatosis o fibrosis más avanzada se asocian con mal pronóstico. Al momento de la presentación inicial, alrededor de 30 a 40% de pacientes con EHNA tienen fibrosis avanzada, mientras que de 10 a 15% tienen cirrosis establecida. Se ha calculado que 20% de los pacientes con esteatohepatitis en la biopsia inicial experimentaran una progresión histológica a la cirrosis en un plazo aproximado a 5 años. En diversas series revisadas de paciente con EHGNA sometidos a biopsia y con un periodo de seguimiento de 3.5 a 11 años se observó lo siguiente: 28% progresaron a daño hepático, 59%

Hígado graso (esteatosis)

Esteatohepatitis

Esteatohepatitis con fibrosis

Cirrosis (disminución en la infiltración grasa)

Figura XII-4-2 Estadio en la progresión de la EHGNA. Modificado de: Gastroenterology, 2002;123.

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permanecieron sin cambios y 13% mejoraron o tuvieron resolución de la enfermedad. En diversos estudios se han investigado posibles factores que permitan predecir la gravedad de los hallazgos histológicos iniciales en pacientes con obesidad o sospecha de esteatosis hepática, o que se vayan a someter a cirugía bariátrica (cuadro XII-4-1). Parece que la proporción de mujeres es mayor entre los pacientes con rasgos histológicos iniciales graves. En varios estudios se ha otorgado un valor predictivo a una edad superior a 40 a 50 años. Otros factores predictivos de hallazgos histológicos graves en la biopsia inicial son el grado de obesidad o esteatosis, la hipertensión arterial, la diabetes manifiesta o el aumento de la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia, la elevación de AST, la elevación de la ALT y el cociente AST/ALT. Se ha sugerido que la coexistencia de esteatosis con otra hepatopatía, como hepatitis C puede incrementar el riesgo de progresión de la enfermedad. Muchos factores pueden contribuir a la mortalidad en pacientes con EHGNA. Aquéllos incluyen obesidad, diabetes y sus complicaciones, otras condiciones asociadas con obesidad y diabetes y la hepatopatía por sí misma. La presencia de cirrosis incrementa de manera independiente el riesgo relativo de mortalidad. Entre las causas que incrementan la mortalidad y que tienen relación con la hepatopatía, están el desarrollo de insuficiencia hepática, complicaciones de cirrosis y carcinoma hepatocelular. No se conoce con exactitud la incidencia de estas alteraciones.7

Tratamiento Posteriormente a la reducción de peso en obesos, las alteraciones de las pruebas hepáticas mejoran. Con respecto a la reducción de peso el objetivo inicial es una pérdida del 10%, posteriormente se recomienda una pérdida de 500 g a 1 kg por semana. El objetivo inicial es una reducción de 10% del peso; posteriormente se aconseja continuar con una pérdida de peso de aproximadamente 500 a 100 g por semana en adultos. Con la reducción de peso hay mejoría de las alteraciones en las pruebas hepáticas, también se ha demostrado que disminuye la infiltración grasa. No obstante, se debe tener precaución con el ritmo de pérdida de peso, ya que una pérdida rápida puede empeorar las alteraciones histológicas como son la necrosis, inflamación, así como la fibrosis y estasis biliar. Las recomendaciones dietéticas incluyen restricción calórica y disminución tanto de las grasas saturadas como totales < 30% de la ingesta calórica total. También un incremento en la fibra puede tener efecto favorable. Las recomendaciones dietéticas se acompañan de indicaciones de ejercicio en forma regular. El ejercicio ayuda a perder peso y mejora la sensibilidad a la insulina. Con respecto a los fármacos para obesidad, su uso debe ser cuidadoso y de acuerdo a las características individuales de cada paciente.

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4. Enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA)

En pacientes con índice de masa corporal > 35 kg/m2 debe considerarse la posibilidad quirúrgica mediante la realización de un bypass gástrico. La decisión de este procedimiento debe considerar la morbimortalidad asociada, así como el riesgo para desarrollar esteatohepatitis no alcohólica y falla hepática durante la pérdida rápida de peso. Con respecto al control metabólico, se recomienda un adecuado control de la diabetes mellitus y de los lípidos. En los diabéticos se recomienda mantener la hemoglobina A1c < 7%.

Fármacos Ningún medicamento ha probado directamente reducir o revertir el daño hepático independientemente de la pérdida de peso. Algunos estudios piloto a pequeña escala han reportado algunos datos. El gemfibrozilo, la vitamina E (α-tocoferol), y metformina han mostrado mejorar las alteraciones en las pruebas hepáticas, así como el ácido urodesoxicólico, betaína (precursor de S-adenometionina), vitamina E. Se considera que la resistencia a la insulina parece ser el denominador común en muchos casos de EHNA. La EHNA se ha asociado con disminución en la supresión de la lipólisis mediada por insulina. En consecuencia, personas con EHNA tienen altas concentraciones séricas de ácidos grasos libres, permitiendo una mayor captación y oxidación hepática de estos ácidos grasos. El incremento en la liberación de ácidos grasos hacia el hígado también puede tener efectos complejos dentro de los hepatocitos, incluyendo interferencia con la función de la insulina, utilización preferencial de ácidos grasos para oxidación mitocondrial y la expresión de la proteína 2 mitocondrial proapoptoica. Todo lo anterior aunado a otras anormalidades intrahepáticas culmina en el desarrollo de esteatohepatitis. Estas alteraciones además de la asociación bien conocida de EHNA con obesidad y diabetes han dirigido los intentos para tratar la hepatopatía por medio del tratamiento de la resistencia a la insulina. Existen 2 fármacos que han mostrado mejorar la resistencia a la insulina: 1) biguanidas (metformina), y 2) tiazolidinedionas (pioglitazona).

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El mecanismo de la metformina no se ha definido por completo. Experimentalmente mejora la esteatosis y la inflamación hepática. También mejora la actividad de las aminotransferasas. No ha demostrado cambios histológicos. Las tiazolidinedionas son fármacos que actúan vía de la activación del receptor χ proliferador de peroxisoma y mejora la sensibilidad a la insulina. Con su uso se ha observado mejoría en los niveles de ALT y en los parámetros inflamatorios.

Hipolipemiantes Como se ha mencionado, la hipertrigliceridemia se asocia con EHNA. A pesar de que se ha observado mejoría química con el gemfibrozilo, su uso no está plenamente justificado para el tratamiento de pacientes con EHNA.

Hepatoprotectores Se ha mencionado que diversos fármacos tienen efecto hepatoprotector. Éstos incluyen el ácido urodesoxicólico, un ácido biliar hidrofílico con propiedad hepatoprotectora. Su uso se ha asociado con mejoría en los niveles de enzimas hepáticas y disminución en la esteatosis hepática. La dosis usual es de 10 a 5 mg/kg/día vía oral. También se han usado los suplementos de betaína. Ésta es un precursor de S-adenosilmetionina, un factor hepatoprotector. Otro fármaco usado es la vitamina E (α-tocoferol), fundamentado en su efecto antioxidante. A manera de conclusión, la EHGNA es una de las principales causas de morbilidad asociada a hepatopatía. Se asocia frecuentemente con resistencia a la insulina. Existen evidencias de que puede progresar a cirrosis e insuficiencia hepática. Su diagnóstico se debe sospechar en pacientes con sobrepeso o diabetes. No hay tratamiento específico establecido para la EHGNA. El tratamiento generalmente se dirige hacia la optimización de un peso adecuado. El papel de los agentes farmacológicos aún debe ser establecido con exactitud y mediante más estudios que aporten evidencias para el desarrollo de un tratamiento efectivo.8

Referencias 1. American Gastroenterology Association. AGA Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2002;123:17051725. 2. Angulo P. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med, 2002;346: 1221-1231. 3. Reid AE. Nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology, 2001;121: 710-723. 4. Siegelman ES, Rosen MA. Imaging of steatosis. Semin Liver Dis, 2001;21:71-80. 5. American Gastroenterology Association. Medical Position Statement: Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2002;123: 1702-1704.

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6. Brunt EM, Janney CG, Di Biscegli AM, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histologic lesions. Am J Gastroenterol, 1999;94:2467-2474. 7. Powel EE, Cooksley WG, Hanson R, et al. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up 21 years. Hepatology, 1990;11:74-80. 8. Comar KM, et al. Review article: drug therapy for non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther, 2006;23(2):207-215.

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5. Síndrome metabólico J. Eliazar Saravia Farías

Definición Se puede definir el síndrome metabólico (SM) como un grupo de condiciones médicas, relacionadas estrechamente por compartir ciertos mecanismos fisiopatológicos y que incrementan el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular o diabetes, o ambas. La Organización Mundial de la Salud (OMS), con el objetivo de lograr un acuerdo y unificar opiniones, propuso en 1988 un grupo de criterios para definir el síndrome metabólico, tratando de que funcione como una herramienta clínica y a la vez de investigación. Posteriormente, el panel de expertos del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol (National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III [NCEP: ATP III]) y el Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR), también formularon sus definiciones. Todas las definiciones concuerdan en los componentes esenciales —intolerancia a la glucosa, obesidad, hipertensión y dislipidemia—, pero difieren en algunos otros criterios.

Cuadro XII-5-1 Criterios diagnósticos del síndrome metabólico.1

OMS (1999)

EGIR (1999)

ATP III (2001)

Diabetes, o glucosa de ayuno alterada, o resistencia a la insulina

Resistencia a la insulinahiperinsulinemia: insulina > percentila 75

Más 2 de los siguientes:

Más 2 de los siguientes:

3 o más de los siguientes:

Obesidad: IMC ≥ 30 kg/m2 o relación cintura-cadera > 0.90 (H) o > 0.85 (M)

Glucosa de ayuno ≥ 110 mg/100 ml

Glucosa de ayuno ≥ 110 mg/100 ml

Dislipidemia: triglicéridos ≥ 150 mg/dl o HDL-C < 35 mg/100 ml (H) o < 39 mg/100 ml (M).

Obesidad central: circunferencia de la cintura ≥ 94 cm (hombres) o ≥ 80 cm (mujeres)

Obesidad central: circunferencia de la cintura > 102 cm (hombres), > 88 cm (mujeres)

Hipertensión: presión sanguínea > 140/90

Dislipidemia: triglicéridos > 175 mg/100 ml o HDL-C < 39 mg/100 ml (H-M)

Hipertrigliceridemia: triglicéridos ≥ 150 mg/100 ml. HDL-C < 40 mg/100 ml (H), < 50 mg/100 ml (M)

Microalbuminuria: excreción de albúmina > 20 mcg/min

Hipertensión: presión sanguínea ≥ 140/90 mmHg con tx

Hipertensión: presión sanguínea ≥ 135/85 mmHg o medicación

Modificado de: Eckel R, et al. The metabolic syndrome. Lancet, 2005;365.

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La OMS y el EGIR están de acuerdo en incluir la intolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina como un componente esencial. Sin embargo, para el NCEP: ATP III, no se incluyen estos criterios (cuadro XII-5-1). Analizando las definiciones, la de la OMS tiene mejor aplicación como herramienta de investigación, mientras que la del NCEP: ATP III es más útil en la práctica clínica; requiere únicamente una evaluación en ayuno de la glucosa sanguínea, mientras que la OMS requiere una prueba oral de tolerancia a la glucosa. Además la evaluación exacta de la resistencia a la insulina requiere una prueba más complicada (p. ej., la técnica de clamp euglucémico hiperinsulinémico).1 En el año 2001, la Asociación Americana de Endocrinología también formula una definición de síndrome metabólico. Sugiere cuatro “anormalidades identificables” en el síndrome; éstas son hipertrigliceridemia, HDL colesterol bajo, hipertensión arterial e hiperglucemia de ayuno y poscarga con 75 g de glucosa. No incluyen a la obesidad en esta definición. En mayo del 2004 un grupo de expertos, coordinados por la Federación Internacional de Diabetes (FID), intenta unificar las definiciones de síndrome metabólico2 (cuadro XII-5-2). El interés principal para el consenso de la FID es el hecho de que el criterio de obesidad utilizado en Asia y otras poblaciones puede ser diferente al utilizado en el occidente. Está bien documentada la importancia de la obesidad como un factor de riesgo para diversas enfermedades incluyendo diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular, hipertensión, litiasis vesicular y ciertas neoplasias.

Cuadro XII-5-2 Criterios diagnósticos del síndrome metabólico (II).

AAE

IDF

Hipertrigliceridemia: triglicéridos ≥ 150 mg/100 ml

Obesidad central

HDL colesterol, bajo < 40 mg/100 ml (H), < 50 mg/100 ml (M)

Circunferencia de la cintura: ≥ 80 cm (M), ≥ 90 cm (H)

Hipertensión arterial: presión sanguínea ≥ 130/85 mmHg

Más 2 de los siguientes: Hipertrigliceridemia: ≥ 150 mg/100 ml, o en Tx

Glucosa de ayuno alterada, intolerancia a la glucosa (se excluye DM)

HDL-C, bajo, < 40 mg/100 ml (H), < 50 mg/100 ml (M), o en Tx. Hipertensión arterial: ≥ 130/85 mmHg Glucosa de ayuno: ≥ 100 mg/ 100 ml o DM, diagnosticada previamente

AAE, American Association of Endocrinology; IDF, International Diabetes Federation.

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Aún más, el criterio de obesidad difiere entre las poblaciones. El criterio de la OMS que define el sobrepeso y obesidad en términos de comorbilidades no necesariamente es apropiado para las poblaciones de Asia. Esta situación se analizó en el año 2000, se redefinieron los conceptos, como son el sobrepeso con un índice de masa corporal (IMC) > 23 y obesidad > 25 en asiáticos. La obesidad central se definió con un valor > 80 cm en mujeres y > 90 cm en varones. Posteriormente se volvió hacer énfasis en el hecho de que el riesgo asociado a la obesidad es un continuo y que existen diferencias interétnicas entre la relación de los diversos índices de obesidad y el riesgo de enfermedad cardiovascular. Notaron que en los asiáticos de zonas urbanas, el IMC de 23 a 24 es equivalente a un riesgo para diabetes tipo 2, hipertensión y dislipidemia, como lo es el IMC de 25 a 29 en los blancos. Con estas diferencias en cuanto a los criterios sobre obesidad, la definición de la Federación Internacional de Diabetes ubica a la obesidad abdominal como un componente asociado de manera independiente con cada uno de los otros componentes metabólicos incluyendo resistencia a la insulina y es un prerrequisito para establecer el diagnóstico de síndrome metabólico.3 La obesidad central puede medirse fácilmente a través de la circunferencia abdominal. La medición de la resistencia a la insulina no es requerimiento esencial en esta nueva definición. Por lo que respecta a la población de México, se ha determinado que un perímetro abdominal mayor de 90 cm se asocia a un aumento en la posibilidad de tener diabetes mellitus e hipertensión. En México, antropométricamente un segmento de la población tiene talla baja (hombre 1.60 m o menos y mujer 1.50 m o menor). La talla baja en la actualidad se considera como un riesgo de padecer hipertensión y diabetes tipo 2. Ninguna definición, sin embargo, logra abarcar en forma práctica y completa los principales componentes del síndrome metabólico. En México se recomienda la utilización de la definición de la FID que es la más aplicable desde el punto de vista clínico-práctico e identifica a los individuos con síndrome metabólico, sugiriendo que el punto de corte de la circunferencia abdominal que se utilice sea el de ≥ 80 cm en la mujer y de ≥ 90 cm en el hombre. La presencia de algunas entidades clínicas asociadas o de un solo componente del síndrome metabólico (y que puede significar que el individuo tenga la presencia de resistencia a la insulina) justifica el seguimiento de un paciente, ya que a pesar de que no se establezca el diagnóstico de síndrome metabólico, el Cuadro XII-5-3 Escrutinio para la identificación de factores de riesgo cardiovascular en la población general.

Antecedente de diabetes comprobada en padres o hermanos, diabetes gestacional, prediabetes Presión arterial ≥ 130/85 mmHg Perímetro de la cintura ≥ 80 cm (M) y ≥ 90 cm (H) La presencia de solo el parámetro “C” o de “A” + “B”, justifica la realización de un perfil de lípidos

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paciente tiene un determinado riesgo cardiovascular o de desarrollar diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina es una de las causas fundamentales del problema. Ante una acantosis nigrans en un niño se deben tomar medidas integrales y no esperar a que se desarrolle la DM. Lo importante es prevenir las alteraciones derivadas de la obesidad. Para el diagnóstico de SM, el parámetro básico es la circunferencia de cintura porque refleja, de forma precisa, la cantidad de grasa visceral que es la causante de los problemas metabólicos. Si además hay alteraciones en dos de los siguientes parámetros ya comentados previamente, como son: triglicéridos > 150 mg/100 ml; HDL < 40 mg/100 ml (H) y de 50 mg/100 ml (M); presión arterial > 130/85 y glucemia en ayuno > 100 mg/100 ml, se establece el diagnóstico de SM. La población mexicana tiene alta probabilidad de padecer hipertensión y diabetes tipo 2, además de una gran prevalencia de diversos factores de riesgo cardiovascular, por lo que se recomienda, con fines de prevención, identificar la presencia de factores de riesgo cardiovascular en la población general a través de un escrutinio (cuadro XII-5-3).

Prevalencia Debido a la dificultad en la definición de síndrome metabólico es difícil evaluar su prevalencia. De acuerdo a los diferentes reportes puede inferirse lo siguiente: • Existe una amplia variación de acuerdo al sexo, edad y grupo étnico de origen. • La prevalencia es altamente dependiente de la edad. No obstante que la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico se han considerado enfermedades de adultos, se debe tener en mente el incremento en la obesidad en gente joven, tanto la diabetes tipo 2 como el síndrome metabólico pueden manifestarse a diferentes edades. • Estimar la prevalencia es difícil debido a la falta de una definición apropiada del síndrome en niños y adolescentes. • Se ha reportado que la prevalencia del síndrome metabólico se incrementa con la severidad de la obesidad, alcanzando hasta el 50% en jóvenes con obesidad severa. • Las concentraciones de proteína C reactiva se incrementan y las concentraciones de adiponectina disminuyen conforme se incrementa la obesidad. • Se concluye que la prevalencia del síndrome metabólico es alta en niños y adolescentes obesos y se incrementa conforme empeora la obesidad. Los biomarcadores del riesgo incrementado de efectos cardiovasculares adversos están presentes en estos jóvenes.4

Relación de predictibilidad de diabetes y enfermedad cardiovascular Diversos estudios sobre el síndrome metabólico para determinar la predictibilidad de complicaciones cardiovasculares y diabetes han observado lo siguiente:

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• El síndrome metabólico se asocia con un incremento en el riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares. • Pacientes con síndrome metabólico no diabéticos presentan un incremento en el riesgo de muerte por todas las causas y por enfermedad cardiovascular. • Se ha demostrado una asociación entre el síndrome metabólico y la prevalencia de infarto del miocardio y enfermedad vascular cerebral. • También se determinaron de manera uniforme ciertos factores de riesgo cardiovascular independientemente del lugar de origen y grupo étnico, y que son considerados como factores de riesgo de infarto del miocardio como son: lípidos anormales, tabaquismo, hipertensión, diabetes, obesidad abdominal, factores psicosociales, consumo escaso de frutas y vegetales, así como el consumo de alcohol y el sedentarismo. Lo anterior sugiere que el abordaje para la prevención de enfermedad cardiovascular se basa en principios similares en todo el mundo.5

Fisiopatología en el síndrome metabólico

Resistencia a la insulina La principal hipótesis para describir la fisiopatología del síndrome metabólico es la resistencia a la insulina; esta última tradicionalmente se ha definido como un defecto en la acción de la insulina que resulta en hiperinsulinemia de ayuno para mantener la euglucemia. Actualmente existe la evidencia que aún antes del desarrollo de hiperinsulinemia de ayuno, la hiperinsulinemia posprandial ya está presente. El principal colaborador para el desarrollo de resistencia a la insulina es el aumento en los ácidos grasos circulantes, unidos a la albúmina. Los ácidos grasos derivan principalmente de 1) los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo, y que son liberados mediante la acción de la lipasa dependiente del AMPc, y 2) de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos en los tejidos, y que se liberan por la acción de la lipoproteína lipasa. La insulina inhibe la lipólisis y a la vez estimula la lipoproteína lipasa. La mayor sensibilidad a la acción de la insulina es la inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo. Por lo tanto, cuando se desarrolla resistencia a la insulina, el incremento en la lipólisis de moléculas de triacilglicerol almacenadas en el tejido adiposo produce más ácidos grasos, los cuales pueden inhibir el efecto antilipolítico de la insulina, creando lipólisis adicional. El exceso de ácidos grasos crean resistencia a la insulina por la adición de sustrato disponible y modificando la señalización en orden descendente. En el músculo, los ácidos grasos pueden alterar la activación de la proteincinasa C-λ y proteincinasa C-ζ. Además la generación de exceso en los derivados de acy-l CoAs o acyl-CoA, tales como ceramida, pueden disminuir la activación de Akt1. Los ácidos grasos libres circulantes incrementan la producción de glucosa hepática y disminuyen el efecto de la insulina

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para inhibir la producción de glucosa, lo anterior ocasiona que se mantenga la lipogénesis. Estudios en 1) pacientes obesos con resistencia a la insulina o diabetes tipo 2, o ambas, 2) descendientes de pacientes con diabetes tipo 2, y 3) ancianos, han identificado un defecto en la fosforilación oxidativa mitocondrial que se relaciona a la acumulación de triglicéridos y moléculas lipídicas en el músculo. Se ha sugerido que estos cambios bioquímicos alteran las vías de señalización mediadas por insulina resultando en una disminución en el transporte y metabolismo de la de glucosa mediada por la insulina, en el síndrome metabólico.6

Obesidad e incremento en la circunferencia de la cintura A pesar de la importancia de la obesidad en el modelo descriptivo del síndrome metabólico, no debemos olvidar que también hay pacientes con peso normal que pueden presentar resistencia a la insulina. El adipocito tiene dos estados, el fisiológico normal y el patológico; es decir, cuando se hipertrofia, ya que cambia y produce sustancias que intervienen en la comorbilidad de la obesidad, secreta adipocinas con funciones tanto proinflamatorias como antiinflamatorias. En condiciones normales, los factores proinflamatorios son contrarrestados por citocinas antiinflamatorias como adiponectina y agonista del receptor de IL-1. Pero si las proinflamatorias se secretan en mayor cantidad, como en la obesidad, las antiinflamatorias disminuyen. El estado proinflamatorio favorece la patogenia de la obesidad y sus complicaciones, ya que mantiene la resistencia a la insulina y la comorbilidad que deriva. El adipocito hipertrófico de la obesidad produce TNF-α, que activa a los preadipocitos para que produzcan factor quimiotático de monocitos tipo 1 (MPC-1), que atrae estas células e induce su conversión a macrófagos. La producción de citocinas proinflamatorias agrava la resistencia a la insulina. El TNF-α o caquexina induce lipólisis; por otro lado interfiere con la activación del receptor de insulina suprimiendo las señales para la captación de glucosa. El sitio blanco de este efecto es la subunidad beta del receptor de insulina. Además del bloqueo de las señales traductoras de insulina en músculo estriado y tejido adiposo, esta citocina también causa en el hígado producción de proteínas de fase aguda (figura XII-5-1). Cuando el aumento de tejido adiposo es intraabdominal o visceral, se liberan ácidos grasos hacia el hígado a través de la circulación esplénica. Si el incremento del tejido adiposo es a nivel de la grasa subcutánea abdominal, los productos de lipólisis se liberan directamente hacia la circulación sistémica, evitando efectos directos en el metabolismo hepático (p. ej., producción de glucosa, síntesis de lípidos y secreción de proteínas protrombóticas como el fibrinógeno y el inhibidor del activador del plasminógeno-1). En diversas definiciones de síndrome metabólico, se incluye la circunferencia de la cintura. Para diferenciar si el aumento

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en la cintura se debe a tejido adiposo subcutáneo o a grasa visceral se realiza tomografía computadorizada o incluso resonancia magnética. A pesar de las diferencias mencionadas en cuanto a la localización del tejido adiposo, el diagnóstico clínico del síndrome metabólico no distingue entre el incremento en la grasa subcutánea y visceral.

Dislipidemia Con el incremento en el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado, se incrementa la producción, de apo-B conteniendo triglicéridos muy ricos en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), o sea hay una sobreproducción de VLDL. En condiciones fisiológicas, la insulina inhibe la secreción de VLDL hacia la circulación sistémica; esto se debe a un efecto de la insulina sobre la degradación de apo-B. La insulina también es lipogénica, incrementa la transcripción y actividad enzimática de muchos genes relacionados a la biosíntesis de triglicéridos. No se conoce por completo si esta vía permanece en operación en situaciones de resistencia a la insulina a nivel sistémico. Lo que sí se puede decir es que la presencia de resistencia a insulina y el incremento de ácidos grasos libres hacia el hígado incrementan la síntesis hepática de triglicéridos. Adicionalmente, la resistencia a la insulina también puede reducir la concentración de lipoproteína lipasa en tejidos periféricos (p. ej., en tejido adiposo más que en músculo). Esta alteración en la lipoproteína lipasa, sin embargo, parece contribuir en menor proporción a la hipertrigliceridemia, que la sobreproducción de VLDL. No obstante, la hipertrigliceridemia es un excelente reflejo de la situación de resistencia a la insulina y es uno de los criterios más importantes para el diagnóstico de síndrome metabólico. El otro trastorno principal en las lipoproteínas en el síndrome metabólico es una reducción en el HDL colesterol. Esta reducción es una consecuencia de los cambios en la composición

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y metabolismo de HDL. En presencia de hipertrigliceridemia, una disminución en el contenido de colesterol de HDL resulta de una disminución en el contenido de éster colesterol del núcleo de la lipoproteína con incremento variable en los triglicéridos, haciendo las partículas pequeñas y densas, una función en parte de la proteína de éster colesterol. Este cambio en la composición de lipoproteínas también resulta en un incremento en la aclaración de HDL de la circulación. La relación de estos cambios en HDL en la resistencia a la insulina, probablemente es indirecta, y puede surgir de los cambios en las lipoproteínas ricas en triglicéridos. En adición a HDL, la composición de LDL también se modifica en forma similar. En efecto, con triglicéridos en ayuno > 2.0 mmol/L, casi todos los pacientes tienen un predominio de LDL pequeñas y densas. Este cambio en la composición de LDL se atribuye a la depleción relativa de colesterol no esterificado, colesterol esterificado y fosfolípidos con o sin cambios o a un incremento en LDL triglicéridos. LDL pequeñas y densas pueden ser más aterogénicas que LDL flotantes debido a 1) que son más tóxicas para el endotelio; 2) tienen mayor capacidad para transitar a través de la membrana endotelial; 3) se adhieren a glicosaminoglicanos; 4) son susceptibles a la oxidación, o 5) tienen mayor selectividad para unirse a los receptores de los monocitos derivados de macrófagos, o todos ellos.

Intolerancia a la glucosa Los defectos en la acción de la insulina en el metabolismo de la glucosa incluyen deficiencia en la capacidad de la hormona para suprimir la producción de glucosa principalmente por el hígado, y para mediar la captación y metabolismo de la glucosa en tejidos sensibles a la insulina (p. ej., músculo y tejido adiposo). En estudios experimentales y clínicos se encuentra documentada la relación entre glucosa de ayuno alterada o alteración en la tolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. Diabetes

(–) Citocinas antiinflamatorias: Agonista del receptor de IL-1 Adiponectina

HDL bajo

Resistencia a la insulina Obesidad Hipertensión

(+)

Citocinas proinflamatorias: TNF-α IL-6 PCR Leptina Resistina

Ateroesclerosis

Figura XII-5-1 Adipocinas y su efecto sobre la sensibilidad a la insulina. Modificado de: Programa Especial de Capacitación en Obesidad (ECO). Academia Mexicana para el Estudio de la Obesidad, AC, Julio 2007.

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Para compensar los defectos en la acción de la insulina, la secreción o aclaración de la insulina (o ambos) debe modificarse para mantener la euglucemia. Si esta compensación falla, predominan los defectos en la secreción de insulina. La resistencia a la insulina en las células ␤ de los islotes pancreáticos implica que las señales que generan la secreción de insulina dependiente de glucosa se han modificado adversamente, y se considera que los ácidos grasos son los que intervienen primariamente. Aunque los ácidos grasos libres pueden estimular la secreción de insulina, el incremento y la exposición prolongada a concentraciones excesivas resulta en una caída en la secreción de insulina. El mecanismo para esta alteración se ha atribuido a la lipotoxicidad a través de diversos mecanismos potenciales. La insulina también puede tener retroalimentación sobre su propia secreción. La importancia de este sistema surge de estudios experimentales en los cuales los receptores de insulina están suprimidos en ciertos tejidos específicos. Cuando los receptores de insulina están suprimidos en el músculo esquelético, no se presenta hiperglucemia; sin embargo, al no funcionar las células B específicas de los receptores de insulina se produce intolerancia a la glucosa progresiva y diabetes. En personas con predisposición genética al desarrollo de diabetes, el posible estrés del ambiente de resistencia a la insulina en la función de las células B causa intolerancia a la glucosa y finalmente riesgo de diabetes.

Hipertensión La relación entre resistencia a la insulina e hipertensión está bien establecida y está relacionada a diversos mecanismos. Primero, es importante hacer notar que la insulina es un vasodilatador cuando se da intravenosa en gente con peso normal, con efectos secundarios sobre la reabsorción de sodio a nivel renal. En situaciones de resistencia a la insulina, el efecto vasodilatador de la insulina puede perderse, pero se preserva el efecto renal sobre la reabsorción de sodio. Los ácidos grasos por sí mismos pueden mediar vasoconstricción relativa. La insulina también incrementa la actividad del sistema nervioso simpático, un efecto que también puede preservarse en situaciones de resistencia a la insulina. Sin embargo, cuando se han evaluado las concentraciones de insulina de ayuno, se ha encontrado que la resistencia a la insulina, contribuye sólo modestamente al incremento en la prevalencia de hipertensión en el síndrome metabólico.7

nina asimétrica, homocisteína, leucocitosis, citocinas proinflamatorias, la presencia de microalbuminuria, hígado graso o esteatohepatitis no alcohólica (o ambos), apnea obstructiva del sueño y síndrome de ovarios poliquísticos. El hígado graso no alcohólico es común; sin embargo, en esteatohepatitis no alcohólica coexisten la hipertrigliceridemia y la inflamación. La esteatohepatitis no alcohólica es en particular un problema de salud importante. Conforme se incrementa Cuadro XII-5-4 Cambios que se presentan con la resistencia a la insulina.

Estilo de vida: Tabaquismo Sedentarismo Alteraciones en las lipoproteínas: Incremento de apo B Disminución de apo A-1 LDL y HDL pequeñas y densas Incremento de apo C-III Estatus protrombótico: Incremento en el fibrinógeno Incremento en el inhibidor del activador de plasminógeno tisular-1 Incremento en la viscosidad Marcadores inflamatorios: Leucocitosis Incremento de interleucina 6 Incremento del factor de necrosis tumoral α Incremento en la resistina Incremento en la proteína C reactiva Disminución de la adiponectina Alteraciones vasculares (disfunción endotelial): Microalbuminuria Incremento en la dimetilarginina asimétrica Otras alteraciones:

Otras manifestaciones La resistencia a la insulina se acompaña de otras alteraciones que no se incluyen en el criterio diagnóstico de síndrome metabólico (cuadro XII-5-4). Las principales situaciones que se asocian a resistencia a la insulina son: incrementos en la apolipoproteína B y apo C-III, ácido úrico, factores protrombóticos (fibrinógeno, inhibidor del activador del plasminógeno-1), viscosidad sérica, dimetilargi-

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Incremento en el ácido úrico Incremento en la homocisteína Esteatohepatitis no alcohólica Síndrome de ovarios poliquísticos Apnea obstructiva del sueño Tomado de: Eckel R, et al. The metabolic syndrome. Lancet, 2005;365.

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la incidencia de sobrepeso/obesidad y síndrome metabólico, la enfermedad puede ser una de las principales causas de hepatopatía terminal y carcinoma hepatocelular. El tabaquismo y sedentarismo también puede producir algunas de las manifestaciones del síndrome metabólico. Incremento en la apo B y C-III y la esteatohepatitis no alcohólica se han relacionado a los efectos de los ácidos grasos sobre la producción de VLDL por el hígado, y en el caso de apo B y C-III proveen evidencia de un número incrementado de particular proaterogenia en la circulación. La hiperuricemia resulta de defectos en la acción de la insulina sobre la reabsorción de ácido úrico en los túbulos renales, mientras que el incremento en la dimetilarginina asimétrica, un inhibidor endógeno de la sintasa del óxido nítrico, se relaciona con la disfunción endotelial; de manera extendida esta disfunción del endotelio se puede manifestar como microalbuminuria.

Manejo del síndrome metabólico

Citocinas proinflamatorias

Se dispone de diversos abordajes para estimar el riesgo a 10 años para enfermedad cardiovascular. Las evaluaciones para riesgo incluyen los factores mayores de riesgo cardiovascular: tabaquismo, presión arterial, colesterol total, colesterol HDL, edad, sexo y algunas veces otros factores de riesgo como diabetes. En algunas guías se considera a la diabetes como una condición de alto riesgo independiente de otros factores de riesgo. De acuerdo al estudio Framingham, adicionan obesidad abdominal, triglicéridos y glucosa de ayuno, para el algoritmo de riesgo Framingham. En el estudio cardiovascular de Quebec, concentraciones de insulina en ayuno, triglicéridos, apo B, LDL pequeñas y densas, así como la circunferencia de la cintura, se consideran determinantes importantes para la evaluación. El algoritmo de riesgo PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study) también incluye triglicéridos e historia familiar de cardiopatía coronaria prematura. La elevación en la proteína C reactiva parece incrementar el riesgo de cardiopatía coronaria, aun cuando no se incluya en los criterios estándar. El hallazgo de glucosa de ayuno alterada o alteración en la tolerancia a la glucosa significan un riesgo alto para diabetes tipo 2. Se ha detectado que con los criterios de evaluación se obtienen datos diferentes entre población blanca (occidente) y la población oriental (Asia), por lo que la evaluación de riesgo cardiovascular basada en datos de población principalmente blanca puede ser inadecuada para asiáticos. Finalmente al diagnosticar e iniciar el manejo del síndrome metabólico, se realiza estratificación del riesgo cardiovascular, ya que con base en la determinación del riesgo se definirán las metas terapéuticas por alcanzar (cuadro XII-5-5A y B). Para esta estratificación se sugiere tomar como base las cuatro categorías del riesgo propuestas por el NCEP: ATP III: Riesgo bajo y moderado: pacientes con síndrome metabólico, con riesgo para desarrollar cardiopatía coronaria a 10 años, < 10%.

Está bien documentada la asociación entre síndrome metabólico e inflamación. El incremento de las citocinas inflamatorias incluye interleucina 6, resistina, factor de necrosis tumoral α (TNF α) y proteína C reactiva, reflejan sobreproducción por la expansión del tejido adiposo. Las evidencias sugieren que los macrófagos derivados de monocitos residen en el tejido adiposo y pueden, al menos en parte, ser la fuente que genera citocinas proinflamatorias localmente y en la circulación sistémica. Se han incrementado las evidencias de que la resistencia a la insulina a nivel del hígado, músculo y tejido, no sólo se asocia con la abundancia de citocinas proinflamatorias (y deficiencia relativa de adiponectina, citocinas antiinflamatorias), pero es un resultado directo de esta situación.

Adiponectina La adiponectina es una citocina antiinflamatoria producida exclusivamente por los adipocitos. La adiponectina incrementa la sensibilidad a la insulina e inhibe varios pasos de la respuesta inflamatoria. En el hígado, lo anterior inhibe la expresión de enzimas gluconeogénicas hepáticas y la producción endógena de glucosa. En el músculo, se incrementa el transporte de glucosa y se facilita la oxidación de ácidos grasos, efectos que se deben parcialmente a la AMP-cinasa. Experimentalmente, se ha demostrado que la disminución en las concentraciones circulantes de adiponectina produce alteraciones que concuerdan con las encontradas en el síndrome metabólico. Aunque la contribución de esta deficiencia para que se incrementen otras citocinas proinflamatorias no se ha aclarado por completo. Algunos reportes asocian las bajas concentraciones de adiponectina a infarto del miocardio y con la progresión de cardiopatía coronaria asintomática.8

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Las manifestaciones clínicas del síndrome metabólico conllevan un incremento en el riesgo cardiovascular y para diabetes mellitus tipo 2. Algunos pacientes tienen un riesgo alto o moderadamente alto para una complicación cardiovascular mayor a corto plazo (< 10 años); otros tienen un riesgo menor a corto plazo, pero permanecerán con riesgo alto por tiempo prolongado. En este último grupo, el tratamiento de primera línea son los cambios en el estilo de vida; pero en el grupo con riesgo alto a 10 años, se puede necesitar tratamiento farmacológico para modificar el riesgo de enfermedad cardiovascular. Por lo anterior, se requiere evaluar el riesgo a 10 años en todos los pacientes con el diagnóstico de síndrome metabólico.

Evaluación del riesgo

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Cuadro XII-5-5a Principales factores de riesgo cardiovascular.

Cuadro XII-5-5b Factores de riesgo cardiovascular, que se investigan de manera opcional.

Antecedentes familiares de cardiopatía coronaria prematura (en varones, familiares de primer grado < 55 años; en mujeres, familiares de primer grado < 65 años)

Lp (a) Homocisteína

Tabaquismo activo o en los últimos 2 años Presencia de los cinco componentes del síndrome metabólico

Factores de riesgo protrombótico [↑ Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), ↑ fibrinógeno]

Hipertensión arterial ≥ 160/100 mmHg

Marcadores inflamatorios, principalmente la proteína C reactiva

Edad: hombres ≥ 45 años; mujeres ≥ 55 años

Tomado de: Smith SC, et al. Circulation, 2000;101.

C-HDL bajo (< 40 mg/100 ml)

Moderadamente alto: pacientes con síndrome metabólico, con riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria a 10 años, de 10 a 20%. Riesgo alto: pacientes con síndrome metabólico, con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida, diabetes, o riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria a 10 años, > 20%. Existe un subgrupo de riesgo muy alto, entre los que se encuentran pacientes con síndrome coronario agudo, enfermedad coronaria establecida, más cualquiera de los siguientes factores: diabetes, tabaquismo intenso y síndrome metabólico. Para pacientes con síndrome metabólico sin alguna forma clínica de enfermedad cardiovascular o sin diabetes se recomienda el score de Framingham para estimar su riesgo cardiovascular. Los parámetros considerados son la edad, colesterol total, lipoproteínas de alta densidad (HDL), y la tensión arterial sistólica.9

Manejo de los factores de riesgo

Modificaciones en el estilo de vida Aunque se considera que el síndrome metabólico necesita un fondo genético para presentarse, los factores de riesgo adquirido (sobrepeso/obesidad, sedentarismo y dieta aterogénica), son los causantes de las principales manifestaciones clínicas. Por lo tanto, el manejo clínico se debe enfocar inicialmente en el manejo de estos factores (cuadro XII-5-6).

Se debe reducir la ingesta calórica a 500 a 100 calorías por día para producir una pérdida de peso de 0.5 a 1.0 kg por semana. El objetivo es reducir el peso corporal en 7 a 10% en 6 a 12 meses, manteniendo la conducta mencionada. El tratamiento farmacológico puede estar indicado temporalmente, si no se logran los objetivos con los cambios en el estilo de vida y la actividad física. El orlistat y la sibutramina son los medicamentos de elección en el caso de tratamiento farmacológico. La reducción de peso mediante fármacos aún es controversial; por otro lado, en algunos países, la cirugía bariátrica se ha incrementado para tratar la obesidad. La efectividad y seguridad de la cirugía bariátrica ha sido alentadora, ya que las manifestaciones del síndrome metabólico llegan a desaparecer en el 95% de pacientes a 1 año de la cirugía.

Actividad física En la actualidad se recomienda practicar un régimen regular y de moderada actividad física (30 minutos diarios de ejercicio de moderada intensidad). La actividad física regular y sostenida mejora todos los factores de riesgo del síndrome metabólico. En los descansos laborales, se debe hacer actividad física como inCuadro XII-5-6 Objetivos del tratamiento (no farmacológico) del síndrome metabólico.

Obesidad abdominal

Recomendación: restricción calórica, ejercicio regular, modificación en los hábitos alimentarios

Obesidad La obesidad abdominal es el parámetro de grasa corporal más estrechamente asociado con el síndrome metabólico. El manejo clínico de la obesidad debe adherirse a principios bien establecidos. La reducción efectiva de peso mejora todos los factores de riesgo asociados con el síndrome metabólico, reduciendo además el riesgo para diabetes tipo 2. Los mejores resultados se obtienen cambiando los hábitos alimentarios, mediante una reducción en la ingesta energética y la realización de actividad física, para aumentar el consumo calórico.

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Objetivo: perder 10% de peso el primer año, posteriormente continuar reduciendo el peso o mantener el logrado

Actividad física

Objetivo: actividad física regular de moderada intensidad Recomendación: 30 a 60 minutos diarios de ejercicio de moderada intensidad

Modificaciones en la dieta

Objetivo: reducir la ingesta de grasas saturadas, grasas trans y colesterol Recomendación: grasas saturadas, 7% del total de calorías; reducir grasas trans; ingesta diaria de colesterol, < 200 mg; grasa total 25 a 35% de las calorías totales

Modificado de: Eckel R, et al. The metabolic syndrome. Lancet, 2005;365.

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crementar las actividades a pie, jogging, natación, ciclismo, golf y deportes en equipo.

Dieta Los principios dietéticos sugeridos en pacientes con síndrome metabólico son: • Baja ingesta de grasas saturadas (carnes grasas, mantequilla, crema, embutidos de cerdo, manteca animal), parece que las grasas saturadas elevan el colesterol sanguíneo y el C-LDL. • Baja ingesta de grasa trans. Los ácidos grasos trans (AGT) también elevan el colesterol. Algunas fuentes habituales son: margarinas, materias grasas empleadas para cocinar, productos lácteos, como leche, mantequilla y queso, alimentos cocinados ya preparados para consumir grasas trans (margarinas y alimentos procesados). • Baja ingesta de colesterol: Las fuentes de colesterol de la dieta son: la carne de los animales, la yema de los huevos y las vísceras como el hígado. • Reducir el consumo de azúcar simple. • Incrementar la ingesta de frutas y vegetales y cereales. Con respecto a las grasas, existe controversia, algunos investigadores recomiendan una ingesta baja, mientras que otros recomiendan lo contrario. Las grasas poliinsaturadas (n-6) son ácidos grasos esenciales; por lo tanto, una dieta carente por completo de estas grasas no es saludable. Estas grasas están representadas por los aceites de semillas y a menudo forman parte de las margarinas blandas. Reducen el colesterol sanguíneo y el C- LDL en relación con su ingesta en la dieta. Entre el posible efecto secundario del consumo exagerado de las grasas poliinsaturadas está la obesidad. Los ácidos grasos monoinsaturados Cuadro XII-5-7 Dieta terapéutica.

Nutrimento

Ingesta recomendada

Grasas saturadas*

< 7% de las calorías totales

Grasa poliinsaturada

≤ 10% de las calorías totales

Grasas monoinsaturadas

≤ 20% de las calorías totales

Grasas totales

25-35% de las calorías totales

Hidratos de carbono Δ

50-60% de las calorías totales

Fibra

20-30 g/día

Proteínas

∼ 15% de las calorías totales

Colesterol

< 200 mg/día

National Cholesterol Education Program (NCEP). Adult Treatment Panel III. JAMA, 2001;285. *Los ácidos grasos trans son otras grasas que aumentan las LDL y su ingesta se debe mantener baja. Δ Los hidratos de carbono deben proceder principalmente de alimentos ricos en hidratos de carbono complejos como cereales, especialmente integrales, frutas y hortalizas.

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(AGMI) son los ácidos grasos omega 9, que constituyen una buena opción para sustituir a los ácidos grasos saturados en la dieta. El principal ácido graso monoinsaturado es el ácido oleico. Algunas fuentes habituales son: aceite de oliva, aceite de colza, aceite de cacahuate, aguacate, almendras, aceite de canola. Disminuyen la glucemia posprandial, reducen los triglicéridos y elevan la concentración de HDL colesterol. Los AGMI no deben consumirse en exceso (cuadro XII-5-7). Otro factor que hay que vigilar es la ingesta de sal, la cual debe ser < 5 g/día.

Factores de riesgo metabólico Los factores de riesgo metabólico incluidos en la definición de síndrome metabólico son dislipidemia aterogénica, hipertensión arterial e hiperglucemia; no obstante, también se puede incluir el estatus protrombótico y el proinflamatorio (cuadro XII-5-8).

Dislipidemia aterogénica Se refiere a la elevación de triglicéridos y apo B, partículas LDL pequeñas y HDL colesterol bajo. Los inhibidores de la coenzima A reductasa-3-hidroxi-3metilglutaril (estatinas) reducen el riesgo para eventos cardiovasculares, reduciendo la apo B que contiene lipoproteínas. Los fibratos atenúan la dislipidemia aterogénica y aparentemente reducen también el riesgo. Es interesante la combinación de estatinas con fibratos, pero se incrementa el riesgo de miopatía, principalmente con el gemfibrozil, por la interacción de éste con la estatina, incrementando la concentración de esta última. Estudios recientes sugieren que la combinación de fenofibrato con estatinas tiene menor posibilidad de causar miopatía. Una combinación alternativa es la combinación de la estatina con ácido nicotínico.

Hipertensión Si los cambios en el estilo de vida no mejoran las cifras tensionales, se debe iniciar el tratamiento farmacológico. Al reducir la presión, se reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular. Se sugiere que los inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina son los mejores fármacos de primera línea para la hipertensión del síndrome metabólico, principalmente en diabéticos tipo 2. Otros fármacos que han demostrado utilidad son los bloqueadores de los canales de calcio, principalmente dihidropiridinas de acción prolongada.

Resistencia a la insulina e hiperglucemia Para reducir el riesgo de conversión de una IFG/IGT hacia diabetes tipo 2, se dispone de varios abordajes. Inicialmente se puede intentar con modificaciones en el estilo de vida.

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En estudios actuales, los reportes indican que la metformina o tiazolidinedionas también reducen el riesgo. No obstante, no existen evidencias actuales que estos fármacos reduzcan el ries-

Cuadro XII-5-8 Manejo de los factores de riesgo en el síndrome metabólico.

Tabaquismo LDL-C

Objetivo: abstinencia Objetivo: pacientes con riesgo alto (*): LDL-C < 100 mg/100 ml Con Tx: LDL-C < 70 mg/100 ml Recomendaciones: pacientes con riesgo alto: cambio en el estilo de vida y fármacos hipolipemiantes, para lograr el objetivo

Hipertrigliceridemia o HDL-C bajo

Objetivo: riesgo moderadamente alto: LDL-C, < 130 mg/100 ml Con Tx: LDL-C, < 100 mg/100 ml Recomendaciones: cambios en el estilo de vida y agregar hipolipemiantes para lograr el objetivo, cuando LDL-C basal sea ≥ 130 mg/100 ml Riesgo moderado: LDL-C, < 130 mg/100 ml Recomendaciones: cambios en el estilo de vida, agregar hipolipemiantes para lograr el objetivo, cuando el LDL-C basal es ≥ 160 mg/100 ml

Hipertensión arterial

Objetivo: no establecido Recomendación: pacientes con riesgo alto: considerar agregar fibratos (fenofibrato de preferencia) o ácido nicotínico

Hiperglucemia

Objetivo: presión arterial < 135/85 mmHg Diabéticos o nefrópatas: < 130 /80 mmHg Recomendación: cambios en el estilo de vida; agregar antihipertensivos, para lograr los objetivos, cuando sea necesario, para lograr el objetivo

Estatus protrombótico

Objetivo: reducir o mantener la glucosa de ayuno si es > 100 mg/100 ml. Hemoglobina A1C < 7% en diabéticos Recomendación: cambios en el estilo de vida, agregar hipoglucemiantes cuando sea necesario, para lograr los objetivos

Estatus proinflamatorio

Objetivo: reducir el estatus protrombótico Recomendación: pacientes con riesgo alto: iniciar aspirina a dosis bajas; considerar clopidogrel si la aspirina está contraindicada Pacientes con riesgo moderadamente alto: aspirina a dosis bajas Tratamiento inespecífico

Modificado de: Eckel R, et al. The metabolic syndrome. Lancet, 2005;365.

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go para eventos cardiovasculares. Por lo tanto, no debe considerase en forma aislada el uso de estos fármacos para prevenir la evolucion a diabetes tipo 2. En pacientes diabéticos con otras manifestaciones, como dislipidemia e hipertensión, es prioritario el tratamiento enérgico, tanto no farmacológico como farmacológico. El control glicémico demostrado por una hemoglobina A1C menor de 7% reduce las complicaciones microvasculares e incluso macrovasculares. Los fármacos hipolipemiantes, antihipertensivos e hipoglucemiantes modifican la sensibilidad a la insulina y el sobrepeso. La metformina y tiazolidinedionas mejoran la sensibilidad a la insulina pero hay controversias sobre sus efectos en el peso; la metformina reduce, las tiazolidinedionas incrementan el peso. El incremento en el peso en pacientes tratados con secretagogos de insulina (sulfonilureas y repaglinida o nateglinida) e insulina, se debe generalmente a la mejoría en el control glucémico y al incremento en la ingesta calórica como resultado de la hipoglucemia. Salvo el ácido nicotínico, los hipolipemiantes no afectan la sensibilidad a la insulina. Con respecto a los antihipertensivos, los bloqueadores β-adrenérgicos y los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la sensibilidad a la insulina, efecto que se aminora a bajas dosis; los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II tienen efectos variables. Aunque se desconoce su mecanismo, estos fármacos aparentemente disminuyen la incidencia de la diabetes tipo 2.10

Estatus protrombótico Este factor de riesgo se caracteriza por elevación del fibrinógeno, inhibidor del plasminógeno tisular-1 y otros factores de coagulación. El abordaje clínico en pacientes con riesgo de trombosis arterial es la administración de aspirina a bajas dosis u otros antiagregantes plaquetarios. Se recomienda universalmente, excepto que exista alguna contraindicación.

Estatus proinflamatorio Esta condición se determina por la elevación de citocinas (TNFa, interleucina 6) y de reactantes de la fase aguda (proteína C reactiva y fibrinógeno). Una elevación en la concentración de proteína C reactiva es un indicador del estatus proinflamatorio y se asocia con un riesgo alto para enfermedad cardiovascular y diabetes. El tratamiento no farmacológico, como la reducción de peso puede reducir la concentración de estas citocinas. Aun cuando no hay un tratamiento específico para esta situación inflamatoria, se ha demostrado que las estatinas, fibratos y tiazolidinedionas reducen la concentración de esta proteína. Sin embargo, al ser un efecto pleiotrópico no se recomiendan de manera específica como antiinflamatorios.

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6. Función y disfunción endotelial

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6. Función y disfunción endotelial J. Eliazar Saravia Farías

Anatomía y función de las células endoteliales Las células endoteliales tienen las mismas características que cualquier célula del cuerpo. La membrana celular consta de una doble capa de fosfolípidos, separadas por un compartimiento acuoso y atravesado por complejos proteínicos que funcionan como receptores de los canales iónicos. Varias proteínas contráctiles cruzan el citoplasma: actina, miosina, tropomiosina, α-actina, permitiendo las actividades motoras del endotelio. Algunas se organizan en estructuras como la membrana cortical, filamentos de actina en la unión intercelular y fibras estriadas de tensión. La membrana cortical rodea la superficie interna del sarcolema y es responsable de la forma y elasticidad celular. Es sensible a cambios en la tensión intravascular e incrementa su rigidez al incrementarse la presión intravascular. También hay ancladas a la membrana diferentes proteínas, entre ellas anexina, la cual regula la endoexocitosis, la selectina E, caderina, relacionadas con la adherencia de los leucocitos y plaquetas. En el espacio intercelular se encuentra un sistema de filamentos de actina asociados a las uniones (sistema FAU), el cual controla la dimensión de este espacio mediante contracción y relajación. En esta vía se regula el paso de solutos y macromoléculas entre la sangre y el espacio subendotelial. Esta actividad es regulada por las concentraciones de Ca2+, y la ener-

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gía proporcionada por la adenosintrifosfato (ATP). En ciertas condiciones (p. ej., isquemia), la liberación de citocinas proinflamatorias, especies oxígeno reactivas, trombina, factor activador de plaquetas, y un incremento en la concentración de Ca2+, conducen al consumo de ATP y otras sustancias, alterándose la función del sistema de filamentos de actina asociados a las uniones, permitiendo la apertura del espacio intercelular, y con ello la alteración en la permeabilidad endotelial. El sistema de filamentos de actina asociado a las uniones se encuentra relacionado de forma estrecha a las moléculas de adhesión intercelulares manteniendo un balance entre las fuerzas adhesivas y contráctiles. El adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), y el guanino monofosfato cíclico (GMPc) estabilizan el sistema de los filamentos de actina manteniendo la unión intercelular. Las fibras de tensión son miofibrillas compuestos de filamentos de actina intercalados con filamentos de miosina de una manera similar al músculo estriado y cruzan el citoplasma en todas direcciones. Su contracción y relajación dependen de la concentración intracelular de Ca2+ y la presencia de ATP, su principal función es adaptar la morfología celular a las fuerzas mecánicas del flujo sanguíneo y distensión de la pared, reduciendo la posibilidad de lesión celular. El flujo sanguíneo a través de los capilares se mantiene por dos mecanismos principales: a) la flexibilidad y capacidad de deformación de las células sanguíneas y endoteliales, y b) por la carga negativa electrostática que tienen ambas células, recha-

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zándose unas a otras. Las células endoteliales tienen una carga electrostática negativa debido a la alta concentración de ácido sialítico. Si esta concentración disminuye por cualquier razón, se trastorna el flujo sanguíneo. En la membrana celular existen unas estructuras abundantes, de formas variadas, ricas en lípidos y siringomielina y múltiples receptores llamadas “caveolas”, que se han identificado como áreas en la membrana celular receptoras-efectoras. Normalmente hay varias vías de transporte de moléculas plasmáticas a través de la barrera endotelial: a) uniones intercelulares, que generalmente actúan como filtros controlados por la presión hidrostática que permite el paso de agua y solutos; b) vesículas formadas a partir de las “caveolas” que facilitan el paso de macromoléculas a través de la membrana celular y citoplasma, y c) verdaderos canales transcelulares, que conectan lados opuestos en la membrana celular. A través de ellos, el endotelio regula el paso de líquidos y macromoléculas entre los compartimientos vascular y celular.1

Fisiología endotelial Para un funcionamiento adecuado del sistema cardiovascular es necesario que todos los componentes de la pared vascular se encuentren íntegros, desde el punto de vista anatómico y funcional; principalmente el endotelio, de esta manera se mantiene la homeostasis de la pared vascular. El endotelio sirve como una interfase entre la sangre circulante y las células del músculo liso vascular (CMLV). Además de funcionar como una barrera física entre la sangre y los tejidos, las células endoteliales (CE) facilitan el desempeño de varias funciones que se encuentran en relación íntima con las CMLV, así como las células dentro del compartimiento vascular. Los efectos del endotelio sobre el tono vascular se deben a la producción y liberación de diversas moléculas vasoactivas que producen relajación o vasoconstricción, regulando el tono y diámetro de los vasos. Estas acciones favorecen el flujo y la perfusión sanguíneos, manteniendo el balance entre el aporte y demanda metabólica de oxígeno a los tejidos. El endotelio normal regula la permeabilidad, impidiendo que macromoléculas que puedan ser nocivas, como las proteínas plasmáticas y los lípidos, entre otras sustancias, lo atraviesen. Impide la adherencia de los leucocitos y las plaquetas en su superficie, lo que asegura un flujo sanguíneo continuo y mantiene el tono vascular a través de la producción adecuada de óxido nítrico (ON) y otras sustancias vasomotoras. El endotelio produce también una serie de sustancias que pueden favorecer la coagulación sanguínea, y otras tantas que lo impiden. Es el equilibrio entre estas sustancias lo que evita la trombosis intravascular. Para que se mantenga la homeostasis es necesario que la función endotelial esté preservada. El endotelio sano responde a señales físicas y químicas, produciendo factores que regulan el tono vascular, la adhesión celular, tromborresistencia, proliferación de las células del músculo liso e inflamación de la pared vascular.

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Dependiendo del estímulo y del mediador se obtendrá una determinada respuesta, la cual puede tener un efecto agonista o antagonista, manteniendo un equilibrio en ambas direcciones. Una alteración en el funcionamiento endotelial conduce a una o más de las siguientes alteraciones: • Vasodilatación o vasoconstricción para regular el flujo sanguíneo a los órganos. • Crecimiento o cambios (o ambos) en las características fenotípicas de las CMLV. • Cambios antiinflamatorios y proinflamatorios. • Mantenimiento de la fluidez de la sangre y limitación del sangrado.2

Óxido nítrico Se ha demostrado la importancia fundamental del endotelio como modulador de la respuesta vasodilatadora arterial. En 1980 se observó que la función normal del endotelio dependía de una sustancia inicialmente denominada factor de relajación derivado del endotelio (EDRF), en 1986 se estableció experimentalmente que el EDRF es el óxido nítrico (ON) y se sentaron las bases para el desarrollo del conocimiento de esta vital molécula. El ON se genera a partir de la L-arginina por la acción de la sintasa endotelial del ON (eNOS, siglas en inglés) en presencia de cofactores como tetrahidrobiopterina. El NO difunde a las CMLV y activa la guanilato ciclasa, degradando el trifosfato de guanosina (GTP), libera GMPc, el cual a su vez regula el Ca2+ citosólico, causando vasodilatación.

Isoformas de la eNOS Se han aislado y purificado diversas isoformas de la eNOS. Se conocen tres isoenzimas NOS, la NOS tipo I (aislada del cerebro) y la NOS tipo III (aislada de las células endoteliales) se denominan NOS constitutivas y de producción baja, de los cuales sólo una pequeña fracción produce una respuesta fisiológica. Estas isoformas son reguladas por Ca2+-calmodulina y la coenzima fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADP), esencial en el proceso de óxido reducción (redox). Entre los cofactores que aceleran este proceso están la tetra-hidrobiopterina (HB4), la dinucleótido flavina adenina y mononucleótido de flavina (FAD/FMN). La NOS tipo III también contribuye a la prevención de la agregación plaquetaria anormal. La NOS tipo II (aislada de los macrófagos) es independiente del Ca2+-calmodulina y se denomina NOS-inducible, de alta producción, se expresa especialmente en los macrófagos y células endoteliales, bajo condiciones fisiopatológicas en las cuales los macrófagos ejercen efectos citotóxicos en respuesta a las citocinas proinflamatorias (p. ej., sepsis). Las NOS constitutivas producen ON por corto tiempo, cuando se induce por vasodilatadores como la acetilcolina o bradicinina. La NOS inducible sintetiza NO por periodos prolongados en una forma constante, cuando el estímulo surge de las citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α).

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6. Función y disfunción endotelial

Funcionalmente, la NOS neuronal tipo I es importante en la neurotransmisión, en el control central de la homeostasis vascular y posiblemente en el aprendizaje y la memoria. La NOS tipo III endotelial (eNOS) es esencial para el control del tono vascular en respuesta a diversos estímulos, incluyendo mecánicos (p. ej., presión de rozamiento) y dependiente de receptores (p. ej., acetilcolina) e independiente de receptores (p. ej., calcio ionóforo).3

Mediadores de la función endotelial La mayoría de los efectos de vasodilatación se deben al óxido nítrico (NO), un gas volátil, biológicamente activo, presente prácticamente en todos los tejidos y que gracias a su bajo peso molecular y a sus propiedades lipofílicas difunde fácilmente a través de la membrana celular. Actualmente se considera que el óxido nítrico no sólo participa en el control del tono vasomotor, también interviene en la homeostasis vascular y en funciones neurológicas e inmunológicas. La tensión de estrés o presión de rozamiento del flujo sanguíneo sobre el vaso es el principal activador de las eNOS en forma fisiológica, adaptando la perfusión de los órganos de acuerdo con los cambios en el gasto cardiaco. Esta vasodilatación se denomina dependiente del endotelio. Adicionalmente la enzima puede ser activada por moléculas de señalización como bradicinina, adenosina, factor de crecimiento endotelial vascular (en respuesta a hipoxia) y serotonina (liberada durante la agregación plaquetaria). Por otro lado, las membranas de las células endoteliales contienen canales iónicos especializados, como son los canales de K, los cuales se activan por el Ca2+, en respuesta a la presión de rozamiento. Mediante este mecanismo el endotelio hiperpolariza las CMLV por medio de una vía independiente del ON, lo que incrementa la conductancia al potasio y propagación subsecuente de la despolarización de las CMLV. Esta vía compensa en caso de que el tono vasodilatador mediado por el ON se pierda, principalmente en la microcirculación, y parece ser importante cuando se reduce la biodisponibilidad del ON. La prostaciclina derivada de la acción del sistema ciclooxigenasa, es otro vasodilatador derivado del endotelio que actúa independientemente del ON. Tiene un rol limitado para mantener la vasodilatación. La participación del endotelio en el tono vascular no sólo se debe a liberación de sustancias vasodilatadoras, también existe un incremento en el tono vasoconstrictor vía generación de endotelina y prostanoides vasoconstrictores, así como la vía de conversión de angiotensina I a angiotensina II en la superficie endotelial4 (cuadro XII-6-1).

El endotelio y el sistema renina-angiotensina5 Como ya se mencionó, otro sistema que interviene en la modulación de la actividad vasomotora arterial es el de la renina-angio-

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tensina-aldosterona (SRAA), ya que la enzima convertidora de angiotensina (ECA), se expresa también en la célula endotelial. La AII actúa mediante la estimulación de receptores específicos. Se han identificado dos diferentes tipos de receptores: AT1 y AT2. Los receptores AT1 son responsables de los efectos conocidos de AII, vasoconstricción, incremento en la actividad de la aldosterona, hipertrofia miocárdica, proliferación del músculo liso vascular, reabsorción renal de sodio, incremento en la actividad periférica de noradrenalina, liberación de vasopresina, estimulación simpática, disminución en el flujo renal, etcétera. Los efectos de la estimulación del receptor AT2 no se conocen completamente, pero experimentalmente se ha observado que son responsables de la apoptosis, inhibición de la proliferación, neogénesis vascular endotelial, estimulación y vasodila-

Cuadro XII-6-1 Funciones de la célula endotelial.

Blancos funcionales de las células endoteliales Lumen

Acción celular o fisiológica específica

Vasoconstricción

Vasodilatación

Endotelina

Óxido nítrico

Angiotensina II

Bradicinina

ET-1

Factor hiperpolarizante

Tromboxano

A2

PGH2 Crecimiento

Estimulación

Inhibición

Factor de crecimiento

Óxido nítrico

Derivado de las plaquetas Factor de crecimiento

PGI2

Fibroblástico IGF 1

TGF

Endotelina Angiotensina II Inflamación

Proinflamatoria

Antiinflamatoria

Moléculas de adhesión ELAM, VCAM ICAM Hemostasia

Protrombótica

Antitrombótica

PAI-1

Prostaciclina

TPA Tomado de: Calles-Escandón J, Cipolla M. Endocrine Reviews, 2001;22(1). ET-1, endotelina-1; PGH2, prostaglandina H2; NO, óxido nítrico; PGI2, prostaglandina I2; IGF-1, TGF, ELAM, VCAM, ICAM, TPA, PAI-1.

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Angiotensinógeno Péptidos inactivos

(+)

Bradicinina

Angiotensina (+)

ECA CE

B2

Angiotensina II

NOS

ON

Receptores AT CML

Contracción Crecimiento Proliferación Diferenciación

Relajación Antiproliferación Fibrinólisis Antiagregación

Figura XII-6-1 Papel de la enzima convertidora de angiotensina en la función de la célula endotelial. Modificado de: Calles-Escandón J, Cipolla M. Endocrine Review, 2001;22(1). CE, célula endotelial; NOS, sintasa del óxido nítrico; ON, óxido nítrico; AT, angiotensina II; CML, células del músculo liso vascular.

tación, todos efectos opuestos de AT1. En los adultos, se expresan predominantemente en el cerebro y glándulas adrenales. Se expresan cuando hay daño vascular. A través de los receptores ATI, AII causa vasoconstricción y efectos protrombogénicos, oxidantes y antifibrinolíticos, también favorece la expresión de moléculas de adhesión de leucocitos. También estimula factores de crecimiento y proliferación, activa la inflamación e incita la expresión de citocinas proinflamatorias y proaterogénicas. Todos estos efectos permiten el inicio, progreso y complicación de la ateroesclerosis. La AII también estimula la enzima convertidora de endotelina, enzima que degrada la endotelina, liberando endotelina-I, el más poderoso vasoconstrictor de la pared vascular. Las acciones de ANG II se oponen a las del NO. La regulación del tono vascular depende del balance entre la vasodilatación (producción de NO) y vasoconstricción (generación de A-II), lo cual se considera como función primaria del endotelio. Dependiendo del balance entre estas dos sustancias, puede verse un efecto vasodilatador (NO) y antiateroescleroso o bien un efecto vasoconstrictor (ATII) y aterogénico. Estos agentes vasoconstrictores actúan predominantemente a nivel local, pero también pueden ejercer algunos efectos sisté-

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micos y tener un rol en la regulación de la estructura y remodelamiento arterial5 (figura XII-6-1).

El endotelio y la hemostasia Las funciones del endotelio van más allá de las relacionadas al tono vascular. El endotelio juega un rol prominente en mantener el flujo sanguíneo y la restauración de la integridad de la pared vascular (cuando es dañada) para evitar sangrado. El sistema encargado de mantener la hemostasia en la vasculatura incluye: 1) efecto vasoconstrictor o vasodilatador del lumen vascular; 2) efecto sobre las plaquetas; 3) coagulación, y 4) fibrinólisis (figura XII-6-2). El endotelio juega un papel clave para mantener el balance entre el sistema de coagulación y el sistema fibrinolítico. En esencia, el objetivo de las vías de coagulación es la generación de trombina. La trombina es una enzima proteolítica, y el fibrinógeno es su sustrato natural más abundante. La trombina activada transforma al fibrinógeno en fibrina con liberación de fibrinopéptidos A y B. La fibrina al polimerizarse forma un coágulo estable. Posteriormente este coágulo es degradado por otra enzima proteolítica, la plasmina, principal efector del siste-

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6. Función y disfunción endotelial

Coagulación

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PAI-

(+)

(–)

Plasminógeno TP (+)

Trombina

Fibrinógeno

Plasmina

Fibrina

FSP

Figura XII-6-2 La coagulación y fibrinólisis local están reguladas por las células endoteliales. Tomado de: Lacroix A, et al. The endocrinologist 9:9-15, 1999. Lippincott Williams& Wilkins. PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno tisular; TPA, activador del plasminógeno tisular.

ma fibrinolítico. Fisiológicamente el activador más importante de la conversión de plasminógeno en plasmina es el activador de plasminógeno tisular (t-PA). El t-PA juega un papel crítico en la disolución de los coágulos y el mantenimiento de la permeabilidad vascular (el t-PA se ha usado terapéuticamente en casos de trombosis como en el IAM). El regulador mas importante de la producción de t-PA es el inhibidor del activador del plasminógeno, particularmente el tipo 1.6

El endotelio, crecimiento de las CMLV e inflamación El endotelio interviene en el crecimiento y diferenciación de las CMLV a través de liberación de promotores o inhibidores de crecimiento y diferenciación, o ambos, que impactan en la remodelación vascular. Entre las moléculas propuestas para ejercer esta acción se encuentran el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PGF), el factor básico de crecimiento fibroblástico (bFGF); sin embargo, las evidencias apuntan principalmente a dos factores, la producción local de PGF y ANG-II. Se proponen dos mediadores como antagonistas de estas acciones que promueven el crecimiento de la ANG-II: NO y prostaciclina (PGI2). La célula endotelial también produce varias moléculas que desempeñan un papel importante en la inflamación, las más importantes son la molécula de adhesión intracelular (ICAM) y la molécula de adhesión celular vascular (VCAM). Estas moléculas se denominan “moléculas de adhesión” y tienen la función de atraer y “anclar” a las células involucradas en la reacción inflamatoria. La importancia de estas moléculas a nivel cardiovascular, radica en que el proceso ateroesclerótico se ha asociado con un aumento de los marcadores séricos de inflamación (p. ej., proteínas de la fase aguda).7 Podemos resumir que al mantenerse un endotelio sano, se mantiene el equilibrio en su funcionamiento; por lo tanto, además de la vasodilatación, se reduce la permeabilidad vascular y la síntesis de moléculas de adhesión de los monocitos y linfoci-

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tos. El ON también reduce la agregación plaquetaria, oxidación tisular, inflamación tisular, activación de factores trombogénicos, células de crecimiento, proliferación y migración, también inhibe expresión de citocinas proaterogénicas y proinflamatorias y favorece la fibrinólisis. El inhibidor del factor nuclear kappa-B (NFkB) (IkB) también es expresado por el ON. Todos estos factores reducen la aterogénesis y sus complicaciones. Por esta razón el ON se considera una molécula antiaterogénica. Los efectos celulares de las CE mantienen un balance de efectos fisiológicos y moleculares opuestos. O sea el endotelio mantiene el equilibrio entre factores antitrombótico y protrombótico, antiinflamatorio y proinflamatorio, antiaterogénico y proaterogénico, anticoagulante y procoagulante, fibrinolítico y trombótico, oxidante y antioxidante y obviamente un adecuado aporte sanguíneo hacia los tejidos (figura XII-6-3). En la fisiología vascular normal, el NO juega un rol para mantener la pared vascular en un estatus de “estabilidad”, mediante inhibición de la inflamación, proliferación celular y trombosis. Esto se logra en parte por nitrosilación-S de residuos de cisteína en las proteínas, lo cual reduce su actividad biológica. Las proteínas blanco incluyen el factor de transcripción NFkB, proteínas que controlan el ciclo celular, y proteínas involucradas en la generación de factor tisular. Adicionalmente la NO limita la fosforilación oxidativa en la mitocondria. La presión del flujo laminar es probablemente el principal factor que mantiene este estatus de fenotipo endotelial “tranquilo”, dominado por el NO.5 A manera de conclusión, el endotelio funciona como regulador del tono vascular, equilibrando la producción de vasodilatadores (óxido nítrico) y vasoconstrictores; además controla la fluidez y coagulación de la sangre mediante factores que modulan la actividad plaquetaria, la cascada de la coagulación el sistema fibrinolítico. Por otro lado, el endotelio produce citocinas y moléculas de adhesión que regulan el proceso inflamatorio.

Disfunción endotelial La enfermedad arterial coronaria, la insuficiencia arterial periférica y enfermedad cerebrovascular, se relacionan con la pérdi-

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Vasodilatación Trombólisis Antiagregación plaquetaria Antiproliferación Antiinflamación Antioxidante

Vasoconstricción Trombosis Moléculas de adhesión Factores de crecimiento Inflamación Actividad oxidante

Figura XII-6-3 Funciones reguladoras del endotelio. Normal o antiaterogénica vs. disfunción o proaterogénica. Modificado de: Esper, et al. La disfunción endotelial. En: Esper RJ, ed. Aterotrombosis en el tercer milenio. Barcelona: Prous Sciences, 2004:4983.

da del control endotelial del tono vascular, la formación de trombos y la lesión y reparación de la pared vascular. Se ha demostrado que el grado de disfunción endotelial se relaciona con el riesgo de evento cardiovascular inicial o recurrente. Se considera que en lugar de disfunción endotelial, el término más apropiado es activación endotelial, tal alteración contribuye a la ateroesclerosis bajo ciertas condiciones, ya que la homeostasis mantenida por el endotelio se pierde. La asociación más frecuente con la disfunción endotelial es la que la considera como un deterioro en la vasodilatación dependiente del endotelio debido a la pérdida de la bioactividad del óxido nítrico (NO) en la pared vascular. Entre los factores que disminuyen la biodisponibilidad de ON, está la disminución en la expresión de la sintasa de ON (eNOS) en las células endoteliales, carencia de cofactores o sustratos y alteraciones de la señalización celular. Se considera que la disfunción endotelial involucra un incremento o disminución en cualquiera de los mensajeros químicos relacionados al endotelio o alteración en cualquiera de las funciones mencionadas previamente, o ambas. La activación endotelial representa un cambio de un fenotipo de “estabilidad” hacia uno que involucra la respuesta de las defensas del huésped. El cambio fundamental involucrado en este proceso es una señalización activada por REDOX que sustituye a la señalización mediada por NO.

Oxidantes y sistema antioxidante Como consecuencia del metabolismo aeróbico normal, se producen sustancias oxidantes altamente reactivas como el anión superóxido (O2-), peróxido de hidrógeno (H2O2), radical hidroxilo (HO), ácido hipocloroso (HOCl) y radicales lipídicos. Estas moléculas son altamente reactivas con otras moléculas biológicas y se denominan especies oxigenorreactivas (ROS). Bajo condiciones fisiológicas normales, el organismo neutraliza estas moléculas y así previene el daño oxidativo. La producción de ROS es neutralizada por un eficiente sistema de an-

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tioxidantes. Los principales antioxidantes presentes de manera natural en los tejidos son la superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa, los cuales degradan los reactivos oxidantes (ROS) a oxígeno y agua (H2O). La formación de productos de oxidación potencialmente dañinos para el endotelio depende del balance entre el estado prooxidante y antioxidante. En ciertas circunstancias, la producción crónica de ROS puede exceder la capacidad de antioxidantes celulares enzimáticos y no enzimáticos; por lo tanto, la capacidad de control de las sustancias oxidativas es superada y hay un balance a favor de la oxidación, se establece el llamado “estrés oxidativo”, el cual altera la función endotelial; es decir, ocasiona activación o disfunción endotelial con efectos deletéreos en la vasculatura de todo el organismo. El aumento del estrés oxidativo puede deberse al aumento de la generación de radicales libres, disminución en la concentración de antioxidantes y deterioro de la regeneración de formas reducidas de antioxidantes. Como se ha señalado las eNOS normalmente ayudan a mantener la estabilidad endotelial, pero en ciertas circunstancias pueden cambiar y generar ROS como parte de la disfunción endotelial. Esto se denomina desacople de las eNOS y resulta en formación de superóxido si el principal cofactor de tetrahidrobiopterina no está presente o generación de peróxido de hidrógeno si el sustrato L-arginina es deficiente (cuadro XII-6-2). Una fuente importante de ROS probablemente es la mitocondria, en la cual la producción de ROS y la capacidad dismutante de la dismutasa superóxido mitocondrial son cuidadosamente balanceadas durante la fosforilación oxidativa. Esto puede trastornarse durante la hipoxia o condiciones que incrementen la liberación de sustrato como ocurre en los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad o diabetes tipo II, los cuales se caracterizan por hiperglucemia e incremento de ácidos grasos libres circulantes. Otra fuente importante de estrés oxidativo en el endotelio son la NADPH (nicotina-amida adenina dinucleótido fosfato oxidasa), así como la xantina oxidasa, las cuales incrementan la actividad en las arterias de pacientes con enfermedad coronaria.

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6. Función y disfunción endotelial

Cuadro XII-6-2 Metabolismo aeróbico normal oxidante y sistemas antioxidantes.

Sistema oxidante

Sistema antioxidante

Productos oxidantes

Enzimas antioxidantes

Anión superóxido (O2-)

Superóxido dismutasa

Peróxido de hidrógeno (H2O2)

Glutatión peroxidasa

Radical hidroxilo (HO)

Catalasa

Ácido hipocloroso (HOCl) Radicales lípidos Enzimas oxidantes

Antioxidantes liposolubles

Xantina deshidrogenasa

Vitamina E

NADPH oxidasa

β-caroteno

Mieloperoxidasa

Antioxidantes hidrosolubles

Monoamino oxidasa

Vitamina C

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endotelio activado produce proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (MCP-1) con la finalidad de reclutar leucocitos que entrarán en contacto con el endotelio. En estas condiciones el endotelio expresa moléculas de adhesión en su superficie, en particular la molécula de adhesión celular vascular tipo 1 (VCAM-1). Los leucocitos a través de las moléculas de adhesión se unen al endotelio. Una vez que los leucocitos están adheridos al endotelio migran hacia la región subendotelial por diapédesis. Por otro lado, el endotelio lesionado también produce citocinas y factores de crecimiento que promueven la migración de células musculares lisas de la capa media de la región subendotelial. Cuando el monocito está en la región subendotelial adquiere las características de un macrófago, el cual, a su vez, libera más citocinas y factores de crecimiento. En esta situación se altera la función endotelial manifestándose de diversas maneras: incremento en la permeabilidad de macromoléculas, incremento o disminución en la producción de factores vasoactivos que ocasionen vasoconstricción/vasodilatación anormal, incremento en la actividad protrombótica o procoagulante, o ambas.6

Sintasa de ON Tomado de: Calles-Escandón J, Cipolla M. Endocrine Reviews, 2001;22(1).

Daño (erosión) endotelial y reparación

Las señales ROS en el endotelio pueden iniciarse por exposición a las citocinas inflamatorias y factores de crecimiento y la interacción del endotelio con los leucocitos. Independientemente de su fuente, la interacción entre ROS y NO forman un círculo vicioso, el cual resulta en activación endotelial adicional e inflamación. Al generarse una mayor cantidad de ROS, por ejemplo peróxido de hidrógeno, éste, al igual que el NO, difunde hacia la célula y reacciona con los grupos cisteína de las proteínas, alterando su función. Lo anterior puede atraer diversas consecuencias, como es la fosforilación de factores de transcripción, inducción de remodelamiento de cromatina nuclear y genes de transcripción y activación de proteasas. Por lo tanto, la capacidad de eNOS para regular el fenotipo de estabilidad y el de endotelio activado pone a esta enzima en el centro de la homeostasis endotelial. Considerando que la activación endotelial y las señales REDOX son parte de la defensa normal del huésped, se considera que esta respuesta deja de ser benéfica y se convierte en una activación celular dañina dependiendo de la naturaleza, extensión, duración y combinación del estímulo proinflamatorio. Es decir una respuesta inicialmente adaptativa se convierte en proaterogénica, en presencia de condiciones ambientales adversas. Los factores de riesgo cardiovascular clásicos (hipercolesterolemia, hipertensión, tabaquismo, diabetes, sedentarismo, etc.) y los llamados factores de riesgo nuevos, o incluso otras condiciones inflamatorias como una periodontitis, todos tienen un factor en común: inducen desregulación del NO y la producción de especies oxígeno reactivas (ROS); es decir, generan un estado de estrés oxidativo, y por ende activan el endotelio. El

La exposición prolongada y/o repetida a factores de riesgo cardiovascular puede fatigar finalmente los efectos protectores del sistema antiinflamatorio endógeno dentro de las células endoteliales. Como una consecuencia el endotelio no sólo disfunciona, también pierde su integridad, progresando a la senectud y fragmentación hacia la circulación. Se conoce poco sobre los mecanismos que llevan a la erosión endotelial, pero por lo menos dos de ellos son descritos como importantes. El primero es la muerte de la célula endotelial (tal vez por apoptosis), resultado de productos locales de la inflamación o ataques citolíticos por las células T asesinas activadas. El segundo es la consecuencia del hecho de que mediadores inflamatorios como la lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidada puede estimular la expresión y activación de metaloproteinasas, que son enzimas especializadas en digerir los compuestos de la región subendotelial, dejando la célula endotelial sin apoyo de su matriz. La activación inflamatoria puede promover la producción, por la célula endotelial, de metaloproteinasas que digieren la matriz extracelular. Esta matriz es la que mantiene a la célula endotelial fija en condiciones normales. Sin ésta, la célula endotelial puede ser removida favoreciendo la lesión. Marcadores circulantes de este daño endotelial incluyen macropartículas endoteliales derivadas de las células activadas o apoptoicas y células endoteliales completas. Estos marcadores se han encontrado incrementados en la ateroesclerosis periférica y coronaria, así como en otras condiciones inflamatorias asociadas con incremento en el riesgo vascular, tales como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. La integridad endotelial depende no sólo de la extensión del daño, también de la capacidad endógena de reparación.

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Dos mecanismos por los cuales este proceso de reparación ocurre se han identificado recientemente. Las células endoteliales maduras adyacentes pueden replicarse localmente y remplazar a las células dañadas que se pierden. Un reciente modelo en estudio sugiere que aunque las células endoteliales locales pueden ser suficientes para mantener la integridad vascular a través de la vida en circunstancias de homeostasis normal, en presencia de factores de riesgo, la pérdida de la integridad endotelial puede desarrollarse rápidamente si la replicación local fuera el único mecanismo de reparación. Recientemente se ha aclarado que células endoteliales progenitoras circulantes son un mecanismo alternativo para mantener y reparar el endotelio. Estas células son reclutadas de la medula ósea, circulan en la sangre periférica y pueden diferenciarse en células maduras con características endoteliales. La movilización de estas células es en parte NO dependiente; por lo tanto, pueden dañarse en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. Inversamente factores que han mostrado mejorar la función endotelial y biodisponibilidad del NO, como el ejercicio y las estatinas, han mostrado un potente efecto positivo sobre la movilización de las células progenitoras endoteliales. Evidencias recientes indican que los factores de riesgo no sólo interfieren con el reclutamiento de las células progenitoras endoteliales circulantes, también con la diferenciación y función de estas células. Se ha notado que las células progenitoras endoteliales circulantes pueden diferenciarse hacia diferentes linajes, y desarrollar características diferentes a las de las células mieloides, como macrófagos y células dendríticas cuando se exponen a citocinas inflamatorias. Por lo tanto, la biología de las células progenitoras endoteliales circulantes puede participar en la patogénesis de enfermedad vascular ya sea dañando el endotelio o su capacidad de reparación. La importancia del balance entre exposición a factores de riesgo y la capacidad de reparación en la determinación del fenotipo endotelial ha dado luz para demostrar que sujetos con números incrementados de células progenitoras endoteliales circulantes preservan su función endotelial a pesar de exposición a niveles altos de factores de riesgo.7 Podemos concluir que la disfunción endotelial es una amplia gama de alteraciones en el fenotipo endotelial, las cuales contribuyen al desarrollo y expresión clínica de la ateroesclerosis. Aunque los mecanismos precisos permanecen inciertos, la disfunción endotelial participa en un proceso, en el cual los factores proinflamatorios alteran la función vasomotora del endotelio, promueven la adhesión de monocitos y células T, la formación de células espumosas y la digestión de la matriz extracelular, así como la migración y proliferación de las células del músculo liso, que conducen a la formación de la placa ateroesclerosa.

Evaluación clínica de la función endotelial Dada la importancia de la disfunción endotelial en el proceso de ateroesclerosis, se han empleado numerosos métodos para medir la disfunción endotelial en humanos.

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Se han utilizado dos estrategias principales para medir la disfunción endotelial: aquellas que evalúan la disfunción vasomotora y las que miden sustancias circulantes marcadoras de disfunción endotelial.

Disfunción vasomotora La evaluación de la vasodilatación dependiente del endotelio es un indicador accesible para medir si la función del endotelio es normal; se ha evaluado la respuesta vascular a estímulos que incrementan la producción de NO derivado del endotelio. Los primeros estudios utilizaron angiografía cuantitativa, mediante la canalización de una arteria coronaria para evaluar la respuesta vasomotora de las arterias epicárdicas durante estímulos, como el hiperflujo o la infusión de acetilcolina. Estos estudios mostraron que en sujetos con enfermedad coronaria, confirmada por angiografía, se presentaba un deterioro de la vasodilatación dependiente del flujo y una respuesta vasoconstrictora paradójica a la infusión de acetilcolina, lo que reflejaba pérdida en la producción o biodisponibilidad del ON. Las propiedades de la microvasculatura del antebrazo pueden evaluarse de forma análoga a las descritas en la circulación coronaria. Con esta técnica mediante la infusión de agonistas dependientes del endotelio (AcCo) a través de un catéter intraarterial en la arteria braquial se mide la respuesta vasodilatadora de los vasos de resistencia del antebrazo. Los cambios en el flujo sanguíneo se cuantifican mediante la oclusión venosa por pletismografía. Se encontraron resultados similares a los observados en las arterias coronarias. Finalmente, se ha desarrollado una técnica no invasiva, usando ultrasonido de alta frecuencia para medir la dilatación mediada por el flujo (VMF) de la arteria braquial. Este método se basa en el hallazgo que altas fuerzas de rozamiento debidas al incremento de flujo estimulan la producción de NO por las células endoteliales. Cuando el flujo a través de la arteria braquial se incrementa debido a la hiperemia reactiva, el diámetro de la arteria braquial se incrementa más de un 20%. Esta dilatación mediada por el flujo es debida a la producción de NO y refleja la respuesta vasodilatadora en las arterias coronarias. Se obtienen imágenes de ultrasonido de la arteria braquial. La hiperemia reactiva del brazo se produce por oclusión arterial utilizando un manguito de tensión arterial en la parte superior del brazo.8

Marcadores circulantes de función endotelial Para obtener una visión de las numerosas funciones endoteliales, se estudian los niveles de las moléculas de origen endotelial circulantes. Mediante el estudio de los niveles de moléculas de origen endotelial en la circulación, se puede obtener una apreciación amplia de las numerosas funciones endoteliales. Éstas incluyen productos directos de las células endoteliales que cambian cuando el endotelio es activado, tales como la biología del NO, citocinas inflamatorias, moléculas de adhesión, reguladores de trombosis, así como marcadores de daño endo-

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6. Función y disfunción endotelial

telial y reparación. La medición de muchos de estos marcadores circulantes es costosa y difícil, por lo que sólo se usan en investigaciones. Los niveles circulantes de nitritos y proteínas nitrosiladas reflejan, en parte, generación endotelial de NO, pero es difícil medirlos. La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es un antagonista competitivo derivado endógenamente de la sintasa del NO. Sus niveles se elevan en sujetos con factores de riesgo, como dislipidemia e hipertensión, así como en sujetos con estados patológicos asociados a riesgo de ateroesclerosis, como la diabetes e insuficiencia renal. Los niveles incrementados de dimetilarginina asimétrica se asocian con una reducción en la biodisponibilidad de NO en estudios clínicos y experimentales. Este incremento es, en parte, causado por reducción en la actividad de su enzima proteolítica, la dimetilaminohidrolasa de dimetilarginina, la cual es exageradamente sensible a las condiciones redox celulares alteradas que acompaña a los factores de riesgo e inflamación. La activación de las células endoteliales incrementan la expresión de citocinas inflamatorias y moléculas de adhesión, las cuales desencadenan el reclutamiento de leucocitos, su adhesión y migración al espacio subendotelial, considerándose el proceso fundamental para el inicio de la lesión ateroesclerótica. Moléculas bien caracterizadas que pueden medirse en la circulación con inmunoensayos comerciales incluyen selectina-E, molecula-1, de adhesión celular vascular (VCAM), molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM), como ya se mencionó previamente, estas moléculas se denominan “moléculas de adhesión” y funcionan para atraer y anclar las células involucradas en la reacción inflamatoria; otra molécula es la selectina-P. Probablemente la selectina-E es la más específica de activación celular. El incremento en sus niveles en asociación con factores de riesgo cardiovascular, se han asociado con mediciones estructurales y funcionales de enfermedad ateroesclerosa, así como en el pronóstico adverso cardiovascular. De igual manera, las consecuencias procoagulantes de la activación endotelial pueden medirse como un cambio en el balance del activador del plasminógeno tisular y su inhibidor endógeno, el inhibidor-1 del activador del plasminógeno. Adicionalmente el factor Von Willebrand, una glicoproteína derivada del endotelio, es liberada a la circulación por las células endoteliales activadas. Este agente tiene una función en la activación celular, así como en la promoción de la coagulación y activación plaquetaria, y puede medirse fácilmente. La apreciación que la función endotelial refleja el balance entre entre daño y reparación ha conducido al desarrollo de pruebas que cuantifican las células endoteliales maduras que se desprenden y macropartículas derivadas, que representan el grado de daño, también como determinación del número y características funcionales de las células progenitoras endoteliales circulantes, las cuales reflejan la potencial reparación endógena. Las células endoteliales circulantes que se desprenden durante la activación endotelial y la pérdida de la integridad pue-

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den medirse en la circulación por citometría de flujo y una combinación de microscopia fluorescente y selección magnética de lechos vasculares. Las células endoteliales maduras circulantes pueden distinguirse de las células progenitoras en virtud de su tamaño y la expresión de marcadores en su superficie. Los niveles incrementados de células endoteliales circulantes en pacientes con enfermedad ateroesclerótica e inflamación vascular sugiere una relación directa entre el número de estas células en la circulación periférica y la extensión del daño endotelial. Las macropartículas endoteliales son vesículas formadas por la membrana celular después de la activación endotelial y su composición puede usarse para caracterizar el status de la célula endotelial de origen. La elevación en el nivel de macropartículas se ha visto en una variedad de condiciones asociadas con activación endotelial o apoptosis. Aun cuando su función es poco clara, se consideran moléculas proinflamatorias. Las células progenitoras endoteliales circulantes pueden ser caracterizadas por la expresión de marcadores de superficie característicos, los cuales son detectables por citometría de flujo, pero debido al amplio rango de células progenitoras hematopoyéticas, las cuales incluyen de manera abundante precursores mieloides, tienen el potencial de adoptar un fenotipo endotelial, la especificidad es controversial. La medición de niveles de células endoteliales circulantes y células progenitoras endoteliales proporcionan una nueva y prometedora medida para seguir los determinantes del daño y reparación endotelial. No obstante, estas determinaciones aún están lejos de su uso clínico masivo.9

Aplicaciones clínicas Las evidencias actuales sugieren que la función endotelial es un marcador integrativo de los efectos netos de daño por los factores de riesgo tradicionales y emergentes sobre la pared arterial y su capacidad intrínseca de reparación. Esta biología vascular dependiente del endotelio es crítica, no sólo en el inicio y progresión de la ateroesclerosis, también en la transición de una enfermedad estable a una inestable. Como resultado de lo anterior, los estudios de la unión endotelial en investigaciones clínicas han emergido como un importante punto final que complementa las mediciones de los factores de riesgo circulantes, técnicas de imagen para enfermedades arteriales estructurales, como un engrosamiento de la de la íntima y la media de la carótida, ultrasonido intravascular, tomografía computadorizada y evaluaciones clínicas cardiovasculares tradicionales. En pacientes con ateroesclerosis establecida, los trastornos en la disfunción vasomotora asociada con activación endotelial pueden contribuir a isquemia transitoria del miocardio y angina de pecho. También se ha asociado con cambios en la composición y biología de la placa, lo cual puede influir en su estabilidad. Debe apreciarse que la función endotelial tiene variabilidad biológica intrínseca, y, por lo tanto, una medición individual puede dar información instantánea y limitada.

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Módulo XII Temas selectos

Aun cuando no se han evaluado directamente los beneficios de mejorar la disfunción endotelial, existen evidencias indirectas de que muchas intervenciones farmacológicas o cambios en el estilo de vida pueden tener un efecto benéfico; por lo anterior, se han examinado diversas estrategias para revertir la disfunción endotelial (figura XII-6-4).

Cambios en el estilo de vida El ejercicio mejora la función endotelial vasomotora, tanto en sujetos sanos como en pacientes con hipertensión arterial, insufi-

Factores de riesgo clásicos: Diabetes mellitus Dislipidemia Tabaquismo Hipertensión Edad

Factores de riesgo emergentes: Infección/inflamación Sedentarismo Homocisteína Obesidad

ciencia cardiaca o cardiopatía isquémica, o todas ellas. Este efecto parece ser producido por la mayor biodisponibilidad de ON y llega a ser mayor en los lechos vasculares expuestos a incrementos de flujo durante el esfuerzo, como la circulación coronaria. Las dietas ricas en frutas y verduras resultan en un mayor aporte de flavonoides, los cuales mejoran la función endotelial; contrariamente, las dietas ricas en grasa deterioran la vasodilatación dependiente del endotelio. Se han evaluado el patrón de los ácidos grasos no esterificados en suero de pacientes ancianos con riesgo cardiovascular alto, encontrando que aquellos con niveles más altos de ácido araquidónico, docosahexanoico y eicosapentanoico presentaban niveles más bajos de marcadores bioquímicos de disfunción endotelial, como la molécula de adhesión vascular (VCAM) soluble y el factor Von Willebrand, sugiriendo que este tipo de ácidos grasos pueden tener un efecto antiinflamatorio y antiateroescleroso.

Uso de antioxidantes

Susceptibilidad intrínseca-factores genéticos y ambientales

Disfunción endotelial

El estrés oxidativo es una causa central de disfunción endotelial en la ateroesclerosis. Antioxidantes liposolubles, como el probucol, combinado con lovastatina, mejora la función endotelial en pacientes con enfermedad arterial coronaria. La administración de vitamina E ha demostrado mejorar la función endotelial en pacientes con múltiples factores de riesgo, particularmente en fumadores. Los antioxidantes hidrosolubles, como la vitamina C, mejoran la vasodilatación dependiente del endotelio en sujetos con enfermedad cardiovascular.

Tratamiento hipolipemiante

Alteración en tono vasomotor

Estado protrombótico

Estado proinflamatorio

Proliferación de las CMLV

Existe evidencia sólida de que una reducción de LDL plasmáticas, mejora la función endotelial. El tratamiento con estatinas reduce el riesgo cardiovascular y mejora la disfunción endotelial a través de efectos que van más allá de su acción hipolipemiante, incluyendo el incremento en la actividad de la ON sintasa y la reducción de factores que inducen cambios protrombóticos en las células endoteliales.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) Inicio y progresión de lesión ateroesclerótica Activación plaquetaria/ruptura Disminución del flujo sanguíneo debido a trombosis y espasmo

La angiotensina incrementa la producción de sustancias reactivas de oxígeno que inactiva al ON, efectos que son inhibidos por los IECA y los BRA. Además, los IECA evitan la degeneración de bradicinina, la cual estimula la producción de ON; incluso se ha propuesto que el balance entre la angiotensina II y el ON es uno de los principales determinantes del fenotipo endotelial normal.

Eventos cardiovasculares

Figura XII-6-4 Papel de la disfunción endotelial en la patogénesis de eventos cardiovasculares. Modificado de: Widlansky ME, et al. The Clinical implications of endotelial dysfunction. J Am Coll Cardiol, 2003;42.

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Otras intervenciones Aunque no han sido evaluadas en ensayos clínicos controlados, existe evidencia de que la L-arginina (precursora de la síntesis

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7. Vacunación en el adulto

del ON), la tetrahidrobiopterina (cofactor de la sintasa del ON) y la inhibición de la proteincinasa C pueden mejorar la función endotelial. Finalmente, reducir otros factores de riesgo también mejora la función endotelial; por ejemplo, la reducción de la presión arterial, el control glucémico y la suspensión del tabaquismo, se han asociado con mejoría de la función endotelial. Podemos concluir puntualizando sobre la importancia de la función endotelial y la repercusión de la disfunción o activación endotelial: 1. El endotelio juega un papel central en la homeostasis vascular y en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular. 2. La función endotelial vasomotora puede ser medida en la circulación coronaria y periférica. 3. Pueden medirse marcadores bioquímicos de disfunción endotelial.

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4. La disfunción endotelial vasomotora, que es detectada en la circulación coronaria o periférica, tiene valor pronóstico en la enfermedad cardiovascular. 5. La mayoría de las intervenciones que mejoran la disfunción endotelial reducen el riesgo cardiovascular.10

Varios reportes clínicos han mostrado que la disfunción endotelial se desarrolla a partir de las primeras décadas de la vida en respuesta a factores de riesgo genético y ambientales, esto apoya la abundancia de datos experimentales que muestran que la disfunción endotelial es la vía causal para la iniciación y progresión de la ateroesclerosis. Lo anterior justifica la importancia de iniciar el manejo de la ateroesclerosis desde las etapas precoces y no sólo cuando se presentan las manifestaciones clínicas evidentes.

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7. Vacunación en el adulto Eduardo González Flores

Las infecciones han sido el mayor asesino en la historia de la humanidad, durante siglos la esperanza de vida se encontraba alrededor de 25 años (Quintana-Murci, et al., 2007). El desarrollo de las vacunas es considerado un éxito en la historia de la medicina, en la actualidad las vacunas controlan o limitan el daño de múltiples enfermedades infecciosas. En México, entre los niños menores de 5 años, se planea que la cobertura con el esquema de vacunación sea universal.

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Esta situación no ocurre con la población adulta y las muertes por causa infecciosa atribuidas a enfermedades prevenibles por vacunación aún son un importante problema en países desarrollados y aún más en países en desarrollo (Schaffner, 2008). En este apartado se revisará la inmunología de la vacunación, así como la respuesta inmune en los pacientes adultos y en especial entre el grupo de adultos mayores; en EUA, el Advisory Comitee on Immunization Practices (ACIP) propone un esque-

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Módulo XII Temas selectos

ma de inmunización en los adultos que incluye seis vacunas, cuyas indicaciones se revisarán.

Inmunología de la vacunación La respuesta a los antígenos que componen una vacuna está sujeta a variabilidad interindividual. El sistema inmune es un sistema de alta complejidad, organización y variabilidad; por lo tanto, son múltiples los factores que hacen que un individuo sea incapaz de montar una respuesta frente al antígeno y no generar inmunidad, o bien que el individuo desarrolle efectos adversos frente a la vacunación. Con respecto a las diferencias explicadas por factores genéticos se encuentran: • Complejo mayor de histocompatiblidad (MHC): los genes de MHC son los más polimórficos en el genoma, son centrales para el reconocimiento y la presentación de antígenos. La extrema heterogeneidad se encuentra en las múltiples posibles recombinaciones entre cerca de 200 genes (Poland GA, 2007). Es posible que la alta heterogeneidad de este complejo se haya desarrollado frente a la exposición a múltiples potenciales agentes infecciosos lo que llevó a la capacidad para reconocer y montar una respuesta frente a ellos. La variabilidad del MHC puede explicar las diferentes respuestas montadas por los individuos frente a las vacunas virales; el ejemplo de la efectividad de la vacuna contra VHB se explica por la diferente respuesta mediada por IFN-γ entre diferentes individuos (Poland GA, 2007). • Receptores tipo toll (TLR): los TLR son un grupo de receptores que reconocen ciertas secuencias comunes en los componentes antigénicos de los agentes infecciosos. Los TLR son mucho menos polimórficos que los MHC, estimulan y regulan al sistema inmune (van Duin, et al., 2006) Otros factores involucrados: • Edad: los niños que nacen con edad gestacional de < 32 semanas de gestación muestran déficit específicos en las respuestas frente a la vacunación, a diferencia de aquellos > 32 semanas de gestación; esta variabilidad no se observa frente a las vacunas tetánica, difteria, polio y pertusis (D’Angio CT, 2007). La duración de la inmunidad generada por la vacuna contra meningococo es mayor de 1 año en los nacidos a término, a diferencia de aquellos que no fueron a término. • Peso: los nacidos con bajo peso al nacimiento y restricción del crecimiento intrauterino han sido asociados con una respuesta disminuida frente al antígeno Vi de la vacuna anti-Salmonella. • Alimentación al seno materno: la alimentación parenteral mejora la respuesta de anticuerpos a las vacunas administradas por vía parenteral como difteria y tétanos. Del mismo modo, mejora la respuesta de IgG2 en contra

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de la infección por Haemophilus influenzae tipo b (Silfverdal SA, et al., 2007). • Infecciones parasitarias: la infección por P. falciparum puede reducir la eficacia de la vacuna BCG (Beijon, et al., 2007). La infección por Schistosoma mansoni reduce la protección conferida por la BCG (Elias D, et al., 2005). El mecanismo propuesto para explicar la disminución en la efectividad de estas vacunas en individuos infectados por parásitos es que la infección induce linfocitos Treg lo que induce la producción de IL–10, TGF–␤ (Nokala, et al., 2004).

La respuesta inmune del adulto La eficiencia de una vacuna depende de la calidad de la respuesta inmune, las personas inmunocomprometidas, tal como los niños pequeños, así como los ancianos, constituyen dos poblaciones insuficientemente protegidas por la vacunación (GrubeckLobenstein, 2002). Múltiples estudios han mostrado que gran variedad de vacunas son menos eficientes en personas adultas mayores. La inmunización antiinfluenza se recomienda para la mayoría de las personas mayores de 60 años, así como para los portadores de enfermedades crónicas; sin embargo, la respuesta de anticuerpos en estos grupos se encuentra disminuida (Goodwin K, et al., 2006). Vacunas como la antitetánica, pertusis, difteria, en los adultos mayores inducen una respuesta inmune disminuida y tienen una menor duración de protección en personas adultas mayores sanas (Kaml M, et al., 2006). Las vacunas inducen inmunidad tanto innata (no específica) como adaptativa (específica). Los complejos cambios en el sistema inmune con el envejecimiento se conocen como “inmunosenescencia” y afecta a todos los tipos celulares, tanto de la inmunidad innata como adaptativa. • Inmunidad innata. La capacidad fagocítica de macrófagos y neutrófilos se encuentra disminuida (Gómez CR, et al., 2005). La regulación del MHC tipo II en los macrófagos se encuentra alterada (Van Duin D, et al., 2007). Existe expresión defectuosa de los TLR en los macrófagos de individuos adultos mayores (Renshaw M, et al., 2002). Esta disminuida capacidad para el procesamiento y la presentación de los antígenos provoca la menor estimulación a las células del sistema inmune. A pesar de esta disfunción celular inmune en el adulto, los procesos inflamatorios ocurren de manera ubicua con el incremento en la edad; esta inflamación subclínica se conoce bajo el término de inflammaging (Franceschi, et al., 2005). Estos procesos inflamatorios crónicos persistentes pueden alterar la capacidad del organismo envejecido para reconocer estímulos inducidos por patógenos o vacunas. • Inmunidad adaptativa. El timo es el órgano del sistema inmune que presenta cambios degenerativos pronto en la vida (Steinman GG, et al., 1985). La degeneración del timo

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7. Vacunación en el adulto

trae consigo que conforme el proceso de maduración y envejecimiento, los números de linfocitos T vírgenes se disminuyan en la periferia. Este cambio cuantitativo altera la respuesta inmune adaptativa frente a neoantígenos, que en el contexto de la vacunación primaria lleva a menores tasas de respuesta (Fragnoni FF, et al., 2000). La disminución de linfocitos T vírgenes se acompaña de incremento en las poblaciones de linfocitos T altamente diferenciados, en especial los linfocitos T CD 28, los cuales son productores de IFN–λ, lo que contribuye a un estado proinflamatorio ya mencionado. Tal como los linfocitos T, los linfocitos B vírgenes disminuye con un incremento en los linfocitos B efectores lo que lleva a un limitado repertorio de anticuerpos (Allman D, et al., 2005). La interacción entre linfocitos B y T CD4+ se encuentra alterada en los adultos, esto debido a que los linfocitos T CD4+ tienen una reducida expresión de CD40L, molécula crucial para la coestimulación (Haynes L, 2005).

Inmunizaciones recomendadas en el adulto 1. Virus de papiloma humano (VPH): la infección por VPH en la infección de transmisión sexual más común. EUA reporta 6.2 millones de casos nuevos anualmente. El VPH comprende cerca de 200 diferentes variedades de virus que pueden ser clasificados de acuerdo con su potencial oncogénico; los tipos 16 y 18 poseen el mayor potencial oncogénico. La exposición al VPH poco tiempo después del inicio de la vida sexual activa es común mas no universal. La prevalencia más alta de infección por VPH se encuentra en el grupo de mujeres entre 20 y 24 años de edad. El desarrollo de inmunidad a VPH depende de la presentación de la proteína L1 de la cápside viral al sistema inmune. La vacuna cuadrivalente contiene proteínas L1 expresadas en levaduras para los tipos virales 6, 11, 16 y 18. La eficacia de la vacuna ha sido estudiada en 2 393 mujeres jóvenes, con una eficacia mostrada de 100% a la mitad del estudio, y de 94% al final del estudio. Los efectos adversos reportados son dolor en el sitio de inyección, eritema e hinchazón. La vacuna no se recomienda en mujeres embarazadas debido a la ausencia de estudios con esta población específica. La ACIP recomienda la vacunación rutinaria en mujeres entre 11 y 12 años, es factible la vacunación en las mujeres de 13 a 26 años. El esquema consiste en la administración de la vacuna cuadrivalente de 3 dosis de 0.5 ml cada una en la región deltoidea, con intervalo de 2 meses entre la primera y segunda dosis y de 6 meses entre la segunda y la tercera dosis. 2. Influenza: la neumonía por influenza es la quinta causa de muerte en los adultos mayores de 65 años. Las tasas de fatalidad por influenza comienzan a elevarse a la mitad de la vida, y es aun mayor entre las personas portado-

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ras de enfermedad crónica, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus. La influenza humana es en extremo contagiosa y se transmite de persona a persona usualmente por la vía respiratoria. En consecuencia, las personas que laboran en espacio semicerrados, o en ambientes muy poblados tales como escuelas, cárceles, asilos, se encuentran en mayor riesgo de exposición. Los adultos son infectantes desde 1 día antes del inicio de los síntomas hasta 5 días después. Existen dos tipos de vacunas: TIV (vacuna trivalente inactivada) y LAIV (vacuna con virus vivos atenuados). La eficacia de la vacuna depende de 2 factores: la similitud entre la cepa circulante y la cepa elegida para generar la vacuna, y la edad e inmunocompetencia del receptor de la vacuna. La vacuna TIV es más efectiva en los adultos, se reportan tasas de efectividad de 50 a 60% en la prevención de hospitalización por neumonía por influenza, y de 80% para la prevención de muerte. Los efectos adversos con la vacuna TIV son fiebre, malestar general y mialgias; esta vacuna al no estar compuesta de virus vivos no causa influenza. La incidencia de síndrome de Guillain Barré se reporta de 1 en 100 000 vacunados. El Center for Disease Control (CDC) de EUA recomienda vacunación anual en personas adultas mayores de 50 años y en aquellos portadores de enfermedad crónica, habitantes de asilos, insuficientes renales, portadores de hemoglobinopatías, inmunosuprimidos (incluyendo VIH), trastornos neuromusculares que comprometan la función respiratoria y el manejo de secreciones y mujeres embarazadas sin importar el trimestre. Asimismo, personas que pueden transmitir influenza a personas de alto riesgo, tales como trabajadores de la salud, este grupo en particular puede recibir la vacuna tipo LAIV si se encuentran sanos, en el grupo de edad correspondiente y cuyo contacto no sea con individuos en riesgo. La dosis de vacuna es de 0.5 ml en personas de 3 a 65 años, en el músculo deltoides. La época óptima para vacunación es entre octubre y noviembre debido a que los brotes ocurren usualmente en diciembre. 3. Hepatitis B: la hepatitis B es una infección causada por el VHB cuya transmisión puede ser a través del contacto sexual, transfusiones sanguíneas, exposición a agujas contaminadas o por compartir agujas entre los usuarios de drogas, así como la transmisión vertical madre a hijo. Mundialmente hay 2 000 millones de personas infectadas, y más de 400 millones son portadoras del VHB. La mayor incidencia de infección ocurre en los adultos. La infección por VHB es causa de hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular. La vacunación contra hepatitis B es el método más efectivo para prevenir la infección por VHB. Se considera que la vacuna anti-VHB es la primera vacuna contra un tipo de cáncer. Actualmente la ACIP ha extendido sus recomendaciones, de tal modo que no sólo los individuos con factores de riesgo

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son vacunados; la ACIP recomienda que todos los individuos sexualmente activos que no se encuentren en una relación estable y mutuamente monógama, así como a cualquier adulto que solicite la vacunación. 4. Pertusis: es una infección aguda respiratoria causada por Bordetella pertusis, para la cual de forma rutinaria todos los niños se encuentran vacunados; sin embargo, la inmunidad contra pertusis se desvanece de 5 a 10 años después de la vacunación, dejando a los adultos susceptibles a la infección. Los adultos infectados con pertusis son comúnmente la fuente de infección. Se reportan anualmente más de 7 000 casos de infección por pertusis en adultos; esto representa 30% del total real de todos los casos. La infección se asocia con tos paroxística crónica y prolongada que altera el sueño, la capacidad de concentración y el hambre. Las complicaciones pueden requerir hospitalizaciones, que entre los adultos mayores comúnmente se incluyen las fracturas costales, síncope, neumotórax, aspiración, hernia inguinal, herniación discal y hemorragia subconjuntival. La neumonía y otras infecciones respiratorias también son complicaciones. La vacunación es el abordaje óptimo para reducir el impacto que sobre la salud tiene el pertusis. La vacuna acelular contra pertusis ha mostrado ser más eficaz en individuos de 15 a 65 años. Los resultados de un estudio doble ciego muestran que la vacuna tiene una efectividad del 92% para reducir la incidencia por pertusis. La vacuna Tdap (vacuna acelular contra pertusis combinada con toxoide tetánico y diftérico) fue aprobada en el 2006 por la FDA como refuerzo único para la prevención de pertusis en adultos de 19 a 64 años. Las recomendaciones de la ACIP 2007-2008 sugieren el uso de Tdap en adultos menores de 64 años, para administrar al tiempo del siguiente refuerzo de toxoide tetánico. 5. Neumococo: el S. pneumoniae continúa siendo el agente causal más frecuente para neumonía adquirida en la comunidad, aproximadamente 175 000 hospitalizaciones al año son atribuidas a infección por neumococo. Las infecciones por neumococo también se pueden presentar como bacteriemia sistémica o meningitis. A pesar de que la infección diseminada por neumococo tiene una baja incidencia, se asocia con mortalidad de 15 a 20%, de éstos más de la mitad ocurren en adultos en quienes la vacunación está recomendada, además el incremento en las cepas resistentes a antibióticos resalta la importancia de

la vacunación para esta enfermedad. Un estudio retrospectivo de cohorte de 3 años de duración, en 47 365 individuos mayores de 65 años, la vacuna polivalente de neumococo redujo el riesgo de bacteriemia por neumococo en un 44%, y disminuyó el riesgo de mortalidad en 16%. La ACIP recomienda la vacuna neumocócica polisacárida polivalente para todos los adultos mayores de 65 años. A pesar de la recomendación y de los beneficios de la vacunación, sólo la mitad de los adultos mayores de 65 años reciben la vacuna. Entre las personas menores de 65 años, la vacuna se recomienda para los inmunocompetentes con comorbilidades que incrementan el riesgo de la enfermedad y la mortalidad asociada a infección por neumococo, para adultos esplenectomizados (funcional o anatómica), adultos que residen en asilos y adultos inmucomprometidos con alto riesgo de infección por neumococo. 6. Herpes zóster: aproximadamente un millón de individuos en EUA, son afectados cada año por herpes zóster. El herpes zóster es la manifestación clínica tardía por el virus Varicella-zoster que ocurre cuando la inmunidad celular se desvanece. El riesgo de adquirir herpes zóster se incrementa de forma importante con la edad. El riesgo de desarrollar herpes zóster inicia a partir de los 55 años y se incrementa posteriormente conforme a la edad; más de 60% de los afectados son mayores de 50 años, de éstos, 9 a 34% desarrolla neuralgia posherpética. Los factores de riesgo para el desarrollo de neuralgia posherpética incluyen severidad del dolor, severidad del rash, pródromos de dolor y el más importante, la edad avanzada. La información obtenida de ensayos clínicos, el estudio SPS, ha mostrado que la vacuna para herpes zóster disminuye la incidencia de herpes zóster y neuralgia posherpética, así como la duración y severidad de la enfermedad. La vacunación para herpes zóster redujo significativamente el impacto de la enfermedad en 61%. Un reporte reciente del CDC encontró que sólo 2% de los adultos mayores de 60 años recibió la vacuna para herpes zóster en el primer año de encontrarse disponible. Basados en los datos clínicos obtenidos del estudio SPS, la vacuna fue aprobada por la FDA en 2006 para la prevención de herpes zóster en individuos de más de 60 años inmunocompetentes. A su vez, las actuales recomendaciones de la ACIP de 20072008, también recomiendan la vacunación para todos los adultos inmunocompetentes mayores de 60 años.

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8. Síndrome paraneoplásico

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8. Síndrome paraneoplásico Alfredo Israel Servín Caamaño

Se define como síndrome paraneoplásico a un grupo de entidades clínicas caracterizadas porque están asociadas a una enfermedad neoplásica, no relacionada por efectos físicos del tumor ni de metástasis de éste. Se debe a: • Producción de diferentes sustancias a distancia. • Disminución de ciertos sustratos. • Respuesta del huésped al tumor. Se calcula que 30% de las neoplasias producen un síndrome paraneoplásico. La mayor importancia clínica de estas entidades radica en el hecho que en la sintomatología nos da los primeros indicios de una enfermedad neoplásica y, por ende, puede ser crítico para el diagnóstico oportuno de la enfermedad de base. En otros casos las proteínas secretadas pueden ser utilizadas directamente como marcadores tumorales.

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Clasificación • Endocrinos: • Síndrome de Cushing. • Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética. • Hipocalcemia. • Hipoglucemia.

Síndrome de Cushing Es uno de los más frecuentes, se presenta con una incidencia de 3 a 7%. Es secundario a la secreción de ACTH (hormona adrenocorticotropina), péptidos similares a ACTH y por secreción de CRH (hormona corticotropina) que causan hiperplasia adrenal e hipercortisolismo.

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Entre las neoplasias que causan más frecuentemente el síndrome se encuentran: • • • • • • • •

Carcinoma de pulmón de células pequeñas. Carcinoide bronquial. Carcinomas de timo. Cáncer de páncreas. Feocromocitoma. Cáncer medular de tiroides. Carcinoide gastrointestinal. Otros.

El cuadro clínico que se origina es el de un síndrome de Cushing clásico. La producción ectópica de ACTH además del síndrome de Cushing causa miopatía con debilidad, atrofia muscular, pérdida de peso, hiperpigmentación e hipocalemia. El diagnóstico se debe diferenciar entre adenoma pituitario, producción ectópica de ACTH, y trastornos adrenales primarios. Para corroborar el hipercortisolismo la medición de cortisol urinario de 24 h, es el estándar de oro, su especificidad es de 80%. Además se debe realizar tele de tórax y tomografía toracoabdominal. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica del tumor, aunque la resección de las glándulas adrenales elimina por completo la sintomatología. O se puede optar por tratamiento farmacológico a base de mitotane, aminoglutamida, metirapona o ketoconazol. El síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) se asocia en 75% de los casos a cáncer pulmonar de células pequeñas. También se encuentra en cánceres de cabeza y cuello, y de 3 a 15% de los casos de cáncer de pulmón de células pequeñas expresan este síndrome. La mayor parte de los casos son asintomáticos, el cuadro clínico es: fatiga, anorexia, cefalea, alteraciones en el estado de alerta, confusión y crisis convulsivas, acompañado de hiponatremia euvolémica con hipoosmolaridad, secreción renal de sodio elevada (+ de 20 mEq/L), y osmolaridad urinaria mayor que la plasmática. Para su diagnóstico se deberán excluir estados asociados con sobrecarga hídrica como insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), síndrome nefrótico, ascitis carcinomatosa, enfermedades del hígado, hipotiroidismo, disfunción renal, y enfermedad de Addison. Se debe investigar el uso de agentes citotóxicos como: ciclofosfamida, ifosfamida y alcaloides de la vinca rosea, que pueden causar el síndrome. Para su atención se debe tratar la enfermedad oncológica, se debe tratar la hiponatremia de forma usual, en casos de hiponatremia asintomática se restringe administración de agua de 500 a 1 000 ml/día. Y de forma específica la demeclociclina inhibe a la hormona antidiurética a nivel renal. La hipocalcemia se asocia a tumores que cursan con metástasis óseas (mama, próstata y pulmón), y tumores secretores de calcitonina (carcinoma medular de tiroides, cáncer colorrectal). Se encuentran como factores asociados: deficiencia de vitamina D, desbalance en la paratohormona, hipomagnesemia severa, y pérdida renal de magnesio. El padecimiento cursa asintomático de forma usual, sólo en desequilibrios severos se observa irritabilidad muscular (paresias y parestesias, tetanias), crisis convulsivas, broncoespasmo, ansiedad, confusión, letargo, y arritmias.

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Para su tratamiento se debe sustituir el calcio por vía parenteral y vitamina D. La hipoglucemia se asocia a insulinomas con tumores asociados a células de los islotes pancreáticos, tumores mesenquimatosos y carcinomas hepáticos. El síndrome produce el cuadro clásico con anormalidades neurológicas. Su tratamiento a base de soluciones glucosadas, glucagon, somatostatina y altas dosis de esteroides. Dentro de los trastornos hematológicos se encuentra la eritrocitosis, la cual se produce debido al exceso de eritropoyetina y se suele encontrar en cáncer renal y cáncer hepático. No suele requerir tratamiento específico, sólo el control de la neoplasia que lo ocasionó. Otro síndrome paraneoplásico es la anemia, que tiene múltiples causas, como son el proceso de enfermedad crónica, puede deberse a invasión medular, secundaria a quimio o radioterapia, por aplasia pura de la serie roja, a hemólisis microangiopática, o autoinmune, secundaria a déficit de hierro por pérdidas secundarias o a deficiencia de cofactores hematínicos. Aunque la más común es la anemia normocítica, normocrómica que cursa con ferritina alta y transferrina normal, con hierro sérico bajo. El tratamiento es la enfermedad inicial aunque se puede usar eritropoyetina y agentes hematínicos para su tratamiento. La granulocitosis es la elevación leucocitaria por encima de 15 × 10 (9)/L en ausencia de infección o de leucemia, puede encontrarse en enfermedad de Hodgkin, linfomas, tumores sólidos, tales como carcinoma gástrico, de pulmón, páncreas, cerebral y melanoma maligno. Secundario a la producción de factores de crecimiento por parte del tumor, el factor estimulador de colonias granulocíticas (G-CSF), monocíticas (GMCSF), IL-3 y la IL-1. La trombocitosis es un trastorno bastante común en los pacientes con cáncer. Se asocia especialmente a la enfermedad de Hodgkin, a los linfomas y a una gran variedad de leucemias y tumores sólidos. Se asocia a trastornos inflamatorios, a hemorragias, a déficit de hierro, a anemias hemolíticas y a esplenectomía. Un síndrome paraneoplásico común es la tromboflebitis, la cual se presenta como trombosis venosas recurrentes en localizaciones atípicas, acompañadas en ocasiones de signos inflamatorios locales, leucocitosis e incremento de la VSG. Se puede encontrar antes del diagnóstico de la enfermedad neoplásica. Se asocia con cáncer de páncreas, carcinomas de mama, ovario, próstata, pulmón y algunos tumores digestivos. En esta entidad clínica se debe anticoagular cuando menos por espacio de seis meses. Dentro de los síndromes paraneoplásicos gastrointestinales se encuentra la enteropatía perdedora de proteínas, ésta suele acompañarse con edema periférico y en caso de hipoalbuminemia severa puede encontrarse anasarca. En ocasiones los pacientes presentan además otros síntomas gastrointestinales, entre los que destaca la diarrea. Con un adecuado tratamiento antineoplásico y un régimen alimenticio correcto, un gran número de estos pacientes consigue mejoría clínica.

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8. Síndrome paraneoplásico

Los pacientes con cáncer desarrollan con mucha frecuencia pérdida de peso, anorexia y caquexia. La pérdida de peso tiene un importante impacto en la supervivencia, especialmente en aquellos pacientes que son sometidos a intervenciones quirúrgicas, a radioterapia o a quimioterapia, o a todas ellas. En definitiva, su etiología es multifactorial; sin embargo, destacan la alta concentración de TNF, serotonina, disminución de la gluconeogénesis, aumento del lactato. Entre los tratamientos que se encuentran disponibles están los esteroides, y se han intentado el uso de antagonistas del TNF con pobres resultados. Los síndromes paraneoplásicos renales suelen causar enfermedades tubulointersticiales, glomerulonefritis membranosa, amiloidosis renal, síndrome urémico hemolítico, y síndrome nefrótico. Para todos éstos se deberá tratar la enfermedad de base, así como cuidar la función renal de forma estrecha. La fiebre es un síndrome común que se presenta de forma frecuente en el cáncer renal hasta en 50% de los casos, así como en el cáncer hepático en un tercio de los casos. Suele deberse a altas concentraciones de TNF. Deberá tratarse la enfermedad base y suele controlarse con dosis bajas de analgésicos no esteroideos.

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En cuanto a los síndromes paraneoplásicos de origen neurológico, comprenden una amplia gama de trastornos que pueden variar desde una leve disfunción neuromuscular hasta trastornos degenerativos tanto de la sustancia blanca, gris, trastornos de placa motora, afección de pares craneales, etc. La gran mayoría de estos padecimientos tienen la particularidad de cursar con anticuerpos antineuronales detectables contra una parte del aparato neurológico. Estos padecimientos suelen responder al uso de terapia esteroidea, plasmaféresis y en algunos casos al manejo estándar de la neoplasia de base. Otra amplia gama de padecimientos son los dermatológicos que en algunos casos pueden identificarse antes que la neoplasia base. Y por ende se debe tener especial cuidado entre la relación clínica del paciente, así como el tipo de lesión dermatológica que se presenta. En definitiva la más conocida de estas lesiones como síndrome paraneoplásico se encuentra la acantosis nigricans, así como otras lesiones asociadas a desórdenes de la queratinización. Otra lesión importante son las vasculitis asociadas a neoplasias. En todas éstas el tratamiento de la enfermedad de base es lo más indicado.

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5. ÁREA DE RADIOLOGÍA 1. Generalidades de radiología e imagen

6. Aplicaciones clínicas de la gammagrafía*

2. Telerradiografía de tórax

7. Ultrasonido de abdomen*

3. Placa simple de abdomen

8. Radiología intervencionista*

4. Imagenología del aparato digestivo*

9. Aplicaciones clínicas de la tomografía computadorizada de cabeza y cuello*

5. Imagenología de la mama*

10. Aplicaciones clínicas de la tomografía computadorizada de abdomen y pelvis* 11. Aplicaciones clínicas de la tomografía computadorizada de pulmón y cardio* 12. Aplicaciones clínicas de la resonancia magnética*

1. Generalidades de radiología e imagen

Los rayos X Además de interesante, la historia de los rayos X es extensa; aquí sólo se mencionará un esbozo. A finales del siglo xix, con el descubrimiento de la electricidad, algunos ingenieros realizaban experimentos con el tubo de Crookes (figura A5-1-1**), que era de cristal al vacío, con filamentos de acero, al que se aplicaba una corriente eléctrica de alto voltaje. Entre estos investigadores se encontraba el físico alemán Whilhem Conrad Roentgen. La noche del 27 de noviembre de 1895, mientras trabajaba en su laboratorio, se dio cuenta de que, con la luz apagada, se observaba una luz azul verdosa que salía del tubo de Crookes; esta luz velaba sus platinas fotográficas, porque producía unos rayos invisibles que atravesaban la madera del clóset en donde se encontraban sus negativos. Los llamó rayos X, porque la X era la representación de lo desconocido. Por el descubrimiento de los rayos X se le otorgó a Roentgen el Premio Nóbel de Física, en 1900. Roentgen nunca patentó su descubrimiento. Lo dejó como un legado a la humanidad (figura A5-1-2). Los primeros filamentos de acero de los tubos de Rx se fundían rápidamente. Tomas Alba Edison los cambió por filamentos de tungsteno, más resistentes y durables, que se siguen utilizando hasta la actualidad. Edison aprovechó el descubrimiento para exhibir los tubos de Rx como espectáculo en las ferias, cobrando por mostrar la mano o el cráneo de los espectadores, sin tener en cuenta lo dañino que esto era, porque desconocía la naturaleza de los rayos X. Al principio, los Rx se usaron para todo, menos para la medicina. A nuestro país llegó el primer tubo de Rx a la ciudad de * Consultar el centro de aprendizaje en línea: http://www.mhhe.com/medicina/gon_gne1e ** Las figuras de este capítulo están disponibles en el centro de aprendizaje en línea.

San Luís Potosí, como regalo de un abogado a su hermano fotógrafo, que tomaba radiografías fotográficas de botas, bolsos, etc. (figura A5-1-3).

Los rayos X en México El Hospital General de México fue inaugurado por el general Porfirio Díaz Mori, el 5 de febrero de 1905; el poeta Amado Nervo pronunció el discurso inaugural (figura A5-1-4). Por cierto, el encargado de este proyecto fue el doctor Eduardo Liceaga. Años más tarde apareció el primer equipo de Rx. Se sabe que el Dr. Jofre fue quien gestionó y formó el primer Servicio de Radiología e Imagen, llamado en ese tiempo Departamento de Electroterapia (figura A5-1-5) del Hospital General de México.

Usos A propósito de los múltiples usos de los Rx fuera de la medicina, se usan en las aduanas (figura A5-1-6), para ver el contenido de las maletas. En el arte, se toman radiografías de pinturas, porque cada una de ellas tiene características radiográficas especiales, que son como una huella digital (figura A5-1-7). Los rayos X se utilizan también en la restauración de esculturas, como La Piedad, de Miguel Ángel Buonarrotti, que sufrió un ataque vandálico con un martillo; para restaurarla se le tomaron radiografías (figura A5-1-8). Otros campos en que se usan los rayos X incluyen la medicina veterinaria, la antropología e historia, la industria, y el espacio (área en que se utilizan para estudiar estrellas y planetas).

Evolución Durante muchos años, las radiografías simples de tórax, abdomen y huesos fueron la opción y una ayuda fundamental para el 513

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5. Área de radiología

diagnostico clínico. La medicina privada tenía predominio sobre los hospitales de beneficencia para personas de escasos recursos, que se construían y funcionaban con presupuesto del Estado. Los médicos prestaban servicio gratuito, dando lugar en la práctica a las especialidades. La radiología no fue la excepción. Se empezaron a preparar los primeros médicos radiólogos en México y en el extranjero. También se crearon equipos cada vez mas sofisticados, como los que aprovechaban los medios de contraste. Éstos aumentaban la visibilidad de los órganos estudiados y reducían los efectos indeseables, lo que permitió su uso en la serie esofagogastroduodenal, la urografía excretora, las angiografías, las flebografías, etc. Cada día los clínicos contaban con avances que facilitaban el diagnóstico oportuno. La década de 1960 significó un parteaguas en la medicina y en la radiología. Las computadoras pasaron a jugar un papel muy importante en la radiología. El ingeniero Hansfiels inventó la tomografía axial computadorizada (TAC) y, curiosamente, el grupo de rock and roll The Beatles la patrocinó. El equipo es un túnel en donde se coloca a un paciente. En este túnel, el tubo de rayos X gira como una rueda de carreta (de ahí su nombre de axial, que significa rueda) e irradia al paciente en forma circular. Luego, unos detectores recaban la información de la manera en que los Rx atravesaron al paciente y se envía la información a una computadora. Mediante el uso de una computadora, el equipo corta virtualmente al paciente como rebanadas de jamón, dando una imagen perfecta de los elementos anatómicos (figura A5-1-9). Al principio, las exploraciones eran muy lentas, corte por corte; un estudio duraba casi una hora. Poco después, se empezaron a realizar cortes en espiral, lo que aumentaba su velocidad. En la actualidad, esto se reduce a breves segundos por estudio. Para darnos cuenta de la información obtenida en cada corte, se usará un ejemplo. Si se traza un círculo con una pluma, se obtendrá una información sencilla; si se traza con dos plumas, se tendrá el doble de información; si se usaran diez plumas, se tendría una cantidad 10 veces mayor de información: A esto se le denomina número de cortes. En la actualidad, los equipos de TAC pueden realizar más de 60 cortes. Con esta gran información, programas especiales de cómputo permiten la reconstrucción de la anatomía en cortes axiales, sagitales, coronales, etc. Existen también programas de navegación virtual dentro de los órganos, y la angiografía por TAC arroja imágenes asombrosas. Todavía se esperan más innovaciones de este método de imagen (figura A5-1-10).

El ultrasonido Los antecedentes del ultrasonido datan de finales del siglo xix. El hundimiento del famoso trasatlántico “Titanic”, al chocar contra un iceberg en 1912, aceleró el uso del ultrasonido. Entonces empezó a usarse el sonido para valorar la profundidad del suelo marino mediante un aparato llamado sonar. A partir de 1978, se inició la carrera vertiginosa del uso del ultrasonido

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en el diagnóstico médico. Un equipo de ultrasonido cuenta con un dispositivo parecido a un gong, llamado transductor. El gong es un plato metálico que, al golpearlo con un mazo, produce un sonido que suele usarse para anunciar la entrada a escena de un personaje. Aunque funciona de manera similar, el transductor emite un sonido que no es detectado por el oído humano, porque es superior a los 20 000 Hz (de allí su nombre de ultrasonido). Se dice que algunas especies de animales, como los perros y los delfines, son capaces de escuchar sonidos en estas frecuencias; sin embargo, para el ser humano son inaudibles. En el interior de un aparato de ultrasonido, una corriente eléctrica hace vibrar un diapasón. El ultrasonido producido atraviesa la piel y hace vibrar o moverse los tejidos que se encuentran en diferentes niveles de profundidad. Allí, el ultrasonido rebota, al igual que el sonido lo hace contra una pared, y las vibraciones devueltas, o eco, son detectadas por un receptor especial en el transductor (de allí que a este fenómeno también se le llame ecosonografía). La señal recibida se envía a una computadora, que produce una imagen anatómica. Antes, las imágenes eran burdas; ahora, tienen un alto grado de sensibilidad y especificidad. Por ejemplo, en la valoración de la vesícula biliar (figura A5-1-11), es el estudio de elección antes que la TAC (aunque ésta es superior en la valoración del páncreas).

Usos El ultrasonido se emplea para valorar estructuras anatómicas que contengan líquido o grandes cantidades de éste en su parénquima, como hígado, riñones, vejiga, útero y ovarios (estos últimos también pueden valorarse mediante transductores intracavitarios, con excelente sensibilidad y especificidad). También hay ultrasonido endovascular, transrectal (para valorar próstata y colon) y transesofágico. Se aplica en lactantes a través de la fontanela, valorando el contenido intracraneal. También hay ultrasonido ocular, y se emplea en músculos y articulaciones. En general, se trata de un método de bajo costo, sin riesgos en su aplicación. El ultrasonido es un método que requiere de un experto en la realización e interpretación del estudio. La persona idónea para el manejo de este método debe ser la más preparada y con experiencia.

El ultrasonido en la actualidad El ultrasonido ha tenido un gran desarrollo. En la actualidad se cuenta con el doppler color para valorar el flujo sanguíneo; el ultrasonido 3D y 4D se usa para valorar estéticamente las estructuras anatómicas, como los embarazos en que se observa a los bebés como si se les tomara una fotografía. La otra valoración es científica, para determinar malformaciones congénitas, el tamaño y las relaciones anatómicas de las tumoraciones, etc. En un futuro cercano se tendrán mayor desarrollo y más aplicaciones (figura A5-1-12).

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1. Generalidades de radiología e imagen

Radiología e imagen

La radiología intervencionista La radiología e imagen merece un capítulo muy especial: la radiología intervencionista. Desde siempre, en la radiología e imagen prevaleció únicamente el apoyo al diagnóstico clínico; sin embargo, mediante el uso de agujas en los procedimientos diagnósticos, se vio que de alguna manera se podría intervenir directamente en el tratamiento del paciente para drenar abscesos, tomar biopsias, ocluir fístulas arteriovenosas, embolizar tumoraciones, dilatar arterias estenosadas para restablecer su flujo sanguíneo adecuado, colocar endoprótesis vasculares y de vías biliares, extraer cálculos residuales en colédoco, etc. Al participar en estos procedimientos, el radiólogo finalmente interviene en el tratamiento del paciente, ahorrando tiempo y costos, acortando la estancia hospitalaria, disminuyendo la morbimortalidad. Todo ello colabora a que los procedimientos quirúrgicos se hagan con una mínima invasión, lo que reduce los tiempos de restablecimiento del paciente y permite su regreso a las actividades laborales en pocos días.

La resonancia magnética La resonancia magnética tiene sus antecedentes desde 1920. Este método de imagen no utiliza Rx; su nombre correcto debería ser resonancia magnética nuclear. Sin embargo, se suprime el adjetivo nuclear, tal vez a propósito, porque se podría confundir con un método que produce radiaciones peligrosas. La resonancia magnética no utiliza radiaciones que pudieran causar daño al paciente, sino un gran imán colocado dentro de una cámara especial, aislada de cualquier sonido que pueda interferir en su función. Se coloca al paciente sobre una camilla y se le desliza hacia un túnel (aunque existen equipos abiertos para pacientes con claustrofobia). Allí, el paciente queda como el jamón de un sándwich, pero despegado de las tapas de pan. Dentro de la cámara donde se encuentra el imán, no debe existir ningún objeto de hierro, porque sería atraído al equipo como un proyectil, pudiendo causar daño serio al paciente. Tampoco deben existir tarjetas de crédito (se borra la información). A continuación se explica cómo funciona el equipo (figura A5-1-13). Si se atraviesa un tejido biológico con una señal de radiofrecuencia y se capta esta señal con el equipo, no se obtendrá nada. En cambio, si se coloca este tejido en medio de un imán y se envía la misma señal, se obtendrá una señal específica. Para captar esta señal, se aprovecha el hecho de que las partículas más abundantes del cuerpo humano son los iones de hidrógeno, que cambian de posición y orientación de acuerdo con el desplazamiento del imán. El líquido presente en los diferentes tejidos permite la elaboración de una imagen anatómica de alta definición. Este método revolucionó el diagnóstico de algunas estructuras anatómicas, junto con la TAC, como el sistema nervioso central, las partes blandas y las articulaciones, que eran un reto al diagnóstico mediante Rx. Hoy en día, se utiliza la resonancia

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magnética en el deporte para la valoración de meniscos y ligamentos, entre otros, lo que hace que los procedimientos radiológicos sean obsoletos (figura 5-1-14). Aunque carece del detalle de la resonancia magnética, el ultrasonido también se ocupa en el estudio de las articulaciones. Siempre deben realizarse radiografías de huesos y articulaciones, antes que cualquier procedimiento por imagen. La resonancia magnética también es útil para el estudio de corazón, pulmón, abdomen, arterias, venas, etc. En fin, cada día la tecnología brinda sorpresas en las aplicaciones de este método de imagen. La medicina nuclear, a la par que la TAC, tiene sus inicios en la década de 1960. Al paciente se le inyecta vía endovenosa un radiofármaco marcado con una albúmina específica, que se deposita, sobre todo, en el órgano a estudiar (tiroides, hígado, vías biliares, huesos, cerebro, vasos arteriales, venosos, linfáticos, etc.). El paciente emite la radiación. Ésta es captada por el equipo de medicina nuclear, que la procesa y elabora una imagen anatómica del órgano en especial (figura A5-1-15). En la actualidad, los equipos cuentan con programas que realizan cortes axiales, como la TAC. Un ejemplo práctico del uso de la medicina nuclear es cuando se presenta un paciente con fiebre sin origen determinado, que pudiera deberse a cáncer o infección. Se realiza medicina nuclear, donde se evidencia una mancha de mayor captación del radiofármaco en el riñón. No se puede saber si es un cáncer o una infección; sin embargo, se señala el lugar del problema, lo que acorta el campo a estudiar. La medicina nuclear es el método de elección para valorar una zona de infarto o isquemia del miocardio, para detectar con mayor sensibilidad metástasis óseas, en comparación con los Rx. Esto tiene que estar necesariamente correlacionado con la clínica, porque una fractura también da la misma imagen de una metástasis, lo que traduce baja especificidad. También tiene aplicaciones en pruebas de laboratorio hormonales, entre otras. En el caso del tratamiento del cáncer de tiroides, puede irradiar altas dosis de radiofármaco, logrando la curación del paciente. El encargado de interpretar estos estudios es un médico nuclear preparado. El médico radiólogo también puede dedicarse a la medicina nuclear, porque se trata también de un método de imagen diagnóstica.

Tomografía por emisión de positrones Lo último en el diagnóstico por imagen es la PET (siglas en inglés de tomografía por emisión de positrones). Ésta recurre a la unión entre la medicina nuclear y la radiología (TAC) para obtener imágenes anatómicas de gran precisión que asombran a los mismos profesionales en el área. Para la PET, se marca la glucosa con un radiofármaco (flúor-18, que al unirse a la glucosa forma el 18 flúor-desoxiglucosa). El equipo detecta su metabolismo en todos los tejidos de cuerpo humano. Como se sabe que los tumores y metástasis tienen un consumo elevado de glucosa, se señala en la imagen el sitio exacto de la parte afectada.

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5. Área de radiología

Así, la imagen es capaz de entrar al terreno de la fisiología y de expresarlo en imagen, en el diagnóstico médico.

Conclusión Las imágenes son un gran apoyo para el diagnóstico clínico. Extiende los sentidos del ser humano, completando la exploración

tradicional con los equipos. Permiten ver, sin abrir al paciente, un tumor sólido o líquido de hasta 2 cm (y en ultrasonido hasta de 1 mm, si contiene grasa, hueso, etc.). Los métodos revisados en este capítulo permiten oír y medir el flujo sanguíneo, e incluso la PET excursiona en el campo de la fisiología. La tecnología seguirá avanzando, y en lo futuro se tendrán más sorpresas (figura A5-1-16).

2. Telerradiografía de tórax

A la telerradiografía de tórax en posición posteroanterior (PA), que es el nombre correcto, se le conoce como tele de tórax y, con más frecuencia, simplemente como tórax. Es el estudio más solicitado en catastro torácico como parte del examen preoperatorio, en enfermedades pulmonares, cardiacas o entidades patológicas sistémicas. Es común escuchar que el familiar de un estudiante de medicina le dice: “¿Puedes ver mi radiografía de tórax?, quiero saber qué tengo”. Y el estudiante contesta: “¡No le veo nada!” Y tiene razón: no le ve nada. Por ello, se tiene la esperanza de que, después de leer esto, sí puedan ver algo en la tele de tórax. Se empezará con los parámetros técnicos; sin embargo, es indispensable que los médicos tengan este conocimiento, porque en todo el mundo la telerradiografía de tórax se toma de la misma manera y el resultado de la imagen guarda un parámetro estándar. 1. El paciente en bipedestación (con el chásis radiográfico por delante del tórax). 2. Los Rx penetran por la espalda del paciente, en el nivel de la columna dorsal y la parte baja de las escápulas, a una distancia promedio de 1.8 m (tubo Rx, placa radiográfica). 3. El paciente coloca las manos en la cintura, desplaza los hombros hacia adelante, aspira profundamente y detiene la respiración. En ese momento se toma la radiografía de tórax.

La interpretación de una radiografía de tórax deber seguir un orden. Se inicia con la valoración mediante la técnica ya descrita, con el fin de percibir si estuvo bien o mal tomada la radiografía. Para esto, se darán algunos parámetros de posición: Las clavículas deben estar oblicuadas; más alta en su parte externa y más baja en su parte interna; si se encuentran en forma horizontal, se trataría de una radiografía mal centrada. Los campos pulmonares deben ser del mismo color; si uno de ellos es más blanco que el otro, la radiografía estaría mal tomada o se tendría una alteración en alguno de los pulmones, si se observa la columna dorsal a través de la silueta cardiaca. Esto último se

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logra con una técnica de alto kilovoltaje y bajo miliamperaje (figura A5-2-1*). Para explicarlo, se presentará un ejemplo: si se está regando el jardín, la cantidad de agua que sale por la manguera es el miliamperaje y la fuerza con que sale el agua es el kilovoltaje. Como el tórax es una caja hueca, se necesita poca cantidad de Rx (bajo miliamperaje), rapidez y penetración de los Rx (alto kilovoltaje). Con esto, se obtiene una radiografía de tórax con una amplia gama de tonalidades de gris, que facilita al radiólogo el diagnóstico más adecuado. Se calcula que un radiólogo bien entrenado puede detectar unas 26 tonalidades de gris. El estudiante común podía distinguir 4 o 5 tonalidades. Cuando se revisa una radiografía casi blanca, en que no se distinguen las estructuras pulmonares, se dice que es una placa subexpuesta, o blanda (este último término, aunque incorrecto, es el que más se usa). Cuando una placa está tan negra que no se alcanzan a ver adecuadamente las estructuras pulmonares, se dice que es una placa sobreexpuesta, o penetrada (también este último término es incorrecto, pero es el que más se usa). Como las costumbres se hacen leyes, estos términos se aceptaron. A continuación, se enumera el orden de interpretación de una tele de tórax: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Técnica. Partes blandas periféricas. Partes óseas. Pleura. Campos pulmonares, hilios y trama vascular. Diafragma. Silueta cardiaca.

Antes de continuar con la interpretación, es conveniente conocer el lenguaje radiológico: una placa radiográfica es un negativo, como los que se usaban para las fotografías analógicas. Las radiografías no se pasan al positivo (como se hace con las fotografías comunes), por los altos costos que esto representaría. * Las figuras de este capítulo están disponibles en el centro de aprendizaje en línea.

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2. Telerradiografía de tórax

Además, como siempre se observan en negativo, sería raro verlas en positivo. Para esto se inventó el lenguaje al revés: el corazón, que se ve blanco en el negativo, sería negro en el positivo, por lo que se le llama radioopaco (lo blanco es radioopaco); el aire del pulmón y el que se encuentra fuera del paciente, que se ve siempre negro en el negativo, en el positivo será blanco, por lo que se le llama radiolúcido (lo negro es radiolúcido). Para seguir con la explicación de la terminología, existen cuatro densidades básicas en radiología (figura A5-2-2): I. Densidad de agua (corazón, vasos pulmonares, diafragma, radioopaco). II. Densidad de aire (pulmón, aire externo al paciente, estómago, radiolúcido). III. Densidad ósea (huesos). IV. Densidad de grasa (radiolúcido tenue, o color gris oscuro en las partes blandas). Por lo general, las partes blandas periféricas deben ser simétricas, sin calcificaciones, aire, etcétera.

Anatomía de las partes del tórax A continuación se presenta una descripción de las partes observadas en una tele de tórax (figura A5-2-3): I. Partes óseas. Están formadas, sobre todo, por la caja torácica. La parte inferior de las costillas presenta una morfología característica en arco, con una convexidad superior y concavidad inferior. Son muy visibles en la radiografía, porque son más gruesas y contienen más calcio. La porción anterior de los arcos costales presentan una disposición de fuera hacia adentro y abajo. Son menos visibles, porque están más planas y contienen menos espesor; además, su extremo distal tiene cartílago. Los espacios intercostales están más abiertos. II. Pleura. Por lo general, no se observa. En caso de verse, sería por algún proceso patológico. Se vería en el lugar en que termina el aire de los pulmones y las costillas. Se recomienda observar el trayecto de las costillas, para no confundirlas con el reborde de éstas. III. Parénquima pulmonar, hilios y trama vascular. Anatómicamente, los hilios son vasos de mayor calibre, tanto arterias como venas, bronquios principales y ganglios linfáticos; sin embargo, los bronquios intrapulmonares son invisibles, porque contienen aire por dentro y por fuera. Por su tamaño, los ganglios linfáticos no suelen formar parte de los hilios. Si se trazan unas líneas verticales en los pulmones, dividiendo éstos en los tercios interno, medio y externo, los hilios serían los vasos de mayor calibre localizados en el tercio interno (tanto arterias como venas). Debe estudiarse el calibre de los hilios; medidos en su base, deben medir en promedio 1.8 cm. El aumento o disminución del calibre de uno o ambos es patológico. La radioopacidad debe ser simétrica (mismo color). El hilio derecho siempre es más bajo que el izquierdo. Pueden es-

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tar a la misma altura, pero el derecho nunca debe estar más alto. La trama vascular es la continuación de los hilios. Se localiza, sobre todo, en el tercio medio. En ocasiones, algunos vasos delgados se observan en el tercio externo; sin embargo, lo normal es que no se vean. Son ondulantes, finos y más delgados conforme se alejan del hilio hacia la periferia. Para explicar su aspecto, imagínese que el corazón es una cara; en ese caso, los hilios y la trama serían como los bigotes de un mandarín, la parte gruesa de los bigotes sería el hilio y la parte distal hacia abajo sería la trama vascular. La trama vascular normal es más evidente en las bases. Esto se debe a la presión hidrostática aumentada por la bipedestación; en este nivel, la presión es menor en los vértices y la trama vascular es de menor calibre. Si aumentara la presión pulmonar, los vasos de mayor presión presentarían vasoconstricción; los de menor presión, vasodilatación. Por tanto, si los vasos de las bases son de igual calibre que los de los vértices, es signo de hipertensión pulmonar. Si aumenta más la presión pulmonar, este fenómeno se incrementa (disminuye el calibre de los vasos de las bases y aumenta el de los vértices). Para seguir con el ejemplo planteado antes, en este caso los bigotes de un mandarín se convertirían en los de un sargento o los de Salvador Dalí. A esto se le conoce como cefalización del flujo pulmonar, y es signo de hipertensión pulmonar. En resumen, el parénquima pulmonar sería el fondo radiolúcido del aire pulmonar, en donde se encuentran los vasos de los hilios y la trama vascular. IV. El diafragma. Se trata de un solo músculo. Para su estudio más adecuado, se divide en hemidiafragma derecho e izquierdo. El derecho es más alto y se encuentra entre el 10 y 11 arco costal posterior. El espacio medio intercostal es más alto que el izquierdo. Por abajo del mismo se encuentra el hígado; por ello, se observa densidad de agua o radioopacidad por abajo del mismo. El izquierdo es más bajo que el derecho porque el corazón descansa sobre él. Por abajo se encuentran el estómago y el colon; por tanto, es frecuente observar una burbuja de la cámara gástrica, y algunas burbujas de aire por el colon. Los ángulos costodiafragmáticos están formados por el diafragma y los arcos costales; de los cardiofrénicos, el derecho está formado por el corazón y el diafragma y el izquierdo por el diafragma y el mediastino. V. El corazón ocupa 50% del diámetro transversal del tórax. Esto puede mediarse con el índice cardiotorácico (figura A5-2-4); si se traza una línea vertical cerca de la mitad del botón aórtico y una línea horizontal de la parte más convexa de la aurícula derecha a la línea vertical referida, se tendría la línea a. Si se traza otra línea de la punta del corazón a la línea vertical, ésa sería la línea b. La última línea sería de los arcos costales del lado derecho a los del lado izquierdo, pasando por arriba del diafragma derecho. La fórmula para calcular el índice cardiotorácico es:

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5. Área de radiología

(a + b)/(c = 0.5) y sirve para valorar normalidad, cardiomegalia y microcardia. La aurícula derecha es representada por el perfil inferior derecho. La vena cava superior (en jóvenes) y la aorta ascendente (en pacientes mayores de 45 años) es representada por el perfil superior derecho. El botón aórtico se encuentra en la parte más alta de la silueta cardiaca. El perfil inferior izquierdo está formado por el ventrículo izquierdo. A la altura del hilio izquierdo se encuentra el cono de la pulmonar.

Patología pulmonar Los signos para la interpretación de la patología pulmonar son muy extensos; por ello, sólo se mencionarán los más necesarios para el diagnóstico radiológico. I. Signo del broncograma aéreo. Para explicar este signo, debe explicarse que los bronquios intrapulmonares suelen ser invisibles porque tienen aire por dentro y por fuera del parénquima pulmonar. Las paredes son delgadas, por lo que no se ven. Cuando existe un proceso inflamatorio del parénquima pulmonar, como una condensación pulmonar con densidad de agua o radoopacidad que rodea a los bronquios, éstos se hacen visibles. A este aspecto se le conoce como signo del broncograma aéreo; se observa en la neumonía, el edema pulmonar y el cáncer de células alveolares. II. Neumonía. Se observa radioopacidad pulmonar de bordes mal definidos, con signo del broncograma aéreo (figura A5-2-5). III. Signo de la silueta de Felson. Es cuando existe radioopacidad pulmonar en contacto anatómico con el corazón. Se borrará el contorno cardiaco y su localización será anterior; si no lo borra, su localización es posterior. Esto sirve para localizar las lesiones pulmonares (figura A5-2-6). IV. Absceso pulmonar. Como complicación de una neumonía, puede formarse un absceso pulmonar, y su imagen sería una radioopacidad circular de pared gruesa e irregular, mayor en su parte interna y con nivel hidroaéreo en su interior. Debido a que el absceso se abre a un bronquio, presenta una imagen parecida a una canasta (figura A5-2-7). V. Derrame pleural. Las configuraciones de un derrame plural son las siguientes: 1. Menisco (el más frecuente) (figura A5-2-8). 2. Radioopacidad de todo el pulmón en un gran derrame plural (figura A5-2-9). 3. Imagen del seudotumor o tumor fantasma en el derrame enquistado (figura A5-2-10). 4. Derrame subpulmonar (figura A5-2-11). En un derrame plural, el líquido siempre va a ser igual en las configuraciones referidas. Si se recuerda la palabra TINC, podría traducirse el origen del derrame pleural: la

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T de traumáticos indicaría un hemotórax por ruptura de costillas; la I de inflamatorios, podría indicar un derrame por neumonía, paquipleuritis fímica, pancreatitis, etc.; la N de neoplásicos, indicaría que éste sería su origen; la C de congénitos, mostraría que el líquido es por ruptura de linfáticos, quilotórax, secundarios a linfangiectasias congénitas. La forma en menisco es la frecuente en los derrames. El gran derrame pleural presenta signos característicos que deben recordarse: a) Radioopacidad de todo el pulmón afectado. b) Desplazamiento del corazón mediastino y tráquea hacia el lado contrario del derrame. c) Arcos costales abiertos. d) Borramiento del corazón y diafragma del lado del derrame (signo de la silueta de Felson). e) Signo de la inversión del diafragma, que se produce por el gran peso del líquido que rechaza hacia abajo al diafragma, como una hamaca. Es frecuente que el médico tratante puncione el derrame y tome un control radiográfico. Luego, como el derrame permanece sin cambios, se pensaría que ¡se hizo más derrame!; sin embargo, no es así. Lo que pasó es que disminuyó la presión del líquido y el hemidiafragma se elevó, volviendo a su sitio normal. Todo esto parece igual que si no se hubiera puncionado. VI. Derrame plural enquistado, tumor fantasma o tumor evanescente. Con frecuencia, se observa este derrame después de que el paciente sufrió neumonía o insuficiencia cardiaca. El líquido se acumula en la cisura pulmonar y desaparece después de dos semanas (de allí el nombre de tumor fantasma o evanescente). VII. Derrame pleural subpulmonar. Esta configuración se confunde con una elevación del hemidafragma. Los diferenciales son hepatomegalia, esplenomegalia, colapso pulmonar, etc. Para esto se recomienda tomar radiografías especiales, como un tórax en decúbito lateral derecho con rayo horizontal, en donde el paciente se acuesta del lado derecho. El rayo entra por adelante y la radiografía se coloca en la espalda. Otra opción sería colocar al paciente en decúbito dorsal y la radiografía se coloca en la espalda. El rayo entra en la parte anterior. Como la cabeza está más baja y los pies más altos, el líquido se desplaza hacia el vértice del pulmón (figura A5-2-12). VIII. Atelectasia o colapso pulmonar. Es la pérdida del volumen de todo el pulmón, lóbulo o segmentos, debido a una obstrucción del bronquio. El aire que queda atrapado se absorbe, y se colapsa la parte del pulmón después de la obstrucción. Las causas son las siguientes: 1. Obstrucción. Desde un cacahuate hasta un tumor ocluye el bronquio y se produce la atelectasia. 2. Compresión. Un tumor fuera del bronquio lo comprime y lo ocluye, al disminuir su luz. 3. Retracción. Un ejemplo de ésta es la fibrosis pulmonar de una TB. Retrae al bronquio, lo angula, ocluye el

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3. Placa simple de abdomen

bronquio y produce el colapso pulmonar o atelectasia. Los signos radiológicos dependen del volumen de pulmón colapsado. Si sólo es un segmento, se verá una imagen triangular radioopaca, con el vértice apuntando al hilio, y la base externa, en el sitio anatómico del segmento. Si la obstrucción es de todo el pulmón, se encontrará: a) Radioopacidad de todo el pulmón afectado.

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b) Retracción de corazón mediastino y tráquea hacia el pulmón afectado. c) Arcos costales abiertos. d) Elevación del hemidiafragma del lado afectado (figura A5-2-13). El tema de patología pulmonar es muy amplio. Se espera, con estos aportes, haber despertado el interés del estudiante.

3. Placa simple de abdomen

La placa simple de abdomen representa la primera exploración por imagen, después de la valoración clínica, en la patología del abdomen. El médico radiólogo necesita los datos clínicos suficientes para realizar un adecuado diagnóstico radiológico. Ante la duda de patología, la interpretación de la placa simple de abdomen en el paciente pediátrico debe empezar con una toma radiográfica en bipedestación (si es necesario, en decúbito), como complemento del cuadro clínico. El tórax está justificado en todos los pacientes. Si se tomara una radiografía simple de abdomen a un niño inmediatamente después de nacer, sólo se vería el estómago como una burbuja con aire en la parte superior izquierda del abdomen. Esto sería normal. Y después de algunas horas se vería progresivamente cómo el niño traga aire con el llanto y éste progresa al intestino delgado, en la parte media del abdomen y finalmente el intestino grueso de mayor calibre, localizado en el marco cólico, esto es normal en lactantes. Se darán dos ejemplos de patología abdominal: un niño con vómito de contenido gástrico, de 30 días de nacido, afebril (el diagnóstico más probable sería hipertrofia congénita del píloro); el otro ejemplo sería cuando se observan dos burbujas, una grande y una pequeña, en un niño que vomita contenido gastrobiliar, pocas horas después del nacimiento (el diagnóstico más probable sería una atresia duodenal; este diagnóstico puede hacerse por ultrasonido también in utero; figura A5-3-1*). El abdomen del paciente adulto, también requiere un adecuado fundamento clínico y, si es posible, de exámenes de laboratorio. La placa simple se toma a un metro de distancia, en decúbito dorsal; si se sospecha abdomen agudo, debe complementarse con una radiografía de abdomen en bipedestación, además de una tele de tórax (esta última por la valoración prequirúrgica). Debe recordarse también que una neumonía puede simular un abdomen agudo en algunos pacientes. La placa simple de abdomen puede dar el diagnóstico o servir de base para realizar estudios por imagen más elaborados, como ultrasonido, tomografía computadorizada, resonancia magnética, medicina nuclear, etc. Existe un fenómeno mundial: los gran* Las figuras de este capítulo están disponibles en el centro de aprendizaje en línea.

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des avances tecnológicos llevan a soslayar la importancia de la placa simple. Por esta razón, el radiólogo moderno tiene menos práctica en la interpretación de la misma. Esto podría retrasar el diagnóstico, elevando los costos por estudios innecesarios.

Interpretación La interpretación de la placa simple requiere de la siguiente metodología: 1. Deben valorarse las partes blandas periféricas, que tienen que ser simétricas, y comprobarse que no existan calcificaciones, aire, tumoraciones, etcétera. 2. Valorar las partes óseas, y verificar que su estructura anatómica sea normal. 3. La sombra hepática se observa como una opacidad en la parte superior derecha, que no rebasa los arcos costales inferiores; sin embargo, puede existir una variante anatómica, que es el lóbulo de Riedel, una lengüeta hepática del lóbulo derecho que rebasa moderadamente los límites y que es normal. Se pueden observar también algunas calcificaciones anulares por abscesos hepáticos antiguos, aneurismas vasculares, quistes hidatídicos, entre otros (figura A5-3-2). 4. Los riñones se pueden valorar como imágenes ovoideas que siguen el trayecto de los psoas, de aproximadamente 11 cm de diámetro mayor. Éstos se observan gracias a la grasa que los rodea, el derecho localizado inferior a la sombra hepática; inferior al bazo se encuentra el riñón izquierdo. Éstos no deben ser de menor o mayor tamaño, ni presentar calcificaciones, que podrían indicar litos en las vías urinarias, quistes calcificados, o tumoraciones. 5. El bazo, localizado en la parte superior más externa del abdomen, puede verse como una opacidad en forma de coma, de 10 cm de largo, si no se observa normal (figura A5-3-3).

El aire del tracto digestivo debe valorarse tomando en cuenta que, en el adulto, es normal encontrar aire de la cámara gástrica,

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5. Área de radiología

el duodeno y colon. No debe observarse gas en el intestino delgado, con excepción de pacientes a los que previamente se les realizó un enema evacuante, que se encuentran postrados en cama por alguna patología, o una cirugía reciente; fuera de lo referido, sería patológico (figura A5-3-4). Una gran dilatación de aire localizada en la parte superior derecha del abdomen indicaría un estómago distendido a causa de estenosis del píloro, gastropatía diabética, vólvulos gástrico, etc. Una gran dilatación del colon, con predominio en la parte inferior del abdomen, tal vez indicaría vólvulos del sigmoides (figura A5-3-5). La dilatación de intestino delgado con presencia de niveles hidroaéreos podría indicarnos una oclusión intestinal secundaria a bridas causadas por cirugías previas. Esto representa otro tema que es el abdomen agudo y sus signos más representativos.

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La placa simple también puede servir para demostrar alteraciones del aire que dibuja al colon por algún proceso inflamatorio o neoplásico (figura 5-A3-6), dilatación y redundancia del colon, impactación fecal en pacientes que clínicamente presentan constipación, calcificaciones en forma de rosetas de maíz por calcificaciones ganglionares en procesos inflamatorios antiguos, calcificaciones de los vasos arteriales por ateroesclerosis, aneurismas, calcificaciones diminutas circulares por vasos en el hueco pélvico (denominados flebolitos), calcificaciones amorfas por miomas uterinos en el área anatómica de las trompas uterinas, tumoraciones renales, vesicales, de útero y quistes de ovario, entre otras (figura A5-3-7). Una valoración adecuada de la placa simple de abdomen ayuda a orientar el diagnóstico y a canalizar, si es necesario, para realizar otros procedimientos de diagnóstico por imagen.

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Módulo XIII

6. ÁREA DE CIRUGÍA ERRNVPHGLFRVRUJ

Oncología 1. Epidemiología, factores predisponentes y de riesgo para el cáncer 2. Estudio del paciente con cáncer 3. Cáncer de cavidad bucal 4. Cáncer de las glándulas salivales mayores 5. Cáncer de tiroides

6. Cáncer pulmonar

14. Cáncer de ovario

7. Cáncer gástrico

15. Tumores óseos

8. Cáncer de páncreas

16. Cáncer de endometrio

9. Cáncer renal

17. Cáncer de primario desconocido

10. Cáncer de vejiga

18. Melanoma maligno

11. Cáncer de próstata

19. Cáncer de piel no melanoma

12. Cáncer testicular

20. Conceptos básicos de la interacción entre quimioterapia y radiación

13. Cáncer de mama

1. Epidemiología, factores predisponentes

y de riesgo para el cáncer Rosalba Barra Martínez • Cristino Coyac Aguilar

Epidemiología La enorme variación internacional en lo que respecta a la presentación de los diferentes tipos de cáncer, ha presentado una importante evidencia histórica de que una gran parte de los cánceres son evitables, el impacto de la migración en las tasas del cáncer son tan grandes que no pueden ser explicadas por las diferencias en la exactitud de la información en los diagnósticos en diferentes países o por las diferencias constitucionales entre los migrantes, sólo se puede atribuir a los cambios en la vida social, cultural, el comportamiento y los factores que se derivan de la migración. La segunda razón es que la prevalencia mundial del cáncer ya no se limita principalmente a los países industrializados, se está extendiendo y pronto cambió hacia los países de bajos y medianos recursos. Los países subdesarrollados representan 80% de la población mundial, y en parte debido al aumento de la longevidad en los países en desarrollo.1

Incidencia y tasas de mortalidad La incidencia y tasas de mortalidad son las dos medidas más frecuentemente usadas de prevalencia del cáncer. Estos índices cuantifican el número de nuevos casos diagnosticados de cán-

cer o de muertes, respectivamente, en una población sobre un definido periodo de tiempo. La incidencia y tasas de mortalidad son usualmente expresadas por 100 000 habitantes por año. Estos datos cubren aproximadamente 30% de la población mundial, son extraídos de los certificados de defunción y recopilados en una base de datos sobre mortalidad de la OMS. La calidad de los datos sobre mortalidad varían según el país, a pesar de las limitaciones de los certificados de defunción, la clasificación de la causa de la muerte es elevado en países desarrollados (cuadro XIII-1-1). Otras medidas del cáncer en una población incluye el número total de casos nuevos de cáncer y las muertes que se producen en un año determinado. El número de casos nuevos de cáncer diagnosticados en el año, se estima que sea de más de 12 millones en todo el mundo, 5.4 de los cuales se producirán en países desarrollados y 6.7 millones en países subdesarrollados. Lo que corresponde al número de muertes por cáncer que se espera, podría ser de 7.6 millones de personas a nivel mundial, 2.9 en países económicamente desarrollados y de 4.7 en los países en desarrollo.2 A diferencia de la edad de incidencia y la estabilización de las tasas de mortalidad, el número absoluto de casos nuevos

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Módulo XIII Oncología

Cuadro XIII-1-1 Principales casos nuevos de cáncer y muerte relacionados al cáncer en el mundo (2007).

Casos estimados

Muertes estimadas

Varones

Mujeres

Varones

Mujeres

Pulmón y bronquios

Mama

Pulmón y bronquios

Mama

Próstata

Cérvix uterino

Estómago

Pulmón y bronquios

Estómago

Colon y recto

Hígado

Cérvix uterino

Colon y recto

Pulmón y bronquios

Colon y recto

Estómago

Hígado

Estómago

Esófago

Colon y recto

Esófago

Ovario

Próstata

Hígado

Vejiga

Cuerpo uterino

Leucemia

Esófago

Cavidad bucal

Hígado

Páncreas

Ovario

Linfoma no Hodgkin

Esófago

Vejiga

Páncreas

Leucemia

Leucemia

Linfoma no Hodgkin

Leucemia

Total de casos

6 615 004

5 717 275

de cáncer y muertes aumenta con el envejecimiento y el crecimiento de la población; por lo tanto, se espera que estos números aumenten rápidamente, especialmente en los países de bajos y medianos recursos.

Situación en México En México en el año 2001 se registraron 102 657 tumores malignos que corresponden a 101.6 casos por 100 000 habitantes; se observó que el grupo de 0 a 4 años presentó mayor número de casos que el de 5 a 14 años, y posteriormente se apreció un aumento progresivo hasta alcanzar el máximo en el grupo de 70 y más años.3

Grupos de edad y sexo De acuerdo a los grupos de edad y sexo, 34.8% fueron hombres y 65.2% mujeres, en ambos fue mayor el número registrado en el grupo de 0 a 4 años y posteriormente se observó un aumento progresivo en este aspecto. Es importante destacar en las mujeres el aumento más intenso a partir de los 20 años, mientras que en los hombres se apreció hasta los 40 años; por otra parte, en más de 5% de casos en ambos sexos se desconoce la edad. Del total de neoplasias malignas registradas en el 2001, el 36.3% fueron reportadas por el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), el 26.7 por el sector privado, y en tercer lugar la Secretaría de Salud (SSA) con 22.8%. En México los tumores malignos que se presentaron con mayor frecuencia fueron el de cuello del útero (24%), piel (13.6%), mama (11%), próstata (6%) y estómago (3%). En los

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Total de casos

4 334 867

3 314 414

Cuadro XIII-1-2 Principales neoplasias malignas en hombres en edad reproductiva (45 a 64 años) en México (2001).

Causa

Casos

Reg/hab

Piel

1 845

29.6

Próstata

1 278

20.5

Estómago

677

10.9

Bronquios y pulmón

495

7.9

Vejiga urinaria

479

7.7

varones la mayor frecuencia se presentó por cáncer de piel, próstata y estómago; en cambio, en mujeres fue el cervicouterino, de mama y de piel (cuadros XIII-1-2 y XIII-1-3).

Cuadro XIII-1-3 Principales neoplasias malignas en mujeres en edad reproductiva (45 a 64 años) en México (2001).

Causa

Casos

Reg/hab

Mama

5 139

76.8

Cuello del útero

3 858

57.7

In situ del útero

3 651

54.6

Piel

2 111

31.5

Cuerpo del útero

882

13.5

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1. Epidemiología, factores predisponentes y de riesgo para el cáncer

Cuadro XIII-1-4 Riesgo de desarrollar o morir de algún tipo de cáncer en varones de 64 años en países desarrollados.

Entidad federativa De acuerdo a la entidad de residencia, los estados de la República Mexicana con mayor número de casos registrados por 100 000 habitantes fueron: Distrito Federal (273.9), Nuevo León (237.6) y Nayarit (140.8), los de menor tasa fueron Estado de México con 31.7, y Quintana Roo con 28.9. Por entidad de diagnóstico, el mayor número de casos por 100 000 habitantes fue en el Distrito Federal (309), Nuevo León (237.7) y Sinaloa (138); entre las de menores casos registrados fueron Estado de México (21.7) y Quintana Roo (25).

Prevalencia En contraste a las tasas de incidencia, las cuales miden las tasas de nuevos cánceres diagnosticados en una población específica e intervalo de tiempo, la prevalencia mide el número o porcentaje de personas en la población que están vivas después de un diagnóstico de cáncer. Refleja el tamaño de la población con diagnósticos de cáncer y el número de personas sometidas a tratamiento o que experimentan las secuelas de la enfermedad, o su tratamiento o ambos, en un determinado punto del tiempo. Por razones prácticas, la prevalencia es a menudo definida como el número de personas con una historia de diagnóstico de cáncer en el pasado que aún están vivas (figura XIII-1-1). El Instituto Nacional del Cáncer estimó que en 2003, en EUA, aproximadamente 4 millones de sobrevivientes de cáncer habían sido diagnosticados en los últimos 5 años y 10.5 millones de sobrevivientes habían sido diagnosticados de un cáncer invasor.4 En el mundo en el 2002 un estimado de 24 millones de personas con diagnóstico de cáncer estaban vivas. Porcentaje de distribución de los principales cánceres y su prevalencia a 5 años en el mundo en mujeres diagnosticadas en 2002. Se espera que estas cifras aumenten con el tiempo debido a la mejoría en la supervivencia, el crecimiento progresivo y el envejecimiento de la población.

Prevalencia a 5 años a

1

3%

c

3% 4% 4%

f g

8%

h

8%

8%

i

a b c d e

Otros tipos Melanoma Tiroides Pulmón Estómago

Incidencia

Mortalidad

Pulmón y bronquios

2.78

2.21

Próstata

2.20

0.19

Estómago

1.09

0.64

Colon y recto

1.87

0.68

Hígado

0.44

0.37

Esófago

0.40

0.32

Vejiga

0.81

0.15

Cavidad bucal

0.54

0.18

Probabilidad de desarrollar cáncer La probabilidad que un individuo tiene de desarrollar un cáncer o morir de un cáncer a una determinada edad, también se utiliza para describir el riesgo de cáncer en la población general. Esta probabilidad puede ser expresada como un porcentaje, o como cualquier individuo entre un grupo de personas. Estas estimaciones se basan en la experiencia media de la población en general y puede subestimar los riesgos debido a antecedentes familiares o personales de los factores de riesgo (cuadros XIII-1-4 y XIII-1-5). La mayoría de los casos de cáncer en los países desarrollados se producen después de los 64 años de edad; a diferencia de las estimaciones de riesgo, el riesgo acumulativo no se toma en cuenta para competir sobre las causas de la muerte y sobreestima el riesgo de desarrollar cáncer en los grupos de edad en que la mortalidad por otras condiciones es alta y muchos casos de cáncer no se diagnostican.5

Cuadro XIII-1-5 Riesgo de desarrollar o morir de algún tipo de cáncer en mujeres de 64 años en países desarrollados.

Sitio

Incidencia

Mortalidad

Mama

4.81

1.12

f g h i j

Ovario Cuerpo uterino Colon y recto Cérvix uterino Mama

Cérvix uterino

0.76

0.25

Colon y recto

1.27

0.47

Pulmón y bronquios

0.92

0.66

Estómago

0.47

0.28

Ovario

0.70

0.33

Cuerpo uterino

0.98

0.13

Hígado

0.12

0.11

13%

j

0%

Sitio

28%-

b d e

523

21%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

Figura XIII-1-1 Porcentaje de distribución de los cánceres y su prevalencia a 5 años en el mundo, en 2002.

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Módulo XIII Oncología

Sobrevida La sobrevida relativa refleja la proporción de la población viva en un determinado punto después del diagnóstico, por lo general a 5 años, en comparación con una población equivalente de edad sin cáncer. Por lo tanto, la sobrevida relativa para las mujeres con cáncer de mama en EUA es de 89%, el cual es equivalente a 11% menos en comparación con la población general.

Riesgo de cáncer en la población Además de los efectos de la edad, el riesgo global de desarrollar o morir de cáncer se ve afectado por el género, la situación económica, la raza, origen étnico y ubicación geográfica.

món han descendido. Al contrario de los países en vías de desarrollo en donde el consumo de tabaco va en aumento, también aumenta el riesgo de cáncer.6

Alimentación La alimentación es otro factor que se asocia al cáncer en muchos casos, aunque su contribución a la aparición global de esta enfermedad es menor en comparación al tabaco. Los estudios han observado una relación entre los factores dietéticos como el consumo escaso de fibra y abundante de carnes rojas en cánceres como el de colon. Estos vínculos aún no se han comprobado en los estudios clínicos de prevención.7 Puede que diversos factores ligados al consumo alimentario, como el ejercicio u otros elementos del estilo de vida, tengan una gran importancia en el desarrollo de las neoplasias.

Sexo Las tasas de incidencia de la mayoría de los cánceres que afectan a los hombres y las mujeres son mayores en hombres. Las pocas excepciones en que los cánceres son más comunes en mujeres son los de mama, tiroides y vesícula biliar.

Estado socioeconómico La incidencia y las tasas de mortalidad de la mayoría de las enfermedades están relacionadas inversamente con el nivel socioeconómico. Esto es cierto para diversos tipos, aunque las relaciones están cambiando con el tiempo y dependerán del nivel de desarrollo socioeconómico. En los países desarrollados las tasas de incidencia del cáncer relacionado con el consumo de tabaco están cambiando. Actualmente la incidencia de cánceres relacionados con la detección es mayor en los pacientes con mejor nivel socioeconómico, simplemente por un mejor programa de detección.

Factores de riesgo para el cáncer El conocimiento de los factores de riesgo asociados a un cáncer específico es el primer paso para la prevención de la enfermedad, porque permite saber más acerca de su etiología e identificar a los grupos de alto riesgo que pueden beneficiarse de las intervenciones para prevenir o detectar su presencia. Los factores de riesgo se pueden dividir a grandes rasgos en aquellos que son modificables, como los agentes infecciosos, la alimentación y los hábitos de vida, y los que escapan al control, como las mutaciones genéticas hereditarias. La insistencia en los factores que se pueden modificar ofrece las mayores promesas de ejercer un efecto sobre la prevención.

Consumo de tabaco El consumo de tabaco se ha calculado que causa hasta 30% de todos los cánceres. En los países en los que se han dado pasos con éxito para controlar el consumo, las tasas de cáncer de pul-

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Agentes infecciosos Los agentes infecciosos también contribuyen a la presencia del cáncer, la infección por cepas oncógenas del virus del papiloma humano es la causa principal de cáncer del cuello uterino.8 La hepatitis B y C se asocian al cáncer de hígado, la presencia de Helicobacter pylori está ligada al cáncer gástrico. Aunque sea un factor pequeño en su aportación al cáncer, las infecciones siguen contribuyendo un objetivo importante para la prevención mediante vacunas o tratamientos antibióticos, como en el caso del H. pylori. Esta información adquiere interés especial en los países en desarrollo, donde los cánceres relacionados con las infecciones, como el de cuello uterino y el de hígado, permanecen como causas evitables de primer orden de la mortalidad por cáncer.

Exposición ambiental La exposición al sol es un elemento principal para el cáncer de piel y contribuye de manera destacada al aumento mundial observado en las cifras del melanoma, pueden funcionar las estrategias preventivas como el uso de filtros solares con un factor de protección de 30. Aunque las exposiciones laborales a los carcinógenos suponen una pequeña proporción de la cifra total del cáncer son importantes para poblaciones de riesgo específicas.9 Se puede corregir su presencia, como la de otros factores mencionados anteriormente, y controlar rigurosamente su exposición.

Factores hormonales Las manipulaciones del medio hormonal pueden constituir un medio importante para prevenir los cánceres vinculados a estas moléculas, como los cánceres de mama, endometrio, ovario y próstata. Los riesgos del cáncer de mama pueden variar si se consideran los estrógenos solos o el tratamiento combinado con estró-

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2. Estudio del paciente con cáncer

genos, siendo mayores los peligros asociados a la hormonoterapia combinada. Sin embargo, para las mujeres que no se hayan sometido a una histerectomía, el tratamiento estrogénico sin compensación eleva el riesgo de cáncer de endometrio. La toma de anticonceptivos orales se acompaña de una reducción en el riesgo de cáncer de endometrio y ovárico, las investigaciones no han demostrado que haya un mayor peligro de sufrir un cáncer de mama a largo plazo.

Alteraciones genéticas Aunque al momento actual no podemos modificar las situaciones genéticas que aumentan la predisposición de una persona a contraer un cáncer, existe el indicio de que la exposición ambiental y los hábitos de vida pueden alterar este riesgo. Otros factores hereditarios, como los polimorfismos que culminan en cambios funcionales de las enzimas responsables del metabolismo de los carcinógenos o de la reparación del ADN, también pueden favorecer la propensión al cáncer.

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Estos elementos probablemente sirven para identificar a aquellas personas de la población, susceptibles de obtener un mayor beneficio con las intervenciones que modifican los factores de riesgo como el abandono del tabaco o los programas de prevención. En oncología la identificación de las estrategias preventivas y de las decisiones en torno a su incorporación a la práctica clínica, exigen el conocimiento de la frecuencia y los factores de riesgo para cada cáncer, los beneficios y limitaciones de los estudios de observación y clínicos, la calidad de los estudios y la capacidad para ponderar todas las pruebas existentes.10 El abordaje basado en evidencias suministra un método sistemático de sopesar los datos y formular pautas clínicas. La confianza exclusiva en el enfoque jerárquico para valorar los hechos tiene sus inconvenientes. El desarrollo de nuevas estrategias de diseño, junto con la confianza de estudios de observación bien diseñados, será necesario para realizar una evaluación eficiente y efectiva de la repercusión de nuevas estrategias prometedoras sobre los resultados y contribuir a su extrapolación a la práctica clínica.

Referencias 1. Linet SM. Evolution of Cancer Epidemiology, Epidemiologic Reviews. JAMA, 2000;22:35-36. 2. Peto J. Cancer epidemiology in the least century and the next decade. Nature, 2001;411:390-395. 3. Registro Histopatológico de las Neoplasias Malignas en México 2001. Disponible en: http://www.dgepi.salud.gob.mx/diveent/ RHNM.htm. 4. Fontham TH. Cancer Epidemiology and prevention. Am J Epidemiol, 2008;168: 469-475. 5. Rastogi T, Devesa S, Mangtani P, et al. Cancer incidence rates among South Asians in four geographic regions, India, Singapore, UK and US. International Journal of Epidemiology, 2008;37:147-160. 6. Lubin J, Alavanja C, Brown M, et al. Cigarette Smoking and Cancer Risk: Modeling Total Exposure and Intensity. Am J Epidemiol, 2007;166:479-489.

7. Helzisouer J, Visvanathan K. Epidemiología y Demografía. En: Abeloff MD, Armitage JO, Neiderhuber JE, Kastan MB, Mckenna WG. Oncología Clínica, 3ª ed. Elsevier, 2005. 8. Thomas B, Kuypers J, Kiviat N, et al. Human papillomaviruses and cervical cancer in Bangkok, risk factors in situ and invasive squamous cell cervical carcinomas. American Journal of Epidemiology, 2001;153:732-739. 9. Kauppinen T, Anja S, Eero P, et al. Evaluation of a National Register on Occupational Exposure to Carcinogens: Effectiveness in the Prevention of Occupational Cancer, and Cancer Risks among the Exposed Workers. Ann Occup Hyg, 2007;51:463-470. 10. Dowsett M, Matthew J, Ellis J, et al. Role of biologic markers in patient selection and application to disease prevention. Am J Clin Oncol, 2003;26:534-539.

2. Estudio del paciente con cáncer Tomás Emilio Berrios Quezada

Cada día se realizan más y mejores diagnósticos en los pacientes con cáncer, y las tasas de supervivencia son mejores.

Estadísticas en cancerología Los datos estadísticos juegan un papel fundamental en la evaluación del problema del cáncer y en los resultados de los es-

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fuerzos encaminados a su control. Estos datos pueden mostrar de una manera dinámica un incremento o decremento en los diferentes tipos de problemas oncológicos, así como los grupos etáreos, orígenes étnicos o de género que muestran mayores cambios estadísticos. La fuente más importante de datos proviene de las estadísticas de mortalidad, de esta manera las tasas de mortalidad son

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Módulo XIII Oncología

computadas de acuerdo al número de muertes por 100 000 habitantes de una población dada.

Causas de mortalidad En EUA, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte y representan aproximadamente 33% de todas las muertes. La segunda causa más común es el cáncer, de tal manera que mientras las tasas de muerte por enfermedad cardiovascular, accidentes cerebrovasculares han disminuido en los últimos años, las causas de muerte por cáncer han aumentado de 16 a 23%, según datos de la década de 1990.

Prevalencia. Comparaciones geográficas El cáncer es una enfermedad relacionada con el envejecimiento: 67% de las muertes por cáncer ocurre después de la edad de 65 años. De esta manera las tasas de mortalidad ajustadas a la edad por cáncer en 100 000 habitantes en Estados Unidos de Norteamérica fueron de 143 en 1930, 152 en 1940, 157 en 1950, y 174 en 1990.

Tasas de supervivencia Las tasas de supervivencia por cáncer, en las cuales hay supervivencia a los 5 años del diagnóstico, eran de 1 a 5 en 1930, 1 a 4 en 1940, y 1 a 3 en 1960. En los últimos años, 4 de cada 10 pacientes han sobrevivido 5 años.

los trabajadores de la industria química. Asimismo, durante la década de 1940 se estableció una relación entre los obreros de las fibras de asbestos y el mesotelioma y luego la elevada incidencia de cáncer de pulmón en los fumadores de cigarrillos. A la luz de estos aspectos es importante considerar: a) el mecanismo de carcinogénesis como la base para delinear y clasificar los factores de riesgo; b) los métodos para la detección de carcinógenos químicos ambientales y radiaciones ionizantes, así como estilos de vida, han demostrado reaccionar con los cromosomas especialmente el ADN, una reacción con importantes consecuencias funcionales. Otros agentes no exhiben evidencia de interacción con el ADN. La mayoría de los agentes químicos que causan cáncer en los seres humanos son del tipo ADN reactivo, pero también algunos agentes epigenéticos pueden conducir al cáncer. La prevención del cáncer depende de la evaluación cuidadosa de los factores genotóxicos, entre otros, en cada tipo de cáncer y en la inhibición de sus acciones complejas. El término estilo de vida se refiere a ciertos hábitos impuestos y practicados por los individuos, tales como el hábito del tabaquismo y la dieta. En el mundo occidental los modelos nutricionales han conducido a una elevada tasa de enfermedad coronaria y al incremento de tipos específicos de cáncer, como por ejemplo: cáncer de mama, colon y páncreas. En Japón particularmente en las regiones del norte, la dieta tradicional proporciona un elevado riesgo de enfermedad hipertensiva, accidente cerebrovascular y ciertos tipos de cáncer como son: cáncer de estómago, hígado y esófago. Los hábitos de alcohol causan tipos de cáncer específicos de ciertos órganos y tejidos como son el hígado y el recto.

Comparaciones geográficas La tasa de mortalidad general por cáncer en EUA es de 174 por 100 000 habitantes. En varios estados varía desde 124, como en Utah hasta 230 en el Distrito de Columbia. La mortalidad por cáncer varía entre países. De esta manera el cáncer colorrectal es 4 veces más elevado en Luxemburgo que en Grecia. El cáncer de estómago es 6 veces más elevado en Japón que en Israel. El cáncer de hígado es 100 veces más común en ciertos lugares de África, que en Inglaterra. En general, las tasas más elevadas se encuentran en los países desarrollados de Europa, en tanto que las tasas de mortalidad asociadas con cáncer de pulmón, mama, colon y recto son más elevadas en los países desarrollados, y aquellas asociadas con cáncer de estómago y cérvix son más altas en los países subdesarrollados.

Causas del cáncer Todas las enfermedades oncológicas tienen causas. El descubrimiento de estas causas puede prevenir en las generaciones futuras el cáncer. El enlace entre el cáncer en los seres humanos y la exposición ocupacional tuvo una atención del público con el descubrimiento de la relación del cáncer en la vejiga urinaria en

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Mecanismos de carcinogénesis El concepto de que los químicos pueden inducir el cáncer por una variedad de modalidades se deriva de la comprensión del complejo proceso de la carcinogénesis. En consecuencia, la conversión neoplásica comienza con la producción de un ADN alterado en la célula o por el ataque de una forma activa de carcinógeno o la generación de radicales hidroxilo; esta reacción conduce a la mutación de genes específicos, protooncogenes y genes supresores tumorales. Cuando un agente químico específico exhibe propiedades reactivas con el ADN, induciendo mutaciones y reparaciones en un número de sistemas celulares, se denomina ADN reactivo o genotóxico. La mayoría de los carcinógenos humanos son genotóxicos; algunos agentes como la hormona dietilestilbestrol o estradiol pueden incrementar los productos genotóxicos. Durante el metabolismo celular pueden ser generados oxígeno reactivo, radicales hidroxilos o peróxido de hidrógeno. Existen mecanismos de defensa endógenos, tales como un peróxido de hidrógeno destructor de las catalasas, superóxido dismutasa o glutatión peroxidasa, que neutralizan los reactivos de oxígeno. Uno de los más frecuentes cambios de genes en tumores humanos es la alteración del gen supresor tumoral p53. Los

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2. Estudio del paciente con cáncer

protooncogenes son genes normales involucrados en la replicación celular. Más de 50 protooncogenes son conocidos en la actualidad. La mutación, traslocación o amplificación conduce a la activación oncogénica, la cual está presente en muchos tipos de cáncer. Por otra parte, la tasa de duplicaciones celulares es importante en la generación anormal de ADN con una tasa de decrecimiento rápida en las reparaciones del ADN dañado. Carcinógenos reactivos modifican no solamente ADN, sino también proteínas.

Estilos de vida, tabaco, alcohol y nutrición Ciertos descubrimientos históricos en el campo de la cancerología revelaron que diversos químicos en los lugares de trabajo son responsables de la causa de neoplasias específicas. Un cuidadoso análisis de los elementos causales relacionados con cada tipo de cáncer muestra que los estilos de vida prevalecientes, en particular el cigarrillo, las tradiciones nutricionales y la actividad física cuentan para el desarrollo y la incidencia tumoral. El cáncer de piel es una neoplasia de elevada incidencia. Su principal agente causal es el sol y los rayos ultravioleta causando daño al ADN, además la exposición al sol también es causa de melanoma maligno.

Tabaco El tabaco ha sido utilizado por siglos, pero su manufactura comercial fue introducida en los inicios del siglo xx. La masticación del tabaco ha sido practicada largamente en el Asia subcontinental como en India y Pakistán, estos hábitos son la clave en las causas de cáncer de la cavidad bucal, cabeza y cuello. El humo de cigarrillo está directamente asociado con enfisema y cáncer del pulmón, y ha sido relacionado con tumores de páncreas, cérvix, riñón, vejiga urinaria y pelvis renal. El humo del cigarrillo contiene un número de hidrocarburos policíclicos aromáticos, tales como benzopireno o dibenzoantraceno, los cuales son poderosos carcinógenos genotóxicos. Tanto el humo del tabaco como el tabaco no quemado utilizado para masticar contienen potentes nitrosaminas, que se derivan de la nicotina durante la curación del tabaco. Estos componentes son también producidos durante el proceso de combustión, así como la reacción del óxido nítrico con la nicotina y otros alcaloides.

Alcohol como carcinógeno Las personas que fuman cigarrillos y consumen una considerable cantidad de alcohol diariamente tienen un alto riesgo de padecer de cáncer del esófago y la cavidad bucal. El alcohol modifica el metabolismo de los carcinógenos en el hígado y esófago. En los individuos no fumadores el alcohol puede inducir cáncer de esófago mediante su metabolito acetaldehído.

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Nutrición La geografía determina la incidencia de muchos tipos de tumores. En Occidente, dietas elevadas en grasas son correlacionadas con una elevada incidencia de tumores del intestino grueso, mama, próstata, ovario, endometrio y páncreas. Un elevado nivel de grasas en la dieta actúa en la vía de los mecanismos de promoción. Carcinógenos genotóxicos en las comidas, tales como la carne y el pescado frito, por ejemplo, están relacionados con el cáncer de colon, mama o páncreas, así como las comidas ahumadas, relacionadas con el cáncer gástrico o de esófago o en el caso de micotoxinas contaminantes, tales como la aflatoxina, para el cáncer de hígado. El oxígeno reactivo también ha contribuido a los tumores en varios órganos, el efecto puede en parte ser neutralizado por los productos antioxidantes que se encuentran en el té, frutas y vegetales, incluyendo algunas vitaminas antioxidantes.

Evaluación del paciente con cáncer

Generalidades Según los datos de la OMS, el cáncer constituye la segunda causa de muerte en los países industrializados, aunque en los últimos cincuenta años la frecuencia de muchos tipos de cáncer se ha mantenido estable. Tan sólo en EUA cada año son diagnosticados más de 1.2 millones de casos nuevos y fallecen 500 000 personas a consecuencia de distintos tipos de tumores malignos. En la actualidad, los médicos de atención primaria deben estar en capacidad de identificar las necesidades básicas en salud de los pacientes con cáncer, ya que están llamados no sólo a detectar tempranamente las manifestaciones sospechosas de enfermedad neoplásica y referir a los enfermos, sino a manejar en algún momento dado muchos de los trastornos que aparecen como resultado de la enfermedad o de los tratamientos antineoplásicos instaurados, como la pérdida del apetito, la ansiedad, la depresión, la náusea, el vómito y el dolor, entre otros. La detección precoz y el tratamiento oportuno son claves para obtener la curación o, al menos, para mejorar la tasa de supervivencia y la calidad de vida de los individuos afectados. Esto es posible gracias a las distintas pruebas de tamizaje disponibles en la actualidad (cuadro XIII-2-1).

Historia clínica y examen físico Tomar la historia clínica de manera ordenada a través de una cuidadosa revisión por sistemas, es el enfoque más adecuado para realizar la anamnesis. Por su parte, el interrogatorio dirigido permite detectar síntomas que aunque inespecíficos, son sugestivos de la presencia de cáncer, como fiebre, pérdida inexplicada de peso y sudoración nocturna. El hallazgo de tos persistente asociada o no a hemoptisis amerita mayor investigación para descartar una neoplasia pulmonar. De igual manera, la presencia de hematemesis, ictericia, melena, cambios de los hábitos intestinales (diarrea, estreñi-

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Cuadro XIII-2-1 Algunas pruebas útiles para el diagnóstico precoz del cáncer.

Neoplasias gastrointestinales • Cáncer gástrico: – Radiografías gástricas – Endoscopia digestiva alta • Marcadores tumorales:

Es muy importante realizar un tacto rectal en busca de alteraciones en el tamaño y consistencia de la próstata, previa inspección de la región perianal en busca de ulceraciones, nódulos o crecimientos de las cadenas ganglionares. En la mujer el examen pélvico completo es inaplazable si existe sospecha de cáncer en las estructuras contenidas en la pelvis. La palpación bimanual de una masa en una mujer posmenopáusica amerita mayor investigación (figura XIII-2-1).

– Antígeno de sulfoglucoproteína fetal en jugo gástrico – Métodos para detectar la infección por H. pylori • Cáncer colorrectal: – Prueba de sangre oculta en heces – Rectosigmoidoscopia – Colon por enema y colonoscopia Neoplasias ginecológicas • Cáncer de cuello uterino: – Citología vaginal – Colposcopia – Biopsia cervical • Cáncer de mama: – Mamografía

Evaluación y manejo El acercamiento más importante al control del cáncer es su prevención. Cuando se falla en prevenir el cáncer, es importante establecer de cualquier tumoración que esté presente en el estadio clínico más temprano posible. Actualmente existen modernos diagnósticos, tratamientos y rehabilitación del paciente con cáncer real o sospechado. La evaluación del paciente debe incluir una completa historia clínica, un examen físico, pruebas de laboratorio, estudios radiológicos y otros no invasivos, así como la evaluación mental y emocional del paciente. Luego del diagnóstico de cáncer debe establecerse el control de la enfermedad neoplásica local o distante y procurar mantener una mejor calidad de vida y su extensión.

– Autoexamen Cáncer de pulmón • Radiografía de tórax • Citología de esputo Cáncer de próstata • Ultrasonografía transrectal • Antígeno prostático específico • Biopsia guiada

miento) y la aparición de dolor abdominal son signos compatibles con enfermedad maligna abdominal. La detección de hematuria recurrente e indolora obliga al médico a evaluar todo el tracto urinario en busca de lesiones neoplásicas. La inspección y palpación del cuello resulta de gran utilidad para identificar masas, agrandamiento de las cadenas ganglionares o alteración del flujo de las venas cava. La detección de un nodo de Virchow (ganglio linfático firme y aumentado de tamaño en la región supraclavicular izquierda), es indicativo de lesión neoplásica intraabdominal que se ha propagado a través del conducto torácico. La palpación de una masa en el abdomen o el agrandamiento del hígado o el vaso, ameritan descartar la presencia de neoplasias en la cavidad abdominal. Así, el hallazgo de esplenomegalia es por lo regular consecuencia de la presencia de un linfoma primario o de procesos mieloproliferativos, ya que son infrecuentes las metástasis hacia este órgano.

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Evaluación multidisciplinaria El progreso en los métodos de tratamiento del cáncer ha sido relativamente lento en las últimas décadas, pero un importante avance ha sido la apreciación del valor interdisciplinario y transdisciplinario del paciente oncológico, y esto va desde el médico familiar, o internista, y cirujano en las etapas tempranas al diagnóstico. La incorporación de una gama de especialistas médicos, enfermeras, trabajadores sociales o nutriólogos, así como otros miembros del equipo en las fases tempranas del manejo del paciente oncológico, es el éxito del moderno manejo oncológico clínico. En adición a los consultantes individuales, las consideraciones interdisciplinarias pueden ser provistas por una junta de médicos, donde la discusión y el intercambio de ideas pueden enfocar un plan de diagnóstico y tratamiento adecuado. Para asegurar el cuidado y proveer un soporte consistente para el tratamiento del paciente es necesaria una coordinación médica primaria durante un proceso prolongado de manejo médico.

Diagnóstico y estadificación Es claro que el médico de atención primaria o médico familiar se encuentra frecuentemente en la mejor posición para establecer un diagnóstico temprano. Hay elementos claves en cuanto a tomar una cuidadosa historia clínica, destacar los síntomas menores que permitan visualizar en las personas un diagnóstico oncológico. Aun en la actualidad siguen siendo, historia clínica y el examen físico, los instrumentos diagnósticos por excelencia

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2. Estudio del paciente con cáncer

Unilateral del tamaño de la amígdala Tos persistente Nevo con cambios de color Nódulos subcutáneos

Masas Ganglios Alteración del flujo venoso

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Enfermedad periodontal

* Masa palpable * Megalias * Ictericia * Melenas * Cambio de hábito intestinal (diarrea, estreñimiento)

Infecciones micóticas Masa Secreción

Petequias

Hemorragia uterina

Hemorragia rectal Hematuria recurrente

Alteraciones de la citología

Figura XIII-2-1 Hallazgos del examen físico que permiten sospechar la presencia de cáncer y deben buscarse en toda consulta médica.

que son auxiliados con la capacidad diagnóstica de refinados cuestionarios. La filosofía general tanto del diagnóstico como de la estadificación del cáncer es que estos esfuerzos deben ser balanceados en eficiencia y costo-beneficio. Una biopsia temprana de cualquier cáncer potencial debe ser realizada en el proceso diagnóstico, en razón de que permite establecer las bases para la estadificación, así como las características específicas para la planeación del tratamiento.

Estadificación del cáncer El establecimiento del estadio preciso de la enfermedad neoplásica es sumamente importante. La razón principal es ayudar a proveer una óptima selección del tratamiento, además contribuye a determinar la inclusión de pacientes en los estudios clínicos de investigación. La estadificación también es importante para el pronóstico. A través de los años se han creado las pautas para dar uniformidad al sistema de nomenclatura, y en la actualidad se utiliza ampliamente en el mundo el sistema TNM. En la letra T se ofrece información sobre el tamaño de la neoplasia local, para cada tipo de cáncer. En la letra N se establecen los nódulos linfáticos regionales, y en la letra M, la diseminación a distancia. La clasificación del cáncer es principalmente anatómica y está basada en tres componentes: T La extensión del tumor primario. N La presencia o ausencia y extensión de metástasis en los ganglios linfáticos regionales. M La presencia o ausencia de metástasis a distancia.

La adición de números a estos tres componentes indica la extensión clínica de la enfermedad neoplásica; así, de esta manera se establece un incremento en el tamaño del tumor, infiltración

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local, diseminación a los nódulos linfáticos regionales o metástasis a distancia. Tamaño tumoral T0 Infiltración nodal N0 Metástasis M0

T1 N1 M1

T2 N2

T3 N3

T4

Todos los casos deben ser confirmados histológicamente. Para ello pueden ser utilizadas cuatro clasificaciones: a) Clasificación clínica (TNMc), está basada en la evidencia adquirida antes del tratamiento por el examen físico, los estudios radiológicos, incluyendo imágenes, endoscopia y biopsia. b) Clasificación patológica (TNPp), está basada en información adquirida por los procedimientos quirúrgicos que proveen evidencia adicional de la exploración quirúrgica o exámenes de patología, o ambos, de los especímenes resecados. c) Clasificación retratamiento (TNMr), es utilizada después de un intervalo libre de enfermedad y cuando un tratamiento definitivo es planeado. d) Clasificación por autopsia (TNMsa) es realizada después de la muerte y luego de un completo estudio patológico.

La estadificación de las enfermedades neoplásicas es una ciencia. En los primeros tiempos fue realizada enteramente por el examen clínico, pero posteriormente estudios radiológicos y marcadores tumorales han posibilitado el refinamiento del sistema (cuadro XIII-2-2). Han pasado los tiempos en que se requería escasamente una radiografía de tórax para detectar metástasis; sin embargo, ahora se utiliza: tomografía computadorizada, estudios de medicina nuclear, entre otras herramientas diagnósticas. En consecuencia, la estadificación del cáncer es beneficiosa tanto para el médico como para el paciente.

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Cuadro XIII-2-2 Marcadores tumorales y su aplicación en el diagnóstico médico.

Marcadores tumorales

Neoplasias

Enfermedades no neoplásicas asociadas

Hormonas: Gonadotropina coriónica humana (hCG)

Calcitonina Catecolaminas y metabolitos

Enfermedad trofoblástica gestacional; tumores de células germinales gonadales

Embarazo

Cáncer medular de tiroides

—

Feocromocitoma

—

Carcinoma hepatocelular, tumores de células germinales

Cirrosis

Antígenos oncofetales: Alfafetoproteína

Antígeno carcinoembrionario (CEA)

Hepatitis Daño hepatotóxico

Adenocarcinoma de colon, páncreas, estómago, pulmón, mamas, ovario

Pancreatitis, hepatitis, cirrosis, tabaquismo

Fosfatasa ácida prostática

Adenocarcinoma de próstata

Prostatitis, hiperplasia prostática nodular

Enolasa neurona específica

Carcinoma de pulmón de células pequeñas

—

Antígeno prostático específico (PSA)

Adenocarcinoma de próstata

Hipertrofia prostática nodular; prostatitis

Inmunoglobulina (monoclonal)

Mieloma múltiple

Gammapatía monoclonal

CA-125

Neoplasia ovárica epitelial

Menstruación, embarazo, peritonitis

CA-19-9

Adenocarcinoma de páncreas o colon

Pancreatitis, colitis ulcerativa

Isoenzimas:

Proteínas específicas:

Métodos diagnósticos del cáncer Hay una amplia gama de métodos de diagnóstico del cáncer. A medida de que los investigadores aprenden más sobre los mecanismos del cáncer, se desarrollan nuevas herramientas de diagnóstico y se refinan los métodos existentes. Si el médico primario sospecha la presencia de cáncer, puede ordenar algunos exámenes para confirmar el diagnóstico. Estos exámenes pueden ser realizados por el propio médico o por oncólogos en centros de cáncer. Independientemente de quién realice el diagnóstico, se recomienda ampliamente obtener una segunda opinión de un experto en cáncer. Algunos tipos de cáncer, particular-

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mente los linfomas, pueden ser difíciles de clasificar, aun para un experto. La identificación precisa del cáncer permite a los oncólogos elegir el tratamiento más efectivo. Los métodos de diagnóstico más comunes incluyen: Biopsia: se obtiene quirúrgicamente una pequeña muestra de tejido que se examina bajo un microscopio para determinar la presencia de células cancerosas. Dependiendo de la ubicación del tumor, algunas biopsias pueden realizarse como paciente ambulatorio, sólo con anestesia local. Existen diferentes tipos: biopsia incisional (en la cual se realiza una herida con bisturí y se toma un fragmento de tejido), biopsia escisional (se extrae todo el tumor), biopsia por trucut (se toma un fragmento de tejido auxiliado de aguja gruesa especial), biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) en la cual se introduce una larga y fina aguja directamente en el área sospechosa para retirar muestras de células para examinarlas (diagnóstico citológico). Endoscopia: se inserta un tubo de plástico flexible, con una pequeña cámara en la punta, en las cavidades del cuerpo y los órganos, permitiendo que el médico vea las áreas sospechosas. Hay muchos tipos de instrumentos, cada uno diseñado para ver áreas particulares del cuerpo. Por ejemplo, una colonoscopia se usa para detectar crecimientos dentro del colon y un laparoscopio se usa para examinar la cavidad abdominal. Diagnóstico con imágenes: se emplean varias técnicas para producir una foto interna del cuerpo y sus estructuras. Los tipos de métodos con imágenes incluyen: • Rayos X: son la forma más común que los médicos tienen para tomar fotos del interior del cuerpo. Los especialistas pueden descubrir áreas anormales que pueden indicar la presencia de cáncer. • Tomografía axial computadorizada (TAC): emplea rayos radiográficos para crear fotos computadorizadas detalladas tomadas con una máquina de rayos X especializada. Es más precisa que los rayos X comunes y proporciona una imagen más clara. • Imágenes por resonancia magnética (IMR): emplea un poderoso campo magnético para crear imágenes computaridozadas detalladas de los tejidos blandos del cuerpo, los grandes vasos sanguíneos y los órganos más importantes. IMR es un proceso preciso pero caro, y durante el procedimiento los pacientes deben estar acostados sin moverse para obtener los mejores resultados. • Ultrasonografía: usa ondas de sonido de alta frecuencia para determinar si un bulto sospechoso es sólido o líquido. Estas ondas son transmitidas al cuerpo y convertidas en una imagen computadorizada. Análisis de sangre: algunos tumores liberan sustancias llamadas marcadores de tumores que pueden ser detectados en la sangre. Un análisis de sangre para detectar cáncer de próstata determina la cantidad del antígeno específico de la próstata (APE). Niveles de APE superiores a los normales pueden indicar la presencia de cáncer. Recientemente se ha puesto a disposición un análisis de sangre para detectar el cáncer de ovario

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2. Estudio del paciente con cáncer

conocido como CA-125. Sin embargo, los análisis de sangre por sí mismos pueden ser no concluyentes y otros métodos deberán usarse para confirmar el diagnóstico.

Tratamiento del cáncer Hay cuatro tipos principales de tratamiento de cáncer: la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia y la inmunoterapia. Estas terapias pueden ser usadas solas o combinadas entre sí. La ubicación, el tamaño y la fase del tumor, además de su salud en general, determinan qué tratamiento o tratamientos recibirá el paciente. Muchos nuevos tratamientos, incluyendo vacunas contra el cáncer y terapia genética, están siendo investigados en estudios clínicos. Por ejemplo, los pacientes en el Hospital MD Anderson, en EUA, son tratados por un equipo de especialistas diseñado para satisfacer las necesidades individuales. El equipo puede incluir un oncólogo, un cirujano, un radiólogo oncólogo, un patólogo y otros profesionales de la salud. Este enfoque multidisciplinario del cáncer fue aplicado por primera vez por el Hospital mencionado.

Métodos actuales para el tratamiento del cáncer • La cirugía es la forma más antigua de tratamiento del cáncer. Cerca de 60% de los pacientes con cáncer se someterán a alguna forma de cirugía, ya sea por sí misma o en combinación con otras terapias. • La quimioterapia usa medicamentos potentes para matar las células cancerosas, controlar su crecimiento o aliviar los síntomas de dolor. • La radiación usa dosis altas de rayos o partículas de alta energía para destruir las células cancerosas en un área específicamente determinada. • La inmunoterapia, también conocida como terapia biológica, estimula los propios sistemas de defensa del cuerpo para combatir el cáncer. • La terapia genética identifica los genes ausentes o defectuosos que causan el cáncer o que aumentan los riesgos de contraerlo y los remplaza con copias normales. • Los estudios clínicos, en los cuales nuevos métodos de tratamiento se prueban en seres humanos, pueden ofrecer opciones para los pacientes cuyos cánceres no han respondido a las terapias convencionales. • Hormonoterapia, tratamiento que agrega, bloquea o extrae hormonas. Para ciertos trastornos (como la diabetes o la menopausia), se administran hormonas para ajustar las concentraciones bajas de hormonas. Para demorar o impedir el crecimiento de ciertos cánceres (como el de próstata y el de mama), se pueden administrar hormonas sintéticas u otros medicamentos para bloquear las hormonas naturales del cuerpo. A veces es necesaria la cirugía para extraer la glándula que produce cierta hormona. También se le llama terapia endocrina.

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Prevención Hasta 85% de los cánceres puede prevenirse si se evitan los factores de riesgo ambientales como el fumar, la exposición al sol, el abuso del alcohol y la mala nutrición. Por supuesto, condiciones como la edad, la raza, el sexo y la historia familiar no pueden alterarse, pero conocer el riesgo personal de cáncer puede ayudar a crear una estrategia de prevención que incluya regularmente exámenes de detección y un estilo de vida saludable. Tener uno o más factores de riesgo de cáncer no quiere decir que se vaya a contraer. En realidad, mucha gente considerada de alto riesgo nunca contrae cáncer mientras que otros sin factores de riesgo conocidos se enferman.

Pruebas para la detección del cáncer

Cáncer de mama 1. Mamografía: consiste en una radiografía de la mama. Las mamografías son el mejor método de detección temprana del cáncer de mama, cuando aún es fácil de tratar y no lo suficientemente grande como para provocar síntomas. Hacerse una mamografía de forma regular puede reducir el riesgo de morir de cáncer de mama. Si se tiene 40 años o más, no debe de olvidarse hacer una mamografía una vez al año o cada dos años. 2. Examen clínico de mama: es un examen mediante el cual un médico o enfermera palpan la mama para detectar la posible presencia de bultos u otros cambios. 3. Autoexamen de mama: en este caso, la paciente se palpa las mamas para detectar posibles bultos, cambios en el tamaño o la forma de la mama o cualquier otro cambio en la mama o debajo de los brazos (axilas).

Cáncer de cuello uterino Los médicos recomiendan que las mujeres comiencen a hacerse pruebas de Papanicolaou y exámenes pélvicos de forma regular a los 21 años, o dentro de los tres años posteriores a la primera relación sexual, dependiendo de qué ocurra primero. Las recomendaciones nacionales establecen que una vez que una mujer se ha hecho la prueba de Papanicolaou tres años seguidos, y los resultados de la prueba fueron normales, puede continuar haciéndose la prueba cada 2 o 3 años.

Cáncer de pulmón Algunos ejemplos de pruebas de detección del cáncer de pulmón son: 1. Radiografías de tórax. 2. Citología del esputo: búsqueda de células cancerosas en la flema con un microscopio. 3. TAC de los pulmones: la tomografía computadorizada consiste en imágenes detalladas del interior del organismo realizadas por computadora, donde se combinan imágenes radiológicas tomadas desde diversos ángulos.

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Cáncer de próstata Las dos pruebas más comúnmente utilizadas por los médicos para detectar el cáncer de próstata son el examen rectal digital (DRE) y el análisis del antígeno prostático específico. En el examen rectal, el médico inserta un dedo enguantado y lubricado en el recto del paciente para palpar la parte posterior de la próstata (donde se originan la mayoría de los cánceres), analizar su tamaño y descubrir cualquier tipo de anomalía. El análisis de PSA es un análisis de sangre que mide los niveles del antígeno prostático específico, una enzima producida únicamente por la próstata, para verificar si los niveles son normales. Este análisis también puede hacerse para comparar cualquier cambio en los niveles de APE de un paciente en un cierto periodo.

Cáncer de colon Existen varias alternativas. La elección entre una y otra depende de la decisión de cada persona convenientemente informada por su médico. En principio, como norma general, es recomendable iniciar alguna de estas medidas en la población general a

partir de los 50 años, o antes en el caso de que existan factores de riesgo. 1. Tacto rectal: es parte de la exploración física general. 2. Sangre oculta en heces (Guayaco): permite detectar pequeñas cantidades de sangre en las heces, que no son identificables a simple vista. Se puede realizar en casa y enviar las muestras a un centro médico; para conseguir buenos resultados en cuanto a prevención, es necesario realizar este test al menos con frecuencia bianual, en caso de ser positivo, es necesario realizar otras exploraciones para detectar la causa del sangrado. 3. Sigmoidoscopia: consiste en la introducción de un tubo flexible a través del ano, que tiene un sistema de video en su extremo y permite ver de esta forma la pared intestinal, en una longitud concreta (la porción izquierda del colon). 4. Colonoscopia: se utiliza un tubo flexible, similar al anterior, pero más largo, y se ve la pared de todo el colon. 5. Enema opaco: se introduce una sustancia por el ano que es visible con rayos X, se rellena de esta forma el colon y se sacan radiografías, permite solamente detectar lesiones, pero no es posible tomar muestras de éstas ni extirparlas.

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3. Cáncer de cavidad bucal

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3. Cáncer de cavidad bucal Arturo Hernández Cuéllar • Mijael Toiber Levy

El cáncer de la cavidad bucal representa un reto para el equipo de salud ya que para su buen diagnóstico y tratamiento es necesaria la colaboración de distintos equipos de especialistas, coordinados por cirujanos oncólogos, quimioterapeutas, radioterapeutas, odontólogos, grupos de prótesis maxilofacial, terapia psicológica y nutricional, así como rehabilitación. El cáncer epidermoide de cabeza y cuello ocupa el sexto lugar a nivel mundial con más de 900 000 casos diagnosticados cada año. En Estados Unidos se diagnostican 50 000 nuevos casos y se reportan unas 8 000 muertes anuales.1

Epidemiología Los tumores de cavidad bucal se ubican en el quinto lugar a nivel mundial con un 3% en hombres y 2% en mujeres. La edad promedio de presentación es de 60 años y 65% se encuentra en estadios avanzados al momento del diagnóstico. Hay un compromiso de los ganglios linfáticos regionales hasta en 75%, lo cual empeora significativamente el pronóstico.2,3,4 En EUA en el año 2000 se reportaron 7 590 defunciones atribuidas a cáncer bucal, en hombres hubo 5 210 defunciones y en mujeres 2 380.5 Según Silver y colaboradores, en 1999 se diagnosticaron unos 31 000 nuevos casos de cáncer de cavidad bucal en EUA con una tasa de supervivencia global a 5 años de 50%, a pesar de los avances en las técnicas quirúrgicas, radioterapia y quimioterapia. Un estudio descriptivo del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) registró que 64.4% de los pacientes con cáncer de cavidad bucal fueron hombres, con una relación hombre:mujer de 1.8:1. La mortalidad fue de 50.4 por cada 100 000 altas hospitalarias y que el subsitio afectado con más frecuencia fue la lengua con 25.1%,6 lo que contrasta con un 35% reportado en la literatura mundial. Según el Reporte Histopatológico de Neoplasias en México del 2003, la localización más frecuente fue: paladar con 101 casos, labio 91 casos, encía 82 casos, piso de la boca 66 casos y base de la lengua 19 casos.7

Anatomía La cavidad bucal se divide en subsitios anatómicos. En cada subsitio, el cáncer se manifiesta de diferentes maneras, además, el curso clínico de la enfermedad, el tratamiento y el pronóstico son diferentes. Según la International Union Against Cancer (IUAC), la cavidad bucal se divide en dos sitios principales: los labios y la cavidad bucal. Los labios se subdividen en labio superior, labio inferior y comisuras.

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La cavidad bucal se divide en: mucosa de los labios y los carrillos, trígono retromolar, surco bucoalveolar, encías, paladar duro, piso de la boca y lengua. Los límites de la cavidad bucal son: en la porción anterior, la unión del borde bermellón con la piel en el labio; el límite posterior es la unión del paladar duro con el paladar blando, en la porción superior, y las papilas circunvaladas, en la inferior; lateralmente se encuentran los pilares amigdalinos. La mucosa bucal representa el epitelio que comienza desde la comisura de la cavidad bucal hasta el espacio retromolar posteriormente. Superior e inferiormente se extiende hasta la unión gingivobucal. El surco bucoalveolar sostiene la dentadura y se extiende hasta la unión de la encía con el piso de la boca lateralmente y medialmente hasta el paladar duro. El límite posterior es el trígono retromolar. El trígono retromolar es el área posterior al último molar y se extiende superiormente al tubérculo maxilar, lateralmente a la mucosa bucal y medialmente al pilar amigdalino anterior. El piso de la boca se extiende desde el margen interno del alvéolo inferior a la superficie ventral de la lengua bucal, posteriormente a la base de los pilares amigdalinos anteriores. Los músculos del piso de la boca son milohioideo, geniohioideo y geniogloso. Entre la mucosa y los músculos se encuentran las glándulas salivales sublinguales, conducto de Warton y numerosas glándulas sublinguales menores. El paladar duro va desde el alvéolo superior, en la porción anterior, hasta la unión del paladar duro con el blando, en la posterior, y lateralmente hasta el límite alveolar. La lengua bucal representa los dos tercios anteriores de la lengua. El epitelio del dorso de la lengua está formado por papilas filiformes, fungiformes y circunvaladas. La lengua está formada por una musculatura compleja que atraviesa tres planos. La principal función de los músculos intrínsecos de la lengua incluye el habla y la deglución. Los músculos extrínsecos de la lengua (geniogloso, hipogloso, estilogloso y palatogloso) se encargan de los movimientos de la lengua hacia delante, hacia arriba y abajo. La irrigación proviene de ramas de la carótida externa. Las arterias linguales llevan sangre a la lengua. El aporte sanguíneo de los labios y de la mucosa de los carrillos proviene de las arterias faciales. La irrigación del surco alveolar proviene de la arteria maxilar interna y arterias alveolares inferiores.8

Drenaje linfático El labio superior drena hacia ganglios submandibulares, preauricular y parotídeos.

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El labio inferior, encía, piso de la boca y mucosa bucal drenan hacia los submandibulares y subdigástricos. La lengua bucal drena a submandibulares, subdigástricos y cervicales ipsilaterales.9

Embriología Estas regiones anatómicas embriológicamente provienen del ectodermo, del primero y segundo arcos branquiales.

Histología normal La cavidad bucal está revestida en su totalidad (salvo la superficie de los dientes) por la mucosa bucal, compuesta por epitelio plano estratificado, y una lámina propia de tejido conectivo bastante laxo. El epitelio plano estratificado sufre queratinización completa y se forma una capa córnea alrededor de las partes de la cavidad bucal expuestas a una importante acción mecánica: encías, paladar duro, y la superficie dorsal de la lengua.10 Los tumores de glándulas salivales menores no son motivo de este capítulo.

Factores de riesgo Los principales factores de riesgo, como para casi todas las neoplasias de las vías aerodigestivas superiores, son: el tabaquismo como principal factor de riesgo que aumenta la frecuencia de 3 a 12 veces. El alcoholismo en combinación con el tabaquismo potencializan el riesgo. Los carcinógenos que se encuentran en estas sustancias juegan un papel causal en las mutaciones del gen p53 que son más comunes en pacientes que fuman y toman.11 La nuez de Betel que mastican los habitantes de India se ha reportado como un factor de riesgo. Como en los cánceres de piel, la radiación UV aumenta el riesgo en los labios sobre todo el borde bermellón. Cualquier situación que condicione inflamación crónica como infecciones por virus de Epstein-Barr, VHC y VPH 11 y 16 aumentan el riesgo. Síndromes como Plummer-Vinson o inmunosupresión, anemia de Fanconi, deleciones y mutaciones en los cromosomas 3p, 9p, 13q, 17p y mutaciones en el gen p53.9,12-15

Factores protectores Vitamina A (retinoides), β-carotenos, vitamina C, vitamina E, inhibidores de la Cox2, folatos, selenio, han demostrado disminuir el riesgo de cáncer de cavidad bucal.9,12-14

Biología molecular Las neoplasias se originan de clonas de células transformadas que han sufrido alteraciones genéticas específicas en protooncogenes o genes supresores de tumores (p53).

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La pérdida cromosómica de la región 9p21 es la alteración genética más común y ocurre tempranamente en la progresión de estos tumores. El principal efecto de esta pérdida es la inactivación del gen p16 que es un inhibidor de ciclinas dependientes de cinasas. Aproximadamente la mitad de todos los cánceres de cabeza y cuello presentan una mutación del gen p53 localizado en 17p13. La pérdida de la función del p53 resulta en progresión de enfermedad preinvasiva a invasiva. La amplificación del oncogén ciclina D1 se ha identificado en un tercio de estos tumores y se asocia a enfermedad invasiva. Se ha demostrado que en tejido normal o apariencia benigna también se pueden encontrar cambios genéticos.16

Cancerización del campo

Teoría monoclonal Es la capacidad de transformación maligna de un campo con respecto a un grupo y sitio celular independiente que comparte las mismas alteraciones genéticas: 9p21, 3p21 y p53.14,17,18 Una célula transformada por un evento genético crítico puede iniciar una migración a través de la mucosa normal, y repoblar tejidos adyacentes dando origen a nuevas clonas.14,17,19 El riesgo de desarrollar segundos tumores primarios de forma sincrónica (dentro de los 6 primeros meses de diagnóstico) o metacrónica, debido a los efectos carcinógenos del tabaco ocurren de 3 a 7% al año. Los sitios más comunes de segundos primarios son el mismo subsitio de la primera presentación, esófago y pulmón.1

Patología El cáncer más común es el epidermoide en 90 a 95%, puede ser de tres tipos: carcinoma de células escamosas, carcinoma escamoso de células basaloides y carcinoma verrucoso.6,18 El carcinoma epidermoide se divide en: bien diferenciado con queratinización > 75%, moderadamente diferenciado con queratinización de 25 a 75%, y poco diferenciado con queratinización < 25%.12,20 El cáncer de glándulas salivales menores es el segundo más frecuente con 4 a 18%, melanoma en un 3%, linfoma en un 2% y neoplasias óseas.6,18 Estos tumores no se discutirán en este capítulo.

Lesiones premalignas La leucoplasia, que significa mancha blanca, puede ser producida por diversas afecciones que condicionan inflamación crónica. La mayoría de los autores coinciden con la siguiente definición: la leucoplasia es una placa blanca sobre las membranas mucosas bucales que no puede eliminarse por rascado y no pue-

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3. Cáncer de cavidad bucal

de clasificarse clínica ni microscópicamente como otra entidad patológica. Tiene una transformación maligna de 3.6 a 6.9%. La eritroplasia representa un área roja aterciopelada, posiblemente erosionada que puede presentar cambios epiteliales atípicos. Con una incidencia de 0.02 a 0.83% (6 × 1 000 000 de habitantes), donde el 100% tiene displasia epitelial, 51% carcinoma invasor, 40% carcinoma in situ, y hay una transformación maligna en 13 a 50%. Displasia es una alteración del desarrollo de las células epiteliales y mesenquimatosas, que han experimentado proliferación y alteraciones citológicas atípicas. Progresa a cáncer invasor de un 15 a 30%.14,19,21 Los grados de displasia se clasifican en: Leve si hay cambios en la capa basal, moderada que involucra dos tercios del epitelio, y severa con compromiso de dos tercios o más.22

Diagnóstico Para llegar al diagnóstico se requiere de una buena historia clínica enfocada a los factores de riesgo, exploración física con especial interés de lesiones premalignas, o lesiones específicas, aspiración con aguja fina (BAAF) de los ganglios afectados con una especificidad 98% y sensibilidad de 84%, es una técnica con un índice mínimo de complicaciones. El diagnóstico de precisión se realiza mediante la biopsia por sacabocado o incisional preferentemente y la BAAF se utiliza para documentar afección ganglionar. Para determinar la extensión de la enfermedad se solicitan TAC, IRM y PET,12,13,14 y la diseminación a distancia se valora con tele de tórax y tomografía por emisión de positrones (PET). Para detectar tumores sincrónicos se recomienda la triple endoscopia. La TAC puede detectar extensión, infiltración, enfermedad ganglionar o metástasis > 1 cm (91%) y segundos primarios. Con una certeza diagnóstica de 85% y sensibilidad y especificidad de 83%.6,11,23 La resonancia magnética complementaria a la TAC, está indicada para determinar la invasión a tejidos blandos. Es un estudio menos disponible que la TAC y el costo es mayor, por lo que la TAC sigue siendo el estudio de elección. Tiene una sensibilidad para detectar adenopatías en 67%.6,18,23 La PET tiene sensibilidad de 90% y especificidad de 94% para detectar enfermedad ganglionar. En la detección de enfermedad metastásica, y segundos primarios, su persistencia y recurrencia, con sensibilidad y especificidad del 86%.24,25

Cuadro clínico Los pacientes con cáncer de la cavidad bucal usualmente se presentan con datos de eritroplasia, úlceras de más de dos semanas, con crecimiento rápido y sangrado. En estadios avanzados se presentan con trismus, pérdida dental, disestesias o dolor facial, voz de “papa caliente” y otalgia.6,12

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Características clínicas por subsitios

Cáncer de labio El carcinoma epidermoide es la forma histopatológica más común, en aproximadamente 90% de los casos. El carcinoma epidermoide es un tumor que se caracteriza por la invasión de células epiteliales atípicas desde el epitelio hacia el espesor del tejido conjuntivo formando nidos, islotes o columnas que recuerdan al tejido que le dio origen. Según la OMS se dividen en: bien diferenciado, moderadamente diferenciado y poco diferenciado. Representa 9% de todos los cánceres bucales, afecta más a hombres que a mujeres (4,7:1). El promedio de edad de presentación es de 62.4 años. El labio inferior es el más afectado.26 Las lesiones premalignas que pueden encontrarse en cáncer de labio son: leucoplasia, eritroplasia y queratitis actínica, se presentan entre la cuarta y la octava décadas de la vida, y son más frecuentes en hombres. En las lesiones que se encuentran en la línea media, la afección ganglionar puede ser bilateral. En las lesiones recurrentes existe hasta un 25% de metástasis ganglionares ocultas.13,14,18 Las metástasis ganglionares se presentan en un 2% en tumores T1 (menores de 2 cm), 9% en T2 (de 2 a 4 cm), 30% en lesiones T3 (mayores a 4 cm) y en más de 50% en lesiones T4 (que toman el hueso o piso de la boca). Las formas de presentación clínica más frecuentes son: ulcerada, infiltrante, ulceroinfiltrante, verrucosa y sólida.

Cáncer de lengua En EUA se reportaron 7 329 casos en 2004, representando 20% de los cánceres de cavidad bucal. La edad media de presentación son 60 años con una relación 3:1 en varones:mujeres. El borde lateral se afecta con mayor frecuencia.13,14 Presentan metástasis ganglionares ocultas en un 66% y 25% son bilaterales.13,14 Se ha reportado la aparición de segundos primarios hasta en 30%. Pueden enviar metástasis a pulmón por vía hematógena.6,12,18 Presenta infiltración profunda más rápido, lo que le confiere un comportamiento agresivo. Las formas frecuentes de presentación clínica son ulcerada, infiltrante y nodular.

Cáncer de piso de la boca Representan 5% de los cánceres de cavidad bucal con una incidencia de 9.6/100 000. Son más frecuentes en varones (3:1). Se presentan en la quinta década de la vida y generalmente se diagnostican en estadios tempranos. Puede haber tumores sincrónicos en un 4%. Presentan metástasis ganglionares clínicas de 30 a 40% y metástasis ocultas 10 a 30%.6,12,13,14,18 Presentación clínica básicamente infiltrante y ulcerada.

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Módulo XIII Oncología

Cáncer del trígono retromolar Representa el 10% de los cánceres de cavidad bucal. Es más frecuente en varones (4:1). Los tumores en esta localización tienen un comportamiento agresivo, presentan metástasis ganglionares clínicas hasta en un 50% y ocultas en 10 a 20%.13,14 Desarrollan metástasis a distancia en 5%. La sobrevida global a 5 años es de 24% y presentan infiltración a hueso en el 58%,6,12,18 la presentación clínica más frecuente es ulceroinfiltrativa.

Cáncer de encía Representan el 4-10% de los cánceres de cavidad bucal, con mayor incidencia en la sexta década de la vida, con la misma frecuencia en hombres y mujeres, el 35-50% presentan invasión ósea, 15% metástasis ganglionares y 3 a 4% metástasis a distancia. Las formas frecuentes de presentación clínica son: ulcerada, infiltrante y exofítica.

Cáncer de paladar duro Representa el 0.5% de los cánceres de cavidad bucal, con incidencia de 0.4/100 000, más frecuente en varones (8:1) y de 15 a 25% presenta metástasis ganglionares clínicas, y ocultas en un 10 a 20%.12,13,14 En paladar duro se presentan también cánceres de glándulas salivares menores, que no serán motivo de estudio en este capítulo. Clínicamente se presentan como lesiones ulceradas e infiltrativas.

Estadificación

Clasificación TNM según la American Joint Committee on Cancer (AJCC)27 Son sistemas de clasificación clínica basados en la mejor estimación posible del grado de la enfermedad antes del tratamiento. La evaluación del tumor primario se basa en la inspección y la palpación. El diagnóstico debe confirmarse histológicamente, y pueden incluirse otros datos patológicos obtenidos en la biopsia. Las áreas de drenaje ganglionar correspondientes se examinan mediante palpación cuidadosa en los sitios de primer relevo. Las imágenes por resonancia magnética ofrecen una ventaja sobre la tomografía computadorizada en la detección y localización de tumores de la cabeza y el cuello y es mejor para diferenciar los ganglios linfáticos de los vasos sanguíneos.30 Si un paciente tiene recidiva, deberá hacerse una reclasificación completa para seleccionar la terapia adicional apropiada.28,29

• Tis: carcinoma in situ. • T1: tumor no mayor de 2 cm en diámetro mayor. • T2: tumor mayor de 2 cm pero no mayor de 4 cm en su dimensión mayor. • T3: tumor de más de 4 cm en dimensión mayor. • T4a (labio): tumor que invade a través del hueso cortical, nervio alveolar inferior, piso de la boca, o piel facial. • T4a (cavidad bucal): tumor que invade las estructuras adyacentes (p. ej., a través del hueso cortical, a los músculos profundos [extrínsecos] de la lengua, [geniogloso, hiogloso, palatogloso y estilogloso], seno maxilar y piel facial). • T4b: el tumor invade el espacio masticatorio, placas pterigoideas o la base del cráneo o encierra la arteria carótida interna.

Ganglios linfáticos regionales (N) • NX: no pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales. • N0: no hay metástasis a ganglios linfáticos regionales. • N1: metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral, 3 cm o menos en dimensión mayor. • N2: metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral, más de 3 cm pero no mayor de 6 cm en dimensión mayor; o en múltiples ganglios linfáticos ipsilaterales, ninguno mayor de 6 cm en dimensión mayor; o en los ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales, ninguno mayor de 6 cm en dimensión mayor. – N2a: metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral mayor de 3 cm pero no más de 6 cm en dimensión mayor. – N2b: metástasis en múltiples ganglios linfáticos ipsilaterales, no mayor de 6 cm en su dimensión mayor. – N2c: metástasis en ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales, no mayor de 6 cm en su dimensión mayor. • N3: metástasis en un ganglio linfático mayor de 6 cm en su dimensión mayor.

Metástasis a distancia (M) • MX: no puede evaluarse la metástasis a distancia. • M0: no hay metástasis a distancia. • M1: metástasis a distancia.

Agrupación por estadios del AJCC30 Estadio 0 • Tis, N0, M0

Estadio I • T1, N0, M0

Tumor primario (T) • TX: no puede evaluarse el tumor primario. • T0: no hay prueba de tumor primario.

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Estadio II • T2, N0, M0

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3. Cáncer de cavidad bucal

Estadio III • • • •

T3, N0, M0 T1, N1, M0 T2, N1, M0 T3, N1, M0

Estadio IVA • • • • • •

T4a, N0, M0 T4a, N1, M0 T1, N2, M0 T2, N2, M0 T3, N2, M0 T4a, N2, M0

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Estos mismos pacientes que no sean buenos candidatos quirúrgicos se pueden enviar a radioterapia. Si tienen respuesta completa los N1 pueden observarse y de N2 en adelante considerar una disección de cuello en caso de recidiva. Y en los que no hubo respuesta completa, disección de cuello. Los pacientes que de inicio se trataron con cirugía en los que se haya encontrado un ganglio positivo, la radioterapia es opcional. Los pacientes que hayan tenido factores adversos (invasión extracapsular o márgenes positivos) se enviarán a quimiorradioterapia.31

Cuello

Se presentan entre el 5 y 36%. Para considerar un tumor como segundo primario se consideran los criterios de Warren y Gates: tumor a más de 2 cm de distancia del primario, que se presente con más de 5 años de diferencia y se hayan descartado metástasis. De los segundos primarios 72% se presentan en cabeza y cuello, en pulmón 14.6%, y esófago 8.3%. Cánceres sincrónicos (se diagnostican dentro de los primeros seis meses) se presentan en 9 a 15%.5,13,14

La disección electiva de cuello (cuando el cuello es clínicamente negativo) está indicada en lesiones recurrentes o poco diferenciadas y se realiza disección terapéutica cuando clínicamente hay ganglios afectados (N1 y N2).31 Los carcinomas in situ y displasias graves se tratan con bermellonectomía y avance de mucosa. Las lesiones superficiales se pueden tratar con criocirugía o láser. En lesiones tempranas, estadios clínicos I y II el tratamiento es quirúrgico o de radioterapia.29,32 Se prefiere el tratamiento quirúrgico en lesiones que involucran menos de un tercio del labio, se puede realizar escisión en V, con márgenes de 6 a 10 mm y cierre primario, en defectos mayores al 30% pueden utilizarse colgajos locales para la reconstrucción, para las lesiones en donde la reconstrucción sea complicada se prefiere la teleterapia o braquiterapia con buenos resultados oncológicos, estéticos y funcionales. En lesiones avanzadas, estadios III y IV, el tratamiento de inicio es combinación de quimiorradioterapia neoadyuvante y posteriormente quirúrgico.26,27

Tratamiento

Cavidad bucal

Labio

Según las guías de NCCN el tratamiento para todos los demás subsitios de la cavidad bucal en la visita inicial requiere de una buena historia clínica y exploración física, toma de biopsia, se solicita tele de tórax, ortopantomografía, TAC y RMN según esté indicado, laboratorios básicos (BH, QS, ES, tiempos de coagulación), y se envía al paciente para valoración dental. En estadios clínicos I y II las opciones de tratamiento son, escisión quirúrgica con disección unilateral o bilateral de cuello o ser enviados a radioterapia externa con o sin braquioterapia. En los que haya enfermedad residual, van a cirugía de salvamento. Los pacientes tratados quirúrgicamente con ganglios negativos y sin factores adversos pasarán a seguimiento. En pacientes en quienes se encuentre un ganglio positivo sin factores adversos la teleterapia es opcional. Pacientes con factores adversos (invasión extracapsular o márgenes positivos) pueden ser enviados a quimiorradioterapia. Pacientes con T3, N0, M0 son candidatos quirúrgicos de primera intención con disección unilateral o bilateral selectiva. Si no tienen efectos adversos la radioterapia es opcional. Si tienen factores adversos se recomienda quimiorradioterapia.

Estadio IVB • Cualquier T, N3, M0 • T4b, cualquier N, M0

Estadio IVC • Cualquier T, cualquier N, M1

Segundos primarios

Los estadios tempranos (T1 y T2, N0), pueden tratarse con escisión quirúrgica o teleterapia o braquiterapia en combinación con teleterapia.31 Los pacientes que fueron tratados con cirugía, si se encuentran márgenes positivos, existe invasión perineural, vascular o linfática son candidatos a ampliar los márgenes quirúrgicamente o radioterapia externa. En los pacientes que fueron enviados de inicio a radioterapia, en caso de tumor residual se realiza escisión quirúrgica. En estadios más avanzados (T3, T4a N0 y pacientes con ganglios positivos) que no sean candidatos quirúrgicos pueden tratarse con radioterapia al primario y al cuello o quimiorradioterapia. En pacientes que sí sean candidatos quirúrgicos con cuello negativo escisión del primario con disección selectiva de cuello unilateral o bilateral si la lesión es central. Pacientes con N1, N2a, N2b: escisión del primario y disección ipsilateral del cuello y valorar disección contralateral. Pacientes con N2c (bilateral): disección bilateral de cuello.

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Pacientes T4a con cualquier N o cualquier T con N1 a N3, unilateral se tratan con escisión del primario y disección de cuello ipsilateral y se valora la disección contralateral. En pacientes con enfermedad bilateral en cuello la disección bilateral está indicada. Si no hay factores adversos la radioterapia es opcional y en caso de factores adversos se considera la quimiorradioterapia.31

Falla al tratamiento En general, la falla al tratamiento local es de 14%, al regional de 8% y a distancia 1%.33

Tratamiento por subsitios

Paladar duro En lesiones tempranas está indicada la escisión transbucal amplia con resección del hueso adyacente y reconstrucción con injertos dermoepidérmicos y colgajos locales de mucosa. En lesiones avanzadas se requiere maxilectomía de infraestructura con reconstrucción a base de injertos de espesor parcial y colgajos locales. El equipo de prótesis maxilofacial deberá trabajar en equipo para realización de obturadores protésicos. La disección electiva no está indicada en lesiones tempranas por la baja incidencia de metástasis ganglionares. En pacientes con ganglios clínicamente positivos y lesiones avanzadas se recomienda disección terapéutica. Los tumores irresecables T4b o N3 se tratan con quimiorradioterapia concomitante y rescate quirúrgico si el tumor se torna resecable.1,31

Trígono retromolar El tratamiento de inicio es quirúrgico con la escisión local amplia con márgenes negativos y reconstrucción. Son tumores de comportamiento agresivo, semejante a los tumores de bucofaringe con difícil control local y mal pronóstico, presentan un alto índice de metástasis ganglionares aun en lesiones tempranas, por lo que se recomienda una disección electiva de cuello supraomohioidea. En caso de metástasis ocultas en la disección electiva, se deberá realizar disección radical modificada o radioterapia adyuvante.1,31

Piso de la boca Los tumores tempranos T1 y T2 se tratan con escisión quirúrgica o radioterapia (teleterapia, braquiterapia o ambas). La braquiterapia tiene riesgo de irradiar a mandíbula y otros tejidos sanos, por lo que se deben usar protectores de plomo, para evitar osteorradionecrosis. Se recomiendan las disecciones electivas de cuello por la alta incidencia de metástasis ganglionares ocultas. En los tumores de la línea media se debe considerar disección ganglionar

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bilateral. En caso de invasión a la mandíbula, se requieren resecciones marginales o segmentarias o hemimandibulectomías, dependiendo del grado de afección al hueso. El margen óseo macroscópico, cuando el tumor invade la cortical mandibular, es de 1 cm, pero si el tumor invade el canal medular se requiere de una resección segmentaria mayor. En etapas avanzadas, pero resecables, está indicada la cirugía radical con radioterapia posoperatoria. En el caso de tumores irresecables, se indica radioterapia radical con rescate quirúrgico.1,31

Mucosa del carrillo Son lesiones con potencial metastásico agresivo y capacidad de invadir estructuras profundas como glándula parótida y músculos pterigoideos y procesos alveolares. Las lesiones tempranas se tratan con escisión local y colgajos o cierre primario, las lesiones avanzadas requieren de resecciones y reconstrucciones complejas con colgajos compuestos. En lesiones poco diferenciadas debe considerarse la radioterapia radical.1,31

Lengua bucal Las lesiones tempranas pueden tratarse con glosectomías parciales, hemiglosectomías transbucales o abordajes transmandibulares. La reconstrucción es con cierre primario para lesiones pequeñas, pero pueden requerirse colgajos locales para lesiones mayores. En lesiones tempranas T1 y T2 debe considerarse la resección quirúrgica con disección ganglionar electiva (supraomohioidea) debido a la alta frecuencia de metástasis ocultas. En lesiones avanzadas resecables (T3 y T4) debe efectuarse cirugía radical de la lesión primaria con disección radical modificada de cuello. La radioterapia locorregional está indicada en el posoperatorio de las lesiones avanzadas. En lesiones avanzadas (T3 y T4 con ganglios negativos) irresecables se debe considerar tratamiento con quimiorradioterapia neoadyuvante y valorar cirugía de rescate. En lesiones tempranas la radioterapia tiene respuestas similares a la cirugía con mejor resultado estético y funcional. La braquiterapia puede utilizarse en algunos casos selectos. En etapas avanzadas de la enfermedad la quimioterapia se utiliza como tratamiento paliativo. Puede utilizarse quimiorradioterapia neoadyuvante en protocolos de conservación de órganos.1,31

Encía Las lesiones tempranas son tratadas con escisiones transbucales amplias. Las lesiones avanzadas se tratan con resecciones marginales o segmentarias o de mandíbula hasta maxilectomías, así como mandibulectomías parciales o totales.

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3. Cáncer de cavidad bucal

La disección electiva de cuello no está indicada por el bajo índice de metástasis ganglionares en lesiones tempranas, en lesiones avanzadas sí tiene indicación.1,34

Sobrevida La sobrevida a 5 años con enfermedad localizada es de 76%, y con enfermedad metastásica es de 19%. La incidencia de metástasis a distancia después de cirugía es de 4%. De 50 a 55% de sobrevida a 5 años, para labio de 95%, para piso de boca 33%, lengua 27%, encía 50 a 60%.35

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Seguimiento El seguimiento en estos pacientes se deberá llevar a cabo el primer año cada 1 a 3 meses, el segundo cada 2 a 4 meses, del tercero al quinto años cada 4 a 6 meses, y después de 5 años anualmente. Estos pacientes son seguidos con exploración física, visualizando y palpando el sitio del problema primario y palpando los sitios de primer relevo ganglionar; radiografía de tórax de forma anual y TSH (hormona estimulante de tiroides) de forma periódica en pacientes que fueron radiados. Por último, pasa al servicio de prótesis maxilofacial para su rehabilitación protésica.30

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4. Cáncer de las glándulas salivales mayores Arturo Hernández Cuéllar • Cristino Coyac Aguilar

Los cánceres de las glándulas salivales son una rara enfermedad, las series publicadas muestran que las neoplasias salivales, tanto benignas como malignas, están usualmente presentes en las glándulas salivales mayores, especialmente en la glándula parótida en un 64 a 80% de los casos, siendo más frecuentes en mujeres en relación 3:1, con un pico de incidencia en la sexta década de la vida. La etiología de los cánceres de las glándulas salivales (CGS) no es bien conocida, uno de los factores de riesgo mejor establecidos es la exposición a la radiación, sobre todo a altas dosis que han sido relacionadas con estas neoplasias, sobre todo para carcinomas epidermoides. Los tumores de las glándulas salivales mayores representan de 3 a 4% de todas las neoplasias de cabeza y cuello, el promedio de edad es de 55 años, para tumores benignos después de los 40 años, aproximadamente una cuarta parte de los tumores parotídeos y la mitad de los tumores de la glándula submandibular son malignos.1

Epidemiología El número estimado de casos nuevos de cánceres de cabeza y cuello (excluyendo los cánceres de piel) en EUA en 2006 fue de 40 500; esto representa 2.9% del total de casos de cáncer, con una incidencia de 0.9 por 100 000 habitantes. Aproximadamente un tercio de estos pacientes son mujeres, los tumores de glándulas salivales pueden ocurrir en grupos más jóvenes, es conocido que los tumores de las glándulas salivales corresponden en un promedio de 3% de las afecciones en este sitio, la mayoría son de origen epitelial, los tumores de glándulas salivales son probablemente las más complejas entre las neoplasias del ser humano, debido a su amplio espectro histológico, resultado de una múltiple diferenciación celular.

Factores de riesgo Para muchos sitios primarios de cáncer, el uso del cigarro y tabaco está asociado con un riesgo incrementado, el alcohol ha sido también implicado como un factor causal, y los efectos de ambos tienden a hacer sinergismo, así como los pacientes que presentan un cáncer primario tienen un riesgo incrementado de presentar un segundo cáncer primario en cabeza y cuello o en otro lado, atribuido al efecto asociado al uso del tabaco.1 El cáncer de glándulas salivales, con una incrementada incidencia de CGS entre pacientes que han sido expuestos a radiación de la cabeza, cara o cuello, también se ha asociado la toma de radiografías dentales para un riesgo de CGS, se ha relacionado el uso de yodo para hipertiroidismo aunque la asociación no ha sido estadísticamente significativa.

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Diversos virus han sido implicados en la etiología de CGS, el VEB ha sido encontrado en carcinomas linfoepiteliales de la glándula salival, el virus del papiloma humano tipo 16 y 18 ha sido encontrado en cánceres de glándulas salivales, el citomegalovirus puede inducir tumores de las glándulas salivales y el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 se ha encontrado en lesiones linfoepiteliales quísticas de la glándula salival. Diversos factores ocupacionales incluyendo la industria del caucho, la industria de la plomería, en los trabajadores de la industria maderera, automotriz y trabajadores de minas de asbesto. La dieta en el desarrollo de tumores de la glándula salival no ha sido ampliamente estudiada; sin embargo, se ha encontrado que el consumo de vitamina C se asocia con una disminución del riesgo, una dieta rica en fibras, carotenos y una dieta baja en colesterol, los cuales sugieren que las estrategias preventivas como el consumo de frutas, vegetales y limitar el consumo alto de colesterol son medidas preventivas para el desarrollo de estos tumores.

Patología

Tumores benignos Tumores benignos de la glándula salival2 Adenoma pleomórfico

Oncocitoma

Tumor de Warthin

Papiloma ductal

Adenoma monomórfico

Linfadenoma sebáceo

Lesión linfoepitelial benigna

Adenoma de células basales

TUMORES BENIGNOS MIXTOS También llamado adenoma pleomórfico, son las neoplasias benignas más comunes de las glándulas salivales hasta un 70% y de éstos el 85% son benignos, se encuentran en la glándula parótida, pueden también surgir en la submandibular, sublingual y en las glándulas salivales menores, éstas son neoplasias de crecimiento lento, la edad de presentación es en jóvenes de más de 30 a 60 años, con una media de edad de 46 años, y es más común en mujeres que en hombres. El adenoma pleomórfico representa 45 a 74% de todos los tumores de glándula salival, se presenta como un tumor indoloro, varía de 2 a 6 cm, la duración de los síntomas es variable, aunque la progresión es lenta, cuando no es tratado el tumor puede causar significativa morbilidad y raramente muerte.3 La incidencia de transformación maligna es desde un 1.9 a 23.3%. El riesgo incrementa en tumores con una larga evolución, recurrentes, edad avanzada y localización en una glándula salival mayor.

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4. Cáncer de las glándulas salivales mayores

Los sitios más comunes de metástasis son el hueso, cabeza y cuello incluyendo ganglios cervicales, pulmón y órganos viscerales abdominales, la sobrevida a 5 años después del diagnóstico de las metástasis es de 58%. Con riesgo de recurrencia de 20 a 40%.4

CISTADENOMA PAPILAR LINFOMATOSO El tumor de Warthin es un raro tumor benigno de las glándulas salivales predomina en la glándula parótida, presenta un crecimiento lento y es caracterizado por una cápsula bien circunscrita, es bilateral en 10% de los casos. El tumor predomina en edades de 40 a 70 años, sin preferencia de sexos, el inicio de los síntomas va desde 1 a 20 años, la mayoría son benignos, la imagen estética usualmente muestra una glándula salival normal desplazada por el tumor, la glándula salival usualmente mantiene una función normal y sólo ocasionalmente ligera inflamación, su manejo es quirúrgico.

LESIONES LINFOEPITELIALES BENIGNAS Las lesiones linfoepiteliales benignas (LLB) representan 5% de las lesiones benignas, pueden ser bilaterales y son más comunes en las mujeres. Las LLB son una amplia causa reconocida de un tumor parotídeo en pacientes con el virus de inmunodeficiencia humana y son usualmente detectados en el curso temprano de la enfermedad por VIH, se ha propuesto que la hiperplasia del tejido linfoide con los ganglios linfáticos intraparotídeos causa obstrucción de los conductos con subsecuente dilatación quística y metaplasia escamosa.

ONCOCITOMA Los oncocitomas, también conocidos como adenomas, son tumores benignos, sólidos, bien circunscritos, de color bronceado, en forma de nódulos, de fácil acceso para biopsia por aspiración con aguja fina. Es un tumor benigno de lento crecimiento, se encuentra en pacientes de mayor edad, se presenta encapsulado y tiene una apariencia oscura similar al melanoma.

ADENOMA DE CÉLULAS BASALES El adenoma de células basales es una lesión benigna poco común; representa de 1 a 2% de los tumores de la glándula salival, aparece en pacientes con un promedio de 57 años de edad, es de crecimiento lento y asintomático; puede ser curado con la sola escisión.

Tumores malignos Tumores malignos de las glándulas salivales, características clínicas y pronóstico Histología

Características clínicas

Pronóstico de sobrevida a 5 años

Carcinoma mucoepidermoide

Tumor más común, predomina en parótida

AG 30 a 50%

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BG 76 a 95%

541

Características clínicas

Pronóstico de sobrevida a 5 años

Adenocarcinoma

16% en parótida y 9% en submandibular

76 a 85%

Carcinoma de células escamosas

Poco frecuente, 7 a 10% en glándula salival

24%

Carcinoma de células acinares

Menos de 10% en glándula salival

82%

Carcinoma adenoideo quístico

Más común en glándula submandibular

50-90%

Tumor maligno mixto

14% en parótida

31 a 65%

Histología

TUMORES DE CÉLULAS ACINARES DE BAJO GRADO El carcinoma de células acinares corresponde al 6% de los tumores de las glándulas salivales y 17% de las neoplasias malignas primarias de las glándulas salivales. Predomina en mujeres, con un rango de 3:2, son neoplasias indolentes de bajo grado, aparecen en todas las edades, y son de lento crecimiento. El diagnóstico histológico está basado sobre la diferenciación acinar de las células tumorales, la escisión del adenocarcinoma de células acinares deberá completarse, con un adecuado margen libre del tejido. El pronóstico es favorable y las metástasis ocurren en un pequeño porcentaje.

C ARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE DE BAJO GRADO La mayoría de los carcinomas mucoepidermoides son lesiones indolentes, pueden aparecer en cualquier grupo de edad, bien circunscritos y crecen lentamente, pueden ser curadas fácilmente por una adecuada escisión.

C ARCINOMA MUCOEPIDERMOIDE DE ALTO GRADO El carcinoma mucoepidermoide (CME) es el tipo histológico mas común de cáncer de las glándulas salivales mayores y menores, representan de 12 a 29% de los tumores malignos de las glándulas salivales mayores, más de 80% en la parótida, de 8 a 13% en la glándula submandibular y sólo de 2 a 4% en la glándula sublingual. Los CME aparecen en edades de 35 a 65 años, es la neoplasia más común de la glándula salival, teniendo una mayor prevalencia en mujeres. Está usualmente compuesto de tres tipos celulares: células mucoides, células epidermoides con diferenciación escamosa y células intermedias que predominan en número. El CME infiltra ampliamente la glándula salival y producen metástasis en ganglios linfáticos y a distancia, la cirugía ha sido el tratamiento de elección para estos tumores, se ha considerado radiorresistente, pero la radioterapia posoperatoria ha sido recientemente usada más frecuentemente. Pueden ser difíciles de distinguir del carcinoma epidermoide de alto grado y son: adenocarcinoma, carcinoma pobremente diferenciado, carcinoma anaplásico, y carcinoma de células escamosas. Estas histologías tienen un comportamiento agresi-

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Módulo XIII Oncología

vo, casi todos los carcinomas de células escamosas de la parótida son metastásicos de cánceres de piel. El tratamiento de elección es la escisión y de acuerdo al grado histológico puede requerir linfadenectomía de ganglios linfáticos regionales.

TUMOR MIXTO MALIGNO El tumor maligno mixto de las glándulas salivales es una neoplasia poco frecuente y la mayoría es de la glándula parótida, se clasifica en 3 variantes distintas de los tumores malignos mixtos, derivados de un adenoma pleomórfico preexistente, metástasis de tumores mixtos, y el tercer subtipo es el verdadero tumor maligno mixto el carcinosarcoma, es un tumor raro y se compone de elementos epiteliales y mesenquimales. El carcinosarcoma considerado como un verdadero tumor maligno mixto de la glándula salival es una neoplasia rara que debe ser diferenciada de un carcinoma ex-adenoma pleomórfico, ambas neoplasias junto con las metástasis de un tumor mixto se incluyen dentro del concepto de tumor mixto maligno.

tración en la piel, y causar defectos por presión en el hueso adyacente.

Tumores malignos Las neoplasias malignas infiltran la glándula parótida, invaden el nervio facial, el nervio auriculotemporal y se extienden a lo largo de la vaina nerviosa. También puede invadir la piel adyacente, músculos y hueso, las lesiones del lóbulo profundo invaden el espacio parafaríngeo, la fosa infratemporal, la base del cráneo y producen compresión adicional de los nervios craneanos. Los tumores malignos de la glándula submandibular invaden la glándula, fijan el tumor a la mandíbula adyacente e invaden el músculo milohioideo y eventualmente la lengua, nervio hipogloso, cavidad bucal y bucofaringe, la invasión de la piel ocurre en casos avanzados. Las neoplasias de la glándula sublingual usualmente se presentan como un tumor submucoso en el piso de la boca, en lesiones avanzadas muestran un tumor ulcerado con extensión a la lengua, mandíbula y tejidos blandos submentonianos.

C ARCINOMA ADENOIDEO QUÍSTICO (CAQ) El carcinoma adenoideo quístico es un tumor raro que puede presentarse en cualquier tejido salival, desalentadores resultados están relacionados con invasión perineural, locorregional y una incidencia elevada de potencial metastásico, el CAQ de la glándula parótida presenta frecuentemente invasión del nervio facial y enfermedad en torno a la extensión a tejidos blandos y óseos.5 Aunque sólo 10 a 15% de los tumores de la glándula parótida son malignos, un porcentaje similar son carcinomas adenoideo quísticos, el CAQ tiene usualmente un prolongado curso clínico con signos y síntomas relacionados a invasión del tejido local y extensión perineural, las metástasis a ganglios linfáticos son rara vez observadas, las metástasis a distancia pueden ocurrir en un 40% y las recurrencias pueden aparecer muchos años después del tratamiento.

Extensión linfática

LINFOEPITELIOMA MALIGNO

Los pacientes con tumores benignos o malignos de la glándula parótida se presentan con un tumor, dolor leve e intermitente, la parálisis del nervio facial es infrecuente y su presentación indica malignidad, los tumores del lóbulo profundo pueden producir disfagia. La movilidad del tumor depende de su tamaño y localización, la fijación o reducción de la movilidad puede ocurrir en ambas neoplasias. Los tumores presentes en el lóbulo profundo pueden causar protrusión en el paladar y área tonsilar. Las lesiones avanzadas pueden afectar los nervios craneales IX y XII e invadir la cadena simpática del espacio parafaríngeo. La rama mandibular del V nervio craneal puede ser invadida cuando el tumor está a lo largo del nervio auriculotemporal a la base del cráneo.

El linfoepitelioma maligno se presenta raramente en la glándula parótida y submandibular, es conocido con los sinónimos de carcinoma linfoepitelial, lesión linfoepitelial maligna y carcinoma indiferenciado, la característica histológica es de linfoepitelioma con distintos grados de estroma linfoide no maligno, y recientemente el VEB se ha relacionado con el carcinoma linfoepitelial de las glándulas salivales.

Patrones de diseminación

Tumor mixto benigno Los tumores benignos de la glándula parótida crecen por extensión e infiltración local, la mayoría están en el lóbulo superficial, es de crecimiento lento y raramente causa parálisis del nervio facial, aunque el nervio puede ser comprimido por grandes tumores. Después de la escisión puede recurrir y presentar infil-

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Las metástasis a los ganglios linfáticos pueden ocurrir en todas las neoplasias malignas. Aproximadamente 20 a 25% de los pacientes tendrán clínicamente metástasis positivas u ocultas en los nódulos linfáticos en el momento del diagnóstico. Los carcinomas mucoepidermoides de bajo grado y adenocarcinomas en anillo de sello tienen un bajo rango de metástasis a ganglios linfáticos. El riesgo de metástasis a ganglios linfáticos incrementa con cada recurrencia de la enfermedad e incremento del tamaño de la lesión primaria.

Cuadro clínico

Glándula parótida

Glándula submandibular Ambas patologías se presentan como un tumor, usualmente asociado con dolor de leve intensidad, la parálisis nerviosa es rara, la piel puede estar infiltrada en lesiones avanzadas, el tu-

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4. Cáncer de las glándulas salivales mayores

mor puede estar parcialmente fijo a la mandíbula, y puede ocurrir con ambos tipos de lesiones.

Glándula sublingual Las lesiones de la glándula sublingual son clínicamente similares a carcinomas de células escamosas del piso de la boca, se presentan como tumores submucosos que pueden ser sentidos por la lengua, puede haber leve incomodidad, sobre todo en estadios tempranos.

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así como en definir la anatomía de esta región. Para diferenciar una lesión intraparotídea de una extraparotídea del lóbulo profundo de la parótida, como escrutinio para visualizar un plano de grasa entre el tumor y el lóbulo profundo. La típica imagen aparece como hipodensa, o moderadamente intensa en T2, los tumores grandes frecuentemente tienen áreas de hipodensidad debido a calcificación o fibrosis, pero continúan siendo homogéneos, es sospechoso en presencia de una irregularidad en el margen o erosión de la mandíbula o base del cráneo, otras lesiones malignas generalmente tienen una apariencia similar a tumores benignos en TAC.

Diagnóstico diferencial

Glándula parótida

Tomografía computadorizada

Las condiciones que pueden ser confundidas con un tumor de la glándula parótida incluyen: cáncer metastásico, linfoma que involucra ganglios linfáticos del área de la parótida, sustitución grasa de la cola de la parótida, parotiditis crónica, litiasis ductal, quistes, hipertrofia glandular, hipertrofia de los músculos maseteros, neoplasia mandibular, hemangiomas, linfangiomas y lipoma.

En contraste a la IMR, la TC puede ser de mayor valor en la diferenciación y de lesiones inflamatorias o quísticas de la parótida, es particularmente usada en la presencia de calcificación. Los tumores de la parótida muestran mayor densidad del tumor, un centro ligeramente hipodenso o moderadamente denso. La sospecha de un proceso maligno puede ser en presencia de una marcada irregularidad en el margen o erosión de la mandíbula o base del cráneo, o ambas. Los tumores de glándula salival pueden no ser distinguidos basándose en los hallazgos de TC relacionados a calcificación intramural, densidad, contorno, localización del tumor, tamaño, bilateralidad o multiplicidad.

Glándula submandibular El diagnóstico diferencial de un tumor submandibular es en torno a las enfermedades inflamatorias, carcinoma de células escamosas, metástasis a un ganglio linfático y una neoplasia secundaria de la glándula submandibular.

Diagnóstico El diagnóstico clínico y la estadificación incluyen; examen físico, estudios radiológicos como tomografía computadorizada, imagen con resonancia magnética, ultrasonograma de cuello, y biopsia por aspiración con aguja fina. La biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) es usada para el diagnóstico preciso, la imagen por tomografía por emisión de positrones (PET) se ha indicado en el diagnóstico, estadificación, monitoreo de la terapia y detección de recurrencia tumoral.

Ultrasonografía (USG) El ultrasonograma Doppler en tercera dimensión, es un método que fue primeramente usado para diferenciar procesos malignos de tumores benignos por medio de la diferenciación vascular, es sugestivo de los tumores malignos cuando muestran un alto grado de vascularidad, este procedimiento debería ser especialmente de ayuda en evaluar la respuesta de tratamientos no quirúrgicos, como quimioterapia y radioterapia.

Imagen por resonancia magnética (IMR) La IMR puede ser de mayor valor en diferenciar una lesión propia de la glándula parótida de lesiones del espacio parafaríngeo y espacio pterigoideo, incluyendo la unión temporomandibular,

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Tomografía por emisión de positrones La superioridad de la 18-fluorodesoxiglucosa en la PET como método radiológico ha sido demostrada en muchos estudios para el diagnóstico inicial y estadificación de tumores primarios y también para detectar recurrencias y metástasis a distancia durante el periodo de seguimiento, la sensibilidad de la PET ha sido reportada de 75 a 100%.6 Estos datos demuestran que la PET no es sólo complementaria a las técnicas convencionales de imagen y estadificación de los tumores, sino que es superior a tales modalidades en detectar recurrencia local, locorregional y a distancia durante el seguimiento.

Aspiración con aguja fina (BAAF) Aunque muchos cirujanos creen que un tumor de la glándula salival debe ser removido, una biopsia es siempre recomendada preoperatoriamente para identificar el tipo histológico del tumor. Y esto es usado en los dos siguientes casos: 1. Si el diagnóstico representa una enfermedad sistémica, ésta debería ser tratada de acuerdo con el diagnóstico específico y no con cirugía. 2. Cuando es sólo una lesión metastásica de otro sitio primario, éste debería ser investigado para detectar el sitio primario.

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Módulo XIII Oncología

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La biopsia por aspiración con aguja fina tiene un valor limitado para diferenciar tumores benignos de malignos, la sensibilidad de la BAAF es de 64 a 92% y una especificidad del 75 a 100%, respectivamente. Se ha reportado que las biopsias repetidas pueden causar implantes de células tumorales en los tejidos contiguos, lo cual resulta en una alta recurrencia del tumor en estos pacientes. Después de que el tumor primario es diagnosticado por BAAF, el examen físico puede no ser adecuado para la correcta estadificación de tumores de las glándulas salivales y las técnicas de imagen son rutinariamente usadas para este propósito.

Estadificación

Etapa 1

T1

N0

M0

Etapa II

T2

N0

M0

Etapa III

T3

N0

M0

T1, T2, T3

N1

Etapa IVA

Etapa IVB

Etapa IVC

Estadificación de las neoplasias de las glándulas salivales mayores de acuerdo con la AJCC7 Tumor primario (T) TX

El tumor primario no puede ser evaluado

T0

No hay evidencia de tumor primario

T1

Tumor de 2 cm o menos en su mayor dimensión sin extensión extraparenquimatosa

T2

Tumor de más de 2 cm pero no más de 4 cm en su mayor dimensión sin extensión extraparenquimatosa

T3

Tumor de más de 4 cm o con extensión extraparenquimatosa

T4a

El tumor invade piel, mandíbula, canal auditivo o nervio facial

T4b

El tumor invade base del cráneo, placa pterigoidea o envuelve la arteria carótida

Ganglios linfáticos regionales (N) NX

Los ganglios linfáticos (GL) no pueden ser evaluados

N0

No hay metástasis en GL

N1

Metástasis en 1 solo GL ipsilateral, menor de 3 cm

N2a

Metástasis en 1 solo GL ipsilateral mayor de 3 cm y menor de 6 cm

N2b

Metástasis en múltiples GL ipsilaterales, no más de 6 cm de dimensión

N2c

Metástasis en GL bilateral o contralateral no más de 6 cm de dimensión

N3

Metástasis en GL con más de 6 cm de dimensión

Metástasis a distancia (M) MX

Las metástasis a distancia no pueden ser evaluadas

M0

No hay metástasis a distancia

M1

Con metástasis a distancia

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Grupos de estadificación (E)

T1, T2, T3

N2

T4a

N0, N1, N2

T4b

Cualquier N

Cualquier T

N3

Cualquier T

Cualquier N

M0

M0

M1

Tratamiento

Selección de la modalidad del tratamiento8 El tratamiento posterior al diagnóstico de los tumores malignos de la glándula salival requiere una técnica multimodal que incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia. Estos tratamientos provocan una significante distorsión de los tejidos en el área de cabeza y cuello, lo que condiciona frecuentemente malos resultados, aunado a estadificación clínica inadecuada, pero si seleccionamos adecuadamente a los pacientes los resultados pueden ser los óptimos. La cirugía mínima para las neoplasias de bajo grado de la porción superficial de la glándula parótida consiste en una parotidectomía superficial; para el resto de lesiones se indica parotidectomía total, y está indicada la resección del nervio facial o sus ramas si está infiltrado por el tumor, además la reparación en forma simultánea es preferible, hay pruebas recientes que indican que la radioterapia preoperatoria aumenta la resecabilidad quirúrgica en particular para las neoplasias de alto grado, con márgenes cercanos o positivos, con tumores grandes y metástasis a ganglios linfáticos.9

Estadio I Los tumores de bajo grado en estadio I de la glándula salival son curables con cirugía sola, la radioterapia puede emplearse para los tumores en los cuales la resección implica un efecto cosmético o funcional significativo o como adyuvante a la cirugía cuando existen márgenes positivos, la terapia con haz de neutrones es eficaz en tumores con pronóstico precario.

Estadio II Los tumores de bajo grado en estadio II pueden curarse con cirugía y se usa radioterapia con las mismas especificaciones de alto riesgo únicamente. Los de alto grado pueden curarse con cirugía y RTP posoperatoria, RTP adyuvante sólo si hay márgenes positivos, la RTP de primera intención puede administrarse en pacientes inoperables, o tumores recidivantes o irresecables.

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4. Cáncer de las glándulas salivales mayores

Estadio III Los pacientes con tumores de bajo grado pueden ser tratados con cirugía, también puede emplearse la RTP primaria cuando esto implica un déficit cosmético o funcional, o como adyuvante si hay márgenes positivos, si hay ganglios positivos puede tratarse con resección del tumor primario y disección de los ganglios linfáticos involucrados, adyuvancia con radioterapia. Los tumores de alto grado pueden curarse con cirugía y adyuvancia con RTP, la RTP primaria se puede utilizar como tratamiento paliativo en tumores irresecables, cuando existen ganglios linfáticos positivos debe realizarse linfadenectomía regional y radioterapia posoperatoria.10

Estadio IV La terapia estándar no es curativa para pacientes con tumor con extensión a distancia, se indica radiación con haz de neutrones rápidos o haz de fotones hiperfraccionados acelerados, son más eficaces que la terapia convencional, así como ensayos clínicos con quimioterapia y RTP. Todo lo anterior sólo con finalidad paliativa. El pronóstico para pacientes con enfermedad progresiva o recidivante es malo, independientemente del tipo histológico o estadio, la selección del tratamiento en estos casos depende de varios factores, entre los cuales está el tipo histológico, tratamiento previo, el sitio de recidiva y las consideraciones del paciente, aunado a la radioterapia con haz de neutrones que es la que tiene los mejores resultados. La supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global en tumores malignos inoperables o recidivantes es mejor en los pacientes tratados con haz de neutrones rápidos.

Factores pronósticos El manejo de los cánceres de las glándulas salivales mayores es principalmente quirúrgico, y el rol del tratamiento adyuvante está ya definido; los factores pronósticos en el cáncer de las glándulas salivales con estadio avanzado, afección submandibular, grado histológico, presencia de invasión perineural, metástasis ganglionares como principales factores predictores de los pobres resultados a los tratamientos.11

545

También se ha encontrado la asociación entre edad avanzada y el sexo masculino con tumores más agresivos, así como recurrencia locorregional y a distancia, se sugiere potencial benéfico con la combinación de radioterapia y quimioterapia.

Resultados del tratamiento12 Sobrevida a 5 y 10 años de acuerdo con el sitio anatómico: Sitio anatómico

5 años

10 años

Parótida

62%

54%

Submandibular

30%

20%

Resultados del control local a 10 años en tumores de glándulas salivales: Tipo de tratamiento

Cirugía + RT (%)

Cirugía sola (%)

T1

95

83

T2

91

88

T3, T4

84

18

Glándula parótida

88

51

Glándula submandibular

91

67

Seguimiento Después del tratamiento de los tumores de las glándulas salivales mayores, los pacientes deben ser seguidos estrictamente para detectar tempranamente la recurrencia local o la aparición de metástasis, la exploración física realizada por el oncólogo y sobre todo de la región de la posible aparición tumoral, es la parte más importante del seguimiento en estos pacientes. El seguimiento de los pacientes se realiza de la siguiente forma: una visita cada 3 meses durante los 2 primeros años, una visita cada 6 meses durante los 3 años siguientes y anualmente a partir del quinto año. Asimismo, anualmente se deben realizar radiografía de tórax y pruebas de función hepática, el resto de estudios no están justificados a menos que se tenga sospecha clínica de recurrencia o de metástasis regionales o a distancia.

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13Gonzalez(521-644).indd 545

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Módulo XIII Oncología

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5. Cáncer de tiroides Arturo Hérnandez Cuéllar • Ernesto Castro Chaidez

Antecedentes históricos La palabra tiroides se deriva del griego thyreoides, que se refiere a la descripción de una glándula en forma de escudo. Las descripciones anatómicas de la tiroides se efectuaron desde los side alimentos ricos en yodo. miento de las enfermedades tiroideas. Theodor Billroth y Emil Theodor Kocher desarrollaron técnicas quirúrgicas combinadas con nuevos principios anestésicos y antisépticos, teniendo buenos resultados en la cirugía tiroidea tanto benigna como maligna. Por estos avances, el Dr. Kocher recibió el premio Nobel en 1909. mencionados se avanzó en el entendimiento de la fisiopatología, incluyendo el hipotiroidismo e hipertiroidismo, cáncer de tiroides, avances en imagenología y epidemiología. Gracias a estos avances hoy se realiza más rápidamente el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades tiroideas.

pueden observar en la faringe en el foramen cecum y de aquí se desarrolla el conducto tirogloso que normalmente se reabsorbe a las 6 semanas de nacimiento. La parte más distal de este remanente puede ocasionalmente formar el lóbulo piramidal en el adulto. Microscópicamente los folículos tiroideos aparecen primero en la parte lateral de los lóbulos en desarrollo. Cuando el embrión tiene 6 cm de longitud (figura XIII-5-1) estos folículos comienzan a producir coloide. En el tercer mes las células foliculares son capaces de captar yodo y se inicia la secreción de hormonas tiroideas. Las células C productoras de calcitonina derivan de la cresta neural y migran a la parte lateral de los ló-

Apófisis maxilar Apófisis mandibular Hendiduras faríngeas

I

Bolsas faríngeas 1

1

2

Embriología y anatomía de la glándula tiroides

Embriología Se origina de la línea media en un divertículo en el piso de la faringe. Este tejido se origina en el intestino primitivo y consiste en células de origen endodérmico. Éstas descienden dentro del cuello y constituye un órgano sólido bilobulado. Sus orígenes se

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I

Trompa faringotimpánica

Conducto auditivo externo

II

II

Amígdala palatina Glándula paratiroides (inferior)

III

III

2

Cavidad timpánica primaria

3

3

IV 4

Timo 4

IV 5

Seno cervical

Glándula paratiroides (superior) Cuerpo ultimobranquial

Pliegue epicárdico A

B

Figura XIII-5-1 Embriología tiroidea.

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5. Cáncer de tiroides

bulos de la tiroides y cara posterior en los dos tercios superiores de la glándula y se distribuyen entre los folículos. En el adulto se limitan estas células a las áreas superiores y medias de la tiroides, estas células son los únicos componentes de la glándula que no provienen del endodermo.

Consideraciones anatómicas En el desarrollo normal la glándula tiroides es una estructura bilobulada que se encuentra por delante del cartílago tiroides y en la parte lateral de la unión de la laringe y la tráquea. En esta posición, la tiroides envuelve cerca del 75% del diámetro de unión de la laringe y la parte superior de la tráquea. Los dos lóbulos se unen en la línea media por el istmo, que se encuentra situado por delante del cartílago cricoides. En su posición anatómica normal la tiroides se encuentra envuelta por una capa fina de tejido conectivo, la cual es parte de la fascia que recubre la tráquea. Esta fascia es diferente de la cápsula de la tiroides y durante procedimientos quirúrgicos se puede separar fácilmente de su cápsula. Esta fascia se une en la parte posterior de la glándula a la cápsula formando el ligamento suspensorio conocido como ligamento de Berry, el cual tiene importancia por su relación con el nervio laríngeo recurrente.1

Nervio laríngeo recurrente El nervio laríngeo recurrente asciende por las caras laterales de la tráquea y justo lateral al ligamento de Berry es por donde entra a la laringe. Existe un número importante de variaciones. En cerca de 25% de los pacientes el nervio puede entrar junto con el ligamento de Berry. En el lado derecho el nervio laríngeo recurrente se separa del nervio vago y cruza la arteria subclavia, pasando posteriormente y ascendiendo en posición lateral de la tráquea a través del surco traqueoesofágico (figura XIII-5-2). El nervio puede encontrarse usualmente inmediatamente anterior o posterior al tronco de la arteria tiroidea inferior. En el lado izquierdo, el nervio laríngeo recurrente se separa del nervio vago a nivel del arco aórtico, pasando inferiormente

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y medialmente a la aorta y comienza a ascender por el surco traqueoesofágico hasta el nivel inferior del lóbulo tiroideo. La función motora del nervio laríngeo recurrente es la abducción de las cuerdas vocales de la línea media. El daño en el nervio causa parálisis de la cuerda vocal del lado afectado, por lo que puede presentarse la cuerda vocal paralizada en posición medial causando una voz normal o débil si la cuerda contralateral no se encuentra afectada y es capaz de acercarse a la cuerda afectada. Por otro lado, si la cuerda afectada se mantiene en abducción y no se produce el cierre con la cuerda funcional, se produce una voz severamente afectada, así como tos ineficiente.2 Si existe daño de ambos nervios no se podrá producir voz y puede producirse obstrucción de las vías aéreas que requiere realización de traqueotomía de urgencia.

Vascularidad El aporte arterial de la glándula tiroides está dado por cuatro arterias, dos superiores y dos inferiores. La arteria tiroidea superior es la primera rama de la carótida externa y se separa de la misma inmediatamente después de la bifurcación de la carótida común. Se introduce en la glándula en el ápex del lóbulo. La arteria tiroidea inferior tiene su origen en el tronco tirocervical. Asciende dentro del cuello a un lado de la vaina carótida y entra en la glándula en su cara posterior, cuando no se encuentra bien definida se localiza la arteria tiroidea ima, la cual se presenta en menos del 5% y se origina de la arteria innominada o de la aorta (figura XIII-5-3). La arteria tiroidea inferior tiene importantes relaciones anatómicas. El nervio laríngeo recurrente usualmente se localiza adyacente a esta arteria 1 cm antes de entrar en la laringe. Casi siempre irriga ambas glándulas paratiroides. Tres sistemas venosos drenan la tiroides: El superior es adyacente a la arteria y se une a la yugular interna a nivel de la bifurcación de la carótida. La vena tiroidea media se encuentra en más de la mitad de los pacientes y corre lateral a la yugular inter-

Lóbulo derecho

Cartílago tiroideo Carótida

Istmo

Lóbulo izquierdo

Vena yugular interna Glándula tiroides

A

B

C

Tráquea Figura XIII-5-2 Nervio laríngeo recurrente.

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Figura XIII-5-3 Vasculatura de la tiroides.

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na. La inferior usualmente son dos o tres y descienden del polo inferior uniéndose a la vena innominada y braquiocefálica.

Sistema linfático La relación del sistema linfático es más importante cuando se considera tratamiento quirúrgico del cáncer de tiroides. La glándula tiroides y sus estructuras vecinas tienen una rica red linfática que drena la tiroides en casi todas las direcciones. Se encuentran pegados a la cápsula y se comunican entre los lóbulos a través del istmo, comunicando así ambas estructuras con numerosos canales linfáticos en los ganglios regionales. Éstos existen en posición pretraqueal por arriba del istmo, ganglios del surco traqueoesofágico, ganglios mediastinales superiores y anteriores, ganglios yugulares superiores, medios e inferiores y ganglios retrofaríngeos y esofágicos. El carcinoma papilar de tiroides se asocia comúnmente con metástasis ganglionar adyacente. El carcinoma medular tiene fuerte predilección por metástasis por vía linfática, generalmente en el compartimiento central del cuello, por lo que se indica disección del compartimiento central al momento de la tiroidectomía total en el carcinoma medular.

Fisiología de la glándula tiroides La glándula tiroides es responsable de la producción de dos familias de hormonas: las hormonas tiroideas y la hormona calcitonina. La unidad folicular es el sitio de producción de las hormonas tiroideas. Los folículos tiroideos están formados por una capa simple de células foliculares cuboideas formando en el centro un espacio, el cual se encuentra lleno de coloide, que es el sitio de almacenamiento. Cada folículo se encuentra rodeado por una rica red de capilares, los cuales se introducen entre los múltiples folículos. Los folículos tiroideos son la unidad de mayor producción y almacenamiento de las hormonas tiroideas. Las células C derivadas de la cresta neural son parafoliculares predominantemente en la porción superior de los lóbulos, son responsables de la producción de la hormona calcitonina la cual tiene importancia en el metabolismo del calcio.

Metabolismo del yodo El yodo puede absorberse eficientemente por el tracto gastrointestinal en forma de yodo inorgánico y entrar rápidamente al espacio extracelular. La glándula tiroides es responsable de almacenar 90% del yodo corporal, dejando menos de 10% extracelularmente. El yodo es ingresado a las células foliculares por transporte activo desde el espacio extracelular, se puede perder del espacio extracelular por excreción renal y a través de la piel, saliva o respiración. El transporte de yodo dentro de las células foliculares es regulado por la hormona estimulante de la glándula tiroides (TSH), así como por el contenido folicular de yodo.

Síntesis de hormonas tiroideas Al entrar en las células foliculares el yodo inorgánico es oxidado y se une con tirosina formando yodotirosina pudiendo estar

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sola (monoyodotirosina MIT) o doble (diyodotirosina DIT). Estas dos formas se encuentran contenidas junto con la tiroglobulina en los folículos. La formación de DIT y MIT es dependiente de un agente catalítico intracelular importante, la peroxidasa tiroidea, la cual forma parte integral del proceso inicial de organificación y almacenamiento del yodo inorgánico. Esta enzima se localiza en la parte apical de la célula folicular donde interactúa con la interfase coloide. La monoyodotironina y la diyodotironina son biológicamente inertes. La unión de estas dos da origen a las dos formas activas de las hormonas tiroideas. T4 es formada por la unión de dos moléculas de DIT y T3 es formada por la unión de una molécula de MIT y una de DIT. Tanto T3 como T4 se encuentran unidas a tiroglobulina y almacenadas en la sustancia coloide en el centro de la unidad folicular.

Regulación de la secreción de hormonas tiroideas TRIYODOTIRONINA Y TIROXINA El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides regula la producción y liberación de hormonas tiroideas por medio de un sistema de retroalimentación negativa. El mayor regulador de la actividad de la glándula tiroides es la TSH, la cual es factor de crecimiento de la tiroides. La TSH estimula el crecimiento de las células tiroideas, su diferenciación, así como la captura de yodo, su organificación y liberación de T3 y T4 de la tiroglobulina. La TSH es una glucoproteína de 28 000 daltons que es secretada por la hipófisis anterior. Está formada por dos componentes, una subunidad alfa y una beta. Tiene actividad específica a través de un receptor que se encuentra en la superficie de la célula tiroidea. Después que este receptor es activado, éste interactúa con una proteína G, esta interacción estimula la producción de AMP cíclico y esto media la producción de hormonas tiroideas. La retroalimentación negativa es un importante regulador de la secreción de TSH, la cual es liberada por la hipófisis anterior en respuesta a dos eventos, incremento de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y la disminución de T3. La TRH actúa directamente en las células de la hipófisis anterior, provocando la producción y liberación de TSH. La TRH es producida en el núcleo paraventricular del hipotálamo, pasa por el sistema porta-hipofisario y llega a la hipófisis anterior. Los niveles de hormona tiroidea bajos estimulan la liberación de TSH.3 La retroalimentación negativa a través del incremento de los niveles de T3 y T4 puede afectar la secreción de TSH. La T4 es deyodada localmente en la hipófisis y convertida en T3, la cual directamente inhibe la liberación y síntesis de TSH. Esto es ocasionado ya que la T3 disminuye el número de receptores para TRH en la superficie de las células de la hipófisis anterior, disminuyendo así la respuesta a esta hormona. Las catecolaminas, en especial la epinefrina, tienen un efecto estimulante en la liberación y producción de hormonas tiroideas, la gonadotropina coriónica humana también estimula su síntesis durante el embarazo. Los glucocorticoides suprimen la producción hormonal tiroidea al suprimir la secreción de TSH de la hipófisis.

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5. Cáncer de tiroides

TIROGLOBULINA Es una glucoproteína de 660 000 daltons de peso molecular y es el componente primario del coloide folicular. La tiroglobulina facilita la conversión de MIT y DIT en T3 y T4. Este proceso es acompañado por liberación de tiroglobulina en el torrente sanguíneo, donde puede ser medido. La tiroglobulina periférica puede ser cuantificada para evaluar neoplasias benignas o malignas de la tiroides. La medición de tiroglobulina periférica sirve de valor predictivo para la recurrencia de carcinoma de tiroides bien diferenciado ya sea local o metastásico.4,5

C ALCITONINA La calcitonina es un polipéptido ácido de 32 aminoácidos y es secretada por las células C, las cuales son células parafoliculares. Actúa principalmente inhibiendo la absorción de calcio por los osteoclastos, por lo que disminuyen los niveles séricos de calcio. El incremento en los niveles séricos de calcio estimula la secreción de calcitonina, clínicamente se puede estimular su secreción con infusión de calcio, pentagastrina y alcohol. La acción específica de la calcitonina se realiza en los receptores de superficie de los osteoclastos. Los receptores de calcitonina se han encontrado en el epitelio tubular renal y en los linfocitos (figura XIII-5-4).

Acción periférica de las hormonas tiroideas En la periferia T4 es relativamente inactiva comparada con T3. T4 tiene menor afinidad por los receptores nucleares de hormona tiroidea comparado con T3, por lo que la forma activa a nivel periférico es T3 al interactuar con el receptor nuclear tiroideo, el cual pertenece a la familia de receptores de hormona esteroidea. Dos genes regulan la producción y actividad de receptores tiroideos, la forma alfa y beta, las cuales se localizan en los cromosomas 17 y 3. Cada forma regula un tipo de expresión, la beta se encuentra en hígado, la alfa predominantemente en el SNC. La expresión de los receptores es regulada por la concentración de hormona tiroidea, cuando disminuye la concentración de hormona tiroidea aumenta la cantidad de receptores. La

Alta concentración sanguínea de Ca

Inhibición de la liberación ósea del calcio

Baja concentración sanguínea de Ca

Iones Ca Estimulación de la liberación ósea del calcio

Figura XIII-5-4 Función de la calcitonina.

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Inhibición de la síntesis tiroidea MEDICAMENTOS La terapia con medicamentos para estados de hiperfuncionamiento tiroideo es el tratamiento de primera elección dentro de las diferentes opciones. Las tioamidas como el propiltiouracilo y metimazol actúan inhibiendo la organificación y oxidación del yodo inorgánico, así como inhibiendo la unión de MIT y DIT. Además el propiltiouracilo inhibe la conversión periférica de T4 a T3. El metimazol tiene una actividad más larga por lo que se requiere de una sola dosis al día, tiene la desventaja que cruza la barrera placentaria pudiendo alterar el desarrollo del producto. Ambos medicamentos pueden causar agranulocitosis en menos de 1%, también pueden provocar rash, artralgias, neuritis y disfunción hepática.

YODO El yodo inorgánico administrado en grandes dosis puede inhibir la liberación de hormonas tiroideas alterando el proceso de organificación (efecto Wolf-Chaikoff). Este efecto es transitorio por lo que se debe utilizar de manera preoperatoria no sólo en casos de hiperactividad glandular.

Los glucocorticoides exógenos pueden efectivamente suprimir el eje hipófisis-tiroides. Pueden además actuar en la periferia inhibiendo la conversión periférica de T4 a T3, por lo que se pueden utilizar como agentes inhibitorios rápidos en condiciones de hipertiroidismo.

Glándula tiroides

Glándulas paratiroides

acción clínica de las hormonas tiroideas es regulada a través de los receptores tiroideos actuando en varios genes, resultando en la producción de polipéptidos. Por ejemplo, T3 actúa en la hipófisis regulando la transcripción de genes para las dos subunidades de TSH. T3 afecta la contractilidad cardiaca regulando la transcripción de miosina en el músculo cardiaco. En la periferia T3 y T4 se unen principalmente a la globulina captadora de tiroxina, la cual es el mayor vehículo de transporte; cerca de 80% de las hormonas tiroideas periféricas. En el embarazo y otras situaciones clínicas con elevados niveles de estrógenos en donde se aumentan significativamente la globulina captadora de tiroxina resultando en altos niveles de T4 en la periferia. La vida media de T3 es alrededor de 8 a 12 h, y desaparece rápidamente de la circulación periférica. En adultos la vida media de T4 es cerca de 7 días ya que se encuentra unida a proteínas transportadoras.

ESTEROIDES

Calcitonina

Hormona paratiroidea

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BLOQUEADORES BETA Los pacientes con tirotoxicosis tienen aumentada la sensibilidad a la secreción de catecolaminas. Los agonistas adrenérgicos no inhiben la síntesis hormonal por sí mismos, actúan controlando la sensibilidad periférica a las catecolaminas bloqueando sus efectos.

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Pruebas de función tiroidea EVALUACIÓN DEL EJE HIPÓFISIS-TIROIDES La evaluación de la TSH sérica es una prueba importante para el diagnóstico de las enfermedades y el estado funcional de la tiroides. Esta prueba es importante en casos de hipotiroidismo en estados eutiroideos ya que estos pacientes eutiroideos pueden tener valores suprimidos de TSH. La determinación de TSH es la prueba de función tiroidea inicial más sensible cuando la secreción hormonal tiroidea se altera por cualquier causa, aunque tal alteración sea mínima o subclínica. Se recomienda por ello la medición de la TSH como la primera determinación a realizar para el diagnóstico de la disfunción tiroidea. El primer paso en la estrategia diagnóstica, en casos de screening o sospecha de disfunción tiroidea, es la determinación de los niveles de TSH, determinando posteriormente T4 libre sólo en los casos en que la TSH se encuentre alterada, bien por encima de lo normal o suprimida. Si la TSH es normal no procede la determinación de hormonas tiroideas salvo sospecha clínica de alteración del eje hipotálamo-hipofisario.6 Es la única prueba de laboratorio necesaria en el seguimiento del hipotiroidismo primario tratado y la dosis de remplazo con hormonas tiroideas debe ajustarse para mantener sus niveles en valores normales. La TSH también se utiliza para valorar la función tiroidea tras el tratamiento del hipertiroidismo, pero teniendo en cuenta que la recuperación de la hipófisis puede ser lenta tras una supresión a largo tiempo y por ello debe valorarse también la T4 libre. Prueba de estimulación con hormona liberadora de tirotropina (TRH): sirve para valorar la capacidad del organismo para producir y liberar TSH. Es poco útil para el diagnóstico de hipotiroidismo pero sí para la tirotoxicosis. Pruebas más elaboradas para analizar el funcionamiento del eje hipotálamo hipófisis pueden requerir pruebas de estimulación de TRH. En donde se administra una dosis intravenosa de TRH, normalmente se presenta una elevación de TSH dentro de 15 a 35 min. La prueba de supresión con T3 evalúa la función autónoma de la glándula porque T3 suprime la liberación de TSH de la hipófisis. Se administra T3 de 8 a 10 días, y se valora la fijación de yodo radiactivo. La respuesta normal es la supresión del 50% en la fijación de yodo radiactivo de los valores iniciales.

NIVELES SÉRICOS DE TRIYODOTIRONINA Y TIROXINA La producción tiroidea es inicialmente evaluada midiendo la T4 serica y la porción libre. La T4 total puede verse afectada por cambios en la producción hormonal o la unión de esta a proteínas séricas, por lo que deben medirse los niveles libres de T4. La medición de T4 total mide las fracciones tanto libre como unida a proteínas. La medición de T4 libre es difícil, por lo que se utilizan métodos indirectos como la recaptura de T3, en esta prueba se administra T3 radiactiva al suero del paciente, esta muestra es incubada con una resina de intercambio iónico, cuando

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hay altos niveles de T4, la disponibilidad de sitios no ocupados disminuye, por lo que un gran porcentaje de T3 radiactiva se une a la resina. Si la concentración de T4 libre es baja se unirá mas T3 radiactiva y la unión a la resina será menor. El producto del porcentaje de la T4 unida y el total sérico es utilizado para calcular el índice de T4 libre. Este valor refleja la concentración absoluta de T4. Esta prueba no se realiza rutinariamente pero es útil para el diagnóstico de tirotoxicosis por T3.

C ALCITONINA Se puede medir los niveles basales de calcitonina, si hay problemas en el diagnóstico se puede estimular la secreción de calcitonina con pentagastrina o calcio administrada 4 a 5 h antes de la prueba. Esta prueba se puede utilizar en familias en las cuales presenta síndrome de MEN tipo 2. Es una enfermedad hereditaria en la cual los pacientes desarrollan un tipo de cáncer de tiroides (carcinoma medular de la tiroides), el cual está acompañado por un cáncer recurrente de las glándulas suprarrenales (feocromocitoma). Un tipo de esta enfermedad también está asociada con hiperplasia (crecimiento exagerado) de la glándula paratiroides.

Niveles de anticuerpos antitiroideos Los antígenos tiroideos son producidos en enfermedades autoinmunes de la tiroides, como la enfermedad de Graves y Hashimoto. Cerca del 95% de los pacientes con enfermedad de Hashimoto y 80% con Graves tienen anticuerpos antimicrosomales detectables. Habitualmente se determinan dos tipos de anticuerpos: 1) antitiroglobulina, 2) antiperoxidasa o microsomales. Los anticuerpos son marcadores de enfermedad autoinmune y de ellos los más útiles son los antimicrosomales, ya que no hay consenso sobre el significado de los antitiroglobulina. Los anticuerpos antimicrosomales son citotóxicos y así responsables del daño tiroideo en la tiroiditis crónica o tiroiditis de Hashimoto; por ello, su mayor utilidad radica en el diagnóstico de esta enfermedad. Su positividad aislada sin alteraciones morfológicas ni funcionales del tiroides sólo tiene el significado de un marcador de autoinmunidad.

Indicaciones para la determinación de anticuerpos antitiroideos Bocio difuso eutiroideo: la positividad de estos anticuerpos es una fuerte sospecha de tiroiditis crónica. Si además hay aumento de TSH, el diagnóstico de tiroiditis crónica está asegurado. Paciente con TSH ligeramente elevado (5 a 10 ␮UI/ml y T4 normal), lo que se denomina hipotiroidismo subclínico o reserva tiroidea disminuida. Tiroiditis posparto: la positividad de los anticuerpos hace más posible la evolución hacia hipotiroidismo definitivo. En personas con familiares portadores de enfermedad tiroidea autoinmune (hipo-hipertiroidismo), ya que es un marcador que permite detectar la aparición de esa condición, sobre todo en mujeres en edad puberal, posparto o después de los 50 años de edad.

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5. Cáncer de tiroides

No se justifica medirlos en pacientes con hipertiroidismo, puesto que no se relaciona con el pronóstico de la enfermedad. Tampoco tiene sentido su determinación en un paciente clínica y bioquímicamente hipotiroideo, porque la detección de los anticuerpos no modifica ni el pronóstico ni el tratamiento y sólo agrega un mayor costo al estudio.

Evaluación imagenológica de la tiroides

Diagnóstico del nódulo tiroideo solitario El tratamiento y decisión para intervención quirúrgica posterior al diagnóstico de un nódulo tiroideo solitario depende del costo-beneficio y del pronóstico. La mayoría de los pacientes con nódulo tiroideo solitario presentan patología benigna, aunque la posibilidad de lesión maligna existe. La decisión entre tratamiento médico o quirúrgico depende del análisis en la presentación, estudios de imagen y métodos diagnósticos invasivos.12

Presentación

Gammagrama tiroideo El uso de agentes radionúclidos ha sido útil para delinear la presencia, tamaño y función de los nódulos tiroideos. Se utilizan dos isótopos radiactivos yodados: el I-123 el cual tiene la ventaja de tener menos dosis radiactiva (30 rads) y menor vida media 12 a 14 h; el otro utilizado es el I-131, el cual tiene una mayor radiación (500 rads) y una vida mayor de 8 a 10 días. El I-123 es utilizado generalmente para diagnóstico de bocio subesternal o tiroides lingual y el I-131 es utilizado en pacientes con diagnóstico de carcinoma tiroideo bien diferenciado en busca de metástasis distantes. El tecnecio 99 es utilizado generalmente para la evaluación de nódulos tiroideos, esta sustancia es captada por la tiroides pero no es organificada, tiene una vida media corta y baja radiación. También puede ser captado por las glándulas salivales, así como estructuras vasculares, por lo que se requiere experiencia en la interpretación de los estudios.

MIBI Sensibilidad

100%

Especificidad

60.0%

Valor predictivo positivo

55.0%

Valor predictivo negativo

100% * (FN 0)

Exactitud

72.9%

Permite confirmar al 100% la benignidad. Todo nódulo con BAAF indeterminada y MIBI hipocaptante = benigno.

Lesión folicular Hipocaptante: 86.9% Hipercaptante: 9.8% Cáncer, tumor folicular y tiroiditis. Sensibilidad: 100% Especificidad: 33%

Ultrasonido tiroideo El uso de este método tiene varias ventajas como costo-beneficio, no exposición a radiación. El ultrasonido no aporta mucho al diagnóstico, es útil en pacientes con nódulos y nos sirve para valorar masas quísticas o sólidas, el diámetro, y multicentricidad de nódulos, se utiliza en conjunto con BAAF.

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La frecuencia en la aparición de nódulos tiroideos solitarios aumenta con la edad. Los nódulos palpables son más frecuentes en la mujer 4:1. La exposición a la radiación en la infancia se relaciona más a la presencia de nódulos tiroideos y malignidad particularmente en los extremos de la vida, cuando existe rápido crecimiento en meses y datos de posible invasión como dolor y estridor son más sugestivos de patología maligna.

Evaluación diagnóstica El estudio del nódulo tiroideo solitario comienza con una historia clínica cuidadosa y exploración física. La posibilidad de que un nódulo se transforme en maligno es mayor en hombres mayores de 50 años. En la historia se observa exposición a radiación ya sea por trabajo o rayos X de cabeza y cuello, se debe interrogar antecedentes familiares de MEN tipo 2, cáncer papilar de tiroides, poliposis familiar, síndrome de Gardner. En el examen físico se debe palpar la tiroides, así como los triángulos anterior y posterior. Se determina el tamaño y consistencia del nódulo, si es solitario o múltiple, los difusos se relacionan más a patología benigna. Un nódulo solitario firme, particularmente en hombres grandes son más sospechosos de malignidad. El uso de USG es importante para el estudio, nos especifica si es sólida o quística la tumoración, multicéntrico, así como cadenas ganglionares en la región.

Laboratorios Las pruebas de función tiroidea incluyendo mediciones de T4, T3 y TSH nos demostrarán si existe estado hipertiroideo. La tiroglobulina sérica se utiliza en carcinoma bien diferenciado para seguimiento. En caso de BAAF con diagnóstico probable de carcinoma medular se toman mediciones de calcitonina.13

Estudios de gabinete El USG es útil para determinar el volumen del nódulo, si es multicéntrico, sólido o quístico (figura XIII-5-5). Además se encuentra disponible en transoperatorio, no nos ayuda para determinar si la lesión es benigna o maligna, es útil para realizar BAAF guiada.

Gammagrafía con yodo, tecnecio, MIBI La valoración de la glándula tiroides mediante la utilización de diversos materiales radiactivos o moléculas marcadas como

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tecnecio-99-metaestable (Tc-99m, Tc-99m-MIBI), talio (Tl201), yodo (I-123, I-131), etc., proporciona información cuantitativa o cualitativa in vivo sobre la fisiología/bioquímica (valoración morfológico/funcional) de dicha glándula (figura XIII-5-6). La valoración con Tc-99m-O4 o con I-123 permite conocer: • La morfología y la situación anatómica de la glándula. • Estimar el volumen de tejido tiroideo funcional. • Estimar la función del nódulo.

Ante estos hallazgos la probabilidad de neoplasia es de 0.1 a 0.5%. El término “nódulo caliente” no se utiliza actualmente.

Nódulo tiroideo no funcional Cuando un nódulo tiroideo capta menos Tc-99m, I-131 o I-123 que el resto de la glándula se denomina hipocaptante, cuando no capta el trazador se denomina no captante. De 80 a 90% de los nódulos tiroideos valorados con estos trazadores serán hipocaptantes, y entre 6 y 30% de éstos serán malignos. El término “nódulo frío” no se utiliza actualmente.14

La valoración con I-131 o I-123 permite: • Obtener información cuantitativa (p. ej., porcentaje de captación a las 5, 24 y 96 h) que manifiesta el estado funcional de la glándula. • Es importante en caso de que el paciente con hiperfunción tiroidea o nódulo(s) funcional(es) (o ambos) vaya a ser tratado con I-131 posteriormente. • Calcular las dosis terapéuticas de I-131. La valoración con Tl-201 o Tc-99-MIBI permite conocer: • Actividad de la bomba Na/K (Tl-201). • Actividad metabólica mitocondrial (MIBI). • La existencia de células con actividad metabólica intensa en el nódulo. El resultado de la gammagrafía deberá reportarse en una de las siguientes categorías:

Nódulo tiroideo funcional Cuando un nódulo tiroideo capta Tc-99m, I-131 o I-123 en igual intensidad que el resto del tejido tiroideo, recibe el nombre de normocaptante. Si capta en mayor intensidad al resto del tejido tiroideo recibe el nombre de hipercaptante, si el nódulo es hipercaptante y el resto de la glándula no capta se denomina nódulo funcional autónomo (resultado de producción hormonal por el nódulo fuera del eje hipotálamo-hipófisis que inhibe la producción de TSH y secundariamente al resto de la glándula).

Biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) Este estudio en los últimos tiempos ha tenido auge y es de los estudios iniciales para el estudio de tumoraciones tiroideas, en estudios se ha observado una sensibilidad de 86% y especificidad de 91%. La exactitud en demostrar lesiones benignas ha disminuido los procedimientos quirúrgicos en pacientes con nódulos tiroideos.15 El diagnóstico de carcinoma folicular no puede siempre establecerse con BAAF, en cambio el diagnóstico de carcinoma anaplásico o medular puede realizarse con patólogos experimentados. Cuando se reportan células foliculares tiene que tomarse la decisión terapéutica aunque se ha demostrado que sólo 6 a 20% son patología maligna, ésta no puede establecerse a menos que se observe en la pieza invasión celular.16,17,18 El diagnóstico de lesiones benignas puede ser fuertemente sugerido al encontrar coloide y macrófagos en el aspirado para citología. En estos casos puede establecerse el diagnóstico de nódulo coloide. La frecuencia de falsos negativos con BAAF se encuentra entre 1 y 6%, por lo que un nódulo tiroideo diagnosticado como benigno por BAAF debe tener seguimiento con USG para detectar cambios posteriores.19,20,21

Toma de decisiones y tratamiento Esto depende de la interpretación de las pruebas de función tiroidea, imagenología y BAAF. Si las pruebas se encuentran ele-

RT LT

Figura XIII-5-5 Ultrasonido tiroideo.

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Figura XIII-5-6 Gammagrama tiroideo.

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5. Cáncer de tiroides

vadas el paciente se tiene que realizar gammagrama para observar su comportamiento, si se confirma un nódulo hipercaptante se administrará al paciente medicamentos para suprimir la función tiroidea y se observará en 6 meses, si el tratamiento médico falla se realizará lobectomía, la cual es efectiva.22 En pacientes con pruebas funcionales tiroideas normales se realizará USG, las lesiones quísticas generalmente son benignas, aunque puede ocurrir un carcinoma papilar quístico pero es muy raro. Las lesiones quísticas deberán ser aspiradas y mandadas a citología. En pacientes con recurrencia de una lesión quística se deberá considerar tratamiento quirúrgico. En pacientes en los cuales el nódulo es sólido o mixto la decisión del tratamiento depende del cuadro clínico. Los pacientes masculinos, mayores de 40 años o con antecedentes de exposición a radiación tienen mayor riesgo de tener un nódulo maligno. En estos pacientes se deberá proponer el tratamiento quirúrgico.23,24,25

Cáncer de tiroides El cáncer de tiroides representa menos del 1% de todas las neoplasias malignas en EUA, con una incidencia de 40 por un millón de habitantes por año. El 95% de cáncer de tiroides se categoriza como bien diferenciado de origen folicular. En estos se incluye el papilar, folicular, células de Hürtle. El carcinoma medular de tiroides se presenta en cerca de 6%. El carcinoma anaplásico es una neoplasia agresiva y responsable de menos de 1% de los carcinomas de tiroides en EUA.

Oncogénesis del cáncer de tiroides Los genes que contribuyen directamente en el proceso de tumorogénesis se denominan como oncogenes. Los protooncogenes son genes que pueden activarse como oncogén posterior a una alteración genética al modificarse sus proteínas. Posterior a esta modificación estos oncogenes codifican receptores alterados o mutados en la membrana celular, estos receptores al activarse provocan un crecimiento anormal, así como anormalidades en el núcleo. Como resultado el crecimiento normal, así como la diferenciación se transforma en un fenotipo maligno. En las neoplasias tiroideas se han identificado dos tipos de procesos: protooncogenes que al ser activados producen proteínas que estimulan el crecimiento y otros que suprimen los genes que regulan el crecimiento.

Oncogenes activadores Gen ras Los genes de esta familia codifican proteínas G. La activación de este oncogén produce una forma inactiva de proteína G, la cual no es efectiva para inactivar la degradación proteinita. Este tipo de gen se encuentra en aproximadamente 40% de las tumoraciones tiroideas, pudiendo ser una de las tres formas: H-ras, Kras o N-ras. Estas mutaciones se pueden presentar en tumora-

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ciones benignas y malignas. K-ras aparece más frecuentemente en cáncer papilar inducido por radiación.

Protooncogén RET El protooncogén RET codifica un receptor tirosincinasa en la membrana celular. Se ha observado que este protooncogén se encuentra involucrado en la diferenciación de células neuronales. Células originadas de la cresta neural tienen aumentada la expresión de este oncogén ya que se ha encontrado en el neuroblastoma, feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides. La expresión del oncogén RET se encuentra predominantemente en tejido maligno.26 La activación del oncogén RET se ha demostrado en el desarrollo del carcinoma papilar de tiroides, también se ha observado que pacientes en los cuales tienen activado este oncogén tienen predilección por metástasis a distancia. Su expresión depende de la localización geográfica, así como por agentes externos como radiación, siendo más común en Italia (33 a 36%) que en Japón (3 a 5%).

Receptores tirosincinasa Más de 50 diferentes tipos de proteínas tirosincinasa pueden categorizarse como oncoproteínas, siendo el grupo tirosincinasa la familia más grande de oncoproteínas. La activación de estos receptores resulta en una cascada de eventos, que a través de fosforilación activan varias vías que dan como resultado múltiples respuestas metabólicas. Tres diferentes grupos de receptor tirosincinasa existen RET, TRK y MET que se han involucrado en el desarrollo de cáncer de tiroides.

Gen supresor p-53 Las mutaciones en el gen supresor p-53 es una de las alteraciones genéticas más comunes y se ha encontrado en más de 50 tipos de líneas celulares tumorales. Este gen codifica una fosfoproteína que inhibe varios genes responsables del crecimiento y diferenciación normal. Se encuentra generalmente en tumores mal diferenciados, como el anaplásico de tiroides.

Carcinoma papilar El carcinoma papilar es la neoplasia más frecuente de la tiroides y se asocia a un pronóstico excelente. Se presenta generalmente en mujeres menores de 40 años de edad. Desde 1990 se ha observado que más de 50% del carcinoma papilar que se diagnostica es bien diferenciado, se ha relacionado a radiación, así como agentes mutagénicos ambientales. Esta relación con la radiación se ha conocido por años. El uso de radiación en niños y adultos jóvenes para el tratamiento de acné y tonsilitis en los decenios de 1950 y 1960 demostró una mayor incidencia de carcinoma bien diferenciado generalmente tipo papilar 5 años después de la exposición. En pacientes que han recibido radiación externa para tratamiento de tumoraciones de tejidos blandos como enfermedad de Hodgkin, tiene una incidencia aumentada de nódulos tiroideos y cáncer de tiroides.

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Clasificación patológica El diagnóstico patológico de carcinoma papilar depende de los hallazgos citológicos de morfología papilar bien reconocida. La neoplasia puede formar folículos bien definidos con mínima arquitectura papilar. Otro grupo se puede clasificar como variante folicular de un carcinoma papilar. El carcinoma papilar clásico y la variante folicular del carcinoma papilar tienen muchas implicaciones pronósticas similares. Los cuerpos de psammoma, que son calcificaciones intracelulares, nos dan el diagnóstico de carcinoma papilar. Otros subtipos de carcinoma papilar son menos predecibles en su comportamiento biológico. El insular, columnar y de células altas representan estas formas de carcinoma papilar. Estos tipos son raros y tienden a presentarse en pacientes ancianos en donde el pronóstico es menos favorable.27,28

Presentación clínica Las tumoraciones tiroideas pueden presentarse tanto en hombres como en mujeres de casi todas las edades. Las masas solitarias indoloras y firmes tienen que ser estudiadas cuidadosamente. La mayoría de los pacientes con carcinoma papilar pueden esperar un excelente pronóstico con un 95% de sobrevida a 10 años. Este pronóstico se puede evaluar con la escala AMES basada en la edad, metástasis, extensión y tamaño del tumor primario. En la Clínica Mayo se creó una escala propia denominada AGES, la cual se basa en la edad, grado histológico del tumor, extensión y tamaño del tumor primario. En varios estudios se ha comprobado que el dato más importante es la edad; en pacientes menores de 40 años se ha visto mayor sobrevida, en mujeres se puede alargar esta edad a 50 años. Otros factores favorables son ausencia de metástasis y tumor menor de 4 cm. Tumores mayores de 4 cm con invasión de la cápsula tienen mayor riesgo de mortalidad. La presentación de una masa solitaria palpable (1 a 2 cm) sugiere fuertemente una patología maligna.29,30 El estudio se inicia con ultrasonido, el cual nos puede evaluar si es multinodular y si es sólido o quístico, BAAF es el próximo paso para el estudio. El diagnóstico de carcinoma papilar puede ser realizado con este estudio, ya que se estudia la arquitectura individual. Debe buscarse ganglios en cuello sugestivos de metástasis, si se encuentran ganglios palpables se les debe realizar BAAF. En el transoperatorio, si se encuentran ganglios sospechosos deben mandarse para estudio transoperatorio. En pacientes jóvenes se ha observado mayor incidencia de metástasis a ganglios.

90%). En estos pacientes está indicada la tiroidectomía total y disección ganglionar si se encuentran ganglios palpables. En pacientes grandes con antecedentes de irradiación en cuello se debe dar tratamiento más agresivo, incluyendo tiroidectomía total y disección modificada de cuello en presencia de nódulos palpables.31 En pacientes entre 15 y 40 años con lesiones menores de 2 cm el tratamiento quirúrgico es más controversial. La mayoría de los cirujanos prefieren la tiroidectomía total, en contraste hay literatura que demuestra que la lobectomía con istmectomía es suficiente cuando la lesión involucra sólo un lóbulo. En adultos con lesiones mayores a 2 cm se recomienda tiroidectomía total o subtotal. Si el carcinoma papilar se presenta mayor a 2 cm, se debe practicar tiroidectomía total y buscarse metástasis en ganglios regionales, así como tele de tórax, gammagrama y TAC en búsqueda de metástasis a distancia.32

Carcinoma folicular El carcinoma folicular es la segunda neoplasia diferenciada más frecuente en la tiroides. Todos los tipos papilar, folicular y mixto engloban cerca de 90% de las neoplasias de tiroides. El carcinoma folicular puro representa la minoría de éstos, siendo cerca de 10%. Se presenta generalmente en pacientes grandes en promedio en 50 años o más de edad. Tiene predilección por el sexo femenino con una frecuencia de 3:1. El subtipo de células oxifílicas se conocen como células de Hürtle y tiende a presentarse en pacientes ancianos, generalmente de 60 a 75 años de edad. Se ha observado mayor incidencia en zonas donde existe deficiencia de yodo.

Clasificación patológica El carcinoma folicular se deriva del epitelio tiroideo, se puede presentar con un gran espectro de variaciones histológicas variando la arquitectura. Se ha visto una incidencia de 10 a 15% de las neoplasias de tiroides. La demostración histológica depende de la demostración de células foliculares normales en una posición anormal incluyendo invasión capsular, linfática o vascular. Si no se demuestra células foliculares bien diferenciadas que involucren estas estructuras se realiza el diagnóstico de adenoma folicular benigno. Utilizando estos criterios dos tipos de carcinoma folicular pueden describirse: mínimamente invasivo y agresivamente invasivo. Las metástasis a ganglios linfáticos son inusuales en este tipo de neoplasia correspondiendo al 10% o menos, en contraste con el carcinoma papilar.

Tratamiento Éste consiste en la resección quirúrgica de la tumoración, en tumoraciones menores de 1 cm está indicada la lobectomía más istmectomía, se han encontrado en estos casos carcinomas incidentales. Varios factores se toman en cuenta en la toma de decisión quirúrgica. Pacientes jóvenes, principalmente menores de 15 años, tienen mayor frecuencia de metástasis cervicales (cerca de

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Presentación clínica Igual que el carcinoma papilar, se presenta como una tumoración tiroidea indolora. En pacientes con bocio multinodular puede presentarse en un 10% de los casos. La presencia de disfonía, así como tumoración fija en el estudio clínico sugieren una etapa avanzada con un pronóstico malo, esto se presenta en la minoría de los casos. En estos pacientes se debe investigar

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invasión a la tráquea, así como metástasis a distancia, particularmente en pacientes ancianos. En los estudios de laboratorio se encuentra generalmente estado eutiroideo. Las neoplasias de tiroides casi nunca se asocian con estados de hiperfunción o hipofunción. Se han reportado en menos del 2% estados de tirotoxicosis relacionados a neoplasia tiroidea maligna. El ultrasonido determina el tamaño, así como la multicentricidad, el carcinoma folicular se presenta usualmente como una tumoración solitaria. El uso de BAAF no es muy útil en este tipo de neoplasia ya que es necesario demostrar la invasión capsular, vascular o linfática, por lo que no se puede utilizar como diagnóstico preoperatorio la BAAF, de igual manera los cortes congelados transoperatorios no son útiles para realizar el diagnóstico definitivo.

Tratamiento El tratamiento primario es quirúrgico. Generalmente se tiene un diagnóstico preoperatorio o transoperatorio de lesión folicular, por lo que el cirujano debe tomar la decisión para el tratamiento óptimo del paciente. Si la lesión es de 2 cm o menor, bien contenida en un lóbulo tiroideo se puede realizar lobectomía más istmectomía. Si la lesión es mayor de 2 cm se debe realizar tiroidectomía total. Si la lesión tiroidea es mayor de 4 cm el riesgo de neoplasia maligna llega a 50% en donde está indicada la realización de tiroidectomía total, la disección ganglionar no está indicada en ausencia de ganglios palpables.33,34,35 El pronóstico después del tratamiento del carcinoma folicular depende de la edad. Pacientes menores de 40 años tienen el mejor pronóstico, cerca del 95% de sobrevida a 5 y 10 años. El carcinoma folicular mal diferenciado y el bien diferenciado tienen una sobrevida de 60 y 80%, respectivamente.

Carcinoma de células de Hürtle Es un subtipo de carcinoma folicular. El tumor contiene abundantes células oxifílicas u oncocitos. Estas células se derivan de células foliculares y tienen abundantes gránulos acidofílicos en el citoplasma. En varios estudios se ha demostrado que esta variedad de carcinoma folicular tiene un pronóstico malo; se ha demostrado que tiene mayor recurrencia particularmente en ganglios regionales.

Pronóstico y tratamiento Su comportamiento es muy parecido al carcinoma folicular. El tratamiento es quirúrgico siguiendo los mismos principios que en las neoplasias foliculares.

Carcinoma medular El carcinoma medular representa de 5 a 10% de las neoplasias tiroideas malignas. Involucra las células parafoliculares o células C, las cuales se derivan de la cresta neural. El carcinoma medular se asocia con secreción de su marcador biológico, calcito-

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nina. El exceso de secreción de calcitonina se ha demostrado que es un marcador efectivo de la existencia de carcinoma medular de tiroides. Este exceso de calcitonina no se asocia con hipocalcemia. El carcinoma medular puede presentarse de manera esporádica o asociado a neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 2A o 2B.

Presentación Se puede presentar con una tumoración palpable en donde el diagnóstico puede realizarse con BAAF o con el hallazgo de elevación de calcitonina. La tumoración se encuentra usualmente única y unilateral y no tiene predisposición familiar. La presencia de una tumoración y elevación de calcitonina nos da el diagnóstico de carcinoma medular de tiroides.36 Si se encuentra elevación de calcitonina sin presencia de tumoración requiere de estudios del paciente, repetición de calcitonina basal, así como pruebas con estimulación con calcio o gastrina.

Tratamiento El tratamiento es quirúrgico e incluye tiroidectomía total con disección central del cuello. Si se encuentran ganglios palpables en las regiones laterales de cuello se debe realizar disección radical de cuello. El éxito de la operación con buen pronóstico es predecible en pacientes con tumoraciones pequeñas y en donde los niveles de calcitonina no son detectables posterior a la cirugía. Se debe realizar ablación con radionúclidos para tiroides residual. Se pueden tomar niveles de calcitonina para valorar recurrencia pero generalmente cuando se encuentra es secundario a metástasis, como en pulmón, hígado y lesiones irresecables.

Cáncer anaplásico de tiroides Este tipo de tumoración representa menos del 1% de todas las neoplasias malignas de tiroides. Es la forma más agresiva de cáncer de tiroides. Se presenta típicamente en pacientes ancianos, los cuales presentan disfagia, dolor cervical, así como tumoración en cuello. Se puede presentar síndrome de vena cava superior. Clínicamente el paciente se deteriora rápidamente pudiendo llegar a obstrucción traqueal, así como invasión local de las estructuras circundantes.

Patología El tumor es invasivo, de consistencia firme, al microscopio se observan células gigantes con invaginaciones citoplasmáticas intranucleares. Se puede clasificar en moderadamente diferenciado hasta extremadamente indiferenciado. Ocasionalmente se pueden observar elementos escamosos en islotes como carcinoma papilar. Existe la teoría que el carcinoma anaplásico deriva de tumores mejor diferenciados, pero no se ha comprobado.

Tratamiento El resultado de cualquier procedimiento quirúrgico para el carcinoma anaplásico de tiroides generalmente no es satisfactorio por el curso clínico rápido que tiene esta neoplasia. Se puede

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dar quimioterapia o radioterapia pero no mejora mucho la sobrevida del paciente. Se tiene una tasa de 50% de mortalidad a seis meses y 11% a tres años. En casos en los que se encuentra involucrada la tráquea, o estructuras vecinas, está indicada la realización de traqueotomía únicamente.

Linfoma El linfoma primario de tiroides es una entidad rara. El diagnóstico debe ser considerado en pacientes que presentan bocio, especialmente en quienes el aumento de tamaño se da de manera rápida. Hay pacientes quienes presentan disfonía, disfagia y fiebre. Se ha encontrado asociación entre enfermedad de Hashimoto y linfoma.

Diagnóstico Se realiza el estudio como en cualquier tumoración tiroidea o bocio. En el ultrasonido se observa una imagen clásica de seudoquiste. El uso de BAAF puede ser diagnóstico en esta situación, con una exactitud de hasta 78% en algunos casos. Si la BAAF no es diagnóstica, el uso de biopsia abierta debe ser considerado. Si el diagnóstico es muy sospechoso de linfoma tiroideo, debe completarse el estudio con TAC de cuello, tórax y abdomen en búsqueda de metástasis.

Tratamiento Existe controversia en el tratamiento pudiéndose administrar quimioterapia preoperatoria o con ablación quirúrgica. La quimioterapia empleada es el uso de CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona), se ha asociado con una sobrevida excelente. El uso de resección quirúrgica incluye tiroidectomía total o subtotal.

Factores de pronóstico El pronóstico para el carcinoma diferenciado es mejor en los pacientes menores de 40 años sin extensión extracapsular o invasión vascular.25,26 La edad parece ser el factor de pronóstico más importante.27 La importancia pronóstica del estado ganglionar linfático es algo polémica. Una serie quirúrgica retrospectiva con 931 pacientes de cáncer tiroideo diferenciado no tratados previamente, encontró que el género femenino, la multifocalidad y la complicación de los ganglios regionales, son factores pronósticos favorables.28 Entre los factores adversos figuran edad mayor de 45 años, histología folicular, tumor primario mayor de 4 cm (T2-T3), diseminación fuera de la tiroides (T4) y metástasis distante.29,30 Sin embargo, otros estudios han mostrado que la complicación de los ganglios linfáticos regionales no tiene ningún efecto31,32 en la supervivencia o hasta tiene un efecto adverso.33,34,35 La inmunotinción difusa e intensa del factor de crecimiento endotelial vascular en pacientes con cáncer papilar se ha relacionado con un alto porcentaje de recidiva local y metástasis distante.36 La concentración elevada de tiroglobulina sérica tiene una alta correlación con la recidiva del tumor cuando se encuentra en los pacientes con cáncer tiroideo dife-

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renciado en las evaluaciones posoperatorias.37,38 Los índices de tiroglobulina son más sensibles cuando los pacientes tienen hipotiroidismo y concentración sérica elevada de la hormona estimulante de la tiroides.38 La expresión del gen de supresión tumoral p53 también se ha relacionado con un pronóstico adverso en los pacientes con cáncer tiroideo.39 Los pacientes que corren poco riesgo según los criterios de riesgo de edad, metástasis, diseminación y tamaño (AMES, por sus siglas en inglés) son las mujeres menores de 50 años de edad y los hombres menores de 40 años de edad sin prueba de metástasis distante. También comprende este grupo de bajo riesgo a los pacientes mayores con tumores primarios menores de 5 cm y cáncer papilar sin prueba de invasión masiva extratiroidea o con cáncer folicular sin invasión capsular de importancia ni invasión de los vasos sanguíneos.40 Un estudio retrospectivo de 1 019 pacientes que usó este criterio, mostró que la tasa de supervivencia a los 20 años es de 98% en los pacientes de bajo riesgo y de 50% en los de alto riesgo.40 La tasa de supervivencia relativa general de los pacientes en EUA a 10 años es de 93% para el cáncer papilar y 85% para el cáncer folicular.

Clasificación Múltiples métodos de estudio han sido utilizados para identificar las características de la enfermedad, utilidad en el manejo y factores pronósticos. Todos estos sistemas incluyen tamaño inicial del tumor, extensión a través de la cápsula de la glándula tiroides, presencia o ausencia de enfermedad ganglionar, metástasis distante y la edad del paciente. El sistema de clasificación del TNM es el que más ampliamente se ha utilizado. El tamaño del tumor se refiere a la lesión maligna originada de la glándula tiroides. Los ganglios linfáticos incluyen linfadenopatía en el cuello y en el mediastino superior. Lesiones metastásicas son todas aquellas que se encuentran fuera del cuello del mediastino superior; dudosamente en la mayoría de los tumores la edad juega un papel tan importante, así como su influencia en los resultados, como lo es la edad. El sistema TNM refleja la importancia de la edad y pacientes jóvenes menores de 45 años son designados como estadio I a pesar del tamaño del tumor o compromiso ganglionar, y son asignados a estadio II incluso con metástasis distantes. La utilidad clínica de la clasificación TNM para la estimación del pronóstico para tumores diferenciados de tiroides fue evaluado en 700 pacientes. El promedio de recurrencia se incrementó de acuerdo al estadio: 1.7, 15.8, 30 y 60.9% de pacientes fallecieron de su enfermedad en estadios del I al IV, respectivamente. Resultados similares fueron obtenidos en series en la cual los pacientes tienen una media de seguimiento de 15 años.

Definiciones TNM Tumor primario • TX: el tumor primario no puede ser evaluado. • T0: no hay pruebas de tumor primario.

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• T1: tumor de 2 cm o menos en su dimensión mayor, limitado a la tiroides. • T2: tumor mayor de 2 cm pero 4 cm o menos en su dimensión mayor y limitado a la tiroides. • T3: tumor mayor de 4 cm en su dimensión mayor o limitado a la tiroides o cualquier tumor con extensión extratiroidea mínima (por ejemplo, extensión al músculo esternotiroideo o a los tejidos blandos peritiroideos). • T4a: tumor de cualquier tamaño que se extiende fuera de la cápsula tiroidea e invade los tejidos blandos subcutáneos, la laringe, la tráquea, el esófago o el nervio laríngeo. • T4b: tumor que invade la fascia prevertebral o envuelve la arteria carótida o los vasos mediastínicos. • Todos los carcinomas anaplásicos se consideran tumores T4. • T4a: carcinoma anaplásico intratiroideo —resecable quirúrgicamente. • T4b: carcinoma anaplásico extratiroideo —irresecable quirúrgicamente.

Ganglios linfáticos regionales Los ganglios linfáticos regionales son el compartimiento central, los ganglios cervicales laterales y los mediastínicos superiores. • NX: los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados. • N0: no hay metástasis ganglionar linfática regional. • N1: metástasis a los ganglios linfáticos regionales. • N1a: metástasis hasta el nivel VI (ganglios linfáticos pretraqueales, paratraqueales, prelaríngeos y de Delphian). • N1b: metástasis a los ganglios linfáticos mediastínicos superiores o cervicales unilaterales o bilaterales.

Metástasis a distancia • • • • •

MX: no puede evaluarse metástasis a distancia. M0: no hay metástasis a distancia. M1: metástasis a distancia. Agrupación por estadios del AJCC. Se recomienda la agrupación en estadios separados para el carcinoma papilar o folicular, medular y anaplásico (no diferenciado).

Cáncer papilar o folicular tiroideo Menor de 45 años • Estadio I. • Cualquier T, cualquier N, M0. • Estadio II. • Cualquier T, cualquier N, M1. 45 años de edad o mayor • Estadio I. • T1, N0, M0. • Estadio II. • T2, N0, M0. • Estadio III. • T3, N0, M0.

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T1, N1a, M0. T2, N1a, M0. T3, N1a, M0. Estadio IVA. T4a, N0, M0. T4a, N1a, M0. T1, N1b, M0. T2, N1b, M0. T3, N1b, M0. T4a, N1b, M0. Estadio IVB. T4b, cualquier N, M0. Estadio IVC. Cualquier T, cualquier N, M1.

Tratamiento El tratamiento del cáncer de tiroides incluye cirugía, radiación con I-131 y supresión con hormonas tiroideas. Es más raro utilizar radioterapia con haz externo.

CIRUGÍA TIROIDEA Siguen existiendo discusiones acerca del tratamiento quirúrgico óptimo para el carcinoma bien diferenciado de tiroides. El cirujano no sabe en el preoperatorio de forma definitiva si el nódulo es un cáncer y debe tomar decisiones sobre la extensión de la cirugía según su juicio clínico. En pacientes jóvenes, con un nódulo tumoral pequeño y encapsulado, que parece benigno en el estudio intraoperatorio y cuyo lóbulo contralateral es normal, se puede realizar una lobectomía. Los antecedentes de radiación cervical, la existencia de enfermedad contralateral o los datos citológicos o histológicos sugestivos de malignidad llevan a realizar una tiroidectomía total o casi total. Además, la localización del nervio laríngeo recurrente y las glándulas paratiroides condiciona la extensión de la lobectomía contralateral. Cuando está claro el diagnóstico de carcinoma tiroideo, se prefiere una tiroidectomía total o casi total. Esta decisión se basa en varios hechos relacionados con la biología del carcinoma tiroideo. En primer lugar son tumores con frecuencia multicéntricos y la resección del lóbulo contralateral identifica con frecuencia tumor maligno. Además se puede realizar una tiroidectomía total con seguridad y con una morbilidad baja. Los pacientes con carcinoma de tiroides reciben tratamiento sustitutivo en el posoperatorio, incluso aunque se deje tiroides funcional residual normal. La resección de toda la glándula facilita la administración de yodo radiactivo en el posoperatorio y también la utilización de los niveles de tiroglobulina como marcador tumoral. Como el carcinoma papilar suele producir metástasis ganglionares regionales, se suele realizar también una disección del tercio medio del cuello en el mismo lado del tumor. El carcinoma folicular no suele provocar metástasis ganglionares, por lo que no está justificada una disección cervical durante la tiroidectomía de forma rutinaria. La disección cervical modificada se aconseja sólo en presencia de metástasis ganglionares evidentes en los ganglios cervicales laterales.

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Se sigue discutiendo si la frecuencia de recidivas o la mortalidad vienen condicionadas por la extensión de la cirugía.32,33 Un estudio de Nguyen y colaboradores24 ha demostrado que en pacientes de bajo riesgo los resultados de la lobectomía eran idénticos a los de tiroidectomía total. Shaha y colaboradores publicaron un trabajo sobre 1 038 pacientes con carcinoma de tiroides, de los que 465 eran de bajo riesgo. La mediana de seguimiento fueron 20 años. En este estudio se demostró una mejora significativa de la recidiva local al comparar la lobectomía con las cirugías menores. Sin embargo, no se encontraron diferencias entre la lobectomía y la tiroidectomía total, con una frecuencia de recidivas de 4 a 1% (p = 0.1) y una frecuencia global de fracasos de 13% frente a 8% (P = 0.06). Sin embargo, con este estudio se demostró una tendencia a que la tiroidectomía total tuviera mejores resultados que la lobectomía. El trabajo de Sanders y Cady11 no demostró diferencias en la supervivencia al comparar la tiroidectomía total con lobectomía en pacientes de bajo riesgo. Resulta especialmente interesante en el estudio de Wanebo y colaboradores,34 que analizaron la extensión de la cirugía en pacientes de bajo riesgo, intermedio y alto, sin demostrar diferencias en la supervivencia entre los grupos en función de la extensión de la cirugía. Otros estudios han demostrado unos mejores resultados tras la tiroidectomía total. El trabajo de Samaan y colaboradores36 incluyó a 1 599 pacientes con carcinoma bien diferenciado de tiroides observando una mejora de la frecuencia de recidivas con la tiroidectomía comparada con cirugías menores. Mazzaferri y Jhiang20 publicaron un trabajo sobre 1 355 pacientes seguidos durante un tiempo mediano de 15.7 años. Estos autores observaron una mejora significativa de la frecuencia de recidiva (26% frente a 40%; p < 0.002) y la mortalidad (6% frente a 9% p = 0.02) al comparar tiroidectomía total con otras cirugías menores. Lo y colaboradores23 publicaron 700 pacientes seguidos en un tiempo mediano de 11.3 años, observando una mejora significativa de la frecuencia de recidivas y la mortalidad con la tiroidectomía total o casi total frente a cirugías menores, sobre todo en tumores evolucionados.

R ADIOTERAPIA Los tumores metastáticos que acumulan I-131 pueden ser tratados con 100 a 200 mCi. El tratamiento con yodo radiactivo se realiza interrumpiendo la administración de hormona tiroidea y dejando que el paciente se vuelva hipotiroideo con la consi-

guiente estimulación de las metástasis por TSH para que aumente la captación de I-131. La mayor parte de los autores realizan una gammagrafía de cuerpo entero con una dosis diagnóstica de I-131 antes de empezar con el tratamiento. Esta gammagrafía aporta información sobre la cantidad de tejido tiroideo residual y la existencia de metástasis locales o a distancia. La información obtenida ayuda a elegir la dosis más adecuada de I-131 para el tratamiento. Conocer la distribución normal de la captación de yodo y las variantes de la normalidad permite interpretar el resultado sin “falsos positivos”. Tras la administración de I-131 se empieza el tratamiento de sustitución tiroidea. Este ciclo se puede repetir cada 6 a 12 meses. El tratamiento permite eliminar la tiroides residual y los focos de cáncer tiroideo invasivos a nivel local, pero el éxito depende de la extensión de la tiroidectomía. Las metástasis funcionantes en ganglios linfáticos también se pueden eliminar; sin embargo, cuando los ganglios son palpables, es mejor resecarlos. Las metástasis pulmonares pequeñas y homogéneas se pueden curar, pero las lesiones a distancia voluminosas, sobre todo esqueléticas no suelen curarse. Aunque el I-131 es la piedra angular del tratamiento mediante radiación del carcinoma de tiroides, la radioterapia con haz externo también puede ser útil en esta enfermedad. El cáncer tiroideo recidivante o persistente puede no captar I-131 especialmente en el caso de recidivas tras múltiples tratamientos con yodo. Los tumores muy voluminosos también se controlan mal con I-131. El tratamiento del lecho tumoral tiroideo implica tratar ambos lados del cuello y la parte superior del mediastino. La enfermedad residual mínima (bordes quirúrgicos afectados o enfermedad residual pequeña en un tumor negativo para I-131) se puede tratar con 60 Gy, mientras que un volumen mayor de enfermedad exige dosis de 65 a 70 Gy. Como el volumen diana incluye la médula espinal y la tolerancia de esta estructura sólo es 45 Gy, la dosimetría para la radioterapia del lecho tiroideo resulta muy difícil.

QUIMIOTERAPIA La quimioterapia no es el estándar de tratamiento para el carcinoma diferenciado de tiroides y usualmente es utilizada para pacientes con enfermedad severa metastásica. Actualmente no existe evidencia publicada acerca de que la quimioterapia mejora la sobrevida en pacientes con enfermedad tiroidea metastásica.12,13

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23. Castro MR, Gharib H. Continuing controversies in the management of thyroid nodules. Annals of Internal Medicine, 2005;142:926931. 24. Castro MR, Caraballo PJ, Morris JC. Effectiveness of thyroid hormone suppressive therapy in benign solitary thyroid nodules: a meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2002;87:4154-4159. 25. Wémeau J-L, Caron P, Schvartz C, et al. Effects of thyroid-stimulating hormone suppression with levothyroxine in reducing the volume of solitary thyroid nodules and improving extranodular nonpalpable changes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial by the french thyroid research group. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2002;87:4928-4934. 26. Fusco A, Viglietto G, Santoro M. A new mechanism of BRAF activation in human thyroid papillary carcinomas. The Journal of Clinical Investigation, 2005;115:20-23. 27. Falvo L, Catania A, D’Andrea V. Prognostic importance of histologic vascular invasion in papillary thyroid carcinoma. Annals of Surgery, 2005;241:640-646. 28. Furlan JC, Bedard YC, Rosen IB. Clinicopathologic significance of histologic vascular invasion in papillary and follicular thyroid carcinomas. Journal of the American College of Surgeons, 2004;198:600614. 29. Passler C, Scheuba C, Asari R, Kaczirek K. Importance of tumour size in papillary and follicular thyroid cancer. British Journal of Surgery, 2005;92:184-189. 30. Pellegriti G, Scollo C, Lumera G, Regalbuto C. Clinical behavior and outcome of papillary thyroid cancers smaller than 1.5 cm in diameter: study of 299 cases. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2004;89:3713-3721. 31. Mazzaferri EL, Kloos RT. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. J Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001;86:1447-1463. 32. Rosário PW, Fagundes S. Tales Alvarenga MD total thyroidectomy and lymph node dissection in patients with papillary thyroid carcinoma. Archives of Surgery, 2004;139:1385. 33. Vini L, Harmer C. Management of thyroid cancer. The Lancet Oncology, 2002;3:756-770. 34. Rix T, French M, Sinha P. Incidence of inadvertent parathyroid gland excision during thyroid surgery: endocrine 7458. British Journal of Surgery, 2005;92:130-131. 35. Bagul A, Metcalfe MS, Brook NR, Taha R. Preincision infiltration of local anaesthetic reduces postoperative pain with no effects on bruising and wound cosmetics in thyroid surgery: general 6973. British Journal of Surgery, 2005;92:104-105. 36. Machens A, Schneyer U, Holzhausen H-J. Prospects of remission in medullary thyroid carcinoma according to basal calcitonin level. J Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005;90:2029-2034. 37. Baker RJ, Fischer JE. Mastery of Surgery, 4a ed. EUA: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. 38. Brunicardi FC, Andersen DK, Billiar TR. Principles of surgery, 8a ed. EUA: Interamericana, 2005.

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Módulo XIII Oncología

39. Townsend CM, Jr, Beauchamp DR. Sabiston textbook of surgery, 17a ed. EUA: Elsevier, 2005:948-982.

40. Cameron JL. Current surgical therapy, 8a ed. EUA: Elsevier, 2004:580-597.

6. Cáncer pulmonar Gabriela Núñez Guardado

Generalidades Es importante en toda entidad oncológica conocer los aspectos anatómicos y embriológicos para establecer un diagnóstico y tratamiento. Los pulmones tienen su origen en la cuarta semana del desarrollo embrionario a partir del piso de la faringe primitiva, caudalmente se forma la yema pulmonar y en sentido cefálico la laringe. A la quinta semana aparecen los brotes bronquiales primarios y después los secundarios, de los cuales se desarrollan los lóbulos pulmonares. En el octavo mes se presentan 17 ramificaciones que alcanzan las 24 en la pubertad, la porción final de éstas es lo que se denomina alvéolo. El pulmón derecho queda integrado por tres lóbulos (superior, medio e inferior) y el izquierdo por dos (superior e inferior) separados por la língula que corresponde al lóbulo medio del pulmón derecho. La tráquea entra al mediastino superior y se bifurca a nivel de la quinta vértebra torácica (carina). El hilio pulmonar está constituido por la arteria y vena bronquial, ganglios bronquiales y el bronquio principal. El drenaje linfático está integrado por los siguientes grupos: intrapulmonares (corren a lo largo de los bronquios secundarios), bronquiopulmonares o hiliares, mediastinales (superiores e inferiores) y los supraclaviculares,1,2 mostrados en la figura XIII-6-1.

Epidemiología El cáncer de pulmón ocupa en Estados Unidos de América el segundo lugar en orden de frecuencia en varones y el tercero en mujeres, y es la causa de muerte más importante en ambos sexos. En México, hasta 2001 la tasa de mortalidad fue de 6.4 por 100 000 habitantes. La edad promedio de presentación es a los 60 años y 6.4 veces más en varones. Es 1.4 veces más frecuente en raza negra, y en el caso de familiar directo el riesgo es de 2.4 veces.4

de 54.3 por 100 000 habitantes al fumar de 10 a 20 cigarrillos/ día, y de 217.3 por 100 000 habitantes con más de 40 cigarrillos. El riesgo aumenta con el número de cigarrillos, intensidad de la exposición, edad de inicio, profundidad de la inhalación, contenido de alquitrán y nicotina, y la presencia o ausencia de filtros. Se han estudiado más de 100 sustancias cancerígenas en el tabaco, pero las más asociadas son 3-4 benzopoireno y polonio 210. Al suspender el tabaquismo se disminuye el riesgo en forma exponencial (inicia de 5 a 6 años posterior al cese del consumo). En el caso de exposición pasiva el riesgo aumenta al doble ya que es el responsable de 25% de los casos de cáncer de pulmón. Otros factores de riesgo son el asbesto que aunque tiene mayor relación con el mesotelioma, su exposición sinergiza al tabaco; en no fumadores el riesgo de adenocarcinoma aumenta 3 a 4 veces con éste y en fumadores el riesgo es mayor para carcinoma de células escamosas. Exposición a radiación (radón, uranio, radiación ionizante) también se relaciona. Otras exposiciones ocupacionales aparte del asbesto, como arsénico, cadmio, cromo, clorometil y éter tienen riesgo; la propia contaminación aérea se ha asociado. Cuando existe el antecedente de familiar directo el riesgo relativo es de 2.4. Alteraciones enzimáticas como actividad elevada de citocromo P-450, enzima arilo-hidroxilasa y deficiencia de glutatión transferasa aumentan la probabilidad. Factores genéticos como los genes de supresión tumoral (deleciones en 11p, 13q, 17p, 3p), oncogenes (C, N, L-Myc, cmyb, p-53, H, N, K-ras2) en los últimos años han cobrado importancia. Nódulos linfáticos regionales del pulmón 1 2 4 11

Factores de riesgo Del 85 al 90% de los casos se asocia a tabaquismo y el riesgo es directamente proporcional a la cantidad de tabaco fumado. El efecto es máximo con los cigarrillos, menor con cigarros y mínimo con pipa. El riesgo de cáncer de pulmón entre fumadores es 20 veces superior a los no fumadores, el riesgo de muerte es

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2 3

11

8

10 9 8 10

4 8

5

11 10 10 10 9

6

6

11 11

11

7

7

11

1 Mediastinal anterior 2 Paratraqueal 3 Pre y retrotraqueal 4 Paratraqueal inferior 5 Carinal; subcarinal 6 Paraesofágico 7 Peripulmonar; ganglios del ligamento peripulmonar 8 Hiliar 9 Lobar 10 Peribronquial 11 Segmental, subsegmental

Figura XIII-6-1 Nódulos linfáticos regionales. Tomado de EMAMI, et al., 1998.

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6. Cáncer pulmonar

En antecedente de neumopatía obstructiva crónica (NOC) se asocia en un 8.8% a l0 años de desarrollar adenocarcinoma; la esclerodermia con carcinoma broncoalveolar. En el aspecto dietético la deficiencia de vitamina A, ␤-caroteno y micronutrientes antioxidantes (actúan sobre radicales libres de humo de tabaco, polvos y solventes) tienen relación.1,2,3

Historia natural Generalmente los carcinógenos que ingresan producen metaplasia inicialmente en el epitelio pulmonar, evolucionan a atipia y displasia para después desarrollar carcinoma in situ (tumor que no rebasa la membrana basal) y finalmente carcinoma invasor. En la mayoría de las series el cáncer de pulmón es más frecuente en el lóbulo derecho que en el izquierdo (58% vs 42%). La diseminación de la enfermedad es local (intratorácica), regional (linfática) y a distancia. El carcinoma de células pequeñas tiene una alta incidencia de metástasis a distancia (SNC y suprarenales), al igual que el subtipo adenocarcinoma. El involucro de ganglios linfáticos se relaciona con metástasis a distancia en cerca del 90%; la afección de ganglios linfáticos hiliares en lesiones del lóbulo superior y medio derecho es del 60% y cuando hay afección de lóbulos inferiores es del 75%. En aquellos pacientes que son sometidos a tratamiento quirúrgico tienen hasta un 40 a 50% de adenopatías mediastinales. En el cuadro XIII-6-1 se presentan los sitios más frecuentes de metástasis. El carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma son los subtipos más frecuentes, el primero generalmente se localiza en bronquios principales, invaden cartílago, causan obstrucción bronquial, atelectasia y neumonía; el hombre se afecta más y la

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afección ganglionar es hacia los del hilio y mediastino. En el adenocarcinoma se afecta más frecuente el sexo femenino, las lesiones se localizan más en la periferia y tienden a invadir pleura adyacente; se relaciona con zonas de fibrosis por enfermedades antiguas y tiene un peor pronóstico por etapa en relación con el de células escamosas. El riesgo significativo de un segundo cáncer pulmonar primario sincrónico es de 1.7% y metacrónico de 10%.1,2

Clasificación histopatológica La clasificación más utilizada es la de la OMS que divide lesiones preinvasivas de invasivas malignas. En lesiones preinvasivas se encuentra la displasia escamosa/carcinoma in situ, hiperplasia atípica adenomatosa, hiperplasia de células neuroendocrinas. Las lesiones invasivas malignas incluyen: I. Carcinoma de células escamosas: incluyen papilar, células claras, células pequeñas y basaloides. II. Carcinoma de células pequeñas: células en avena, células intermedias y células combinadas. III. Adenocarcinoma: incluye acinar, papilar, bronquioalveolar (mucinoso o no mucinoso) y sólido con formación de mucina. IV. Carcinoma de células grandes: carcinoma neuroendocrino, linfoepitelioma, células claras y células grandes con fenotipo rabdoide. V. Carcinoma adenoescamoso. VI. Tumores carcinoides (típico o atípico). VII. Carcinoma de glándulas bronquiales.

Histología Cuadro XIII-6-1 Sitio de metástasis de acuerdo a la variedad histológica.

Sitio de metástasis

Escamoso (%)

Células pequeñas (%)

Anaplásico (%)

Adenocarcinoma (%)

Ganglios linfáticos

54

85

76

75

Hígado

23

64

38

47

Glándulas suprarrenales

21

44

39

30

Hueso

23

39

30

41

Cerebro

17

42

24

39

Riñón

15

14.5

13.5

20

Páncreas

3.5

24

14 5

Pulmón

12

7

8

Pleura

7

11

55

*Tomado de: Line DH, 1971.

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14

El carcinoma de células escamosas representa 30% de los cánceres de pulmón, son muy diferenciados y con abundante queratina y metastatizan más en etapas tardías porque tienen un desarrollo lento, generalmente se necesitan de 3 a 4 años para que un carcinoma in situ desarrolle un tumor invasor clínicamente aparente. El adenocarcinoma representa de 15 a 35% de los casos, es el tumor más frecuente en Norteamérica (40%). La mayoría son de origen periférico, las metástasis hematógenas son precoces y las linfáticas tardías, tienen un pronóstico muy malo. El carcinoma de células grandes se presenta en el 15%, contiene elementos poco diferenciados y de adenocarcinoma. La localización puede ser central o periférica; la variante de células claras se llega a confundir con el carcinoma renal. El carcinoma de células pequeñas ocupa de 19 a 35% de los casos, tiene una localización central y metastatiza en forma temprana a médula ósea (10-15%), hipófisis (15%), SNC (15%), tiroides (8%), testículo (7%) y paratiroides (1%); las lesiones óseas son de tipo osteoblásticas.1,2

Presentación clínica Hasta 6% de los pacientes son asintomáticos, y la tos se presenta en 75% de los casos (en 40% es severa). En 57% hay hemoptisis

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Módulo XIII Oncología

y se presenta como primer síntoma en un 4%. La invasión a pleura, pared torácica y estructuras mediastinales (40%), el dolor torácico y la disnea es la manifestación. Los síntomas inespecíficos ocurren hasta en el 15% de los pacientes. Menos de 10% tienen un síndrome paraneoplásico (osteoartropatía hipertrófica pulmonar, SIADH e hipercalcemia), caracterizados por sintomatología diversa, como: síntomas cardiovasculares que se presentan con tromboflebitis o endocarditis trombótica no bacteriana; neuromusculares como degeneración cerebelosa, neuropatías, mielopatías y neuritis óptica; gastrointestinales como síndrome carcinoide, anorexia/caquexia; dermatológicos como dermatomiositis y acantosis nigricans; síndrome nefrótico. La afección regional se manifiesta por parálisis del nervio laríngeo recurrente que lleva a ronquera del paciente, hay disnea por parálisis de nervio frénico y disfagia por compresión, lo mismo que síndrome de vena cava superior y tamponade cardiaco. Las manifestaciones sistémicas son muchas, incluyen ictericia, pérdida de peso, dolor óseo, déficit neurológico, astenia y adinamia. Los tumores localizados en el vértice pulmonar tienen una manifestación especial ya que se presenta como un síndrome conocido como Pancoast, el cual es caracterizado por dolor en el hombro que se irradia a lo largo del trayecto del nervio cubital, además debe incluir también el síndrome de Horner (ptosis, miosis, enoftalmos y anhidrosis) que es por lesión del simpático cervical.

Diagnóstico Como en cualquier patología la historia clínica completa debe proveer la mayor cantidad de información para orientar el diagnóstico. Los exámenes de laboratorio son los de rutina (biometría hemática, pruebas de función hepática, tiempos de coagulación, electrólitos séricos, depuración de creatinina). En relación con los estudios de imagen los de rayos X pueden dar hasta 75% del diagnóstico en pacientes con cáncer de pulmón, generalmente se solicitan proyecciones antero-posterior y lateral. Después de los estudios iniciales la citología de esputo debe realizarse, ésta puede confirmar el diagnóstico hasta en 45 a 90% de los casos. Las pruebas de función pulmonar FEV1: fracción de espiración vital, CV (capacidad vital), pO2 (presión de oxígeno), pCO2 (presión de dióxido de carbono), etc., son indispensables porque predicen aquellos pacientes con tumores resecables. La TAC tiene valor diagnóstico y terapéutico, se debe incluir ventana para mediastino y abdomen superior. La sensibilidad lograda con este método es de 78% con una especificidad de 99%, el valor predictivo positivo es de 95% y el negativo de 94%. La imagen de resonancia magnética es un estudio más sensible para evaluar el mediastino y pared torácica, ayuda a diferenciar cáncer recurrente de fibrosis por radiación, pero no ha demostrado ventaja en relación con la TAC pulmonar y no se considera un estudio de rutina. En relación a los estudios invasivos, la broncoscopia es uno de los estudios más importantes, ya que ubica con precisión la

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lesión y la toma de biopsia en un 59 a 74% de los casos. Cuando se combina lavado bronquial y biopsia se alcanza una exactitud de 79%, los falsos positivos se presentan en 0.8%. La sensibilidad de este estudio en tumores periféricos es baja, así la broncoscopia detecta el 90% de tumores centrales, 60% de periféricos, y si la lesión es < 3 cm la detección es < 30%. La mediastinoscopia evalúa los ganglios mediastinales, pero no se recomienda en tumores < 3 cm. La sensibilidad de ésta es de 85 a 90% y la especificidad del 100%; aunque es un estudio excelente no es factible realizarlo a todos los pacientes si las condiciones generales no son aptas: si el riesgo inherente por ser un procedimiento invasivo es mayor que el beneficio, no se realiza. Aspiración transbronquial con aguja guiada es positivo hasta en 80% en lesiones < 2 cm; la biopsia transtorácica percutánea con aguja tiene precisión en 95% de los casos. La tomografía por emisión de positrones (PET) tiene una sensibilidad y especificidad de 93 y 80%, respectivamente, el valor predictivo positivo es de 93.6% y negativo de 80%; la PET tiene mayor importancia en pacientes con estadificación N2. En el carcinoma de células pequeñas debe solicitarse gammagrama óseo y biopsia de médula ósea, ya que son positivos de 11 a 47%, así como TAC de cráneo, que puede presentar lesiones hasta en 50% de los pacientes al momento del diagnóstico. Es importante hacer diagnóstico diferencial con nódulo pulmonar solitario, que se considera como una lesión no mayor de 3 cm de diámetro rodeada de tejido pulmonar. Generalmente de un 15 a 50% son malignas, en pacientes < 36 años sólo tiene 1% de malignidad, pero alcanza el 50% en pacientes de 50 años. Cuando el nódulo pulmonar tiene bordes redondeados y lisos se relaciona con malignidad en un 20%, si son bordes lisos pero irregulares se eleva hasta el 33%, y si los bordes son espiculados el riesgo de malignidad alcanza 83%, pero si tiene forma de corona radiada es de 93%. Si la lesión duplica su tamaño (su diámetro aumenta un 25%) a los 2 años es maligna. Nódulo pulmonar menor a l.5 cm es benigno.1,2,5

Estadificación Actualmente la estadificación de cáncer pulmonar se divide en dos grandes grupos: el cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) y el cáncer pulmonar de células pequeñas (CPCP). El primero se basa en el sistema TNM (tumor, ganglios, metástasis) de la International Union Against Cancer (UICC) del año 2002, que es similar a la del American Joint Comittee on Cancer (AJCC) del mismo año y se presenta a continuación. • TX. El tumor primario no puede ser evaluado o corroborado por la presencia de células malignas en esputo o lavado bronquial pero no visualizado por imagen o broncoscopia. • T0. No hay evidencia de tumor primario. • Tis. Carcinoma in situ. • T1. Tumor de 3 cm o menos en su dimensión máxima, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidencia

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6. Cáncer pulmonar

•

•

•

• • •

• •

• • •

broncoscópica de invasión más proximal que al bronquio lobar (p. ej., no en el bronquio principal). T2. Tumor con cualquiera de las siguientes características de tamaño o extensión: > de 3 cm en su máxima dimensión o invasión del bronquio principal, por lo menos 2 cm distal de la carina, invade la pleura visceral, asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no afecta la totalidad del pulmón. T3. Tumor de cualquier tamaño que invade directamente cualquiera de los siguientes: pared torácica, diafragma, pleura mediastinal, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal a menos de 2 cm de la carina pero sin afectarla; o asociado a atelectasia o neumonitis obstructiva del pulmón entero. T4. Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral, carina o presencia de derrame pleural maligno* o con nódulo satélite dentro del mismo lóbulo. NX. Los ganglios regionales no pueden ser evaluados. N0. No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales. N1. Metástasis a ganglios linfáticos hiliares o peribronquiales ipsilaterales y ganglios intrapulmonares afectados por extensión directa del tumor primario. N2. Metástasis a ganglios linfáticos mediastinales y subcarinales ipsilaterales. N3. Metástasis a ganglios linfáticos mediastinales o hiliares contralaterales o supraclaviculares o del escaleno ipsilateral o contralateral. MX. Las metástasis a distancia no pueden ser valoradas. M0. No hay metástasis a distancia. M1. Metástasis a distancia presentes.‡

En el cuadro XIII-6-2 se muestra la estadificación por estadio clínico de acuerdo con la AJCC. En el caso de CPCP la estadificación difiere, sólo se dividen en tumores con enfermedad limitada y tumores con enfermedad extensa; la primera incluye lesiones: • Confinadas a un hemitórax con metástasis ganglionares regionales incluso hiliares. • Ganglios mediastinales ipsilaterales o contralaterales. • Evidencia de enfermedad supraclavicular o derrame pleural ipsilateral o una combinación de alguno. Independientemente de malignidad o no en el citológico. La enfermedad extensa se refiere a:

Factores pronósticos Como en toda entidad oncológica existen factores pronósticos que determinan la evolución de la enfermedad y la respuesta a los diferentes esquemas terapéuticos. En el caso de carcinoma de pulmón en términos generales los siguientes son los más importantes: etapa clínica, en donde las etapas tempranas (I, II, III resecable) tienen mejor pronóstico a diferencia de las avanzadas con mal pronóstico. El estado funcional del paciente que se basa en la escala de Karnofsky, de vital importancia en éstos, ya que un Karnofsky < 80% tiene un pronóstico desfavorable. Otro factor de importancia es la pérdida de peso de 8 a 10 kg en los últimos 3 meses que deteriora la evolución de la enfermedad y limita en muchas ocasiones el tratamiento del paciente. En relación al sexo la mayoría de las revisiones reporta que el género masculino tiene mal pronóstico comparado con el femenino, además si es mayor de 70 años lo empeora. Cuando se habla de CPCNP los factores pronósticos más importantes para sobrevida son: el Karnofsky, extensión de la enfermedad y la pérdida de peso. En aquellos pacientes que son operados los factores de importancia son la extensión del tumor, la afección ganglionar y la resección completa. En el cuadro XIII-6-3 se agrupan todos los factores pronósticos.7 Otros factores pronósticos son los de expresión genética alterada como los de la familia ras, myc, Her-2/neu y p53. Se han encontrado antígenos asociados al tumor como los del antígeno del grupo sanguíneo, antígeno 43-9F, Ca125 y el antígeno del carcinoma de células escamosas. Finalmente otros asociados son contenidos de ADN en la célula tumoral, factores de crecimiento, proliferación de célula tumoral, destrucción de la mem-

Cuadro XIII-6-2 Estadificación de acuerdo con la AJCC (2002).

Carcinoma oculto

TX

N0

M0

Etapa 0

Tis

N0

M0

Etapa IA

T1

N0

M0

Etapa IB

T2

N0

M0

Etapa IIA

T1

N1

M0

Etapa IIB

T2

N1

M0

T3

N0

M0

T1

N2

M0

T2

N2

M0

T3

N1

M0

T3

N2

M0

Cualquier T

N3

M0

T4

Cualquier N

M0

Cualquier T

Cualquier N

M1

Etapa IIIA

• Toda aquella enfermedad que tiene afección a todos los sitios diferentes de enfermedad limitada.6

* La mayoría de los derrames pleurales secundarios a cáncer de pulmón se debe a tumor; sin embargo, cuando a juicio clínico no es secundario al mismo se clasifica como T1, T2 y T3, según corresponda. ‡ Los nódulos metastásicos diferentes del lóbulo pulmonar donde se ubica el tumor primario ipsilateral o contralateral también se clasifican como M1.

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563

Etapa IIIB

Etapa IV

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Módulo XIII Oncología

Cuadro XIII-6-3 Factores pronósticos para cáncer pulmonar.

Variable

Definitivo

Etapa

X

Estado funcional

X

Posible

Pérdida de peso

X

Sexo

X

Histología

X

Edad

No probable

X

LDH, albúmina

X

RT dosis y respuesta

X

*Tomado de Feld R, 1994.

brana basal, receptores solubles de interleucina 2, factor de angiogénesis del tumor y diferenciación neuroendocrina.

Tratamiento El manejo terapéutico en CPCNP es diferente al CPCP, cabe recordar que la estadificación de éstos no es la misma por lo que cada uno tiene sus respectivas especificaciones. El tratamiento en el CPCNP tiene tres opciones y dependen de la etapa clínica del paciente, así como las condiciones del mismo; el manejo incluye cirugía, radioterapia adyuvante (posoperatoria) y quimiorradioterapia concomitante. En el caso de cirugía, cuando se estatifica a los pacientes sólo 30% son candidatos a ésta, y una vez sometidos al procedimiento sólo 15% son candidatos a cirugía. Todo paciente debe tener una evaluación preoperatoria completa, se incluyen la evaluación del estado funcional, el estado pulmonar a través de las pruebas de función respiratoria que incluye (VEF1) fracción de volumen espiratorio > 8 L, ventilación voluntaria máxima > 50%, presión parcial de CO2 (PaCO2) menor a 45 mmHg, presión arterial pulmonar media (PAP) < 30 mmHg y estado funcional cardiaco debe ser el mejor posible, ya que un infarto dentro de los 3 meses previos es una contraindicación absoluta para el procedimiento. Si es resecable el tumor la cirugía es el tratamiento de elección (es curativa en un 20% de los casos). Las contraindicaciones para ésta es que haya una diseminación más allá del hemotórax, ganglios supraclaviculares, derrame pleural maligno, parálisis del nervio laríngeo recurrente, ganglios mediastinales y metastáticos, y finalmente, que exista una contraindicación médica. Los pacientes considerados a tratamiento quirúrgico son aquellos en etapa clínica I (T1-T2, N0 M0), II (T1-T2, N1M0) y III potencialmente resecable (T3N0M0, T1-T3, N2M0). En la etapa clínica (EC) I, la sobrevida a 5 años es de 53 a 70%, misma que disminuye si sólo se realiza resección segmentaria, en tanto

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que la recurrencia aumenta. La disección ganglionar en este grupo es muy importante. La sobrevida en la EC II es de 48 a 56% y se ha reportado una falla local de 31% en pacientes resecados. En lesiones T3N0, T3 N1-N2M0, la sobrevida a 5 años sin tratamiento adyuvante con radioterapia es de 33 y 0%, respectivamente. Resecciones completas en T3 tienen una sobrevida del 9% y una tasa de mortalidad de 2.7%. Debido a los resultados antes mencionados el tratamiento con adyuvancia tiene que ser indicado, pero el impacto no es en todas las etapas por lo que a continuación se describen quiénes se benefician de éste.1,2 La radioterapia adyuvante es un tratamiento que impacta según la mayoría de las revisiones en el control locorregional pero no en la sobrevida, ya que ésta sólo es de < 40% a 5 años. Las indicaciones de radiación posterior a cirugía son la presencia de márgenes cercanos o positivos; el margen de 0.5 cm se considera como cercano, por lo que igual o mayor a 1 cm es lo ideal. Generalmente se considera de 60 a 66 Gy como dosis adyuvante con fracciones de 2 Gy cada una, el campo de tratamiento abarca el lecho quirúrgico y los primeros relevos ganglionares ipsilaterales. En el caso de radioterapia posoperatoria a región ganglionar no se ha demostrado tampoco impacto en la sobrevida porque en estudios aleatorios no hay una diferencia significativa en ésta. Varias revisiones concluyen que pacientes N1 no se benefician con la radioterapia adyuvante. Esto se vio en el estudio del British Medical Research Council en donde la radioterapia disminuyó la tasa de recurrencias locales y a distancia en pacientes N2. En el estudio del Grupo Sueco de Cáncer de Pulmón se reportó que la menor tasa de recurrencia local es en pacientes N2. Así con la evidencia de la mayoría de los estudios los pacientes con ganglios N0 y N1 no deben recibir radioterapia posoperatoria en forma rutinaria. El tratamiento de quimioterapia o quimiorradioterapia neoadyuvante (preoperatoria) no tiene tampoco impacto en la sobrevida ni en el control local, lo mismo sucede con el manejo de quimioterapia o quimiorradioterapia adyuvante por lo que no son esquemas terapéuticos utilizados. El tratamiento radical de quimiorradioterapia concomitante en pacientes que no son resecables por enfermedad localmente avanzada es el manejo actual. Los pacientes sometidos a esta terapéutica deben tener un estado funcional adecuado, pérdida de peso no mayor a lo ya comentado y que no exista contraindicación para recibir quimioterapia. Cuando se revisan las series de tratamiento combinado de quimiorradioterapia vs radioterapia sola se observa que la sobrevida es de 73% a 1 año, indudablemente la toxicidad es considerablemente mayor, el 33% de los pacientes desarrollan toxicidad hematológica grado III. La dosis de radioterapia que se maneja es de 45 a 50 Gy con sesiones de l.8 Gy, en este caso los campos de tratamiento incluye el grueso tumoral más los primeros relevos ganglionares ipsilaterales dependiendo de la localización del primario. En el caso de quimioterapia de primera línea son combinaciones a base de cisplatino, como platino + etopósido, platino + paclitaxel a dosis altas y platino + navelbine; con este último se logra una sobrevida de 35% a 1 año.8

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7. Cáncer gástrico

Otra modalidad terapéutica que termina siendo muy utilizada es la quimio-radioterapia secuencial, de los estudios más grandes se ha demostrado que la adición de quimioterapia a la radioterapia muestra mejoría de la sobrevida cuando se compara con radioterapia sola (dosis > 60 Gy); las combinaciones de quimioterapia son cisplatino, etopósido, paclitaxel o etopósidoplaclitaxel. La sobrevida aumenta con el esquema quimiorradioterapia secuencial de 11 a 13% cuando se compara con radioterapia sola. Nuevos fármacos de quimioterapia estudios fase III proporcionan tasas de supervivencia a 1 año de 35 a 50%; éstos incluyen carboplatino + placlitaxel, cisplatino + gemcitabine y cisplatino + docetaxel. En el caso de pacientes no resecables y que tengan contraindicación de quimioterapia deben recibir radioterapia radical, generalmente incluyen III A y IIIB y aproximadamente 40% de los pacientes requieren este manejo. El estándar establecido por el grupo oncológico de radioterapia (RTOG) indica que la dosis mínima es de 60 Gy en 6 semanas, se incluye en el campo de tratamiento el volumen tumoral con relevos ganglionares que estén involucrados.

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En la etapa IV de la enfermedad la quimioterapia aumenta la sobrevida de 40% vs 10% a 1 año, alcanzando una sobrevida de l0 meses. El mayor objetivo en ésta es mejorar la sintomatología; los factores favorables en este grupo son que no haya una pérdida importante de peso, sexo femenino, valor de deshidrogenasa láctica normal y ausencia de metástasis óseas o hepáticas. Se deben administrar de 6 a 8 ciclos o hasta que se documente progresión y cambiar a otra línea.

Tratamiento de CPCP Generalmente existe adecuada respuesta a quimioterapia, ya que son tumores sensibles a esquemas combinados (etopósidoplatino de 4 a 6 ciclos). En general la tasa de respuesta completa en enfermedad localizada tiene un rango de 40 a 68% y en la enfermedad extensa de 28 a 40%. Quimiorradioterapia secuencial o concomitante es el tratamiento de elección, mejora la sobrevida global. La dosis concomitante de radioterapia es de 45 a 60Gy y se otorga en tres fases siempre y cuando la enfermedad se encuentre limitada, la última de ésta para profilaxis a SNC.9

Referencias 1. Perez CA, Brady LW. Halperin EC. Principles and practice of radiation oncology, 4a ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1998:1201-1243. 2. Gunderson LL. Tepper JE. Clinical Radiation Oncology, 2a ed. Philadelphia: Elsevier, 2006:897-950. 3. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. Lung Cancer. N Engl J Med, 2008;359:1367-80. 4. Jemal A, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2005;55:10-30. 5. Feinstein AR. Symptomatic patterns, biologic behavior, and prognosis in cancer of the lung. Ann Intern Med, 1994;61:27-43.

6. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest, 1997;111:1710-1717. 7. Graham MV. Predicting radiation response. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997;39:561-562. 8. Rowell NP. Quimio-radioterapia concurrente para el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Cochrane, 2008:2. 9. Johannesma P, Ruysscher D, Lambin P, Rutten I. Radioterapia torácica temprana para el cáncer de pulmón de células pequeñas. Cochrane, 2008:2.

7. Cáncer gástrico Rogelio Martínez Macías

Epidemiología En México, en el año 2001, según el Registro Histopatológico de las Neoplasias Malignas (RHMN-01), el cáncer de estómago ocupó el tercer sitio en frecuencia en varones en edad reproductiva alta (45 a 64 años), superado por el cáncer de piel y próstata, y el cuarto sitio en edad posproductiva (65 y más años), superado por próstata, piel y vejiga urinaria. Y para las mujeres ocupó el quinto sitio en edad posproductiva, superado por neoplasias

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malignas en piel, mama, cuello del útero e in situ del cuello del útero. La incidencia para el cáncer de estómago por cada 100 000 habitantes fue de 10.9, y superó los 20 por cada 100 000 en personas en edad posproductiva para ambos sexos. Representó 6% de todos los tumores malignos en varones. Se presentaron 3 395 casos en 2001, de los cuales 1 870 fueron del sexo masculino y 1 525 del femenino.1 En la segunda mitad del siglo xx se presentó una disminución en la incidencia y mortalidad del cáncer gástrico. A pesar

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de ello, esta condición sigue ocupando la segunda causa de muerte a nivel mundial sólo después del cáncer de pulmón. Se estima que en el año 2000 representó 12% de todas las causas de muerte por cáncer. Hay una marcada variación en la incidencia dependiendo de la geografía; así, se consideran áreas de alto riesgo China y gran parte de América Central y Sudamérica para el cáncer gástrico que no se localiza en el cardias, ya que para este último su distribución mundial es mucho más uniforme. El cáncer en el cardias representa en Japón sólo 4% de todos los cánceres gástricos, mientras que en Estados Unidos alcanza hasta 39%. Desde el punto de vista histológico, la incidencia del adenocarcinoma tipo difuso es similar en la mayoría de las poblaciones, mientras que el tipo intestinal predomina en las regiones geográficas de alto riesgo. En los grupos étnicos que han migrado de regiones de alta incidencia a países de baja incidencia tienen un riesgo en general intermedio entre su ciudad de origen al del nuevo país donde habitan. Por lo general, la primera generación mantiene un riesgo elevado, mientras que para los descendientes disminuye a los niveles del país huésped. Aunque la incidencia y la mortalidad del cáncer gástrico disminuyeron en la segunda mitad del siglo xx en muchos países, en países desarrollados la incidencia de cáncer gástrico en el cardias ha ido en aumento. Muchos investigadores atribuyen esto al reflujo gastroesofágico con desarrollo de esófago de Barrett y a la obesidad, aunque no está del todo claro, así como a la dieta, ya que se ha visto una relación inversa entre la incidencia de cáncer gástrico en cardias y la ingesta de fibra. La incidencia aumenta con la edad, siendo su presentación más frecuente entre los 50 y 70 años. El cáncer gástrico localizado en el cardias tiene una incidencia varón:mujer de 6:1, mientras que el no localizado en el cardias es 2:1 en varón:mujer. El nivel socioeconómico bajo se ha asociado a un riesgo incrementado de cáncer gástrico en general, y el cáncer en el cardias se observa de manera predominante en las clases sociales con nivel profesional.

Factores de riesgo Se menciona que es una neoplasia que se presenta después de la quinta década de la vida, con una relación varón:mujer de 1.67:1; el fenotipo sanguíneo A positivo se asocia con mayor frecuencia a esta patología. La infección por Helicobacter pylori tiene una alta asociación con cáncer de estómago. Esta bacteria microaerófila espirulada fue descubierta en 1983 en Australia por Robin Warren y Barry Marshall; en 1994, la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer la clasificó como carcinógeno del tipo I. Se observa que los países con incidencias altas de cáncer gástrico tienen una alta prevalencia de infección por H. pylori. Esta prevalencia ha disminuido en los países desarrollados, equiparándose a la disminución en la incidencia de cáncer gástrico. De manera similar, la gran presencia de cáncer gástrico observada en personas de nivel socioeconómico bajo se correlaciona a la

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infección por H. pylori. El riesgo de desarrollar un cáncer gástrico por infección de esta bacteria aumenta 9 veces en un seguimiento a 15 años o más. Esta bacteria se encuentra presente en más de 80% de las personas en países en vía de desarrollo y aproximadamente en 60% de los países desarrollados; no todos desarrollarán carcinoma y esto dependerá de si tiene la toxina Cag A, la cual, como se sabe, produce cambios a nivel celular en el epitelio gástrico con alteración de la histología y funcionalidad, llevando a metaplasia intestinal que podrá evolucionar a un carcinoma gástrico. Hay una hipótesis de que las frutas frescas y los vegetales contienen micronutrientes protectores contra el cáncer, los cuales incluyen las vitaminas C y E, los carotenos y el selenio. La ingesta de sal en exceso puede estar involucrada en la etiología del cáncer de estómago. Esta hipótesis se presentó en 1965 y postula que el uso continuo de altas dosis de sal da como resultado una gastritis atrófica temprana que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer gástrico. Componentes nitrosos de la dieta han demostrado ser carcinógenos en modelos experimentales animales. Estos componentes pueden ser formados en el estómago humano de los nitritos y nitratos de los alimentos. La mayor fuente de estos nitritos y nitratos son los alimentos con preservadores y los vegetales, respectivamente. La relación entre fumar y el cáncer gástrico permanece no muy clara. Algunos autores la reportan como débil a moderada y otros no encuentran asociación. En los estudios que se reporta como positiva su asociación sólo incrementa dos veces más la posibilidad de padecer cáncer gástrico. No se ha observado relación entre la ingesta de alcohol y el desarrollo de cáncer gástrico más que en estudios experimentales y con muy poco apoyo. También se han realizado estudios para valorar la exposición ocupacional principalmente al asbesto, pero con una limitada evidencia en su asociación. Existe asociación de tipo hereditario en la cual se dice que tener un familiar de primera línea con cáncer gástrico aumenta en 2 o 3 veces el riesgo de padecerlo. Mutaciones en la E-cadherina en el gen 16q se describen en pacientes con cáncer gástrico difuso de temprana aparición. Incluso se debe considerar una prueba para detectar dicha mutación, y si ésta existe, pensar en realizar una gastrectomía profiláctica por endoscopia, aun sin tener anormalidades en la mucosa gástrica. El adenocarcinoma gástrico también se ha observado en familias con cáncer de colon hereditario no polipósico, así como en la poliposis adenomatosa y el síndrome de Peutz-Jeghers.

Lesiones precancerosas Gastritis crónica atrófica en la cual se encuentra una hiposecreción ácida debida a la atrofia glandular con la consiguiente colonización de bacterias y como ya se mencionó la producción de agentes carcinogénicos.

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7. Cáncer gástrico

Anemia perniciosa donde existen anticuerpos contra las células parietales o contra el factor intrínseco provocando hipogastrinemia, con la consiguiente aclorhidria y sobrecrecimiento bacteriano que llevará a producción de nitrosaminas carcinogenéticas, esto aunado a un epitelio con metaplasia intestinal que conducirá al desarrollo de neoplasia. Existe un riesgo de 5 a 15% de desarrollar cáncer gástrico después de una gastrectomía, siendo más frecuente en la reconstrucción tipo Billroth II, así como la presencia de pólipos gástricos mayores de 2 cm.

Alteraciones moleculares genéticas Se habla de alteraciones de tipo inestabilidad microsatélite que son resultado de daño en los genes encargados de reparar el ADN, alteraciones en el receptor TGF-B II, IGFRII, BAX, E2F-4, y en los genes hMSH3 y hMSH6. El gen supresor de tumor p53 se encuentra alterado en la mayoría de los cánceres gástricos.2

Fisiopatología Más de 90% de los casos de cáncer gástrico son del tipo adenocarcinoma; de éste, sus dos principales histologías son el tipo intestinal, también llamado epidémico, y el tipo difuso. El otro 5% es representado por linfomas, carcinoides y tumores del estroma gastrointestinal. Lauren P. propuso en 1965 dos principales tipos histológicos para el carcinoma gástrico, el difuso, el intestinal y otros, el difuso en el cual observaba células sin cohesividad que invaden de manera individual y corresponde a un 33% y el intestinal que son células formando túbulos y glándulas representa un 53%, existe un grupo que no está cuadrado dentro del patrón intestinal o difuso, se le considera como indiferenciado sin producción de moco y se estima un 14%. El tipo intestinal o epidémico está relacionado a lesiones precancerosas, gastritis atrófica y metaplasia intestinal; representa la mayoría de los cánceres distales o del antro gástrico. Corresponde a los carcinomas gástricos bien o moderadamente diferenciados; se asocia a la infección por H. pylori, como lo propuso Correa en 1975 en su modelo de carcinogénesis, con lo cual afirmó que existía una interrelación entre factores ambientales que provocaban una atrofia glandular con aclorhidria, incremento en el pH gástrico con el consiguiente sobrecrecimiento bacteriano productor de nitritos y componentes nitrosos, lo que desarrolla una atrofia gástrica y metaplasia intestinal e incrementa el riesgo de cáncer. Esta histología de tipo intestinal es más común en áreas donde el carcinoma gástrico presenta una elevada tasa de incidencia. Las lesiones de tipo intestinal se asocian a una sobreexpresión del receptor de crecimiento epidérmico, así como al erbB-2 y erbB-3. El tipo difuso, también llamado endémico, es la forma más común de presentación en pacientes jóvenes y muestra una histología de tipo indiferenciada. Este tipo de cáncer se asocia con

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personas del grupo sanguíneo A, se observa más frecuente en el estómago proximal y tiene peor pronóstico que aquellos en la parte distal; no tiene relación con lesiones precancerosas, tiene un comportamiento más agresivo y se disemina con mayor facilidad. Está ligado a anormalidades en el sistema de factor de crecimiento de fibroblastos incluyendo al oncogén k-sam. En 1926, Borrmann describió una clasificación macroscópica del aspecto de las lesiones al dividirlas en cuatro tipos principales: I. polipoide; II. ulcerado; III. ulceroinfiltrante, y IV. infiltrante difuso (linitis plástica). Actualmente se les denomina con números arábigos (1, 2, 3 y 4), y al tipo 0 se le denomina cáncer gástrico temprano. Esta clasificación, aunque sin base histopatológica, puede dar un pronóstico de sobrevida considerable, según un estudio hecho por Nakamura (1968), quien dice que los tipos 1 y 2 de la clasificación de Borrmann tienen una sobrevida a 5 años de 48%, a diferencia de los 3 y 4, cuya sobrevida a 5 años sólo alcanza 27.6%. Las características de los tipos de lesión según Borrmann se pueden agrupar entre las lesiones 1 y 2, y 3 y 4, teniendo las primeras límites bien definidos, bien diferenciados, con mejor pronóstico y mayor edad de presentación, en contraste con las 3 y 4, cuyas características son a la inversa, además de destacar que afectan más a las mujeres y dan metástasis por vía linfática, al contrario de las 1 y 2, que son más comunes en varones y sus metástasis son por vía hemática. La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo clasifica en: papilar, tubular (tubular 1 [bien diferenciado], tubular 2 [moderadamente diferenciado], tubular 3 [mal diferenciado]), mucinoso, células en anillo de sello, indiferenciado, adenoescamoso, epidermoide, indiferenciado, tumor carcinoide y misceláneo. La Sociedad Japonesa de Gastroenterología Endoscópica lo clasifica en temprano y avanzado, el primero de los cuales tiene una incidencia de presentación en Japón de 50% (debido a su prevalencia y sus métodos de tamizaje), en EUA de 5% y en México de 2.3%. La clasificación de Siewert es aplicable para los carcinomas de la unión esofagogástrica y sólo define su localización, no su aspecto macroscópico ni histología. Siewert I. Es la lesión en la que el centro del tumor se localiza desde 1 cm por arriba de la línea Z, hasta de 5 cm en sentido cefálico o adenocarcinoma del esófago distal. Siewert II. Se localiza desde 1 cm por arriba de la línea Z hasta 2 cm por debajo de ésta; también se conoce como cáncer de cardias. Siewert III. Se localiza desde los 2 cm por debajo de la línea Z hasta 5 cm en sentido subcardial. Existen otros autores como Ming Si-C (1977), que lo divide en expansivo e infiltrante; Mulligan RM, Rember RR (1954) lo dividen en tipo intestinal, pilorocardial y mucocelular; Nakamura K y Sugano H (1968) en diferenciado (tipo intestinal) e indiferenciado (tipo gástrico). El sistema de clasificación tumor, nodo, metástasis (TNM), que evalúa la profundidad de la invasión, los ganglios involu-

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Módulo XIII Oncología

crados y las metástasis, será mencionado al abordar la estadificación.3

Cuadro clínico Se caracteriza por síntomas inespecíficos y vagos similares a los de la enfermedad ulceropéptica en su inicio; cuando adicionalmente se habla de pérdida de peso, anorexia, malestar epigástrico, sensación de plenitud posprandial y fatiga, indica cáncer gástrico. El síntoma inicial más común es la pérdida de peso, la cual se observa en más de 80% de los pacientes y la mayoría presenta una pérdida de 10% de peso antes del diagnóstico. El dolor abdominal se presenta en poco más de la mitad de los pacientes, y otros menos específicos como náuseas, vómito y signos como hematemesis y melena en menos de 25% de los casos. Algunos síntomas podrían indicar la localización de la lesión por ejemplo qué antecedente de disfagia indicaría la presencia de tumor en el cardias o en la unión esofagogástrica, la saciedad temprana debido a la pérdida de la distensibilidad de la pared gástrica podría indicar una lesión difusa infiltrante, así como el vómito persistente debido a una lesión obstructiva del píloro. Signos clínicos como la ictericia, ascitis, masa palpable por lo general indican enfermedad incurable. Debemos explorar intencionadamente la presencia del nódulo de la Hermana María-José, el cual se debe a la infiltración del tejido periumbilical por la neoplasia, el ganglio de Irish, el cual se localiza en la región axilar, así como el escalón de Blumer realizando un tacto rectal y buscando la presencia de implantes en fondo de saco, el ganglio de Virchow ubicado en la región supraclavicular izquierda también llamado signo de Troisier, estos signos en la exploración se correlacionan con enfermedad avanzada. Las vías de diseminación del cáncer gástrico son la extensión directa a órganos vecinos, la diseminación linfática en 15%, la vía peritoneal en un 40%, así como la vía hematógena mediante la cual se disemina principalmente al hígado en 54%, pulmón 22%, páncreas 19%, suprarrenales 15% y hueso 11%. La mayoría de los pacientes se presentan en etapas avanzadas de la enfermedad representando más de 70%. Alteraciones en la biometría hemática tales como anemia, buscar sangre oculta en heces e hipoalbuminemia son relevantes en el abordaje de un paciente con sospecha de neoplasia gástrica.

Diagnóstico Dentro del protocolo de abordaje de un paciente con sospecha de cáncer gástrico se puede solicitar un estudio baritado con buena sensibilidad para detectar lesiones, aunque está cayendo en desuso debido a los avances en otros métodos diagnósticos. El estudio baritado ayuda al diagnóstico al reflejar anormalidades en la pared gástrica en 99% de los pacientes con lesión; se debe buscar rigidez en la pared gástrica, pliegues gástricos irregulares, úlcera larga con bordes elevados, la presencia de

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masa intraluminal. Tiene una sensibilidad de 85 a 95%, pero su frecuencia de falsos negativos alcanza 50%.

Endoscopia Es considerada en la actualidad el estudio de primera elección, así como el estándar de oro para la detección de neoplasias gástricas, con una agudeza de 95% para detectar el tumor, aumentando su certeza diagnóstica aunada a la toma de biopsia, y puede ser terapéutica en casos de cáncer gástrico temprano. Los marcadores tumorales útiles durante el estudio de un paciente con sospecha son el antígeno carcinoembrionario (ACE), el cual se encuentra elevado sólo en un tercio de los pacientes pero aumenta su sensibilidad al presentar elevación de los antígenos carbohidratados de Lewis CA-19.9 y CA-50. La tomografía axial computadorizada (TAC) es útil para la estadificación, así como para la detección de metástasis de más de 1 cm, aunque se reporta que con las nuevas tecnologías es posible detectar aquellas de más de 5 mm; tiene una sensibilidad para detectar el tumor en etapas T4 de hasta 92 a 95%, y en etapa temprana disminuye de 25 a 50%; puede detectar hasta en 80% la presencia de ganglios linfáticos cuando éstos son de más de 14 mm, y en las metástasis hepáticas de un 80 a 96%. La resonancia magnética nuclear (RNM) tiene una sensibilidad para la detección del tumor de 81%, y 65% para la presencia de ganglios; tiene también mayor sensibilidad que la TAC para las metástasis hepáticas y es útil en pacientes con alergia al medio de contraste. El ultrasonido endoscópico (EUS) es un arma de introducción reciente, la cual ha mostrado eficacia en la evaluación de los tumores al determinar su profundidad, así como la presencia de afectación ganglionar. Tiene 84% de especificidad para evaluar el tumor y 60% para los ganglios de menos de 10 mm, aunque disminuye su especificidad cuanto más alejados están los ganglios del transductor. 4 Otra herramienta es la laparoscopia, que presenta ventajas entre las cuales permite la visualización directa del tumor primario, visualiza hígado con sensibilidad para detección de metástasis de hasta 96 a 100%, permite la toma de biopsia y la realización de estudio transoperatorio de lesiones sospechosas, identifica la enfermedad irresecable no apreciada previamente, permite el inicio de terapia no quirúrgica temprana, permite la realización de citología de líquido peritoneal para descartar o decretar enfermedad metastásica. La laparoscopia estadificadora cambia la decisión de tratamiento en un 20% debido a que detecta enfermedad localmente avanzada y metástasis hepáticas o peritoneales; incluso pacientes que por tomografía se aprecian como resecables se encuentran como irresecables durante la laparoscopia.5

Estadificación Aplica el sistema TNM en el cual valoramos el tamaño tumoral, su invasión, compromiso de ganglios linfáticos regionales y presencia de metástasis a distancia.6

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7. Cáncer gástrico

T (tumor primario) • TX: El tumor no puede ser evaluado. • T0: No hay evidencia del tumor primario. • Tis: Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sin invasión de la lámina propia. • T1: Tumor que invade la lámina propia o submucosa. • T2: Tumor que invade la muscular propia o subserosa. • T2a: Tumor que invade la muscular propia. • T2b: Tumor que invade la subserosa. • T3: Tumor que penetra la serosa sin invasión a estructuras adyacentes. • T4: Tumor que invade estructuras adyacentes.

N (ganglios linfáticos regionales) • Nx: Ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados. • N0: No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales. • N1: Metástasis en 1 a 6 ganglios linfáticos regionales. • N2: Metástasis en 7 a 15 ganglios linfáticos regionales. • N3: Metástasis en más de 15 ganglios linfáticos regionales.

M (metástasis a distancia) • MX: Las metástasis a distancia no pueden ser valoradas. • M0: No hay metástasis a distancia. • M1: Metástasis a distancia.

Grado histológico • • • • •

GX: El grado no puede ser evaluado. G1: Bien diferenciado. G2: Moderadamente diferenciado. G3: Mal diferenciado. G4: Indiferenciado.

Estadios

Tumor

Ganglios linfáticos

Metástasis

Etapa clínica 0

Tis

N0

M0

Etapa clínica 1A

T1

N0

M0

Etapa clínica 1B

T1

N1

M0

T2a/b

N0

M0

T1

N2

M0

T2a/b

N1

M0

T3

N0

M0

T2a/b

N2

M0

T3

N1

M0

T4

N0

M0

Etapa clínica II

Etapa clínica

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Estadios

Tumor

Ganglios linfáticos

Metástasis

Etapa clínica IIIB

T3

N2

M0

Etapa clínica IV

T4

N1-3

M0

T1-3

N3

M0

Cualquier T

Cualquier N

M1

Tratamiento primario La resección quirúrgica del tumor gástrico y de los ganglios linfáticos es el principal tratamiento de todos los carcinomas gástricos con posibilidad de curación. La mayoría de los tumores curables se puede resecar con bordes adecuados mediante gastrectomía subtotal, y la gastrectomía total se reserva para cuando es un cáncer proximal o hay extensión de la enfermedad. La resección quirúrgica aislada es un tratamiento excelente para los tumores limitados a la mucosa y submucosa sin afectación ganglionar (Tis o T1N0M0). Los tumores en etapa temprana o cáncer gástrico temprano tienen una incidencia de 30% en países como Japón, y de 5% en países como EUA; se estima que sólo de 25 a 40% de los pacientes pueden ser sometidos a cirugías curativas y de 50 a 60% será cirugía paliativa. Debe obtenerse un borde distal de 5 cm de estómago normal más allá de la lesión reconocible macroscópicamente, e incluso ampliar la resección a esófago y duodeno si la valoración transoperatoria de los bordes no confirma que sean adecuados. Cuando se trate de un tumor en tercio proximal donde se realice una gastrectomía total, será necesario realizar esplenectomía, ya que estos tumores tienden a dar metástasis a los ganglios del hilio esplénico, aunque esto no mejora la supervivencia. Cuando se intenta hacer una cirugía curativa y el tumor tiene extensión a estructuras adyacentes como páncreas o colon transverso se debe realizar resección en bloque amplia, con el fin de asegurar bordes adecuados. La extensión de la disección ganglionar debe ser a un nivel superior a los ganglios afectados, ya que hacer una linfadenectomía extendida no mejora la supervivencia y aumenta la morbilidad, aunque mejora la estadificación. El mínimo de ganglios resecados aceptados es de 15 y se considera que es posible estadificar de manera adecuada al tumor. Se considera que pacientes con más de seis ganglios afectados tienen un pronóstico muy malo. La cirugía endoscópica con láser puede utilizarse en tumores menores de 3 cm que no estén ulcerados, que no afecten la submucosa y que sean bien diferenciados. Su incidencia de metástasis ganglionares es menor a 5%, pero se sigue prefiriendo la resección convencional quirúrgica antes que la endoscópica. Los resultados en supervivencia son malos. Si bien se ha mejorado en el manejo preoperatorio disminuyendo la mortalidad posoperatoria, se estima que para el carcinoma gástrico precoz la supervivencia a 5 años es de 83 a 90%, para las etapas avanzadas que no presentan afectación ganglionar es de aproxi-

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Módulo XIII Oncología

madamente 50%; al tener N1 (de 1 a 6 ganglios positivos) es de 20%; N2 (de 7 a 15 ganglios positivos) es de 10%, y prácticamente con más de 15 ganglios positivos o N3 ningún paciente sobrevive a 5 años. En el Servicio de Tumores Mixtos del Hospital General de México, en el periodo comprendido de 1985 a 2001 se trataron 116 pacientes de los cuales 88.8% se estatificó en etapas III y IV, esta última con el 65.5% de los pacientes. El 86.2% de los pacientes sobrevivió menos de dos años y sólo 13.8% sobrevivió a dos años. Sólo se reporta una sobrevida de 11.1% a 5 años, lo cual concuerda con lo que se describe a nivel internacional.7 Un metaanálisis de medicina basada en evidencia de 2008, publicado en American Journal of Surgery, revisó 14 publicaciones sobre linfadenectomía extendida o ampliada en el tratamiento del cáncer gástrico, incluyendo 3 432 pacientes de diversos países, las cuales analizaron la mortalidad operatoria, la morbilidad posoperatoria encontrando que para la disección ganglionar ampliada (D2) existe una mayor morbilidad y mortalidad y comparando la sobrevida a 3 y 5 años no es estadísticamente significativa. Incluso el tiempo quirúrgico comparando ambas disecciones es menor para la linfadenectomía (D1), aquella que sólo incluye el grupo de ganglios perigástricos.8

Según el sitio de localización, para los tumores situados en el estómago proximal se reporta una sobrevida de 10% a 5 años, para los situados en el estómago distal en 25% de sobrevida a 5 años, y para los de localización pangástrica 5% de sobrevida a 5 años, todos después de una resección quirúrgica.

Recidiva

Radioterapia posoperatoria

Entre las recidivas frecuentes del carcinoma gástrico se incluyen las locales, en el lecho tumoral o en los ganglios linfáticos regionales, y las metástasis a distancia por vía hematógena o peritoneal. Las lesiones que se presentan en la unión gastroesofágica muestran principalmente recidiva a nivel pulmonar y hepático. En las lesiones que no afectan al esófago la recidiva principal es en hígado, es frecuente también la recidiva tumoral en la anastomosis, el remanente gástrico o el muñón duodenal. Entre los factores que influyen para que una recidiva sea temprana se encuentran el estado físico del paciente, así como la localización del tumor y el número de ganglios con características metastásicas. Si los pacientes tienen una mejor clasificación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, si el tumor se encuentra localizado en antro y tienen menos de tres ganglios con metástasis positivas tienen una menor posibilidad de recidiva antes de los dos años después de una cirugía curativa para cáncer gástrico.9

La radioterapia como modalidad única de tratamiento no ha sido evaluada, si bien se sabe que mejora el control locorregional pero no impacta en la supervivencia; respecto de la radioterapia intraoperatoria se refiere que aporta cierta ventaja en la supervivencia tras la cirugía. La radioterapia intraoperatoria aunada a quimioterapia en estadios con afección de serosa o ganglionar demuestra una ventaja en la supervivencia.

Pronóstico La etapa clínica patológica es el factor determinante más importante para el pronóstico. Otras variables que se ven asociadas a peor sobrevida son: edad avanzada, localización del tumor, pérdida de peso de más de 10%, variedad difusa versus intestinal, tumores de alto grado o indiferenciados, cuatro o más ganglios linfáticos con metástasis, tumores con aneuploidia, elevaciones en el factor de crecimiento epidérmico, sobreexpresión de la timidilato sintetasa, sobreexpresión de ERCC1, p53 y Her-2.

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Áreas de falla después de la cirugía Se reporta en diversas series que el principal sitio de falla es el lecho gástrico (de 21 hasta 52%); le sigue la anastomosis o el muñón gástrico con 25 a 60%, y posteriormente en los ganglios linfáticos con 8 hasta 52%.

Tratamiento adyuvante Existen diferencias entre los trabajos efectuados en naciones occidentales y los realizados en Japón, país donde se refiere que la quimioterapia adyuvante mejora la supervivencia; esto no ha sucedido en EUA, donde los estudios reflejan que la quimioterapia adyuvante no mejora la supervivencia. La quimioterapia intraperitoneal tiene su justificación ya que algunos pacientes tienen recidiva peritoneal, pero aún es experimental y debe ser evaluada.

Radioterapia preoperatoria Estudios han demostrado una mejoría en la supervivencia con el uso de radioterapia preoperatoria comparado con la cirugía sola, aunque éstos han sido realizados en Rusia y China y mostraron mejoría a los 3 y 5 años. No está claro que resulten aplicables en países occidentales.

Radioterapia más quimioterapia adyuvantes La radioterapia adyuvante de haz externo con quimioterapia combinada se ha evaluado en EUA. En la fase III del ensayo Intergroup (INT-0116), 556 pacientes con estadio IB completamente resecado a estadio IV (M0) de adenocarcinoma del estómago y unión esofagogástrica se asignaron aleatoriamente para recibir cirugía sola o cirugía más quimioterapia posoperatoria (5-fluorouracilo [FU-5] y leucovorin) y radioterapia concurrente (45 Gy). Con una mediana de seguimiento de cinco años, se notificó un beneficio significativo de la supervivencia de los pacientes que recibieron terapia adyuvante de modalidad combinada.11

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7. Cáncer gástrico

Enfermedad localmente avanzada

tabilizar al paciente y realizar cirugía de urgencia si está indicada; se debe practicar en pacientes aptos, no en moribundos, en quienes se debe elegir el control del dolor y la hidratación como único tratamiento.

Se refiere a enfermedad no resecable o aquella en la que no se logran márgenes curativos, y por lo general son realizadas como paliación de síntomas como obstrucción, perforación y sangrado, en los cuales el paciente tendrá alivio. Pueden ser tratados con quimiorradioterapia y lograr sobrevivir un buen tiempo sin que esto sea una alternativa al tratamiento quirúrgico. Cuando se usa radioterapia sola en estas etapas se logra una supervivencia a 3 años de 11% y a 5 años de 7%, con una media de 9 a 10 meses.

Radioterapia

Tratamiento paliativo para el cáncer incurable

Quimioterapia

La cirugía en este tipo de pacientes debe aplicarse con sentido común, tomando en cuenta el estado de salud, la funcionalidad del paciente y la supervivencia estimada, así como la sintomatología, antes de tomar una decisión. Los procedimientos resectivos tienen mejor control de síntomas que los derivativos si las condiciones del paciente lo permiten, de lo contrario se pueden colocar endoprótesis luminales para las obstrucciones. Cuando exista sangrado de lesiones ulceradas o polipoides se deberá es-

571

Si no es posible realizar resección se puede indicar un ciclo corto de radioterapia por 3 semanas, seguido de un tratamiento sistémico, ya sea con o sin quimioterapia.

Existen muchos fármacos, algunos de ellos con resultados prometedores de hasta 23% en etapas avanzadas, pero la media de supervivencia para estos pacientes es de 5 a 9 meses. Los agentes quimioterapéuticos más comúnmente usados son el 5-FU, doxorrubicina, cisplatino, metotrexate, mitomicina, etopósido. Se prefiere la monoterapia, ya que tiene una tasa de respuesta de 15 a 20% y las combinaciones de fármacos tienen resultados similares.10

Referencias 1. Registro Histopatológico de las Neoplasias Malignas en México 2001. Disponible en: http://www.dgepi.salud.gob.mx/diveent/ RHNM.htm. 2. Kelly JR, Duggan JM. Gastric cancer epidemiology and risk factors. Journ of Clin Epidemiol, 2003;56:1-9. 3. Espejo H, Navarrete J. Clasificación de los adenocarcinomas de estómago. Rev Gastroenterol Perú, 2003;23:199-212. 4. Pisters PW, Kelsen DP, Tepper JE. Cancer of the stomach. En: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer principles & Practice of Oncology, 8th ed. Lippincot Williams & Wilkins, 2008. 5. de Graaf G, Ayantunde A, Parsons S, et al. The role of staging laparoscopy in oesophagogastric cancers. EJSO the Journal of Cancer Surgery, 2007;33:988-992. 6. American Joint Committee on Cancer. AJCC cancer staging manual, 6a ed. New York: Springer, 2002. 7. Quintero G, Martínez R, Díaz L, et al. Cáncer gástrico. Experiencia en el servicio de Oncología del Hospital General de México. GAMO, 2004;3:26-30. 8. Sun Hu, You Cheng, Ke Hu, et al. An evidence-based medicine review of lynphadenectomy extent for gastric cancer. Amer Jour Surg, 2008:1-6. 9. Sakar B, Karagol H, Gamus M, et al. Timing of death from tumor recurrence after curative gastrectomy for gastric cancer. Amer Jour Clin Oncol, 2004;27:205-209.

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10. Gunderson LL, Donohue JH, Alberts SR. Cáncer gástrico. En: Abeloff MD, Armitage JO, Neiderhuber JE, Kastan MB, Mckenna WG. Oncología Clínica, 3ª ed. Elsevier, 2005. 11. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med, 2001; 345(10):725-30.

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Módulo XIII Oncología

8. Cáncer de páncreas Luis Díaz Rodríguez • Cristino Coyac Aguilar

El adenocarcinoma de páncreas es una enfermedad relativamente incurable, a pesar de los avances en el manejo, la combinación de biología tumoral agresiva y terapias inefectivas, resultan en la muerte en unos pocos meses después del diagnóstico, la sobrevida es estimada en 23% de los pacientes a un año después del diagnóstico y solo 5% a los 5 años. La resección quirúrgica es la única opción de tratamiento curativo; sin embargo, el promedio de curación es de sólo 18 a 25% y la mayoría no son candidatos a cirugía en el momento del diagnóstico.

de diabetes mellitus, cirrosis hepática crónica, pancreatitis, dieta alta en grasas y colesterol, y colecistectomía previa.

Diabetes mellitus La asociación entre DM y pancreatitis es compleja debido a la destrucción del parénquima pancreático, aumentando el riesgo al doble para CP en pacientes con DM de más de 5 años de evolución.2

Obesidad y actividad física Epidemiología Un estimado de 232 000 personas fueron diagnosticadas en el mundo con cáncer pancreático en el 2002, con 227 000 muertes en el mismo año, el cáncer pancreático es el decimotercer tipo de cáncer en el mundo y la octava causa de muerte relacionada con el cáncer.1 En Estados Unidos de Norteamérica la incidencia en 2007 fue de 37 170 nuevos casos y 33 370 muertes, por lo que se considera la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer; en México se presentaron 422 casos de cáncer pancreático (CP) en 2003, con una morbilidad de 0.38%, y con 4.97% de muertes relacionadas a neoplasias. El cáncer pancreático representa sólo 2% de todos los cánceres, y 6% de todas las muertes por cáncer, su incidencia es de 10 casos por 100 000 individuos, con igual mortalidad. El CP es raro antes de los 45 años y es más común en varones; la media de edad en EUA es de 72 años. La sobrevida a 5 años de todos los estadios de la enfermedad es de 5%.

Factores etiológicos La causa del cáncer pancreático es desconocida, se cree que el daño genético de una célula pluripotencial y con los cambios genéticos acumulados, pueden aparecer lesiones preneoplásicas, las cuales finalmente se convierten en un cáncer pancreático.

Exposición al humo del tabaco

Un alto índice de masa corporal, la obesidad y baja actividad física incrementan el riesgo de cáncer pancreático, la actividad física disminuye este riesgo.

Factores ocupacionales Se encuentran las exposiciones a solventes de hidrocarburos clorados, compuestos del níquel, hidrocarburos policíclicos aromáticos, insecticidas organoclorados que llevan a un elevado rango de riesgo.

Otros posibles factores Existen otros factores que incluyen el consumo de alcohol, la pancreatitis aguda, la pancreatitis no hereditaria y el uso de aspirina.

Predisposiciones genéticas El cáncer pancreático es caracterizado por mutaciones genéticas, la activación del oncogén K-ras más la inactivación de genes supresores tumorales (p53, DPC4, p16, BRCA2) son asociados con el desarrollo del cáncer pancreático, 90% en mutaciones en el p16 y 75% en el p53. Un 10 a 20% de los cánceres son hereditarios o tienen una línea familiar, con un incremento de 18 veces con un familiar diagnosticado.

La exposición al humo del tabaco es importante en el desarrollo de adenocarcinoma pancreático, y contribuye en 20 a 30%, la asociación se ha observado con más de 10 años de exposición, el cese del tabaquismo reduce el riesgo, la exposición al humo del tabaco ambiental incrementa el riesgo por contener las mismas toxinas, irritantes y carcinógenos.

Síndromes inherentes

Factores demográficos y del huésped

Patología

Los principales son edad avanzada, hombres afroamericanos, bajo nivel socioeconómico, mujeres nativas de Hawai, historia

Un abanico de neoplasias biológica y clínicamente distintas surgen del páncreas y se agrupan en dos grupos: los endocrinos y

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Diversos síndromes genéticos han sido asociados con un incremento en el riesgo de cáncer pancreático, corresponde a menos del 20%, y son los siguientes: síndromes genéticos y alteración del cromosoma (cuadro XIII-8-1).

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8. Cáncer de páncreas

Cuadro XIII-8-1

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Cuadro XIII-8-3

Síndrome

Alteración genética

Neoplasia intraepitelial pancreática

Cistoadenocarcinoma mucinoso

Pancreatitis hereditaria

PRSS1

Adenocarcinoma ductal

Carcinoma mucinoso papilar intraductal

Cáncer hereditario mama-ovario

BRCA2

Carcinoma mucinoso no quístico

Carcinoma de células acinares

Sindrome familiar atípico múltiple nevo melanoma

P16

Carcinoma de células en anillo de sello

Cistadenocarcinoma de células acinares

Cáncer colorrectal hereditario no polipósico

hMSH2, hMLH1

Síndrome de Peutz-Jeghers

STK11/LKB1

Carcinoma adenoescamoso

Carcinoma mixto endocrino-acinar

Síndrome de ataxia-telangiectasia

ATM

Carcinoma indiferenciado

Pancreatoblastoma

Carcinoma mixto ductal endocrino

Carcinoma seudopapilar sólido

Tumor de células gigantes

Tumores borderline

los exocrinos, los de componente exocrino pueden dividirse en quísticos y sólidos. La mayoría de las neoplasias del páncreas exocrino son adenocarcinomas, el 65% de los cánceres surgen de la cabeza, cuello y proceso uncinado, 15% se originan en el cuerpo y la cola, y el restante 20% se origina difusamente en la glándula. La neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) es el término para la lesión epitelial proliferativa intraductal, esto remplaza el término metaplasia, displasia, hiperplasia y carcinoma in situ. Estas lesiones se consideran precancerosas y deben ser observadas con posterior resección. Características histológicas de las PanIN y alteraciones genéticas (cuadro XIII-8-2).

Son tumores firmes, mal definidos y frecuentemente se extienden e infiltran a vasos y órganos adyacentes, lo que se asocia con metástasis linfáticas y a distancia, en un 50 a 70% pueden invadir directamente al duodeno, estómago, mesocolon y colon transverso, bazo y glándula suprarrenal. El adenocarcinoma tiene un promedio de sobrevida a 5 años de 4%, con un incremento al 20% si son susceptibles de manejo quirúrgico. Tipos histopatológicos de las neoplasias pancreáticas exocrinas (cuadro XIII-8-3).

Neoplasias sólidas del páncreas exocrino

Neoplasias quísticas del páncreas exocrino

Las más comunes neoplasias sólidas del páncreas exocrino son los adenocarcinomas ductal infiltrante y sus variantes. Los adenocarcinomas ductales infiltrantes son neoplasias epiteliales con diferenciación glandular o ductal, se presenta en edades entre 60 y 80 años, en la cabeza del páncreas aunque también se presentan en cuerpo y cola de la glándula.

La neoplasia más común quística del páncreas incluye la neoplasia quística mucinosa, más común en mujeres que en hombres en un 90%, se origina en la cola del páncreas más frecuentemente que en la cabeza. Compuesto de un gran quiste que contiene una gruesa capa de mucina, tabicado y no se comunica con el conducto pancreático principal, se puede asociar con un carcinoma invasivo. La resección del tumor puede ser curativa, con una sobrevida a 5 años de 50%. La neoplasia quística serosa, regularmente benigna, predomina en mujeres, se presentan en promedio a los 65 años de edad, la neoplasia seudopapilar sólida se presenta en personas jóvenes (90%), promedio de 26 años, la resección quirúrgica es el tratamiento de elección y puede ser curativa. Tipos histológicos de las neoplasias quísticas del páncreas exocrino (cuadro XIII-8-4).

Cuadro XIII-8-2

PanIN IA

Transición columnar

Mutación del K-ras

Retención apical del núcleo

Sobreexpresión HER2/neu

Mucina intracelular PanIN IB

Transición papilar o micropapilar

PanIN 2

Atipia nuclear, pérdida de polaridad del núcleo

Mutación p16

PanIN 3

Mitosis apical

Mutaciones del p53, DPC4 y BRCA2

Nucléolo prominente Arquitectura cribiforme Necrosis luminal

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Cistoadenocarcinoma seroso

Presentación clínica La presentación clínica del cáncer frecuentemente depende de la localización del tumor con la glándula, siendo vagos e inespecíficos, la mayoría de los tumores en la cabeza del páncreas tienen riesgo de obstrucción del conducto biliar, la ictericia es un

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Módulo XIII Oncología

Cuadro XIII-8-4

Examen físico y laboratorio

Neoplasia

Sexo

Contenido

Neoplasia quisticomucinosa

90% femenino

Mucoide

Neoplasia mucinosa papilar intraductal

60% masculino

Mucoide

Neoplasia quisticoserosa

70% femenino

Acuoso

Neoplasia sólido seudopapilar

90% femenino

Neurótico Hemorrágico

signo común de presentación y puede ser precedido por episodios de cólico biliar.3 Otros tumores invaden el duodeno o estructuras neurales, producen dolor en el cuadrante superior derecho o epigastrio, los que involucran el cuerpo y cola del páncreas refieren dolor en mesogastrio y hacia el lado izquierdo, el dolor dorsal es sugestivo de infiltración retroperitoneal. La esteatorrea, pancreatitis, intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus pueden ser signos de presentación, además de otros como anorexia, pérdida de peso, trombosis venosa profunda, sudores nocturnos, fatiga y dolor hepático. Signos y síntomas de presentación del cáncer de páncreas (cuadro XIII-8-5). Otros hallazgos en pacientes con enfermedad sistémica incluyen adenopatía supraclavicular izquierda (ganglio de Virchow), adenopatía periumbilical (ganglio de la hermana Mary Joseph), y metástasis pélvica (signo de Blumer).

Evaluación del cáncer pancreático El objetivo principal en el abordaje del paciente sintomático es confirmar el diagnóstico de un tumor pancreático, restablecer la permeabilidad del tracto biliar, determinar la extensión de la enfermedad, determinar la resecabilidad del tumor primario y establecer un diagnóstico histológico. La historia clínica, examen físico y estudios de imagen invasivos o mínimamente invasivos pueden completar todos estos objetivos.

Cuadro XIII-8-5

Pérdida de peso

Debilidad

Ictericia

Prurito

Dolor

Diarrea

Anorexia

STD

Coluria

Constipación

Acolia

Fiebre

Náuseas

Vómito

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Los pacientes usualmente se presentan sin un signo característico en el examen físico, pero el más común es la ictericia, en la enfermedad avanzada se puede evidenciar pérdida de masa muscular, hepatomegalia o nódulo hepático, ganglio de Virchow, adenopatía periumbilical o hallazgo de metástasis pélvica. Los estudios revelan un incremento moderado de la glucosa y elevación de enzimas hepáticas, puede asociarse hiperamilasemia e hiperlipasemia, hipoalbuminemia, anemia, alteración en tiempos de coagulación. Una amplia variedad de marcadores tumorales séricos han sido propuestos para diagnóstico y seguimiento en cáncer de páncreas, el más estudiado es el CA 19-9, con un valor normal de 37 U/ml, la precisión del CA 19-9 en identificar pacientes con CP es menor al 80%, un valor de 200 U/ml incrementa la precisión hasta un 95%.4 El CA 19-9 se usa para valorar el pronóstico y recurrencia del tumor, en general niveles elevados indican un tumor voluminoso y probablemente irresecable, el incremento en los niveles séricos indica recurrencia o progresión de la enfermedad.

Diagnóstico por imagen El diagnóstico temprano del cáncer pancreático requiere un alto índice de sospecha, y el diagnóstico debe preceder al tratamiento quirúrgico del tumor. Se tienen las siguientes ventajas: la exploración se limita a aquellos con alta probabilidad de resección, se evalúa la resecabilidad, optimización del plan preoperatorio, neoadyuvancia temprana, pueden ser paliados por procedimientos no quirúrgicos.

Tomografía axial computadorizada La TAC multicorte es el estándar de oro para tumores pancreáticos, sensible para evaluar resecabilidad, compromiso vascular y metástasis hepáticas, con contraste IV se puede identificar extensión a la AMS, tronco celiaco, VMS, vena porta y estructuras contiguas.5 Los criterios de resecabilidad son: 1. Ausencia de metástasis, 2. Permeabilidad de la VMS y VP. 3. Presencia de plano definible entre AMS, tronco celiaco y tumor, la ausencia de plano entre la VP y VMS puede requerir reconstrucción venosa. Tiene una sensibilidad del 85 al 95% para T y especificidad del 90 al 95% para ganglios, la sensibilidad es de 55% y especificidad del 75%.

Resonancia magnética La IRM es especialmente usada en el diagnóstico diferencial de lesiones pancreáticas quísticas, tiene pocas ventajas sobre la TAC, mayor precisión en enfermedad ductal, para diagnóstico diferencial de pancreatitis, y tiene una mayor utilidad si se asocia con colangiopancreatografía para la evaluación de los conductos pancreáticos y biliares.

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8. Cáncer de páncreas

575

Ultrasonografía

Estadificación clinicopatológica

Método de imagen que valora las características del tumor y la resecabilidad del mismo, el ultrasonido es dependiente del operador y en manos experimentadas puede lograr una sensibilidad de 92% y una especificidad de 72%.

Una precisa estadificación clínica y patológica del cáncer de páncreas es importante para proveer información pronóstica para el paciente y para comparar los resultados de ensayos terapéuticos, el American Joint Committee on Cancer (AJCC) es un sistema basado en el sistema de la clasificación del TNM.8 El cáncer pancreático es definido como resecable, localmente avanzado o enfermedad metastásica, el tratamiento y la sobrevivida está definida para estos tres grupos. Determinar la resecabilidad es el aspecto más importante de la estadificación clínica. Para ofrecer al paciente una opción de tratamiento curativo es importante detectar el tumor en un estadio temprano (cuadro XIII-8-6).

Ultrasonografía endoscópica La EUS es un método para identificar el tumor primario y toma de biopsia (BAAF) del tumor pancreático, puede visualizar el tumor en cualquier sitio anatómico de la glándula, evalúa características del tumor e identifica adenopatías, útil cuando las lesiones son pequeñas, con sensibilidad de 91% para diagnóstico histológico y especificidad de 100%. Herramienta estándar, aunque es dependiente del operador.

Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) La CPRE delínea los conductos pancreáticos y biliares, obtiene diagnóstico citológico por cepillado, la pancreatitis, sangrado y perforación son complicaciones severas asociadas con el estudio, reservado a aquellos que requieren un stent endoscópico, hallazgos indeterminados o cuando es necesario el diagnóstico histológico para enfermedad avanzada y para el manejo de pacientes con ictericia obstructiva.

Laparoscopia La laparoscopia es un procedimiento de alta efectividad, pero invasivo. Se utiliza previo a la resección quirúrgica, puede identificar metástasis que no se detectaron por TC, y combinado con US laparoscópico puede delinear la invasión vascular y también las metástasis en el parénquima hepático.6 Se recomienda a pacientes con tumores de más de 2 cm, localizados en cuerpo y cola del páncreas, hallazgos inconclusos en la TAC, ascitis, CA19-9 elevado, pérdida de peso y dolor intenso, podría identificar enfermedad avanzada que no se beneficiaría con laparotomía.

Tomografía por emisión de positrones (PET) La PET es usada con 18-fluorodesoxiglucosa (FDG) como una técnica de imagen invasiva que puede ser usada para escaneo del cuerpo entero en una sesión, la PET ha mostrado ser el examen más preciso para la detección de recurrencias locales y metástasis a distancia del cáncer de páncreas, con significativo impacto en el manejo de la enfermedad.7 Detección de tumor: • Sensibilidad, 91%. • Especificidad, 69%. Detección de metástasis: • Sensibilidad, 61%. • Especificidad, 100%.

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Tratamiento de enfermedad potencialmente resecable Los cánceres pancreáticos que se consideran resecables están confinados al páncreas y a los ganglios linfáticos regionales, con permeabilidad de la VMS, VP y de las arterias viscerales, la resección quirúrgica es el estándar de manejo y ofrece la única posibilidad de sobrevida a largo plazo. La resección está justificada como un medio para prolongar la vida. Con una extensión de la sobrevida a 17 meses comparado con 8 meses sin cirugía, la sobrevida a 5 años es de 8% e incrementa a 25% con resección quirúrgica. En pacientes con enfermedad regional, también mejora la sobrevida con una media de 7 meses y un 3% a 5 años comparado a 11 meses y 10% de sobrevida a 5 años.

Técnica quirúrgica La resección quirúrgica de un cáncer pancreático requiere resecciones anatómicas tales como duodenopancreatectomía (Whipple), pancreatectomía distal o pancreatectomía total que incluyen estructuras contiguas y al menos 15 ganglios linfáticos.9 Un componente esencial para resección es el margen retroperitoneal, una resección R0 es definida como la ausencia de enfermedad microscópica y es relacionado con una prolongada sobrevida.

Linfadenectomía extendida Se ha recomendado una resección más extensa para minimizar las recurrencias, los resultados de estas cirugías y su objetivo es prolongar la sobrevida de los pacientes. Aunque en algunos estudios se ha visto que la resección extendida incrementa la morbilidad con beneficios poco claros para el paciente.10

Invasión vascular La arteria celiaca y la arteria mesentérica superior, así como la VMS y VP pueden ser invadidas por cáncer pancreático, definida como enfermedad irresecable o localmente avanzada lo que contraindica la resección.

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Módulo XIII Oncología

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Cuadro XIII-8-6 Estadificación para el cáncer de páncreas exocrino de acuerdo con la AJCC.

Tumor primario T TX

El tumor primario no puede ser evaluado

T0

No hay evidencia de tumor primario

Tis

Carcinoma in situ (PanIN 3)

T1

Tumor limitado al páncreas, 2 cm o menos en su más grande dimensión

T2

Tumor limitado al páncreas, 2 cm o más en su más grande dimensión

T3

El tumor se extiende más allá del páncreas, sin involucro del tronco celiaco o arteria mesentérica superior

T4

El tumor involucra el tronco celiaco o la AMS Ganglios linfáticos regionales (N)

NX

Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados

N0

Sin metástasis a ganglios linfáticos regionales

N1

Metástasis a ganglios linfáticos regionales

La resección del cáncer pancreático se presenta con una recurrencia local del 50 al 80% de los casos y un 75% de metástasis a distancia, enfocando a la radioterapia para prevenir la recaída local y la terapia sistémica para inhibir la falla a distancia. En pacientes posoperados, los cuales no han recibido RT o QT previa, se les administra gemcitabine, mostrando una sobrevida libre de enfermedad mayor, predominando en pacientes con resecciones R0 y R1. Recientemente se evaluó quimiorradiación con 5FU vs quimiorradiación con gemcitabine para tratamiento adyuvante, en adenocarcinoma de páncreas, este estudio mostró que la sobrevida fue significativamente mayor en el grupo de gemcitabine comparado con el brazo del 5FU (media de sobrevida a 3 años de 20 meses y 32% vs 16.9 meses y 21%).11 El consenso recomienda que cuando la quimioterapia sola es la elección, la gemcitabine es preferida sobre el 5FU o capecitabine, y que la gemcitabine sistémica deba ser aplicada con quimioradiación concomitante con 5FU, cuando ésta es la elección. La combinación y secuencia de la RT haya sido definida, el panel recomienda que la RT posoperatoria deba ser administrada en dosis de 45 a 54 Gy.

Terapia neoadyuvante

Metástasis a distancia (M) MX

Las metástasis a distancia no pueden ser evaluadas

M0

Sin metástasis a distancia

M1

Metástasis a distancia Grupos de estadificación

0

Tis

N0

M0

IA

TI

N0

M0

IB

T2

N0

M0

IIA

T3

N0

M0

IIB

T1,T2,T3

N1

M0

III

T4

Cualquier N

M0

IV

Cualquier T

Cualquier N

M1

La terapia preoperatoria con quimiorradiación en pacientes con enfermedad irresecable y seguida de duodenopancreatectomía, lleva a una media de sobrevida de 21 meses, por lo que se ha dirigido el uso de quimiorradiación preoperatoria para convertir pacientes seleccionados con enfermedad irresecable a un estado de resecabilidad. La biopsia por EUS es el método preferido para confirmación histológica en estos pacientes, y es necesaria previo a la administración de quimiorradioterapia neoadyuvante. También se recomienda una estadificación laparoscópica, así como la colocación de un stent temporal en pacientes con ictericia.

Quimiorradiación para enfermedad localmente avanzada

Se han propuesto resecciones vasculares venosas de VMS y VP con reconstrucción, los pacientes presentan sobrevida similar a la resección estándar. El involucro arterial resulta en una contraindicación para cirugía.

La quimiorradiación es una opción convencional para el manejo de pacientes con cáncer pancreático locorregionalmente irresecable. La quimiorradioterapia definitiva es recomendada por la NCCN a dosis de 50 a 60 Gy con 5FU concomitante. El 5FU como base de la quimioterapia está recomendado en pacientes con enfermedad irresecable, no metastásica y con buen estado general. La quimioterapia sin RT es también una opción para pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.

Terapia adyuvante y neoadyuvante

Quimioterapia para enfermedad avanzada

Terapia adyuvante La terapia adyuvante es definida como la aplicación de terapia contra el cáncer después de la resección quirúrgica y que provee beneficios de sobrevida.

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El objetivo principal del tratamiento para cáncer pancreático avanzado son paliación y mejoría de la sobrevida. Aunque algunos efectos en la sobrevida pueden ser logrados, estos beneficios son usualmente limitados.

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8. Cáncer de páncreas

Cuadro XIII-8-7

577

únicos para la enfermedad, el manejo multidisciplinario de los síntomas debido a obstrucción biliar, obstrucción de la salida gástrica y el dolor relacionado al cáncer son de primordial importancia.

Etapa

Sobrevida a 5 años

0

—

I

5 a 35%

II

2 a 12%

Intervenciones paliativas adicionales

III

2 a 12%

IV

1 a 5%

Insuficiencia pancreática, enfermedad tromboembólica, depresión, dolor y malnutrición.

Gemcitabine Gemcitabine ha sido establecido para proveer beneficio clínico y una modesta ventaja en la sobrevida sobre el tratamiento con bolos de 5FU. El NCCN recomienda la gemcitabine como monoterapia estándar para terapia de primera línea en pacientes con enfermedad metastásica, también la monoterapia con gemcitabine debería ser recomendada para pacientes con enfermedad irresecable y localmente avanzada.

Paliación de enfermedad localmente avanzada y metastásica Un significante número de pacientes con cáncer pancreático requerirá intervenciones paliativas que en muchos aspectos son

Sobrevida de acuerdo con la etapa clínica (cuadro XIII-8-7) Vigilancia y seguimiento Aunque los datos sobre la vigilancia de los pacientes con Ca de páncreas manejados con resección quirúrgica son limitados, las recomendaciones son basadas en el consenso de que la identificación de la enfermedad puede facilitar la elección del paciente para estudios de investigación y otras formas de tratamiento, se recomienda historia clínica y examen físico para evaluar los síntomas cada 3 a 6 meses para los primeros 2 años, aún es discutido el rol de las determinaciones de CA 19-9 y seguimiento con TAC cada 3 a 6 meses para los 2 años después de la cirugía, aunque no hay un consenso uniforme ni que el seguimiento reproduzca mejores resultados en los pacientes.

Referencias 1. Royal E, Wolff A, Crane H, Pancreatic Cancer. En: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (ed). Cancer Principles & Practice of Oncology, 8a ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2008:1086-1123. 2. Rachael Z, Barry L, Suresh C, et al. Insulin, Glucose, Insulin Resistance, and pancreatic Cancer in Male Smokers. JAMA, 2005; 294:2872-8. 3. Herman R, Jelic S. Pancreatic Cancer; ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals Of Oncology, 2008;19:25-26. 4. Mehmet K, Erdal G, Mesut T, et al. value of preoperative serum CA 19-9 levels in predicting respectability for pancreatic cancer, Can J Surg 2006;49:241-245. 5. Shandra B, Saffire S, Phoa, et al. Ultrasonography, Computed Tomography and Magnetic Resonance Imagen for diagnosis and Determining respectability of Pancreatic Adenocarcinoma A Meta-Analysis. J Comput Assist Tomograf, 2005;29:438-445. 6. Stefanidis D, Grove K, Schwesinger W, The current role of stagin laparoscopy for adenocarcinoma of the pancreas: a review. Annals of Oncology, 2006;17:189-199. 7. Stefan H, Gerhard W, Markus S, et al. Positron Emission Tomography/Computed Tomography Influences on the Management of Re-

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8. 9. 10.

11.

sectable Pancreatic Cancer and its Cost-Effectiveness. Annals of Surgery, 2005;242:235-244. American Joint Committee on Cancer. AJCC cancer staging manual, 6a ed. New York: Springer, 2002. John L, Taylor S, Joann C, et al. One thousand Consecutive Pancreaticoduodenectomies. Annals of Surgery, 2006;244:10-16. Chandrajit P, Jennifer F, Charlotte C, et al. Impact of Resection Status on Patter of Failure and Survival After Pancreaticoduodenectomy for Pancreatic Adenocarcinoma. Annals of Surgery, 2007; 246:52-61. Benson B. Adjuvant Therapy for pancreatic Cancer, One Small Step Forward. JAMA, 2007;297:265-274.

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Módulo XIII Oncología

9. Cáncer renal Roberto Tenorio Argüelles • Algis D. Herrera Espino

Introducción El cáncer renal (CR) fue descrito por primera vez por Konig en 1826. Se conocía como hipernefroma, término acuñado por Grawitz en 1883, lo cual reflejaba su creencia en que estos tumores se originaban en la glándula suprarrenal.6 En el año 2000 se diagnosticaron más de 30 000 casos nuevos en Estados Unidos de Norteamérica y más de 20 000 en Europa. La probabilidad de curación está directamente relacionada con el estadio o grado de diseminación del tumor. Un aspecto importante a considerar es que éste es el tumor urológico que representa una mayor mortalidad, se estima que entre 25 y 30% de los pacientes a su diagnóstico presentan metástasis y aun después de la resección completa del tumor primario con nefrectomía radical, hay recurrencia en 20 a 30%, y aquellos pacientes con metástasis, tienen una sobrevida a 5 años menor al 10%. El CR no es sensible a drogas citotóxicas habituales ni a la radioterapia.1,2

Epidemiología El CR representa de 2 a 3% de todos los tumores malignos del adulto. Aparecen con mayor frecuencia hacia la quinta década de la vida. Es dos veces más frecuente en varones que en mujeres con una relación 2 a 3:1; no se ha oservado predisposición racial.8,9 A nivel mundial, Finlandia tiene la tasa de presentación más elevada con 15.53/100 000; le siguen en frecuencia Alemania 11.98/100 000 y EUA 10.96/100 000; mientras que en Angola la tasa es de apenas 0.27/100 000. Durante 2007, en EUA correspondió a 2% de todas las neoplasias, la edad promedio del diagnóstico es de 65 años y existe un incremento anual de 2%. En México, según el registro histopatológico de neoplasias del año 2000 el CR causa un total de 1 172 muertes, 711 varones (1.44%) y 461 mujeres (0.52%), para una tasa de 2.13 por 100 000 habitantes, por lo que ocupa el decimotercer lugar en mortalidad por cáncer.

Etiología Se desconoce una causa específica de esta enfermedad, pero se asocia de manera importante con los siguientes factores para su desarrollo: Tabaquismo: riesgo relativo (RR) 1.6, se ha observado un riesgo significativo por consumo caja/años en ambos sexos. Se estima 30% para el varón y 24% para la mujer. Obesidad: RR 1.9 asociado a un aumento de riesgo, particularmente en la mujer. Abuso de analgésicos: también asociado a carcinoma de pelvis renal y al desarrollo de nefropatía asociada por el uso de fenacetinas contenida en los analgésicos.

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Factores ambientales y ocupacionales: relacionados con trabajadores de la industria del calzado y del petróleo. Y otras ocupaciones industriales que se ven expuestas a solventes como tricloroetileno, asbesto, cadmio. Insuficiencia renal terminal: estos pacientes desarrollan enfermedad renal poliquística 30 veces más frecuente que en la población general y un 5.8% de los pacientes con enfermedad poliquística desarrollará cáncer renal. Hipertensión: los varones con una hipertensión arterial diastólica de 90 mmHg o superior tienen más del doble de riesgo que los varones con tensión arterial menor de 70 mmHg.5

Formas de presentación El CR puede presentarse de dos formas: • Esporádica en un 95%, la cual aparece generalmente en la quinta década de la vida y debuta con frecuencia con una tríada clásica de síntomas; sin embargo, la mayoría de las veces estos tumores son diagnosticados de forma casual con la realización de técnicas de imagenología abdominal. • Hereditaria, que se caracteriza por tumores multifocales, bilaterales y que ocurren a una edad temprana. Existen cuatro formas identificadas de presentación: – Von Hippel-Lindau (VHL). Es un cáncer familiar en el cual los individuos están predispuestos a desarrollar tumores en varios órganos que incluyen: riñón, cerebro, espina dorsal, páncreas, glándula suprarrenal, ojo, oído interno, el 40% de los pacientes con VHL desarrollan tumores renales, bilaterales, múltiples o quísticos. En su mayoría carcinoma de células claras con patrón de transmisión autosómica dominante y con cambios genéticos en el cromosoma 3p. – Carcinoma renal papilar hereditario tipo 1. Este tumor es detectado incidentalmente, se desarrolla como un carcinoma papilar bilateral mutifocal similar al esporádico papilar. La TAC abdominal es recomendada en su evaluación ya que frecuentemente no es detectado por ultrasonido. El protooncogén MET es el responsable de este tipo de tumores. – Síndrome de Birt-Hogg-Dubé. Los individuos desarrollan tumores benignos en los folículos del cabello (fibrofoliculoma), quistes pulmonares y tumores multifocales bilaterales renales. – Carcinoma renal papilar tipo 2 leiomiomatosis hereditaria. Estos individuos desarrollan leiomiomas cutáneos y uterinos (fibromas uterinos y carcinoma renal papilar tipo 2, el cual resulta muy agresivo y metastatiza tempranamente, afecta mujeres en la segunda década de la

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9. Cáncer renal

vida). La mutación involucrada en el gen fumarato hidratasa.5,6

Anatomía patológica El CR tiene un característico aspecto macroscópico. Aparece en cualquier sitio del riñón pero predomina en los polos, especialmente en el superior. La mayoría son unilaterales aunque pueden ser bilaterales de un 2 a 4%. Tienen crecimiento hacia la vena renal con invasión vascular al diagnóstico de un 4 a 10%. Las principales variedades histológicas son las siguientes: Carcinoma de células claras: representa el 85% de las neoplasias. Las células son redondas o poligonales y tienen abundante citoplasma claro o granular. El tumor está irrigado por finas ramificaciones vasculares y puede mostrar áreas quísticas y sólidas. La mayoría son tumores bien diferenciados, pero algunos presentan atipias nucleares acusadas, con formación de núcleos abigarrados y células gigantes. Hay una secuencia en el brazo corto del cromosoma 3. Habitualmente tienen su origen en el epitelio tubular proximal y aparecen como lesiones aisladas unilaterales. Forman masas esféricas de tamaño variable y están formadas por un tejido amarillo como consecuencia del acúmulo de lípidos. Suelen tener grandes áreas opacas blancogrisáceas de necrosis isquémica, focos hemorrágicos y zonas reblandecidas. Los bordes suelen estar bien definidos y limitados por la cápsula renal. El patrón de crecimiento varía de sólido a trabecular o tubular. Carcinoma papilar: se caracteriza por su crecimiento papilar. Se compone de células cúbicas o columnares bajas agrupadas en formaciones papilares. Suele haber células espumosas en el centro de las papilas. En ocasiones hay cuerpos de psammoma. El estroma suele estar escaso, pero está muy vascularizado. Parecen tener su origen en el túbulo contorneado distal, y pueden ser multifocales y bilaterales. Habitualmente son hemorrágicos y quísticos, especialmente si son grandes. Al crecer, el tumor puede protruir en los cálices y la pelvis renal y proliferar

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finalmente en las paredes del sistema colector para extenderse incluso al uréter. Carcinoma cromófobo: está compuesto por células con una membrana muy prominente y un citoplasma eosinófilo pálido, generalmente con halo perinuclear, agrupadas en masas sólidas estando en las células más grandes concentradas alrededor de los vasos sanguíneos. Se supone que crece a partir de las células intercalares de los conductos colectores. Oncocitoma: tiene un aspecto macróscopico pardo oscuro homogéneo y, desde el punto de vista histológico, el patrón de las células es relativamente regular con núcleos uniformes y citoplasma eosinófilo finamente granular. Se organizan en sábanas difusas o islotes del tumor sobre un fondo de tejido conjuntivo edematoso. Carcinoma de los conductos colectores: tiene su origen en las células de los conductos en la médula. Es una variedad rara que representa conductos irregulares revestidos por un epitelio muy atípico de aspecto en tachuela. Histológicamente estos tumores se caracterizan por nidos de células malignas inmersas en un estroma fibrótico prominente, de localización típicamente medular (cuadro XIII-9-1).

Presentación clínica Su presentación clínica es sutil, por lo que se le ha denominado el tumor internista; más de 40% de casos cursan asintomáticos, la tríada clásica de presentación dolor, hematuria y masa en el flanco ocurre en menos de 10% de los pacientes y cuando se presenta indica enfermedad avanzada. El tumor renal logra progresar en el retroperitoneo hasta alcanzar un gran tamaño, siendo detectado por la aparición de metástasis. Aproximadamente 30% de los pacientes se manifiestan con enfermedad metastásica, 25% con tumor localmente avanzado y 45% con enfermedad localizada. Un 75% de las metástasis corresponden a pulmón, 36% a tejido blando, 20% a hueso, 18% a hígado, 8% a sitios cutáneos y 8% a sistema nervioso central.

Cuadro XIII-9-1 Clasificación anatomopatológica de las neoplasias renales.

Características citogenéticas menores

Incidencia

Célula de origen

Características citogenéticas mayores

Acinar o sarcomatoide

Túbulo proximal

3p-

+5, +7, +12, –6q, –8p –9, –14q, –Y

75-85

Cromófilo o papilar

Papilar o sarcomatoide

Túbulo proximal

+7, +17, –Y

+12, +16, +20, –14

12-24

Cromófobo

Sólido, tubular o sarcomatoide

Célula intercalar de los conductos colectores corticales

Hiperploidia

4-6

Oncocítico u oncocitoma

Caracterizado por nidos de tumor

Célula intercalar de los conductos colectores corticales

LOH 1p, 14q

2-4

De los conductos colectores

Papilar o sarcomatoide

Conducto colector medular

LOH 8p, 13q

1

Carcinoma

Patrón de crecimiento

Células claras

(%)

Tomado de: Fogo A. Atlas diagnóstico de patología renal, 7ª ed. Elsevier, 2006:444.

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Los datos clínicos de invasión a la cava inferior son: red venosa colateral en abdomen, edema de extremidades inferiores, embolismo pulmonar, varicocele derecho fijo, proteinuria y exclusión renal. Síndromes paraneoplásicos: un considerable número de pacientes (10 a 40%) con CR desarrollan síntomas sistémicos de la enfermedad: anemia hipocrómica 38%, hematuria o hemólisis observada en 29 a 88%, fiebre en 20%, caquexia, fatiga y pérdida de peso 33%, amiloidosis secundaria en 3 a 5%, hipercalcemia 5%, hipertensión 38%. Puede presentarse disfunción hepática no metastásica reversible en asociación con fiebre, fatiga y pérdida de peso; los cuales se resuelven una vez removido el tumor primario y se conoce como síndrome de Stauffer, éste puede ocurrir en un 7% de los pacientes con carcinoma renal; usualmente se asocia a mal pronóstico. En 5% de los pacientes se puede desarrollar policitemia por niveles elevados de renina producidos por el tumor que desaparecen cuando el mismo es removido.4,5,9

Diagnóstico diferencial • • • • • • • • • •

Riñón hidronefrótico. Riñones poliquísticos. Tuberculosis renal. Litiasis renal. Infarto renal. Quiste renal benigno. Tumores benignos. Riñón pielonefrítico. Linfoma renal. Tumores suprarrenales.

Evaluación diagnóstica Las principales alteraciones en los estudios de laboratorio se presentan con hematuria, anemia en enfermedad avanzada, eritrocitos, elevación de la fosfatasa alcalina, velocidad de eritrosedimentación elevada, hipercalcemia y elevación de renina. La urografía excretora utilizada en la investigación de la hematuria detecta distorsión de la arquitectura defectos de llenado e intensifica las lesiones además de detectar calcificaciones hasta en 13%. Los avances en técnicas de imagen han logrado distinguir una lesión espacio-ocupante renal benigna o maligna. Las modalidades utilizadas incluyen ultrasonido abdominal que provee excelente estadificación, información diagnóstica en lesiones hipoecoicas o hiperecoicas, detalles anatómicos en extensión extrarrenal, compromiso adrenal e infiltración a vísceras adyacentes, útil para evaluar trombo tumoral en vena renal y vena cava inferior poco sensible para detectar ganglios en retroperitoneo. La tomografía computadorizada es el estudio de elección para el diagnóstico radiológico y estadificación, con una sensibilidad de 94% para detectar lesiones de 3 cm o menores y una especificidad de 95%; actualmente es posible obtener cortes de

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1 mm que se comparan antes y después del contraste se detectan signos de malignidad como: masa, vascularidad, calcificación, atenuación, margen de diferencia entre masa y parénquima. La utilización de tomografía computadorizada contrastada ha logrado la detección de lesiones neoplásicas tempranas y la presencia de ganglios involucrados. La resonancia magnética es útil en casos donde el material de contraste intravenoso yodado está contraindicado debido a falla renal o alergia severa. Tiene una sensibilidad de 80 a 100% para detectar extensión del tumor hacia la vena renal o la vena cava inferior. Muy utilizada para la estadificación del CR provee una imagen tridimensional del tumor, la cual es invaluable para el cirujano al momento de planear la operación. La angiografía no se utiliza para el diagnóstico inicial o evaluación de la extensión de la enfermedad. Es útil para planear cirugía conservadora de nefronas en casos de riñón único o enfermedad quística renal. Planear una embolización y definir la vasculatura de un tumor para su escisión quirúrgica. Venocavografía raramente utilizada en tumores renales extensos y ante la duda de compromiso de la vena cava. Provee la extensión precisa del grado de compromiso de la vena para planear así la cirugía, superando en este aspecto al ultrasonido, la tomografía y la resonancia. No existe una técnica de imagen única en el paciente con CR, dependiendo del tamaño del tumor primario y la extensión extrarrenal cada técnica provee información única en cada caso individual. Aunque se prefieren técnicas menos invasivas la utilización de múltiples modalidades provee información completa particularmente en tumores de gran tamaño en los que se considera su resección. Biopsia renal utilizada en lesión renal en presencia de linfoma o persistente después de quimioterapia. Para distinguir entre cáncer primario y metastásico. Diferenciar entre quiste infectado, absceso crónico y cáncer renal sólido infectado. Remanente sólido después de antibioticoterapia.4,5,6

Sistemas de estadificación El primer sistema de estadificación fue propuesto por Flocks y Kadesky en 1958, quienes detectaron que el pronóstico de los pacientes con afección ganglionar o metástasis a distancia era peor que el de los pacientes con enfermedad limitada al riñón, este sistema de estadificación fue modificado en 1969 por Robson y colaboradores, cuando la extensión de la invasión vascular se incluyó como componente en el proceso de estadificación. El sistema Robson (cuadro XIII-9-2) adquirió reconocimiento mundial pero estaba limitado por el hecho de incluir en el mismo estadio tumores con invasión vascular de vena renal o cava y aquellos con metástasis ganglionares. En un intento de abordar esta limitación, se desarrolló en 1978 el primer sistema de clasificación TNM para CR. En este sistema los tumores se clasifican en función del grado de extensión del tumor en su localización primaria T, la afectación de ganglios linfáticos regionales N y la presencia o ausencia de metástasis a distancia M.

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9. Cáncer renal

Cuadro XIII-9-2 Clasificación de Robson.

Etapa I

Tumor confinado a la cápsula renal

Etapa II

Extensión grasa perirrenal o adrenal, confinado a fascia de Gerotta

Etapa IIIa

Envuelve vena renal o VCI

Etapa IIIb

Envuelve linfáticos

Etapa IIIc

Envuelve venas y linfáticos

Etapa IVa

Diseminación a órganos contiguos, excepto adrenal ipsilateral

Etapa IVb

Metástasis distantes

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• T3a. El tumor invade la glándula suprarrenal o a la grasa perirrenal, sin rebasar la fascia de Gerota. • T3b. El tumor se extiende a las venas renal o cava inferior por debajo del diafragma. • T3c. El tumor se extiende a la vena cava inferior por arriba del diafragma. • T4. El tumor invade más allá de la fascia de Gerota. Ganglios regionales: • • • •

NX. No pueden valorarse los ganglios. N0. No existen metástasis a ganglios regionales. N1. Metástasis a un ganglio regional. N2. Metástasis a más de un ganglio regional.

Metástasis a distancia: El TNM permite caracterizar de forma más precisa la extensión de la neoplasia maligna en su localización primaria, ganglionar y metastásica. La clasificación puede ser clínica (cTNM) o anatomopatológica (pTNM). La clasificación clínica se basa en los hallazgos de exploración física, la radiología, endoscopia y biopsia. La clasificación anatomopatológica se fundamenta en la excéresis quirúrgica para establecer la categoría más alta del pT, pN, pM y conlleva la evaluación microscópica. El sistema TNM ha presentado múltiples revisiones y modificaciones a partir de 1987, cuando se introdujo un nuevo criterio para la evaluación de ganglios linfáticos en 1997 con la aparición de subcategorías de invasión venosa por tumor y finalmente en el 2002 con la subdivisión de las lesiones en TIa y TIb.6

Tumor primario:

Cuadro XIII-9-3

Estadio

T

N

M

EC I

T1

N0

M0

ECII

T2

N0

M0

ECIII

T3a-c

N0

M0

T1a-T3c

N1

M0

T4

N0

M0

T4

N1

M0

T

N2

M0

T

N

M1

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De acuerdo con las guías del NCCN, versión 2004, el tratamiento del carcinoma renal se puede abordar según la extensión de la enfermedad: • Enfermedad localizada, etapas I-III. • Enfermedad metastásica etapa clínica IV.

Carcinoma renal localizado

• Nefrectomía radical. • Nefrectomía parcial.

TX. Tumor no valorable. T1a. Tumor < 4 cm confinado al riñón. T1b. Tumor < 7 cm confinado al riñón. T2. Tumor > 7 cm confinado al riñón.

ECIV

Tratamiento

La resección quirúrgica con margen es el único tratamiento efectivo para la enfermedad localizada, etapas I-III; y se puede practicar:

TNM (ver el cuadro XIII-9-3) • • • •

• MX. No se puede valorar la presencia de metástasis. • M0. No existen metástasis. • M1. Metástasis a distancia.

La nefrectomía radical abierta es el tratamiento estándar, incluye la remoción completa de la fascia de Gerota, riñón, glándula suprarrenal ipsilateral, grasa perirrenal y ganglios perirrenales e hiliares; algunos cirujanos consideran que por la rara aparición de metástasis adrenal ipsilateral y la morbilidad asociada a la adrenalectomía no se justifica la misma en tumores localizados hacia el polo inferior del riñón. La nefrectomía laparoscópica es una alternativa para la nefrectomía conservadora o citorreductora muestran un control equivalente a la nefrectomía radical abierta además de los beneficios que representa la cirugía de mínima invasión. La disección ganglionar tiene sólo papel pronóstico en el tratamiento quirúrgico. En los casos de extensión de la enfermedad a la vena cava, existe un beneficio en la sobrevida de 50%, cuando se someten a nefrectomía radical. Sin embargo, se requiere de asistencia de cirujano cardiovascular y la mortalidad operatoria es de 10%. La cirugía conservadora en cáncer renal tiene las siguientes indicaciones:

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• • • • • •

Riñón único. Inadecuada función en riñón contralateral. Carcinoma bilateral sincrónico. Tumores menores de 7 cm. Localización en polos o superficiales. Pacientes con cáncer renal hereditario.

De acuerdo con la evolución natural de esta enfermedad se espera una recaída de 20 a 30%, el órgano más afectado es el pulmón con 50 a 60% de las recaídas, con tiempo promedio de 1 a 2 años. Pacientes con resección quirúrgica completa: • Sin beneficio con IFN alfa o IL-2. • Sin beneficio con RTP.

Manejo en carcinoma metastásico renal La nefrectomía citorreductiva para paliación se reserva principalmente para pacientes con dolor, hemorragia, malestar hipercalcemia, eritrocitos o hipertensión, la remoción del tumor primario alivia alguno o la mayoría de los síntomas. Existen reportes de regresiones de las metástasis luego de la remoción del tumor primario (0.8%).

Nefrectomía citorreductiva en el manejo de las metástasis del CR Se ha demostrado que la nefrectomía paliativa no incrementa la sobrevida en pacientes con CR metastásico; por lo tanto, no se debe recomendar una nefrectomía con el propósito de inducir regresión espontánea de la metástasis. La utilización de interferón alfa luego de la nefrectomía ha logrado mejorar la media de sobrevida en comparación con la utilización de esta inmunoterapia sola en pacientes con CR metastásico.

Resección de metástasis Aproximadamente un 30% de los pacientes con CR se presentan con metástasis desde un inicio, y sólo un 1.5 a 3.5% se presentan con metástasis solitaria. Los pacientes que presentan metástasis sincrónica con el tumor primario tienen peor pronóstico que aquellas que se presentan luego de la escisión del tumor. La resección quirúrgica es apropiada en pacientes seleccionados, los cuales presentan tasa de sobrevida a 5 años que van del 7 al 23% según series reportadas.

Embolización Se trata de reducir el flujo sanguíneo de la arteria renal hacia el tumor con el propósito de disminuir el tamaño tumoral mediante la producción de infarto en el mismo haciéndolo resecable. Históricamente se ha utilizado para el control de síntomas (p. ej., sangrado) en pacientes en los que no es posible la intervención quirúrgica por su condición general (manejo paliativo); sin embargo, también se ha utilizado como remplazo para

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la nefrectomía debulking y disminuir así la carga antigénica para hacer el tratamiento con inmunoterapia más efectivo.

Quimioterapia El tratamiento adyuvante con citocinas para los estadios II o III resecados no parece eficaz. La nefrectomía citorreductora para pacientes con enfermedad metastásica podría aumentar la respuesta de dosis alta de interleucina 2 (IL-2) y permitir el uso del tumor primario en ensayos clínicos con vacunas específicas del paciente. La metastasectomía se considera aceptable si toda la enfermedad puede resecarse y en algunos casos resulta curativa. En los pacientes con enfermedad avanzada y aquellos con estado físico excelente debe considerarse el tratamiento con dosis altas de IL-2. Los esquemas subcutáneos con IL-2 e interferón (IFN) alfa, con 5-fluorouracilo(5FU), inducen una tasa de respuesta global similar a aquellos con IL-2 a dosis altas, pero la respuesta completa duradera se observa con menor frecuencia. El tratamiento de segunda línea con citocinas y quimioterapia es generalmente ineficaz en el CR, aunque las nuevas combinaciones con gemcitabina merecen un estudio en profundidad. El alotrasplante con células pluripotenciales de sangre periférica puede inducir tasas de respuesta completa altas en pacientes con CR avanzado, aunque la mayor parte de los pacientes experimenta una morbilidad de grado III-IV de la enfermedad del injerto contra el huésped (EIH), lo que puede llegar a incapacitar y amenazar la vida de forma permanente. Los pacientes deben recibir este tratamiento sólo en el contexto de ensayos clínicos cuidadosamente dirigidos. Los pacientes con metástasis óseas deben recibir bifosfonatos mensuales, como ácido zoledrónico, para disminuir la incidencia de nuevas lesiones óseas y fracturas patológicas. Ocasionalmente, el CR metastásico tendrá un curso clínico lento y los pacientes se mantendrán asintomáticos sin ninguna intervención específica con la enfermedad estable o incluso con remisiones espontáneas. Otros pacientes pueden presentar recidiva más de 20 años después de la nefrectomía.2-6,9

Medicamentos de quimioterapia en CR Alquilantes • TR = 2.4%: fotemustina, lomustina + anfotericina B, mitozolamida, treptozotocina, sulfenur, tauromustina. • TR = 3.6%: misonidazol, ifosfamida, mafosfamida. – Estudios con vinblastina. • TR = 3.9 a 7.2% (modo de infusión). • TR = 1.4 a 14% (combinado). – Taxanos. • TR = 0 a 6%. – Antraciclinas y otras antracenedionas. • TR = 2.9%. TR: tasa de respuesta.

Terapia antiangiogénica Recientemente inhibidores de la tirosincinasa.

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10. Cáncer de vejiga

Aprobados por la FDA: • • • •

Sunitinib. Sorafenib. Temsorilimus. Bevacizumab.

SUNITINIB

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Comparación con IFN alfa: • Sobrevida libre de progresión: 11 meses vs 5 meses. • Respuesta objetiva: 31 vs 6%. Actualmente primera línea de tratamiento en cáncer renal células claras: recurrente o irresecable (EC IV).

Inhibe selectivamente: • Receptores tirosincinasa. • Factor de crecimiento plaquetario. • Factor de crecimiento endotelial. Actividad antitumoral: • Inhibición de angiogénesis. • Inhibición de la proliferación celular.

Pronóstico Sobrevida a 5 años: • • • •

ETAPA I, 96%. ETAPA II, 82%. ETAPA III, 64%. ETAPA IV, 23%.

Referencias 1. Kirkali Z, Tuzel E, Mungan M. Recent advances in Kidney cancer and metastatic disease. BJU International, 2001;88:818-824. 2. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2005;CD001425. 3. Schrader A, Varga Z, Pfoertner S, et al. Treatmentargeted at vascular endothelial growth factor: apromising approach to managing metastatic kidney cancer. BJU International, 2006;97:461-465. 4. Abeloff M. Oncología Clínica, 3a ed. Elsevier, 2005;2035-2053. 5. DeVita V. Cancer Principles and Practice of oncology, 8a ed, Vol 1. Lippincott-Williams & Wilkins, 2008:1331-1358.

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10. Cáncer de vejiga Miguel Alberto Flores Fájer • Rogelio Martínez Macías

Epidemiología Más frecuente en varones que en mujeres (1.5 a 2:1). Más común en población de raza blanca que en la de raza negra. En Estados Unidos de Norteamérica ocurren 53 000 nuevos casos por año. La incidencia se incrementa con la edad y es máxima entre la sexta y séptima décadas de la vida. La incidencia es de 0.7 por 100 000 habitantes.1 En México, en el Reporte Histopatológico de Neoplasias de 2001 se reportaron 2 170 de 102 657 casos reportados. De éstos, 1 579 pertenecen al sexo masculino y 591 al femenino.2

Factores de riesgo Los factores de riesgo se pueden clasificar en tres categorías:1

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1. Anormalidades genéticas a) Expresión de protooncogenes (Ras p21). b) Mutaciones de genes supresores tumorales (p53, p21, p27 y el gen del retinoblastoma). c) Anormalidades de proteínas reguladoras del ciclo celular (CABLES, Ki 67 y Ciclina D1). 2. Exposición química a) Aminas aromáticas. b) Anilinas. c) Nitritos. d) Nitratos. e) Los fumadores tienen un riesgo 3 veces mayor de presentar cáncer de vejiga, en tanto que en los ex fumadores el riesgo es 2 veces mayor que en los no fumadores. f) Abuso de analgésicos como la fenacetina.

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g) Contacto industrial con algunas sustancias como plásticos, asfalto, carbón o alquitrán. h) Administración de ciclofosfamida. En pacientes a quienes se les administra, debe de existir una adecuada hidratación para evitar el desarrollo de cáncer urotelial. i) El café, el té y los edulcorantes no han demostrado su acción para el desarrollo de cáncer de vejiga como factores independientes. 3. Irritación crónica a) Cateterización urinaria, la cual es asociada a infecciones urinarias de repetición. b) Radioterapia. c) Infestación por parásitos como Schistosoma haematobium.

Se han demostrado también factores protectores como el consumo de agua, vitaminas, y dietas adecuadas.

Detección temprana La búsqueda de hematuria en pacientes asintomáticos no ha demostrado utilidad. De los individuos asintomáticos estudiados, de 4 a 20% presentaron hematuria; y de éstos, del 0.1 a 6.6%, tenían tumores en vejiga.3 Se ha visto que la detección temprana en pacientes de alto riesgo ha aumentado la posibilidad de diagnosticar tumores de alto grado. Cuando se sospecha una neoplasia vesical, realizar estudios citológicos y marcadores urinarios; pero el diagnóstico definitivo, será solamente con cistoscopia y toma de biopsia.1,5

Anatomía patológica Más de 90% de los carcinomas de células transicionales se presentan en la vejiga. Los carcinomas epidermoides representan el 5% de los tumores vesicales. Otros todavía menos frecuentes, son: carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células gigantes y linfoepiteliomas. El adenocarcinoma, suele presentarse en el remanente del uraco o en el domo de la vejiga, y representa menos del 3% de los tumores vesicales. En aproximadamente el 30% de los pacientes, existen múltiples sitios de actividad tumoral en la vejiga, la mayoría de ellos, presentándose como carcinoma in situ. Y es necesario mencionar que cuando el carcinoma in situ es asociado con tumores superficiales el porcentaje de recurrencia y progresión de la enfermedad es alto (50 a 80%) que cuando esta asociación no está presente (10%). Cuando el carcinoma in situ es difuso y no hay tumor superficial asociado, se debe de considerar como una enfermedad agresiva. La mayoría de éstos pacientes desarrollarán cáncer invasivo de la vejiga.1 Los tumores de la vejiga pueden clasificarse en los tipos histológicos señalados en el cuadro XIII-10-1.

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Los tumores de la vejiga también se clasifican en grados histológicos: • G1 Bien diferenciados. • G2 Moderadamente diferenciados. • G3-G4 Mal diferenciados o indiferenciados. Esto es de mayor valor para los tumores no invasivos, ya que los invasivos habitualmente son tumores de alto grado.

Cuadro clínico El síntoma principal es hematuria macroscópica indolora. Puede haber datos de retención aguda de orina, en caso de que la tumoración o algún coágulo la produzcan. Síntomas como urgencia urinaria, polaquiuria y disuria pueden presentarse en pacientes con cáncer vesical.1 Los datos de irritación vesical sin hematuria, pueden ser indicativos de carcinoma in situ. Dos datos que sugieren la posibilidad de enfermedad avanzada, son el dolor y el edema de extremidades inferiores (secundario a obstrucción linfática).

Diagnóstico Como se ha comentado, la citología es de utilidad, sin embargo, la muestra puede ser difícil de interpretar por la presencia de hematuria macroscópica.1,4 En todo paciente, en quien se sospeche esta neoplasia, se deberá de realizar una urografía excretora y posteriormente una cistoscopia. La TAC, aunque de forma limitada, ayuda a determinar la extensión locorregional de la enfermedad.4 Sin embargo, la tomografía axial computadorizada helicoidal (TACH) permite una adecuada visualización de la tumoración y del estado ganglionar (figura XIII-10-1).1,4 La resonancia magnética también permite tener una perspectiva sobre la extensión tumoral (figura XIII-10-2).4 En pacientes con dolor óseo o con elevación de la fosfatasa alcalina, se debe de realizar un gammagrama óseo, con el objetivo de determinar extensión hacia los huesos.

Cuadro XIII-10-1 Tipos histológicos de los tumores de vejiga.

In situ Papilares Carcinoma de células transicionales

Planos Con metaplasia escamosa Con metaplasia glandular Con metaplasia escamosa y glandular

Carcinoma epidermoide Adenocarcinoma Carcinoma indiferenciado

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10. Cáncer de vejiga

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Figura XIII-10-1 Tomografía axial computadorizada helicoidal (TACH).

La telerradiografía de tórax complementa la evaluación integral para determinar enfermedad metastásica (figura XIII-10-3).1 La etapa clínica del tumor (T) es determinada por la realización de la resección transuretral del tumor vesical. Esta resección debe incluir una muestra de la muscular, y debe de tomarse una biopsia de cualquier lesión sospechosa. De la misma forma, deben tomarse biopsias de la mucosa vesical de forma aleatoria. La instilación de ácido α–aminolevulínico y el uso de longitudes de onda específicas ayudan a visualizar el tumor vesical, y de esta forma se incrementa la posibilidad de identificar zonas para biopsias. Sin embargo, la especificidad es baja, ya que es difícil diferenciar tumoraciones de lesiones inflamatorias (ver la figura XIII-10-4 en el centro de aprendizaje en línea).1,3,4 La PET no es de gran utilidad, ya que la 5-fluorodesoxiglucosa se elimina por vía renal, impidiendo una imagen adecuada.5

Figura XIII-10-2 La resonancia magnética permite tener una perspectiva sobre la extensión tumoral.

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Se han estudiado ciertos marcadores para reconocer el cáncer de vejiga. Entre éstos tenemos el antígeno de tumor vesical (BTA), la matriz proteínica nuclear (NMP-22), los productos de degradación de fibrina principalmente. Estos marcadores, tienen alta sensibilidad; sin embargo, la especificidad es escasa.

Etapa clínica La etapa clínica ofrece orientación en las opciones terapéuticas, en el pronóstico del paciente y en la sobrevida que tendrá. Se clasifica tomando en cuenta el tamaño tumoral, los ganglios afectados y las metástasis a distancia.6 Es necesario mencionar que los tumores vesicales se pueden agrupar en tres grandes grupos:

Figura XIII-10-3 Telerradiografía de tórax.

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Módulo XIII Oncología

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1. Cáncer superficial. 2. Cáncer que invade la muscular propia e invasivo. 3. Cáncer metastásico.

Esta división anatómica permite estadificar el tumor adecuadamente para así establecer el tratamiento de cada paciente y el pronóstico que tendrá cada uno de estos grupos.6

Tumor primario (T)

T

Profundidad de la lesión

Tis

Carcinoma in situ

Ta

Tumor papilar no invasivo

T1

El tumor invade hasta la lámina propia

T2

El tumor invade la muscular propia

pT2a

El tumor invade la muscular superficial (mitad interna)

pT2b

El tumor invade la muscular profunda (mitad externa)

T3

El tumor invade el tejido perivesical

pT3a

Microscópicamente

pT3b

Macroscópicamente (masa extravesical)

MX

No se puede determinar si hay enfermedad metastásica

M0

Sin metástasis a distancia

M1

Metástasis a distancia

Etapa

T

N

M

0a

Ta

N0

M0

0is

Tis

N0

M0

I

T1

N0

M0

II

III

IV

El tumor invade alguna de las siguientes estructuras: próstata, útero, vagina, pelvis o pared abdominal

T4a

El tumor invade la próstata, útero o vagina

T4b

El tumor invade la pelvis o la pared abdominal

Ganglios linfáticos regionales (N) Los ganglios linfáticos se dividen en los siguientes grupos: hipogástricos, obturatrices, iliacos (externos e internos), perivesicales, pélvicos, sacros y presacros.6 N

Afección ganglionar

NX

No se puede determinar si hay afección ganglionar

N0

Sin afección ganglionar

N1

Metástasis en un ganglio linfático, de 2 cm o menos de diámetro mayor

N2

Metástasis

Estadio clínico

En la clasificación, es necesario considerar ciertas cuestiones anatómicas de la vejiga urinaria: tiene tres capas: el epitelio y el tejido conectivo subepitelial, la capa muscular y la grasa perivesical.6

T4

M

Metástasis en un ganglio linfático, mayor de 2 cm pero menor de 5 cm de diámetro mayor, o ganglios linfáticos múltiples, ninguno mayor de 5 cm de diámetro

Metástasis (M) Habitualmente, las metástasis ocurren en ganglios linfáticos (a distancia), pulmón, hueso e hígado principalmente:1,6

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T2a

N0

M0

T2b

N0

M0

T3a

N0

M0

T3b

N0

M0

T4a

N0

M0

T4b

N0

M0

Cualquier T

N1

M0

Cualquier T

N2

M0

Cualquier T

N3

M0

Cualquier T

Cualquier N

M1

Factores pronósticos Para los tumores primarios, los dos factores pronósticos principales son la etapa clínica y el grado histológico.6 Algunos otros factores identificados en diversas series son: hidronefrosis, anemia, tamaño tumoral, expresión de sustancias de tipo sanguíneo, expresión de receptor de crecimiento epidérmico, mutación del p53 y expresión de oncogenes.6 Para la enfermedad metastásica se consideran como factores pronósticos adversos: estado funcional del paciente, metástasis viscerales y pruebas de funcionamiento hepático alteradas.

Tratamiento Como se mencionó, hay que considerar que los tumores vesicales se dividen en tres grandes grupos: 1. Cáncer superficial. 2. Cáncer que invade la muscular propia e invasivo. 3. Cáncer metastásico.

Al tratar los tumores superficiales, el objetivo es prevenir recurrencia y progresión de la enfermedad. En los tumores invasivos y que invaden la capa muscular, el objetivo principal es determinar qué tumores requieren cistectomía, en los cuales se puede

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10. Cáncer de vejiga

preservar la vejiga (terapia multimodal) y cuáles requieren quimioterapia sistémica. El cáncer metastásico se manejará con quimioterapia. Se desglosarán a continuación las diferentes opciones terapéuticas.1,7

Cáncer superficial de vejiga Corresponde a los pacientes con Ta, Tis y T1. En esta etapa se encuentra 70% de los pacientes con cáncer vesical. De 15 a 20% de estos pacientes evolucionan a T2. De 50 a 70% de los pacientes con Ta y T1 presentarán recurrencia después de la terapia inicial. Los tumores de bajo grado y etapa Ta tienden a tener un menor porcentaje de recurrencia (50%) y progresión (5%), mientras que pacientes de alto riesgo (grado 3, T1 asociado con cáncer in situ y enfermedad multifocal) tienen un porcentaje de recurrencia de 70% y un 30% de progresión a T2 o mayor. Menos de 5% de los pacientes con cáncer de vejiga superficial desarrollarán metástasis a distancia.7 Cabe recordar que cada paciente debe ser individualizado con base en la extensión de la enfermedad y el grado histológico principalmente. Por lo anterior, las opciones quirúrgicas de este grupo de pacientes son: 1. Resección transuretral (RTU). Este procedimiento, preserva la función vesical, tiene una mínima morbilidad y se puede realizar en múltiples ocasiones. La sobrevida a 5 años esperada es mayor a 70%, pero no previene la formación de nuevas lesiones. 2. Láser. Ha demostrado un adecuado control local en este grupo de pacientes. Sin embargo, no se ha aceptado para uso en general, ya que no permite obtener material para determinar grado de invasión y de diferenciación. 3. Cistectomía parcial. Es poco usada. Se indica en pacientes en cuyos tumores no son accesibles a RTU o cuando no hay disponibilidad de ésta. 4. Cistectomía radical. No es tomada en cuenta como tratamiento de inicio, a menos que se presente alguna de las siguientes indicaciones: a) Tumores grandes que no pueden ser resecados por RTU, aunque se realice este procedimiento en repetidas ocasiones. b) Tumores de alto grado. c) Tumores múltiples o recurrencias frecuentes que hacen que la RTU sea poco práctica. d) Carcinoma in situ sintomático que no responde a terapia intravesical. e) Afección del estroma prostático.

Otra modalidad de tratamiento es la terapia intravesical, cuyas indicaciones son las siguientes: 1. Tumores T1, especialmente si son múltiples. 2. Lesiones papilares multifocales, en especial aquellas con grado histológico 2 y 3. 3. Carcinoma in situ difuso. 4. Enfermedad rápidamente recurrente.

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En EUA hay cuatro agentes intravesicales que se utilizan comúnmente: tiotepa (agente alquilante), BCG (estimulador y modulador de la inmunidad), mitomicina y doxorrubicina (agentes antibióticos quimioterapéuticos). A pesar de que dichos agentes reducen la posibilidad de recurrencia, la BCG es el agente más efectivo. Se puede combinar con mitomicina para obtener mejores resultados.7-9

Cáncer invasivo de vejiga Los procedimientos quirúrgicos realizables en estos pacientes son: 1. Cistectomía radical. Es el tratamiento ideal para pacientes en estadio II o mayor, los candidatos a este procedimiento, se incluyen: a) Pacientes con tumor que invade la capa muscular (T2), sin importar la profundidad de la invasión. Siempre observar el grado de diferenciación. b) Pacientes con histología de alto grado de diferenciación, invasivos, con invasión linfovascular, con o sin carcinoma in situ. c) Pacientes con carcinoma difuso in situ o cáncer superficial que no responde a terapia intravesical.8 En varones, la cistectomía radical incluye disección en bloque de ganglios linfáticos y remoción de la vejiga, vesículas seminales y la próstata. En mujeres, incluye la resección en bloque de ganglios linfáticos, ambos ovarios, trompas uterinas, útero, cérvix, pared anterior de la vagina, vejiga y uretra. 2. Cistectomía parcial. Método poco usado; se debe considerar sólo en tumores del domo de la vejiga y siempre que las biopsias del remanente vesical sean negativas.

La radioterapia o quimiorradioterapia se han utilizado como tratamiento complementario (adyuvancia) a la cirugía o en pacientes en quienes la cirugía esté contraindicada. Los esquemas que han demostrado un mejor control de la enfermedad es cuando se utiliza la radioterapia en combinación con cisplatino, agregando o no 5-fluorouracilo.10

Enfermedad metastásica Se ha utilizado la radioterapia como manejo paliativo para control del dolor y cierto control hemostático. Se ha logrado importante control en hematuria, polaquiuria, disuria y nicturia.1,8,10 Existen ciertos agentes como el cisplatino, paclitaxel y gemcitabina que han demostrado un adecuado control de la enfermedad como terapia única. Pero se ha demostrado un mejor control con terapia combinada. El esquema que mejores resultados ha ofrecido, es el esquema M-VAC (metotrexate, vinblastina, adriamicina y cisplatino). Existen otros tratamientos a base de cisplatino y carboplatino, en combinación con paclitaxel o bien con gemcitabina.

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Módulo XIII Oncología

Seguimiento

Pronóstico

El seguimiento se apoya en la cistoscopia y citologías urinarias después de tres meses, en todos los casos. Posteriormente se concertan citas cada cuatro meses por dos años, cada seis meses y después cada año. Además, se indica una urografía excretora anual y biopsias en caso de positividad en la citología o sospecha de recurrencia.1

Los pacientes con un tumor Ta, sin carcinoma in situ, tienen una sobrevida de 95% a 5 años. Aquellos pacientes con T1 tienen una sobrevida a 10 años de 50%. El carcinoma invasor de la muscular tiene una sobrevida a 5 años de 20 a 50%. Cuando los ganglios regionales están comprometidos, la supervivencia a 5 años es de 0 a 20%.1

Referencias 1. De Vita. Principles & Practice of Oncology, 7a ed. 2005. 2. Registro Histopatológico de Neoplasias 2001. 3. Zhang J, Gerst S, Lefkowitz RA, Bach A. Imaging of Bladder Cancer. Radiol Clin N Am, 2007;45:183-205. 4. Goldfarb CR, Srivastava NC, Grotas AB, Ongseng F, Nagler HM. Radionuclide Imaging in Urology. Urol Clin N Am, 2006;33:319-328. 5. Goldberg RP, Sherman W, Sand PK. Cystoscopy for lower urinary tract symptoms in urogynecologic practice: the likelihood of finding bladder cancer. Int Urogynecol J, 2008;19:991-994. 6. AJCC Cancer Staging Manual, 6ª ed, 2002. 7. Lee CT, Dunn RL, Ingold C, Montie JE, Wood DP, Jr. Early-Stage Bladder Cancer Surveillance Does Not Improve Survival If High-

Risk Patients Are Permitted to Progress to Muscle Invasion. Urology, 2007;69(6). 8. Ghoneim MA, Abdel-Latif M, El-Mekresh M, Abol-Enein H, Mosbah A, Ashamallah A, El-Baz MA. Radical Cystectomy for Carcinoma of the Bladder: 2,720 Consecutive Cases 5 Years Later. The Journal Of Urology, Jul 2008;180:121-127. 9. Han RF, Pan JG. Can Intravesical Bacillus Calmette-Guerin Reduce Recurrence In Patients With Superficial Bladder Cancer? A MetaAnalysis Of Randomized Trials. Urology, 2006;67:1216-1223. 10. Milosevic M, Gospodarowicz M, Zietman A, Abbas F, Haustermans K, Moonen L, Rödel C, Schoenberg M, Shipley W. Radiotherapy for Bladder Cancer. Urology, 2007;69(Suppl 1A):80-92.

11. Cáncer de próstata Rosalba Barra Martínez • Mario Escobar Gómez • Luis Alberto Núñez Trenado

Introducción y epidemiología Las estadísticas mundiales revelan que los cánceres del tracto genitourinario representan aproximadamente 10.4% de los nuevos casos diagnosticados en 2005. Estos cánceres ocurren aproximadamente en 300 000 pacientes en Estados Unidos de Norteamérica cada año, y actualmente el cáncer prostático es la neoplasia maligna más común y la segunda causa de muerte en varones en EUA. El dogma antiguo de “no tratar el cáncer de próstata porque es una enfermedad que avanza lentamente en las personas de edad avanzada” actualmente se encuentra en desuso debido a las nuevas estrategias de diagnóstico y tratamiento en etapas más tempranas de la enfermedad, así como la determinación de factores clínicos y biológicos de cada individuo.1 Las cifras de mortalidad específica por grupos de edad y el número absoluto de muertes por cáncer de próstata van en decremento desde el año de 1993. La proporción entre incidencia y mortalidad de la enfermedad para el año 2004 fue aproximadamente de 7 a 1 (230 000 casos/29 900 defunciones). Esta disminución en la mortalidad puede ser debido a un mejor enten-

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dimiento de la biología de la enfermedad, el uso de nuevas estrategias para el diagnóstico más temprano de la misma, de tratamientos más efectivos para la enfermedad localizada y sistémica, lo cual se ha reflejado en mejoría de la supervivencia.1,2 Los rangos de mortalidad en promedio entre 1990 y 1997 se estimaron en 54.1 por cada 100 000 varones de raza negra y en 23.3 por cada 100 000 varones de raza blanca. Desde la introducción de los métodos de detección en la década de 1980, en EUA, la incidencia de la enfermedad ha cambiado. Entre 1988 y 1992 el porcentaje anual de incidencia para cáncer prostático se estimó en 17.5% por año. Entre 1992 y 1995 la incidencia disminuyó a 10.3% por año. Este decremento continuó entre 1995 y 1997 con una incidencia de 2.1%. El promedio anual de incidencia fue de 14.9 casos por 100 000 habitantes.2 En México, el cáncer de próstata es la neoplasia maligna más frecuente entre los varones de 25 años y mayores, después del cáncer de piel. En el año 2000 se diagnosticaron 5 384 casos, lo que significó 24% de las neoplasias malignas en varones, para una tasa de 17.1 por cada 100 000 habitantes.4 En cuanto a mortalidad, de 24 455 muertes por causas malignas en pacientes mayores de 25 años se reportaron 3 852 de-

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11. Cáncer de próstata

cesos por cáncer de próstata, lo que significó el 14.56% para una tasa de mortalidad de 17.18 por cada 100 000 habitantes de sexo masculino. Es probable que estas cifras subestimen el problema ya que el registro se realiza en función de diagnósticos confirmados por resultado histopatológico.2,4

Anatomía La próstata es un órgano exocrino compuesto por glándulas y estroma fibromuscular, delimitados por la cápsula prostática común. Tiene forma de castaña, cono invertido o triángulo achatado en su base o cara superior. Pesa de 20 a 25 g y mide 3 cm × 4 cm × 2.5 cm en el varón adulto. Está situada en la pelvis por detrás del pubis, por delante del recto, por encima de la aponeurosis perineal. Generalmente se palpa un surco medial durante el tacto rectal.3 En la próstata se distinguen tres zonas: a) zona de transición, correspondiente al 10% de la glándula, ubicada en la base y en relación con la uretra y la vejiga; b) zona central, correspondiente al 20% de la glándula, ocupa la base en relación con las vesículas seminales; c) zona periférica, correspondiente al resto de la glándula (70%). La zona central probablemente es de origen wolffiano, mientras que las zonas de transición y periférica derivan de evaginaciones de la uretra proximal, de origen cloacal. Estas últimas dos zonas se consideran el sitio de origen del adenocarcinoma de la próstata. Las arterias que irrigan la próstata nacen de la arteria ilíaca interna o arteria hipogástrica. El drenaje venoso corresponde a un plexo periprostático que se origina en el complejo de la vena dorsal del pene, posteriormente da tres; la rama anterior se ubica en la superficie anterior de la vejiga y las ramas prostáticas derecha e izquierda constituyen el plexo de Santorini, que se continúan hacia los lados de la próstata para terminar en la ilíaca interna. El drenaje linfático de la próstata está dado por dos cadenas linfáticas que son: el grupo externo y el grupo ilíaco interno (hipogástrico). El primero consta de tres cadenas que son: una externa la cual se ubica a lo largo de la porción lateral de la arteria ilíaca externa, una media que se encuentra entre la arteria ilíaca externa y la vena ilíaca externa y finalmente una medial la cual se localiza por arriba del nervio obturador, medial y dorsal a la vena ilíaca externa. Los ganglios obturadores que son el primer relevo de la cadena ganglionar son parte del grupo interno de ganglios en la cadena ilíaca externa.3 Las glándulas tubuloalveolares de la próstata están formadas en su mayor parte por células secretoras, de las que derivan los adenocarcinomas, que son los tumores más frecuentes de este órgano. Dichas células secretan fosfatasa ácida y poseen antígeno prostático específico, utilizado en la identificación de tumores derivados de estas células.3

Fisiología La próstata secreta un líquido lechoso alcalino que contiene ácido cítrico, calcio, fosfatasa ácida y fibrolisina, entre otros. La

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estimulación alfa adrenérgica estimula la secreción prostática hacia la porción ampular del conducto deferente y a la uretra posterior. Los andrógenos son los principales reguladores del crecimiento y actividad de la próstata. La castración antes de la pubertad resulta en un desarrollo anormal de la glándula. La castración después de la pubertad resulta en una involución glandular y atrofia.3

Función de los andrógenos Andrógenos testiculares. El 90% de la testosterona del varón considerado normal proviene de las células de Leydig. La testosterona (T) es el andrógeno circulante más importante y su producción diaria es alrededor de 7 mg. La testosterona circula en su forma libre y conjugada. La forma libre es la que es metabólicamente activa. En la próstata la testosterona testicular funciona como una prohormona, siendo la dihidrotestosterona (DHT) el metabolito activo y más potente. Andrógenos adrenales. Los andrógenos adrenales participan en el crecimiento prostático y se ha demostrado experimentalmente que estimular con hormona adrenocorticotrópica en animales castrados puede inducir el crecimiento prostático. En condiciones normales la secreción de las glándulas suprarrenales no es suficiente para mantener la próstata de hombres castrados. Los andrógenos principales de las glándulas suprarrenales son: dehidroepiandosterona, su sulfato y la androstenediona. Su actividad androgénica es mala debido a su difícil conversión a DHT. Globulina fijadora de hormonas sexuales. El 98% de la testosterona viaja unida a proteínas, 57% a la globulina fijadora de testosterona y 40% fija a albúmina, dejando 2% libre y con actividad celular. Los estrógenos inducen la producción de la globulina por el hígado y consecuentemente hacen que los niveles de testosterona libre en plasma disminuyan. Gonadotropinas. La síntesis de los andrógenos se encuentra regulada por un sistema de retroalimentación negativa principalmente por la hormona luteinizante (LH) y la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). Estrógenos. En el hombre sólo una fracción pequeña de los estrógenos circulantes proviene del testículo. La vasta mayoría proviene de la conversión periférica en el tejido adiposo por la actividad de las aromatasas. La producción diaria de estradiol es menos de 45 μg. Después de la séptima década de la vida esta concentración puede duplicarse. Prolactina. Se ha visto que la prolactina tiene un efecto directo e indirecto sobre el crecimiento prostático. Existen receptores específicos en las células y su función parece ser sinérgica con la de los andrógenos. Además, la prolactina parece facilitar la captura de testosterona por la membrana de las células prostáticas. Los efectos indirectos se deben a su relación recíproca con los estrógenos y la modulación de la síntesis de hormonas esteroideas. Metabolismo esteroideo. En la célula prostática 90% de la testosterona libre es convertida de manera irreversible a DHT a

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Módulo XIII Oncología

través de las enzimas 5-alfa-reductasa I y II. Estas enzimas también reducen androstenediona a 5-alfa-androstanediol. Otros dos grupos de enzimas: 17-beta-hidroxiesteroide oxidorreductasas y 3-alfa- y 3-beta- hidroxiesteroide oxidorreductasas DHT a sus dioles y trioles inactivos. Los trioles son metabolitos irrecuperables pero los dioles 3-alfa y 17-beta se pueden reconvertir a DHT.3

Factores de riesgo Muchos factores han sido relacionados con el desarrollo de cáncer de próstata. La presencia de un eje hipotálamo-hipófisis-gónadas intacto en una edad avanzada ha sido reconocido universalmente como el principal factor de riesgo. Los factores de riesgo relacionados con el cáncer de próstata son: edad, raza, historia familiar y alta ingesta de grasas animales. Edad: es raro que ocurra antes de los 50 años de edad, en varones de raza blanca que no tienen historia familiar de cáncer, y a la edad de 40 años en los varones de raza negra y en los que tienen un pariente de primer grado (padre o hermano) con la enfermedad. La incidencia incrementa posterior a la sexta década de la vida, por lo que cuando la edad aumenta representa un factor de riesgo. Series de autopsias revelan que 60 a 70% de los individuos mayores de 75 años cursan con cáncer prostático. Actualmente ha habido un decremento en la edad de mayor incidencia de diagnóstico de cáncer de próstata tal vez debido a mejores técnicas de diagnóstico y a la identificación de factores de riesgo.1,2,5,6,7 Raza: la incidencia más alta de cáncer de próstata en el mundo, es encontrada en varones de raza negra, que tienen aproximadamente un riesgo de 9.8% de desarrollar cáncer. Esta tasa es ligeramente superior al 8%, que es el riesgo calculado para pacientes de raza blanca. Los varones de raza negra tienen un riesgo 1.6 veces mayor de padecer cáncer de próstata, en comparación con los de raza blanca. En Japón y China existen tasas mínimas de cáncer de próstata, aunque los inmigrantes japoneses que llegan a EUA tienen una incidencia superior de cáncer, sin conocerse aún una explicación; dicha tasa es cercana a la mitad de la de los individuos de raza blanca.1,2,8 Clase social: el estado socioeconómico parece no tener relación con el riesgo de padecer cáncer de próstata. Sin embargo, una interacción entre factores dietéticos, hormonales, y la genética son puntos determinantes para la susceptibilidad de desarrollar la enfermedad.1 Geografía: la incidencia de cáncer de próstata es más alta en países escandinavos (22 casos por 100 000 habitantes) y la incidencia más baja es en Asia (5 por cada 100 000 habitantes). El riesgo puede estar inversamente relacionado a la exposición a la luz ultravioleta, debido a que la incidencia aumenta en cuanto más alejado se encuentren del Ecuador. Sin embargo, estudios recientes han detectado una incidencia elevada en poblaciones con herencia africana, como los jamaicanos.1,2

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Historia familiar: el cáncer de próstata hereditario es una entidad rara, se ha señalado que produce hasta 9% del total de casos. Por otra parte, cuando el paciente tiene un familiar de primer grado con cáncer de próstata, el riesgo aumenta de dos a tres veces respecto a la población en general. Cuando tiene más de dos familiares de primer grado el riesgo aumenta hasta nueve veces. El verdadero cáncer hereditario de próstata ocurre en una pequeña cantidad de pacientes y tiende a presentarse a una edad mucho más temprana, por lo general antes de los 55 años de edad.6 Dieta rica en grasa: los factores dietéticos han sido objeto de estudio. La ingesta elevada de grasas de origen animal y de carne roja se relaciona con incremento del riesgo para desarrollar cáncer de próstata. Sin embargo, ninguna prueba definitiva se ha encontrado. Por otra parte, ciertos estudios muestran un papel protector, los retinoides presentes en vegetales y frutas; lo mismo se ha señalado en el caso de la vitamina E, micronutrimentos, isoflavonoides, productos de soya, licopeno, selenio y vitamina D. Vasectomía: muchos estudios con grandes muestras de pacientes señalan que la vasectomía puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata hasta en un 1.8%. Sin embargo, estos mismos estudios no demuestran un aumento en el riesgo de morir por cáncer de próstata. También se documentó un riesgo estadísticamente aumentado de morir por cáncer pulmonar asociado a vasectomía. Actualmente esta asociación aún no ha sido comprobada lo suficiente y no constituye bases sostenibles para cambiar el uso de la vasectomía. Actividad sexual y enfermedades de transmisión sexual: existe una asociación limitada entre la actividad sexual del varón y la incidencia de cáncer de próstata. En un estudio de Leitzmann con 29 342 hombres de 46 a 81 años en un seguimiento de 8 años se demostró que los pacientes que tenían más de 21 eyaculaciones por mes presentaban una disminución en el riesgo de padecer cáncer de próstata con un riesgo relativo de por vida de 0.67. Existe alguna relación con la infección con virus del herpes simple, citomegalovirus y virus del papiloma humano.9

Manifestaciones clínicas El paciente con cáncer prostático localizado suele ser asintomático, aunque la exploración digital rectal puede revelar induración, irregularidad o pérdida de la simetría de la glándula. Cuando existe sintomatología suele deberse a obstrucción urinaria e infección secundaria. La enfermedad localmente avanzada produce obstrucción vesical que se manifiesta con hematuria, infección de vías urinarias, o francos síntomas de irritación vesical. Además puede causar edema de miembros inferiores debido a compromiso de los linfáticos pélvicos por metástasis ganglionares voluminosas. Los pacientes con enfermedad metastásica cursan con dolor óseo y gran ataque al estado general. Éste incluye síntomas de-

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11. Cáncer de próstata

bidos a compresión radicular o medular por invasión vertebral, como debilidad de extremidades inferiores, paraparesia, paraplejía, incontinencia urinaria e incontinencia fecal.

Patología La neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (NIP III) es una lesión premaligna. Los hombres que presentan neoplasia intraepitelial prostática de alto grado en biopsias deben de someterse a biopsias repetidas ya que en la mayoría se encontrara un cáncer prostático. La hiperplasia adenomatosa atípica aunque cuestionable en la génesis del cáncer prostático, está presente en el 1.6 a 19% de los especímenes de resección transuretral por hiperplasia prostática y en el 26% de productos de prostatectomía radical o cáncer. El 95% de las neoplasias prostáticas malignas se debe a adenocarcinomas acinares; el 5% restante corresponde a carcinoma de células neuroendocrinas, carcinoma de células transicionales o sarcomas. De estas neoplasias 70% ocurren en la zona periférica, 20% en la zona de transición y cerca de 10% en la zona central. El sistema de Gleason define el grado tumoral con fines pronósticos. El análisis histopatológico define un patrón primario que se observa con mayor frecuencia y un patrón secundario, el siguiente en frecuencia. A modo de clasificación, se asignan puntuaciones de 1 a 5 puntos a los patrones de acuerdo con el grado de diferenciación, con lo que resulta una suma de 2 a l0 puntos. De 2 a 4 puntos representan un carcinoma bien diferenciado, de 4 a 7 puntos se traducen para el carcinoma moderadamente diferenciado y de 8 a 12 puntos se entiende la presencia de una neoplasia mal diferenciada. Una neoplasia de alto grado se vincula con un alto riesgo de progresión y muerte.3,9

Patrón de diseminación El adenocarcinoma de la próstata se disemina de manera local hacia el parénquima adyacente y finalmente penetra la cápsula hasta alcanzar la grasa periprostática o se desplaza a través de los conductos eyaculadores hacia las vesículas seminales. En forma paralela, sobre todo entre los tumores de alto grado, ocurre una diseminación linfática hacia los ganglios regionales que incluyen los ganglios hipogástricos y obturadores. Al final, la diseminación hemática ocurre principalmente hacia el hueso. Los sitios más comunes de metástasis óseas son la columna vertebral y los segmentos lumbosacros, y se han relacionado con el drenaje venoso de la próstata a través del plexo de Batson y hacia el esqueleto axil; aunque cualquier hueso incluso el cráneo y las costillas, pueden comprometerse. El hígado y los pulmones son sitios raros de metástasis.

Escrutinio Actualmente la Sociedad Americana de Cáncer y la Asociación Americana de Urología (AUA) recomienda que la prueba de an-

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tígeno prostático específico y el examen digital rectal deben ser ofrecidos anualmente a los pacientes a la edad de 50 años para los varones con una expectativa de vida mayor de 10 años. En varones de riesgo elevado, como lo son de raza negra y aquellos con un familiar de primer grado con cáncer de próstata, debe ser ofrecido con anterioridad (a la edad de 40 a 45 años). Antes de realizar los estudios correspondientes, el médico debe analizar y discutir con los pacientes los beneficios potenciales de la detección temprana de cáncer de próstata y en caso de ser positivo de la necesidad de tratamiento oportuno a fin de que los pacientes puedan tomar una decisión informada de realizarse el chequeo.1,5-8 La historia natural de la enfermedad continúa causando controversia, los datos muestran que 75% de los pacientes con enfermedad localizada desarrollará extensión local en el lapso de 10 años y que 65% morirá de cáncer. Hasta 50% de los pacientes con enfermedad metastásica morirá por esta causa después de tres años. Si el cáncer de próstata se diagnostica a tiempo el tratamiento es efectivo y tiene morbilidad mínima. El escrutinio con antígeno prostático específico (APE) y examen digital rectal ha resultado no sólo en un incremento en la detección del cáncer de próstata, sino también en una migración del estadio al momento del diagnóstico, pues el cáncer que se detecta en estadios tempranos tiene mayor posibilidad de curación. El antígeno prostático específico es un marcador muy útil en la detección y diagnóstico de cáncer de próstata. Los valores son normales por debajo de 4 ng/ml. Los valores entre 4 y 10 ng/ ml sugieren el diagnóstico en gran medida. Con el objeto de mejorar la especificidad en esta zona gris entre 4 y 10 ng/ml se han propuesto diferentes parámetros.1,5-8

Examen rectal digital Los hallazgos que se obtienen por medio del tacto rectal como lo son nodulaciones o induraciones de la próstata pueden conducir al diagnóstico hasta en 15 a 25% de los casos, además de dar datos que sugieran la realización de toma de biopsia prostática. Esta tasa se compara con un predominio de cáncer de próstata por debajo del 5% en hombres de edad similar sin alteraciones en el examen rectal digital. Aunque no es muy preciso ni sensitivo y depende de la experiencia del médico que lo realice, el examen digital rectal anormal es asociado con un aumento de 5 veces el riesgo de padecer de cáncer de próstata al momento del diagnóstico.1,5,8

Antígeno prostático específico Es una serina de proteasa producida por el epitelio prostático y secretado hacia el fluido seminal en grandes cantidades. La enfermedad prostática cambia las barreras celulares que normalmente conservan el antígeno prostático específico den-

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tro del sistema ductal de la próstata y por eso se alteran los niveles en el torrente sanguíneo. El nivel de antígeno prostático específico es aumentado en el torrente sanguíneo por diversas circunstancias como lo son alteraciones inflamatorias de la próstata, retención urinaria, infección prostática, hiperplasia prostática benigna, cáncer, y manipulación prostática por el tacto rectal. Aunque el antígeno prostático específico tiene una alta sensibilidad, no es una prueba ideal porque su especificidad no es tan elevada debido a que no puede distinguir entre cáncer de próstata y otras alteraciones de la misma, ni distingue entre cánceres agresivos de problemas benignos. Se ha demostrado que entre los pacientes con niveles sanguíneos de antígeno prostático específico por debajo de los 4 ng/ml aproximadamente entre el 15 a 25% de ellos tendrán un diagnóstico de cáncer de próstata.1,5-8

Antígeno prostático específico y edad Con objeto de mejorar la sensibilidad y especificidad del antígeno prostático específico, en los programas de detección se recomiendan los siguientes intervalos específicos para la edad: • • • •

40 a 49 años: 0 a 2.5 ng/ml. 50 a 59 años: 0 a 3.5 ng/ml. 60 a 69 años: 0 a 4.5 ng/ml. 70 a 79 años: 0 a 6.5 ng/ml.

Densidad de antígeno prostático específico La densidad del antígeno prostático es más sensible en el diagnóstico de malignidad. Se obtiene al dividir el valor del antígeno sérico entre el volumen prostático estimado mediante ultrasonido transrectal. Se recomienda la biopsia para aquellos pacientes con densidad de antígeno prostático mayor de 0.15 ng/ml.6

Antígeno prostático libre y unido El antígeno prostático forma complejos con algunas proteínas plasmáticas: el APE se une a quimiotripsina en forma predominante, se une también a macroglobulina beta-2 y también en su forma libre o no unido a ninguna proteína. Se ha observado que los individuos portadores de hiperplasia prostática benigna tienen valores de APE libre superior al 25% mientras que los portadores de cáncer presentan valores más bajos. Con base en este parámetro se identifica hasta 80% de los pacientes con enfermedad confinada en el órgano, en contraste con 70% que se diagnostica utilizando sólo el antígeno prostático con la cifra de 4 ng/ml. Además, los valores de antígeno prostático tienen valor pronóstico. Se ha observado que la velocidad de incremento del antígeno prostático mayor de 2 ng/ml por año previo al diagnóstico se relaciona con mayor probabilidad de muerte por cáncer. La velocidad de incremento también estuvo en relación con un menor tiempo libre de enfermedad, alta frecuencia de metástasis ganglionares, mayor grado y estadio patológico avanzado.

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Si el nivel del antígeno prostático específico es por arriba de 2.5 ng/ml debe considerarse una mejor evaluación, que incluirá la biopsia.6

Ultrasonido transrectal Su principal uso es para identificar los sitios más aptos para la toma de biopsia prostática y para determinar el volumen de la próstata, pero no es un estudio útil para el escrutinio. Los cánceres son típicamente hipoecoicos en comparación con la zona de la periferia normal, pero no hay una imagen patognomónica que diagnostique el cáncer con seguridad.10

Biopsia Cuando la biopsia está indicada, por lo regular es un procedimiento que se puede realizar en el consultorio, con la ayuda de ultrasonido transrectal con el uso de un dispositivo automático de toma de biopsia de calibre 18. El procedimiento es realizado en la mayoría de los casos, con anestesia local con un riesgo de infección mínimo calculado en 1 de cada 200 casos. Los efectos secundarios que se pueden llegar a presentar son hematuria, hematoquezia, los cuales pueden llegar a ser comunes hasta por 2 a 3 días siguientes al procedimiento. La hematoespermia puede durar hasta por 2 a 3 semanas. Si el resultado de la biopsia es negativo, este grupo de hombres deben seguirse de manera conservadora con niveles de antígeno prostático y tacto rectal digital de manera anual. La biopsia debe realizarse sólo cuando el antígeno prostático específico se encuentra elevado o cuando presenta una elevación de 0.8 ng/ml por año o si se encuentran descubrimientos a la exploración física del tacto rectal como induraciones o nodulaciones nuevas. Los hombres en quienes se encuentra neoplasia intraepitelial prostática de alto grado usualmente se repetirá la biopsia pues solamente en un tercio se encontrará cáncer de próstata. Actualmente la biopsia es recomendada en hombres cuyo antígeno prostático específico en su porcentaje libre es menor de 10% y no está indicada cuando esta cifra es por arriba del 25%.1,5,10

Diagnóstico El diagnóstico de sospecha se basa en los hallazgos de la exploración digital rectal, los valores del antígeno prostático específico y el ultrasonido transrectal, el cual permite identificar lesiones sospechosas de malignidad para guiar la toma de biopsia. Los individuos con examen rectal digital compatible con neoplasia y aquellos con antígeno prostático específico superior a 4 ng/ml deben someterse a ultrasonido transrectal y a biopsia dirigida. Se deben tomar entre 12 y 18 muestras prostáticas, lo cual mejora la detección en 35% respecto a las biopsias por sextantes.8 El valor predictivo positivo de los diferentes métodos de diagnóstico varía del 20 al 80%. Si una de las tres modalidades

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es anormal, el porcentaje de biopsias positivas es de 6 a 25%, con dos anormalidades de 18 a 60% y con tres de 56 a 72%. Los pacientes con tumores confinados a la próstata, con antígeno prostático específico por debajo de 20 ng/ml y Gleason de 6 o menor tienen un 10% de posibilidades de ganglios positivos y en ellos se puede omitir la linfadenectomía por lo que los estudios de extensión preoperatorios son poco útiles. Los pacientes con tumores que no cumplen con estos criterios deben someterse a una evaluación más completa ya que si se demuestra enfermedad no confinada a la próstata o francamente diseminada cambia el enfoque terapéutico. La TAC es insensible para evaluar la extensión locorregional de la enfermedad, pero es útil para planear el tratamiento con radioterapia. La resonancia magnética con transductor transrectal permite evaluar la extensión a órganos vecinos en especial a las vesículas seminales. Tanto la resonancia como la tomografía tienen baja sensibilidad para evaluar la enfermedad ganglionar (0 a 70%) por lo que en casos seleccionados se sugiere usar la biopsia por aspiración con aguja fina guiada por tomografía, lo que incrementa la especificidad hasta de 93 a 96%. El esqueleto se encuentra comprometido en más del 85% de los pacientes que mueren por cáncer prostático. En ellos la fosfatasa alcalina se encuentra elevada en 70% de los casos en presencia de metástasis óseas. El gammagrama óseo está indicado en pacientes con antígeno prostático específico superior a 20 ng/ml con síntomas óseos de la enfermedad o con tumores mal diferenciados.

Estadificación La clasificación TNM aplica para los adenocarcinomas de acuerdo con la UICC (International Union Against Cancer [Unión Internacional Contra el Cáncer]).

Tumor primario • TX: no se puede evaluar el tumor primario. • T0: no existen signos de tumor primario. • T1: tumor no evidente clínicamente, no palpable ni visible mediante técnicas de imagen. • T1a: tumor detectado como hallazgo fortuito en una extensión mayor al 5% del tejido resecado. • T1b: tumor detectado como hallazgo fortuito en una extensión mayor al 5% del tejido resecado. • T1c: tumor detectado mediante biopsia (por elevación del APE). • T2: tumor confinado a la próstata. • T2a: tumor que afecta a la mitad de un lóbulo menos. • T2b: tumor que afecta a más de la mitad de un lóbulo pero no en ambos lóbulos. • T2c: tumor que abarca ambos lóbulos. • T3: tumor que se extiende a través de la cápsula prostática. • T3a: extensión extracapsular unilateral o bilateral. • T3b: invasión a vesículas seminales.

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• T4: invasión a órganos adyacentes distintos de las vesículas seminales: cuello vesical, esfínter vesical externo, recto, así como músculos elevadores del ano, pared pélvica o ambas.

Ganglios linfáticos • Nx: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales. • N0: no se demuestran metástasis ganglionares regionales. • N1: metástasis a ganglios linfáticos regionales.

Metástasis a distancia • • • • •

MX: no se pueden evaluar las metástasis a distancia. M1: metástasis a distancia. M1a: ganglios linfáticos extrarregionales. M1b: hueso. M1c: otras localizaciones.

Grupos de riesgo • Riesgo bajo: antígeno prostático específico por debajo de 10 ng/ml, calificación alta de Gleason en la biopsia por debajo de 6 y un estadio clínico T1c a T2a. • Riesgo intermedio: antígeno prostático específico por arriba de10 ng/ml pero por debajo de 20 ng/ml, Gleason igual a 7 o un estadio clínico T2b. • Riesgo alto: antígeno prostático específico por arriba de 20 ng/ml, Gleason de 8 y estadio clínico T2c a T3.

Pronóstico e historia natural de la enfermedad La sobrevivencia depende de la edad del paciente al momento del diagnóstico, del estado global de salud, del grado tumoral y tipificación al momento del diagnóstico. Entre pacientes no tratados con cáncer de próstata clínicamente localizado, con una puntuación baja de Gleason (2 a 4), tienen un riesgo muy bajo de morir de cáncer dentro de los siguientes 15 años (4 a 7%) a pesar de la edad al momento del diagnóstico. Los pacientes con tumores con Gleason de 8 a 10, mal diferenciados tienen un riesgo mayor de morir de cáncer de próstata que por cualquier otra causa, aun cuando el cáncer es diagnosticado en la octava década de la vida. Ciertamente pacientes de 55 a 59 años de edad con cáncer de próstata con un Gleason de 8 a 10 y un cáncer clínicamente localizado a la próstata tienen un riesgo de 87% de morir por la enfermedad dentro de los siguientes 15 años si no se someten a tratamiento.

Tratamiento El tratamiento de cada paciente debe ser individualizado aunque en términos generales la enfermedad clínicamente confina-

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da a la próstata se trata en principio con cirugía o radioterapia, aunque cabe mencionar que algunos pacientes con enfermedad clínicamente confinada a la próstata cuentan con factores que predicen recaída y requieren radioterapia adyuvante u hormonoterapia adyuvante o ambas. La decisión de tratamiento se basa en la etapa clínica de la enfermedad, el grado de diferenciación, los niveles de antígeno prostático específico pretratamiento, y la tasa de sobrevida, así como también la edad del paciente y la expectativa de vida. Es de suma importancia la comorbilidad del paciente más que la edad cronológica, pues en los pacientes con expectativa de vida menor de 10 años puede ser adecuado solamente ser observados en etapas tempranas de cáncer.

Tratamiento de la enfermedad clínicamente localizada (T1 o T2) Esta categoría comprende a los pacientes que cursan clínicamente con tumores T1 y T2 sin evidencia de enfermedad regional o sistémica. Se puede considerar la observación si el paciente tiene un tumor bien o moderadamente diferenciado y una esperanza de supervivencia menor de 10 años. La prostatectomía radical está indicada en pacientes con expectativa de vida mayor de 10 años y que son buenos candidatos quirúrgicos. Si durante la prostatectomía se documentan ganglios linfáticos metastáticos se cancela la cirugía y el paciente se trata de forma definitiva con radioterapia. La prostatectomía puede ser retropúbica a través de una incisión infraumbilical en la línea media con una linfadenectomía pélvica. Alternativamente algunos urólogos prefieren un abordaje transperineal y con una incisión extra en caso de requerirse la linfadenectomía pélvica. En la actualidad, los riesgos se han disminuido, la transfusión sanguínea casi es innecesaria, y la mortalidad oscila alrededor de menos del 0.05% en manos expertas. La incontinencia urinaria es común en los primeros días de posoperatorio; la mayoría de los hombres recobran el control urinario. Cuando se realiza prostatectomía con preservación de nervio es adecuada para varones con volúmenes tumorales pequeños y con una potencia sexual adecuada antes de la cirugía, los cuales logran recuperar esta función posterior a la cirugía; además, este procedimiento no confiere un riesgo mayor de recurrencia de cáncer de próstata. Centros de referencia reportan hasta 50 a 90% de los pacientes que recobran la erección en los siguientes 2 a 24 meses posteriores a la cirugía.12 La prostatectomía radical laparoscópica (descrita inicialmente por Schuessler en 1997), en manos experimentadas y con ayuda de la cirugía robótica, aún sigue siendo limitado su uso en la oncología, pues aún no hay resultados firmes que avalen una ventaja en comparación con las otras técnicas.14

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La linfadenectomía pélvica no es necesaria en pacientes con enfermedad en etapa T1c o menor, Gleason menor de 7 y APE menor de 10 ng/ml; que son de bajo riesgo. Para hombres de riesgo intermedio no es necesaria la linfadenectomía en todos los casos, pero en hombres de riesgo elevado aún se considera obligatoria su realización.12 La radioterapia primaria en forma de teleterapia o una combinación de braquiterapia y teleterapia es una buena alternativa en pacientes que rechazan la cirugía y en aquellos que no son buenos candidatos quirúrgicos. Se indica radioterapia adyuvante en aquellos que en el análisis histopatológico de la pieza quirúrgica demuestran enfermedad T3, en aquellos en los que se demuestran ganglios positivos patológicos en la pieza quirúrgica y en aquellos en los que el antígeno prostático específico se mantiene elevado o principia su elevación. La dosis estándar es de 70 Gy en 7 a 8 semanas, con una toxicidad modesta y ésta es mucho más alta a dosis de 78 Gy. Se requiere además bloqueo androgénico en aquellos pacientes sometidos a prostatectomía radical en los que se documentan ganglios metastásicos, márgenes quirúrgicos positivos. Se sugiere que es mejor la instalación inmediata del bloqueo androgénico que esperar la progresión para iniciarla después.11

Enfermedad local y regionalmente avanzada (T3 y T4) Esta categoría incluye a aquellos pacientes que clínicamente cursan con tumores de T3 y T4 o N1. Se considera la observación en pacientes asintomáticos en pacientes con esperanza de vida de menos de 10 años y con tumores bien y moderadamente diferenciados. Se indica la radioterapia en la forma de teleterapia con o sin braquiterapia en pacientes sintomáticos y aquellos en los que se tenga buena expectativa de sobrevida, aunque es una buena alternativa el bloqueo hormonal total seguido de radioterapia. En ocasiones, algunos pacientes se diagnostican con enfermedad avanzada después del análisis de la pieza quirúrgica de pacientes que se sometieron a prostatectomía radical por enfermedad aparentemente confinada a la glándula prostática. Estos pacientes se tratan, por lo tanto, con prostatectomía radical más tratamiento adyuvante que consiste en radioterapia, hormonoterapia o ambos.11,12

Enfermedad sistémica La radioterapia es muy efectiva para controlar las manifestaciones propias de las metástasis óseas. Resulta en un rápido y duradero alivio del dolor, así como disminución en la dependencia de analgésicos. Para los pacientes con enfermedad ósea más extensa, que causa dolor y no se puede tratar con técnicas localizadas de radioterapia, se ha usado la radioterapia hemicorporal o la admi-

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11. Cáncer de próstata

nistración sistémica de radioisótopos que producen radiación a las metástasis óseas. Éstos son el cloruro de estroncio 89 y el samario 153. El tratamiento médico de la enfermedad sistémica se requiere en el paciente que se presenta inicialmente con enfermedad metastásica o en aquellos pacientes en los que han fallado las medidas terapéuticas de la enfermedad inicialmente localizadas.15 Los testículos producen en condiciones normales un 95% de la testosterona. El cáncer de próstata es una neoplasia dependiente de andrógenos, por ello la castración quirúrgica suele producir importante alivio sintomático e importante de la respuesta valorado por la disminución de los valores de antígeno prostático.15 El bloqueo androgénico completo farmacológico consiste en el uso de agonistas de LHRH (acetato de leuprolida o acetato de goserelina), los cuales producen una elevación inicial de andrógenos que luego se traduce en una supresión de la síntesis de los mismos. Se debe utilizar un antagonista periférico de andrógenos por lo menos en el primer mes de tratamiento con agonistas de LHRH con el fin de evitar complicaciones serias, como dolor intratable o compresión medular. La administración mensual de acetato de leuprolida (7.5 mg/SC) o acetato de goserelina (3.6 mg/SC) se combina con antiandrógenos como el acetato de ciproterona, flutamida, acetato de megestrol, o bicalutamida. Con el bloqueo androgénico completo no se ha demostrado un aumento significativo de la supervivencia; sin embargo, no se cuestionan sus efectos benéficos en la calidad de vida. El bloqueo hormonal completo produce control de los síntomas por unos 18 a 24 meses en promedio. Algunos pacientes suelen llegar a presentar elevaciones del antígeno prostático y sintomatología recurrente. No existe un estándar de tratamiento para los pacientes con enfermedad hormonorresistente. La adición de flutamida puede inducir respuesta objetiva en 15% y estabilizar la enfermedad en 20%. La bicalutamida en altas dosis por arriba de 200 mg ha podido reducir el APE en más de 50% de su valor, en el 31% de los pacientes con efectos cola-

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terales como ginecomastia dolorosa, bochornos, pérdida de la libido e impotencia. Actualmente se utilizan esquemas de quimioterapia temprana a base de docetaxel en combinación con fosfato de estramustina o con prednisona, lo cual muestra un beneficio significativo en control clínico de 45 a 74% con disminución del antígeno prostático por arriba de 50%, así como en supervivencia media de 20 a 23 meses más. Debe apoyarse el tratamiento de estos pacientes con terapia general como es un apoyo nutricio adecuado, apoyo psicológico, radioterapia, bifosfonatos antieméticos y analgésicos.

Pronóstico Los factores que deben considerarse para evaluar el pronóstico son el antígeno prostático específico preoperatorio, el grado de Gleason y el estadio patológico. Después de una prostatectomía radical, el APE debe estar en valores indetectables alrededor de 0.2 a 0.4 ng/ml. La sobrevida libre de recurrencia a 10 y 15 años para pacientes con APE preoperatorio entre 10 y 20 es de 87 y 82%. En general, de 60 a 75% de los pacientes sobreviven 10 años. Después de tratamiento con radioterapia los niveles de APE disminuyen más lentamente posterior a la tercera a cuarta semana de tratamiento y continúa con el descenso los siguientes 12 meses. Los pacientes que no alcanzan niveles por debajo de 4 ng/ml después de 6 meses de tratamiento presentan mayor recurrencia local.16

Seguimiento Se recomienda medir cada trimestre los niveles de antígeno prostático específico para todos los estadios. En pacientes con ganglios positivos o enfermedad metastásica se elaboran pruebas de función hepática y gammagrama óseo semestralmente.

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12. Cáncer testicular Oscar N. Ávila Zamora

Epidemiología El cáncer testicular alcanza el 1% de los cánceres, y afecta > 90% de los pacientes menores de 45 años, con diferentes edades de afección dependiendo del tipo histológico, los no seminomas en la tercera década de la vida y en los seminomas en la cuarta. En el reporte anual de casos en Estados Unidos de Norteamérica se reportan 7 600 casos nuevos al año y en Europa 24 000 casos. Las regiones con mayores incidencias se encuentran reportadas en el norte de Europa 7.3/100 000 habitantes, EUA 6/100 000, Nueva Zelanda 6/100 000, Canadá 4.97/100 000, sur de Europa 4.9/100 000. México se encuentra en octavo lugar en incidencia de esta patología, con 3% de las 29 111 neoplasias en varones, y en la posición 20 en mortalidad correspondiendo al 0.5% de las muertes por cáncer y una tasa de mortalidad de 0.85/100 000 habitantes. Probabilidad de tener cáncer de testículo 0.2% en población general, con diferentes incidencias por raza; siendo en la raza

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blanca de 5.1/100 000 en comparación con la raza negra de 0.7/100 000. La bilateralidad ocurre en el 2% de los pacientes con cáncer de testículo.

Etiología y factores de riesgo Existen factores que se asocian a la aparición del cáncer testicular, de los cuales se dividen en factores con evidencia confirmada, evidencia sugestiva o evidencia inconstante.

Evidencia confirmada Criptorquidia: con un aumento reportado de la incidencia de cáncer en hombres con dicho antecedente entre 10 y 40 veces mayor. La incidencia varía según la localización del testículo retenido, siendo ésta de 1:80 para pacientes con retención en canal inguinal y 1:20 en cavidad abdominal. El descenso del testículo al saco escrotal antes de los 6 años reduce el riesgo de

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12. Cáncer testicular

cáncer. De cualquier forma hasta un 25% de los cánceres testiculares puede ocurrir en pacientes con el testículo descendido, o con este antecedente. Tumor contralateral: con evidencia de un aumento de 2% en testículo sano, con un riesgo relativo de 25 veces, éste se presenta en la mayoría de los casos en los primeros 5 años posteriores al diagnóstico de cáncer testicular primario. El algunos de estos casos existe mutación en el gen c-Kit hasta en 95%. Factores genéticos: existe un aumento en el riesgo de cáncer por predisposición familiar, con reportes de 1 a 3% de riesgo de afección en familiares en primer grado, cuando se afecta un hermano el riesgo relativo (RR) aumenta a 8 y cuando el afectado fue el padre el RR es de 4. Algunos síndromes como el Klinefelter aumentan el riesgo de cáncer hasta en 40 veces, aumentando también la bilateralidad.

Evidencia sugestiva Antecedentes familiares, hernias inguinoescrotales (RR 1,9).

Evidencia inconstante Infección viral (citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, parvovirus B-19), bajo peso y estatura al nacer (RR 2.6), exposición prenatal a rayos X, ocupación, traumatismos.

Patología Casi la mayoría de los tumores testiculares que se originan a edades tempranas son de tipo germinal mixto (seminoma, saco vitelino, teratoma maduro o teratoma inmaduro). Otros tipos relacionados a estas edades son en menos de 5% rabdomiosarcoma, linfoma y melanoma. En varones adultos, 75% de las neoplasias no son de estirpe germinal. Los linfomas son la estirpe más común en este grupo de edad. El cáncer metastásico al testículo principalmente se encuentra en cáncer de próstata, pulmonares de células pequeñas, melanoma o leucemia. Cada tipo de tumor germinal tiene su contraparte del desarrollo embrional normal. El seminoma es la contraparte neoplásica del esperma. Los tejidos de etapas embrionarias más tempranas son más indiferenciados y pluripotenciales y dan lugar al embrión y placenta; la contraparte maligna es el carcinoma de células embrionarias. Los teratomas son la contraparte neoplásica del desarrollo del embrión. El coriocarcinoma es actualmente el cáncer más altamente indiferenciado; su agresividad está reflejada en su comportamiento biológico y refleja lo que su contraparte (la placenta) tiene como principal característica, invadir vasos sanguíneos. 1. Los coriocarcinomas metastatizan sólo como coriocarcinomas. 2. Los seminomas metastatizan como seminomas; aquellos que no se crean así representan tumores mixtos que no

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fueron detectados en el primario como de histología mixta. 3. Las metástasis de carcinomas embrionarios pueden ser encontradas de estirpe de teratoma o coriocarcinoma. 4. En metástasis de tumores mixtos, la quimioterapia destruye las células en rápido crecimiento, elementos celulares quimio-sensibles. La resistencia a la quimioterapia de los elementos de teratoma requerirá resección quirúrgica.

Historia natural La historia natural varía dependiendo del subtipo histológico, pudiendo ocurrir metástasis linfáticas y hematológicas. La invasión linfática usualmente tiene un comportamiento ordenado, involucrando cadenas linfáticas ileales y paraaórticas, así como pararrenales; los ganglios inguinales y femorales normalmente no se afectan inicialmente. El antecedente de cirugía escrotal para orquiectomía cambia los patrones de drenaje linfático. Seminoma: 40 a 50% de los cánceres testiculares, ocurre en pacientes de mayor edad en comparación con otros tumores de células germinales. Afecta de manera más común al grupo de edad entre los 30 años. El 16% de los pacientes con antecedente de criptorquidia desarrollan seminoma. Tienden a ser tumores grandes, con áreas de necrosis o hemorragia a la inspección inicial, y metastatizan en forma ordenada y secuencial a través de las cadenas ganglionares. Cerca de 25% de los pacientes tienen metástasis linfáticas al momento del diagnóstico y de 1 a 5% tienen metástasis viscerales. Las metástasis a parénquima de órganos (usualmente pulmón y hueso) ocurren posteriormente. Es el subtipo histológico que más frecuentemente metastatiza a hueso. Seminoma espermatocítico: 4% de los seminomas; ocurre la mayoría de las ocasiones posterior a los 50 años y es el tipo más común de los tumores de células germinales en pacientes > 70 años. Es el más común con bilateralidad (6% vs 2% en general) y tiene las más bajas tasas de metástasis linfáticas y parenquimatosas (aun con drenaje linfático positivo a tumor) comparado con el seminoma clásico. Estos pacientes usualmente se curan con la orquiectomía únicamente. Coriocarcinoma puro: menos de 0.5% de cánceres testiculares. Metastatiza de forma temprana, principalmente de forma hematológica hacia pulmones, hígado y otros sitios viscerales. Suele elevar de manera importante la fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica (βHGC), con niveles normales de alfafetoproteína (αFP). Tumores del saco vitelino: son comunes en niños y tienen un curso clínico relativamente poco agresivo. En cambio, en tumores testiculares de adultos, la presencia de este subtipo histológico transfiere un mal pronóstico en comparación con los niños. Estos tumores suelen elevar la αFP con niveles normales de βHGC. Carcinoma de células embrionarias: puede estar asociado a elevación de βHGC, aFP, ambas o ninguna. Cuando los pacientes están en estadio I con predominancia de este subtipo

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histológico suelen tener alta incidencia de enfermedad microscópica retroperitoneal o en algún otro sitio. Teratoma: patológicamente suele ser inerte, está asociado a la presencia de cartílago, tejido glandular o tejido glial. El teratoma como tal no tiene la capacidad de metastatizar, pero está frecuentemente asociado a carcinoma de células embrionarias, coriocarcinoma y tumores de saco vitelino. En estos casos el tratamiento con quimioterapia suele eliminar el tejido no teratomatoso, con residuales de teratoma que deberán ser removidos quirúrgicamente. El teratoma siendo tejido pluripotencial puede diferenciarse a elementos endodérmicos, ectodérmicos o mesodérmicos, con posterior transformación maligna. La transformación más común subsecuente es a tejido sarcomatoso derivado de tejido mesodérmico. La transformación maligna del teratoma sí tiene potencial metastásico. Estos elementos pueden tener respuestas favorables a la quimioterapia.

Otros tumores testiculares • Tumores de células de Sertoli-Leydig: tumores no germinales no asociados a elevación de marcadores tumorales. Varían en su potencial maligno, pero con potencial metastásico. El tamaño, necrosis y el índice mitótico son factores predictivos para la diseminación y la posterior necesidad de drenaje linfático retroperitoneal. Los tumores de Leydig rara vez responden a la quimioterapia. Los tumores de Sertoli pueden tener respuestas con esquemas basados en platino. • Rabdomiosarcoma: tiene mayor frecuencia antes de los 20 años. Su comportamiento clínico es similar al carcinoma embrionario; metastatiza a cadenas ganglionares y pulmones tempranamente, siendo en ocasiones parte de su diagnóstico inicial. Usualmente son tumores paratesticulares.

Diagnóstico

Signos y síntomas Síntomas Masa palpable y dolor: la manifestación inicial más común es el aumento del volumen indoloro, usualmente en autodetección o posterior a un trauma menor. El aumento del volumen testicular doloroso se reporta en un 30 a un 50% de los casos pudiendo ser el resultado de sangrado o infarto. El dolor agudo en un paciente con testículo con criptorquídea sugiere la posibilidad de torsión testicular. Epididimitis aguda: cerca de 25% de los pacientes con teratoma y tumores embrionarios se presentan con cuadros clínicos indistinguibles de epididimitis aguda. El edema testicular aun por tumor puede disminuir con la administración de antibióticos. Ginecomastia: debida a los altos niveles de bHGC séricos; es un signo raro. Infertilidad: signo primario en 3% de los pacientes.

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Dolor lumbar: debido a metástasis retroperitoneal ganglionar, puede estar presente en 10% de los pacientes. Otros síntomas: síntomas torácicos son raros aun con enfermedad metastásica extensa. Cuando la enfermedad metastásica ha sustituido una gran parte del parénquima pulmonar los pacientes suelen referir hemoptisis, dolor torácico o disnea.

Signos Escroto: una masa testicular puede estar presente. Se palpa el testículo de forma bimanual; los hallazgos de irregularidad, induración o nodularidad son imperativos de evaluaciones minuciosas, incluyendo USG testicular en búsqueda de masas hipoecogénicas. Ganglios linfáticos: los pacientes deben ser examinados cuidadosamente en búsqueda de linfadenopatías, particularmente en la región supraclavicular. La contaminación escrotal secundaria a una “mala” técnica de biopsia o vasectomía altera el drenaje linfático, como resultado pueden verse involucrados ganglios inguinales bilaterales. Las masas abdominales retroperitoneales grandes pueden ser palpadas en el examen físico. Ginecomastia: puede encontrarse en pacientes con tumores secretores de altas cantidades de bHGC.

Diagnóstico diferencial Hidrocele: pueden coexistir en 10% de los cánceres. El hallazgo en pacientes jóvenes debe obligar a descartar la presencia de cáncer. Epididimitis: produce un aumento de volumen agudo con dolor severo, fiebre, disuria y piuria. Estos síntomas también pueden ser causados por cáncer. Varicoceles: son venas edematizadas del plexo pampiniforme del cordón espermático. El escroto suele palparse como “bolsa de gusanos”. Las venas se colapsan a la exploración en posición de Trendelenburg. Espermatocele: son masas translúcidas localizadas en la posición posterosuperior del testículo, de características quísticas. Hernias inguinales: generalmente sin problemas al diagnóstico diferencial. Otras masas: pueden incluirse orquitis tuberculosa, hematomas, edema agudo por torsión testicular. Ninguno puede ser distinguible del cáncer y todos requieren exploración quirúrgica.

Marcadores tumorales Son los indicadores más cruciales y sensibles del cáncer testicular. La hormona gonadotropina coriónica (βHGC) y la alfafetoproteína (αFP) son los principales. Uno o ambos pueden estar presentes en > 90% de los tumores metastásicos. Además de tener relevancia pronóstica de acuerdo a su elevación, suelen utilizarse para evaluar la respuesta al tratamiento. Algunos otros utilizados son la deshidrogenasa láctica (DHL) y la fosfatasa alcalina placentaria.

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12. Cáncer testicular

HGC (valores normales): es una glucoproteína de 38 kDa, producida por el sincitiotrofoblasto, tiene 2 subunidades alfa y beta. La fracción beta es la fracción medible con una vida media de entre 24 y 36 horas. Se puede encontrar elevada en seminomas puros (5 a 10%), coriocarcinomas (> 80%), carcinoma embrionario (40%), y en algunas otros tumores como el melanoma, de células grandes pulmonar, mama, ovario o pancreático. Algunas condiciones no malignas que la elevan son: uso de marihuana, elevación de HL, hipogonadismo. La presencia de esta hormona posterior a la orquiectomía en pacientes con cáncer suele ser prueba de enfermedad residual que requiere tratamiento posterior. La ausencia de ésta no excluye el tratamiento posterior, particularmente en pacientes previamente tratados. AFP (valores normales: > 15 ng/ml): es una proteína de 70 kDa, se produce en el saco vitelino, hígado y tracto digestivo; está más comúnmente asociada con carcinomas embrionarios y de senos endodérmicos. Los seminomas y coriocarcinomas puros no la elevan. Las condiciones benignas que la elevan son hepatitis, cirrosis, necrosis. También se encuentra elevada en el hepatocarcinoma. DHL: es una proteína de 134 kDa, corresponde a la isoenzima I, está asociada a carga tumoral y a proliferación celular en general. Tiene importancia para el seguimiento de los pacientes con un significado independiente. Se puede encontrar elevada en 60% de tumores no seminomatosos y 80% de tumores seminomatosos avanzados.

Diagnóstico El diagnóstico definitivo se establece con resultado histopatológico del testículo afectado. La orquiectomía debe ser por disección inguinal, estando contraindicada la biopsia transescrotal. Los estudios preoperatorios a la orquiectomía deben incluir: biometría hemática completa, pruebas de función hepáticas, DHL, fosfatasa alcalina, pruebas de función renal (depuración de creatinina), telerradiografía de tórax, determinaciones séricas de bHGC y AFP. Los exámenes posoperatorios una vez establecido el diagnóstico de cáncer, de cualquier estirpe son: determinaciones de DHL, AFP y bHGC. TAC de tórax y abdomen: búsqueda de adenopatías mediastinales o retroperitoneales, pulmonares parenquimatosas. (ésta puede excluir a la Rx de tórax). El PET nunca es utilizado o indicado en el estudio inical. Suele indicarse en caso de la toma de decisiones para quimioterapia poscirugía, especialmente en caso de un seminoma puro; éste puede ser falso negativo en caso de un teratoma maduro.

Estadificación y factores pronósticos Existe una estadificación patológica (Boden/Gibb) para tumores no seminomatosos en la cual la linfadenectomía es realizada de manera rutinaria. El sistema es también utilizado para tumo-

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res seminomatosos en los cuales el muestreo ganglionar no es parte de la rutina. Los estadios y el tipo histológico dictan la modalidad del tratamiento, que esto se verá reflejado en la sobrevida. A 5 años un tumor seminomatoso en estadio A con tratamiento con radioterapia es de 95 a 99%, en estadio B de 80 a 90%, y la mayoría de los estadios C se curan con quimioterapia. La sobrevida a 5 años para tumores no seminomatosos en estadios C varía entre 60 a 80% (cuadro XIII-12-1).

Factores pronósticos AFP y bHGC elevadas posorquiectomía es la principal evidencia de la presencia de enfermedad residual. LDH elevada que se relaciona con tasas de proliferación tumorales. En tumores no seminomatosos que reciben quimioterapia pueden categorizarse como enfermedad de mal pronóstico con tasas de curación < 50% con la presencia de: • Valores muy elevados de marcadores tumorales (bHGC > 50 000 y AFP > 10 000) o LDH > 10 veces su valor normal. • Metástasis no pulmonares, viscerales (hígado, hueso o SNC). • Tumor de células germinales no seminomatoso mediastinal primario.

Manejo y tratamiento El manejo inicial es quirúrgico. La orquiectomía se realiza con fines diagnósticos, curativos en estadios iniciales y pronósticos dependiendo de la histología. Las biopsias y orquiectomías transescrotales, aun cuando se sospeche de alguna patología benigna están contraindicadas. El manejo subsecuente de tumores en estadios tempranos dependerá del resultado histopatológico. • Manejo de seminomas: estadios A y B cirugía y radioterapia. Se deberá irradiar retroperitoneo en caso de alta sospecha de extensión de enfermedad. La quimioterapia no es necesaria en estadios A y B. Se indica en pacientes con enfermedad retroperitoneal > 5 cm o estadio C inicial. El diagnóstico de seminoma confiere cierto factor pronóstiCuadro XIII-12-1

Estadio

Extensión de la enfermedad

A

Enfermedad confinada a los testículos

B

Metástasis a ganglios retroperitoneales

B1

5 o menos ganglios encapsulados positivos a tumor

B2

> 5 ganglios positivos a tumor

B3

Enfermedad retroperitoneal extensa ganglionar

C

Tumor en estructuras supradiafragmáticas, ganglios, hígado, hueso o cerebro

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co favorable debido a que aun con metástasis pulmonares se considera enfermedad de bajo riesgo. • Manejo de no seminomas: • Estadios A y B – Cirugía: orquiectomía con linfadenectomía retroperitoneal como estándar en EUA cuando la evaluación no revela metástasis a distancia o ganglios menores a 3 cm. Si se determina enfermedad metastásica ganglionar se da quimioterapia adyuvante con 2 ciclos logrando tasas de curación cercanas al 100%. Las novedosas técnicas de preservación nerviosa en las disecciones retroperitoneales han logrado disminuir la incidencia de esterilidad por falla en la eyaculación. – Quimioterapia: se indica cuando los niveles de marcadores tumorales se encuentran elevados posterior al tratamiento del tumor primario, aun con control con TAC sin evidencia de tumor. La presencia de tumor voluminoso retroperitoneal (> 3 cm). – Vigilancia: es la parte crucial posterior al tratamiento. Para etapas A (marcadores tumorales normales, examen físico y controles radiológicos posorquiectomía) Es crucial que el médico y el paciente estén conscientes de la necesidad de la vigilancia estrecha durante un periodo de 5 años posterior al tratamiento, con citas en los primeros años cada 2 a 4 meses y en los últimos 2 años cada 6 meses. En cada cita se deberán solicitar marcadores tumorales y con cierta periodicidad control tomográfico.

• Estadio C – Quimioterapia combinada: usualmente los esquemas indicados son contenientes de platino, con tasas de remisión entre 70 a 80% con cualquier subtipo histológico. Las recaídas pueden ocurrir en el primer año posterior al tratamiento. – Los esquemas para el tratamiento inicial del cáncer testicular son: EP (etopósido/cisplatino) y BEP (bleomicina/etopósido/cisplatino). – EP: se reserva para tratamiento del cáncer con buen pronóstico. Las dosis son: etopósido 100 mg/m2/día por 5 días cada 21 días. Cisplatino 20 mg/m2/día por 5 días cada 21 días. Cuatro ciclos en total. – BEP: usualmente para pacientes con enfermedad avanzada o con mal pronóstico. Las dosis son: bleomicina 30 UI/día en los días 1, 8 y 15 del ciclo. Etopósido 100 mg/m2/día por 5 días cada 21 días. Cisplatino 20 mg/ m2/día por 5 días cada 21 días. Cuatro ciclos en total. – Algunos otros esquemas y fármacos activos recomendados posterior a recaída al primer esquema son: (VeIP) vinblastina, ifosfamida y cisplatino; (TIP) paclitaxel, ifosfamida, cisplatino. – Cirugía de tumor residual: Posterior a la quimioterapia si no se ha logrado la remisión completa, los pacientes pueden ser valorados para resección del tumor residual de la enfermedad localizada en tórax o retroperitoneo, una vez que la enfermedad se encuentre controlada.

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13. Cáncer de mama

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13. Cáncer de mama Carlos Alberto Lara Gutiérrez

Epidemiología El cáncer de mama es una de las neoplasias más frecuentes, y corresponde a la tercera causa de cáncer en el mundo sólo después del cáncer de pulmón y del cáncer del estómago. Es la neoplasia maligna más frecuente en la mujer en el mundo y constituye 23% de todas las neoplasias malignas en la mujer. Con respecto a la mortalidad, es la quinta causa de muerte por cáncer a nivel mundial, pero es la principal causa de muerte por cáncer en la mujer, ya que representa 14.1% del total de muertes por cáncer. A nivel mundial se estima que se diagnostican alrededor de 1 millón de casos anualmente de los cuales más de la mitad de estos casos se presentan en países industrializados (Europa y Norteamérica). La incidencia varía de acuerdo con la población, encontrándose la mayor incidencia en EUA con 99.4 casos por 100 000 habitantes y en Australia y Nueva Zelanda con 71.69 casos por 100 000 habitantes y la menor incidencia en China con 11.77 casos por 100 000 habitantes. En EUA se diagnosticaron 217 400 casos de cáncer mamario invasor con aproximadamente 40 580 muertes por dicha enfermedad ese año. En México se reportaron 10 950 nuevos casos de cáncer mamario en 2001. El riesgo de padecer cáncer mamario durante la vida es de aproximadamente un caso por cada 8 a 9 mujeres; sin embargo, mientras más tiempo viva una mujer libre de cáncer mamario, menos probabilidad tendrá de padecer esta enfermedad en los años de vida restantes. La incidencia por raza en EUA nos muestra que el cáncer mamario es más frecuente en las mujeres de raza blanca principalmente seguidas por mujeres de raza negra y la menor incidencia se encuentra en mujeres de raza india y las nativas de Alaska. Las mujeres hispanas se encuentran en un punto intermedio. La mortalidad por raza es mayor en las mujeres de raza negra (aproximadamente 28% mayor que en las de raza blanca), probablemente debido a que existe una mayor frecuencia de tumores poco diferenciados y con receptores hormonales negativos en las mujeres de raza negra.

Factores de riesgo A lo largo de los años se han sugerido múltiples factores de riesgo para el cáncer de mama. Muchos se han descartado, o cuando mucho, han sido considerados como factores menores. Más de 75% de las mujeres con cáncer mamario no tienen un factor de riesgo conocido. Sexo: el cáncer de mama se puede producir en varones, pero el 99% de los casos ocurre en mujeres, con una relación mujer:varón de 135:1. Edad: el riesgo de desarrollar cáncer de mama se incrementa con la edad. Antes de los 25 años de edad el cáncer mamario

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es raro y los casos en este grupo equivalen a menos de 1% de todos los casos de cáncer mamario. El 6.5% de los casos se presenta entre los 30 y 40 años de edad. La mayoría de los casos se presentan después de la menopausia con una mayor incidencia entre los 45 y 50 años de edad. Enfermedad mamaria proliferativa: ciertas condiciones diagnosticadas posterior a la realización de una biopsia mamaria se encuentran asociadas al desarrollo posterior de cáncer mamario. Éstas incluyen hiperplasia ductal moderada o florida que representan sólo un riesgo leve (1.5 a 2 veces), la hiperplasia ductal o lobulillar atípica que presentan un riesgo moderado (4 a 5 veces) y el carcinoma lobulillar in situ que presenta un riesgo elevado (8 a 11 veces). Historia familiar de cáncer: 85% de las pacientes con cáncer mamario no presentan una historia familiar de cáncer mamario. En las mujeres que tienen un familiar en primer grado (madre, hermana, hija) el riesgo es de 1.7 a 2.0 veces; sin embargo, si el familiar en primer grado presentó el cáncer mamario antes de la menopausia el riesgo se incrementa en 5.0 veces y si además presentó cáncer mamario bilateral se incrementa en 9.0 veces. Factores genéticos: la mayoría de los casos de cáncer mamario aparecen de forma esporádica; es decir, sin una asociación hereditaria reconocible; sin embargo, alrededor de 5 a 7% de los casos se presentan en individuos susceptibles genéticamente que tiene una o más mutaciones en genes que se heredan de manera autosómica dominante. Los síndromes más frecuentes son los llamados síndromes de cáncer mamario hereditario que presentan mutaciones en el gen BRCA 1 y el gen BRCA 2. El gen BRCA 1 se encuentra en el cromosoma 17q21 y una mutación en dicho gen representa un riesgo de 87% de presentar cáncer mamario y 44% de presentar cáncer de ovario durante el transcurso de la vida en comparación con un 11 a 12.5% en una mujer sin esta alteración. El gen BRCA 2 se encuentra en el cromosoma 13q12-13 y una mutación en este gen representa un riesgo incrementado de presentar cáncer mamario tanto en hombres como en mujeres además de que se encuentra asociado a cáncer ovárico, pancreático, y melanoma. Otros síndromes menos frecuentes asociados a cáncer mamario son el síndrome de Li-Fraumeni, el síndrome de Cowden, el síndrome de MuirTorre, el síndrome de ataxia telangiectasia, y el síndrome de Lynch II o síndrome de cáncer de colon hereditario no polipósico. Factores hormonales y reproductivos: las mujeres con una fase reproductiva larga (mayor de 40 años) se encuentran con un riesgo elevado de presentar cáncer mamario, esto implica la asociación de una menarca temprana con una menopausia tardía. Las mujeres que presentan la menopausia antes de los 40 años tienen una reducción en el riesgo de 2.0 veces. La edad del primer embarazo a término parece ser de importancia ya que en

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la mujeres cuyo primer embarazo a término fue antes de los 19 años existe una reducción de 50% del riesgo. En las mujeres nulíparas el riesgo se incrementa en 2 a 3 veces. Si el primer embarazo a término se produce entre los 30 y 40 años de edad el riesgo es aproximadamente el mismo que el observado en las mujeres nulíparas. La lactancia por más de 6 meses se ha asociado con una ligera disminución en el riesgo de padecer cáncer mamario. Uso de hormonas: existe información controversial con respecto al uso de anticonceptivos orales; sin embargo, la mayoría de los estudios concluyen que el riesgo no se encuentra incrementado o a lo sumo se incrementa muy ligeramente. Con respecto a la terapia hormonal de remplazo se ha concluido que definitivamente incrementa el riesgo de cáncer mamario. Dicho riesgo se hace evidente en las mujeres que lo han usado por más de 5 años. Con respecto a las preparaciones, aquellas que son combinadas (estrógeno con progesterona) o secuenciales presentan un riesgo mayor que con las preparaciones que sólo incluyen estrógenos; sin embargo, estas últimas conllevan un riesgo mayor de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio. Dieta y obesidad: las dietas altas en grasa de origen animal se han asociado con un incremento en el riesgo de cáncer mamario; sin embargo, la evidencia no es concluyente. La obesidad es un factor de riesgo en las mujeres posmenopáusicas, lo cual se ha asociado a una alteración en los niveles endógenos de estrógenos. Alcohol: el consumo de alcohol puede incrementar el riesgo de cáncer mamario, principalmente cuando se consumen más de dos bebidas por día, sin importar el tipo de bebida alcohólica. Radiación: se ha observado un incremento en el índice de cáncer mamario entre los sobrevivientes a la bomba atómica, así como también en las pacientes con enfermedad de Hodgkin tratadas con irradiación en manto, principalmente en aquellas que fueron tratadas antes de los 20 años. Historia personal de cáncer: éste es uno de los factores de riesgo más importantes. Se ha estimado que el riesgo es aproximadamente 1% anual acumulativo a partir del diagnóstico de un cáncer mamario esporádico. Las mujeres con historia personal de cáncer ovárico, endometrial o de colon tienen también un riesgo incrementado.

Patología Se han descrito numerosos tipos histológicos de cáncer mamario. El cáncer mamario puede se invasor (carcinoma ductal infiltrante, carcinoma lobulillar infiltrante) o in situ (carcinoma ductal in situ, carcinoma lobulillar in situ) Los subtipo histológicos (papilar, tubular, medular, etc.) son usualmente distinciones morfológicas del carcinoma ductal infiltrante. La distinción entre lobulillar o ductal está basada en la apariencia histológica más que en el sitio de origen. Aproximadamente 75% de todos los casos de cáncer mamario corresponden al carcinoma ductal infiltrante, de 5 a 10% corresponden al carcinoma lobulillar in-

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filtrante y el resto corresponde a los carcinomas con un patrón especial como el carcinoma medular, el carcinoma mucinoso o coloide, el carcinoma papilar, el carcinoma tubular, y el adenoideo quístico. El carcinoma ductal in situ se clasifica basado en patrones estructurales en tipo comedo y no comedo, este último grupo incluye al cribiforme, papilar sólido y micropapilar.

Cuadro clínico El cáncer mamario puede aparecer en cualquier sitio de la mama; sin embargo, es frecuente en el cuadrante superior externo de la misma que es donde existe mayor cantidad de tejido mamario. El síntoma más frecuente es la presencia de un nódulo no doloroso, dicho síntoma puede presentarse hasta en 65 a 70% de los casos; otros síntomas menos frecuentes son retracción mamaria (5%), descarga por el pezón (1%), erosión del pezón (1%), asimetría en la forma y tamaño de los senos (1%), etcétera. La exploración física por sí sola es poco sensible para el diagnóstico de cáncer mamario. Ésta se facilita en mujeres ancianas que presentan mamas con mayor contenido de tejido graso, lo cual permite una mejor identificación de algún nódulo y al contrario se dificulta en mujeres jóvenes con senos más densos y frecuentemente nodulares. Un mayor número de casos de cáncer mamario se descubre en pacientes asintomáticas a través de la mastografía.

Detección oportuna Autoexploración mamaria: este método tiene muy baja sensibilidad, y no ha demostrado por sí solo disminuir la mortalidad por cáncer mamario, por lo que no debe utilizarse por sí solo. Deberá utilizarse en conjunto con la exploración clínica por un médico experto y la mastografía. Aunque el cáncer mamario se presenta rara vez en mujeres premenopáusicas es aconsejable que la mujer joven se examine mensualmente con la finalidad de que en la edad posmenopáusica sea algo rutinario y esté consciente de los cambios que sufre el seno. Examen clínico: debe iniciarse a la edad de 20 años, y realizarse cada 3 años hasta la edad de 40, posterior a lo cual se realizará cada año. Aproximadamente entre 14 y 21% de los cánceres mamarios son detectados por este método. Tiene una sensibilidad de 54% y una especificidad de 94%. La duración de la exploración se relaciona directamente con la sensibilidad. Se recomienda como mínimo una duración de 6 minutos, 3 minutos por cada mama. Mastografía de detección: se refiere a la mastografía que se realiza de manera rutinaria en mujeres asintomáticas con la finalidad de detectar el cáncer mamario en etapas tempranas. La mastografía y el examen clínico son complementarios, ya que la mastografía tiene un 10 a 15% de falsos negativos. La mastografía normalmente incluye 2 proyecciones por cada mama, una proyección cefalocaudal y una proyección oblicua, aunque en situaciones especiales pueden tomarse otras proyecciones. La cantidad de radiación utilizada para la realización de este

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13. Cáncer de mama

estudio es de aproximadamente 0.2 a 0.3 cGys, lo cual representa una dosis muy baja de radiación y una probabilidad prácticamente nula de producir neoplasias por esta causa. La recomendación en EUA y en nuestro país es que se inicie la detección oportuna a la edad de 40 años; sin embargo, en otros países es distinto ya que existe controversia en cuanto al beneficio de la mastografía en el subgrupo de edad de los 40 a los 49 años. En las pacientes con antecedentes familiares se recomienda iniciar la detección con mastografía 10 años antes de la edad a la cual se le diagnosticó el cáncer al familiar de primer grado. Mastografía digital: tiene al menos la misma sensibilidad que la mastografía convencional; sin embargo, presenta algunas ventajas como una mejor resolución de contraste, reduce la radiación que recibe el paciente y las imágenes pueden ser digitalizadas y almacenadas.

Diagnóstico Un adecuado diagnóstico se encuentra siempre fundamentado en una buena historia clínica y un examen físico adecuado, los cuales deberán complementarse con los estudios diagnósticos indicados. Mastografía de diagnóstico: se refiere a la mastografía que se realiza en una paciente sintomática con la finalidad de identificar las características de la lesión; asimismo, puede localizar el tumor, definir la extensión de la lesión, identificar lesiones multifocales o multicéntricas o determinar la necesidad de resección de una lesión. Por lo tanto, puede realizarse a cualquier edad, siempre y cuando la paciente presente algún síntoma sospechoso de ser compatible con cáncer mamario. Tanto la mastografía de detección como la de diagnóstico son reportadas de acuerdo al sistema BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System), que fue ideado por el Colegio Americano de Radiólogos con la finalidad de estandarizar la terminología y de mejorar la comunicación de los hallazgos. Dicha clasificación hace recomendaciones en cuanto al manejo y seguimiento de los pacientes basándose en la probabilidad de malignidad de las lesiones. Se describe a continuación: • BIRADS 0: implica un estudio incompleto y requiere de otro estudio de imagen adicional generalmente un ultrasonido o de un estudio mamográfico previo. • BIRADS 1: estudio negativo. Realizar detección anual. • BIRADS 2: hallazgos benignos. Realizar detección anual. • BIRADS 3: hallazgos probablemente benignos. Evaluar en 6 meses. • BIRADS 4: hallazgos probablemente malignos. Considerar la realización de una biopsia. – 4A: baja sospecha de malignidad. – 4B: sospecha intermedia de malignidad. – 4C: sospecha moderada de malignidad. • BIRADS 5: lesión altamente sospechosa de malignidad. • BIRADS 6: lesión maligna, biopsiada previamente. Ultrasonido: en mujeres mayores de 40 años debe ser utilizado en conjunto con la mastografía y como complemento de la

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misma, principalmente en mujeres con senos densos. Es extremadamente útil para diferenciar una lesión sólida de una quística; sin embargo, habitualmente no es posible detectar microcalcificaciones por este método. Es el método de estudio inicial en mujeres menores de 40 años con patología benigna. Resonancia magnética: se utiliza sólo en situaciones clínicas muy especiales. Es altamente sensible pero específica, lo cual conlleva un alto número de falsos positivos y de biopsias innecesarias. Su utilidad radica principalmente para la evaluación de la integridad de los implantes mamarios, pero también se utiliza en pacientes con cáncer mamario oculto, y para distinguir tejido cicatrizal de recurrencia en pacientes tratadas con cirugía conservadora. Biopsia: existen muy variados tipos de biopsias; sin embargo, la más accesible y fácil de realizar es la biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF), además de que puede realizarse en el consultorio con una mínima molestia por parte de la paciente; sin embargo, es un estudio citológico, en donde no se puede evaluar la arquitectura del tejido y, por lo tanto, no es posible determinar si se trata de un cáncer invasor o un cáncer in situ. En cambio, la biopsia con aguja de tru-cut obtiene un cilindro de tejido en donde es posible la evaluación histológica de la muestra. Estas biopsias se realizan en lesiones palpables; sin embargo, en las lesiones no palpables es posible la realización de una biopsia guiada por esterotaxia en donde a través de un método de imagen se identifica el sitio sospechoso que requiere ser muestreado.

Estadificación La etadificación del cáncer mamario es clínica y se realiza antes del tratamiento quirúrgico planeado cuando se trata de estadios tempranos. En etapas avanzadas es necesario descartar la posibilidad de metástasis a otros sitios, por lo que dentro de los estudios de extensión se solicitan gammagrama óseo, tele de tórax y ultrasonido hepático, ya que éstos son los sitios más frecuentes (hueso, pulmón e hígado) a donde el cáncer mamario se disemina. El sistema de estadificación que se utiliza es el TNM cuya versión más reciente es del 2003 y se describe a continuación: • • • •

T: tumor primario. Tx: el tumor primario no puede ser evaluado. T0: no existe evidencia de tumor primario. Tis: carcinoma in situ – Tis (DCIS): carcinoma ductal in situ. – Tis (LCIS): carcinoma lobulillar in situ. – Tis (Paget): enfermedad de Paget sin tumor asociado. • T1: tumor de 2 cm o menos. – T1mic: microinvasión de 0.1 cm o menos en su dimensión mayor. – T1a: tumor de 0.1 a 0.5 cm. – T1b: tumor de 0.5 cm a 1 cm. – T1c: Ttumor de 1 a 2 cm. • T2: tumor de más de 2 cm pero no mayor de 5 cm.

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• T3: tumor de más de 5 cm en su dimensión mayor. • T4: tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la piel, la parrilla costal o ambos. – T4a: extensión a la parrilla costal. – T4b: extensión a la piel (con edema, piel de naranja o ulceración). – T4c: extensión a la parrilla costal y a la piel. – T4d: carcinoma inflamatorio.

Ganglios linfáticos regionales N • Nx: los ganglios linfáticos no pueden ser evaluados. • N0: sin metástasis a los linfáticos regionales. • N1: metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral y móvil en la axila. • N2: metástasis en varios ganglios linfáticos ipsilaterales axilares fijos entre sí o a planos profundos o metástasis clínicamente aparente (por exploración física o estudios de gabinete) en ganglios linfáticos de la cadena mamaria interna ipsilateral sin evidencia de metástasis clínicas en axila. – N2a: metástasis en ganglios linfáticos axilares fijos entre sí o a otras estructuras. – N2b: metástasis clínicamente aparente solo en ganglios linfáticos de la cadena mamaria interna ipsilateral sin evidencia clínica de metástasis axilares. • N3: metástasis en ganglios infra o supraclaviculares ipsilaterales con o sin involucro de los ganglios linfáticos axilares, metástasis clínicamente evidentes en los ganglios de la cadena mamaria interna ipsilateral en presencia de metástasis axilares clínicamente evidentes. – N3a: metástasis en ganglios linfáticos infraclaviculares ipsilaterales. – N3b: metástasis clínicamente evidentes en ganglios de la cadena mamaria interna ipsilateral y en los ganglios de la axila ipsilateral. – N3c: metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales.

Metástasis a distancia M • Mx: las metástasis a distancia no pueden ser evaluadas. • M0: sin metástasis a distancia. • M1: con metástasis a distancia.

T

N

M

Etapa IIB

T2

N1

M0

T3

N0

M0

T0-2

N2

M0

T3

N1-2

M0

Etapa IIIB

T4

N0-2

M0

Etapa IIIC

Cualquier T

N3

M0

Etapa IV

Cualquier T

Cualquier N

M1

Etapa IIIA

Tratamiento El manejo del cáncer de mama actualmente es multidisciplinario, y participan la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, junto a otras especialidades como cirugía plástica, clínica del dolor, rehabilitación y psicología. Indudablemente los avances en oncología se han centrado en el estudio de esta patología dado a su frecuencia y al impacto de esta en la población mundial; en el ámbito de la oncología médica el avance ha sido abismal, no solamente introduciéndose nuevos agentes quimioterapéuticos, sino en las actuales terapia hormonal, terapia blanco y terapia biológica, que seguramente serán el próximo paso en la curación de los pacientes y dejarán en la historia los agentes con los que en la actualidad se maneja a los pacientes.

Modalidades de tratamiento en el cáncer mamario

Cirugía Es la modalidad de tratamiento más antigua y el pilar del tratamiento de esta neoplasia; su objetivo es la remoción completa del tumor primario en la mama con o sin el contenido axilar dependiendo de la etapa en la que los pacientes se encuentren. La tendencia actual definitivamente se trata de ser más conservador en los tratamientos tanto en el tumor primario y en la axila. Existe una vasta variedad de manejos quirúrgicos que ha continuación se mencionan, junto con algunas características básicas.

Mastectomía radical

Agrupamiento en estadios Etapa

T

N

M

Etapa 0

Tis

N0

M0

Etapa I

T1

N0

M0

Etapa IIA

T0-1

N1

M0

T2

N0

M0

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Etapa

Tipo prudente: actualmente en desuso cuya característica es la remoción de la mama con los músculos pectorales, exposición de la cadena mamaria interna y su disección, disección axilar y amputación del miembro torácico. Tipo Urban o superradical: es el mismo concepto que la anterior sin la amputación del miembro torácico y actualmente en desuso de igual manera. Tipo Halsted: consiste en lo mismo que las anteriores pero no se diseca la cadena mamaria interna ni se realiza amputación

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13. Cáncer de mama

del miembro torácico. Esta mastectomía está prácticamente en desuso con indicaciones en pacientes con cáncer de mama en varón y no en todos los casos. Tipo Patey: en este tipo se respeta el pectoral menor siendo en todo lo demás idéntica a la Halsted. Tipo Madden: se respeta tanto el pectoral mayor como el menor y es la que actualmente se utiliza en los pacientes que requieren mastectomía con disección axilar. Simple: se reseca la mama únicamente respetando ambos pectorales y no se realiza disección axilar. Cirugía conservadora: este tipo de cirugía es muy utilizado en pacientes con cánceres tempranos y ha evolucionado desde la cuadrantectomía realizada por Veronesi hace más de dos décadas y hasta lo que se realiza hoy en día que es una resección local amplia con márgenes negativos de tumor, siendo esta última el procedimiento más conservador y con mejores resultados estéticos con los mismos resultados en control local que la cuadrantectomía. Esta cirugía puede ir acompañada de disección axilar o no que se realiza actualmente prácticamente en todos los casos con incisiones por separado, dependiendo de la etapa clínica en que se encuentren los pacientes. La decisión de realizar cirugía conservadora contra mastectomía debe ser individualizada y el objetivo es conservar la mama pero con un resultado estético adecuado, por lo que es necesario evaluar la relación mama-tumor, la multicentricidad, el componente intraductal, entre otros factores. Disección axilar: este procedimiento también ha sufrido cambios con el paso del tiempo, desde la disección axilar que se realiza en las mastectomías radicales, la disección axilar en pacientes con cirugía conservadora hasta la extracción de ganglio centinela en pacientes con ganglios clínicamente negativos, en los cuales ya no es necesario realizar disección axilar completa sino solamente retirar el primer ganglio de relevo en la axila y si éste es negativo no realizar ningún procedimiento mayor, disminuyendo complicaciones, sobre todo el linfedema secundario al procedimiento. Reconstrucción mamaria: puede ser inmediata o tardía y cada vez es más utilizada para reducir el impacto estético en los pacientes posterior a la cirugía radical.

Radioterapia Este tratamiento radical tiene efecto para aumentar el control local de los pacientes que han sufrido algún tipo de procedimiento quirúrgico radical sea conservador o mastectomía. Consiste en la irradiación de la mama, con dosis en promedio de 50 cGys en 25 fracciones, radiando la mama con campos tangenciales con o sin la axila y la región supraclavicular; esto dependerá si hay o no reporte de ganglios positivos en el producto de la cirugía. La radioterapia puede ser adyuvante o neoadyuvante según la etapa y tiene indicaciones precisas. Actualmente la radioterapia también tiene una tendencia conservadora, introduciéndose procedimientos como irradiación de intensidad modulada y lo

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más nuevo la irradiación parcial de mama cuyo objetivo es irradiar menor seno disminuyendo morbilidad.

Terapia médica Esta modalidad de tratamiento es la que más estudios presenta en la actualidad con gran cantidad de protocolos tanto de neoadyuvancia, inducción, adyuvancia, paliación, etc., con la introducción de nuevos agentes con diversos efectos y respuesta. Ésta a su vez maneja los siguientes grupos de agentes de manejo médico: Quimioterapia: son los agentes que se han utilizado con mayor frecuencia en el tratamiento médico para pacientes con esta patología, los agentes actualmente más utilizados son en la actualidad los taxanos (paclitaxel y docetaxel), 5-fluorouracilo, adriamicina, ciclofosfamida, epirrubicina, metotrexate, gemcitabine, navelbine y otros más. Se realizan diversas combinaciones en adyuvancia o neoadyuvancia, considerando como primera, segunda o tercera líneas. Terapia hormonal: actualmente esta terapia es un pilar en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer mamario en cualquier etapa. Para indicar este manejo los productos de la pieza quirúrgica deben ser sometidos a estudios de inmunohistoquímica, donde se obtienen datos como positividad o negatividad para receptores de estrógeno y progesterona, Her 2 Neu, p53, catepsina D y fracción S. Los pacientes con receptores de estrógeno y progesterona positivos reciben tratamiento hormonal adyuvante. Los lineamientos de manejo tanto de quimioterapia y terapia hormonal están definidos cada año en las reuniones de San Gallen. El medicamento más utilizado es el tamoxifeno y en la actualidad han surgido nuevos tratamientos como son los inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestane, etc.), que con el tiempo encontrarán su lugar en qué tipo de pacientes se deberán administrar, sobre todo en pacientes posmenopáusicas con Her 2 Neu positivo. Terapia blanco y biológica: este manejo se encuentra en estudio y todos los ensayos clínicos están enfocados en analizar su eficacia. El objeto es inhibir mediante sustancias específicas, enzimas y receptores importantes en la biología molecular de los tumores. Los más estudiados en la actualidad son el trastuzumab y el bevacizumab; el primero se indica en todos los pacientes Her 2 Neu positivos y el segundo se ha estudiado en pacientes con enfermedad metastásica. Otras terapias: las terapias a base de bifosfonatos se utilizan frecuentemente en pacientes con metástasis óseas o en combinación con inhibidores de la aromatasa.

División por etapas del cáncer mamario para su manejo El cáncer de mama se trata dependiendo de la etapa en que se encuentre y como es lógico de pensar entre más avanzada sea la etapa más combinación de tratamientos se necesitarán y más radicales y mutilantes serán sus manejos. A continuación se menciona un resumen de tratamiento según las etapas.

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Módulo XIII Oncología

Cáncer de mama in situ En este rubro se incluyen los pacientes Tis ya sea lobulillar, canalicular o Paget. Estos pacientes pueden ser manejados con mastectomía simple, cirugía conservadora y esta última puede o no recibir radioterapia adyuvante. Es bien sabido que de 1 a 4% de los pacientes pueden tener ganglios positivos axilares metastásicos, sobre todo con tumor mayor de 4 cm y que son de alto grado, a estos pacientes se les puede realizar ganglio centinela. La guía de tratamiento de estos pacientes se definió en 1996 por Silverstein y fue modificada por él mismo en el 2003 con los actuales criterios de Van Nuys modificados que se exponen en el cuadro XIII-13-1. La suma de Van Nuys indica que si un paciente presenta de 4 a 6 puntos sólo requerirá cirugía conservadora, de 7 a 9 puntos cirugía conservadora con radioterapia adyuvante, y de 10 a 12 mastectomía simple. Por lo general, pacientes con carcinoma in situ no requieren disección axilar, únicamente en los pacientes ya mencionados que se les puede realizar ganglio centinela y no requieren adyuvancia con quimioterapia citotóxica. Pacientes con receptores hormonales positivos requieren hormonoterapia y Her 2 Neu positivo requieren trastuzumab.

Cáncer de mama localmente temprano En estas etapas se encuentran la mayoría de los pacientes en los países desarrollados, que incluyen las etapas I y II, solamente en esta última se evaluará correctamente a pacientes T3 N0 M0, el cual por ser T3 se considera localmente avanzado pero se puede tratar como temprano pues se encuentra en la etapa II. A estos pacientes se les puede otorgar mastectomía radical modificada o cirugía conservadora en las que sean elegibles. Todos los pacientes en estas etapas tienen carcinomas invasores que requieren disección axilar o por lo menos ganglio centinela en pacientes N0. La adyuvancia con radioterapia se indica en los pacientes a los cuales se les realizó cirugía conservadora y en los pacientes con mastectomía radical en pacientes con más de tres ganglios positivos a metástasis en la pieza, un ganglio positivo mayor de 1 cm con ruptura capsular, tumor primario mayor de 4 cm, bordes o lecho positivo, invasión vascular, linfática o neuronal. La adyuvancia con quimioterapia se indica de igual manera en cirugía conservadora o mastectomía radical en pacientes con tumores mayores de 1 cm, un ganglio positivo Cuadro XIII-13-1

1

2

3

Edad (años)

Menor de 40

40 a 60

Mayor de 60

Tamaño tumoral (mm)

15

16 a 40

Mayor de 40

Margen (mm)

Menor de 1

1a9

Mayor de 1

Grado

Bajo y sin necrosis

Bajo y con necrosis

Alto y con necrosis

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metastásico, Her 2 Neu positivo, edad menor de 35 años, todo esto definido en el consenso de San Gallen, es decir, pacientes de mediano y alto riesgo según este consenso. El tratamiento hormonal y blanco se indica de igual manera que en pacientes con carcinoma in situ.

Cáncer de mama localmente avanzado En esta etapa se encuentran la mayoría de pacientes en países subdesarrollados, que incluyen a todos los pacientes en etapas III. Estos tumores son técnicamente irresecables, ya sea porque el tamaño del tumor no permite bordes negativos o debido a que la invasión ganglionar no permite una remoción completa de los mismos en la disección ganglionar. Por lo anterior, requieren neoadyuvancia con quimioterapia y posteriormente se evalúa la respuesta y se decide según ésta si es ya técnicamente resecable o requiere radioterapia neoadyuvante. Si los pacientes son resecables a todos se les realizará mastectomía radical modificada con disección axilar, por el momento no hay estudios que apoyen cirugía conservadora en estos pacientes, aunque en un futuro en algunos pacientes escogidos se podrá realizar este procedimiento y aun ganglio centinela, posteriormente se les administra a todos radioterapia adyuvante y se pueden o no consolidar con quimioterapia según el esquema y la respuesta. Si los pacientes posteriormente a la adyuvancia con quimioterapia no son resecables se les otorga radioterapia adyuvante y si son resecables se realiza el mismo procedimiento quirúrgico ya mencionado y se consolida o no con quimioterapia. Existe la posibilidad de que aun con quimioterapia y radioterapia neoadyuvante los pacientes no sean resecables, por lo que se otorgará segunda línea con quimioterapia y se evaluará respuesta al terminar los ciclos. El tratamiento hormonal y biológico adyuvante es el mismo ya mencionado en los anteriores puntos del manejo.

Cáncer de mama metastásico En este rubro se incluyen los pacientes con etapa IV, con metástasis a algún nivel. Estos pacientes no tendrán curación solamente el manejo es paliativo y es con radioterapia local no radical (menor dosis que la radical) sobre todo en hueso en la mama y con quimioterapia paliativa, cuyos agentes actuales más eficientes son los taxanos con o sin bevacizumab. El tratamiento hormonal se incluye en pacientes con receptores hormonales positivos. La tasa de respuesta en estos pacientes depende del lugar de las metástasis, siendo las de mejor pronóstico las óseas que sí son en órganos sólidos.

Recurrencias El manejo de las recurrencias es complejo y depende básicamente de la extensión y la zona donde recurra en el paciente. Es necesario, sin importar dónde se presente la recidiva, investigar con estudios de extensión alguna otra zona en que se pueda pre-

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14. Cáncer de ovario

sentar la recurrencia con el objeto de descartar enfermedad a otro nivel que pueda pasar inadvertida. Si en la recurrencia se observa posmastectomía en forma de nódulos cutáneos asilados (cutánides) hasta carcinoma en coraza, se requerirá la escisión local amplia y de no ser posible la resección se manejará con radioterapia; existe la posibilidad de que no sea posible otorgar más radioterapia a la paciente porque no pueda ser resecada por lo que la paciente solamente será manejada con quimioterapia paliativa. Si la recurrencia existe posterior a cirugía conservadora, en general la mayoría de los pacientes requerirán mastectomía

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simple o radical modificada dependiendo si inicialmente se trató la axila o no y quimioterapia adyuvante. Actualmente hay protocolos muy interesantes para realizar nueva cirugía conservadora en este tipo de recurrencia con un incremento de irradiación parcial de mama, en casos muy seleccionados. Por último, si la recidiva es a nivel sistémico, se trata generalmente con paliación médica ya sea con quimioterapia, hormonoterapia, terapia blanco o biológica o combinación de ellas. La radioterapia en estos casos puede ser utilizada, sobre todo en metástasis óseas localizadas.

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14. Cáncer de ovario Rosalba Barra Martínez • Alfonso Torres Lobatón • Mauricio Soriano

Introducción Las neoplasias malignas del ovario plantean un reto mayor para el médico, siendo la patología oncológica de mayor mortalidad de los cánceres ginecológicos. Constituyen el 5% de los cánceres ginecológicos y, sin embargo, el especialista se ve cada vez más limitado en el diagnóstico de esta patología por la escasez de información sobre los factores etiológicos, lo que provoca que durante más de seis décadas no sea posible disminuir la mortalidad de esta patología.1,2

Estadísticas En Estados Unidos de Norteamérica (EUA) se diagnostican cada año 26 500 casos nuevos, al año de estos casos diagnostica-

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dos fallecen 14 500 pacientes, registrándose una muerte cada 45 minutos. Cada mujer tiene el riesgo de contraer este tipo de cáncer en toda su vida de 1 en 58, y 12 de cada 1 000 mujeres mayores de 40 años padecerán esta patología, pero sólo 2 pacientes se curarán. En México, en el periodo de 1993 a 1996 ocupó el noveno lugar entre todas las neoplasias por topografía general y el cuarto en mortalidad por cáncer en la mujer. En el Registro Histopatológico de Neoplasias del año 2000 se diagnosticaron 1 937 casos, superado sólo por el cáncer cérvico-uterino, en nuestro país únicamente 39% de las mujeres que sufren carcinoma ovárico sobreviven cinco años por brotes esporádicos que condicionan diseminación del tumor, inanición, malnutrición y muerte. En menores de 20 años el 60% corresponden a cáncer ovárico de tipo germinal, y en pacientes posmenopáusicas predominan los de tipo epitelial, observándose una mayor inciden-

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Módulo XIII Oncología

cia en mujeres mayores de 60 años con un pico de 54 en 1 millón (ver cuadro XIII-14-1).3,4

Factores de riesgo Los principales factores de riesgo conocidos con el desarrollo de este cáncer son, la edad avanzada, una mujer tiene el riesgo de padecer cáncer de ovario en toda su vida de 1 en 58, y 12 de cada 1 000 mujeres mayores de 40 años padecerán esta patología con nuliparidad. Los antecedentes familiares y personales de cáncer que conllevan genéticamente al desarrollo del cáncer de ovario (aunque corresponden únicamente al 5%), trasmitiéndose con un rasgo autosómico dominante con un alto grado de penetrancia, se han descrito tres síndromes:5,6 • Cáncer de ovario familiar de localización específica (síndrome de ovario = ovario) en el que dos o más familiares de primero o segundo grados tienen antecedente de esta neoplasia. • Síndrome de cáncer de mama = ovario (específico de sitio) en el que se reconocen casos de cáncer de mama o de ovario en familiares de primero o segundo grados.

Cuadro XIII-14-1 Clasificación histológica de los tumores de ovario según la OMS.

I. Tumores epiteliales (benignos, malignos y limítrofes) Seroso Mucinoso Endometroide De células claras De Brenner Epiteliales mixtos Indiferenciados No clasificados II. Tumores del estroma de los cordones sexuales Tumores de la teca y la granulosa Tumores de Sertoli-Leydig No clasificables III. Células germinales Disgerminoma

• El síndrome de Lynch II, que es una forma de predisposición al cáncer de colon sin poliposis y que conlleva a otros tipos de adenocarcinomas (ovario, endometrio y otros tumores malignos del tubo digestivo).7,8 Los genes relacionados con el desarrollo del cáncer de ovario: el gen BRCA1 (17q21) tiene la función de inhibir el crecimiento tumoral, diversos estudios sugieren un gen compartido (mama = ovario) predisponente únicamente para cáncer de ovario de tipo epitelial excluyéndose los germinales o los limítrofes, el gen BRCA2 (13q12) un antioncogén podría ser causante de los síndromes de seno-ovario no ligados a BRCA1. La teoría más probable para la génesis del cáncer de ovario es la de la ovulación incesante de Fathala: “La ovulación causa microtraumas en el epitelio ovárico, y con la estimulación que producen las gonadotropinas facilitan la secreción estrogénica y ésta aumenta el poder mitótico de las células del folículo que podrían influir en la aparición de cáncer de ovario.”11 De esto se desprende que la mayoría de los factores de riesgo conocidos se relacionan con el estímulo hormonal, como se describe adelante. El uso de inductores de la ovulación se ha sugerido como probable asociación con el cáncer de ovario, observándose que las mujeres tratadas con estimulantes de la ovulación tenían un riesgo de 2.8 para padecer cáncer de ovario siendo este riesgo mayor en las que no quedaron embarazadas; otros estudios sugieren que el uso de menotropinas se asocian con mayor frecuencia a la génesis del cáncer de ovario que al uso de clomifeno; sin embargo, estos datos no son concluyentes en todos los estudios.12 Se ha sugerido que el ofrecer la ooforectomía profiláctica podría disminuir la incidencia de cáncer de ovario; sin embargo, todavía no existe un consenso a favor o en contra de esta tendencia, y únicamente debe brindarse a consideración de la paciente en aquella que tenga dos familiares con cáncer de ovario y en mayores de 40 años, aunque esto no disminuye el riesgo de carcinomatosis peritoneal.7,13 Los factores protectores son la multiparidad que ha demostrado que las probabilidades de cáncer de ovario epitelial invasivo disminuyen con el número de embarazo a término que experimenta cada mujer. El uso de anticonceptivos orales combinados y el riesgo relativo de padecer esta enfermedad fue de 0.6 y esta reducción parece persistir durante más de 10 años después de suspenderlos.14

Senos endodérmicos Carcinoma embrionario IV. Tumores de tejidos blandos inespecíficos del ovario V. Tumores no clasificables VI. Tumores metastásicos Grados de diferenciación Grado 1: bien diferenciado Grado 2: moderadamente diferenciado Grado 3: poco diferenciado

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Presentación clínica El 70% de las pacientes con esta neoplasia se presenta en etapas avanzadas al momento del diagnóstico, ya que es un tumor insidioso en etapas iniciales y los síntomas se tornan manifiestos cuando el tumor ejerce efecto de compresión hacia estructuras y órganos adyacentes, o cuando existió diseminación transperitoneal. Las principales vías de diseminación son la transcelómica y la ganglionar, y más rara la manifestación hematógena. Las pacientes que tengan tumores de tipo funcional o las que se presentan con adenocarcinomas de tipo endometrioide, pueden

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14. Cáncer de ovario

tener manifestación hemorrágica uterina anormal. No es rara la presencia de ascitis o infiltración hacia los tabiques vaginales en etapas avanzadas, y ocasionalmente una paciente puede presentarse con derrame pleural derecho, ganglios inguinales metastásicos o implante en la cicatriz umbilical.

Diagnóstico Se estima que se requieren 10 000 exploraciones pélvicas rutinarias para diagnosticar un cáncer de ovario temprano en pacientes asintomáticas. El diagnóstico de cáncer de ovario debe realizarse con base en el análisis de los datos clínicos y en el apoyo de estudios de laboratorio y gabinete, sin olvidar que la exploración clínica es un procedimiento que puede tener alta sensibilidad pero baja especificidad para el diagnóstico de tumores pélvicos, ya que por este método se diagnostican menos de 10% de lesiones ováricas menores de 5 cm, así que se estima que el examen pélvico ordinario alcanza a detectar sólo un caso de carcinoma ovárico en 10 000 mujeres examinadas. Los datos clínicos permiten diferenciar un tumor benigno de uno maligno. La valoración diagnóstica debe basarse en la edad, síntomas y datos físicos de cada paciente y, como se mencionó, en niñas premenárquicas y mujeres menopáusicas un tumor ubicado en el ovario debe considerarse maligno; para el primer grupo de pacientes las lesiones malignas más frecuentes son de tipo germinal, mientras que para el segundo son los tumores de tipo epitelial. De los estudios de gabinete, la ultrasonografía pélvica y vaginal es de gran utilidad. Desde 1989, Granberg relacionó las características del tumor de ovario y la probabilidad de malignidad, refiriendo que cuando se encontraban quistes uniloculares la probabilidad de malignidad era de 0.3%, mientras que cuando existen quistes multiloculares con patrón sólido, o se aprecian lesiones predominantes sólidas, la probabilidad de malignidad se incrementa hasta una cifra de 39%. El USG tiene una sensibilidad de 89% y una especificidad de 73%, el VPP de 46% y el VPN de 96%, lo cual viene a confirmar el valor del USG con sistema Doppler color; sin embargo, su utilidad no ha sido del todo demostrada para diferenciar entre masas anexiales benignas y malignas. La tomografía axial computadorizada y la resonancia magnética nuclear deben solicitarse como estudios sistemáticos únicamente en estadios tardíos para valorar la resecabilidad quirúrgica. Los marcadores bioquímicos que pueden solicitarse con fines de diagnóstico, y para evaluar la respuesta al tratamiento son: CA 125: se eleva hasta en 80% de las pacientes con cáncer de ovario epitelial (excepto adenocarcinoma mucinoso). Es útil para valorar respuesta al tratamiento, persistencia o recurrencia. En menopáusicas, una elevación por arriba de 65 U/ml es predictiva de malignidad hasta en 75% de los casos. Su especificidad se ve limitada, ya que tanto alteraciones benignas (miomas, endometriosis, procesos inflamatorios o infecciosos) como algunos otros tipos de tumores malignos (cáncer del tubo digestivo, cáncer de mama, cáncer cervicouterino y endometrial).

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CA 19-9: útil para adenocarcinoma de tipo mucinoso. Antígeno carcinoembrionario (ACE): que si bien no es específico para cáncer de ovario, puede elevarse en casos de adenocarcinoma mucinoso. Alfafetoproteína (AFP): que se eleva en la mayor parte de casos de tumores de senos endodérmicos, carcinoma embrionario y tumores germinales con componente mixto. Deshidrogenasa láctica (DHL): que puede estar elevada en pacientes con disgerminoma. Gonadotropina coriónica humana (hCG): que se eleva en pacientes con coriocarcinoma y en ocasiones en disgerminoma y carcinoma embrionario. Inhibina: hormona polipéptido no esteroidea que se emplea en la vigilancia de pacientes con tumores del estroma gonadal. La laparoscopia es de gran utilidad para evaluar a las pacientes con tumores anexos que no están bien definidos por exploración clínica o por los estudios radiológicos. Hay pruebas suficientes para sustentar su valor como alternativa diagnóstica y terapéutica en el caso de lesiones benignas. Sin embargo, su utilidad en la atención de lesiones malignas aún es motivo de controversia y se encuentra en evaluación. La laparotomía se considera el procedimiento diagnóstico más importante en la atención de una paciente con tumor ovárico. Al efectuarse, debe realizarse como primer paso la resección del tumor de ovario y enviarlo a estudio transoperatorio, de diagnosticarse cáncer de ovario, se debe realizar una rutina de ovario. Otro procedimiento diagnóstico útil es la citología de ascitis, de líquido de derrame pleural o de ganglios inguinales o axilares sospechosos de enfermedad metastásica. Se emplea para establecer la presencia de células malignas y hacer diagnóstico diferencial cuando hay ascitis con otras enfermedades benignas, como la cirrosis o la tuberculosis peritoneal.

Patología Hasta 90% de los tumores malignos son de tipo epitelial (adenocarcinomas). De éstos, los tumores de tipo seroso son los más frecuentes (40 a 60%), seguidos de los endometroides (15%), mucinosos (12%), indiferenciados (17%) y de células claras (6%). De éstos, los carcinomas serosos poco diferenciados y los adenocarcinomas de células claras imponen el peor pronóstico. Los tumores de tipo endometroide pueden asociarse a hiperplasia o cáncer endometrial. Existe una variante llamada tumores de bajo potencial de malignidad o de malignidad limítrofe (borderline), los cuales presentan 15% de los cánceres epiteliales del ovario, y se relacionan con pronóstico y tratamiento diferentes de los carcinomas francamente invasores, se relacionan con una supervivencia de 90%.

Estadificación La medición de la extensión de la enfermedad al momento del diagnóstico es de gran importancia para establecer el pronóstico y elegir la opción terapéutica más apropiada contra la enfer-

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Módulo XIII Oncología

medad. La estadificación del carcinoma de ovario es quirúrgica y está basada en las recomendaciones de la FIGO (cuadro XIII-14-2). La medición de la etapa de la enfermedad requiere un procedimiento quirúrgico minucioso que implica (rutina de ovario): incisión media que permita acceso al hemiabdomen superior, lavado peritoneal u obtención de líquido abdominal para estudio citológico, exploración completa y sistemática de la cavidad abdominal y pélvica que incluya el diafragma y el piso pélvico, resección del tumor de ovario y envío a estudio transoperatorio de patología. En caso de lesión maligna, se continúa el proceso de estadificación: histerectomía con salpingooforectomía de lado opuesto. Biopsia de toda lesión sospechosa. Omentectomía infracólica, biopsia de ganglios retroperitoneales: paraaórticos y pélvicos, biopsia de peritoneo parietal en pelvis y correderas parietocólicas. En casos seleccionados de pacientes que tengan deseos de paridad, se puede efectuar el procedimiento de estadificación conservando el útero y el ovario contralateral. El concepto de tratamiento conservador en el cáncer de ovario se refiere a un tratamiento que preserva la capacidad de reproducción de las pacientes sin afectar su probabilidad de curación. Esta estrategia es aplicable en la mayoría, pero no en todas las niñas o mujeres jóvenes que presentan esta neoplasia. Es muy importante prevenir a la paciente y sus familiares de los eventuales hallazgos quirúrgicos y los procedimientos por realizar, poniendo énfasis en que se llevará a cabo la eliminación del

Cuadro XIII-14-2 Estadificación quirúrgica del cáncer de ovario: FIGO 1987.

útero y del ovario contralateral si resulta necesario. Las indicaciones actuales para el tratamiento quirúrgico conservador en el cáncer de ovario pueden clasificarse de la siguiente manera:

Inherentes a la paciente • • • • •

Edad menor de 35 años. Paridad insatisfecha. Consentimiento informado de la paciente o familia. Susceptibilidad a vigilancia y seguimiento. Que no exista un trastorno médico agregado que contraindique el embarazo.

Inherentes a la neoplasia • • • •

Etapa IA. Tumores bien diferenciados (grado I). Ausencia de signos de disgenesia gonadal. Factores de pronóstico que afectan la supervivencia.

Los principales factores relacionados con la probabilidad de supervivencia y recurrencia son: • • • • • •

Etapa de la enfermedad. Tipo histológico. Grado de diferenciación del tumor. Tumor residual tras cirugía. Respuesta al tratamiento con quimioterapia. Estado funcional de la paciente.

Se señalan los siguientes resultados a cinco años, sin signos de enfermedad; estadio IA, 70 a 100%; estadio IB, 70 a 100%; estadio IC, 60 a 90%; estadio IIA, 75%; estadio IIB, 50%; estadio IIC, 40%; estadio IIIA, 30 a 40%; estadio IIIB, 20%; estadio IIIC, 5 a 10% y estadio IV, 5%.

Etapa I: tumor limitado a uno o ambos ovarios IA: tumor limitado a un ovario con cápsula íntegra IB: crecimiento limitado a ambos ovarios C: etapa IA o IB más ascitis positiva o células malignas, o lavado peritoneal positivo o tumor en la superficie de uno o ambos ovarios o rotura capsular Etapa II: tumor en uno o ambos ovarios con extensión a pelvis IIA: extensión o metástasis a útero o trompas IIB: extensión a otros tejidos pélvicos IIC: etapa IIA o IIB con ascitis positiva a células malignas o lavado peritoneal positivo Etapa III: crecimiento en uno o ambos ovarios con implantes peritoneales fuera de la pelvis o ganglios retroperitoneales o inguinales metastásicos (invasión superficial hepática) IIIA: tumor fuera de la pelvis con ganglios negativos, enfermedad microscópica en abdomen IIIB: implantes peritoneales que no son mayores a 2 cm, con ganglios negativos IIC: implantes abdominales mayores de 2 cm, con ganglios inguinales o retroperitoneales Etapa IV: tumor en uno o ambos ovarios con metástasis a distancia Se considera perteneciente a esta etapa el derrame pleural positivo a células malignas y metástasis hepáticas parenquimatosas

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Tratamiento Cirugía Después de la evaluación preoperatoria, la laparotomía exploradora resulta indispensable para establecer el diagnóstico y la etapa. La preparación preoperatoria es minuciosa y debe incluir el empleo de medidas antitrombóticas con heparina de bajo peso molecular, preparación intestinal para pacientes en quienes se sospecha etapa III o afección rectosigmoidea y el uso de antibióticos profilácticos. La paciente debe firmar un formato de consentimiento informado acerca de los procedimientos quirúrgicos adicionales que sean necesarios para lograr una cirugía de citorreducción apropiada (dejar residuos tumorales menor de 1 cm, o la resección completa del tumor); la omentectomía debe ser infracólica, dependiendo de la extensión de la enfermedad metastática. Cualquier zona de adherencias debe ser resecada y enviada a patología, y la resección de un segmento de intestino que puede realizarse ocasionalmente si existen datos de oclusión intestinal, o al efectuar el procedimiento de citorreducción. Deben tomarse muestras para biopsia de ganglios retroperitoneales en pacientes con aparente enfermedad limitada a la pelvis o con fines de citorreducción en presencia de

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14. Cáncer de ovario

enfermedad fuera de la pelvis mayor de 2 cm. No es necesaria la biopsia sistemática de ganglios retroperitoneales. El tratamiento quirúrgico convencional en el cáncer epitelial de ovario en etapa I consiste en la histerectomía total extrafascial, con salpingooforectomía bilateral (panhisterectomía) y omentectomía infracólica. En etapas más avanzadas el tratamiento quirúrgico de base incluirá, además de panhisterectomía con omentectomía, la resección de un máximo de tejido neoplásico, con miras a dejar residuos tumorales menores de 1 cm por unidad, como ya se mencionó. Este procedimiento, que podrá incluir la resección de implantes tumorales peritoneales, de segmentos de intestino delgado, de colon, o de vejiga urinaria, más la resección de metástasis ganglionares, se denomina cirugía de citorreducción primaria. Podrá ser óptima si se consigue el objetivo de dejar residuos tumorales mínimos, o subóptima en el caso contrario. Las pacientes con cáncer avanzado sometidas al principio a cirugías subóptimas son elegibles para recibir tres o cuatro ciclos de quimioterapia, con esquemas a base de platino. Con alguna evidencia de respuesta al término de este tratamiento, se realizará nueva laparotomía. Existen algunos informes que señalan que, de ser posible una detumorizacion óptima en estas pacientes, la evolución a cinco años será similar a la obtenida cuando se realiza cirugía óptima de citorreducción primaria. La nueva laparotomía por efectuar en caso de buena respuesta a tres o cuatro de quimioterapia, se denomina cirugía de intervalo. En el caso de pacientes operadas con un criterio oncológico deficiente y sometido a cirugía subóptima de citorreducción primaria, debe considerarse una nueva laparotomía de reestadificación y de cirugía citorreductiva. Hasta en 40% de estas mujeres es factible una cirugía citorreductiva óptima, cuando realiza la operación un cirujano oncólogo. La segunda laparotomía, o cirugía de segunda vista o segunda mirada, es aquella intervención quirúrgica que se lleva a cabo una vez que la paciente ha concluido su tratamiento oncológico y no manifiesta actividad tumoral. Hoy en día, esta conducta se acepta sólo en el ámbito de protocolos de investigación y en la atención de etapas avanzadas.

Quimioterapia La mayor parte de los tumores epiteliales requieren terapéutica coadyuvante posoperatoria con quimioterapia. La excepción la constituyen los tumores en etapa IA bien diferenciados. El tratamiento actual consiste en el empleo de paclitaxel (taxol) en combinación con cisplatino o carboplatino. Las pacientes deben tratarse con seis ciclos de quimioterapia de combinación, y en casos de enfermedad recurrente o persistente tras el tratamiento médico deben emplear fármacos de segunda línea. Sin lugar a dudas, el tratamiento debe individualizarse de acuerdo con las condiciones de cada paciente.

Radioterapia Está indicada en un pequeño grupo de pacientes y puede ser intraperitoneal (con base de fósforo radiactivo) para la paciente en etapas I o II con enfermedad residual microscópica, o como ra-

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diación externa de todo el abdomen cuando el residuo de tumor es menor de 2 cm y la paciente no es apta para quimioterapia.

Vigilancia La vigilancia por lo general se establece con base en la exploración clínica y el marcador tumoral. En caso de sospecha de actividad del tumor, se solicitarán estudios auxiliares de diagnóstico (ultrasonografía pélvica, tomografía abdominopélvica, radiografía de tórax). El primer año la paciente debe ser citada cada tres meses, el segundo, cada cuatro meses; del tercero al quinto años cada seis meses, y luego cada año.

Tratamiento de la enfermedad recurrente Se considera enfermedad recurrente aquella que se presenta después de los seis meses de haber finalizado el tratamiento con remisión completa de la enfermedad. En estos casos se debe valorar la necesidad de efectuar citorreducción secundaria, con la cual un pequeño grupo de pacientes podrá beneficiarse de un incremento en el periodo libre de enfermedad. No se debe perder de vista que el objetivo de nuevas operaciones ante enfermedad persistente o recurrente tendrá la finalidad de mejorar los síntomas y la calidad de vida, y la decisión de operar dependerá de los riesgos quirúrgicos inherentes y la esperanza de vida en cada caso. La probabilidad de respuesta a una segunda línea de quimioterapia está influida, pues la respuesta inicial a la primera línea de tratamiento y el intervalo libre de enfermedad, se podrán obtener respuestas en 25 a 60% de aquellos casos con intervalo libre de enfermedad mayor de seis meses.

Neoplasias malignas de células germinales del ovario La figura XIII-14-1 muestra los tumores que derivan de las células germinales del ovario, mismos que ocupan el segundo lugar entre las neoplasias malignas de este órgano, con una frecuencia que oscila entre 10 y 20%, superada sólo por la de las neoplasias epiteliales, y se observan antes de los 30 años de edad. Se señala la frecuencia mayor de la población asiática, en comparación con la europea. Según información generada por el Registro Histopatológico de Neoplasias, en el trienio de 1993 a 1995 se diagnosticaron en México 4 119 neoplasias malignas del ovario, de las cuales 553 (13.4%) correspondieron a neoplasias germinales malignas. Estos tumores constituyen un grupo heterogéneo y complejo de neoplasias (se dividen en tumores de tipo disgerminoma y variedades no disgerminómicas) que presentan un patrón rápido de crecimiento, por lo que al principio pueden diagnosticarse de manera incorrecta. En el momento actual existen diferentes opciones de tratamiento que permiten obtener una mejoría en la supervivencia en relación con la observada hace algunos decenios. No existen factores causales bien definidos en relación con el desarrollo de estas neoplasias y se han encontrado diversas alteraciones cromosómicas de diferente localización (3q27-q28; 12q22, 5q34-q35). Los disgerminomas pueden asociarse a la pre-

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Células germinales

Carcinoma embrionario

Células totipotenciales Disgerminoma

Tumores derivados de células extraembrionarias

Tumores derivados de células embrionarias

Tumores de senos endodérmicos Coriocarcinomas

Teratoma

Figura XIII-14-1 Células germinales del ovario. Tomado de Torres L., 2004.

sencia de disgenesia gonadal hasta en 50%, y en algunas pacientes se ha demostrado que existe sobreexpresión del gen p-53.

Clasificación La clasificación histopatológica de los tumores germinales del ovario se reseña en el cuadro XIII-14-3. La frecuencia relativa de estas neoplasias ubica en primer lugar al disgerminoma, con 50%, seguido del tumor de senos endodérmicos y de los teratomas inmaduros, con 20% cada uno, y de los germinales mixtos, con 10%. Son menos frecuentes el carcinoma embrionario y los coriocarcinomas. En México, con base en estudios del Hospital de Oncología del Instituto Mexicano del Seguro Social y el Instituto Nacional de Cancerología, se ha establecido que la distribución de los diferentes subtipos histológicos de las neoplasias germinales varía de 55 a 60% en el caso de tumores de tipo disgerminoma y de 40 a 45% en el de tumores no disgerminómicos. Por sus implicaciones terapéuticas y de pronóstico, hoy en día se acepta el sistema de gradación histológica propuesto por Scully y Norris para los teratomas: el tumor grado 0 corresponde al teratoma maduro, en el que todas las células son bien diferenciadas. En el de grado 1 las células son bien diferenciadas, y logran detectarse muy pocos focos de inmadurez (focos raros de tejido embrionario). Estas lesiones corresponden ya a teratomas inmaduros. Los teratomas inmaduros de grado 2 muestran cantidades moderadas de tejido embrionario. Están presentes las atipias celulares y mitosis, en el grado 3 se encuentra gran cantidad de tejido embrionario con atipias y mitosis.

Clínico-quirúrgica En este rubro se acepta la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) para el cáncer epitelial de ovario.

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Cuadro clínico La presentación clínica de estos tumores rara vez sigue un patrón característico. En más de 60% de los casos ocurren varios síntomas, como dolor abdominal aunado con tumor pélvico, de modo que pueden pasar hasta seis meses antes del diagnóstico. Entre 10 y 17% evolucionarán con cuadro de abdomen agudo, secundario a torsión, rotura o hemorragia del tumor, lo cual ocurre con mayor frecuencia en tumores de senos endodérmicos o variedades mixtas. Síntomas menos frecuentes son distensión abdominal, fiebre y sangrado vaginal. Algunas pacientes pueden señalar el antecedente de iso-precocidad sexual vinculada a la producción por el tumor de la gonadotropina coriónica humana (hCG). Sólo son asintomáticas 5% de estas mujeres y su diagnóstico constituye un hallazgo clínico incidental. Llama la atención el hecho de que, en México, cerca de 50% de las pacientes con tumores de tipo germinal son operadas en centros no oncológicos, con otro diagnóstico clínico, como apendicitis o tumor benigno de ovario. La diseminación de estas neoplasias ocurre por lo general por vía linfática; puede presentarse por vía transperitoneal y es más rara la diseminación hematógena hacia hígado o pulmones y su presencia guarda relación con una etapa tardía de la enfermedad.

Estudios de laboratorio Los estudios de laboratorio más pertinentes consisten en el uso de marcadores tumorales, que tienen utilidad para el diagnóstico y seguimiento de la respuesta al tratamiento. De esos marcadores, los de mayor utilidad son; gonadotropina coriónica humana, alfafetoproteína (AFP), deshidrogenasa láctica (DHL), enolasa neuroespecífica (ENE) y el antígeno CA-125. Estos marcadores pueden elevarse de acuerdo con la naturaleza del tumor germinal. La hCG se produce en células del sinciciotro-

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14. Cáncer de ovario

Cuadro XIII-14-3 Clasificación histopatológica de las neoplasias germinales del ovario.

Tumores de células germinales Disgerminoma Puro Mixto Variedades no disgerminómicas Teratoma

Maduro Sólido Quístico Quiste dermoide (teratoma quístico maduro) Quiste dermoide con transformación maligna Monodérmico altamente especializado Estroma ovárico Carcinoide Otros (neuroectodérmicos y ependimomas malignos)

Inmaduro Tumor de senos endodérmicos Carcinoma embrionario Poliembrioma Coriocarcinoma Formas mixtas Tumores constituidos por células germinales y derivados de los cordones sexuales Gonadoblastoma Tumores de células germinales (mixto) y de los cordones sexuales

foblasto, las cuales pueden encontrarse en coriocarcinomas y disgerminomas, así como en las variedades mixtas y en casos de carcinoma embrionario y poliembriomas. La AFP es una glucoproteína que se eleva en tumores del saco vitelino y ocasionalmente en teratomas inmaduros, embrionarios, formas mixtas y poliembriomas. En cuanto a la DHL, se han descrito dos isoenzimas que se elevan cuando existen tumores de tipo disgerminoma (DHL-1 y DHL-2). Si bien es cierto que el antígeno CA-125 presenta más sensibilidad y especificidad respecto a tumores de tipo epitelial, puede encontrarse elevado en tumores germinales, como el disgerminoma, los tumores del saco vitelino, teratomas inmaduros y variedades mixtas. Por último, la ENE se eleva en pacientes con tumores de tipo disgerminoma y teratoma inmaduro, hasta en 80 y 50%, respectivamente. De acuerdo con lo

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anterior, y dado que en el periodo preoperatorio no es posible conocer con precisión la naturaleza histológica del tumor, se recomienda solicitar el panel completo de estudios de estos marcadores cuando se tiene la sospecha de tumor de células germinales.4,5 Los estudios de gabinete que se deben solicitar son: una tele de tórax para descartar la presencia de metástasis, la ultrasonografía pélvica para conocer las características del tumor y la TAC para evaluar región retroperitoneal. El diagnóstico y el tratamiento de un tumor en los anexos son procesos complejos, debido a la gran variedad de enfermedades que pueden presentarse en esta región. De esa manera, su presencia representa un reto para el médico, ya que, aparte de los síntomas de los que se puede acompañar, es necesario establecer la naturaleza benigna o maligna de lesión. En este sentido, se debe tener presente que el ovario sufre modificaciones en su tamaño de acuerdo con la edad de la mujer. Se estima que en EUA entre 5 y 10% de las mujeres podrán someterse a un procedimiento quirúrgico por sospecha de tumor de ovario y si bien los tumores benignos son los más frecuentes, entre 13 y 21% de los mismos serán malignos. Cuando se presenta una paciente con tumor pélvico se debe obtener una historia clínica completa, tomando en cuenta los factores de riesgo y presentación clínica. Resulta indispensable efectuar una exploración clínica meticulosa y evaluar con cuidado la realización de exploración ginecológica, ya que, por tratarse de pacientes jóvenes, un buen porcentaje de ellas no habrá iniciado vida sexual, así que debe evitarse en lo posible la exploración ginecológica. Si se considera indispensable, se deberá comentar la necesidad de esta exploración con los padres y con la paciente misma, previo consentimiento informado, según sea el caso. El diagnóstico diferencial de un tumor en los anexos varía según la edad de la paciente, y deben descartarse quistes funcionales, endometriosis, alteraciones en las trompas de Falopio (absceso tuboovárico, hidrosálpinx), quistes paraováricos, embarazo tubárico, procesos inflamatorios agudos (apendicitis), riñón pélvico y otros tumores (cáncer de sigmoides, tumores retroperitoneales, entre otros), por lo que la evaluación diagnóstica de una paciente con tumor anexial debe incluir (según sea el caso y conforme al criterio médico) con la siguiente metodología: exploración clínica completa, valoración de marcadores tumorales, ultrasonografía pélvica, tomografía computadorizada contrastada o urografía excretora, colonoscopia o enema baritado, según el caso, laparoscopia o laparotomía y proceder según el caso con rutina de ovario completa. Entre 55 y 60% de los tumores germinales se diagnostican en etapas tempranas, y se estima que el disgerminoma constituye el único tumor germinal que puede mostrar bilateralidad al establecerse el diagnóstico, y que este dato está presente en 10 a 20% de los casos.

Tratamiento El tratamiento de las neoplasias germinales de ovario es multidisciplinario e incluye en primera instancia la cirugía. Con base

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en los factores de pronóstico, se evaluará la necesidad de quimioterapia y en casos seleccionados podrá emplearse la radioterapia.

Cirugía Constituyen indicaciones para tratamiento quirúrgico la presencia de tumores quísticos mayores de 5 cm que persistan seis a ocho semanas; tumores sólidos, tumores con papilas en su interior o en la superficie, independientemente de su tamaño palpable en la paciente premenárquica o cuando se sospecha torsión o rotura del tumor. En los últimos tiempos ha cobrado gran aceptación la cirugía laparoscópica para el tratamiento de los tumores de ovario, debido a las ventajas que el método ofrece, como son: breve estancia hospitalaria, menor necesidad de analgésicos, pronta reincorporación al trabajo y menor mortalidad, lo que se traduce en una disminución de los costos sociales y económicos. No hay duda de que, en el caso de lesiones benignas, la laparoscopia ofrece también la posibilidad de brindar tratamientos conservadores que permiten preservar la fertilidad. Sin embargo, siempre que se piense tratar a una paciente por este método, se deben establecer criterios estrictos de selección, con estricto apego a los criterios oncológicos de manejo de neoplasias, ya que, si se sospecha malignidad, no estará indicado el método laparoscópico. Cuando éste se realiza y el estudio transoperatorio señala neoplasia maligna, la intervención deberá continuarse mediante cirugía abierta, y con ésta se completará el procedimiento. La estadificación quirúrgica se realiza conforme a los criterios establecidos para el cáncer epitelial. El procedimiento se lleva a cabo por laparotomía media supra e infra umbilical, que permita la exploración adecuada del contenido abdominal y pélvico. El procedimiento determina la extensión de la enfermedad y proporciona información respecto a los factores de pronóstico (estadio, histología) y la necesidad o no de llevar a cabo un tratamiento antineoplásico en el posoperatorio. En la experiencia de los autores, de 65 a 70% de las pacientes que ingresan con este diagnóstico han sido intervenidas sin un criterio oncológico apropiado y requieren evaluación para nueva laparotomía de reestadificación. El primer objetivo de la cirugía es obtener el diagnóstico a través del envío del espécimen a estudio transoperatorio mediante cortes por congelación. El segundo objetivo es establecer la extensión del padecimiento (cirugía estadificadora) y en caso de enfermedad avanzada, reducir al máximo la presencia de tumor (residual nulo o menor de 1 cm por unidad). En estas circunstancias la cirugía será citorreductora. La evaluación de los ganglios de la pelvis y de los paraaórticos, con su escisión si están afectados, forma parte de las normas de atención de los disgerminomas. En virtud de que un gran porcentaje de las pacientes con cáncer germinal de ovario no tiene paridad satisfecha, deberá valorarse con cuidado la realización del procedimiento quirúrgico, conservando el ovario contralateral y el útero, a fin de que la paciente pueda embarazarse en el futuro (cirugía conservadora).

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Se ha demostrado que la cirugía conservadora llevada a cabo con buen criterio no afecta la supervivencia de las pacientes y les permite cumplir su deseo de paridad, manteniendo la función hormonal. Son requisitos para efectuar un tratamiento quirúrgico conservador, el que la paciente no tenga disgenesia gonadal y que mantenga un estricto control posquirúrgico. No se recomienda hacer sistemáticamente biopsia del ovario contralateral, ya que ocurre bilateralidad en menos de 20% de los disgerminomas, y es rara en las otras variedades. Deberá realizarse solamente ante la sospecha macroscópica de enfermedad. Las pacientes con presencia de residuos o recurrencia del tumor después de la primera línea de quimioterapia, deberán ser valoradas para quimioterapia de rescate o para cirugías de citorreducción secundaria, y aquellas que ingresen con grandes volúmenes tumorales y sean malas candidatas para cirugía citoreductora primaria podrán considerarse para cirugías de intervalo una vez documentado el diagnóstico. La cirugía de segunda mirada, ofrece un pequeño beneficio a las pacientes con tumores que fueron diagnosticados en etapas avanzadas, en quienes no se logró una citorreducción menor de 1 cm por unidad. Esta operación deberá realizarse con base en protocolos de estudio, y su mejor indicación guarda relación con el seguimiento de pacientes con teratomas inmaduros.

Quimioterapia Básicamente son tres esquemas de tratamiento que se emplean con estos tumores: vincristina, actinomicina, ciclofosfamida (VAG); vinblastina, bleomicina y cisplatino (VBP) y bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP). En el momento actual se considera que este último régimen es de primera elección en el caso de pacientes con tumores de células germinales que requieren tratamiento adyuvante, ya que logra periodos libres de enfermedad que van de 90 a 96% de acuerdo con la histología y con la etapa clínica.

Radioterapia En otra época la radioterapia constituía el tratamiento adyuvante preferente para los disgerminomas. Sin embargo, con el advenimiento de mejores fármacos y debido a que las radiaciones producen infertilidad, este procedimiento ha dejado de emplearse como primera opción. Hoy en día su uso se limita a casos seleccionados en los que ha fracasado la quimioterapia, ya que su eficacia es manifiesta.

Pronóstico La evolución a cinco años en pacientes con neoplasias germinales malignas del ovario ha mejorado sustancialmente en los últimos años, gracias al advenimiento de citotóxicos cuya utilidad ha quedado demostrada al comparar los resultados actuales del tratamiento con los que se tenían hace 20 años. Influyen en el seguimiento a largo plazo de estas pacientes, el tipo histológico y la etapa clínica. Se consideran de mejor pronóstico los disgerminomas y los teratomas inmaduros; sin em-

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14. Cáncer de ovario

bargo, por su baja frecuencia no es fácil obtener resultados a partir de series múltiples de pacientes. En el caso de los disgerminomas tratados con radioterapia, se señalan tasas de supervivencia a cinco años, sin actividad tumoral, de 90% en la etapa I, 74% en la III con enfermedad retroperitoneal y de 24% en este mismo estadio con enfermedad abdominal peritoneal. Con poliquimioterapia los intervalos de respuesta en los estadios II a IV oscilan entre 80 y 100% y la probabilidad de curación en las etapas III son cercanas a 90%. En casos de tumores de senos endodérmicos se señalan seguimientos a cinco años sin cáncer de 80% en las etapas I y II, y de 55% en las vías III y IV. Se señalan seguimientos sin cáncer en 92% de casos de etapa I, 44% en la II y 29% en la III. Los teratomas inmaduros se consideran de mejor pronóstico de 58 casos publicados en 1976, evolucionaron, sin enfermedad, 81% de clasificados como grado I, 60% de los de grado 2, y 30% de los de grado 3. Con el advenimiento de la poliquimioterapia, se informa seguimiento sin tumor en 71 a 100% de pacientes en etapas I y II y en 83% de aquellas que en la mayoría fueron estadios I y II, presentó recurrencia del tumor al cabo de una media de seguimiento de 47 meses. Los carcinomas embrionarios son menos frecuentes, así que no hay información suficiente para documentar debidamente su pronóstico, algunos autores han señalado un seguimiento global de enfermedad de 55%.

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de la cresta genital. Representan de 8 a 10% de las neoplasias de ovario, ubicándose después de los epiteliales y del tipo germinal.

Clasificación histológica (según la OMS) Ver el cuadro XIII-14-4.

Cuadro XIII-14-4 Clasificación histológica según la OMS.

I. Tumores de la granulosa-estroma Tumores de la granulosa Patrón adulto Patrón juvenil Tumores del grupo tecoma-fibroma Tecoma Típico Luteinizado Fibroma-fibrosarcoma

Seguimiento posterior al tratamiento Se recomienda hacer seguimiento estricto de las pacientes, de acuerdo con el esquema siguiente: el primer año cada tres meses, el segundo cada cuatro meses y a partir del tercer año, cada seis meses. En cada visita se debe efectuar exploración clínica, y la medición de marcadores tumorales, tele de tórax y tomografía abdominopélvica anual. No se ha definido la manera de proceder en el caso de las pacientes que, habiéndose sometido a tratamiento quirúrgico conservador, logran su objetivo de embarazarse. Ya que el tratamiento conservador no impacta el periodo libre de enfermedad ni la supervivencia global, se recomienda que, si no hay signos de enfermedad, la paciente puede dejarse en vigilancia, ya que de esta manera se logra un segundo objetivo, el de mantener la función hormonal al haber conservado el ovario. Es rara la presencia de complicaciones secundarias al empleo de agentes quimioterapéuticos, pero se ha señalado la presencia de parestesias, pérdida de la función menstrual e infertilidad (15% de las pacientes) y, ocasionalmente, leucemia vinculada al empleo de VBP o VAC.

Fibroma Fibroma celular Fibrosarcoma Tumor del estroma, con elementos menores de los cordones sexuales Tumor esclerosante del estroma No clasificados II. Tumores de células de Sertoli-Leydig Tumor de células de Sertoli Tumor de células de Leydig Tumor de células de Sertoli-Leydig Bien diferenciado Diferenciación intermedia Poco diferenciado Con elementos heterólogos Retiforme Mixto

Tumores ováricos del estroma y los cordones sexuales Son los tumores de ovario que derivan del estroma gonadal especializado (cordones sexuales) o del mesénquima específico

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III. Ginandoblastoma IV. Tumor de los cordones sexuales con túbulos anulares V. No clasificado

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Tumor pélvico

Protocolo preoperatorio Exploración física Marcadores tumorales Ultrasonido pélvico

LAPE-ETO

TUMOR DEL ESTROMA

Paridad satisfecha

Con deseo de paridad

Pan-hta Estadificación qx

Salpingooforectomía unilateral con preservación de útero y ovario contralateral Estadificación qx

Sí

No Pronóstico adverso

Vigilancia

QTP

Figura XIII-14-2 Algoritmo de tratamiento y diagnóstico de tumor pélvico. Tomado de Torres L., 2004.

Clasificación quirúrgica Se realiza mediante la misma técnica quirúrgica que para la estadificación para el cáncer de ovario epitelial y germinal. El cuadro clínico depende de la estirpe histológica. Para los de la granulosa se observa en las prepúberes (patrón juvenil) y en el sexto decenio de la vida y hasta en un 33% de las pacientes presentan sangrado posmenopáusico, o bien sangrado disfuncional, datos de seudopubertad precoz, galactorrea, dolor abdominal y pélvico, o bien abdomen agudo hasta en un 30%, dos terceras partes pueden tener manifestaciones endocrinas y puede presentarse hiperplasia endometrial o cáncer de endometrio de 5 a 30%, o bien datos de virilización. Para los de Sertoli-

Leydig se observa en el tercer decenio y menos del 10% en mayores de 50 años, se observa oligomenorrea-amenorrea y pérdida de los caracteres sexuales secundarios, hirsutismo, clitoromegalia y cambios en el tono de la voz. Los estudios de laboratorio incluyen los estudios sistemáticos, activinas, inhibinas para los tumores de la granulosa, la hormona antimülleriana y gonadotropinas se encuentran alteradas en los tumores de Sertoli-Leydig. Los estudios de gabinete son los mismos que se utilizan en los tumores epiteliales.

Tratamiento y diagnóstico Ver la figura XIII-14-2.

Bibliografía Introducción: Torres Lobaton A. Cáncer ginecológico, diagnóstico y tratamiento. Editorial McGraw-Hill, 2004. Dirección General de Estadística. RHPNM 1998. México, DF: SSA. Dirección General de Estadística. RHPNM 2000. México, DF: SSA.

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Spanno JP, Lucchi E. Los tumores epiteliales. Salazar Martinez E, Lazcano-Ponce E. Reproductive factors of ovarian and endometrial cancer risk in a high fertility population in Mexico. Cancer Res, 1999;56:3658-3662.

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15. Tumores óseos

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15. Tumores óseos Rosalba Barra Martínez

Las neoplasias primarias de origen óseo son lesiones raras, se describen principalmente en pacientes jóvenes en los cuales la enfermedad metastásica inicial es común. Se ha documentado que los principales tumores con diseminación por metástasis óseas son: mama, próstata, riñón y tiroides. Los tumores óseos primarios son neoplasias que se originan de tejido óseo y que tienen la capacidad de invasión a distancia. Los tipos más comunes incluyen tumores derivados de osteoblastos, células cartilaginosas, tejido fibroso, grasa, elementos vasculares, tejidos neurales y hematopoyéticos.

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Dentro de los tumores óseos más comunes se encuentra: osteosarcoma, sarcoma de Ewing y condrosarcoma. En forma sorprendente, en los últimos 30 años el rango de curación para los pacientes con tumor de Ewing ha aumentado dramáticamente de 5 a 60%, estos resultados han sido secundarios al empleo de terapias combinadas.

Epidemiología En México, según el Registro Histopatológico de Neoplasias, los tumores óseos tienen una frecuencia de 0.7 casos por 100 000

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Módulo XIII Oncología

habitantes. En Norteamérica, se reporta el diagnóstico de 2 500 casos por año y cerca de 1 000 pacientes por año mueren por la enfermedad. La edad pico de la presentación de sarcoma de Ewing es a partir de la segunda década de la vida (se relaciona con el periodo de madurez de cartílagos de crecimiento), mientras que la edad pico de presentación del condrosarcoma es en la séptima década de la vida. Ambos, el osteosarcoma y el tumor de Ewing tienen una incidencia similar en ambos sexos hasta la edad aproximada de 13 años, siendo diferente a partir de esta edad. Con relación a la raza, el sarcoma de Ewing es 10 veces más frecuente en blancos que en negros (americanos o africanos) o asiáticos.

Etiología El incremento en la incidencia de tumores óseos en adolescentes se soporta en la base de que las neoplasias esqueléticas aparecen en áreas de rápido crecimiento que son más susceptibles de transformación. La localización más común de los sarcomas óseos primarios es la región metafisaria adyacente a los discos de crecimiento, y esta área en los huesos largos es la zona de mayor proliferación de remodelación. Aproximadamente hasta dos tercios de los tumores óseos ocurren en fémur distal o tibia proximal. El crecimiento prolongado o sobreestimulación del metabolismo óseo derivado de condiciones crónicas como: enfermedad de Paget, osteomielitis o infecciones óseas, puede ser factor de predisposición para el desarrollo de estas lesiones. Además, el antecedente de radiación externa o exposición a radioisótopos en forma ocupacional se han asociado con la aparición de sarcomas óseos o condrogénicos. Las translocaciones cromosómicas pueden permitir la creación de proteínas de fusión que pueden a su vez promover la tumorogénesis. En todos los casos de sarcoma de Ewing se encuentran translocaciones entre cromosomas 11 y 22 y 21 y 22, que finalmente dan como resultado la formación de proteínas quiméricas con función de activador de transcripción. Otros de los mecanismos importantes en el desarrollo de neoplasias es la pérdida de la función supresora de tumores. Los dos genes supresores de tumores más estudiados son el p-53 y RB, ambos involucrados en el desarrollo de osteosarcoma. Los pacientes con retinoblastoma hereditario tienen alto riesgo de neoplasias secundarias, y el osteosarcoma se presenta en al menos la mitad de estos casos. Al menos un tercio de los pacientes con osteosarcoma, sin retinoblastoma, tienen mutaciones en el gen RB.

Patología Se clasifican de acuerdo a sus características citológicas y productos celulares. El osteosarcoma es la neoplasia primaria más frecuente, se compone típicamente de células en huso y osteoblastos que producen material osteoide inmaduro. El osteosar-

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coma crece de la superficie ósea (paraosteal o periosteal) o a través del hueso (intramedular) y puede ser de alto o bajo grado. Aunque pueden ser de alto o bajo grado según las lesiones celulares (basados en la cuenta mitótica, pleomorfismo, atipia celular) aproximadamente 90% son de alto grado. Las variantes osteoblástica, condroblástica y fibroblástica son reconocidas como subtipos de alto grado. Generalmente las lesiones paraosteales o periosteales son osteosarcomas de bajo grado. El grado tumoral es el factor más importante para considerar el uso de quimioterapia porque los osteosarcomas de alto grado frecuentemente desarrollan metástasis resultando en una disminución de la supervivencia.

Presentación y evaluación clínica Los pacientes con osteosarcoma típicamente se presentan con dolor localizado, progresivo e intenso, relacionado con aumentos de volumen de predominio en extremidades inferiores, al momento del examen físico. Los niveles de fosfatasa alcalina y deshidrogenasa láctica generalmente se encuentran elevados. Los estudios radiográficos generalmente son útiles en la diferenciación de lesiones benignas o malignas. La tomografía axial computadorizada (TAC) proporciona información útil sobre la extensión del tumor en la corteza ósea y tejidos adyacentes. La resonancia magnética permite delimitar la invasión a estructuras vasculares y nerviosas, extensión hacia médula ósea, metástasis “saltonas”, que generalmente involucran espacios intramedulares. Siempre es útil la evaluación radiográfica del parénquima pulmonar, de inicio con radiografía de tórax, y de ser posible, TAC. La arteriografía es útil para determinar las estructuras vasculares y evaluar siempre que sea posible la cirugía preservadora de extremidad.

Tratamiento quirúrgico Es importante considerar que es método de manejo tradicional, siendo siempre el objetivo primario la extirpación completa de la lesión. Dentro de las posibilidades de tratamiento quirúrgico se incluyen: curetaje, resección y amputación, y no se debe olvidar que siempre se debe buscar la escisión amplia de las lesiones. Inicialmente las cirugías buscaban ser radicales, y los fines estéticos eran secundarios, disminuyendo de esta forma la calidad de vida de los pacientes. Los datos históricos datan de realizaciones de procedimientos como hemipelvectomías. Se considera que de acuerdo con la localización son de mal pronóstico lesiones de fémur proximal, con supervivencia comparada con fémur distal de 35 vs 16%. Los huesos de la pelvis, de igual forma son de mal pronóstico debido al involucro frecuente de segmentos óseos no articulares, además de las localizaciones en esqueleto axial, ya que la posibilidad de márgenes amplios quirúrgicos es mala. Existen clasificaciones propuestas para evaluar procedimientos quirúrgicos, dentro de las cuales se encuentra la clasificación de Ennekin, que se muestra en el cuadro XIII-15-1. La clasificación principal se puede dividir en:

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15. Tumores óseos

• Amputación: tratamiento quirúrgico definitivo en pacientes en quienes no es posible la conservación de la extremidad. Se estima que es requerida en aproximadamente 10 a 15% de los pacientes, en lesiones de localización proximal, la cirugía es técnicamente más difícil; sin embargo, las pérdidas psicológicas y cosméticas son sustanciales. Este tipo de cirugía no necesariamente remueve todo el dolor, pero sí tiene la ventaja de brindar un margen específico, determinado por la anatomía local, y tiene un riesgo de recaída de menos de 5%. • Cirugía preservadora de extremidad: se considera un procedimiento seguro en casos seleccionados. Considera diferentes tipos de resección: osteoarticular, intercalar (sólo en hueso involucrado), hueso completo (ver figuras XIII15-1 y XIII-15-2, en el centro de aprendizaje en línea). Se compone de diversas fases: 1) resección del tumor; 2) reconstrucción esquelética; 3) transferencia de tejidos blandos y músculo. Debe cumplir con los siguientes lineamientos: a) sin compromiso de paquete neurovascular; b) debe incluir resección de hueso afectado con margen de músculo normal; c) remoción en bloque de sitios de biopsia previos y potencialmente contaminados; 4) resección de 3 a 4 cm de hueso más allá de tejido normal; 5) resección de tejido adyacente y cápsula, y 6) reconstrucción motora adecuada. Existen contraindicaciones para su realización: – Compromiso neurovascular mayor. – Fracturas patológicas. – Sitios de biopsia inapropiados. – Infección de sitio de tumor. – Inmadurez esquelética. – Compromiso muscular extenso.

Quimioterapia en tumores óseos La quimioterapia primaria (neoadyuvante) seguida de cirugía es en nuestros días el tratamiento de elección para sarcoma de extremidades. Existen variables que son determinantes de la respuesta al tratamiento con quimioterapia, entre las que se en-

Cuadro XIII-15-1

Margen

Plan de disección

Resultado potencial

Intralesional

Cirugía citorreductora (p. ej., curetaje)

Permanece enfermedad macroscópica

Marginal

Desencapsular a nivel de la zona reactiva de seudocápsula

Deja enfermedad microscópica satélite

Extensa

Intracompartamental en bloque con corte de tejido normal

Puede dejar lesiones satélite

Radical

Extracompartamental en bloque desde el origen hasta la inserción

No tumor local residual

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cuentra: grupo y grado histológico, tamaño del tumor, localización de la lesión inicial, entre otras. Los tumores óseos, de los cuales, el más representativo es el osteosarcoma, ocurre predominantemente en niños y adolescentes. La mayoría de los tumores primarios se encuentran localizados en las metáfisis de hueso tubulares. Se sabe que al momento del diagnóstico 5% de los pacientes tienen metástasis, y que de 80 a 90% tendrán enfermedad sistémica posterior a un tratamiento quirúrgico. La quimioterapia sistémica ha ayudado al control de la enfermedad metastásica. La doxorrubicina y altas dosis de metotrexate fueron las primeras drogas introducidas en el tratamiento de estas lesiones.7,8 Posteriormente Rosen y colaboradores,9 del Memorial SloanKettering Cancer Center, combinaron estas drogas iniciales, y agregaron ciclofosfamida, bleomicina, ciclofosfamida y dactinomicina (BCD), y cisplatino (DDP). De esta forma se inició el tratamiento con quimioterapia multidroga para osteosarcoma. En forma reciente, los resultados de los estudios de Rosen fueron analizados por Myers y colaboradores,10 quienes en forma convincente mostraron respuesta histológica en 54 pacientes tratados con altas dosis de metotrexate, hasta en 19%. En forma general, las dosis no han sido bien establecidas, mientras que muchos estudios hablan de altas dosis en rangos de 8 a 12 g/m2, se mencionan como bajas dosis de 6 g/m2. La correlación entre los niveles séricos de metotrexate y la eficacia en citotoxicidad ha sido evaluada. Hallazgos publicados por Delepine y colaboradores,11-13 en Francia, han mostrado una significancia importante entre el control por terapia sistémica y niveles séricos de metotrexate mayores de 1 000 μmol/L al final de la infusión por metotrexate. Existen estudios que dieron la pauta para la utilización de altas dosis de metotrexate, todos ellos del grupo de estudio cooperativo de osteosarcoma (COSS), de los cuales, los números COSS-80, COSS-82 y COSS-86 evalúan la eficacia y toxicidad de este tratamiento. La dosis de metotrexate utilizada en todos ellos fue de 12 g/m2 (máximo 20 g). Se deben tomar medidas previas a la utilización de metotrexate, como son: • Alcalinización de pH con bicarbonato de sodio. • La administración de altas dosis de metotrexate deben ser administradas en infusiones de 24 h, disueltas en soluciones con glucosa, seguidas de 48 h de hidratación intensa. • El volumen de hidratación debe ser de 4.5 L/m2 en el primero y segundo días posterior a la infusión de metotrexate. El análisis multivariable de estos estudios incluyó variables como: concentraciones plasmáticas medias de metotrexate por paciente, tamaño del tumor, género, tipo de cirugía, y todos ellos fueron evaluados para determinar el impacto en periodo libre de enfermedad. En estos estudios, pese el número pequeño de pacientes que alcanzó niveles de metotrexate mayores de 1 000 μmol, el análisis confirma que el valor en esta determinación tiene significancia pronóstica en el COSS-80 (p = 0.006), pero no en COSS-82 y COSS-86.

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Módulo XIII Oncología

El análisis de la respuesta histológica del tumor fue determinado como el factor pronóstico más importante en todos los estudios. Con lo anterior se demuestra un efecto sustancial de metotrexate sobre la respuesta del tumor y subsecuentemente en periodo libre de progresión, después de sólo la administración de cuatro ciclos preoperatorios de metotrexate. El análisis de estos estudios ha mostrado mayor beneficio en pacientes de género masculino y en aquellos menores de 12 años, lo cual se atribuye a una mayor tasa de filtrado glomerular en estos pacientes, que requieren además altas dosis para lograr la eficacia del tratamiento. En análisis posteriores Wang y colaboradores14 no encontraron diferencias con la administración de más de 12 g en pacientes adultos, y en menores de 12 años. De igual forma, se ha establecido un claro beneficio con concentraciones séricas de metotrexate de al menos 1 000 μmol/L para el tratamiento eficaz de osteosarcoma. Debido a que existe heterogeneidad y resistencia a fármacos, la mayoría de los regímenes de quimioterapia tienen múltiples fármacos. La doxorrubicina se ha administrado como terapia adyuvante en estos pacientes con el objetivo de disminuir el periodo libre de recaída.15 Desde que el tratamiento con altas dosis de metotrexate ha sido monitoreado en forma adecuada, sin manifestaciones extremas de mielosupresión y toxicidad gastrointestinal, es posible combinar metotrexate con la administración de dosis plenas de doxorrubicina. Los objetivos de estos estudios se han enfocado a lograr la cirugía conservadora en pacientes con osteosarcoma metastásico que no reciben quimioterapia preoperatoria. En forma interesante, se han descrito variables patológicas que se relacionan con respuesta histológica favorable en pacientes con osteosarcoma dentro de los que se encuentra la infiltración linfocítica moderada. El seguimiento de pacientes a 5 años, aquellos con este factor encontrado en pieza patológica, han mostrado hasta 0% de recaída en diferentes tipos de tumores. Rosenberg y colaboradores16 demostraron que la infiltración de linfocitos en el tumor es de 50 a 100 veces más relacionada con eficacia terapéutica, que el hallazgo en linfocitos activados por células naturales. Otros de los factores que influyen en el periodo libre de enfermedad son: sitio primario único en húmero proximal, y patrón osteoblástico predominante. En conclusión, estudios de fase III mostraron que al menos 60% de los pacientes con osteosarcoma no metastásico, en un periodo de hasta 9 años, se encuentran libres de enfermedad, y casi el 80% de los supervivientes se encuentran sin evidencia de enfermedad a 5 años del diagnóstico, cuando se tratan con cirugía y en adyuvancia con metotrexate y doxorrubicina. Además se ha logrado cirugía conservadora hasta en 40% de los pacientes sin administración de quimioterapia preoperatoria. En forma general, se habla de que la supervivencia a 5 años en pacientes con osteosarcoma, a pesar de la terapia primaria, cirugía, radioterapia o ambas, va de un rango de 5 a 23%.16 La evidencia radiológica de metástasis pulmonares ocurre con una media de 8.5 meses después de la cirugía con fines curativos. En forma general, los pacientes mueren en un periodo de 6 meses

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posteriores a la detección de metástasis pulmonares. Se ha encontrado que la doxorrubicina, un antibiótico antitumoral derivado de Streptomyces peucetius variedad Caesius tiene un espectro amplio de actividad antineoplásica, entre el que se encuentra el osteosarcoma. Se ha observado que la adriamicina provoca regresión de metástasis pulmonares en 41% de los pacientes.17 Las dosis de adriamicina usualmente administradas fueron de 30 mg/m2 por día, por tres días consecutivos, con repeticiones cada cuatro semanas, por un total de seis ciclos. Las principales complicaciones del tratamiento con doxorrubicina son alopecia en 100% de los pacientes, leucopenia en 60%, náusea y vómito en 50%, estomatitis en 40%. En menos de 10% de los casos los pacientes desarrollan toxicidad cardiaca que se relaciona con arritmias en forma aguda, hasta cardiopatía dilatada en las formas más crónicas. Los datos de estudios clásicos que proponen el uso de adriamicina, a la dosis anteriormente comentada, posterior a la amputación en sarcomas osteogénicos, muestran que este tratamiento es eficaz en retardar la aparición de metástasis pulmonares y la muerte. Los ensayos clínicos han mostrado actividad con diversos fármacos: cisplatino, doxorrubicina, altas dosis de metotrexate, ifosfamida etopósido. Sin embargo, existen reportes de mayor efectividad con el uso de altas dosis de metotrexate, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida. Los estudios iniciales que propusieron el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante originalmente fueron utilizados debido a que el tiempo de espera en colocación de prótesis era prolongado, por lo que investigaciones en el Memorial Sloan Kettering Center optaron por el inicio de tratamiento con quimioterapia con el objetivo de realizar cirugías con preservación de la extremidad. Otra de las ventajas de iniciar con quimioterapia sistémica es poder hacer la determinación in vivo de sensibilidad del tumor, y según las guías del National Cancer Institute, de Estados Unidos, se propone el inicio con 2 a 3 ciclos de quimioterapia. Con respecto al uso de ifosfamida y etopósido, se puede comentar que inicialmente fueron fármacos utilizados posteriores a tratamientos con cirugía radical, mostraron altas tasas de actividad antitumoral, además de mostrar toxicidad renal y gonadal importante. En términos generales, se estima que la respuesta a tratamiento con quimioterapia se considera como factor pronóstico, y se estima que la supervivencia a 5 años con buenas respuestas al tratamiento es de 70 a 80% en pacientes respondedores versus 45 a 60% en pacientes no respondedores. Existen diferentes sistemas de graduación en respuesta a quimioterapia de inducción, algunos de los cuales se encuentran resumidos en el cuadro XIII-15-2. Existen estudios que han evaluado la relación entre el subtipo histológico y la respuesta a la quimioterapia; en ellos se ha visto que no existe relación con el sexo, edad del paciente, tamaño del tumor, niveles de fosfatasa alcalina y vía de administración del cisplatino. Sin embargo, se ha visto que factores como número de drogas utilizadas basado en el conocimiento del subtipo histológico se relaciona con respuesta de hasta 31% con es-

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16. Cáncer de endometrio

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Cuadro XIII-15-2 Sistemas de graduación de respuesta a quimioterapia de inducción.

Salzer-Kuntschik

Picci

I: sin células tumorales viables

Respuesta total

II: células o cepa viable < 0.5 cm

Buena respuesta

Huvos Sin tumor viable

I

Tumor pequeño por efecto de QT

90 a 99%

II

Áreas de necrosis debida a QT, con áreas de tumor viable

II

Algunas áreas de células tumorales

IV

Sin evidencia histológica de tumor viable

necrosis tumoral III: tumor viable < 10%

Respuesta regular

60 a 89% necrosis tumoral

IV: tumor viable 10 a 50%

Mala respuesta

< 60% necrosis tumoral

V: sin efecto de quimioterapia VI: tumor viable > 50%

quema basados en cuatro fármacos, 18% con esquemas de tres fármacos, 1.5% con esquemas de dos fármacos, y específicamente según el subtipo histológico las respuestas con poliquimioterapia son de: 41% telangiectásico, 31% para tumores fibroblásticos y 3% para tumores condroblásticos.

Enfermedad recurrente posterior a tratamiento con intento curativo En general se considera de mal pronóstico, y los fines del tratamiento son puramente paliativos. La supervivencia a la aparición de enfermedad metastásica es en promedio de un año. Se recomienda resección de lesiones pulmonares siempre que esto sea posible debido a que se estima poca esperanza de cura sin toracotomía debido a la rara respuesta al tratamiento en lesiones metastásicas. Debe considerarse que el hallazgo de lesiones

irresecables pulmonares o lesiones extratorácicas contraindican realización de toracotomía con lo que se agrava el pronóstico del paciente, en estos casos, y de acuerdo a la sintomatología se puede considerar el tratamiento con radioterapia. Otra opción de tratamiento en enfermedad metastásica es la administración de cisplatino arterial, se observan altas tasas de necrosis en tumor resecado; sin embargo, no disminuye la supervivencia libre de enfermedad, en términos de adyuvancia o de enfermedad metastásica. La organización European Osteosarcoma Intergroup (EOI) recomienda la administración de cisplatino a dosis de 100 mg/m2, doxorrubicina a dosis de 25 mg/m2, y en ambos casos se recomienda administrar en combinación con altas dosis de metotrexate. La administración de tres ciclos de tratamiento previo a la cirugía y tres ciclos posteriores a la misma han logrado resultados reflejados en periodo libre de enfermedad a tres años de hasta 50%.

16. Cáncer de endometrio Lucía Saraí Alvarado Vázquez

Introducción El endometrio es un tejido blanco clásico en el que se ejemplifica de manera clara la dependencia de la producción gonadal de esteroides ováricos en la modulación del ciclo de proliferaciónmuerte celular. El ciclo menstrual se divide en la fase folicular, ovulatoria y fase lútea. En cada una se dan cambios en las diferentes estructuras en respuesta a los niveles hormonales. El ciclo endometrial se caracteriza por una serie predecible de eventos morfofuncionales, que son sincrónicos a los que suceden paralelamente en la foliculogénesis ovárica y puede dividirse en: a) fase proliferativa (estrogénica), que se caracteriza por el aumento de ni-

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veles estrogénicos, condicionando crecimiento y proliferación endometrial, y b) fase secretora (progestacional), que ocurre posterior a la fase de ovulación, en que si bien el cuerpo lúteo de los folículos ováricos continúa secretando estrógeno, en una forma más importante secretan progesterona. Los estrógenos producen una ligera proliferación adicional del endometrio, mientras que la progesterona provoca una notable tumefacción y el desarrollo secretor del endometrio. De esta manera, las características histológicas endometriales de la fase proliferativa son reguladas por los estrógenos y en contraparte la producción de progesterona por el cuerpo lúteo determina los cambios endometriales descritos en la fase secretoria. Esta serie de eventos en conjunto tiene un objetivo pri-

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Módulo XIII Oncología

mordial: el propiciar un ambiente adecuado para el transporte espermático y la implantación. En ausencia del embarazo el endometrio de la fase secretora tardía se descama como resultado de alteraciones vasculares y proteolíticas presentándose el sangrado menstrual.1 Debido al recambio constante y a los factores que pueden modificar su fisiología normal, el endometrio es un tejido susceptible a los procesos neoplásicos.

Cuadro XIII-16-1 Riesgo de desarrollo de cáncer en los diferentes tipos de hiperplasia.

Tipo de hiperplasia

Desarrollan cáncer

Sin atipia Simple

0 a 1%

Compleja

0 a 3%

Con atipia

Epidemiología El cáncer de endometrio es una neoplasia que se presenta con mayor frecuencia en países desarrollados como EUA y las naciones europeas con predilección por mujeres de raza blanca en comparación con las de raza negra.2 En nuestro país el cáncer de endometrio ocupa el tercer lugar dentro de los tumores ginecológicos, superado por el cáncer cervicouterino y el cáncer de ovario, se estima que en 2001 se presentaron 1 721 casos y 578 muertes.3 En Estados Unidos de Norteamérica el cáncer endometrial ocupa el primer lugar de las neoplasias ginecológicas, encontrándose en 2006 un total de 41 200 nuevos casos y 7 350 muertes.4 Esto demuestra que es una patología con un alto rango de sobrevida, debido a que 75% se encuentra limitada al útero al momento de realizar el diagnóstico. La edad de mayor presentación es en pacientes menopáusicas; las pacientes premenopáusicas tienen un riesgo mucho menor, sólo 8% se presenta en mujeres menores de 45 años, y sólo 25% se presenta en mujeres posmenopáusicas.11

Factores de riesgo La hiperplasia endometrial es un factor bien reconocido para el cáncer de endometrio, ésta se define como proliferación exagerada del endometrio y es causada por una estimulación estrogénica persistente y continua sin oposición. La OMS la clasifica en cuatro grupos: 1) hiperplasia sin atipia, y 2) hiperplasia con atipia, que a su vez se subdividen en simple y compleja. La hiperplasia atípica compleja tiene mayor riesgo de desarrollar cáncer endometrial. En el cuadro XIII-16-1 se muestra el riesgo para desarrollar cáncer en cada una de estas hiperplasias. Se menciona que en pacientes sometidas a histerectomía por hiperplasia compleja atípica de un 25 a 52% se reporta en el estudio patológico definitivo cáncer de endometrio.5 Los factores de riesgo para desarrollar cáncer endometrial incluyen las condiciones que conducen al incremento de exposición estrogénica. En el cuadro XIII-16-2 se hace referencia a los factores que aumentan y disminuyen el riesgo. Se menciona que la tríada obesidad, nuliparidad y menopausia tardía son factores para cáncer de endometrio. Además de terapia de remplazo hormonal (sin progesterona), uso de tamoxifén, menarca temprana e historia de ovarios poliquísticos. La obesidad se relaciona con la conversión de andrógenos en estrógenos provocada por la enzima aromatasa en los adipo-

13Gonzalez(521-644).indd 622

Simple

8%

Compleja

29%

citos. La cantidad de tejido adiposo corporal también se relaciona en forma inversa a los niveles circulantes de progesterona y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Se ha demostrado que un IMC mayor a 27 tiene un riesgo relativo entre 2 y 4 veces de desarrollar cáncer endometrial. Además la localización de la grasa en la parte superior del cuerpo se relaciona más con esta patología. La nuliparidad se asocia alrededor de 2 veces en comparación con paridad de 1 o más hijos. La menopausia tardía, después de los 55 años, se asocia con un aumento de 2 veces el riesgo.6 Los ciclos anovulatorios se caracterizan porque no hay formación del cuerpo lúteo por lo que no hay producción de progesterona que induzca la fase secretora, dando como resultado sobreestimulación y proliferación endometrial. La anovulación puede presentarse en el síndrome de ovarios poliquísticos, en situaciones de estrés y disfunción hipotalámica, entre otros.7 El tamoxifén es un tratamiento efectivo en cáncer de mama hormonodependiente y éste se ha asociado a un aumento en el

Cuadro XIII-16-2

Aumentan riesgo

Disminuyen riesgo

Hiperplasia endometrial

Embarazo

Obesidad

Uso de anticonceptivos orales

Menopausia tardía

Dieta a base de frutas y vegetales

Menarca temprana Nuliparidad Anovulación Uso de tamoxifén Terapia hormonal de remplazo (sin progestágenos) Diabetes Hipertensión

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16. Cáncer de endometrio

riesgo de 2.4 a 4.8 y está asociado con el tiempo de exposición.8 El síndrome de Lynch II en que se presenta cáncer colorectal hereditario no polipósico aumenta el riesgo para cáncer de endometrio. Asimismo, el antecedente de cáncer de ovario tipo endometroide. La diabetes se considera un factor de riesgo independiente y se asocia con un aumento aproximado de 2 veces el riesgo relativo después de ajustarlo con la obesidad. No se ha demostrado que la hipertensión sea un factor de riesgo independiente de la obesidad.6 El embarazo y el uso de anticonceptivos orales, así como el tabaquismo, se han relacionado con disminución en el riesgo de esta patología.9,10

Sintomatología

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nal se puede considerar mayor de 8 mm. En pacientes premenopáusicas la medida del endometrio será de acuerdo al momento del ciclo en que se encuentren considerando durante el periodo menstrual de 1 a 4 mm, en la fase proliferativa de 4 a 8 mm y en la fase tardía de 8 a 14 mm. Como método complementario al ultrasonido transvaginal, la histerosonografía es un método para evaluar la cavidad endometrial, que consiste en la instilación de solución salina en la cavidad a través de un catéter. La distensión resultante ayuda a delinear irregularidades, deformidades o crecimiento endometrial. Este estudio tiene una sensibilidad de 98 a 100%, con una especificidad de 94%.12 La histeroscopia es otro de los estudios que permite la evaluación de la cavidad endometrial y consiste en la visualización directa mediante un sistema óptico de la cavidad endometrial, con la ventaja de poder visualizar lesiones focales y toma de biopsia dirigida, con una sensibilidad del 96% y especificidad del 100%, con la desventaja de ser un procedimiento más invasivo que requiere de equipo especial y mayor tiempo. Para el diagnóstico el estándar de oro históricamente ha sido considerado la dilatación y curetaje, pero requiere de anestesia general. La biopsia de endometrio es una herramienta muy importante para el diagnóstico y puede realizarse en el consultorio, aunque la obtención del tejido es menor y pudiera pasar por alto hiperplasias o carcinomas focales. Sin embargo, la eficacia para el diagnóstico es de 90 a 98% cuando se compara con dilatación y curetaje. En mujeres perimenopáusicas la biopsia tiene menor exactitud diagnóstica comparada con mujeres posmenopáusicas con rangos de detección de 91 vs 99% respectivamente.11

La mayoría de las pacientes presentan sangrado uterino anormal (90%) desde etapas tempranas, sobre todo posmenopáusico, en las pacientes premenopáusicas es más difícil el diagnóstico, ya que no se sospecha por la paciente ni por el médico por las múltiples causas de sangrado anormal en este grupo, siendo las causas benignas por mucho más frecuentes. En etapas avanzadas la sintomatología es secundaria al aumento de tamaño uterino, provocando presión pélvica, dolor, etcétera. El sangrado posmenopáusico (es decir, el que se presenta después de haber transcurrido 12 meses sin presentarse sangrado menstrual), debe considerarse cáncer endometrial hasta no demostrarse lo contrario y en todos los casos debe ser estudiado, a pesar de que sólo el 10% de los sangrados posmenopáusicos son secundarios a un proceso neoplásico.11 En la figura XIII-16-1 se mencionan las causas de sangrado posmenopáusico y porcentajes de presentación.

Clasificación

Diagnóstico

Histopatológica

En la evaluación del sangrado uterino anormal el ultrasonido transvaginal tiene un papel muy importante, ya que nos permite evaluar el grosor endometrial y tiene una sensibilidad de 85 a 92% y especificidad de 98%. Se debe tomar en cuenta para las pacientes posmenopáusicas anormal un grosor endometrial mayor a 5 mm y si están bajo tratamiento de remplazo hormo-

El adenocarcinoma endometroide es el tipo histológico más común representando el 80% de los carcinomas endometriales, relacionándose con mejor pronóstico que los demás tipos, y el adenocarcinoma de células claras es más agresivo con rangos de sobrevida que van de 20 a 65%.13 En el cuadro XIII-16-3 se menciona la clasificación histológica del cáncer endometrial.

Sangrado posmenopáusico

Atrofia 60-80%

TRH* 15-25%

Pólipos 2-12%

Hiperplasia 5-10%

Cáncer de endometrio 10%

Figura XIII-16-1 Causas de sangrado posmenopáusico. *TRH: tratamiento de remplazo hormonal.

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También se ha clasificado el cáncer de endometrio como tipo I o A y tipo II o B. El tipo A generalmente es tipo endometrioide, y se presenta en pacientes peri y menopáusicas, es estrógeno dependiente, es bien diferenciado y con invasión miometrial superficial. Éste es de buen pronóstico con una sobrevida a 5 años de 85%. El tipo B se presenta en pacientes de mayor edad, delgadas, con hijos, indiferenciado y se caracteriza por ser altamente agresivo con una supervivencia a 5 años de 23 a 58%.2

Clasificación de la FIGO En 1988 la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) instituyó los criterios para la estadificación quirúrgica histopatológica del cáncer endometrial.

Estadio I: tumor limitado al cuerpo uterino • IA: G1,2,3. Tumor limitado al endometrio. • IB: G1,2,3. Invasión menos de la mitad del miometrio. • IC: G1,2,3. Invasión de más de la mitad del miometrio.

Estadio II: invasión al cuello uterino • IIA: G1,2,3. Invasión a las glándulas cervicales. • IIB: G1,2,3. Invasión al estroma del cérvix.

Estadio III: tumor fuera del útero confinado a la pelvis • IIIA: G1,2,3. Invasión a la serosa uterina o anexos o citología peritoneal positiva.

Cuadro XIII-16-3 Clasificación histopatológica.

I. Endometrioide 80% Ciliado

• IIIB: G1,2,3. Afección a la vagina. • IIIC: G1,2,3. Metástasis a ganglios pélvicos o paraaórticos.

Estadio IV • IVA: G1,2,3. Invasión a la mucosa de vejiga o recto. • IVB: G1,2,3. Metástasis a distancia. Subclasificación histológica de acuerdo con la diferenciación celular. • G1: 5% o menos de patrón de crecimiento sólido, no escamoso o no morular. • G2: 6 a 50% de patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular. • G3: Más de 50% de patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular.

Tratamiento Una vez demostrado el diagnóstico la paciente deberá someterse a intervención quirúrgica para realizar laparotomía estadificadora y terapéutica, la cual debe incluir: a) incisión media supra e infraumbilical; b) lavado peritoneal; c) exploración de la cavidad (se tomarán biopsias en caso de sospecha de actividad tumoral en alguno de los sitios); d) histerectomía extrafascial con salpingooforectomía bilateral; e) se abre la pieza para observar la infiltración neoplásica al miometrio y se envía a estudio histopatológico, esto para orientar si es necesario realizar muestreo ganglionar o linfadenectomía abdominopélvica.2 La tendencia actual es la realización de linfadenectomía completa en todas la etapas de la enfermedad. Las piezas se envían a estudio histopatológico definitivo y de acuerdo con la etapa clínica que se determine se administrará tratamiento con radioterapia, recomendada a las pacientes con etapa clínica IB G3 (poco diferenciado).

Secretor Papilar o villoglandular Con diferenciación escamosa Adenoacantoma Adenoescamoso II. Mucinoso 1 a 9% III. Seroso 10% IV. Células claras 4% V. Escamoso 1% VI. Indiferenciado 1% VII. Mixto

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Conclusiones • El cáncer de endometrio ocupa el primer lugar de los tumores ginecológicos en países desarrollados, y en México tiene el tercer lugar. • La edad de mayor presentación es entre 55 y 65 años de edad. • El 75% se encuentra la enfermedad limitada al útero por lo que es una patología con altos rangos de sobrevida. • Los factores de riesgo son condiciones relacionadas con la sobreexposición estrogénica que da como resultado proliferación endometrial anormal. • El sangrado anormal se presenta en 90% desde etapas tempranas. • EL sangrado posmenopáusico en todos los casos debe ser estudiado y descartar proceso neoplásico.

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17. Cáncer de primario desconocido

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• El tipo histológico de mayor presentación es el adenocarcinoma endometrioide. • El tratamiento siempre deberá realizarse con criterio oncológico ya que de esto depende su éxito, así como pronóstico de la paciente.

• El ultrasonido transvaginal es una de las herramientas más importantes para la evaluación de la cavidad endometrial, así como la histerosonografía y la histeroscopia, aunque requieren equipo especial. • El diagnóstico definitivo es el estudio histopatológico.

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17. Cáncer de primario desconocido Oscar N. Ávila Zamora • Gerardo Olivares Guajardo

Introducción El cáncer de primario desconocido es una entidad clínica que se reportó hasta en 2% en los registros del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) entre 1973 y 1987.1 En esta categoría encontraremos representados tumores de diferentes sitios y biologías; esta heterogeneidad hace del estudio y el tratamiento un reto para el oncólogo. Algunas mejorías sustanciales se han logrado en el manejo y el tratamiento de algunos pacientes con cáncer de primario desconocido (CPD). La identificación del subgrupo de cada paciente con CPD se ha hecho mediante el desarrollo de técnicas de inmunohistoquímica que ayudan a la caracterización y el reconocimiento de síndromes clínicos que permiten respuestas de quimioterapia para cada paciente. El paciente con CPD se presenta con síntomas atribuibles a los sitios de enfermedad metastásica. El estudio inicial debe incluir examen físico completo, estudios de laboratorio e imagen no suelen identificar el sitio primario del tumor. La biopsia con microscopia de luz de material de sitios de metástasis guía a cinco categorías diferentes: • Adenocarcinoma: aproximadamente 70% de los casos. • Carcinoma mal diferenciado: 15 a 20%; adicionalmente a adenocarcinoma mal diferenciado.

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• Neoplasia mal diferenciada: menos de 5%. • Carcinoma de células escamosas: es raro en ausencia de primario obvio, a menos que el paciente tenga una masa en cuello. • Carcinoma neuroendocrino: poco frecuente. Este grupo incluye pacientes con carcinoma neuroendocrino identificado histológicamente; por ejemplo, carcinoide, carcinoma neuroendocrino de células pequeñas o mal diferenciado. Estas cinco entidades se definen con características clínicas que acercan al diagnóstico, tratamiento y pronóstico independientes. En este capítulo se revisa por separado cada uno de los subgrupos con detalle.

Diagnóstico La probabilidad de determinar el sitio primario depende del subtipo histológico y obviamente del sitio de presentación. El estudio inicial de los pacientes con presumiblemente CPD no debe ser exhaustivo y, por el contrario, deberá ser dirigido a los sitios primarios más probables. Esta evaluación inicial deberá incluir, por lo menos, una historia clínica y examen físico completos (incluyendo examen pélvico en mujeres y próstata en hombres), biometría hemática

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completa, examen general de orina, química sanguínea, radiografía de tórax y tomografía de abdomen y pelvis. La elección de algunos otros procedimientos diagnósticos puede variar dependiendo de las características clínicas de cada paciente y de la necesidad dependiendo de los síntomas (p. ej., TAC de cráneo).

Neoplasia de origen desconocido La definición de neoplasia de primario desconocida implica que el patólogo, a pesar de saber que el tejido es de características de malignidad, no le es posible con sólo la microscopia de luz determinar entre carcinoma, sarcoma o neoplasia hematológica. Un diagnóstico más preciso es esencial debido a que la terapia para cada uno de ellos es diferente, y en algunos casos pudieran ser potencialmente curables. El uso de inmunohistoquímica, microscopia electrónica y análisis cromosómico pudiera permitir la identificación de la mayoría de las neoplasias de origen desconocido en carcinomas, sarcomas o linfomas. Inmunohistoquímica: es la técnica del uso de anticuerpos o tinciones sobre una muestra de tejido. Algunos de éstos son la vimentina, citoqueratina, antígeno carcinoembrionario (ACE), antígeno prostático específico (APE), antígenos leucocitarios (LCA, CD45), entre otros. El LCA usualmente hace la distinción entre linfoma y carcinoma, mientras que la vimentina se encuentra frecuentemente en sarcomas. La microscopia de electrones es extremadamente confiable en distinguir linfomas de carcinomas y probablemente superior a la inmunohistoquímica en la identificación de sarcomas mal diferenciados, melanomas y tumores neuroendocrinos. La microscopia electrónica puede también ayudar en la distinción entre adenocarcinomas y carcinomas de células escamosas si la microscopia de luz no es definitiva.

Análisis genético El análisis cromosómico de tejido fresco es útil en la identificación de linfomas no Hodgkin, algunos sarcomas, y algunos tumores germinales testiculares o extragonadales en varones.2-5 Los linfomas no Hodgkin suelen ser neoplasias poco diferenciadas hasta en 35 a 65% de sitio no determinado. El resto de los tumores suelen ser carcinomas.

Carcinoma poco diferenciado de primario desconocido Este tipo de pacientes tienen una alta frecuencia de compromiso mediastinal y retroperitoneal. Debido a estas razones la TAC de tórax y abdomen son obligadas en el estudio inicial. Los niveles elevados de concentraciones séricas de fracción beta de HGC y alfafetoproteína pueden sugerir el diagnóstico de tumor de células germinales de primario desconocido.

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El resultado de las tinciones inmunohistoquímicas de la biopsia ayudan en la identificación de tumores específicos. El diagnóstico preciso es poco probable en pacientes con CPD, logrando identificar el sitio primario en 10 a 20% de los casos.1

Adenocarcinoma La presentación clínica del adenocarcinoma se determinará por el sitio que involucra el metastásico; que suelen incluir principalmente hígado, pulmones, ganglios linfáticos o hueso. Se logra determinar el sitio primario en 15 a 20% de los pacientes.6,7 En series de autopsias los sitios más comunes de cáncer primario fueron páncreas, vías biliares y pulmón siendo en conjunto 40 a 50% de los casos.7,8 Los adenocarcinomas pueden surgir del tracto gastrointestinal, y de una amplia gama de sitios primarios de difícil identificación. El adenocarcinoma de mama o próstata son relativamente infrecuentes en este grupo de pacientes, a pesar de ser los más comunes en los grupos de mujeres y hombres, respectivamente.7 Los estudios iniciales deben ir enfocados a determinar la extensión de la enfermedad metastásica. El sitio primario se logra sugerir en estudios con tomografía abdominal en 10 a 35%.9,10 La aplicación de la tomografía por emisión de positrones (PET) es también útil en 20 a 30% de los pacientes.11,12 Los varones deberán ser evaluados con examen de APE y la mastografía debe ser considerada en todas las pacientes de sexo femenino. Las biopsias del tumor también deberán ser teñidas inmunohistoquímicamente para detectar la presencia de APE en varones o la presencia de la expresión de marcadores específicos de cáncer de mama como receptores de estrógeno y progesterona, mamaglobulina, y proteína de quiste ductal en mujeres. En un esfuerzo por identificar el sitio primario, deben evaluarse signos o síntomas adicionales como sangre oculta en heces con un propio soporte de estudios radiográficos, o endoscópicos o ambos. El estudio radiológico de zonas asintomáticas raramente es útil, frecuentemente brinda información confusa o crea falsos positivos. La evaluación endoscópica del tracto gastrointestinal superior e inferior en personas asintomáticas da bajos resultados ya que ocasionalmente se identifican sitios de primario ocultos. Los marcadores tumorales comunes (ACE, CA 19-9, CA 15-3, CA 125) no son generalmente pruebas útiles en el diagnóstico o pronóstico; de cualquier forma en algunas ocasiones se encuentran elevados en el suero de pacientes con adenocarcinoma de primario desconocido, y la medición seriada puede llegar a ser útil para determinar la respuesta individual al tumor.

Carcinoma de células escamosas Los estudios inmunohistoquímicos y de imagen son de poco valor en la identificación del sitio primario de pacientes con carcinoma de células escamosas.

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17. Cáncer de primario desconocido

El diagnóstico de estos pacientes depende predominantemente del sitio donde se encuentran las metástasis. • Adenopatías inguinales: la mayoría de pacientes con carcinoma de células escamosas que tienen afección en esta zona tienen afección genital o anorrectal. En mujeres debe hacerse una evaluación cuidadosa de la vulva, vagina y cérvix, así como un examen cuidadoso del pene en varones. El examen digital rectal y la anoscopia pueden ser practicadas en ambos sexos. • Adenopatías cervicales medias y altas: son frecuentemente por cáncer originado en el área de la cabeza y el cuello y requieren evaluación con TAC, laringoscopia y nasofaringoscopia. Se puede indicar una PET scan si no se encuentra sitio de primario con las técnicas mencionadas. • Adenopatías en otros sitios: las cervicales bajas o supraclaviculares, o las metástasis a ganglios en otros sitios usualmente representan metástasis de primario en pulmón; estos pacientes deben ser evaluados con TAC de tórax y broncoscopia con fibra óptica.

Tumores neuroendocrinos

medad localmente avanzada, la mayoría de las veces se debe indicar tratamiento sistémico multimodal en enfermedad diseminada. Los pacientes que se pueden considerar de pronóstico favorable son en los que se identifica linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, tumor de células germinales o cáncer de tiroides. Estos pacientes deben ser tratados de acuerdo con los lineamientos de sus neoplasias específicas. Una adecuada respuesta a la terapia combinada se puede esperar en tumores que surgen de la mama, ovario y próstata; mientras que los surgidos del tracto gastrointestinal y urogenital son de difícil tratamiento. Algunas otras neoplasias que no tienen un sitio primario evidente son tratables y potencialmente curables. En el cuadro XIII-17-1 se mencionan los tipos de pacientes que responden a tipos específicos de quimioterapia. Los carcinomas poco diferenciados con características de tumores malignos extragonadales pueden ser tratados como

Cuadro XIII-17-1

Carcinoma neuroendocrino poco diferenciado: esta designación se le da a carcinomas poco diferenciados que tienen características de neuroendocrinos en la microscopia electrónica o por inmunohistoquímica, pero que no son lo suficientemente diferenciados para sugerir el diagnóstico de cáncer broncogénico de células pequeñas o un tumor carcinoide. La mayoría de los pacientes con este diagnóstico tienen evidencia clínica de metástasis en múltiples sitios.13 Los ganglios linfáticos en retroperitoneo y mediastino están frecuentemente involucrados. Rara vez se encuentra un sitio específico, aun con exámenes de extensión adecuados.

Tratamiento Si el sitio primario es fuertemente sugerido por los exámenes de extensión, el tratamiento debe consistir en el tratamiento usual para cáncer avanzado en el sitio primario. Mientras que la cirugía o la radioterapia son las opciones cuando se tiene una enfer-

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Recomendación de tratamiento

Tipo histológico

Hallazgo clínico

Adenocarcinoma

Mujer con adenopatía axilar aislada

Tratamiento con esquema para cáncer mamario en etapa II

Adenocarcinoma

Mujer con carcinomatosis peritoneal

Tratamiento con esquemas para cáncer de ovario en etapa III

Adenocarcinoma

Varón con elevación de APE o lesiones blásticas óseas

Tratamiento para cáncer avanzado de próstata

Adenocarcinoma

Lesión única metastásica

Terapia local radical (resección o radioterapia)

Células escamosas

Adenopatías cervicales

Tratamiento para cáncer de cabeza y cuello con afección cervical

Células escamosas

Adenopatías inguinales

Existen tres tipos de tumores neuroendocrinos que pueden aparecer como tumores de primario no específico. • Carcinoma neuroendocrino de bajo grado: islotes de células ocasionalmente presentes en el hígado de primarios en tracto digestivo bajo o páncreas. • Carcinoma de células pequeñas: la mayoría de los pacientes que las presentan tienen enfermedad maligna en pulmones. La TAC de tórax y la broncoscopia usualmente identifican el sitio primario. Otros sitios potenciales de primarios son glándulas salivales, esófago, vejiga, próstata, ovario y cérvix. El estudio diagnóstico indicado deberá ser el dictado por la localización.

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Disección inguinal Considerar radioterapia y quimioterapia

Carcinoma poco diferenciado

Varón joven con elevación de HGC y AFP

Tratamiento para tumor extragonadal de células germinales

Carcinoma poco diferenciado

Otra presentación clínica

Quimioterapia empírica basada en platinados/ taxano

Carcinoma neuroendocrino poco diferenciado

Presentaciones clínicas diversas

Tratamiento con quimioterapia basada en etopósido/platino o etopósido/platino/ paclitaxel

*Entre 40 y 50% de los pacientes con primarios desconocidos pueden ser clasificados de acuerdo con estos patrones de presentación, con las implicaciones de recomendaciones de tratamiento.

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tumores extragonadales de células germinales no seminomatosos. El adenocarcinoma que sólo involucra ganglios axilares en mujeres, puede ser tratado como cáncer mamario en estadio II. La carcinomatosis peritoneal en mujeres puede ser tratada como cáncer de ovario en etapa avanzada. El carcinoma neuroendocrino poco diferenciado puede ser tratado como el cáncer de pulmón de células pequeñas. En el paciente varón con lesiones osteoblásticas metastásicas, niveles elevados de APE o tumores que se tiñan con APE inmunohistoquímicamente, son tratados como estadio IV de cáncer prostático. En la mayoría de los casos no es posible la identificación del sitio primario y los pacientes no tienen características de algún subgrupo específico. Algunos esquemas de quimioterapia empírica han sido diseñados para el tratamiento de estos pacientes, y los resultados de la sobrevida varían entre los 10 a 12 meses.14,15 Ya que la enfermedad de inicio se considera avanzada, gran parte del tratamiento recaerá en la quimioterapia. En tal caso,

Cuadro XIII-17-2

Adenocarcinoma

Células escamosas

Neuroendocrino

Paclitaxel + carboplatino

Paclitaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo

Paclitaxel + carboplatino + etopósido

Paclitaxel + carboplatino + etopósido

Docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo

Cisplatino + etopósido

Docetaxel + carboplatino

Carboplatino + etopósido

Gemcitabine + cisplatino Gemcitabine + docetaxel

los esquemas específicos en términos generales para cada subtipo histológico se presentan en el cuadro XIII-17-2.

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18. Melanoma maligno

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18. Melanoma maligno Gerardo Olivares Guajardo • Óscar Ávila Zamora

La piel es el órgano más extenso del cuerpo, y es asiento del cáncer más frecuente del mundo. Dentro de las neoplasias malignas de la piel, el melanoma es el menos frecuente, siendo reportado sólo 4% de casos nuevos por año de 1 300 000 cánceres totales de piel diagnosticados.1 La importancia epidemiológica radica en la alta mortalidad que presenta ya que es causante de casi 3 a 1 veces de las muertes comparado con el cáncer de piel no melanoma. Asimismo, su incidencia ha aumentado recientemente.1 En países como nueva Zelanda, Australia y Estados Unidos de Norteamérica se reconocen tasas elevadas de incidencia, en relación directa con su localización geográfica cercana al ecuador. En contraste países cercanos al mediterráneo presentan tasas más bajas comparadas con los países del norte de Europa. Es de predominio en raza blanca y la mayor frecuencia se presenta en los varones.2 Esta patología afecta a un amplio rango de grupos de edad desde personas menores de los 20 años, teniendo una edad promedio de desarrollo a los 55 años. Teniendo una alta incidencia de mortalidad, especialmente en varones mayores de 60 años.2 En la actualidad gracias a las campañas de pesquisa se diagnostican tumores más delgados que permiten su oportuno tratamiento e impacto en la sobrevida.

Distribución anatómica Los sitios más comunes son la espalda en los varones de raza blanca y la pierna de la rodilla al tobillo y la espalda en mujeres. A pesar de que los melanomas pueden presentarse casi en cualquier parte del cuerpo, son menos comunes en áreas donde la piel suele estar cubierta, como la zona del pantaloncillo en el varón y la pantimedia en la mujer. Algunos tipos de melanoma muestran predilección por determinadas localizaciones del cuerpo. Respecto al melanoma lentigo maligno, se presenta con mayor frecuencia en las superficies de la cabeza y el cuello expuestas al sol, en pacientes de edad avanzada. En cuanto al melanoma acral lentiginoso, como su nombre lo indica afecta localizaciones periféricas, tales como palmas de las manos y plantas de los pies, así como los lechos ungueales.2

Factores de riesgo Predisposición genética: múltiples genes han sido implicados en el desarrollo de la progresión del melanoma. El CDKN2A y CDK4, que son genes susceptibles localizados en el cromosoma 9q21 y 12q14, que a través de interacciones en los genes p-53, Rb y cinasas dependientes de ciclinas son esenciales en el control del ciclo celular; las mutaciones y la pérdida de función de los mismos están relacionados con la génesis del melanoma.1

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Melanoma previo: los pacientes que tienen antecedentes de un melanoma previo tienen un riesgo de hasta 5% de presentar un nuevo melanoma. El 30% de ellos se presentará en forma sincrónica.2,3 Fenotipo: los individuos de piel blanca presentan riesgo relativo (RR 1:3) el RR en personas rubias es de 2, y en los pelirrojos de 2 a 4. La exposición al sol durante la infancia tiene más impacto en la capacidad de reparación del daño del ADN; sin embargo, se reconoce cierto efecto protector en los individuos de piel blanca que tiene capacidad de bronceado.2,3 Exposición al sol: la causa más conocida de cáncer de la piel es la exposición a rayos ultravioleta (UV); sin embargo, es el único agente etiológico modificable. Se ha estimado que aproximadamente 2/3 de los casos mundiales de melanoma están relacionados a la exposición solar, especialmente quemaduras solares durante la niñez. Se asocia a los rayos UVB mayor riesgo de quemaduras solares hasta en 75%, de los casos; sin embargo, los rayos UVA constituyen 90% del espectro solar. La exposición está relacionada con las actividades laborales y los hábitos recreativos del individuo, así como el uso de filtros solares a los cuales los rayos UVA son transparentes por lo que su uso pudiera permitir una exposición excesiva sin disminuir el riesgo de melanoma.2,3 Antecedentes familiares: los antecedentes de pecas atípicas, así como el xenoderma pigmentoso, pueden incrementar el riesgo. Hasta 5 a 10% de los casos se identifican familiares con la enfermedad. El RR con un familiar afectado es de 2.3, y de 5 en aquellos con 2 familiares afectados.2,3 Nevos benignos: de mayor importancia el número de nevos que el tamaño de los mismos para el riesgo de desarrollar melanoma, por lo que se considera un marcador a considerar, mas no lesiones precursoras.2,3 Xenoderma pigmentoso: es un desorden congénito raro en el cual los pacientes no tienen la capacidad de reparación el daño en el ADN inducido por los rayos ultravioleta. Mayormente relacionado con carcinoma epidermoide y basocelulares, sin embargo, también se ha relacionado con melanoma; habitualmente se presenta en edades tempranas y frecuentemente es la causa de muerte en estos pacientes. Los individuos afectados deben tener una especial vigilancia, y la protección solar es muy importante en los mismos.2,3 Inmunosupresión o enfermedad hematológica previa: se ha asociado principalmente a cáncer de piel no melanoma, pero también a melanoma más raramente, siendo la agresividad de estos tumores mayor que en los pacientes no inmunocomprometidos.1

Lesiones precursoras El origen de los melanomas puede ser de nueva aparición o en un nevo preexistente. Aunque la mayoría de los pacientes repor-

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ta una alta preexistencia de lesiones pigmentadas (hasta 85%), la mayoría de los estudios sugieren que sólo 33% de los melanomas surge de un nevo persistente, ya sea congénito, adquirido o displásico.4 Nevo congénito: es una colección melanocítica benigna dentro de la dermis, epidermis, o ambas, por su definición presentes al nacimiento. Esta lesión afecta a 1 entre 20 000 a 50 000 individuos, teniendo un riesgo de desarrollo de melanoma aproximadamente de 6%. En su mayoría se presentan en la primera década de la vida; su propensión a malignidad está directamente relacionada con su tamaño. Éstos se dividen en pequeños (mayores de 3 cm), medianos y grandes (mayores de 9 o 20 cm en un adulto); estos últimos se asocian a malignidad en 5 a 15%. La edad de inicio es muy temprana, y cuando el sitio es extracutáneo (50% de los casos), como las leptomeninges, el pronóstico es extremadamente malo. Su tamaño y localización los hacen difíciles de resección, si bien la resección parcial podría disminuir el riesgo de malignización.4 Nevo melanocítico común adquirido: son lesiones pigmentadas benignas que se desarrollan desde la infancia hasta la cuarta década de la vida. Hay nevos de unión, dérmicos y compuestos con un ritmo de proliferación melanocítica. El riesgo de desarrollo de melanoma es proporcional al número de nevos adquiridos. El promedio de una persona caucásica es de 25 a 35 nevos, un número mayor de 100 se asocia a RR de 10 para desarrollo de melanoma.4 Síndrome de nevo displásico: también conocido como pecas displásicas, las cuales son marcadores y precursores de melanoma. Se caracteriza por el antecedente personal o familiar de un gran número de nevos con riesgo significativo de desarrollo de neoplasia a edades tempranas. El riesgo de desarrollo de melanoma a los 70 años es de 100%.4 Clínicamente, el nevo displásico es una mácula mayor de 5 a 8 mm, de bordes imprecisos, discrómicos. Los casos esporádicos (sin antecedentes familiares) se diagnostican ante la presencia de 100 lesiones con o sin lesiones displásicas, o más de 50 lesiones con por lo menos una peca displásica. Las anormalidades cromosómicas estudiadas de esta entidad se encuentran en los cromosomas 1, 6 y 9. Existe un loci para la sensibilidad familiar del melanoma en la región 9p 13-p22, se ha identificado una mutación 9p, p161 en el melanoma familiar y en el cáncer pancreático.4

Anatomía patológica Se conocen cuatro variedades de acuerdo con su crecimiento, características clínicas y localización de los melanomas: Melanoma de diseminación superficial: se conoce como la variedad más frecuente y en países sajones representa 70%. Predomina la fase de crecimiento horizontal de la neoplasia. Estas lesiones habitualmente son identificadas y resecadas antes de la invasión profunda y una posible invasión linfática. Por estas razones, los pacientes con esta variedad de presentación pueden tener tasas de sobrevida excelentes.1,2 Melanoma nodular: forma agresiva, de crecimiento vertical característico que usualmente tienen bordes bien definidos,

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habitualmente se presenta con lesiones gruesas, con alta propensión a metastatizar. Sus localizaciones más comunes son tronco, cabeza y cuello. A diferencia de las estadísticas en EUA, donde representa de 15 a 30% de los casos, en México es una de las variantes más frecuentes.1,2 Melanoma lentigo maligno: presenta fase de crecimiento vertical y es de presentación común en la cara en los pacientes de edad avanzada. Su potencial metastásico es bajo y su frecuencia es de 4 a 10%.1,2 Melanoma lentiginoso acral: su localización típica son las palmas de las manos y plantas de los pies o debajo de lechos ungueales. Al igual que el tipo nodular, cuando desarrolla su fase de crecimiento vertical es muy agresiva. Es comúnmente diagnosticado en etapas avanzadas, porque se suelen confundir por error en lesiones benignas como trauma o infección. La tasa de recurrencia local para este tumor es generalmente más grande que en otros subtipos de melanoma. Es más frecuente en individuos de piel morena (de 35 a 60%) y en México es la presentación más frecuente.1,2

Patrones de diseminación La progresión del melanoma es caracterizada por una fase de crecimiento radial u horizontal, durante la cual las células malignas se diseminan horizontalmente, seguida de una fase de crecimiento vertical, la cual es caracterizada por una invasión profunda del tumor. La transición de crecimiento horizontal a vertical cambia en los diferentes subtipos histológicos, teniendo un predominio de crecimiento en cada subtipo histológico. Tomando en consideración que la profundidad de invasión del tumor es crítica para el pronóstico, aquellos tumores con una transición temprana a la fase de crecimiento vertical tienen un peor pronóstico que aquellos con una fase de crecimiento horizontal prolongada.1,4 El patrón de crecimiento horizontal es característico del melanoma de diseminación superficial y del melanoma lentigo maligno. Sin embargo, este tipo de crecimiento no descarta la posibilidad de invasión a la dermis.1,4 En el crecimiento vertical, los melanocitos malignos infiltran en profundidad hacia la unión dermoepidérmica. Este patrón caracteriza a los melanomas nodulares y acrales.1,4 Las posibilidades de diseminación son la vía linfática y hematógena. Los ganglios son los sitios más frecuentes de enfermedad diseminada. Esta diseminación suele ser ordenada y generalmente precede a la enfermedad a distancia. Asimismo, se requiere cierta profundidad de la lesión para que se presente la diseminación linfática.1,4 La diseminación hematógena es característica de lesiones gruesas y de riesgo alto. Frecuentemente se presentan en pulmón, tejido celular subcutáneo, cerebro e hígado.1,4

Manifestaciones clínicas Debe realizarse una exploración corporal completa siendo un paso crítico en la evaluación inicial y en el seguimiento, porque

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18. Melanoma maligno

la exposición solar es el común denominador, y pacientes con cáncer de piel tienen un riesgo elevado de desarrollar un segundo o incluso múltiples cánceres de piel, usualmente de tipo histológico diferente.1 La exploración debe incluir las zonas linfoportadoras, los ganglios regionales deben ser examinados cuidadosamente al momento de la presentación y durante el seguimiento.1,2 Deben evaluarse las características clínicas de las lesiones pigmentadas que cambian visiblemente sobre un periodo de meses a años. A veces los cambios son muy graduales, tanto que el paciente no se da cuenta de esto. Las lesiones que cambian en el curso de días son típicamente de naturaleza inflamatoria. El diagnóstico presuncional de melanoma mediante los siguientes parámetros que se recordarán con las siglas ABCDE: asimetría, bordes, color, diámetro mayor de 6 mm, y evolución.2 Las lesiones benignas generalmente son simétricas, de bordes regulares y de coloración homogénea, a diferencia de las malignas que pueden tener diámetros mayores de 6 mm, crecimiento progresivo, ulceración y sangrado en etapas avanzadas. Pueden presentar adenopatías regionales.2

Detección En los países con tasas elevadas de incidencia, como Australia, se tienen establecidas campañas de detección incluso en playas, que impacta en el descubrimiento de lesiones muy tempranas, incluso de 1 mm de espesor. En el ámbito profesional de los autores se recomienda instruir a la población en la aplicación del método ABCDE.2

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Las piezas obtenidas deberán referirse a patología y debe incluir las mediciones de Clark y Breslow.1,2 Una vez establecida la profundidad de invasión ante tumores con profundidad mayor a 1.5 mm deberán indicarse estudios de extensión y rutinas de laboratorio que incluirán pruebas de función hepática, tele de tórax PA y ultrasonido hepático. En pacientes en estadios avanzados, estudios como la TAC o la PET, CT, para detectar lesiones ocultas, o en lesiones avanzadas resecables el uso de resonancia magnética para identificar las lesiones hepáticas.5

Estadificación El grosor es el factor pronóstico más importante de la lesión primaria, sin evidencia de metástasis. Tradicionalmente se han utilizado 2 métodos que determinan el grosor del melanoma.1,4 El sistema de Clark hace referencia a la penetración de la lesión en las diferentes capas de la piel. Este sistema se correlaciona con el pronóstico; lesiones en los niveles más profundos de invasión son mayormente propensas a metastatizar.1,4 El sistema de Breslow determina grosor en milímetros, desde la capa granular hasta la máxima invasión del tumor.1,4

Niveles de Clark I. El Tumor confinado al epitelio. II. El Tumor alcanza la dermis papilar. III. El tumor alcanza la interfase entre la dermis papilar y la reticular. IV. El tumor invade la dermis reticular. V. El tumor invade tejido adiposo subcutáneo.

Diagnóstico La biopsia es mandataria en toda lesión sospechosa de malignidad. La biopsia debe incluir piel sana y la zona en que se sospecha la mayor profundidad de invasión. Se debe realizar de espesor total para una adecuada interpretación del máximo grosor de invasión, la presencia o ausencia de ulceración y el nivel de invasión.2,4 Biopsia incisional: está indicada en lesiones grandes o para evitar secuelas estéticas o funcionales si el resultado fuese benigno. Se deberá incluir piel sana y tejido sospechoso de la mayor profundidad de invasión. Se deberá realizar incisión tomando en cuenta la terapéutica quirúrgica definitiva. En los tumores voluminosos, ulcerados o con evidencia de enfermedad diseminada, está indicada la biopsia por sacabocado.2,4 Biopsia escisional: en lesiones con tamaño o de sitios que puedan ser escindidos en su totalidad con margen adecuado y sin deterioro funcional ni estético.2,4 Biopsia por aspiración: se utiliza para documentar metástasis ganglionares o en tejido subcutáneo. Si la citología es inadecuada o negativa, o si la localización del ganglio impide una aspiración, una biopsia abierta es apropiada, sólo el ganglio extendido debe ser removido con mínima disección del tejido adyacente.2

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Compromiso de los ganglios regionales En enfermedad localizada el compromiso de los ganglios linfáticos es el indicador pronóstico con más importancia en la estadificación de melanoma. Pacientes con ganglios involucrados al momento del diagnóstico tienen una sobrevida inferior, comparado con los que no, independientemente del grosor de la invasión primaria. Teniendo una relación directamente proporcional con la profundidad de la invasión y la probabilidad de tener ganglios positivos. Siendo así que el número de ganglios involucrados es inversamente proporcional a la sobrevida.1,2 El sistema de estadificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) toma en cuenta el grosor en milímetros de la lesión (Breslow) y la invasión de los estratos de la piel (Clark). El uso de la “p” se refiere a la definición histopatológica.6

Tumor primario (T) • PTx: el tumor primario no puede evaluarse. • PT0: existe evidencia de tumor primario. • PTis: melanoma in situ (Clark I) (hiperplasia melanocítica atípica, displasia melanocítica grave o lesión no invasora).

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• PT1: tumor de 1 mm o menos de grosor. – PT1a: clark nivel II o III, sin ulceración. – PT1b: clark nivel IV o V, o con ulceración. • PT2: tumor mayor de 1 mm, pero menor de 2 mm de grosor. – PT2a: sin ulceración. – PT2b: con ulceración. • PT3: tumor mayor de 2 mm, pero menor de 4 mm de grosor. – PT3a: sin ulceración. – PT3b: con ulceración. • PT4: tumor mayor de 4 mm de grosor. – PT4a: sin ulceración. – PT4b: con ulceración.

Ganglios regionales (N) • • • •

Nx: los ganglios regionales no pueden evaluarse. N0: no hay ganglios regionales metastásicos. N1: metástasis en un ganglio linfático regional. N1a: sólo metástasis microscópicas (clínicamente oculto). • N1b: metástasis macroscópicas (clínicamente aparentes). • N2: metástasis en 2 o 3 ganglios linfáticos regionales o metástasis regionales linfáticas. – N2a: sólo metástasis microscópicas ganglionares. – N2b: metástasis macroscópicas ganglionares. – N2c: satelitosis o metástasis en tránsito, sin metástasis ganglionares regionales.

Metástasis a distancia (M) • Mx: no pueden evaluarse metástasis a distancia. • M0: no hay metástasis a distancia. • M1: metástasis a distancia. – M1a: piel, tejido subcutáneo o metástasis ganglionares más allá de los regionales. – M1b: pulmón. – M1c: otros sitios, o cualquiera con DHL elevada.

Otros factores pronósticos Edad: pacientes mayores de 65 años tienen una sobrevida menor que los menores de esta edad, aproximadamente 10 a 15%. 1 Género: se ha visto que el género femenino tiene una mejor sobrevida que el masculino. Localización anatómica: las lesiones que se encuentran en la espalda, antebrazos, cuello y cuero cabelludo tienen peor pronóstico que las que se encuentran en las extremidades, ya que estas lesiones no pueden ser evaluadas adecuadamente.1 Ulceración: la presencia de ulceración primaria de melanoma ha sido reconocida como uno de los factores predictivos negativos para la sobrevida, y se ha tomado en consideración en la estadificación de la AJCC.1

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Dentro de otros factores pronósticos se mencionan en melanoma desmoplásico, la invasión angiolinfática, la regresión, angiogénesis, y la tasa mitótica.1 Para los pacientes con melanoma metastásico la determinación de DHL y el sitio de metástasis son determinantes en el pronóstico del paciente.2

Tratamiento

Enfermedad local Tomando en consideración que las células tumorales se extienden de la piel a algunos centímetros a través de los bordes visibles de la lesión, por lo que el riesgo de recurrencia local se corelaciona con el ancho de la piel normal resecada alrededor del primario. También el grosor de la lesión del primario tiene un impacto en la posibilidad de diseminación contigua y no todos los melanomas requieren el mismo margen de escisión.1 Los objetivos del tratamiento son resecar todas las células de melanoma en el sitio primario para proveer un control local perdurable, aun cuando el riesgo de enfermedad a distancia es alto y para efecto terapéutico en esos pacientes de bajo riesgo que albergan una enfermedad metastásica oculta.1,2 La escisión local amplia tridimensional es el tratamiento de elección, que deberá incluir la totalidad de la lesión y en su caso de la cicatriz de la biopsia previa, con márgenes adecuados. Éstos dependerán de la profundidad de la lesión primaria. Melanomas in situ de 5 mm, melanomas delgados 1 cm, intermedios 2 cm, gruesos (riesgo de recurrencia 15 a 20%) 2 cm, deberá incluirse la fascia muscular.7,8 Del margen quirúrgico del sitio anatómico dependerá la opción de reconstrucción que podrá ser: cierre primario, injerto libre, colgajos locales, pediculados, y en algunos casos, colgajos libres microvascularizados.4 La amputación deberá realizarse en las lesiones profundas de dedos y lechos ungueales. En las lesiones de talón y planta del pie, deberá en lo posible conservarse la fascia plantar y realizarse reconstrucción mediante injertos o colgajos de acuerdo al caso.2,4 Es de suma importancia el referir la pieza a estudio transoperatorio, donde deberán estudiarse los bordes y el lecho previamente marcados para definir en su caso la amplitud de los márgenes quirúrgicos.2,4 Enfermedad regional clínica: los pacientes con ganglios clínicamente palpables, se benefician de la linfadenectomía regional, que será terapéutica, en algunos casos pronóstica y proporcionará material para valoración de factores histopronósticos, que proporcionará adecuada paliación e incluso la posibilidad de curación en algunos pacientes, aunque no existen cambios objetivos en las tasas de supervivencia.2,4 Enfermedad regional subclínica: el manejo de la zona linfoportadora clínicamente negativa es controversial, y dependerá en gran medida del grosor de la lesión primaria, que es el mayor predictor de metástasis ganglionares. En melanomas delgados, el riesgo de enfermedad micrometastásica es de 1 a 3% y

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no se justifica la disección ganglionar electiva. Su tasa de curación es del 95%. En pacientes con melanomas de 0.76 a 1 mm tienen riesgo suficientemente alto para compromiso ganglionar, para considerar la realización de biopsia de ganglio centinela además de la escisión local amplia.2,4 En los melanomas intermedios (1 a 4 mm), el porcentaje de micrometástasis se incrementa hasta 60%, la posibilidad de metástasis a distancia es de 20%. Este grupo podría beneficiarse potencialmente de la disección ganglionar electiva. En este tipo de tumores la escisión con margen de 2 cm es generalmente acompañada de la realización de ganglio centinela. Otra alternativa es la escisión local amplia más observación, si se ha realizado linfadenectomía en la identificación de ganglios positivos.4,8 Las lesiones gruesas (mayores de 4 mm de grosor) se consideran de alto riesgo por presentar posibilidad de micrometástasis ganglionares de 60%, con un alto porcentaje de metástasis a distancia cercano a 79%, lo que teóricamente descarta el beneficio de la linfadenectomía electiva.4,8 Los beneficios de la linfadenectomía electiva consisten en el bloqueo de la proliferación y diseminación sistémica. La controversia se basa en que no se ha demostrado hasta el momento beneficio en la supervivencia respecto a los pacientes que se someten a linfadenectomía realizada con ganglios clínicamente positivos.4 El concepto de mapeo linfático es una alternativa a la linfadenectomía electiva. Es un método que determina que el paciente tendrá enfermedad subclínica y en qué sitio, reservando realizar la linfadenectomía para aquellos pacientes que tienen enfermedad micrometastásica. Esta técnica representa el mayor avance en la estadificación y manejo del melanoma. Esta técnica está indicada en melanomas de grosor intermedios y ganglios clínicamente negativos. Se recurre a la linfocentelleografía, utilizando un radionúclido que puede ser albúmina marcada con Tc99, obteniendo una imagen que determina la región o regiones ganglionares potencialmente afectadas por el melanoma.4,9 Biopsia de ganglio centinela: el ganglio centinela es el primer relevo linfático, y por tanto, el sitio de mayor probabilidad de afectación metastásica. La identificación del mismo puede ser por linfocentelleografía, aplicando un colorante que puede ser azul patente o azul de isosulfán, el cual teñirá de una manera gradual los ganglios, o ambas técnicas. Con el método combinado se identifica el ganglio centinela en más del 80% de los casos. El ganglio es referido a patología donde se determina enfermedad micrometastásica, incluso por inmunohistoquímica, y en tal caso se realizará linfadenectomía. Con este método se evita la linfadenectomía en un número importante de casos, así como la morbilidad del procedimiento.4,9 Perfusión del miembro aislado: en lesiones de metástasis en tránsito es un sitio de falla no común del tratamiento local, por lo que se realiza una canulación de la arteria y vena de la extremidad y se conectan a cánulas hacia una máquina de bypass cardiopulmonar, y se aplica Melphalan a una elevada temperatura con agente de necrosis tumoral alfa, con una tasa de regresión superior a 90% de las lesiones en tránsito.1

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Tratamiento adyuvante La posibilidad de recurrencia está asociada directamente con el grosor tumoral. El 50% de los pacientes con lesiones mayores de 4 mm de grosor, y del 60 a 80% de las metástasis ganglionares presentarán recurrencia, a menudo a distancia. La adyuvancia con inmunoterapia, el levamisol, o la aplicación de BCG intralesional, no han demostrado beneficios en estos pacientes.1,10 En los melanomas de riesgo intermedio, con metástasis ganglionar, y aquellos de riesgo alto, podrían beneficiarse de la aplicación de interferón alfa a dosis altas, en protocolos de estudio, prolongando el periodo libre de enfermedad, recurrencia y la supervivencia.1,10 Parece razonable considerar el uso de radioterapia posoperatoria en pacientes con múltiples ganglios afectados o con extensión extracapsular, a estos pacientes con alto riesgo de recurrencia regional a pesar de una disección linfática adecuada. La enfermedad metastásica a SNC es de los sitios más frecuentes de metástasis teniendo una sobrevida muy mala en estos pacientes pero en pacientes seleccionados con enfermedad resecable puede ser una adecuada opción terapéutica en estos pacientes.1,4 El uso de quimioterapia ha demostrado que tiene malas respuestas al tratamiento con agentes como monodroga o combinaciones de los mismos con unas tasas de respuesta de 8 a 40% y aumenta adicionando la terapia biológica, pero no tienen impacto sobre la sobrevida global y la sobrevida libre de recurrencia.1 La radioterapia mejora el control local en pacientes con ganglios positivos e invasión extracapsular.1

Tratamiento del melanoma metastásico Debe considerarse con carácter paliativo el tratamiento cuando la enfermedad ha diseminado y los pacientes deberán seleccionarse cuidadosamente a fin de ofrecer el mayor beneficio sin sobrepasar los riesgos y minimizando costos en lo posible; con baja morbilidad y alta posibilidad de alivio sintomático.2 Los sitios más frecuentes de metástasis son el tejido subcutáneo, ganglios, pulmón, cerebro. La paliación dependerá del sitio o sitios metastásicos. La resección de metástasis beneficiará más a los pacientes con un solo sitio metastásico, periodo de remisión prolongado, y preferentemente una localización no visceral.2

Seguimiento El seguimiento de los pacientes en el primer año debe hacerse cada tres meses; el segundo y tercer años cada 4 meses, el cuarto y quinto años cada 6 meses, y posteriormente en forma anual.4 Deberá realizarse evaluación clínica de la piel, hígado, SNC. Asimismo, deberán solicitarse telerradiografía de tórax, PFH y DHL.4

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19. Cáncer de piel no melanoma Gerardo Olivares Guajardo • Óscar Ávila Zamora

Las neoplasias originadas en la piel se dividen en dos grandes grupos: el primero corresponde a tumores denominados melanoma, y el segundo a las neoplasias cutáneas consideradas no melanoma. El cáncer de piel no melanoma es la neoplasia maligna más frecuente en el mundo. En este grupo de neoplasias consideramos al carcinoma basocelular y al carcinoma epidermoide.1 El carcinoma basocelular es un cáncer común de la piel que crece en la capa basal de la epidermis y sus apéndices y el carcinoma de células escamosas o carcinoma epidermoide que crece de una proliferación maligna de queratinocitos localizados en la epidermis.1

Epidemiología Se reportan 1.3 millones de casos nuevos en Estados Unidos de Norteamérica y en México; el registro histopatológico de las neoplasias en México coloca a este país en tercer lugar. El 75% de los casos reportados fue carcinoma basocelular y el carcinoma epidermoide representa aproximadamente 20 a 25%.1 El carcinoma basocelular es muy común en caucásicos y muy poco frecuente en comunidades de negros y comunidades de piel obscura, recientemente se ha incrementado la incidencia de subtipos histológicos agresivos que son más difíciles de tratar. Teniendo una mayor incidencia en el género masculino 30% superior en relación al género femenino. Existe una variación global prominente teniendo una incidencia incrementada en países con mayor exposición solar como Australia, comparada con países como Finlandia.1

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Ha presentado incremento en la incidencia entre los 55 a 75 años de edad en comparación con el grupo más joven (20 años).1 El carcinoma epidermoide ha incrementado su incidencia, la cual está relacionada con mayor exposición solar y mejoramiento en las pruebas de detección.2 La detección incrementa dramáticamente con la edad, siendo infrecuentes antes de los 45 años de edad, a pesar del incremento en la incidencia en personas jóvenes. Siendo la raza caucásica con las más altas tasas reportadas.2

Etiología La piel es el órgano más extenso del cuerpo y debido a su exposición a agresiones ambientales es el sitio de asiento del más frecuente cáncer en el mundo.3 Como se mencionó, la incidencia se ha incrementado al relacionarse con mayor exposición solar y mejoramiento en las pruebas de detección. Precisamente, la detección incrementa en forma dramática con la edad, siendo infrecuente por debajo de los 45 años, a pesar de que se ha incrementado su incidencia en personas jóvenes. La raza caucásica presenta las tasas más altas reportadas.3 Los factores ambientales como genéticos son predisponentes; siendo la exposición crónica a la luz ultravioleta la más importante debido a que es absorbida por el ADN, en el que puede generar daño que puede terminar en una transformación maligna, mediado por alteraciones en el gen p-53. También el

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19. Cáncer de piel no melanoma

grado de exposición es importante ya que existe un vínculo directo con hábitos recreativos, actividades laborales y latitud del sitio de residencia, así como exposición en los pasados 5 a 10 años a luz ultravioleta solar la más importante y la exposición intensa al sol durante los primeros 18 años de vida; la radiación UVB es responsable de 75 a 85% de las quemaduras solares, mientras que los rayos UVA ocasionan del 15 al 25% de ellas, entre otros factores de riesgo se encuentran exposición crónica a arsénico, inmunosupresión, radiación terapéutica y el síndrome de carcinomas basocelulares. Otro factor que incrementa el riesgo para esta neoplasia es el tabaquismo, y otros probablemente asociados son el nivel académico alto y el consumo de café.3 En el caso del carcinoma epidermoide está asociado con la aplicación de terapia fotoiluminadora con rayos UVA y psoraleno y la inflamación crónica como en cicatrices de piel inflamadas (úlceras de Marjolin), quemaduras, úlceras crónicas, tracto sinusal o dermatosis inflamatorias como el liquen escleroso o atrófico 4. Dentro de los factores de riesgo inertes que predisponen se encuentran: Xenoderma pigmentado: es un desorden raro en el cual existe incapacidad para reparar daños de ADN asociados a lesiones por luz ultravioleta.4 Albinismo oculocutáneo: consiste en al menos 10 diferentes enfermedades de la piel caracterizadas por un decremento en la pigmentación de la piel, ojos y cabello con una función melanocítica normal.4 Epidermodisplasia verruciforme: enfermedad rara caracterizada por una susceptibilidad extrema a la infección del papilomavirus y carcinoma epidermoide cutáneo.4 Se mencionan con cierto efecto protector el uso de antioxidantes, retinoides y vitaminas C y E.4

Lesiones precursoras Se reconocen algunas lesiones precursoras que pueden desarrollar carcinomas epidermoides.4 Queratosis actínica: lesión benigna que se presenta comúnmente en pacientes de edad media y avanzada en zonas de exposición al sol, principalmente, en las áreas de cabeza y cuello. Generalmente son hiperqueratósicas y se asocian en 20% a carcinoma epidermoide.4 Queratoacantoma: tumor benigno de personas ancianas que se presenta en forma de lesión elevada de hasta 1 a 2 cm, con un cráter cornificado, con regresión espontánea ocasional.4 Enfermedad de Bowen: histológicamente reúne las características de una neoplasia intraepitelial (carcinoma in situ) y coexiste con carcinoma invasor hasta en un 10% de los casos. Clínicamente es papular, ligeramente elevada, eritematosa y ocasionalmente forma costras.4 Queratosis arsenicales: son de predominio en áreas sin exposición al sol, y se asocian a otros tipos de neoplasias viscerales. Clínicamente se presenta como excrecencias múltiples en forma de granos de maíz en palmas y plantas, además de que la piel circundante suele estar pigmentada de manera difusa.4

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Carcinoma basocelular Suele denominarse también basolioma, epitelioma basocelular, uncus rodens o úlcera de Jacob. Se le reconoce un comportamiento de baja malignidad, crecimiento lento y con rara tendencia a metastatizar (menos de 1%). En casos avanzados tiene un comportamiento localmente agresivo, con infiltración y destrucción de los tejidos adyacentes incluyendo el hueso. Estos tumores siempre son de origen primario, y no se han descrito lesiones precursoras a diferencia de los otros tipos de neoplasias cutáneas.3 Cerca de 94% de los casos se presentan en la cara, relacionado con la exposición solar crónica la mayoría de ellas en la zona T de la cara (frente, regiones malares, nariz y labio inferior). El resto se presenta en tronco y raramente es diagnosticado en áreas como vulva, pene o región perianal.3 Clínicamente se ha dividido en tres grupos relacionados con su presentación histopatológica, en superficial, nodular y morfea.3 Superficial: con mayor frecuencia se presenta en el tronco, como una pápula escamosa o una placa que usualmente luce atrófica en el centro.3 Nodular: es el más frecuente y corresponde hasta a 60% de los casos; se presenta como una lesión aperlada y se observa un vaso a su alrededor, además de que la ulceración es usual.3 Morfea: es el basocelular esclerótico que corresponde a 5 a 10%, son lesiones alisadas, con pápulas eritematosas brillantes o placas atróficas, y es considerado junto con los infiltrativos y micronodulares como los de “crecimiento agresivo”. Dentro de otros subtipos se encuentra el basoescamoso.3 Tanto el nodular como el superficial producen pigmento, por ello se han referido como basocelulares pigmentados.3

Carcinoma epidermoide Es una neoplasia maligna derivada de queratinocitos malignos. Tiene la capacidad de infiltrar y destruir localmente, así como de metastatizar hasta 50% de los casos. Predomina en la séptima década de la vida y en sexo masculino 4:1. Topográficamente el área más afectada es la cara (67%), seguido por los miembros superiores (12%) y la extremidad inferior (8.2%).4 Las lesiones genitales son raras y usualmente están relacionadas a la infección del virus del papiloma humano tipo 16 o uso de psoralenos con rayos UVA sin protector genital.4 Las lesiones producidas por la exposición de la luz solar son de gran espectro, y van de daño solar a queratosis actínica, carcinoma epidermoide cutáneo in situ e invasivo.4 Queratosis actínica: son lesiones ásperas, ligeramente escamosas, descamativas, parches eritematosos que usualmente se ven. Usualmente el carcinoma de células escamosas en asociación o proximidad a esta lesión.4 Carcinoma de células escamosas in situ: se presenta como una lesión bien demarcada, firme, hiperqueratósica, cambio de

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coloración o mácula eritematosa, pápula, nódulo o placa, puede presentarse como lesión única a múltiple.4 Carcinoma invasivo de células escamosas: tiene una presentación variable si es una lesión bien o mal diferenciada.4 Las lesiones bien diferenciadas usualmente se presentan como induración o pápulas firmes, placas o nódulos con hiperqueratosis o ulceración.4 Las lesiones mal diferenciadas son usualmente carnosas, suaves, nódulos o placas granulomatosas, sin queratinización, y usualmente se presentan con ulceración, hemorragia o áreas de necrosis.4 La diferencia de las dos lesiones radica en que el carcinoma invasivo rebasa la membrana basal al contrario del carcinoma in situ.4 Se han descrito unas variantes clínicas del carcinoma epidermoide cutáneo. Enfermedad de Bowen: es un sinónimo del carcinoma epidermoide in situ que se presenta como una descamación delineada, y una placa eritematosa.4 Eritroplasia de Queyrat: es también sinónimo de carcinoma epidermoide in situ que se presenta como una placa roja aterciopelada en el glande del pene o en el labio mayor.4 Leucoplaquia: es un carcinoma epidermoide in situ en la mucosa oral o genital.4 Carcinoma verrucoso: es la variante menos común del carcinoma escamoso invasivo que se presenta como una gran verruga y es localmente agresivo pero presenta una baja tasa de enfermedad metastásica.4

Diagnóstico diferencial En el caso de carcinoma basocelular, el diagnóstico diferencial varía de acuerdo con el subtipo, como en el caso de nodular se tiene que diferenciar de lesiones benignas como el nevo dérmico, pequeños quistes de inclusión epidérmicos o también hiperplasia sebácea o también una lesión única de molusco contagioso o melanoma amelánico, lesiones más grandes pueden aparecer con una imagen de copa, que se debe diferenciar de carcinoma epidermoide, queratoacantomas o metástasis dérmicas de órganos internos como el colon.3 El subtipo superficial se debe diferenciar de lesiones como dermatitis de contacto o numular, placas de soriasis o de queratosis liquenoides.3 El subtipo morfea se presenta similar a una escara u otro sitio de trauma y la induración de esta lesión puede simular una esclerodermia localizada.3 Respecto a las lesiones como nodulares pigmentadas o superficiales, pueden parecer melanoma o menos frecuente nevos benignos.3 En el caso del carcinoma epidermoide los diagnósticos diferenciales se encuentran dependiendo su apariencia, bien delimitados, descamación, rosácea, eccema numular, soriasis, enfermedad de Paget, queratosis seborreica inflamada, queratosis actínica, una verruga o un carcinoma basocelular superficial.4

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De apariencia granulomatosa o nodular, pueden simular queratoacantoma, verruga, infección granulomatosa o por micobacterias, metástasis a piel de otros órganos, linfoma de células T cutáneo.4 En caso de úlceras que no curan pueden confundirse con lesiones como hypoderma gangrenoso, éstasis venosa o úlceras traumáticas.4

Diagnóstico Ya que más de 90% de los cánceres cutáneos se encuentran en áreas expuestas al sol, es posible realizar su elección oportuna. El diagnóstico se basa en la correcta y exhaustiva evaluación clínica. Es importante tomar en cuenta que hasta en 25% de los pacientes presentarán cáncer sincrónico.5,6 La biopsia es prioritaria, debido a que constituye el pilar diagnóstico y dependerá de la localización y tamaño de la lesión. Lesiones menores de 2 cm pueden ser escindidas en su totalidad con márgenes de 0.5 a 1 cm y constituirá tratamiento definitivo si se reportan márgenes libres de tumor. En tumores mayores se recomienda la biopsia incisional.5,6 Es indispensable la planeación de la misma dentro del área del futuro tratamiento, respetando las áreas de drenaje linfático, realizando adecuada hemostasia y evitando contaminación de los tejidos adyacentes. La biopsia por aspiración con aguja fina se recomienda para documentar metástasis ganglionares.6 Los pacientes con este diagnóstico deberán ser evaluados por la posibilidad de enfermedad metastásica, previo a la terapéutica. Se solicitarán rutinas de laboratorio, tele de tórax PA, y las pruebas correspondientes a enfermedades concomitantes, en caso de ser necesario.6

Estadificación Propuesta por la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC), y aplica sólo para carcinoma basocelular y carcinoma epidermoide.7

Tamaño del tumor (T) • • • •

Tx: el tumor primario no es valorable. Tis: carcinoma in situ. T1: tumor menor o igual a 2 cm en su dimensión mayor. T2: tumor de más de 2 cm, pero no mayor de 5 cm en su máxima dimensión. • T3: tumor de más de 5 cm en su máxima dimensión. • T4: tumor que invade estructuras extradérmicas (cartílago, hueso, músculo).

Estado ganglionar (N) • Nx: estado ganglionar no valorable. • N0: sin evidencia de metástasis ganglionares. • N1: hay evidencia de ganglios linfáticos regionales.

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19. Cáncer de piel no melanoma

Metástasis distantes (M) • Mx: no valorable. • M0: no hay metástasis distantes. • M1: existe evidencia de metástasis distantes.

Tratamiento Debe ser realizado por médicos especialistas en oncología y se debe disponer de recursos tecnológicos para el mejor resultado terapéutico ya que en ocasiones se requiere de diversas formas de tratamiento.5,6 Si el diagnóstico se realiza rápido y se implementa un tratamiento adecuado, algunas técnicas pueden ser usadas con fin curativo. Los tratamientos incluyen criocirugía, curetaje y electrodisecación, 5-fluorouracilo tópico, imiquimod tópico, escisión quirúrgica, cirugía micrográfica de Mohs y radioterapia.5 El objetivo es identificar a los pacientes de alto riesgo ya que el comportamiento biológico difiere mucho de un paciente a otro.5 En general los cánceres primarios son más fáciles de tratar que los que presentan recurrencias.8 Se ha visto una tasa de curación de 90% o mejor si se utiliza el tratamiento adecuado con una adecuada selección de los pacientes.5 Existen factores como los relacionados a los pacientes, la localización del tumor, el tamaño y la presentación histológica que determinan si los pacientes son de alto o bajo riesgo. La identificación de estos pacientes es para no realizar un subtratamiento o un sobretratamiento.5,6 En los pacientes de alto riesgo se debe realizar una cirugía que incluya control de los márgenes como la cirugía micrográfica de Mohs; en cambio, no se deben realizar tratamientos en los que no se tenga el control de los márgenes, como electrocirugía, criocirugía, quimioterapia local o radioterapia, además de optimizar el tratamiento en cada caso.5 Factores relacionados al paciente: se deben evaluar los factores que pueden afectar la elección de un tratamiento como el manejo de la herida, aplicación de un tratamiento tópico o los de rutina preoperatoria, y la expectativa cosmética del paciente que se puede alterar en algunas terapias locales.5 Localización del tumor: la identificación de tumores que se presentan en estructuras críticas o áreas cosméticamente importantes son de especial importancia ya que el carcinoma basocelular tiene su mayor incidencia y además de que puede presentar una diseminación subcutánea; en algunas áreas de la cara, son áreas de unión embriológica por lo que tienen menor resistencia a la diseminación de los tumores, por lo tanto, se pueden presentar más invasivos, además de que en estas áreas la presencia de folículos pilosos y glándulas sebáceas con tratamientos locales pueden cegar la presencia de islas de células malignas viables, por lo que la escisión de los tumores en estas áreas requiere la preservación de tanto tejido sano para evitar alteración morfológica.5 Tamaño: tanto la inspección visual y la palpación se requieren para determinar la extensión del crecimiento tumoral dér-

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mico y subcutáneo. Tumores grandes requieren márgenes más amplios para evitar recurrencia, y las terapias destructivas no son adecuadas en estos tumores aun con la cirugía con control de márgenes no descarta falla del control locorregional, siendo el estándar de tratamiento en estos pacientes, por lo que los clínicos consideran que los márgenes quirúrgicos para las lesiones de alto grado son 0.5 cm en áreas de alto riesgo como nariz, labios, párpados, el área H de la cara; cerca de 1 cm, en otras áreas de la cabeza y el cuello, y 2 cm en otras áreas del cuerpo excluyendo manos y pies.5 Presentaciones histológicas: algunas presentaciones histológicas se presentan con una extensión subclínica más amplia por lo que son más agresivos como la presentación morfea (esclerosante), infiltrativa, micronodular o patrón mixto de crecimiento, la diferenciación basoescamosa que tiene un comportamiento como escamoso. Otros factores relacionados a mal pronóstico son los márgenes clínicos indistintos, recurrentes, y los que crecen en los campos de radioterapia.5 Entre las modalidades de tratamiento se encuentran: Criocirugía: usa nitrógeno líquido para congelar el tumor. La citotoxicidad resulta de la formación de cristales de hielo intra y extracelular, daño hipertónico, disrupción de la membrana de fosfolípidos y daño vascular hacia la estasis vascular. Es ampliamente aceptada y rápida, costoefectiva, requiere mínima anestesia y pocas desventajas con bajos índices de recurrencia (8 a 13%). Los componentes técnicos incluyen el método de aplicación, el tiempo de congelamiento, el tiempo de derretimiento, la extensión lateral de congelación, el número de ciclos de congelación y la temperatura en la base del tumor que es necesaria para un efecto de curación. No está indicada en lesiones recurrentes, grandes, con invasión profunda, mal definidas o con otros factores de riesgo por el elevado riesgo de recurrencia o diseminación metastásica, pero está indicada en los pacientes que no podían tolerar una cirugía o no tolerarían las visitas frecuentes de radioterapia.5 Curetaje y electrodesecación: algunas veces es referido como electrocirugía, tiene un importante papel en tratamiento de estos tumores principalmente en los tumores del tronco y extremidades con bajos índices de recurrencia (3 a 18%), el mismo que está contraindicado en lesiones en la mitad de la cara. Entre las principales ventajas están su facilidad, rapidez, costo bajo, mejor tolerancia del paciente comparado con otras modalidades; y sus desventajas son la experiencia para tener tasas de recurrencia bajas, su limitación en lesiones del tronco y extremidades y su cicatriz hipopigmentada. Está contraindicada en tumores recurrentes, grandes, mal delimitados y en tumores de alto riesgo, además de que en casos en que no es posible delimitar tejido neoplásico del tejido normal.5 5-fluorouracilo tópico: interfiere en la síntesis de ADN inhibiendo la timidilato sintetasa, las células en elevado recambio metabólico responden adecuadamente a su efecto citotóxico; está disponible en cremas de 1, 2 y 5% y solución de 5%. Su indicación está dada por carcinomas basocelulares en lugares no críticos, con tasas de más de 95% de respuesta en pacientes adecuadamente seleccionados, particularmente útil en pacientes con

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síndrome nevoide de células básales que desarrollan carcinoma en edades tempranas. También se utiliza en queratosis actínica, la enfermedad de Bowen el carcinoma epidermoide superficial, dermatitis arsenical y xenoderma pigmentoso. Es ampliamente usado cuando otras modalidades son imprácticas o se rehúsan a tratamiento quirúrgico. No es adecuado en lesiones no superficiales, recurrentes y otras lesiones de alto riesgo con tasas de curación bajas. Su modo de uso es en la aplicación de 5% 2 veces al día por al menos 3 a 6 semanas. Al momento de usarlo produce una reacción inflamatoria brusca que es una indicación de actividad, puede causar algunos efectos durante su aplicación como picazón, quemazón, dolor, eritema, edema, erosión y ulceración, exudación y posibles infecciones secundarias. Se debe tener cuidado en la no aplicación en áreas cerca de los ojos, labios y nariz por la sensibilidad incrementada en estas áreas. Los resultados son mejores en la cosmesis en estos pacientes comparados con otras modalidades de tratamiento. Dentro de los efectos adversos se encuentran lesiones pigmentadas, dermatitis y otros más raros se encuentran onicólisis, telangectasias persistentes, cicatrices hipertróficas y penfigoide bufoso.5 Imiquimod: es un modificador de la respuesta inmune moderno que se encuentra indicado en carcinoma basocelular en regiones de bajo riesgo. Es un fármaco que promueve la apoptosis en los cánceres de la piel que funciona evadiendo los mecanismos antiapoptóticos desarrollados por el tumor o estimulando a las células para promover la inmunidad celular. Está indicado en lesiones de bajo grado con rangos de curación de 90% con una aplicación diaria de 6 a 12 semanas y en carcinoma epidermoide únicamente se utiliza en enfermedad de Bowen y el carcinoma epidermoide superficial.6 Es más efectivo combinado con curetaje antes de la aplicación. Incluso se ha mencionado que tiene un papel en el síndrome nevoide y xenoderma pigmentado. Los efectos secundarios se han mencionado como fatiga o una infección parecida a la influenza.5,6 Terapia fotodinámica: usa luz y porfirina para causar destrucción del tumor. La selectividad de la terapia fotodinámica se basa en la aplicación del agente al tumor que resulta en una mayor concentración de porfirinas en las células neoplásicas y la capacidad de enfocar la luz en área involucrada, es experimental en carcinoma basocelular, con respuestas de 82 a 100% tanto en la aplicación tópica como en la aplicación sistémica.5 Sólo se ha utilizado en la enfermedad de Bowen y el carcinoma epidermoide superficial.6 Los efectos colaterales incluyen fotosensibilidad prolongada, dolor local y quemazón, eritema, edema, ulceración y cambio pigmentario temporal, teniendo su mayor utilidad en lesiones grandes, numerosas, no siendo posible dar otras formas de tratamiento.5

Lesiones de alto grado El manejo de carcinoma basocelular con alto riesgo para recurrencia requiere un control adecuado de los márgenes quirúrgicos, tanto en cirugía convencional como escisión quirúrgica de Mohs. En pacientes seleccionados, la radioterapia puede ser una alternativa.5

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Escisión quirúrgica: la escisión quirúrgica es efectiva para el tratamiento tanto de carcinoma basocelular de bajo y alto grados. Para el manejo de carcinomas basocelulares en tronco y extremidades y pequeños carcinomas basocelulares que están localizados en las áreas de cabeza y cuello, la escisión quirúrgica con márgenes de escisión de 4 a 5 mm produce tasas de 95% de curación a 5 años. La escisión quirúrgica es útil para pacientes con carcinoma basocelular con alto riesgo para recurrencia, desde la utilización de análisis histológicos que se utilizan para asegurar márgenes limpios, con tasas de curación para tumores recurrentes de 83%, además de adecuadas tasas de curación para tumores grandes de más de 15 mm. Tiene como desventaja que en ocasiones se tiene que resecar cantidades variables de tejido normal para tener márgenes de curación adecuados. En algunas áreas anatómicas se puede producir déficit cosmético, funcional, o ambos importantes. En ocasiones cuando las lesiones son muy grandes se requiere la toma de injertos para reconstrucciones complejas que en ocasiones tiene mayores costos que otros métodos utilizados.5 En relación al carcinoma epidermoide, la radioterapia posquirúrgica es un importante suplemento cuando existe diseminación linfática o no se puede resecar completamente. Los márgenes quirúrgicos dependen en el riesgo de recurrencia local, cuando existen lesiones pequeñas (menores de 2 cm) se requiere un margen de 4 mm con una tasa de curación del 95%. Lesiones de más de 2 cm, mal diferenciados, en sitios de alto riesgo, o que invaden tejidos subcutáneos ameritan mayores márgenes para tasas de curación similares.6 Pacientes con tumores recurrentes, o que crezcan con úlceras crónicas o sitios radiados o con extensión perineural ameritan procedimientos más extensos, de preferencia estos tumores de alto riesgo deben ser tratados con cirugía de control de márgenes.6 En el carcinoma epidermoide se debe investigar la enfermedad locorregional para determinar extensión de la enfermedad, es crítico para maximizar la posibilidad de control a largo plazo. Dentro de la exploración inicial se debe evaluar la existencia de adenopatías locorregionales; si son inicialmente negativas no requieren ningún manejo.6 Los pacientes de alto riesgo con adenopatías negativas o aquellos con adenopatías clínicamente positivas requieren estudios de imagen como TAC o IRM, aspiración con aguja fina, o biopsia, dependiendo de los resultados de los mismos probablemente amerite una disección ganglionar.6 Radioterapia: es una importante opción de tratamiento tanto para lesiones primarias como recurrencias de carcinoma basocelular.5 En el carcinoma epidermoide es excelente opción para manejo inicial de pequeñas, bien delimitadas, tumores primarios, especialmente los pacientes añosos que no son buenos candidatos a cirugía o que se han resecado parcialmente.6 Usualmente requiere tratamientos fraccionados de varias semanas. El fraccionamiento limitado está en relación con los efectos colaterales en los tejidos normales, y las visitas frecuentes son problemáticas para algunos pacientes. Las mayores ventajas de la radioterapia es que evitan implicaciones cosméticas y funcionales

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20. Conceptos básicos de la interacción entre quimioterapia y radiación

en importantes estructuras, no es dolorosa ni invasiva. Los resultados cosméticos para tumores localizados alrededor de los labios, nariz y párpados son aceptables. La desventaja es que no provee un control histológico de los márgenes del tumor. Es generalmente más cara que otros tratamientos y está asociada con efectos colaterales a corto y largo plazos. Sus tasas de curación van de 91 a 93% de tumores sin tratamiento previo y un poco más bajo en tumores recurrentes. De los efectos colaterales a corto plazo se encuentran eritema y edema, descamación, bulas, vesículas, erosiones, ulceración, dolor y ocasionalmente infección. De las complicaciones a largo plazo se encuentran alopecia permanente en el área tratada, dermatitis crónica, fibrosis subcutánea y dérmica severa, radionecrosis, osteorradionecrosis, condrorradionecrosis, neoplasias radioinducidas. Para la selección de pacientes es para pacientes que no son candidatos a cirugía o con grandes tumores y mala expectativa de vida, generalmente tratando de evitar irradiar lesiones en el tronco o extremidades, evitando también la reirradiación, no debe ser usada en pacientes con síndromes de carcinomas basocelulares en lo que puede inducir nuevos cánceres.5,6

Pronóstico El pronóstico en los pacientes con carcinoma basocelular es excelente, estas lesiones típicamente tienen un patrón de crecimiento lento y los eventos metastásicos son muy raros, y las recurrencias son habitualmente locorregionales y en el caso

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del carcinoma epidermoide los eventos metastáticos son raros y habitualmente son en pacientes con lesiones recurrentes o mal tratados. Aunque una mortalidad extremadamente baja la morbilidad es importante en estos pacientes, que causan un considerable desfiguramiento, por destrucción de la piel local, cartílago e incluso hueso. Las lesiones que no se tratan habitualmente se ulceran y causan importantes problemas en el manejo de la herida. 5,6

Seguimiento Los pacientes deben ser revisados e instruidos para detección de recurrencias. Las consultas se realizarán cada 3 meses en los primeros 2 años, siendo que las recurrencias no siempre se presentan a la inspección, se debe realizar palpación del área además de que el interrogatorio debe ser enfocado acerca de cambios tanto visibles, en textura o cambios de sensibilidad y ante la sospecha de recurrencias profundas se deben realizar biopsias de sacabocado.5,6 El cáncer epidermoide podría presentar enfermedad regional dentro de los primeros 6 meses, por lo que deberá incluirse en el examen clínico la evaluación de las zonas linfoportadoras correspondientes. Se solicitan estudios de extensión como la telerradiografía de tórax PA, en caso de tumores epidermoides de alto grado o con factores pronósticos adversos. Se debe informar sobre medidas preventivas para exposición innecesaria al sol, utilizando sombreros, protectores solares o ambos.6

Referencias 1. Hannuksela-Svahn A, Pukkala E, Karvonen J. Basal cell carcinoma and other nonmelanoma skin cancer in Finland from 1956 thoug 1995. Arch Dermatol, 1999;135:781. 2. Millar DL, Weinstock MA. Nonmelanoma skin cancer in United States: Incidence. J Am Acad Dermatol, 1994;30:774. 3. Wrone DA, Stern RS. Epidemiology and clinical features of basal cell carcinoma. Uptodate, version 16.1. Jan 2008. 4. Lim JL, Stern RS. Epidemiology and clinical features of cutaneous squamus cell carcinoma. Uptodate, Version 16.1, Jan 2008.

5. Chatier TJ. Treatment and Prognosis of Basal Cell Carcinoma. Uptodate, Version 16.1, Jan 2008. 6. Chartier TJ. Treatment and Prognosis of cutaneous squamous cell carcinoma. Uptodate, version 16.1, Jan 2008. 7. Greene FL. AJCC Cancer Staging Manual, 6a ed. Chicago: Springer, 2002. 8. Martin RC, 2nd, Eduards MJ, Cawte TG, et al. Basosquamous carcinoma: analysis of prognostic factors influencing recurrence. Cancer, 2000;88:1365.

20. Conceptos básicos de la interacción

entre quimioterapia y radiación Óscar Rubio Nava

Introducción Por décadas, la radiación ha sido una de las mejores modalidades de tratamiento para tumores localizados o regionalmente

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confinados. Las tasas de falla en el tratamiento son aún altas, especialmente en tumores grandes o enfermedad localmente avanzada. Los avances en la radioterapia han permitido manejar altas dosis de radiación dirigidas al tumor sin afectar a los

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tejidos normales. Los resultados clínicos en el control tumoral se han mejorado debido a los fraccionamientos modificados de radioterapia, uso de agentes químicos o biológicos y más recientemente el uso de tratamientos moleculares blanco. La combinación de estos agentes han mejorado el control tumoral y la sobrevida, uno de los que ha tenido mayor impacto en el tratamiento del cáncer es la combinación de la quimioterapia y radioterapia. Esta combinación de tratamiento ha estado en uso por muchas décadas pero hasta ahora ha sido considerada como una opción común de tratamiento en muchas neoplasias.1 La terapia de quimiorradiación en muchos estudios clínicos recientes ha demostrado ser superior que la terapia de sólo radiación en control locorregional y en la mejoría de sobrevida de los pacientes. La combinación de quimioterapia con radiación tiene un fuerte fundamento biológico. Tales agentes reducen el número de células tumorales por su efecto citotóxico independiente y hace a la célula tumoral más susceptible de morir por la radiación ionizante. Un beneficio adicional del tratamiento combinado es que la quimioterapia por acción sistémica disminuye la enfermedad metastásica. En la actualidad existen múltiples estudios donde se evalúan diferentes agentes de quimioterapia junto con la radiación, incluyendo taxanos, análogos de nucleótido e inhibidores de topoisomerasa y terapia molecular blanco.1 El término de quimioterapia fue acuñado por Paul Erlich alrededor de la década de 1920, luego de sintetizar un componente arsénico orgánico que fue efectivo para el tripanosoma y sífilis en un ratón. Ha tenido un proceso evolutivo que ha aportado grandes resultados y líneas de investigación en diferentes neoplasias, actualmente se utiliza de forma rutinaria en la oncología clínica.10 Este capítulo revisa los efectos biológicos y principios fundamentales para el uso de la quimiorradiación, para desarrollar estratégicas óptimas de tratamiento.

Bases biológicas La mayoría de las drogas anticancerígenas afectan la síntesis del ADN o su función, no actúan en la célula en reposo a menos que las células se dividan. La efectividad está limitada por la fracción de crecimiento del tumor. Las neoplasias de rápido crecimiento con un ciclo celular corto, responden mejor a la quimioterapia. Estos agentes son más efectivos en la fase del ciclo celular S y M, considerándose como fase específica, las investigaciones están encaminadas a la comprensión de la cinética celular, para mejorar los tratamiento médicos contra el cáncer. La radioterapia es liberada por fuentes naturales o artificiales de radiación. Causando a la célula un daño directo al ADN y un efecto indirecto por la producción de radicales libres (70%), considerándose las fases más sensibles dentro del ciclo celular a la radiación la fase G2 y la M. La fase G1 y la S se considera que son resistentes a la radiación, uno de los objetivos de la radiación es causar la muerte de células clonogénicas.1,10

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Índice terapéutico La quimiorradiación es citotóxica para el tumor y para las células de tejido normal. Esta falta de especificidad es una de sus mayores limitaciones cuando se aplican individualmente o en combinación. La radiación infringe un daño al tumor y a los tejidos normales en el campo de tratamiento mientras que la quimioterapia por su acción sistémica puede afectar todos los tejidos en el cuerpo. Los daños son exacerbados al combinar estos tratamientos y con altas dosis de los mismos. Esta relación dosis-efecto es sigmoidea y permite la estimación de índice terapéutico, que es definido como la tasa entre las dosis (radiación o quimioterapia) que causa la misma probabilidad de daño al tumor y a los tejidos normales. Ésta es positiva (> 1) cuando individualmente o combinados es más efectivo contra el tumor que a los tejidos normales.1

Estrategias de la quimiorradiación La combinación de quimioterapia y radioterapia incrementan la sobrevida de los pacientes por mejorar el control locorregional, disminuye o elimina la metástasis a distancia o ambos, mientras que preserva la integridad y función de los tejidos. La combinación de estos tratamientos mejora los resultados terapéuticos, que de forma individual, por un número de estrategias específicas que son descritas por Steel y Peckman, los cuales la clasifican en cuatro grupos: cooperación espacial, toxicidad independiente, aumento en la respuesta del tumor y protección de tejidos normales. La cooperación espacial es la base inicial para la combinación de la quimioterapia y la radioterapia, en tumores localizados puede usarse la radiación a grandes dosis. Por otra parte, la quimioterapia es más efectiva en eliminar las micrometástasis que en erradicar grandes tumores. Así la cooperación entre la radiación y quimioterapia es lograda por una acción independiente de estos dos agentes. Este concepto es aplicado también a enfermedades hematológicas que se extienden hacia sitios “santuarios”, como el cerebro. Estos sitios son poco accesibles a la quimioterapia y es más apropiado tratarlos con radioterapia. La toxicidad independiente es otra importante estrategia, debido a la toxicidad de tejidos normales como un principal factor limitante de dosis para ambos tratamientos. Sin embargo, la combinación de la radiación y la quimioterapia puede ser mejor tolerada si los fármacos fueron seleccionados de acuerdo con su toxicidad para un tipo celular específico sin sobreponerse con la radiación, por lo que se requiere un conocimiento preciso de la farmacocinética. Cuidadosa selección de quimioterapia basada en los mecanismos de acción puede minimizar el daño a los tejidos normales. Otra estrategia de la quimioterapia es mejorar la radiorrespuesta del tumor. Esta mejora es porque existen interacciones entre la quimioterapia y la radiación a nivel molecular, celular o en el microambiente, causando un efecto aditivo. Los agentes de quimioterapia pueden interactuar con la radiación por alteración de su radiosensibilidad esta combinación

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20. Conceptos básicos de la interacción entre quimioterapia y radiación

da como resultado un efecto supraaditivo o subaditivo, dependiendo de la muerte celular en mayor o menor grado, que la que se produce por agentes individuales. Estos agentes pueden eliminar el hombro de la curva de sobrevida de la radiación, ya que inhiben la reparación celular o cambian la pendiente de la curva de sobrevida (figura XIII-20-1).

Mecanismos de la interacción entre la quimioterapia y radiación La radiación induce diferentes lesiones en la molécula del ADN, que es su blanco crítico. Las lesiones consisten en rupturas de una sola cadena, doble cadena, daño de bases, ADN-ADN, y proteínas-ADN. La ruptura de doble cadena y aberraciones cromosómicas ocurren en asociación o como consecuencia de la ruptura de doble cadena, son usualmente consideradas como el daño principal que causa la muerte celular. Cualquier agente que haga más susceptible a dañar el ADN por la radiación se aumenta la muerte celular. Ciertas drogas como los halogenados de pirimidina, se incorporan al ADN y la hacen más susceptible a la célula a la radiación. La radiación causa un daño subletal y potencialmente letal, los cuales pueden ser reparados. Muchos agentes quimioterapéuticos usados interaccionan con los mecanismos de reparación, aumentando la respuesta celular de los tejidos a la radiación; por ejemplos, los análogos de pirimidinas, los cuales mejoran la radiosensibilidad celular no sólo por el daño inicial de la radiación sino porque también inhibe la reparación celular. Análogos de nucleótidos, como la gemcitabine es una clase de agentes quimioterapéuticos que inhibe la reparación radioinducida al actuar en el ADN y dañar los cromosomas. Ambas, la quimioterapia y la radiación, son más efectivas contra las células en proliferación que contra las no proliferativas. Su citotoxicidad depende de la posición de la célula en el Protección

Protección

Dosis de A

Supraaditivo

Dosis de B

Figura XIII-20-1 Isobolograma que muestra sobre lo aditivo y las regiones supraaditivas y subaditivas. Steel GG, Peckham MJ. Exploitable mechanisms in combined radiotherapy-chemotherapy: The concept of additivity. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1979;5:85-91.

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ciclo celular, y fue descrita inicialmente por Terasima y Toimach, quienes informaron que las fases G2 y M son más sensibles a la radiación que la fase S. Por ejemplo, los taxanos pueden bloquear transitoriamente la mitosis, dando como resultado que las células estén en una fase de G2 y M mejorando la radiorrespuesta. La eliminación de la radiorresistencia de las células en fase S por quimioterapia es otra estrategia de la redistribución de la quimioterapia. Ciertos análogos de nucleótidos, como la fludarabina o gemcitabine, son buenos ejemplos de agentes que son incorporados dentro de la fase S del ciclo celular y son eliminados por apoptosis. Adicionalmente estos análogos inducen a sobrevida celular porque hay un movimiento para sincrónico que se acumula en la fase G2 y M del ciclo celular después de 1 o 2 días de la administración.

Hipoxia asociada con radiorresistencia Los tumores sólidos se caracterizan por su mala vascularización. Hay un inadecuado suplemento sanguíneo, por lo que las células no reciben suficiente oxígeno y nutrientes. La presencia de hipoxia intensifica la agresividad de los tumores, además de hacerlos de 2 a 3 veces más resistentes a la radiación y a la quimioterapia, que los bien oxigenados. Un factor limitante para la cura con radioterapia son los niveles bajos de hemoglobina y bajo pO2, que se asocia con altas tasas de falla al tratamiento. La combinación de agentes de quimioterapia y radioterapia pueden reducir o eliminar la hipoxia o influyen negativamente sobre la radiorrespuesta al tumor. Muchos agentes de quimioterapia matan a células en proliferación, las cuales están bien oxigenadas debido a que estas regiones están cercanas a los vasos sanguíneos y son fácilmente accesibles a la quimioterapia. La destrucción de estas células tumorales en las áreas mencionadas conducen a un incremento del oxígeno en las regiones hipóxicas, debido a que las células son reoxigenadas. Este es unos de los mecanismos que mejoran la respuesta al tumor inducido por los taxanos en tumores sensibles a estas drogas.

Inhibición de la repoblación celular de los tumores

Subaditivo

Sobre lo aditivo

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El balance entre la producción y la pérdida celular permite la integridad de los tejidos normales. Cuando este balance es alterado por la acción citotóxico de agentes de quimioterapia o de radioterapia, la integridad de los tejidos es restablecida por un incremento en la tasa de producción celular. La pérdida celular después de cada fracción de radioterapia induce a una compensación de regeneración celular (repoblación). La quimioterapia debido a su actividad citotóxica y citostática puede reducir la tasa de proliferación cuando se dan concomitantemente con la radioterapia, incrementando la efectividad del tratamiento. Sin embargo, la principal limitación de la terapia concomitante es el aumento de la toxicidad en los tejidos normales, debido a que los agentes muestran mala selectividad al tumor.

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Administración de la quimioterapia en relación a la radioterapia Dependiente del grado histológico, etapa clínica, factores pronósticos. Se puede administrar la quimioterapia antes (inducción o neoadyuvancia), durante (concomitante) o después (adyuvancia) de la radioterapia. Las ventajas y desventajas son resumidas en el cuadro XIII-20-1. Recientes descubrimientos en la biología molecular han identificado un número de receptores, enzimas, factores de crecimiento que pueden ser responsables de la resistencia de las células neoplásicas para la radiación o el uso de agentes citotóxicos, aumentando la radiorrespuesta o quimiorrespuesta, entre los cuales tenemos el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR); la ciclooxigenasa-2 (COX-2), ras mutado; proteínas que controlan el ciclo celular como CHK1, enzimas reparadoras incluyendo ADN-PK, ATM, RAD51; por ejemplo, los proteosomas, moléculas angiogénicas y otras moléculas que regulan diferentes pasos de otras señales de transducción.2 El EGFR juega un papel importante en el crecimiento del tumor y la respuesta de los agentes citotóxicos, incluyendo raCuadro XIII-20-1 Ventajas y desventajas de las diferentes secuencias de la quimiorradiación.

Estrategias Quimiorradiación secuencial

Ventajas –

–

Quimiorradiación concomitante

Menos tóxico

– Maximiza la terapia sistémica

–

Desventajas – Incrementa el tiempo de tratamiento –

Los campos de radiación son pequeños Tiempo de tratamiento corto

– Mejora la radiación

Falta de sinergia local

–

Terapia sistémica comprometida

–

Incrementa la toxicidad

– Maximiza la terapia sistémica

–

Incrementa la toxicidad

– Mejora la radiación

– Incrementa el tiempo de tratamiento – Dificulta completar la quimioterapia después de quimiorradiación

Inducción de la quimioterapia y concomitante quimiorradiación

– Maximiza la terapia sistémica

–

Incrementa la toxicidad

– Mejora la radiación

– Incrementa el tiempo de tratamiento – Dificulta completar la quimiorradiación después de la terapia de inducción

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Interacción específica de quimioterapia y radioterapia en el tratamiento de cáncer Existen combinaciones particulares entre quimioterapia y radiación, por lo que es necesario conocer su mecanismo de acción, farmacodinamia y farmacocinética. En el cuadro XIII-20-2 se describen los mecanismos de acción quimioterapia como radiosensibilizador.

Fármaco basado en platino

– Sin citorreducción del tumor Concomitante quimiorradiación y quimioterapia adyuvante

diación ionizante. Los receptores son expresados en niveles muy altos en muchos tipos de cáncer, los cuales están asociados con tumores que son más agresivos, con mal pronóstico y mayor resistencia al tratamiento con citotóxicos incluyendo la radiación.3,4,5 El COX-2, es otro potencial blanco molecular, es un gen catalizador de síntesis de prostaglandinas para el ácido araquidónico. Las prostaglandinas poseen diversas actividades biológicas, incluyendo vasoconstricción, vasodilatación, estimulación o inhibición de agregación plaquetaria e inmunomodulación. Está también implicado en la promoción del desarrollo de crecimiento de tumores malignos, como en la respuesta de tejidos normales y tumorales a los agentes citotóxicos, incluyendo la radiación.6 Hay evidencias que la expresión de los COX-2 se encuentran en muchos tumores humanos como colon, páncreas, próstata, gástrico y tumores de cabeza y cuello, asociándose con más agresividad, debido a que disminuye la apoptosis, angiogénesis y disminuye pronóstico de los pacientes.7 Actualmente se encuentran en investigación inhibidores de estos factores tratando de mejorar el control tumoral.8,9

Es reconocido como uno de los más potentes agentes de quimioterapia disponibles, el cisplatino (cis-diamino-dicloroplatino) es el prototipo de estas drogas, que ha sido conocido como un potente radiosensibilizador por muchos años. El principal mecanismo es por la inhibición del ADN. El mecanismo exacto por el incremento en la muerte celular en combinación con el platino y la radioterapia es desconocido; sin embargo, hay ciertas evidencias que el punto de inhibición es por PLDR y por la radiosensibilidad de las células hipóxicas. El carboplatino es un platino de segunda generación, que también es un radiosensibilizador y recientemente el oxiplatino está en investigación para determinar sus aplicaciones clínicas.

Taxanos Es relativamente un nuevo grupo de agentes quimioterapéuticos, que han sido estudiados en numerosas pruebas clínicas. Paclitaxel y docetaxel actúan inhibiendo el huso mitótico, inhibiendo los microtúbulos. Ambos taxanos se unen al N-terminal 31-aminoácido que es secuencia de la β-tubulina. Inhiben a las células en la fase G2/M del ciclo celular, que es un punto donde

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20. Conceptos básicos de la interacción entre quimioterapia y radiación

la célula es más sensible a la radiación.10 El paclitaxel también induce a una muerte celular programada, en estudios se ha demostrado que se produce este tipo de muerte en 50% de los tumores. Se ha encontrado que el docetaxel es también un radiosensibilizador in vivo e in vitro; los hallazgos sugieren que el p-53 tiene un profundo efecto radiosensibilizador en los taxanos.

Administrada antes de radiación conduce a una interacción supraaditiva, basado en su capacidad de actuar en células hipóxicas, disminuyendo la radiorresistencia. Dado que las células normales no son hipóxicas, mejorando las tasas de cura tumoral sin comprometer a los tejidos normales. Actualmente está bajo investigación clínica el uso de tirapazamida.

Antimetabolitos Las propiedades radiosensibilizadoras del 5-FU (5-fluorouracilo) han sido conocidas por muchos años y se han propuesto varios mecanismos. Se incorpora dentro del ARN, que conduce a disrupción del ARN; inhibe la síntesis de timidilato y la síntesis Cuadro XIII-20-2 Mecanismo de la quimioterapia induce radiosensibilización.

Mecanismo de radiosensibilidad

Clase de quimioterapia –

Inhiben la síntesis del ADN

–

Inhibición de transcripción de elongación por intersección del DNA

– Inhibición de la reparación de la radiación induciendo daño al ADN Taxanos

Inhibidores de topoisomerasa I

–

Paro celular en la fase G2 y M.

–

Inducción de apoptosis.

–

Reoxigenación de células tumorales.

–

Inhibición de la reparación del ADN

– Redistribución en fase G2 en el ciclo celular – Conversión de lesiones simples a lesiones dobles en la cadena del ADN Citocinas de células hipóxicas

Antimetabolitos

– Citotoxicidad complementaria con radiación en células hipóxicas o eúxicas –

Alteración de nucleótidos

– Redistribución de las células en el ciclo celular –

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del ADN e incorpora directamente el fármaco al ADN. Gemcitabine es otro análogo de nucleótidos que actúa como un potente radiosensibilizador, su acción complementaria es por efecto del metabolismo del ADN, actúa éste específicamente en la fase S, actuando en la proliferación celular.

Inhibidores de topoisomerasa

Mitomicina C

Compuestos a base de platino

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Reoxigenación de células tumorales

Son potentes radiosensibilizadores (p. ej., irinotecan, topotecan, 9-aminocapotecin, SN-38) que actúan en el ADN topoisomerasa I. Éstos actúan positivamente y negativamente en el ADN permitiendo diversos procesos esenciales. Hay varias hipótesis sobre la interacción entre la radiación e irinotecan, se sugiere que hay inhibición de la topoisomerasa I, inhibiendo la reparación de radiación por ruptura doble cadena del ADN. La segunda hipótesis es que hay una redistribución de las células a una fase más radiosensible a la G2. La tercera hipótesis es que la topoisomerasa I-ADN actúa en rupturas dobles del ADN.

Terapia blanco La respuesta tumoral mejora con los agentes tradicionales, como los alquilantes, cis-platino y 5-FU; sin embargo, causan importante toxicidad a tejidos normales en autorrenovación como el gastrointestinal y hematopoyético, por lo que se han estudiado nuevos agentes que en combinación con la radioterapia, aumentan el control tumoral, sin causar toxicidad a los tejidos normales. El cetuximab es un ejemplo. Tiene impacto clínico en el carcinoma epidermoide en cabeza y cuello, ya que inhibe al EGFR, bloqueando la fosforilación y la activación de una cinasa, inhibiendo el crecimiento celular, induce a apoptosis, disminuye la matriz de las metaloproteinasas y el factor de crecimiento endotelial vascular. En estudios de fase III se ha observado mejoría en la sobrevida de 28 a 54 meses. Otros agentes en investigación son herceptin y rituximab.

Experiencias clínicas de quimiorradiación en la terapia del cáncer Las experiencias clínicas con la combinación de radioterapia y quimioterapia se han incrementado dramáticamente en los últimos años. En varios tumores, la secuencia y el método de administración en su combinación es muy importante, mejorando los resultados en pruebas aleatorias, mejorando las tasas de control local y las tasas de sobrevida que han sido resultado de la combinación de la terapia en un gran número de enfermedades, incluyendo cáncer rectal, cáncer pulmonar, cáncer de esófago, astrocitoma anaplásicos, cáncer cérvico-uterino y cáncer de mama. Es necesario que se conozcan los efectos secundarios producidos por la combinación de quimiorradiación para la mejoría de sobrevida y la calidad de vida, los cuales se resumen en el cuadro XIII-20-3.

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Módulo XIII Oncología

Cuadro XIII-20-3 Toxicidad a largo tiempo en la combinación de tratamiento de quimiorradiación.

Agente

Toxicidad

Mecanismo

Bleomicina

Fibrosis pulmonar

Sin definirse pero está relacionado con la dosis total y se afectan los macrófagos pulmonares, células alveolares I y II, los cuales se exacerban con la administración de la radiación

Neumonitis Actinomicina C

Hepatopatía

Altera las pruebas de función hepática posradiación que conduce a la disminución del metabolismo, incluyendo actinomicina, empeorando la hepatopatía

Doxorrubicina

Cardiomiopatía

Hay una interacción aditiva entre la doxorrubicina y radiación. La radiación afecta las células endoteliales, afectando el tejido conectivo del estroma del miocardio

Metotrexate

Leucoencefalopatía

Causa este síndrome. La radiación afecta la barrera hematoencefálica y los plexos coroideos que pueden ser alterados, causando altos niveles de este fármaco

Conclusiones La combinación de la quimioterapia y la radiación es una de las estrategias prácticas en la terapia de tumores localmente avanzados, con reciente énfasis en la liberación concomitante de ambas modalidades de tratamiento, mejorando los resultados de tratamiento en términos de control local y sobrevida de los pa-

cientes. Sin embargo, las tasas de curación en la mayoría de tumores sólidos son malas y la adición de tratamiento combinados frecuentemente se asocia con incremento en la toxicidad normal de los tejidos. Nuevos agentes de quimioterapia que están ahora disponibles interfieren con los mecanismos de resistencia, incrementando la efectividad terapéutica de la radioterapia y, en consecuencia, mejoría en los tratamientos de cáncer.

Referencias 1. Perez CA, Brady LW. Halperin EC. Principles and practice of Radiation Oncology, 5a ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. 2. Mason KA, Komaki R, Cox JD, et al. Biology-based combined-modality radiotherapy: Workshop report. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001;50:1079-1089. 3. Belani CP, Choy H, Bonomi P, et al. Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced nonsmall-cell lung cancer: A randomized phase II locally advanced multi-modality protocol. J Clin Oncol, 2005;23:5883-5891. 4. Huguenin P, Beer KT, Allal A, et al. Concomitant cisplatin significantly improves locoregional control in advanced head and neck cancers treated with hyperfractionated radiotherapy. J Clin Oncol, 2004;22:4665-4673. 5. Liang K, Ang KK, Milas L, et al. The epidermal growth factor receptor mediates radioresistance. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003;57: 246-254.

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6. Milas L. Cyclooxygenase-2 (COX-2) enzyme inhibitors as potential enhancers of tumor radioresponse. Semin Radiat Oncol, 2001;11:290299. 7. Kim YB, Kim GE, Pyo HR, et al. Differential cyclooxygenase-2 expression in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004;60:822-829. 8. Pruthi RS, Derksen JE, Moore D, et al. Phase II trial of celecoxib in prostate-specific antigen recurrent prostate cancer after definitive radiation therapy or radical prostatectomy. Clin Cancer Res, 2006;12: 2172-2177. 9. Smith FM, Reynolds JV, Kay EW, et al. COX-2 overexpression in pretreatment biopsies predicts response of rectal cancers to neoadjuvant radiochemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006;64:466472. 10. Hall EJ. Radiobiology for the radiologist, 4a ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1994.

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Módulo XIV

Cirugía general 1. Esterilización

3. Nutrición enteral y parenteral

6. Dolor abdominal agudo

2. Infecciones y antibióticos en cirugía general

4. Hernias

7. Manejo de la pancreatitis aguda grave (PAG)

5. Colelitiasis y coledocolitiasis

1. Esterilización Edgar Montes de Oca Durán

La esterilización y la antisepsia son procesos indispensables para la atención del paciente y el cuidado de la salud. Su objetivo es evitar problemas infecciosos y transmisión de enfermedades, derivadas del uso del material hospitalario y de la atención a la salud.

Conceptos básicos • Estéril: todo objeto o sustancia que esté libre de microorganismos y que sea incapaz de producir cualquier forma de vida. • Técnica aséptica (o asepsia): es el método preventivo que se emplea para mantener estériles a todos los objetos, instrumentos y materiales. • Antiséptico: sustancia química que aplicada sobre piel y mucosas, disminuye en ellas la concentración bacteriana, sin agredir a los tejidos íntegros. • Antisepsia: es la técnica empleada en la aplicación de un antiséptico. • Germicida, bactericida y desinfectante: son sustancias químicas usadas en objetos inanimados, que destruyen o inhiben a los microorganismos patógenos y no patógenos. Son muy agresivos para los tejidos. • Bacteriostático: agente que causa la inhibición del crecimiento bacteriano, sin implicar su destrucción.

Esterilización Este proceso consiste en la eliminación de cualquier microorganismo y forma de vida sobre algún objeto, material o instrumento, está integrado por las funciones de: limpieza, desinfección y esterilización.

Limpieza: eliminación física por arrastre de materia orgánica de los objetos, cuidados del material, consiste en el lavado mecánico con detergente del instrumental. Es el requisito imprescindible y el más importante, ya que los restos de materia orgánica protegen a los microorganismos frente a la desinfección o esterilización, o ambas. Desinfección: altera la estructura y metabolismo de los microorganismos, se logra al sumergir el instrumental en solución desinfectante. Esterilización: grado más alto de seguridad, el paso y el objetivo final del proceso de esterilización, se lleva a cabo mediante diferentes métodos físicos y químicos. Se considera como el agente esterilizante ideal aquel que consigue: una acción bactericida, esporicida, tuberculicida, fungicida y viricida; actúa en el menor tiempo posible y posee alto poder de penetración tanto en el interior de los paquetes como en los dispositivos médicos. No debe presentar riesgos para el trabajador, el paciente o el medio ambiente. El material que va a ser sometido a esterilización debe estar limpio, seco y empaquetado en función del método de esterilización a seguir por sus características. El proceso de esterilización no debe producir cambios ni en la apariencia, ni en el funcionamiento de los materiales, aun después de ciclos repetidos. Central de equipo y esterilización (CEYE): es el lugar donde la esterilización se lleva a cabo, debe proporcionar todos los servicios necesarios para la esterilización y el material o equipo en las condiciones idóneas de esterilidad. Debe estar ubicada en un lugar de fácil acceso desde todos los servicios, principalmente desde quirófano, servicio con el que es aconsejable que esté directamente comunicada. Zonas delimitadas en las que desarrollan sus distintas actividades: 645

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Módulo XIV Cirugía general

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• • • • • •

Área de recepción de material sucio. Área de lavado y secado de material. Área de revisión, clasificación y empaquetado del material. Área de esterilizadores. Almacén de material estéril. Área de entrega del material.

ción, fiabilidad, facilidad de monitoreo, seguridad (ausencia de residuos tóxicos) y resultar el más económico de los sistemas tradicionales dentro de la esterilización hospitalaria, por lo que es el más práctico y difundido, tiene las siguientes características: • Capaz de contener el vapor saturado a 750 mmHg, sobre la presión atmosférica. • En combinación con temperaturas de entre 120 y 135°C, destruye a todas las bacterias en 15 minutos y a la mayor parte de las esporas. • 30 minutos para alcanzar óptimamente el interior de los bultos de ropa. • Esteriliza sustancias acuosas y recipientes sellados.

Clasificación de los materiales En primer lugar es necesario clasificar los materiales en función del nivel de descontaminación que requieren, ya sea crítico, semicrítico o no crítico (cuadro XIV-1-1). La segunda clasificación está condicionada por el método de esterilización que los distintos materiales son capaces de soportar (cuadro XIV-1-2). Algunos materiales se deterioran con el vapor a altas temperaturas.

Métodos físicos de esterilización Vapor de agua (autoclave). La esterilización en autoclave por vapor de agua es el método de esterilización por excelencia al presentar una elevada eficacia por su capacidad de penetra-

Calor seco o directo. De 30 min a 1 h se oxidan los componentes celulares de las bacterias, pero algunos microorganismos suelen resistir temperaturas muy elevadas. Radiaciones ionizantes (rayos gamma). Equipos que por sus características no pueden esterilizarse con otros métodos, como el equipo y mobiliario de las salas de quirófano (ácido desoxirribonucleico). Radiaciones no ionizantes. Infrarroja y ultravioleta (UV).

Cuadro XIV-1-1 Clasificación de materiales.

Tipo de material

Procedimiento

Material crítico:

Esterilización

Aquel que entra en contacto con tejidos estériles o con el sistema vascular

Ejemplo • Instrumental quirúrgico, implantes • Aparatos de endoscopia rígidos que penetran en cavidades estériles • Catéteres, sondas drenajes, agujas

Material semicrítico:

Desinfección de alto nivel

Aquellos que están en contacto con membranas, mucosas o piel no intacta

• Aparatos de endoscopia rígidos que penetran en cavidades no estériles • Endoscopios flexibles • Máquinas de diálisis • Otoscopio, sinuscopio • Equipos de terapia respiratoria • Palas de laringoscopio • Espéculo vaginal • Termómetros rectales

Material no crítico: Aquel que entra en contacto con piel intacta, no con membranas mucosas

Desinfección de nivel intermedio o bajo

• Termómetros de axila • Orinales planos • Fonendoscopios • Desfibriladores • Manguitos de tensión arterial

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1. Esterilización

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Cuadro XIV-1-2 Clasificación según el método de esterilización

Autoclave vapor 134°C

• Material textil • Instrumental quirúrgico de acero inoxidable (termorresistente) • Motores de aire comprimido y sus cables • Instrumental con empuñadura de madera • Accesorios de respiradores de UCI, neonatología, UCC • Ambús y sus accesorios • Vendas de crepé • Vendas almohadilladas • Cables de los aparatos de coagulación autoclaves

Autoclave vapor 121°C

• Instrumental para el mediastinoscopio • Fresas de artroscopia • Resectores de urología • Instrumental para mediastinoscopio • Cables de fibra óptica • Pinzas largas del ureterofibroscopio • Ópticas endoscópicas autoclavables • Motores de Striker de ORL • Cajas de laparoscopia • Material termolábil que contenga celulosa o derivados • Material de lúmenes muy largos o estrechos • Material monouso no usado y no esterilizado a rayos gamma • Fibroscopios flexibles de pequeño diámetro Óxido de etileno

– Neurofibroscopio (Wolf 7321.163) – Ureterofibroscopio flexible – Fibroscopios de anestesia (Pentax FI-10P2) – Broncoscopio de neumología (Olimpus BF IT20D) – Fibroscopio consulta de ORL – Toracoscopio flexible (Olimpus LTF)

Óxido de etileno o gas-plasma

• Endoscopios gastrointestinales (Olimpus GIF100 y GIF XQ140) • Broncoscopios • Nefroscopios rígidos • Ópticas no autoclavables • Cajas de coronarias • Cable del ecógrafo de cirugía general • Caja de exterotaxia grande • Cajas de sistema bipolar de neurocirugía • Instrumental de hipospadias • Termómetro esofágico pediátrico • Instrumental de oftalmología • Instrumental fino y motores de maxilofacial, cirugía plástica, ORL

Todo el material que se esteriliza en vapor a 121°C, puede ser esterilizado a 134°C en caso de necesidad.

Métodos químicos de esterilización Gas con óxido de etileno. Ha sustituido al resto de los métodos, requiere mayor infraestructura, es más costoso, en la actualidad es el método ideal, tiene actividad sobre bacterias, hongos, levaduras, virus hidrofílicos, lipofílicos, Mycobacterium tuberculosis y esporas, actúa como alquilante reaccionando con los ácidos

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nucleicos y las proteínas funcionales, provocando la muerte de los microorganismos. Requiere de las siguientes características: • Mayor temperatura (50 a 60°C), favorece la penetración y reacción química con los componentes celulares y los materiales de envoltura. • Concentraciones de hasta 1 000 mg/L de gas.

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Módulo XIV Cirugía general

• Humedad: entre 40 y 65%, asegura las condiciones apropiadas. • Tiempo de exposición: depende de las variables anteriores que son distintas entre las diferentes cámaras. • Una vez finalizado el ciclo, se debe permitir la disipación del gas hasta niveles inferiores a los valores de riesgo para la salud. • El gas residual se elimina por aireación mecánica, con aire a una temperatura cercana a la esterilización, en gabinetes cerrados y durante un periodo entre 12 y 24 horas. Gas-plasma de peróxido de hidrógeno. Es un proceso de baja temperatura; consiste en la difusión de peróxido de hidrógeno en fase de plasma (estado entre líquido y gas), que ejerce la acción biocida. El peróxido de hidrógeno no deja ningún residuo tóxico, se convierte en agua y oxígeno al final del proceso, El material no precisa aireación. El ciclo de esterilización dura entre 54 y 75 minutos, es posible la esterilización de instrumentos termolábiles y sensibles a la humedad, pero no se pueden esterilizar objetos que contengan celulosa, algodón, líquidos, humedad, madera o instrumental con lúmenes largos y estrechos. Líquidos. La solución de glutaraldehído activado es el método de elección para objetos sensibles al calor. Es un método de esterilización rápida, bactericida y virucida en 10 minutos, esporicida en 3 horas. Control de esterilidad. Se utiliza para comprobar la efectividad del proceso de esterilización, existen diferentes métodos como cultivos seriados de los equipos esterilizadores; sin embargo, el tiempo de lectura de los cultivos suele ser de 3 a 5 días, por lo que se tiene que esperar este tiempo para usar el material. La cinta testigo cambia de color al someterla al calor, únicamente indica que el material fue calentado. Esporas de Bacillus subtilis, variedad Níger como marcador biológico (cultivar 5 días). Los tubos de Browne se colocan en la autoclave, el cambio de color (rojo-amarillo-verde) demuestra su efectividad. Cinta de Dowie y Dick: son permeables al gas, cuando éste penetra aparece la leyenda estéril. Desinfección. Se usan materiales que son bactericidas, germicidas, fungicidas, virucidas y esporicidas. Se lleva a cabo con agentes físicos y químicos. Agentes físicos: agua en ebullición y radiaciones ultravioleta. Agentes químicos: alcoholes, cloro, formaldehído, glutaraldehído, yodóforos, mercurio, fenoles, amonio, ácidos, oxidantesy jabones.

Desinfección y antisepsia Su mecanismo de acción en general es de cuatro formas: 1. Coagulación de las proteínas: se precipitan y así las reacciones enzimáticas no suceden y, por ende, la célula muere. 2. Ruptura de la membrana celular: se pierde la capacidad de barrera selectiva y regulación osmótica.

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3. Remoción de grupos sulfhidrilos (SH) libres: los grupos SH de las enzimas deben estar libres para funcionar, los agentes oxidantes fijan los SH inactivando a la enzima. 4. Antagonismo enzimático: los sustratos enzimáticos son sustituidos impidiendo reacciones enzimáticas.

Propiedades deseables en el antiséptico y desinfectante ideal: • Poseer una elevada acción germicida de amplio espectro. • No ser tóxico para las células humanas. • No debe desencadenar hipersensibilidad. • Ser de acción rápida. • Debe lograr concentraciones letales en presencia de sustancias orgánicas. • Compatible con jabones. • Tener estabilidad química. • Debe poseer factores estéticos como olor y color. • Debe ser de bajo precio y efectivo. Alcohol: empleado como antiséptico en la preparación de la piel, contiene alcohol etílico e isopropílico, que actúan por coagulación y desnaturalización de proteínas celulares. Es necesaria la presencia de agua para este efecto, por lo que la concentración ideal es la de alcohol al 70%, en esta concentración suele ser bactericida, seudomonicida, fungicida y virucida, pero como la gran mayoría de los desinfectantes es inactivo en presencia de materia orgánica, es volátil (forma acuosa y alcohólica), agresivo en el interior de heridas, por lo que no debe aplicarse en ellas, además corroe materiales e instrumental. Cloro: es un compuesto halogenado, se usa como hipoclorito. Actúa por oxidación de la membrana celular, es útil en la desinfección del agua y mobiliario. Principalmente bactericida y secundariamente fungicida y virucida, las micobacterias son resistentes y se disipa con rapidez, con olor molesto e irritante. Formaldehído: su efecto se debe a coagulación de proteínas, es activo contra virus, bacterias, hongos, esporas y micobacterias. Es muy irritante y tóxico al contacto con los tejidos. Se utiliza para fijar piezas en patología, también usado en desinfección. En combinación de 8% de formaldehído y 70% de alcohol isopropílico, su acción aumenta y es esterilizante en 3 horas. Glutaraldehído al 2%: produce efecto de desnaturalización de proteínas, efectivo en casi todos los patógenos a eliminar. Esteriliza instrumental en 10 h de inmersión. Utilizado para instrumental, endoscopios, broncoscopios, tubos de hule, plásticos, etcétera. Ortoftalaldehído: es un aldehído de acción rápida; se utiliza para desinfección de alto nivel, eliminando la mayoría de los patógenos, optimiza la protección de instrumental quirúrgico y endoscopios; tiene mínimo olor, cero glutaraldehído, color agradable, y es efectivo y validado en presencia de 5% de suero orgánico. Es económico, reutilizable, su efecto es confiable a los 10 minutos. Yodopovidona: es un halogenado, en la práctica tal vez el mejor antiséptico que existe, es un microbicida universal, que inicia su acción a los 15 segundos, ésta es completada al minuto del contacto en la aplicación en piel y mucosas íntegras. Aplicado en heridas es irritante y retarda la cicatrización, pero diluido

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2. Infecciones y antibióticos en cirugía general

en concentración al 10% es útil para curaciones de heridas infectadas y en cuanto la infección ha cedido debe suspenderse para permitir la cicatrización. Su efecto es la oxidación de enzimas. Sus indicaciones son: preparación del área quirúrgica, lavado de instrumental y equipo hospitalario, lavado de manos prequirúrgico. Diluido en agua 1:10 es útil para lavado de heridas infectadas. Sus desventajas son: tiñe la piel y tejidos al aplicarse, puede causar hipersensibilidad, se inactiva en sustancias orgánicas. Fenoles: destruyen bacterias por coagulación de proteínas con rápida lisis celular. Son muy agresivos para los tejidos, no deben usarse en instrumentos que entran en contacto con estos. Son desinfectantes de elección en la contaminación fecal. Son muy estables, aún en calor, sólo se utilizan para material o mobiliario. Cloruro de benzalconio: es un amonio cuaternario, que causa alteraciones de la membrana celular con efecto bactericida, virucida, fungicida, sin acción sobre esporas, por lo que no es aceptado para esterilizar, su uso se limita únicamente como antiséptico. Se inactiva con jabones, por lo que no debe usarse en combinación con éstos. Peróxido de hidrógeno al 3%: conocido de manera familiar como agua oxigenada; libera radicales libres de oxígeno; es un antiséptico tópico, muy útil en el lavado de heridas infectadas; tiene un efecto antimicrobiano leve. Agentes superoxidantes: son antisépticos y desinfectantes que inducen superoxidación; su fórmula es a base de sodio, cloro, agua oxigenada, ozono y oxígeno. Se utilizan para el aseo de heridas infectadas. Clorhexidina: los jabones como el hexaclorofeno y el estearato de sodio (jabón común) son agentes aniónicos, que rompen la tensión superficial de la membrana celular, son germicidas con moderada actividad, tienen un efecto acumulativo conforme se incrementa su uso, se usan en el lavado de piel, heridas infectadas, instrumental y mobiliario. Combinado con otros agentes magnifica su efecto.

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Sales metálicas: agentes bacteriostáticos que se combinan con grupos sulfhidrilos y coagulan proteínas, algunos ejemplos son el trimerosal, sulfadiazina de plata, plata nanocristalina, este último con efecto antiseudomona, pero en general su efecto es polimicrobiano, se utilizan en el tratamiento de heridas infectadas.

Distribución de las áreas de quirófano Para conservar el control adecuado de las técnicas de asepsia, antisepsia y esterilización, las áreas de quirófano se dividen de acuerdo a niveles de seguridad establecidos. Área negra: es la primera zona, es una zona no restringida, o bien amortiguadora de protección, se encuentra externa a la unidad quirúrgica, aquí se ubican los pasillos, oficinas, vestidores, baños, sépticos, zona de transferencia del paciente, acceso a los quirófanos, trampa de botas, trabajo administrativo. Área gris: es la segunda zona o zona limpia, es parcialmente restringida, imprescindible el uso obligatorio de uniforme quirúrgico, botas, gorro y cubreboca. Comprende la CEYE, central de anestesia, recuperación, lavabos quirúrgicos, equipos portátiles de radiología, laboratorio, banco de sangre, transporte de material quirúrgico y transferencia en camilla a sala de operaciones. Área blanca: es la tercera zona o estéril, es la zona de mayor restricción; propiamente corresponde a la sala de operaciones. Se permite el tránsito únicamente del personal que participa en la cirugía. Es muy importante mantener el respeto a la técnica aséptica, estricto manejo de ropa e instrumental estéril. De esta forma, tras comprender la importancia y trascendencia de las técnicas de esterilización, asepsia y antisepsia en el cuidado de la salud del paciente y también del personal de salud, debe recordarse siempre sus principios y respetar los lineamientos establecidos para elevar al máximo el nivel de seguridad, minimizando o eliminando por completo la transmisión de infecciones o enfermedades derivados de la práctica médica.

2. Infecciones y antibióticos en cirugía general Edgar Montes de Oca Durán

Infección quirúrgica se refiere a un término amplio, que abarca los pacientes con trastornos quirúrgicos y datos de infección, local o sistémica, que requieren o son producidas por cirugía, los factores que interactúan son derivados de la práctica de un procedimiento quirúrgico y la ruptura del equilibrio entre huésped, herida y microorganismos.

Historia El origen bacteriano de las infecciones se identificó a finales del siglo xix. La mortalidad era muy elevada en pacientes con fracturas (25 a 90%), y de hecho, entre 1745 y 1865 las lesiones de

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guerra eran tratadas con amputación, pero la mortalidad persistía. En 1840, James Young realizó un detallado estudio de la epidemiología y medidas de prevención de la fiebre quirúrgica, con lo cual concluyó que la infección la transmitían los cirujanos, sus ayudantes y enfermeras. En 1857 el cirujano-ginecólogo húngaro Ignaz Semmelweis (1818-1865) estableció que las infecciones eran transmitidas tras practicar necropsias de mujeres infectadas y posteriormente tratar mujeres en el puerperio; llegó a esta conclusión tras notar una alta tasa de infección puerperal, y logró su disminución tras establecer el lavado de manos con hipoclorito.

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Módulo XIV Cirugía general

Joseph Lister (1827-1912) demostró que la antisepsia podía prevenir una infección, y como consecuencia las fracturas no tenían por qué amputarse. Utilizó ácido carbólico como antiséptico, tras lo cual se advirtió que las heridas tratadas cicatrizaban sin infección. A este procedimiento se le llamó principio antiséptico o método listeriano. En 1882, Ernst Bergmann contestó a la pregunta: “¿cuáles son las novedades actuales de la cirugía?” con la aseveración: “Ahora los cirujanos nos lavamos las manos antes de la operación”. William Stewart Halsted (1852-1922) introdujo el uso de guantes de caucho para su enfermera y su esposa, quien presentaba dermatitis a los antisépticos. Joseph Bloodgood, alumno de Halsted, fomentó el uso sistemático de dichos elementos, que se aceptó a principios del siglo xx junto con la bata, gorro, cubreboca, botas, campos y la división de las áreas del quirófano. La esterilización de instrumentos con químicos y vapor inició entre 1880 y 1890, cuando se empleaba mayor número de antisépticos (miel, alcohol, glicerina, nitrato de plata), y se redujo la mortalidad por apendicitis de 50 a 5% tras la apendicectomía temprana. El uso de antibióticos comenzó así a formar parte importante en el tratamiento de las infecciones. Las infecciones quirúrgicas requieren en su mayoría un procedimiento quirúrgico de drenaje y limpieza. De esta manera surgió el principio de absceso drenado → absceso curado. En 1930 surgió la clasificación de heridas quirúrgicas. En la década de 1970, con informes sobre la tasa de infección, se establecieron factores de riesgo, se acuñó el término de infección del sitio quirúrgico y se inició la profilaxis antimicrobiana. Las infecciones quirúrgicas han modificado su presentación y manejo; de esta forma, a través de la historia de la cirugía y con base en el conocimiento del huésped, de la microbiología, de la estandarización de procedimientos y del descubrimiento de antibióticos, dicho manejo ahora parece lógico, pero fueron necesarios 200 años de evolución.

Introducción Las infecciones de la herida quirúrgica ocupan el segundo lugar del total de las infecciones nosocomiales, además de que aumentan la morbimortalidad, días de estancia y los costos de los procedimientos quirúrgicos. La tasa de infecciones de heridas limpias es el mejor indicador de la calidad de atención de los servicios de cirugía de un hospital determinado a evaluar. La clasificación del tipo de heridas facilita la prevención de la infección. La clasificación de las infecciones facilita la búsqueda del origen de las mismas. El conocimiento de la flora bacteriana de los diferentes sitios del cuerpo y su concentración por gramo de tejido orientan hacia el microorganismo causal. La infección encontrada por todo cirujano es parte de la naturaleza de su labor que rompe las barreras de defensa del cuerpo (mucosa y cutánea), se modifica el equilibrio entre huésped, medio ambiente y microorganismos, la entrada de microbios a

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tejidos del huésped es el requisito inicial de toda infección. El término correcto para infección de la herida quirúrgica es infección del sitio quirúrgico (ISQ). Las infecciones pueden ser mínimas o mortales y tienen consecuencias sociales, económicas, psicológicas y legales, al individuo le produce pérdida de productividad e incapacidad, trauma emocional, insatisfacción del resultado de la cirugía y dicha insatisfacción conlleva a demandas por parte del paciente. La infección en cirugía pertenece al campo de las infecciones nosocomiales, de 3 a 5% de los pacientes egresados han adquirido una infección. Todas las especialidades quirúrgicas utilizan y colocan algún tipo de biomaterial, lo que provoca mayor trauma de tejidos, reacción a cuerpo extraño, superficie de colonización y esto produce aumento en el riesgo de infección.

Patogénesis Se alteran las barreras y mecanismos de defensa, la infección es causada por microorganismos saprófitos de mucosa, piel u órgano involucrado en la cirugía; es decir, la microflora residente o normal, fluctúa entre patógenos y no patógenos, pero también participa la microflora transitoria. Las especies microbianas residentes varían en los diferentes sitios del cuerpo, por lo que es importante conocer el tipo de microorganismo y su concentración por gramo de tejido, de aquí deriva la selección del antimicrobiano empírico adecuado para el tratamiento y la profilaxis.

Clasificación de heridas

Limpia (1 a 3%) • • • •

Cirugía programada. Cierre primario, sin inflamación aguda. Sin drenaje. Sin apertura de cavidades colonizadas (tubo digestivo, urogenital, respiratoria). • Respetando íntegramente la técnica estéril. • No traumática, no infectada.

Limpia-contaminada (5 a 10%) • Se efectúa en cavidades colonizadas (tubo digestivo, genitourinario, respiratorio), en condiciones controladas. • Violación menor de la técnica estéril. • Presencia de drenajes. • No traumática, no infectada. • Programada o de urgencia. • Reoperaciones.

Contaminada (11 a 15%) • Herida abierta. • Trauma penetrante menor a 6 h.

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2. Infecciones y antibióticos en cirugía general

• Salida de contenido gastrointestinal, biliar o genitourinario. • Violación mayor de la técnica estéril. • Incisión en tejido inflamado, sin pus.

Sucia (15 a 40%) • • • •

Presencia de pus, absceso, material intestinal y fecal. Perforación preoperatoria de cavidades colonizadas. Trauma penetrante de más de 6 h. Inflamación e infección detectadas en el transquirúrgico.

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Factores de riesgo sistémicos para la ISQ: inmunocompromiso, albúmina o transferrina baja, mal estado nutricional, diabetes mellitus descontrolada, duración de la hospitalización pre y posquirúrgica, comorbilidades, urgencia o programada, edad del paciente, tipo de cirugía, hospital o paciente, órgano involucrado, gravedad del paciente, presencia de otras infecciones, linfocitos T CD4 < 200 cel/μl en pacientes con VIH/sida. La incidencia en cirugías ambulatorias y laparoscópicas parece ser menor, pero se requiere nueva clasificación que evalúen únicamente este tipo de procedimientos. La estandarización de conceptos y manejo, permite comparar resultados en cualquier parte. Lo más importante es la prevención de la ISQ.

Infección del sitio quirúrgico (ISQ) La incidencia es muy variable dependiendo del centro hospitalario y equipo quirúrgico; existen dos categorías de pacientes quirúrgicos, con diferentes tasas de infección: ambulatorios y aquellos que requieren hospitalización al menos 24 h. La ISQ se presenta en los primeros 30 días del posoperatorio; 50% de las ISQ se presentan en la primera semana del posoperatorio, 90% en los primeros 15 días, 10% entre los 15 a 30 días de posoperatorio; si se colocó un implante suele presentarse durante el primer año después de la cirugía. La ISQ es la segunda causa más frecuente de infección nosocomial con incidencia de 25%. Clasificación de la ISQ: superficial, profunda, de órganos y espacios. • Infección superficial del sitio quirúrgico (SQ): involucra piel y tejido celular subcutáneo. • Infección profunda del SQ: involucra aponeurosis y músculo. • Infección de órganos y espacios: cualquier región u órgano manipulados durante el procedimiento quirúrgico.

Características de la ISQ para establecer el diagnóstico Drenaje purulento de la incisión superficial o profunda o a través de un drenaje cuando es de órganos o espacios, o bien, absceso documentado. Aislamiento del microorganismo en un cultivo. Diagnóstico de la ISQ por el cirujano, al abrir deliberadamente la herida. • Superficial: dolor, tumefacción, rubor, calor, eritema, absceso, dehiscencia de piel y tejido celular subcutáneo. • Profunda: incisión dehiscente, fiebre, absceso. • Espacio y órganos: dehiscencia o no de la herida, salida de material purulento por contrabertura o absceso documentado. Factores de riesgo locales para la ISQ: tricotomía, drenajes (cerrados, succión, abiertos), manipulación de tejidos, cuerpo extraño (talco, suturas, implantes de biomateriales, empaquetamiento), hematomas, seromas, tejido necrótico, falla en la aplicación de técnica aséptica y reintervenciones.

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Peritonitis Es la infección principalmente bacteriana de la cavidad peritoneal, que genera signos y síntomas de irritación peritoneal y que se produce en diferentes condiciones y obedece a diferentes etiologías, el objetivo del tratamiento es controlar la fuente de contaminación, esto es mediante tratamiento médico, quirúrgico o ambos.

Tipos de peritonitis • Primaria: es espontánea, monobacteriana, se presenta en hepatópatas (ascitis y traslocación), IRC con diálisis peritoneal, tuberculosis con afección intestinal, no requiere cirugía ya que el tubo digestivo y los órganos intraabdominales se encuentran íntegros, responde a tratamiento médico (14 a 21 días). • Secundaria: se presenta por perforación de víscera hueca o cavidades colonizadas, trauma de abdomen, fuga de anastomosis, infecciones intraperitoneales posoperatorias, requiere control de origen mediante laparotomías y antibioticoterapia combinada. El control de la infección tiene una mortalidad de 6%, y ante la incapacidad de controlar la infección la mortalidad es de 40%. • Terciaria: ocurre tardíamente por disminución de la respuesta inmunitaria, por hongos, virus, bacterias de baja virulencia, o bien, también se engloba a la peritonitis sin patógenos (química). • Peritonitis persistente: ocurre cuando no se ha resuelto el cuadro de peritonitis tras la cirugía; se asocia a sepsis grave, disfunción orgánica múltiple. La septicemia y sus secuelas son la principal causa de muerte en pacientes quirúrgicos.

Duración del tratamiento con antibióticos La suspensión del antimicrobiano se rige de acuerdo con los siguientes lineamientos: cuando el paciente se encuentra afebril, sin leucocitosis, buen estado general, sin datos clínicos de infección local o sistémica, sin datos de respuesta inflamatoria y cultivos negativos.

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Módulo XIV Cirugía general

Profilaxis y antibióticos Utilidad Ayudan a eliminar bacterias inoculadas dentro de una herida quirúrgica por debajo de una concentración de 105 bacterias por gramo de tejido, la antisepsia reduce la flora bacteriana pero no la elimina, la profilaxis reduce la tasa de infección en un 50%.

Definición Administración de antibióticos en ausencia de contaminación bacteriana o de infección clínicamente evidente, con el objetivo de reducir las complicaciones por infección.

Principios de profilaxis

ANTIBIÓTICO EFICAZ CONTRA PATÓGENOS PROBABLES Puede utilizarse cefazolina 1 a 2 g IV, toxicidad baja, concentración tisular máxima en el momento de la incisión, con un tiempo promedio de 30 a 60 min previos a la incisión; se debe aplicar una segunda dosis cuando la cirugía dura más de 4 h o el doble de la vida media del antibiótico. Puede continuarse 2 o 3 dosis en el posoperatorio, pero no por más de 24 h.

PATÓGENOS PROBABLES DE ACUERDO AL SITIO QUIRÚRGICO Y PROFILAXIS DE ELECCIÓN

Piel, tejidos blandos, cuello, tracto respiratorio: grampositivos (S. aureus) → cefazolina, vancomicina, gentamicina y clindamicina. Gastrointestinal: bacilos entéricos gramnegativos y cocos positivos → cefazolina, gentamicina. Vías biliares: E. coli, Klebsiella, Proteus, salmonela → cefazolina, ciprofloxacino. Colorrectal: gramnegativos, anaerobios → metronidazol, neomicina + barrido mecánico con catárticos. Ginecológica: gramnegativos, positivos, anaerobios → cefazolina. Urinarias: E. coli, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas → cefazolina.

ASEPSIA Y ANTISEPSIA Sin duda es la mejor prevención de cualquier infección.

Nuevos tratamientos tópicos en heridas quirúrgicas Existe gran variedad de parches o apósitos para el cuidado o tratamiento de heridas quirúrgicas, pero pocos poseen un efecto antimicrobiano (plata nanocristalina con o sin carbón activado, apósito con yodopovidona al 10%); sólo éstos podrán usarse en presencia de infección, otros absorben el exudado de la herida (absorbentes y alginato de calcio), otros evitan la adherencia del tejido a otros apósitos (petrolato), otros ocluyen la herida (oclusivos) para aislarla del medio ambiente externo, pero permiten su respiración; otros mantienen un ambiente húmedo en la herida para favorecer la cicatrización (hidrocoloide, hidropolímero) y otros son promotores de grupos celulares que participan en la cicatrización (cicatrizantes como ketanserina o matriz extracelular), por lo que el tratamiento con apósitos tiene varias etapas y se debe seleccionar el adecuado de acuerdo a la etapa en que se encuentra la herida; sin embargo, lo más importante en el tratamiento de una herida infectada es la desbridación quirúrgica para retirar todo el tejido necrótico, desvitalizado, material purulento y tejido no viable. De esta forma se prepara la herida para tratamiento con apósitos; el paso siguiente será eliminar la infección y después favorecer la cicatrización.

Conclusión Todo médico y cirujano deben enfrentar una infección referente a su práctica clínica, por lo que deben estar familiarizados con el tema y a la vanguardia de nuevos tratamientos. Se debe tener en cuenta que el menor riesgo es la prevención, mediante el respeto de la técnica de asepsia, antisepsia y esterilización, el uso de profilaxis antimicrobiana y el diagnóstico temprano y tratamiento medicoquirúrgico adecuado.

3. Nutrición enteral y parenteral Mario Guzmán Gutiérrez

Introducción La malnutrición es tanto una causa como consecuencia de enfermedad. El apoyo nutricional representa un sólido avance en el tratamiento integral de pacientes con múltiples morbilidades. Conocidos desde hace tiempo, los nutrientes han ido desde la introducción de dietas licuadas a través de una cánula y han evolucionado para manejar terapéuticas nutricionales muy específicas, como la inmunonutrición y la nutrición artificial precoz. Su conocimiento no debe derivarse a nutriólogos u otros auxiliares. El médico es quien, respaldado por un equipo multidisciplinario, debe tener conceptos sólidos sobre el tema para

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realizar una valoración del estado nutricional que identifique a los pacientes en riesgo nutricional, y así poder brindar un adecuado apoyo nutricional, conociendo indicaciones, modalidades, complicaciones de tal apoyo y monitoreo, todo con el fin de brindar un apoyo global a sus pacientes.

Antecedentes El esfuerzo por dar apoyo nutricional a seres humanos debilitados es milenario. A continuación se presentan algunos hitos históricos.

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3. Nutrición enteral y parenteral

• • • •

3500 a. C.: enemas de nutrientes. 1790: Hunter, nutrición orogástrica (dieta licuada). 1968: Dudrick, hiperalimentación venosa. Década de 1990: inmunonutrición.

La nutrición empleando sondas ya había sido descrita en el siglo xii, aunque fue en el siglo xvi cuando se emplearon tubos hechos de plata, el siguiente siglo fueron empleados tubos flexibles nasogástricos de plomo con un fin nutricional. En 1656, Christopher Wren introdujo vino, vinagre y opio en venas de perros empleando plumas de ganso atadas a vejigas de cerdo. En 1843, Claude Bernard introdujo azúcar endovenosa en animales. En 1913, Henríquez administró hidrolizados proteínicos caprinos a animales. En 1920, Yamakawa administró emulsiones de grasas a seres humanos. En 1968, Stanley Dudrick desarrolló fórmulas constituidas por carbohidratos, aminoácidos y grasas para ser administradas por vía venosa a una niña con atresia intestinal, con lo cual logró mantener viva a la paciente durante 22 meses (por ello se le considera el padre de la nutrición parenteral). Las gastrostomías y yeyunostomías para la administración de nutrientes fueron desarrolladas por Ponsky en 1980. En México, diferentes maestros fueron los pioneros en la utilización de la terapéutica nutricional. • 1969: los doctores Gustavo Baz y Álvarez Cordero iniciaron la nutrición artificial en el Centro Médico Nacional, dependiente del Instituto Mexicano del Seguro Social (CMN-IMSS). • 1970: Alberto Villazón Sahagún instauró la primera UTI con apoyo nutricional en el Hospital Español (Ciudad de México). • 1973: Luis Ize Lamache fundó el primer servicio de apoyo nutricional en el Hospital General del CMN-IMSS.

Consecuencias de la desnutrición El compromiso nutricional aumenta la vulnerabilidad de un paciente a las enfermedades o complicaciones. Conlleva una mayor morbimortalidad, una mayor estancia hospitalaria, inmunocompromiso (infecciones oportunistas), mala respuesta a terapéutica, mala evolución quirúrgica, incremento notable en los costos de atención médica. Lamentablemente, el enfermo hospitalizado es sometido a tratamientos como quimioterapias, antibióticoterapia prolongada, procedimientos invasivos y quirúrgicos diversos, pero en general recibe poco aporte de nutrimentos con la subsecuente pérdida de peso e hipoalbuminemia. Existe desnutrición en 30 a 50% de los pacientes hospitalizados.1-3 A este panorama contribuye sin duda que el paciente hospitalizado recibe poco aporte de nutrimentos con la subsecuente pérdida de peso e hipoalbuminemia. Por ejemplo, Destky4 encontró 31% de pacientes desnutridos, 10% de ellos con desnutrición severa, entre 202 sujetos sometidos a cirugía gastrointestinal. Otros autores han respaldado estas observaciones (cuadro XIV-3-1, A y B).

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El objeto es que el médico haga un esfuerzo por establecer diagnósticos médicos o quirúrgicos en sus pacientes; para ello debe hacer un diagnóstico nutricional para brindar el apoyo nutricional, de requerise, en su forma idónea, menos mórbida, costosa y con afectación fisiológica. La pérdida ponderal, en general ligada de manera proporcional a la desnutrición, se asocia desde retardo en el crecimien-

Cuadro XIV-3-1 Incidencia de desnutrición en diferentes estudios. En la primera columna aparecen los autores; en la segunda el año; en la tercera la cantidad de pacientes (muestra), y en la cuarta el porcentaje de desnutrición encontrado. (A, pacientes en tratamiento médico; B, pacientes quirúrgicos.)

A. Médicos Kyle

2005

1 707

51

Pichard

2004

996

46

Wyszynski

2003

1 000

48

Waitzberg

2002

4 000

48

Kyle

2001

995

38

Larsson

1993

382

29

Willard

1990

200

32

Coats

1983

228

38

McWhirter

1994

300

45

Robinson

1987

100

56

Reilly

1988

365

59

Beistrian

1980

251

44

X

10 858

46

B. Quirúrgicos Postma

1993

422

23

Hall

1990

367

29

Pettigrew

1983

198

32

McWhirter

1994

200

33

Bistrian

1974

131

40

Destky

1987

202

42

Reilly

1988

406

48

Buzby

1980

100

62

2026

41

X

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Módulo XIV Cirugía general

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to, anemia, trastornos de la cicatrización o dificultad para deambular, hasta el desarrollo de escaras de decúbito y ulteriormente la muerte (figura XIV-3-1). Un caso particular lo representan los pacientes caquécticos; es decir, aquellos que presentan una pérdida de masa corporal extrema. Estos enfermos no sólo presentan por sí mismos un altísimo riesgo de mortalidad. El 22% de las muertes se debe a su caquexia. Por ejemplo, dos terceras partes de tales pacientes están caquécticos en el momento de su deceso. La caquexia disminuye la respuesta a quimioterapia y radioterapia, aumenta notablemente la morbimortalidad quirúrgica, e incrementa la incidencia de complicaciones médicas.5,6

Definiciones Valoración nutricional: serie de estrategias clínicas y de laboratorio que permiten identificar la condición nutricional de un ser humano —paciente— e identificar a quienes se encuentran en riesgo nutricional. Incluye el interrogatorio para identificar problemas preexistentes, estrés quirúrgico o clínico —sepsis, cirugía extensa, grandes quemaduras, diabetes mellitus, etc.— y la administración de medicamentos que modifican el metabolismo como insulina, tiroxina, corticoides, bloqueadores beta, hábitos nutricionales, examen físico (para la evaluación de la condición general del enfermo, masa muscular, estado de hidratación, reserva grasa) y otros datos antropométricos como talla, peso, pliegues cutáneos con calibradores. Datos de laboratorio: perfil bioquímico y electrólitos (glucosa, sodio, CO2, nitrógeno ureico, creatinina, etc.), proteínas como albúmina, transferrina, prealbúmina y nitrógeno urinario. Existen disponibles varias escalas e índices representados en fórmula o ecuación para calcular el riesgo nutricional. Riesgo nutricional: probabilidad del desarrollo de complicaciones generales y comorbilidades como consecuencia de un

Tiempo 100 % de peso corporal saludable

Retardo de crecimiento

90

Anemia Sin capacidad de sanar

80 70 60 50

Bronconeumonía Demasiado débil para caminar Infección urinaria Demasiado débil para permanecer sentado Úlceras de decúbito Muerte

Figura XIV-3-1 Relación gráfica entre la proporción de pérdida ponderal y los daños relacionados.

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bajo estado nutricional o de un aporte de nutrientes menor a los requerimientos en un enfermo determinado. También se puede manejar como la posibilidad de déficit nutricional como consecuencia de una circunstancia clínica de estrés elevado. Terapia nutricional: administración, ya sea por vía enteral o parenteral, de sustancias nutritivas como complemento, sostén o monoterapia de un trastorno nutricional. Apoyo nutricional: aporte racional, individualizado y calculado de nutrientes en un paciente con déficit nutricional actual o potencial con el fin de evitar incremento en el riesgo y morbimortalidad. El primer objetivo es reconocer a los enfermos que están en riesgo nutricional. Éstos, de manera global, son: los pacientes con cáncer (reciban o no quimioterapia), inmunosuprimidos (VIH, con quimio o radioterapia, o ambas), pacientes con evidente adelgazamiento, catabolia (quemaduras, en especial las superiores a 20% de la superficie corporal, sepsis y cáncer). Quienes tienen ayuno de más de 7 días presentan pérdida de nutrientes (diálisis, cirróticos, fístulas enterocutáneas de alto gasto, estados de malabsorción, diabetes mellitus), pacientes con dificultad para deglutir o masticar se consideran pacientes en riesgo nutricional.

Parámetros antropométricos Desde 2006 existe el consenso de considerar que un paciente está desnutrido (o malnutrido) y que requerirá un estudio nutricional adicional, si presenta las siguientes condiciones: a) Índice de masa corporal (IMC) menor a 18.5 kg/m2. Para pacientes críticos un IMC < 15 kg/m2 aumenta significativamente la mala evolución. b) Pérdida no intencional de peso mayor a 10% en los últimos 3 a 6 meses. c) IMC < 20 o pérdida no intencional de peso mayor a 5% dentro de los últimos 3 a 6 meses.

Existen otros parámetros como el pliegue tricipital y circunferencia del brazo, que hablan de malnutrición cuando representa < 80% de acuerdo a tablas comparables. Otros parámetros aislados los representan pacientes con hipoalbuminemia de 3.5 g o menos, pacientes con un conteo total < 1 200 leucocitos o < 80% de una tabla comparable. Hay índices, escalas y tablas que permiten identificar de manera más precisa a los pacientes con riesgo nutricional. La Federación Latinoamericana de Nutrición Enteral y Parenteral elaboró un método clínico conocido como Valoración global subjetiva, la cual emplea exclusivamente parámetros clínicos de examen físico y se presenta de esta manera: Anamnesis. Hay que preguntar variación en el peso, cambios en la dieta, síntomas gastrointestinales o en la capacidad funcional. Examen físico. Un reconocimiento general buscando en especial evaluar grasa subcutánea (SC), atrofia muscular y edema.

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3. Nutrición enteral y parenteral

Con base en dicha escala, un paciente puede estar: 1. Bien nutrido. 2. Moderadamente desnutrido. 3. Severamente desnutrido.

Siendo los valores 2 y 3 los que están en riesgo nutricional y son tributarios de terapia.

Variables bioquímicas Tienen, de forma aislada, un valor limitado dado los diversos cambios que existen en la fisiopatología del enfermo.

Valoración de las proteínas musculares • Índice creatinina altura. Detecta malnutrición. Carece de valor pronóstico. • 3-metil-histidina. Aminoácido derivado del catabolismo muscular. Aumenta en catabolia. Disminuye en ancianos y desnutridos. • Excreción de urea. Evalúa el catabolismo proteico. Influido por volumen intravascular, aporte de N+ y función renal. Índice de la respuesta al estrés. • Balance nitrogenado. Buen parámetro de renutrición aunque no de desnutrición y seguimiento, ni pronóstico.

Valoración de proteínas viscerales • Albúmina. Más frecuentemente empleado. Valor pronóstico al ingreso. Poco sensible a cambios agudos (vida media, 20 días). • Prealbúmina. Vida media corta (2 días). Útil en seguimiento y evolución. Parámetro más sensible a cambios nutricionales. Interfieren las infecciones, falla renal y hepática. • Proteína fijadora de retinol. Marcador útil (vida media 12 h). Aumenta con consumo de vitamina A, disminuye en hepatopatía, sepsis y estrés grave. Inútil si hay falla renal. • Transferrina. Aislada es poco sensible y específica. Aumenta en la anemia ferropénica. Baja en hepatopatía, sepsis, malabsorción, procesos inflamatorios. Inválida si hay ferropenia crónica, politransfusión. Vida media de 8 días. • Somatomedina. Péptido dependiente de la hormona de crecimiento y factor I de la insulina. Buen parámetro aunque poco disponible y con costo elevado. • Colesterol indicativo de malnutrición. Su descenso se asocia a mayor mortalidad.

Parámetros funcionales a) Fuerza muscular. Más sensibles que los marcadores bioquímicos. La sedación, neuropatías y otros, limitan su uso.

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b) Función inmunológica. Linfocitos < 1 500 índice CD3/ CSD4 se relacionan con malnutrición. Alterados por diversos contextos no nutricionales.

Índices pronósticos nutricionales Son fórmulas dirigidas a la predicción de riesgo quirúrgico, complicaciones posoperatorias e indicación de apoyo nutricional en función al estado nutricional del paciente quirúrgico (índice nutricional pronóstico, índice de riesgo nutricional, índice de Bristian, etc.). No son válidos para pacientes no quirúrgicos. Índice de riesgo nutricional (IRN) = 1 519 (albúmina sérica, en gramos) + 0.417 (peso actual/peso usual, en kg) × 100. De acuerdo con los resultados que se obtengan se diagnosticará: Desnutrición leve: 97.5%. Desnutrición moderada: 83 a 97.5%. En el resto de pacientes puede ser útil el índice MUST (Malnutrition Universal Screening Tool, o herramienta universal para el escrutinio de la malnutrición). Esta guía emplea parámetros como el IMC, pérdida de peso y efecto de la enfermedad aguda, de la siguiente forma: IMC 0 = > 20 1 = 18.5 a 20 2 = < 18.5 Pérdida de peso (3 a 6 meses) 0 = < 5% 1 = 5 a 10% 2 = > 10% Efecto de la enfermedad: añadir 2 puntos si hay o es posible el ayuno por más de 5 días Riesgo bajo (0) = manejo habitual Riesgo medio (1) = observación Riesgo alto (2 o +) = terapia nutricional

Requerimiento de nutrientes Habiéndose establecido la necesidad de apoyo nutricional, hay que determinar la cantidad de calorías, de agua, de macronutrientes (carbohidratos, lípidos y proteínas) así como micronutrientes, siendo estos últimos los que se requieren en cantidad menor a 50 μg al día.

Nutrientes Cualquier ser humano adulto requiere, en promedio y en condiciones basales, cierta cantidad de agua, proteína, carbohidratos y grasas, además de electrólitos, oligoelementos (Zn, Cr, Mo),

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Módulo XIV Cirugía general

vitaminas para mantener su metabolismo basal y mecanismos básicos de producción de energía. Si se ha determinado que un paciente requiere apoyo nutricional, hay tres formas de establecer sus requerimientos de calorías: a) Calorimetría indirecta. Calcula el gasto energético a partir del consumo de O2 (VO2) y de producción de CO2 (VCO2).

Existen diversos dispositivos para obtener este O2. Representa la forma más precisa de calcular los requerimientos calóricos aunque los equipos no siempre están disponibles y son costosos. Por este método también se calcula el cociente respiratorio (RQ), que indica el combustible que se está consumiendo y que se establece de la siguiente forma: RQ: VCO2/VO2 C1 Grasas 0.7 Proteínas 0.8 b) Ecuación de Harris Benedict. Fórmula para estimar el gasto energético basal (GEB) propuesta por Long. Así, se calcula: Mujeres 665 + (peso kg × 9.7) + (talla × 1.8) – (edad – 4.7) Varones 66 + (peso kg × 13.7) + (talla × 5) – (edad – 6.8)

Para hacer el cálculo total de requerimientos calóricos se añaden factores de actividad y de estrés: (GEB) (FA) (FE) donde GEB = gasto energético basal; FA = factor de actividad; Factor AG = factor de estrés. Así: Factor de actividad: encamado = 1.2 ambulatorio = 1.3 Factor de agresión: Sin complicaciones = 1 Cirugía menor = 1.1 Cirugía mayor = 1.2 Infección leve = 1 a 1.2 Infección moderada = 1.2 a 1.4 Peritonitis = 1.4 Trauma cranoencefálico = 1.6 Quemaduras < 20% = 1 a 1.5 20 a 40% = 1.5 a 1.8 > 40% = 1.8 a 2 Este método tiende a sobreestimar los requerimientos hasta en un 20 a 30%. c) Por nomogramas. Se considera que se requieren de 25 a 30 kcal/kg de peso /día. En las tablas siguientes se establecen las recomendaciones de diversos nutrientes.

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Recomendaciones diarias de agua y macronutrientes* Agua

30 a 50 cc

Proteínas

1a2g

Carbohidratos

2a7g

Grasas

0.6 a 1.3 g

Kilocalorías

30 a 50 kcal

*Estimaciones por kg de peso por día.

Recomendaciones diarias de electrólitos Na+

1 a 4 mEq

K+

1 a 4 mEq

Mg+

0.1 a 0.40 mEq

Ca+

0.15 a 0.2 mEq

Fósforo

0.2 a 0.3 mmol

Zinc

0.15 a 0.3 mg

Cl

1 a 4 mEq

Recomendaciones diarias de oligoelementos y vitaminas en el adulto Cinc

2.5 a 4 mg

Vitaminas

UI

Cobre

0.5 a 1.5

A

3 300

Cromo

0.01 a 0.02

D

200

Manganeso

0.15 a 0.8 mg

E

10

Selenio

0.120 mg

K

0.5

Yodo

0.120 mg

B1

3

Hierro (varones)

1

B2

3.6

(mujeres)

2

Niacina

40

Cobalto

0.002 a 0.005 mg

B6

4

B12

5

Ácido pantoténico

15 100

C

0.4

Ácido fólico

60

Biotina

Se propone que para un adecuado aprovechamiento de macronutrientes exista cierta proporción entre las calorías que aporta cada uno de ellos. Se obtiene de la siguiente manera:

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3. Nutrición enteral y parenteral

5. Oncológicos (depauperación nutricional, hiperemesis por quimioterapia).

Proteínas 10 a 20% Carbohidratos 50 a 70% Grasas 20 a 30% Y debe haber también una relación entre las calorías y el nitrógeno aportado, pues ésta varía en ciertas patologías como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), diabetes mellitus tipo 2, insuficiencia renal aguda: Grado de estrés

Relación Cal/N

Aminoácidos por kg de peso por día

0

150:1

1.1 a 1.2

1

130:1

1.3 a 1.5

2

110:1

1.6 a 1.8

3

80 a 100:1

> 1.9

El grado 2 es de entidades como el caso de posoperatorio mórbido, quimio o radioterapia. El grado 3 incluye sepsis abdominal o quemaduras extensas (> 30% de superficie corporal involucrada). También hay que evitar sobrecargas de sustratos para evitar complicaciones. De tal manera, los límites en el aporte sugeridos son: 1. Calorías (30 a 35 kcal/kg/día). 2. Glucosa (< 5 g/kg/día). 3. Lípidos (1.5 g/kg/día).

Tipos de apoyo nutricional La administración de nutrientes se puede hacer por dos vías. • Vía enteral o nutrición enteral (NE). Aporte de nutrientes empleando la vía natural (digestiva), cuando es imposible o no aconsejable la administración oral. • Vía parenteral o nutrición parenteral (NPT). Aporte de nutrientes empleando una línea venosa cuando es imposible o no aconsejable la administración por vía enteral.

Nutrición enteral Indicaciones • Todos los pacientes con riesgo nutricional y cuyo aporte de alimentación oral es insuficiente para cubrir requerimientos. • Se emplea siempre que el tracto GI sea funcional.

Ejemplos de pacientes con riesgo nutricional (Guidelines of ESPEN, 2007) 1. Gran quemado (> 30% de la superficie corporal). 2. Resección intestinal. 3. Fístulas intestinales bajo gasto (menos de 500 ml por día). 4. Neurológicos (dificultad para deglutir o masticar).

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Indicaciones relativas 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Perioperatorio. Anorexia severa. Bien nutrido con ingesta < 50% en 1 semana. Ayuno > 5 días. Disfagia severa. Resección masiva intestinal.

Tipos La administración enteral de sustratos puede ser de dos maneras:

POR SONDA NASOENTERAL Cuando el apoyo se dará por menos de 6 semanas. Consiste en sondas de materiales como polietileno o PVC (reactivas) y que, por tanto, requiere recambio cada 3 o 4 días, o las no reactivas, aunque más costosas, de poliuretano. Se instalan vía endoscópica, manual o radiológica desde las fosas nasales. Actualmente se utilizan muy poco las sondas orogástricas. Se clasifican de acuerdo al destino del otro extremo como nasogástricas, nasoduodenales y nasoyeyunales; estas últimas son menos mórbidas y con uso progresivamente mayor en la actualidad. Desventajas y riesgos: • Irritación. • Incomodidad. • Bloqueo de la cavidad nasal. • Sinusitis, otitis. • Perforación de esófago. • Riesgo de establecer una falsa vía aérea. • Uso de endoscopio o Rx (nasoenterales).

POR ESTOMA Se recomienda cuando el tiempo de aporte se prevé por 6 semanas o más. El estoma representa una comunicación, ya sea quirúrgica o endoscópica, entre un segmento de tubo digestivo y la piel a través de un dispositivo. Para este fin existen dos tipos de estomas, la gastrostomía y la yeyunostomía. Los usos y ventajas de estas sondas por estoma se recomienda cuando hay: • • • •

Esófago bloqueado. Traumatismo facial. Mayor tiempo (6 semanas). Necesidad de dietas con mayor osmolaridad.

Para los tubos de gastrostomía, las ventajas son que representan una vía más fisiológica, durante la administración de las dietas enterales presentan menos diarrea y dolor y es la ruta fisiológica. No deben utilizarse si hay un reflujo gastroesofágico grave, atonía gástrica, gastroparesia, tumor gástrico, bloqueo pilórico o riesgo de aspiración, prefiriendo utilizar las sondas de yeyunostomía.

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Módulo XIV Cirugía general

Tipos de dietas enterales Artesanal: se administran alimentos licuados como leche, huevos, etcétera. Fórmulas: preparados comerciales para cubrir requerimientos en cualquier tipo de paciente o en quienes presentan patologías específicas. Pueden ser: a) Poliméricas. Proteínas intactas (carne, huevos, leche, aceites) en una mezcla homogénea y lista para utilizar. b) Semielementales. Compuestas por hidrolizados de proteínas. c) Elementales. Constituidas sólo por aminoácidos cristalinos.

Hay en la actualidad una amplia gama de fórmulas con componentes específicos para pacientes que presentan patologías específicas, cuyos aportes son: Renal. Alto en aminoácidos esenciales. Bajo en proteínas y en potasio. Hepáticos. Alto en aminoácidos de cadena ramificada. Bajo en aminoácidos aromáticos. Pulmonar. Alto en grasa, bajo en carbohidratos. Intestinal. Ricos en glutamina. Inmune. Adicionados con arginina, glutamina y ácidos nucleicos. Diabetes. Bajo en carbohidratos, alto en grasas y cromo. Insuficiencia respiratoria progresiva. Ácidos grasos omega 3 y antioxidantes. Enfermedad inflamatoria intestinal. Semielemental, factores de crecimiento. Cáncer. Alto en proteínas, leucina. Hay una lista de complicaciones asociadas a la nutrición enteral; éstas pueden ser de varios tipos y relacionarse con la técnica de inserción de la sonda, la administración de los nutrientes y su efecto orgánico. Mecánicas. Erosión, obstrucción de la sonda o colapso. Digestivas. Dolor en especial al administrar dietas de alta osmolaridad con alta velocidad de flujo, diarrea, náusea, reflujo, intolerancia. Metabólicas. Desequilibro hidroelectrolítico, hiperglucemia. Infecciosas. En especial gastroenteritis por manejo inadecuado de la dieta o la sonda. Respiratorias. Aspiración, neumonías. De estar indicado un apoyo nutricio, la vía enteral debe privilegiarse siempre que sea posible sobre la vía parenteral. Las ventajas y beneficios son: Fisiológica. Se reciben los nutrimentos por la vía natural. Efecto trófico. Evita atrofia de vellosidades gastrointestinal Menos complicaciones. En comparación con la NPT. Respuesta metabólica y nutricional rápida. Aporta glutamina. Ésta representa un nutriente y factor de crecimiento del epitelio digestivo. Puede utilizarse durante tiempo prolongado. Fácil manejo domiciliario.

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Vigilancia menos estricta. Mucho menor costo que la NPT. Nutrición parenteral. Como se describió, consiste en el aporte de nutrientes por vía extradigestiva, habitualmente empleando el sistema venoso de la circulación general. No obstante, hay otras vías, en desuso actualmente, que se llegaron a utilizar. • Vena periférica o central. • Hemodiálisis. • Diálisis peritoneal.

Indicaciones Cuando se requiera apoyo nutricional pero no sea posible o suficiente, está indicada la NE. Deberá ser utilizada también cuando la función intestinal esté severamente comprometida o bien, cuando ha fallado la nutrición enteral (Guidelines ESPEN, 2007). Hay diversas situaciones en las que el tubo digestivo no puede ser utilizado y que representan las indicaciones para NPT, las cuales se mencionan en el cuadro XIV-3-2. Pacientes con altos requerimientos calóricos que no puedan ser cubiertos con el apoyo enteral, o bien que no acepten o no toleren la NE o bien desnutridos programados a cirugía mayor

Cuadro XIV-3-2

Fístulas enterocutáneas de alto gasto (> 500 cc/24 h) Síndrome de intestino corto, definido como la existencia de 100 cm o menos de tubo digestivo absortivo Obstrucción intestinal Íleo Abdomen agudo Enfermedad isquémica intestinal Pacientes con falla hepática y renal Hiperemesis gravídica y vómitos incoercibles Inestabilidad hemodinámica (que también contraindica NPT) Diarrea profusa (> 1.5 L/día) Hemorragia de tubo digestivo Pancreatitis grave Vómitos incoercibles Mucositis digestiva por quimio o radioterapia Pacientes con sepsis severa Gran quemado Politraumatizados

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3. Nutrición enteral y parenteral

(apoyo nutricional perioperatorio) tienen indicación para NPT. La NPT representa particularidades. Como ya se estableció es un valioso recurso a emplear con pacientes debilitados y tubo digestivo no utilizable. Requiere una vía venosa especial y este hecho propicia que los nutrientes no tengan un paso digestivohepático, por lo que la administración en grandes volúmenes de aminoácidos (al 6.5 o 7.5%), emulsiones de lípidos y glucosa (al 30 o 50%) al espacio intravascular hacen obligatoria vigilancia sistemática y constante además del riesgo de que potenciales gérmenes tengan acceso directo al torrente circulatorio. Técnica compleja que requiere equipo y personal especializado para su preparación, administración, inserción de la línea venosa y monitoreo. Su morbilidad e inclusive mortalidad es mayor que con la NE, y aunque ya se manejan NPT a domicilio, esta técnica, per se, incrementa la estancia hospitalaria. Hay dos grandes tipos de nutrición parenteral: • Nutrición parenteral central (o total). Que es un conjunto de nutrientes elementales que aspiran a cubrir la totalidad de las necesidades calóricas y nutricionales de un paciente determinado. Requiere que el catéter por el que se suministra tenga acceso a una vena de gran calibre (yugular interna, subclavia, femoral) que tolere la alta osmolaridad de las mezclas (> 1 300 mosm). • Nutrición parenteral periférica. Mezcla IV de macro y micronutrientes, con una cantidad de calorías baja, baja osmolaridad y que puede ser infundida por vía periférica (cubital, radial, basílica, cefálica, yugular externa). También llamada “light”, presenta las siguientes indicaciones: 1. Desnutrición moderada. 2. Necesidad de NP < 10 a 14 días. 3. No requiera acceso venoso central. 4. Relación riesgo/beneficio desfavorable para la vía central. 5. Como complemento de la NE, o cuando ésta es insuficiente. También presenta contraindicaciones, como son: el requerir la NP de manera prolongada, estados de caquexia o desnutrición severos, elevadas necesidades nutricionales o de electrólitos, pacientes con oliguria, insuficiencia cardiaca, o quienes tienen indicada restricción hídrica o cuando no haya accesos venosos periféricos. Otras particularidades de la NP periférica es que se infunden grandes volúmenes de fluidos con concentraciones hipoosmolar o hipocalórica y puede ser utilizada de manera transicional, en el “destete” del paciente que ha estado recibiendo NPT. Los componentes y concentraciones de la NP light son: • Dextrosa 10%. • Aminoácidos 3%. • Lípidos < 1.5 g/kg/día. Como se comentó, la NP light es administrable por una vena periférica, ya que no tolera osmolaridad superior a 600 o 700 mosm; por tanto, para conocer si un preparado cuenta con esta restricción se usa la siguiente fórmula:

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• Cálculo de osmolaridad de la NPT. (g dextrosa/L) × 5 + (g aa/L) × 10 + (mEq cationes)(2) Contraindicaciones importantes para utilizar NPT: 1. 2. 3. 4. 5.

Cuando se prevea una duración del apoyo < 5 días. En caso de que haya cirugía de urgencia. Cuando el pronóstico no mejore con el apoyo nutricional. Si hay rechazo de otros tratamientos. Inestabilidad hemodinámica.

Se enlista en seguida una serie de recomendaciones generales para el manejo de la NPT: • No administrar el requerimiento diario en menos de 10 horas. • Para el cálculo de requerimientos, utilizar peso real en desnutridos. • Para el caso de pacientes obesos, emplear el peso que derive de la siguiente fórmula: [(Peso real − peso ideal) × 0.25) + (Peso ideal)] • Al calcular la proporción de grasas, procurar que 3 a 6% del total de calorías se provean en forma de ácido linoleico. La instalación de un catéter a una línea de gran calibre requiere experiencia y cierto requisito técnico (técnica de Seldinger). La punta interna del catéter debe quedar en la desembocadura de la vena cava superior. Se han desarrollado una serie de catéteres que pueden ser de uno o múltiples lúmenes, de diversos materiales como poliuretano y silicona y varios han desarrollados larga duración como los de Hickmann-Broviac o los implantables. Los hay medicados con antisépticos, heparinizados, valvulados.

Diversos tipos de catéteres empleados en nutrición parenteral La administración de la NPT puede ser cíclica o continua. La primera puede administrarse en la noche o en el día, es valiosa para uso domiciliario pero no debe utilizarse si el paciente presenta pérdidas hídricas elevadas. La continua es de uso predominantemente hospitalario y se administran las mezclas en 24 h.

Monitoreo Los pacientes que reciben NPT requieren vigilancia estrecha. Esto permite detectar precozmente complicaciones, eficacia del soporte y ajustar o modificar concentraciones, dosis y vías de administración. Hay dos tipos de controles: clínicos y bioquímicos con temporalidad propuesta para su determinación.

CONTROLES CLÍNICOS 1. Signos vitales, temperatura, frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca y presión venosa central. 2. Balance hídrico. Se calculan ingresos y egresos vía diuresis, fiebre, cavidades y regiones corporales con pérdida cutánea y abdomen abierto. 3. Talla. 4. Peso (que se medirá cada 1 o 2 semanas).

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Módulo XIV Cirugía general

CONTROLES BIOQUÍMICOS • Electrólitos séricos (Na, K, Cl, Ca, P, Mg). Semanal, cada tercer día. • Azoados (urea, creatinina). • Proteínas séricas. Albúmina, prealbúmina. Retinol (quincenal o mensual). • Glucemia (diario), perfil hepático y de lípidos, triglicéridos y colesterol (semanal). • Glucosuria (cada 6 h), cetonuria. • En orina de 24 h: Na+, K+, Cl–, urea y creatinina urinarios – B H/coagulación. – Gasometría venosa. – Vitamina B12, ácido fólico, Fe2+, transferrina, Zn, Cu (semanal o quincenal). La suspensión de la NPT deberá decidirse cuando el paciente pueda reasumir su vía oral o sus requerimientos puedan ser suplidos por vía enteral o cuando haya, en su caso, razones médicas, éticas o legales para suspender otras terapias (cáncer terminal, coma irreversible, etcétera).

Complicaciones La nutrición parenteral presenta diversas complicaciones, muchas de las cuales pueden poner en peligro la vida. Éstas incluyen: 1) Relacionadas al catéter, tanto durante su inserción como durante su presencia. 2) Metabólicas.

Las relacionadas a la inserción del catéter representan de 6 a 9% de las complicaciones, e incluyen las siguientes: • Neumotórax: < 4%, malposición del catéter que pueden representar desde un colapso que impida el flujo de la mezcla hasta el desarrollo de una falsa vía con aporte de NPT en cavidad pleural o pericárdica, lesión arterial, hemotórax, lesión del plexo braquial/conducto torácico, embolismo (aéreo/catéter); las complicaciones tardías son: obstrucción, trombosis venosa, tromboflebitis, desconexión accidental del catéter o pérdida del mismo y la infección, preocupante complicación, requiere un manejo totalmente aséptico en la preparación (campana al vacío), manejo, inserción en el sistema de administración, etc. La fuente de la infección puede ser cutánea, hematógena, desde la mezcla, o en las conexiones y en orden decreciente los gérmenes cultivados son: S. aureus/epidermidis; gramnegativos y Candida sp. • Bioquímicas: 1. Frecuentes y diversas: hiperglucemia, hipoglucemia, estado hiperosmolar, déficit de electrólitos séricos, trastornos lípidos como dislipidemia, inmunosupresión, síndrome de sobrecarga lipídica. Este último se presenta con un cortejo sintomático de fiebre, alteraciones de la conciencia, ictericia, hepatosplenomegalia, hemorragias espontáneas, disestrés respiratorio y disfunción inmunológica. Su fisiopatología es poco conocida.

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2. Otros trastornos son el déficit de micronutrientes, enfermedad hepatobiliar, enfermedad metabólica-ósea y el temible síndrome de realimentación. 3. La enfermedad hepatobiliar puede manifestarse como colecistitis alitiásica, probablemente relacionada con ayuno prolongado y suele surgir alrededor de las 6 semanas de NPT. Su tratamiento es urgente, quirúrgico. O bien, la esteatosis colestasis, con ictericia, elevación de enzimas hepáticas (TGO TGP GGT; fosfatasa alcalina) y hepatomegalia, que se manifiesta a las 1 a 2 semanas. Se asocia a administración excesiva de calorías. Recomendándose para su prevención usar la NPT cíclica en vez de la continua. 4. Enfermedad gastrointestinal. En estómago puede haber gastritis y úlceras con riesgo de hemorragia. Al parecer su causa es la infusión de aminoácidos por vía intravenosa. La atrofia gastrointestinal (vellosidades y mucosa). Además de las implicaciones nutricionales futuras de esta atrofia, en corto plazo se presenta: translocación bacteriana con riesgo de sepsis, así como proliferación intestinal de bacterias con riesgos de malabsorción al reiniciar la vía oral, etcétera. 5. La enfermedad óseo-metabólica, se presenta con NPT prolongada (más de 2 meses) puede expresarse como osteomalacia/osteoporosis. Clínicamente puede haber dolores óseos y fracturas (vertebrales). La densitometría es útil en su diagnóstico. Se puede esperar un balance negativo de calcio. Para prevenirla, se recomienda administrar una relación molar Ca2+/fósforo en NPT (1:1 a 1.3:1). Se ha sugerido brindar aporte de vitamina D en NPT y disminuir uso de fármacos: corticoides; ciclosporina DPH; heparina. 6. Síndrome de realimentación. Esta entidad, potencialmente fatal, se define como una serie de eventos dismetabólicos precipitados por el aporte brusco de nutrientes (en especial de carbohidratos) a un paciente con compromiso nutricional. Pacientes en riesgo son en particular los alcohólicos (déficit de tiamina), caquécticos, inanición prolongada previa, desequilibrio hidroelectrolítico actual. En su fisiopatología se presume que durante el ayuno prolongado hay una disminución compensatoria en la función de la bomba Na-K ATPasa. AL reiniciarse el apoyo nutricional, hay un reinicio brusco en su activación, con entrada masiva al interior de las células de K, Mg, Ca y P, además de un incremento en la secreción de insulina. Este movimiento dramático de electrólitos genera un déficit plasmático de estos elementos junto a hipervolemia e hipernatremia. Clínicamente, esto se manifiesta como falla respiratoria, letargo, confusión, coma y muerte. Para su prevención se sugiere compensar primero todas las deficiencias de electrólitos y vitaminas, infundir la NPT de manera progresiva y monitoreo constante de los pacientes en riesgo.

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4. Hernias

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¿Se puede utilizar el tubo digestivo?

Sí

No

Nutrición parenteral

Previsión temporal

< 6 semanas: Sonda nasogástrica Sonda nasoduodenal Sonda nasoyeyunal

Corto plazo: NP parcial

> 6 semanas: Ostomías

Yeyunostomía

Largo plazo: NP total

Gastrostomía

Quirúrgica o percutánea

Figura XIV-3-2 Indicaciones para la aplicación de nutrición enteral y parenteral.

Referencias 1. Echenique-Cabrera R. Nutrición en Cirugía. 2007. 2. Villazón-Sahagún. Nutrición enteral y parenteral, 1ª ed. Interamericana, pp. 161-168. 3. John LR, et al. Indications for Nutritional Intervention. Am Coll Surg Sci Am Surg, 2003;10.

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4. Hernias Abraham Pulido Cejudo

Conceptos Hernia: salida o protrusión del contenido de una cavidad por un orificio natural anormalmente agrandado o debilitado. En la génesis de las hernias se han detectado factores de los pa-

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cientes que les predispone a padecerlas, entre los más importantes se encuentran: a) Desnutrición. b) Diabetes.

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Módulo XIV Cirugía general

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c) d) e) f) g)

Cáncer. Tabaquismo. Enfisema. Bronquitis crónica. Otras formas de patología respiratoria asociada a tos crónica. h) Tipo de actividad física. i) Alteraciones metabólicas no relacionadas a la colágena. j) Alteraciones metabólicas de la colágena.

Eventración: salida o protrusión del contenido de una cavidad por un orificio no natural, mal reparado o mal cicatrizado. Las posibles causas son: a) Atribuibles al paciente: 1. No seguir las indicaciones y cuidados. 2. Mala nutrición. 3. Tabaquismo. 4. Estados comórbidos que alteran la reparación tisular. i. Diabetes. ii. Cáncer. iii. Enfisema pulmonar. iv. Bronquitis crónica. b) Atribuibles a la tecnología: 1. Mala calidad del material de sutura. 2. Comportamiento no esperado del material de sutura. 3. Resistencia inadecuada del material de sutura. c) Atribuibles al cirujano: 1. Técnica quirúrgica inadecuada. 2. Mala selección del material de sutura.

Hernia reductible: es aquella en la que el contenido regresa a la cavidad totalmente, ya sea en forma espontánea o después de aplicar medidas de presión externa. Hernia irreductible: es aquella en la que el contenido no puede regresar a la cavidad ya que es más grande el contenido que el continente, generalmente asociado a hernias crónicas en las que prácticamente se ha perdido la continencia de la pared. Hernia encarcerada: es aquella en la que no es posible regresar el contenido de la hernia a la cavidad ya sea parcial o totalmente, el contenido herniario se encuentra “atrapado” en el orificio por el que salió, es decir que se encuentra entrampado en una serosa. Hernia estrangulada: cuando el contenido herniario sufre isquemia por compresión en el aporte sanguíneo, puede ser reversible o irreversible. Componentes de la hernia: saco herniario, que está constituido por tres partes (figura XIV-4-1): a) El peritoneo protruido por el orificio. b) Anillo herniario. c) Contenido herniario.

Hernia por deslizamiento: en este tipo de hernia parte del saco herniario está constituido por una víscera y no sólo por peritoneo. Aponeurosis: tejido fibroconectivo denso de alta resistencia.

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Piel Saco de la hernia Tejidos subcutáneo y graso Endoneuro rectal anterior Músculo rectal Endoneuro rectal posterior Peritoneo

Figura XIV-4-1 Componentes de la hernia

Fascia: tejido fibroconectivo denso de baja resistencia. Hernia inguinal directa: se presenta cuando el saco herniario entra en el canal inguinal por la fascia transversalis, ya sea por un orificio o por una debilidad de la misma. Hernia inguinal indirecta: se presenta cuando el saco herniario entra en el canal inguinal por el anillo inguinal profundo, al vencer la resistencia de éste o dilatándolo.

Epidemiología La hernia constituye la segunda causa de intervención quirúrgica programada en los servicios de cirugía general; se estima que de 5 a 10% de la población padecerá una enfermedad herniaria durante su vida. La hernia inguinal es más frecuente en los varones y las umbilicales y femorales lo son en las mujeres. La observación anterior tiene su explicación en la actividad física y en el crecimiento prostático que representa un esfuerzo físico crónico, así como los embarazos y la forma de la pelvis. En el caso de la cirugía de urgencia no traumática se observa que la cirugía por complicaciones de las hernias abarca 40% de la cirugía por oclusión intestinal, siendo esta última patología la segunda causa de abdomen agudo, sólo después de la patología apendicular. En el Servicio de Cirugía del Hospital General de México se realizan entre 1 200 a 1 600 procedimientos de reparación de hernias en un año. Las edades más frecuentes de presentación varían según el tipo de hernia, así las hernias directas son más frecuentes por arriba de los 45 años, las indirectas y femorales entre los 17 a los 35 años y las umbilicales arriba de los 25 años. Las eventraciones no guardan en forma representativa un grupo de edad en particular para su presentación. Las hernias complicadas se presentan más por arriba de los 67 años.

Fisiopatología Se ha podido establecer que existe realmente un fenómeno llamado “herniosis” y que está relacionado con estados que afectan a ciertos pacientes, entre las alteraciones más estudiadas se encuentra la alteración metabólica de la colágena, los pacientes con múltiples hernias tienen pérdida de la relación en la distribución de la colágena tipo I y la tipo III.

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4. Hernias

Alteración en metabolismo de la colágena (entre proteasa e inhibidor de proteasa y en la hidroxilación de prolina). Los otros estados mórbidos (diabetes y demás antes mencionados) se pueden considerar como factores adyuvantes o predisponentes. La causa real es una resistencia tisular subnormal o bien aumento de la presión intraabdominal por arriba de la resistencia normal de los tejidos.

Espina anterosuperior Ligamento inguinal

1/3

Vasos epigástricos profundos

Aspectos anatómicos

1. Techo: aponeurosis de oblicuo mayor. 2. Piso: fascia transversalis. 3. Pared cefálica: arco del transverso y músculo oblicuo menor (zona conjunta). 4. Pared podálica: ligamento inguinal. 5. Límite lateral: anillo inguinal profundo o lateral. 6. Límite medial: vaina del recto anterior del abdomen y anillo inguinal superficial o medial.

Un elemento importante son los vasos epigástricos profundos que limitan el anillo inguinal profundo del piso del canal inguinal. En el caso de la hernia femoral los límites del anillo femoral son: 1. 2. 3. 4.

Ligamento de Cooper, límite podálico. Ligamento inguinal, límite cefálico. Vena femoral, límite lateral. Ligamento lacunar, límite medial.

Una de las zonas más importantes, desde el punto de vista de la debilidad, es el llamado orificio miopectíneo de Fruchaud. Lo anterior se esquematiza en las figuras XIV-4-2 a XIV-4-5.

Nervio y vasos femorales Espina anterosuperior

Arco del transverso

Anillo interno Vasos epigástricos profundos

Anillo inguinal profundo

Anillo inguinal superficial Vasos epigástricos profundos

La pared anterolateral del abdomen comprende cuatro músculos de importancia funcional: recto anterior del abdomen, oblicuo mayor, oblicuo menor y transverso del abdomen. El piramidal, además de ser inconstante, no participa activamente en la continencia o función de la pared. Para establecer desde el punto de vista de la anatomía quirúrgica el canal inguinal, por comodidad se describe como un cubo con seis paredes y estando el paciente en decúbito dorsal.

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Figura XIV-4-3 Triángulo de Hesselbach.

Clasificación de las hernias inguinales Debe ser una herramienta fácil de recordar, práctica y auxiliar en la toma de decisiones. Entre las de uso más difundido se encuentra la del Dr. Nyhus (cuadro XIV-4-1).

Tratamiento Por definición, el único manejo resolutivo de una hernia es reparación quirúrgica de la pared abdominal, se pueden manejar por vía convencional o bien por abordaje laparoscópico; las diferencias radican en: 1. 2. 3. 4.

Experiencia del cirujano. Anestesia general siempre en la vía laparoscópica. Uso de malla, siempre en abordaje laparoscópico. Riesgos de afectar vísceras o vasos, más frecuente en abordaje laparoscópico: Lesiones agregadas.

• Vasculares y viscerales. — 0.3% laparoscópico. — 0.002% convencional. 5. Reintegración más rápida al trabajo en la cirugía laparoscópica

Anillo interno

Espina anterosuperior

Vasos epigástricos profundos Tracto ileopectíneo Aponeurosis del psoas Ligamento de Cooper

Figura XIV-4-2 Orificio miopectíneo.

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Anillo externo Recto del abdomen

Tubérculo púbico

1/3 Ligamento inguinal

1/3

Músculo o recto Tubérculo púbico

Figura XIV-4-4 Triángulo lateral.

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Módulo XIV Cirugía general

Cuadro XIV-4-1 Clasificación de Nyhus (1993). Nervio y vasos femorales

Espina anterosuperior

Tipo I: indirecta pequeña Anillo interno

• Anillo interno normal

Ligamento inguinal

• Saco en el canal Vasos epigástricos profundos Tracto ileopectíneo

Tipo II: indirecta media • Anillo interno dilatado

Músculo recto

• Saco NO en escroto Tipo III: A: directa

Aponeurosis Psoas

Tubérculo púbico

• Únicamente piso B: combinada indirecta grande

Figura XIV-4-5 Triángulo femoral

• Compromiso del componente directo C: Femoral

En términos generales, fuera de las diferencias mencionadas, el éxito en el manejo referente al dolor posoperatorio y recidiva de la hernia es similar en ambos abordajes. Sin embargo, el abordaje por vía laparoscópica es más costoso por el material usado. Las llamadas “técnicas con tensión” que se han empleado desde la época de Bassini tienen en términos generales más recidiva (hasta 10%); al respecto, tan sólo la clínica Shouldice, en Canadá, reporta cifras de menos de 1% de recidiva, pero para obtener esos resultados el cirujano debe tener un entrenamiento de por lo menos 1 000 procedimientos en esa clínica. En los cirujanos que no sólo se dedican a operar hernias la recidiva puede ser de hasta 1% con la aplicación adecuada de mallas. La respuesta biológica a las mallas sigue los siguientes puntos: • Reacción a cuerpo extraño. • Depósito de plaquetas, polimorfonucleares, macrófagos, músculo liso, fibroblastos. • Fibrosis intensa. • Produce compuestos no absorbibles. • Genera una cicatriz rica en colágena. • No produce tensión en los tejidos. • No produce isquemia ya que no genera cierre de los vasos capilares. Los tipos de mallas tienen diversas características en cuanto a su composición, a su cantidad de material y al tamaño del poro (cuadro XIV-4-2). Todos estos atributos permiten que sean más biocompatibles y biodinámicas.

Tipo IV: recidivantes • A directa, B indirecta, C femoral, D combinaciones de A, B, C Modificación de Stoppa (1998) • Factores agravantes • Locales o sistémicos • Aumentar el grado 1

Cuadro XIV-4-2 Características de los tipos de mallas.

Pesadas: > 90 g/m2

Polipropileno

Medianas: 50 a 90 g/m2 Ligeras: 35 a 50 g/m

2

Poliéster Poliamida

Ultraligeras: < 35 g/m2

PTF

Poro muy grande: > 2 000 mm

Polidioxanona

Poro grande: 1 000 a 2 000 mm

Celulosa activada

Poro mediano: 600 a 1 000 mm

Ácidos omega 3

Poro pequeño: 100 a 600 mm

Colágeno polietilenglicol

Microporosa (sólida): < 100 mm

Carboximetilcelulosa – Biológicas – Biosintéticas

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5. Colelitiasis y coledocolitiasis

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5. Colelitiasis y coledocolitiasis Erich O. P. Basurto Kuba

El término colelitiasis se refiere a la presencia de cálculos en la vesícula biliar, cuando estos cálculos se encuentran en la vía biliar principal se denomina coledocolitiasis, los cuales pueden presentarse en forma independiente o simultánea. La colelitiasis es una de las patologías más frecuentes del tubo digestivo, en el Hospital General de México ocupa una de las causas más frecuentes de cirugía, predomina en mujeres obesas, multíparas y mayores de 40 años (“4 efes”, por sus iniciales en inglés [female, fat, fertility, fourty]), se menciona que la prevalencia mundial va del 11 al 36% como hallazgo en autopsias realizadas en personas que murieron por una causa diferente. Los cálculos pueden estar formados de colesterol, pigmentos biliares y con mayor frecuencia ser mixtos (80%), y más raros los de colesterol puro, se forman a partir de un desbalance en los componentes de la bilis, la cual dentro de sus solutos tiene entre otros componentes a las sales biliares, lecitina y colesterol. Estos últimos se mantienen en un balance perfecto en proporción aproximada de 80, 15 y 5%, respectivamente, lo cual mantiene una solución micelar que permite la solubilidad del colesterol, cuando estas proporciones se desequilibran, se precipitan cristales de colesterol y se forma el núcleo de los cálculos, los cuales tienen además algo de pigmentos biliares y calcio que les da su característico color amarillo y alterna con áreas oscuras. También con menos frecuencia se forman cálculos de pigmentos biliares, que son de color negro y están compuestos principalmente de bilirrubinato de calcio, se presentan cuando hay un exceso de bilirrubina indirecta, como en los casos de enfermedades hemolíticas tipo esferocitosis familiar congénita. Los cálculos vesiculares se pueden manifestar clínicamente de diferentes formas: asintomáticos, cólico vesicular, colecistitis aguda, coledocolitiasis, íleo biliar y pancreatitis aguda, que se describen a continuación.

Asintomáticos Un porcentaje importante de pacientes son identificados como portadores de cálculos vesiculares, mediante el uso rutinario de ultrasonido como método diagnóstico en los chequeos médicos en personas que no tienen ningún síntoma relacionado con la vesícula o las vías biliares, se discute mucho si estos pacientes deben ser operados rutinariamente o deben dejarse en observación. La conclusión de estas discusiones es que los pacientes de riesgo para desarrollar complicaciones de la colelitiasis deben operarse, como son los pacientes diabéticos, pacientes que viajan a lugares sin atención médica por tiempos prolongados, riesgo incrementado de desarrollar cáncer de vesícula biliar y las personas con vesícula en porcelana.

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Cólico vesicular o colecistitis crónica Es la forma más común de presentación en la típica paciente con las “4 efes”, aunque no es privativo de ellas, se presenta dolor abdominal, tipo cólico en epigastrio irradiado a hipocondrio derecho y dorso de tórax en región escapular, generalmente desencadenado por la ingesta de alimentos grasos, que tiene una duración aproximada de 2 a 3 horas, se acompaña de náusea y vómito generalmente de contenido gastrobiliar, que no modifica el dolor y que cede con la administración de antiespasmódicos. Dichos cuadros se presentan en forma repetitiva y cada vez con mayor frecuencia. A la exploración física, si se explora al paciente durante un evento de dolor, se encuentra dolor al palpar en hipocondrio derecho y se puede encontrar la maniobra de Murphy positiva, esto es, se le pide al paciente que inspire profundo mientras la mano exploradora hace presión en el hipocondrio derecho, la maniobra es positiva cuando el paciente suspende bruscamente la inspiración. Cuando se explora al enfermo en un periodo en que no tenga dolor presente, puede no encontrarse ningún signo anormal.

Diagnóstico Se hace mediante la identificación del cuadro clínico característico y la realización de un ultrasonido de hipocondrio derecho (USG hepatobiliar), en donde se identifica la imagen característica de zonas ecorrefringentes dentro de la vesícula biliar que proyectan sombra sónica posterior y que se mueven a los cambios de posición del paciente durante el estudio (ver la figura XIV-5-1, en el centro de aprendizaje en línea). Un estudio que puede tener valor diagnóstico, pero sólo en 5 a 10% de los casos, es la placa simple de abdomen, donde se pueden observar cálculos radioopacos en el cuadrante superior derecho (ver la figura XIV-5-2, en el centro de aprendizaje en línea). Otros métodos diagnósticos en donde se pueden identificar litos en vesícula son la tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética nuclear (RMN), las cuales son mucho más costosas, por lo que se utilizan con menos frecuencia. Los estudios de laboratorio no muestran alteraciones.

Tratamiento Todo paciente con litiasis vesicular sintomática debe operarse para practicarle una colecistectomía (extirpación de la vesícula), la cual se puede realizar mediante técnica tradicional, abriendo el abdomen con una incisión subcostal derecha o paramedia derecha, o mediante un abordaje por laparoscopia, siendo esta última técnica la de elección y considerada en la actualidad el estándar de oro, por los beneficios que ofrece para una recuperación

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más pronta del paciente con menos dolor, menor uso de analgésicos, estancia hospitalaria más breve, regreso más rápido a sus actividades habituales. La operación se realizará en forma electiva (programada); en los pacientes diabéticos o de riesgo se recomendará realizarla lo más pronto posible, en el embarazo se puede indicar durante el segundo trimestre si la paciente embarazada presenta síntomas difíciles de controlar. La colecistectomía laparoscópica es segura a todas las edades. Mientras se decide la fecha de operación se debe aconsejar al paciente cuidar su dieta, evitar los alimentos ricos en grasa y tomar antiespasmódicos en caso de llegar a presentar dolor.

Colecistitis aguda Es la complicación más frecuente de la litiasis vesicular, es causa de 20% de las colecistectomías y se relaciona muy frecuentemente con cálculos en la vesícula (90 a 95%), siendo rara la colecistitis aguda alitiásica. La causa es la obstrucción del conducto cístico que condiciona la distensión, inflamación y edema de la pared vesicular, en 5 a 10% de los casos la inflamación progresa y lleva a la isquemia y a continuación necrosis de la pared, lo que ocasiona una gangrena vesicular. Si persiste la obstrucción y las bacterias colonizan la bilis se forma un piocolecisto o también llamado empiema vesicular. El cuadro clínico se presenta en un paciente con antecedentes de cuadros de cólico vesicular pero que en el evento actual el dolor cambia de característica, se hace continuo, es más intenso y no cede, se acompaña de náusea, vómito y fiebre, a la exploración física existen datos de irritación peritoneal en el hipocondrio derecho (dolor, resistencia muscular y rebote) y se llega a palpar “plastrón” doloroso y la maniobra de Murphy es muy evidente.

Diagnóstico El cuadro clínico se acompaña de leucocitosis con neutrofilia en la biometría hemática y en los estudios de gabinete se aprecia en la placa simple de abdomen íleo en hipocondrio derecho, en el ultrasonido vesicular se aprecia vesícula distendida con cálculos y con pared con doble halo lo que traduce el edema vesicular (ver la figura XIV-5-3, en el centro de aprendizaje en línea). Se puede indicar una colangiogammagrafía con ácido iminodiacético (HIDA) en la que se apreciará exclusión de la vesícula, y en la TAC o RMN se aprecia el engrosamiento importante de la pared.

Tratamiento Se inicia con ayuno, soluciones intravenosas, antibióticos (cefalosporinas de tercera generación o cefalosporinas de segunda generación más metronidazol) y analgésicos para preparar al paciente y deberá indicarse la colecistectomía laparoscópica o abierta de preferencia dentro de las siguientes 72 horas. Cuando el paciente se presenta en forma tardía después de 5 días de ini-

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ciado el cuadro, se manejará médicamente como se ha descrito y se esperarán 8 semanas para realizar la operación.

Coledocolitiasis Se refiere a la presencia de cálculos en la vía biliar principal y se presenta en 6 a 12% de los casos con colelitiasis, la incidencia aumenta con la edad presentándose hasta 25% en pacientes mayores de 60 años. Pueden ser secundarios (más frecuentes), esto es, cálculos que han pasado de la vesícula a la vía biliar o primarios, o sea, cálculos formados inicialmente en la vía biliar relacionados a estasis de la bilis dentro de ésta provocada por estenosis de la papila o de la vía biliar, tumores, etcétera. El cuadro clínico está caracterizado por presentarse dolor, muy similar al del cólico vesicular, acompañado de náuseas y vómito, pero al día siguiente se presenta ictericia y coliuria, estos datos pueden ser intermitentes, cediendo el dolor y desapareciendo la ictericia cuando el cálculo se desimpacta o pasa al intestino, pero cuando un cálculo ocluye firmemente la papila, la ictericia se acentúa y no desaparece. Cuando el cuadro de obstrucción biliar por litos se presenta posterior a que el paciente fue operado de colecistectomía, se le llama litiasis residual y cuando se presenta después de un año de operado, se le llama litiasis recidivante o primaria del colédoco.

Diagnóstico Cuadro clínico de dolor tipo cólico vesicular más ictericia; en las pruebas de laboratorio las que más orientan a coledocolitiasis son la elevación de bilirrubinas a expensas de bilirrubina directa, con elevación de fosfatasa alcalina y discreta elevación de transaminasas y de GGT. En el ultrasonido se corrobora la presencia de litos en la vesícula y dilatación de la vía biliar de 8 mm o mayor, la observación sonográfica de cálculos en el colédoco no es frecuente debido a la dificultad que impone el aire del duodeno bloqueando la onda sónica. Otro estudio diagnóstico útil, no invasivo y que no utiliza medio de contraste yodado, pero poco accesible y muy caro en nuestro medio es la colangioresonancia magnética nuclear, que tiene una sensibilidad de 95% y una especificidad de 89% (ver la figura XIV-5-4, en el centro de aprendizaje en línea).

Tratamiento Un estudio diagnóstico y a la vez terapéutico es la colangiografía endoscópica retrógrada (CPRE) (ver la figura XIV-5-5, en el centro de aprendizaje en línea), mediante la cual se puede abordar la vía biliar por medio de endoscopia, realizar una colangiografía mediante la introducción de un catéter al colédoco y se pueden extraer los cálculos mediante canastillas o balones previa papilotomía, es de gran utilidad pero no está exenta de morbilidad siendo su principal complicación la pancreatitis hasta en 5% de los casos, por lo que la debe realizar un endoscopista experimentado. Tiene un índice de éxito hasta de 90%,

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6. Dolor abdominal agudo

permitiendo así, una vez resuelta la obstrucción, que al paciente se le pueda hacer una colecistectomía laparoscópica sin necesidad de exploración biliar. Cuando no se cuenta con este recurso, se hará la intervención quirúrgica haciendo una colecistectomía abierta con exploración de vía biliar y extracción de los cálculos del colédoco, dejando una sonda en T que se retirará en las siguientes semanas. Los otros cuadros relacionados con la litiasis vesicular son el íleo biliar y la pancreatitis aguda de etiología biliar. El primero se refiere a la obstrucción intestinal secundaria al paso de un cálculo grande (mayor de 2 cm) de la vesícula al intestino mediante la formación previa de una fístula colecistoduodenal, que permite el paso del lito al intestino y su tránsito por éste, pero al llegar a una zona más estrecha, generalmente el íleon terminal,

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se impacta y ocluye el intestino, es una forma rara de oclusión intestinal, pero se puede sospechar ante la presencia de oclusión intestinal y demostración de neumobilia (aire en vías biliares) en la placa simple de abdomen. El tratamiento consiste en resolver la obstrucción mediante laparotomía, enterotomía y extracción del cálculo del intestino, haciendo finalmente la enterorrafia. Generalmente se prefiere no hacer ningún abordaje de la fístula colecistoduodenal. La pancreatitis biliar consiste en un cuadro de pancreatitis aguda que es provocado por el paso de un cálculo a la vía biliar que provoca obstrucción del conducto pancreático, con aumento de la presión intrapancreática y desarrollo de la pancreatitis con el cuadro clínico característico. El tratamiento es el manejo de la pancreatitis, seguido de la resolución de la obstrucción biliar mediante CPRE y posteriormente colecistectomía.

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6. Dolor abdominal agudo Ramón Vázquez Ortega

Definición y generalidades El fenómeno que se conoce como dolor, y que es común a todos los seres vivos, debe considerarse como un elemento importantísimo de defensa contra el medio exterior. Las personas que por un problema de desarrollo carecen de este sistema de alarma, mueren precozmente con lesiones importantes que no son percibidas. Unos lo definen como una sensación desagradable, diferente al calor, frío, etc., y que va de molesta a insoportable. Esta es quizá la mejor definición. Otra es que el dolor aparece porque ha ocurrido un daño tisular en determinada región del cuerpo. Sin embargo, en general, el dolor precede al daño tisular y obra como protección, por ejemplo: el niño que acerca el dedo a la

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llama y antes de que ocurra un daño irreparable lo retira violentamente llorando.* El médico tiene la obligación de conocer los aspectos clínicos para interpretarlos adecuadamente y llegar a un diagnóstico oportuno. El diagnóstico oportuno es el fundamento de las acciones terapéuticas correctas.

¿Qué hacer y qué no hacer? El paciente con dolor abdominal agudo generalmente es examinado en una sala de urgencias y rodeado de un ambiente de incertidumbre que provoca un estado de azoro y angustia. * Melzack. The puzzle of pain. Insensibilidad congénita al dolor: dolor espontáneo. Livingstone, 1943.

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Quien se haga cargo del caso deberá armarse de calma para obtener la confianza del paciente y de los familiares. De ser posible recomendará que no se haga uso de analgésicos, hasta haber hecho una historia minuciosa y exhaustiva (interrogatorio y exploración), sin obviar cuanta pregunta o exploración considere necesarias. Paralelamente al interrogatorio y exploración, el médico responsable hará que se instale una vía venosa adecuada y ordenará la batería de estudios de laboratorio tan completa como sea posible. Es tradicional solicitar además placas simples de tórax y abdomen, de pie y en decúbito, pero si se tiene al alcance la TAC, se podrán obtener de manera temprana datos definitivos para el diagnóstico.

Causa: irritación peritoneal parietal directa (úlcera perforada, apendicitis; según su avance puede ser mixta). Fenómenos acompañantes: rigidez de la pared abdominal. Se trata de un síntoma frecuente y muy rico en datos para hacer un buen diagnóstico. Procede generalmente de las vías aferentes de espinales y frénicos y es muy exacto porque se conecta directamente con la víscera lesionada. Un buen ejemplo es la úlcera perforada que permite la salida de jugo gástrico, con aparición de dolor muy intenso en epigastrio y contractura muscular magna, dando el fenómeno conocido como abdomen en madera. La apendicitis en su fase de perforación puede provocar también dolor directo en el cuadrante inferior derecho.

Estudio del dolor

Se inicia cerca de las vías centrales de las neuronas aferentes. Debe sospecharse patología profunda, por ejemplo, absceso subdiafragmático. Ejemplos del dolor referido son el dolor en la punta de la escápula derecha en algunos casos de colecistitis aguda o el dolor abdominal en cuadrante superior derecho que causa molestia en la parte derecha de la región frontal.

El interrogatorio metódico y completo, además de tener una utilidad diagnóstica extraordinaria, generalmente produce en el paciente una sensación de confianza, muy conveniente para obtener su colaboración. El dolor abdominal puede tener características agudas o crónicas. El objetivo de estas páginas se refiere al dolor agudo, por lo que sólo se harán algunas referencias pertinentes en relación con la cronicidad. La clasificación fisiopatológica del dolor es: • • • • •

Dolor superficial. Dolor visceral. Dolor parietal. Dolor referido. Dolor crónico.

Dolor referido

Dolor crónico a) Depresión en círculo vicioso. b) Insomnio, anorexia, impotencia, irritabilidad. c) Drogadicción en círculo vicioso.

El dolor crónico abdominal tiene raíces psicológicas pero no se puede aceptar una generalización, la existencia de esta forma dolorosa lleva a diagnósticos y pruebas innecesarias y requiere de una gran paciencia.

Dolor superficial Procede generalmente de la capa muscular y puede deberse a traumatismo directo o la presencia de herpes zóster.

Dolor visceral (esplácnico, “profundo”, “redolor”) Origen: peritoneo visceral Ruta: fibras sensitivas aferentes de simpático y parasimpático. Causa: distensión, isquemia, inflamación, espasmo (estiramiento). Fenómenos asociados: diaforesis, náusea, vómito, taquicardia, bradicardia, hipotensión. La excitación viene del peritoneo visceral, cápsula de Glisson, por ejemplo, que tiene un área difusa por lo que la sensación no es tan exacta como en el caso de la irritación del peritoneo parietal.

Dolor parietal (localizado a pared y muy exacto) Ruta: fibras aferentes de los nervios espinales y frénicos.

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Estudio del dolor El dolor abdominal agudo es el centro de un proceso conocido como abdomen agudo, término creado por el cirujano Zachary Cope y que curiosamente no es un síndrome ni una enfermedad, pero que describe claramente la perplejidad que produce en el observador y su conclusión en la siguiente frase: “No sé qué tiene, pero aun así lo debo operar”. Gracias a los avances diagnósticos esta frase es cada vez menos pronunciada. En la década de 1970 casi todas las operaciones de urgencia se programaban como “laparotomía exploradora”, en tanto que ahora, si se cuenta con los medios modernos de diagnóstico, la cirugía es más exacta, El dolor abdominal agudo que requiere atención urgente es aquel con una evolución de 5 a 6 h, que no ha cedido a las medidas habituales y que obliga al paciente más reacio a aceptar una solución quirúrgica. El clínico debe sujetarse a la investigación del dolor con la siguiente secuencia:

Semiología del dolor 1. Sitio.

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7. Manejo de la pancreatitis aguda grave (PAG)

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Intensidad. Carácter. Duración. Irradiación. Fenómenos precedentes. Fenómenos acompañantes. Modo de aparición. Ritmo y periodicidad.

Cada punto mencionado se justifica por sí mismo, y de interrogarse satisfactoriamente permitirá acercarse al o los diagnósticos posibles. Un elemento que hace más difícil el diagnóstico es que aparte de las causas intraabdominales que podemos considerar como de origen digestivo o ginecológico, existen otras patologías que han sido bautizadas como falso abdomen agudo, que debe mencionarse:

Causas extraperitoneales Aparato cardiopulmonar: infarto, neumonía, etcétera. Genitourinario: litiasis urinaria, infección urinaria. Vascular: aneurisma abdominal roto. Origen hematológico: leucemias, talasemias. Origen neurógeno: herpes zóster, tumores, columna vertebral. Procesos diversos (púrpura, lupus, etcétera). Infecciones extraperitoneales. Pielonefritis. Causas metabólicas: anemia, diabetes, porfiria. Toxinas: mordeduras o picaduras de insecto, saturnismo. Hematomas intramurales.

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Problemas psiquiátricos: síndrome de Munchausen Se ha dicho que la realización de una buena historia clínica y la exploración nos dará el diagnóstico en un 60%, pero con ayuda de los modernos métodos de laboratorio e imagen debe acercarse a 98% de diagnósticos correctos. En un estudio realizado en Inglaterra se hizo competir a un grupo de clínicos contra una computadora, la que llegó a mejores diagnósticos, pero en una segunda oportunidad el llamado factor humano prevaleció. Esto recalca el importantísimo papel que juega el médico general en el problema que representa conseguir una referencia oportuna, que es la base que permitirá al equipo (incluido el médico general) salvar muchas vidas.

Estudios de laboratorio y gabinete Es esencial contar con un laboratorio que proporcione de manera oportuna cuanta alteración hematológica o enzimática se presente. El diagnóstico de apendicitis es clínico y la prueba más aceptada es la existencia de leucocitosis con neutrofilia. La amilasa y la lipasa son esenciales para basar un diagnóstico de pancreatitis. El conocimiento de una glicemia alta y de alteraciones de los lípidos ayudará no sólo a diagnosticar, sino además a dar las bases para alguna de las clasificaciones de riesgo, útiles en la conducta quirúrgica. La valoración cardiovascular es muy importante pero debe ser realizada por un equipo consciente de que se está ante una situación de urgencia y tomando en cuenta el ejemplo de los cirujanos de corazón que operan precisamente porque esta víscera está enferma. Las tradicionales placas de tórax y abdomen siguen siendo muy útiles, pero la ultrasonografía con sus avances técnicos y la TAC deben ya sustituir a los otros procedimientos.

7. Manejo de la pancreatitis

aguda grave (PAG) Óscar Chapa Azuela

La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad inflamatoria que se caracteriza por dolor abdominal agudo,1 elevación de las enzimas pancreáticas (amilasa y lipasa) tres veces por arriba de su valor normal y cambios tomográficos de inflamación del tejido pancreático o peripancreático. El 80% de los pacientes con diagnóstico de PA desarrollan un cuadro leve o moderado según los criterios del simposio de Atlanta2 y generalmente mejoran con manejo médico conservador. El otro 20% cursará con un cuadro de pancreatitis aguda grave (PAG) y necesitará de manejo médico más agresivo y eventualmente de una intervención quirúrgica ya sea para eliminar la causa de la pancreatitis como la litiasis de los conductos biliares o para resolver las complicaciones locales de la pancreatitis.

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De acuerdo con el simposio de Atlanta la PAG se define como un proceso inflamatorio agudo del páncreas que puede involucrar también al tejido peripancreático y a órganos distantes. Los criterios de severidad incluyen falla orgánica única o múltiple (choque, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal, sangrado gastrointestinal) o complicaciones locales (necrosis pancreática, absceso y seudoquiste), así como ocho o más puntos de APACHE II o 3 o más criterios de Ranson.

Epidemiología La incidencia de PA es difícil de precisar en la población general ya que todos los reportes están basados en datos de hospitaliza-

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ciones que están muy influidos por la metodología empleada para la recolección de los mismos. En Inglaterra se estima una incidencia de 5.4/100 000 habitantes por año comparado con 79.8/100 000 en EUA. Los datos registrados en algunos países parecen apoyar el hecho de que existe un aumento en la incidencia de pancreatitis aguda. En Escocia, por ejemplo, la incidencia de PA en los años 1968-1980 era de 9.4/100 000, y aumentó a 31.8 durante el periodo 1985-1995. Este aumento en la incidencia ha sido atribuido al incremento en el consumo de alcohol, aunque también puede ser el reflejo de una mejor capacidad diagnóstica. Algunos pacientes con PA biliar que anteriormente se hubieran subdiagnosticado ahora son correctamente diagnosticados con el uso del ultrasonido endoscópico, la tomografía helicoidal y la cristalografía de la bilis. No se observa un patrón de frecuencia estacional o de algún otro tipo para la PA. Es más frecuente en el género masculino y el grupo de edad más afectado es entre los 40 y 60 años de edad. La razón de que predomine en el sexo masculino probablemente sea por la mayor incidencia de PA alcohólica y porque la pancreatitis biliar usualmente es vista con la misma frecuencia en hombres y mujeres a pesar de la mayor prevalencia de litiasis vesicular en estas últimas. La mortalidad por PA se ha reportado en los diferentes países de 0.9 a 1.6/100 000 habitantes. La mayoría de los pacientes desarrollan una forma leve de PA y sobreviven a la enfermedad. Sin embargo, de 20 a 30% de los pacientes desarrolla necrosis pancreática y 25% presenta complicaciones severas de la enfermedad. Estos pacientes tienen un alto riesgo de morir y el índice de mortalidad puede llegar a ser tan alto como de 30%. La mortalidad global en el paciente hospitalizado es de 5%; 3% en pancreatitis intersticial, 17% en pancreatitis necrosante (30% en necrosis infectada y 12% con necrosis estéril). La mortalidad en ausencia de falla orgánica es 0%, 3% con falla orgánica única y 47% con falla orgánica múltiple.3 En los pacientes de edad avanzada (> 70 años) la mortalidad es mayor que en los pacientes jóvenes.

Etiología La causa más común de pancreatitis aguda grave es el consumo excesivo de alcohol (40% de los casos) y los cálculos en los conductos biliares (35% de los casos). Entre las causas menos frecuentes de PA se incluyen traumatismos, alteraciones metabólicas, infecciones, medicamentos, posquirúrgicas y estructurales. Aproximadamente en 20% de los pacientes con PA no se puede identificar una causa evidente aunque estudios recientes sugieren que en 70% de los casos se demuestra la presencia de microlitiasis biliar4 (ver la figura XIV-7-1, en el centro de aprendizaje en línea). Pancreatitis alcohólica. El consumo excesivo de alcohol es una de las principales causas de PA, así como también la causa número uno de pancreatitis crónica (PC). Aunque la incidencia de enfermedades pancreáticas se incrementa en función de la prevalencia en el consumo excesivo de alcohol en la población general, solamente una minoría de individuos que abusan del

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alcohol desarrollan pancreatitis. Estos hallazgos han sugerido una hipótesis en relación a que el abuso en el consumo de alcohol sensibiliza a los individuos a la pancreatitis causada por estrés pancreático. El etanol tiene efectos sobre el sistema de señalización inflamatoria en las células de los acinos pancreáticos (activación de NF-kB), aumenta la actividad de la catepsina B, disminuye la microperfusión del tejido exocrino del páncreas y agrava la disminución de la microperfusión causada por la endotelina 1. Una vía alterna para el metabolismo del etanol es a través de la transformación transitoria de ácidos grasos ésteres de etanol (FAEE, por sus siglas en inglés) que ocurre en varios órganos incluido el páncreas y que pueden causar edema y activación intracelular del tripsinógeno. Estudios recientes han demostrado que los FAEE causan un incremento considerable en la concentración de calcio citosólico en las células acinares del páncreas por medio de la activación de los receptores de inositol trifosfato, produciendo un daño en las mitocondrias y una producción inadecuada de ATP. Esta secuencia de eventos es la responsable de la necrosis de las células acinares pancreáticas. Otros efectos que han sido descritos del consumo de alcohol sobre el páncreas son el aumento en la cantidad de jugo pancreático, aumento en la concentración de proteínas en el mismo y aumento en el tono del ámpula de Vater. Pancreatitis biliar. Hace más de 100 años Opie propuso a la litiasis de los conductos biliares como causa de pancreatitis cuando se impactan en el ámpula de Vater. Una consecuencia de este evento podría ser el reflujo de bilis hacia el conducto pancreático y la otra una obstrucción simple sin reflujo biliar. En ambos casos se encuentra involucrada la dinámica del calcio dentro de las células acinares pancreáticas como activadora del tripsinógeno. Pancreatitis aguda por medicamentos. Una gran variedad de medicamentos han sido implicados en la etiología de la pancreatitis como las sulfonamidas, tetraciclinas, l-asparginasa, salicilatos, ácido valproico y en especial algunos medicamentos utilizados para el control de la inmunodeficiencia humana adquirida como la didanosina. Medicamentos como la pentamidina pueden causar PA semanas o meses después de la exposición posiblemente por la acumulación de metabolitos tóxicos. Pancreatitis aguda hereditaria. En 1996, Whitcomb y colaboradores5 identificaron al cromosoma 7q35 como el responsable de la pancreatitis hereditaria. Esta alteración es autosómica dominante, y 80% de los individuos con susceptibilidad genética desarrollan pancreatitis aguda recurrente; cerca de 80% de estos pacientes desarrollan PC. Más de 40% de los pacientes con pancreatitis hereditaria pueden desarrollar adenocarcinoma de páncreas. Las características clínicas y patológicas son idénticas de las de los pacientes con pancreatitis aguda esporádica. La PC y en especial la hereditaria ha sido reconocida como un factor de riesgo para el cáncer de páncreas, tradicionalmente se acepta que es la responsable de 5% de todos los adenocarcinomas de páncreas.6 Cerca de 50% de los pacientes con pancreatitis crónica pueden ser sometidos a cirugía en algún momento de su enfermedad para el manejo del dolor abdominal o para el manejo de las complicaciones propias de la PC.7

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7. Manejo de la pancreatitis aguda grave (PAG)

Pancreatitis aguda por hipertrigliceridemia. Aunque es poco común, la PA inducida por hipertrigliceridemia es una entidad bien conocida. Los pacientes con hiperlipoproteinemia familiar tipos 1 y 5 experimentan ataques frecuentes de dolor abdominal que se cree representan episodios de PA.8 No está claro el mecanismo por el cual estas formas de hipertrigliceridemias producen PA. Una teoría bien aceptada es la que propone la hidrólisis de triglicéridos dentro y alrededor del páncreas por la lipasa que se filtra hacia afuera de las células acinares produciendo la acumulación de ácidos grasos libres en concentraciones altas que se consideran tóxicas y pueden lesionar a las células acinares y a los capilares. El incremento en la concentración de kilomicrones en los capilares pancreáticos causa obstrucción del flujo sanguíneo e isquemia secundaria con acidosis, y en un ambiente ácido los ácidos grasos libres causan activación del tripsinógeno que a su vez inicia la PA.9 Pancreatitis posquirúrgica. Una gran variedad de procedimientos quirúrgicos pueden producir PA. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) se asocia a pancreatitis bioquímica hasta en 15% de los pacientes.10 La PA secundaria a procedimientos quirúrgicos realizados en o cerca del páncreas puede ser el resultado de lesión directa sobre la glándula o de la obstrucción del conducto pancreático principal. Tales operaciones pueden ser ejemplificadas por la exploración de conductos biliares, esfinteroplastia, esplenectomía o gastrectomía distal. El otro tipo de cirugías que pueden producir pancreatitis son procedimientos que causan alteraciones sistémicas que dan como resultado PA. El by pass coronario y el transplante cardiaco han sido asociados a pancreatitis por la hipotensión sistémica con hipoperfusión secundaria o por la migración de un émbolo ateromatoso a la circulación pancreática. Las altas dosis de calcio administradas en el perioperatorio y la hipotermia también han sido implicadas dentro del mecanismo de producción de PA en estos pacientes. Pancreatitis infecciosa. Aunque muchos agentes (virus mumps, virus coxsackie y micoplasma) infecciosos han sido implicados en la patogénesis de la pancreatitis, el mecanismo exacto de esta asociación permanece poco definido hasta el momento actual. Generalmente se asume que el mecanismo de lesión es a través de la infección directa de las células acinares aunque no hay estudios en humanos que hayan recuperado el agente infeccioso del tejido pancreático y solamente se ha demostrado un incremento en el título de anticuerpos. También las infestaciones parasitarias se han implicado en la PA principalmente Ascaris y Clonorchis, teniendo como mecanismo la obstrucción del conducto pancreático principal.11 Pancreatitis secundaria a cáncer de páncreas. La PA como cuadro agudo único o múltiple se ha reportado en 3% de los pacientes con carcinoma de páncreas. En 10% de los especímenes quirúrgicos o de patología con adenocarcinoma de páncreas se han encontrado cambios característicos de PA como necrosis grasa y reacción inflamatoria.12 El mecanismo exacto de esta asociación aún es controversial. Se ha asumido que la obstrucción del conducto pancreático por el tumor produce un incremento en la presión intraductal dando como resultado el inicio

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de la pancreatitis de una manera muy similar a la pancreatitis biliar. Aunque esta hipótesis parece convincente no explica los casos de PA en los pacientes con tumores que no obstruyen el conducto pancreático. Esta hipótesis tampoco explica los casos de carcinoma de la cabeza del páncreas que obstruyen y dilatan el conducto pancreático principal produciendo atrofia severa del tejido pancreático sin evidencia clínica o morfológica de pancreatitis (ver la figura XIV-7-2, en el centro de aprendizaje en línea). Otra hipótesis atractiva es la de que las células tumorales pueden secretar enzimas activadoras de plasminógeno que puede a su vez activar al tripsinógeno y dar inicio a la autodigestión del tejido pancreático.

Causas menos frecuentes de pancreatitis Se han identificado con menor frecuencia otros factores que se piensa causan o predisponen a la pancreatitis. Por ejemplo, se han observado casos de PA posterior al traumatismo abdominal contuso o penetrante en donde la lesión directa a la glándula está implicada como mecanismo de producción, siendo la causa número uno en la edad pediátrica. Otro factor etiológico involucrado es el hiperparatiroidismo en donde la hipercalcemia o la litiasis pancreática (ver la figura XIV-7-3, en el centro de aprendizaje en línea) parecen ser el factor desencadenante de la pancreatitis y se estima que entre 8 y 19% de estos pacientes desarrollan PA. Y por último alteraciones estructurales como el páncreas divisum en donde se piensa que el mecanismo de producción de la PA es la obstrucción del conducto pancreático principal, así como la disfunción del esfínter de Oddi que se piensa puede ser la causa de 15 a 57% de las pancreatitis idiopáticas.

Fisiopatología La patogénesis de la PA cualquiera que sea su causa inicia con la conversión inapropiada de la proenzima pancreática llamada tripsinógeno a su forma activa de tripsina. El mecanismo preciso responsable de esta activación no es claro. La conversión intracelular del tripsinógeno en tripsina inicia la cascada de activación de otros cimógenos causando la autodigestión celular. Una vez activadas estas enzimas pancreáticas son responsables de la autodigestión del tejido pancreático y peripancreático y del daño en la microcirculación de la glándula. La necrosis de los acinos, de los islotes pancreáticos y de los conductos se acompaña de necrosis intersticial grasa por la lipasa pancreática activada y vasculitis necrotizante con trombosis microvascular produciendo una desvitalización de extensas áreas del páncreas. Este proceso de necrosis pancreática ocurre dentro de las primeras 24 a 48 horas de iniciado el cuadro y en la mayoría de los pacientes permanece estable en el transcurso de la enfermedad. Como resultado de la lesión pancreática aguda, una gran variedad de enzimas son liberadas a la circulación, incluyendo tripsinógeno, amilasa, lipasa, fosfolipasa A2, péptido activador del tripsinógeno, y elastasa de células polimorfonucleares. Adicionalmente, la lesión del parénquima pancreático estimula la producción de citocinas inflamatorias tales como la interleucina

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Módulo XIV Cirugía general

1 y factor de necrosis tumoral alfa. Una parte del daño pancreático puede ser causado directamente por la respuesta inflamatoria por sí misma, como es el caso del factor de necrosis tumoral alfa que produce apoptosis de las células acinares. La liberación de estas citocinas dispara una cascada inflamatoria que da como resultado la producción de citocinas adicionales como la IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, bradicinina y factor activador plaquetario. El punto final de esta cascada frecuentemente es el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), que se caracteriza por disminución del tono vascular y de las resistencias periféricas con aumento de la permeabilidad vascular con formación del tercer espacio, lo que produce hipotensión y respuesta cardiovascular hiperdinámica. Si el SRIS no se controla puede evolucionar a síndrome de insuficiencia respiratoria aguda o falla orgánica múltiple (FOM), ambos con una mortalidad significativa. Esta respuesta inflamatoria tan intensa marca la fase temprana de la pancreatitis necrotizante (menos de 2 semanas). Es la propia respuesta inflamatoria del organismo a la agresión inicial la que produce la mayor parte de morbilidad y mortalidad en fase temprana por lo que la etapa inicial del tratamiento debe estar dirigida a limitar esta respuesta. La fase tardía (después de dos semanas) se caracteriza por complicaciones infecciosas de la necrosis glandular y las secuelas de la falla orgánica. Es en esta segunda fase en donde puede tener un papel relevante un tratamiento quirúrgico adecuado.13-14

Diagnóstico El síntoma cardinal de la PA es el dolor abdominal. La mayoría de los pacientes se presentan al servicio de urgencias por dolor abdominal agudo de inicio súbito de intensidad moderada a severa y localizado en el epigastrio. Se irradia principalmente a la espalda debido a la localización retroperitoneal del páncreas. También puede reflejarse a los flancos o a la parte baja del abdomen, al tórax o los hombros. Es un dolor constante y sordo sin llegar a ser cólico. Puede ser de gran intensidad y no disminuir ni con la aplicación de narcóticos. En algunos pacientes el dolor puede disminuir al adoptar la posición en gatillo. En pacientes con PA moderada el dolor generalmente disminuye y difícilmente recurre. Sin embargo, en pacientes con PA grave el dolor puede continuar durante varios días y se puede generalizar en el caso de que el paciente desarrolle peritonitis secundaria. La formación de grandes colecciones líquidas o incluso de seudoquistes puede estar asociada con dolor persistente o recurrente en el curso de la enfermedad. Aunque no es común el dolor puede estar ausente en los pacientes con PA lo que explica por qué entre 12 y 42% de las pancreatitis agudas son diagnosticadas en el estudio de autopsia. Algunos pacientes desarrollan íleo paralítico generalizado lo que frecuentemente ocasiona distensión abdominal, náuseas y vómito. La fiebre es un signo muy importante en pacientes con PA. Muchos pacientes presentan fiebre hasta de 39°C al inicio de la enfermedad y puede permanecer por varios días. El tiempo y la duración de la fiebre son datos importantes para determinar

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la causa y el significado. La fiebre durante los primeros días de la enfermedad es producida por la respuesta inflamatoria sistémica y es mediada por citocinas inflamatorias y generalmente desaparece en la medida en la que la glándula se desinflama. La fiebre que se presenta entre la segunda y tercera semanas en pacientes con pancreatitis necrótica generalmente corresponde a infección del tejido necrótico. Hay que tomar en cuenta que la fiebre también se puede deber a colangitis aguda en los pacientes con PA biliar y es indicación de una descompresión rápida de los conductos biliares. El paciente con PA se encuentra en un estado claro de ansiedad y angustia. Las anormalidades cardiovasculares que se presentan incluyen taquicardia e hipotensión producidas por hipovolemia, vasodilatación, o ambas. Los hallazgos en el tórax pueden reflejar la presencia de atelectasias con crepitaciones basales o derrame pleural de predominio izquierdo que puede ser un dato de PA grave y de mal pronóstico. En ocasiones cursa con disnea que puede conducir a insuficiencia respiratoria. Puede desarrollar delirio, confusión o incluso llegar a un estado de coma. Las manifestaciones neurológicas son debidas a hipoxia, desequilibrio hidroelectrolítico, hipotensión, síndrome de abstinencia o intoxicación alcohólica. La retinopatía de Purtscher es una complicación rara producida por la trombosis de la arteria retiniana posterior en la que el paciente tiene una pérdida repentina de la visión y exudados cotonosos en el fondo de ojo. El paciente puede tener datos de insuficiencia renal aguda caracterizados por sobrecarga de líquidos (secuestro), acidosis metabólica y desequilibrio hidroelectrolítico. Los signos abdominales usualmente son menos marcados que el dolor por la condición retroperitoneal del páncreas. Ante un dolor severo puede existir una resistencia abdominal moderada hasta que se agregan signos de peritonitis que se caracterizan por una resistencia muscular importante o abdomen en madera. Los ruidos intestinales en general están ausentes o disminuidos. La ascitis es debida a una peritonitis química y al líquido de exudado proveniente del lecho pancreático inflamado. La ascitis pancreática puede ser causada por la ruptura de alguno de los conductos del páncreas pero es una condición poco frecuente en la PA. La equimosis de flancos (Grey Turner) y periumbilical (Cullen) se presentan en 3% de los pacientes con PA y es un dato de mal pronóstico. Algunos pacientes pueden desarrollar hipertensión porta izquierda debida a la trombosis de la vena esplénica que se caracteriza por esplenomegalia y sangrado de varices en el fondo gástrico. La necrosis del colon transverso en la PA grave es una complicación letal y el paciente se presenta con una peritonitis severa. Las grandes colecciones intraabdominales y los seudoquistes pueden dar origen a tumoraciones palpables en el abdomen. Los estudios de laboratorio que se deben realizar en los pacientes con sospecha de PA tienen dos objetivos: el primero establecer el diagnóstico, como es el caso de la lipasa y amilasa; y el segundo el de contribuir a la determinación de la severidad de la PA como la biometría hemática, la química sanguínea, las pruebas de función hepáticas, los electrólitos séricos, y gasometría arterial.

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7. Manejo de la pancreatitis aguda grave (PAG)

Los estudios de gabinete incluyen la telerradiografía de tórax en donde se pueden encontrar datos de derrame pleural de predominio izquierdo aunque puede ser bilateral, atelectasias o aire libre subdiafragmático en caso de perforación de víscera hueca. La placa simple de abdomen de pie y decúbito presenta datos de líquido libre (imagen en vidrio despulido), asa centinela en hipocondrio izquierdo, signo del colon cortado y aumento del espacio gastrocólico. Es importante identificar calcificaciones en la región anatómica del páncreas, ya que éstas son patognomónicas de pancreatitis crónica. El ultrasonido abdominal puede mostrar alteraciones inflamatorias del páncreas (ver la figura XIV-7-4, en el centro de aprendizaje en línea) aunque con frecuencia tiene dificultades para explorarlo adecuadamente por la gran cantidad de gas que se encuentra en el estómago, colon e intestino delgado; sin embargo, es útil para identificar patología de la vesícula biliar (ver la figura XIV-7-5, en el centro de aprendizaje en línea). La exploración de los conductos biliares en el caso de los pacientes con PAB puede realizarse inicialmente a través del ultrasonido endoscópico o la colangiorresonancia magnética (ver la figura XIV-7-6, en el centro de aprendizaje en línea). En caso de encontrar una obstrucción por cálculo está indicada la realización de una CPRE con esfinterotomía y extracción de cálculo (ver la figura XIV-7-7, en el centro de aprendizaje en línea) como se discutirá más adelante. Finalmente la tomografía helicoidal es todavía el estudio ideal que permite diagnosticar un cuadro de PA además de sus complicaciones (ver la figura XIV-7-8, en el centro de aprendizaje en línea).

Determinación de severidad en pancreatitis aguda La severidad de la pancreatitis aguda se define por la presencia o ausencia de falla orgánica, complicaciones locales o ambas. Es importante identificar a los pacientes con riesgo de enfermedad grave ya que requieren un manejo más agresivo (monitoreo estrecho y posiblemente una intervención quirúrgica). Entre los marcadores de riesgo reconocidos para PA grave se incluyen valores de laboratorio que miden la respuesta inflamatoria sistémica como la elevación de la proteína C reactiva (> 150 mg/L [sensibilidad y especificidad de 80%]), escalas de evaluación de la respuesta inflamatoria y la falla orgánica como la de Ranson (cuadro XIV-7-1) (> 3 puntos), APACHE II15 (> 8 puntos) (por las siglas en inglés de Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) (cuadro XIV-7-2) basado en 12 parámetros fisiológicos de rutina, la edad y el estado de salud previo (precisión de 75%) y Glasgow están entre los mejores marcadores predictivos de gravedad al ingreso. Algunos hallazgos en los estudios de imagen también son de utilidad como el índice tomográfico de severidad (ITS > 7 puntos) (cuadro XIV-7-3). En lo que se refiere a la predicción de la severidad uno de los factores más importantes de identificar es la necrosis pancreática. En ausencia de necrosis la mortalidad es de 1%, mientras que cuando está presente se eleva del 10 al 23%. También deben ser considerados otros marcadores que no están incluidos en las escalas tradicionales. La obesidad (índice

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de masa corporal mayor a 30 kg/m2 SC) se asocia a un riesgo 2 a 3 veces mayor de evolución grave. Edad avanzada (> 70 años). Un hematócrito mayor a 43% en varones y 39.6% en mujeres es un factor de riesgo bien reconocido de necrosis pancreática aunque no es tan claro para predecir la severidad de la enfermedad. Alguna evidencia preliminar sugiere que factores genéticos como el polimorfismo en el gen de la proteína 1 quimiotáctica de los monocitos puede también predecir la severidad, aunque su uso en la clínica aún no está muy difundido. Actualmente se estudian algunos otros indicadores potenciales de severidad como el péptido activador de tripsinógeno, elastasa de los polimorfonucleares, péptido activador de la carboxipeptidasa IL-6, e IL-8, la procalcitonina, factor de necrosis tumoral alfa, ghrelina y leptina. Algunos datos clínicos como la sed, gasto urinario bajo, taquicardia progresiva, taquipnea, hipoxemia, agitación, confusión, equimosis de flancos (signo de Grey Turner) o periumbilical (signo de Cullen), aumento en el nivel del hematócrito y la falta de mejoría en la sintomatología dentro de las primeras 48 horas son signos de aviso de inminente enfermedad severa. Si se desarrolla alguno de estos signos se debe considerar el ingreso del paciente a una unidad de terapia intensiva.16

Tratamiento El inicio del tratamiento en los pacientes con PA en general deberá estar enfocado en el control de la respuesta inflamatoria sistémica y en revertir el estado cardiovascular hiperdinámico y de hipotensión. Por esta razón el paciente deberá estar monitoreado en forma estrecha y recibir una agresiva reanimación hidroelectrolítica. Ya se comentó que en la medida en que se detecte y trate cualquier insuficiencia orgánica dentro de las primeras 48 horas del diagnóstico se mejorará el pronóstico del paciente. Los estudios más recientes sugieren que la nutrición enteral temprana en pacientes con PAG no solamente es capaz de reducir las complicaciones infecciosas de la pancreatitis sino también la mortalidad. Cada vez existe mayor evidencia de que la profilaxis antibiótica no disminuye el número de complicaciones infecciosas en la PAG y que, por el contrario, ha contribuido

Cuadro XIV-7-1 Criterios de Ranson.

Al ingreso

A las 48 horas

Edad > 55 años

Disminución del Hto > 10%

Glucemia > 200 mg/100 ml

Calcio sérico < 8 mg/100 ml

Leucocitos > 16 000/mm3

Déficit de base > 4 mEq/L

Deshidrogenasa láctica > 350 U/L

Aumento del BUN > 5 mg/100 ml

Alaninaminotransferasa > 250 U/L

Secuestro de líquido > 6 L PaO2 < 60 mmHg

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Módulo XIV Cirugía general

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Cuadro XIV-7-2 Escala de evaluación APACHE II.

Puntaje

+4

+3

+2

+1

0

+1

+2

+3

+4

1

Temperatura rectal (°C)

> 41

39 a 40.9

38 a 38.9

36 a 38.4

34 a 35.9

32 a 33.9

30 a 31.9

< 29.9

2

Presión arterial media (mmHg)

> 160

130 a 159

110 a 129

70 a 109

50 a 69

3

Frecuencia cardiaca

> 180

140 a 179

110 a 139

70 a 109

55 a 69

4

Frecuencia respiratoria

> 50

35 a 49

5

Cons oxígeno (ml/min)

> 500

350 a 499

6

PO2 (mmHg)

7

pH arterial

> 7.7

7.6 a 7.69

8

Sodio sérico (mmol/L)

> 180

160 a 179

9

Potasio sérico (mmol/L)

>7

6 a 6.9

10

Creatinina sérica (mg/100 ml)

> 3.5

2 a 3.4

11

Hematócrito %

> 60

50 a 59.9

12

Leucocitos (103/ml)

> 40

20 a 39.9

13

Escala de coma de Glasgow

25 a 34 200 a 349

12 a 24

Cuadro XIV-7-3 Índice tomográfico de severidad.

• Páncreas normal (0 puntos) • Edema peripancreático (1 punto) • Edema peripancreático y pancreático (2 puntos) • Una colección prepancreática (3 puntos) • Dos o más colecciones peripancreáticas (4 puntos) • Sin necrosis (0 puntos)

6a9

< 39 70

155 a 159

10 a 11

< 49

3 a 3.4

2.5 a 2.9

< 2.5

0.6 a 1.4

< 0.6

46 a 49.9

30 a 45.9

20 a 29.9

< 20

15 a 19.9

3a 14.9

1 a 2.9

40 000

Hígado, cerebro

>4

> 4 cm

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2. Enfermedad trofoblástica gestacional

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tasis en vagina, pulmón, o ambos; la evolución menor de 4 meses; y tumor menor de 3 cm. En estos casos, el pronóstico es muy favorable, con curación de 100% de los casos. Las pacientes de alto riesgo tienen un pronóstico muy malo, por la presencia de metástasis en hígado, cerebro, o ambos. En este caso, la sobrevida es menor a 2%, a pesar del tratamiento.

En la mola invasora, se observa la penetración de las vesículas en el espesor endometrial. En los quistes teca luteínicos, los ovarios se observan con imágenes anecoicas multitabicadas, de tamaño variable.

Diagnóstico

En vista de que las metástasis pulmonares son las más tempranas y frecuentes, siempre se debe realizar este estudio para descartar la presencia de metástasis en el pulmón (figura A7-2-3). Otros estudios, como tomografía axial computarizada y gammagrafía, resonancia magnética nuclear, se deberán realizar de acuerdo con el cuadro clínico de la paciente y ante la sospecha de metástasis en los diferentes órganos.

Es importante elaborar una historia clínica completa y detallada para conocer los antecedentes de la paciente, realizar exámenes de laboratorio y gabinete y un estudio histopatológico de todo el material obtenido de la cavidad uterina. El cuadro clínico ya señalado permite establecer el diagnóstico en 98% de los casos.

Laboratorio Se debe realizar exámenes de rutina como biometría hemática, química sanguínea, general de orina, grupo sanguíneo y Rh, pruebas de coagulación, determinación de anemia, leucocitosis, aumento de glucosa, anormalidades en las vías urinarias, trastornos de la coagulación, etc., además de pruebas del perfil hepático y de tiroides, cuando existan datos que sugieran la afectación de estos órganos. La hormona gonadotropina coriónica, que es secretada por el sincicio trofoblasto, está formada por una subunidad alfa y una beta, que le confiere su actividad biológica específica, esencial para mantener el funcionamiento del cuerpo lúteo gestacional normal durante el embarazo. Alcanza su pico máximo entre las semanas 10 y 12 de la gestación. Más adelante, disminuyen los niveles en forma paulatina. En la ETG, los niveles de la hormona gonadotropina coriónica se encuentran muy elevados, y son un excelente marcador para establecer su diagnóstico. En la mola completa se encuentran cifras superiores a 100 000 mUI/ml; en la parcial, puede haber cifras menores, aun para la edad gestacional.

Ultrasonido Es una técnica muy sensible, en especial para el diagnóstico de mola completa, sobre todo en el segundo trimestre del embarazo. En el primer trimestre, se presenta una imagen ecogénica que ocupa la cavidad uterina, sin el aspecto vesicular característico. Con frecuencia, se confunde con un aborto incompleto o diferido. En el segundo trimestre del embarazo, el aspecto típico es de una imagen ecogénica que ocupa la cavidad uterina, con imágenes anecoicas dispersas y espacios quísticos (copos de nieve o en panal de abeja), como se observa en la figura A7-2-1.* En la mola parcial, en el segundo trimestre, hay espacios quísticos focales, tejido placentario, además de partes fetales (figura A7-2-2). * Las figuras de este capítulo están disponibles en el centro de aprendizaje en línea: http://www.mhhe.com/medicina/gon_gne1e.

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Tele de tórax

Estudio histopatológico El diagnóstico final de la ETG se establece mediante el estudio histopatológico del contenido uterino. Por ello, es muy importante remitir todo el contenido, además del material obtenido a través del legrado instrumental, para descartar la mola invasora.

Tratamiento En sus diferentes formas clínicas, la ETG es sumamente curable, lo que depende de los siguientes factores: • Tipo histológico (mola completa, parcial, invasora, coriocarcinoma). • Grado de propagación de la enfermedad. • Nivel sérico de la hormona gonadotropina coriónica (fracción beta). • Tiempo de evolución de la enfermedad. • Sitios de metástasis. • Tratamiento previo.

La mola hidatidiforme es curable en 100% de los casos, y el tratamiento consiste en evacuación espontánea, inducción o conducción de la actividad uterina, aspiración mecánica, AMEU, legrado digital, instrumental, ooforectomía e histerectomía. Muchos casos de mola se resuelven en forma espontánea y corresponden a un cuadro de “aborto molar”. Cuado no existe actividad uterina, o cuando ésta es irregular, se utilizan prostaglandinas sintéticas (no es lo más recomendable) o la infusión continua de oxitocina IV. Una vez que se ha evacuado el contenido uterino, se puede realizar la limpieza con legrado digital, siempre y cuando el cérvix sea permeable a uno o dos dedos, utilizando una gasa para realizar este procedimiento. Recordemos que, en la ETG, el útero suele estar distendido y ser de paredes friables y muy delgadas. Para realizar el legrado digital o instrumental, es muy importante que el médico tenga práctica y experiencia para este procedimiento y que evite complicaciones (hemorragia, perforación uterina, o ambas). Se debe realizar un legrado instrumental para dejar limpia la cavidad uterina y, sobre todo, para descartar la mola invasora al miometrio. Hay que destacar que debe remitirse todo el ma-

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7. Área de ginecoobstetricia

terial obtenido de la cavidad uterina para su estudio histopatológico. En la ETG, la AMEU (aspiración manual endouterina) es un procedimiento muy útil para el vaciamiento en úteros, que corresponden a 12 semanas de gestación (ver sección de aborto). Los quistes teca luteínicos involucionan espontáneamente a su tamaño y funcionamiento normales. Sólo hay que vigilar esta involución mediante la clínica y el ultrasonido; en ocasiones, puede haber la torsión de su pedículo y condicionar un cuadro abdominal agudo. En ese caso, se debe someter a la paciente a una laparotomía y realizar la extirpación del ovario afectado. La histerectomía tiene indicaciones precisas, si se presenta hemorragia, infección, o ambas, antes, durante o después de realizar el procedimiento de evacuación. En mujeres mayores de 40 años y con paridad satisfecha, la histerectomía puede ser una opción que habrá que valorarse en cada caso en particular. En caso de que exista un coriocarcinoma, con o sin metástasis, debe estudiarse y tratarse a la paciente con un protocolo especial. En el Hospital General de México, OD, son enviadas a la Unidad de Oncología, donde se valora cada caso, para administrar el tratamiento con quimioterapia específico, ya sea monoterapia (metotrexate) o multifármacos (actinomicina, fluorouracilo, etc.); en otros casos, se utiliza terapia combinada, quimioterapia, radioterapia, histerectomía, o una combinación de éstas, de acuerdo con cada caso particular. Las pacientes con coriocarcinoma de bajo riesgo tienen buen pronóstico (100% de curación); pero las pacientes de alto riesgo tienen muy mal pronóstico, con una tasa de sobrevida de 2%, aproximadamente. Una parte importante del tratamiento de la ETG consiste en el seguimiento posterior a la evacuación, que debe ser durante un año. Consta de control estricto de fertilidad, tele de tórax, determinación seriada de la hormona gonadotropina coriónica, ultrasonido pélvico, TAC, gammagrafía y resonancia magnética.1-4 A toda paciente que presenta una ETG se le debe explicar en forma eficiente cuál es su enfermedad y en qué consiste el seguimiento, para que no lo abandone. Lo más recomendable es el control anticonceptivo con hormonales combinados secuenciales; sin embargo, pueden utilizarse otros tipos de métodos anticonceptivos, dependiendo de cada paciente. La determinación de la fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica es el marcador de elección. Se debe realizar cada semana, hasta que las cifras sean menores a 100 mUI/ml; luego cada mes, durante tres meses, hasta obtener cifras negativas; y más adelante cada dos meses, hasta completar un año. Las cifras de la fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica deben permanecer negativas, para considerar que la paciente tiene buena evolución y está curada de la enfermedad.

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Si el nivel de la fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica va en aumento o permanece estable durante 3 semanas, se debe considerar como una ETG persistente y se realizarán los exámenes clínicos, de laboratorio y gabinete pertinentes para cada uno de los casos. Se administrará, también, el tratamiento con quimioterapia, monofármacos o multifármacos, en varios ciclos, de acuerdo con la evolución de cada caso, hasta que las cifras de la fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica sean negativas. En algunos casos, según la edad de la paciente, los antecedentes y la paridad, habrá que valorar también la histerectomía total abdominal. La telerradiografía de tórax se debe realizar al mes, y a los tres, seis y doce meses posteriores a la evacuación uterina; en caso de resultar positiva para metástasis, se dará el tratamiento correspondiente con quimioterapia. Como ya se señaló, el pronóstico es muy favorable en 100% de los casos. La paciente debe someterse a un examen clínico, pelvicovaginal, minucioso cada 2 a 4 semanas, para valorar la presencia de hemorragia transvaginal, e involución uterina y de los quistes teca luteínicos; si existen alteraciones en estos parámetros, se deberán realizar los exámenes de laboratorio y gabinete necesarios, y se administrará el tratamiento correspondiente con quimioterapia, monofármacos o multifármacos, vigilando la evolución y cuidando que las cifras de la fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica sean negativas. El ultrasonido pélvico, la gammagrafía y la resonancia magnética son estudios que se deberán practicar de acuerdo con cada caso, ante la sospecha de ETG persistente, de metástasis de coriocarcinoma, o ambas.

Diagnóstico diferencial Se debe establecer mediante los cuadros que condicionan hemorragia en la primera mitad del embarazo, sobre todo con el aborto y sus diferentes formas clínicas, y en el embarazo ectópico.

Prevención En realidad, no existe un método para prevenir la ETG. Casi todas las pacientes que la han presentado pueden tener un embarazo normal, después de un año de seguimiento y evolución favorable. Es muy importante elaborar una historia clínica detallada, un ultrasonido pélvico y exámenes de laboratorio, para confirmar que se trate de un embarazo normal, lo más temprano posible. Después de un embarazo aparentemente normal, siempre se debe remitir la placenta para su estudio histopatológico, con el fin de descartar alguna de las formas de ETG (tumor del sitio placentario). Algunos autores mencionan que se debe dar un tratamiento con ácido fólico en tabletas de 4 mg diarios, tres meses antes de que la paciente planee un embarazo, para prevenir este factor que no es concluyente en el desarrollo de ETG.

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3. Síndrome de HELLP

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Referencias 1. López LA. Enfermedad trofoblástica gestacional. Obstetricia y medicina perinatal, Tomo I. Editorial Comego, 2006:127-41. 2. Braga CH. Enfermedad trofoblástica. Diagnóstico y tratamiento ginecoobstétricos. Ralph C Benson. El Manual Moderno, 1982:564-70. 3. Wilson R. Neoplasias gestacionales trofoblásticas. Ginecoobstetricia. El Manual Moderno, 1991:251-63.

4. Drife J. Trastornos trofoblásticos. Ginecología y obstetricia clínicas. Elsevier, 2005:285-9. 5. Lewis TLT. Enfermedad trofoblástica gestacional. Obstetricia. El Manual Moderno, 1994:78-82.

3. Síndrome de HELLP Arturo Ortiz Pavón

Definición y antecedentes La preeclampsia tiene una historia tan vieja como la propia historia de la medicina. Fueron los antiguos médicos griegos quienes acuñaron el nombre de toxemia, que ha persistido hasta nuestros días, porque suponían que la enfermedad era desencadenada por una toxina circulante en la sangre con origen uterino. Ya en la Edad Media, algunos médicos romanos observaron que esta enfermedad se caracteriza por gran hematoma y que, en muchas ocasiones, lleva a convulsiones. La nombraron eclampsia, que en latín significa convulsión. Otro grupo de médicos señaló que no se necesita llegar a la convulsión para poner en estado muy delicado a la madre y su producto. Además, había un espectro muy grande de la misma enfermedad, desde una forma benigna hasta otra de comportamiento más agresivo y la variedad que llevaba a la convulsión y la posible muerte materna, fetal, o ambas. Para dejar en claro que se trataba de la misma enfermedad, se le denominó preeclamspsia-eclampsia.

Síndrome de HELLP Los antecedentes del síndrome de HELLP son mucho más recientes, a pesar que esta complicación ha acompañado por siempre a la preeclampsia, porque se trata de un diagnóstico que requiere exámenes de laboratorio que han dependido de un desarrollo tecnológico moderno. A mediados del siglo xx, Pritchard y colaboradores presentaron a la comunidad médica tres casos con complicaciones hematológicas, que diferían del resto por su comportamiento tan agresivo; sin embargo, fue en 1981 cuando Louis Weinstein presentó 29 casos y publicó en un acrónimo las características de la enfermedad, con una combinación muy ingeniosa de las palabras help (ayuda) y hell (infierno): • Hemolitic anemia (anemia hemolítica). • Elevated… • …Liver enzimes (enzimas hepáticas elevadas).

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• Low… • …Platelet count (recuento plaquetario bajo).

Incidencia La incidencia en casi todos los servicios de obstetricia va de 5 a 10% del total de los embarazos. Entre éstos, se presenta síndrome de HELLP en 1 de cada 1 000 embarazos, y en 10 a 20% de las pacientes con preeclampsia grave. La mayor parte de los casos se diagnostica entre las 28 y 36 semanas, como lo establecen casi todos los reportes nacionales e internacionales. Sibai observó que en 70% de los casos se presentó antes del parto, y en 30% se diagnosticó en el puerperio mediato. De estas pacientes, a 80% se le diagnosticó antes de la semana 37 y a menos de 3% entre las semanas 17 y 20.

Diagnóstico Los siguientes elementos son la base para el diagnóstico. • • • •

No clínico, por laboratorio. Anemia hemolítica. Disfunción hepática. Trombocitopenia.

A continuación se enumeran los criterios diagnósticos: • Hemólisis: esquistocitos en el frotis de sangre periférica. • Bilirrubina de 1.2 mg/100 ml o mayor. • Enzimas hepáticas elevadas: – TGO: mayor de 72 UI/L. – DHL: mayor de 600 UI/L. – Recuento plaquetario bajo: < 150 000 mm3.

Clasificación Sibai advierte que no en todos los casos se encontrarán todos los criterios diagnósticos. Otros autores hablan de que cuando no

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7. Área de ginecoobstetricia

está completo el síndrome es porque se encuentra en una etapa incipiente. I. Sibai o Tenesee 1. Completo. 2. Incompleto. II. Martin, en Mississippi, la clasifica con base en la trombocitopenia: 1. Clase 1: menos de 50 000 mm3. 2. Clase 2: entre 50 000 y 100 000. 3. Clase 3: entre 100 000 y 150 000. 4. Enfermedad diagnosticada en el puerperio.

Tratamiento Para el tratamiento se aplica un método multidisciplinario, cuyas prioridades son: I. Estabilización del estado materno, fundamentalmente el tratamiento de las alteraciones de la coagulación (expansores del plasma, agentes antitrombóticos, infusiones de plasma fresco, transfusiones de plaquetas, etc.), profilaxis de las convulsiones con sulfato de magnesio y tratamiento del cuadro hipertensivo. La administración de concentrados de hematíes se efectuará cuando el hematócrito se sitúe por debajo de 30%. II. Investigación del estado fetal mediante cardiotocografía, flujometría Doppler, etcétera. III. Decisión sobre la extracción fetal en función de la gravedad del caso, época de gestación y madurez pulmonar fetal. De hecho, la extracción del feto es el tratamiento de elección.

Tratamiento conservador Sólo se adoptará una actitud conservadora cuando el feto sea muy inmaduro y el cuadro clínico materno no resulte amenazador. Ante un cuadro grave (coagulación intravascular diseminada, etc.) debe extraerse el feto independientemente de la edad de gestación.

Vía del parto Si la gestación es de 32 semanas o más, con condiciones locales aceptables, se emplea inducción. Si el estado materno o el fetal no son satisfactorios, se emplea cesárea. En caso de gestación de menos de 32 semanas, la vía es cesárea.

Conducta durante el parto I. Medidas generales. 1. Monitorización maternofetal estricta. 2. Abstención de anestesia peridural, por los peligros del sangrado. Uso de anestesia local o analgésicos tipo me-

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peridina. En caso de cesárea, utilizar anestesia general. Deben extremarse los cuidados de hemostasia. 3. No utilizar ergóticos. 4. Vigilancia estrecha de la TA (cada 15 a 30 minutos, según la gravedad del caso). II. Medidas terapéuticas. Se recomienda manejo antihipertensivo en función de las cifras tensionales y la evolución del caso: • Si la paciente recibía tratamiento antihipertensivo intravenoso, se sigue con él durante el parto y el posparto inmediato. • Si estaba bajo tratamiento oral y la TA diastólica es superior a 100 mmHg, se pasa al tratamiento intravenoso (bolo de hidralazina, perfusión continua con bomba, etcétera). III. Tratamiento anticonvulsionante. Se administra sulfato de magnesio si la TA persiste alta, se eleva o permanece en signos prodrómicos. IV. Administración de concentrados plaquetarios. Si desciende por abajo de 20 000 mm3 resulta muy importante en caso de que se decida una cesárea. En este caso, se deben transfundir 10 unidades de plaquetas antes de proceder a la intubación, si el recuento revela menos de 50 000 mm3. En caso de cesárea, deben tomarse medidas preventivas para evitar hematomas: hemostasia cuidadosa, drenajes, etc. Debe evitarse, en lo posible, la colocación de catéteres PVC en la subclavia, debido al riesgo de hemorragia y hemomediastino.

Conducta posparto I. Controles. Los controles primordiales son los siguientes: 1. Control de la TA, cada 4 a 6 horas, hasta que se normalice por completo. Después, cada 12 horas durante todo el puerperio. Debe recordarse que puede aparecer un brote hipertensivo durante las primeras 48 horas posparto. 2. Control analítico, fundamentalmente plaquetas, creatinina, urea y ácido úrico. En orina, sedimento y proteinuria. II. Tratamiento. A continuación se presentan las bases del tratamiento recomendado: 1. El tratamiento antihipertensivo intravenoso se mantendrá durante las 6 a 12 horas siguientes, pasando después a la terapéutica oral, si el cuadro cede. 2. Si no se había pautado tratamiento intravenoso (casos leves o moderados), se seguirá con el tratamiento oral hasta que la evolución del caso lo haga necesario. 3. A los 3 meses del parto, deberá efectuarse un control del estado general de la paciente, para confirmar que se trató de preeclampsia (si llegó a la normalidad).

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4. Identificación y manejo del embarazo de alto riesgo

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Bibliografía Arias F. Guía práctica para el embarazo y parto de alto riesgo, 2ª ed. Mosby Doyma, 2000:185-209. Audibert F, Friedman SA, et al. Clinical utility of strict diagnostic criteria for the Hellp syndrome. Am J Obstet Gynecol, 1996:175-460. Burrow G. Medical Complication Durin Pregnancy, 5a ed. EUA: Saunders, 1999:212. EMC. Ginecología y obstetricia, Vol III. 2006:E-5-036-A-20. Knapen M. Liver function following pregnancy complicated by the Hellp Syndrome. Br J Obstet Gynecol, 1998;105:1208-10. Martin J. Twelve steps to optimal management of Hellp síndrome. Clin Obstet Gynecol, 1999;42:532-50.

Pritchard JA, Weisman R, et al. Intravascular hemolysis, thrombocytopenia, an other hematologic abnormalities associated with severe toxemia of pregnancy. N Engl J Med, 1954; 250:89-98. Protocolos de obstetricia y medicina perinatal, 4a ed. Instituto Dexeus, 2005:187-98. Sibai BM, Rmadan MK, et al. Maternal Morbidity and Mortality in 442 pregnancies with (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol, 1993;169:1000. Weinstein L. Hellp Syndrome: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 1982;142:159-67.

4. Identificación y manejo del embarazo

de alto riesgo Arturo Ortiz Pavón

Definición El embarazo de alto riesgo es aquel en que la madre, el feto, o ambos, tendrán mayor probabilidad de presentar una complicación que incremente potencialmente su morbimortalidad, en comparación con el que se considera embarazo de riesgo normal.

Antecedentes El surgimiento de este término ha tenido repercusiones importantes en la práctica obstétrica. Por un lado, ha sido benéfico, porque el término permitió el desarrollo de estrategias para su reconocimiento y manejo temprano, con el desarrollo de técnicas cada vez más sofisticadas para su correcta evaluación y vigilancia. Por otra parte, dio paso al surgimiento de un término que afectó negativamente el manejo de la paciente embarazada: el concepto de embarazo de bajo riesgo, que englobaba a las pacientes que no contaban con factores de riesgo para una posible complicación. Esto llevó a que se menospreciara su vigilancia y se llevará a la mayoría de las pacientes a un nivel de atención donde no se cuenta con recursos suficientes para diagnosticar oportunamente las posibles complicaciones que toda mujer puede desarrollar, aunque esté sana y carezca de factores de riesgo. Es muy importante destacar que, en el ser humano, la gestación incluye una serie de cambios fisiológicos y recorre etapas críticas de riesgo que llevan a una condición de riesgo de morbimortalidad materna, fetal, o ambas; es decir, toda paciente tiene un riesgo inherente que abarca desde la concepción hasta

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el parto y el puerperio, pasando por toda la gestación, de presentar complicaciones que le dejen secuelas a ella o a su producto, llevando incluso a la muerte de uno de ellos, o de ambos. Este término debe desaparecer de las instituciones, para aplicar el término embarazo de riesgo normal, que deja claro que debe brindarse a toda paciente, aun sin factores de riesgo, la vigilancia más oportuna y adecuada. Con frecuencia, el embarazo de alto riesgo tiene su origen en una fecundación no deseada, pobreza, ignorancia, patología previa, alteraciones obstétricas o deficiencias biológicas. Desde el punto de vista estadístico, el embarazo de alto riesgo representa 20% de todos los embarazos, pero constituye de 70 a 80% de la morbimortalidad perinatal. Lo anterior remarca la importancia de identificarlo y vigilarlo de manera estrecha. Por otra parte, apoya lo que ya se mencionó: de 20 a 30% de las pacientes que carecen de factores de riesgo forman parte de la estadística de la morbimortalidad perinatal. El embarazo se lleva a cabo dentro de un micro y macroambiente que afectará de manera positiva o negativa al embarazo. Dentro de estos factores se encuentran los siguientes: • • • •

Genéticos. Maternos. Bioquímicos. Biofísicos.

Definitivamente, no es lo mismo un embarazo en una mujer sana que en una portadora de alguna patología previa (hipertensión, diabetes, desnutrición, etc.), o que surja dentro del mismo embarazo (preeclampsia, diabetes gestacional, etc.). Asimis-

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7. Área de ginecoobstetricia

mo, la salud genética de la pareja se ve expuesta a los factores biofísicos o bioquímicos relacionados con el entorno en que vive o trabaja la paciente.

Control prenatal El control prenatal de la paciente de alto riesgo incluye: I. Asesoramiento preconcepcional. En toda paciente catalogada como de alto riesgo, lo ideal es brindarle una asesoría preconcepcional, para que decida si afrontará los posibles riesgos de complicación y para que se logre un control adecuado de su enfermedad. El mejor ejemplo es la paciente diabética; si se embaraza sin controlar su enfermedad, se cuadriplicará la posibilidad de un riesgo genético (comparado con la población sin este factor). Por otra parte, si la misma paciente logra su embarazo bajo un control metabólico, la posibilidad de riesgo genético será el mismo que en la población general. II. Identificación de pacientes con riesgo reproductivo. Con esta identificación se pretende separar a la población con mayor riesgo de enfermar y presentar cifras elevadas de morbimortalidad perinatal y materna. La finalidad es aplicar los recursos de manera más razonada y razonable. III. Planificación familiar en pacientes de alto riesgo reproductivo. Es muy triste ver llegar a pacientes embarazadas con patologías terminales o que se exacerbarán por los cambios propios de la gestación, y que muchas veces provienen de unidades de manejo de excelencia en oncología, cardiología, etc., pero que ante la ausencia de asesoría sobre un método de planificación familiar se agrega el embarazo como una complicación previsible. IV. Identificación de los factores de riesgo al inicio, durante y aun después de la gestación. No se debe olvidar que los factores de riesgo no necesariamente están presentes antes o desde el principio de la gestación; en muchos casos se presentan durante toda la etapa grávida y aun en la puerperal. A continuación se presenta una descripción aún más detallada de estos factores.

Asesoramiento preconcepcional El asesoramiento preconcepcional de la paciente de alto riesgo deberá aclarar los siguientes puntos: • • • • •

Importancia de los factores de riesgo. Efecto de los factores sobre el embarazo. Discapacidad de la madre durante el embarazo. Pruebas especiales. Pronóstico y costos.

Todos los factores que definen a una paciente de alto riesgo tienen el común denominador de que aumentan la morbimortali-

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dad, pero las posibles complicaciones y secuelas difieren de manera importante entre una y otra patologías, tanto en la madre como en su producto. Es imprescindible ser muy objetivo y claro con los padres en relación con los riesgos potenciales. De la misma manera, se debe explicar cuáles son los efectos del embarazo en su enfermedad y cómo ésta afecta el curso normal del embarazo, además de que los cambios fisiológicos de la gestación pueden discapacitar a la paciente durante la etapa grávido-puerperal. Habrá que aclarar que estos embarazos ameritan vigilancia y pruebas especiales, que todas ellas tienen un costo y que, a pesar de realizarlas, el pronóstico es reservado.

Identificación de las pacientes de alto riesgo Durante la década de 1970, y en muchos lugares del mundo de manera simultánea, surgieron propuestas de tamizajes. Cada esquema consta de una lista de trastornos que se sabe que indican un mal pronóstico en el embarazo. Todos estos sistemas incluyen, entre los factores de alto riesgo, las complicaciones médicas que afectan a la madre y una historia obstétrica con antecedentes. Casi todos estos sistemas dan diferentes valores numéricos a los factores de alto riesgo, dependiendo de la gravedad de sus efectos sobre la gestación, y tienen como resultado una puntuación que refleja la importancia del posible problema. Un embarazo de alto riesgo puede identificarse sin necesidad de utilizar los sistemas de puntuación. Basta la simple realización de una historia clínica cuidadosa, completa, metódica y sistemática. Dependiendo del factor que determine el alto riesgo, se requerirá la elaboración de estudios especiales, sin olvidar los exámenes básicos de rutina; en no pocos casos, es allí donde se encuentra el factor que lo convierte en alto riesgo.

Elaboración de una historia clínica orientada a la obstetricia Una buena parte de los factores de riesgo se detectan con sólo un buen interrogatorio.

Anamnesis Ficha de identificación Edad. Este simple dato es suficiente para convertir a un embarazo en alto riesgo. Es bien sabido que en los extremos de la edad reproductiva, tanto en la madre adolescente como en la mayor de 35 años, se encuentran estadísticamente mayores riesgos de patología tanto médica como obstétrica. El mejor ejemplo lo representan los procesos hipertensivos relacionados con el embarazo, que son la primera causa de morbimortalidad perinatal. Ocupación. La patología laboral está documentada desde hace mucho tiempo. El ingreso de la mujer a cualquier aspecto

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4. Identificación y manejo del embarazo de alto riesgo

laboral ha incrementado este riesgo; sin embargo, este capítulo no sólo se refiere a la exposición de sustancias tóxicas, sino al simple hecho de permanecer en una misma posición, como lo hace una edecán (de pie) o una secretaria (sentada). Otras de las actividades de alto riesgo son las pacientes ligadas a las actividades nosocómicas (áreas de exposición a radiación o infectocontagiosas), etcétera. Origen y residencia. Las enfermedades endémicas orientan en la búsqueda de algunas patologías, cuando el cuadro clínico no es muy florido. Escolaridad. Sin duda, el grado de orientación para el autocuidado está directamente ligado al grado de preparación de una paciente, aunque también es muy común ver efectos de malnutrición en todos los estratos socioeconómicos. Religión. Las preferencias religiosas de todas las pacientes deben manejarse con todo el respeto que merecen; sin embargo, el médico puede incurrir en una falta médico legal, si no hecha mano de todo lo necesario para evitar el deceso de una paciente. Estado civil. En este aspecto, más que considerar que un documento legal tenga un efecto sobre el embarazo, su importancia radica en la manera en que una madre “soltera” tiene que afrontar, en muchos casos, el rechazo familiar y social, además de la necesidad de ingresar a una actividad laboral con el descuido de su descanso, la alimentación y la vigilancia adecuada del embarazo. Antecedentes heredofamiliares. Es muy importante destacar las patologías relacionadas más a menudo con la morbilidad obstétrica (en este rubro, sin duda se encuentra la carga genética para diabetes e hipertensión); sin embargo, es obligación del clínico poner atención a todos los antecedentes. Antecedentes personales no patológicos. Es obligado el interrogatorio referente a las condiciones higiénicas y dietéticas de las pacientes. Además, se debe tener la capacidad de abstracción para definir si la alimentación es de buena calidad y se ingiere en cantidades adecuadas. La convivencia con cierta fauna deberá relacionarse con casos de antecedentes obstétricos adversos y, por supuesto, no se deben omitir esquemas de inmunizaciones y de tipo sanguíneo. Antecedentes personales patológicos. En muchas ocasiones, en este apartado es en el que se encuentra el factor de alto riesgo; por ello, deberá analizarse la evolución de manera minuciosa, mediante una reseña que pueda establecer el estado actual de la patología y ofrecer, al final, un pronóstico. El interrogatorio por apartados de aparatos y sistemas es imprescindible, sobre todo para relacionarlo con el padecimiento actual de la paciente. Antecedentes ginecoobstétricos. Para el cardiólogo, el capítulo más importante de anamnesis es el sistema cardiovascular; para el ginecoobstetra, este capítulo es fundamental, porque a partir de los antecedentes se puede inferir el pronóstico de la gestación actual. La información se obtiene de manera cronológica, numerando cada gestación. También se define la evolución de cada una, la manera en que se resolvió y las circunstancias de ésta, además del resultado perinatal madre-hijo.

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Se deben destacar los antecedentes adversos que pueden volverse a presentar. Entre estos antecedentes se encuentran: parto pretérmino o postérmino, producto de bajo o alto peso, óbito, toxemia, placenta previa, DPNNI, etcétera.

Exploración física Al igual que la anamnesis, la exploración física debe ser completa y ordenada. Entre otros elementos que se deben considerar a la exploración física, se deben incluir los siguientes: signos vitales, talla y peso, fondo de ojo, soplos e insuficiencia venosa. A veces, con un solo hallazgo anormal durante la exploración física se puede detectar el embarazo en alto riesgo. Algunos ejemplos son la hipertensión arterial, el sobrepeso o el peso bajo asociado a desnutrición. Resulta importante dejar de ver a una paciente como un corazón enfermo o un colon irritable; se le debe ver de manera integral. De forma habitual, el especialista se limita a la exploración de su área, perdiéndose en muchos casos la oportunidad de diagnosticar alguna patología relacionada con el embarazo. Una vez abierta la historia clínica, y desde la primera consulta, se deben solicitar de manera rutinaria los exámenes básicos de laboratorio: • • • • • •

Biometría hemática. Química sanguínea. Examen general de orina. VDRL. GPO y RH. Citología cervicovaginal.

Hay que tener presente que éstos pueden encontrarse fuera de los rangos prestablecidos para mujeres no gestantes. Los cambios fisiológicos serán la razón para encontrar, por ejemplo, la tendencia a la anemia “leve” por el efecto de hemodilución fisiológica, al incrementarse de manera desproporcionada (entre 40 y 50%) el material líquido de la sangre (plasma), en relación con el material forme (eritrocitos), que sólo aumentará de 15 a 20%. Cuando se reporta anemia de moderada a severa, suele ser patológica, y deberá profundizarse el estudio hematológico para buscar la causa. De igual manera, un cambio común en la química sanguínea es la disminución en los niveles de azoados. Al incrementarse el gasto cardiaco proporcionalmente al volumen plasmático, se incrementa la perfusión de la arteria renal, lo que lleva a un aumento de hasta 120% de la función renal. El examen general de orina es el que se malinterpreta con más frecuencia entre todos los exámenes de rutina. A pesar de que sirve como marcador para muchas enfermedades, por lo general se le solicita para buscar urosepsis, para la que es muy poco específico. (No es raro que se administren antibióticos a las pacientes, porque se encuentran bacterias que son arrastradas de una porción vaginal, junto con células epiteliales, de un sitio donde forman parte de una flora normal.) Es cierto que, en

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7. Área de ginecoobstetricia

ocasiones, el resultado de un EGO es francamente patológico (pero en éste, además de encontrarse una franca leucocitosis, presencia de nitritos y piocitos, entre otros, es posible inferir la presencia de una infección). Sin embargo, hay que recordar que para el correcto diagnóstico de infección de vías urinarias existen estudios específicos, como el urocultivo. En éste se evita la contaminación del primer chorro, realizándose una antisepsia previa de la región, además de la recolección de la orina del chorro medio. Con ésta, se tiene la posibilidad de aislar al agente causal, junto con el resultado de un antibiograma. Así, se podrá decidir qué antibiótico o antiséptico es más inocuo durante el embarazo. VDRL son las siglas en inglés de estudio de laboratorio para la búsqueda de enfermedades venéreas. Sabemos que cuando se impuso como examen de rutina, las enfermedades luéticas eran uno de los mayores problemas de salud mundial. Hoy en día, con el espectro de las enfermedades de transmisión sexual como el sida y la infección por virus del papiloma humano, las enfermedades luéticas han pasado a segundo término; sin embargo, aunque estadísticamente han disminuido, dado el gran daño que pueden provocar en el neonato, el VDRL se seguirá solicitando como examen de rutina, además de que también sirve como un importante marcador inmunológico en enfermedades de la colágena. Otras de las enfermedades no comunes, pero que también tienen consecuencias graves, son las incompatibilidades a grupo o a Rh (enfermedades que se pueden evitar con un manejo oportuno). Por sus características, la mayoría de las pacientes que se atienden en el Hospital General de México son “nada habientes” de los servicios de salud (y en muchos casos sólo acuden a resolver su problema obstétrico y no regresan). Entre estas pacientes, se ha detectado que casi nadie se ha realizado una citología cervicovaginal; por ello, no se podía perder esa oportunidad de incluirlo como un examen básico. Se ha detectado entre ellas una alta casuística de displasias; las más frecuentes son las lesiones de bajo grado, pero al menos se detectan de 3 a 5 casos de CaCu en embarazadas al año. En un estudio realizado por el autor en el servicio de colposcopia, del Hospital General de México, entre octubre de 2002 y marzo de 2004, se diagnosticaron 72 pacientes embarazadas portadoras de VPH; en 6% de ellas, se encontraron lesiones de alto grado (2 pacientes con NIC2 y 2 con NIC3); 68% de las pacientes nunca se había realizado un estudio cervicovaginal.

Estudios especiales La solicitud de éstos dependerá de la patología relacionada con el embarazo, de la sospecha diagnóstica o de la búsqueda de un tamizaje, cuando existen factores de riesgo. Los estudios principales son: • Perfil TORCH. • Dx genético prenatal.

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• Tamiz para diabetes gestacional. • COOMBS.

En Estados Unidos se presenta una incidencia elevada de diabetes mellitus. Como se sabe, además, que 25% de las diabetes gestacionales carecen de factores de riesgo, se trató de realizar un tamiz a todas las pacientes de una ciudad importante. Sin embargo, a pesar de la solidez económica de esa nación, no alcanzó el presupuesto. Esto demuestra que deben ponerse los pies en la tierra en nuestro medio y sólo deberá realizarse ese estudio a las pacientes portadoras de factores de riesgo (en otras palabras, la solicitud de estudios especiales deberán tener una justificación).

Vigilancia fetal Los siguientes son los elementos principales que se deben considerar al aplicar vigilancia fetal: • • • • • •

Crecimiento uterino. Peso y TA. Ultrasonido. Registro cardiotocográfico. Amniocentesis. Perfil biofísico.

La vigilancia del producto de un embarazo de alto riesgo debe incluir todos los recursos disponibles, desde los más básicos y rutinarios (como la simple medición del fondo uterino, en que un aumento o una disminución pueden llevar a la sospecha de un perfil de crecimiento anormal relacionado con patología materna, fetal, placentaria, o una combinación de ellas). Aunque las causas que lo conviertan en embarazo de alto riesgo son muchas y muy variadas, todas tendrán un común denominador: deteriorarán en mayor o menor grado la función respiratoria y nutritiva de la placenta. Cuando el deterioro es intenso, aunque sea muy rápido, se verá afectada su función respiratoria, llevando al producto a una situación de desequilibrio de gases (a lo que se le conoce como sufrimiento fetal agudo). En cambio, cuando la afección placentaria se presenta de manera constante, aunque sea leve, se reflejará en el potencial de nutrición y crecimiento del producto (situación a la que se le conoce como sufrimiento fetal crónico).

Intervalo de vigilancia Se han definido tres posibles intervalos de vigilancia: • Hasta las 28 semanas de gestación: cada mes. • A las 35 semanas de gestación: cada 2 semanas. • A partir de las 36 semanas de gestación: semanalmente.

El intervalo de vigilancia está directamente relacionado con la patología que lo convierte en alto riesgo. Cada paciente tendrá características especiales. Aunque existen esquemas que sugieren cómo tendría que ser en la mayoría de las pacientes de alto riesgo, esto no aplica. Un ejemplo es la paciente diabética.

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5. Eritroblastosis fetal

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Bibliografía Arias F. Guía práctica para el embarazo y parto de alto riesgo, 2a ed. Mosby Doyma, 2000:185-209. Burrow G. Medical Complication During Pregnancy, 5a ed. EUA: Saunders, 1999:212. Clark ST, et al. Nonstress testing with acounce stimulation and amniotic fluid volume assessment: 5973 test without unexpected fetal death. Am J Obstet Gynecol, 1989:160:694-7. EMC. Ginecología y obstetricia, Vol III. 2006:E-5-036-A-20. Goodwin JW, Dunne JT, et al. Antepartum identification of the fetus at risk. Can Med Assoc J, 1969;101:458-65. Manning FA, et al. Fetal assessment based of fetal biophysical profile scoring. An analysis of perinatal morbidity and mortality. Am J Obstet Gynecol, 1990;162:700-9.

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5. Eritroblastosis fetal Fausto Moisés Coronel Cruz

Introducción La primera descripción sobre este proceso data de 1609, en Francia, cuando una partera informó sobre el nacimiento de unos gemelos, un varón y una niña. Esta última estaba tumefacta (hidropesía) y murió rápidamente. El niño, por su parte, cursó con ictericia, que aumentó progresivamente, y falleció días después.1,2 En épocas pasadas, cuando se desconocía el origen y manejo de este padecimiento, entre 9 y 10% de los fetos de madres Rh negativas presentaban el padecimiento, con una mortalidad en los recién nacidos hasta de 15%.1,2 En la actualidad, afecta a 2 de cada 1 000 recién nacidos, y presenta una mortalidad de 2%. Lo anterior es debido al uso de profilaxis.2

Sistema RH Aunque antígenos de otros sistemas de grupos sanguíneos pueden causar isoinmunización y eritroblastosis, el sistema Rh es la causa más común.2 El sistema Rh está constituido por una serie de antígenos presentes en la superficie del eritrocito. Los más significativos son los D, E, C, c, e y Du. De todos ellos, el D es el más importante y la causa más frecuente.1,2 A las personas con antígeno D (85% de la población) se les denomina Rh positivas (Rh+); a las que carecen de él, Rh negativas (Rh–).2

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Los individuos Rh+ con genotipo DD son homocigotos y, por tanto, todos sus descendientes van a ser Rh+. Por otra parte, las personas con genotipo Dd (heterocigotas) transmitirán el factor D a 50% de sus hijos, que serán Rh+, y el factor d al 50% restante, que serán Rh–. Casi 40% de los individuos Rh positivos son heterocigotos (figura A7-5-1).2,3 Existe un alelo del antígeno D, llamado Du, que se caracteriza por reaccionar sólo con algunos sueros antiD.3 El término incompatibilidad Rh se refiere a dos personas con distintos factores Rh; el de isoinmunización Rh contempla un proceso o una enfermedad de carácter activo, en que por una incompatibilidad tras el estímulo antihigiénico, el sistema inmunológico dará comienzo a la formación de anticuerpos específicos.1,2,3 En la paciente embarazada, su sistema inmune responde con la producción de anticuerpos ante el paso de hematíes fetales (funcionando como estímulo antihigiénico) a su torrente circulatorio.2,3 El problema de una posible eritroblastosis se presenta con un padre Rh+, una madre Rh– y un feto Rh+. La incompatibilidad entre los factores Rh materno y fetal posibilitaría el desarrollo de la enfermedad.3 La incidencia de la incompatibilidad Rh se aproxima a 10% de todos los embarazos. La isoinmunización antiD se presenta en 0.15 a 0.4% de los nacimientos.2,3 En la embarazada, la isoinmunización al factor Rh de la sangre humana puede producir hemólisis, que afecta tanto al feto como al recién nacido, denominándosele eritroblastosis fetal o enfermedad hemolítica perinatal (EHP).3

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7. Área de ginecoobstetricia

Marido (Rh+ homocigoto) Gametos de los padres

D

D

suele manifestarse antes de las 20 semanas de embarazo; sin embargo, una vez presente, va agravándose conforme avanza la gestación.4

Mujer (Rh–) d

d

Mecanismos de hemólisis A continuación se enumeran los mecanismos de la hemólisis:

Genotipo de los niños Dd

Dd

Marido (Rh+ homocigoto) Gametos de los padres

D

Genotipo de los niños Dd

Dd

Dd

Mujer (Rh–)

d

d

dd

Dd

d

dd

Figura A7-5-1 Combinaciones posibles en los genetipos de los niños, de acuerdo con los gametos paternos.

I. Alteraciones en la permeabilidad de la membrana eritrocitaria. II. Eritrofagocitosis. III. Fragmentación de eritrocitos.3,4 Por lo anterior, se pone en marcha la adaptación fetal a este hecho, aumentando la eritropoyesis medular y extramedular (hepática y esplénica), desarrollando espleno y hepatomegalia; en este último, la infiltración del tejido eritropoyético lleva a un compromiso circulatorio importante y al desarrollo de hipertensión portal derivada de la compresión parenquimatosa vascular (figuras A7-5-2 y A7-5-3). Esta afectación hepática favorece la alteración en el metabolismo de este órgano, lo que condiciona la disminución de los factores de coagulación y de la producción de albúmina. Así se provoca la aparición de edema fetal generalizado, ascitis y derrames pericárdicos y pleurales (véase la figura A7-5-4 en el centro de aprendizaje en línea). A su vez, la hipertensión portal produce hipertensión de la vena umbilical, con edema e hiperplasia placentaria resultante (figura A7-5-5).4,5

Patogenia La paciente Rh– con exposición al antígeno D desarrolla dos tipos de respuesta: I. Respuesta inmune primaria. En la primera gestación, los hematíes fetales pasan a la madre durante el embarazo en 20 a 30% de los casos, y durante el parto en 70 a 80%. La sensibilización materna se produce con 0.5 a 1.5 ml de sangre fetal, generando la formación de una escasa cantidad de anticuerpos tipo IgM (peso molecular de 900 000); como son macroglobulinas, no pasan la barrera placentaria; esta respuesta también se caracteriza por ser de lenta presentación, apareciendo alrededor de los 6 meses posparto. Debido a esto, la EHP es muy rara en el primer embarazo (0.4 a 0.2%).3,4 II. Respuesta inmune secundaria. En un segundo embarazo, con inmunización previa y tras nueva exposición al mismo antígeno, se producen anticuerpos del tipo IgG (peso molecular de 160 000); como son microglobulinas, atraviesan fácilmente la barrera placentaria y generan destrucción progresiva de los eritrocitos fetales. Se caracteriza por ser una respuesta muy rápida y fuerte.3,4

Fisiopatología de la EHP La anemia producida por el paso de inmunoglobulina IgG al feto, con la hemólisis resultante, produce anemia progresiva. No

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Hemólisis

Anemia fetal

Hígado

Eritropoyesis compensadora

Agrandamiento parenquimatoso

Disminución de la circulación sanguínea Obstrucción canalicular biliar

Hipertensión portal

Figura A7-5-2 La hemólisis lleva de manera directa a la hipertensión portal.

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5. Eritroblastosis fetal

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Anemia fetal

Hipertensión portal

Hipoalbuminemia

Disminución de la actividad metabólica

Disminución de la presión osmótica

Disminución de los factores de coagulación

Edema, ascitis

Figura A7-5-3 Resultados de la anemia fetal.

La anemia fetal grave provoca hipoxia tisular, que lesiona la pared capilar y facilita la extravasación de líquidos y proteínas. Esto, aunado a la disminución de la presión oncótica intravascular, contribuye a la formación de edemas.4,5 Si el proceso continúa sin tratamiento, se produce finalmente falla cardiaca fetal por insuficiencia congestiva. Esto, junto con la hipoxia y acidosis, conduce a la muerte fetal o neonatal.5 En pocas ocasiones, algunos fetos no desarrollan esta forma hidrópica, aun con anemia severa. No existe una explicación razonable que aclare este comportamiento (figura A7-5-6).4,5

Diagnóstico Debe abordar la alteración hemolítica, además del estado de salud y el compromiso fetal derivado de ésta: • Historia clínica completa, que debe ser detallada en cuanto al historial obstétrico, poniendo especial atención en abortos, partos prematuros, fetos afectados por la enfermedad, óbitos y mortalidad o morbilidad neonatal. • Estudio hematológico. Con paciente Rh–, investigar la presencia de factor Du, genotipo Rh y búsqueda de anticuerpos irregulares (Coombs indirecto), repitiendo este

Kernícterus Cuando hay hemólisis, se libera hemoglobina, que se divide en un grupo globina y otro hem, que es neurotóxico; más adelante, este último grupo es convertido en bilirrubina indirecta, que también es neurotóxica (soluble en lípidos). Los niveles de ésta aumentan de manera importante, y resulta imposible metabolizarla de forma adecuada. Esto se debe a la inmadurez hepática, y a la proteína de transporte Y y la enzima glucoroniltransferasa, que impiden su transformación en bilirrubina directa (soluble en agua y no tóxica). Por último, los niveles altos de bilirrubina indirecta condicionan que ésta se difunda hacia tejidos con lípidos, depositándose, entre otros, en piel y membrana neuronal, provocando tumefacción y redondeamiento de las mitocondrias, además de muerte celular; también adquiere color amarillo.5 El niño con kernícterus desarrolla ictericia severa, disfunción cerebral (a 3 o 5 días), letargo e hipotonía, con opistótonos y cuello hiperextendido, mala succión, desaparición de los reflejos de Moro y de prensión. Puede haber convulsiones, apnea y muerte. Un 10% de niños con kernícterus logra sobrevivir, con secuelas serias como sordera, parálisis cerebral coreoatetósica con espasticidad severa, retardo intelectual e incapacidad neuromuscular.5,6

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Anemia fetal

Hipertensión portal

Hipertensión en la vena umbilical

Placenta

Edema, hiperplasia

Figura A7-5-5 Edema e hiperplasia placentaria son resultado de la hipertensión portal.

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7. Área de ginecoobstetricia

Hemólisis

Anemia fetal

Hígado

Corazón

Sistema capilar

↓ Síntesis proteica ↑ Presión portal

Insuficiencia cardiaca congestiva ↑ Presión venosa central

↑ Presión hidrostática ↑ Permeabilidad

Edema, ascitis, otras colecciones líquidas

Eritroblastosis fetal

Figura A7-5-6 De la hemólisis a la eritroblastosis fetal.

último a las 20, 24 y 28 semanas. Además del genotipo Rh de la pareja. En cuanto a la prueba de Coombs indirecto, los títulos positivos menores de 1/16 se consideran afectaciones leves; los que son mayores, graves. Existen discrepancias entre estos valores y el grado de daño fetal. Ante esta situación se realiza ELAT (técnica de antiglobulina parecida a la enzima), que cuantifica los anticuerpos IgG detectados por el examen de Coombs indirecto, estableciendo con certeza la gravedad del proceso. Si se obtienen valores inferiores de 0.5 a 0.8 mcg/ml, se trata de isoinmunización leve a moderada, entre 0.5 y 0.4 mcg/ml se habla de grave, por arriba de 4 mcg/ml es severa.

Cuadro A7-5-1 Clasificación de la severidad de la eritroblastosis.

Grado

Incidencia

Leve

45 a 50%

No requiere tratamiento, no hay anemia Bilirrubina indirecta entre 16 y 20 mg/100 ml Moderada. Puede no haber hidropesía fetal

25 a 30%

Anemia moderada Ictericia severa y riesgo de kernícterus Severa. Puede haber hidropesía fetal in utero

20 a 25%

Antes de la semana 33 de embarazo

8 a 10%

Después de la semana 33 de embarazo

12 a 15%

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• Ultrasonografía. Se debe establecer la edad gestacional, descartar la presencia de malformaciones congénitas y buscar intencionalmente signos ecográficos relacionados con la enfermedad como doble halo cefálico, cardiomegalia, derrame pericárdico o ambos, hepatoesplenomegalia, ascitis, hidrocefalia y anasarca. Algunos signos indirectos son polihidramnios, placentosis y aumento de volumen en el cordón umbilical. Se realiza cada 20 a 30 días, en casos de afectación moderada, y cada 10 días en afectación grave. Por flujometría Doppler se puede detectar aumento en la velocidad del flujo en la aorta torácica descendente y en la carótida primitiva, asociado a anemia fetal, y como consecuencia del aumento del gasto cardiaco. También aumenta el flujo venoso umbilical. • Amniocentesis. Se efectúa para evaluar mediante espectrofotometría la cantidad de bilirrubina indirecta existente en el líquido amniótico, determinando el pico o la densidad óptica a las 450 mu de longitud de onda. Más adelante, este resultado se traslada a la gráfica de Liley, que lo relaciona con las semanas de gestación, estableciendo así el grado o la gravedad de la isoinmunización.

Cuanto más alto sea el valor obtenido del delta 450 mu, más grave será la situación. Las zonas I, II y III de Liley corresponden, a los casos de: no afectación a afectación ligera, afectación moderada a grave y afectación grave, respectivamente. De acuerdo con el resultado obtenido, se debe valorar la serie de acciones a realizar, tomando en consideración la zona de Liley, la edad gestacional (madurez pulmonar fetal) y el manejo

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5. Eritroblastosis fetal

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O-d 450 Mu Peok 1.0 0.8 0.6

1.0 0.8 0.6

Nacimiento inmediato

Transfusión intrauterina

0.4

0.4 Repetir en 1 semana

0.2

Repetir en 1 semana

0.1 0.08 0.06

Repetir en 2 semanas

0.04

0.2

Nacimiento entre 35-37 semanas Nacimiento Nacimiento a las 37 inmediato semanas

0.1 0.08 0.06

Repetir en 3 semanas

0.02

0.01

Nacimiento inmediato

Límite superior de lo normal

19

22

25

28

31

0.02

Nacimiento al término 34

0.04

40

37

0.01

Semanas de embarazo Figura A7-5-7 Gráfica en que se muestran los valores obtenidos mediante espectrofotometría.

D.O.

intra o extrauterino posible, además de los recursos disponibles (figuras A7-5-7 y A7-5-8). • Registro cardiotocográfico. Es un examen biofísico que sirve para detectar el estado de salud fetal, que se realiza con una periodicidad acorde con el estado de afectación

fetal. Constituyen datos de alarma y de afectación fetal grave los siguientes: disminución de la variabilidad latido a latido, desaceleraciones tardías y, sobre todo, patrón de tipo sinusoidal; algunos autores toman éste como signo premortem en fetos afectados de madres isoinmunizadas

Esquema de Liley

1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30

Zona III 0.20

0.10 0.09 0.08 0.07 0.06 0.05

Tercio superior Zona II Tercio medio

0.04

Tercio inferior

0.03 0.02 Zona II Zona

.01 30

33

36

38 40 P.M. -0259

Semanas de embarazo Figura A7-5-8 Zonas de Liley.

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7. Área de ginecoobstetricia

(véase la figura A7-5-9 en el centro de aprendizaje en línea). • Funiculocentesis. Es técnicamente difícil de realizar. En la actualidad, constituye la técnica más fiable y recomendable para el diagnóstico de la situación fetal, porque permite establecer el estado hematológico y bioquímico; entre los parámetros más importantes a evaluar están la hemoglobina, el hematócrito y la eritropoyetina (tanto antes como después de la transfusión fetal intrauterina).4-7 En cuanto a la aplicación práctica de los métodos diagnósticos ya comentados, se plantean dos posibilidades: I. Pacientes Rh negativas no sensibilizadas. En la visita inicial se debe efectuar el examen de Coombs indirecto, repitiéndose en las semanas 20, 24 y 28 de embarazo. Ante resultados negativos, se aplicará una ampolleta de inmunoglobulina antiD. Ya en el momento del parto, se debe realizar en el feto determinación de grupo sanguíneo y Rh, además del factor Du y Coombs directo. En caso de Rh negativo y demás exámenes dentro de parámetros normales, no se amerita ningún manejo especial.6,7

En caso de Rh positivo y Coombs directo con títulos > 1/16, se debe efectuar la prueba de Kleihauer Betke, que permite reconocer y cuantificar la cantidad de hemorragia fetomaterna, determinando la cantidad de inmunoglobulina antiD que se habrá de aplicar (300 mcs con 1 a 25 ml, 600 μg con 26 a 50 ml y 900 μg con 51 a 75 ml), debiendo aplicarse en las primeras 72 horas después del parto.6,7 II. Pacientes RH negativas sensibilizadas. En la primera visita se realizan los tres primeros puntos diagnósticos ya comentados, debiendo efectuar determinación de la concentración de anti-D en cada visita posterior, empezando lo antes posible (10 a 12 semanas). Se repite esto cada 4 semanas, acompañado del seguimiento con base en USG y cardiotocografía, dependiendo de la afectación fetal y la edad gestacional. Tiene la importante aplicación de establecer la gravedad de la enfermedad (figura A7-5-10).6,7

Repercusión perinatal El feto con esta problemática, además de nacer prematuramente, tiene una más alta incidencia de síndrome disneico, además de estar pálido, asfíctico y edematoso. Requiere vigilancia respi-

Paciente Rh–

Prueba de Coombs indirecta y factor Du

Prueba de Coombs

Titulación de ELAT, genotipo

Resultado negativo: repetir a las 24, 28, 32 y 36 semanas

Prueba de Coombs indirecta < 1/16

Prueba de Coombs indirecta < 1/16 ELAT > 0.8

Tratamiento alternativo

Gammaglobulina Plasmaféresis Tratamiento de elección

Amniocentesis Cordocentesis

Transfusión intrauterina

Figura A7-5-10 Curso a seguir en caso de Rh negativo.

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5. Eritroblastosis fetal

ratoria, control de la volemia, de la hipoalbuminemia, muestras sanguíneas para cuantificación de gases y pH, proteínas totales, hematócrito, hemoglobina y bilirrubina.7,8 No es poco frecuente que los recién nacidos requieran exanguinotransfusión inmediata, en la forma grave.7

Tratamiento en paciente isoinmunizada Depende de la gravedad de la enfermedad: I. Padecimiento de grado leve a moderado. (Coombs indirecto < 1/16, ELAT < 0.5 a 0.8 mc/ml, delta de 450 mu en zona I o IIB de Liley.) Conducta expectante basada en vigilancia periódica, con determinaciones hematológicas, revisiones ultrasonográficas y registros cardiotocográficos cada 3 a 4 semanas, hasta el parto. En general se debe procurar una conducta conservadora, logrando así que el parto se realice lo más cercano al término del embarazo.7,8 II. Padecimiento grave y severo. (Coombs > 1/16, ELAT > 0.8 mc/ml o delta de 450 mu en zona IIA o III de Liley, funiculocentesis con anemia severa e hiperbilirrubinemia.) Se realiza una transfusión fetal intrauterina a través del cordón umbilical, en asa libre o con abordaje intrahepático. Se puede efectuar a partir de las 24 semanas de gestación. Ya canalizada la vena umbilical por USG, se transfunde sangre O Rh–. Si el embarazo es de 24 semanas, se aplican 40 ml, añadiendo 10 ml por cada semana más, a una velocidad de 1 ml por minuto. El abordaje en placenta corporal anterior es técnicamente más fácil. La repetición de este proceso depende de las necesidades fetales. Debido a que es una técnica invasiva, con posibles dificultades o riesgos, se debe limitar su práctica, cuando no sea necesaria.7,8

Indicaciones para realizar una transfusión fetal intrauterina • Feto con anemia grave e hidrópico. • Paciente no candidata para plasmaféresis o aplicación de inmunoglobulina intravenosa a altas dosis, con embarazo mayor a 28 semanas. • Paciente en que, aun con la aplicación de plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa a altas dosis, el feto no mejore su condición y acabe desarrollando anemia severa, con o sin edema generalizado.7,8 • Altas dosis de inmunoglobulina intravenosa y plasmaféresis.

Existen otras opciones, además de la TFI, como la plasmaféresis, con resultados alentadores en isoinmunización grave, pero no en casos de eritroblastosis fetal, en que se debe efectuar TFI.8 Cada ciclo consta de dos plasmaféresis de 2 000 ml realizadas en un intervalo de 48 horas (días 1 y 3), seguida por la administración durante dos días consecutivos (días 3 y 4) de in-

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729

munoglobulina intravenosa, a dosis de 0.8 g/kg + 20 g cada día. Los ciclos se repiten cada 3 semanas.7,8 Su aplicación se mantiene siempre que la concentración de antiD sea superior a 0.8 mc/ml o 4 UI. Se efectúan controles fetales con USG y registro cardiotocográfico en etapa pre y postratamiento. En todos los casos, se determinan previamente en la madre los valores de hematócrito, hemoglobina, transaminasas, bilirrubina, lactato deshidrogenasa (LDH), albúmina, IgA, IgG e IgGM en sangre, densidad, sedimento y proteinuria en orina. Al principio, el tratamiento depende de: I. Comienzo a las 12 a 14 semanas. Antecedentes de muerte fetal, feto hidrópico o nacimiento previo de producto antes de las 32 semanas de embarazo. II. Comienzo a las 20 a 22 semanas. Antecedentes de muerte fetal, feto hidrópico, TFI o parto entre las 32 y 37 semanas de embarazo. III. Comienzo a las 26 a 28 semanas. Antecedente de recién nacido a término que requirió TFI o exanguinotransfusión.7,8,9 Después de la semana 28, el inicio de este manejo es excepcional, pero no está contraindicado. No debe iniciarse después de las 34 semanas. En estos casos se debe realizar la extracción fetal, de ser necesaria.8,9 En el recién nacido, se continúa el manejo con inmunoglobulina a dosis de 1 g/kg en el primer día de vida y 0.5 g/kg en los días 2, 3 y 4. Con hemoglobina inferior a 12 g/ml y con bilirrubina en sangre de cordón mayor a 6 mcg/ml, antes de comenzar con inmunoglobulina se procede a exanguinotransfusión, con hematócrito de 60 a 65%.9 Uno de los inconvenientes más importantes de este tratamiento es el costo económico, que es muy alto.7,8

Conducta obstétrica La resolución del embarazo y la vía de interrupción dependen del estado fetal y la edad gestacional, preferentemente arriba de las 34 semanas. Con el antecedente de manejo con plasmaféresis debe procurarse el nacimiento posterior a las 37 semanas.9 Con manejo a base de TFI, el nacimiento suele anticiparse por motivos técnicos, para evitar una nueva transfusión que implica un nuevo riesgo fetal. De ser necesaria, es muy útil la aplicación de inductores de madurez pulmonar y neuroprotección fetal, para mejorar el pronóstico de este último, disminuyendo el síndrome disneico y la hemorragia intraventricular.8,9 Es de vital importancia la aplicación y la utilidad de USG y registro cardiotocográfico dentro del seguimiento, para evaluar el estado fetal y decidir la continuidad o interrupción del embarazo.8 Para el manejo de estos casos, es recomendable contar con personal médico altamente especializado y capacitado, integrado por médicos maternofetales, hematólogos y neonatólogos,

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7. Área de ginecoobstetricia

considerando a los centros que cuentan con estos recursos como centros de referencia.8,9

Por lo general, se utilizan 300 mcg por vía intramuscular. En casos de sospecha de mayor hemorragia fetomaterna se aplica mayor dosis, utilizando la vía endovenosa.8,9,10

Profilaxis de la isoinmunización Rh

II. En el posparto:

Contribuye en gran medida a disminuir la incidencia de la enfermedad. Se recomienda el empleo sistemático de inmunoglobulina anti-D en las siguientes situaciones:

En paciente Rh– no sensibilizada, con recién nacido Rh+, se aplican 300 mcg intramuscular, dentro de las siguientes 72 horas posteriores al nacimiento. En situaciones que incluyen hemorragia fetomaterna importante, la dosis dependerá del resultado de la prueba de Kleihauer-Betke. La profilaxis ejerce un efecto adecuado en 96% de los casos; sin embargo, puede haber fallas en los resultados:

I. Durante el embarazo: 1. A todas las pacientes Rh negativas no sensibilizadas, posterior a aborto, gestación intrauterina o enfermedad trofoblástica gestacional. 2. Ante cualquier procedimiento quirúrgico en el nivel del útero, en el embarazo en paciente Rh– no sensibilizada (amniocentesis, biopsia de vellosidades coriónicas, cerclaje, etcétera). 3. Paciente primigesta Rh–, Du negativa y con prueba de Coombs indirecta negativa en la semana 28 de embarazo.

• Cuando la sensibilización se inicia en el embarazo, aunque durante éste no se detecten anticuerpos. • Con aplicación de inmunoglobulina anti-D en menor dosis a la requerida, de acuerdo con la hemorragia fetomaterna.

La profilaxis aplicada posterior al nacimiento, con dosis de 300 mcg, presenta 0.85% de fracasos. Cuando se aplica en la semana 28, el índice de falla se reporta en 0.1%.7,8,9,10

Referencias 1. Liley AW. Intrauterine transfusion of fetus in haemolys disease. Br Med J, 1963;2:1107-1109. 2. Bowman JM. The management of Rh isoinmunization. Obstet Gynecol, 2003; 52:1-16. 3. Santolaya J. Antenatal classification of hydrops fetalis. Obstet Gynecol, 2002;79:256-259. 4. Benacerraf BR. Ultrasonographic fetal surveillance in the management of the isoimmunized pregnancy. N Engl J Med, 2003;315:430423. 4. Nicolaides KH. Maternal serum anti-D antibody concentration and assessment of rhesus isoimmunization. Br Med J, 2002; 304:11551156.

5. Bilardo CM. Estudios de ultrasonido con sistema Doppler en la isoinmunización eritrocítica. Clin Obstet Ginecol, 2001;4:709-717. 6. Bars VA. Cardiac output in a fetos with erythroblastosis fetalis: Assessment using pulsed Doppler. Obstet Gynecol, 2005;70:442:444. 7. Queenan JT. Deviation in amniotic fluid optical density at a wavelength of 450 nm in Rh immunized pregnancies from 14 to 40 weeks gestation for clinical management. Am J Obstet Gynecol 2003; 168:1370-1376. 8. Lemaire B. Traitement des iso-inmunizations rhesus graves par transfusion in utero iteratives. Gynecol Obstet, 2002;87:587-590. 9. Berling G. Rhesus haemolytic disease treated with high dose intravenous immunoglobulin. Lancet, 2005;1:11-53.

6. Enfermedad hipertensiva relacionada

con el embarazo. Preeclampsia Fausto Moisés Coronel Cruz

Introducción La hipertensión es la complicación médica más común del embarazo,1,7 aunque para algunos autores es la segunda complicación médica del embarazo, sólo después de la anemia.21 Es más frecuente en jóvenes durante el primer embarazo y en nulíparas de mayor edad, hipertensas previas y diabéticas.2 Cada 3

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minutos muere una mujer en el mundo debido a la preeclampsia.1 Afecta de 3 a 10% (promedio 5%4,14) de los embarazos y es la principal causa de muerte materna en el mundo,15 y en Estados Unidos representa al menos 15% de las muertes relacionadas con embarazo.3,7 En México, también es la complicación más frecuente del embarazo.9,10 La incidencia es de 47.3 por cada 1 000 nacimientos y es, además, la primera causa de ingre-

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6. Enfermedad hipertensiva relacionada con el embarazo. Preeclampsia

so de pacientes embarazadas a las unidades de terapia intensiva10 (debido a hemorragia masiva, para recibir soporte hemodinámico). De acuerdo con la Secretaría de Salud (2001), dentro de la mortalidad por complicaciones del embarazo, ocupa el 15º lugar en mortalidad hospitalaria en general. Además, la tasa de preeclampsia se ha incrementado 40% en el periodo entre 1990 y 1999,15 y constituye hasta 40% de los partos prematuros yatrogénicos.17 La preeclampsia es un síndrome clínico caracterizado por hipertensión con disfunción orgánica múltiple, proteinuria y edema. Se cree que es un trastorno endotelial que resulta de una perfusión deficiente de la placenta, que libera factores que lesionan el endotelio, por activar la cascada de coagulación o aumentar la sensibilidad del endotelio a agentes presores.2,3

Fisiología del embarazo Después de ser fecundado, el óvulo llega al endometrio 3 a 4 días después, para implantarse entre el quinto y el séptimo días. Las células citotrofoblásticas comienzan a invadir el endometrio mediante degradación enzimática de éste; suelen llegar hasta las arterias espirales del endometrio, que poseen 4 a 6 asas de pliegues, el citotrofoblasto invade hasta 3 a 4 pliegues.3 Llega la invasión del trofoblasto hasta el tercio interno del miometrio. Cuando el óvulo se implanta, la secreción continua de progesterona provoca que las células endometriales crezcan y se llenen con mayor cantidad de glucógeno con respecto a la fase progestacional del ciclo menstrual. Se les denomina células deciduales, y al conjunto de todas estas células se les llama decidua. La primera semana posterior a la implantación, la decidua es el único medio de nutrición para el embrión. Durante las primeras 8 semanas de la gestación, el embrión depende por completo de la decidua para nutrirse. A partir de la semana 10 de gestación, la placenta es capaz de mantener la nutrición del embrión (aunque comienza a funcionar a partir del día 16 después de la fecundación).

Función de la placenta Cuando el trofoblasto comienza a invadir el endometrio, forma cordones que más adelante se canalizan y forman una luz en que comienza a circular sangre. Alrededor de estos cordones trofoblásticos se forman los senos sanguíneos, por donde circula la sangre materna. Las células trofoblásticas emiten cada vez más proyecciones, hasta convertirse en las vellosidades placentarias, dentro de las cuales se desarrollan capilares fetales. La sangre fetal circula siguiendo dos arterias umbilicales, avanza por los capilares de las vellosidades y, por último, regresa al feto por una sola vena umbilical. El flujo sanguíneo materno procedente de las arterias uterinas penetra en los grandes senos maternos que rodean las vellosidades. Casi todas las sustancias que se intercambian en la placenta lo hacen por difusión. Durante los primeros meses del embarazo, la membrana placentaria es gruesa porque no está completamente desarrollada. Por tanto, su permeabilidad es escasa, ade-

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más de que la superficie placentaria es pequeña. Después, la permeabilidad aumenta debido a que la membrana placentaria se adelgaza. La PO2 media de la sangre materna en el nivel de los senos maternos es de 50 mmHg y la PO2 media de la sangre fetal después de ser oxigenada en la placenta es de 30 mmHg. Hay tres razones para explicar cómo la sangre fetal con esa PO2 tan baja puede acarrear tanto oxígeno y cederlo a los tejidos fetales: I. Presencia de hemoglobina fetal. Este tipo de hemoglobina tiene mayor afinidad por la hemoglobina (tiene una curva de disociación oxígeno/hemoglobina desviada a la izquierda). Con niveles bajos de PO2 en la sangre fetal, la hemoglobina fetal es capaz de transportar 20 a 50% más de oxígeno que la hemoglobina del adulto. II. La concentración de hemoglobina es 50% más elevada en la sangre fetal. III. Efecto Bohr. La hemoglobina puede transportar más oxígeno cuando la PCO2 es baja. La sangre fetal que llega a la placenta lleva grandes cantidades de CO2, pero gran parte del mismo es el que difunde desde la sangre fetal a la materna. La pérdida del CO2 vuelve más alcalina la sangre fetal, mientras que el aumento del CO2 en la sangre materna la vuelve más ácida. Esto aumenta la capacidad de combinación de la sangre fetal con el O2 y que esta capacidad disminuya en la sangre materna. Esto obliga a que haya más oxígeno en la sangre materna al tiempo que aumenta la captación de O2 por la sangre fetal. Por tanto, el principio de Bohr actúa en una dirección en la sangre materna y en dirección opuesta en la fetal: doble efecto Bohr. • La difusión del CO2 ocurre por difusión simple, porque la PCO2 fetal es 2 a 3 mmHg más elevada que la materna. • La difusión de glucosa a través de la membrana placentaria ocurre por difusión facilitada gracias a transportadores encontrados en las células trofoblásticas que revisten las vellosidades placentarias. • Los productos de desecho excretados a través de la membrana placentaria son el nitrógeno no proteínico (urea), el ácido úrico y la creatinina. La excreción de estos desechos fetales se produce principalmente por difusión simple.

Cambios fisiológicos maternos durante el embarazo La ganancia neta de peso es, en promedio, 10 870 g: • 3 180 g = feto. • 1 800 g = líquido amniótico, placenta y membranas fetales. • 900 g = útero. • 2 700 g = retención de líquido materno. • 1 400 g = depósito de grasa en tejidos maternos.

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7. Área de ginecoobstetricia

El metabolismo se eleva en promedio 15% y condiciona una sensación de calor excesivo. La nutrición se ve comprometida, en caso de que la madre no tenga una dieta adecuada. Por ejemplo, se necesitan 375 mg de hierro para que el feto forme sangre, y la madre necesita 600 mg. Los depósitos normales de hierro no hemoglobínico de la mujer no embarazada son de 100 mg, y casi nunca superan los 700 mg. Entonces, un consumo deficiente de hierro condiciona la presencia de anemia microcítica hipocrómica. El calcio suele absorberse mal en el tracto gastrointestinal.

Cardiovascular Presión arterial Poco después de la implantación, la presión arterial (TA) y la resistencia vascular periférica (RVP) descienden ligeramente, debido al aumento de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, en particular la prostaciclina (PGI2), que causa resistencia a los vasoconstrictores circulantes (angiotensina II y noradrenalina). La presión arterial diastólica cae 10% más que la sistólica. El promedio de presión arterial en el primer trimestre es de 103 + 10 mmHg sistólica y 56 + 10 mmHg de diastólica. Durante el tercer trimestre, las mediciones son 109 + 12 mmHg de sistólica y 69 + mmHg de diastólica. Por esto, cualquier medida de presión arterial mayor de 130/80 durante el embarazo es anormal.7 Después de la semana 28, aumenta la TA.

Volumen-minuto El flujo sanguíneo placentario de 625 ml/min, junto con el aumento del metabolismo materno, condiciona un aumento del gasto cardiaco de la madre 30 a 50% arriba de lo normal5,7 hacia la semana 27. Desciende en las últimas 8 semanas, hasta situarse sólo un poco por encima de lo normal. Cuando sobreviene la hipertensión, el volumen-minuto cardiaco tiende a caer como respuesta a la activación refleja del sistema nervioso parasimpático. La frecuencia cardiaca aumenta en 22 a 26%, llegando a 84 a 96 latidos por minuto.7

Resistencia vascular periférica Disminuye debido a vasodilatación mediada químicamente. Ocurre a las 6 semanas de gestación. Se debe a refractariedad a los efectos presores de la angiotensina II y a sustancias vasodilatadoras como el óxido nítrico, las prostaglandinas, progesterona y calcio.7

Volemia Aumenta de 40 a 50% durante el embarazo (2.5 L)4,5,7 hacia la semana 24 de gestación. Este aumento es, en esencia, hormonal (estrógenos, aldosterona). El mayor aumento del volumen plasmático en relación con el de los eritrocitos provoca la “anemia fisiológica del embarazo”.5,7

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La expansión del volumen extracelular materno persiste durante todo el embarazo, con una retención de sodio acumulativa de 500 a 900 meq. El principal estímulo para que el riñón retenga sodio es la disminución de la resistencia vascular periférica. Esta hipervolemia suele provocar edema (35 a 83% de los embarazos), que se considera “benigno”, se localiza en miembros inferiores, es simétrico y bilateral. Puede contribuir a este edema la compresión de la vena cava inferior por el útero agrandado. El edema disminuye con el decúbito supino o lateral, y al reducir el tiempo en bipedestación. El edema gestacional localizado en cara, manos y en laringe (raro) debe sugerir preeclampsia. Al momento del posparto, la mujer tiene de 1 a 2 L de sangre más, en relación con el inicio del embarazo.

Corazón El aumento del volumen intravascular lleva a un incremento en el tamaño al final de la diástole del ventrículo izquierdo y, más adelante, a un aumento del volumen de eyección. Por esto, en la placa de rayos X del tórax suele observarse una “cardiomegalia fisiológica” del embarazo durante el segundo y tercer trimestres.7

Coagulación En el embarazo aumentan los factores VII, VIII, X, XII de la coagulación y el fibrinógeno.

Función renal La tasa de filtración glomerular (GFR) y el flujo sanguíneo renal aumentan en etapas tempranas del embarazo en casi 50%. La depuración de insulina aumenta de 122 + 24 ml/min a 170 + 23 ml/min de la semana 8 a la 32. El aumento del flujo sanguíneo renal se debe al incremento del gasto cardiaco y a la disminución de la resistencia vascular renal. El aumento de GFR exige un incremento en la reabsorción de sodio por parte de los túbulos renales (la mayor parte ocurre en el túbulo proximal). La fracción de filtración (norma: 20%) cae en etapas tempranas del embarazo pero aumenta durante el último mes. El aumento de la GFR determina una creatinina sérica media de 0.45 + 0.06 mg/100 ml en mujeres gestantes (0.67 + 0.17 mg/100 ml en no gestantes) y nitrógeno ureico sérico (BUN) de 8.7 + 1.5 mg/100 ml en mujeres embarazadas (13 + 3 en no embarazadas). Durante el embarazo se eleva la hormona antidiurética de origen hipotalámico o tal vez de origen placentario. También hay alcalosis respiratoria crónica (pCO2 arterial 30 mmHg). La hipocapnia aumenta la excreción renal de bicarbonato sérico a 16 a 20 meq/L.

Función respiratoria Debido al aumento del metabolismo basal de la embarazada, y a su mayor envergadura, la cantidad de O2 consumido por la ma-

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dre aumenta 20%; al mismo tiempo, también se forma una cantidad considerable de CO2. Estos efectos hacen que aumente la frecuencia ventilatoria casi en 50%. Además, la progesterona disminuye el umbral al CO2 del centro respiratorio (en otras palabras, aumenta la sensibilidad al CO2). El resultado de la hiperventilación es un descenso en la PCO2 varios milímetros de mercurio debajo de lo normal. También la compresión del diafragma por estructuras intraabdominales reduce la amplitud de sus excursiones; la frecuencia ventilatoria aumentada es una adaptación a este efecto.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona Durante la gestación, se triplica la concentración de angiotensinógeno, con un nivel plasmático de renina ocho veces más alto (la renina es el factor determinante más importante en la producción de angiotensina II). El aumento de la angiotensina II en el embarazo mantiene la TA. La renina se sintetiza en las células yuxtaglomerulares en la arteriola aferente del glomérulo, que actúa como barorreceptor: la secreción aumenta cuando hay disminución de la presión de perfusión renal, con la consiguiente dilatación de dicha arteriola. La síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras dilata más la arteriola aferente. La estimulación beta-adrenérgica de los vasos renales también aumenta la secreción de renina. En el embarazo, la secreción de renina es paradójica, porque aumenta el gasto cardiaco y la volemia, y se tiene un mayor aporte de sodio filtrado al túbulo distal. Tal vez la secreción aumentada de renina se deba a la PGI2 que aumenta directamente la secreción de renina y causa resistencia a la angiotensina II. La secreción elevada de progesterona puede ser un factor para que las embarazadas no presenten depleción de potasio, pese a la elevada secreción de aldosterona. En la embarazada, aumenta ligeramente la formación de orina: la capacidad de reabsorción de sodio, cloro y agua en los túbulos renales aumenta en 50% debido a las hormonas esteroideas. La filtración glomerular también aumenta 50%.

Síntesis de prostaglandinas Se desconocen los estímulos para el aumento de la síntesis de prostaglandinas en el embarazo. En los vasos sanguíneos la PGH2 (derivado inmediato del ácido araquidónico) es convertida en PGI2, un vasodilatador. La arteria umbilical tiene una capacidad de síntesis de PGI2 de 10 a 100 veces mayor que la de las arterias adultas. El embarazo tiene muchas similitudes con el síndrome de Bartter: insensibilidad a la angiotensina, concentraciones elevadas de angiotensina II y renina, TA normal o baja y aumento en la síntesis de prostaglandinas: • • • •

Prostaglandina sintasa. Tromboxano sintasa. Endoperóxido-E-isomerasa. Endoperóxido reductasa.

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Preeclampsia La preeclampsia es un síndrome clínico caracterizado por hipertensión, con disfunción orgánica múltiple, proteinuria y edemas.4,2 Se define como un incremento de por lo menos 140/90 mmHg después de la semana 20 de gestación, un incremento en la presión sanguínea diastólica de por lo menos 15 mmHg en relación con un nivel previo a la semana 20, junto con proteinuria (> 300 mg en 24 horas).13,15 Las mediciones de la presión arterial citadas deben ser medidas al menos dos veces por lo menos con 6 horas de separación.3,21 La proteinuria puede ser una toma simple de orina al azar, que indique por lo menos 30 mg/100 ml3 o más, en dos muestras de orina,1 de acuerdo con el tipo de prueba. Como es poco específico, se ha eliminado el criterio del incremento de 30 mmHg en la presión sistólica, 15 mmHg en la presión diastólica, o ambas, en relación con valores previos a la semana 20 de gestación.15 Como la proteinuria puede ser una manifestación tardía, Roberts y colaboradores15 indican que se debe sospechar la preeclampsia en una embarazada con hipertensión acompañada de cefalalgia, dolor abdominal o anomalías en los exámenes de laboratorio. La hipertensión que sobreviene en la preeclampsia es causada por un aumento de la resistencia vascular periférica. El gasto cardiaco suele ser menor que en el embarazo normotensivo. El flujo renal y la GFR descienden en la preeclampsia en 62 a 84%. Una reducción de la GFR de 50% duplica la creatinina sérica. Un aumento de la creatinina sérica del 0.5 a 1 mg/100 ml o del BUN de 8 a 16 mg/100 ml representa una disminución de la GFR de 50%. El ácido úrico aumenta antes de que haya una elevación medida de la creatinina o BUN. Como en la preeclampsia no hay aumento de la producción de ácido úrico, la hiperuricemia indica una disminución de la depuración renal. La hiperuricemia (> 5.5 mg/100 ml) es un marcador valioso para diferenciar la preeclampsia de todas las demás causas de hipertensión durante el embarazo. Hay aumento súbito de peso con edema, sobre todo en cara y manos. Es probable que la retención de sodio que tiene lugar en la preeclampsia sea causada por depleción de volumen y reducción de GFR. Pese a la retención de sodio, el volumen plasmático en la preeclampsia está disminuido en relación con el embarazo normotensivo. La hipertensión en sí causa desplazamiento preferencial de líquido del espacio intravascular al intersticial. El aumento de la permeabilidad vascular a las proteínas podría ser secundario a lesión de las células endoteliales de causa indeterminada. En la preeclampsia, hay disfunción generalizada de las células endoteliales con caída en la síntesis de PGI2, aumento de fibronectina celular plasmática y activación del factor de Von Willebrand. La sobreproducción de endotelina (vasoconstrictor y agregante plaquetario) ha sido considerada un posible factor en la preeclampsia. Los lípidos peroxidados circulantes inhiben selectivamente la enzima prostaglandina sintasa, desviando la vía de la ciclooxigenasa hacia la síntesis

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de tromboxano A2, un vasoconstrictor y agregante plaquetario.8,17 En cuanto a la glucemia, la hiperglucemia reduce la síntesis de PGI2 por parte de las células endoteliales; la preeclampsia aumenta el antagonismo a la insulina observado en el embarazo normal. La reducción del volumen plasmático en la preeclampsia no debe ser tratada con expansión de volumen, porque puede causarse edema agudo de pulmón. Cuando las mujeres preeclámpticas presentan edema pulmonar, éste suele ser consecuencia de administración de grandes volúmenes de líquido antes del parto y durante éste. Además, la presión oncótica del plasma cae después del parto, debido a una rápida movilización de líquido del espacio intersticial, que si se combina con aumento de la presión capilar pulmonar, se induce edema de pulmón. En la preeclampsia, los niveles de hiperlipidemia son más altos que en las embarazadas normotensas; además, en la preeclampsia grave, la vitamina E está disminuida. En la preeclampsia hay espasmo arterial en muchos tejidos, sobre todo en riñones, cerebro e hígado.

Factores de riesgo Preconcepcionales, enfermedades crónicas I. Factores relacionados con el cónyuge. • Nuliparidad/primipaternidad/embarazo en adolescencia.3,12-15 • Exposición limitada a esperma, inseminación artificial, donación de ovocito.12,13 • Sexo oral, anticoncepción con métodos de barrera (protección).12 • Cónyuge que haya sido padre de un embarazo con preeclampsia con otra mujer.12,13 • Cónyuge hijo de madre con preeclampsia.13,15 II. Factores no relacionados con el cónyuge. • Historia previa de preeclampsia.3,4,13-15 • Edad materna (menores de 15 años, mayores de 40 años; el riesgo de preeclampsia en un segundo embarazo aumenta 1.3 veces por cada 5 años que aumenta la edad materna).12 • Intervalo entre embarazos: el riesgo aumenta 1.5 veces por cada 5 años de intervalo entre embarazos.12 La relación de probabilidades para preeclampsia por cada año que incrementa el periodo entre embarazos es de 1.12.14 • Historia familiar. III. Presencia de enfermedades subyacentes.1,12,15 • Hipertensión crónica y enfermedad renal. • Obesidad, resistencia a la insulina, bajo peso al nacer. • Diabetes gestacional, diabetes mellitus tipo 1. • Resistencia a la proteína C activada, deficiencia de proteína S.7,12 • Anticuerpos antifosfolípidos.7,12 • Esferocitosis.

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IV. Factores exógenos.12,17 • Fumar (disminuye el riesgo). • Estrés (incluido laboral). • Exposición in utero a dietilestilbestrol. V. Factores relacionados con el embarazo. • Embarazos gemelares. • Anormalidades congénitas estructurales. • Eritroblastosis fetal. • Anomalías cromosómicas (trisomía 13, triploidía). • Mola hidatidiforme. • Infección de vías urinarias.12,17

Etiopatogenia de la preeclampsia Se ha propuesto el modelo de dos etapas: I. Alteración de perfusión placentaria (etapa 1). II. Disfunción endotelial o síndrome materno (etapa 2).15,17 La disfunción endotelial ha sido identificada como la vía final en la patogénesis de la preeclampsia.1,3,12 Sin embargo, no parece causada por la hipertensión,15 sino por daño tóxico. La invasión deficiente del trofoblasto hacia las arterias espirales es responsable de la mal adaptada circulación útero/placentaria.1,3,8,15,17 La invasión del trofoblasto y la posterior remodelación de las arterias espirales llevan a diámetros de las arterias espirales de sólo 40% respecto a los hallados en embarazos normales.3,8 Por lo general, las arterias espirales son remodeladas por el trofoblasto mediante invasión de sus paredes, causando pérdida de la capa muscular y la lámina elástica interna.15,17 (Éstas y otras anormalidades de la placentación parecen características derivadas de genes paternos.3,8,13) Esto convierte al sistema placentario normal de alto flujo y baja resistencia en un sistema de bajo flujo y alta resistencia que lleva a isquemia placentaria, que se cree que es el desencadenante de este cuadro clínico, a través de sustancias liberadas por el útero o la placenta isquémica, que afecta la función endotelial, ya sea por liberación de sustancias vasoconstrictoras o inhibición de las influencias vasodilatadores.17,19 Las células endoteliales activadas o dañadas por radicales libres de oxígeno, peroxidación de lípidos, quimiotaxis de células inflamatorias y agentes vasopresores (desequilibrio prostaciclinas/tromboxano A2) causan vasoconstricción y promueven trombosis y fibrosis, coagulación vascular diseminada, hipertensión y lesión de órganos múltiples.19 El estrés oxidativo se ha propuesto como el vínculo entre las dos etapas del modelo de preeclampsia. A pesar de las amplias similitudes entre este proceso de daño endotelial y el de génesis aterosclerótica, en la literatura no se describe mayor incidencia de aterosclerosis ni predisposición a sufrir enfermedad cardiovascular. Se ha demostrado que durante la preeclampsia aumentan más de 160 sustancias.1 Se han estudiado casi todas las sustancias que tienen relación con la función endotelial y vascular.8 Las más estudiadas son leptina, P-selectina, factor activador de plaquetas, angiotensinógeno, angiotensina II, óxido nítrico, endotelinas, prostaglandinas, péptido atrial natriurético factor V

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de Leiden, metilentetrahidrofolato reductasa y epóxido hidroxilasa.3,8 También están muy aumentadas la neurocinina B, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), los productos de peroxidación de lípidos y las membranas de sincitiotrofoblastos. La neurocinina B expresada por la placenta es un potente vasoconstrictor venoso, cuya expresión está destinada a incrementar el flujo sanguíneo hacia la placenta. El VEGF aumenta su expresión en la placenta, en condiciones de hipoxia. Hay cuatro factores etiológicos principales (en otras palabras, cuatro hipótesis etiopatogénicas): I. II. III. IV.

Maladaptación inmunológica.1,3,12 Isquemia placentaria.1,3,4 Estrés oxidativo.3 Susceptibilidad genética.1,3,12

Maladaptación inmunológica Estos son los elementos que apoyan esta hipótesis: • El riesgo de preeclampsia disminuye después del primer embarazo (excepto cuando el intervalo entre embarazos es mayor a 10 años).12 • Hay un efecto protector en la multiparidad. • Aumentan el riesgo la exposición frecuente a semen, las múltiples parejas sexuales, el uso de DIU o anticonceptivos orales, las transfusiones sanguíneas y los abortos frecuentes. • El genotipo materno es responsable de portar la susceptibilidad al desarrollo de preeclampsia.1 • En la preeclampsia se presentan algunos fenómenos inmunológicos: – Anticuerpos contra células endoteliales. – Aumento de complejos inmunes circulantes. – Activación del complemento. – Depósito de complejos inmunes y complemento en arterias espirales, placenta, hígado, riñón y piel. • Se ha postulado que la actividad de las células inmunes de la decidua puede liberar mediadores que actúan sobre las células endoteliales, como TNFα e IL-1.3,8 • Se ha relacionado la preeclampsia con moléculas HLA específicas: HLA-G (expresada sólo en trofoblasto),3,7 HLADR4 y HLA-A23/29, B44 y DR7.3

Isquemia placentaria Se debe a la falta de relajación (dilatación) de las arterias espirales. La mayor exportación de membranas de microvellosidades del sincitiotrofoblasto (STBM) en mujeres preeclámpticas daña al endotelio e inhibe su proliferación.3 Además, la isquemia placentaria causa un importante estrés oxidativo sobre el endotelio vascular. Los argumentos que apoyan la placentación anormal y la consecuente isquemia como evento desencadenante de la preeclampsia son los siguientes:1,3,8 • La hipertensión en el embarazo es más común en pacientes con gestaciones múltiples (es decir, múltiples placentas).

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• Ocurre durante embarazos molares (trofoblasto excesivo) y es aliviado con la expulsión de la placenta. • Ocurre en pacientes con embarazo abdominal, lo que excluye la importancia de factores deciduales.

La placentación anormal debida a fallo de trofoblasto también tiene una amplia participación, incluidas algunas mutaciones específicas, como en los genes que codifican para metaloproteinasas que degradan matriz extracelular.1,3,12 Se cree que el origen de la preeclampsia podría ser la placentación anormal, que llevaría a isquemia placentaria y, más adelante, a daño endotelial. El factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-2) es un homólogo de la insulina con acción mitógena. Está presente en niveles elevados en el citotrofoblasto invasor, pero está ausente en el sincitiotrofoblasto. Por mecanismo de impronta genómica, el IGF-2 es sólo expresado por el alelo paterno en muchos tejidos adultos y fetales, incluida la placenta. En modelos fetales de ratón, la inactivación de la copia paterna del gen para IGF-2 lleva a restricción severa del crecimiento. Esta hipótesis sustenta el papel de este factor de crecimiento en la placentación.12

Estrés oxidativo Hay muchas sustancias y mediadores capaces de generar radicales libres de oxígeno y otras sustancias capaces de dañar al endotelio. En la preeclampsia hay una fuerte interacción entre agentes oxidantes, junto con deficiencia de alguno de los mecanismos encargados de afrontar este estrés. Hay alteraciones en enzimas como superóxido dismutasa, óxido nítrico sintetasa homocisteína, alteraciones que condicionan hiperhomocisteinemia (mutación en 5, 10-metilentetahidrofolato reductasa, cistation β-sintasa, etc.), epóxido hidroxilasa, etc. La homocisteína elevada causa generación excesiva de peróxido de hidrógeno, inhibe la destoxificación mediada por óxido nítrico, mantiene la actividad del factor V, incrementa la activación de protrombina e inhibe la expresión de trombomodulina.12 Todo esto, aunado a anomalías en la expresión del factor V de Leiden y el daño endotelial, son factores protrombóticos que acentúan el daño tisular. Además, la dislipidemia marcada durante la preeclampsia lleva a la acumulación de LDL en el subendotelio. Esto se debe también a alteraciones genéticas, a daño tisular y a la disminución en la capacidad de la albúmina para prevenir la toxicidad por ácidos grasos libres y para copar radicales libres.

Susceptibilidad genética Se han descrito múltiples alteraciones genéticas, que se han tratado de relacionar con la presencia de preeclampsia. Participan, por lo menos, 26 genes diferentes; sin embargo, casi no hay datos concluyentes. Intervienen tanto genes maternos como fetales (paternos).1,3,7,8,13,15 Los genes que participan en la preeclampsia se agrupan de acuerdo con el papel que juegan en la etiología de la preeclampsia, según las hipótesis mencionadas. Se clasifican en reguladores de la placentación, reguladores de la presión arterial, genes que intervienen en la isquemia placenta-

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7. Área de ginecoobstetricia

ria y los que lo hacen en el daño o la remodelación del endotelio vascular. Las alteraciones más importantes y mejor definidas son las mutaciones en el factor V de Leiden, en la metilentetrahidrofolato reductasa, en los genes de la angiotensina (alelo T235) y las relacionadas con el TNFα.1,3,12 Wilson y colaboradores ofrecen una revisión amplia y completa sobre todos los genes investigados.3 El modelo más sencillo de herencia que explica mejor la frecuencia de la preeclampsia en poblaciones de bajo riesgo (3 a 6%) es la presencia de homocigocidad entre la madre y el feto, para un mismo gen recesivo.8,12 Una explicación que también es muy probable sobre el modo de herencia de la preeclampsia es la teoría de impronta genómica.8 Además, se ha demostrado que mutaciones específicas en el factor Va de Leiden y de la cadena larga de la enzima 3-hidroxiacil-coenzima A (deficiencia de LCHAD) se relacionan con riesgo elevado de síndrome de HELLP.3,7

Otros aspectos etiopatogénicos El aumento de la resistencia vascular periférica y la elevación de la presión arterial pueden deberse a un desequilibrio en la síntesis de las prostaglandinas de acción contrapuesta. En la preeclampsia hay caída de los metabolitos urinarios de PGI2 con aumento de la excreción urinaria de metabolitos del tromboxano. Con el inicio de la preeclampsia, desaparecen la insensibilidad a la angiotensina y la noradrenalina durante el embarazo. También se ha demostrado una menor síntesis de PGI2, que precede a la aparición de hipertensión y coincide con el aumento de sensibilidad a la angiotensina II. La menor síntesis de PGI2 podría provocar caída en la producción de renina y aldosterona. En el embarazo, hay compresión de la vena cava inferior con reducción del volumen-minuto-cardiaco durante el decúbito dorsal. La consiguiente caída del flujo sanguíneo renal aumenta la secreción de renina y sirve como prueba endógena de sensibilidad a la angiotensina. La preeclampsia se relaciona con depósitos de fibrina en el riñón y el hígado, la trombocitopenia con anemia hemolítica microangiopática y, en la preeclampsia fulminante, con coagulopatía por consumo. La coagulación intravascular diseminada desempeña un papel importante. Estas alteraciones están determinadas por la disfunción celular endotelial.7 Una reducción en la síntesis de PGI2 en las células endoteliales, sin reducción de la síntesis de tromboxano en las plaquetas, podría predisponer a la agregación plaquetaria generalizada y a la coagulación intravascular. Las mujeres con anticuerpos antifosfolípidos tienen inhibición de la síntesis de PGI2 y alteraciones vasculares de la placenta y arterias espirales, por lo que presentan abortos y preeclampsia. El aumento de la presión arterial provoca vasoconstricción en todos los lechos vasculares.

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Anatomía patológica4,7,19 I. Riñón: • Lesiones glomerulares difusas que consisten en tumefacción de células endoteliales glomerulares y depósito de fibrina en las células endoteliales (fibrosis focal glomerular). • Endoteliosis capilar glomerular. • Trombos de fibrina en glomérulos y capilares de la corteza renal. II. Hígado: • Hematomas subcapsulares y hemorragias intraparenquimatosas. • Áreas parcelares de necrosis, con depósitos de fibrina. • Las anormalidades de la función hepática se manifiestan por elevaciones de lactato deshidrogenasa y transaminasa glutámico oxaloacética. • Hasta 20% de la mortalidad materna se debe a complicaciones hepáticas. III. Placenta: • Necrosis e infiltración de vasos espirales. • Aterosis aguda. En paredes de vasos uterinos hay intensa necrosis fibrinoide con depósito intramural de lípidos. • Depósitos de fibrina. • Isquemia vellositaria: nudos sincitiales prominentes, engrosamiento de membrana basal trofoblástica e hipovascularización vellositaria. • Hematomas retroplacentarios. IV. Sistema nervioso central: • Hemorragia cerebral (60% de las muertes por preeclampsia). • Edema cerebral poseclampsia, con hemorragias cerebrales, petequias, necrosis fibrinoide y daño vascular. • Microinfartos. • Trombosis venosa. • Daño similar en adenohipófisis. V. Corazón: • Necrosis miocárdica en bandas.

Cuadro clínico El inicio de la preeclampsia suele ser insidioso y no acompañarse de síntomas. Es más común en nulíparas jóvenes o multíparas mayores. Tiene prevalencia familiar y afecta más a quienes tienen hipertensión previa. Son frecuentes la cefalea, las alteraciones visuales y el dolor epigástrico. Hay aumento rápido de peso con edema de cara y manos, elevación de la tensión arterial y proteinuria. Estos factores comienzan después de la semana 32 de gestación, pero puede aparecer antes, sobre todo en mujeres con nefropatía o hipertensión preexistente. Cuando la preeclampsia aparece en el primer trimestre, es casi patognomónica de mola hidatiforme.4 En contadas ocasiones, la proteinuria precede a la hipertensión. En la preeclampsia, la proteinuria puede variar de niveles mínimos (500 mg/día) a niveles en rango nefrótico.

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6. Enfermedad hipertensiva relacionada con el embarazo. Preeclampsia

Predisposición genética

Síndrome de HELLP Factores de riesgo

Cambios citoquímicos

Placentación anormal

Factores inmunológicos

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Estrés oxidativo

Isquemia uteroplacentaria

– Hígado graso – Función hepática alterada – ↑ Enzimas hepáticas

Cefalea

Hígado

SNC

Hemólisis Plaquetopenia

Hematológico

Disfunción endotelial celular

↓ Renina renal

↓ PGI2 Acumulación de lípidos Fibronectina Liberación de factor VIII ↑ Endotelinas

↓ Aldosterona

Endoteliosis

Agregación plaquetaria

Depósitos de fibrina

↑ Tromboxano A2 Vasoconstricción

Aterosis placentaria

HTA sistémica crónica

Edema angioneurótico

↓ Perfusión placentaria

Sufrimiento fetal

↑ Sensibilidad a la angiotensina

Edema

Proteinuria

↑ Reabsorción de Na+

Hipertensión

Isquemia placentaria

↑ Secreción de prorrenina y otros mediadores? Embarazo

Riñón

Respuesta inmune

– Vasoconstricción – Retención de líquidos

Preeclampsia Preeclampsia severa

Figura A7-6-1 Fisiopatología de la preeclampsia.

La hipertensión diastólica es notoria. En el examen del fondo de ojo hay estrechamiento arteriolar segmentario, con aspecto húmedo brillante, lo que indica edema de retina. El edema de pulmón es una complicación común, causada generalmente por insuficiencia ventricular izquierda. La trombocitopenia puede ser marcada. Ocurre en 5.4 a 10.9% de los embarazos20 y sugiere púrpura trombocitopénica idiopática. Si está acompañada por signos neurológicos, recuerda la púrpura trombocitopénica trombótica. El dolor abdominal es frecuente. Puede ser incluso de origen pancreático, y si la amilasa está aumentada, es posible llegar al diagnóstico de pancreatitis aguda. La excreción de ácido úrico disminuye predominantemente debido al aumento de la reabsorción tubular y al decremento en su depuración renal; el resultado es elevación de los niveles séricos. El ácido úrico sanguíneo se correlaciona bien con la severidad de la enfermedad. En mujeres con embarazo normal, sus niveles son 3.8 mg/100 ml, mientras que en la preeclampsia va de 6.7 a 9.0 mg/100 ml7 (fibrosis focal glomerular). Se debe a

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complicaciones fetales, muerte fetal, disgenesia tubular renal, anuria e hipoplasia. El síndrome de HELLP consiste en preeclampsia severa con hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y plaquetopenia. Puede haber ictericia severa. Aparece en 4 a 10% de los casos de preeclampsia.17 El frotis sanguíneo muestra esquistocitos y eritrocitos espinosos, LDH mayor a 600 U/L, bilirrubinas > 1.2 mg/100 ml y AST mayor a 70 U/L, y cuenta de plaquetas menor a 100 000 células por mm3.

Diagnóstico I. Cuadro clínico compatible, medida de TA y exámenes de laboratorio con biometría hemática completa, química sanguínea incluido ácido úrico; perfil de lípidos, pruebas de función hepática, bilirrubinas séricas, creatinina sérica, depuración de creatinina en 24 horas, LDH, fibrinógeno, tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina activada.2,7 II. En gabinete: radiografía de tórax en PA.

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7. Área de ginecoobstetricia

Un aumento de la presión arterial de más de 30 mmHg o 15 mmHg de diastólica en las últimas etapas del embarazo, en relación con valores previos, es significativo. La aparición de proteinuria indica preeclampsia.

Diagnóstico diferencial I. Hipertensión gestacional o inducida por el embarazo: es la hipertensión “nueva” con presión arterial > 140/90 mmHg, que aparece en etapas avanzadas del embarazo (> 20 semanas) en dos tomas, pero sin estar relacionada con signos de preeclampsia (en especial, sin proteinuria).1,15 En general son multíparas, obesas, tienen antecedentes familiares de hipertensión y, al final, muchas terminan con hipertensión arterial esencial.4 II. Hipertensión crónica: la que comienza antes del embarazo o la del embarazo que no presentó signos de preeclampsia y que persiste después de 12 semanas posparto.15 III. Púrpura trombótica trombocitopénica (TTP): debida a hemólisis y alteraciones neurológicas, se puede confundir con preeclampsia, o puede coexistir con ésta.7 Apoya el diagnóstico de TTP la pentada clásica de fiebre, hemólisis intravascular, falla renal, trombocitopenia y alteraciones neurológicas.20

Clasificación de la preeclampsia2,7,17 I. Preeclampsia leve. No hay presencia de disfunción orgánica. Si no hay proteinuria y la sospecha diagnóstica es alta, la ganancia súbita de peso o el edema orienta al diagnóstico. II. Preeclampsia grave. Presión arterial sistólica mayor a 160 mmHg o diastólica mayor a 110 mmHg, más proteinuria > 5 g por día y evidencia de daño a órgano de destino: cefalalgia, alteraciones visuales, confusión, dolor en hipocondrio derecho o hipogastrio, función hepática alterada, proteinuria, oliguria, edema pulmonar, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, oligohidramnios y restricción de crecimiento uterino. III. Eclampsia. La define la presencia de convulsiones generalizadas antes, durante y dentro de los 7 días siguientes al parto. La incidencia es de 1 en 2 000 a 3 000 embarazos. El 44% ocurre posparto y 33% dentro de las 48 horas siguientes al parto.7 Le preceden intensos dolores de cabeza y cambios visuales.

Tratamiento Si la preeclampsia es leve (TA < 140/90, proteinuria < 500 mg/ día, función renal normal, ácido úrico sérico < 4.5 mg/100 ml, recuento plaquetario normal y sin evidencia de HELLP), el reposo en cama y la vigilancia suelen bastar. También son recomendables la dieta y el cambio de estilo de vida. Cualquier signo de agravamiento será indicación de terapia antihipertensiva y se

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debe considerar el parto, sobre todo si la gesta es mayor a 32 semanas.4,7,17 El parto es el tratamiento definitivo. Se debe reducir la TA a menos de 140/90 antes del parto.17,18 Las convulsiones (eclampsia) o el síndrome de HELLP son indicaciones absolutas de parto. Debe monitorearse el crecimiento fetal mediante ultrasonografía cada 3 a 4 semanas. Si se diagnostica o sospecha retraso de crecimiento, la velocimetría Doppler de las arterias umbilicales auxilia en el manejo.7 La medicación antihipertensiva se administra sólo cuando la presión arterial está lo bastante elevada como para poner en peligro a la madre. Mujeres que han recibido terapia antihipertensiva han mostrado descenso en la incidencia de EVC y complicaciones cardiovasculares. La meta de la terapia antihipertensiva es reducir la presión arterial materna sin comprometer la perfusión uteroplacentaria. Por cada 10 mmHg de reducción en la presión arterial, se reduce el crecimiento fetal en casi 145 g.17 La actitud terapéutica actual es conservadora. Sólo se indica la terapia antihipertensiva cuando hay evidencia de daño a órganos o cuando es indispensable realizar el parto (se debe seguir el protocolo indicado un poco más adelante).17,18 Cuando la mujer padece de hipertensión crónica, la medicación antihipertensiva puede ser suspendida durante el embarazo, hasta que se noten aumentos de la presión arterial que requieran reiniciar su tratamiento (por lo general, en la semana 18),7 aunque se puede hacer en cualquier momento. Si se decide continuar durante el embarazo con el tratamiento antihipertensivo, se puede realizar con α-metildopa, 0.5 a 2 g en 24 horas, en 2 a 3 tomas.7,15 Si el control no es adecuado, puede añadirse un segundo fármaco (nifedipina o hidralazina). El labetalol también puede usarse como medicación única de primera línea.7 En resumen, un embarazo menor de 32 semanas se deberá tratar de manera conservadora; si es mayor de 32 semanas, se inducirá el parto.

Tratamiento farmacológico I. Experimentales: • La aspirina a dosis bajas inhibe la síntesis plaquetaria de troboxano, más que la síntesis de PGI2.4 Estas dosis llevan a altas concentraciones en el sistema portal, afectando la activación plaquetaria; sin embargo, las concentraciones periféricas relativamente bajas tienen reducido efecto en el endotelio vascular. Dosis altas podrían ser benéficas, porque inhiben la actividad sintasa placentaria y, por tanto, reducen la peroxidación placentaria de lípidos.1 • Los suplementos de calcio (2 g/día) reducen la TA y la incidencia de hipertensión en el embarazo. En las embarazadas, disminuyen la capacidad de respuesta a la angiotensina II, lo que sugiere un aumento en la síntesis de PGI2.4 Podrían ser benéficos en comunidades con dieta baja en calcio.1,7 No se ha establecido la utilidad de la heparina. • En el caso de los antioxidantes, de acuerdo con la hipótesis etiopatogénica del estrés oxidativo, se ha probado

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6. Enfermedad hipertensiva relacionada con el embarazo. Preeclampsia

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Cuadro A7-6-1 Clasificación de la preeclampsia.

Preeclampsia leve

Preeclampsia grave

Presión arterial sistólica

< 150 mmHg

> 160 mmHg

Presión arterial diastólica

< 100 mmHg

> 110 mmHg

Proteinuria

> 300 mg/24 h

> 5 g en 24 g

Cefalalgia

No

Sí

Anomalías visuales

No

Sí

Dolor abdominal alto

No

Sí

Oliguria

No

< 500 ml en 24 h

Convulsiones

No

Sí (eclampsia)

Creatinina sérica

Normal o ligeramente elevada < 1 mg/100 ml

> 1 g/ml

Aspartato aminotransferasa (AST)

Normal o ligeramente elevada < 70 U/L

> 70 U/L

Bilirrubina

Normal o ligeramente elevada < 1.2 g/100 ml

> 1.2 mg/100 ml

Ácido úrico

Normal o ligeramente elevada < 6 mg/100 ml

> 8 mg/100 ml

Lactato deshidrogenasa (LDH)

Normal o ligeramente elevada < 600 U/L

> 600 U/L

Cuenta plaquetaria

Normal o ligeramente elevada > 100 000/mm

< 100 000/mm3

Edema pulmonar

No

Sí

Restricción de crecimiento fetal

No

Sí

Oligohidramnios

No

Sí

su administración como profilaxis, pero no se ha demostrado evidencia de su utilidad, aunque ya existen estudios en mujeres con alto riesgo de preeclampsia que han mostrado disminución en la incidencia de ésta,15 pero los estudios son pequeños y aislados. II. Antihipertensivos: El tratamiento previene el edema de pulmón, el edema cerebral y la hemorragia cerebral. Los únicos fármacos absolutamente contraindicados en el embarazo son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II. Se ha demostrado que es seguro usar diuréticos durante el embarazo,21 pero en caso de preeclampisa su uso no es aceptado (excepto la furosemida, en casos de insuficiencia cardiaca).7 Los IECA y bloqueadores de receptores de angiotensina provocan oligohidramnios, estenosis de la arteria renal fetal, muerte fetal, disgenesia tubular renal, anuria e hipoplasia craneal y pulmonar. Todos los antihipertensivos corresponden a una clasificación C de riesgo en embarazo (de acuerdo con la FDA, la clasificación C indica que los estudios de reproducción en animales demostraron efectos adversos en el feto, pero no se han efectuado estudios bien controlados en mujeres grávidas. Sin embargo, el beneficio que aporta la droga

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3

puede justificar el riesgo). Las medicaciones preferidas, por su seguridad, son la α-metildopa, los β-bloqueadores y los vasodilatadores (hidralazina).22

Manejo de la hipertensión severa aguda en el embarazo21 I. Hidralazina: iniciar con 5 a 10 mg IV o 10 mg IV. Si la respuesta es limitada, repetir cada 20 minutos. Desde que se controle la presión arterial, repetir cuando sea necesario (por lo general, a las 3 horas). Considerar otro fármaco, si no hay respuesta con un total de 20 mg IV o 30 mg IM. II. Labetalol: iniciar con bolo de 20 mg IV. Si la respuesta es subóptima, 40 mg cada 10 minutos por tres dosis y 80 mg cada 10 minutos por dos dosis, lo que sea necesario (régimen 20, 40, 40, 40, 80, 80 para 300 mg totales). Puede iniciarse infusión continua 0.5 a 2 mg/minuto. Máximo 300 mg. III. Nifedipina: 10 mg VO y repetir cada 30 minutos, si es necesario. La FDA no aprueba la nifedipina de corta acción. IV. Nitroprusiato de sodio: administrar si no se responde a las medidas anteriores, si hay hallazgos clínicos de ence-

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7. Área de ginecoobstetricia

Cuadro A7-6-2 Antihipertensivos usados durante el embarazo.

Medicamento

Dosis usual para uso no agudo

Efectos adversos

Comentarios

Metildopa

250 a 1 500 mg dos veces al día, máximo 3 g/día

Hipotensión postural, mareos, lipotimia, retención de líquidos

Potencia ligera. Uso común

Hidralazina

10, 20, 50, 100 mg tres o cuatro veces al día, máximo 400 mg/día

Cefalalgia, palpitaciones, lupus inducido por fármacos

Uso común para control a corto plazo

Labetalol

100, 200 o 300 mg, máximo 2 400 mg/día

Cefalalgia, bloqueo cardiaco, boca seca, temblor

No usar en asma o insuficiencia cardiaca congestiva. Usar con precaución en diabetes

Nifedipina

Sólo usar nifedipina de larga acción. 30 a 60 mg como inicio, luego 30, 60, 90 mg. Máximo 120 mg/día

Cefalalgia, fatiga, mareo, edema periférico, constipación

Efecto importante para disminuir una presión arterial muy alta

Felodipina

5 a 10 mg/día, máximo 10 mg dos veces al día

Igual que nifedipina

Efecto selectivo sobre músculo liso vascular

Modificado de: Barrilleaux PS, Martin JN. Hypertensión Therapy During Pregnancy. Clin Obstet Gynecol, 2002;45(1):25.

falopatía hipertensiva, o ambas cosas. Iniciar con 0.25 mg/kg/minuto, hasta dosis máxima de 5 mg/kg/minuto. No usar por más de 4 horas (envenenamiento fetal).

Manejo de la preeclampsia/eclampsia intraparto I. Para estabilizar la presión arterial:7 • Hidralazina: 5 a 10 mg IV cada 10 a 20 minutos. • Labetalol: 20 mg IV en bolo; 40 mg 10 minutos después, si es necesario; luego 80 mg cada 10 minutos, si es necesario. No exceder 220 mg, no utilizar en insuficiencia cardiaca o asma bronquial. II. Si es necesario, adminístrese alguno de los siguientes: • Nifedipina: 10 a 20 mg cada 6 horas. • Atenolol: 50 mg cada 12 horas.

• Pindol: 5 mg cada 12 horas. Tiene ventajas, como su propiedad simpaticomimética intrínseca, que impide aparición de bradicardia fatal. • Si persiste la tensión arterial mayor a 160 mmHg sistólica o 105 mmHg diastólica, se interrumpirá el embarazo. III. Profilaxis o tratamiento de las convulsiones:7,16 • Sulfato de magnesio-7 H2O: carga de 4 a 6 g IV en 20 minutos; luego, infusión constante de 2 g/hora o 4 g IV como carga, seguido de infusión de 1 g por hora. Ajustar la dosis evaluando el nivel de magnesio en suero, que debe estar en 4 a 6 meq/L (4.8 a 9.6 mg/100 ml). La dosis también puede ajustarse clínicamente, al mantener los reflejos tendinosos profundos mínimamente reactivos. En el periodo posparto, se continúa por 24 horas.

Cuadro A7-6-3 Estrategias para el control de hipertensión crónica en el embarazo/posparto.

Régimen

Terapia primaria

Fármaco secundario

Tercer fármaco

I

Metildopa

Labetalol

Hidralazina

II

Felodipina

Diurético

Labetalol

III

Felodipina

Labetalol

Hidralazina

IV

Hidralazina

Labetalol

Diurético

I

Hidralazina

Nifedipina XL/felodipina

Labetalol

II

Nifedipina XL/felodipina

Labetalol

Diurético

III

IECA

Bloqueador de canales de calcio

Beta-bloqueador

Anteparto

Posparto

Fuente: Barrilleaux PS, Martin JN. Hypertension Therapy During Pregnancy. Clin Obstet Gynecol, 2002;45(1):25.

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6. Enfermedad hipertensiva relacionada con el embarazo. Preeclampsia

IV.

V.

VI.

VII.

• Sulfato de magnesio-7 H2O: 10 mg IM, luego 5 mg IM cada 4 horas. Se cree que el sulfato de magnesio actúa como vasodilatador cerebral, porque se considera que el vasoespasmo cerebral causa las convulsiones, por medio de isquemia. Si esto fuera cierto, agentes vasodilatadores cerebrales específicos deberían ser más efectivos que el magnesio para revertir el vasoespasmo. Belfort y colaboradores16 han hecho ensayos clínicos controlados, comparando el sulfato de magnesio contra nimodipina; encontraron que el sulfato de magnesio es más efectivo para prevenir las convulsiones. Los autores concluyen que el mecanismo de acción del magnesio debe ser diferente. Además, establecen que la presión de perfusión cerebral elevada, más que la hipoperfusión cerebral, es la causa primaria de daño cerebral. Se cree que la presión de perfusión cerebral elevada lleva a “barotrauma cerebral” y edema vasogénico (rara vez citotóxico). Entonces concluyen que las convulsiones se deben más a sobreperfusión (encefalopatía hipertensiva) que a isquemia. El sulfato de magnesio también está relacionado con riesgo incrementado de hemorragia posparto y dificultad respiratoria, pero pueden ser mayores los beneficios que estos riesgos.16 • Fenitoína: 1 mg IV como carga en 1 hora, luego 500 mg VO 10 horas después. • Diazepam: 5 mg IV, si se falla con lo anterior y las convulsiones continuan. Aceleración de la maduración pulmonar fetal:7 • Betametasona: 12.5 mg IM y repetir en 24 horas, en fetos de 24 a 34 semanas de gestación. Analgesia y anestesia:7,17 • Inducción: narcóticos, bloqueo epidural. • Parto: se prefiere el bloqueo epidural, bloqueo espinal, anestesia general. • Precaución con el bloqueo epidural, por el riesgo de hipotensión. La efedrina puede ser administrada en caso de hipotensión. Un recuento plaquetario menor a 100 000 células/mm3 es una contraindicación relativa del bloqueo epidural, pero se ha determinado su seguridad con recuentos hasta de 70 000 plaquetas/mm.3,7 • La laringoscopia y la intubación traqueal pueden causar una respuesta simpática que lleva a hipertensión extrema, edema cerebral, pulmonar y EVC. El labetalol administrado antes del procedimiento atenúa esta respuesta. Parto:7 • Se prefiere la vía vaginal. • Dilatadores cervicales: prostaglandinas, misoprostol. • Si la vía vaginal no es inminente en 24 horas, se indica la cesárea. Otros: • Soluciones cristaloides: administrar, cuando sea necesario, de manera lenta, cautelosa y racional para evitar el edema pulmonar.4,7 Otros autores prefieren utilizar coloides.18

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Tratamiento posparto Manténgase la presión arterial sistólica en menos de 160 mmHg y la diastólica en menos de 110 mmHg, de ser posible sin medicamentos y con medidas generales o, si es necesario, monoterapia a bajas dosis, o terapia combinada, todo lo que sea necesario. Debe tratarse la hipertensión en cualquier persona.21

Tratamiento del síndrome de HELLP Se recomienda la administración de dexametasona cada 12 horas hasta el momento del parto.18,19 La transfusión plaquetaria es recomendada para recuentos plaquetarios menores a 20 000 células/mm3, si el parto es por vía vaginal, y de 50 000 células/mm3, si será por incisión cesárea.18 El tratamiento antihipertensivo se continúa por 48 horas posparto.

Pronóstico La preeclampsia causa efectos cardiovasculares en etapas tardías de la vida.15 La probabilidad de tener otro embarazo complicado con preeclampsia aumenta tras un intervalo amplio entre embarazos y con una edad materna avanzada. Hay riesgo elevado de padecer diabetes a futuro.7 Las mujeres que padecieron síndrome de HELLP tienen un riesgo de 23% de padecer preeclampsia en un embarazo posterior y 19% de probabilidades de recurrencia del síndrome de HELLP.7 Se debe determinar si existen anticuerpos antifosfolípidos, deficiencia de factor V de Leiden, resistencia a la proteína C activada e hiperhomocisteinemia.7

Complicaciones

Complicaciones maternas Las complicaciones relacionadas con el parto son hemorragia, abrupción de la placenta, coagulación intravascular diseminada (6%), de riesgo de HELLP (11%), déficit neurológico (6%), riesgo de neumonía por aspiración (7%), edema pulmonar (5%), arresto cardiopulmonar (4%), falla renal (4%) y muerte (1%). La hemorragia cerebral es la principal causa de muerte materna (60%).18

Complicaciones fetales Son resultado de la abrupción de la placenta, inadecuada perfusión placentaria o parto pretérmino. La muerte, una posible complicación. Llega a presentarse restricción del crecimiento (el flujo sanguíneo uterino disminuye 2 a 3 veces). Si la nutrición fetal se compromete desde etapas tempranas hay microcefalia.

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7. Área de ginecoobstetricia

En el caso de parto pretérmino: disestrés respiratorio, enfermedad pulmonar crónica, hemorragia intraventricular, parálisis cerebral, sepsis, enterocolitis necrosante y retraso de crecimiento.

Prevención Aumento de peso durante el embarazo adecuado, no excesivo; monitoreo cuidadoso de la TA y excreción urinaria de proteínas.

La aspirina a bajas dosis, de 50 a 150 mg, reduce en 15% la incidencia de preeclampsia.1,17 Los resultados son contradictorios. Se relacionan con riesgo elevado de sangrado y abrupción de la placenta.7 Su uso no es aceptado. Se recomienda el suplemento de calcio (1 a 2 g/día) en pacientes con baja ingesta de calcio en la dieta.1,7 En el caso de los antioxidantes, las vitaminas C y E son promisorias como preventivos de preeclampsia en mujeres en alto riesgo; sin embargo, falta determinar su eficacia en estudios prospectivos en grupos grandes de población.17

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7. Diabetes y embarazo J. Jesús Hernández Hernández

Introducción Durante el embarazo son frecuentes las alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, y de 1 a 3% de todas las gestantes

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muestran intolerancia a la glucosa. La mayoría de estas pacientes tienen predisposición genética o metabólica a la diabetes. En México, se calcula que 9% de la población padece diabetes, y 52% de este total son mujeres. Si se toma en cuenta el

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7. Diabetes y embarazo

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porcentaje de mujeres en etapa reproductiva; es importante la búsqueda intencionada de la alteración del metabolismo de los carbohidratos en las embarazadas, porque no hay manifestaciones patognomónicas, y muchas veces se confunden con los signos y síntomas propios del embarazo.

previa al embarazo y un grupo menor, sin confirmación, por mujeres en quienes es importante realizar las pruebas de cribado de forma precoz y evaluar las condiciones de órganos de destino para una terapéutica y un pronóstico materno-fetal más precisos.

Definiciones

Metabolismo de los carbohidratos

Diabetes mellitus: grupo heterogéneo de padecimientos que tienen en común la alteración en el metabolismo energético, causado por la deficiencia absoluta o relativa de la acción de la insulina en el nivel celular, lo que altera la homeostasia de carbohidratos, grasas y proteínas. Diabetes gestacional: intolerancia a los carbohidratos que se detecta por primera vez durante el embarazo, de manera independiente de la edad gestacional del diagnóstico. Se puede establecer por cifras de glucemia de 126 mg/100 ml en ayuno, 200 mg/100 ml en glucemia al azar, 180 mg/100 ml con cribado de O’Sullivan, o curva de tolerancia oral a la glucosa con carga de 100 g de glucosa.

Etiología

A continuación se presentan algunos elementos relacionados con el metabolismo de los carbohidratos: • Resistencia a la insulina propiciada por el lactógeno placentario, cortisol, estriol, progesterona e insulinasas, además de incremento de TNF-α. • Cambios en la gluconeogénesis: el feto emplea alanina y otros aminoácidos, privando a la madre de los principales sustratos para la gluconeogénesis. • Al darse una mezcla aberrante de combustible energético, se propicia una alteración de la oferta, y la acción de la insulina lleva a las manifestaciones propias de la diabetes gestacional en la madre y las repercusiones embrionarias y fetales (figura A7-7-1.)

Factores de riesgo

Una proporción importante de mujeres con predisposición genética o metabólica son incapaces de compensar adecuadamente los efectos diabetógenos del embarazo (diabetes gestacional). Otro grupo de pacientes está formado por mujeres con diabetes

Los factores de riesgo de más impacto son los siguientes: • Obesidad: índice de masa corporal > 25. • Edad > 25 años.

Efecto metabólico Compartimiento

nt a

Resistencia a la insulina

s r io

Acción deficiente de la insulina

sp la

ce

Madre

Alteración de la oferta de insulina

Hiperinsulinemia

F ac

tore

Mezcla aberrante de combustible energético

Glucosa

Placenta

Difusión facilitada

Aminoácidos

Colesterol

TG

Transporte activo

Difusión

Lipólisis

Cetonas

Difusión

Mezcla aberrante de combustible energético

Feto

Hiperinsulinemia

Efectos teratógenos

Macrosomía

Figura A7-7-1 Representación esquemática del metabolismo energético aberrante.

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7. Área de ginecoobstetricia

Cuadro A7-7-1 Pruebas diagnósticas y criterios para diabetes gestacional.

Organización

Carga de glucosa

Ayuno

1 hora

2 horas

3 horas

OMS ADA

100 g 100 g 75 g 50 g

105 95 95

190 180 180 180

160 155 155

140 140

O’Sullivan

• Antecedentes heredofamiliares. • Historial obstétrico: óbitos, macrosomía, muerte neonatal, malformaciones congénitas, parto pretérmino, abortos, polihidramnios, distocias, preeclampsia en multíparas. • Moniliasis recurrente, infección de vías urinarias recurrente. • Etnicidad. • Glucosuria. • Diabetes en gestaciones previas.

Diagnóstico La enfermedad no presenta signos ni síntomas reconocibles, y sólo se puede diagnosticar mediante pruebas de laboratorio. Se sospecha a través de signos y síntomas exacerbados, y con relación a factores predisponentes o de riesgo. Los criterios diagnósticos son los aplicados en pacientes gestantes con glucemia en ayunas de 120 mg/100 ml, o 180 mg/ 100 ml al azar. El segundo criterio es el obtenido por el screening de O’Sullivan, que se aplica a pacientes de riesgo o que cuentan con glucemias en ayuno menor a 120 mg/100 ml. Consta de la toma de glucemia plasmática 1 hora después de la ingesta de 50 g de glucosa y su interpretación resulta diagnóstica si arroja 180 mg/100 ml o mayor, y positiva si el resultado se encuentra entre 140 y 179 mg/100 ml, porque se considera a la paciente como intolerante a los carbohidratos. Esto, además, requiere compararse con curva de tolerancia oral a la glucosa de 3 horas para confirmarse. Los resultados inferiores a 140 mg/100 ml se consideran como prueba negativa; en caso de que la paciente tenga factores de riesgo, se repetirá en 8 semanas. El screening de O’Sullivan tiene la ventaja de que no requiere ayuno o preparación previa, como la curva de tolerancia oral a la glucosa. El tercer criterio es la prueba de oro, que consta de una curva de tolerancia oral a la glucosa. En la embarazada, se aplica con carga de 100 g de glucosa oral y se interpreta como diagnóstica de diabetes si se obtienen 2 valores o más alterados; si hay 1 valor alterado, se considera intolerante a carbohidratos con posibilidad de desarrollar diabetes y requiere de 4 a 8 semanas de nuevo screening de O’Sullivan o curva. Se manejan curvas de tolerancia oral a la glucosa de 2 o 3 horas, y sus valores difieren para su interpretación de acuerdo con los autores (cuadro A7-7-1). En el cuadro A7-7-1 se pretende mostrar las coincidencias en los valores obtenidos de glucemia en las diferentes pruebas diagnósticas, y se incluye el escrutinio y su valor diagnóstico.

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Los riesgos de un valor anormal en intolerantes a la glucosa por curva de tolerancia oral a la glucosa es la de presentar macrosomía en 18% y preeclampsia en 7.9%; en la prueba de O’Sullivan positivo el riesgo de macrosomía es de 6.6%. El tamizaje se establece con mayor precisión entre las semanas 24 y 28 con la prueba de O’Sullivan, y antes en pacientes con riesgo. El diagnóstico retrospectivo se realiza con la determinación de la hemoglobina glucosilada, que refleja el control glucémico de 8 a 12 semanas previas; las cifras normales de hemoglobina glucosilada son hasta 6.6%.

Clasificación Después del diagnóstico, debe clasificarse a las pacientes diabéticas (en función del tiempo de inicio) como pregestacionales o gestacionales; a su vez, las pregestacionales ya conocidas, se clasifican de acuerdo con el manejo insulinodependiente o no. Se les clasificará también de acuerdo con la gravedad de su estado y el pronóstico de su embarazo (cuadro A7-7-2). El sistema de clasificación más usado es el de Priscila White (cuadro A7-7-3). Este sistema divide a las pacientes en grupos, de acuerdo con la edad de comienzo y los años de duración de la enfermedad, además de la presencia o los cambios micro o macrovasculares, y si ha sufrido modificaciones, sobre todo por Freinkel (cuadro A7-7-3). La diabetes gestacional ha sido clasificada en apartados que permiten una evaluación pronóstica, como la de Freinkel (cuadro A7-7-4) y la de Snneder. La clasificación de Freinkel permite planear el tratamiento desde el diagnóstico, de acuerdo con los niveles de glucemia basales en ayuno. Cuadro A7-7-2 Clasificación de la diabetes de acuerdo con el National Diabetes Data Group.

Nombre nuevo

Nombre antiguo

Tipo 1 (insulinodependiente)

Diabetes juvenil

Tipo 2 (no insulinodependiente)

De aparición en la madurez

Tipo 3 (intolerancia a carbohidratos)

Diabetes gestacional

Relacionada con la gestación: Obesas No obesas Fuente: Diabetes, 1979;28:1039.

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7. Diabetes y embarazo

Cuadro A7-7-3 Clasificación de White de diabetes y embarazo.

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Cuadro A7-7-4 Clasificación de Freinkel de diabetes gestacional.

Clase A1. Detectada durante el embarazo y se controla con dieta

A1. Diagnóstico con glucemia en ayuno de 105 mg/100 ml o menor

Clase A2. Detectada durante el embarazo y se requiere insulina para su control

A2. Glucemia en ayuno de 105 a < 130 mg/100 ml B1. Glucemia en ayuno > 130 mg/100 ml

Clase B. De aparición después de los 20 años o con menos de 10 años de evolución

B2. Se tiene diagnóstico previo de diabetes o se ha cursado en otros embarazos con ésta

Clase C. Diabetes con 10 a 19 años de evolución Clase D. De evolución de más de 20 años y retinopatía de fondo Clase F. Neuropatía con proteinuria mayor a 500 mg/día Clase R. Retinopatía proliferativa o hemorragia in vitro Clase R-F. Se cumplen criterios de R y F Clase H. Enfermedad cardiaca aterosclerótica clínicamente evidente Clase T. Trasplante renal previo

Tratamiento El manejo de la diabética gestante tiene tres pilares: la dieta, el ejercicio y la farmacoterapia (de ser necesaria, como en el caso de la insulinoterapia). I. Dieta: se debe ingerir 30 kcal por kilo de peso ideal al día. Se integra de la siguiente manera: • Carbohidratos: 40%. • Grasas: 40%. • Proteínas: 20%. El sobrepeso se calcula a 25 × K × D. La obesidad es extrema a 20 × K × D. En caso de requerirse insulinoterapia, la dieta se calcula en quintos: 2/5 en el desayuno, 2/5 en la comida y 1/5 en la cena. Se calcula una colación intermedia (almuerzo) entre desayuno y comida, que se toma del 30% del desayuno; además, otra colación posterior a la cena, entre las 22:00 y 24:00 horas, del 30% de la cena. El peso ideal se determina de acuerdo con la edad gestacional, con el incremento del peso esperado para las semanas de gestación. II. Ejercicio: lo recomendable es 15 minutos de 3 a 4 veces por semana. Se debe mantener la FC entre 60 a 70% del límite. La fórmula a aplicar es: MFC = 220 latidos × minuto – edad Iniciar 45 a 60 minutos después de los alimentos. El tipo de ejercicio recomendado es del tipo aeróbico de bajo impacto. III. Farmacoterapia: se recomienda en pacientes que aún con dieta y ejercicio no logren un control adecuado de sus glucemias en ayuno y posprandial. En caso de que haya persistencia de glucemia, > 95 mg/100 ml en ayuno.

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• 1 h posprandial > 140 mg/100 ml. • 2 h posprandial > 120 mg/100 ml. Si se debe iniciar insulinoterapia, en caso de diabetes mellitus tipo 2 iniciar a 0.25 a 0.5 × K × día. Insulina NPH previas al desayuno y cena. Valórese insulina rápida. En pacientes diabéticas insulinodependientes o de difícil control con insulina NPH sola, se recomienda insulinoterapia. Así se calcula la dosis total: • Primer trimestre: 0.7 × K × d. • Segundo trimestre: 0.8. • Tercer trimestre: 0.9. • Insulina predesayuno: 2/3 (2/3 NPH, 1/3 rápida). • Insulina precena: 1/3 (1/2 NPH, 1/2 rápida). No existe hasta el momento un esquema “mágico”. Lo mejor es utilizar un manejo individualizado.

Hipoglucemiantes orales Su utilización está condicionada por varios factores. El principal obstáculo es la probabilidad de agravar la susceptibilidad del embarazo a la hipoglucemia de difícil control, en forma ambulatoria y de acuerdo con la farmacocinética. Son categoría B de la FDA y existen pacientes en nuestro entorno que no tienen los medios económicos para disponer de insulina; por ello, serían candidatas a éstas opciones. Los más utilizados son los inhibidores de las alfaglucosidasas, que retardan la absorción de los carbohidratos. Su prototipo es la acarbosa. Se puede relacionar con la insulinoterapia. Las biguanidas se utilizan por su vida media corta de 4 a 8 horas. La gliburida no atraviesa la placenta, pero su vida media larga (hasta 72 horas) provoca temor en algunos colegas de que se presenten periodos de hipoglucemia materna, que pudieran afectar al feto. La tendencia mundial es que se usen hipoglucemiantes orales en pacientes obesas, y en combinación con otros fármacos (figura A7-7-2). En el caso de diabetes gestacional o diabetes tipo 2 con niveles de glucemia en ayuno entre 95 y 140 mg/100 ml, o glucosa posprandial entre 120 y 180 mg/100 ml, se tienen las opciones de manejar con acarbosa o metformina solas o junto con insulina.

Control prenatal Se recomienda de la siguiente manera:

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7. Área de ginecoobstetricia

Gliburida

Ajuste de dosis máximo 20 mg

Gliburida + metformina

Gliburida y acarbosa

Gliburida + insulina

Figura A7-7-2 Farmacoterapia con hipoglucemiantes orales.

• • • • • • • •

Mensual hasta la semana 28. Cada 2 semanas hasta la semana 32 de gestación. Determinación de afp entre las semanas 15 y 20. Ultrasonografía (USG) para evidenciar malformaciones fetales. Hba1c trimestral. Monitoreo fetal a partir de la semana 32 de gestación. Madurez fetal, determinada por evidencia de fosfatidilglicerol en amniocentesis, si se propone cesárea. Es importante detectar y tratar las infecciones en todos los niveles probables: vías urinarias que se pueden detectar por urocultivos, infecciones vaginales, además de otros sitios, como la cavidad oral; el control de las infecciones traerá como consecuencia el mejor control de la glucemia, con la menor dosis de fármacos como insulina.

• Malformación del sistema nervioso central. Anencefalia, holoprosencefalia, encefalocele. • Corazón y grandes vasos. Transposición, defectos septales, coartación aórtica, ventrículo único, persistencia del conducto arterioso. • Alteraciones esqueléticas. Síndrome de regresión caudal, pie equinovaro. • Aparato genitourinario. Agenesia renal, riñón poliquístico, duplicación ureteral. • Gastrointestinal. Atresia duodenal, hipoplasia de colon izquierdo. • Arteria umbilical única. III. Fetopatía: • Alteraciones en el crecimiento. Macrosomía en la diabetes gestacional por hiperplasia de las células betapancreáticas fetales, restricción del crecimiento intrauterino en paciente con vasculopatía. • Alteraciones de la madurez. Membrana hialina por inmadurez pulmonar fetal retardada. • Óbito. • Polihidramnios. IV. Complicaciones neonatales: • Alteraciones metabólicas. Hipoglucemia, policitemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, trombosis de vena renal. • Complicaciones a largo plazo. Obesidad, diabetes.

Existe la dificultad de explorar la reserva fetoplacentaria, porque los cambios metabólicos bruscos en pacientes diabéticas no pueden adivinarse; por ello, sólo queda realizar las pruebas de monitoreo fetal sin estrés, con una frecuencia de hasta cada 72 horas. Algunos autores optan por las pruebas estresantes, que evidencien esta reserva; otros tratan de mejorar el valor predictivo mediante el uso del perfil biofísico semanal. El papel del Doppler de vasos fetales queda cuestionado como predictivo, excepto en los casos de productos con restricción del crecimiento intrauterino.

Efectos de la diabetes sobre la gestación

Complicaciones de la diabetes en el producto

Efectos del embarazo en la paciente diabética

I. Embriopatía: • Efectos de la hiperglucemia en el saco vitelino. Es posible que la lesión sea resultado de la privación de un aporte de oxígeno adecuado, con alteración rápida y grave de la fosforilación oxidativa-atp disminuido-acidosis láctica. • Patogenia de las malformaciones: el mioinositol recupera la integridad de las membranas, disminuida por el fenómeno energético aberrante-mioinositol-ácido araquidónico-prostaglandinas en la embriopatía diabética. II. Manifestación de la embriopatía: la primera manifestación es el aborto, en caso de que la malformación sea grave.

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A continuación se describen estos efectos: • Amenaza de parto pretérmino. • Ruptura prematura de membranas, por predominio de colágena tipo III en las membranas corioamnióticas y su relación con cervicovaginitis. • Hipertensión relacionada con diabetes gestacional hasta en 50% de las pacientes. • Infeccion. Ivu, cervicovaginitis. • Intraparto. Distocias.

El principal efecto es el incremento en las demandas de insulina por parte de las insulinodependientes, debido a los cambios en la ganancia ponderal y metabólicos. Plantea un problema en el manejo de la glucemia, en relación con el control establecido en la paciente gestante, porque glucemias mayores a 95 mg/100 ml en ayunas pueden acompañarse de macrosomía u otras alteraciones embriofetales. Por lo tanto, el control posprandial también es más estricto al considerar glucemia 1 hora posprandial de 140 mg/100 ml o 2 horas posprandial de 125 mg/100 ml, aunado a la susceptibilidad de la gestante a la hipoglucemia. Los ajustes en las dosis de fármacos se deben hacer aun en varias ocasiones en el transcurso del embarazo.

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7. Diabetes y embarazo

Resolución obstétrica La resolución obstétrica depende de varios factores; el principal es la madurez pulmonar fetal demostrada para la obtención del producto por las vías abdominal o vaginal. El otro factor son las condiciones relacionadas con la paciente en relación con un buen control metabólico que permita continuar el embarazo. Cuando se prevé una exclaustración temprana mayor a 28 semanas, o con inmadurez pulmonar demostrada por ausencia de fosfatidilglicerol en líquido amniótico, con índice de lecitina esfingomielina menor de 2 o medición de cuerpos lamelares menor de 30 000, se ha de optar por un esquema de aceleración de la madurez pulmonar, como el empleo de aminofilina 250 mg c/12 horas por 3 dosis, u otras opciones. En diabéticas controladas, se puede utilizar esquema de esteroides con dosis total de 24 mg en 24 horas de betametasona o dexametasona. En las pacientes diabéticas gestacionales y con bajo riesgo, por malos o nulos antecedentes obstétricos y buen control gracias a la dieta, el embarazo se puede continuar aun hasta las 41 semanas. No es necesario someter a todas las diabéticas insulinodependientes a cesárea, porque más de 50% puede tener un parto vaginal. La búsqueda de malformaciones fetales debe estar presente durante todo el control prenatal y en todas las evaluaciones ultrasonográficas, para detectar alteraciones incompatibles con la vida extrauterina y para dar consejos a la pareja en la determinación de continuar o no un embarazo de alto riesgo. Se debe poner atención a detectar el sufrimiento fetal y prevenir la muerte anteparto.

Manejo durante el parto Se debe indicar a las pacientes que tomen su comida habitual de un día anterior, antes de la inducción del parto o la cesárea. De preferencia, uno o la otra se deben practicar por la mañana. Deben aplicarse además su dosis de insulina vespertina, la dosis matutina inmediata no se aplica el día de la inducción o la cesárea. Al iniciar la inducción del parto, se procede a infusión continua de insulina disuelta 50 UI, en 500 ml de Ringer lactato a administrar 0.5-1 U de insulina horaria. Esta dosificación se ajustará de acuerdo con los valores de glucemia horaria de la paciente.

de alfaglucosidasas, o sulfonilureas tipo metformina o tolbutamida, que son preferibles, por su corta vida media, a otros de vida media más larga, porque el paso a la leche materna puede provocar hipoglucemia en el neonato, mientras logran un mejor control con dieta.

Tratamiento preventivo El manejo preventivo preconcepcional ideal en pacientes diabéticas es el uso de ácido fólico (4 mg cada 24 horas), tres meses antes de la concepción y durante todo el embarazo. Han de utilizarse antioxidantes durante el embarazo; asimismo, durante el primer trimestre es deseable el control riguroso de la glucemia, lo que se logra, de preferencia, con insulina en periodo periconcepcional. Es ideal contar con una clasificación temprana en el embarazo de la afección con los componentes incluidos en el cuadro A7-7-5.

Reclasificación en el puerperio Al concluir el puerperio, a las 6 a 8 semanas, se debe reclasificar a la paciente que sufrió diabetes gestacional, mediante una curva de tolerancia oral a la glucosa de 2 o 3 horas, con carga de 75 g. De acuerdo con los resultados, se debe continuar el control de las que resultan diabéticas y se debe instruir a las que tuvieron resultados normales para que realicen un escrutinio en lo futuro, de acuerdo con las estrategias de medicina preventiva (glucemia capilar cada año, por lo menos), además de indicarles las pautas de una adecuada orientación higiénica y dietética preventiva (cuadro A7-7-6.)

Cuadro A7-7-5 Componentes para la clasificación.

Historia clínica y exploración física Evaluación por estudios de laboratorio:

De creatinina y proteinuria en orina de 24 horas Perfil tiroideo (mujeres con diabetes 1) Estudios especiales:

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Hemoglobina glucosilada A1c Pruebas de función renal como depuración

Puerperio En el puerperio inmediato, se produce una brusca caída de la resistencia insulínica. Casi ninguna paciente requiere insulina en 24 a 48 horas, por lo que el control suele hacerse por requisitos. Para su control, las pacientes insulinodependientes requieren ajuste a la mitad o 2/3 de la dosis habitual anterior al embarazo. Las pacientes no insulinodependientes pregestacionales pueden continuar su control con hipoglucemiantes inhibidores

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Fondo de ojo Electrocardiograma Ultrasonido de diagnóstico prenatal

Consejo educacional:

Consejo nutricional

Interconsultas:

Estomatología Endocrinología Genética

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7. Área de ginecoobstetricia

Cuadro A7-7-6 Vigilancia recomendada después de cursar con diabetes mellitus gestacional.

Tiempo

Prueba

Propósito

Puerperio día 1 a 3

Glucosa en ayuno o al azar

Detectar

Semana 6 a 8 posparto

CTOG de 2 o 3 horas (75 g)

Reclasificación

1 año posparto

CTOG de 2 horas

Screening de diabetes

Anualmente

Glucosa capilar

Screening de diabetes

Hiperglucemia y ajustes

CTOG, curva de tolerancia oral a la glucosa.

Planificación familiar Ninguna paciente, diabética o no, debe egresar a su domicilio sin que se le haya orientado acerca de los métodos de planificación familiar, además de los pro y contra de los diferentes métodos. La decisión es de la pareja. En las pacientes con buen control de la glucemia, se puede utilizar anticonceptivos orales con bajas dosis al culminar el periodo de lactancia. No hay contraindicación para el uso del dispositivo intrauterino.

Pronóstico materno a largo plazo La paciente con diabetes gestacional tiene el riesgo de desarrollar diabetes mellitus en 10 años. Según Cho y colaboradores, las pacientes que presentan niveles elevados de homocisteína 6 semanas posparto tienen riesgo adicional de progresión a diabetes mellitus en los siguientes 4 años. Las pacientes que presentaron

anticuerpos antiislotes pancreáticos durante la gestación tienen riesgo de presentar diabetes insulinodependiente en los próximos 5 años.

Pronóstico de la exposición intrauterina a diabetes gestacional Se ha demostrado en experimentos con animales y en observaciones en las tres décadas anteriores que la hiperplasia de células beta pancreáticas incrementa el riesgo a largo plazo de eventos que incluyen obesidad, metabolismo alterado de la glucosa y posible diabetes mellitus. Entre las anormalidades cardiovasculares se ha encontrado hipertensión sistólica en el adolescente que es hijo de madre diabética gestacional. Existe la posibilidad de cardiopatías no diagnosticadas en etapa intrauterina con manifestación tardía.

Bibliografía Cho NH, Lim S, Jang HC, et al. Elevated homocysteine as a risk factor for the development of diabetes in women with a previous history of gestational diabetes mellitus. Diabetes Care, 2005;28:2750-2755. Cho NH, Silverman BL, Rizzo TA, et al. Correlations between the intrauterine metabolic environment and blood presure in adolescent offspring of diabetic mothers. J Pediatrics, 2000;136:587-592. Ehrenberg HM, Mercer BM, Catalano PM. The influence of obesity and diabetes on the prevalence of macrosomia. Am J Obstet Gynecol, 2004;191:964-968. Kim C, Ferrara A, McEwen LN, et al. Preconception care in managed care: the translating research into action for diabetes study. Am J Obstet Gynecol, 2005;192:227-232.

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Kraemer CJ, Duff P. Glyburide for the treatment of gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol, 2004;190:1438-1439. O´Sullivan JB, Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes, 1964;13:278-285. Sacks D, Am Chen W, Wolde-Tsadik G, et al. Fasting plasma glucose test at the first prenatal visit as a screen for gestational diabetes. Obstet Gynecol, 2003;1001:1197. Sandoval R T, Partida HG, Arreola OF. Diabetes mellitus. Ejercicio y embarazo. Ginec Obstet Méx, 1997;65:478. Http://www/magazine/diabetescare/supplement/supl1.htm. Http://www/ANIDDK_HomePage.html. Http://www.swmed.edu/home_pages/medill/default.html.

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8. ÁREA DE PEDIATRÍA 1. Valoración del recién nacido

2. Enfermedades del recién nacido

ERRNVPHGLFRVRUJ 1. Valoración del recién nacido Lino Eduardo Cardiel Marmolejo • Mario Pineda Ochoa • Óscar Sánchez Medina

Reanimación neonatal Las tasas de morbilidad y mortalidad durante el periodo neonatal son más altas que en cualquier otra edad pediátrica. Se debe establecer la historia clínica del recién nacido (RN) desde el inicio de la gestación ya que su salud puede ser influenciada por factores de riesgo pregestacionales, prenatales, intranatales y posnatales. Es importante conocer una historia detallada de los antecedentes maternos para poder prevenir o anticipar el nacimiento de un recién nacido con algún tipo de morbilidad. En México, la reanimación se basa en el programa de reanimación neonatal el cual surge en 1978 como resultado de las guías internacionales de la Asociación Americana del Corazón y la Academia Americana de Pediatría. Es un programa educativo que presenta los conceptos y destrezas básicas de la reanimación neonatal. Llega a México en 1992 estableciéndose en 1995 como un programa prioritario del sistema nacional de salud. El objetivo general es capacitar personal del área de la salud en la atención del recién nacido para disminuir la morbilidad y mortalidad neonatal secundarias a hipoxia/asfixia al nacer. Se recomienda que se sigan precauciones universales cuando el riesgo de exposición a sangre o líquidos corporales es alto y se desconoce si el paciente es portador de una infección. Todos los líquidos corporales deben tratarse como potencialmente contaminantes. Se debe utilizar guantes cuando se reanime a un recién nacido y evitar la respiración boca a boca, se debe de tener un sistema de bolsa máscara siempre disponible para usar durante la reanimación. Se considera a nivel mundial que 19% de las muertes neonatales asociadas a asfixia se pudieran prevenir por medio de una reanimación adecuada. Cerca de 90% de los recién nacidos requerirán algún tipo de asistencia para la respiración regular. Mientras que alrededor de 10% requerirán reanimación para sobrevivir. Sólo 1% requerirá maniobras de reanimación avanzadas y su ingreso a una unidad de cuidados intensivos neonatales. Para iniciar la reanimación debemos conocer la fisiología involucrada del feto y del recién nacido. Antes de nacer todo el oxígeno utilizado por el feto se difunde a través de la membrana placentaria; sólo una pequeña porción de esta sangre se dirige al pulmón fetal, ya que éste no se

encarga de la oxigenación ni es la vía de excreción de CO2, por lo que en el feto no es tan importante que los pulmones estén perfundidos. Los alvéolos están llenos de líquido y los vasos sanguíneos que irrigan el pulmón fetal presentan vasoconstricción intensa por lo que la mayor parte de la sangre del corazón derecho no alcanza el pulmón, ésta fluye a través del conducto arterioso hacia la aorta (figura A8-1-1). Al nacimiento tiene que respirar por sí mismo ya que se separará de la placenta y dependerá de los pulmones como única fuente de oxígeno. Para que ocurra la primera respiración deben ocurrir cambios a nivel cardiopulmonar: el pulmón se expande, se absorbe líquido pulmonar por vía linfática, las arteriolas pulmonares se abren y existe un cierre fisiológico del conducto arterioso al incrementarse la presión sistémica y la vasodilatación a nivel pulmonar. El líquido que hay en el alvéolo se absorbe hacia el tejido pulmonar y es remplazado por aire. Los vasos umbilicales se pinzan removiendo el circuito placentario e incrementando la presión sanguínea sistémica. Conducto arterioso

Aorta

Arteria pulmonar

Pulmón

Pulmón

Corazón

Figura A8-1-1 Cortocircuito ductal, flujo de la arteria pulmonar desviado hacia la aorta a través del conducto arterioso.

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8. Área de pediatría

Al final de la transición normal el recién nacido está respirando aire y utilizando los pulmones para obtener oxígeno, su llanto inicial y sus respiraciones profundas son lo suficientemente fuertes para ayudar a mover el líquido de las vías aéreas. El oxígeno y la distensión aérea son los principales estímulos para que los vasos sanguíneos pulmonares se relajen. En la medida que el oxígeno se incorpore a la sangre, la piel del recién nacido se tornará de gris/azul a rosada. Un RN puede tener dificultades antes, durante o después del trabajo de parto. Si la dificultad inicia in utero se traduce generalmente en un problema del flujo placentario o del cordón umbilical. Si se produce después del nacimiento es más frecuente que involucre la vía aérea. Es posible que no respire lo suficiente como para forzar la salida de líquido del alvéolo o que un cuerpo extraño obstruya la entrada de aire. Es posible una pérdida excesiva de sangre, una mala contractilidad cardiaca o bradicardia por hipoxia, de tal manera que no ocurre el incremento esperado en la presión sanguínea. La falta de oxígeno puede resultar en constricción sostenida de las arteriolas pulmonares por lo que el oxígeno no alcanza los tejidos. Aunado a la vasoconstricción pulmonar las arteriolas del intestino, riñones, músculo y piel se contraen para preservar el flujo a cerebro, corazón y glándulas suprarrenales. Si la falta de oxígeno continúa, la función miocárdica y el gasto cardiaco se deterioran y el flujo de sangre a todos los órganos se reduce. La consecuencia de esto puede producir daño a cualquier órgano e incluso la muerte. El RN puede presentar alguno de los siguientes hallazgos: • Cianosis por oxigenación insuficiente. • Bradicardia por aporte insuficiente de oxígeno al miocardio o al tallo cerebral. • Hipotensión arterial sistémica por hipoxia miocárdica, pérdida de sangre o retorno insuficiente de sangre desde la placenta antes o durante el nacimiento. • Depresión respiratoria por aporte insuficiente de oxígeno al cerebro. • Flacidez o tono muscular disminuido por aporte insuficiente de oxígeno al cerebro y los músculos.

Las respiraciones son el primer signo vital que cesa cuando un RN es privado de oxígeno, después de un periodo inicial de intentos rápidos para respirar hay un periodo de apnea primaria durante el cual tanto al estimular al RN como al secarlo puede restablecer la respiración. Si la restricción de oxígeno continúa el RN hará varios intentos de boqueo y entrará en un periodo de apnea secundaria (figura A8-1-2). Durante ésta la estimulación no restablecerá la respiración, se debe proveer ventilación asistida para revertir el proceso. La frecuencia cardiaca comienza a disminuir en la medida que el RN entra en apnea primaria. La presión sanguínea se mantiene generalmente hasta el inicio de la apnea secundaria (excepto en caso de pérdidas sanguíneas). El diagrama de flujo de la reanimación (figura 8-1-3) describe todos los procedimientos iniciando con el nacimiento del

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Apnea primaria

Respiraciones rápidas

Apnea secundaria

Boqueo irregular

Figura A8-1-2 Cambios en el patrón respiratorio durante la apnea primaria y secundaria.

RN. Cada paso aparece en un segmento. Debajo de cada segmento hay un punto de decisión. En el segmento de evaluación deberán realizarse cinco preguntas acerca del recién nacido; si la respuesta a cualquiera de ellas es NO, se debe proceder a los pasos iniciales de la reanimación. Segmento A. son los pasos iniciales que se deben tomar para establecer una vía aérea permeable e iniciar la reanimación. La evaluación del segmento A debe realizarse a los 30 segundos. Si el RN está en apnea o tiene una frecuencia cardiaca (FC) menor de 100 latidos por minuto (lpm), deberá procederse al segmento B. Segmento B (respiración). Ventilación a presión positiva con bolsa y máscara por 30 segundos. Evaluación del segmento B: si la FC es menor a 60 lpm debe procederse con segmento C. Segmento C (circulación). Apoyar la circulación al iniciar compresiones torácicas mientras se continúa la ventilación con presión positiva. Reevaluar después de 30 segundos; si la FC es menor de 60 lpm, proceder con el segmento D. Segmento D (drogas). Administrar adrenalina mientras se continúa con la ventilación con presión positiva y compresiones torácicas. Si la FC permanece por debajo de 60 lpm las acciones C y D continúan y se repiten. Cuando la FC mejora se suspenden las compresiones torácicas. La ventilación con presión positiva se continúa hasta que la frecuencia cardiaca sea mayor de 100 lpm y el RN esté respirando. Se marca en el diagrama la rapidez con la que se debe proceder a cada paso. No continuar con el mismo paso por más de 30 segundos si un neonato no muestra mejoría. En su lugar, proceder con el siguiente paso. En cada nacimiento debe estar presente al menos una persona capacitada en reanimación neonatal. Si se anticipa una reanimación avanzada se necesitará personal adicional. Los factores de riesgo asociados con la necesidad de reanimación neonatal se mencionan en el cuadro A8-1-1.

Cuidados habituales No necesitan ser separados de su madre después del nacimiento. La termorregulación puede proporcionarse poniéndolo directamente sobre el tórax de la madre, secándolo y cubriéndolo con una frazada seca. La observación posterior de la respira-

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1. Valoración del recién nacido

Tiempo aproximado

Nacimiento ¿Líquido amniótico claro? ¿Llora y respira? ¿Buen tono muscular? ¿Color sonrosado? ¿A término?

Evaluación inicial

Cuidados habituales Evitar pérdida de calor Limpiar la vía aérea Secar

No

30 s

A

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Colocar bajo fuente de calor radiante Abrir la vía aérea: posición y aspiración (si se precisa)* Secar, estimular, vigilar la posición Oxígeno en flujo libre (si se precisa)*

Evaluación

Evaluar Respiración Frecuencia cardiaca Color Apnea

Ventilar con presión positiva* FC < 60 lat/min

Evaluación 30 s

Sonrosado

Cuidados habituales Vigilar

o FC < 100 lat/min

B 30 s

Respira FC > 100 lat/min

Ventilando

FC > 100 lat/min Sonrosado FC < 60 lat/min

Suspender la ventilación Vigilar

Ventilar con presión positiva* Masaje cardiaco

C FC < 60 lat/min Evaluación

D

Adrenalina* *Se puede considerar intubación. Si no mejora considerar: ¿hipotensión, neumotórax, otras?

Figura A8-1-3 Diagrama de flujo de reanimación neonatal.

ción, actividad y coloración determinarán la necesidad de intervención adicional. Los RN que tienen factores de riesgo o cuya respiración sea deficiente, presentan cianosis, o ambas, deben ser evaluados y tratados en una cuna radiante y recibir los pasos que sean indicados además de ser evaluados frecuentemente durante el periodo neonatal inmediato. Los que requieran alguna intervención, como presión positiva, tienen alto riesgo de deterioro recurrente y de desarrollar una transición anormal. Éstos generalmente deben ser evaluados en un ambiente que cuente con sistemas continuos y ser transferidos a una sala de cuidados intensivos neonatales. En la sala de partos debe estar todo el equipo necesario para una reanimación completa y ser totalmente operacional. Cuando se espera un RN de alto riesgo el equipo apropiado debe estar listo para su uso (cuadro A8-1-2).

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Métodos de valoración de la edad gestacional La determinación de edad gestacional es importante porque permite detectar la presencia de riesgo neonatal. De acuerdo con su clasificación se divide en: • Pretérmino < 37 semanas. • Término 37 a 48 semanas. • Postérmino > 42 semanas.

Los métodos más utilizados son la fecha de la última menstruación, somatometría y valoración neurológica. Las más utilizadas son la valoración de Capurro (figura A8-1-4), Ballard (figura A8-1-5) y Usher. La valoración de Usher (cuadro A8-1-3) evalúa la edad gestacional con base en ciertas características físicas del producto.

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8. Área de pediatría

Cuadro A8-1-1.

Cuadro A8-1-2 Equipo y suministros para reanimación neonatal.

Anteparto: Edad materna < 16 o > 35 años

Equipo de aspiración Pera de goma Aspirador y tuberías

Cuidado prenatal Diabetes materna Hipertensión arterial Sangrado Infecciones Semanas de gestación

Catéteres de aspiración 5, 6, 10, 12 Fr Sonda de alimentación 8 Fr y jeringa de 20 ml Aspirador de meconio Equipo de bolsa y máscara Bolsa de reanimación neonatal con válvula de liberación de presión o manómetro de presión Máscaras faciales Fuente de oxígeno con flujómetro

Ruptura prematura de membranas

Equipo de intubación

Anemia/isoinmunización

Laringoscopio con hojas rectas número 0 (prematuro) y 1 (a término)

Medicamentos administrados

Foco y baterías para laringoscopio de repuesto

Muerte fetal o neonatal previa

Tubos endotraqueales 2.5, 3, 3.5 y 4 mm de diámetro interno (DI) Estilete (opcional)

Oligohidramnios o polihidramnios

Tijeras

Malformación fetal

Cinta o sistema de fijación para tubo endotraqueal

Actividad fetal disminuida Intraparto:

Alcohol y algodón Detector de CO2 (opcional) Mascarilla laríngea (opcional)

Indicación de cesárea

Medicamentos

Nacimiento con fórceps o vacum

Adrenalina 1:10 000 (0.1 mg/ml)

Presentación anormal

Cristaloides isotónicos (solución salina) para expansión de volumen Bicarbonato de sodio 4.2% (5 mEq/10 ml)

Parto prematuro o precipitado

Naloxona 0.4 mg/ml

Parto prolongado

Dextrosa al 10%

Ruptura de membranas

Material para cateterización de vasos umbilicales Guantes estériles

Duración del trabajo de parto

Bisturí o tijeras

Frecuencia cardiaca fetal

Solución de povidona yodada

Medicamentos

Cinta umbilical

Tetania uterina

Catéteres umbilicales 3.5 y 5 Fr Llave de tres vías

Líquido amniótico teñido de meconio

Jeringas de 1, 3, 5, 10, 20 ml

Prolapso de cordón

Agujas 25, 21 y 18 G o aparato de punción para sistemas sin aguja

Desprendimiento prematuro de placenta

Misceláneos

Placenta previa

Guantes y protección personal apropiada Cuna radiante u otra fuente de calor

Del recién nacido:

Superficie de reanimación firme y acolchada

Prematurez

Reloj o cronómetro

Ruptura prematura de membranas

Toallas o paños calientes Estetoscopio (de cabeza neonatal preferentemente)

Riesgo de hemorragia intracraneana Postérmino

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Cinta adhesiva Cánulas orofaríngeas (0, 00, y 000 de tamaño o 30, 40 y 50 mm de longitud

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1. Valoración del recién nacido

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EDAD GESTACIONAL A

0 B S O M Á T I C

Pezón bien definido Aréola 0.75 cm

Pezón apenas visible No se visualiza aréola

Forma del pezón

5

10

S Muy fina gelatinosa

Textura de la piel

O M Á

0

Aréola bien definida. No sobresaliente 0.75 cm

Fina y lisa

5

Aréola sobresaliente 0.75 cm

15

Lisa y moderadamente gruesa Descamación superficial

10

Gruesa, rígida surcos superficiales Descamación superficial

18

Gruesa y apergaminada

22

T I

Plana y sin forma

Forma de la oreja

C

Inicio de engrosamiento del borde

Engrosamiento incompleto sobre la mitad anterior

Engrosada e incurvada totalmente

O

0

5

10

24

O Tamaño del tejido mamario

Y

N

No palpable

0

Diámetro 0.5 cm

5

Diámetro 0.5-1.0 cm

10

Diámetro > 1.0 cm

15

K=

E

204

U

días

Pliegues plantares

Pequeños surcos rojos en la mitad anterior

Ausentes

R O

Surcos rojos definidos en la mitad anterior. Surcos 1/3 anterior

Surcos sobre la mitad anterior

0

5

10

15

0

6

12

18

0

4

8

12

Surcos profundos que sobrepasan 1/2 anterior

20

L Ó G

Signo “de la bufanda”

I C O

K= 200

Signo “cabeza en gota”

días

Figura A8-1-4 Valoración de Capurro.

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754

8. Área de pediatría

-1

0

1

2

3

5

4

Postura Ventana cuadrada (muñeca)

> 90º

> 90º

60º

45º

30º

0º

Rebote de brazos 180º Ángulo poplíteo

180º

160º

140º-180º

140º

110º-140º

120º

90º-110º

< 90º

100º

90º

< 90º

Signo de la bufanda

Puntuación de madurez Puntuación

Talón-oreja

Piel

Pegajosa, friable, transparente

No

Lanugo

Superficie plantar

Mama

Ojo-oreja

Genitales masculinos

Genitales femeninos

Talón-dedos 40-50 mm2 -1 < 40 mm2 -2

Imperceptible

Gelatinosa, roja, translúcida

Escaso

mm 2

50 sin surcos

Apenas visible

Rosa suave, venas visibles

Abundante

Tenues marcas rojas

Aréola plana sin botón

Ligeramente Párpados Párpados curvado, separados fundidos blando, pabellón plano ligeramente-1 se desdobla permanece fuertemente-2 lentamente doblado Testículos en Escroto la parte Escroto vacío, superior del plano, liso arrugas canal, tenues raras arrugas Clítoris Clítoris Clítoris prominente, prominente, labios prominente, labios menores menores labios planos pequeños crecientes

Agrietada Descamación o exantema áreas pálidas, muy pocas superficial, venas pocas venas

Delgado

Sólo surco transverso anterior

Parches, agrietado, profundo, sin vasos

Áreas de calvicie

Casi inexistente

Surcos 2/3 anteriores

Surcos en toda la planta

Aréola punteada botón 1-2 mm

Aréola elevada botón 3-4 mm

Pabellón bien curvado, blando pero se desdobla rápidamente

Formado y duro, se desdobla al instante

Cartílago grueso, oreja rígida

Testículos en descenso, pocas arrugas

Testículos descendidos, arrugas normales

Testículos pendulantes, arrugas profundas

Labios menores y mayores igualmente prominentes

Labios mayores grandes, menores pequeños

Labios mayores cubren clítoris y menores

Aréola completa botón 5-10 mm

Correosa, agrietada, arrugada

Semanas

–10

20

–5

22

0

24

5

26

10

28

15

30

20

32

25

34

30

36

35

38

40

40

45

42

50

44

Figura A8-1-5 Valoración de Ballard.

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1. Valoración del recién nacido

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Cuadro A8-1-3 Valoración de Usher para edad gestacional.

Hasta 36 semanas

37 a 38 semanas

39 semanas y más

Pliegues plantares

Sólo pliegues transversos anteriores

Pliegues en los 2/3 anteriores

Plantas cubiertas de pliegues

Nódulo mamario

2 mm

4 mm

7 mm

Cabello

Delgado como pelusa

Delgado como pelusa

Grueso sedoso

Pabellón de la oreja

Flexible y sin cartílago

Algo de cartílago

Rígido por cartílago grueso

Testículos y escroto

Testículo en porción inferior de conducto inguinal

Labios y clítoris

Testículos descendidos

Testículos colgantes

Escroto pequeño, pocas arrugas

Escroto poco pigmentado con pocas rugosidades

Abundantes arrugas

Clitoris prominente

Labios mayores y menores iguales

Labios menores y clítoris cubiertos

Escroto lleno

Labios mayores pequeños y ampliamente separados

Cuadro A8-1-4 Escala de Apgar para la valoración del recién nacido.

Signo

0

1

2

Frecuencia cardiaca

Ausente

Menor de 100

Mayor de 100

Esfuerzo respiratorio

Ausente

Regular e hipoventilación

Bueno Llanto fuerte

Tono muscular

Flácido

Alguna flexión de extremidades

Movimientos activos Buena flexión

Irritabilidad refleja

Sin respuesta

Llanto

Llanto vigoroso

Alguna movilidad Color

Azul pálido

Cuerpo sonrosado

Completamente sonrosado

Manos y pies azules

Cuadro A8-1-5 Escala de Silverman-Andersen para la valoración de la insuficiencia respiratoria en el recién nacido.

Signo

0

1

2

Disociación toracoabdominal

Sincronía

Leve

Marcada

Tiros intercostales

No

Leve

Múltiples

Retracción xifoidea

No

Leve

Marcada

Aleteo nasal

No

Leve

Marcado

Quejido espiratorio

no

Audible a la auscultación

Audible a distancia

Valoración de Apgar Es útil como método objetivo para calificar la condición del RN y para obtener información acerca del estado general y la respuesta a la reanimación. En 1953, la doctora Virgina Apgar estableció este método para valorar los efectos secundarios al manejo obstétrico, anestésico o de reanimación. A cada uno de los signos se le da un valor de 0 a 2 puntos siendo la calificación esperada entre 7 y 10 (cuadro A8-1-4). Se hace hincapié en que

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la valoración se hace hasta el primer minuto de vida y se debe iniciar la reanimación desde el nacimiento aun sin contar con su determinación.

Silverman-Andersen Se utiliza desde 1956 para calificar la gravedad de la insuficiencia respiratoria, cada signo se califica de 0 a 2 siendo la calificación ideal de 0 (cuadro A8-1-5).

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756

8. Área de pediatría

Bibliografía Blondel B, Kogan MD. The impact of the increasing number of multiple births on the rates of preterm birth and low birth weight: an international study. Am J public Health, 2002;92:1323-1330. Burri PH. Structural aspects of prenatal and postnatal development and growth of the lung. En: Mc Donald JA (ed). Lung growth and development. New York, NY: Marcel Dekker, 1997;1-35.

Martin JA, Hamilton BE. Births: final data for 2002. Natl Vital Stat Rep, 2003;52:1-113. Sola A. Cuidados especiales del feto y del recién nacido. Editorial Científica Americana, 2001.

2. Enfermedades del recién nacido Lino Eduardo Cardiel Marmolejo • Mario Pineda Ochoa • Óscar Sánchez Medina

Taquipnea transitoria del recién nacido La taquipnea transitoria del recién nacido (TTRN) se conoce como retraso en la eliminación del líquido pulmonar fetal. Es considerado un edema pulmonar transitorio, constituyendo una alteración frecuente, leve y autolimitada, la cual se resuelve generalmente de las 48 a las 72 h de vida extrauterina.

Fisiopatología El retardo en la eliminación del líquido pulmonar comienza antes del parto. El primer paso consiste en una inhibición de la secreción de líquido pulmonar por aumento de las concentraciones de catecolaminas y otras hormonas liberadas durante el trabajo de parto, los recién nacidos prematuros o los que nacen sin un periodo de trabajo de parto no pasan por esta fase de eliminación de líquido pulmonar, por lo que comienzan su vida extrauterina con un exceso de líquido en el interior de los pulmones. El segundo mecanismo ocurre por una hipoproteinemia con disminución de la presión oncótica, que puede retrasar la absorción directa del agua de los espacios aéreos hacia el intersticio extraalveolar, para posteriormente drenar paulatinamente a los vasos linfáticos o hacia los vasos sanguíneos de pequeño calibre. En estos pacientes la presión vascular pulmonar puede ser alta y puede haber una disfunción ventricular.

macrosomía, sedación materna, trabajo de parto prolongado, administración de volumen excesivo a la madre. Los niños afectados tienen taquipnea, con frecuencias respiratorias que oscilan entre 60 y 120 respiraciones por minuto, y pueden mostrar hiperinsuflación con quejido, retracciones costales y aleteo nasal. A nivel sanguíneo puede existir una acidosis respiratoria que cede al cabo de 8 a 24 h y una hipoxemia ligera o moderada. A nivel radiológico se observa una hiperaereación del tórax, acompañada de una ligera cardiomegalia, observándose unas marcas vasculares que siguen un patrón de “salida del Sol” a partir del hilio pulmonar. El diagnóstico diferencial debe realizarse con neumonía, enfermedad de membrana hialina, patología cardiaca.

Tratamiento La TTRN es una enfermedad benigna y autolimitada. Generalmente requiere por espacio de corto tiempo entre 48 y 72 h como máximo, apoyo de oxígeno suplementario con una fracción inspirada de oxígeno del 40%. El tratamiento con diurético, secundario al edema pulmonar que ocurre en esta patología no se ha demostrado útil. Generalmente no existen complicaciones y salvo raras excepciones no se requiere de una ventilación mecánica como tratamiento ventilatorio.

Cuadro clínico

Enfermedad de membrana hialina

Los síntomas de la TTRN se deben a la compresión de una vía aérea de compliance normal, por el agua, que se acumula en los manguitos perivasculares del intersticio extraalveolar, lo que produce una obstrucción de las vías respiratorias con una hiperaereación de los pulmones secundaria al atrapamiento aéreo. Existen factores de riesgo asociados a este padecimiento, entre los que destacan: prematurez o nacimiento súbito, cesárea sin trabajo de parto, pinzamiento tardío de cordón umbilical,

Se conoce con el nombre de síndrome de distrés respiratorio (SDR), que se caracteriza por la deficiencia pulmonar de factor surfactante con afección predominante del prematuro. Durante la década pasada cambios dramáticos en el manejo del recién nacido pretérmino han permitido una potencial viabilidad en aquellos recién nacidos de 23 a 24 semanas de gestación. En la mayoría de los casos las muertes de estos pacientes ocurren por una inmadurez pulmonar, la cual se caracteriza por

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2. Enfermedades del recién nacido

un intercambio gaseoso inadecuado, debido a un colapso alveolar, secundario a la falta de factor surfactante.

Desarrollo pulmonar Fase embrionaria: ocurre de los 26 días a las 6 semanas de gestación; el pulmón primitivo surge del endodermo, así como la formación del árbol traqueobronquial. Fase seudoglandular: ocurre de la 6a a la 16a semanas de gestación; aquí ocurre la formación de la vía aérea hasta el bronquiolo terminal. Fase canalicular: ocurre de la 16a a la 26a semanas de gestación; existe la formación de los conductos alveolares, aparición de neumocitos tipo II con aparición de factor surfactante. Fase saco terminal: ocurre de la 26a a la 36a semanas; es caracterizada por un incremento en el número de sacos alveolares con la presencia de factor surfactante en adecuada calidad y cantidad, que va a permitir una disminución de la tensión superficial, en la membrana alvéolo-capilar, evitando el colapso alveolar, permitiendo un adecuado intercambio gaseoso a este nivel. Fase alveolar: ocurre de la semana 36 hasta los 18 meses de vida posnatal; la mayor formación de alvéolos ocurre entre el 5o y 6o mes de la vida posnatal.

Fisiopatología El alvéolo es una estructura caracterizada por una elevada tensión superficial generada por una desigual distribución de fuerzas que existe en esta zona en una interfase de aire-líquido. La integridad física normal del alvéolo es mantenida por el surfactante que es una lipoproteína que contiene fosfolípidos, principalmente dipalmitoilfosfatidilcolina y fosfatidilglicerol. La síntesis del surfactante comienza en el retículo endoplásmico en los neumocitos tipo II, donde es transportado a través del aparato de Golgi hacia los cuerpos lamelares, los cuales migran a la superficie celular en donde el factor surfactante es secretado hacia la superficie alveolar por un mecanismo de exocitosis. Los fosfolípidos se combinan en la superficie con proteínas activas (proteínas del surfactante A, B, C, D), las cuales también son producidas por los neumocitos tipo II, formando una capa monolipídica (mielina tubular) la cual disminuye la tensión superficial alveolar evitando así su colapso. El retardo en el desarrollo alveolar ha sido asociado a hipoxia, hiperoxia ventilación mecánica, deficiencia nutricional, niveles elevados de citocinas proinflamatorias. El rol de los glucocorticoides en la maduración pulmonar es aún enigmático. Es reconocido que pueden interferir con una producción de alvéolos normal, promueven la maduración estructural induciendo la maduración de surfactante por un incremento en la biosíntesis de fosfatidilcolina.

Cuadro clínico El SDR es la expresión clínica de la deficiencia de surfactante en recién nacidos. Tiene su mayor incidencia en masculinos,

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757

menores de 32 semanas de gestación con un peso menor de 1 250 g. El cuadro típico que se presenta en estos recién nacidos son: taquipnea inespecífica, quejido espiratorio, aleteo nasal, cianosis, retracciones subesternal e intercostales. El quejido espiratorio es producido por la respiración y está asociado a un cierre parcial de la glotis, el cual es secundario a una distensión alveolar lo que incrementa la presión espiratoria. La inestabilidad alveolar y su colapso resultan en una disminución de la capacidad residual funcional y en un incremento del espacio muerto. La disminución en la oxigenación y la acidosis metabólica incrementa la resistencia vascular pulmonar con los cuales se incremente el cortocircuito de derecha a izquierda a través del conducto arterioso disminuyendo el estado de ventilación-perfusión exacerbándose la hipoxemia. La disminución de la eficacia del factor surfactante se puede presentar cuando existe hemorragia pulmonar, aspiración de meconio o lesión epitelial directa sobre el alvéolo. La mayoría de los pacientes con SDR son prematuros, existen recién nacidos de término que pueden presentar esta patología como lo son hijos de madre con diabetes, asfixia perinatal, hemorragia fetal. Es común observar a través de una imagen radiológica zonas de incremento en la densidad, así como infiltrados de tipo granular, estas zonas dependen de la gravedad de la enfermedad. Esta imagen puede ser más marcada en las bases pulmonares.

Clasificación radiológica de enfermedad de la membrana hialina Grado 1. Granularidad pulmonar fina, broncograma aéreo confinado a los bordes de la silueta cardiotímica claramente definidos. Grado 2. Pulmones ligeramente menos radiolúcidos, broncograma aéreo proyectado por encima de los bordes cardiotímicos. Grado 3. Las densidades son más confluentes, broncogramas más extensos. Grado 4. Completa opacificación pulmonar, ausencia de broncograma aéreo.

Tratamiento Debido al incremento observado en los recién nacidos prematuros, han existido avances en la medina perinatal que han disminuido la incidencia de SDR. Estas innovaciones médicas incluyen la administración de corticoesteroides prenatalmente, la administración de surfactante como terapia de remplazo y la asistencia ventilatoria adecuada. El tratamiento con corticoesteroides en mujeres embarazadas se introdujo en 1972. Reduce la incidencia de SDR en recién nacidos de 29 a 34 semanas de gestación; sin embargo, el resul-

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8. Área de pediatría

tado aún no ha sido bien definido en recién nacidos de 24 a 28 semanas de gestación. Por otra parte, existen estudios en los que se revelan los beneficios del uso de corticoesteroides prenatales, dentro de los principales se encuentran la reducción de hemorragia intracraneal, enterocolitis necrosante y mortalidad neonatal. Se ha recomendado el uso de corticoesteroides en todas las mujeres embarazadas que se encuentren entre las semanas 24 a 34, los más empleados son la betametasona y la dexametasona. Después del nacimiento la administración de surfactante exógeno hace sinergia con la acción del corticoesteroide prenatal, existiendo una disminución en las necesidades de ventilación mecánica. En la actualidad existen dos tipos de surfactante natural que se emplean, ambos con la misma calidad de resultados, el primero de ellos es de extracto bovino denominado survanta y el segundo de ellos es de extracto porcino denominado corosurf. El tratamiento con surfactante ha incluido a prematuros de 23 a 34 SDG, con peso al nacimiento entre 500 y 2 000 g, aunque el mayor índice de eficacia ocurre en menores de 32 SDG y con un peso menor de 1 250 g. La administración de surfactante puede ser dividida en tres aspectos dependiendo del tiempo en que se realice la aplicación; así, se denomina aplicación profiláctica a aquella que se emplea en los primeros 30 minutos de vida del recién nacido, se denomina terapia de rescate temprano cuando se administra entre los primeros 30 minutos de vida y las primeras 2 h de vida, se denomina terapia de rescate tardío a aquella que se emplea posterior a las 2 h de vida. Las estrategias de ventilación mecánica usadas actualmente han permitido disminuir las lesiones propias de ventilación mecánica, principalmente la sobredistensión pulmonar, para ello se han empleado modalidades ventilatorias en las que se incluye la ventilación convencional y la de alta frecuencia oscilatoria. El propósito de estas tres consideraciones terapéuticas empleadas conjuntamente, consiste en disminuir la mortalidad neonatal, disminuir las estancias hospitalarias prolongadas, disminuir los daños pulmonares ocasionados por la toxicidad del oxígeno y por el mismo manejo de ventilación mecánica, así como mejorar el pronóstico de vida sin secuelas en los recién nacidos pretérmino con síndrome de disestrés respiratorio.

Adaptación pulmonar (enfermedad respiratoria mínima) Se define como la presencia de signos respiratorios con duración promedio de 4 h posterior al nacimiento. La prevalencia oscila entre 11 de cada 1 000 nacidos vivos, en muchos casos se confunde con un episodio de taquipnea transitoria del recién nacido. No se conoce precisamente la causa de este padecimiento, aunque los factores que más se han relacionado, es alteración en la termorregulación presentándose generalmente con temperatura rectal por debajo de 35 grados centígrados, los recién naci-

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dos de bajo peso al nacer con poco tejido graso. Los pacientes frecuentemente cursan 1 o 2 h con dificultad respiratoria hasta que la temperatura retorna a la normalidad. Algunos recién nacidos presentan un pH de 7.20, lo que pudiera no estimular adecuadamente la respiración y también comprometer la síntesis adecuada de surfactante. Generalmente en este padecimiento la condición principal sea el aclaramiento de líquido pulmonar generado por factores como hipoxia, acidosis, hipotermia.

Cuadro clínico Se caracteriza por la presencia de quejido espiratorio de corta duración, leve retracción xifoidea y tiraje intercostal leve con incremento de la frecuencia respiratoria de 80 a 100 por minuto, esta sintomatología va remitiendo en las primeras 2 o 3 h de vida, y generalmente el tratamiento es oxígeno suplementario con FiO2 de 30%, control térmico. El diagnóstico es clínico, y se debe tomar como estudio al paciente una gasometría, una radiografía de tórax, biometría hemática, control de la glucemia. Estos estudios deben ser interpretados en conjunto con una historia clínica perinatal detallada, para realizar diagnóstico diferencial con neumonía, sepsis, taquipnea transitoria del recién nacido, dismetabolias. El pronóstico es bueno y en la mayoría de los casos no existen complicaciones, egresándose al recién nacido junto con la madre.

Neumonías La neumonía del recién nacido es una causa importante de infección neonatal. En países en vía de desarrollo la Organización Mundial de la Salud estima que alrededor de 800 000 muertes neonatales son secundarias a infecciones respiratorias agudas. En países desarrollados la estimación de la incidencia de neumonía neonatal en recién nacidos de término es de menos de 1% y alrededor de 10% en los de bajo peso al nacimiento. Pese a que los avances ocurridos en el cuidado intensivo neonatal, la mortalidad continúa siendo elevada hasta 20% para neumonía perinatal y cerca del 50% para la neumonía posnatal. Considerando la vía de transmisión y tiempo en que fue adquirida la neumonía del recién nacido, se clasifica en cuatro categorías: 1. La neumonía congénita (inicio temprano) se contrae por vía transplacentaria y constituye una manifestación clínica de infecciones congénitas sistémicas como el TORCH (toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus, virus herpes simple). 2. La neumonía intrauterina es una enfermedad inflamatoria pulmonar diagnosticada durante la autopsia del recién nacido, en algunos se encuentran hallazgos anatomopatológicos evidentes de infección. 3. La neumonía perinatal (inicio temprano) es la forma de presentación más frecuente y es adquirida durante el par-

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2. Enfermedades del recién nacido

to. Los síntomás se manifiestan los primeros días de vida. La infección es producida por los microorganismos que colonizan el canal del parto materno. 4. La neumonía posnatal o adquirida (inicio tardío) es aquella que se adquiere después del nacimiento. Se manifiesta en el primer mes de vida y puede ser de adquisición hospitalaria o domiciliaria.

Factores predisponentes La inmadurez pulmonar anatómica, fisiológica y de los mecanismos de defensa del hospedero participa en la fisiopatogenia de la neumonía neonatal. La depuración bacteriana del tracto respiratorio se encuentra disminuida por inmadurez del aparato ciliar e insuficiente número de macrófagos pulmonares. Las alteraciones de la inmunidad humoral y celular provocan una insuficiente opsonización y fagocitosis de los patógenos. Ciertas anomalías anatómicas como fístula traqueoesofágica, paladar hendido, atresia de coanas, malformación adenomatosa quística, también incrementan el riesgo de neumonía. Los prematuros y recién nacidos de término críticamente enfermos tienen mayor riesgo de contraer neumonía porque la barrera mucocutánea normal es interrumpida por métodos invasivos y procedimientos que constituyen puertas de entrada para la colonización de patógenos nosocomiales. La colonización vaginal materna de estreptococo del grupo B (SGB), es un factor que contribuye para adquirir neumonía neonatal. Los factores ambientales también incrementan el riesgo de infección posnatal. Los neonatos que se encuentran en terapia intensiva tienen mayor riesgo de colonizarse e infectarse con microorganismos nosocomiales.

Patogenia y presentación clínica Neumonía congénita Se presenta cuando el microorganismo de una madre infectada se transmite al feto a través de la placenta. Estos niños generalmente nacen con microcefalia, hepatoesplenomegalia y erupción petequial sugerente de infección congénita. El citomegalovirus presenta un deterioro respiratorio fulminante en menos de 1%. El cuadro clínico de una neumonía más frecuente se presenta en la rubéola congénita y usualmente es severa. La sífilis congénita usualmente afecta a niños de madres sin control prenatal. La neumonía generalmente es parte del cuadro infeccioso que incluye hepatoesplenomegalia y alteraciones óseas. Inusualmente, bacterias patógenas como Mycobacterium tuberculosis y Listeria monocytogenes causan neumonía congénita. La transmisión es por vía hematógena a través de la vena umbilical o aspiración o deglución de líquido amniótico infectado. Las manifestaciones clínicas de la tuberculosis congénita pueden presentarse al nacimiento pero generalmente aparecen

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entre la segunda y cuarta semanas de vida. Los signos y síntomas más usuales son: dificultad respiratoria, fiebre, hepatoesplenomegalia, letargia, irritabilidad y linfadenopatía. Aunque la infección por Listeria monocytogenes puede ser adquirida por vía ascendente del tracto genital inferior, el inicio temprano de la enfermedad y simultánea presencia de fiebre y clínica similar a influenza en la madre antes del parto, señalan a la vía transplacentaria como la forma más frecuente de transmisión. Las manifestaciones clínicas de la listeriosis congénita son sepsis, meningitis y neumonía que no difieren de la infección adquirida en el periodo perinatal.

Neumonía perinatal La neumonía perinatal se presenta luego de la colonización del recién nacido durante el parto o como resultado de una infección intrauterina ascendente, suele manifestarse dentro de los primeros 3 días de vida. Los agentes etiológicos causales son organismos que habitualmente colonizan el canal de parto materno (E. coli, estreptococo del grupo B, Listeria monocytogenes, principalmente). La neumonía puede desarrollarse por aspiración de líquido amniótico o secreciones orofaríngeas infectadas. Los factores de riesgo asociados con neumonía perinatal incluyen corioamnionitis, parto prematuro, ruptura prolongada de membranas (> 18 h) y fiebre materna intraparto. La causa más común de neumonía perinatal en países en vía de desarrollo son las bacterias gramnegativas; usualmente E. coli y ocasionalmente Klebsiella y proteus. Rara vez Haemophilus influenzae no tipificable, Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos (grupos A, D y G) suelen causar neumonía indistinguible de la producida por estreptococos del grupo B. El estreptococo del grupo B (Streptococcus agalactiae) es la causa más frecuente de neumonía neonatal en países desarrollados. De 30 a 40% de los niños con sepsis temprana por (SGB) presentan neumonía. Los signos de dificultad respiratoria (aleteo nasal, roncus, retracciones torácicas y cianosis) y sepsis se presentan en las primeras horas de vida. En prematuros la neumonía por SGB imita a la enfermedad de membrana hialina.

Neumonía posnatal Las causas potenciales de neumonía posnatal incluyen organismos de la comunidad y los adquiridos en el hospital (nosocomial). Se transmite a través de las gotitas de saliva aerolizadas o por los fómites contaminados. En el recién nacido de término, dado de alta médica luego del nacimiento es más frecuente la neumonía viral adquirida en la comunidad. En invierno, usualmente el virus sincicial respiratorio (VSR), causa una devastadora enfermedad. En primavera y verano las infecciones por enterovirus son las más prevalentes. El adenovirus y rinovirus también producen neumonía posnatal en este grupo etáreo. La neumonía bacteriana adquirida en la comunidad también debe ser considerada. El S. pneumoniae, H. influenzae y el estreptococo del grupo A se describieron como causas de infección neonatal y deben especialmente considerarse en infantes que tienen hermanos mayores que asisten a colegios o guarderías.

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8. Área de pediatría

Los recién nacidos hospitalizados pueden adquirir neumonía nosocomial, viral, bacteriana, fúngica o por gérmenes denominados atípicos (Mycoplasma, Chlamydia, Ureaplasma). Los patógenos nosocomiales generalmente son bacterias gramnegativas y se incluyen a: Pseudomonas, Klebsiella, Serratia y Enterobacter. Bacterias grampositivas como Staphylococcus aureus sensible o resistente a meticilina pueden causar neumonía necrosante severa con formación de neumatoceles. También puede producir infecciones nosocomiales el virus sincicial respiratorio e influenza, que igualmente pueden ser devastadoras. La neumonía por gérmenes atípicos posee un tiempo de incubación prolongado aun adquirida durante el nacimiento, los síntomas, se presentan de la segunda a la duodécima semanas de vida. Clásicamente se manifiesta como una enfermedad respiratoria crónica, con taquipnea, tos espasmódica y estertores. La candidiasis pulmonar inusualmente se presenta por exposición perinatal excepto en prematuros. Generalmente se presenta en pacientes hospitalizados de larga estancia en las unidades de cuidados intensivos neonatales.

nos de enfermedad debe ser evaluado para descartar neumonía o sepsis.

Patología

Tratamiento

Los cambios patológicos varían con el tipo de organismo ya sea bacteriano o viral. La neumonía bacteriana se caracteriza por inflamación de la pleura, infiltración o destrucción del tejido broncopulmonar y exudado de fibrina y leucocitos dentro de los alvéolos y bronquiolos. Se pueden observar bacterias dentro del espacio intersticial, alvéolos y bronquiolos. Los virus causan neumonía intersticial en forma típica.

El tratamiento depende del patógeno, así como del reconocimiento precoz de la infección. El tratamiento antibiótico empírico debe basarse si la neumonía es temprana o tardía.

Manifestaciones clínicas La neumonía de inicio temprano (los primeros 3 días de vida), se presenta comúnmente como un síndrome de dificultad respiratoria que comienza después del nacimiento y se asocia a letargia, apnea, taquicardia y mala perfusión que puede progresar hasta el estado de choque. Algunos recién nacidos pueden desarrollar hipertensión pulmonar. Otros síntomas son inestabilidad térmica, acidosis metabólica y distensión abdominal. Ninguno de estos signos son específicos de neumonía y debe realizarse diagnóstico diferencial con causas no respiratorias. La neumonía de inicio tardío (más de 3 días de vida), está caracterizada por cambios significativos en la condición del recién nacido y pueden incluir signos no específicos como apneas, taquipnea, rechazo alimentario, distensión abdominal, ictericia, vómitos y colapso circulatorio. En recién nacidos conectados al ventilador mecánico puede aumentar el requerimiento de oxígeno y los parámetros ventilatorios, aparte de presentar secreción traqueal, incluso purulenta.

Diagnóstico Ya que los signos de neumonía no son específicos, cualquier recién nacido que presenta una dificultad respiratoria u otros sig-

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• Cultivos. Se deben obtener cultivos de sangre y de líquido cefalorraquídeo, de líquido pleural si existe. Si se sospecha de infección viral se deben obtener los estudios específicos pertinentes. La tinción de Gram del contenido de un aspirado traqueal puede identificar el organismo causante. • Radiografía de tórax. La radiología confirma el diagnóstico clínico de neumonía. Característicamente se encuentran densidades alveolares bilaterales con broncograma aéreo, pero pueden existir infiltrados ocasionales irregulares e incluso un aspecto normal. La neumonía causada por estreptococo B es difícil de distinguir de la enfermedad de la membrana hialina en recién nacido prematuro. La presencia de derrame pleural puede ser útil ya que éste se produce en alrededor del 67% de los pacientes con neumonía, pero es muy raro en la enfermedad de membrana hialina.

• Inicio temprano. Se debe comenzar tratamiento empírico parenteral para organismos maternos hasta que los cultivos estén disponibles. Una vez que el organismo está identificado el tratamiento se debe modificar según el patrón de susceptibilidad. Se recomienda el uso de ampicilina más un aminoglucósido. La ampicilina es efectiva contra el estreptococo B, otros estreptococos, L. monocytogenes y algunas bacterias gramnegativas. El uso de aminoglucósidos agrega una actividad sinérgica contra estos organismos. Cefalosporinas de tercera generación, aunque son activos contra organismos gramnegativos, no deben ser usados en sospecha de sepsis o neumonía ya que los bacilos gramnegativos pueden desarrollar resistencia a las cefalosporinas en forma muy rápida. • Inicio tardío. La elección del tratamiento empírico depende de la prevalencia y sensibilidad de las bacterias de la unidad en la que se encuentra el recién nacido, además de los gérmenes de la comunidad. Para recién nacidos de término de más de 3 a 5 días de edad se recomienda dicloxacilina más un aminoglucósido o cefalosporina de tercera generación. Si se sospecha de una Pseudomona aeruginosa, ceftazidima más un aminoglucósido está indicado.

La duración de la terapia se debe regular según el germen responsable y la respuesta del paciente. La duración del tratamiento usualmente varía entre 10 y 14 días en neumonía no complicada.

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2. Enfermedades del recién nacido

Pronóstico La mayoría de los recién nacidos con neumonía evolucionan bien, pero el pronóstico depende de la severidad de la enferme-

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dad, las condiciones médicas subyacentes, la edad gestacional y el tipo de organismo. La mortalidad se asocia a prematurez, enfermedad pulmonar preexistente o inmunodeficiencia.

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