g2 Exemplo de Plano de Validacao
August 13, 2022 | Author: Anonymous | Category: N/A
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J O S P E R F a r m a c ê u t i c a L t d a . ASSUNTO: PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO EMISSÃO: 10/02/2004 ED./REV.: 02/00
POP. Nº: 048 VALIDADE: 02/2004
A- OBJETIVO Estabelecer diretrizes a serem adotadas para a qualificação de equipamentos e para a validação de métodos analíticos, processos de produção e procedimentos de limpeza.
B- RESPONSABILIDADE Garantia de Qualidade
C- ALCANCE Produção Controle de Qualidade
C-REFERNCIAS: anual de Qualidade do !aborat"rio #osper $armac%etico !tda &esolução'&(C n) *+, -. .*/. 0nited 1tates P2armacopeia *3.ed. **. cap. +**3 4alidation of Compendial et2ods. 5C6 Q*7. 8e9t on 4alidation of 7nal:tical Procedures. 5C6 Q*;. 4alidation of 7nal:tical Procedures< et2odolo=:. et2odolo=:. !E58E, $. $. 4alidação em 7n>lise Química. Campinas< Ed. ?tomo, +@@A. +*-p.
!. DEFINIÇ"ES E SI#LAS: ;P$< 1i=la para ;oas Pr>ticas Pr>ticas de $abricação. $abricação. B a parte da Garantia Garantia da Qualidade Qualidade que asse=ura asse=ura que os produtos são produzidos e controlados de forma consistente, com padres de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo re=istro. D cumprimento das ;P$ est> diri=ido primeiramente para a diminuição dos riscos inerentes a qualquer produção farmacutica, os quais não podem ser detectados através da realização de ensaios nos produtos acabados. Ds riscos são constituídos essencialmente por< contaminação cruzada, contaminação por partículas e troca ou mistura de produto. Calibração< ConFunto de operaçes que estabelecem, sob condiçes especificadas, a relação entre os valores indicados por um instrumento de medida, sistema, ou valores apresentados por um material de medida, comparados queles obtidos com um padrão de referncia correspondente. Certificado de 4alidação< (ocumento final de aprovação de uma validação ou revalidação, emitido pelo respons>vel pela atividade de validação. CpH< Indice de Capacidade do Processo. P rocesso. Emitido por< Garantia da Qualidade
&evisado por< Garantia da Qualidade
7provado por< (iretoria
(ata de 7provação */J*J*-
P>=ina +J/+
J O S P E R F a r m a c ê u t i c a L t d a . ASSUNTO: PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO EMISSÃO: 10/02/2004 ED./REV.: 02/00
POP. Nº: 048 VALIDADE: 02/2004
Critérios de aceitação< Estabelecem os limites das especificaçes de matérias'primas, produtos acabados, processos ou sistemas, necess>rios para se tomar a decisão de aceitar ou não um determinado resultado. E9atidão< B a característica que define quão pr"9imo os resultados obtidos através do método analítico, estão do resultado real. 7 e9atidão de um método deve ser estabelecida ao lon=o da fai9a de trabal2o. 0sualmente, é e9pressa como K de concordLncia entre o resultado obtido e o resultado real. Especi Esp ecific ficaç açes< es< ParLme ParLmetr tros os ou limite limitess defini definidos dos que devem devem ser atendi atendidos dos por produt produtos os ou materiais utilizados ou obtidos durante o processo de produção. 7s especificaçes servem como base para a avaliação da qualidade. Especificidade< B a característica do método analítico de diferenciar inequivocamente um analito na pres presen ença ça de inte interf rfer eren ente tess po pote tenc nciai iais, s, tais tais como como impur impurez ezas as,, prod produt utos os de de=r de=rad adaç ação ão e componentes da matriz. Mormalmente, é e9pressa como K de concordLncia entre o resultado obtido na presença do interferente e o resultado obtido na ausncia do mesmo. $ai9a de 8rabal2o< 7 fai9a de trabal2o é o intervalo entre as concentraçes m>9ima e mínima do analito analit o que podem ser determinadas determinadas pelo método método analítico analítico com precisão, precisão, e9atidão e linearidade linearidade adequados. 7 fai9a de trabal2o é normalmente e9pressa na mesma unidade dos resultados analíticos NK, ppm, ppbO. !imite de (etecção< B uma característica dos métodos para ensaios'limite. Consiste na menor quantidade de analito, presente em um amostra, capaz de =erar uma resposta detect>vel, não necessariamente quantific>vel, sob condiçes e9perimentais. 0sualmente, é e9presso como concentração do analito NK, ppm, ppbO. !imite de Quantificação< B uma característica dos métodos quantitativos para bai9os níveis de concentração do analito em uma amostra, tais como o doseamento de impurezas em matérias' primas e o doseamento de decomposiçes em produto acabado. Consiste na menor quantidade do analito em uma amostra capaz de ser medida com precisão e e9atidão aceitavéis nas condiçes e9perimentais. 0sualmente, é e9presso como concentração do analito NK, ppm, ppbO. !inearidade< 7 linearidade é a capacidade do método analítico de fornecer resultados diretamente proporcionais concentração do analito, ou que seFam demonstrados por uma equação matem>tica bem definida, dentro da fai9a de trabal2o. 7 linearidade é normalmente e9pressa na mesma concentração do analito NK, ppm, ppbO. MJ7< Mão se aplica.
Emitido por< Garantia da Qualidade
&evisado por< Garantia da Qualidade
7provado por< (iretoria
(ata de 7provação */J*J*-
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POP. Nº: 048 VALIDADE: 02/2004
ParLme Par Lmetro tross de 7dequa 7dequação ção do 1istema 1istema N1:ste N1:stem m 1uitab 1uitabili ilit:O t:Olise realizada. Estes parLmetros são especialmente importantes em métodos cromato=r>ficos e devem ser testados antes do início de qualquer an>lise. (entre os principais temos a resolução N&O, o fator de cauda N8O, a eficincia da coluna NMO e o desvio padrão relativo de replicatas N&1(O. Placebo< Placeb o< Preparação Preparação do produto acabado que contém contém somente os e9cipientes e9cipientes,, de acordo com a formulação padrão do produto, não apresentando o princípio ativo ou outra substLncia que se deseFe determinar. determinar. PDP< 1i=la para Procedimento Dperacional Padrão. 1ão procedimentos escritos e autorizados que dão instruçes detal2adas para a realização de operaçes específicas na produção de produto farmacutico e outras atividades de natureza =eral. Prazo de validade< (ata limite para a utilização de um produto com =arantia das especificaçes estabelecidas, com base na sua estabilidade. Precisão< B a característica que mede o =rau de pro9imidade entre os resultados individuais de um teste quando se aplica o método analítico a mltiplas preparaçes de uma amostra 2omo=nea. 7 precis pre cisão ão pode pode ser medida medida atr atravé avéss do =rau =rau de repeti repetibili bilidad dade, e, pr precis ecisão ão interm intermedi> edi>ria ria eJou eJou reprod rep roduti utibili bilidad dade e do métod método o analít analítico ico,, sob condiç condiçes es normai normaiss de operaç operação. ão. Mormal Mormalmen mente, te, é e9pressa como desvio padrão ou desvio padrão relativo entre os resultados obtidos. Precisão 5ntermedi>ria< &efere'se precisão do método analítico dentro de um laborat"rio, frente a variaçes de analista, equipamentos, dias etc. Processo de Produção< Produção de medicamentos a partir de matérias'primas definidas, em proc proces esso so nic nico o ou em seqR seqRn ncia cia de proc proces esso sos, s, envo envolv lven endo do as insta instala laç çes, es, pe pess ssoal oal,, documentação e ambiente. Protocolo de 4alidação< Compreende o obFeto a ser validado, métodos definidos, critérios de aceitação e instruçes relevantes. D protocolo é estabelecido antes do início i nício de qualquer atividade de validação e é aprovado por pessoas apropriadas, representantes da =erncia. Quali Qu alififica caçã ção o de Eq Equi uipa pame ment ntos os=ina /J/+
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POP. Nº: 048 VALIDADE: 02/2004
Qualificação de 5nstalação NQ5O< &ealização de inspeção para confirmar se um obFeto foi entre=ue e instalado adequadamente, de acordo com as especificaçes do usu>rio. Qualificação Dperacional NQDO< &ealização de testes para determinar se a operação de um obFeto est> de acordo com as especificaçes. Qualificação de Performance NQPO< &ealização de testes para determinar se um elemento do obFeto, eJou se o obFeto inteiro, possui os o s atributos necess>rios para atin=ir a qualidade especificada. &elat"rio de 4alidação< (ocumento no qual se encontram reunidos os re=istros, resultados e avaliação de um pro=rama de validação concluído. &epetibilidade< &efere'se precisão do método analítico dentro de um laborat"rio, num curto período de tempo, frente a um mesmo analista, com o mesmo equipamento. &eprod &ep roduti utibili bilidad dade< e< &efere &efere's 'se e a pr precis ecisão ão do método método analít analítico ico quando quando uti utiliza lizado do por difere diferente ntess laborat"rios em um estudo colaborativo. &evalidação< &epetição do processo de validação aprovado, que fornece a =arantia de que as muda mu danç nças as intr introd oduz uzid idas as no proc proces esso soJe Jequ quip ipam amen ento to,, de acor acordo do co com m as muda mudanç nças as dos dos proc proced edim iment entos os,, ou repe repetitiçã ção o pe peri ri"d "dic ica a real realiz izad ada a a inter interva valo loss pro= pro=ra rama mados dos,, nã não o af afet etam am adversamente as características do processo nem a qualidade do produto. &obustez< B uma característica que mede a suscetibilidade do método frente a variaçes nas condiçes analíticas, a fim de se estabelecer quais os cuidados que deverão ser tomados durante a an>lise e os parLmetros p arLmetros de adequação do sistema. &uído< 1inal =erado pelo equipamento de medição na ausncia da amostra ou padrão. 4alidação< B o ato de provar, de acordo com os princípios de ;oas Pr>ticas de $abricação, que qualquer processo, procedimento, equipamento, material, atividade ou sistema leva aos resultados esperados. 4alidação concorrente ou simultLnea< 7to documentado, realizado durante a produção rotineira. 4alidação prospectiva< 7to documentado, baseado na e9ecução de um plano de testes, atestando que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento, ainda não operacionalizado, satisfaz as especificaçes funcionais e e9pectativas de desempen2o. 4alidação retrospectiva< retrospectiva< 7to documentado, baseado na revisão e an>lise de re=istros 2ist"ricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, F> em uso, satisfaz as especificaçes funcionais e e9pectativas de desempen2o.
$. DESENVOLVIMENTO: Emitido por< Garantia da Qualidade
&evisado por< Garantia da Qualidade
7provado por< (iretoria
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POP. Nº: 048 VALIDADE: 02/2004
7 validação é parte inte=rante da Garantia Garantia da Qualidade. 7 validação, envolve o estudo sistem>tico das instalaçes, sistemas e processos com o obFetivo de determinar se os mesmos desempen2am suas funçes de forma adequada e consistente, conforme especificado. 0ma operação validada asse=ura a produção de lotes uniformes que atendem as especificaçes requeridas. 7o contr>rio de muitos outros outros requisitos das ;P$, ;P$, a validação por si s", não m mel2ora el2ora os processos. Ela apenas pode confirmar ou não, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle. 7 validação permite< permite< 7perfeiçoar os con2ecimentos dos processos produtivos e, desta forma, asse=urar que os processos encontram'se sob controle. (iminuir os riscos de desvio de qualidade. (iminuir os riscos da não conformidade aos requisitos estabelecidos. (iminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado. Ds processos de validação requerem a colaboração mtua de todos os setores envolvidos tais como< 1etor de Controle de Qualidade, 1etor de Pesquisa e (esenvolvimento, 1etor de Produção e 1etor de Garantia da Qualidade. 7s normas estabelecidas neste procedimento deverão ser aplicadas aos processos produtivos, procedimentos de limpeza, equipamentos e métodos analíticos.
$.1. %&'()*)+', E&)'356: Ds equipamentos envolvidos em processos de produção deverão ser qualificados antes do início dos trabal trabal2os 2os de valida validação ção de proces processos sos produt produtivo ivos. s. (a mesma mesma for forma, ma, os equipa equipamen mentos tos empre=ados em métodos de an>lise deverão ser qualificados antes do início dos trabal2os de valida val idação ção analít analítica ica.. 7 Qualif Qualifica icação ção de Equipa Equipamen mentos tos envolv envolver> er> etapas etapas de Qualif Qualifica icação ção de 5nstalação, Dperação e Performance e ter> validade de um ano. Ma im impo poss ssib ibili ilida dade de de reali realiza zaçã ção o da qu qual alifific icaç ação ão,, o equi equipam pamen ento to deve deve ser ser, no mínim mínimo, o, devidamente calibrado e certificado.
$.1.1. %&'()*)+', I65'(',:
Emitido por< Garantia da Qualidade
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7provado por< (iretoria
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POP. Nº: 048 VALIDADE: 02/2004
7 Qualificação Qualificação de 5nstalação determina determina se o equipamento, ap"s instalaç instalação, ão, alcança as especificaçes determinadas pelo fabricante e pelo !aborat"rio #osper $armac%etico !tda. 7 Qualificação Qualificação de 5nstalação não est> restrita restrita ao equipamento, d devendo evendo incluir o ambiente e as utilidades. Para cada atividade de Qualificação de 5nstalação, dever> e9istir um protocolo específico, contendo as instruçes para e9ecução dos testes e os critérios de aceitação. Estes testes incluem a verificação dos equipamentos recebidos, descrição de cada componente do sistema, sistemas elétricos, verificação da documentação, lista=em dos instrumentos, verificação de PDP requerido, etc. 7 Qualificação Qualificação de 5nstalação diz respeito não não s" a um equipamento nov novo, o, mas também a um equipamento F> e9istente, modificado ou revisado.
$.1.2. C7)57)6 A9'()', '7' %&'()*)+', I65'(',: 7 Qualificação de 5nstalação deve asse=urar que os sistemas instalados apresentam as e9i=ncias dos esquemas definidos nas especificaçes e nas recomendaçes do fabricante. 7ntes de iniciar a Qualificação de 5nstalação, 5nstalação, para um sist sistema ema ou equipamento, deve's deve'se e estabelecer os critérios =erais de aceitação, listados a se=uir< D sistema deve ser instalado de acordo com os esquemas de en=en2aria, especificaçes eJou manuais. 7 documentação documentação de Qualificação de 5nstalação 5nstalação fornecida pelo fabricante d dever> ever> ser identificada no protocolo de validação e revisada e complementada, se aplic>vel, durante a fase de Qualificação de 5nstalação. D equipamento e a instrumentação devem ser claramente descritos com o nmero de identificação, fabricante, modelo, capacidade, material e qualquer outra informação crítica. 7 instalação elétrica elétrica deve estar de acordo acordo com as especificaçes. Ds instrumentos devem ser calibrados de acordo com procedimentos aprovados. otores, a=itadores e bombas devem ser verificados. Equipamentos que operam sob pressão devem ser testados e certificados. Ds componentes de um instrumento devem estar numerados e estes nmeros devem ser documentados. 7 tubulação tubulação deve ser limpa ou sanitizada quando quando aplic>vel. 8odas as >reas, > reas, equipamentos e instrumentos devem estar adequadamente identificados. Emitido por< Garantia da Qualidade
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POP. Nº: 048 VALIDADE: 02/2004
Ds materiais de construção devem estar de acordo com as especificaçes. NMão ser corrosivo ou reativo com o produto e permitir f>cil limpezaO. 8odos os documentos e9i=idos no protocolo de validação devem ser obtidos e arquivados. Ds equipamentos eJou sistemas que ten2am sido qualificados previamente somente e9i=em uma auditoria de instalação. 7s peças sobressalentes recomendadas recomendadas pelo fabricante devem ser identificadas e ter su sua a localização documentada. Cada equipamento ou sistema deve ter um plano de manutenção preventiva. 8odas as utilidades necess>rias para um u m equipamento devem ser instaladas de acordo com as especificaçes do fabricante e e9i=ncias internas do !aborat"rio #osper $armac%etico !tda
$.1.. %&'()*)+', O7',: 7 Qualificação Qualificação de Dperação é uma etapa etapa complementar, complementar, realizada ap"s a Qualificação de 5nstalação, quando aplic>vel. 7 Qualificação de Dperação asse=ura que o equipamento est> em perfeitas condiçes operacionais, estando apto a =erar um produto confi>vel e reprodutível, realizando assim todas as funçes previstas. 7 Qualificação de Dperação pode ser conduzido de modo a desafiar os sistemas de controles e9istentes no equipamento, além de simular uma fal2a elétrica. 7 Qualificação Qualificação de Dperação diz respeito não s" a um equipamento n novo, ovo, mas também a um equipamento F> e9istente, modificado ou revisado.
$.1.4. %&'()*)+', P7*73'+: 7 Qualificação Qualificação de Performance é aplic>vel somente somente para equipamentos de sistemas críticos ao processo, que necessitam ser testados para =arantir a qualidade do produto. 7 Qualificação Qualificação de Performance também também é requerida para as utilidades críticas, como as qu que e entram em contato com o produto. Ds testes de Qualificação de Performance devem demonstrar que o processo est> sob controle, através do monitoramento dos parLmetros de operação críticos e da verificação de que o produto, quando produzido em condiçes controladas, atin=e suas especificaçes.
$.1.!. C7)57)6 A9'()', A9'()', '7' %&'()*)+', O7', P7*73'+:
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POP. Nº: 048 VALIDADE: 02/2004
Ds testes para Qualificação de Dperação são desenvolvidos para provar que o equipamento ou sistem sis tema a opera opera de acordo acordo com o especi especific ficado ado e preenc preenc2e 2e as e9i=n e9i=ncias cias para contr controle ole dos parLmetros operacionais. Mos casos de etapas do processo, um placebo ou >=ua pode ser usado durante os testes. 7 Qualificação de Performance se aplica a sistemas, utilidades, lin2as de embala=em, =arantindo a eficincia do processo. Para a Qualificação de Performance, um mínimo de trs lotes consecutivos do produto devem ser avaliados. 7 eficincia do processo deve ser monitorada e os dados obtidos devem ser revisados e comparados com parLmetros especificados. Ds dados desses trs lotes devem ser avaliados para asse=urar a performance dos equipamentos e processos. Ds se=uintes critérios =erais de aceitação serão usados para aprovar a Qualificação de Dperação e a Qualificação de Performance de cada sistema ou parte do equipamento< 8odos os testes e9i=idos devem ser conduzidos de acordo com protocolos aprovados. 7s condiçes ambientais devem ser mantidas de acordo com as recomendaçes do fabricante. fabricante. 5nstrumentos utilizados para obtenção dos dados e9i=idos no protocolo devem ser calibrados de acordo com procedimentos aprovados. Ds procedimentos de operação padrão devem ser desenvolvidos para asse=urar operação consistente com os parLmetros validados. 8odos os sistem sistemas as de contro controle le do equipa equipamen mento to ou sistem sistema a Nencai Nencai9es 9es,, alarmes alarmes,, etc.O etc.O devem devem funcionar conforme indicado pelo fabricante. Ds parLmetros críticos de operação NE9.< temperatura, pressão, concentração, volume, etc.O devem ser mantidos dentro de limites estabelecidos eJou requeridos para o processo.
$.2. V'()', P7+66: 7 4alidação 4alidação de Processo é um meio meio de asse=urar e documentar documentar evidncias que o processo de fabricação, através de parLmetros específicos, est> produzindo o produto final com a qualidade deseFada. 7 4alidação de Processo pode ser prospectiva, retrospectiva ou concorrente, sendo a diferença si=nificativa se os dados de validação são obtidos de lotes F> fabricados eJou liberados ou se coletados de lotes fabricados de acordo com um protocolo p rotocolo de validação. D protocolo de 4alidação de Processo deve descrever o detal2amento do processo, a definição das fases críticas que afetam a qualidade do produto final, as vari>veis a serem monitoradas, as
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amostras a serem coletadas e os limites aceit>veis para o produto em processamento e produto final. D protocolo de validação deve incluir inclui r os testes a serem analisados e deve fazer referncia ao Procedimento de Produção aprovado.
$.2. $. 2.1. 1. V'( '() )', ', P76 P76+ +5) 5)9' 9':: 7 validação prospectiva prospectiva é um ato documentado, documentado, baseado na e9ecução d de e um plano de testes previamente definidos, demonstrando que um novo processo, ainda não operacionalizado, satisfaz as especificaçes funcionais e e9pectativas de desempen2o. B realizada durante o est>=io de desenvolvimento do produto, através da an>lise dos riscos do processo de fabricação. 1ão amostrados trs lotes consecutivos e o taman2o do lote l ote deve ser o mesmo que se pretende implementar ou o normalmente realizado. 8odos os equipamentos e métodos analíticos a serem usados devem ser previamente qualificados e validados respectivamente. 8odo 8odo pessoal envolvido e nvolvido no processo deve ser apropriadamente treinado.
$.2. $. 2.2. 2. V'( '() )', ', C+ C+77 775 5: : 7 validação concorrente concorrente é aplic>vel quando o processo processo é similar a outro pr previamente eviamente validado ou o processo é bem con2ecido. 7 validação é realizada durante a fabricação do produto para a venda.
$.2.. $.2 .. V'() '()', ', R57 R576 6+5) +5)9': 9': 4alidaç alidação ão retros retrospec pectiv tiva a é um ato docume documenta ntado, do, basead baseado o na revisã revisão o e an>lis an>lise e de re=ist re=istros ros 2is 2ist"r t"rico icos, s, atest atestand ando o que um proces processo, so, F> em uso, uso, satisf satisfaz az as especi especific ficaç açes es funcio funcionais nais e e9pectativas de desempen2o. Este tipo de validação s" é aceit>vel para processos est>veis, sem recentes mudanças na composição, em fases do processo eJou equipamentos. 7 validação retrospectiva retrospectiva envolve a verificação verificação da e9perincia passada de produção produção,, assumindo'se que a composição, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados. 7 referida e9perincia e os resultados dos testes de controle em processo e final são avaliados. 7s dificuldades e defeitos re=istrados na produção são analisados para determinar os limites dos d os parLmetros do processo. Pode ser realizada uma an>lise de tendncia para determinar a e9tensão na qual os parLmetros do processo se encontram dentro da fai9a permissível.
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POP. Nº: 048 VALIDADE: 02/2004
7 validação retrospectiva retrospectiva deve cobrir um nmero si=nificativo de lotes, sendo no mínimo + lotes lotes consecutivos ou * anos de produção, levando'se em consideração a comple9idade do processo e a freqRncia de produção. 7 4alidação 4alidação retrospectiva não é uma uma medição da =arantia da q qualidade ualidade em si pr"pria, e nunca d deve eve ser aplicada a novos processos ou produtos. Ela é til para estabelecer as prioridades do pro=rama de validação. Caso os resultados da validação retrospectiva seFam positivos, isto indica que o processo não tem necessidade de atenção imediata e pode ser validado de acordo com a pro=ramação de validação concorrente normal.
$.2.4.. P7-7&) $.2.4 P7-7&)6)56 6)56 '7' V'()', '()', P7+66: P7+66: 7ntes de iniciar a validação do processo, processo, os equipamentos utilizados na produção e os instrumentos de controle devem ser qualificados. 7 fformulação ormulação do medicamento deve ser estudada detal2adamente e qualificada no est>=io de desenvolvimento. 5sto envolve estudos de pré' formulação, estudos sobre a compatibilidade dos princípios ativos e e9cipientes, e9cip ientes, assim como do produto terminado e do material de embala=em, estudos de estabilidade, etc. Dutros aspectos da produção devem ser validados, incluindo as utilidades N>=ua, ar, nitro=nio, ener=ia elétrica, etc.O além das operaçes de suporte, como limpeza e sanitização de equipamentos e instalaçes. D treinamento adequado e motivação do pessoal são pré'requisitos para uma validação bem sucedida. 8odas as matérias'primas utilizadas nos estudos de 4alidação devem estar dentro das especificaçes do Controle de Qualidade e devem ser de um fornecedor autorizado. 8oda instrumentação utilizada nos testes de validação deve estar calibrada. 8odos os equipamentos envolvidos nas fases críticas do processo devem estar qualificados quanto operação e performance, sendo que a Qualificação de Performance pode ser desenvolvida durante a 4alidação de Processo.
$.2.!.. C7)57)6 $.2.! C7)57)6 A9 A9'()', '()', '7' '7' V'()' V'()', , P7+66: P7+66: 7 4alidação 4alidação de Processo deve ser conduzida conduzida verificando'se as fases ccríticas ríticas do processo e de deve ve demonstrar que a combinação de equipamento, processo e operação =era um produto que alcança as especificaçes determinadas. 8odos os testes requeridos para a validação valida ção do processo devem ser conduzidos de acordo com protocolos de validação previamente aprovados.
Emitido por< Garantia da Qualidade
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J O S P E R F a r m a c ê u t i c a L t d a . ASSUNTO: PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO EMISSÃO: 10/02/2004 ED./REV.: 02/00
POP. Nº: 048 VALIDADE: 02/2004
Para validaçes prospectivas e concorrentes, um mínimo de trs lotes consecutivos do produto p roduto devem ser acompan2ados. D produto final, dos trs lotes de validação, deve atender as especificaçes. 7 eficincia do processo deve ser monitorada monitorada e os dados obtidos devem ser revisados e comparados com parLmetros especificados. &esultados de testes que reflitam processos críticos devem ser suFeitos a an>lises estatísticas, quando possível, a fim de asse=urar a performance dos equipamentos e processos. 7s an>lises estatísticas devem incluir a determinação da média dos resultados, a determinação do desvio padrão e a determinação de coeficiente de variação. Ds parLmetros críticos de operação NE9.< temperatura, pressão, concentração, volume, etc.O devem ser mantidos dentro dos limites estabelecidos eJou requeridos para o processo. Ds dados obtidos durante 4alidação de Processo podem ser avaliados utilizando'se Carta de Controle e posterior estudo de capacidade do processo p rocesso para verificar se o mesmo est> controlado estatisticamente. Para esse tipo de estudo, calcula'se o índice de capacidade do processo NCpHO, comparando os dados obtidos com os limites superior e inferior especificados. C>lculo do CpH< CpH
T
U V ' !5 W
ou
/
U !1 ' V W /
Dnde< V T 4alor médio
T
desvio padrão
!5 T !imite inferior
!1 T !imite superior
D valor do CpH deve ser X +,//. 1e o valor obtido estiver entre +, e +,//, o processo é capaz, mas deve ser monitorado no futuro. E se o valor for Y +, o processo não é aceit>vel. Ds resultados obtidos no c>lculo do CpH não implicam na aprovação do relat"rio final de 4alidação do Processo, pois estas ferramentas devem ser utilizadas apenas em car>ter de estudo. Em função dos resultados obtidos, dever> ser avaliada a implementação do controle estatístico na rotina do controle em processo.
$.. V'()', L)3;': 7 4alidação 4alidação de um processo de limpeza limpeza asse=ura que o produto a ser fabricado em um equipamento ap"s limpeza, ter> sua eficincia teraputica mantida, prevenindo contaminaçes cruzadas e formação de subprodutos.
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Ds PDPZs devem ser previamente revisados e devem descrever detal2adamente o procedimento de limpeza, incluindo< (eter=entes, suas características e concentraçes utilizadas Nquando aplic>veisO. 8ipo, volume e temperatura da >=ua utilizada na limpeza. 7s partes do equipamento que devem ser removidas durante a limpeza. 7s >reas de difícil limpeza. Condiçes de armazenamento, quando aplic>veis. Ds Protocolos de 4alidação de !impeza devem ser preparados de modo a desafiar o Procedimento P rocedimento de !impeza. (everão ser feitos testes para cada equipamento e para o pior caso de uma família de produtos. Ds critérios para a=rupamento dos produtos baseiam'se nas se=uintes características< Processos de fabricação e limpeza similares. $ormulaçes similares. Propriedades físico'químicas dos in=redientes ativos. Efic>cia teraputica e potncia similares. 8o9icidade de produtos. D pior caso de uma família de produtos deve ser avaliado levando'se em consideração a sua solubilidade, sua potncia e sua to9icidade. Quanto menor sua solubilidade e quanto maior sua potncia e to9icidade, maiores serão as c2ances do produto ser classificado como pior caso. Para os testes de validação de limpeza, l impeza, devem ser conduzidos no mínimo / lotes consecutivos. 7s técnicas para amostra=em amostra=em dos equipamentos devem ser de rinsa=em eJou 1[7;. 1[7;. 7 técnica de 1[7; deve ser usada para >reas de difícil limpeza. Ds resultados das duas técnicas devem ser comparados Nquando aplic>velO para pa ra avaliar a efic>cia do procedimento de limpeza. 7p"s conclusão da validação de limpeza, deve ser feito um acom acompan2amento, pan2amento, cuFa freqRncia pode ser semestral ou anual. Este acompan2amento deve estar previamente estabelecido no protocolo de validação. Caso ocorra al=uma mudança, dever> ser avaliada a necessidade de revalidação.
$.4. V'()', M56 A'(=ina +*J/+
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7 4alidação de étodos 7nalíticos avalia a confiabilidade de quaisquer métodos analíticos, estabelece pré'requisitos mínimos requeridos para a implementação oficial de um novo método analítico e padroniza os parLmetros de performance analítica utilizados nas validaçes val idaçes de métodos analíticos. 7ntes de iniciar a 4alidação 4alidação deve'se =arantir a se=ur se=urança ança e idoneidade dos dados obtidos, mediante o cumprimento das normas de ;P$ nos se=uintes pontos< D pessoal envolvido deve con2ecer suficientemente a técnica analítica e o funcionamento dos equipamentos. 7s instalaçes do laborat"rio devem ser suficientes e adequadas. D método a ser validado deve estar escrito e atualizado. Ds equipamentos e materiais utilizados na validação devem d evem estar calibrados ou qualificados. Ds reativos e soluçes volumétricas devem ser preparados de acordo com a metodolo=ia e estar padronizados. Ds padres utilizados devem ser certificados. 1e o método analítico a validar é oficial de uma $armacopéia ou qualquer suplemento vi=ente da mesma, dever> ser verificado, inicialmente, o ensaio de 7dequação do 1istema. Caso os resultados de adequação do sistema esteFam de acordo com as a s especificaçes, o método analítico não tem necessidade de atenção imediata e pode p ode ser validado posteriormente, de acordo com a pro=ramação de validação. Qualquer método analítico não oficial deve submeter'se ao processo de validação.
$.4.1. P'7=3576 A'(veis a todos os procedimentos de teste ou a todos os materiais. uitas delas dependerão do obFetivo do procedimento.
$.4.1.1. E>'5): 7 e9atidão e9atidão é a pro9imidade dos resultados entre um valor aceito ccomo omo referncia e o valor valor obtido por um método analítico. 7 e9atidão poder> ser determinada mediante a aplicação do procedimento a amostras de material a ser e9aminado, que ten2am sido preparadas com precisão
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quantitativa. 1empre que possível, tais amostras deverão conter todos os componentes do material, inclusive o analito. 7 e9atidão e9atidão poder> também ser determinada determinada através da ccomparação omparação dos resultados obtidos obtidos mediante a utilização de um procedimento alternativo que ten2a sido si do anteriormente validado. Ma an>lise de teor de matérias primas ou determinação quantitativa de impurezas em matérias primas primas,, a e9atid e9atidão ão poder> poder> ser determin determinada ada pela pela aplica aplicação ção de um padrão padrão de ref refer ernci ncia a de concentração definida ou por comparação dos resultados com um se=undo método, validado e de e9atidão con2ecida. Mo caso de teor de ativos em produto acabado, a e9atidão dever> ser determinada pelo uso de um placebo, adicionado de concentração con2ecida do ativo na forma de padrão de referncia, ou por comparação dos resultados com um se=undo método, validado e de e9atidão con2ecida. Mo caso caso da an an>li >lise se quan quantitita tatitiva va de im impu pure reza zass em prod produt uto o acab acabad ado, o, a e9at e9atid idão ão de deve ve ser ser determinada pelo uso de um placebo adicionado de concentração con2ecida da impureza na forma de padrão de referncia ou por comparação dos resultados com um se=undo método, validado e de e9atidão con2ecida. 7 e9atidão deve ser calculada como percentual de recuperação NK de &ecuperaçãoO entre a concentração obtida e a concentração te"rica do padrão adicionado, ou como a diferença entre a média dos resultados obtidos e o valor te"rico, dentro de determinado intervalo de confiança. 7 e9atidão deve ser medida com um mínimo de nove determinaçes abran=endo trs níveis de concentração da fai9a de trabal2o Npor e9emplo / concentraçes e / replicatas de cadaO.
$.4.1.2. P7+)6: 7 precisão do procedimento é o =rau =rau de concordLncia entre os resultados de cada teste. B medida através da dispersão dos resultados individuais e, =eralmente, é e9pressa como sendo o desvio' padrão ou o coeficiente de variação Ndesvio'padrão relativoO, quando o procedimento completo for aplicado repetidamente para analisar amostras idnticas do mesmo lote 2omo=neo do material. 7 precisão pode ser dividida em repetibilidade e reprodutibilidade.
$.4.1.2.1. R5)?)()': Esta é a precisão do procedimento quando repetido pelo mesmo analista, sob as mesmas condiçes Nmesmos rea=entes, equipamentos, aparel2os e laborat"rioO e dentro de um curto período de tempo. 7valia'se a repetibilidade de determinado procedimento mediante a realização de determinaçes distintas e completas, em amostras separadas e idnticas, do mesmo lote Emitido por< Garantia da Qualidade
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2omo=neo de material e fazendo, em se=uida, a medição da precisão do procedimento sob condiçes operacionais normais. 7 repetibilidade repetibilidade do método é verificada através através de, no mínimo, nove determinaçes contemplando contemplando o limite de variação do procedimento, ou seFa, através de trs concentraçes Nbai9a, média e altaO com trs réplicas de cada. 7 repet repetibilidade ibilidade também pode ser verificada por seis determinaçes considerando'se a concentração média correspondente a +K do esperado.
$.4.1.2.2. P7+)6 I573)@7)': &efere'se precisão do método analítico dentro de um laborat"rio, frente a variaçes de analista, equipamentos, dias etc. 7 precisão intermedi>ria pode ser e9pressa como desvio padrão relativo dos resultados obtidos por analistas diferentes, através do uso de equipamentos distintos ou obtidos na realização das an>lises em datas diferentes.
$.4.1.2.. R7&5)?)()': B a precisão do procedimento, quando realizado sob condiçes distintas, normalmente em laborat"rios diferentes, em amostras separadas, supostamente idnticas, recol2idas do mesmo lote 2omo=neo do material.
$.4.1.. R?&65;: B uma característica que mede a suscetibilidade do método frente a variaçes nas condiçes analíticas, a fim de se estabelecer quais os cuidados que deverão ser tomados durante a an>lise e os parLme parLmetro tross de adequa adequação ção do sis sistem tema. a. 7 ro robus bustez tez deve ser avaliada avaliada durant durante e a fase fase de desenvolvimento do método. (eve ser verificada a influncia de fatores como estabilidade das soluçes, p6 de fase m"vel, composição de fase m"vel, diferentes lotes de rea=entes, diferentes lotes ou fornecedores de coluna, diferentes fornecedores de rea=entes, diferentes lotes do padrão de referncia, temperatura, flu9o etc.
$.4.1.4. L)'7)' F')>' 57'?'(: 7 linearidade de determinado procedimento analítico analítico é a sua capacidade de pro produzir duzir resultados que seFam diretamente proporcionais concentração do analito contido na amostra. &ecomenda' se que sua determinação seFa realizada por meio da an>lise de cin cinco co concentraçes diferentes, com limites que variam em função do tipo de método a ser validado e da fai9a de trabal2o do mesmo. Com base nos dados e9perimentais obtidos, verifica'se inicialmente o =r>fico de sinal NrespostaO 9 concentração. 1e a relação for linear, deve'se realizar então, uma avaliação estatística Emitido por< Garantia da Qualidade
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dos dados através da equação da reta da re=ressão linear, do coeficiente de correlação linear, coeficiente linear Nintercepto':O e coeficiente an=ular da reta da re=ressão linear. Para os casos onde a relação sinal 9 concentração não é linear, é necess>rio realizar uma transformação matem>tica com o obFetivo de linearizar a curva padrão, como por e9emplo através do uso de lo=arítimos. 7 fai9a de de trabal2o do procedimento é a e9pressão dos níveis m mais ais bai9os e mais altos do analisado, que ten2am sido comprovadamente determinados com precisão, e9atidão e linearidade aceit>veis. Estas características são determinadas através da aplicação do procedimento a uma série de amostras que possuam concentração do analisado, que varie por toda a fai9a de trabal2o do procedimento. Para a an>lise de f>rmacos e medicamentos, deve ser avaliada uma fai9a de trabal2o de K a +*K da concentração te"rica. Para testes de uniformidade, a fai9a de trabal2o deve ser de SK a +/K, e para testes de dissolução, deve variar *K acima e abai9o do intervalo especificado. Quando a relação entre a resposta e a concentração não for linear, a padronização poder> ser feita por meio de uma curva de calibração.
$.4.1.!. E6+)*)+)': Mos casos de an>lises an>lises qualitativas qualitativas Ntestes Ntestes de identificaçã identificaçãoO, oO, deve'se demonstrar demonstrar a 2abilidade 2abilidade do método mét odo em recon2 recon2ece ecerr o analit analito o entre entre compos compostos tos de estrut estrutura ura relaci relaciona onada. da. 5sto 5sto pode pode ser confirmado através de resultados positivos obtidos com um padrão de referncia e resultados ne=ativos obtidos com amostras das substLncias relacionadas. Mo caso de determinação de impurezas, deve'se adicionar a um padrão quantidades con2ecidas da impureza e demonstrar que esta pode ser determinada com e9atidão e precisão adequados em diferentes níveis de concentração. Para doseamento de componentes maForit>rios, deve'se demonstrar que os resultados não são afetados na presença de impurezas ou de e9cipientes. Ma pr>tica, isto pode ser feito analisando'se um placeb placebo o adicion adicionado ado do padrão padrão de refer refernci ncia a e o padrão padrão de ref refer ernci ncia a isolad isoladame amente nte e calculando'se o percentual de concordLncia entre os resultados na presença e ausncia do placebo. Quando as impurezas ou produtos de de=radação não estiverem disponíveis, a especificidade pode ser demonstrada por comparação com um se=undo método bem caracterizado. Pode'se comparar os resultados com amostras submetidas a condiçes de stress, por e9emplo luz, calor, umidade, 2idr"lise >cidaJalcalina, o9idação etcO. Em an>lises por 6P!C, deve'se comparar o perfil Emitido por< Garantia da Qualidade
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cromato=r>fico das amostras e a pureza cromato=r>fica dos picos preferencialmente utilizando'se detector com arranFo de diodos.
$.4.1.$. L)3)5 5+,: D lilimi mite te de de dete tecç cção ão é o níve nívell mais mais bai9o bai9o do anal analitito o qu que e pu pude derr ser ser dete detect ctad ado, o, mas mas não não necess nec essari ariame amente nte determ determina inado do de for forma ma quanti quantitat tativa iva,, median mediante te a uti utiliza lização ção de um método método específico, espec ífico, sob as condiç condiçes es e9perimentais. e9perimentais. D limite limite de detecção detecção é =eralmente =eralmente determinado determinado em amostras de concentração con2ecida do analito, através de preparaçes diluídas até o nível mínimo mínim o capaz de produzir produzir uma resposta resposta mensur>vel mensur>vel nas condiçes condiçes e9perime e9perimentais. ntais. Esse limite é e9presso em termos de determinada concentração do analito Nem micro=ramas por litro, por e9emploO e9emp loO contida na amostra. amostra. Quando a medição medição final se basear basear em leitura instrumental, instrumental, dever> ser feita uma aborda=em baseada na relação sinalJruído. (eve'se analisar uma amostra com uma concentração mínima con2ecida do analito e um branco Nem replicatasO, calculando'se a relação sinalJruído através dos resultados obtidos. Mormalmente esta relação é de apro9imadamente *rio for aplicado. apli cado. B medido através da an>lise das amostras que conten2am diminuição nas quantidades con2ecidas do analito e através da determinação do nível n ível mais bai9o, no qual seFam atin=idos os =raus aceit>veis de e9atidão e precisão. Mo caso particular de métodos instrumentais que apresentam um ruído característico, poder> ser preciso que a ma=nitude do ruído seFa avaliada e levada em consideração. . (eve (eve'se 'se analisar uma amostra com concentração bai9a con2ecida do analito e um branco. 7 amostra e branco devem ser preparados em replicatas e os resultados obtidos devem atender os critérios de aceitação para e9atidão e precisão. Calcular a relação sinalJruído através dos resultados obtidos. Mormalmente esta relação é de apro9imadamente +lise estiver sendo feita poder> estar sustentado na escol2a de características e na e9tensão em que as mesmas são especificadas. 7pesar das cate=orias 5, 55 e 555 serem mostradas na 8abela 8abela + como merecedoras de consideração em termos de precisão, o ri=or aplicado poder> ser diferente. 7 precisão a ser adotada na estimativa de determinada impureza poder> não ser necessariamente a mesma adotada na an>lise quantitativa de determinado princípio ativo. (a mesma forma, pode'se aceitar determinado =rau de inclinação na determinação da e9atidão de determinado teste de uniformidade de contedo NCate=oria 555O, o qual não seria permitido em caso de avaliação quantitativa da concentração de determinado in=rediente contido em uma dosa=em final NCate=oria 5O.
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8abela +< Ds parLmetros de 4alidação, de acordo com a cate=oria, são apresentados a se=uir. ParLmetro analítico
Cate=oria 5
Cate=oria 55 quantitativo ensaio lilimite E9atidão sim sim \ Precisão sim sim não Especificidade sim sim si m !imite de (etecção não não si m !imite de Quantificação não sim não !inearidade sim sim \ $ai9a de 8rabal2o sim sim \ \ Pode ser requerido dependendo da natureza do teste específico.
Cate=oria 555 Cate=oria 54 \ sim \ \ \ \ \
não não sim não não não não
$.!. R9'()', R&'()*)+',: Ds processos e procedimentos devem ser estabelecidos, de acordo com os resultados do estudo de validação, e devem sofrer revalidaçes peri"dicas, para que seFa asse=urado que os mesmos permanecem capazes de atin=ir os resultados planeFados. Quando ocorrerem alteraçes na f"rmula'mestreJf"rmula'padrão ou um novo método de preparação for introduzido aos processos normais de fabricação, deve'se demonstrar por validação, a adequação do novo método aos processos de rotina estabelecidos. D processo definido mediante a utilização dos materiais e dos equipamentos especificados, deve mostrar'se capaz de dar ori=em a produtos uniformes, dentro dos padres de qualidade e9i=idos. (evem também ser validados os processos de fabricação que tiveram quaisquer modificaçes si=nificativas, incluindo qualquer mudança de equipamento ou de materiais que possa afetar a qualidade eJou a reprodutibilidade do processo. Ds equipamentos, processos e utilidades devem ser revalidadosJrequalificados somente quando a alteração tiver impacto direto na qualidade do produto ou se 2ouver mudança si=nificativa que altere a performance do equipamento, processo ou sistema. Em =eral, os processos devem ser revalidados quando ocorrerem o correrem mudanças em< Propriedades da matéria'prima, tais como densidade, viscosidade e taman2o de partícula, que possam influir no processo ou especificaçes do produto. Procedimento de embala=em, que possa afetar a estabilidade do produto, p roduto, como por e9emplo, substituição do material de envase de pl>stico por p or vidro. udança do processo, que afete parLmetros críticos e a qualidade do produto, como por e9emplo, tempo de mistura, temperatura de seca=em e processo de resfriamento. Emitido por< Garantia da Qualidade
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udanças no tipo ou capacidade do equipamento, incluindo instrumentos de medição, ou qualquer substituição, reparo e manutenção que possam afetar tanto o processo como o produto. Ma >rea de produção e utilidades, qualquer substituição, reparo e manutenção que possam afetar tanto o processo como o produto, como por e9emplo, o reparo e manutenção do sistema de ventilação, que pode mudar as condiçes ambientais e em conseqRncia, pode ser necess>ria sua revalidação, principalmente na fabricação de produtos estéreis. Quando são detectados desvios durante uma auto'inspeção ou auditoria, ou durante a an>lise contínua da tendncia dos dados de processo. 7lteraçes do fornecedor das matérias'primas. 8ransferncia do processo para outra planta. udanças no procedimento de limpeza ou no a=ente a =ente de limpeza Nquando aplic>velO.
Em ad adiç ição ão ao pr pro= o=rrama ama de rev reval alid idaç açã ãoJ oJrrequa equalilifficaç icação ão,, ap ap"s "s o pr proc oces essso ter sido ido validadoJqualificado, qualquer modificação si=nificativa no equipamento, sistema, procedimento ou proces pro cesso so deve deve ser docume documenta ntada da de acordo acordo com proced procedime imento nto especí específic fico o de Contro Controle le de udanças.
$.$. P75+(6 R('57)6 V'()',: Ds estudos de validação constituem parte essencial das ;P$ e portanto, devem ser conduzidos de acordo com protocolos definidos e aprovados. Estes devem ser elaborados, revisados e aprovados antes de se iniciar a validação propriamente dita. Ds protocolos devem definir o obFetivo do estudo, os respo respons>vei ns>veiss pela e9ecução das taref tarefas, as, os procediment procedimentos os a serem se=uidos, se=uidos, os critérios critérios de acei aceita taçã ção o para para valid validaç ação ão do sist sistem ema a ou proc proces esso so,, assi assim m como como f" f"rm rmul ulas as e c>lc c>lcul ulos os e a documentação requerida para a e9ecução da validação. 7o final de um estudo de validação deve ser elaborado um rrelat"rio, elat"rio, descrevendo as atividades conduzidas, condiçes do estudo, seus resultados e concluses. Ds protocolos e relat"rios de validação devem possuir a se=uinte estrutura b>sica<
CABEÇALO OBJETIVO: CAMPO DE APLICAÇÃO: RESPONSABILIDADES: REFERNCIAS: Emitido por< Garantia da Qualidade
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DEFINIÇ"ES E SI#LAS: DESENVOLVIMENTO: DOCUMENTAÇÃO: RODAP ANEOS ISTGRICO DISTRIBUIÇÃO C'?,'(: (eve conter os se=uintes t"picos listado abai9o. !o=otipo< !o=otipo da #osper, colocado no campo superior, esquerda. 8ipo de documento< D tipo de documento pertencente ao 1istema de Garantia da Qualidade, di=itado em letras maisculas e em ne=rito, no campo superior superior,, no centro, tais como Protocolo de 4alidação de Processo de Produção ou &elat"rio de 4alidação de Procedimento de !impeza. Mumeração< Mumeração identificadora do documento, antecedida de M), composto de ++ dí=itos, incluídos o ponto N.O e a barra ba rra NJO, como descrito<
>>>>.HHH/;;, onde< >>>>< 5dentifica o 8ipo de (ocumento. (evem ser utilizadas as se=uintes si=las< P4PP< Protocolo de 4alidação de Processo de Produção. P47< Protocolo de 4alidação de étodo 7nalítico. P4P!< Protocolo de 4alidação de Procedimento de !impeza. PQEQ< Protocolo de Qualificação de Equipamento. &4PP< &elat"rio de 4alidação de Processo de Produção. &47< &elat"rio de 4alidação de étodo 7nalítico. &4P!< &elat"rio de 4alidação de Procedimento de !impeza. &QEQ< &elat"rio de Qualificação de Equipamento.
HHH< 5dentifica a numeração seqRencial do documento, iniciando em +. ;;< 5dentifica o n) da versão do documento, iniciado em . 8ítulo< D nome do processo ou método a ser validado. (eve ser claro, conciso e inconfundível com os demais documentos elaborados. D título deve ser di=itado em letras maisculas, em ne=rito e
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taman2o de letra n) ++. 7l=uns e9emplos são< (eterminação do 8eor de Captopril Comprimidos ou Processo de $abricação de 7mo9icilina C>psulas. Emissão< (ata de emissão do documento, contendo o dia, o ms e o ano, di=itados em al=arismos ar>bicos. 7 data s" deve ser di=itada ap"s a rubrica de todos os campos do &odapé, no ori=inal, e deve ser idntica data do campo Garantia da Qualidade. &evisão< (ata limite para a revalidação ou requalificação, quando aplic>vel, contendo o dia, o ms e o ano, di=itados em al=arismos ar>bicos. 7 data s" deve ser di=itada ap"s a rubrica de todos os campos do &odapé, no ori=inal. 1eção do anual< 5ndica a seção do anual de Qualidade do #osper, a que pertence.
O?5)9: (efine, de modo claro e conciso, o obFetivo a ser alcançado com a validação ou qualificação em questão.
C'3 A()+',: (esi=na a >rea de aplicabilidade do documento. e laboração e an>lise R66'?)()'6: (efine o setorJnível de competncia respons>vel pela elaboração crítica, aprovação, implementação e treinamento do documento. D 1GQ define a responsabilidade pela an>lise crítica e aprovação de documentos. d ocumentos.
R*7+)'6: &elaciona normas, le=islação e PDP]s, citados nos documentos ou imprescindíveis para a sua elaboração ou entendimento.
D*)),K6 S)('6: (efine as terminolo=ias e si=las, no Lmbito do documento, necess>rias ao seu entendimento.
D69(9)35: (escreve as açes e instruçes necess>rias para se atin=ir os obFetivos. Mo caso de Protocolos, deve constar o procedimento a ser se=uido, os critérios de aceitação e descri des crição ção dos c>lculo c>lculoss necess necess>ri >rios os para para an>lis an>lise e da valida validação ção ou qualif qualifica icação ção.. Mo caso caso de &elat"rios, deve constar a descrição das condiçes do estudo e um resumo das atividades realizadas com resultados e concluses.
D+&35',: &elaciona, sob a forma de tabela, os re=istros da qualidade, bem como outros documentos pertinentes, os quais serão ane9ados. Ds ane9os devem ser ordenados na seqRncia Emitido por< Garantia da Qualidade
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em que são citados, di=itados com a primeira letra de cada palavra em maiscula. 7 tabela deve conter,, ainda, o título, o local de =uarda e a inde9ação dos mesmos. conter
R': (eve conter os se=uintes t"picos. Elaboração< Elabor ação< D respons>vel respons>vel pela elaboração elaboração do PDP, PDP, definido definido pelo 1etor de Garantia. Garantia. Contém a data da elaboração do documento, contendo o dia, o ms e o ano, di=itados em al=arismos ar>bicos, e a rubrica do respons>vel. 7n>lise Critica< D 1etor da Garantia da Qualidade define o respons>vel pela an>lise crítica do documento. Contém a data da an>lise crítica do documento, contendo o dia, o ms e o ano, di=itados em al=arismos ar>bicos, e a rubrica do respons>vel. 7provação< D 1etor da Garantia da Qualidade define o
respons>vel pela aprovação do
documento. Contém a data da aprovação do documento, contendo o dia, o ms e o ano, di=itados em al=arismos ar>bicos, e a rubrica do respons>vel. Garantia da Qualidade< Contém a data da finalização do documento, contendo o dia, o ms e o ano, di=itados em al=arismos ar>bicos, e a rubrica do respons>vel pelo 1etor de Garantia da Qualidade. 7 (ata deste campo deve ser a mesma da data d ata da emissão, inserida no cabeçal2o. Mumeração< 7presenta o nmero da p>=ina separado por ponto N.O e se=uido pelo nmero de p>=inas, deve ser di=itado com taman2o de letra n) n ) @, em al=arismos ar>bicos e em ne=rito. D nome do campo deve ser di=itado com a primeira letra de cada palavra em maiscula, em ne=rito, e com taman2o de letra n) @, o nome do setor respons>vel deve ser di=itado entre parnteses, com a primeira letra maiscula e com taman2o de letra n) @ e o nome da pessoa respons>vel deve ser di=itado com taman2o de letra n) @.
A>6: 1ão apresentados no final do documento, na seqRncia em se são citados e são di=itados em letras maisculas, em ne=rito, no início do ane9o, sendo identificados por letras. Mo decorrer do te9to são di=itados com a primeira letra le tra maiscula. Ma parte inferior do ane9o, que forem formul>rios ou mapas, direita, deve e9istir a codificação que inde9a o ane9o ao seu documento. Esta codificação, em taman2o de letra n) @ e em ne=rito, deve ser composta do nmero do documento se=uido da letra que identifica o ane9o.
)657)+: 7 partir da primeira revisão do documento, devem ser re=istradas todas as alteraçes efetuadas no mesmo. (eve conter o nmero e a data da revisão, o te9to alterado Ndestaque de Emitido por< Garantia da Qualidade
&evisado por< Garantia da Qualidade
7provado por< (iretoria
(ata de 7provação */J*J*-
P>=ina */J/+
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parte do te9to, não necessariamente todo eleO, o te9to novo Ndestaque de parte do te9to, não necessariamente todo eleO e a rubrica do respons>vel. D 2ist"rico não é numerado e fica ane9ado apenas no ori=inal do documento.
D)657)?&),: &elaciona o n) de c"pias autorizadas distribuídas ou recol2idas, por setor, a data e a rubrica do respons>vel. branco, =ramatura S3 a @ =Jm *, F73'5',: D documento deve ser di=itado em fol2a de papel branco, taman2o de papel 7-, nas confi=uraçes de impressão abai9o< ar=ens inferior e superior< +,3 cm. ar=em esquerda< *, cm. ar=em direita< +,3 cm. Cabeçal2o e rodapé< +,3 cm. edianiz< o cm. Cor de impressão< normal NpretoO. $ormatação de par>=rafo< +,3. 7 di=itação deve ser no tipo de letra arial, taman2o +, salvo nos casos padronizados neste procedimento. Ds títul títulos os dos t"pico t"picoss devem devem di=ita di=itados dos em letras letras maisc maisculas ulas,, em ne=rit ne=rito, o, numera numerados dos em al=arismos ar>bicos e separados por ponto N.O se=uido de espaço, como descrito<
1. AAAA: Ds subtítulos devem ser di=itados com as primeiras letras, de cada palavra, em maisculas, em ne=rito, numerados em al=arismos ar>bicos e separados por ponto N.O, se=uido do n) do subtítulo, separados por ponto N.O se=uido de espaço, como descrito<
1. AAAA: 1.1.. A''' 1.1 A''' B???:
Emitido por< Garantia da Qualidade
&evisado por< Garantia da Qualidade
7provado por< (iretoria
(ata de 7provação */J*J*-
P>=ina *-J/+
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Ds subtítulos devem ser di=itados com as primeiras letras, de cada palavra, em maisculas, em ne=rito, numerados em al=arismos ar>bicos e separados por ponto N.O, se=uido do n) do subtítulo, separados por ponto N.O se=uido de espaço, como descrito< 1. AAAA:
1.2.. A''' 1.2 A''' B???: Mão devem ser utilizados ponto'e'vír=ula N^O para separar subtítulos, subitens ou par>=rafos. Ds par>=rafos não devem ser numerados nem receber marcador de te9to. (evem ser Fustificados e iniciar na mar=em esquerda. Podem ser utilizadas fi=uras, =r>ficos ou tabelas, que devem ser posicionados, preferencialmente, lo=o ap"s serem citados, sendo identificados na parte inferior i nferior direita, com o seu nome ou nmero ar>bico, além da fonte ou referncia quando for o caso.
$.. C57( M&','6: 7p"s a qualificaçãoJvalidação de um equipamento, sistema ou processo, qualquer mudança deve ser documentada. 0ma avaliação deve ser feita antes da implementação da modificação, para verificar a necessidade de requalificaçãoJrevalidação. 1e detectada al=uma mudança não documentada, deve ser iniciada uma investi=ação que incluir> a avaliação da necessidade de requalificação J revalidação.
$.8. M'&5, P795)9' C'()?7',: (everã (ev erão o ser implem implement entada adass ati ativid vidade adess de suport suporte, e, tai taiss como como manute manutenç nçes es pr preve eventi ntivas vas e calibr cal ibraçã ação o de equipa equipamen mentos tos,, vis visand ando o manter manter um alt alto o nível nível de desemp desempen2 en2o, o, conser conservaç vação ão e dis dispon ponibi ibilida lidade, de, atende atendendo ndo aos pri princí ncípio pioss de se=ura se=urança nça,, menor menor custo custo e padron padroniza ização ção dos equipamentos. 7s anutençes Preventivas são atividades que visam prevenir e eliminar com antecedncia possív pos síveis eis proble problemas mas que possam possam causar causar quebra quebrass ou parada paradass dos equipa equipamen mentos tos durant durante e o processo produtivo. 7 periodicidade da manutenção de cada equipamento equipamento deve ser definida de acordo acordo com o seu =rau de importLncia no processo produtivo, levando'se em conta os fatores de relevLncia s normas ;P$,, recomendaçes do fabricante, utilização, robustez, des=aste e peças de reposição. ;P$ 7 calibração dos instrumentos e equipamentos equipamentos também deve ser realizada. Para tanto, estes estes devem ser divididos em trs =rupos< críticos, não'críticos e padres. Emitido por< Garantia da Qualidade
&evisado por< Garantia da Qualidade
7provado por< (iretoria
(ata de 7provação */J*J*-
P>=ina *3J/+
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Ds críticos são os instrumentos que =arantem a operação adequada do sistemaJequipamento e qualidade do produto. 7 freqRncia freqRncia de calibração deve ser de A meses. Ds não'crític não'críticos os são os ins instru trumen mentos tos usados usados na produç produção, ão, manut manutenç enção ão e labora laborat"r t"rios ios para para monitorar parLmetros do sistema envolvidos indiretamente com a qualidade final do produto. 7 freqRncia de calibração deve ser de no mínimo + ano, dependendo da função e localização. Ds instrumentos padres são usados para medir, calibrar, testar ou e9aminar os instrumentos críticos e não'críticos, determinando a acuidade dos valores requeridos nas especificaçes do instrumento. 7 calibração faz parte do trabal2o trabal2o de Qualificação e deve ser realizada antes do início da operação do equipamento ou sistema. 8odos os certificados e relat"rios de calibração devem ser arquivados por família de instrumentos. in strumentos.
$.. P77'3' T7)'35: T7)'35: 7ntes de se iniciar os trabal2os de Qualificação e 4alidação, dever> ser verificado se 2> re=istro re=istro de treina treinamen mento to para para os funcio funcion>r n>rios ios envolv envolvidos idos,, bem como como realiz realizar ar um acomp acompan2 an2ame amento nto ap"s ap"s conclusão dos trabal2os, avaliando a necessidade de requalificação.
$.10. A7&)9 D+&356: Ds protocolos de 4alidação e Qualificação e relat"rios finais assim como especificaçes, desen2os e toda a documentação que d> suporte aos testes de 4alidação e Qualificação deverão ser arquivados por tempo indeterminado em pastas no arquivo referente s atividades de 4alidação e Qua ualilifficaç icação ão no 1et 1etor de 4al alid idaç ação ão e Esta Estabi bililida dade de do CQ, CQ, sen endo do sep epar arad ados os por equipamentoJsistema, processo ou produto.
$.11. C77'3' V'()',: 7nualmente dever> ser preparado preparado um Crono=rama de 4alidação 4alidação e Qualificação, onde serão definidas as prioridades e os prazos para início e término dos trabal2os. 5nicialment 5nicia lmente e dever> dever> ser preparado o protocolo protocolo de 4alidação alidação ou Qualificaçã Qualificação o e estes deverão ser aprovados para início dos testes. Ds sistemas e equipamentos que requerem Qualificação de 5nstalação devem iniciar a Qualificação de Dperação somente ao término da Qualificação de 5nstalação e início da Qualificação de Performance J 4alidação de Processo ao término da Qualificação de Dperação. 7o término dos testes dever> ser elaborado o relat"rio, relat"rio, que também deve ser ser aprovado. Emitido por< Garantia da Qualidade
&evisado por< Garantia da Qualidade
7provado por< (iretoria
(ata de 7provação */J*J*-
P>=ina *AJ/+
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D pro=rama de validação dever> ser revisado anualmente.
. DOCUMENTAÇÃO ANEO
TTULO
7
Crono=rama de 4alidação 4alidação e Qualificação
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&evisado por< Garantia da Qualidade
#UARDA TEMPO LOCAL MJ7 147! 147!
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(ata de 7provação */J*J*-
INDEAÇÃO M) do PDP
P>=ina *SJ/+
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ANEO A Crono=rama de 4alidação
J O S P E R F a r m a c ê u t i c a L t d a .
CRONO#RAMA DE VALIDAÇÃO E %UALIFICAÇÃO
1. OBJETIVO: Este Crono=rama de 4alidação apresenta a relação de equipamentos a serem qualificados e de métodos, processos e procedimentos de limpeza a serem validados. 7s datas constantes nas tabelas determinam o prazo final para realização das atividades discriminadas.
2. E%UIPAMENTOS DO SETOR DE PRODUÇÃO: 7 Qualificação de Dperação deve iniciar somente ao término da Qualificação de 5nstalação. D início da Qualificação de Performance J 4alidação de Processo deve iniciar somente ao término da Qualificação de Dperação. Ma impossibilidade de realização da qualificação, o equipamento deve ser, no mínimo, devidamente calibrado e certificado.
N E&)'35 %I/%O/%P CA CE + &eator 3 !itros /J3J*- 3JSJ*- 3JSJ** &eator +3 !itros /J3J*- 3JSJ*- 3JSJ*/ &eator +3 !itros /J3J*- 3JSJ*- 3JSJ*;omba de 8ransferncia /J3J*- 3JSJ*- 3JSJ*3 ;omba de 8ransferncia /J3J*- 3JSJ*- 3JSJ*A Envasadora de +* bicos /J3J*- 3JSJ*- 3JSJ*S Envasadora de * bicos /J3J*- 3JSJ*- 3JSJ* >quina &otativa - bicos /J3J*- 3JSJ*- 3JSJ*@ &oscadeira odelo ++/J3J*- 3JSJ*- 3JSJ*+ &oscadeira o odelo &; &; * *+JM_ + +@+ a arca Er Erli /J3J*- 3JSJ*- 3JSJ*++ oin2o Coloidal ` arca etoor N modelo re9'*O /J3J*- 3JSJ*- 3JSJ*C9,: Q5 ' Qualificação de 5nstalação^ QD ' Qualificação de Dperação^ QP ' Qualificação de Performance^ C7 ' Calibração^ CE ' Certificação^ 4! ' 4alidação de limpeza.
. E%UIPAMENTOS DO SETOR DE CONTROLE DE %UALIDADE: Estão incluídos neste Crono=rama de 4alidação uma série de equipamentos novos Nnmeros 3 e @O que estão sendo adquiridos pela 1CQ, sem os quais não poderão ser realizadas, de modo adequado, as rotinas de validação de métodos, processos de produção e procedimentos de Emitido por< Garantia da Qualidade
&evisado por< Garantia da Qualidade
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(ata de 7provação */J*J*-
P>=ina *J/+
VL *@J+J*@J+J*@J+J*@J+J*@J+J*@J+J*@J+J*@J+J*@J+J*@J+J*@J+J-
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limpez limpeza. a. 8ais equipa equipamen mentos tos novos, novos, devem devem ser obri=a obri=ator toriam iament ente e qualif qualifica icados dos em ter termos mos de ins instal talaçã ação, o, operaç operação ão e perfor performan mance. ce. Ma imposs impossibil ibilida idade de de realiz realizaçã ação o da qualif qualificaç icação ão dos equipamentos anti=os, estes devem ser, no mínimo, devidamente calibrados e certificados.
N + * / 3 A S @ +
E&)'35 7=itador de ;ancada 8ecnal 7parel2o de Ponto de $usão Quimis 7utoclave P2oeni9 ;alança 7nalítica ,+ m= 7nd ;alança 7nalitica icrobiol"=ica ;alança 1emi'analítica A, = ;alança 1emi'analítica /, = ;alança 1emi'analítica +3, = ;an2o aria ;omba de 4>cuo 1artorius
%I/%O/%P /J3J-J/J*J+JSJ+J/J-JSJ+JSJ+J**J/J/J3J/J3J-
++* CLmara C delim $laut9izoa!daminar +/ C2apa de 7quecimento $isaton +Contator de Colnia P2oeni9 +3 Condutivimetro +A (estilador de 3 !itrosJ2ora ;iomatic +S Espectrofotmetro + Estufa para 1eca=em '/_C ;iomatic +@ Estufa icrobiol"=ica N pJ;actériasO * Estufa icrobiol"=ica N ;.D.( ` $un=osO *+ icrosc"pio 1tudart ** ufla Ed= */ Potencimetro 7nal:ser P6 / *&efratmetro 7ta=o C9,: Q5 ' Qualificação de 5nstalação^ QD ' Qualificação de
CA 3JSJ-J/J*J+JSJ+J/J-JSJ+JSJ+J**J/J/J3J/J3J-
@+J*-J@+J*-JMJ7 MJ7 MJ7 MJ7 **J+J**J+JMJ7 MJ7 +/J*J+/J*J-JJ/ -JJ/ +@J+J+@J+J-J/J-J/JMJ7 MJ7 -J/J-J/J+@J+J+@J+J/J3J/J3JDperação^ QP ' Qualificação de
Performance^ C7 ' Calibração^ CE ' Certificação.
4. MTODOS DE ANLISE: Ds métodos analíticos e microbiol"=icos serão validados somente ap"s o término da qualificação, calibração e certificação dos equipamentos necess>rios para a realização das an>lises.
Emitido por< Garantia da Qualidade
&evisado por< Garantia da Qualidade
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(ata de 7provação */J*J*-
P>=ina *@J/+
CE 3JSJ-J/J*J+JSJ+J/J-JSJ+JSJ+J**J/J/J3J/J3J@+J*-JMJ7 MJ7 **J+JMJ7 +/J*J-JJ/ +@J+J-J/JMJ7 -J/J+@J+J/J3J-
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Estão incluídos neste Crono=rama de 4alidação somente os métodos de an>lise dos produtos a serem produzidos nos pr"9imos +* meses, com seus respectivos princípios ativos. Caso al=um outro produto seFa incorporado ao planeFamento de produção da #osper neste período, o Crono=rama de 4alidação precisar> ser revisado.
4.1. PRODUTOS ACABADOS: Cla rus Xa rop e2 9/1 0/0 42 9/1
P7&5
TEOR
UNIF
0/0 42 Mi lax Su spe nsã o2 9/1 0/0 42 9/1 0/0 43J osv er m2 9/1 0/0 42 9/1 0/0 44 Zit alg im 29/ 10/ 04 29/ 10/
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(ata de 7provação */J*J*-
P>=ina /J/+
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04
M) *@J+J*@J+J!+ 1eptcil A #osfenol *@J+J*@J+JS MasoFosp *@J+J*@J+J@ Pulmosovan *@J+J*@J+JC9,: 8ED& ' étodo de determinação de teor^ 0M5$ ' étodo de determinação de uniformidade de contedo.
.2. PRINCPIOS ATIVOS: N P7&5 TEOR IDEN + Cloridrato de ;rome9ina *@J+J*@J+J* 6idr"9ido de 7lumínio e 6idr"9ido de a=nésio *@J+J*@J+J/ ebendazol e 8iabendazol *@J+J*@J+J- (ipirona *@J+J*@J+J3 (i=luconato de Clore9idina *@J+J*@J+JA Cloridrato de Procaína e $enol *@J+J*@J+JS Cloridrato de 7mbro9ol *@J+J*@J+J Cloridrato de Mafazolina e Cloridrato de (ifenidramina *@J+J*@J+JC9,: 8ED& ' étodo de determinação de teor^ 5(EM ' étodo de identificação. 4. PROCESSOS DE PRODUÇÃO: Ds processos de fabricação sofrerão validação concorrente, na medida em que os produtos forem fabricados. Ds procedimentos de limpeza serão validados simultaneamente.
N + * / 3 A S
P7&5 Clarus Varope ila9 1uspensão #osverm ital=im 1eptcil #osfenol MasoFosp Pulmosovan
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V'()', P7+66 *@J+J*@J+J*@J+J*@J+J*@J+J*@J+J*@J+J*@J+J&evisado por< Garantia da Qualidade
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(ata de 7provação */J*J*-
P>=ina /+J/+
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ETAPAS DO PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE L%UIDOS ORAIS Análises !"si#os$ %u"mi#as&este 'e integri'a'e antes e 'epois&ransporte tempo 'e permanen#ia no reator(iltra)ãosis tema 'e !iltra)ãoAnálises !"si#os$ %u"mi#asCon'i)* es 'e 'issolu)ão/agita) ão
PARQMETROS
TESTES
VALIDAÇÃO DO PROCESSO
temperatura #on'i)*es 'e !iltra)ão +resen)a 'e parti#ulas &este Mi#ro,iol-gi#o/t emperatura p. /'ensi'a'e impea 'o re#ipiente &amano 'o lote Controles em pro#essos
ETAPA E+)35Gr Condiçes ambientais anel Precisão de enc2imento 4elocidade de enc2imento Preparação dos frascos Processos assépticos !impeza da superficie dos frascos Qualidade de enc2imento Emitido por< Garantia da Qualidade
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Controle de volumeJpeso 5nspeção visual
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(ata de 7provação */J*J*-
P>=ina /*J/+
J O S P E R F a r m a c ê u t i c a L t d a . ASSUNTO: PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO EMISSÃO: 10/02/2004 ED./REV.: 02/00 5nspeção 7rmazena=em Embala=em
Controle visual Condiçes am a mbientais
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&evisado por< Garantia da Qualidade
POP. Nº: 048 VALIDADE: 02/2004
8emperatura
7provado por< (iretoria
(ata de 7provação */J*J*-
P>=ina //J/+
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