GUIA CLINICA DE ENCEFALITIS 5

GUIA CLINICA ENCEFALITIS HERPETICA EN EL ADULTO INMUNOCOMPETENTE HOSP. DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS PROF. DR. LUCIO CORDOVA Fecha de revisión: Octubre 2004 Autores: Dra. Pilar Olea Dra. Enna Zunino Dr. Mauricio Quezada

INDICE Pág. 3.- OBJETIVOS............................................................................................................................................ 3 4.- INFORMACIÓN GENERAL................................................................................................................. 3-4 METODOLOGÍA DE GRADUACIÓN ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA EQUIPO DE TRABAJO 5.- INTRODUCCIÓN................................................................................................................................... 4 6.- RESUMEN.............................................................................................................................................. 5 7.- DEFINICIÓN.........................................................................................................................................

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8.- CRITEROS DE DERIVACIÓN............................................................................................................. 7 9.- ETIOPATOGENIA................................................................................................................................. 7 10. DIAGNOSTICO..................................................................................................................................... 8-9 11. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL......................................................................................................... 10 12.TRATAMIENTO.................................................................................................................................... 11-12 13.SEGUIMIENTO.....................................................................................................................................

12

14.COMPLICACIONES.............................................................................................................................

13

15.SECUELAS............................................................................................................................................ 13 16.PRONOSTICO.......................................................................................................................................

13

17.CRITERIOS DE ALTA.......................................................................................................................... 14 18.IMPLEMENTACION ........................................................................................................................... 14 19.ALGORITMO......................................................................................................................................... 15 20.BIBLIOGRAFÍA..................................................................................................................................... 16- 17 21.FECHA PROXIMA REVISIÓN............................................................................................................. 17 22.PAUTA DE EVALUACIÓN DE APLICACIÓN DE G.P.C................................................................ 18

3.- OBJETIVOS Objetivo general: Contar con una recomendación para el manejo diagnóstico y terapéutico de los  pacientes con encefalitis viral de etiología herpética que sean atendidos en el Hospital Dr. Lucio Córdova, basada en la evidencia disponible.

Objetivos específicos: 1-Establecer los elementos para el diagnóstico clínico de encefalitis viral de etiología herpética. 2-Definir los procedimientos de diagnóstico etiológico: exámenes de laboratorio imágenes y otros. 3-Establecer los criterios para el tratamiento empírico inicial, los ajustes posteriores y las medidas de soporte. 4-Establecer los criterios de alta hospitalaria y definitiva.

4.- INFORMACIÓN GENERAL 4.1.- METODOLOGÍA DE GRADUACIÓN FUERZA DE LA RECOMENDACIÓN

A B C D E

Buena evidencia para apoyar una recomendación. Moderada evidencia para apoyar una recomendación. Poca evidencia para apoyar una recomendación. Moderada evidencia para no apoyar una recomendación. Buena evidencia para no apoyar una recomendación.

CALIDAD DE LA EVIDENCIA IEvidencia de al menos 1 estudio clínico randomizado y controlado. II 1- Evidencia de al menos 1 estudio clínico bien diseñado no randomizado. II 2.- Evidencia de estudio de cohorte o casos y controles, preferentemente de más 1 centro o grupo investigador. II 3.- Evidencia de múltiples series en el tiempo con o sin control. III- Opinión de expertos, estudios descriptivos y reportes de casos.

 Nota: se encontró escasa información respecto a evidencia disponible en relación a los distintos tópicos analizados en esta guía.

4.2.-ESTRATEGIA DE BUSQUEDA Esta revisión considera la recopilación de datos obtenidos de: 1-Análisis de literatura de la especialidad sobre el tema. Desde el año 1984 a la fecha. 2-Búsqueda a través de Internet: -Guías Clínicas: no se encontraron guías clínicas elaboradas en los sitios elaboradores y almacenadores correspondientes (National Guideline Clearinghouse; New Zeland Guideline Groups; CMA INFOBASE, CANADA; Asociación norteamericana de neurología; Fisterra; etc) -Artículos publicados sobre el tema (Medline): se seleccionaron los artículos que aparecen citados en la bibliografía 3-Tabulación de experiencia local del HEI desde Enero 1997 a Junio 2004.

4.3.- EQUIPO DE TRABAJO Dra Enna Zunino M Dra Pilar Olea M Dr Mauricio Quezada

Jefe de Servicio Hospital de Enfermedades Infecciosas Médico clínico y auditor del Hosp. Enf. Infecciosas Médico clínico Hosp.. Enf. Infecciosas

5.- INTRODUCCION La encefalitis aguda viral constituye una de las patologías infectológicas más graves del sistema nervioso central. Si bien su incidencia en nuestro medio no es muy alta, este hospital es el centro de referencia nacional de infecciones del SNC, por lo que se ha considerado relevante incluir este tema en la revisión de guías clínicas. Siendo la precocidad del tratamiento integral un elemento determinante en el resultado terapéutico, es indispensable que estos pacientes sean manejados por un equipo especializado, con el apoyo de una pauta consensuada. En USA se observan 2000 casos anuales de Encefalitis por Herpes simplex tipo 1 Casuística HEI Enero 1997 Junio 2004: Total Encefalitis Viral, (no herpética) Encefalitis Herpética Total casos: Promedio anual Letalidad Secuelas

20 2.5 0 10%

21 2.6 14.3% 38.1%

6.- RESUMEN Etiologías más frecuentes: -

-

Virus Herpes simplex tipo 1 y 2 Enterovirus. VIH.

Diagnóstico: •

•

Cuadro clínico: - Fiebre. - Compromiso cualitativo. o cuantitativo de conciencia. - Puede o no haber signos meníngeos y otro tipo de manifestaciones neurológicas. Exámenes esenciales: - LCR   - Citoquimico generalmente alterado con: Proteínas aumentadas < 1 g /L Glucosa normal. Pleocitosis moderada con predominio mononuclear. Puede haber glóbulos rojos. LCR ocasionalmente normal. • • • •

-

PCR para virus herpes simple 1 o 2 en LCR (+). Si al primer examen es (-), se debe repetir a las 48 hrs . - Neuroimágenes RNM (elección) o TAC cerebral que puede mostrar edema cerebral o lesiones temporales o frontales que orientan a etiología herpética. EN SUMA PARA EL DIAGNÓSTICO DE ENCEFALITIS HERPÉTICA DEBE EXISTIR  a) Compromiso de conciencia.  b) Fiebre. c) Uno o más de los siguientes parámetros: - Citoquímico de LCR alterado.: - TAC cerebral con lesiones sugerentes. - PCR (+) para VHS.

Diagnóstico diferencial: Los más importantes son: Meningitis purulenta. Meningitis TBC. Encefalopatía tóxico metabólica.

Tratamiento: -

Medidas generales. Medidas antiedema cerebral. Tratamiento antiviral con aciclovir 10 mg/ kg. C/ 8 hrs por 14 – 21 dias. La dosis se debe adecuar en caso de insuficiencia renal. Tratamiento anticonvulsivante si procede.

Evolución de Encefalitis Herpética*: -

Letalidad Secuelas neurológicas

: 14.3% (3/21) : 38.1% (8/21)

Criterios de mal pronóstico: -

Edad mayor de 30 años. Glasgow < 6 al ingreso Más de 4 días de evolución al comienzo del tratamiento con Aciclovir.

*Datos obtenidos de casuística HEI Enero 1997 – Junio 2004

7.- DEFINICIÓN La encefalitis herpética es un proceso inflamatorio agudo que afecta principalmente al tejido encefálico, producido por el virus  Herpes simplex 1 o 2 y que habitualmente se acompaña de inflamación de las meninges adyacentes.

8.- CRITERIOS DE DERIVACIÓN El HEI recibe enfermos con encefalitis aguda viral derivados desde cualquier centro de atención dentro o fuera de la Región Metropolitana, previa verificación de disponibilidad de camas. Considerando la gravedad del cuadro, los pacientes deben ser enviados: a) Con personal adecuado a su estado: técnico paramédico, enfermera o médico   b) Sin insuficiencia respiratoria grave o catastrófica que requiera ventilación mecánica en forma actual o inminente. En caso de producirse, debe considerarse asistencia ventilatoria en una unidad de tratamiento intensivo. c) Con antecedentes clínicos y exámenes de apoyo realizados, si los tiene.

9.- ETIOPATOGENIA La encefalitis aguda se puede clasificar en dos grandes grupos: 1-Encefalitis viral aguda: causada por infección viral directa de las neuronas, con inflamación perivascular asociada y destrucción focal o multifocal de sustancia gris. 2-Encefalomielitis postinfecciosa: posterior a una infección producida por un virus o  bacteria, o como reacción a vacunas. El hallazgo patológico primario es la desmielinización de la sustancia blanca. Existen numerosos virus que pueden causar encefalitis, entre ellos virus  Herpes  simplex 1 y 2, 6, EBV, VVZ , arbovirus (en otros países), enterovirus (con mayor frecuencia agente causal de meningitis linfocitaria), adenovirus, virus rabia, VIH y otros. En el análisis de esta guía nos referiremos a la encefalitis herpética, por ser ésta la causa más frecuente, de mayor gravedad y para la cual existe disponibilidad de tratamiento específico y eficaz, usado precozmente.

Patogenía de la encefalitis herpética En aproximadamente el 90 % de los casos en adultos inmunocompetentes es producida  por el VHS tipo 1. El VHS tipo 2 se presenta como una encefalitis perinatal o en pacientes adultos, ya sea inmunodeprimidos con infección por VIH, o casos esporádicos. La patogénesis de la encefalitis herpética no se encuentra totalmente aclarada. Se estima que aproximadamente un tercio de los casos es consecuencia de una infección

 primaria, mientras que los restantes son el resultado de una reactivación del virus. Si dicha reactivación ocurre directamente en el cerebro o fuera del SNC es aún objeto de controversia. Desde la perspectiva histopatológica se produce un importante fenómeno inflamatorio  parenquimatoso, asociado a un componente necrohemorrágico de grado variable, que puede llegar a ser masivo, con localización preferente en área fronto temporal y corteza insular. Este hecho explica la presencia de glóbulos rojos en el citoquímico del LCR de algunos  pacientes.

10.- DIAGNÓSTICO A- Cuadro Clínico Síntomas: -Comienzo brusco o insidioso -Fiebre o sensación febril -Compromiso de conciencia cualitativo o cuantitativo: alteraciones conductuales, anosmia, agitación psicomotora, alucinaciones, amnesia. -Cefalea -Vómitos -Convulsiones -Focalización neurológica Signos: -Fiebre -Compromiso de conciencia de grado variable -Puede haber además: signología meningea convulsiones focales o generalizadas signos sugerentes de focalización temporal (afasia, alucinaciones olfatorias y gustativas) déficit motores focales alteración del comportamiento o cambios de personalidad Se describe hasta un 20% de formas atípicas, con síndrome febril y encefalopatía, sin signos focales, alteraciones del LCR o TAC, por  Herpes simplex tipo 1 o 2, en inmunodeprimidos o  pacientes con compromiso de lóbulo temporal no dominante.

B-Exámenes neuroradiológicos 1- Neuroimágenes: Si existe sospecha de encefalitis viral se debe solicitar TAC cerebral, en el que se podrá observar edema cerebral y/o lesiones temporales, o eventualmente de otro territorio, que nos orientan a etiología herpética de la encefalitis. El primer  TAC puede ser normal si se ha tomado precozmente; en tal caso se debe

repetir, si la sospecha de encefalitis viral persiste. Por otra parte, la existencia de un TAC cerebral normal no descarta el diagnóstico, especialmente en los   primeros 5 días de evolución. Este examen nos ayudará también en el diagnóstico diferencial de otros procesos que afectan al SNC. De disponerse de Resonancia Nuclear Magnética, debe solicitarse este examen en lugar del TAC, debido a que por tener mayor resolución y proporcionar una imagen más precisa y precoz es actualmente el examen de elección. Pueden mostrar alteraciones hemorrágicas pequeñas y lesiones patognomónicas en el área límbica (mejor visualizadas en RM que en TAC). El scanner cerebral SPECT (emisión de fotones) es un test opcional que puede contribuir a la evaluación pronóstica. Limitado a disponibilidad local.

C.-.-Examen de Liquido Céfaloraquideo (LCR): De no estar disponible el TAC en forma inmediata, y no mediar  contraindicaciones , se debe proceder a realizar punción lumbar para hacer  estudio de LCR. Contraindicaciones para efectuar PL: focalización neurológica (excluido pares craneanos), estado post ictal inmediato, coma y /o edema de papila Citoquímico: en la mayoría de los pacientes se observan las siguientes alteraciones: Glucosa: Normal Proteínas: Moderadamente aumentadas Leucocitos: Moderadamente aumentados < 1000, con  predominio mononuclear (en más del 95 % de los casos) Glóbulos rojos: pueden estar presentes en encefalitis  Necrohemorrágica Citoquimico LCR puede ser ocasionalmente normal. Reacción de polimerasa en cadena ( PCR ) para VHS: es el examen específico para hacer el diagnóstico de encefalitis herpética (especificidad 94% y sensibilidad 98% Valor predictivo (+) 95%, valor predictivo (-) 98%. Si es  positivo confirma el diagnóstico, pero si es negativo no lo descarta y debe repetirse 48 a 72 hrs. después. Existen condiciones que negativizan la PCR  (falsos negativos); dentro de estos es importante tener en cuenta la presencia de glóbulos rojos en LCR. Además este examen es muy importante para el seguimiento de la respuesta al tratamiento antivírico. La negativización de la PCR tras 10 a 15 días de tratamiento puede ser indicativa de la supresión de la replicación viral, mientras que una PCR persistentemente positiva nos indicaría la necesidad de  prolongar el tratamiento antiviral.

2- Electroencefalograma: La mayoría de las veces está alterado. Puede mostrar actividad lenta difusa o focalización temporal, con descargas epileptiformes periódicas lateralizadas. 3- Biopsia cerebral: Fue el "gold standard" para el diagnóstico hasta antes del desarrollo de la técnica del PCR. En la actualidad se indica sólo en los pacientes con un diagnóstico no aclarado, o para aquellos en que se objetive deterioro neurológico progresivo a pesar del tratamiento antivírico correcto, o en quienes se realice descompresión quirúrgica por aumento de presión intracraneana refractaria a terapia médica. Su sensibilidad es superior al 95% y su especificidad, mayor de 99%. 5- Exámenes generales: Perfil hematológico y bioquímico, electrolitos plasmáticos y gases arteriales

En Suma Para hacer el diagnóstico de encefalitis herpética debe estar presente: a) compromiso de conciencia b) fiebre c) -TAC cerebral sugerente y/o PCR para VHS (+) (certeza diagnóstica de Encefalitis por VHS).

11.- DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Él diagnóstico diferencial se debe plantear con múltiples procesos tanto infecciosos como no infecciosos que afectan al SNC. En la práctica clínica los más importantes son: -Meningitis bacteriana aguda

: signos meníngeos (+), LCR con Ce ↑↑ pred. PMN, gram y eventualmente cultivo +. -Meningitis linfocitaria benigna : sin compromiso de conciencia, signos meníngeos (+), LCR similar a encefalitis viral. -Meningitis tuberculosa : evolución más prolongada, signos meníngeos (+), LCR  con prot. ↑↑, glucosa ↓, pred. MN, ADA. ↑ -Absceso cerebral :signo focalización neurológica, foco primario otosinusal, se puede asociar MBA, masa en TAC de cerebro. -Encefalitis tóxico-metabólica : patología de base que plantea sospecha, LCR y TAC de cerebro normal -Encefalopatía postinfecciosa o postvaccinal : antecedentes de infección o vacuna previa. -Desórdenes psiquiátricos -AVE

: antecedentes psiquiátricos + TAC y LCR normal : TAC sugerente y factores condicionantes.

12.- TRATAMIENTO Todo paciente con sospecha de encefalitis viral debe ser hospitalizado, de preferencia en UTII. Debido a que es una patología infectológica grave, el tratamiento debe ser instaurado lo más precozmente posible. Este tratamiento incluye medidas generales, tratamiento antiviral, antiedema, anticonvulsivante si procede, que se irá ajustando de acuerdo a la evolución y exámenes del paciente.

Medidas generales: 123456789-

Mantención de vía aérea permeable Monitoreo de signos vitales Mantención del equilibrio hidroelectrolítico Monitoreo de glicemia Seguimiento clínico y Glasgow Protección gástrica Analgesia en caso necesario Manejo nutricional adecuado Cuidados de enfermería para el confort del paciente

Medidas antiedema: 1- Manitol: Dosis de carga: 0.5 - 1gr/Kg por 1 vez a pasar en 20-30 minutos Dosis de mantención: 0.25 - 0.5 gr/Kg. cada 4 hrs. Se debe tener presente que el Manitol disponible es al 15%. Este tratamiento no debe sobrepasar los tres días.

Tratamiento anticonvulsivante: Esta indicado en el caso de paciente con convulsiones o con antecedentes de haberlas  presentado 1-Con posibilidad de usar vía oral: Fenitoína ( comprimidos de 100mg): dosis de carga: 300 mg cada 1 hrs. por 3 veces dosis de mantención: 100mg cada 8 hrs. al cabo de 24 hrs. de iniciada la dosis de carga 2- Sin posibilidad de uso de vía oral: Fenobarbital sódico ( ampollas de 200mg): Dosis de carga: 5 – 10mg/Kg EV a pasar en 10 minutos Dosis de mantención: 5mg/Kg día intramuscular fraccionado cada 8 –  12 hrs.

3- En caso de crisis convulsiva se debe usar diazepam ( ampolla de 10mg), en dosis

de 5- 10 mg endovenoso en 1 a 2 minutos. En caso de persistir las convulsiones se  puede repetir la dosis a intervalos de 10 a 15 minutos hasta un máximo de 30mg. 4- Se debe detectar y corregir hiponatremia, hipoglicemia e hipoxia.

Tratamiento Antiviral específico 1- Aciclovir ( frasco-ampolla de 250mg): (IA)

Dosis: 10 mg/Kg. por dosis, repetido cada 8 hrs. vía endovenoso, a pasar en 1 hr. Duración: 14 a 21 días dependiendo de la evolución. En caso de sospecha de encefalitis viral este tratamiento se debe iniciar de inmediato, debiendo completarse si se confirma el diagnóstico de encefalitis herpética ( PCR VHS (+) y/o TAC cerebral sugerente y/o EEG sugerente). Diversos estudios demuestran relación entre precocidad de inicio, disminución de morbilidad y letalidad. No se han reportado resistencia. En caso de descartarse esta etiología se suspende el Aciclovir. En caso de insuficiencia renal se debe ajustar dosis (80 % es excretada vía renal) según el siguiente esquema: Clearence de creatinina (ml/min) > 50 dosis completa 10 – 50 10 mg/Kg. cada 12 hrs. < 10 5 mg/Kg. cada 24 hrs.

Tratamiento Corticoidal  No existe evidencia de que el uso corticoidal temprano en el tratamiento de la encefalitis herpética tenga beneficios clinicos o en la evolución de la enfermedad. Sin embargo, en los  protocolos de infecciones del SNC, de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clinica recomiendan su uso.

13.- SEGUIMIENTO En el momento del diagnóstico y ante cualquier complicación, como por ejemplo status epiléptico, el paciente debe ser evaluado por neurólogo. Se debe realizar control de PCR para VHS en LCR a los 12 días de tratamiento. Si está negativo se suspende tratamiento con Aciclovir a los 14 días; si está positivo se debe  prolongar el tratamiento por 21 días, y nuevo estudio de PCR para VHS a los 19 días. El paciente deberá ser trasladado a un servicio de cuidados intensivos en caso de: -Falla respiratoria grave que requiera ventilación mecánica -Necesidad de monitorización invasiva de hipertensión endocraneal -Status epiléptico que no responda a tratamiento médico habitual.

14.- COMPLICACIONES Las complicaciones más frecuentes o habituales son: 1-Convulsiones 2-Hipertensión endocraneana 3-Descompensación respiratoria 4-Síndrome de Secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIHAD) 5-Infarto cerebral

15.- SECUELAS Las secuelas más frecuentemente descritas son: Déficit intelectual Déficit motor  Alteraciones psiquiátricas Epilepsia Alteraciones visuales Alteraciones auditivas Alteraciones olfatorias Pérdida de memoria La rehabilitación y el apoyo de la familia son muy importantes para la recuperación del  paciente y la superación parcial o total de estas secuelas.

16.- PRONÓSTICO En general el pronóstico es malo. En nuestra experiencia la letalidad de la encefalitis viral herpética es de 14.3%. El tratamiento antiviral precoz y el manejo adecuado son esenciales para mejorar la sobrevida. En la literatura se menciona una letalidad sin tratamiento de 70 – 84 %, y con tratamiento 20  – 30 %. Se han establecido como criterios de mal pronóstico en la evolución: -Edad mayor de 30 años

-Glasgow < 6 -Más de 4 días de evolución al comienzo del tratamiento Las secuelas también son frecuentes, y en nuestra casuística alcanzaron cifras de 38.1% para las encefalitis de etiología herpética, al momento del alta. Estudio NINAID – CASG 50 % (32 pacientes).

17.- CRITERIOS DE ALTA 1- Alta hospitalaria: Paciente que completa el tratamiento con aciclovir, tiene PCR negativa en LCR para VHS y que se mantiene estable. 2- Alta definitiva: Posterior al primer control se procederá a dar el alta definitiva si no se detectan complicaciones agudas. En caso de secuelas el paciente deberá ser derivado a policlínico de neurología.

18.- IMPLEMENTACION

IMPLEMENTACION: ETAPAS 1.- Dar a conocer y consensuar esta Guía de Práctica Clínica en reunión clínica del 10.11.04. 2.- Implementación y diseminación en sectores, admisión y biblioteca. 3.- Aplicar pauta de evaluación de aplicación de GPC 1 vez al año. 4.- Fecha próxima revisión: 2007.

19.- ALGORITMO FIEBRE + COMPROMISO DE CONCIENCIA

CON CONTRAINDICACIÓN DE PL*

SIN CONTRAINDICACION DE PL

TAC + ACICLOVIR + ANTIBIOTICOS

PL CITOQUIMICO LCR 

 NORMAL O SUGERENTE DE E NCEF HHHENCEF ALITIS

DESCARTA ENCEFALITI S

TAC CON PEIC**

TAC SIN PEIC**

SUSPENDER  ACICLOVIR  CONTINUAR  ESTUDIO

PL TAC + PCR VHS + ACICLOVIR 

CONTINUAR  ESTUDIO

TAC SUGERENT E DE EH + PCR (+)

TAC NO SUGERENT E DE EH + PCR (+)

CONTINUAR ACICLOVIR 

* Contraindicado en estado postictal, foco neurológico, coma o edema papilar  ** Proceso expansivo intracraneano

TAC NO SUGERENT E DE EH +PCR (-)

TAC SUGERENT E DE EH + PCR (-)

REPETIR PCR 

SUSPENDER  ACICLOVIR 

(-)

(+)

CONTINUAR  ACICLOVIR 

20.- BIBLIOGRAFÍA 1. Johnson M., Valgi- Nagy T. Expanding the Clinicopathologic Spectrun of. Herpes Simplex Encephalits. Human pathology 1998; 29 (3): 207 – 210. 2. Klein T. Herpes Simplex virus typr 1 encephalitis. 2001 Up To Date www.uptodate.com 3. Whitley R., Kimberlin D. and Roizman B. Herpes Simplex Viruses: Clinical Infectious Diseases 1998; 26 : 541-53. 4. Domingues R., Tsanaclis A.M., Pannuti C. ; et als. Evaluation of the Range of  Clinical Presentations of Herpes Simplex Encephalitis by Using Polymerase Chain Reaction Assay of Cerebrospinal Fluid Samples. : Clinical Infectious Diseases 1997; 25 : 86-91 5. Thomson Jr. R., Bertran H. Laboratory Diagnosis of Central Nervous System Infections. : Infectious Disease Clinics of Nort America. 2001; 15 : 1060-1064. 6. Weil A, Glaser C, Amad Z, ; Patients With Suspected Herpes Simplex Encephalitis: Rethinking an Initial Negative Polymerase Chain Reaction Result. Clinical Infectious Diseases 2002 ; 34 : 1154-57. 7. Cinque P, Cleator G M, Weber T, ; et al. The role of laboratory investigation in the diagnosis and management of patients with suspected herpes simplex encephalitis : a consensus repot, Jounal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 1996; 61:339-345. 8. Wutzler P. Antiviral Therapy of Herpes Simplex and Varicella – zoster Virus Infections, Intervirology 1997; 40:343-356. 9. Revello M G, Manservigi R. Molecular Diagnosis of Herpes Simplex Encephalitis, Intervirology 1996;39:185-192. 10. Tebas P, Nease R, Storch G . Use of the Polymerase Chain Reaction in the Diagnosis of Herpes Simplex Encephalitis: A Decision Analysis Model. The American Journal of Medicine 1998;105: 287-295. 11. Lakeman F, Whitley R and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group Diagnosis of Herpes Simplex Encephalitis: application of Polimerase Chain Reaction to Cerebrospinal Fluid from Brain- Biopsed Paients and Correlation with Disease. The Journal of Infectious Diseases 1995;171:857-63. 12. Cabellos C, Navas E, Martínez Lacasa j, Gatell J M Infecciones del Sistema Nervioso Central www.seimc.org/protocolos/clinicos/proto2.htm 13.-Raschilas F, Wolf M, Delatour ; et als Outcome of and Prognostic Factors for  Herpes Simplex Encephalitis in Adult Patients: Results of a Multicenter Study. Clinical Infectious Diseases 2002;35:254-60 14.- Buxbaum S, Geers M, Gross G et als Epidemiology of herpes simplex virus types 1 and 2 in Germany: what has changed? Med. Microbiol Immunol 2003;192:171181 15.- Yamada S, tameyama T, Nagaya S, Hashizume Y, Yoshida M Relapsing herpes simplex encephalitis: pathological confirmation of viral reactivation J Neurol  Neurosurg Psychiatry 2003;74:262-264

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