grave's disease

Diskusi Topik Oftalmopati Graves

Oleh: Dwi Wicaksono – 0906487764 Jody Felizio – 0906508213 Rombongan E

Narasumber: dr. Anna P. Bani, SpM

Modul Praktik Klinik Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta 2013

BAB I PENDAHULUAN

Tirotoksikosis adalah keadaan hormon tiroid berlebih, berbeda dengan hipertiroidisme yang merupakan hasil dari fungsi sekresi berlebih dari tiroid. Tirotoksikosis disebabkan oleh hipertiroidisme, baik primer, sekunder, atau tanpa hipertiroidisme. Hipertiroidisme primer dapat disebabkan oleh Graves disease, toksik multinodular goiter, toksik adenoma, metastasis karsinoma tiroid fungsional, pengaktifan mutasi reseptor TSH, pengaktifan mutasi Gsα (sindrom McCune-Albright), struma ovarii, dan kelebihan yodium (fenomena Jod-Basedow). Namun, penyebab utama dari tirotoksikosis adalah hipertiroidisme primer yang disebabkan oleh Graves disease, MNG toksik, dan adenoma toksik.1 Graves disease adalah salah satu contoh hipertiroidisme yang cukup sering diantara kejadian tirotoksikosis.

Penyakit ini disebabkan oleh kombinasi dari faktor genetik dan

lingkungan. Manifestasi dari penyakit ini antara lain pembesaran kelenjar tiroid, takikardia, tremor, miksedema pretibial, dan kelainan pada mata. Kelainan pada mata (oftalmopati) ini meliputi keterlibatan jaringan lunak, retraksi kelopak mata, proptosis, neuropati optik, dan myopati restriktif.1,2 Secara umum, mata pasien dengan hipertiroidisme terlihat melotot. Gejala pada mata tersebut dapat diklasifikasikan menjadi beberapa kelas dengan singkatan “NOSPECS”. Oftalmopati Graves terjadi akibat infiltrasi limfosit pada otot-otot ekstraokuler disertai dengan reaksi inflamasi akut. Rongga mata dibatasi oleh tulang-tulang orbita sehingga pembengkakan otot-otot ekstraokuler akan menyebabkan proptosis (penonjolan) dari bola mata dan gangguan pergerakan otot-otot bola mata, sehingga dapat terjadi diplopia. Pembesaran otototot bola mata dapat diketahui dengan pemeriksaan CT scanning atau MRI. Bila pembengkakan otot terjadi dibagian posterior, akan terjadi penekanan nervus opticus yang akan menimbulkan kebutaan.1,3 Hal tersebut merupakan suatu kondisi yang dapat mengancam nyawa dan penglihatan pasien, sehingga dokter umum pun harus mengerti dan dapat memberikan tatalaksana lini pertama sebelum merujuk ke dokter spesialis mata.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Graves Disease Epidemiologi Graves disease memiliki prevalensi sekitar 60-80% dari kejadian tirotoksikosis. Prevalensinya bervariasi pada tiap populasi, terutama bergantung pada asupan yodium. Penyakit ini timbul pada 2% wanita, namun hanya sepersepuluhnya saja pada pria. Penyakit ini jarang timbul sebelum adolesens dan biasanya muncul antara usia 20 sampai 50 tahun, namun pada usia lebih tua juga dapat terjadi.1,2

Morfologi Pada kasus Graves disease yang tipikal, kelenjar tiroid membesar secara difus akibat adanya hipertrofi dan hiperplasia difus sel epitel folikel tiroid. Kelenjar biasanya lunak dan licin, dan kapsulnya utuh.1,2 Secara mikroskopis, sel epitel folikel pada kasus yang tidak diobati tampak tinggi dan kolumnar serta lebih ramai daripada biasa. Meningkatnya jumlah sel ini menyebabkan terbentuknya papila kecil, yang menonjol ke dalam lumen folikular. Papila ini tidak memiliki inti fibrovaskular, berbeda dengan yang ditemukan pada karsinoma papilar. Koloid di dalam lumen folikel tampak pucat, dengan tepi berlekuk-lekuk. Infiltrat limfoid, terutama terdiri atas sel T dengan sedikit sel B dan sel plasma matang, terdapat di seluruh intersisium, pusat germinativum sering ditemukan.

Terapi praoperasi mengubah morfologi

tiroid, sebagai contoh pemberian yodium pascaoperasi menyebabkan involusi epitel dan akumulasi koloid akibat terhambatnya sekresi tiroglobulin. Jika terapi dilanjutkan, kelenjar mengalami fibrosis.2 Kelainan di jaringan ekstratiroid adalah hiperplasia limfoid generalisata. Pada pasien dengan oftalmopati, jaringan orbita tampak edematosa akibat adanya glikosaminoglikan hidrofilik. Selain itu, terjadi infiltrasi oleh limfosit, terutama sel T. Otot orbita mengalami edema pada awalnya tetapi kemudian mengalami fibrosis pada perjalanan penyakit tahap lanjut. Dermopati, jika ada, ditandai dengan menebalnya dermis akibat pengendapan glikosaminoglikan dan infiltrasi limfosit.2,3

Patogenesis Sama halnya dengan hipotiroidisme autoimun, kombinasi dari faktor lingkungan dan genetik, misalnya polimorfisme gen HLA-DR, CTLA-4, dan PTPN22 (regulator sel T) berkontribusi terhadap Graves disease. Kejadian penyakit ini pada kembar monozigotik adalah 20-30%, sedangkan pada kembar dizigotik 50 tahun.5 Kulit biasanya hangat dan lembab, biasanya pasien mengeluh berkeringat dan tidak tahan panas terutama pada cuaca panas/hangat. Selain itu dapat pula terjadi eritema palmar, onikolisis, pruritus, urtikaria, dan hiperpigmentasi difus. Tekstur rambut tetap baik, namun pada 40% pasien terjadi alopesia difus, yang menetap meskipun telah dikembalikan ke eutiroid. Waktu transit gastrointestinal berkurang, menyebabkan peningkatan frekuensi feses, seringkali diare atau steatorea ringan. Efek langsung dari hormon tiroid pada resorpsi tulang menyebabkan osteopenia pada tirotoksikosis lama. Hiperkalsemia ringan timbul pada 20% kasus, namun lebih

sering hiperkalsiuria. Terdapat peningkatan kejadian fraktur pada penderita dengan riwayat tirotoksikosis.5,6 Laju konfersi androstenedion menjadi testosteron, estron, dan estradiol dan testosteron menjadi DHT meningkat. Peningkatan konversi androgen menjadi estrogen dapat diperkirakan sebagai mekanisme ginekomastia dan disfungsi seksual pada 10% pria dengan tirotoksikosis dan mekanisme amenorrhea pada wanita. Mekanisme lain yang menyebabkan perubahan menstruasi adalah disrupsi dari amplitudo dan frekuensi dari pulsasi LH/FSH akibat pengaruh hormon tiroid pada pensinyalan GnRH. Selain itu ada pula yang mengatakan sebagai akibat peningkatan prolaktin yang menekan hormon seks.1,5 Tiroid akan membesar hingga dua sampai tiga kali normal, konsistensinya padat, dan terdapat thrill atau bruit akibat peningkatan vaskularisasi kelenjar dan sirkulasi hiperdinamik.1,3

Manifestasi Klinis pada Mata Manifestasi klinis utama pada mata, antara lain keterlibatan jaringan lunak, retraksi kelopak, proptosis, neuropati optik, dan myopati restriktif. Fase dari perkembangan penyakit ini adalah fase kongestif dan fibrosis. Pada fase kongestif (inflamasi), mata merah dan nyeri, dapat berulang selama 3 tahun dan hanya 10% pasien yang mengalami masalah penglihatan jangka panjang yang serius. Pada fase fibrosis, mata tenang, meskipun ada defek motilitas yang tidak nyeri.7 •

Keterlibatan Jaringan Lunak Gejala meliputi grittiness (merasa seperti ada benda asing), fotofobia, lakrimasi, dan rasa tidak nyaman di retrobulbar.7 Tanda yang dapat dilihat pada pasien antara lain: •

Hiperemia epibulbar.

•

Periorbital swelling, disebabkan oleh edema dan infiltrasi dibalik septum orbital, dapat disebabkan oleh kemosis dan prolaps lemak retroseptal ke kelopak mata.

•

•

Keratokonjungtivitis limbus superior.

Retraksi Kelopak Retraksi kelopak mata atas dan bawah terjadi pada kurang lebih 50% pasien dengan Graves disease dengan mekanisme: •

Kontraktur fibrosis dari levator yang berkaitan dengan perlekatan dengan jaringan orbital. Fibrosis pada otot rektus inferior dapat menyebabkan retraksi kelopak mata bawah.

•

Reaksi berlebih terhadap levator rektus superior sebagai respons terhadap hipotrofi akibat fibrosis dan kekakuan otot rektus inferior. Reaksi ini dapat pula disebabkan secara tidak langsung oleh fibrosis otot rektus superior.

•

Reaksi berlebih dari otot Muller sebagai akibat dari overstimulasi simpatis karena kondisi hipertiroid.7

Tanda yang muncul yaitu ketika sklera terlihat di bawah limbus. Tanda lain yang dapat ditemukan antara lain: •

Tanda Dalrymple

•

•

Tanda Kocher

•

Tanda Von Graefe

Proptosis Propotosis dapat terjadi unilateral, bilateral, aksial, simetris, atau asimetris, dan seringkali permanen. infeksi.7

Proptosis berat dapat menyebabkan keratopati eksposur, ulkus kornea, dan

•

Myopati Restriktif Sebagian pasien (30-50%) dengan penyakit mata tiroid mengalami oftalmoplegia dan dapat menjadi permanen. Motilitas okular dibatasi oleh edema inflamasi dan fibrosis. Tekanan intraokular dapat meningkat karena adanya penekanan okular oleh otot rektus inferior yang fibrosis.7 Bentuk kelainan motilitas okular antara lain: •

Defek elevasi akibat kontraktur fibrosis pada otot rektus inferior, yang menyerupai kelumpuhan otot rektus superior.

•

Defek abduksi akibat fibrosis otot rektus medialis, yang mencetuskan kelumpuhan nervus VI.

•

•

Defek depresi sebagai akibat tidak langsung dari fibrosis otot rektus superior.

•

Defek aduksi akibat fibrosis otot rektus lateralis.7

Neuropati Optik

Neuropati optik jarang terjadi tetapi merupakan komplikasi yang serius akibat penekanan nervus optikus atau pembuluh darah pada apeks orbital akibat kongesti dan pembesaran otot rektus.

Penekanan tersebut dapat terjadi tanpa proptosis yang signifikan, tetapi dapat

menyebabkan gangguan penglihatan berat yang dapat dicegah.

Gangguan yang terjadi

biasanya pada penglihatan sentral.7

Tanda-tanda yang dapat dilihat dari pasien antara lain: •

Penurunan visus, berkaitan dengan RAPD, desaturasi warna, dan penurunan kemampuan membedakan terang.

•

Gangguan lapang pandang dapat berupa sentral atau parasentral dan dapat pula terjadi bersamaan dengan defek bundel serat saraf.

Jika terdapat peningkatan tekanan

intraokular, sulit dibedakan dengan glaukoma sudut terbuka primer. •

Diskus optik biasanya normal, namun terkadang bengkak atau atrofi.7

Perubahan pada mata (oftalmopati Graves), menurut the American Thyroid Association diklasifikasikan sebagai berikut (dikenal dengan singkatan NOSPECS): Kelas Uraian: 0 : No signs and symptoms. Tidak ada gejala dan tanda. 1 : Only signs no symptoms. Hanya ada tanda tanpa gejala (berupa upper lid retraction, stare, lid lag) 2 : Soft tissue involvement with signs and symptoms. Perubahan jaringan lunak orbita, dengan tanda dan gejala seperti lakrimasi, fotofobia, dan pembengkakan palpebra atau konjungtiva.

3 : Proptosis (dapat dideteksi dengan Hertel exphthalmometer). 4 : Extraocular muscles involvement. Keterlibatan otot-otot ekstra okular. 5 : Corneal involvement. Perubahan pada kornea (keratitis). 6 : Sight loss due to optic nerve involvement. Kebutaan (kerusakan nervus optikus)8

•

Kelas 1, terjadinya spasme otot palpebra superior dapat menyertai keadaan awal tirotoksikosis Graves yang dapat sembuh spontan bila keadaan tirotoksikosisnya diobati secara adekuat. Kelas 2-6 terjadi proses infiltratif pada otot-otot dan jaringan orbita.

•

Kelas 2 ditandai dengan keradangan jaringan lunak orbita disertai edema periorbita, kongesti dan pembengkakan dari konjungtiva (khemosis).

•

Kelas 3 ditandai dengan adanya proptosis yang dapat dideteksi dengan Hertel exophthalmometer.

•

Pada kelas 4, terjadi perubahan otot-otot bola mata berupa proses infiltratif terutama pada musculus rectus inferior yang akan menyebabkan kesukaran menggerakkan bola mata keatas. Bila mengenai musculus rectus medialis, maka akan terjadi kesukaran dalam menggerakkan bola mata kesamping.

•

Kelas 5 ditandai dengan perubahan pada kornea ( terjadi keratitis).

•

Kelas 6 ditandai dengan kerusakan nervus optikus, yang akan menyebabkan kebutaan.1

Patofisiologi Oftalmopati Graves •

Inflamasi otot ekstraokular, yaitu adanya infiltrasi selular yang pleomorfik, berhubungan dengan peningkatan sekresi glikosaminoglikan dan imbibisi osmotik air. Otot-otot tersebut membesar hingga dapat mencapai 8 kali normal, lalu menekan nervus optikus. Degenerasi dari serat otot menyebabkan fibrosis, sehingga terjadi myopati restriktif dan diplopia.7

•

Infiltrasi sel inflamasi, yaitu limfosit, sel plasma, makrofag, dan sel mast dari jaringan intersisial, lemak orbital, dan kelenjar lakrimal dengan penumpukan glikosaminoglikan dan retensi cairan. Hal ini menyebabkan volume orbital meningkat dan secara tidak langsung meningkatkan tekanan intraorbital yang menyebabkan retensi cairan berlebih.7

Diagnosis Banding Diagnosis dari Graves disease langsung dilihat dari konfirmasi biokimia tirotoksikosis, goiter difus pada palpasi, opthalmopati, TPO dan antibodi TSH-R positif, dan sering dengan riwayat individu dan keluarga dengan penyakit autoimun. Untuk pasien dengan tirotoksikosis yang tidak menunjukkan mayoritas gejala tersebut, maka diagnostik yang paling penting adalah scan radionuklida (99mTc, 123I, atau 131I) pada tiroid, yang membedakan difusnya dengan penyakit nodul tiroid, tiroiditis destruktif, jaringan tiroid ektopik, dan tirotoksikosis tiruan.

Pada

hipertiroidisme sekunder akibat tumor TSH penyekresi pituitari, terdapat pula goiter difus. Manifestasi klinis dari tirotoksikosis dapat menyerupai kelainan lain, misalnya serangan panik, mania, feokromositoma, dan penurunan berat badan yang disertai keganasan.1

Tatalaksana Oftalmopati Graves Berdasarkan konsensus yang disepakati oleh European Group on Graves Orbitopathy, penatalaksanaan dari oftalmopati Graves memiliki prinsip antara lain: •

Merujuk pasien dengan oftalmopati Graves ke rumah sakit dengan spesialis mata Pasien harus dirujuk dengan segera bila terdapat gejala yang bersifat sight threatening seperti penurunan visus, perubahan intensitas dan kualitas warna, corneal opacity, atau edema makula.

•

Manajemen masalah oleh kalangan nonspesialis Faktor risiko yang dapat mengakibatkan oftalmopati Graves adalah merokok dan disfungsi tiroid.

Merokok diketahui dapat menurunkan efektivitas dari terapi, dan meningkatkan

progresi oftalmopati Graves setelah pemberian terapi radioiodin untuk hipertiroid. Sebagai prevensi, faktor risiko dapat diminimalisasi melalui edukasi. •

Manajemen masalah oleh spesialis mata Hal yang dapat dilakukan antara lain penilaian derajat keparahan dan progresivitas dari oftalmopati Graves, manajemen oftalmopati yang mengancam penglihatan, dan manajemen oftalmopati derajat sedang-berat.

•

Manajemen oftalmopati ringan Didalamnya termasuk tatalaksana awal untuk mencegah terjadinya perburukan penyakit.

•

Keadaan khusus Keadaan seperti diabetes dan hipertensi harus dipertimbangkan bila tindakan pembedahan dilakukan.9 Prinsip management dari penatalaksanaan oftalmopati yang timbul dapat disingkat

menjadi TEAR: •

T : Tobacco abstinence

•

E : Euthyroidism must be achieved

•

A : Artificial tears

•

R : Referral to a specialist centre with experience10

Penatalaksanaan terhadap oftalmopati Graves yang timbul dapat dibagi berdasarkan gejala yang dialami pasien antara lain: •

Keterlibatan jaringan lunak

Gejala yang muncul berupa epibulbar yang hiperemis sebagai tanda dari adanya proses inflamasi, edema periorbital, dan keratokonjungtivitis limbic superior. •

Epibulbar hiperemis Untuk mengatasi gejala ini dapat diberikan NSAID/steroid topikal maupun oral.

•

Keratokonjungtivitis limbus Lubrikan dapat diberikan untuk mencegah kornea yang terpajan menjadi kering. Lateral tarsorrhaphy dapat dilakkan untuk mengurangi keratopati eksposur bila tidak berespon dengan lubrikan.7,11

•

Retraksi kelopak Untuk retraksi kelopak ringan, tidak dibutuhkan penatalaksanaan karena dapat membaik dengan spontan. Namun, pembedahan dapat menjadi solusi untuk memperbaiki retraksi yang terjadi. •

Mullerotomy Mullerotomy merupakan tindakan pembedahan dengan melakukan disinsersi otot Muller.

•

Reseksi retraktor kelopak bawah.

•

Injeksi Botox Injeksi botox pada levator aponeurosis dan otot Muller dapat digunakan sebagai tatalaksana sementara untuk menunggu tatalaksana definitif.

•

Guanethidine 5% eyedrops Guanethidine 5% eyedrops dapat digunakan untuk mengurangi retraksi akibat reaksi berlebih dari otot Muller.

•

Proptosis

Tatalaksana untuk proptosis dapat dibagi menjadi dua, yaitu tatalaksana medikamentosa dan pembedahan. •

Terapi medikamentosa •

Steroid sistemik Orbitopati fase akut akibat neuropati optik kompresif biasanya ditangani dengan kortikosteroid oral.

Dosis awal biasanya 1-1,5 mg/kgBB prednison. Dosis ini

dipertahankan selama 2 hingga 8 minggu sampai respon klinis terlihat.

Dosis

kemudian dikurangi sesuai dengan kondisi pasien, berdasarkan respon klinis dari fungsi saraf optik. Injeksi metilprednisolon dengan dosis 500 mg dalam 200-500 ml cairan isotonis (normal saline) dapat diberikan pada kompresi optik akut. •

Radioterapi Radiasi dapat diberikan sebagai ajuvan dari penggunaan steroid, atau ketika steroid menjadi kontraindikasi.

Secara keseluruhan 60% hinggan 70% pasien memiliki

respon yang baik dengan radiasi, walaupun rekuren terjadi lebih dari 25% pasien. Perbaikan diharapkan selama 6 minggu, dengan perbaikan maksimal dalam 4 bulan. •

Terapi kombinasi Penelitian menyatakan bahwa penggunaan Azothiaprine dengan prednisolon dosis rendah lebih efektif daripada terapi tunggal.7,11

•

Dekompresi pembedahan Dekompresi dengan cara pembedahan merupakan pilihan utama terapi ketika terapi non invasif tidak efektif lagi. Dekompresi bertujuan untuk meningkatkan volume orbit dengan membuang tulang dan lemak disekitar rongga orbital.

•

Miopati Restriktif Penatalaksanaan miopati restriktif adalah dengan pembedahan. Tujuan pembedahan adalah untuk memperoleh pandangan binokuler dan kemampuan stereoskopik. Pembedahan dilakukan dengan indikasi bila diplopia menetap dengan sudut deviasi yang tidak berubah selama 6 bulan.7

•

Neuropati Optik Penatalaksanaan neuropati optik adalah dengan steroid sistemik, jika tidak berhasil atau steroid menjadi kontraindikasi, dapat dilakukan dekompresi orbital.7

Komplikasi Krisis Tiroid (Thyroid Storm) Merupakan eksaserbasi akut dari semua gejala tirotoksikosis yang berat sehingga dapat mengancam kehidupan penderita.

Faktor pencetus terjadinya krisis tiroid pada penderita

tirotoksikosis antara lain : •

Tindakan operatif, baik tiroidektomi maupun operasi pada organ lain.

•

Terapi yodium radioaktif.

•

Persalinan pada penderita hamil dengan tirotoksikosis yang tidak diobati secara adekuat.

•

Stress yang berat akibat penyakit-penyakit seperti diabetes, trauma, infeksi akut, alergi obat yang berat atau infark miokard.1,5

Manifestasi klinis dari krisis tiroid dapat berupa tanda-tanda hipermetabolisme berat dan respons adrenergik yang hebat, yaitu meliputi : •

Demam tinggi, dimana suhu meningkat dari 38°C sampai mencapai 41°C disertai dengan flushing dan hiperhidrosis.

•

Takikardi hebat, atrial fibrilasi sampai payah jantung.

•

Gejala-gejala neurologik seperti agitasi, gelisah, delirium sampai koma.

•

Gejala-gejala saluran cerna berupa mual, muntah, diare, dan ikterus.1

Terjadinya krisis tiroid diduga akibat pelepasan yang akut dari simpanan hormon tiroid didalam kelenjar tiroid. Namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar T4 dan T3 didalam serum penderita dengan krisis tiroid tidak lebih tinggi dibandingkan dengan kadarnya

pada penderita tirotoksikosis tanpa krisis tiroid. Juga tidak ada bukti yang kuat bahwa krisis tiroid terjadi akibat peningkatan produksi triiodothyronine yang hebat. Dari beberapa studi terbukti bahwa pada krisis tiroid terjadi peningkatan jumlah reseptor terhadap katekolamin, sehingga jantung dan jaringan syaraf lebih sensitif terhadap katekolamin yang ada didalam sirkulasi.1,5 Hipertiroidisme dapat mengakibatkan komplikasi mencapai 0,2% dari seluruh kehamilan dan jika tidak terkontrol dengan baik dapat memicu terjadinya krisis tirotoksikosis, kelahiran prematur atau kematian intrauterin. Selain itu hipertiroidisme dapat juga menimbulkan preeklampsi pada kehamilan, gagal tumbuh janin, kegagalan jantung kongestif, tirotoksikosis pada neonatus dan bayi dengan berat badan lahir rendah serta peningkatan angka kematian perinatal.1,5

BAB III KESIMPULAN

Berdasarkan tinjauan pustaka dari makalah ini, dapat disimpulkan bahwa: •

Kondisi hipertiroid dapat menimbulkan tirotoksikosis primer, dengan prevalensi terbanyak adalah Graves disease.

•

Graves disease memiliki manifestasi klinis pada berbagai sistem seperti metabolik, kardiovaskular, dan mata.

•

Manifestasi klinis utama pada mata, antara lain keterlibatan jaringan lunak, retraksi kelopak, proptosis, neuropati optik, dan myopati restriktif.

•

Derajat dari gejala oftalmopati Graves adalah “NOSPECS”.

•

Mekanisme utama terjadinya oftalmopati Graves adalah inflamasi otot ekstraokular dan infiltrasi sel inflamasi.

•

Penatalaksanaan utama pada kasus oftalmopati Graves adalah menentukan derajatnya dan kapan waktu merujuk.

•

Prinsip penatalaksanaan pada kasus oftalmopati Graves adalah kendalikan pajanan, turunkan kadar hormon tiroid, pemberian antiinflamasi, dan pembedahan.

DAFTAR PUSTAKA •

Jameson JL, Weetman AP. Disorders of the thyroid gland. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, et al. Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed. USA: McGraw Hill Medical. 2008; 2233-37.

•

Maitra A, Kumar V. Sistem endokrin. Dalam: Kumar V, Cotran R, Robbins SL. Buku ajar patologi. 7th ed. Penerjemah: Prasetyo A, Pendit BU, Priliono T. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2007; 813-15.

•

Moeljanto RD. Kelenjar tiroid, hipotiroidisme, dan hipertiroidisme. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi kelima. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Universitas Indonesia. 2009; 2009-15.

•

Matfin G, Kuenzi JA, Guven S. Disorders of endocrine control of growth and metabolism. In: Porth CM. Pathophysiology-concepts of altered health states. 7th ed. USA: Lippincott Williams & Wilkins. 2005; 975.

•

Thyrotoxicosis. In: Larsen, Kronenberg, Melmed, Polonsky. Williams textbook of endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier. 2003.

•

The thyroid gland. In: Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s basic & clinical endocrinology. 8th ed. McGraw Hill. 2007.

•

Kanski JJ, Bowling B. Clinical ophtalmology: a systematic approach. 7th ed. China: Elsevier. 2011. [ebook]

•

Khurana AK. Comprehensive Ophtalmology. New Delhi: New Age International. 2007; 3902.

•

Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A et al. Consensus statement of the European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol. 2008; 158: 273285.

•

Bartalena L, Marcocci C, Tanda L, et al. Management of thyroid eye disease. Eur J Med Mol Imaging. 2002;29:S458-65.

•

Eva PR, Whitcher JP. Vaughan & Asbury’s General Ophthalmology. 17th ed. USA: Mc Graw-Hill. 2007. [ebook]