GM 2018

Cátedra de Patología B

 Aparato Genital Masculino 2018 Proff Car Pro Carlos los Pon Ponzin zinibb ibbio io

Criptorquidia

La criptorquidia es la falta de descenso testicular y la permanenencia del mismo en la cavidad abdominal

Epispadias

Son fallas en el cierre de la uretra. Epispadias: hacia arriba Hipospadias: hacia abajo

Hipospadias

Las infecciones del AGM pueden constituirse en enfermedades de transmisión sexual

Sífilis Gonorrea Granuloma venéreo Herpes HIV

ETS

Sífilis Gonorrea Granuloma venéreo Herpes HIV

ETS

TUMORES EPITELIALES DEL PENE Habitualmente asociados a la infección por HPV La lesión resultante se asocia con serotipos específicos específic os del virus

6/11: 6/1 1: Condiloma Co ndiloma Acuminado  Acantocitosis/Koilocitosis Enf. De Bowen 15: Neoplasia Neoplasia in situ situ Eritroplasia de Queyrat Queyrat Papulosis bowenoide Plano 18: Carcinoma

Lesiones neoplásicas peneanas de bajo potencial de malignidad asociadas a la infección por HPV

Condiloma Acuminado

Enfermedad de Bowen

Los coilocitos ( expresión del efecto citopático viral del HPV ) es mas evidente en el Condiloma acuminado

Carcinoma escamoso del pene

Los varones circuncidados no desarrollan neoplasias en esta localización

Criptorquidia Falta de descenso del testículo desde el abdomen hacia el saco escrotal. Pued Pu ede e ser ser uni uni o bilateral. Causa disfunción Testicular con freno del desarrollo de las células germinales germinales

Consecuencias posibles: posibles:

Infertilidad Neoplasia

 Atrofia testicular  testicular 

Causas posibles: Disminución de vascularización Estadio final de una orquitis (inflamación testicular) Criptorquidia Hipopituitarismo Desnutrición severa / caquexia Irradiación Tratamiento prolongado con antiandrógeno • • • • • •

Procesos Inflamatorios infecciosos testiculares y anexos

Epididimitis Epididimiti s

E Coli Chlamydia trachomatis

TBC Gonococcia

Sífilis

La TBC y la infección por N gonorrheae van del epidídimo al testículo mientras que la sífilis recorre el camino c amino inverso

Los tumores testiculares recorren un amplio abanico de tipos histológicos, hecho que se comprende por por la pluripotencialidad pluripotencialidad de las Células Germinales Germinales Primordiales (CGP), que constituyen constituyen el origen de la mayoría de los tumores. A esto se agrega que también las células de la estroma est roma gonadal pueden originar neoplasias. Los tumores testiculares son las tumores mas frecuentes en la franja etárea del adulto joven Si bien se evidencian factores ambientales y genéticos, no hay una relación neta definida en particular  La mayoría de los tumores de Células Germinales Primordiales se inician con una lesión denominada denominada Neoplasia Intratubular Intratubular de Células Germinales. Germinales. Las células células de esta lesión retienen Factores de Transcripción muy tempranos, como OCT 3 / 4 (Octamer  (Oct amer  trifactor) y NANOG (Factor de transcripci transcripción ón de células embrionarias embrionari as ) que son de importancia para para mantener la prluripotencialidad prluripotencialidad de las células La alteración genética mas frecuente es la reduplicación del cromosoma 12 : i(12)p. Es frecuente el hallazgo de mutaciones del c-KIT que constituye el receptor celular para el Stem Cell Factor. Factor. Es probable que estas mutaciones se desarrollen desarrollen a edad muy temprana del varón perpetuando factores de transcripción embrionarios

La mayoría de los tumores testiculares evidencian un aumento del tamaño testicular frecuentemente inadvertido por el portador en sus etapas iniciales

Migración de las Células Germinales Primordiales durante la embriogénesis temprana

Línea media

Blastema gonadal Saco Vitelino

Gónadas

La mayoría de los tumores testiculares se originan en las células germinales, mientras una minoría lo hacen a partir de las células c élulas de la estroma gonadal

Tumores de células germinales Tipo I: - Tera eratom tomas as - T saco saco Vite Vitelin lino o

Gonadales

Tipo II: - Se Semi mino noma ma - No semi semino noma ma del adulto Tipo III: -Seminoma espermatocítico

Extragonadales

Tumores germinales de la línea media

 Asociación del tipo tumoral testicular con la edad

Tipo I

Tipo II

Tipo III

Teratomas T Saco Vitelino

Seminoma No seminoma Semi Se mi

Es

at

ìtic ìt ic

Testìculo normal, histología

En la zona mas basal de los túbulos se encuentran las células gonadales mas tempranas que se van diferenciando hacia el interior del túbulo hasta madurar en espermatozoides

Los tumores testiculares se desarrollan mas frecuentemente a partir de las células germinales

Tumores de Células germinales

Los tumores testiculares se desarrollan mucho menos frecuentemente a partir de las células células de la estroma testicular: Células de Sertoli y Células de de Leydig

Tumores de Células de la estroma gonadal

Tumores de Cèlulas Germinales

• • • •

OCT3/4 NANOG SOX2 LIN28

Factores de transcripción que persisten en las CGP Posibilitando su pluripotencialida pluripotencialidad d

Esta célula primordial indiferenciada es la contraparte normal de los tumores de células germinales

Tumores de Células Germinales Elementos asociados al desarrollo de neoplasias testiculares

• • •

•

Criptorquidia Historia familiar  Sind de insensibilidad a andrógenos Sind. de disgenesia gonadal

Tumores de Células Germinales

Las Celulas Germinales Primordiales Primordiales pueden dar origen a múltiples tumores, tumores, dependiendo de la programación programación genética y la vía vía de diferenciación que las células siguen.

La re-programación con expresión de factores de transcripción embrionarios se asocia al desarrollo del denominado Carcinoma Embrionario

Tumores de Células Germinales según la vía de diferenciación

Reprogramación OCT3/4 SOX 17 > SOX2

Diferenciación espermatocítica

Seminoma

Diferenciación extraembrionaria

Tumor del saco vitelino Coriocarcinoma

Diferenciación en las tres capas germinales

Carcinoma Embrionario

Teratomas

Tumores de Células Germinales Lesión precursora de neoplasias tipo II

Célula de origen: Contraparte neoplásica de la célula precursora germinal (Gonocitos)

PLAP ( Placen Placental tal Alk Pho Phosph sphata atase) se) C-KIT OCT3/4 ( Octamer Octamer Tri Factor Factor)) Fosfatasa Alcalina Alcalina +

Tumores de Cèlulas Germinales T II OCT3/4 :: SOX17

Factores de trascripción Persistentes en las CG

OCT3/4  Apoptosis TSPY

Secuencia:

Tumores de Cèlulas Germinales T II

cKIT(m) OCT3/4  Apoptosis

TSPY

c-KIT/L Estimulación autócrina del receptor c-KIT

TSPY1 : testis testis specific protein protein Y-linke Y-linked d1

Tumores de Cèlulas Germinales T II OCT3/4 :: SOX17 Reprogramación

OCT3/4 :: SOX2

OCT3/4  Apoptosis

TSPY

La re-programación de los factores de Transcripción determina la desdiferenciación celular 

Ca Embrionario

Mutación 816 c-KIT ( primera alteración genética) Bloqueo en la maduración de CGP Persistencia de OCT3/4, TSPY

NITCG

Cr4 Cr13

i(12p): Las alteraciones cromosómicas necesarias para el desarrollo de neoplasias testiculares t esticulares se encuentran ya en la infancia el desarrollo mediado por andrógenos estimula su expresión

K-RAS2 CCND2 LDH NANOG

Histología de los tumores de Células Germinales Patrón Histológico único

Tumores de Células Germinales

Patron Histológico Múltiple

Carcinoma embrionario 20-30 años Tumor mediano No reemplaza la totalidad del testículo Patron de crecimiento crecimiento tubular tubular o alveolar alveolar,, o en sábanas Frecuentes focos de hemorragia y/o necrosis GCH -+  AFP -+

Marcadores serológicos:

GCH: Gonadotrofina Coriónica Humana  AFP: Alfa feto Proteína

Carcinoma embrionario

Seminoma Clásico

50%

El seminoma clásico es un tumor de gran tamaño, tamaño, habitualmente habitualmente indolente, que crece sin la percepción del portador. portador. Se presente en varones de 30-40 años Epidemiológicamente se observa un aumento de incidencia del mismo

Seminoma, variedades Clásico 50 % de los tumores de células germinales 30-40 años Gran tumor  Reemplaza la totalidad del testículo Color blanco-grisáceo Células grandes y claras con tabiques fibrosos Infiltrado linfocitario + LDH +++ GCH  AFP -

 Anaplásico  Acentuada anaplasia celular  Mitosis frecuentes

i(12P) OCT3/4-NANOG

C-kit Espermatocítico Infrecuente 65 años NITCG Gran tumor  Células medianas Células pequeñas Células gigantes Crecimiento lento  –

Seminoma clásico

Tumor del saco vitelino = Tumor del seno endodérmico < 3 años Tumor mucinoso amarillento Células cubicas en trama reticular  Estructura de seno endodérmico en el 50 %

Metástasis de los tumores testiculares

Ganglios

II

III

Metástasis hematógenas

I

Teratoma con focos microscòpicos de Ca embrionario y seminoma

Tumores de los cordones y estroma gonadal Tumores de Células de Sertoli ( Androblastoma)

Tumores de células de Leydig (intersticiales)

Funcionales con escasa producción hormonal Nódulos pequeños Células en cordones Edad:20-60 años  Aumento de tamaño testicular  Funcionales: andrógeno andrógenos/estrógenos s/estrógenos (ginecomastia, precocidad sexual priapismo) Nódulos redondeados Céulas diferenciadas, cristaloides intracelulares (Reinke)

Habitualmente benignos

Linfomas

LLA

Las neoplasias del tejido linfoide afectan con frecuencia los testículos infantiles

La Patología Prostática, si bien poco variada, trasciende por la frecuencia de afectación del varón adulto y la morbilidad que origina

Pròstata normal

Próstata

Inflamaciones

Inespecíficas  Abacteriana Granulomatosa

Hiperplasia Nodular 

Carcinoma

Hiperplasia nodular  90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 40-50

50-60

60-70

70-80

Inicia en la Zona de Transición Nódulos tempranos: células estromales Nódulos tardíos: Células epiteliales Disminución de apoptosis de células epiteliales

Célula estromal Tanto la hiperplasia como la neoplasia de próstata tienen una estrecha dependencia hormonal (andrógenos) 5 a Red Reduct uctasa asa tip tipo o2

DHT

 AR

Testosterona  AR

FGF-7 TGFb

Hiperplasia nodular de pròstata

Múltiples nódulos amarillentos que exudan fluido cuando están compuestos por glándulas.

Hiperplasia nodular de pròstata

Proliferación de glándulas dilatadas con dos capas de células: columnares en la base y cuboidales en la superficie

Hiperplasia nodular de pròstata

Complicaciones de la hiperplasia prostática

Residuo vesical

Riesgo de infección

Retardo y dificultad para la micciòn

Los estudios genéticos realizados en Ca de próstata han demostrado la participación variable entre pacientes de múltiples genes y la interacción de factores ambientales que participan en su etiopatogenia. PIN CA BIEN DIFERENCIADO

CA POBREMENTE DIFERENCIADO

CA METASTÁSICO Tiempo

PRÓSTATA NORMAL NKX3.1(8p21) ETS (TMPRSS2/ETS) GSTP1 (LOH)

AR

PIN

CDKN1B(p27) p53 VDR Rb HPC

CA BIEN DIFERENCIADO AR PTEN  Annexina-7

AR C-MYC PI3K-Akt bcl-2

CA POBREMENTE DIFERENCIADO

CA METASTÁSICO Tiempo

El receptor andrógénico se halla en el citoplasma de las células asociado a una chaperona

 AR

HSP

 AR(Receptor Androgénico): (Cr Xq11-12) Xq11-12)

DHT(A)

 AR

La unión del ligando al receptor determina determina su traslocación al núcleo para promover la trascripción de diversos genes de proliferación

 A/AR

El estímulo para la proliferación se realiza a través de la expresión de quinasas dependientes de ciclinas e inhibición del Rb

 A/AR

CDK

Rb

También se promueve la expresión de GAT GATA-2 y el factor de crecimiento vascular mientras se inhibe la vía de apoptosis

GATA-2  A/AR

CDK VGF-A c-FLIP Caspasa-2

La translocación del gen TMPRSS2 junto al factor de trascripción ETS determina la conformación de un gen de respuesta a andrógenos andrógenos y puede participar participar en la transición del PIN a carcinoma

TMPRSS2/ETS miRNA 21  A/AR

La deleción del cr 10 (PTEN) promueve la transcrip transcripción ción de PK-B

11q13: Hipermetilación GSTP1

del10q  A/AR

(PTEN) (PTEN)

PI3K-Akt

8p21: NKX3 (LOH)

c-MYC(8q24)  Anexina A-7 La sobre-expresión del oncogen c-myc promueve la proliferación celular 

 Ablaciòn androgénica

 AR

HSP

Inflamación

NFkB

IKKa STAT3

Maspin

Metástasis

Sobrevida

Participación del proceso inflamatorio en la progresión del cáncer de próstata

Próstata normal

Neoplasia Intraepitelial Intraepitelial de Pròstata

Secciòn posterior 

Carcinoma de Pròstata

Carcinoma de Pròstata

Glándulas mas pequeñas con una capa de células epiteliales, no hay células basales

El Carcinoma de próstata da metástasis en hueso

Gradación y estadifación Gleason: patrones glandulares y grado de diferenciación 1: bien diferenciado: glándulas uniformes y redondeadas 5: anaplásico: infiltración en cordones o sábanas Patrón dominante + patrón secundario ej: 3 + 4 = 7

TNM: T1: hallazgo T2: intraprostático T3: extraprostático T4: invasión de órganos

Gleason 1+1= 2

Gleason 5+ 5 = 10

 Antìgeno Prostàtico Prostàtico especìfico especìfico Serin proteasa destinada a romper el coàgulo seminal secretado por el epitelio glandular prostàtico Valor de corte: 4 ng/ml Especìfico de òrgano pero no de càncer  Velocidad de aumento, lìmite: 0.75 ng/ml/año

300 200 100 50 20 10 5 40

50

60

70

80 años