Genetica de Los Trastornos Mentales

 

GENÉTICA DE LO LOS S  TRANSTORNOS  TRANST ORNOS MENTALES

NAHIL CALVO DEL AGUILA BRENDA GUEVARA MARTICORENA

 



 1866 ( Gregor Mendel)

HISTORIA

Por la relaciones dealelos dominancia recesividad de los del geno localizado en los cromosomas autosomicos y sexuales

 





 1941 (Beadle y Tatun establecen que los genes son los elementos portadores de la información que codifican enzimas)

 Modelo propuesto por Watson   –  ADN dio la forma al yme CRICK meca cani nism smo o de la he here renc ncia ia y abrió las puertas al desarrollo de la Biología Molecular 

Etiología   –   fis fisiop iopato atolog logía ía y el avance en el Tx en pacientes psiquiátricos

 



  Ha Hay una alta implilic cación de factores genétic ico os en las enfermedades psiquiátricas

Trastorno Trastor no psiquiá psiquiátrico trico

Heredabilidad Heredab ilidad (%)

AUTISMO

90

ESQUIZOFREO NIA TRANSTORN TRANSTORNO BIPOLAR

82-85 79-93

McGuffin ffin P, Ow Owen en MJ, Gott Gottesman esman .Psy .Psychiat chiatric ric , genet genetic ic and genomics genomics . Oxfo Oxford rd 2009 2009 McGu

ENDOFENOTIPOS: 

Marcadores genéticos   Alteraciones en las funciones bioquímicas, neur ne urof ofis isio ioló lógi gica cas, s, ne neur uroa oana nato tomi mica cass o co cogn gnititiva ivass qu que e q u e e n c o n j u n t o s o n u n r e f l e j o d e l o s p r o c e s o s fisiopatológicos subyacentes a la enfermedad.

 

 Esquizofrenia



Mutación en el gen sinaptogirina q se da en un patrón autosómico domínate

 Trastorno Bipolar



Cambio de sentido Lys 99Glu

 

•Re Regul gulac ació ión n epi epige genét nétic ica: a:  la

epigenética afecta la forma en que una persona reacciona a los factores ambientales y puede afectar la probabilidad de que esa persona desarrolle un trastorno mental como consecuencia de ello. •Po Polilimo morf rfis ismo moss gen genét étic icos: os:  estos

cambios en nuestro ADN nos hacen únicos como indivi individuos. duos. Un polim polimorfism orfismo o por sí  solo no provocará el desarrollo de un trastorno mental. Sin embargo, combinación factores de uno o más polimorfismos específicosla y determinados ambientales pueden provocar el desarrollo de un trastorno mental. •Cambios de un solo gen: son

poco comunes.

 



También conocido como trastorno afecti tivvo bipolar (TAB) y antiguamente como psicosis maníaco-



depres depr esiv ivaa (PMD MD)) Tamb mbié iénn se co cono noce ce Enfermedad mental grave    Estado de ánimo fluctuante entre dos polos opuestos.



Presente en 2.6% de la población en US.

 

DIFERENTES TIPOS:

 

Los es Los estu tudi dios os en ge geme melo loss ha han n ar arro roja jado do ci cifr fras as de "h "her ered edab abililid idad ad"" (la varianza del fenotipo determinada por el genotipo) con un promedio de 59%, lo que significa que 59% del fenotipo llamado "trastorno bipolar", está determinado genéticamente.

 

VARIANTES COMUNES COMO FACTORES DE RIESGO PARA TB CACNA IC

•

ODZ 4

•

ANK3

•

NCAN

•

Dos de estas regiones son un nuevo descubrimiento: el gen ADCY2 del cromosoma 5 y la región   MIR2113-POU3F2   en en el cromosoma 6. Los   loci   de riesgo   ANK3,   ODZ4   y   TRANK1   ya se habían descrito en estudios previos.

 

ODZ4  Se trata de una proteína trans-membrana.  Asociaciones también se establecieron con:  

   

  Desórdenes del espectro del autismo   ADHD  Trastorno depresivo   Esquizofrenia

ANK 

 La variación en un gen llamado Ankyrin 3 (ANK3) mostró la asociación más fuerte con el trastorno bipolar. El ANK3 prot pr oteí eína na se en encu cuen entr tra a es estr trat atég égic icam amen ente te ub ubic icad ado o en la primera parte de las extensiones llamadas axones neuronales y es parte de la maquinaria celular que decide si se activa una neurona.

 

CACNA I C (CANAL DE CALCIO, VOLTAJE DEPENDIENTE , TIPO L, SUBUNID SUBUNIDAD AD ALPHA 1 C) 

  SNP rs 1006737 en el gen variante variante más estudiada. hipótesis:









  Localizado en una zona de intrón

influenciaría expresión della gen.

  Investigadores han estudiado discapacidad funcional funcional en los individuos con TB que poseían el alelo A: 

  SIN EFECTO



  Reducción significativa significativa en función cognitiva(ind cognitiva(individuos ividuos con 2 alelos A)



  Efectos en sentido contrario

Estudios concuerdan que efectos significativos no se observaron en individuos sanos.

  Mayor complejidad: se halló halló asociación también en desórdenes de afecto, autismo, ADHD y esquizofrenia.

 

NCAN 

  Localizado en en el cromosoma 19p13.11



  Frecuencia del alelo A es de 23%. 23%.





 51% en África.



 12% en Asia.



 15% en Europa.

  Estudios post-mortem en cerebros de pacientes con TB o es esqu quizo izofr fren enia ia co con n el al alel elo o A, mo most stra raro ron n pl pleg egam amie ient nto o co cort rtic ical al aumentado.



  La proteína proteína está invo involucr lucrada ada en la adhesión celular, celular, migración migración y en la guía de axones.

 

Es un síndrome sí ndrome clínico que presenta una psicopatología variable. *Afecta principalmente a la cognición

INCIDENCIA  30 por 100,000 por PREVALENCIA  2% RIESGO DE VID VIDA A es aprox. 0,9%.

año

 

LA PREVALENCIA EN FAMILIARES

 

ESTUDIOS EN GEMELOS

   



 

  Gemelos monocigotos varía entre entre el 30-50%.   Gemelos dicigotos entre el 12%.   Parientes de primer grado se da en un 10%.  Progenitor de un padre con esquizofrenia es un 10 16%.  Progenitor de dos padres con esquizofrenia es un 40%. Hijos adoptivos es un 20.3%.

 Factor ambiantalista 5%

 



 Cardno et al6 reanalizaron una muestra de 224 pares de gemelos



(106 monocigotos y 118 dicigotos)de la base de gemelos del Maudsley.   En este estudio se observó una clara influencia de la herencia frente al ambiente para el grupo de diagnóstico de esquizofrenia, esquizoafectivo y manía

 

ESTUDIOS DE ADOPCIÓN 



  Hest Heston on es estu tudi dió ó a 47 hi hijo joss de ma madr dres es es esqu quiz izof ofré réni nica cass qu que e hab ha bía ían n si sid do ad ado opta tad dos na nada da más na nac cer por pad adrres si sin n trastornos psiquiátricos.   Comp Compar arar aro on co con n 50 hi hijo joss de ma madr dres es sa sana nass qu que e ta tamb mbié ién n habían sido adoptados en el momento del nacimiento. De los hijos adoptados de madres biológicas esquizofrénicas, cinco habían desarrollado la esquizofrenia, mientras que en el otro grupo no se presentó ningún caso.

  Por

una parte, la  importancia de los factores hereditarios  y, por otra,

herencia ia   no es sufi sufici cien ente te   para para expl explic icar ar el orig origen en de este ste que   la herenc comple com plejo jo trasto trastorno rno, y que los factores ambie ien ntale less son tambié ién n importantes.

 

HERENCIA DE CARACTERES COMPLEJOS 1. Penetración incompleta probab abil ilid idad ad de que que un Se de defifine ne en té térm rmin inos os es esta tadí díst stic icos os co como mo la   prob individuo con un determinado genotipo manifieste un carácter .

 2. Fenocopias

Es un fenómeno  opuesto  a la penetración incompleta. Una fenocopia se da cuando un indivi individuo duo presenta una  determinada enfermedad sin llevar  el alelo que determina determina la susceptibi susceptibilidad lidad a padecerla. padecerla.

El buso cró ico nfet ami mina nasel s pu pued prod cir nto mas meuy seme se mejjant ntes es a losabu deso la ecr sqóuniic z ofrde eniaanf , aeta unq nque ue oreden igeen n dpr e odu éstuaci sreasínt mouyma dsifer ere nte.

3. Heterogeneidad genética. La heterogeneidad genética se da cuando son   muchos los genes que intervienen en el mecanismo de acción de una determinada enfermedad, de forma que mutaciones en cualquiera de ellos dan lugar 

a un mismo fenotipo.  

4. Herencia poligénica Supone que son  muchos genes  los que actúan sobre una enfermedad, pero pe ro a di dife fere renc ncia ia de la he hete tero roge gene neid idad ad ge gené néti tica ca,, en la he here renc ncia ia poligénica se  requiere la presencia de mutaciones en todos ellos  para que se manifieste la enfermedad.

¿UN GEN O MUCHOS GENES? 



  Si nos at aten enem emos os a lo loss es estu tudi dios os gen enét étic ico os re real aliz izad ados os so sob bre la esquizofrenia, tenemos que concluir que en la mayoría de ellos se acepta que este trastorno tiene una base poligénica.   Sin embargo hay, y ha habido, autores que mantienen su naturaleza monogénica.

 

ESTUDIOS DE LIGAMIENTO 







Se basa en el estudio de genealogías familiares, en el que   se analiza de forma conjunta la transmisión de un unaa de dete terrmi mina nada da enfermedad o trastorno y un de detter ermi mina nado do marcador molecular .

  Lo Loss pr prim imer eros os es estu tudi dios os de lig ligam amie ient nto o en la es esqu quiz izof ofre reni nia a se realizaron a finales de la década de 1980.   En ambos casos, se se constató ligamiento en la región  5q22-31 del cromosoma 5.   Estos Estos re resu sulta ltados dos no pu pudie dieron ron ser ini inicia cialme lmente nte val valida idados dos en otras familias, aunque estudios posteriores los han apoyado.

 

1.   Se ha observado ligamiento en numerosos  loci cromosómicos .

De los es estu tudi dio os que ap apa arecen en la ta tab bla, cabe de dest stac aca ar el realizado por Gurling et a al. Estos autores partieron de 13 familias, 5 británicas y 8 islandesas. Centraron su estudio en una serie de loci cromosómicos en los que previamente se había detectado ligamiento (o al menos indicios de éste), y hallaron ligamiento estadísticamente significativo en los loci: 1q32.2, 5q33.2, 8p21-22, 11q23.3-24 y 20q12.1-11.23.

 

2. Para un mismo   locus cromosómico  se han obtenido resultados contradictorios. En unos casos indicios o evidencias de ligamiento l igamiento y en otros no. ¿Cuá ¿C uáll puede ser la cau aussa de la fa falt lta a de re repe pettib ibiililida dad d de lo loss resultados?  En primer lugar, la  falta   de  definición   del  fenotipo. Es obvio que si el fenotipo no está bien definido, la heterogeneidad clínica de la mues mu estr tra a im impo posi sibi bililita ta,, o en ento torp rpec ece, e, cu cual alqu quie ierr ti tipo po de an anál ális isis is genético.





 En segundo lugar la existencia de  heterogeneidad  genética. Aun en el supuesto de que el fenotipo quedara inequívocamente establecido, y que hubiera un solo fenotipo esquizofrénico, si exi xisste heterogeneidad genética, es decir disti tin nto toss genes implicados, es posible que las distintas familias lleven mutaciones en distintos genes.

 

SISTEMA DOPAMINERGICO …Asociados

con la hiperactividad de los receptores de la familia D2

(Wilson (Wilso al. codifica 1998, Vallone al. 2000). El genn et que paraetcatecol-o-metil transferasa (COMT) se encuentra en la región 22q11. COMT es una enzima que metaboliza la dopamina liberada. Se han encontrado disminuciones significativas en los niveles de COMT en los eritrocitos (McAllister y Summerall 2003 , Nortondeetpacientes al. 2002). con Estosesquizofrenia resultados sugieren que una vari variac aciión en la acti activi vid dad de COMT OMT pued ede e te ten ner efec efecttos neurobiológicos específicos en la corteza prefrontal y por ende ser  participe de la enfermedad (Egan et al. 2001). Sin embargo, no es posible excluir que el resultado sea efecto de los medicamentos.

SISTEMA SEROTONINERGICO En investigaciones post-mortem de esquizofrenia, encu en cuen entr tra a dism dismin inui uida da la de dens nsida idad d personas de lo loss rece recon cept ptor ores es 5-HT 5-HT en se la

corteza prefrontal.  

SI SIST STEM EMA A GL GLUT UTAM AMIN INER ERGI GICO CO La teor teoría ía pred predom omin inan ante te ac actu tual al es que que la esqu esquiz izof ofre reni nia a es un desorden del neurodesarrollo lo que lleva a una conectividad anormal de las sinapsis. La  disfunción de los receptores N-metil- D(NMDA) podría ser uno de los causantes de la aspartato   (N enfermedad.  G72, cuyo gen se localiza en el cromosoma 13q34,

interactúa con la D-aminoácido oxidasa (DAAO) (situado en el cromosoma 12q24) para regular la señalización glutaminérgica glutaminérgica por  medio del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Por medio de clonaje posicional y estudios de desequilibrio de ligamiento se most mo stró ró que que lo loss ge gene ness G72 y DAAO   está están n asoc asocia iado doss co con n un aumento en la susceptibilidad de la esquizofrenia. (Harrison (Harrison y Owen 2003, Chumakov et al. 2002).

 

LOS ESTUDIOS QUE BUSCAN COMPRENDER LA BASE GENÉTICA DE UNA ENFERMEDAD UTILIZAN DOS ESTRATEGIAS: buscan regiones cromosómicas que se hereden junto con la enfermedad en familias o que se asocien a la enfermedad en estudios de

Tamizajes

de

todo

el

se genoma:   se

poblaciones. Gene Ge ness ca cand ndid idat atos os::   se buscan mutaciones en genes que se

supone participan en la fisiopatología de la enfermedad. En el caso de la esquizofrenia, se han buscado mutaciones en los genes que codifican para los receptores dopaminérgicos, otros receptores de neurotransmisores, enzimas, etc. Se reporta la relación de alteraciones con genes localizados en los brazos cortos de los cromosomas 6, 8, 9 y 20 y en el brazo largo del cromosoma 22.

 

BIBLIOGRAFIA 









  https://www.nimh.nih.gov/health/pu gov/health/publications/espano blications/espanol/trast l/trast orno-bipolar-facil-de-leer/index.shtml   - Na orno-bipolar-facil-de-leer/index.shtml Natio tiona nall Inst Instititut ute e of Mental Health  https://www.alcmeon.com.ar/19/06 _bipolaridad_montesino  _bipolaridad_montesino s.pdf   - Bipo Bipolar larid idad ad.. Pres Presen enta taci ción ón fami famililiar ar - Gené Genétitica ca del del trastorno. Autor: Jorge Eduardo M Montesinos ontesinos Balboa  MANUAL DE PSIQUIATRÍA - "HUMBERTO   ROTONDO“. Perales, Alberto, ed. Cap. 12  Bases Geneticas De La Esquizofrenia.-   “Nurture vrs Nature”   , Henriette Raventós Vorst   https://www.researchga https://www.researchgate.net/publica te.net/publication/253480366_Gene tion/253480366_Gene tica_de_la_esquizofrenia_avanc tica_de_la_esq uizofrenia_avances_en_el_estudi es_en_el_estudio_de_genes o_de_genes candidatos

 _candidatos  

Genética de la Depresión BRENDA BREND A GUEVARA GUEVARA MATICORE MATICORENA NA

 

Definición



  Es un unaa enfe enferm rmed edad ad o tr tras asto torn rnoo mental men tal que   se ca cara ract cter eriz iza a po porr una

profunda

tristeza,

decaimiento anímico, baja pérdida autoestima,   pérd ida de inter interés és porr to po todo do   y di dism smin inuc ució ión n de las las funciones psíquicas. 

 Es un trastorno mental frecuente que se calcula que afecta a 350 millones de personas en el mundo, más a mujeres quelosa casos hombres, que en el peor de puedey llevar al suicidio

 



  Depr Depresió esiónn = PA PATOLOGÍA MENTAL GRAVE



 Diagnóstico complejo:   Dificultad de delimitar los síntomas    Variabilidad clínica 



 Existen marcadores: 

  Biológicos



  Bioquímicos



 Morfología cerebral

 

Diagnóstico Inequívoco

 

Genética de la Depresión



  Forma parte de las enfermedades “G “Genét enética icamen mente te com comple plejas jas” ”  ya que no sigue un patrón clásico de herencia mendeliana, sino que se considera que sigue un modelo de umbral de susceptibilidad.



  El componente genético se basa basa en: 

  Estudios de familia



  Estudios de gemelos



  Estudios de adopción

 

Estudios familiares



  La prevalencia de la enfermedad enfermedad será más elevada elevada entre los familiares de los afectados que en la población general.



  Según los estudios: 

  Entre familiares familiares de 1er grado existe un riesgo de 10 a 25% mayor de tener trastorno de ánimo.



  Si ambos padres están afectados, afectados, el riesgo aumenta el doble.



  El inconveniente de este estudio estudio es que no controla el factor ambiental. ambiental.

 

Estudios de gemelos



 Permite estimar la  importancia relativa de los  genes y del ambiente, o de la interacción de ambos.

 Los genes explican 50 –  70% de la etiología de los trastornos de estado de ánimo.    Existe una tasa de concordancia concordancia para para el trastorno del ánimo ánimo en: 



  Gemelos monocigotos monocigotos del 70 – 90%



  Gemelos dicigotos del 16 – 35%

 

Estudios de adopción



  Permiten  separar factores  genéticos de ambientales.

 Comparan el riesgo de sufrir la enfermedad en hijos con padres biológicos afectados criados en una familia adoptiva sana en relación con los criados en su familia biológica.    Los resultados han sido contradictorios: 





 En algunos describen riesgos relativos mayores en sujetos adoptados con padres biológicos deprimidos. En otros, no encuentran diferencias significativas. significativas.

  Por Por en ende de no son co conc nclu luye yent ntes es,, au aunq nque ue   pare parece cen n ap apun unta tarr ha hac cia la importancia de factores genéticos.

 

Estudios de ligamiento



  En la depresión unipolar unipolar hay evidencias evidencias que sitúan la ligazón en el el locus CREB 1 en el cromosoma 2

  Otro estudio describe indicios indicios de la interacción génica medioambiental medioambiental en el desarrollo de depresión mayor    El mayor incremento incremento de ries riesgo go entre estos casos se dete detectó ctó en suje sujetos tos con variante en el gen transportador de la serotonina 



  El cromosoma 11 contiene genes considerados en la depresión como la tirosina hidroxilasa, clave en la síntesis de dopamina



  genLa región cromosómica 17q11.2 se transportador encuentra relacionada encuentra con la interacción ambiente por contener el gen de serotonina

 

Estudios de asociación



  Es Es un unaa de la lass me mejo jore ress es estr trat ateg egia iass pa para ra la iden identi tifi fica caci ción ón de gene geness respo res ponsa nsable bless de en enfer fermed medad ades es gen genéti éticam camen ente te com comple plejas jas,, don donde de est estén én involucrados genes de efecto menor



  En estos estudios se mostraron 5 genes asociados a la depresión mayor mayor 

  APOE, GNB3, MTHFR, MTHFR, SLC6A3 Y SLC6A4

 



  El más estudiado ha sido el gen SLC6A4 que es el gen transportador de serotonina, por ser uno de los mas relacionados con la etiología de la depresión por: 

  Papel en regulación del humor, humor, actividad, sueño y apetito



  Eficac Eficacia ia de la inhi inhibici bición ón farm farmacol acológic ógicaa del trans transporta portador dor de seroto serotonina nina para mejorar los síntomas depresivos



  Aparición de síntomas depresivos por depleción del triptófano

 

GENÉTICA GENÉTI CA DEL ALZHEI ALZHEIMER MER BRENDA BREND A GUEVARA GUEVARA MATICORE MATICORENA NA

Johan Gutiérrez Rojas

 

La enfermedad de Alzheimer



 Es una enfermedad neurodegenerativa con deterioro cognitivo y trastornos conductuales.



  Casi 44 millones de afectados a nivel mundial



  Se caracteriza por pérdida progresiva progresiv a de memoria, alteraciones del lenguaje, de la orientación en el espacio y el tiempo, las capacidades ejecutivas, así como al alter terac acion iones es en la condu conduct cta, a, con la consec consecue uent nte e pérdid pérdida a progre progresiv siva a de autonomía personal (McKhann et al. 2011).



  Su Forma Forma típica típica cursa cursa con con pérdid pérdida a progre progresiv siva a de la memori memoria a y de otras otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian.

 

Fisiopatología



  Placas Amiloideas   Formación de placas neuríticas neuríticas constituídas por pequeños péptidos péptidos de 39 – 43 aa de longitud llamados beta amiloides, que provienen de la Proteína Precursora de amiloide (APP).    Son insolubles insolubles y resis resistente tentess a las enzimas, enzimas, se depo deposita sitann fuera y alred alrededor edor de las neuronas causando su degeneración. 

 

Fisiopatología



 Ovillos Neurofibrilares 

  Son restos de microtúbulos dañados que forman filamentos helicoides apareados (PHF) que al estar hiperfosforilados impiden que la proteína TAU interaccione con los microtúbulos y otras proteínas.

 

Factores genéticos que influyen en el Alzheimer 

  Aunque el factor de riesgo riesgo más importante relacionado relacionado es el envejecimiento, envejecimiento, el segundo es la historia familiar de enfermedad.



  Actualmente se piensa piensa que la proporción de la variación fenotípica fenotípica atribuible a factores genéticos está en el rango de 60 – 80%.



  La herencia es autosómica dominante, con penetrancia penetrancia casi completa a los 60 años.

 

Genes implicados

Gen APP Formas Tempranas (1 - 5%)

PSEN1 PSEN2

Formas Tardías   (95%)

Gen APOE

 

Genes implicados en el Alzheimer temprano

 

Alzheimer imer Tempran Temprano: o: Gen Gen APP Alzhe



  Ubicado en el 21q.



  Su mutación se relaciona con la EA familiar, familiar, se han descrito 30 mutaciones en



83 familias. Rep Representan resentan poco más de 1%.   Codif Codifica ica la Prot roteín eínaa Prec recurs ursora ora de Ami Amiloi loide de (AP (APP), P), una glu glucop coport orteín eínaa transmembrana de tipo 1 formada por 770 aminoácidos y que es procesada por las proteasas α, β   y γ; la vía en la que participan la β   y γ  proteasas produ pro ducen cen los pé pépt ptido idoss Aβ, qu quee co cons nsti titu tuye yenn la lass fi fibr bras as in inso solu lubl bles es en lo loss depósitos de amiloide.

 

Alzheimer Temprano: Gen PSEN1



  Ubicado en el cromosoma 14, responsable del del 50% de casos familiares



  La ed edad ad de in inic icio io os osci cila la en entr tree lo loss 35 y 55 añ años os,, de depe pend ndie iend ndoo de la



localización de la mutación, sin embargo puede causarla a los 23 años.   Se han descrito 177 mutaciones mutaciones distintas de este gen.



  Codifica la presenilina 1, proteína proteína transmembrana transmembrana de 467 aminoácidos



  Los pac pacien ientes tes con mut mutaci ación ón de est este e gen presenta presentan n con frecuenc frecuencia ia cri crisis sis epilépticas, síntomas extrapiramidales, mioclonías y afasia.



  En la neuropatolog neuropatología, ía, además de las lesiones características caracterí sticas del Alzheimer, Alzheimer, se pueden encontrar cuerpos de Lewy en el tronco encefálico, áreas límbicas y neocorteza.

 

Alzheimer Temprano: Gen PSEN2



  Gen ubicado en el cromosoma 1. Responsable Responsable de menos del 1% de casos de EA autosómica dominante. A la fecha se han descrito 14 mutaciones.



  mostrar Edad depenetrancia. inicio es más tardía, en torno a los 40 hasta 85 años, a veces sin inicio

 

Alzheimer tardío: Gen APOE



  Se observa en la enfermedad ESPORÁDICA



  Gen situado situado en el cromosoma 19.



  Codifi Codifica ca par paraa tre tress iso isofor formas mas pro protei teicas cas com comun unes es (ε2, ε3 y ε4) que se diferencian entre si por la presencia presencia de los aminoácidos cisteína cisteína o arginina en las posiciones 112 y 158 del APOE. El alelo ε4 está en 40% de casos de EA.



  La proteína APOE es la principal apolipoproteína apolipoproteína que se expresa en el tejido cerebral, interviene en el crecimiento y regeneración del tejido nervioso. Influ Inf luye ye en la can cantid tidad ad de dep depósi ósito to ami amiloi loide de en el pa parén rénqui quima ma y vas vasos os cerebrales, así como la densidad de degeneración neurofibrilar. neurofibrilar.

 

Alzheimer imer Tardío: Tardío: Gen APOE Alzhe





ε2 se asocia con: 

  Un desorden genético de hiperlipoproteinemiaa tipo III, hiperlipoproteinemi II I,



  Aument Aumentoo o una dis dismin minuci ución ón del riesgo de ateroesclerosis.

ε4 está relacionado con: 

  ateroesclerosis,



  la enfermedad de Alzheimer



  desarrollo cognitivo inadecuado.

la

 

Genética de las Adicciones Adicciones Complejidad Genética

 

Teorías



  Monogenico



  Poligénico 



  Gemelo Gemeloss monocigóticos (Teoría (Teoría 100% igual)

  Multifactorial 

  Factor medioambiental medioambie ntal (Todo (Todo lo no genético)

 

Etiología Mas Acertada



  Multifactorial 

  Vulnerabilidad   Factor Genético 40 – 60%    Factor Ambiental Resto% (Influencia decisiva) 

 

Multifactorial



 Modelos A.

  1er Modelo 

B.

  2do Modelo 

C.

  Efecto aditivo (Componente (Componente genético y el ambiental) ambiental)   Sensibilidad al Ambiente (Factor de riesgo ↑ o ↓)

  3er Modelo 

  Control genético de la exposición al ambiente

 

Componente hereditario



  Puede ser muy variable variable dependiendo dependiendo del estudio.



  Este componente depende, depende, en gran medida, del mecanismo de acción de la sustancia adictiva.

 

Genética de las Adicciones Adicciones Identificación de genes de susceptibilidad

 

Estudios de ligamiento y asociación



  Asociación 



  Epidem Epidemiol iologi ogiaa Gen Genéti ética ca (F (Frec recuen uenci ciaa y di distr strib ibuci ucione oness alé alélic licas as de ma marca rcador dores es genéticos polimórficos)

  Ligamiento 

  Proceso de ligamiento ligamiento (Excepción cerca uno del otro)

 

Estudio COGA



  Alcoholismo 

  Susceptibilidad (1,2,7)

 Severidad (5,16)   Protección (4) 

 

«Genes de la Adicción»



  Telómero del Cromosoma 11p (DRD4)



  Cromosoma 4q (Enzima alcohol deshidrogenasa, deshidrogenasa, Receptor Receptor GABA-A)

Convergencia de resultados positivos 

  Cromosoma 11 (DRD2) (DRD2)



  Cromosoma 22 (COMT) (COMT)

 

Identificación 

  Receptor opioide µ



  El transportador transportador de de dopamina dopamina    Recept Receptor or cannabinoide cannabinoide CB1  

Receptor nicotínico de acetilcolina β2 (refuerzo)

  Otros efectos de los opioides

 

Genes y Adicciones



  La susceptibilidad genética a las las adicciones 

  DRD2

  DRD4    COMT 



  El alcohol y las benzodiacepinas benzodiacepinas 

  Receptor GABA-A GABA-A diferencias diferencias genéticas 

  La región del mismo se situado en αel2 cromosoma 5 ha localizado en el cromosoma 4, mientras que la α6 se ha

 



  Gen enees de la enzi zima ma al alccoh ohool desh shid idro roggen enas asaa (A (ADH DH11B) y ald ldeh ehid idoo deshidrogenasaa (ALDH2) deshidrogenas 

  Alta actividad de ADH1b y baja actividad de ALDH2 

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  Factores neurotróficos neurotróficos como el BDNF y el GDNF: GDNF: 

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 Efecto protector

  Los ratones “knockout ”  de BDNF muestran una respuesta reducida a opiáceos y cocaína, mientras que los “knockout” de GDNF muestran mayor respuesta.

  Variacio Variaciones nes gené genética ticass en rece receptor ptores es sero serotoné tonérgico rgicoss como el rece receptor ptor de sero se roto toni nina na 1B y el tr tran ansp spor orta tado dorr de se sero roto toni nina na,, ta tamb mbié iénn ha hann si sido do relacionados en algunos estudios con las adicciones, así como el neuropéttid neuropéttidoo Y (NPY), el trasportador prolinacisteína, y factores de transcripción (∆FosB y el CREB)

 

Referencias

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