Generalidades de Antimicrobianos

1 REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

ANUAL 2014

GENERALIDADES DE ANTIMICROBIANOS El desarrollo de los fármacos antimicrobianos representa uno de los avances terapéuticos más importantes para la prevención, control y curación de enfermedades infecciosas. Históricamente la terapia antimicrobiana moderna comenzó con la síntesis de las sulfonamidas (1936), pero es con la aparición de la penicilina en 1941 cuando surge la incontenible explosión en el descubrimiento de fármacos antimicrobianos. Son uno de los fármacos de uso más frecuente en la práctica médica. Constituyen un gran número de compuestos con estructuras diversas y diferentes mecanismos de acción, activos contra bacterias, virus, hongos y parásitos. La primera clasificación general de los antimicrobianos se apega mucho a esta clasificación: antibacterianos, antivirales, antimicóticos y antiparasitarios, respectivamente. A diferencia de los otros fármacos, los cuales actúan en las células propias del paciente, los fármacos antiinfecciosos actúan sobre células distintas a las del paciente, las cuales intenta eliminar en su totalidad. Se trata entonces de un tratamiento eminentemente etiológico, que busca la eliminación del organismo infectante, sin que en lo posible se lesionen las células infectadas. Son ligandos cuyos receptores son las proteínas de los microorganismos, las cuales son componentes esenciales de reacciones bioquímicas, y la interferencia en sus vías fisiológicas termina por destruirlos. Los procesos bioquímicos que suelen inhibirse incluyen: la síntesis de la pared y membrana celular, síntesis proteica, metabolismo de ácidos nucleicos, entre otros. Clasificación: Se clasifican de acuerdo a su estructura química y mecanismo de acción: 1. Sustancias que inhiben la síntesis de las paredes celulares bacterianas: a. Betalactámicos: – Penicilinas. – Cefalosporinas. – Carbapenémicos. – Monobactámicos. – Inhibidores de betalactamasas. b. Glucopéptidos: – Vancomicina. – Teicoplamina. c. Lipoglucopéptidos: Dalbavancina. Telavancina. d. Bacitracina. 2. Sustancias que actúan en la membrana celular de la bacteria, aumentando su permeabilidad, provocando salida de compuestos intracelulares: a. Daptomicina. b. Polimixinas. 3. Sustancias que se adhieren a la subunidad ribosómica 30S y alteran la síntesis de proteínas (suelen ser bactericidas) a. Aminoglicósidos

2 4. Sustancias que alteran la función de las subunidades ribosómicas 30S y 50S, inhibiendo en forma reversible la síntesis de proteínas (suelen ser bacteriostáticos): a. Cloranfenicol b. Tetraciclinas c. Macrólidos d. Cetólidos e. Clindamicina f. Estreptograminas: – Quinupristina – Dalfopristina g. Linezolid h. Espectinomicina 5. Sustancias que modifican el metabolismo del acido nucleico bacteriano: a. Inhibidores de topoisomerasas: – Quinolonas b. Inhibidores de la ARN polimerasa: – Rifamicinas c. Otros: – Metronidazol 6. Antimetabolitos: Bloquean metabolismo del Folato a. Sulfomanidas b. Trimetoprim Los antibacterianos pueden clasificarse como bacteriostáticos o bactericidas: Bactericidas: producen la muerte del microorganismo (betalactámicos, aminoglicósidos, rifampicina, vancomicina, polimixinas, quinolonas). Bacteriostáticos: inhiben el crecimiento y la replicación bacterianos. La eliminación de las bacterias requiere de las defensas del organismo. (Tetraciclinas, macrólidos, cloranfenicol, lincosaminas, sulfonamidas, trimetoprim. Las CIM son muchos mas bajas que las bactericidas. En general los fármacos que tiene actividad sobre la pared son bactericidas, en tanto que los que inhiben la síntesis de proteínas son bacteriostáticos. Sin embargo, dicha clasificación tiene sus limitaciones. Algunos bacteriostáticos pueden ser bactericidas contra ciertos microorganismos. Además depende de otros factores: tipo de germen, tamaño del inóculo, concentración alcanzada en el sitio de infección, fase de crecimiento de la bacteria (los betalactámicos son bactericidas solo en la fase de crecimiento activo, las polimixinas son activas en cualquier fase). Los bacteriostáticos y los bactericidas son equivalentes para tratar la mayor parte de enfermedades infecciosas en los hospedadores con buena respuesta inmunitaria. Los bactericidas se prefieren, en lugar de bacteriostáticos, en circunstancias en las que está alterada la inmunidad del hospedero y en casos de infecciones graves (meningitis, endocarditis, sepsis). El concepto de actividad antibacteriana requiere la determinación de la susceptibilidad del microorganismo al antibacteriano (antibiogramas). Con este método se define: Concentración Inhibitoria Mínima, CIM: (Minimal inhibitory concentration, MIC) Menor concentración del antibacteriano capaz de inhibir el crecimiento de 103 bacterias en 1ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación. Concentración del fármaco que es necesaria para inhibir el crecimiento del microorganismo. Concentración Bactericida Mínima, CBM: (Minimal bactericidal concentration, MBC) Menor concentración del antibacteriano capaz de destruir o matar 103 bacterias en 1ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación. Concentración del fármaco que es necesaria para destruir del microorganismo.

3 Estos valores permiten clasificar a un germen frente a un antibiótico como sensible o resistente, en función de sus CIM. El objetivo primario de la terapia es conseguir una concentración tisular de antibiótico que supere la CIM, lo que en algunos casos no se consigue porque puede no ser fácil el acceso al sitio de infección, o porque el CIM para un determinado germen es muy alto y porque el índice terapéutico puede ser muy pequeño (relación entre la concentración tóxica y la CIM). Los bactericidas se dividen en dos grupos: Acción dependiente de concentración (Aminoglicósidos, Quinolonas, Metronidazol) Su mayor actividad bactericida se obtiene cuando se alcanzan concentraciones superiores a la CIM en el lugar de infección. La velocidad y magnitud del efecto bactericida aumentan conforme se incrementan las concentraciones del compuesto. A mayor concentración mayor actividad bactericida. Esto es uno de los factores farmacodinámicos que intervienen en la eficacia de la dosis de aminoglicósidos una vez al día. Acción dependiente de tiempo (Beta Lactámicos, Vancomicina) La concentración del fármaco en el sitio de infección debe superar la CIM durante al menos la mitad del intervalo de administración. Efecto bactericida saturable: concentraciones muy altas no aumentan la acción bactericida. Determinación de la susceptibilidad del microorganismo al antibacteriano: La identificación del microorganismo patógeno se obtiene al enviar muestras del paciente al laboratorio. Una vez que se identifica el agente, y la sensibilidad de éste a los diferentes antibacterianos, se puede decidir de manera racional que antibiótico indicar. En el caso de las bacterias está la prueba de dilución en disco (antibiograma) que aporta información solo cualitativa o semicuantitativa. Consiste en aplicar discos de papel, impregnados con el antibiótico a estudiar, a la superficie del agar sobre el cual se ha sembrado el patógeno. Después de 18 a 24 horas de incubación se mide el tamaño de la zona de inhibición, cuyo tamaño depende de la acción del antibiótico sobre el agente en cuestión. Existen cifras estandarizadas de tamaños de zona para cada especie y antibiótico lo que permite clasificar al microorganismo como susceptible o resistente. Una variante es la prueba E o prueba del Epsilómetro, donde un segmento rectangular de papel impregnado con diferentes concentraciones del antibiótico se coloca en la placa. Esta prueba si permite identificar la CIM real y no solo si es susceptible o resistente. Sin embargo dichas cifras no anticipan del todo la respuesta del paciente a la antibioticoterapia, ya que en el laboratorio las concentraciones son constantes e in vivo no lo son. EFECTO POSTANTIBIOTICO (EPA) (postantibiotics effect, PAE) Supresión persistente de la proliferación bacteriana después de la exposición limitada a un fármaco antimicrobiano. Refleja el tiempo necesario para que las bacterias reestablezcan su crecimiento. La eficacia de los esquemas de una vez al día se debe en parte al PAE. Gran parte de los antimicrobianos posee un PAE importante contra cocos gram positivos susceptibles. La duración del EPA in vivo puede ser modificada por varios factores: tamaño del inóculo, pH, tiempo de exposición al antibiótico, concentración del antibiótico en el sitio de infección. Mecanismos propuestos: • Recuperación lenta después de la lesión no letal de estructuras celulares. • Persistencia del fármaco en un sitio de fijación o en el espacio periplásmico • Necesidad de sintetizar nuevas enzimas para reanudar el crecimiento. TIPOS DE TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO: TRATAMIENTO EMPIRICO: Empleo de antimicrobianos antes que se conozca el agente etiológico y la susceptibilidad de éste a un antimicrobiano específico. Está basado en la experiencia sobre una entidad clínica concreta.

4 Indicado cuando hay riesgo importante de complicaciones si no se da el tratamiento hasta que se detecte el microorganismo patógeno mediante pruebas de laboratorio. Para la selección del antimicrobiano se debe tener en cuenta el posible agente etiológico y otros factores. TRATAMIENTO DEFINITIVO: Empleo de antimicrobianos cuando se conoce el microorganismo patógeno que interviene en la enfermedad (diagnóstico microbiológico específico, pruebas de sensibilidad in vitro). El antimicrobiano a utilizar suele ser de actividad más reducida. TRATAMIENTO PROFILACTICO: Empleo de antimicrobianos para prevenir las infecciones. Se emplea en circunstancias en las que se ha demostrado eficacia y en donde los beneficios superan los riesgos. Indicado en: – Pacientes con mala respuesta inmunitaria. – Intervenciones quirúrgicas (es necesario administrar con suficiente anticipación, ya que la concentración del antibiótico debe ser la necesaria para superar la CIM al momento de la incisión, los parenterales se administran 60 minutos antes o al momento de la incisión, en la cesárea se administra luego de pinzar el cordón. El antibiótico debe tener actividad contra microorganismos patógenos frecuentes en la heridas quirúrgicas según sea el caso, debe evitarse la protección innecesariamente amplia). La cefazolina (cefalosporina de primera generación) es el fármaco profiláctico de elección para procedimientos de cabeza, cuello, gastroduodenales, de vías biliares, ginecológicos y en los procedimientos limpios. – Procedimiento odontológicos. – Profilaxia post-exposición (Uso de rifampicina para prevenir la meningitis meningocócica en los individuos que tienen contacto con un enfermo). SELECCIÓN DE UN ANTIBACTERIANO. El aumento progresivo en el número de antibióticos disponibles implica con frecuencia mayor dificultad en su empleo, ya que requiere conocer en detalle su actividad antimicrobiana, farmacocinética, toxicidad. La selección correcta de un antibiótico para el tratamiento de una infección bacteriana requiere y exige discernimiento clínico y el conocimiento detallado de un grupo de factores farmacológicos, microbiológicos y del hospedador. Conocer las variables asociadas a la variabilidad farmacocinética permite seleccionar el antibiótico adecuado. Por todo lo anterior, no es de extrañar que en ocasiones se utilicen incorrectamente. A. Identificación etiológica: microorganismo responsable Datos clínicos. Estudios bacteriológicos. Perfil de susceptibilidad. Para seleccionar el antibiótico de forma empírica se debe tomar en cuenta el cuadro clínico que sugiere el microorganismo causal más probable y la susceptibilidad conocida de éste a los antimicrobianos. Para el tratamiento definitivo, el esquema se cambia por una antibiótico más específico y de espectro más reducido una vez que se ha aislado el microorganismo y se conocen las pruebas de sensibilidad. B. Sitio de la infección. En muchas infecciones el patógeno causa enfermedad en un órgano específico y no en todo el organismo, y en un órgano, puede infectar ciertos compartimientos. Los antimicrobianos suelen administrarse lejos del sitio de infección y para ser eficaz debe ser capaz de llegar al sitio donde está el patógeno. Por lo tanto al momento de seleccionar un antibiótico es fundamental saber si penetra el sitio de infección (cuando menos penetre el antibiótico al sitio de infección mayor probabilidad de fracaso). Ej: Levofloxacina Orina>pulmón>piel. LCR: la integridad de la BHE disminuye durante las infecciones bacterianas activas, con lo que aumenta la penetración de fármacos incluso polares.

5 Ojo: es poca la penetración de antibióticos en el globo ocular, por lo que lo habitual es la instilación directa del antibiótico lo que se utiliza. Otros compartimientos importantes que necesitan penetración especial son las vegetaciones en prótesis como válvulas artificiales, catéteres intravasculares, prótesis coxofemorales. C. Edad. La edad es un factor que determina la farmacocinética de los antibióticos. En el recién nacido, y en especial en prematuros, los mecanismos de eliminación y biotransformación se encuentran poco desarrollados, lo que requiere ajuste de dosis. La eliminación renal en los ancianos es deficiente por una depuración de creatinina reducida, igualmente metabolizan los fármacos con mayor lentitud, lo que los predispone a concentraciones altas y tóxicas del fármaco aun utilizando la dosis habitual (pe. ototoxicidad de los aminoglicósidos). Las tetraciclinas se adhieren con avidez a los dientes y huesos en desarrollo, por lo que no deben utilizarse en niños ya que producen retardo del crecimiento óseo y coloración en hipoplasia del esmalte dental. D. Embarazo y lactancia. El embarazo aumenta el riesgo de padecer reacciones a los antibióticos tanto en la madre como en el feto. Asimismo muchos antibióticos se excretan por la leche materna y pasan al lactante. Las Penicilinas, Cefalosporinas y eritromicina no son teratogénicos y pueden usarse en el embarazo. E. Función renal y hepática (modifican la farmacocinética de los antimicrobianos, disminución de la eliminación, lo que aumenta el riesgo de efectos tóxicos). La farmacocinética de los antimicrobianos también se altera en los ancianos, recién nacidos y embarazadas. F. Obesidad. No hay datos concluyentes. Las dosis necesarias son significativamente mayores. G. Estado inmunológico del paciente. En el hospedador inmunocompetente, casi siempre basta con detener la multiplicación del microorganismo con algún bacteriostático para curar la infección. Cuando las defensas del hospedador son deficientes se necesita un bactericida para lograr la curación (endocarditis y meningitis bacteriana, SIDA, neutropénicos) H. Antecedente de hipersensibilidad a los antibióticos (los betalactámicos se destacan por su potencial para producir reacciones alérgicas). Uso previo de antibióticos (tipo, dosis, duración). I. Coexistencia de otras enfermedades (enfermedades concomitantes) Pacientes con predisposición a padecer de convulsiones las dosis altas de penicilina G acentúa el problema. Pacientes con miastenia grave u otros problemas neuromusculares tienden a sufrir el efecto de bloqueo neuromuscular de los aminoglicósidos. J. Factores farmacológicos: administración, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco, espectro, penetración, interacciones farmacológicas, efectividad y seguridad. Muchos antimicrobianos tienen propiedades farmacocinéticas similares cuando se administran por vía oral y parenteral, en la mayor parte de los casos el tratamiento oral con estos fármacos tiene la misma eficacia, es menos costoso y produce menos complicaciones que el tratamiento parenteral. K. Disponibilidad. M. Costo. El desconocimiento de dichos factores pueden determinar riesgo de ineficacia terapéutica o mayor toxicidad. Conocer dichas variables asociadas a la variabilidad farmacocinética y farmacodinática permite seleccionar el antibacteriano adecuado y hacer un mejor ajuste de dosis.

6 Otros factores (factores locales): Pus o tejido necrótico, hematomas. La actividad antimicrobiana se reduce en el pus, que contiene fagocitos, restos celulares y proteínas que se unen a los fármacos o crean un ambiente desfavorable para la acción del fármaco. El pH reducido (típico del líquido de los abscesos y el ambiente anaerobio reducen la actividad antimicrobiana de algunos fármacos (p.e. aminoglicósidos). Las infecciones complicadas por la formación de un absceso, la presencia de tejido necrótico no suelen curarse únicamente con la antibioticoterapia, en estos casos es tan importante drenar y debridar, como escoger el antibacteriano adecuado. Falta de irrigación: se reduce la penetración del fármaco. Procesos obstructivos: litiasis renal o biliar (favorece crecimiento bacteriano, dificulta llegada del antibacteriano). Cuerpos extraños (sutura, catéteres, sondas, prótesis). La presencia de un cuerpo extraño en el sitio de infección reduce la eficacia del tratamiento antimicrobiano. Las prótesis fomentan la formación de una bioplaca bacteriana que dificulta la fagocitosis. El ambiente en dicha bioplaca reduce la velocidad de la proliferación bacteriana. Las células que crecen con mayor rapidez son más susceptibles a los antibióticos. Para que el tratamiento tenga éxito es necesario retirar el material extraño. Microorganismos intracelulares (Salmonella, Brucella, Toxoplasma, Listeria, M. tuberculosis, están protegidos de la acción de los antibióticos que penetran poco a la célula. Vigilancia de la respuesta a la terapia antibacteriana. La respuesta debe vigilarse mediante: – Análisis microbiológicos, – Signos clínicos: curva térmica, signos y síntomas específicos de la enfermedad infecciosa, recuento leucocitario, estudios radiológicos. La duración del tratamiento depende del microorganismo, lugar de la infección y del hospedero (estado inmunológico). FLORA MICROBIANA NORMAL El cuerpo humano está habitado por muchos microorganismos diferentes (en su mayoría bacterias, pero también hongos y otros microorganismos), que, en circunstancias normales en un individuo sano, son inofensivos e incluso pueden ser beneficiosos. Estos microorganismos se denominan "flora normal". La flora normal son también llamados comensales, que, literalmente, significa "organismos que cenan juntos." es útil ser consciente de los tipos y la distribución de la flora residente dominante, porque tal conocimiento proporciona una comprensión de las posibles infecciones que resultan de lesiones en un sitio particular del cuerpo. La orina en el riñón y la vejiga es estéril, pero puede contaminarse en la uretra inferior por los mismos organismos que habitan en la capa externa de la piel y el perineo. Excepto para los invasores transitorios ocasionales, los órganos y los sistemas internos son estériles, incluyendo el bazo, el páncreas, el hígado, la vejiga, el sistema nervioso central, y la sangre. MECANISMOS DE RESISTENCIA A ANTIBIOTICOS: En la actualidad cualquier clase de antibióticos se acompaña de la aparición de resistencia notable. Dos factores se vinculan con este fenómeno: evolución y prácticas clínicas y ambientales. Los patógenos evolucionan para resistir a la guerra química desarrollando diferentes mecanismos, esta evolución se facilita por las prácticas terapéuticas inadecuadas, el uso indiscriminado de antibióticos con fines agrícolas y de cría de animales. La resistencia puede surgir a causa de: 1. Disminución de la penetración del fármaco al interior del patógeno: ausencia de porinas, mutaciones o cambios fenotípicos que anulan o retrasan los mecanismos de transporte. 2. Mayor expulsión del antibiótico desde el patógeno, por acción de bombas de extracción o eflujo.

7 3. Liberación de enzimas por el patógeno que destruyen el antibiótico. p.e.enzimas modificadoras de aminoglicósidos y betalactamasas. 4. Alteración de proteínas microbianas (menor afinidad por estructuras blanco alteradas o alteración de enzimas microbianas que transforman un profármaco en su forma activa). 5. Creación de vías alternas a las inhibidas por el antibiótico. La resistencia farmacológica por lo general se adquiere por transferencia horizontal a partir de una célula donadora, a menudo de otra especie bacteriana por: Transducción: adquisición de ADN bacteriano a través de un fago (virus que se propaga en las bacterias) que ha incorporado el ADN de una bacteria dentro de su cubierta proteica externa. Transformación: captación e incorporación en el genoma del hospedador, por medio de recombinación homóloga de ADN libre liberado en el ambiente por otras células bacterianas. Conjugación: transferencia de genes por contacto directo entre dos células a través de un pilus o puente sexual. Esta se extiende con rapidez, ya sea por diseminación clonal o por transferencia subsecuente a otras cepas. Es facilitada en gran medida por elementos génicos movibles (plásmidos, fagos trasductores, tramposonos, integrotes y casetes génicos. COMBINACIONES DE ANTIMICROBIANOS. Gran parte de las infecciones deben tratarse con un solo antibiótico. Existen indicaciones para el tratamiento combinado, pero en la actualidad se abusa de las combinaciones en la práctica. El empleo innecesario de combinaciones aumenta la toxicidad, los costos y a veces produce una menor eficacia a consecuencia de las interacciones de antagonismo entre ambos fármacos. SINERGIA: la acción combinada es mayor que la suma de ambos cuando se administran por separado. Los efectos inhibitorios o bactericidas de dos o más antimicrobianos utilizados en forma conjunta son significativamente mayores que los esperados de sus efectos cuando se utilizan en forma individual. Se caracteriza por una reducción de la CIM o de la CBM. ADICION: La acción combinada es igual a la suma de las acciones independientes. ANTAGONISMO: La acción combinada es inferior a la del producto más eficaz cuando se emplea solo. Los efectos inhibitorios o bactericidas de dos o más antimicrobianos utilizados en forma conjunta son significativamente menores que los esperados cuando se utilizan en forma individual INDIFERENCIA: La acción combinada es aproximadamente igual a la suma de sus actividades por separado. Se justifica en las siguientes situaciones: 1. Para disminuir el surgimiento de cepas resistentes. 2. Como terapia inicial en infecciones graves: para obtener un tratamiento empírico de amplio espectro en los pacientes con enfermedades graves. 3. Para tratar infecciones mixtas (polimicrobianas) (pe. infecciones intraabdominales, hepáticas, genitales, infecciones típicamente mixtas a base de aerobios y anaerobios) 4. Disminuir la toxicidad relacionada con la dosis, mediante el empleo de dosis reducidas de uno o más componentes del esquema farmacológico. 5. Producción de sinergias: obtener una mayor inhibición o actividad bactericida. Desventajas de las combinaciones de antibióticos. - Mayor riesgo de padecer efectos adversos de ambos fármacos - La erradicación de la flora normal del hospedador, con una sobreinfección subsiguiente. - Mayor costo

8 Mecanismos principales de sinergia antimicrobiana: a) Bloqueo de pasos sucesivos en una secuencia metabólica (trimetoprim-sulfametoxazol, que bloquean pasos sucesivos en la vía del ácido fólico y logran una inhibición mucho más completa del crecimiento de los microorganismos que la que se logra con cualquiera de los dos por separado). b) Inhibición de la inactivación enzimática: La inactivación enzimática de los betalactámicos es un mecanismo importante de resistencia, la inhibición de la betalactamasa produce sinergia (Ampicilina + Sulbactam). c) Aumento de la penetración del fármaco antimicrobiano: Las penicilinas y otros fármacos con actividad en la pared celular puede aumentar la captación de aminoglicósidos por diversas bacterias. Los enterococos son intrínsecamente resistentes a los aminoglicósidos a consecuencia de las barreras en la permeabilidad. (Penicilinas + Aminoglicósidos) Mecanismos principales de antagonismo antimicrobiano: a) Inhibición de la actividad bactericida por fármacos bacteriostáticos: Los bacteriostáticos como las tetraciclinas y el cloranfenicol pueden antagonizar la acción de los bactericidas que actúan sobre la pared celular, porque estos últimos requieren que las bacterias estén en crecimiento y división. b) Inducción de la inactivación enzimática: algunos bacilos gram negativos poseen betalactamasas inducible. Imipenem, cefoxitina y ampicilina son potentes inductores de la producción de betalactamasa. Sin se combinan con un betalactámico intrínsecamente activo pero hidrolizable, como la piperacilina, puede sobrevenir un antagonismo. El monitoreo de las concentraciones de antibióticos es necesaria para aquellos antibióticos con índice terapéutico reducido (aminoglicósidos y vancomicina), en pacientes con una respuesta no favorable al tratamiento, en tratamientos prolongados, cuando exista alguna condición en el paciente que incida sobre la farmacocinética del antibiótico (ancianos, RN, alteración de función renal, entre otras). Bibliografía consultada: 1. Florez J. Farmacología Humana. 5ta edición. Elsevier Masson. 2008. 2. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica. 12ª edición. McGrawHill. 2011. 3. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica. 11ª edición. McGrawHill. 2009. 4. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44a edición. 2014. DICIEMBRE, 2014