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GMP, GMP DEL SIGLO XXI Y HERRAMIENTAS / TENDENCIAS PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD
Dr. Johnny E. Aguilar Manufacturing Science & Technology Manager Novartis Farmacéutica - España
Normativas de referencia Los requerimientos que aplicamos en la industria farmacéutica proceden de normativas internacionales, políticas y guías emitidas por: •
Autoridades Sanitarias (Internacionales y Nacionales): FDA, EMEA,
•
Organizaciones Internacionales de Calidad: ICH
Food and Drug Administration Code of Federal Regulations (CFRs)
2 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA (BPM) ¿Qué hay en este libro? Contiene: • Directivas • 9 capítulos y 20 anexos
Las BPM nos indican cómo debemos trabajar para cumplirlas Nuestras políticas de calidad y procedimientos describen como poner estos estándares en acción 3 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Normas de Correcta Fabricación Cap 1: Gestión de la calidad Cap 2: Personal Cap 3: Locales y equipos Cap 4: Documentación Cap 5: Producción
Cap 6: Control de calidad Cap 7: Fabricación por terceros Cap 8: Reclamaciones y Retiradas de Productos
Cap 9:Auditorias
4 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Anexo
Area
Annex 1
Manufacture of Sterile Medicinal Products
Annex 2
Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use
Annex 3
Manufacture of RadioPharmaceuticals
Annex 4
Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological Veterinary Medicinal Products
Annex 5
Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products
Annex 6
Manufacture of Medicinal Gases
Annex 7
Manufacture of Herbal Medicinal Products
Annex 8
Sampling of Starting and Packaging Materials
Annex 9
Manufacture of Liquids, Creams and Ointments
Annex 10
Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for Inhalation
Annex 11
Computerised Systems
Annex 12
Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products
Annex 13
Manufacture of Investigational Medicinal Products
Annex 14
Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma
Annex 15
Qualification and validation (July 2001)
Annex 16
Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)
Annex 17
Parametric Release (July 2001)
Annex 18
Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients
Annex 19 Reference and Retention Samples (December 2005) 5 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI Annex 20 Quality Risk Management (2008)
Porqué son necesarias las GMPs? • Para asegurar que los medicamentos sean de una elevada y consistente calidad dando a la salud del paciente el máximo beneficio
Para asegurar que el medicamento cumpla con los requerimientos en cuanto a seguridad, pureza y efectividad
Para disminuir el riesgo que no puede ser controlado mediante el análsis del producto terminado
ELas GMP controlan el proceso de fabricación farmacéutico 6 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
REQUISITOS GMP
Tener procesos claramente definidos y revisados sistemáticamente
Tener los procesos/ métodos validados
Disponer de personal cualificado y formado
Instalaciones adecuadas
Instrumentos, equipos, material y reactivos
Elementos de ensayo y de referencia
Procedimientos normalizados de trabajo (PNTs)
Almacenamiento y conservación de documentos y materiales
Correcto almacenamiento y distribución
Existencia sistema de Garantía de Calidad 7 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
REQUISITOS GMP Debe
haber registros de formación y experiencia del personal y
definiciones de puesto de trabajo El
personal debe conocer su trabajo y debe haber sido formado
consecuentemente Se
debe trabajar de acuerdo con los procedimientos aprobados
Debe
existir un programa de Garantía de Calidad
Debe
existir un archivo histórico de procedimientos
Los
suministros deben cumplir los requisitos apropiados para su uso
Los
sistemas automatizados deben ser adecuados, estar validados y
utilizados y mantenidos adecuadamente El
Registro de datos primarios debe realizarse con rapidez (al momento)
y exactitud, siendo responsable de la calidad de los datos. 8 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
UN POCO DE HISTORIA Dr. Johnny E. Aguilar
Históricamente hablando
El camino ha sido largo... muy largo...
Y la mayor parte del progreso ha sido en los últimos 40 años...
10 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Época de transición
Siglo XIX
Siglo XX
Transición Farmacia Artesanal
11 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Industria Farmacéutica
Pioneros
12 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
En América 1820 • Creación de la USP (U.S. Pharmacopeia) - El primer compendio de medicamentos estandarizados para los Estados Unidos.
1846 • Primera publicación sobre adulteraciones en sustancias utilizadas en medicina y problemas en el suministro de medicamentos
13 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Primeras inspecciones 1848 • Exigencia de Inspección del U.S. Customs Service a todo medicamento que quiera entrar en USA pare detener la entrada de medicamentos adulterados
14 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
No solo los medicamentos...
1900 • Alimentos - Escándalo en los Mataderos de Chicago
• Poca higiene • Insalubridad • Falta de inspección y control
15 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Creación de la FDA
1906 • Creación de la Food and Drug Administration (FDA) - Objetivo
• Regularizar, normalizar y controlar todas las cuestiones relacionadas con los alimentos y los medicamentos en USA.
16 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Investigación de medicamentos
1909-1910 • Investigación de medicamentos - 900 fabricados en USA - 1000 importados de Europa
17 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
18 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Planta de acondicionado de extractos de 1910 19 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Acciones contra el fraude 1912 • Prohibición de etiquetar medicamentos con indicaciones terapéuticas falsas
1914 • Se limita la cantidad de narcóticos (opio y sus derivados y cocaína) que se pueden incluir en medicamentos disponibles para el público • Se requiere prescripción médica y registros de dispensación
20 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Acciones de estandarización 1926-1930 • Aparecen los primeros estándares de referencia oficiales de la USP.
21 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Informes de graves problemas
1930-1935 • Existencia
de
numerosos
anestésicos
en
el
mercado,
especialmente éter y etileno.
• Informes de numerosas muertes provocadas por anestésicos impuros.
• Conclusiones de la investigación: Malas prácticas durante la producción
22 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Sulfanilamida
1937 • Elixir de Sulfanilamida - Contaminada con dietilenglicol - Distribuida sin control de seguridad - Más de 100 intoxicaciones mortales
En 1938, el Congreso de Estados Unidos aprobó la “Food, Drug & Cosmetic Act”. Esta ley dio “fuerza” a las normas GXP Desde entonces el fabricante de un medicamento debe demostrar su:
Seguridad, Identidad, Dosis y Pureza
23 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Énfasis en seguridad
1938 • Federal Food, Drug and Cosmetic Act - Requiere ensayos de seguridad para los nuevos medicamentos, antes de ser comercializados - Creación del New Drug Application (NDA) - Exige etiquetado adecuado para asegurar condiciones de seguridad - Extiende el control a productos cosméticos y productos sanitarios - Autoriza inspecciones a las plantas de fabricación
24 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Incremento de precauciones 1940-1945 • Insulina y productos para la diabetes • Penicilina - Descubrimiento publicado en 1929 (A. Fleming) - 1º ensayo clínico: Enero 1941 - En 1943 comenzó la producción comercial en USA
• Se exigen ensayos que demuestren la pureza, potencia, calidad e identidad, antes de su puesta en el mercado 25 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Cloranfenicol 1950 • 180 casos de discrasias sanguíneas fatales
Incremento de las acciones de la FDA • Estudio de informes de reacciones adversas • Estudios y evaluaciones post-marketing
26 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Informes de inspecciones 1953 • Factory Inspection Amendment
- Obligación de la FDA de entregar informes escritos a los fabricantes de las observaciones realizadas durante las inspecciones y análisis de muestras.
27 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
El drama de la Talidomida 1953 Síntesis • Amida de ácido italiglutámico (N-phthaloylglutamide) • Laboratorios Chemie-Grünenthal (R.F. Alemania) - Desarrollo de antihistamínicos para tratamiento de alergias. - Se encontró que tenía un efecto hipnótico y sedante
28 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
El drama de la Talidomida 1957 Comercialización en Alemania • Con solo
2 años de ensayos en animales
• CONTERGAN - Tranquilizante y somnífero - Solución para los males del embarazo - La Píldora Milagrosa • Sueño reparador • No adictiva ni letal a dosis altas como los barbitúricos 29 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
El drama de la Talidomida 1960-1961: Éxito comercial mundial • 15 millones de píldoras/año en Alemania - Confianza tal que se indicaba como especialmente conveniente para el embarazo
• Licencia ASTRA (Suecia) • Expansión mundial: 68 presentaciones - Resto de Europa, Asia, África, Australia, USA y América Latina
30 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
El drama de la Talidomida En USA 1960: NDA de Lab. Willian S. Merrell Co. a la FDA • KEVADON
- Ya se comercializaba en Canadá - Envío de muestras para pruebas a los médicos. • 1.200 médicos » No obligados a avisar a pacientes de la prueba » Informes favorables
31 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
El drama de la Talidomida FDA • Sospechas - En animales no produce sueño como en humanos - Imposibilidad de verificar estudios extranjeros por lo que no se fían solo de la documentación presentada - Declara NDA incompleto • Guerra y presiones para aprobar el Kevadon » “Ya utilizado en todos los países civilizados”
- Feb 1961: Informes UK de efectos neuropáticos - Nov 1961: Informes Alemania, Australia, Suecia, Bélgica, Suiza, Líbano, Israel, Perú • Relacionan Talidomida con malformaciones en bebes 32 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
El drama de la Talidomida Final de 1961 - Principio de 1962 • Retirada de Talidomida a nivel mundial • Teratógeno - Agente que produce malformaciones en embrión o feto • De 10.000 a 15.000 casos de bebés con malformaciones en todo el mundo.
• La FDA nunca llegó a autorizar su venta en el mercado norteamericano. - Estimuló el soporte público para una estricta regulación sobre medicamentos.
33 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Efectos de la Talidomida
34 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
La FDA
1962: Drug Amendments • Asegurar eficacia y seguridad - Por primera vez se exige a los fabricantes de medicamentos que demuestren a la FDA la efectividad de sus productos, antes de introducirlos en el mercado. - FDA accede al control sobre: • Estudios de investigación de nuevos fármacos • Ensayos clínicos • Publicidad de medicamentos de prescripción
- Es la primera vez que aparecen impresas las palabras “Good Good Manufacturing Practice” Practice
35 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
La Industria La Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) había desarrollado al inicio de los 60, una guía para sus miembros de buenas prácticas de fabricación de medicamentos.
En 1962 fueron adoptadas por la FDA y a lo largo de los años se han ido actualizando con nuevos conceptos y requisitos.
36 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Las cGMP 1963: Primera edición • Code of Federal Regulations (CFR)
- Title 21--Food and Drugs • CHAPTER I--Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services » PART 210--Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding of Drugs; General » PART 211--Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals
37 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Las cGMP
1978:
• Se realiza una revisión significativa - Revisión y actualización de criterios - Se le da estatus oficial en Marzo de 1979
38 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
En Europa 1967 • XX Asamblea Mundial de la Salud - Solicitud a la OMS del establecimiento de unas Normas de Correcta Fabricación y Control de Calidad que garanticen la idoneidad del medicamentos elaborado.
1971 • Congreso de la OMS - Ginebra - Se estableció la adopción de las GMP de obligado cumplimiento para la fabricación de medicamentos.
39 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
La Comunidad Europea
1992
• Edita las Normas de Correcta Fabricación para Medicamentos de uso humano y veterinario, de obligado cumplimiento para todos los estados miembros
40 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
TENDENCIAS ACTUALES GMP DEL SIGLO XXI
Dr. Johnny E. Aguilar
Tendencias actuales
FDA • Actualización de las CGMP
ICH • Armonización internacional de criterios, requisitos y actuaciones.
42 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
FDA
Pharmaceutical cGMP for the 21st Century • Revisión y actualización de las cGMP - Iniciativa • Risk-based Approach
- Propósito • Coordinar todas sus actividades, desde la redacción de guidelines hasta la realización de inspecciones, haciendo énfasis en los procesos que impliquen alto riesgo para el paciente 43 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
FDA
Pharmaceutical cGMP for the 21st Century • Objetivos principales - Enfocar la atención, recursos y requisitos GMP a los riesgos potenciales para la salud pública. - Asegurar que el desarrollo e implementación de estándares de calidad de la FDA para nuevos productos no impide ninguna innovación técnica. - Hacer más consistente y predecible a la FDA, aumentando la coordinación entre sus distintos centros y organismos.
44 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
FDA
Pharmaceutical cGMP for the 21st Century • Principios directores - Orientación basada en el riesgo • Hasta cubrir todos los productos farmacéuticos
- Políticas y estándares sobre bases científicas • La tecnología obsoleta puede ser un factor de riesgo.
- Sistemas de calidad integrados • Mejorar la coordinación entre las inspecciones previas a la aprobación y las de cumplimiento.
- Cooperación internacional - Mejorar la protección de la salud pública 45 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
FDA
Process Analytical Technology (PAT) • Marco de referencia para Fabricación y QA (farmacéuticos innovadores).
- Objetivo: • Definir las regulaciones para soportar el desarrollo y la implantación voluntarios de procesos y actividades de calidad innovadores. • Eliminar miedo al cambio innovador por problemas regulatorios.
46 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
FDA
Process Analytical Technology (PAT) • Sistema para el diseño, análisis y monitorización de procesos de fabricación por mediciones a tiempo real de atributos críticos de calidad. - Materias primas - Materiales en proceso y procesados - Liberación paramétrica - Liberación a tiempo real
47 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Guía de fabricación aprobada
PNT
Proceso Farmac Productivo
Guía de acondicionamiento
Documentos cumplimentados
Documentación de control de calidad
Revisión
Aprobación
Liberación del lote
Archivo 48 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Pensando en el futuro PAT .
49 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
International Conference on Harmonisation
ICH
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
Armonizar los requisitos GMP para Europa, USA y Japón. • Regulaciones • Inspecciones
50 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH OBJETIVOS DE LA ARMONIZACIÓN INTERNACIONAL Economizar los recursos humanos, animales y materiales Eliminar
el
retraso
innecesario
en
el
desarrollo
y
la
disponibilidad de nuevos medicamentos Recomendar
la
mejor
manera
de
alcanzar
una
mayor
armonización en la interpretación y aplicación de las directrices técnicas y en los requerimientos del registro de un producto Reducir la necesidad de repetir los análisis llevados a cabo durante
la
investigación
medicamentos 51 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
y
el
desarrollo
de
nuevos
Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH
MISIÓN DE LA ICH (TERMS OF REFERENCE)
Mantener un foro de diálogo entre las autoridades reguladoras y la industria farmacéutica:
acelerar la introducción de nuevos productos acelerar su disponibilidad en pacientes
Contribuir a la protección de la salud pública desde un punto de vista internacional.
Controlar y actualizar los requerimientos técnicos armonizados. 52 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH
MISIÓN DE LA ICH (TERMS OF REFERENCE)
Evitar divergencias entre requerimientos futuros por avances terapéuticos y desarrollo de nuevas tecnologías.
Facilitar la adopción de nuevos enfoques técnicos de I+D. Facilitar la información mediante directrices Fomentar la implementación y la integración de estándares comunes.
53 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
International Conference on Harmonisation
ICH
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
1980 • La Comunidad Europea decide unificar el mercado de medicamentos • El éxito europeo demostró que era posible la armonización. • Se inician conversaciones bilaterales con USA y Japón sobre posibilidades de armonización.
54 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
International Conference on Harmonisation
ICH
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
Abril de 1990 • Nacimiento de la ICH en Bruselas.
- Representantes de agencias regulatorias y asociaciones industriales de Europa, Japón y USA. - Se estableció el ICH Steering Committee se reúne por lo menos dos veces al año, rotativamente entre las tres regiones.
55 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
International Conference on Harmonisation
ICH
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
Topics and Guidelines • Q: Quality topics - Relacionados con QA química y farmacéutica • Q1: Stability Testing, Q3: Impurity Testing, Q7: GMP
• S: Safety topics - Relacionados con estudios preclínicos in vitro e in vivo • S1: Carcinogenicity Testing, S2: Genotoxicity Testing
56 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
ICH
Topics and Guidelines • E: Efficacy topics - Relacionados con estudios clínicos en humanos • E4: Dose Response Studies, Carcinogenicity Testing, E6: Good Clinical Practices.
• M: Multidisciplinary topics - Relacionados con varias de las categorías anteriores • M1: Medical Terminology, M2: Electronic Standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI), M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials, M4: The Common Technical Document 57 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH
PROPUESTAS PARA ARMONIZACIÓN 1.Nuevos medicamentos. 2.Falta de armonización en los requerimientos técnicos actuales. 3.Transición a procedimientos de análisis técnicamente mejores. 4.Revisión de Directrices ICH. 5.Mantenimiento de una Directriz ICH.
58 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Resumiendo... • Hasta los años 60 la calidad se basa en el Control de Calidad. - La calidad se controla al final del proceso
• Entre los 60 y los 80, se implementan las Normas de Correcta Fabricación - La calidad se fabrica (GMP)
• Entre los 80 y los 90, se implementan los conceptos de Garantía de Calidad - La Calidad se garantiza y se asegura por todos los estamentos de la empresa 59 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Resumiendo... • En los 2000 la calidad se basa en: - La Gestión de Riesgos • Análisis y prevención de los posibles riesgos para la salud pública
- La armonización internacional de los diferentes sistemas de calidad
60 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
LA
LEY
Dr. Johnny E. Aguilar
La Unión Europea
The Rules Governing Medicinal Products in the European Union • http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm • Volumen 4: Medicinal products for human and veterinary use : Good manufacturing practices
62 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
FDA / WHO Good Manufacturing Practices www.fda.gov
WHO
63 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Agencia Española del Medicamento
Normas sobre Medicamentos de la Unión Europea • Normas de Correcta Fabricación - Medicamentos de uso humano y medicamentos veterinarios
64 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Normas sobre Medicamentos
Prólogo • Todos los medicamentos fabricados en la Unión Europea /USA and ROW están sujetos a un sistema de autorización de comercialización. - Garantía de que todos los productos están fabricados por fabricantes autorizados • Son inspeccionados regularmente • Cumplen las normas de correcta fabricación
- Independientemente de que sus productos vayan destinados al interior o al exterior de la Comunidad Europea. 65 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Normas sobre Medicamentos de la Unión Europea
Prólogo • En 1991 se adoptaron dos Directivas - Se establecen los principios y directrices de las Normas de Correcta Fabricación para medicamentos. • Medicamentos de uso humano • Medicamentos de uso veterinario
• Guía de Normas de Correcta Fabricación - Contiene directrices detalladas establecidas de acuerdo con estos principios. 66 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Normas sobre Medicamentos
Aplicación • Los principios de de la Guía de Normas Correcta Fabricación se aplican a: - Fabricación industrial de medicamentos - Fabricación hospitalaria de medicamentos - Preparación de productos destinados a ensayos clínicos
- Las normas que se aplican a medicamentos veterinarios son idénticas a las que se aplican en la fabricación de medicamentos de uso humano. 67 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Normas sobre Medicamentos
Capítulos y anexos • La Guía se divide en 9 capítulos - Cada capítulo se basa en un principio que subraya los objetivos de calidad y un texto detallado.
• Contiene anexos que tratan de actividades específicas y un glosario
68 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
GxP
GMP: Good Manufacturing Practices GLP: Good Laboratory Practices GCP : Good Clinical Practices GDP : Good Distribution Practices ... 69 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Donde se aplica cada una...?
I+D: Screening y Fase preclínica
GLP
I+D: Fase Clínica Estudios de Fase I, II, III y IV
GCP
Desarrollo Farmacéutico: Farmacotécnia y Planta Piloto Fabricación Industrial: Planta Industrial 70 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
GMP
Donde se aplican las GxP?
GLP IND
NDA Production Registration
Clinical Phase III
Clinical Phase II
„FDA“ „FDA“ Clinical Phase I
Pre Clinical II
Pre Clinical I
Biotech
„FDA“
Chemistry
Screening
GMP
GCP
Line Extensions Marketable Patent Time
Sales Clinical Phase IV
NME Patent Protection: 20 Years Scale Up
Production Scale Up
Stability Studies
Research & Development NME = IND = “FDA” = NDA =
Clinical Research
New Molecular Entity Investigational New Drug (Application Process) Encouraged Sponsor/FDA Meeting New Drug Application (Application Process)
71 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Approval / Launch / Post Launch GLP = Good Laboratory Practice (“Law”) GCP = Good Clinical Practice (“Law”) GMP = Good Manufacturing Practice (“Law”)
Caracterización de un producto farmacéutico en desarrollo Estudios de Estabilidad Estudios nuevo fármaco y placebo Estudio de Degradación de un plaguicida. Ensayos para la Validación de una nueva forma farmacéutica sólida
Preparación placebo para Ensayos Clínicos Identificación de la Sustancia Activa 72 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
En conclusión…….
73 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
NCF: ¿Para que? Proteje
a los consumidores frente a los productos
adulterados Proteje
a los consumidores de los productos que no
contienen lo declarado Provee
una amplia variedad de requirimientos en la
industria Asegura
la calidad de los productos.
74 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Normas sobre Medicamentos
Guía de Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos
N. C. F.
75 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Exigencias Básicas
Capítulo 1 • Gestión de Calidad
Capítulo 2 • Personal
Capítulo 3 • Locales y Equipos
Capítulo 4 • Documentación
Capítulo 6: • Control de Calidad
Capítulo 7: • Fabricación y Análisis por Contrato
Capítulo 8: • Reclamaciones y retirada de productos
Capítulo 9: • Autoinspección
Capítulo 5 • Producción 76 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Anexo
Area
Annex 1
Manufacture of Sterile Medicinal Products
Annex 2
Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use
Annex 3
Manufacture of RadioPharmaceuticals
Annex 4
Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological Veterinary Medicinal Products
Annex 5
Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products
Annex 6
Manufacture of Medicinal Gases
Annex 7
Manufacture of Herbal Medicinal Products
Annex 8
Sampling of Starting and Packaging Materials
Annex 9
Manufacture of Liquids, Creams and Ointments
Annex 10
Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for Inhalation
Annex 11
Computerised Systems
Annex 12
Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products
Annex 13
Manufacture of Investigational Medicinal Products
Annex 14
Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma
Annex 15
Qualification and validation (July 2001)
Annex 16
Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)
Annex 17
Parametric Release (July 2001)
Annex 18
Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients
Annex 19 Reference and Retention Samples (December 2005) 77 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI Annex 20 Quality Risk Management (2008)
Capítulo Nº 1 Gestión de Calidad
Dr. Johnny E. Aguilar
QUALITY ASSURANCE 79 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 1: Gestión de Calidad Principio (1) • El titular de una autorización debe asegurar que los medicamentos que fabrica: - Son adecuados para su uso previsto - Cumplen los requisitos de la autorización de comercialización - No presentan riesgos por defectos en:
• Seguridad, Calidad y Eficacia • El logro de estos objetivos es responsabilidad de la dirección.
80 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 1: Gestión de Calidad
Garantía de Calidad (1) • El Sistema de Garantía de Calidad adecuado para la fabricación de medicamentos debe asegurar que:
- Se diseñan y desarrollan según las NCF y las BPL. - En las operaciones de producción y control se aplican las NCF. - Las responsabilidades del personal directivo están claramente identificadas - Están controlados los materiales de partida y de acondicionamiento
81 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 1: Gestión de Calidad
Garantía de Calidad (2) • El Sistema de Garantía de Calidad adecuado para la fabricación de medicamentos debe asegurar que: - Se realizan controles durante el proceso y validaciones - El producto terminado se ha controlado correctamente - Una persona cualificada procede a la liberación del lote antes de su expedición - Se almacenan y distribuyen manteniendo íntegra su calidad hasta su fecha de caducidad. - Hay un procedimiento de autoinspección que evalúa periódicamente la efectividad del sistema 82 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
NCF
83 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 1: Gestión de Calidad
Normas de Correcta Fabricación (1) • Son la parte de la Garantía de Calidad que asegura que los productos: - Se fabrican de forma homogénea - Se controlan para conseguir los niveles de calidad adecuados a su uso previsto
• Se refieren tanto a la producción como al control de calidad
84 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 1: Gestión de Calidad
Normas de Correcta Fabricación (2) • Requisitos básicos - Los procesos de fabricación deben: • Estar definidos claramente y ser revisados sistemáticamente • Demostrar que son capaces de fabricar homogéneamente
- Deben validarse las fases críticas y sus cambios - Las instrucciones y procedimientos deben estar escritos - Es necesario formar a los operadores - Es necesario registrar los datos durante la fabricación - Guardar los datos de fabricación e investigar desviaciones - Controlar la distribución - Sistemas de retirada de lotes y de examen de reclamaciones 85 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CONTROL DE CALIDAD 86 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 1: Gestión de Calidad
Control de Calidad (1) • Es la parte de las Normas de Correcta Fabricación que se refiere a: - Muestreo - Especificaciones y ensayos - Procedimientos de organización, documentación y aprobación que garantizan la correcta calidad de los materiales y de los productos terminados.
87 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 1: Gestión de Calidad
Control de Calidad (2) • Requisitos básicos - Instalaciones, personal cualificado y procedimientos - Muestreo de materiales de partida, productos intermedios, a granel y terminados - Métodos de ensayo validados - Registro de datos que demuestren la aplicación de los procedimientos e investigar desviaciones - Revisión de documentación del lote - Liberación del producto terminado - Muestras de referencia 88 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
PQR / APR
89 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 1: Gestión de Calidad Definición APR / PQR “Recopilación de datos por un periodo de tiempo de 12 meses y presentados en una forma clara, coherente y que permita identificar los problemas desviaciones e inclusive identificar las tendencias, con el fin de asegurar la calidad del producto final”.
90 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Aspectos a evaluar Lotes fabricados y revisión de especificaciones y procesos: rechazos de lotes, desviaciones de fabricación/packaging, reprocesos / retrabajos, cambios en el proceso de Fabricación,…
Datos analíticos Datos de estabilidad Reclamaciones técnicas y médicas (las últimas solamente US products)
Retiradas del mercado 91 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Aspectos a evaluar Examen visual anual de las muestras de retención (solamente US products)
Validaciones, Cualificaciones equipos
Estudio de los resultados y comparación con los APR previos
Recomendaciones y conclusión 92 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 2 PERSONAL
Dr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 2: Personal
“El establecimiento y mantenimiento de un sistema satisfactorio de Garantía de Calidad y la correcta fabricación de medicamentos
depende
personas”…
94 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
de
las
Capítulo 2: Personal
Describe los siguientes puntos:
•
personal necesario
•
organigrama de la empresa
•
calificación y responsabilidades del personal de las distintas áreas
•
-
Responsable de Producción
-
Responsable de Control de Calidad
formación e higiene del personal
95 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
El personal debe estar cualificado a traves de una combinacion de entrenamiento, educacion y experiencia para desarrollar su funcion.
• Debe haber suficiente personal cualificado para realizar sus funciones. • Todo el persona debe saber los principios de las BPM que le afectan. • Debe existir una descripcion individual del trabajo realizado • La organizacion y las responsabilidades deben ser claras en cada area de produccion. • El personal debe recibir un entrenamiento de manera regular en BPM.
96 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 3 LOCALES Y EQUIPOS
Dr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 3: Locales y equipo
“Los locales y el equipo deben emplazarse, diseñarse, construirse, adaptarse y mantenerse de forma conveniente a las operaciones que deban realizarse. Su disposición y diseño deben tender a minimizar el riesgo de errores y a permitir una limpieza y mantenimiento efectivos para evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad y, en general, cualquier efecto negativo sobre la calidad de los productos”
98 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 3: Locales y equipo
•
Normas generales de diseño y construcción de almacenes, zonas de Producción, Control de Calidad y auxiliares: -
•
ventilación y filtración del aire
-
control de temperatura y humedad
-
segregación y almacenamiento ordenado
-
sanitización y limpieza
-
mantenimiento e iluminación
Equipos: -
diseño, mantenimiento y limpieza
-
equipos de medición: adecuación y calibración
-
rotulación conducciones
99 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
La distribucion de los equipos y su diseno debe: • Minimizar el riesgo de error • Permitir la efectividad de la limpieza • Permitir la efectividad del mantenimiento
Y evitar: • Contaminaciones cruzadas • Acumulacion de polvo y suciedad • Efectos adverso sobre la calidad.
Los equipos deben ser instalados para: • Minimizar el riesgo de error • Minimizar el riesgo de contaminacion
100 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 4 DOCUMENTACIÓN
Dr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 4: Documentación
“Una buena documentación consituye una parte fundamental del sistema de Garantía de Calidad. La documentación escrita claramente evita los errores propios de la comunicación oral y permite seguir la historia de los lotes”
102 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 4: Documentación •
Descripción de los distintos tipos de documentos necesarios: -
• • • • • •
especificaciones fórmula patrón, método patrón, instrucciones de acondicionamiento procedimientos Protocolos
Su diseño Aprobación Redacción Revisión Modificaciones Registro de datos
103 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 4: Documentación • Es una parte esencial del sistema de Garantia de Calidad y esta relacionado para todos los aspectos de la producion farmaceutica • Registra todos los sucesos desde que ingresan las materias primas hasta que llegan al paciente • Garantiza que existen especificaciones para todos los mayteriales y metodos de produccion y control de calidad • Asegura que personas autorizadas tengan toda la informacion necesaria para la liberacion de los lotes • Permite realizar investigaciones de desviaciones. 104 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 4: Documentación
• Los procedimientos escritos son la llave que aseguran el cumplimiento de las Buenas practicas de manufactura
• Siguiendo los procedimientos escritos significa preveer contaminaciones, mezclas y errores.
105 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Pencil used
106 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Others (reviewers, auditors) must be able to decipher your entries
107 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Correcciones de datos 175 ml 175 ml 175 ml 175 ml 175 ml 175 ml
mal tachado nunca tippex nunca tippex nunca tachones nunca tachones dejar ver siempre el valor corregido
Volumen extraíble: 176 ml Nota: error de transcripción. 31-04-99 Encarna García 108 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 5 PRODUCCIÓN
Dr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 5: Producción
“Las operaciones de producción deberán seguir procedimientos claramente definidos y cumplir las Normas de Correcta Fabricación con el fin de obtener productos de la calidad requerida con arreglo a las Autorizaciones de Fabricación y Comercialización”
110 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 5: Producción •
Normas generales:
-
supervisión
-
procedimientos
-
calidad de los materiales, estatus de los productos, almacenamiento, rendimientos, rotulación, etiquetas, accesos, etc.
111 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 5: Producción •
Prevención de la contaminación cruzada en la producción
•
Validación
•
Materiales de partida
•
Operaciones de elaboración de productos intermedio y a granel
•
Materiales y operaciones de acondicionamiento
•
Productos terminados
•
Materiales rechazados, recuperados y devueltos
112 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 6 CONTROL DE CALIDAD
Dr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 6: Control de Calidad
“El control de calidad se refiere al muestreo, especificaciones y ensayos así como a la organización, documentación y procedimientos de aprobación que garanticen la realización de los ensayos pertinentes y necesarios y la no aprobación de los materiales para su uso ni de los productos para su venta o distribución hasta que su calidad haya sido considerada satisfactoria”
114 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 6: Control de Calidad
Normas generales: características del departamento (independencia, recursos) sus obligaciones y tareas Buenas Prácticas de Laboratorio en Control de Calidad: requisitos y adecuación del local, equipos y personal Documentación: tipos, tiempo de conservación, estudio de tendencias Muestreo: procedimientos, muestras de referencia, etiquetaje, tiempo de conservación Ensayos: métodos analíticos, registro, comprobación, materiales, reactivos, patrones, medios de cultivo. rotulación
115 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 7 FABRICACIÓN Y ANÁLISIS POR CONTRATO
Dr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 7: Fabricación y análisis por contrato
“La fabricación y análisis por contrato deberán
definirse,
aprobarse
y
controlarse correctamente para evitar malentendidos que puedan redundar en una calidad insatisfactoria del producto o del trabajo”
117 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Describe los siguientes puntos:
Normas generales:
Agentes contratante y contratado:
formalización contrato
responsabilidades, obligaciones
Contrato:
definición de responsabilidades y obligaciones de ambas partes
118 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 8 RECLAMACIONES Y RETIRADA DE PRODUCTO Dr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 8: Reclamaciones y retirada de productos
“Todas
las
reclamaciones
y
cualquier
información relativa a productos posiblemente defectuosos deben ser objeto de revisión a fondo con arreglo a procedimientos escritos”
120 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 8: Reclamaciones y retirada de productos
Describe los siguientes puntos:
Reclamaciones y retiradas:
designación del responsable
procedimientos
registros
información a las Autoridades
121 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Las incidencias deben ser revisadas de manera exhaustiva y cuidadosamente • Deben ser tratadas como un trabajo importante
• Iniciar investigaciones para detectar las causas
• Habilitar un plan de accion para que estas incidencias no vuelvan ocurrir y verificar que sean remediadas inmediatamente.
122 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Las desviaciones deben ser reportadas al departamento de calidad inmediatamente • Se deben de ntomar medidas inmediatamente • Debe existir un informe de desviacion. • Iniciar las investigaciones e implementar las acciones correctivas. • Realizar un seguimiento de las actividades.
123 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPÍTULO 9 AUTOINSPECCIONES
Dr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 9: Autoinspección
“Será necesario realizar autoinspecciones para comprobar el grado de aplicación y cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación y proponer las necesarias medidas correctoras”
125 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 9: Autoinspección Describe los siguientes puntos:
• Periodicidad según programa establecido • Independencia de los auditores • Registros
126 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Capítulo 9: Autoinspección Asistir y asegurar un mejoramiento de la calidad de manera continua y ademas debe: • Cubrir todos los aspectos de produccion y control de calidad. • Ser disenado para detectar debilidades en la implementacion de las BPM en los procesos productivos. • Recomendar acciones correctivas si estas son requeridas • Asignar periodos de tiempos para que las acciones correctivas sean implementadas
127 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
HERRAMIENTAS TECNOLOGICAS UTILIZADAS PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD
Johnny E. Aguilar Manufacturing Science & Technology Manager Farmacéutica--España Novartis Farmacéutica
“Un grano de experiencia es mejor que una tonelada de teoría” Benjamín Franklin
129 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Herramientas para mejorar el control de la calidad
Sistemas MES Sistemas CAPA Sistemas de Control Bases de Datos, e-PNT´s KPI´s Nuevas ICH 130 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Sistemas MES
Dr. Johnny E. Aguilar
¿Que es un MES? Manufacturing Execution System (MES):
Es el sistema que soporta el control y la gestión los 5 M Equipos
Materiales
Inicio
Producto A Lote 1
Personal
Instrucciones (Guia)
Proceso/ Acond.
Producto A Lote 1 Producto A
Lote 1 132 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Tiempo
Producto acabado Producto A Lote 1 Producto A Lote 1 Producto A Lote 2
¿QUE ES UN MES?
Ejecución de los procesos de fabricación: •
Pesadas
Granulación
•
Compresión
Encapsulado
•
Recubrimiento
Selección
•
Acondicionamiento
Otros actividades: •
Transacciones de Inventario en Producción
•
Gestión estado de equipos, salas, recipientes, utillaje
•
Control de Proceso (IPC)
•
Captura tiempos: Máquinas, paros, limpieza, cambio formato
133 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
¿QUE ES UN MES?
Revisión, Aprobación y Archivo Guías de Producción Creación, registro y cierre Incidencias Conexión de MES con Equipos Producción: •
Captura de parámetros directamente de los equipos seleccionados ( Temperatura, velocidad, tiempo,…)
134 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Justificación de un MES ¿Porqué?
136 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Cómo ayuda MES a mejorar al Dept. de Producción
Documentación de Lote correctamente rellenada, evitando la imprecisión, olvidos y el error humano al apuntar datos manualmente
Dirige al operador a seguir la secuencia de operación correcta Control de sala / materiales / personal autorizado Eliminar el uso de Logbooks. Refuerza el cumplimiento de GMP en producción. Facilita el análisis de tendencias en los procesos. 137 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Cómo ayuda MES a mejorar al Dept. de Calidad
Refuerza el cumplimiento de GMP Documentación de Lote correctamente rellenada. Asegura la correcta secuencia de actividades durante la producción Reducción del número de incidencias y lotes rechazados Creación automática de incidencia Archivo electrónico de la documentación. Cumplimiento de 21 CFR Parte 11 (audit trail, registro y firma electrónica)
138 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Cómo ayuda MES al Dept. de Logística
Información de la situación de cada órden en tiempo real. Precisión del inventario de materiales. No generación de la documentación inicial de cada orden.
Reducción del tiempo de fabricación:
Tiempo de gestión documentación Resolución de incidencias
139 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
140 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
141 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Sistemas CAPA
Dr. Johnny E. Aguilar
CAPA: Corrective And Preventive Actions Acciones Correctivas: Es una acción tomada para eliminar la causa de una desviación, no conformidad o defecto existente para prevenir su aparición en futuros lotes. El proceso incluye: - Definir el problema - Encontrar la causa del problema. - Desarrollar un plan de acción para corregir el problema y prevenir su reaparcición. - Plan de implementación 143 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CAPA: Corrective And Preventive Actions
Acciones Preventivas: Es una acción tomada para detectar y eliminar las causas de una desviación potencial, no conformidad o defecto, con el objetivo de prevenir su aparción. El proceso incluye: - Identificar el fallo potencial del problema. - Desarrollar un plan para prevenir la desviación. - Plan de implementación - Revisión de la acción tomada y la efectividad en prevenir el problema. 144 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Ejemplo
145 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Sistemas de Control
Dr. Johnny E. Aguilar
Bases de Datos
Dr. Johnny E. Aguilar
Existen elementos que se gestionan vía papel. Muchos de ellos se pueden informatizar. Sin olvidar …… 148 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Flujo de los e-PNT’s ELABORACIÓN DE LOS PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO (PNT)
VERSIÓN 0.1 Versión FINAL
REVISIÓN
VERSIÓN 0.2
149 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
REVISIONES PERIODICAS
APROBACIÓN
VERSIÓN 1.0 PNT EFECTIVO
KPI’s
Dr. Johnny E. Aguilar
Nuevas ICH
Dr. Johnny E. Aguilar
“A Paradigm in Crisis”
Main points from this: • High tech in R & D • Relatively low tech in Manufacturing • It matters
Big Pharma manufacturing costs are $ 90 Bn
Significantly more than R&D
Quality by Design: A Challenge to the Pharma Industry
(CAMP, R. Scherzer. FDA Sci. Board. 4/9/02)
152 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
What is wrong with Pharmaceutical Co.
Any Change is BAD Quality assured by end product testing Blind Compliance not Science No continual improvement
153 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
ICH Q8 : What is Quality by Design
Improved Process Knowledge to Identify and Remove Sources of Variability
Identify Critical to Quality parameters Process understanding as input to Risk Management
Control what is critical 154 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Quality by Design Regulatory Concepts Traditional versus QbD process Aspects Galenical Development
Traditional Empirical; typically univariate experiments
Manufacturing Fixed Process Validation on 3 batches Focus on reproducible
QbD Systematic; multivariate experiments Flexible - Adjustable within design space Validation a continuous (improvement) process Focus on control strategy
Control Strategy
Mainly by intermediate and end product testing
155 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Risk-based; real-time release
156 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
ESTADO PRE-Q8 Se desarrolla bajo métodos “Prueba-Error” La mayoría de procesos son lote-dependientes Validamos Validamos con 3 lotes y luego? Calidad centrada en documentación Garantizamos calidad vía inspección
157 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
A Process is well understood when… • all critical sources of variability are identified and explained; • variability is managed by the process; and, • product quality attributes can be accurately and reliably predicted over the design space … -
http://www.fda.gov/cder/guidance/6419fnl.htm
158 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Que nos dice la Q8 Puesto que no analizamos EL comprimido que el paciente se va a tomar, …. • La calidad debería diseñarse en el producto: aqui nace el concepto de “Quality by Design (QbD)”
• Diseñar y desarrollar una formulación y un proceso de fabricación que nos asegure una calidad intrínseca predefinida, esto implica: • Conocer como la formulación y las variables del proceso influyen en la calidad del producto. 159 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Que nos dice la Q8 Estudiar durante el desarrollo del producto los atributos críticos de: • La formulación • Del proceso
Diseñar los controles necesarios basados en los conocimientos científicos adquiridos durante la etapa de desarrollo.
Emplear los conocimientos adquiridos durante la vida del producto para la mejora continua del mismo. 160 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
DESIGN SPACE: DoE
Time of addition
4
4
2 1
WATER AMMOUNT
30
161 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
40
DESIGN SPACE: Ejecución
5.0 mm Lote Incorrecto Lote Correcto
3.8 m 4 Time of addition
3.6 m 44
3. m
2.2 m 4
2 WATER AMMOUN
30
T
1
1 40
162 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Chemical Imaging
163 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Quality Risk Management Process (Q9) Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification
Risk Analysis
ICH Q9
unacceptable
Risk Control Risk Reduction
Risk Acceptance
Output / Result of the Quality Risk Management Process Risk Review Review Events
164 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Risk Management tools R
Risk Communication
Risk Evaluation
ICH Q10 : Key aspects of the Pharmaceutical Quality System • Management Responsibility • Product Realization (Full life cycle) • Knowledge Management • Continual Improvement • Product and Processes • Quality System
165 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
ICH Q10 :
166 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
LEAN
Objeto de la mejora de procesos: Pérdidas del Sistema Utilización de más recursos de los estrictamente requeridos en función de las necesidades del cliente.
Desperd icio Variación del proceso que desemboca en resultados impredecibles
Variabilid ad Inflexibili
168 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
dad
Incapacidad para dar a cada cliente exactamente lo que necesita sin incurrir en costes adicionales en el marco del sistema actual
Lean Manufacturing Definición
Filosofía de negocio que busca reducir el tiempo que transcurre desde los requerimientos del cliente hasta la expedición de los productos por medio de la mejora para eliminar actividades que no aportan valor.
169 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
PREGUNTAS
170 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Dr. Johnny E. Aguilar Manufacturing Science & Technology Manager Novartis Farmacéutica - España
[email protected] [email protected]
171 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Fuentes de Información Johnny E. Aguilar D. Manufacturing Science & Technology Manager
