Guía de Leptospirosis

REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA MINISTERIO DE EDUCACION SUPERIOR UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA CÁTEDRA DE MEDICINA TROPICAL

Prof. Rafael E. Villalobos Diciembre 2006 LEPTOSPIROSIS HUMANA INTRODUCCIÓN La Leptospirosis es una enfermedad infecciosa febril aguda, de carácter zoonótico, de distribución mundial, que es producida por numerosos serovares de Leptospira interrogans; las cuales poseen las mismas características morfológicas y fisiológicas, pero que serológica y epidemiológicamente son muy diversas; la enfermedad se caracteriza por una fase o estadío septicémico o leptospirémico y otra fase o estadío lesional o inmune. El cuadro clínico que provoca es muy variado y se divide en diversos síndromes, los cuales dependen de los serovares. El ser humano adquiere la infección por contacto accidental con una gran variedad de animales reservorios, tanto domésticos como silvestres, que eliminan grandes cantidades de bacterias por la orina o por el contacto con aguas y suelos húmedos contaminados con los organismos que diseminan los animales enfermos o portadores. La Leptospirosis en humanos comúnmente es esporádica y sólo pocas veces llega a ser grave (Síndrome de Weil) Los países tropicales y subtropicales son los más afectados pues las condiciones climáticas como: precipitación, temperatura, humedad relativa así como el pH, estructura y la composición de suelo los hacen más favorables a su presentación. La OMS. ha estimado una tasa de incidencia en humanos entre 4-100 casos por 100.000 habitantes en estos países. En la ganadería su importancia radica en las pérdidas económicas que origina en la reproducción donde pueden aparecer, mortinatos, abortos y/o nacimientos de animales débiles e infertilidad. Resulta difícil estimar las pérdidas por este concepto, en gran parte por las dificultades inherentes al diagnóstico de la enfermedad en los animales. La Leptospirosis se conoce por otros nombres tales como: Enfermedad de Weil (L. icterohaemorrhagiae); Fiebre de los arrozales (L. bataviae); enfermedad de los heneficadoras; enfermedad de los porqueros (L .pomona); enfermedad de los manipuladores de pescados, ictericia enzóotica; enfermedad de Stuttgard (L. canicola en Europa); ictericia hemorrágica; ictericia infecciosa; agua roja; fiebre de los 7 días (L. hebdomadis en Japón); fiebre otoñal japonesa (L. autumnalis); fiebre de los ratones; tifus canino; fiebre de cieno, fiebre de los pantanos (L. grippotyphosa en los trópicos) fiebre del agua; fiebre de los cosechadores; fiebre de los campos, etc. Todas estas denominaciones han sido utilizadas para describir la enfermedad según sus características epidemiológicas, clínicas, territoriales, especies afectadas, estacionalidad, etc.

HISTORIA La Leptospirosis es una enfermedad conocida desde 1886, año en que el médico Alemán Adolf Weil, en Heidelberg, entre trabajadores agrícolas alemanes, describió una enfermedad a la que denominó Ictericia Hemorrágica. No obstante, un síndrome idéntico aparentemente fue descubierto varios años antes en trabajadores de alcantarillados. La leyenda consigna que la descripción de Leptospirosis ictérica podría haber existido al principio del siglo XVIII, algunos años antes de la descripción de Weil. Los primeros casos de Leptospirosis en humanos sin conocer el agente, los describieron, Weiss en 1881 y Weil en 1886. Los científicos Japoneses Inada e Ido fueron los primeros en describir el agente causante de la enfermedad al comienzo de 1915; aislado por vez primera por estos mismos investigadores pero en 1916, siendo nombrado Spiroqueta icterohaemorrhagiae, y luego renombrado Leptospira spp. en 1917. También en 1917, Noguchi lo aisló en ratas pero en Nueva York, EE.UU. En 1917, se describe la infección en ratas gris (Rattus noruegicus) por el mismo agente y se postuló su posible papel como transmisora de esta enfermedad al humano. La confirmación de aparición de la Leptospirosis en toda la frontera occidental europea fue obtenida rápidamente después de la publicación de los trabajos de Inada. Las primeras informaciones sobre Leptospirosis en animales datan de 1852 cuando Hofer describió una enfermedad de los perros antes desconocida que llamó “Tyfus Seu Febris Nervosa Canum. Keff”; en 1898 cambió el nombre de esta enfermedad por la enfermedad de los perros de Stuttgart (Stuttgarte Handesenchue). Sin embargo, la etiología de esta enfermedad fue aclarada en 1922 por el checoslovaco Lukes, el cual demostró que el agente era una espiroqueta. Pero en la realidad, la primera descripción de la Leptospira spp. como agente productor de enfermedad en los animales se realizó en 1933, cuando Klarenbeck y Schuffner demostraron que la L. canicola era el agente etiológico de la enfermedad Stuttgart en los perros. Michin y Azinov (1935) fueron los primeros en notificar la Leptospirosis en los bovinos en la antigua USSR, denominándola como “hemoglubinuria infecciosa aguda”, y al agente aislado como L. icterohaemorrhagiae bovina. Estudios posteriores apuntaron a L. grippotyphosa como responsable de aquella enfermedad. Freund et al., (1941) y Jungherr, (1944) notificaron en esta misma especie tanto en Israel como en los Estados Unidos de América respectivamente, quedando este último como la primera notificación en el continente Americano. Mientras el primer reporte en Gran Bretaña fue a cargo de Field y Wellers en 1950. Smith y Perry, (1952) divulgaron los primeros casos en Canadá. Los primeros diagnósticos hallados en el continente Africano datan casi del del siglo XX por Donatien y Gayot, (1950) en Argelia; Cordier (1952) en Túnez y Farina y Sobrero (1960) en Somalia, etc. La primera descripción de Leptospirosis en equinos fue en la antigua Unión Soviética por Lubaschenko y Nowikowa en 1947 y desde entonces en Australia, Willington y Ferris en 1953; Yugoslavia, Zakarija en 1953; Hungría, Kasza y Kemenes en 1955; en los EE.UU. Roberts, Cork y Robinson, en 1955 y Francia, Rossi y Kolochine – Rever en 1955. Pero anteriormente, existía notificación sobre la primera observación de Leptospira sp. en el riñón de equino ya en 1934.

AGENTES ETIOLÓGICOS Las espiroquetas que están agrupadas en el género Leptospira, son bacterias helicoidales aerobias estrictas, que miden de 4 a 20 micras de longitud y un diámetro entre 0,10 y 0,25 micras y en los extremos se voltean en forma de gancho, lo cual le facilita la adherencia a los tejidos (figura 1). El género se ha dividido en dos especies, L. biflexa y L. interrogans. La primera comprende un grupo de Leptospiras saprófitas que viven en el agua y no se encuentran asociadas a infecciones de animales. La segunda comprende otros grupos que son consideradas patogénicas para los animales y algunas para el ser humano. Serológicamente se dividen en serogrupos y cada uno de ellos está formado por serovariedades. En L. interrogans existen 24 serogrupos y más de 230 serovariedades: las principales serovariedades universales son: L. icterohaemorrhagiae, L. canicola, L. pomona, L. ballum, L. bataviae, L. grippotyphosa, L. pyrogenes, L. autumnales, L. australis, L. hyos, L. minigeorgia y L. hebdomadis.

Figura 1. Microfotografía del género Leptospira EPIDEMIOLOGÍA La Leptospirosis es considerada una zooantroponosis de gran distribución mundial. El estudio de la epidemiología es complejo debido al gran número de factores que influyen en su presentación, lo cual dificulta la extrapolación entre las diferentes regiones geográficas y obliga el conocimiento individualizado de cada continente, país, región o zona. Las distintas cepas patógenas de Leptospira spp. pueden afectar potencialmente a los mamíferos, donde algunos actuarán como hospederos de mantenimiento o accidental en función del serovar considerado. Especies susceptibles Las especies de mayor importancia económica son: bovinos, equinos, cerdos, ovejas y cabras; también afecta en mayor o menor grado a otros animales domésticos y salvajes como: perros, gatos, venados, mofetas, mapaches, zurigüeyas, musarañas, canguros, mangostas, murciélagos, peces, reptiles, ranas, conejos, zorros, erizos, chacales, ratas y ratones, etc. Hospedero de mantenimiento: Es aquel que asegura la perpetuación de una población determinada de agentes parásitos latu sensus (en amplio sentido), sin la intervención de ningún hospedero accidental. Por lo tanto, la población de mantenimiento será aquella especie animal que actúa como un reservorio continuo de un serovar, en un ecosistema determinado. Una o varias especies de mamíferos domésticos o salvajes actúan de

hospederos de mantenimiento de cada serovar o serogrupo de Leptospiras patógenas, donde una especie animal puede ser reservorio de varios serovares y diferentes especies animales serlo de un mismo serovar. La complejidad de la epidemiología de la Leptospirosis es basada sobre el gran número de especies de diversas familias de mamíferos (roedores, carnívoros, marsupiales, etc.), que tienen la capacidad de mantener una amplia variedad de serovares. Los hospederos de mantenimiento se caracterizan por los siguientes elementos: • Gran receptividad a la infección por el serovar frente al que mantiene como hospedaderos ( dosis infectiva es menor) • Relativa baja patogenicidad del microorganismo en el hospedero. • Presencia de infección renal con leptospiruria prolongada. • Infección crónica • Transmisión eficaz de la infección a los animales de la misma especie por contacto directo. • En algunos hospederos, se mantiene la Leptospira spp. en el tracto genital La transmisión de la infección entre hospederos de mantenimiento se realiza independientemente de las condiciones climáticas y ambientales. Sin embargo, en el caso de la transmisión entre hospederos de mantenimiento y accidental o entre accidentales hace necesario la supervivencia del agente en el medio ambiente para poder efectuar la infección. Hay algunas especies silvestres que actúan como hospedero de mantenimiento. las ratas son hospederos de mantenimiento principalmente del serovar L. icterohaemorrhagiae y L. ballum; el cerdo de L. pomona, L. tarassovi y L. bratislava, la oveja puede ser de L. hardjo y L. pomona; los ovinos del serovar L. australis, especialmente serovar bratislava (Little et al, 1981; Songer y Thiermann, 1988) y el perro de L. canicola. Hospederos accidentales: Cualquier mamífero puede ser, potencialmente, hospedero accidental de las Leptospiras. Las características de mayor importancia de un hospedero accidental durante la infección de Leptospira spp. son: • • • • •

La transmisión es intraespecie y esporádica Signos de forma aguda grave ( hepatitis, crisis hemolítica) Duración de la leptospiruria es apenas semanas La muestra para el diagnóstico es el animal enfermo Bajo porcentaje de animales seropositivos Ejemplos de serovares accidentales según especie animal.

ESPECIE Bovinos Porcinos Perro Caballo Ciervo

SEROVAR L. grippotyphosa, L. pomona, L. icterohaemorrgagiae L. autumnalis, L. icterohaemorrgagiae, L. grippotyphosa L. icterohaemorrhagiae L. pomona L. hardjo

En Venezuela, las investigaciones realizadas han demostrado una prevalencia elevada en la población bovina, porcina y bufalina, con la detección de los serovares L.

hardjo, L. grippotyphosa, L. ballum, L. pomona, L. canicola, L. icterohaemorrhagiae y L hebdomadis. Además, se ha detectado la presencia de anticuerpos a Leptospiras en la población canina y murina, así como el aislamiento del serovar L. icterohaemorrhagiae. En lo referente a la Leptospirosis bovina, en el país la enfermedad ha tenido una enorme diseminación en los rebaños de leche y carne, asumiéndose que el 50 % o más del rebaño nacional está o ha estado expuesto a la enfermedad. Incidencia: La OMS. ha estimado una tasa de incidencia en humanos entre 4-100 casos por 100.000 habitantes en casos de países tropicales y subtropicales y ha descrito un brote en China con una incidencia de 1300 casos por 100.000 habitantes (OMS., 1998). En el continente americano, ha sido publicado la incidencia en algunos países como: México 14,1 % (Zavala et al., 1984); Argentina 38 % (Suárez y Bustelo, 1986); Brasil 9,8 % (Souza, 1988); Cuba 12 % (Suárez et al., 1989); Salvador 17,5 % (Sebek et al., 1989) y Colombia 18,5 % (Sebek et al., 1989). Pero se debe saber que ni el tamaño de muestra ni el grupo de alto riesgo se tomó en cuenta. En octubre de 1995, en Achuapa, Nicaragua, se registraron 2.000 casos y 40 defunciones en humanos que representaban una enfermedad febril hemorrágica; inicialmente se estableció un diagnóstico de dengue hemorrágico, pero las pruebas serológicas fueron negativas para esta enfermedad y posteriormente se confirmó el diagnóstico de Leptospirosis. En este mismo país, en el período posterior al huracán Mitch se registraron 523 casos sospechosos de Leptospirosis, con 7 personas muertas por esta causa, lo cual representa una tasa de letalidad de 1,3 %. ). En Venezuela la incidencia real de la enfermedad en humanos se desconoce, sin embargo, las estadísticas elaboradas por el Instituto Nacional de Higiene (INH) desde 1989 hasta agosto de 1997 muestran un 33% de positividad en muestras procedentes de todo el país de pacientes con sospecha clínica de la enfermedad. El Ministerio de Salud describe para los quinquenios 1988-1992 y 1993-1997, una tasa de morbilidad promedio de 0,3 y 0,5 por 100.000 habitantes (Figura 2). En el año 2005 se reportó un brote de Leptospirosis en la parte central del país, afectando principalemente el estado Carabobo. A partir del 08 de febrero de ese año se presentaron en los Municipio Puerto Cabello y Juan José Mora, fuertes lluvias las cuales se prolongaron durante varios días. Inicialmente llovió ininterrumpidamente durante 44 horas, ocasionando deslaves derrumbes e inundaciones en varias comunidades, fueron particularmente serios los desbordamientos de los ríos Canoabito, Urama, Sanguijuela, quebradas Guarataro y Covetra, ríos Morón, Sanchón, Taborda, quebrada Morillo, ríos Goaigoaza, San Esteban, quebrada Valle Seco, río Borburata, quebrada Gañango y río Patanemo. La critica situación descrita, agravada por la persistencia del fenómeno climatológico, y por la alta exposición de la población al contagio de las enfermedades, trajo como consecuencia la pérdida de vidas humanas, casas tapiadas y destruidas en su totalidad, y deslizamientos de cerros hacia los patios de varias viviendas. Se confirmaron 10 casos con dos muertes. En el estado Aragua, en el mismo período, se confirmaron siete casos con una muerte. Los municipios, de este estado, donde se registraron casos de Leptospirosis fueron: Girardot, Camatagua, Mariño, Ribas, Libertador y Lamas.

Figura 2: Incidencia de casos de Leptospirosis en Venezuela. 1994-1998 Tanto la distribución como la incidencia de la enfermedad dependen del tipo del suelo y su pH, la temperatura y condición ambiental y de la capacidad de las aguas naturales de mantener a los microorganismos sin dañarlos. Fuentes de infección: La principal fuente de contagio para el hombre constituye, la orina de animales enfermos, reservorios de mantenimiento (el principal son las ratas, Figura 3), y reservorios accidentales, así como el contacto directo con estos animales. También las aguas contaminadas (particularmente las de lluvias -Figura 4- y las aguas residuales), leche cruda, descarga vaginal, feto de animales infectados y fetos abortados, mortinatos, etc. Es considerada como una enfermedad ocupacional. La infección ocurre en granjeros, veterinarios, trabajadores de mataderos (matarifes), inspectores de carne, trabajadores de control de roedores, trabajadores de hidrológicas, particularmente de la red de cloacas, etc. Afecta principalmente a adultos jóvenes del sexo masculino (20-30 años), siendo más frecuente en el trópico en la estación cálidalluviosa. Los casos de origen ocupacional tienden a aparecer en brotes epidémicos.

Figura 3: Rattus norvergicus principal reservorio de Leptospirosis humana

Figura 4: Aguas de lluvias como fuente de infección de Leptospirosis humana Para los animales, la fuente de infección la constituye la orina de animales infectados, asintomáticos y portadores; también el agua, leche, forrajes, pastos, tejidos de animales, descargas posparto, saliva, semen, instrumentos quirúrgicos así como vectores siendo los roedores (ratas y ratones) los más importantes por su condición de reservorio natural. AGUA: Para que ocurra la infección en el medio, las Leptospiras necesitan una supervivencia en este medio primero, la cual tiene una vinculación tremenda con la humedad relativa alta y la temperatura a su punto óptimo en el lugar de aparición. La temperatura del agua tiene un efecto beneficioso, ya sea baja o alta. Las bajas diminuyen la multiplicación de los microorganismos, pero el tiempo de supervivencia aumenta y las altas temperaturas favorecen la multiplicación, pero con menos tiempo de supervivencia. Esto permite que las Leptospiras puedan sobrevivir y mantener sus capacidades infectantes en el agua durante 22 días y en el barro 5 – 6 días. Como las infecciones por este agente ocurren principalmente en zonas con abundante cantidad de agua; en áreas pantanosas o de campo anegado, los brotes son frecuentan en épocas de lluvia y en clímas templados. A pesar de todo esto, no todas las aguas son favorables para la supervivencia de las Leptospiras, ya que éstas también se ve afectados por el pH y la salinidad. ORINA: Muchas infecciones en última instancia se deben a la contaminación con la orina de los animales enfermos, portadores o reservorios; siendo el pH el factor determinante

de la supervivencia de las Leptospiras en la orina. Ellas no pueden sobrevivir en pH ácido, por eso, algunos autores plantean que la orina del hombre y la de los ratones y ratas no son fuentes de excelencia para la infección al no ser que sean diluida por agua. La orina de los bovinos se considera como la de mayor excelencia para una fuente de infección ya que su orina es de pH alcalino lo que favorece la supervivencia del germen y en 1 ml de orina puede contener hasta 100 millones de microorganismos de Leptospiras. Además, la orina de muchos animales presenta aglutininas y lisinas especificas, cuya presencia causan una disminución en el tiempo y del número de microorganismos. PATOGENIA E INMUNOLOGÍA EN EL HUMANO (Figura 5) Las Leptospiras son muy invasivas debido a la producción de enzimas o a factores mecánicos, como la motilidad por excavación y a su tropismo orgánico. Ambas causas se han sugerido como mecanismos por los que éstas alcanzan sitios normalmente protegidos del organismo, como el líquido cefaloraquideo (LCR) y el ojo. La capacidad lesional de estas bacterias puede ser debida a factores tóxicos (hemosilina, fibrolisinas, lipasas) y endotoxinas (catalasa, hialuronidasa). Las Leptospiras penetran en el organismo animal o humano, mediante la ingestión de los alimentos contaminados o agua, o a través de las membranas mucosas de ojo, boca, fosas nasales, vagina y pene, o a través de la piel dañada o reblandecida por el agua, piel escoriada. El agente se difunde a partir del punto sin dejar lesión, invadiendo la torrente sanguíneo, multiplicándose en éste y en el parénquima hepático durante un período de incubación entre 220 días según sea el caso, circulando en la sangre provocando leptospiremia por 7 a 10 días, produciendo pirexia, anorexia, daño funcional de algunos órganos (hígado, bazo o celebro). La aparición de anticuerpos específicos detectables aproximadamente a partir de los 10 días de la infección junto a la acción leptospiricida de las beta-macroglobulinas del suero y la acción del complemento y la lisozima, hacen que desaparezcan las leptospiras en torrente sanguíneo pero, se localizan en diferentes órganos, tales como: la cámara anterior del ojo, las meninges y el riñón donde los anticuerpos tienen poco acceso. Los signos de la enfermedad aguda generalmente coinciden con la fase de leptospirémica, donde estos pueden atribuirse a la existencia de determinados factores de patogenecidad bacteriana, como las hemosilina y las lipasas, siendo la primera causa de la anemia. Estos factores son más frecuentes en determinados serovares como: L. pomona o L. grippotyphosa. Más tarde, se le suma la acción de los anticuerpos situados en la superficie eritrocitaria que sensibilizan al eritrocito, causando su rotura.. Durante esta fase (leptospiremia) ocurre una reacción inflamatoria en la mama (mastitis). La hemólisis producida por la hemosilina y por el daño hepatocelular se le atribuye a las causas isquemicas y toxicas (ictericia). Tras esta fase, las Leptospiras se acantonan en el riñón (Figura 6), lugar de difícil acceso para los anticuerpos, la ubicación en los túbulos renales se ve facilitada por la producción de ureasa por parte de las Leptospiras. Posteriormente, se multiplicaran en la luz de los túbulos contorneados renales, principalmente en las proximidades de la microvellocidades, donde la nefritis está provocada por el daño capilar y la producción de determinadas endotoxinas y hemosilinas , que terminan por producir anoxia y nefrosis hemoglobinurica, por la posible isquemia debida a la agregación intravascular de

hemoglobina que obstruiría los capilares y también por la presencia de mononucleares infiltrados por una reacción autoinmune, lo que da lugar a la segunda fase (leptospiruria) que puede tener carácter continuo o intermitente y de duración variable según la especie afectada. En los roedores dura toda la vida. La falla renal es principalmente consecuencias de lesiones tubulares. La insuficiencia renal es un tipo con particularidades bien definidas donde no ha sido posible correlacionar estrechamente los hallazgos estructurales obtenidos por biopsia y los disturbios funcionales. Aunque formas oligúricas de Insuficiencia Renal Aguda (IRA) pueden estar presentes en pacientes con IRA por Leptospirosis, cerca de la mitad de los pacientes presentan formas no oligúricas, lo cual constituye un porcentaje extraordinariamente alto de estas formas si consideramos todas las causa de IRA. Se ha sugerido que un tipo de resistencia a la acción de la vasopresina pudiera ser el factor responsable de estas formas no oligúricas que tienen un mejor pronostico y que están asociadas a menor grado de lesión renal. Otra observación consistentemente reportada lo constituye la alta frecuencia de hipokalemia relacionada con una relativa integridad de los segmentos distales de la nefrona y con lesiones funcionales proximales que conducen a disminución de la reabsorción de sodio y agua con incremento de la liberación de estos donde la aldosterona y el cortisol pudieran favorecer esta perdida de potasio. La alteración hepática se debe sobre todo a una disfunción hepatocelular usualmente sin necrosis o con ataque estructural leve. Los cambios microscópicos no son diagnósticos y se correlacionan poco con el grado de compromiso funcional. Estos cambios incluyen: edema de hepatocitos, disrupción de cordones hepáticos, agrandamiento de las células de Kupffer y estasis biliar canalicular lo que explica en buena parte la ictericia en algunos pacientes. Las espiroquetas se pueden encontrar en el hígado en 25% a 30% de los casos. Es bien conocida la presencia de fenómenos hemorrágicos en la enfermedad que en raros casos causan una verdadera diátesis hemorrágica. Si bien la trombocitopenia es muy común (86,6%) en los casos severos, el número no es significativamente diferente entre pacientes que presentan o no sangrado durante el curso de la enfermedad. La causa de esta disminución del recuento plaquetario no está clara ya que intentos para identificar anticuerpos antiplaquetarios no han tenido éxito. Algunas alteraciones de la coagulación sanguínea inducidas por la Leptospirosis pueden ser atribuibles a la disfunción hepática y la disminución de absorción de la vitamina K por colestasis de diferentes grados. Hoy se acepta que los fenómenos hemorrágicos observados en el curso de la enfermedad se deben a alteraciones vasculares por daño endotelial y que esta vasculitis debería ser considerada el factor patogénico más importante, y la trombocitopenia, la uremia y los trastornos de la coagulación serían factores contribuyentes pero de menor importancia. Los músculos estriados voluntarios, y en especial los de los miembros inferiores, presentan lesiones características que consisten en necrosis de fibras, vacuolización, hialinización e infiltrado inflamatorio. El Sistema Nervioso Central es frecuentemente blanco de la enfermedad y si bien es cierto que en la primera semana es muy posible aislar Leptospira spp., las manifestaciones clínicas aparecen a partir de la segunda semana cuando ya está desapareciendo del LCR lo que ha llevado a aceptar que la afección del SNC es producto de una fase inmunitaria ocasionada por

una reacción antígeno-anticuerpo. La forma meningítica es la más frecuente, aunque la forma encefálica también es descrita y los hallazgos neurológicos son variables. Estudios morfológicos revelan que las lesiones focales son más comunes de lo que se suponen describiéndose como sustrato común la presencia de disturbios microcirculatorios, vasculares oclusivos y vasculíticos. Los cambios pulmonares derivados de la enfermedad no son infrecuentes, habiendo sido reportados entre el 20 a 70 % de los casos, sin embargo los síntomas suelen ser ligeros y a veces subestimados por la afección de otros órganos. La fisiopatología de la afección pulmonar es pobremente entendida pero la injuria vascular y las áreas de hemorragia focal es lo más destacado de los estudios. Esta neumonitis hemorrágica es resultado del daño del capilar endotelial al parecer ocasionado por mecanismos inmunes. Las formas severas con daño pulmonar son más raras pero constituyen, en muchos casos la principal causa de muerte. Han sido reportados casos de falla respiratoria por hemorragia pulmonar masiva y progresos fatales a Síndrome de Dificultad Respiratorio del Adulto. Así mismo está bien establecido el compromiso cardiaco con miocarditis, pericarditis, trastornos del ritmo y de la conducción; y el compromiso ocular con uveítis aguda o crónica recurrente. Recientemente ha surgido evidencias del involucramiento inmunológico en la Leptospirosis. Hay una reducción discreta de C3 y C4, depósito de IgG, IgM y beta 1C en músculos de las pantorrillas, presencia de auto-anticuerpos para músculo esquelético y corazón, depósitos de IgG, IgM y beta 1C y, en menor intensidad, de IgA y fibrina. Tales hallazgos sugieren que las lesiones musculares y renales pueden ser mediadas por complejos inmunes con participación de inmunoglobulinas del huésped y presumiblemente productos antigénicos de las Leptospiras.

Figura 5: Patogenia de Leptospirosis humana

Figura 6: Afectación renal FORMAS CLÍNICAS Después de un periodo de incubación aproximado entre 7 a 12 días generalmente la enfermedad sigue un curso bifásico caracterizado por una primera fase “septicémica” donde la Leptospira puede aislarse en sangre y en la mayoría de los tejidos y que dura aproximadamente entre 4 a 7 días, luego de una mejoría sintomática comienza la fase “inmune” donde solo es posible aislar a las Leptospiras en riñón y orina, se desarrollan títulos de anticuerpos, la afección de los diversos órganos y suele durar entre 4 y 30 días. Es posible diferenciar dos grandes formas de presentación: Leptospirosis anictérica: Es la forma más frecuente y menos grave, ocurre aproximadamente en un 90% de los casos. Debido al bajo índice de sospecha y lo inespecífico de sus síntomas la mayoría de los casos quedan sin diagnóstico preciso. Fase infecciosa. Dura de 4 a 9 días. El comienzo es abrupto con fiebre alta, recurrente y acompañada de escalofríos, cefalea intensa generalmente frontal o bitemporal no siempre responde al tratamiento con analgésicos, mialgias que predominan en las pantorrillas, región lumbosacra y abdomen, postración, dolor abdominal, nauseas y vómitos, sufusión conjuntival, hemorragia conjuntival y/o dolor ocular (Tabla 1). No es rara la presencia de tos con expectoración sanguinolenta y/o dolor torácico. Es frecuente la neutrofilia con o sin leucocitosis, y la VSG se encuentra elevada. Fase inmune: Aparece después de un período corto de 2 a 3 días de defervescencia y disminución importante de síntomas y dura de 1 a 3 días. Las manifestaciones clínicas muestran una sintomatología más severa que en la fase infecciosa. Hay reaparición de fiebre, casi siempre más baja que la fase infecciosa, o puede faltar. Hay cefalea intensa persistente que no responde a analgésicos comunes. Se encuentra mialgias severas que comprometen en especial los gemelos, la región paraespinal, el abdomen y el cuello. También hay adenopatías, hepatomegalia y erupción. A nivel ocular y en forma característica se presenta fotofobia, dolor, hemorragia conjuntival e iridociclitiss El síndrome clínico más importante es el compromiso meníngeo, presentándose como una meningitis aséptica que dura unos pocos días y nunca es fatal (se presenta en alrededor del 25% de los casos de la forma anictérica), bien sea en forma sintomática o por análisis del LCR. Una pleocitosis menor de 500 células por mm con predominio mononuclear, proteinorraquia entre 45 y 300 mg/dl y glucorraquia normal son los hallazgos habituales.

Diagnóstico diferencial. A veces se hace muy difícil. En general se deben considerar los cuadros de hepatitis viral, meningitis aséptica, síndromes virales, fiebres de origen desconocido, o dengue. Leptospirosis ictérica o Síndrome de Weil: Se presenta en el 5 – 10% de los casos. Por lo general su curso clínico es continuo y no bifásico como la forma anictérica. Denota una forma más grave de la enfermedad, además de los síntomas de la forma anictérica, los síntomas de disfunción hepática con ictericia como síntoma cardinal (figura 7), disfunción renal, colapso vascular y hemorragias. Las hemorragias generalizadas constituyen una de las manifestaciones clínicas más notorias de esta forma de enfermedad, epistaxis, sangrado del tracto gastrointestinal, hemorragias pulmonares que dan infiltrados pulmonares hasta en 40% de los casos. Además hay sangrado a nivel de las glándulas suprarrenales, el SNC, etc. La trombocitopenia puede ser intensa. La bilirrubinemia es constante, generalmente menor de 20 mg/dl, con predominio de la forma conjugada y contrasta con un nivel de transaminasas que raramente excede las 200 unidades. La creatininfosfoquinasa está consistentemente elevada y no es inusual la elevación de la amilasa asociada o no a afección pancreática. Descenso de la albúmina y aumentos de las fosfatasas alcalinas son frecuentes. Durante la segunda semana el ascenso de la urea y cretinina, así como las alteraciones del sedimento urinario (proteinuria, hematuria, piuria, cilindruria, etc) denotan la insuficiencia renal aguda característica de la enfermedad, muchas veces agravada por la hipotensión y por la depleción de volumen. El colapso cardiovascular por lo general es la causa de muerte en estos pacientes. El compromiso miocárdico es una complicación frecuente en la fase tardía del síndrome de Weil, pero con pocas repercusiones hemodinámicas. Watt et al, estudiaron 38 pacientes con síndrome de Weil, y encontraron 39% de anormalidades electrocardiográficas, bloqueo AV de primer grado y cambios sugestivos de pericarditis aguda como lo más frecuente. También se han informado alteraciones más raras como fibrilación auricular con falla aguda del ventrículo izquierdo. El Síndrome de Weil es estudiado dentro de las causas del Síndrome Febril Ictérico Hemorrágico. El diagnóstico diferencial se realiza con Hepatitis Infecciosas, Malaria, Dengue Hemorrágico, Fiebre Hemorrágica de Guanarito y Fiebre Amarilla. En nuestro país, se han descrito cuatro casos con coinfección Leptospirosis y Fiebre Amarilla y un caso de coinfección Leptospirosis-Dengue, en pacientes fallecidos.

Figura 7: Paciente ictérico por Síndrome de Weil

Tabla 1: Hallazgos clínicos de Leptospirosis Anictérica y Síndrome de Weil

Existen otras formas clínicas que dependen del serovar que lo produzca, por lo tanto, tienen una distribución geográfica localizada. DIAGNÓSTICO Una sospecha clínica debe ser necesariamente apoyada por el diagnóstico de laboratorio y siempre es recomendable usar laboratorios de referencia con experiencia en esta enfermedad. El aislamento de las bacterias puede realizarse en la fase septicémica en suero o LCR y persistirá en orina durante la fase inmunitaria de donde es posible aislarlo. Sin embargo en vista de requerirse medios y técnicas especializadas no se utiliza el aislamiento de las Leptospiras para el diagnóstico rutinario y en su lugar se prefieren exámenes serológicos. Diagnóstico Bacteriológico: Directo. La visualización directa del germen con microscopio de campo oscuro o coloraciones especiales con impregnación argéntica pueden ser útiles, pero tienen el inconveniente de necesitar personal entrenado, concentraciones importantes del germen por cc, lo cual no siempre ocurre, además de existir la posibilidad de confundir las Leptospiras con filamentos de fibrina u otros artefactos. Cultivo. Las muestras para cultivo deben ser múltiples y tomadas según la fase de la enfermedad; en la primera semana, de sangre y de LCR, y de la segunda semana en adelante, de orina. Las leptospiras puede permanecer en la orina hasta 11 meses después de iniciada la enfermedad. Las muestras se deben inocular en medios de cultivo semisólidos como el medio de Fletcher enriquecido con suero de conejo. Existen otros medios recientemente desarrollados, útiles en el aislamiento de las Leptospiras: medio EMJH (Ellinghausen & Mecullough, modificado por Johnson & Harries) y el medio Tween 80-albúmina, este último considerado el

mejor. Como el cultivo tiene el inconveniente de ser de positividad tardía (5-6 semanas de incubación), no se debe considerar para definir una conducta terapéutica inicial. Hace poco se describió un método radiométrico rápido que utiliza el sistema BATEC-460; con este sistema las Leptospiras se puede demostrar en sangre a partir de los 2 a 5 días de enfermedad. Diagnóstico Serológico. Las pruebas serológicas son aplicables en la segunda fase; los anticuerpos aparecen de los días 6 a 12 de la enfermedad. •

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Aglutinación macroscópica. Es un método fácil de realizar; utiliza una mezcla ("pool") de antígenos de serotipos diferentes. Los títulos van hasta 1:160. Como tiene poca sensibilidad y especificidad, se emplea usualmente como "prueba de pesquisa”. Aglutinación microscópica. La prueba más ampliamente usada para el diagnóstico es la aglutinación microscópica (MAT) que usa un pool de antígenos vivos de Leptospiras de 10 días de crecimiento en medio líquido de EMJH con enriquecimiento. Los títulos picos suelen alcanzarse durante la tercera semana de la enfermedad para descender y permanecer con títulos bajos por un tiempo variable que puede alcanzar varios años. Para la positividad de este método en seres humanos se considera lo siguiente: En caso de una sola muestra, el título serológico ≥ 1:800 confirma el diagnóstico. Los títulos comprendidos entre 1:50 y 1:800 deben ser interpretados en el marco de la situación clínico-epidemiológico del paciente. Al igual que otras pruebas serológicas, para diagnosticar una infección individual mediante MAT, se requiere estudiar dos muestras pareadas de 7-14 días de intervalo de la primera y si se observa que ha habido seroconversión, se considera de valor diagnóstico un cambio en el titulo de al menos, cuatro veces el titulo inicial Una prueba menos específica y más rápida lo constituye la aglutinación microscópica en portaobjetos que usa antígenos muertos.

Actualmente se han desarrollado alternativas diagnósticas con excelentes resultados, representadas por técnicas de ELISA y Dot-ELISA, que permiten detectar anticuerpos IgM de una manera simple y rápida ,con muy alta sensibilidad y especificidad. ELISA es capaz de detectar la IgM durante la primera semana de la enfermedad y la detección tardía de IgG que permite diferenciar infecciones recientes de pasadas. La detección de anticuerpos específicos IgM con una sola muestra es confirmatoria de una infección reciente por Leptospiras. Además, se considera como más sensible que MAT, es fácil de estandarizar los antígenos, pueden almacenar durante meses, no tiene ningún riesgo para los técnicos y poca reacciones cruzadas. La novedosa técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que permite un diagnóstico temprano con mínima cantidad de antígeno amplificando y detectando fragmentos de ADN se perfila con creciente tendencia a establecer diagnósticos de certeza en esta y muchas otras enfermedades infecciosas.

TRATAMIENTO Se debe tener presente que la Leptospirosis es en la mayoría de los casos una enfermedad autolimitada aún sin tratamiento y que acarrea un pronostico favorable lo cual dificulta la evaluación de tratamientos específicos. Debido a que las complicaciones en los diversos órganos ocurren en la fase inmune hoy se acepta, que el uso de antibióticos en forma precoz (antes del cuarto día) disminuye el periodo febril y la incidencia de complicaciones, sin embargo se ha observado beneficios al iniciar la antibiótico terapia relativamente tarde. Clásicamente, en el tratamiento de la Leptospirosis se ha usado la Penicilina G y la Tetraciclina, sin embargo hoy en día de alternativas como la Doxiciclina, la Ampicilina y la Amoxacilina. La Penicilina G se considera la droga de elección porque la Leptospiras son extremadamente sensibles a este antibiótico. Se recomiendan dosis de 1,5 millones de unidades cada 6 horas por 7 días. Se ha demostrado que la penicilina acorta el período sintomático, disminuye el grado de compromiso renal y la leptospiruria, aun si se inicia en las fases tardías de la enfermedad. Hay que tener en cuenta la eventual presencia de la reacción de JarischHerxheimer, que puede ocurrir en las primeras horas del tratamiento. En pacientes alérgicos a la penicilina se recomienda el uso de Doxiciclina a razón de 100 mg oral cada 12 horas durante 7 a 10 días. Para la profilaxis posterior a una exposición, la Doxiciclina oral es una adecuada alternativa. Se usa en la profilaxis de personas con alto riesgo ocupacional a dosis de 100 mg 2 veces por semana. La terapia de soporte y cuidados de apoyo son esenciales en el tratamiento. La deshidratación, shock o insuficiencia renal requieren un adecuado manejo de líquidos. En caso de Insuficiencia renal grave prolongada la diálisis puede ser necesaria. Hemorragias y trastornos electrolíticos deben ser corregidos oportunamente. PREVENCIÓN Vacunación La primera medida para eliminar el riesgo de adquirir Leptospirosis como enfermedad ocupacional es la vacunación del ganado, particularmente del bovino. . La vacunación es una práctica muy extendida en muchos países, siendo, para algunos autores, la mejor herramienta de control. Sin embargo, presenta una serie de inconveniencias en primer lugar: las vacunas comerciales son bacterinas (bacterias muertas) y no proporcionan inmunidad cruzada entre serovares distintos y sola permiten una protección limitada frente a cepas distintas de un mismo serovar. Los serovares y las cepas varían entre países, por lo que la protección ofrecida por las vacunas elaboradas con cepas de otro país o región, en otras regiones puede ser poca eficaz. En segundo lugar, diversos estudios sobre las vacunas existentes, han demostrado que tanto monovalente, bi y hasta pentavalente, no evitan la infección, la migración al útero y oviducto ni la persistencia de la infección renal y por con siguiente, tampoco evitan la leptospiruria ni el nacimientos de algunas crías débiles y mortinatos. A pesar de estas limitaciones, la vacunación sigue siendo parte importante del sistema control en los rebaños.

Profilaxis higiénico-sanitario La profilaxis higiénico-sanitario es esencial en el control de la Leptospirosis en una población humana y animal, pero siempre ha de formar parte de un sistema general de control, junto con la vacunación y el tratamiento, ya que ninguna de estas medidas son eficaces por separado. Las medidas higiénicas- sanitarias deben basarse en dos puntos esenciales: el control de hospedadores de mantenimiento silvestres y el control de hospedaderos domésticos. También los factores ecológicos que influyen en la epizootiología de la Leptospirosis como: densidad alta de población animal, su migración natural o planeada, las características geográficas, agronómicas y meteorológicas del ambiente y los cambios estacionales deben tomarse en cuenta.

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Algunas de las medidas principales recomendadas por varios autores son: Educación y difusión a las poblaciones en especial las de alto riesgo sobre la forma de contagio y como evitar la enfermedad. Protección individual de los trabajadores como: ganaderos, trabajadores de alcantarillados, obreros agrícolas, veterinarios, cultivadores de arroz, cultivos de caña de azúcar, etc. mediante el uso de calzado y vestimentas apropiadas (botas, delantales, guantes, antiparras, tapaboca) según la tarea que se desempeñen. Higiene personal y del ambiente doméstico, se debe impedir el ingreso de animales al interior de los domicilios así como a los galpones de producción o almacenamiento de alimento; se debe hacer hincapié en la higiene y desinfección en los locales de ordeño etc., con hipoclorito de sodio. Buen drenaje o relleno de terrenos bajos o fácilmente inundables de residuos líquidos y agua pluviales. Se debe prohibir tanto a la población humana como animal beber o bañarse en agua de ríos, charcos, jagüeyes y lagunas posiblemente contaminados con el agente. Disposición, colecta y eliminación de los residuos (recipientes apropiados, colecta permanente y coordinada con la población, relleno sanitario correcto y en condiciones). Control ecológico de la población animal salvaje. Aislamiento de los animales domésticos. Tratamiento especifico de personas y animales enfermos según los esquemas terapéuticos. Drenaje, canalización de cursos o espejos de agua que tienden a provocar inundaciones o que representen posible focos de esta enfermedad. Realizar estudios epidemiológicos para tener noción sobre la incidencia de la enfermedad en la especies así como para saber que serogrupo o serovar esta circulando. Desratización general de la explotación y construcción de edificio “a prueba de roedores”. Reducir el pastoreo conjunto con otras especies domésticas y con otros rebaños. Mantener una política de ciclo cerrado y en su defecto someter a la cuarentena estricta a los animales de reposición que entran nuevos en la explotación. No separar las crías de las madres después de parto (bovino). Evitar el uso de machos enfermos para la monta directa. Las mascotas deben vacunarse anualmente. Realizar informe anual sobre la situación de la enfermedad en el territorio. Uno de los problemas de desratizar con los productos disponibles en el comercio es que son tóxicos para otros mamíferos y el ser humano, por lo que pueden originar

intoxicaciones en animales caseros, de cría y en los humanos, particularmente en los niños. En Cuba se ha desarrollado un rodenticida biológico llamado BIORAT, a base de la bacteria Salmonella enteritidis; Plásmido: 59, 4,3 Mda; Fagotipo: 6ª; Característica bioquímica diferencial: Lisina negativa, el cuál es tóxico exclusivamente para los roedores (ratas y ratones). En Venezuela, se utilizó durante el desastre hidrológico que se presentó en el estado Vargas en diciembre de 1999.

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humanos.

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