Glaucoma e cecità

Glaucoma e cecità

Responsabile scientifico Michele Iester, Professore Associato di Oftalmologia, Clinica Oculistica Università di Genova

Autori Michele Figus, Dirigente medico, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana Paolo Fogagnolo, Dirigente medico, Ospedale San Paolo, Università degli Studi di Milano Paolo Frezzotti, Ricercatore universitario, Azienda Ospedaliera Universitaria senese Michele Iester, Professore Associato di Oftalmologia, Clinica Oculistica Università di Genova Luca Rossetti, Direttore clinica oculistica Ospedale San Paolo, Milano

Introduzione

Pag. 3

Capitolo 1

Pag. 6

Il problema della cecità in Italia: epidemiologia

Capitolo 2

Pag. 29

La cecità da glaucoma: il ruolo della diagnosi e dei fattori di rischio

Capitolo 3

Glaucoma e cecità

Indice

Pag. 57

Cecità e glaucoma. Risultati di uno studio clinico multicentrico Capitolo 4 Casi clinici

Pag. 69

Capitolo 5 Travoprost e associazione fissa Travoprost/Timololo nella terapia del glaucoma

Pag. 96

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Introduzione Il glaucoma è una malattia che tipicamente interessa l’età avanzata. Sappiamo che è una condizione frequente come riportato dai tanti studi epidemiologici condotti pressoché in ogni parte del mondo e ne conosciamo bene la tendenza alla progressione al punto che, se non adeguatamente trattato, il glaucoma può esitare in cecità. Sebbene sia riconosciuto che il glaucoma rappresenti la seconda causa di cecità al mondo e la prima non reversibile, di cecità da glaucoma si parla piuttosto poco. Anche la letteratura pubblicata sull’argomento non è abbondante e gli studi epidemiologici con prevalenza e incidenza che abbiamo a disposizione si contano sulle dita di una mano. Sicuramente mancano dei dati italiani che riportino statistiche recenti. La frequenza della cecità varia anche a seconda dei criteri utilizzati per definirla e non tutti gli studi adottano i parametri considerati dall’OMS; inoltre, anche se una malattia come il glaucoma può penalizzare l’acutezza visiva, il danno interessa primariamente il campo visivo, potenzialmente ridotto al punto di rendere il paziente non vedente anche se permane un visus centrale quasi normale. Pertanto la definizione di cecità da glaucoma dovrà considerare sia l’acutezza visiva sia il campo visivo, e in particolar modo la posizione degli scotomi che, ovviamente, hanno un impatto molto diverso sulla qualità di vita del paziente in base alla loro centralità e profondità. Per quanto i dati che emergono dagli studi siano, per le tante variabili coinvolte, difficilmente confrontabili, la cecità da glaucoma non è affatto un’evenienza rara. E se si considera che la popolazione, per lo meno nei Paesi come il nostro, invecchia molto rapidamente e con delle aspettative di vita verso fasce di età dove la frequenza del glaucoma è elevatissima, ci si aspetta che sia ancor meno rara in futuro. Secondo i risultati dello studio finlandese di cui il primo autore è Forsman i pazienti ciechi in entrambi gli occhi sarebbero il 15% e tale quota sale fino al 26% se si considerano quelli ciechi in un solo occhio. Se si guarda invece lo studio americano condotto nella Olmsted County i pazienti con glaucoma che diventano ciechi in un periodo di circa 20 anni sono circa il 20%. Sono indubbiamente numeri che fanno rabbrividire e che ci appaiono lontanissimi da quello che vediamo tutti i giorni nelle nostre cliniche. Forse solo perché non abbiamo mai analizzato i nostri dati con la dovuta attenzione e metodologia. Imparare a guardare la velocità di progressione del danno funzionale dei nostri pazienti è un esercizio fondamentale per identificare coloro che sono

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Glaucoma e cecità

Luca Rossetti

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a rischio di cecità e cercare di modificare il decorso della malattia con una condotta terapeutica più adeguata. Se i pazienti arrivano alla cecità è fondamentalmente per due ragioni: la prima, e decisamente la più frequente, è la diagnosi tardiva. Purtroppo ancora oggi, nonostante le tantissime possibilità diagnostiche, a volte persino esageratamente sofisticate, molti pazienti arrivano all’attenzione dell’oculista troppo tardi. L’assenza di sintomi naturalmente favorisce questo ritardo. Ma spesso, forse troppo spesso, alla diagnosi si arriva già nelle fasi avanzate nonostante che il paziente sia seguito più o meno regolarmente da uno specialista. E non sono soltanto problematiche nostrane, ma certamente diffuse anche nei Paesi cosiddetti “sviluppati”. Come è possibile che una malattia così comune come il glaucoma possa comportare ancora delle importanti difficoltà diagnostiche? Probabilmente si fa ancora troppo affidamento sulla rilevazione tonometrica e davanti a dei valori “normali” (al di sotto del fatidico 21!) per molti specialisti il glaucoma cronico ad angolo aperto è il glaucoma a bassa pressione e quindi, per definizione, un’entità quanto meno rara. Evidentemente non ci ha insegnato abbastanza l’Early Manifest Glaucoma Trial, dove la pressione oculare media all’inclusione era di circa 20 mmHg. E certamente questo studio non è il solo a fornirci numeri simili, in particolar modo se l’arruolamento deriva da uno “screening” della popolazione. Per quanto siano benvenuti tutti gli ausili diagnostici sempre più automatizzati in grado di migliorare indubbiamente le capacità diagnostiche, maggior attenzione andrebbe posta all’esame della papilla ottica. Uno studio americano ha mostrato che assai spesso durante una visita oculistica l’esame della papilla ottica non viene nemmeno eseguito! Vorremmo tanto credere che qui da noi non è così. Una via da percorrere è senz’altro la sensibilizzazione verso la semeiotica di base per la diagnosi del glaucoma, magari promuovendo un modulo di formazione permanente. Probabilmente anche grazie alla diffusione della tecnologia, il futuro sarà più roseo. La seconda ragione che porta verso la cecità è una condotta terapeutica inadeguata a controllare la malattia. Anche qui l’eccesso di confidenza verso l’interpretazione del dato tonometrico gioca un ruolo tristemente importante. È scenario comune vedere dei pazienti seguiti per anni con una funzione visiva che precipita verso la cecità e una condotta terapeutica inadeguata e mantenuta come tale nel tempo. E quando chiediamo al paziente: “ma non si rendeva conto che

stava peggiorando?” La tipica risposta che ci si sente dare è: “Sì, ma la pressione andava sempre abbastanza bene…”. Sono convinto che ci sia una grossa quota di pazienti che non riceve la terapia giusta, sia nel senso di un trattamento esagerato (anche in assenza di alcun segno della malattia), sia, e soprattutto, nel senso di un trattamento insufficiente (anche quando il danno va avanti velocemente). Utile al fine di ridurre tale pericolo è l’applicazione del recente concetto di “monitoraggio della velocità della progressione” e il messaggio chiave “fate tanti esami del campo visivo” che sicuramente ci indirizza alla miglior condotta terapeutica. Ovviamente non basta fare esami del campo visivo: bisogna anche saperli guardare ed interpretare. Un ottimo punto di partenza è valutare con attenzione come vanno i propri pazienti, magari anche quantificando quanti sono diventati ciechi e perché. Lo sforzo presente in questo corso è quanto mai apprezzabile. In particolar modo va sottolineata l’importanza di questo studio multicentrico a livello non soltanto nazionale, che ha misurato la prevalenza e l’incidenza della cecità da glaucoma e quelli che ne sono i fattori di rischio. Speriamo che l’obiettivo della ricerca (e del presente corso) ovvero quello di sensibilizzare i colleghi verso questa temibile evoluzione della malattia, riesca a farci riflettere sul fatto di come una miglior capacità diagnostica combinata ad una più adeguata condotta terapeutica possano evitare quanto più possibile di giungere alla cecità.

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Introduzione

Luca Rossetti Ospedale San Paolo Università di Milano

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Paolo Frezzotti

Capitolo 1

Il problema della cecità in Italia: epidemiologia

Il Glaucoma è un gruppo di patologie oculari, il cui danno si esplica nella perdita progressiva di fibre nervose del nervo ottico, con conseguente compromissione del campo visivo. Secondo la definizione classica, per porre diagnosi di glaucoma occorreva la contemporanea presenza di tre elementi: tono oculare elevato, escavazione della papilla ottica e danno al campo visivo. Dal 1996 l’American Academy of Ophthalmology ha coniato una nuova definizione di glaucoma cronico ad angolo aperto: “neuro otticopatia su base multifattoriale in cui si verifica una perdita caratteristica delle fibre del nervo ottico”. Ciò implica che il glaucoma in una fase precoce può essere caratterizzato da campi visivi perfettamente normali e quindi nella nuova definizione della malattia non deve essere necessariamente presente un deficit funzionale rilevabile all’esame del campo visivo o un aumento della pressione oculare. Attualmente infatti le ipotesi principali che spiegano il danno al nervo ottico racchiudono tre fasi principali che vanno da una riduzione della perfusione del nervo ottico e delle sue fibre, danno meccanico della lamina cribrosa, accumulo di glutammato nello spazio extra-cellulare con tossicità delle cellule. In tutti i casi, si ritiene che alla base della genesi delle alterazioni ci sia una intrinseca suscettibilità del nervo ottico e un incremento del tono oculare oltre un livello ‘critico’ per il nervo ottico stesso: da qui nasce il concetto di target pressorio identificato come quel valore al di sotto del quale il danno glaucomatoso è improbabile e che per definizione è stabilito essere uguale o inferiore ai valori ‘normali’ (20 mmHg). Ecco perché la definizione più attuale di glaucoma sembra proprio essere quella di una neuropatia ottica progressiva che se non diagnosticata precocemente o trattata adeguatamente evolve verso la cecità. Da qui ne evince un altro concetto importante: la letteratura ci pone di fronte ad una difficoltà di metodo negli studi epidemiologici, di prevalenza e incidenza della malattia proprio per la sua natura multifattoriale e di definizione specifica della stessa. Con il termine di epidemiologia (dal greco επι= sul, δημος= popolo e λογος= discorso, studio) si intende la disciplina biomedica che si occupa dello studio della distribuzione e frequenza di malattie e di eventi di rilevanza sanitaria nella

Glaucoma e cecità

Cap. 1 Il problema della cecità in Italia: epidemiologia

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Paolo Frezzotti

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popolazione. Parlare di epidemiologia in una patologia come il glaucoma è quanto mai importante perché la patologia glaucomatosa rappresenta la prima causa di cecità irreversibile al mondo. Infatti il glaucoma rappresenta una malattia ad elevato impatto sociale: seconda causa assoluta di cecità al mondo e prima causa di cecità irreversibile. 800,000 mila affetti in Italia, con prevalenza del 2.5% nella popolazione di etnia caucasica sopra i 40 anni come emerge dall’Egna-Neumarkt studio del 1998 condotto su una popolazione di circa 5816 persone del Trentino Alto Adige. Si stima che in Italia ci siano 1,500,000 persone che presentano ipertensione oculare (pressione intra-oculare al di sopra dei valori considerati per dato statistico nei limiti della norma (21 mmHg) in assenza di danni morfologici o funzionali a carico delle fibre nervose del nervo ottico). A 5 anni dall’inizio dello studio il 10% dei pazienti ipertesi oculari può sviluppare glaucoma. Il 90% degli ipertesi oculari non va invece incontro a malattia. La terapia riduce del 50% il rischio di conversione da ipertensione oculare a glaucoma come sottolineano Kass et al. nel “The Ocular Hypertension Treatment Study” del 2002 e Miglior et al. nel “Results of the European Glaucoma Prevention Study” del 2005. È stato invece stimato da uno studio condotto presso l’Abbasi Shaheed Hospital (Karachi) che le persone affette da glaucoma in tutto il mondo siano all’incirca 66.8 milioni di cui 6.6 milioni sono cieche: tra la varie tipologie di glaucoma, quello ad angolo aperto è il più rappresentato e riguarda il 90% di tutti i casi e i cui fattori di rischio non sono stati ancora del tutto identificati. Lo studio analizza la frequenza di sviluppo del POAG in 149 pazienti di età compresa tra i 30 e i 70 anni tenendo conto dei danni funzionali al campo visivo e i danni anatomici a carico del nervo ottico. I risultati mostrano come esista una elevata frequenza a sviluppare un POAG nella fascia di età superiore ai 50 anni sottolineando come il processo di invecchiamento rappresenti una condizione di rischio importante per il glaucoma (infatti esso ne aumenta l’incidenza da 4 a 10 volte rispetto alla fascia di età più bassa), che però può presentarsi in qualsiasi fascia di età, rendendosi molto insidioso e quindi terribilmente pericoloso nella fascia di età giovanile, considerata statisticamente

“poco” a rischio. La maggior parte dei lavori scientifici tiene conto anche dell’etnia e indica una forte prevalenza ed una comparsa più precoce del glaucoma nella etnia africana. Probabilmente la diffusa ipertensione e anemia in questa popolazione è un fattore favorente al ridotto apporto di ossigeno a carico della testa del nervo ottico e quindi alla suscettibilità al danno glaucomatoso. Uno studio di Quiegly comparso sul British Journal Ophthalmology nel 1996 sottolinea nel dettaglio quanto avviene in tali popolazioni come riportato in tabella 1. Il glaucoma cronico ad angolo aperto è la forma più comune nei paesi occidentali: la prevalenza media per età nei soggetti con più di 40 anni, tratta da vari studi sulla popolazione, ammonta a circa l’1.6% nei soggetti di origine caucasica e al 4.6% nella popolazione di etnia nera; il 4% della popolazione di etnia caucasica affetta da glaucoma e l’8% di quella nera è cieca bilateralmente. La prevalenza del POAG aumenta esponenzialmente con l’età, circa l’1% dei caucasici di età superiore ai 50 anni è affetta da glaucoma, valore che aumenta fino al 4% nei soggetti di 80 anni. Per la etnia nera i valori sono rispettivamente del 3% e del 13%. I casi di glaucoma su base genetica costituiscono invece il 5% dei casi di glaucoma primario, anche se data l’insorgenza

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Cap. 1 Il problema della cecità in Italia: epidemiologia

Tabella 1 POAG (glaucoma primario ad angolo aperto)

PACG (glaucoma primario ad angolo chiuso)

Tot.Popolazione

Cina

7,444,663

22,333,990

1,288,704,314

India

5,591,042

5,591,042

1,435,699,181

Sud-Asia

4,224,819

4,224,819

769,979,570

Europa

6,945,870

609,287

1,116,845,880

Africa

7,026,081

46,285

723,834,244

America Latina

1,278,751

560,285

506,533,880

Oriente Totale

640,040

280,719

323,624,981

33,151,266

33,646,997

6,165,222,154

Totale di glaucoma primario

66,798,263

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Paolo Frezzotti

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ad età più o meno avanzata, questo dato è spesse volte sottostimato. Il glaucoma ad angolo stretto primario rappresenta invece la maggiore causa di cecità da glaucoma al mondo: comune nelle popolazioni di origine est-asiatica: le popolazioni dell’Alaska, Canada e Groenlandia sono le più colpite e i cinesi sono più a rischio rispetto alle popolazioni native del sud-est-asiatico. Il rischio di glaucoma ad angolo chiuso in India è inferiore rispetto a quello osservato in Cina, ma maggiore rispetto all’Europa. Il rischio relativo di chiusura d’angolo è due-tre volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini e cresce dopo i 30 anni di età. In Cina si stima vi siano circa 1.7 milioni di persone cieche per glaucoma e più del 90% di questi casi è attribuibile al glaucoma ad angolo primario ad angolo chiuso. Gran parte degli studi epidemiologici e di prevalenza sul glaucoma è stata realizzata in Nord-America ed in Europa dove comunque il POAG, come già ripetuto in precedenza, rappresenta la forma di glaucoma più comune. L’età ha un effetto rilevante sulla prevalenza del glaucoma, poiché la prevalenza cresce al crescere dell’età. Qui di seguito vi riportiamo i risultati della prevalenza del glaucoma primario ad angolo aperto e chiuso e dell’ipertensione oculare in vari studi su popolazioni caucasiche e su quelle afro-americane e afro-caraibiche (Tab. 2-3-4). Questi dati possono essere parzialmente estesi anche alla popolazione italiana, pur con alcune riserve legate soprattutto alla differente composizione etnica della popolazione USA rispetto a quella italiana, in quanto i soggetti di colore, come abbiamo già detto sono più predisposti al glaucoma. Si può quindi prevedere anche nel nostro Paese un notevole incremento dei glaucomatosi nei prossimi due decenni. La situazione italiana può essere derivata da tre studi epidemiologici condotti nell’ultimo decennio in Sicilia, nel Lazio e nell’Alto Adige. In tutti e tre gli studi è stata esaminata la popolazione a partire dai 40 anni e vi è stata una adeguata partecipazione allo studio, compresa fra 67% e 84% degli arruolati. A Casteldaccia, vicino a Palermo, è stata riscontrata una prevalenza del glaucoma cronico ad angolo aperto dell’1.2%. Lo studio condotto nell’isola di Ponza invece ha messo in evidenza una prevalenza del 2.5%. Infine ad Egna-Neumarkt,

Tabella 2 Prevalenza del glaucoma primario ad angolo aperto e dell’ipertensione oculare in vari studi su popolazioni caucasiche Roscommon Beaver Dam

Rotterdam

Dalby

Blue Mountain

Caucasici delle Barbados

Caucasici di Baltimora

Intervallo di età studiato (%)

Oltre i 50

43-84

Oltre i 55

55-69

Oltre i 49

40-84

Oltre i 40

Prevalenza del glaucoma primario ad angolo aperto (%)

1.9

2.1

1.1

0.9

2.4

0.8

1.3

Prevalenza dell’ipertensione oculare (%)

3.6

Studio

Glaucoma e cecità

Cap. 1 Il problema della cecità in Italia: epidemiologia

3.7

Tabella 3 Prevalenza del glaucoma primario ad angolo aperto in studi su popolazioni afro-americane e afro-caraibiche Studio

St Lucia

Afro-americani di Baltimora

Afro-caraibici delle Barbados

Afro-caraibici di Londra

Intervallo di età studiato (anni)

Oltre i 30

Oltre i 40

40-84

Oltre i 35

Prevalenza del glaucoma primario ad angolo aperto (%)

8.8

4.2

7.1

3.9

Tabella 4 Prevalenza (%) del glaucoma ad angolo chiuso, da sindrome pseudoesfoliativa e secondari Studio

Roscommon

Beaver Dam

Dalby

Blue Mountain

Caucasici delle Barbados

Caucasici di Baltimora

Glaucoma ad angolo chiuso o stretto

0.09

0.04

0.07

0.3

0.4

0.9

Glaucoma da pseudoexfoliatio

1.33

0.07

2.4

0.8

1.3

Altri glaucomi secondari

0.09

0.27

0.2

11

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Paolo Frezzotti

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in provincia di Bolzano, è stata rilevata una prevalenza del 2%. Questi dati di prevalenza sono simili a quelli rilevati in altre popolazioni caucasiche dei vari continenti che sono inferiori a quelli della popolazione di colore (4.7%) e superiori a quelli della popolazione di origine mongolica. Lo studio eseguito a Beaver Dam in Wisconsin (condotto su una popolazione quasi interamente di etnia caucasica) ha riscontrato una prevalenza di glaucoma cronico ad angolo aperto del 2.1%, variando dallo 0.9% nella fascia d’età compresa fra 43 e 54 anni e il 4.7% nei soggetti di 75 anni e più. Le difficoltà nella diagnosi degli stadi precoci di glaucoma rendono difficili da ottenere le reali cifre sull’incidenza del glaucoma: nel Bedford Glaucoma Survey è stata riscontrata una incidenza annuale media dello 0.048%, mentre Armaly et al. hanno studiato 3,936 pazienti per 7 anni ed hanno messo in evidenza che hanno sviluppato un POAG con un tasso di incidenza annuale di circa lo 0.025%. È importante comunque ricordare che questa aumenta sicuramente all’aumentare dell’età; per una popolazione caucasica l’incidenza aumenta dello 0.08/1000/anno per i soggetti di 40 anni e dell’1.46/1000/anno nei soggetti di 80. Valori ancora più elevati si riscontrano nelle popolazioni afroamericane e afro-caraibiche. Studi di prevalenza condotti presso l’Università del Ghana su 1843 pazienti (4.4% di tutta la popolazione facente parte di un distretto del Sud del Ghana, Akwapim) a partire dai 30 anni di età (1,785 effettivamente analizzati e 58 casi esclusi per opacità dei mezzi diottrici) mostrano come la patologia glaucomatosa cresca in maniera esponenziale in base all’età. Sono stati studiati 893 donne, 892 maschi con un range medio di età pari ad una media di 50 anni, una media di 48 anni ed una deviazione standard di 14.43 anni. Alla fine dello studio, come riportato nella tabella 5, sono stati diagnosticati 158 casi di glaucoma, dei quali 149 (94.3%) erano POAG, mentre 9 casi (5.7%) PACG. Inclusi nei POAG sono stati riscontrati 33 casi (20.9%) di glaucomi normo-tensivi, con una percentuale totale di nuovi casi diagnosticati del 93%. 11 casi (6.9%) con storia familiare positiva per glaucoma e 5 casi di ereditarietà scoperti al momento dello studio. La tabella 5 mostra come una prevalenza del glaucoma nella popolazione

Tabella 5 Gruppi per età (anni)

No. di casi POAG

Popolazione totale

Prevalenza (%)

30-34

15

252

6.0

35-39

13

224

6.7

40-44

16

257

6.2

45-49

13

200

6.5

50-54

18

245

7.3

55-59

8

124

6.5

60-64

13

165

7.9

65-69

10

100

10

70-74

12

90

13.3

75-79

13

48

27.1

80-84

13

49

26.5

85-89

0

16

0

90-94

3

9

33.3

95-100

1

6

16.7

Totale

149

1785

8.4

del Ghana è pari ad una percentuale dell’8.4% (8.2% nelle donne, 8.65 nei maschi) con un intervallo di confidenza del 95%. Nessuna differenza di sesso nella prevalenza del POAG per tutte le fasce di età (P=0.66 per 30-100 anni; P=0.64 per 30-64 anni). La percentuale di prevalenza del glaucoma era del 7.7% per i 30 anni di età e oltre, 8.5% per i soggetti con o più di 40 anni con una percentuale media di prevalenza tra i 30-64 anni del 6.61%. Questo gruppo di pazienti rappresentava la percentuale maggiore della popolazione studiata con l’82.12% dei casi (1467 persone). La prevalenza del glaucoma si mostrava abbastanza irregolare dopo i 64 anni di età con tendenza all’aumento del 16.4% nei gruppi compresi tra i 65-100 anni che rappresentavano il 17.82% (318) della popolazione arruolata. Lo Studio ci mostra in maniera evidente come la prevalenza del POAG sia correlata all’età in maniera esponenziale con una crescita lineare fino ai 65 anni

Glaucoma e cecità

Cap. 1 Il problema della cecità in Italia: epidemiologia

13

Glaucoma e cecità

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Tabella 6 Nuovi casi di glaucoma tra il 1 aprile 1999 ed il 31 marzo 2000 Fasce di età (anni)

Numero totale di casi

Numero di individui registrati

90

2

972

Totale

66

201,363

che diventa invece esponenziale ed irregolare dopo i 75 anni. I gruppi etnici coinvolti includevano quello dell’Akwapim 55%, Ewe 155, e Ga e Adangbe 9%: la prevalenza del POAG nel primo gruppo di popolazione era del 9.44% contro l’8.79% dell’Ewe. In sostanza lo studio dimostrava come non ci fossero variazioni statisticamente significative nell’insorgenza del POAG all’interno dei vari gruppi etnici studiati in relazione al sesso (la stessa prevalenza era comparabile a quella della popolazione nera vivente in Barbados e St. Lucia) ma, come al contrario, mostrasse caratteristiche differenti di crescita in base all’età dei pazienti arruolati nei diversi gruppi. Interessante notare come in uno studio realizzato nel Regno Unito sia stato messo in evidenza (in un periodo di tempo compreso tra il 1 aprile 1999 e il 31 marzo 2000 (Tab. 6) come la prevalenza del POAG fosse di 978 casi su 100,000 persone di età

compresa tra i 40 e gli 89 anni. Questi dati sono stati messi a confronto con quelli calcolati secondo il Tuck/Crick model di una popolazione standard di riferimento con 1230 individui per 100.000 persone della stessa età del gruppo in esame. Lo studio non riportava differenze statisticamente significative di prevalenza tra quella rivelata dallo studio e quella calcolata dal modello di riferimento. Scopo dello studio era quello di rilevare la prevalenza del POAG nel Regno Unito e di compararla con quella calcolata dal modello basata su studi epidemiologici e di comprendere quale delle due metodiche fosse la più valida da presentare al Servizio Nazionale della Salute per il calcolo della prevalenza stessa. Quello che sorprendeva era il fatto che la metà dei soggetti studiati presentava un POAG non precedentemente diagnosticato e che quindi sulla base di ciò la prevalenza calcolata dallo studio doveva risultare almeno per il 50% più bassa rispetto al modello epidemiologico di riferimento: probabilmente l’elevato numero dei nuovi casi di POAG diagnosticati al momento dell’arruolamento dei pazienti derivava da dei criteri diagnostici e di inclusione differenti da quelli del modello, a testimonianza di come al di là dell’etnia, del sesso e dell’età, il glaucoma rappresenti una entità variabile e difficile da definire e che ci pone ancora oggi di fronte a delle difficoltà di diagnosi, classificazione e management. Il Los Angeles Latino Eye Study (LALES) su 6142 pazienti sottoposti ad esame oftalmologico completo, riporta una prevalenza del POAG pari al 4.74% (con un intervallo di confidenza del 95%). La prevalenza sulla base dei soli ipertesi oculari senza segni e sintomi di malattia conclamata ammontava al 3.56% (95% CI, 3.12%-4.065) con una frequenza più elevata nei latini di età adulta rispetto ai giovani. Nessuna differenza è stata riscontrata nella prevalenza legata al sesso tra POAG e ipertesi oculari. Il LALES rappresenta uno dei più grandi e importanti studi condotti con valutazione oftalmoscopica su etnie in America allo scopo di creare un modello standardizzato che racchiudesse vari aspetti della patologia glaucomatosa (Tab. 7). La maggior parte della popolazione analizzata per la prevalenza del POAG in USA era in larga parte di etnia nera e non-ispanica bianca, con un unico caso precedente esistente in letteratura eseguito

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Cap. 1 Il problema della cecità in Italia: epidemiologia

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Glaucoma e cecità

Paolo Frezzotti

Tabella 7 Studio Baltimore Eye Study Barbados Eye Study

40-49

50-59

60-69

70-79

>80

Total

Neri

1.27

4.15

6.19

8.88

12.87

4.97

Neri

1.4

4.1

6.7

14.8

23.2

6.8

1.32

2.92

7.36

14.72

21.76

4.74

0.5

0.59

1.73

5.66

12.63

1.97

0.18

0.32

1.53

3.33

1.94

1.44

1.3

4.7

11.4

3.0

1.5

4.5

8.6

9.9

3.4

0.72

1.76

3.2

3.05

1.88

Latino americani Latino Proyecto VER americani Baltimore Bianchi Eye Study Blue Bianchi Mountains Eye Study Visual Impairment Bianchi Project LALES

Roscommon

Prevalenza per fasce d’età (anni)

Gruppo Etnico

Bianchi

0.4*

0.5

LALES= Los Angeles Latino Eye Study.

16

sui latini, detto Proyecto VER. In tale studio l’età specifica di prevalenza per il POAG oscillava tra lo 0.50%, nei soggetti compresi tra 40-49 anni, al 12.63% nei gruppi di età più avanzata, 80 anni ed oltre. Una percentuale di prevalenza nettamente inferiore rispetto al LALES probabilmente dovuta al fatto che la media dell’età e del tono oculare di partenza del LALES era inferiore rispetto al Proyecto VER. In quest’ultimo infatti la media della IOP e dell’età era compresa rispettivamente tra 18.5 mmHg (+/8.7 mmHg) e 70.9 anni (+/-12.5 anni) mentre nello studio LALES la IOP era uguale 17.3 mmHg (+/-5.4 mmHg) e 65.4 anni (+/-11.8 anni). Probabilmente questa diversa percentuale di prevalenza era riconducibile a due fattori: 1. alla diversità dei gruppi di razza analizzata nei due studi (nel Proyecto VER la maggior parte della popolazione (40%) era nativa Americana, mentre nel LALES lo era solo il 5.3%); 2. differenti metodi di analisi e di definizione utilizzati per la

diagnosi del glaucoma ad esempio: un solo SITA fast e nessuna fotografia simultanea del nervo ottico in Proyecto VER, mentre 2 SITA fast con fotografia simultanea della papilla ottica in LALES con 2 specialisti oftalmologi in glaucoma per fare diagnosi ed un terzo per confermarla. L’età specifica di prevalenza del POAG nei Latini del LALES era più elevata rispetto ai non-ispanici bianchi e simile a quella dei soggetti di etnia nera in USA (Baltimore Study, Tab. 7). Tuttavia, comparando la prevalenza del POAG nei Latini con quella di altri studi condotti fuori dall’America essa risultava inferiore rispetto agli Afro-Caraibici e più elevata paragonata a quella dei non-ispanici bianchi dell’Australia, Irlanda, Cina, e Paesi Bassi. Certamente fattori genetici e differenti metodi di analisi hanno contribuito a tali differenze di prevalenza. Nel LALES la prevalenza del POAG era più elevata nei latini di età adulta: negli ottantenni il rischio POAG aumentava di 16 volte (22%) rispetto ai cinquantenni (1.3%). Dunque un aumento della prevalenza legato all’età, ma senza significativa differenza di incremento di prevalenza del POAG quando lo si mette in relazione al sesso. Precedentemente il Beaver Dam Eye Study e il Blue Mountains Eye Study hanno presentato risultati di prevalenza di ipertesi oculari nei non-ispanici bianchi: l’incremento di prevalenza legato all’età mostrava un range da 2.3% nei soggetti di età compresa tra 43 e 49 e il 7.7% tra 75 e 79, simili al LALES (1.7%-7.48%). Inoltre il Blue Mountains eye Study non mostrava incrementi di prevalenza legati all’età per gli ipertesi oculari a differenza del LALES e del Beaver dam Eye Study. Il LALES mostrava invece differenze legate al sesso a differenza degli altri due studi: la prevalenza calcolata nelle seguenti popolazioni di ipertesi oculari era sovrapponibile a quella del LALES: non-ispanici bianchi 4.6%, Roscommon, Irlanda 3.6%, Beaver Dam 4.5% e Blue Mountains, Australia 3.7%. D’altra parte la prevalenza degli ipertesi oculari stimata nel LALES differiva invece dalle seguenti popolazioni: Andrha Pradesh 0.42%, non-ispanici bianchi in Melbourne 1.6%, non-ispanici bianchi nel Nord Italia 2.1% e neri Barbadian 18.4%. Il LALES in sostanza rappresenta uno dei più importanti e voluminosi studi sulla prevalenza del POAG e degli ipertesi oculari nei Latini e l’unico con la maggior parte di Latini nati

Glaucoma e cecità

Cap. 1 Il problema della cecità in Italia: epidemiologia

17

Glaucoma e cecità

Paolo Frezzotti

18

in Messico: dato l’elevato numero dei partecipanti, circa l’82%, i risultati rilevati dal LALES sono paragonabili a quelli dei Latini di tutta Los Angeles con unico limite quello di aver reclutato soggetti prevalentemente di sesso femminile ed anziani. In conclusione: Latini in predominanza Messicani in Los Angeles hanno una prevalenza di POAG paragonabile a quella dei neri in USA e significativamente più elevata di quella calcolata nei nonispanici bianchi; in più i Latini hanno una elevata prevalenza di ipertesi oculari. Se i risultati del LALES sono generalizzabili a quelli di tutti i latini degli USA, è stimato che più di 410,000 Latini possono essere affetti da POAG, e più di 301,000 possono avere ipertensione oculare in uno o entrambi gli occhi. Di questi 410,000 Latini, 310,780 è probabile siano non diagnosticati. In più dato che i Latini rappresentano una delle popolazioni più grandi in crescita negli USA ci si aspetta un aumento della età di sopravvivenza che conseguentemente porterà ad accrescere il numero dei Latini con POAG. Infine, l’alta percentuale di POAG non diagnosticati sottolinea ancora una volta l’importanza di uno screening e di una diagnosi precoce nel management del glaucoma. Un interessante studio che invece ha affrontato la prevalenza del glaucoma in un paese importante ed in via di sviluppo è l’Andhra Pradesh Eye Study nel Sud India che riporta 27 casi di POAG accertato, 14 casi di sospetto POAG e 7 casi NTG con una prevalenza rispettivamente dell’1.62% (0.77%-2.48%), 0.795 (0.39%-1.41%) e dello 0.32% (0.105-0.78%) in pazienti di età superiore ai 30 anni e del 2.56% (1.22%-3.91%), 1.11% (0.43%-1.78%) e dello 0.42% (0.11%-1.12%) in pazienti di età superiore ai 40 anni con un aumento della prevalenza del POAG in relazione all’età (P40 alla popolazione >40

CL più basso

CL più alto

Cina

15,782,196

11,114,702 23,640,340

593,278,000

2.66%

1.87%

3.98%

Europa

12,064,740

8,910,702

16,475,405

541,933,000

2.23%

1.64%

3.04%

India

11,944,896

9,443,597 15,447,556

468,426,000

2.55%

2.02%

3.30%

Africa

6,458,023

5,227,245

7,979,655

149,408,000

4.32%

3.50%

5.34%

America latina

5,677,158

3,252,201 10,035,372

169,215,000

3.35%

1.92%

5.93%

SE Asiatico

4,257,620

2,990,848

6,432,503

178,899,000

2.38%

1.67%

3.60%

Giappone

2,662,446

2,278,345

3,154,376

72,007,000

3.70%

3.16%

4.38%

Medio Oriente

1,618,718

1,171,439

2,268,907

110,094,000

1.47%

1.06%

2.06%

Mondo

60,465,796

44,388,425 85,434,114

2,283,320,000

2.65%

1.94%

3.74%

della patologia glaucomatosa fosse già diagnosticata nella popolazione dei diversi studi in una percentuale molto diversa tra i paesi ad elevato tenore di sviluppo e quelli in via di sviluppo. Infatti nel POAG questa percentuale era del 34% nel primo caso e nell’8%; nell’ACG la differenza tra i due gruppi era ancora più impressionante contrapponendo un 67% nei paesi sviluppati contro lo 0.1% di quelli in via di sviluppo. Il POAG risultava maggiormente evidente nei popoli Africani, con una uguaglianza di prevalenza con i Latini Americani, i Cinesi e gli Africani in età avanzata; la prevalenza dell’ACG era molto elevata nei Cinesi, intermedia nei Giapponesi e bassa in Europa ed India. Il numero stimato sia per il POAG e per l’ACG era di 60.5 milioni di persone per il 2010 (Tab. 8) con la prevalenza maggiore di entrambe le forme in Cina, seguita dall’Europa e dall’India. L’Africa possedeva il maggior numero di glaucomi in pazienti anziani seguita dal Giappone e dall’America latina. Il numero assoluto di persone con POAG nel 2010 era il più alto in Europa (Tab. 9). Il gruppo europeo rappresen­tava il 23.9% di tutti i POAG dei 5 gruppi seguito dal 4.7% della sola regione asiatica. Il più alto numero di ACG nel 2010 era presente in Cina 47.5% della popolazione

Tabella 9 Numero di persone con glaucoma ad angolo aperto, 2010 OAG totali

CL più basso CL più alto % mondiale di OAG

Europa

10,693,335

7,599,188

15,040,703

23.9

Cina

8,309,001

6,695,433

10,423,439

18.6

India

8,211,276

6,812,711

9,937,413

18.4

Africa

6,212,179

4,992,103

7,722,626

13.9

America latina

5,354,354

2,943,534

9,697,792

12.0 5.3

Giappone

2,383,802

2,106,534

2,697,623

Sud Est Asiatico

2,116,036

1,744,523

2,580,354

4.7

Medio Oriente

1,440,849

1,001,315

2,082,944

3.2

Mondo

44,720,832

33,895,340

60,182,894

Glaucoma e cecità

Cap. 1 Il problema della cecità in Italia: epidemiologia

Tabella 10 Numero di persone con glaucoma ad angolo chiuso, 2010 ACG totali

CL più basso CL più alto % mondiale di ACG

Cina

7,473,195

4,419,269

13,216,902

47.5

India

3,733,620

2,630,886

5,510,142

23.7

Sud Est Asiatico

2,141,584

1,246,325

3,852,149

13.6

Europa

1,371,405

1,310,861

1,434,702

8.7

America latina

322,804

308,667

337,581

2.1

Giappone

278,643

171,811

456,753

1.8

Africa

245,844

235,143

257,029

1.6

Medio Oriente

177,869

170,124

185,964

1.1

Mondo

15,744,965

10,493,085

25,251,221

totale e sommando le percentuali dei diversi paesi studiati dell’intera regione asiatica la percentuale di ACG arriva all’86.5% (Tab. 10). Nel 2010 74.0% degli affetti da glaucoma erano POAG, 26.0% ACG. La media della prevalenza per il POAG nel mondo nel 2010 era dell’1.96% e dello 0.69% per gli ACG (Tab. 11). Le donne rappresentavano la categoria più predisposta al glaucoma primario: 59.1% di tutte le persone con glaucoma e più del 51.5% della popolazione media sopra i 40 anni. La prevalenza legata all’età per le 8

21

Glaucoma e cecità

Paolo Frezzotti

Tabella 11 Percentuale di OAG e ACG > 40 di età nelle diverse regioni OAG

ACG

Africa

4.16%

Cina

1.26%

Giappone

3.31%

Sud Est Asiatico

1.20%

America latina

3.16%

India

0.80%

Europa

1.97%

Giappone

0.39%

India

1.75%

Europa

0.25%

Cina

1.40%

America latina

0.19%

Medio Oriente

1.31%

Africa

0.16%

Sud Est Asiatico

1.18%

Medio Oriente

0.16%

Mondo

1.96%

Mondo

0.69%

Tabella 12 Numero di persone con glaucoma ad angolo aperto e ad angolo chiuso comparate, 2020 Regioni mondiali

22

Glaucoma totali

CL inferiore

Ratio CL Popolazione Popolazione CL CL superiore totale > 40 glaucomatosa inferiore superiore > 40

Cina

21,825,015

15,564,052 32,008,501

714,911,000

3.05%

1.64%

1.41%

India

16,088,243

12,661,836 20,921,034

610,439,000

2.64%

1.81%

0.82%

Europa

13,971,113

19,017,776

19,017,776

583,088,000

2.40%

2.13%

0.27%

Africa

8,359,451

10,360,282 10,360,282

190,366,000

4.39%

4.22%

0.17%

Am. latina

8,011,575

14,035,093 14,035,093

222,238,000

3.60%

3.40%

0.20%

SE Asiatico

6,005,711

8,976,978

8,976,978

234,717,000

2.56%

1.29%

1.26%

Giappone

3,084,669

3,686,374

3,686,374

77,968,000

3.96%

3.53%

0.43%

M. Oriente

2,295,407

3,210,499

3,210,499

151,907,000

1.51%

1.35%

0.17%

World

79,640,184

112,216,536

112,216,536 2,785,634,000

2.86%

2.11%

0.75%

popolazioni è stata calcolata in base a modelli regionali di riferimento sia per il POAG che per l’ACG e aggiustata in base alla GEE (generalised estimating equations), in modo tale da avere il totale dei POAG e degli ACG. Non è stata messa in evidenza nessuna

Tabella 13 Numero di OAG nel 2020 OAG totali

CL inferiore

CL superiore

% mondiale di OAG

Europa

12,397,352

8,834,379

17,371,262

21.1

Cina

11,733,463

9,478,881

14,637,523

20.0

India

11,076,123

9,169,246

13,437,368

18.9

Africa

8,040,780

6,439,995

10,027,097

13.7

America latina

7,559,113

4,193,288

13,561,883

12.9

Sud Est Asiatico

3,039,376

2,497,186

3,715,897

5.2

Giappone

2,749,598

2,417,389

3,127,327

4.7

Medio Oriente

2,043,721

1,422,895

2,947,352

3.5

Mondo

58,639,527

44,453,258

78,825,708

prevalenza legata al sesso per i POAG, mentre per i casi di ACG le donne costituivano la maggioranza. Questo studio quantifica la presenza della malattia nel 2010 in circa 60.5 milioni di persone affette da POAG e ACG con una stima di incremento delle diverse forme di glaucoma fino a 79.6 milioni di persone nel 2020 di cui il 74% saranno POAG (Tab. 12). Questa analisi prevede che nel 2020 l’Europa conserverà la leadership della prevalenza del glaucoma, seguita però dall’India e si stima che in Cina ci saranno 6 milioni di persone affette dal glaucoma (Tab. 13). Il totale della popolazione nel mondo con POAG nel 2020 arriverà a 58.6 milioni, mentre quella con ACG arriverà a 20 milioni (Tab. 14). Il numero di ciechi per glaucoma nel 2020 si stima che arriverà a 11,114,117 individui includendo i 5,863,953 ciechi per POAG e i 5,250,164 ciechi per ACG. Il Chennai Glaucoma Study valuta la prevalenza e i fattori di rischio del POAG tra la popolazione urbana e quella rurale del Sud-India e ci mostra come il 94% dei pazienti abbia avuto la prima diagnosi nel corso dello studio; che l’1.5% dei partecipanti erano ciechi bilaterali e il 3.3% ciechi unilaterali e che la prevalenza del POAG nella popolazione urbana rispetto a quella rurale era più elevata (Tab. 15). Lo studio ha analizzato 3850 soggetti dei 4800 inizialmente

Glaucoma e cecità

Cap. 1 Il problema della cecità in Italia: epidemiologia

23

Glaucoma e cecità

Paolo Frezzotti

24

Tabella 14 Numero di ACG nel 2020 ACG totali Cina

CL più basso CL più alto % mondiale di ACG

10,090,552

6,085,171

17,370,978

48.0

India

5,012,120

3,492,590

7,483,666

23.9

Sud Est Asiatico

2,966,334

1,744,908

5,261,080

14.1

Europa

1,573,761

1,504,174

1,646,514

7.5

America latina

452,462

432,612

473,211

2.2

Giappone

335,071

203,299

559,047

1.6

Africa

318,671

304,784

333,185

1.5

Medio Oriente

251,686

240,720

263,147

1.2

Mondo

21,000,657

14,008,258

33,390,828

arruolati: 1710 (44%) erano maschi, 2140 (55.6%) donne: età media 54.8 +/-10.6 anni (range 40-103). Nella tabella 15 vengono riportati in dettaglio i dati comparativi tra la popolazione rurale e quella urbana; l’età: nessuna differenza tra gruppi partecipanti, la media dell’età della popolazione urbana era più elevata di quella rurale, 54.8 +/-10.6 vs. 53.8 +/-10.6 nei partecipanti. La prevalenza del POAG nella popolazione urbana era decisamente più elevata che nella rurale 3.51% vs 1.62%: in entrambi i gruppi essa aumentava all’aumentare dell’età. Il Rotterdam Study analizza l’incidenza del POAG nella popolazione anziana: 3842 partecipanti allo studio di età media di 55 anni (il 78% dei quali ha contribuito al follow-up) dopo un follow-up di circa 6.5 anni (range 5.0-9.4 anni) ha mostrato l’insorgenza di 58 casi a rischio di POAG e 29 con diagnosi certa: il rischio a 5 anni era dell’1.2% per i casi probabili di POAG e dello 0.6% per quelli certi con una percentuale variabile dall’1% al 3% tra i 60 e gli 80 anni. Il rischio di sviluppare POAG era 5 volte superiore nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Nella tabella 16 viene riportata la prevalenza-incidenza legata all’età che per il POAG ammontava ad 1.8% intorno ai 55 anni in crescendo all’1.4% tra i 55 e i 59 anni e al 2.6% da 80 anni in su. Abbiamo visto alcuni studi che hanno cercato di porre chiarezza

Tabella 15 Confronto tra la popolazione urbana e rurale oggetto dello Studio Parametri Rurale Urbana Partecipanti (%) 3924 (81.95) 3850 (80.21) Età media dei partecipanti (anni) 53.8 ± 10.6 54.8 ± 10.6 Età media dei non partecipanti (anni) 52.5 ± 10.5 53.8 ± 10.9 Maschi:Femmine 1760:2174 1710:2140 IOP (mmHg) Media 14.29 ± 3.32 16.17 ± 3.74 21 24 97.5th percentile 25 30 99.5th percentile Media CCT (microns) 505.9 ± 31.1 520.7 ± 33.4 VCDR 0.39 ± 0.17 0.43 ± 0.17 0.7 0.7 97.5th percentile 0.8 0.8 99.5th percentile 0.2 0.2 Asimmetria CDR 99.5th percentile Ipertensione 1273 1403 Diabete 291 795 Prevalenza POAG (%) 64 (1.62) (33. 30. 1) 135 (3.51) (30. 105. 0) Diagnosticati in studio (%) 63 (98.5) 127 (94.1) Cecità bilaterale 2 (3.1) 2 (1.5) CCT = central corneal thickness; CDR = cup disc ratio; IOP = intraocular pressure; NS= not significant; POAG = primary open angle glaucoma; VCDR = vertical CDR *t test

Valore P