Granulación

GRANULACIÓN

DAVID JASPE LENTINO

PROFESORA: SIRCE CECILIA SALAS OSPINO PhD FARMACIA Y CIENCIAS DEL MEDICAMENTO

UNIVERSIDAD DEL ATLANTICO FACULTAD DE QUIMICA Y FARMACIA PROGRAMA DE FARMACIA TECNOLOGIA FARMACÉUTICA DE MEDICAMENTOS SOLIDOS V SEMESTRE BARRANQUILLA – COLOMBIA 14 DE DICIEMBRE DEL 2011

GRANULACIÓN La granulación constituye en la actualidad uno de los procesos de mayor utilidad farmacéutica; se basa en la adhesión de partículas de polvo que inicialmente se encontraban separadas en estructuras de mayor diámetro denominadas gránulos, con tamaños desde los 0.2 mm hasta los 4 mm, dependiendo su uso futuro. Casi siempre esta adhesión interparticular, constituye una fase intermedia en la elaboración de comprimidos o capsulas. La prevención de la segregación o desmezclado de los componentes de un polvo, el mejoramiento de sus propiedades de deslizamiento de las partículas y de sus características de compactación cuando están presentes en una mezcla, la reducción de la higroscopicidad del material, entre otras, constituyen los principales objetivos dentro de la preparación de los gránulos como constituyentes esenciales de medicamentos eficaces y de alta calidad. El proceso de granulación puede llevarse a cabo de dos formas: la Granulación por vía seca, en la cual las partículas primarias del polvo se agregan a alta presión y luego se fragmentan hasta formar los gránulos deseados, este tipo de granulación puede llevarse a cabo en dos procesos principales: La formación del Tabletón por medio de doble compresión o por compactación por rodillos, seguida de su fragmentación utilizando técnicas de molienda y posteriormente el empleo de tamización para la selección del tamaño de granulo deseado. Por otro lado, la Granulación por vía húmeda, se lleva a cabo el amasado de la mezcla de polvos utilizando un líquido de granulación adecuado (agua, etanol o isopropanol), dicho liquido posee un solvente volátil que puede ser eliminado fácilmente durante el secado y puede o no contener un adhesivo (aglutinante) disuelto en él. Luego del amasado de la mezcla, se obliga a la masa a pasar a través de un tamiz para la producción de gránulos humanos que posteriormente serán secados. A demás se utilizan distintos tipos de excipientes como aglutinantes (responsables de la formación del granulo), diluyentes (producen un peso de dosis unitaria adecuado) y disgregantes (encargados de la desintegración y disgregación del fármaco cuando entra en contacto con el fluido predeterminado). Para la formación de gránulos, se deben crear enlaces entre las partículas de polvo y estos enlaces a su vez deben ser lo suficientemente fuerte de tal forma que mantengan la integridad del granulo estable y no se produzca la fragmentación o la segregación de alguno de sus constituyentes, para esto existen 5 mecanismos de enlace entre las partículas: Fuerzas de adhesión y cohesión en películas inmóviles, en este mecanismo la humedad presente en el polvo forma una fina capa inmóvil, disminuyendo así la distancia interparticular y por ende aumentando el contacto; Fuerzas interfaciales y presión capilar por acción de películas líquidas móviles, este tipo de mecanismo se basa en la adición de un liquido, el cual formará películas móviles que rodean las partículas. Existen 3 estados de distribución del agua entre las partículas: Estado pendular (la unión interparticular se mantiene gracias a anillos de líquido con forma de lente, provocando la adhesión como consecuencia de las fuerzas de tensión superficial), Estado capilar (cuando se ha desplazado todo el aire que existía entre las partículas y estas se mantienen unidas por aspiración capilar) y el Estado funicular (representa un estado intermedio entre el estado pendular y el estado capilar); Formación de puentes sólidos después de la evaporación del disolvente, estos puentes pueden formarse por: Fusión parcial, en la cual participa la fuerza que se usa en la granulación, que al ser muy grande, se usa como inductor de la fusión de los materias que posean puntos de fusión bajos, por medio de los cuales se desarrolla la unión interparticular y luego cuando se alivia la presión se cristalizan los materiales y se fija la unión entre las partículas; Endurecimiento de los aglutinantes, consiste en la adición

de aglutinantes líquidos con el fin de que estos formen puentes de unión entre las partículas para después de secado el liquido y endurecido el aglutinante se forme el granulo; Cristalización de sustancias disueltas, en la cual parte de las sustancias presentes en la mezcla que sean solubles en un determinado solvente, actuarán como aglutinante del proceso al endurecerse nuevamente; Fuerzas de atracción entre las partículas sólidas, son fuerzas que pueden actuar en ausencia de puentes líquidos y sólidos formados por los aglutinantes; entre ellas encontramos: Fuerzas electrostáticas, son de gran importancia en la formación de aglomerados y las Fuerzas Van der Waals, son 4 veces más fuertes que las fuerzas electrostáticas. En los métodos de granulación por vía seca tiene lugar la adhesión de partículas por efecto de la presión aplicada, de esta manera se genera un producto compacto o laminado de tamaño mayor al requerido, por tal razón se necesita de trituración y tamizado de ellos para obtener el necesario. El mecanismo que debe seguir un polvo seco para convertirse en un lecho de gránulos varía según el equipo de granulación utilizado, este mecanismo puede dividirse en tres etapas: Nucleación, en donde el proceso inicia con el contacto y la adhesión de las partículas por medio de los puentes líquidos, de esta forma se creará un estado pendular, luego pasará a un estado capilar y estos actuaran como núcleos para el crecimiento posterior del granulo; Transición, aquí predomina la presencia de un gran número de diámetros pequeños con una distribución amplia, la cual no es excesivamente grande; y por último el Crecimiento de la bola, cuando la agitación continua, el tamaño del granulo irá aumentando, creando así gránulos esféricos más grandes y por ende el tamaño medio de las partículas también aumentará a medida que pasa el tiempo. Este ultimo posee una serie de submecanismos que conllevan al crecimiento del tamaño de los gránulos, entre estos están: Coalescencia (Cuando dos o más gránulos se unen entre sí para formar un granulo más grande), Rotura (Cuando ocurre el rompimiento de algunos de los gránulos constituyentes de una mezcla y estos fragmentos se adhieren a los demás gránulos aumentando así su tamaño), Transferencia por erosión (Cuando se produce el desgaste de alguno de los materiales constituyentes de la mezcla y el material erosionado se adhiere a los demás gránulos aumentando su tamaño) y la Laminación (Solo es relevante para la producción de gránulos laminados). Todos estos tipos mecanismos de granulación se llevan a cabo en distintas clases de equipos (Granuladores) dependiendo la vía por la cual se vaya a realizar la granulación, ya sea por vía húmeda o por vía seca. Por la vía húmeda se utilizan distintos tipos de granuladores, dependiendo el tipo de material, el costo de la producción, etc.; entre estos se destacan: los Granuladores por cizallamiento, en ellos, el mezclado de los componentes, constituye una operación independiente, luego del mezclado previo, se adicionan en el mezclador planetario y se agrega el aglutinante mientras se lleva a cabo el mezclado, la masa obtenida hasta ahora (debe ser lo suficientemente húmeda para formar gránulos separados cuando se tamiza) se introduce en un granulador, en el cual las basas del rotor oscilan obligando así a la humedad a atravesar el tamiz que determinará el tamaño del granulo, estos gránulos se recogen en bandejas y se secan en un horno especial. Este secado acarrea tres desventajas: el tiempo de secado, pues es muy largo, el material disuelto pueda migrar o trasladarse hacia superficies del lecho de gránulos, ya que los disolventes solo se eliminan de esa superficie en la misma bandeja de secado y los gránulos tiendan a agregarse en los puntos de contacto de los gránulos por formación de puentes. Mezcladores – granuladores de alta velocidad, en este tipo de granulador, los polvos se agregan en un recipiente sin mezclado previo y la mezcla se realiza con el impulsor rotatorio durante varios minutos, luego se añade el líquido a la mezcla mientras el impulsor sigue girando. Estos granuladores constan de unas cuchillas que funcionan después

de la formación de la masa húmeda y cumplen la función de romper esta masa para producir un lecho de material granulado. Granuladores de lecho fluido, el funcionamiento de este tipo de granuladores se basa en soplar o aspirar aire calentado y filtrado a través de lechos de polvos sin mezclar para fluidificar las partículas, este primer paso constituye un parámetro importando al llevar a cabo de mezclado eficiente. Después del mezclado, desde un reservorio es bombeado el liquido de granulación por medio de un inyector de vaporización que se encuentra situado por encima del lecho de las partículas; este liquido incluido en la mezcla hace que las partículas primarias del polvo de adhieran entre sí cuando chocan unas con otras. Secadores por pulverizado, en este tipo de granuladores el producto, el granulado proviene de una suspensión y no de partículas primarias de polvo seco. Esta suspensión puede contener únicamente el fármaco, un solo excipiente o simplemente una formulación completa. Los gránulos resultantes de este proceso son un tipo de esferas huecas que fluyen libremente y la buena distribución del líquido aglutinante entre estas esferas da lugar a la buena compactación de estos y a la formación de gránulos mas fuertes. Casi siempre este método se utiliza en la preparación de gránulos destinados a la elaboración de comprimidos. La principal ventaja que posee la elaboración de gránulos por este método es que el tiempo de secado invertido en el proceso es mucho más corto comparándolo con los otros tipos de granuladores anteriormente nombrados. Los Esferonizadores y peletizadores, estos equipos son utilizados en la fabricación a gran escala de microsferas esféricas, utilizadas en la liberación controlada del principio activo en el organismo, gracias al recubrimiento de estas con un polímero adecuado y el posterior llenado en gelatina dura. La acción de este granulador, incluye procesos independientes de amasado, seguido por la extrusión de la masa húmeda con el objetivo de la obtención de gránulos alargados para llevarse a cado después la esferonización desde este hasta formar la esfera deseada. La Extrusión y esferonización, es un proceso que se da en varios pasos y se utiliza en la elaboración de esferas de tamaño uniforme, principalmente cuando se fabrican para liberación controlada. La principal ventaja que posee es la capacidad de incorporar concentraciones altas de los componentes sin producir partículas excesivamente grandes. Los pasos que se llevan a cabo en este proceso son: Mezclado en seco de los ingredientes, amasado húmedo, extrusión, esferonización, secado y tamizado. Su principal campo de aplicación va encaminado a la elaboración de esferas utilizadas en la liberación controlada de fármacos, que pueden ser inmediatamente envasadas en capsulas o compactarse en forma de comprimidos. Este procedimiento se puede utilizar para el aumento significativo de la densidad aparente, mejorar las propiedades de deslizamiento y reducir los problemas encontrados habitualmente entre los polvos y excipientes y principios activos triturados. El proceso llevado a cabo por este tipo de equipos se compone de distintos pasos y de la utilización de distintos equipos: Inicialmente ocurre el mezclado de los ingredientes, utilizando un equipo normal de mezclado de polvos, luego se pasa la muestra en una amasa en húmedo. Existe dos diferencias en el proceso de granulación con respecto a la granulación para la compactación: La cantidad de líquido de granulación y la importancia de conseguir una dispersión uniforme en el líquido. Probablemente la cantidad de líquido necesaria para conseguir esferas de un tamaño y uniformes en cuanto a su esfericidad es mayor que la necesaria para una granulación similar de comprimidos. Una mala dispersión del líquido dará lugar a un producto de mala calidad. En la Extrusión se parte de una masa húmeda para la formación de bastoncillos de un diámetro uniforme. Esta masa húmeda atraviesa a la fuerza de unas matrices y se moldea en pequeñas

partículas cilíndricas de diámetros uniforme, luego estas partículas extruidas se fragmentan en longitudes similares por su peso. Por lo tanto el material que va a ser extruido debe tener una elasticidad adecuada que soporte el proceso. Los mecanismos de alimentación de las extrusiones se pueden dividir en tres tipos: Extrusores de alimentación por tornillo (axial o de placa terminal, de cúpula y radiales), extrusores de alimentación por gravedad (rodillo cilíndrico, rodillo engranado, radial) y extrusores alimentados por pistón (de martillo); Las dos primeras categorías se usan para desarrollo y producción, pero la tercera se usa para el trabajo de desarrollo experimental al ser fácil añadir instrumentación. El proceso de extrusión primario se ve afectado por 4 variables: La velocidad de alimentación de la masa húmeda, el diámetro de la matriz, la longitud de la matriz y el contenido de agua de la masa húmeda. Por su parte la Esferonificación, se realiza en un aparato de diseño relativamente sencillo y consiste en un recipiente que contiene unas paredes laterales fijas y una placa o disco que gira rápidamente en el fondo. El redondeo del extraído de esferas depende de las fuerzas de fricción generadas por las colisiones partícula - partícula y partícula equipo. El disco del fondo tiene una superficie ranurada para aumentar estas fuerzas. Lo que se busca en este método es redondear los bastoncillos producidos en la extrusión hasta llegar a partículas esféricas. Por último, está la Granulación en rotor, la cual permite la fabricación de esferas a partir de polvo seco. Finalmente los granuladores utilizados en la vía seca: Granulador por doble compresión, en él los polvos se puede comprimir usando para tal fin una tableteadora convencional o mas habitualmente se puede usar una gran prensa rotatoria (Doble compresión) formándose así unos Tabletones que posteriormente se fragmentaran con un molino de martillo; y los Compactadores de rodillo, que son considerados como un método alternativo mucho más suave que el anterior, en el cual la mezcla de polvos es extruida entre dos rodillos con el fin de formar una lamina comprimida que suele ser débil, quebradiza y fragmentada luego en escamas. Para este proceso solo se utiliza un tamiz.