Graves' Disease

TIROTOKSIKOSIS  Tirotoksikosis merupakan suatu sindroma klinis yang terjadi saat jaringan terpapar hormon tiroid yang bersirkulasi dalam jumlah tinggi.  Kebanyakan thyrotoxicosis disebabkan oleh hiperaktivitas dari kelenjar tiroid, atau hipertiroidisme. Penyebab lainnya bisa berupa ingesti hormon tiroid berlebihan, atau yang sangat jarang, sekresi hormon tiroid berlebih dari tumor ovarium (struma ovarii).

GRAVES’ DISEASE Merupakan bentuk tirotoksikosis yang paling sering. Wanita 5 kali lebih banyak terkena dibanding pria. Dapat terjadi pada berbagai umur, dengan puncak insidensi pada kelompok umur 20-40 tahun. Gejala terdiri dari satu atau lebih fitur berikut: tirotoksikosis, goiter, ophtalmopathy (exophtalmus), dan dermopathy (pretibial myxedema) ETIOLOGI Sampai sekarang masih dilihat sebagai penyakit autoimun dengan penyebab yang tidak diketahui. ada prediposisi familial yang kuat → 15% pasien mempunyai sanak keluarga dekat dengan penyakit yang sama; 50% sanak kelaurga dari pasien mempunyai circulating thyroid autoantibodies. Diusulkan bahwa ada faktor lingkungan yang juga berperan, seperti stress, merokok, infeksi, dan paparan iodin. Keadaan postpartum, yang berkaitan dengan peningkatan fungsi imun, juga mungkin dapat memicu pembentukan Graves’ disease pada wanita yang rawan secara genetik. PATHOGENESIS Pada Graves’ disease, limfosit T disensitisasi terhadap antigen dalam kelenjar tiroid dan merangsang limfosit B untuk mensintesis antibodi terhadap antigen-antigen ini. Salah satu dari antibodi ini dapat merangsang reseptor TSH pada membrane sel tiroid dan mempunyai kemampuan untuk meningkatkan pertumbuhan dan fungsi dari sel tiroid. Antibodi ini disebut dengan thyroid-stimulating antibody (TSAb) atau TSI. Adanya antibodi dalam darah berkorelasi positif dengan penyakit aktif dan kekambuhan penyakit. Telah disimpulkan ada predisposisi genetik yang mendasari dari penyakit ini namun tidak jelas apa yang mencetuskan episode akut dari penyakit ini. Beberapa faktor yang mendorong respon imun pada penyakit Graves adalah kehamilan (terutama masa postpartum), kelebihan iodida, interferon alfa, infeksi bakterial atau viral, dan stress psikologis. Patogenesis oftalmologi mungkin melibatkan limfosit sitotoksik dan antibodi sitotoksik yang tersensitisasi oleh antigen yang ada pada fibroblast orbita, otot orbita, dan jaringan tiroid. Sitokin yang berasal dari limfosit tersensitisasi ini dapat menyebabkan peradangan fibroblas orbita dan miositis orbita yang akan berakibat pada pembengkakan otot-otot

orbita, proptosis bola mata, dan diplopia. Akibat lain yang terlihat adalah kemerahan, kongesti, dan edema konjungtiva beserta periorbita. Patogenesis dermopati tiroid (miksedema pretibial) dan inflamasi subperiosteal yang jarang pada jari-jari tangan dan kaki (osteopati tiroid) mungkin juga melibatkan stimulasi sitokin limfosit dari fibroblast pada tempat-tempat ini. Banyak gejala tirotoksikosis yang mengarah pada adanya keadaan kelebihan katekolamin seperti takikardia, tremor, berkeringat, atau kelopak mata yang melotot. Namun kadar epinefrin dalam sirkulasi adalah normal, jadi pada penyakit Graves tubuh tampak hiperaktif terhadap katekolamin. MANIFESTASI KLINIS GEJALA DAN TANDA  Pada individu muda, manifestasi yang biasa terjadi yaitu palpitasi, rasa cemas, mudah lelah, hiperkinesia, diare, berkeringat berlebih, intoleransi udara panas, dan preferensi udara dingin. Seringkali ada penurunan berat badan signifikan tanpa penurunan nafsu makan. Pembesaran tiroid, tanda mata tirotoksik, dan takikardia ringan biasa terjadi. Kelemahan otot dan hilang otot dapat sangat parah sampai pasien tidak dapat bangun dari kursi tanpa bantuan.  Pada anak-anak, terjadi pertubuhan yang cepat dengan percepatan maturasi tulang.  Pada pasien di atas 60 tahun, manifestasi kardiovaskular dan myopatik mendominasi; keluhan yang paling sering adalah palpitasi, dyspnea on exertion, termor, rasa cemas, dan penurunan berat badan.  Pada perempuan premenopause, cenderung terjadi oligomenore dan amenore. Dispnea, palpitasi, dan pada pasien lanjut, angina pektoris atau kegagalan jantung dapat terjadi.  Secara umum, gejala neurologik mendominasi gambaran klinis pada individu yang lebih muda, sementara gejala kardiovaskuler dan miopati menonjol pada pasien yang lebih tua, dimana gambaran klinis dapat menjadi sulit untuk ditemukan. Pasien seperti ini biasanya datang dengan keluhan lelah atau berat badan berkurang (apathetic thyrotoxicosis). Biasanya pasien tampak cemas, gelisah, dan tampak tidak nyaman. Kulit hangat dan lembab dengan tekstur seperti beludru dan eritema palparis muncul. Pemisahan kuku dari jaringan kuku (kuku Plummer) biasa terjadi. Rambut tampak normal dan bersinar. Tremor halus pada jari dan lidah, bersama dengan hiperrefleksia adalah ciri yang sering terjadi. Tanda okuler meliputi pandangan membelalak dengan fisura palpebra yang melebar, pengejapan mata yang jarang, kelelahan kelopak mata, dan kegagalan untuk mengernyitkan alis pada pandangan ke atas. Tanda-tanda ini dihasilkan oleh stimulasi berlebih simpatik dan biasanya berkurang jika tirotoksikosis dikoreksi. Tanda-tanda tersebut harus dibedakan dari oftalmopati infiltrative yang khas pada penyakit Graves. Temuan kardiovaskuler meliputi tekanan denyut yang melebar, sinus takikardia, atrial aritmia (terutama fibrilasi atrial), murmur sistolik, peningkatan intensitas bunyi pertama apical, pembesaran jantung, atau gagal jantung yang nyata. Suatu bunyi yang bolak-balik dan dengan nada tinggi dapat didengar di daerah pulmonik dan dapat menstimulasi friksi gesekan pericardial (goresan Means-Lerman). Manifestasi penyakit Graves yang mudah dibedakan adalah struma hiperfungsi difusa, oftalmologi, dan dermopati yang dapat timbul dengan berbagai macam kombinasi dan frekuensi. Struma difusa toksik dapat asimetrik dan lobuler. Adanya bruit pada kelenjar biasanya menandai bahwa pasien menderita tirotoksikosis. Bising vena dan hembusan aliran karotis harus dibedakan dengan tiroid bruit yang asli. Pembesaran lobus piramidal tiroid dapat dipalpasi. Tanda klinis yang dikaitkan dengan oftalmopati pada penyakit Graves dapat dibagi dalam dua komponen: spastic dan mekanis. Yang disebut pertama termasuk mata melotot atau kelelahan kelopak mata. Komponen mekanis meliputi proptosis dengan derajat yang bermacam-macam dengan oftalmoplegia dan okulopati kongestif yang ditandai oleh kemosis, konjungtivitis, pembengkakan periorbita, dan komplikasi potensial ulserasi kornea, neuritis optic dan atrofi optik. Jika eksoftalmus berkembang cepat dan menjadi hal utama dalam penyakit Graves, hal itu disebut progresif, dan, jika berat, eksoftalmus maligna. Istilah oftalmoplegia eksoftalmik mengacu pada kelemahan otot okuler yang menyebabkan gangguan pada pandangan melihat ke atas dan konvergensi dan strabismus dengan derajat diplopia yang bervariasi. Eksoftalmus dapat unilateral pada saat awal tetapi biasanya berkembang menjadi bilateral.

Tanda mata pada Graves’ disease. Berguna untuk mendeskripsikan derajat keterlibatan mata, tapi tidak membantu dalam perjalanan penyakit, karena satu kelas tidak harus berkembang ke kelas selanjutnya. Mnemonic: NO SPECS Table 8–9. Classification of Eye Changes in Graves' Disease.1 Class Definition 0

No signs or symptoms.

1

Only signs, no symptoms. (Signs limited to upper lid retraction, stare, lid lag.) Biasanya sembuh secara spontan saat tirotoksis terkontrol secara adekuat. Stimulasi adrenergik pada upper eyelid → upper lid retraction

2

Soft tissue involvement (symptoms and signs). Periorbital edema, kongesti atau kemerahan dari konjungtiva, pembengkakan konjungtiva (chemosis)

3

Proptosis (measured with Hertel exophthalmometer).2

4

Extraocular muscle involvement. Biasanya karena fibrosis dan kegagalan relaksasi otot, membatasi fungsi otot antagonis. Otot rektus inferior paling sering terlibat dalam proses infiltratif → limitasi dalam menglihat ke atas Otot rektus medialis juga sering terlibat → mengganggu penglihatan lateral

5

Corneal involvement (keratitis). Karena ketidakmampuan untuk menutup mata secara menyeluruh

6

Sight loss (optic nerve involvement). Otot ekstraokulas yang membesar → kompresi struktur di sekitarnya → iskemia saraf penglihatan

1

Reproduced, with permission, from Werner SC: Classification of the eye changes of Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 1969;29:782 and 1977;44:203. 2 Upper limits of normal according to race: white, Asian, 20 mm; black, 22 mm. Increase in proptosis of 3–4 mm is mild involvement; 5–7 mm, moderate involvement; and over 8 mm, severe involvement. Other classes can be similarly graded as mild, moderate, or severe.

Dermopati biasanya terjadi di dorsal tungkai atau kaki dan disebut miksedema lokal atau pretibial. Hal ini muncul pada pasien dengan riwayat atau sedang menderita penyakit Graves dan bukan merupakan manifestasi dari hipotiroidisme. Sekitar setengah dari kasus terjadi selama stadium aktif tirotoksikosis. Daerah yang terkena biasanya dibatasi dari daerah normal dengan fakta bahwa kulit di daerah tersebut menebal, memiliki gambaran peau d’orange (kulit jeruk) dan dapat pruritik atau menjadi hiperpigmentasi. Lesi biasanya diskrit, mengasumsikan konfigurasi seperti plak atau noduler tetapi pada beberapa keadaan, konfluen. Pembesaran jari dan ibu jari dengan perubahan tulang yang khas dapat menyertai perubahan dermis (thyroid acropachy) (12). DIAGNOSIS Manifestasi klinis yang khas seperti pembesaran tiroid difusa yang disertai dengan bruit, oftalmolopati, dan dermopati pada penyakit Graves umumnya mudah ditemukan, sehingga mudah dalam menegakkan diagnosis. Namun pada kasus-kasus yang subklinis dan orang usia lanjut perlu pemeriksaan laboratorium yang cermat untuk membantu menetapkan diagnosis. Pada penyakit Graves, hormon tiroid yang tidak terikat (free T4 ) akan meningkat disertai dengan penurunan Thyroid Stimulating Hormon (TSH). Pada 2 sampai 5% dari pasien hanya T3 yang meningkat (T3 toksikosis). Bila TSH subnormal dan FT4 normal perlu diperiksa FT3 untuk membedakan T3 toksikosis dari hipertiroidisme subklinis. Pemeriksaan auto antibodi tiroid membantu untuk membedakan penyakit Graves dengan penyebab hipertiroidisme lainnya.

KOMPLIKASI Krisis tirotoksikosis (“thyroid storm”) merupakan eksaserbasi akut dari semua gejalan dan tanda tirotoksikosis, seringkali membahayakan jiwa. Terkadang, thyroid storm dapat muncul dalam bentuk ringan, hanya dengan reaksi febril yang tidak terjelaskan setelah operasi tiroid pada pasien yang pre operasinya tidak dipersiapkan dengan baik. Lebih sering, thyroid storm

muncul dalam bentuk parah setelah operasi, terapi radioaktif iodine, atau parturisi pada pasien dengan tirotoksikosis yang tidak terkontrol baik, atau selama penyakit parah (diabetes tidak terkontrol, trauma, infeksi akut, reaksi obat parah, infarksi miokardial). Manifestasi klinis dari thyroid storm adalah hipermetabolisme yang signifikan dan respon adrenergik yang berlebihan. Demam berkisar antara 38-41oC dan berhubungan dengan flushing dan berkeringat. Takikardia signifikan, seringkali dengan atrial fibrilasi dan pulse pressure tinggi; terkadang terjadi gagal jantung. Gejala CNS meliputi agitasi, gelisah, delirium, coma. Gejala GI meliputi mual, muntah, diare, dan jaundice. Akibat fatalnya adalah gagal jantung dan syok. Teori yang berkaitan dengan thyroid storm adalah dengan adanya peningkatan binding sites untuk katekolamin, infeksi akut atau stress operasi dapat memicu pelepasan banyak katekolamin, dan dihubungkan dengan tingginya level free T4 dan T3, mempresipitasi kondisi akut tersebut.

PENATALAKSANAAN 3 Metode yang tersedia: terapi obat anti tiroid, pembedahan, dan terapi radioaktif iodine. Selain itu ada juga terapi simptomatik. TERAPI SIMPTOMATIK Β-adrenergic blocker harus diberikan pada pasien usia lanjut dengan symptomatic tirotoksikosis and kepada pasien tirotoksikosis lainnya dengan HR istirahat melebihi 90 bpm atau adanya penyakit kardiovaskular.

TERAPI OBAT ANTI TIROID Obat-obatan anti tiroid berasal dari golongan thionamides. Propylthiouracil, methimazole, dan carbimazole adalah obat-obatan yang termasuk dalam golongan ini. Obat anti tiroid dapat digunakan sebagai terapi utama pada keadaan hipertiroidisme atau sebagai terapi permulaan sebelum melanjutkan dengan terapi menggunakan iodium radioaktif atau terapi pembedahan. Efek utama dari obat-obatan ini adalah menghambat kerja dari enzim peroksidase dalam proses sintesis hormon tiroid Secara umum, terapi obat anti tiroid sebagai terapi lini pertama paling berguna pada pasien usia muda dengan kelnjar yang kecil dan penyakit yang ringan. Obat diberikan 1-2 tahun, lalu diturunkan bertahap atau dihentikan untuk melihat apakah pasien sudah mencapai remisi. Remisi, didefinisikan sebagai fungsi tiroid normal selama 1 tahun setelah penghentian obat anti tiroid, terjadi pada 20-50% pasien tapi mungkin tidak seumur hidup. Terapi obat antitorid umumnya diawali dengan dosis yang lebih besar, lalu saat pasien sudah eutiroid seteLah 412 minggu, terapi maintenance dapat dilakukan dengan dosis yang lebih rendag. Regimen umum berupa PTU, 100 mg setiap 8 jam pada awalnya, lalu setelah 4-8 minggu, menurunkan dosis menjadi 50-200 mg sekali atau 2 kali sehari. Methimazole mempunyai durasi aksi yang lebih lama dan lebih disenangi, karena pemberian dosis sekali sehari memperbaiki ketaatan berobat. Regimen umumnya dimulai dengan 10-20 mg setiap pagi selama 1-2 bulan; dosis ini lalu dikurangi menjadi 5-10 mg setiap pagi untuk terapi maintenance. Tes laboratorium yang digunakan pada monitoring di awal pengobatan adalah serum FT4 dan T3. Metode alternatif dari terapi menggunakan konsep total block dari aktivitas tiroid. Pasien diberikan methimazole atau PTU samapi eutiroid (sekitar 3-6 bulan), but setelah itu dosisnya tidak diturunkan bertahap, tapi T 4 ditambahkan dalam dosis sekitar 0.1 mg/d. Pasien lalu berlanjut menerima kombinasi obat antitiroid dan T 4 untuk 12-24 bulan selanjutnya. Pada akhir waktu tersebut, atau saat ukuran kelenjar kembali ke normal, obat dihentikan. Terapi kombinasi ini mencegah pterjadinya hipotiroidime karena kelebihan dosis dari obat antitiroid, tapi frekuensi relaps sama dengan sehabis pengobatan dengan obat anti tiroid saja, dan metode ini lebih mahalm karena dibutuhkan 2 obat. Durasi terapi obat anti troid pada Graves’ diseae biasanya 12-24 bulan. Remisi yang terpelihara paling mungkin terjadi pada keadaan berikut: (1) bila ukuran kelenjar tiroid kembali ke normal, (2) bial penyakit dapat dikontrol dengan dosis obat anti torid yang relatif rendah, dan (3) bila TSAb tidak lagi terdeteksi di dalam serum pada akhir terapi. Reaksi terhadap obat antitiroid dapat berupa minor, terutama ruam (5% pasien) atau mayor, terutama agranulositosis (0.5% pasien). Ruam dapat diatasi dengan memberikan antihistamin, dan kecuali parah, bukan merupakan indikasi untuk menghentikan pengobatan. Agranulositosis memerlukan penghentiansegera dari obat antitiroid, pemberian antibiotik yang tepat, dan merubah ke terapi alternatif, biasanya radioaktif iodine. Agranulositosis biasnaya ditandai dengan radang tenggorokan parah dan demam. Jadi, semua pasien yang menerima obat antitiroid diinstruksikan bahwa bila ada radang tenggorokan atau demam, obat harus segera dihentikan, menghubungi dokter dan di tes WBC dan differential count nya. Bila WBC normal, obat anti tiroid dapat diteruskan. Cholestatic jaundice dengan methimaxole, toksisitas hepatoselular dan vaskulitis dengan PTU, serta arthritis akut dengan kedua obat merupakan efek samping serius tapi jarang terjadi yang juga membutuhkan penghentian obat segera.

Alasan pemilihan: pasien dengan kemungkinan tinggi remisi (pasien, terutama wanita, dengan penyakit ringan, goiter kecil, TSAb negatif atau titer rendah); pasien usia lanjut dengan angka harapan hidup rendah, atau dengan komorbiditas yng meningkatkan resiko operasi; pasien dengan moderate sampai severe active Graves ophtlamopathy/ Kontraindikasi: major adverse reaaction terhadap obat antitiroid TERAPI RADIOAKTIF IODINE Di USA, terapi ini merupakan terapi yang lebih dipilih untuk kebanyakan pasien di atau usia 21 tahun. Pada pasien tanpa penyakit jantung, radioaktif iodine dapat langusng diberikana dengan dosis 80-200 μCi/g estimasi berat tiroid pada pemeriksaan fisik. Setelah itu, biasanya kelenjar akan mengecil dan pasien akan eutiroid dalam periode 2-6 bulan. Pada pasien usia lanjut, dan yang dengan penyakit jantung atau masalah medis lainnya, tirotoksis parah, kelenjar yang besar (>100g), diharapkan dapat dicapai keadaan eutiroid sebelum terapi 131I, karena terkadang akan ada eksaserbasi dari fungsi tiroid dalam minggu-minggu setelah terpai radioiodine. Untuk itu, pre pengobatan dengan methimazole daripada PTU lebih disukai, karena PTU mungkin menurunkan kefektifan terapi radioiodine. Pasoen biasanya diobati dengan methimazole sampai eutiroid, lalu dihentikan selama 507 hari, lau diberikan terapi radioiodine. Hipotiroidism, merupakan komplikasi yang tidak dapat dihindari pada terapi radioiodine (>80% pasien), biasa terjadi pada 6-12 bulan pertama setelah terapi. Saat terjadi hipotiroidisme, segera diberikan terapi pengganti dengan T 4, 0.05-0.2 mg per hari. Graves’ eye disease yang parah merupakan kontraindikasi realtif untuk terapi radioiodine. Alasan pemilihan terapi: wanita yang merencanakan kehamilan di masa depan (>4-6 bulan setelah terapi radioidine, asal level hormon tiroid normal), individu dengan komorbiditas yang meningkatkan resiko operasi, pasien yang lehernya pernah dioperasi atau diradiasi eksternal, pasien dengan kontraindikasi pemberian obat antitiroid. Kontraindikasi: kehamilan, laktasi, kanker tiroid, kecurigaan kanker tiroid, wanita berencana hamil dalam 4-6 bulan TERAPI PEMBEDAHAN Tiroidektomi subtotal atau total merupakan pilihan terapi bagi pasien dengan ukuran kelenjar yang sangat besar atau multinodular goiter, pasien yang alergi atau tidak taat berobat terhadap obat antitiroid, pasien yang menolak terapi radioiodine, dan untuk wanita hamil dengan severe Graves’ disease yang alergi terhadap obat antitiroid. Pasien dipersiapkan dengan obat anti tiroid sampai eutiroid (sekitar 6 minggu). Lalu 2 minggu sebelum operasi, pasien dapat diberikan saturated solution of potassium iodide, 5 tetes 2 kali sehari. Regimen ini dianggap dapat menurunkan vaskularisasi kelenjar dan untuk memudahkan operasi. Alasan pemilihan: kompresi simptomatik atau goiter besar (≥80g); uptake radioactive iodine yang relatfi rendah; saat malignansi tiroid dicurigai; nodule besar nonfunctioning, photoprnic, atau hypofunctioning; wanita yang merencanakan kehamilan < 4-6 bulan; bila TRAb tinggi; pasien dengan moderate samapi severe active Graves ophtalmopathy. Kontraindikasi: penyakit kardiopulmonari, end-stage cancer TERAPI KOMPLIKASI Harus digunakan terapi multimodal untuk pasien dengan thyrpid storm, termasuk beta-adrenergic blockade, terapi obat antitiroid, inorganic iodide, terapi kortikosteroid, pendinginan agresif dengan acetaminiphen dan selimut pendingin, resusitasi volume, support respiratorum dan monitoring di ICU.

TIROTOKSIKOSIS DAN KEHAMILAN

OPHTALMOPATHY

Untuk mild disease, menjaga kepala pasien elevasi saat malam hari dan pemberian diuretik dapat mengurangi periorbital edema. Pemberian prednisone 40mg/d, tapering 10mg setiap 2 minggu, segera setelah terapi radioiodine melindungi terhadap eksaserbasi opthalmopathy. Penanganan severe ophtalmopathy karena Graves’ disease mencakup kerja sama antara endocrinologist dan opthalmologist. Untuk severe acute inflammatory reactions, high-dose corticosteroid therapy seringkali efektif (e.g., prednisone 100 mg per hari peroral dalam dosis terbagi selam 7-14 hari, tapering off 6-12 minggu). Pada kasus yang sangat parah, dimana penglihatan terancam, surgical orbital decompression mungkin dapat digunakan. PROGNOSIS Secara umum, perjalan Graves’ disease yang diobati dengan obat antitiroid merupakan remisi dan eksaserbasi selama periode yang panjang, kecuali bila kelenjar dihancurkan dengan operasi atau radioaktif iodine. Meski beberapa pasien eutiroid selama periode yang lama setelah pengobatan obat antitiroid, setidaknya 25% akan mengalami hipotiroidisme. Karena itu, follow-up seumur hidup diindikasikan untuk semua pasien dengan Graves’ disease.

Referensi: Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed. Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Associationi and American Association of Clinical Endocrinologists. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Thyroid 21 (6). 2011