Genetic Control of the Immune Response

Nama

: Lusy Suciati / R. R. Adetiyas Fara Ulil M

NIM

: 150342600695 / 150342607686

Offering

:G GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE

Components of the Immune System Sistem imun terdiri dari 3 jenis sel darah putih yang memiliki peran penting dalam respon kekebalan pada vertebrata. Sel darah putih tersebut meliputi: (1) limfosit b, (2) limfosit t, dan (3) makrofag yang disintesis oleh limfosit b. Selama proses imun humoral, antibodi ini mengikat antigen bebas dalam sistem peredaran darah dan mengaglutinasinya. Dari sudut pendang genetika, respon imun memiliki aspek penting yaitu berbagai antibodi dapat disintesis dalam menghadapi antigen pada hewan yang belum ditemukan sebelumnya. Vast Repertoir of Antibodies Antibodi yang terdapat pada manusia dan tikus tidak dapat dipastikan berapa jumlahnya. Ada sebuah paradox mengatakan bahwa genom manusia lengkap (satu dari masing-masing 23 pasang kromosom manusia) mengandung sekitar 3 x 109 pasang nukleotida. Hypotheses: Genetic Basis of Antibody Diversity Upaya untuk menjelaskan dasar genetik dari keanekaragaman antibodi yaitu dengan mengelompokkan menjadi 3 hipotesis: 1. Garis kuman: ada gen garis kuman terpisah untuk setiap antibodi 2. Mutasi somatik: hanya ada satu atau beberapa gen garis kuman menentukan masingmasing kelas utama antibodi dan keragaman yang dihasilkan oleh frekuensi tinggi mutans somatik. 3. MinIgEne: keragaman dihasilkan oleh pengacakan banyak segmen kecil dari beberapa gen menjadi banyak kemungkinan kombinasi. Ketiga hipotesis tersebut memiliki kebenaran dalam hal-hal tertentu. Structure of Antibodies Struktur antibodi, antibodi termasuk dalam kelas protein yang dinamakan protein immunoglobulin. Setiap antibodi adalah tentramer yang terdiri dari empat rantai polipeptida, dua rantai ringan identik dan dua rantai berat identik. Setiap rantai terdiri dari variabel daerah (coklat) dan daerah konstan (hijau). Setiap antibodi memiliki dua antigen situs yang dibentuk oleh daerah variabel berat dan rantai ringan mengikat.

Terdapat lima kelas antibody diantaranya IgM, IgD, IgG, IgE, dan IgA. Antibodi IgD biasanya tetap terikat pada permukaan sel-sel di mana mereka disintesis, sedangkan antibodi IgG biasanya dikeluarkan dan beredar melalui tubuh dalam aliran darah. Antibody Diversity: Genome Rearrangements During B Lymphocyte Differentiation Limfosit b dari tubuh dapat diartikan sebagai potongan-potongan rantai antibodi yang diletakkan bersama-sama dalam urutan yang tepat oleh penyusunan ulang genom yang terjadi selama perkembangan sel-sel yang memproduksi antibodi. Setiap limfosit b hanya memproduksi satu jenis antibodi yaitu semua antibodi yang dihasilkan oleh limfosit b dengan spesifikasi ikatan antigen. Lambda Light Chains Rantai gen lambda juga merupakan kumpulan dari segmen-segmen yang terpisah selama perkembangan limfosit b. Perbedaannya adalah bahwa masing-masing segmen gen ja hadir bersama-sama dengan segmen gennya sendiri yakni ca, maka dari itu pembentukan ulang genom dibutuhkan untuk pembentukan rantai lambda, menggabungkan segmen la – va dengan segmen ja – ca. Tikus hanya mempunyai empat segmen gen ja – ca, sedangkan manusia punya enam segmen gen tersebut. Heavy Chains Coding untuk antibodi rantai berat diatur dalam lh-vh jh dan ch. Pada tikus, ada total delapan segmen gen ch¬, semua fungsional, diatur pada kromosom dalam urutan c_hμ, c_hδ, c_hγ3, c_hγ1, c_hγ2b, c_hγ2a, c_ (h∈), c_hα (gbr. 16.5a). Pada manusia, ada segmen ch gee fungsional 9 atau 10. C_hμ, c_hδ, c_hγ1, c_hγ2, c_hγ3, c_hγ4, c_hc1 mungkin c_ (h∈2), c_hα1, dan c_hα2. Dalam sel tikus garis kuman, ada sekitar 300 segmen lh-vh gen, seperti 10-50 segmen d gen, 4 segmen gen jh, dan 8 ch segmen gen, diatur pada kromosom dalam urutan sebelumnya. Pada saat sintesis antibody dimulai pd perkembangan limfosit , semua segmen gen tetap ada, terpisah dari bentuk terbaru segmen gen lh-vhdjh melalui sekuen pendek bukan kode. Pd tahap ini semua sintesis antibodi memiliki IgM rantai berat (produk gen ch). Kelas antibodi diproduksi setelah class switcing yang dibedakan melalui gen yang dibawa dalam kedekatan terdekat dengan segmen gen lh-vhdjh seperti yang diilustrasikan. Antibody Diversity: Alternate Pathways of Transcript Splicing Tipe lain dari beralih kelas selama limfosit b diferensiasi terjadi pada tingkat pengolahan RNA ("splicing"). Beberapa limfosit b matang menghasilkan antibodi baik IgM dan IgD. Antibodi ini hanya berbeda dalam domain fungsi efektor mereka; mereka memiliki antigen identik -mengikat domain, ditentukan oleh vkjk yang sama (atau vj) dan segmen gen

vhdjh menyatu. Dalam sel-sel ini, transkrip primer yang memanjang melalui kedua ch dan segmen gen ch disintesis. Selama proses tersebut, urutan transkrip vhdjh dapat disambung ke salah satu urutan ch atau urutan ch, sehingga kedua jenis rantai berat disintesis dalam sel yang sama. Sebuah kompleksitas lebih lanjut diamati dalam sintesis antibodi adalah produksi berurutan dari membran terikat dan disekresikan bentuk antibodi yang diberikan. Antibodi pertama yang muncul dalam berkembang di limfosit b adalah membran-terikat molekul IgM. Selanjutnya, sel-sel ini beralih ke produksi bentuk disekresikan dari IgM. Kedua bentuk IgM berbeda hanya dalam bagian c-terminal dari rantai berat mereka. Rantai berat dari bentuk membran-terikat adalah 21 asam amino lebih lama dibandingkan dengan bentuk disekresikan. Urutan pengkodean (ekson) dari segmen gen ch terganggu oleh noncoding urutan (intron) seperti orang-orang dari banyak gen eukariotik lainnya. Segmen gen ch berisi 4-6 ekson dan intron 3-5. Dalam membran dan antibodi, daerah konstan rantai berat yang diproduksi oleh splicing semua enam ekson bersama-sama. Terakhir dua ekson kode untuk ekor hidrofobik dari rantai berat yang terikat membran. Selama sintesis dari bentuk membran-terikat, ch ekson kelima disambung ke sebuah situs 20 kodon dari ujung ekson keempat, sehingga mengubah urutan asam amino dari bagian ini wilayah konstan rantai berat. Dalam antibodi yang disekresikan, daerah konstan rantai berat oleh karena itu adalah produk dari empat ekson. Penggunaan jalur alternatif transkripsi dan pengolahan RNA untuk mensintesis membran-terikat dan bentuk disekresikan telah mapan untuk kelas IgM antibodi. Bukti terbaru menunjukkan bahwa jalur alternatif serupa transkripsi dan penyambungan bertanggung jawab untuk produksi bentuk terikat dan disekresikan pada membran dari kelaskelas lain imunoglobulin juga. Signal Sequence Govern Genome Rearrangements Beberapa segmen panjang DNA kromosom membawa kelompok segmen gen v, segmen gen d, dan segmen gen j pada tikus dan manusia telah diurutkan, dan urutan pasangan nukleotida yang dihasilkan menunjukkan hasil spesifik v-j, v-d, dan d-j sinyal gabungan. Urutan sinyal yang sama ditemukan berdekatan dengan semua segmen gen v, semua segmen gen j memiliki urutan sinyal identik yang terletak berdekatan dengan urutan coding mereka dengan urutan sinyal berbeda dari yang berdekatan dengan segmen gen v. Segmen gen d dan c memiliki urutan sinyal yang berdekatan. Urutan sinyal yang mengendalikan vj, vd, dan dj

bergabung berisi 7 pasangan basa (heptamer) dan 9 pasangan basa (nonamer) urutan panjang dipisahkan oleh spacer yang berbeda dengan panjang tertentu. Untuk vk-jk bergabung, spacer di urutan dengan sinyal vk berisi 12 pasang nukleotida panjang, sedangkan yang dalam urutan sinyal jk adalah 22 pasang nukleotida panjang. Urutan heptamer dan nonamer terletak setelah segmen gen VK saling melengkapi dengan segmen gen JK. Urutan sinyal ini memiliki potensi untuk membentuk struktur "batang dan lingkaran" yang hanya akan terjadi ketika salah satu urutan sinyal berisi 12 pasangan basa spacer dan yang lainnya berisi 22 pasangan basa spacer yang diatur oleh protein spesifik. Urutan sinyal yang sangat mirip muncul untuk mengontrol vh-d dan d-jh bergabung, sedangkan urutan sinyal agak berbeda akan berpindah.

Pertanyaan 1. Mengapa sel-sel t dapat mengenali dan menghancurkan sel yang memproduksi antigen tertentu dalam jaringan tubuh? Jawab : Limfosit t memediasi respon imun seluler, sel t mengenali antigen pada permukaan sel dan membunuh sel yang membawa antigen tersebut, sel t dapat mengenali dan menghancurkan sel-sel yang membawa berbagai antigen, respon sel t juga menunjukkan fenomena tingkat spesifik. Sel-sel t memproduksi membran terikat reseptor yang sangat mirip dengan antibodi yang diproduksi oleh limfosit b. Sel t memiliki antigen pada permukaan selnya yaitu antigen menyinggung dan major histocompability complex (mhc), lokus mhc mengkode kelompok protein kompleks yang hadir di semua sel dalam tubuh manusia atau tikus. Dengan demikian, sel-sel t dapat mengenali dan menghancurkan sel yang memproduksi antigen tertentu (misalnya, protein mantel virus) dalam jaringan tubuh karena adanya interaksi reseptor sel t dengan dua jenis antigen permukaan sel (antigen menyinggung dan antigen histokompatibilitas). 2. Terdapat lebih banyak variasi pada rangkaian asam amino pada interaksi v-j daripada pada rangkaian nukleotida. Bagaimana variasi pada rangkaian tersebut? Jawab : Sebagian besar keragaman tambahan diperoleh melalui variasi pada tempat rekombinasi yang tepat selama peristiwa gabungan v-j. Keragaman interaksi v-j dihasilkan melalui variasi pada posisi yang tepat pada reaksi gabungan. Meskipun banyak keragaman antibodi dihasilkan melalui gabungan yang besar segmen-segmen gen dari v, d, dan j dan penggunaan posisi pengganti rekombinasi selama reaksi gabungan. Perubahan dihasilkan dari penggantian satu pasangan nukleotida. Penggantian tersebut diwakili 1-2% pasangan nukleotida pada segmen-segmen gen yang mengkode berbagai bagian dari antibodi. Penggantian pasangan nukleotida ini terjadi melalui beberapa mekanisme mutasi somatik yang membatasi rangkaian DNA yang mengkode berbagai bagian dari rantai antibodi. Karena perubahan tersebut terjadi pada frekuensi yang tinggi, proses itu disebut sebagai hipermutasi somatik. Sejumlah besar keanekaragaman dapat dihasilkan dari gabungan segmen gen antibodi. Adanya fusi segmen gen antibodi mempengaruhi keragaman antibodi. Keragaman antibodi dihasilkan dalam dua cara tambahan: (1) mutasi somatik dan (2) variabilitas dalam situs di mana terjadi peristiwa penggabungan vj, vd, dan dj.