GOTA Informe
July 9, 2022 | Author: Anonymous | Category: N/A
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE HONDURAS FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA BIOQUIMICA BIOQUIM ICA “BQ 113”
BIOQUIMICA DE LA GOTA GRUPO. N. 8 1
20021009701
José Alexander Zavala.
2 11
20032003218 20082500078
Maryury Verónica Bardales Núñez. Yansy Yolanda Herrera Palma.
39
20102400020
Andrea José Soto Herrera.
47
2011 20111003830 1003830
Daniel Alfredo Sandoval Sierra.
49
2011 20111004150 1004150
Jenifer Xiomara Lozano Valdez.
52
2011 20111004355 1004355
Katheryne Gabriela Aguilar Hernández.
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DOCENTE: Cinthya Bonilla TEGUCIGALPA, TEGUCIGALP A, MDC. FRANCISCO MORAZAN. FECHA. 2 de julio de 2013
OBJETIVOS
• Explicar el concepto bioquímico de la gota • Definir cada una de las etapas de la enfermedad de la gota y sus
características. • Dar a conocer el desarrollo de la síntesis de purinas y como su
producto final en concentraciones elevadas ocasiona gota.
INTRODUCCION BIOQUIMICA DE LA GOTA Gota, es un vocablo que proviene de la palabra latina gutta, que representa la caída del veneno en forma de gotas dentro de las articulaciones afectadas, es una enfermedad enfermedad in inflamatoria flamatoria crónic crónica, a, producida producida por una ano anormalidad rmalidad en el metabolismo de los ácido úrico (acumulación deycristales de urato). Fue como descrita desde la era de egipcios (2,000 A. de C) se menciona en textos el Papiro de Ebers, donde Ebers, donde se afirmaba que afecta al dedo gordo del pie. En 1848, el médico Alfred médico Alfred Baring Garrod ideó un test de uso práctico para comprobar los niveles de ácido úrico en la sangre de los enfermos, lo que significó un gran adelanto para el diagnóstico de la enfermedad, ya en los años de 1988 George H. Hitchings, James W. Black y Gertrude B. Elion ganaron el premio nobel de medicina por sus trabajos farmacológicos sobre diversas patologías dentro de las cuales se enco encontraba ntraba la gota. Es una enfermedad que es predominante en el hombre de 40-60 años, esto se debe a que los hombres poseen niveles más elevados de urato sérico en todas las edades (esto se debe a una acumulación de hierro, el cual contiene xantina oxidasa, la cual al ser catalizada da lugar al ácido úrico y una disminución de testosterona), en las mujeres pude llegar a presentarse después de la menopausia, debido a la perdida de estrógenos que ocurre en esta etapa, ocasionando una reducción en la excreción renal de ácido úrico, en relación a esto se dice que solo 5% de los casos registrados son mujeres post menopáusicas, teniendo una proporción de 3 hombres a 1 mujer. Existen varios factores que están relacionados con la aparición de la gota como edad avanzada, dieta, obesidad, hipertensión, el uso de diuréticos (compuestos de ácido que eliminan agua y sodio a través de la orina) orina) y de acetilsalicílico (comúnmente conocido como aspirina usado como antiinflamatorio, como antiinflamatorio, analgésico, analgésico, antipirético antipirético para reducir la fiebre) la fiebre) en en dosis bajas, sexo (género), trasplantes de órganos e hiperuricemia; que es donde se inicia la formación de cristales de urato mono sódico (UMS), de la cual solo un pequeño porcentaje de pacientes que la padecen desarrollaran gota. gota. Una de las mayores importancias del estudio bioquímico de esta enfermedad es que si si se desarrolla de mane manera ra crónic crónica a puede conducir a una importante destrucción articular y por ende a una discapacidad, ya que es la causa más común de artritis inflamatoria. inflamatoria. Al comienzo de la enfermedad o mientras mientras estén presentes los cristales de uratos en las articulaciones pueden presentarse ataques de gota para los que existen tratamientos muy eficaces como el alopurinol, entre otros. Estos tratamientos pueden disolver estos cristales de urato mono sódico, y de esta manara los ataques de gota desaparecen. Tras la desaparición de los cristales de uratos, los niveles de ácido úrico en sangre deben mantenerse en el rango normal, para evitar la formación de nuevos cristales cristales y con ello la reaparición de las manifestaci manifestaciones ones de gota.
BIOQUIMICA BIOQUIMI CA DE LA GOTA La gota es una enfermedad que provoca inflamación en las articulaciones; debido a la acumulación de ácido úrico, las cuales se asocian a una disminución en la excreción renal de uratos o un incremento en la producción de este compuesto. El factor fundamental que causa la gota es la la hiperuricemia (aumento de los niveles de ácido úrico en sangre). Si la hiperuricemia no se corrige su depósito continúa, de manera que; con el paso del tiempo la carga total de cristales de uratos va aumentando y como consecuencia y sin tener un tratamiento adecuado los ataques de gota se hacen más frecuentes e intensos. Inicialmente las articulaciones afectadas por esta enfermedad son las articulaciones del dedo gordo del pie (podagra) pero también puede incidir en el empeine, tobillo, talón, rodilla, muñeca, dedos (en general), codo y regiones periartiulares.
Factores de riesgo: 1. Hipertensión. 2. Obesidad, diabetes. 3. Edad avanzada. 4. Sexo (género). 5. Trasplantes desometidos órganos (renal, cardiacodey órganos hepático), la gota es uninhibidores problema los pacientes a trasplantes órga nos y tratados con inhib idores en de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) que elevan la concentración de urato en sangre, ocasionan hipertensión y reducen la filtración glomerular, provocando rechazo al transplante. 6. Síndromes metabólicos. 7. Enfermedades renales terminales. 8. Niveles de ácido úrico elevados. Otro factor de riesgo es la estrecha relación entre la hiperuricemia y el envejecimiento femenino, esto se da ya que en edades avanzadas existe una pérdida paulatina en la función reproductora debido a que decae considerablemente la secreción de hormonas sexuales, en éste caso serían los estrógenos los cuales son hormonas esteroides a las que se les atribuye una de ácido úrico a través de la orina) la orina).. actividad uricosúrica uricosúrica (aumento de la excreción de ácido La concentración de uratos en el plasma se mantiene prácticamente constante por su balance en producción y excreción. La creatinina es una sustancia estimuladora para el funcionamiento renal, en especial para la filtración glomerular; si hay un desbalance en la concentración sérica de este compuesto da como resultado un mal funcionamiento en los riñones. Cuando se presenta una elevada producción de ácido úrico y disminuye su excreción renal; esto da como resultado una hiperuricemia en casi un 80-90% de los casos, en los casos restantes 10-20% su acumulación se da por la sobreproducción en la síntesis de purinas, una pequeña cantidad es eliminada vía intestinal y degradado por las bacterias. Los riñones juegan un papel muy importante en la excreción ya que gran cantidad del ácido úrico plasmático es filtrado por el glomérulo, luego es reabsorbido por el túbulo proximal y otra aparte vuelve a serensecretado a la luzdistales. tubular para volver en una pequeña fracción ser reabsorbido segmentos más
La elevada cifra de pacientes mayores de 65 años con todo lo anteriormente dicho, justifica el deterioro renal y con ello el incremento plasmático de las concentraciones séricas de creatinina y ácido úrico. Hay cuatro estadios en el desarrollo de la gota: 1. Hiperuricemia asintomática 2. 3. Gota Gota aguda crónica 4. Gota tofácea.
HIPERURICEMIA Es la concentración elevada de ácido úrico en sangre y es asintomática, cuando ocurre un aumento de ácido úrico por encima de 7mg/dl, en hombres y en mujeres, sin que se presenten manifestaciones de gota; los niveles de ácido úrico normales son entre 2,4 y 6 mg/dL (161 y 403 µM) en las mujeres, y entre 3,4 y 7 mg/dL (228 y 470 µM) en los hombres. Cuando el nivel de ácido úrico es superior a 7 mg/dL (470 µM), se habla de hiperuricemia , menos de un tercio de los pacientes que presentan hiperuricemia asintomática a desarrollar artritis gotosa, perotiene hay mayor riesgo dependiendo de la edad yllegan el grado de hiperuricemia. Esta etapa una duración de 10 a 15 años aproximadamente. El aumento de la uricemia en hombres se eleva con la pubertad y luego aumenta gradualmente, mientras que en las mujeres el aumento sucede después de la menopausia con ello la explicación de la incidencia de 3 hombres/1 mujer. Cualquier factor que aumente el riesgo de hiperuricemia también aumenta el riesgo de padecer gota. Causas de hiperuricemia: 1. Enfermedades hereditarias con defectos en enzimas que metabolizan purinas. 2. Función renal disminuida. 3. Drogas que elevan la concentración de ácido úrico debido a la disminución en el aclaramiento renal. Ej: diuréticos tiazidicos, t iazidicos, solicilatos 4. Algunos alimentos o sustancias que contienen elevados contenidos de purinas. Ej: alcohol que contiene guanina que luego es degradado a ácido úrico. Cuando la gota aparece en personas menores de 30 años, se debe sospechar un defecto enzimático; deficiencia de la transferasa de hipoxantin-guanin-fosforribosilpirosfosfato, transferasa del fosforribosil-pirofosfato, o aumento de la actividad de la sintetasa del fosforribosil-pirofosfato. La presencia de factores locales, como cambios de pH ocasionados por la cetosis, disminución en la temperatura corporal nocturna y deshidratación en las articulaciones, contribuyen al depósito de cristales de uratos. Por lo tanto, es importante el reconocimiento de los factores de riesgo modificables como ser una dieta rica en purinas, la obesidad, el consumo de alcohol y el uso de diuréticos.
GOTA AGUDA Es la primera manifestación de la gota, en un 85-90% de los casos es mono articular aunque puede aparecer como poli articular. No hay articulación exenta a padecer esta enfermedad, aunque es más común en los miembros inferiores en un 75% de los casos y de este porcentaje más del 50% involucra la articulación metatarso falángica en especial ambos dedos gordos y el 25% restante en las diferentes articulaciones del cuerpo; la duración de esta etapa es de aproximadamente de 10-15 años. Es habitual que las las primeras manifestaciones manifestaciones de gota tenga tengan n un comienz comienzo o agudo en ocasiones nocturnos, las cuales pueden manifestarse por edemas (inflamación por acumulación de líquidos), calor, eritemas (Inflamación superficial de la piel, caracterizada por manchas rojas) y limitaciones motoras. Sus manifestaciones y molestias son sutiles, el dolor puede durar días y hasta semanas seguidas, estos síntomas pueden estar inducidos por situaciones estresantes. En esta etapa de la enfermedad los síntomas pueden cesar sin recibir atención médica y un segundo brote puede tardar meses o incluso años en producirse.
GOTA CRÓNICA Tras el cese de la primera manifestación de gota aguda espontánea o tras tratamiento el paciente queda totalmente asintomático (algunos presentan cierta rigidez articular), periodo conocido como periodo intercrítico, la evolución de los pacientes es diversa; mientras en algunos el primer ataque será el único que sufrirán, otros padecerán nuevas crisis meses después e incluso años, aunque la mayor parte experimentan episodios recurrentes con progresivos acortamientos de los periodos intercríticos. Una vez que los ataques comienzan a repetirse estos son cada vez más severos afectando un mayor número de articulaciones, se vuelven febriles y las articulaciones afectadas nunca recuperarán del todo su funcionamiento normal, es aquí donde comienza la fase de gota crónica que resulta ser poli articular sin periodos intercríticos; libres de dolor lo cual puede llegar a confundirse con con artritis reumatoide u osteoporosis, ya que sufrirán claros cambios óseos. Raras veces esta enfermedad puede seguir un curso fulminante o de incapacidad si se trata a tiempo, ya que un 24% de los pacientes pueden llegar hasta esta fase crónica puesto que deberán pasar casi 20 años después de su primer ataque. La aparición de los síntomas crónicos coincide con la aparición de los tofos, es así que la gota crónica pasa a ser gota tofácea, nueva fase de la enfermedad. Sin tratamiento el 50-70% de los pacientes gotosos crónicos desarrollan tofos visibles después de un periodo de 10 años.
GOTA TOFACEA Los tofos son depósitos palpables de cristales de uratos mono sódicos rodeados de una reacción granulomatosa. Por lo que se define como una complicación tardía de la hiperuricemia, muy raramente puede aparecer sin un aviso previo, es decir, decir, como gota aguda. Los tofos crecen lentamente por aposición de nuevos cristales, si se han mantenido elevados los niveles séricos de ácido úrico, es por eso que pueden ser palpables. Cuando la uricemia se normaliza los cristales depositados en los tofos se disuelven paulatinamente, disminuyendo su tamaño hasta llegar a desaparecer por completo. Se presentan dentro o alrededor de las articulaciones o en tejido subcutáneo comúnmente en lo codos. Entre las complicaciones pueden incluir dolor, deformidad ósea y síndrome de túnel carpiano. Los tofos intra y peri articulares pueden llegar a causar erosión en las articulaciones finalizando en una artritis degenerativa. La gota tofácea crónica es la fase más incapacitante de la gota, ocurre en enfermos con hiperuricemia grave y prolongada. Cuando se presentan los tofos hay daño articular radiológico provocando destrucción articular articular.. Estos depósitos están mezclados con matriz proteica (placas) que contiene inmunoglobulinas y pueden estar rodeados por fibrosis (exceso de tejido conectivo) yproduzcan células inflamatorias, sinsuembargo habitualmente a no ser molestias por tamaño.son Genera Generalmente lmente losasintomáticos tofos se llocalizan ocalizan enque los tejidos blandos como tendones, grasa subcutánea y pabellones auriculares aunque se han reportado tofos en localizaciones poco comunes como ser válvulas cardíacas, médula espinal, esclerótica, senos y aun en estrías abdominales. Se ha encontrado que raramente se presentan depósitos intradérmicos de uratos mono sódicos (UMS) que producen híper pigmentación en muslos, piernas y manos. Los tofos pueden pueden ulcerarse (lesión abierta de la piel). Los genes pueden agravar esta condición ya que juegan un papel importante para determinar el riesgo que tiene una persona en padecer esta enfermedad. Entre el 6% y 18% de los pacientes gotosos tienen un antecedente familiar con esta anomalía. Otro aspecto no tan tan común común en el desarrollo de esta enfermedad es la ex exposición posición medioambiental al plomo.
METABOLISMO DEL ACIDO URICO El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las nucleoproteínas o purinas y la síntesis de Novo, los ác ácidos idos nucleicos, ADN y ARN. La xantina se o obtiene btiene como resultado de la síntesis de AMP, IMP, XMP, la xantina por acción de la enzima xantina oxidasa (XO) genera acido urico. Se sintetiza en el hígado y los niveles en sangre dependen básicamente de la síntesis, del catabolismo endógeno de las purinas (contenidas en los tejidos y que pasan a la sangre sang re cuando estas se
descomponen) y de la ingesta de purinas exógenas (a través de la dieta). El ácido úrico se excreta fundamentalmente por los riñones a través de la orina, del cual el 90% del ácido úrico es filtrado libremente por el glomérulo y reabsorbido posteriormente por un co-transportador, conocido como URAT1 (transportador de urato 1), que se localiza en el lado apical de la célula del túbulo renal proximal. La disminución en la excreción renal del ácido úrico, es el mecanismo principal de acción de ladelgota, mientras que en el 10% de los casos se debe a una excesiva producción mismo. Su causa puede ser exógena; por la ingesta de alimentos particularmente ricos en nucleoproteínas como carnes rojas, vísceras de animales, embutidos, mariscos, frutos secos, carne de caballo, col, espárragos, setas, café, chocolate, té negro, bebidas con cafeína, bebidas alcohólicas (cerveza y vino), etc. o endógena debido a la alteración del metabolismo de las purinas. El ejercicio físico excesivo aumenta los niveles de ácido úrico, ya que aumenta la producción de radicales libres produciendo daños en el tejido muscular, hígado, sangre y posteriormente en otras estructuras; por lo tanto, estos factores son importantes a tener en cuenta al indicar la cuantificación del ácido úrico y para el intervalo de referencia en una población. Independientemente de cuál sea el origen de la hiperuricemia y la gota, es imprescindible controlar y mantener los niveles de ácido úrico normal; no perjudicial para la salud. Recientemente, se ha descrito que el ácido úrico tiene efecto neuroprotector. Según un estudio publicado en el 2002 por el Instituto Clínico de Enfermedades del Sistema Nervioso del Hospital Clínico de Barcelona, se destaca que "el ácido úrico es un antioxidante natural, es decir, combate el exceso de radicales libres en el cerebro, perjudiciales en casos de infarto cerebral". El aumento de 1 mg de ácido úrico por cada dL de plasma es capaz de mejorar en un 12 % el pronóstico del ictus que es una enfermedad cerebro vascular que afecta a los vasos sanguíneos que suministran sangre al cerebro. También se la conoce como Accidente Cerebro Vascular (ACV). La terapia hipouricémica es una de importante evidencia que diversos el tratamiento dehan la hiperuricemia mejora el pronóstico los pacientes con gota, estudios demostrado que aquellos pacientes que alcanzan concentraciones por debajo de 6 mg/dl (360 mmol/l) de ácido úrico obtienen mejores resultados que aquellos pacientes con concentraciones superiores, en términos de reducción en el número de ataques, reducción del área del tofo, disminución en los depósitos de cristales en el líquido sinovial y mejoría de la función renal tras la retirada de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). En aquellos pacientes con gota de reciente inicio los cristales desaparecieron más pronto. En el mismo artículo los autores afirman que uno de los principales objetivos de la terapia hipouricemiante debe ser la total resolución de los cristales.
A un pH de 7.4, más del 90% del ácido úrico úrico se encuentra disocia disociado do en su forma de anión urato (urato monosódico). Con cifras de 7 mg/dl de ácido úrico, se alcanza el límite de solubilidad del urato monosódico. Con niveles séricos de 8 mg/dl o mayores, la solución de uratos se satura y hay mayor probabilidad de que el urato se precipite en tejidos en forma de cristales de urato monosódico. Hay factores locales que favorecen la precipitación como ser trauma o daño articular aumento en lafluctuaciones concentración urato, menor (cambios pH extracelular, reducciónprevio, del anión proteico, del de nivel de uratos en los niveles). Las manifestaciones clínicas de la gota están íntimamente ligadas a la presencia de cristales de urato mono sódico, y son esencialmente de dos tipos: a) Inflamación, por lo general articular articular,, pero que puede aparecer en otras estructuras sinoviales, como bolsas serosas o vainas de deslizamiento tendinoso. b) Aparición de agregados clínicamente detectables de estos cristales formando los tofos. La propiedad inflamatoria de los cristales no está aun completamente aclarada, estaría vinculada a la habilidad de ligar inmunoglobulinas, complemento y lípidos, estos complejos se ligan a receptores de múltiples células a las que activan y liberan citoquinas y otros mediadores. En relación directa con la gota o con el aumento de la excreción de ácido úrico, puede también afectarse el riñón. Los síntomas finalizarían por digestión de los cristales por la mieloperoxidasa y alteraciones producidas por el aumento de la irrigación sanguínea y el calor. calor.
PURINAS Las purinas cumplen una función fundamenta, por lo cual es necesario hacerles mención, ya que la degradación de las mismas, es un componente básico. Los errores innatos en el metabolismo de las purinas son trastornos hereditarios complejos de gran impacto clínico, que presentan síntomas variables de acuerdo con el tipo de enfermedad. Pueden presentarse problemas renales de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones neurológicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilación, inmunodeficiencias, anemia hemolítica inexplicable, artritis gotosa. Las investigaciones de estas enfermedades comienzan generalmente con la cuantificación del ácido úrico en suero y en orina, por ser el producto final f inal del metabolismo de las purinas en humanos. Los niveles de excreción de ácido úrico, las enzimas alteradas, los síntomas clínicos, el modo de herencia y, en algunos casos, el tratamiento propuesto; las variaciones en los niveles del ácido úrico en orina, constituyen una herramienta importante en la pesquisa de algunos errores innatos en el metabolismo de las purinas, así como de otras condiciones patológicas relacionadas. Las purinas son bases nitrogenadas, es decir, compuestos orgánicos heterocíclicos aromáticos. Su estructura química está formada por 2 4anillos fusionados, uno de 6 átomos y el otro de 5. En total, estos anillos presentan nitrógenos, 3 son básicos
y el otro no lo es. Son insolubles en agua a pH fisiológico. Todas las bases nitrogenadas son bases débiles (ionizables a pH 9-10), aunque los grupos ceto (=O) pueden tautomerizar a enol (-OH) y conferirles cierta acidez. Estructura química de las purinas: Las purinas son bases nitrogenadas, es decir, compuestos orgánicos heterocíclicos aromáticos. Su estructura química está formada por 2 anillos fusionados, uno de 6 átomos y el otro de 5. En total, estos anillos 4 nitrógenos, son básicos y el otro nobases lo es. débiles Son insolubles en agua a presentan pH fisiológico. Todas las3bases nitrogenadas son (ionizables a pH 9-10), aunque los grupos ceto (=O) pueden tautomerizar a enol (-OH) y conferirles cierta acidez. Se han descrito, hasta la fecha, 27 defectos en el metabolismo de las purinas y pirimidinas, con una gran variedad de sintomatologías, que van, desde inmunodeficiencias, hasta trastornos neurológicos, anemia, retraso del crecimiento, artritis, e incluso cáncer. En el metabolismo purínico de los mamíferos, el ácido úrico es el producto final de la biosíntesis de novo recuperación y degradación de las purinas. Las concentraciones de ácido úrico en el plasma y la orina, fuera de los intervalos de referencia, pueden orientar hacia defectos en el metabolismo purínico. En la mayoría de los defectos del metabolismo de las purinas el patrón de herencia es autosómico recesivo (se puede transmitir de padres a hijos, deben de estar presentes dos copias de un gen anormal), El diagnóstico de los EIM (errores innatos del metabolismo) de las purinas es muy difícil porque generalmente las manifestaciones clínicas comprometen muchos sistemas (neurológico, inmunológico, hematológico, renal y otros) en ca cada da individuo que presente los síntomas como ser: problemas renales de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones neurológicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilación, inmunodeficiencias de origen desconocido, anemia hemolítica inexplicable, artritis gotosa, reacciones adversas a fármacos análogos de las purinas, y factores de riesgo de historia familiar y consanguinidad. Los perfiles anormales para las purinas debe realizarse en cada individuo que presente los síntomas como ser problemas renales de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones neurológicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilación, inmunodeficiencias de origen desconocido, anemia hemolítica inexplicable, artritis gotosa, reacciones adversas a fármacos análogos de las purinas, y factores de riesgo de historia familiar.
Degradación de las Purinas El catabolismo de los nucleótidos de purina conduce en última instancia a la producción de ácido úrico que es insoluble y es excretado en la orina como cristales de urato de sodio. La síntesis de los nucleótidos desde las bases de purina y de los nucleósidos de purina ocurre en una serie de pasos conocidos como vías de salvamento. Las bases libres de purina, adenina, guanina, e hipoxantina, pueden ser reconvertidas a sus correspondientes nucleótidos mediante fosforibosilación. Dos enzimas
transferasas importantes están implicadas en el salvamento de las purinas: adenosin fosforibosil transferasa (APRT), que cataliza la siguiente reacción:
adenina + PRPP AMP + PPi Las vías de síntesis de novo de purina y de pirimidina conducen a la producción de nucleósido-5-fosfato a través de la utilización de un azúcar intermediario activado y de una clase de enzimas fosforibosiltransferasasPRPP. (PRPP). azúcar activado que se utiliza esllamadas el 5-fosforibosil-1-pirofosfato, El El PRPP es generado por la acción de la PRPP sintetasa y requiere de energía en forma de ATP. Las partes de formil son llevadas en el tetrahidrofolato (THF) en forma de N 5,N 10- metenil-THF y N 10- formil-THF. La síntesis de los nucleótidos de purina comienza con el PRPP y conduce al primer nucleótido completamente formado, inosina-5-monofosfato (IMP). La base de purina sin la ribosa unida es la hipoxantina. La base de purina es construida sobre la ribosa mediante varias reacciones de amidotransferasa y transformilación. La síntesis de IMP requiere de cinco moles de ATP, dos moles de glutamina, un mol de glicina, una mol de CO2, un mol de aspartato y dos moles de formato. El IMP representa un punto de ramificación para la biosíntesis de purina, porque puede ser convertido en AMP o GMP a través de dos distintas vías de reacción. La vía que conduce a AMP requiere energía en forma de GTP; aquella que lleva a GMP requiere energía en forma de ATP. La utilización de GTP en la vía a la síntesis de AMP permite que la célula controle las proporciones de AMP y de GMP para que sean aproximadamente equivalentes. La acumulación del exceso de GTP llevará a una síntesis acelerada de AMP a partir del IMP, a expensas de la síntesis de GMP. Inversamente, puesto que la conversión de IMP a GMP requiere de ATP, la acumulación del exceso de ATP conduce a la síntesis acelerada de GMP sobre la síntesis de AMP. Regulación de la Síntesis del Nucleótido de Purina La síntesis de PRPP por la PRPP sintetasa es inhibida por los nucleótidos de purina 5 (predominantemente AMP y GMP). Los efectos combinados de esos dos nucleótidos son muchodemayores. La inhibición es ymáxima concentración correcta los nucleótidos de adenina guanina.cuando se logra la La reacción de amidotransferasa catalizada por la PRPP amidotransferasa, también se inhibe alostéricamente por la unión con el ATP, ADP y AMP en un sitio inhibitorio y por la unión de GTP, GDT y GMP en otro. Al contrario la actividad de la enzima es estimulada por PRPP. Adicionalmente, la biosíntesis de purina es regulada en las vías de ramificación de IMP a AMP y a GMP. La acumulación del exceso de ATP conduce a la síntesis acelerada de GMP, y el exceso de GTP conduce a la síntesis acelerada de AMP
FARMACOS INDICADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA GOTA 1.
Alopurinol
Inhibidor de xantina-oxidasa. El alopurinol disminuye la cantidad de ácido úrico formada ya que este fármaco es un sustrato de la enzima xantina-oxidasa, que lo transforma en oxipurinol, parte de la xantina-oxidasa es desviada de su función natural (el paso de hipoxantina hipoxantina a xantina y el de esta a ácido úrico) con lo que la cantidad de hipoxantin hipoxantina a y xxantina antina finalmente oxidadas a ácido úrico disminuye disminuye (aumenta la excreción urinaria de xantina e hipoxantina). El alopurinol es un fármaco casi siempre eficaz y habitualmente es bien tolerado por los pacientes, se presentan efectos secundarios esporádicamente. El objetivo con el uso del alopurinol es reducir la concentración sérica de uratos a niveles inferiores a 6 mg/dl (0.36mmol /L). El alopurinol reduce las concentraciones de ácido úrico mediante la inhibición de xantinas oxidasa oxidasa es un inhibidor competitivo de la xantina ox oxidasa idasa y junto con con el oxipurinol inactiva de forma pseudo-irreversible a dicha enzima. La principal causa de fallo terapéutico del alopurinol para alcanzar los niveles de ácido úrico deseables es que habitualmente se utiliza como dosis terapéutica fija la de 300 mg (dosis del comprimido de mayor dosificación en el mercado) o incluso menos, aunque la dosis máxima está fijada en 800 mg diarios en pacientes sin disfunción renal. La dosis de alopurinol debe ajustarse si existe disminución de la función renal dado que los niveles de oxipurinol se relacionan con el aclaramiento de creatinina.
2.
Febuxostat
Es un potente inhibidor inhibidor por vía oral de la xantina oxidasa reduciendo co con n esto las concentraciones de cristales de urato el febuxostat no es un análogo de purinas por lo cual solo inhibe la xantina oxidasa y no otras vías de las purina purinas. s. El 85% de la absorción ocurre tras 1 hora de que se ha ingerido el febuxostat que posee una vida media entre 4 y 18 horas lo que permite una dosificación de 1 sola toma diaria. Su metabolismo es fundamentalmente hepático, su excreción es de aproximadamente el 50% en las heces y el otro 50% es excretado por medio de la la orina. No se requiere de ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática (leve o moderada). El febuxostat se usa en pacientes con intolerancia al alopurinol. Los principales efectos adversos reportados del febuxostat son: Alteraciones hepáticas, diarrea, cefalea (dolor de cabeza), náuseas; este fármaco no se debe usar en el tratamiento de la gota en personas con antecedentes de insuficiencia renal y hepática avanzadas. Síntesis.
Es importante en el tratamiento tratamiento de la gota reducir la ingesta ingesta de los alimentos con con un contenido alto de purinas ya que como se ha mencionado, estos conllevan a un aumento en la concentración de acido úrico, dentro de los alimentos con un gran porcentaje de purinas purinas se encuentran: ccarnes, arnes, aves de corral, pescados, mariscos, mariscos, lentejas, espinacas, anchoa, sardinas, hígado, riñones, sesos, etc. Es de suma impo importancia rtancia manten mantener er una dieta equilibrada y mantener un control en los niveles del acido urico,
PUNTOS IMPORTANTES Gota: Es una enfermed enfermedad ad causada causada por la acumulación de cristales de urato monosódico en las articu articulaciones laciones frecuentemente periarticulares. Este depósito es consecuencia directa de la hiperuricemia y es reversible, ya que cuando la uricemia se normaliza los cristales lentamente se disuelven y acaban por desaparecer; por ello se considera la gota como una enfermedad curable.
La enfermedad enfermedad de la gota puede desarrollarse desarrollarse en cua cuatro tro fases; inicia
cuando hay una concentración elevada de ácido úrico en sangre; pero no presenta molestias en el paciente, en esta fase se le conoce como hiperuricemia asintomática, al ser difícil de diagnosticar puede evolucionar a gota aguda; en esta fase ya hay presencia de cristales de urato monosódico en los espacios articulares, dando lugar a dolores sutiles en las zonas afectadas, luego hay un declive en los síntomas; conocido como período intercrítico, con el tiempo hay nuevas molestias articulares con dolores agudos y más frecuentes, es aquí donde la enfermedad pasa a ser gota crónica, si no hay un tratamiento tr atamiento adecuado; ésta avanza a gota tofácea, que involucra la formación de tofos articulares que pueden ser palpables, con dolores intensos y en ocasiones conlleva a una discapacidad ósea.
La importancia importancia de las purinas en la enfermedad de de la gota se debe a que el ácido úrico es el producto terminal del catabolismo de las purinas y sus vías metabólicas.
BIBLIOGRAFIA 1. González, Alfredo Andrés, Manejo de la gota, Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina, 2003, n° 131 2. Restrepo, Juan Pablo, Berrío, Joaquín, Gota y sus manifestaciones dermatológicas, Revista Asociacion Colombiana Dermatol, 2011;19: 231-236 3. Goicoechea, Marian, Vinuesa, Soledad García-de, Arroyo, David, Luño, José, Hiperuricemia, gota y enfermedad renal crónica, Revista de NefrologiaSup Ext 2012;3(2):8-15. Pascual, Mascaró, Fra Francisca ncisca Sivera, Hiperuricemia y gota, gota, 4. Gómez, Eliseo Pascual, Revista del Sistema Nacional de Salud, 2009, Volumen 33, Nº 4.
5. Contreras Roura, Jiovanna, Errores innatos del metabolismo de las purinas y otras enfermedades relacionadas
Artículos de revistas Estructura general: Autor/es. Título del artículo. Abreviatura internacional de la revista. año; volumen (número): página inicial-final del artículo. Si los autores fueran más de seis, se mencionan m encionan los seis primeros seguidos de la abreviatura et al.
Errores innatos del metabolismo de las purinas y otras enfermedades relacionadas
Inborn purine metabolism errors and other related diseases
MSc. Lic. Jiovanna Contreras Roura Centro Nacional de Genética Médica (CNGM). La Habana, Cuba.
RESUMEN Los erroresde innatos en el metabolismo las purinas son trastornos complejos gran impacto clínico, quede presentan síntomas variableshereditarios de acuerdo con el tipo de enfermedad. Pueden presentarse problemas renales de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones neurológicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilación, inmunodeficiencias, anemia hemolítica inexplicable, artritis gotosa, historia familiar, consanguinidad y reacciones adversas a fármacos que son análogos de las purinas. p urinas. Las investigaciones de estas enfermedades comienzan generalmente con la cuantificación del ácido úrico en suero y en orina, por ser el producto final del metabolismo de las purinas puri nas en humanos. La dieta y el consumo de medicamentos, entre otras condiciones patológicas, fisiológicas y clínicas, también pueden modificar los niveles de este compuesto. Esta revisión pretende divulgar información de los errores innatos en el metabolismo de las purinas, y facilitar la interpretación de los niveles nivel es del ácido úrico y otros marcadores bioquímicos útiles en el diagnóstico de estas enfermedades. Se incluyen i ncluyen tablas que relacionan estas enfermedades con los niveles de excreción de ácido úrico y otros marcadores bioquímicos, las enzimas alteradas, los síntomas clínicos, el modo de herencia y, en algunos casos, el tratamiento propuesto. Este trabajo nos permite afirmar que las variaciones en los niveles ni veles del ácido úrico y la presencia de
otros marcadores bioquímicos en orina, constituyen una herramienta importante imp ortante en la pesquisa de algunos errores innatos en el metabolismo de las purinas, así como de otras condiciones patológicas relacionadas. Palabras clave: errores clave: errores innatos en el metabolismo, ácido úrico, purinas.
ABSTRACT Inborn purine metabolism errors are complex inherited disorders of great clinical impact that present with variable symptoms according to the type of disease. It might occur renal problems of unknown origin, metal retardation with neurological manifestations, retarded growth, recurrent infections, self-mutilation, immunodeficiencies, unexplainable haemolytic anemia, gout-related arthritis, family history, consanguinity and adverse reactions to those drugs that are analogous of purines. The study of these diseases generally begins by quantifying serum uric acid and uric acid present in the urine which is the final product of purine metabolism in human beings. Diet and drug consumption are among the pathological, physiological and clinical conditions capable of changing the level of this compound. This review was intended to disseminate information on the inborn purine metabolism errors as well as to facilitate the interpretation of the uric acid levels and other biochemical markers making the diagnosis of these diseases possible. The tables relating these diseases to the excretory levels of uric uri c acid and other biochemical markers, the altered enzymes, the clinical symptoms, the model of inheritance, and in i n some cases, thelevels suggested treatment. paper allowed usmarkers to affirminthat variations in the uric acid and the presence This of other biochemical urine are important tools in screening some inborn purine metabolism errors, and also other related pathological conditions. Key words: inborn words: inborn errors in metabolism, uric acid, purine.
INTRODUCCIÓN Los errores innatos en el metabolismo (EIM) de las purinas son un grupo de enfermedades que se caracterizan por concentraciones anormales de estos compuestos y/o sus metabolitos en células o fluidos biológicos, debido a una un a baja o alta actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo (síntesis, recuperación Fig.)). No son bien conocidos y frecuentemente y degradación) de las bases púricas (Fig. no son reportados ni mencionados en la literatura general, así como en las revisiones bibliográficas dedicadas a otros EIM. Debido a esto, constituyen un problema diagnóstico en la medicina, unido a que la l a verdadera incidencia y prevalencia de estas enfermedades no está clara, porque solamente un número limitado de centros pesquisan estos defectos. Debido a que los signos y síntomas clínicos son extremadamente variables y a que algunos pacientes afectados bioquímicamente son asintomáticos, la mayoría de los pacientes aquejados de estas enfermedades no son diagnosticados. Además, clínicamente estos defectos no son fácilmente reconocibles porque los síntomas son inespecíficos, lo que trae como consecuencia un subregistro y que los pacientes 1-6 no reciban el tratamiento disponible de acuerdo con el desarrollo actual de la ciencia.
Estructura química de las purinas Las purinas son bases nitrogenadas, es decir, compuestos orgánicos heterocíclicos aromáticos. Su estructura química está formada por 2 anillos fusionados, uno de 6 átomos y el otro de 5. En total, estos anillos presentan 4 nitrógenos, ni trógenos, 3 son básicos y el otro no lo es. Son insolubles en agua a pH fisiológico. Todas las bases nitrogenadas son bases débiles (ionizables a pH 9-10), 9 -10), aunque los grupos ceto (=O) pueden tautomerizar a enol (-OH) y conferirles conferirl es cierta acidez. La adenina es la más básica de todas, y el ácido úrico tiene carácter ácido debido a los 3 grupos ceto. A 7-9 de onda 260 nm todas bases absorben luz ultravioleta las longitudes máxima varíanlas desde 259 nm (guanina) hasta 276(UV), nm (citosina).
Dos de las bases de los ácidos nucleicos, adenina (6-aminopurina) y guanina (2amino-6-oxo-purina), son derivados de una purina. En el ADN, estas bases se unen con sus pirimidinas complementarias, la timina (2,4-dioxi-5-metilpirimidina) y la citosina (2-oxi-4-aminopirimidina), a través de enlaces de hidrógeno: A=T A=T y Ga idéntico a C. En el ácido ribonucleico (ARN), la complementaria de la adenina es el uracilo (2,4-dioxipirimidina), en vez de la timina: A=U yy Ga idéntico a C. EIM de las purinas Se han descrito, hasta la fecha, 27 defectos en el metabolismo de las purinas y pirimidinas, con una gran variedad de sintomatologías, que van, desde inmunodeficiencias, hasta En trastornos neurológicos, anemia, del crecimiento, artritis, e incluso, cáncer. el metabolismo purínico de los l os retraso mamíferos, el ácido úrico es el producto final de la biosíntesis de novo, recuperación y degradación de las purinas (Fig.) Fig.). Las concentraciones de ácido úrico en el plasma y la orina, fuera de los intervalos de referencia, pueden orientar hacia defectos en el metabolismo purínico.1-6,10-14 En la mayoría de los defectos del d el metabolismo de las purinas el patrón de herencia es autosómico recesivo, por lo que afecta clínicamente a los individuos i ndividuos homocigóticos, aunque hay algunos defectos en los que la herencia her encia es ligada al cromosoma x y autosómica dominante.1-6,10-12 El diagnóstico de los EIM de las purinas es muy difícil porque generalmente g eneralmente las manifestaciones clínicas comprometen muchas especialidades médicas y sistemas (neurológico, inmunológico, hematológico, renal y otros), existen numerosas variantes de la enfermedad, así como falta de pensamiento clínico en algunos de los casos debido a 6,10,11,13,14 la no disponibilidad d e técnicas de laboratorio rápidas. de experiencia necesaria y de
Estos EIM comprenden un grupo de desórdenes con un considerable impacto clínico. La amplia variabilidad de las manifestaciones clínicas permite afirmar que la búsqueda de estos desórdenes no puede restringirse a un grupo pequeño de pacientes bien definidos. Además, la pesquisa de perfiles anormales para las purinas debe realizarse en cada individuo que presente los síntomas siguientes: problema renal de origen desconocido, retardo mental m ental con manifestaciones neurológicas, retardo del crecimiento, infecciones i nfecciones recurrentes, automutilación, inmunodeficiencias de origen desconocido, anemia hemolítica inexplicable, artritis gotosa, reacciones adversas a fármacos análogos de las purinas, y factores de riesgo de historia familiar y consanguinidad.1-6,10-14 El carácter inespecífico de los signos clínicos y la edad variable en que estas enfermedades comienzan a manifestarse, hacen que el análisis de las purinas constituya una parte esencial para la l a comprensión de un sistema que permita realizar la pesquisa selectiva de estos EIM. El uso cuidadoso de estos programas, inevitablemente, revelará los perfiles pe rfiles diagnósticos.
Ácido úrico El ácido úrico úrico es el producto final del metabolismo de las nucleoproteínas o purinas (Fig.) Fig.), que son constituyentes de los ácidos nucleicos ADN y ARN. Se forma a partir de la acción sobre ellas de otro producto llamado xantina, generado, a su vez, por la actividad de la enzima xantina oxidasa (XO). Se sintetiza en el hígado, y los niveles en sangre dependen básicamente de la l a síntesis, del catabolismo endógeno de las purinas (contenidas en los tejidos y que pasan a la sangre cuando estas se descomponen), y de la ingesta de purinas puri nas exógenas (a través de la dieta). El ácido 1-6,10-14
úrico se excreta, fundamentalmente, por los riñones a través de la orina. Si los niveles del ácido úrico son elevados, el médico debe descartar si hay un problema renal o verificar si se está produciendo la destrucción masiva de tejidos en el cuerpo, lo cual ocurre, por ejemplo, en pacientes con cáncer. Los niveles de ácido úrico normales son entre 2,4 y 6 mg/dL (161 y 403 µM) en las mujeres, y entre 3,4 y 7 mg/dL (228 y 470 µM) en los hombres. Estos valores pueden variar según el laboratorio.15 Cuando el nivel de ácido úrico es superior a 7 mg/dL (470 µM), se habla de hiperuricemia. Su causa puede ser exógena, exóg ena, por la ingesta de alimentos particularmente ricos en nucleoproteínas, como carnes rojas, vísceras de animales, embutidos, mariscos, frutos secos, etc.; o endógena, debido a la alteración del metabolismo de las purinas, del cual el ácido úrico constituye el producto final. Independientemente de cuál sea el origen de la hiperuricemia, es imprescindible controlarla y mantener los niveles de ácido úrico úri co en niveles no perjudiciales perjudi ciales para la salud, recientemente, ha por descrito efecto neuroprotector d el ácido úrico. del Según aunque, un estudio publicado en se 2002 el Instituto Clínico de Enfermedades del Sistema Nervioso del Hospital Clínico de Barcelona, se destaca que "el ácido úrico es un antioxidante natural, es decir, combate el exceso de radicales libres en el cerebro que tan perjudiciales son en casos de infarto cerebral". El aumento de 1 mg de ácido úrico por cada dL de plasma es capaz de mejorar en un 12 % el pronóstico del ictus.16,17 Diagnóstico Métodos cromatográficos
El desarrollo de las técnicas de separación cromatográficas ha jugado un papel importante en el estudio, la investigación y en el progreso del diagnóstico di agnóstico de la mayoríadedealta losresolución EIM. Entre(HPLC l as técnicas las secon encuentran: líquida por susmás sigl empleadas siglas as en ingles) deteccióncromatografía UV y/o espectrometría de masa (MS); la cromatografía en capa delgada (TLC por sus siglas en inglés); y la cromatografía gaseosa acoplada a espectrometría de masa (GC-MS por sus siglas en inglés). La mayoría de los EIM de las purinas puri nas se diagnostican por HPLC con detección UV, debido a que estos compuestos y derivados presentan comportamiento hidrofílico y fuerte absorbancia. Además, este método analítico es de menor costo en relación con los métodos enzimáticos. La TLC y GC-MS tienen un uso limitado en el diagnóstico de estos defectos.3-6,10-14 Tipo de muestra
El diagnóstico de laboratorio de la mayoría de los EIM de la purinas están basados en la presencia de concentraciones anormales de metabolitos en orina, plasma pl asma o eritrocitos. realiza, mediante análisis de de estos p erfiles perfiles de excreción urinario. LaSe orina es la preferentemente, muestra de elección para laelpesquisa defectos, d efectos, porque todos los productos de desecho se acumulan en este fluido. La d determinación eterminación
de la relación ácido úrico/creatinina en orina, es el criterio principal para el diagnóstico.5,6,10-14 Generalmente, las investigaciones de los EIM de d e las purinas comienzan con la cuantificación del ácido úrico en orina y suero, por ser este el producto final del metabolismo de las purinas en humanos, y porque puede alterarse no solo en los EIM de la purinas, sino también en otras enfermedades relacionadas r elacionadas y condiciones clínicas. Sin embargo, los datos e informaciones sobre los niveles anormales de ácido úrico son escasos en los reportes rep ortes de la literatura, son 4-6,10-14 controversiales, y tienden a confundir.
Ventajas del diagnóstico
El diagnóstico de los EIM de las l as purinas y otras condiciones patológicas relacionadas es vital, porque permite realizar el asesoramiento genético a las familias afectadas,46,10 y en algunos de los casos, se puede ofrecer un tratamiento específico que puede disminuir, o incluso revertir, los síntomas clínicos. El diagnóstico pre-sintomático de los EIM de las purinas es de particular importancia en el caso del consumo de algunos medicamentos que son análogos de las purinas, y que se emplean fundamentalmente en el tratamiento contra el cáncer hematológico, los tumores sólidos, las infecciones virales, las hematológicas, la artritis reumatoide y las enfermedades cardiovasculares. En algunos pacientes se ha descrito la agudización de las manifestaciones clínicas, o han ocurrido efectos adversos, después de la administración de estos medicamentos.4-6,10 Se beneficiarán y se mejorarán mejor arán los indicadores de de salud, disminuirá la mortalidad y morbilidad causada por estas enfermedades, se incrementará la calidadlas de preventivas. vida de los pacientes, y se podrán realizar las acciones de salud, incluyendo De no diagnosticarse, estos desórdenes pueden devastar a los pacientes y a sus familiares, resultando en la muerte temprana o en la hospitalización del paciente por el resto de su vida. Tratamiento
Algunos EIM de las purinas no tienen una terapia establecida, y algunas están en fase de ensayo clínico. Dentro de las medidas empleadas, empl eadas, en algunos casos, se encuentra el uso del alopurinol o febuxostat (inhibidores XO), para disminuir la producción de productos poco solubles (xantina, 2,8-DHA, o ácido úrico), el empleo de fármacos uricosúricos (bloqueadores de absorción de uratos), como el probenecid prob enecid y sulfinpirazona, la ingestión de abundantes líquidos, la dieta con bajo contenido de purinas, y alcalinización de la orina, para prevenir la l a cristalización de esos 3-6,10,11,13-15
compuestos.
Alteración del ácido úrico A continuación se presentan algunas categorías en las que el ácido úrico y otros marcadores están alterados, enzima afectada, principales signos clínicos, herencia, y en algunos casos, el tratamiento. Hiperuricemia e hiperuricosuria: esta categoría comprende dos grupos:
1. EIM de las purinas, puri nas, donde la sobreproducción del ácido úrico se debe a alteración 1)): en la actividad de una enzima (tabla 1
Actividad enzimática elevada o deficiencia en las reacciones de síntesis de
(Fig.).. novo (Fig.) novo
Deficiencia en la ruta de formación de inosina monofosfato (IMP) a partir de
adenosina monofosfato (AMP) en el ciclo nucleótido purina.
Tabla 1. Hiperuricemia 1. Hiperuricemia e hiperuricosuria, EIM de las purinas Desorden
Síndrome de LeschNyhan
Síndrome de KelleySeegmille r
Superacti vidad de PPRPS
Enzima alterad a Deficie ncia total HGPRT (EC 2.4.2.8 )
Signos clínicos Coreoateto sis, cuadriplejì a espástica, retraso mental, motor y del crecimient o, urolitiasis, fallo renal agudo, automutila ción
Artritis gotosa, cristaluria, urolitiasis, síntomas neurológic os moderados o no Gota, artritis gotosa, neuropatía PPRPS o (EC urolitiasis 2.7.6.1 (adultos ) jóvenes), síntomas neurológic os en algunos pacientes. Hay 2 fenotipos: Deficie ncia parcial HGPRT (EC 2.4.2.8 )
Inicio temprano o infantil: fallo severo en el neurodesar
Herenci a
Marcador es orina
Marcad ores suero
↑↑ ácido
LigadaX
úrico ↑ hipoxa
ntina
↑ o
N* ácido úrico
↑ xantina
LigadaX
↑↑ ácido
úrico
↑ hipoxa
↑ o
N* ácid o úrico
ntina ↑ xantina
Tratamiento Alopurinol, inhibidores del GABA, abundantes líquidos, dieta baja en purina
Alopurinol, inhibidores del GABA, abundantes líquidos, dieta baja en purina, alcalinización de la orina
↑ ácido
LigadaX
úrico
↑ hipoxa
ntina
↑↑ o
ácido úrico
N
Alopurinol, abundantes líquidos, dieta baja purina,alcalini zación de la orina
rollo, rasgos dismórficos y sordera sensorineu ral Inicio juvenil tardío o adulto: gota/uroliti asis sin síntomas neurológic os Deficienci a AMPDA
Dolores o calambres musculares después del ejercicio, miopatía metabólica
AMPDA (EC 3.5.4.6 )
Autosó mico recesiv o o adquiri da
↑ o
N
ácido úrico
↑ ácido
úrico
Evitar ejercicios fuertes, administració n oral de ribosa
EIM: errores innatos i nnatos en el metabolismo, HGPRT HGPRT:: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, fosforribosiltransfer asa, PPRPS: fosforribosilpirofosfato sintetasa, AMPDA: mioadenilato desaminasa, N: normal, GABA: ácido gamma aminobutírico, * niños
El ácido úrico se sintetiza fundamentalmente en el hígado y circula relativamente libre de unión a proteínas, por lo tanto, todo el urato producido está disponible para la filtración en los glomérulos. El aumento de la excreción del ácido úrico en orina se produce por un incremento de los niveles en suero. 18,19 2. El segundo grupo comprenden desórdenes hereditarios no EIM de las purinas, donde el ácido úrico está elevado en suero y en orina (tabla 2 2)). Tabla 2. Hiperuricemia 2. Hiperuricemia e hiperuricosuria, desórdenes hereditarios no EIM de las purinas Desorden Hiperurice mia asintomáti ca Hiperurice
Enzima alterada -
Signos clínicos Asintomática en la mayoría de las personas Mínimos,
Herencia Múltiples determinan tes genéticos
Marcadore s orina ↑ o N ácido úrico
↑ ácido
úrico (10-
Marcador es suero ↑ ácido úrico
↑ o
N
-
mia primaria gota idiopática
ocurren 2030 años después de hiperuricemi a sostenida
Múltiples determinan tes genéticos
15 % pacientes)
ácido úrico
↑ hipoxant
ina
↑ xantina
Intoleranci a a la fructosa hereditaria
Deficiencia hereditaria fructosa-1, 6bifosfatasa
Glucogeno sis III (GSD III, enfermeda d de Cori)
Glucogeno sis V (GSD V, enfermeda d de McArdle)
Fructosa aldosa B, o fructosa 1,6 bifosfato aldosa
FBP
Amilo a-1, 6-glucosidasa
Miofosforilasa
Vómitos e hipoglicemia severa, fallo hepático/ren al, acidosis láctica, íctero, retraso del crecimiento Neonatos: apnea, hiperventilaci ón, somnolencia, coma, hipoglicemia, cetosis, acidosis láctica; Después, convulsiones , vómito, letargia Hepatomegal ia, miopatías, hipoglicemia, retardo en el crecimiento, hiperlipidemi a, debilidad muscular. Ejercicio: hiperamone mia Ejercicio: fatiga, intolerancia, dolor, calambres, debilidad muscular, mioglobinuri a, hiperamone mia
Autosómico recesivo
↑ ácido
úrico
↑ ácido
Autosómico recesivo
úrico
↑ ácido
↑ ácido
úrico
↑ ácido
úrico
Autosómico recesivo
úrico
↑ ácido
Autosómico recesivo
↑ ácido
↑ ácido
úrico
úrico
úrico
Glucogeno sis VII (GSD VII, enfermeda d de Tauri)
Deficiencia MCAD
Fosfofructoqui nasa
Ejercicio: fatiga, intolerancia, dolor, calambres, debilidad muscular, anemia hemolítica, hiperuricemi a severa Hipoglicemia hipocetósica. El ayuno prolongado es el disparador de los síntomas: vómito, coma, letargia, enfermedad hepática, convulsiones
MCAD
Autosómico recesivo
↑ ácido
↑ ácido
Autosómico recesivo
↑ ácido
↑ ácido
úrico
úrico
úrico
úrico
,apnea/paro hipotonia, respiratorio, retardo mental EIM: errores innatos en el metabolismo, GSD: enfermedad almacenamiento glucógeno, FBP: fructosa-1, 6-bifosfatasa, MCAD: acetil CoA cadena media deshidrogenasa, N: normal Además de los desórdenes reportados en las las tablas 1 1 y 2, existen otras enfermedades, condiciones clínicas y situaciones en las que el ácido úrico está aumentado como resultado de alteración en la excreción renal, la dieta y el consumo de medicamentos que no se reportan en este trabajo.4-6,10,13,14 Hipouricosuria e hipouricemia: esta categoría comprende EIM de las purinas con
producción disminuida del ácido úrico, debido a deficiencias enzimáticas en la ruta catabólica de las purinas (tabla 3). 3).4-6,10,11,13,14 Tabla 3. Hipouricemia 3. Hipouricemia e hipouricosuria, EIM de las purinas Desorde n
Enzi ma altera da
Signos clínicos
Deficienc
PNP
Disminuci ón células T
ia PNP
(EC 2.4.2
(inmunida d celular).
Herenci a
Marcadores orina
Marcadores suero
↓ o
↓ o
Tratamie nto
N*
Autosó
N* ácido úrico, excreción de
ácido úrico,aume
mico recesivo
sustratos de la
nto sustratosde
BMT PEG-ADAo
.1)
enzima: ↑ in osina, guanosina y sus dexosideriva dos
Primeros años de vida: problemas inmunológ icos, neurológic os (retraso mental y
de la enzima: inosina, guanosina y desoxideriv ados
espasticid ad muscular), alteracion es en el desarrollo, y riesgo de enfermeda des autoinmun es
Xantinuri a clásica (tipo I)
XOD (EC 1.2.3 .2)
Litiasis
Autosó
xantínica, insuficienc ia renal aguda, infección tracto urinario, miopatía, artritis, artralgia, a veces retardo mental
mico recesivo o adquirid a
XDH Xantinuri a clásica (tipo II)
XOD
Xantinuri a (tipo III)/neon atal grave: deficienci
XDH
acofactor
AOX
AOX SOD (EC 1.8.3 .1)
Autosó Infección del tracto urinario, nefrolitiasi s, litiasis xantínica, fallo renal agudo
mico recesivo
hipoxantina ↓ ácido
↑ xantina hipoxantina ↓ ácido
fallo agudo,renal
Autosó mico recesivo
↓ ácido
úrico
úrico
↓ ácido
N* ácido úrico hipoxantina
baja purina,en abundant es líquidos, alcaliniza ción de la orina (bicarbon ato o citrato) Abundan tes
úrico
líquidos dieta cony baja purina
↓ o
No estableci do
úrico
↓ o
Infección del tracto urinario, nefrolitiasi s, litiasis xantínica,
Alopurino l, dieta
↑ xantina
N* ácido úrico
alteracion es neurológic as debido a la falta de actividad de sulfito oxidasa. Fatal
molibden o
EIM: errores innatos en el metabolismo, PNP: purina nucleósido fosforilasa, XDH: xantina deshidrogenasa, XOD: xantina oxidasa, AOX: aldehido oxidasa, SOD: sulfito oxidasa, N: normal, * presentación p resentación tardía, BMT BMT:: trasplante médula ósea, PEG: P EG: polietilenglicol, ADA: adenosina desaminasa Hiperuricosuria e hipouricemia: esta categoría comprende desórdenes hereditarios en
el manejo renal del urato, que provocan incremento en el aclaramiento de urato 4)). Existen diferentes tipos de hipouricemia renal de acuerdo con la naturaleza (tabla 4 y lugar del defecto en el transporte. Hay 4 componentes en el manejo renal de uratos en humanos: filtración glomerular, reabsorción tubular proximal, secreción tubular y reabsorción tubular. Niveles de ácido úrico alterados se pueden encontrar, además, en otros desórdenes y condiciones que no se tratan en este trabajo.46,10,11,13,14
Tabla 4. Hiperuricosuria 4. Hiperuricosuria e hipouricemia, desórdenes hereditarios heredi tarios en el tratamiento renal de uratos Desorden
Signos clínicos
Herencia
Hipouricemia renal hereditaria
Algunos pacientes: urolitiasis, neuropatía ácido úrico, fallo renal agudo, hematuria al ejercicio Variables
Autosómico recesivo
Otra hipouricemia renal hereditaria
-
Marcadores orina ↑ ácido úrico
Marcadores suero ↓ ácido úrico
↑ ácido
↓ ácido
úrico
úrico
Hiporuricosuria e hiperuricemia: esta categoría comprende desórdenes hereditarios
con hiperuricemia asociada secundariamente, con disminución en la excreción del ácido úrico (tabla 5 5)). Existen otras enfermedades, condiciones clínicas y situaciones como el resultado de la dieta y/o consumo de medicamentos que pueden presentar hiporuricosuria e hiperuricemia, que no se reportan r eportan en este trabajo. 4-6,10,11,13,14 Tabla 5. Hiporuricosuria 5. Hiporuricosuria e hiperuricemia, desórdenes hereditarios con hiperuricemia asociada secundariamente por disminución del aclaramiento del ácido úrico Desorden
Enzi ma
Signos clínicos
Herencia
Marcad ores
Marcad ores
Tratamiento
altera da Hiperuric emia primariagota idiopática
Glucogen osis I (enferme dad de von Gierke, GSD I)
-
G6P
Después de 20-30 años de hiperuricem ia sostenida: frecuentes ataques de artritis inflamatoria aguda, formación de tofo, nefropatías por urato por y ácido úric o, depósitos cristales, litiasisácido úrico Neonatal: academia láctica, hipoglicemi a; después: hiperuricem ia, hepatomeg alia, hipoglicemi a, convulsione s, hiperlipide mia, plasma lechoso (triglicérido
Múltiples determina ntes genéticos
Autosómi co recesivo
orina
suero
↓ ácido
↑ o
úrico (80 % pacient es)
ácido úrico
↓ ácido
↑ ácido
-
↑ ácido
Alopurinol, abundantes líquidos, dieta baja en purina,alcalini zación de la orina
úrico
N
úrico
-
s), estatura baja, algunas veces cara muñeca
FJHN
-
Hiperurice mia y gota en etapa temprana en varios miembros familia. En mujeres y hombres jóvenes, niños: HTA,y
Autosómi co dominant e
↓ ácido
úrico
úrico
gota, rápida insuficienci a renal progresiva, a veces litiasis renal y fallo renal Defectos hereditari os en la función glomerul ar o tubular
-
Variables
-
↓ ácido
úrico
↑ ácido
úrico
-
N:normal, GSD:enfermedad de almacenamiento del glucógeno, G6P: glucosa-6-fosfatasa, FJHN: nefropatía hiperuricemica juvenil j uvenil familiar
Normourisuria y normouricemia: esta categoría comprende EIM de las purinas en los
que los niveles de ácido úrico en suero y en orina son normales (tabla (tabla 6) 6), pero sí están elevados otros marcadores.4-6,10,11,13,14
Tabla 6. Excreción 6. Excreción normal de ácido úrico, úri co, EIM de las purinas Desorde n
Deficien cia APRT
Deficien cia ADA*
Enzim a altera da APRT (EC 2.4.2. 7)
ADA (EC 3.5.4. 4)
Signos clínicos
Herencia
Marcadores orina
Marcadores suero
Tratamie nto
Cristaluri a y litiasis, 2,8DHA, cólicos
Autosómi co recesivo
N ácido úrico
N ácido úrico
Alopurin ol, abundan tes líquidos y dieta
renales, hematuri a, infeccion es urinarias y disuria Linfopeni a marcada, afecta desarroll o de células T, B y NK. Al nacimient o:
↑↑ 2,8-DHA ↑ adenina
con baja purina
Autosómi co recesivo
↑ adenosina
↑ adenosina
↑ 2-
↑ 2-
desoxiadeno sina
desoxiadeno sina
BMT, ERT con ADA conjugad a con PEG
vómitos, diarreas, candidias is, infeccion es recurrent es crónicas, y muerte
Deficien cia ADSL
ADSL (EC 4.3.2. 2)
temprana si no es tratada; después, alteracion es neurológi cas Síntomas neurológi cos y fisiológic os: distintos grados
Autosómi co recesivo
N ácido úrico
N ácido úrico
↑ S-Ado
↑ S-Ado
↑ SAICAR
↑ SAICAR
Supleme nto oral adenina
de retraso psicomot or, hipotonía , epilepsia, alteracion es metabolis mo cerebral glucosa EIM: errores innatos i nnatos en el metabolismo, APRT APRT:: adenina fosforribosiltransfe fosforribosiltransferasa, rasa, ADA: adenosina 2,8-DHA: dihidroxiadenina, ADSL: adenilsuccinato liasa, SAICAR:desaminasa, N-succinil-5-amino N-succinil-5-aminoimidazol-4-carboxa imidazol-4-carboxamida mida ribonucleótido, S-Ado: desoxiadenosina, N: normal, * ácido úrico en suero más bajo b ajo que rango control normal y en orina a veces elevado, BMT BMT:: trasplante médula ósea, ERT: ERT: terapia de reemplazo enzimática, PEG: polietilenglicol
Misceláneas A continuación se reportan algunos hallazgos de la literatura li teratura de algunas enfermedades/condiciones fisiológicas en las que el ácido úrico puede estar elevado o disminuido (tabla 7 7). ).4-6,10,11,13-15,20 Tabla 7. Algunas 7. Algunas enfermedades o condiciones condi ciones fisiológicas en las que el ácido úrico puede estar alterado
Ejemplos Preeclampsia, eclampsia Asfixia perinatal Hipoxia o isquemia cardiaca Cirrosis alcohólica/abuso etanol Hipertriglicidemia Frascos contaminados con orina Síndrome de Down Autismo Alzheimer Muerte celular por cáncer Diabetes o acidosis Enfermedad renal SIDA
Comentarios ↑ suero* Hipoxia induce producción de lactato, degradación del ATP a ácido úrico ↑ ácido úrico e hipoxantina hip oxantina ↑ suero
y ↓ orina
Niveles más elevados en suero que los triglicéridos ↑ ácido úrico ↑ suero
20-25 % pacientes presentan ácido úrico/creatinina elevado. El 51 % de los niños con autismo idiopático también ↑ suero y orina ↑ suero ↑ suero ↑ suero
Puede coexistir hipouricemia e hiponatremia en algunos pacientes
* Clave para el diagnóstico, AT ATP: P: adenosina trifosfato El consumo de algunos medicamentos puede modificar los niveles ni veles del ácido úrico en 8)). La ingestión de una dieta con alto contenido de alimentos suero y orina (tabla 8 ricos en purinas (carne, pescado, carne de caballo, mariscos, vísceras, col, judías, espárragos, setas, café, chocolate, té negro, bebidas con cafeína, bebidas alcohólicas [cerveza y vino]) aumentan los niveles de ácido úrico en orina y suero. El exceso de ejercicio físico y la intoxicación con plomo aumentan los niveles del ácido úrico; por lo tanto, estos factores son importantes a tener en cuenta al indicar la cuantificación del ácido úrico, y para el establecimiento del intervalo de referencia en una población. También es importante señalar que los niños menores de 2 años tienen un aclaramiento elevado,dey que por lo tanto, niveles normales endesuero del 4-6,10,11,13-15,20 ácido úrico, independientemente exista una sobreproducción purinas.
CONSIDERACIONES FINALES La cuantificación del ácido úrico y otros marcadores en fluidos fluid os biológicos son fundamentales para el diagnóstico de EIM de las purinas. Variaciones de los niveles en orina ydesuero puedEIM pueden en constituir una efectiva para la pesquisa selectiva algunos de las purinas, purin as,herramienta de enfermedades relacionadas y condiciones patológicas. El CNGM dispone del equipamiento de HPLC con detección UV, método cromatográfico muy empleado en la cuantificación de algunos de los marcadores descritos en este trabajo. Por lo tanto, el montaje y validación de técnicas analíticas que permitan la cuantificación del ácido úrico y otros marcadores en fluidos biológicos, así como el establecimiento de intervalos de referencia de estos en la población cubana, constituyen una prioridad, pues permitirá realizar la l a interpretación correcta de niveles alterados de estos, y facilitará el diagnóstico bioquímico-genético de algunas de las enfermedades referidas en este trabajo. Además, la detección temprana de estos desórdenes o condiciones patológicas, sería beneficiosa para el paciente y sus familiares, porque permitiría realizar el tratamiento adecuado, de acuerdo con los avances en la ciencia y el asesoramiento genético oportuno.
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Recibido: 11 de noviembre de 2011. Aprobado: 11 de noviembre de 2011.
Jiovanna Contreras Roura. Centro Nacional de Genética Médica (CNGM). Ave. 31 # 3
102, esquina 146, Cubanacán, municipio Pla
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