Fundamentos.de.Quimica.Heterociclica.PDF

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10

Prólogo

presentan los métodos de síntesis de oxiranos, aziridinas y episulfuros según métodos generales de form ación. Las reacciones se estudian de manera similar. En el capi'tulo 10 se observa una alteración de estilo aún m ayor en la presenta­ ción. Cualquier com entario y sugerencia constructiva respecto a estas innovaciones serán bienvenidos. Los ejercicios de problemas, tomados de la bibliografía disponible, esta'n después de cada cap ítu lo, con excepción del ca p ítu lo 11. Se observará que m u­ chos pueden resolverse con los conocim ientos expuestos en el te xto , aunque hay algunos más difíciles. En resumen, se desea que los ejercicios sean interesantes, estimulantes y que planteen un reto en su resolución; para que los estudiantes no se sientan frustrados, hay referencias bibliográficas en cada caso. Escribir este lib ro hubiese sido m uy laborioso sin contar con los diversos tra ­ bajos especializados de quím ica heterocíclica disponibles. Se han incorporado referencias amplias a dichos trabajos para que se pueda tener acceso con faci­ lidad a temas más avanzados. Agradezco de manera especial al Profesor James A. Moore la lectura del m anuscrito y su im portante co n trib u ció n a la versión fin a l del te xto ya que hizo innumerables com entarios penetrantes e inteligentes. La tarea de leer las diver­ sas pruebas del te xto en distintas etapas de preparación se sim plificó gracias a los esfuerzos de los señores Donaid Kuhla y Robert L. Haluska, quienes en la actualidad son estudiantes de posgrado del Departamento de Q uím ica. Por ú lti­ mo, quiero expresar de manera especial mi gratitud a la señorita Donna W inkel, que no sólo transcribió el manuscrito en su totalida d, sino tam bién com probó muchas referencias e hizo sugerencias de gran utilida d. Leo A, Paquette

Columbas, Oh ¡o

Contenido

Prólogo dal editor

7

Prólogo

9

1

Anillos de tres miembros con un heteroátomo

17

M étodos de síntesis

18

Inserción directa del heteroátom o a un doble enlace carbono-carbono

18

Reacciones de inserción del m etileno Métodos de ciclización Reacciones de condensación

22 25 36

Reacciones

5/209

39

/Apertura nucleoffiica del anillo

39

Apertura electrofi'lica del anillo Otros procesos de apertura del a n illo Reacciones con extrusión del heteroátom o

44 48 51

11

Contenido

12

Transposiciones Ejercicios Referencias y notas

54 58 65

Anillos de tres miembros con dos heteroátomos

75

Métodos de síntesis

75

Reacciones

78

Keacciones con fisión del anillo

78

Reacciones con retención del anillo

83 84

Ejercicios Referencias y notas

Anillos heterocíclicos de cuatro miembros

85

87

Métodos de síntesis Reacciones de ciclización Rutas de com binación directa Reacciones

4

88 95 99

A pertura electrof ílica de anillos A pertura nucleofílica de anillos

100 102

Ejercicios Referencias y notas

105 108

Furano, pirrol y íiofeno

113

Métodos de síntesis

117

Síntesis de Paal-Knon Síntesis de furano de Feist-Beriary y síntesis de

119

pirróles de Hantzsch Síntesis de pirróles de K norr Síntesis de tiofenos de Hinsberg

120 121

Empleo de ásteres acetilendicarboxílicos

124

Reacciones

123 125

Sustituciones electrofílicas Sustituciones nucleofílicas y por radicales Ruptura del a n illo y reacciones de adición

125 136 143

Ejercicios Referencias y notas

146 150

ontenido 5

13

A nillos heterocíclicos condensados de cinco miembros

157

Métodos de síntesis

159

Síntesis de Índoles de Fischer

159

Síntesis de Índoles de Madelung Síntesis de índoles de Reissert

161 162

Síntesis de índoles de Nenitzescu Síntesis de índoles de Bischier

163 165

Síntesis de benzofurano y benzo [b ] tio fe n o

166

Reacciones S ustitución electrofílica Sustituciones nucleofdicas y por radicales

168 168 175

Ejercicios

180

Referencias V notas

183

Azoles

189

Métodos de síntesis

192

Azoles 1,2 Azoles 1,3 Reacciones

192 196 199

Sustitución electrofílica Sustituciones nucleofílicas y por radicales

199 204

Sales de azolio cuaternarias Reactividad de las cadenas laterales Ejercicios Referencias y notas

20 9 212 217 220

El grupo de las piridinas

225

Métodos de síntesis

228

Reacciones

231

S ustitución electrofílica S ustitución nucleofílíca

231 237

S ustitución por radicales

245

Reactividad de las cadenas laterales Ejercicios

24 6 261

Referencias y notas

265

Contenido

14

Quinolina e isnquinolina

Métodos de síntesis

273

274

Síntesis de quinolinas de SiX 6H 5

CéHs

(a , c — O

H

0 QH5

CsHj O'

COOC2H5

(75%)

(Ref. 79a)

La reacción de a-halocetonas con reactivos de Grignard y suDsiguiente deshidroalogenación de las haiohidrinas resultantes con álcali, también produce jpóxidos.®’ Sin embargo, a menudo se observa que este proceso da lugar a p r o ­ ductos anormales de t r a n s p o s i c ió n / ; ^ A d e m á s , lasa-halocetonás ramificadas

C IC H 2 C O C H 3 4-Q H s M g B r OH

I

CICH2— C— CeHj

CH3

OH®

CH2 — C—Q H 5 CH 3

(Ref. 82)

A nillos de tres miembros con un heteroatom o

38

con grupos caroonilo impedidos no producen la clorohidrina deseada, sino que suelen experim entar desplazamientos sencillos de haluros.®^® Por consiguiente, resulta obvio que este m étodo para sintentizar epóxidos 1 , 1 -disustituidos no es de tip o general. Otras reacciones que se efectúan por mecanismos análogos se observan en la adiciónde iones cianuro y alcóxido a compuestos a-halocarbonílicos; en las siguien­ tes ecuaciones se describen diversos ejemplos.

C1 I

KCN _

C H3COCHCH3

CH3

(Ref. 84)

~CH3

H2O

NC (80%) CH3

CHj KC N

o:

HiOdioxano

(Ref. 85)

CN

(20% ) CH3

CH -

CH3 -C --C H O

NaocH 3

^

Br

° (53% )

{Ref. 8 6 )

Por ú ltim o , la reacción de aldehidos aromáticos con triam idas fosfóricas se ha observado que produce epóxidos.®^ Se ha propuesto el siguiente mecanismo

H

H

lento

(R2N)3Pís^ + ^ C = ®

5 = ^

^

(R2N)3P-C—o ® '

QH,

QHs

H

^

rápido

^ c = o ------- > 1 CfiHs

[35]

CsHs^ / H

C e H s ^ c /o I/Q H 5

^ (R ¡N ),P O

e

(R .N ),P

\ |

C ,H ,

H

/

O \

QHsCH— CHQHs (mezcla cis-trans)

(Ref. 87)

39

Reacciones

CHO

+

O

[(C H jh N ljP

{Ref. 88)

CHO

de transform ación. La presencia de un grupo electronegativo sobre el anillo arom á­ tico favorece la form ación de epóxido, mientras que los sustituyentes donadores de electrones favorecen la form ación de aductos intermediarios del tip o de [ 35 ] REACCIONES Los anillos de tres m iembros m onoheteroatóm icos son extremadamente sus­ ceptibles a reacciones de ruptura del anillo debido a que así se alivia la energía de tensión del mismo. Por este m o tivo , estas sustancias se pueden convertir a gran diversidad de compuestos funcionalizados. Con las excepciones que se citan más adelante, las aziridinas muestran com portam iento caracterísitico de aminas alifáticas secundarias; reacciones de este tip o , por no ser características de anillos de tres miembros, no se estudian aquí.®® Apertura nucieofílica del anillo Se ha demostrado que ios procesos de ruptura del anillo iniciados por reactivos nucleofílicos proceden mediante una inversión de configuración extensa, aunque no to ta l, en el punto de ataque:

CH, h\

CHj

H 7

<

. CH3

N H 4O H 250^.

OH

nNH j

{Ref. 9 0 ] CH,

(^6%)

H N

CH,

CH2CH3 (opt. activo)

7 0 % acuoso

CH3CH2NH2 M 0 ° 0 , 1 6 días

CH,

NHCH2CH3

{Ref. 91)

H»

CH3CH2NH

CH3

(meso, opt. inactivo)

(55%)

40

A nilios de tres m iembros con un héteraátónió

rw

H

CHj

„1ía|d^, h\

A

p

iñef.92)

h A ---------- 4 - H

ch,

\h 3

Íh ..........

(35%)

En ciertos casos, pueden producirse otras reacciones de los intermediarios reactivos de anillo abierto;

®G{CQpC2Hsh, X

/■

,

,, !

.COOC^Hs,

.

CHj—

^

-

J

.

;

-.v-v

•{Ref. 93)

x=DrR=^H'

(Ref.'94)

X = N H . R = Q H s (2 S%)

En el caso de anillos de tres miembros asimétricos, la ruptura dei anilio puede efectuarse en dos puntos. Con frecuencia el nucleófüo ataca de preferencia al ató ­ me de carbono con menor im pedim ento, por lo que suele predom inar la ruptura

OH

O Q H 5C H — C H 2 +

\

/

^

{Ref. 95)

C 6H 5C H — CH 2— N „

N H

(48%)

en uno.de los puntos.'^'’ No obstante, es d ifíc il predecir cómo se efectuarán estas reacciones, ya que la proporción de los productos se puede ver afectada con fa ci­ lidad por cambios de disolvente y por la proporción de los reactivos.®® Los hechos O Q H s C H -^ H a

+

Q H 5O H

------->

Q H sC H C H pQ H s

OH : N aO H , H 2O NaO Q H s,

dioxano

-f Q H 5C H C H 2O H

O C jH s

(20% )

(65% )

(4 ¡% )

(3 6 % )

{Ref. 97}

20/209

Réáéeióhes'

:'4 l

diversos y al parecer centradictorios por lo^querespecta a ia apertura de añil ios te n ­ sionados de este tip o se pueden correlacionar en lérminos de un rrecan ism o de " ja ­ lón y empuje".®* Según este concepto, los principales factores q u e ífe cta n a estos procesos son, el acercamiento del reactivo n u cle o fílico (N), la ruptura del enlace

.■

N

aCH— -CHR'

I ( .'H — C H R '

I

XE

N i RCH^-rCHR'

,RCH.-^CHR';

rf./}

C—X , y el efecto del reactivo e le c tro fílic o (E, disolvente en desplazamientos n u cleofílicos o pro tó n en reacciones e le ctro fílica s). Como resultado, los factores estéricos sueten tener menos influencia de la usual, y en cambio aumenta consi­ derablemente la sensibilidad á factores com o disolvente, resonancia, y a la presen­ cia de sustituyentes donadores de electrones. En el óxido de 1,1-difeniletileno, pcii fcíjr-inpio, las consideraciones estéricas favorecerían al ataque en el carbono que tiene el m etileno, pero la rup tu ra dei enlace se ve favorecida por estabilización por u i icia del ion carbonio incipiente, por lo que es más fácil el ataque al á to r ij j

arbono terciario.^® Este tip o de reacción se ve favorecido, como era

C5H5 I

QHsLi q

Hs- C - C H jCj Hs

{Ref. 99)

HO CíHs

(67%)

QHs

I

C4H5— C — CH2OH

H2O

{Ref. 100)

HO,

(IS .4% )

de esperarse, por disolventes con alto poder de ionización. De naturaleza sim ilar, iairedueción co n h id ru ro d e litio y alu m in io d e epóxidos asimétricos produce,carbi-

Anillos de tres miembros con un heteroátom o

42

no les con m ayor grado de sustitución, mientras que reducciones similares en presencia de haiogenuros de alum inio producen carbinoles con menor grado de sustitución. 101

OH LiA IH <

1

R R 'C — C H 2R' OH

R R 'C -------C H R " -

L1AIH4 A IC I 3

(fíef. 101)

1

R R 'C H — C H R '

Los sistemas rígidos (los asteroides han sido am pliamente estudiados) que contienen anillos heterocíclicos de tres miembros son atacados por reactivos nucleofílicos de modo notablemente específico según la conform ación por el lado axial, para dar lugar a productos que se form an por adición trans-diaxial.^®^ Las

C 16^30 iaH LÍAIH4

OH

C16H30

(Ref. 103) NH2

C16H30

NH40H ' ’ C1H5OH' I20»C

(Ref. 104)

rupturas diaxiales tal vez se producen porque proceden mediante una distribución lineal de carga favorable en el estado de transición. En sistemas que no son rígidos, en que se puede pro du cir la interconversión de formas de silla, es im posible pre­ decir el p rincip io de ataque axial, ya que cualquier punto del a n illo heterocíclico puede quedar en posición axial. Se ha observado una serie de procesos interesantes y de utilida d para efectuar síntesis al convertir epóxidos a ciclopropanos haciéndolos reaccionar con carbalcoxim etilénfosforanos [36],'*^^ o con caibaniones fosfonados [ 3 7 ],’ °® fosfinados [ 3 8 ] , '° ’ y de óxido de fosfina [3 9 ].'°^''® * Los carbaniones fosfonados [3 7 ] son más reactivos que [3 6 ], lo que perm ite que las síntesis se efectúen a temperaturas considerablemente inferiores (85° en vez de 200° C) dando lugar a que se obten­ gan rendim ientos más elevados con los reactivos mencionados en prim er térm ino.

43

Reacciones

(Q H 5)3P=CHC 0 0 C2H5 [3 6 ]

O

CH2 +

Na®

te (C2H50 )2PCHC0 0 C2Hs

COOC2H5

CM '6"5

[37]

CsHs O

H

Na®

t© (C6H )2PCHCOOC2H5 s

[3 8 ]

QH

A

,Q H

C H a ^t >CHQH3 QHs L¡a

A . O

[39]

{opt. activo)

(opt. activo)

{Ref. 108)

El empleo de' nucleófilos de tip o [3 6 ], [3 7 ] y [3 8 ] se restringe a aquellos deriva­ dos que contengan un sustituyente estabilizador de carbaniones conno el grupo carbetoxi o ciano. Es evidente de inm ediato la utilida d de carbaniones de ó x id o de fosfina [3'J] cuando no existen restricciones de este tipo . De especial im p o rta n ­ cia en estas reacciones es saber que los epóxidos con actividad óptica producen derivados de ciclopropano tam bién con actividad óptica; además, como se ilustra a con tinu ición, la reacción se produce principalm ente con inversión de co n fig u ­ ración 109,110 En esencia, el mecanismo de reacciones de este tip o se lleva a cabo siguiendo los mismos pasos (aunque sin duda existen algunas diferencias en dis-

COOC2H5 H ^ C - P ( Q H 5)3

H\

®P(C6Hs)3

CsHs^ o i)

(-)

I

®

© C H C O O C jH ;

(R)

,H Q H ss-'C ------ C ^ H i ,,COOC2Hs

-(C6H5)5P--0

,-COOC 2H 5

(C6Hs)3

[40] {+ )

(iS:2S)

(Ref. 110)

A n illo s de tres miembros con yn heteroatorrio

tribuciones electrónicas transito ria s), n^ed(ame un ataque inicial S/^2 en el carbono del epóxido que tenga menor im pedim ento por carbanión nu cle ofílico, para p ro ­ vocar la ruptura del anillo. El zw jtte rio n resultante ta l vez form e un anillo de cinco miembros que coni"

e fósforo, que se descompone posteriorm ente (en uno

p más'pasos) para .dar el producto observado. La form ación de ciclopropanos no es esteréoespecífica pe, o si predom inan los isómeros trans ’/en^él taso de|'40] el isómero trans es él único ciclopropano que se observa. La reacción de reactivos de Grignard con epóxidos se í|ia empleado con fre­ cuencia com o una ruta para obtener alcoholes prim arios que tengan dos atómos de carbono adicionales;*”

no obstante, suelen observarse transposiciones en estas

condiciones.^'^ Se ha deducido que estas transposiciones se deben al com ponente halogenuro del reactivo de Grignard, que isomeriza (ver página 54) el epóxido a

CH3,

-CH,

CH,

CHj

OH

'

C H jC H jM g B r éter

I

■

(C H 3 ) 3 C— C— C H 2 C H 3

ff2)

CHj

(38%)

aldehido, que,reacciona posteriorm ente en form a normal con el reactivo de Grignard; La sustitución; de! reactivo de Grignard por dialquilmagnesio suele elim inar las transposiciones en los casos en que tienden a o c u r r i r . .

;:o + (C2Hs)iMg

étsr

(fíef. 114)

Apertura electrof ílica del anillo Las reacciones de ruptura de anillos de tres miembros m onoheteroatóm icos se aceleran de manera considerable en medios ácidos, como mdican las obser­ vaciones de que el ácido brom hi'drico se adiciona con rapidez al óxido de etileno a - 78°C para dar brpm hidrína etílica* y que la etilénim ina y el sulfuro de etileno se polarizan con facilidad, y en ocaciones en form a explosiva, en presen­ cia de ácidos y condiciones no controladas. Desde el punto de vista estereoquím ico, estos procesos suelen ocu rrir de modo estereoespecífico, con inversión de configuración en el punto de ataque. Los experimentos demuestran que no suelen generarse iones carbónio totalm ente desarrollados en procesos elec-

22/:

45

ReaOGÍonesi i

ti'olílicGS' de:este tip o ^-S ¡y íGoncuRcdani eoti laiinteFpretáGión^meeanística que sé basa en la teoría deil rnéeánismoíde "jalón.;!/:em pufe''!idescritó':eon >anter¡óritfati (veirípágina 40).

I

C H 3C O O H

C H 3"

\

/

---------------->

■'H

O

H /

CH3

OCOCH3

(S2%y'v,

HN

(fígf. 117)

c -------------C - H

_

(I) C H jC O O H

XI

“ ^iTÍCHrccí^oT pHdina

’

CH 3CO N H

CHj ^

r:H :r~

(57% )

En reacciones con epóxidos sustituidos asimétr;l!:!amente, seipueden obtener dos productos, y el sitio de ruptura del anillo dependerá en gran parte de factores como el disolvente y la distrib u ció n electrónica del sustrato (ver página 41). En el siguiente ejemplo la proporción de los productos se altera notablem ente en favor del átom o de carbono más sustituido al emplear un medio polar como el agua en vez de no polar, com o el éter, para efectuar la reacción:

A

C H 3C H — C H j

HX

C H 3C H C H 2X OH

(C H shO . i-SO°C H jO , 6 S -8 3 X

+ '■

C H 3C H C H 2OH :^X

(-9 0 % )

( - 10%)

(56- 8 2 % )

(44-18,%);

(Ref. 119)

46

A nillos de tres miembros con Un heteroátom o

Los sustituyentes ejercen poderoso efecto por lo que respecta al sitio en que se abre el anillo, com o se ilustra mediante la ruptura de) óxido de estireno con yoduro de hidrógeno en dirección del ion bencil carbonio incipiente. En contras­ te, el ácido clo rh íd rico se adiciona al óxido de o-nitroestireno en sentido opuesto porque el grupo n itro tiene gran capacidad de atraer electrones, lo cual eleva la energía del estado de transición en el cual el átom o de carbono bencílico muestra

/ \

CftHsCH—CHj

C6H5CHCH2 0 H

{Ref. 120)

I

OH HCI

C H C H jC I

NO2

(Ref. 121)

NO2

carácter positivo parcial, con respecto a la energía de activación en el átomo de carbón prim ario. Se ha observado fenómeno sim ilar en la serie de las aziridinas corno se muestra en los siguientes ejemplos;

H C H 3C H — C H j

+

C H jC H C H ^C I-H C I

HCI

(Ref. 122)

NHj

H Cí,H5C H — C H i +

HCI

^

CéHsCHCHiNHí'HCI 1

(Ref. 123)

C1

El p rin cip io del ataque axial en los procesos de apertura del anillo asimismo es válido en condiciones electrofílicas (ver tam bién el ejemplo de la aziridina, página 45).

Ci.H, OH

CH3

_ ^ C ie ,H 3 o

CH 3C00H

(Ref. 103)

23/209

47

Reacciones

C|,H 16^30

Ci.H, HCI

HO

HO

(Ref. 124)

Puede deducirse con facilidad que al ser atacados los epóxidos, aziridinas y episulfuros por ácidos hidrohalogenados, se obtienen haiohidronas, haloetilam inas o haloetilmercaptanos, respectivannente, de los cuales se pueden resintetizar los productos iniciales mediante tratam ie nto con base. Esta estereoespecificidad ha sido empleada con ventaja en el caso de los epóxidos para preparar glicoles que son isómeros de los glicoles que se obtienen por tratam ie nto de olefinas con reactivos como el permanganatode potasio (que da adición c/s). Esta aplicación se demuestra a continuación:

C s H s C O jH

H -f CH3(CH2)7

(CH2)7C00H

A

Ki“ln04 HO

C -H

CH3(CH2)7

{CH2)7C00H H jO '-

HO

,(C H 2)yC O O H

C -C -(C H 2 )7 C 0 0 H

/ C H 3 (C H 2 )7

C H 3(C H 2)7

OH

I OH

{Ref. 125) La reacción de epóxidos y episulturos con cloruros de ácidos se cree que se efectúa mediante ataque electrof ílico del reactivo en el heteroátom o para p ro d u cir

COCH3

C H jC H j + \ /

CH3COI

------- >- CH3COOCH2CH2I

— — r 8 0 °C

(74%)

O

(Ref. 126) H C H 3^ \

[4 1 ]

/

+

C H 3C O C I

fC '

c „,Í 7

a I

CH 3CHCH2SCOCH3 (-100% )

COCH3

{Ref 127)

A nillos de tres m iem bros con u n hgtgrgáípm q

48-

una sal de on io ¡nteim aJ di la, la cual, debido a su .elevada reactividad, es atacada con facilidad y rapídtz poi ¡anión ene! átom o de carbono, con ruptura del anillo. La ruta estereoqúíniica de esta reacción sigue el modelo común de adición trans.®® Es interesante observa que di episulfuro [4 1 1 reacciona con anhídrido.acético en p iridina para abrirse n d ire tció n opuesta a la que se observa con cloruro de acetilo.

''Cl^IsCÓCií'

:iR e á im h

fi.;:

piridina; ^ [ 4 1 F 4J

(G H iC :© )^

CH 3CHCH2OCOCH3

CH3CHCH2OCOCH 3

I

s©

scu C H j

( 8/„)

{Ref.

127)

Parece que, en contraste con este ú ltim o caso, en el que lavsal de on io tal vez par­ ticip a de manera d írteta y por consiguiente se favorece el estado de transición en el- qüe se: ataca el átom o de carbono más sustituido, la reacción en piridina procede por ataque directo del ion acetato sobre el episulfuro libre y el im pedim ento estérico es el factor mas im portante. Otros procesos de apertura del anillo Las aziridinas protonadas de sales cuaternarias de aziridinio son excepcional-; mente reactivas hacia nucleófilos, y los intentos para obtenerlas por lo general desembocan en ruptura del anillo (ver [4 2 ], por ejemplo). No obstante, se ha po­ dido aislar estos compuestos cuando se emplean aniones de baja nucleofilidad como sulfonato de p ic rilo ,’ ^® perclorato^® y fluoroborato^® y p-toluen sulfonat o , ‘ ^® aunque se han citado-ejem plos de rnetiyoduros de aziridina monoméricos estables.*^®

C H 3I

(Ref. 131)

CH^ Ch,

/K e

CH3

'

CH,

(1 00 % )

49

Reacciones

El proceso inverso, es decir, la ciclización de una p-haloetilamina a un catión de aziridinio ocurre durante la salvólisis de aminas de este tip o , com o se ha observa­ do mediante métodos c in é t ic o s .A d e m á s , otras reacciones de estas sustancias, como las transposiciones que se citan a continuación, sólo pueden explicarse considerando la form ación de interm ediarios de aziridinio. Además, se cree que el mecanismo de acción biológica de mostazas nitrogenadas abarca la alquilación de grupos funcionales de im portancia m etabólica mediante sales de aziridinio in-

Y'

(CH3)2N—C H C H iC I

C H i—C H C H j

(CHahNCH^CHCHa

CH,

Cl

CHj

CH3

(50%)

(Ref. 133) Cl NaO H

HjO CH2CI CH,

A

I

•HCI

CH3 (70%)

(Ref. 134)

term ediarias.’ ^® En realidad, es posible aislar percloratos de aziridinio estables de la reacción de /3-cloroetilaminas con perclorato de plata en acetona fría (ver página 33).®^'*^® La reacción de sales de azirid in io con diversos reactivos nucleof ílicos produce, como era de esperarse, productos del rom p im ie nto del anillo. A continuación se dan varios ejemplos;

CH3OH

(Ref. 30a) (87% )

(Ref. 57) ( 100%)

50

Anillos de tres miembros cori u'n heteroátom o

ClOa

NajS

(Ref. 137)

Los epóxidos y las aziridinas se condensan con rapidez con compuestos carboni'licos para dar dioxolanos [4 3 ] y oxazoüdinas [ 4 4 ] , respectivannente.*^®'*^® Por analogía, las sales de aziridinio se condensan con aldehidos, cetonas y n itrilo s a tennperaturas moderadas, con expansión del anillo de a z i r i d i n i o . L a s reac­ ciones de sales de aziridinio pueden describirse en general según la nucleofilidad del reactivo atacante. Guarido la especie que ataca es m uy nucleof ílica el producto será aquél en que se produzca la ruptura del enlace C—N menos sustituido. Si la especie atacante es un nucleófilo relativamente débil, la reacción se puede consi­ derar como una ionización con ruptura del anillo de tres miembros para dar el ion carbonio más estable (por ejemplo, [4 5 ]), que reaccionará a continuación con el nucleófilo débil.

C H i—CH2 + QHsCHO

SnCU

C H ,—

O

/

C H C jH s

C H j—O

(35%)

(fíef. 138)

[43]

C H 2- C H 2 -f C H 3(C H 2) 5C H 0

CHz—q 5 -IO “ C

\

CH(CH2)sCH3

N H

CH2--N H

(95%) [44]

{Ref. 139)

También se han observado rupturas de! anillo al tratar de alquilar episulfuros con yoduro de m etilo; suelen obtenerse olefinas (para un estudio más am plio de esta reacción, ver la página 53). Es posible aislar sales estables de episulfonio empleando aniones de baja nucleofilidad, como el anión 2,4,6-trinitrobencensulfónico. Las

25/209

51

Reacciones

CHO 6 0°C

C lO i CH,

H— C ^ H-

Ar

P-CH3Q H 4 [45]

e CIO4

,^ C H 3C H 2

Lv

(67%)

(Pef. 30c)

CH3CN reflujo

C H jQ H s

(57%)

{ fíe f 30e)

sales de este tip o se rompen con rapidez con reactivos nucleofílicos, con lo que se produce una adición trans neta.'^^

¡S

+

C H

3¡

(Ref. 140)

(exceso)

:S + (CH 3)30® 03SC5H2(N02)3

------- >

%

,S— C H ,

e03SQH3,(N02)3 {Ref. 141)

con extrusión del heteroátomo Los epóxidos se pueden desoxigenar con facilidad mediante fosfinas terciarias a temperaturas elevadas (1 5 0 -2 0 0 °C), produciéndose definas.^"*® Tal vez la reac-

A nillos de tres miembros con un 'heteroátom o

52

CH3CH—CHCHj

(n-C

R3P:

I ’ R"

[47]

[48]

Como se mencionó en la página 50, la reacción de episulfuros con y o d u ro de m etilo produce form ación de olefinas. De interés Intrínseco resulta el hecho de que esta reacción tenga más de 97% de estereoselectividad.''*® La ruta p rincip al para esta transform ación abarca form ación inicial de una sal de episulfonio, com o se ilustra en las siguientes ecuaciones. Se han obtenido pruebas de este mecanis-

CH 3,

CH 3^

CH3

3C H 3I H

H

H

CH3 + I2 + (CH3)3S“’ I®

, 0. CH3

,CH3

H

H

Se CH3

I H

H

CH3

kd— H

CH3

SCH,

CH,

S(CH3)2

54

A nillos de tres miembros con uq heteroátom o

mo utilizando bromuro de metilo- como agente para la alquilación, lográndose aislar ei bromuro dejS-bromosulfonio y el ¡8-bromosulfuro; estas sustancias pueden convertirse a su vez a oieíinas al tratarse con ion yoduro o con yodo en las con­ diciones orginales dé reacción.'^® La reacción de aziridínas con agentes nitrosantes corno cloruro de nitrosilo o nitrito de metilo ocasiona la formación de olefinas con más del 99 % de desaminación estereoseiectiva.^"*®'**® Estas transformaciones se efectúan vía inter-

H

H

CCI4 + NOCI

CH3

N H

■CH3

- HCI

CH

;c==c' H'

.CH,

(43-~53%)

{Ref. 149]

mediarios de N-nitrosoa/iridiria que se pueden aislar a temperaturas inferiores a —2 0 °C , pero que se descomponen a los productos observados a temperaturas más elevadas. Transposiciones Aunque se sabe que ciertos epóxidos simples experimentan isomerización térm ica a compuestos carbón ílicos, las transposiciones de epóxidos, por lo ge­ neral, suelen efectuarse con facilidad y conveniencia con catalizadores ácidos com o ácido mineral en solución acuosa, etearato de triflu o ru ro de boro en ben­ ceno, o brom uro de magnesio anhidro en benceno o éter.'’ Estas conversiones son de especial interés porque constituyen un método sencillo para convertir olefinas a compuestos carbonílicos. El producto carbonílico que se form e a partir

( - 100%)

{Ref. 151)

de determ inado epóxido dependerá de la facilidad de ruptura de uno u o tro en­ lace carbono-oxígeno, y de las capacidades migratorias relativas de los distintos grupos sustituyentes. Por ejem plo, en el óxido de indeno [49] la ruptura preferen­ cia! es en el enlace C—O que produce la form ación de un ion carbonio bencílico, por 10 cual se obtiene 2-indanona. De hecho, los epóxidos m onoaril sustitu i­ dos se transponen invariablemente para dar cetonas no conjugadas. La capacidad m igratoria relativa de diversos grupos suele tener el siguiente orden; arilo>acilo>

55

Reacciones

H>etilo>m etilo (hay que observar que los desplazamientos de h id ru ro son favo­ recidos por un margen considerable con respecto a la migración de gruposalquilo),. En ciertos casos, la transposición puede estar acompañada de expansión o c o n ­ tracción del anillo.

O B Fa-ÍC iH sh O

-CHC^Hs

(71%)

(Ref. 153)

c„,

CH,

CHO

MgBn

O CO CH 3

OCOCH,

(15%)

{Ref. 154)

Se ha demostrado que la transposición de epóxidos a cetonas bajo la in flu e n ­ cia de ácido de Lewis es estereoespecífica.'®® Por ejemplo, el epóxido esteroidal [50] produce únicamente la 5(3,6-cetona menos estable al ser sometido a tratam ie n­ to con etearato de triflu o ru ro de boro en benceno.

Las bases fuertes también pueden producir la transposición de ciertos e p ó x i­ dos (las bases no deben ser aquéllas que rom pan el anillo de preferencia mediante ataque nu cle ofílico sobre un átom o de carbono de epóxido) y los productos d i-

LíN (C 2 Hs)j ,

0,

QH5

H

C6H5

QHs

>

(Q H 5)2CHC0 Q H 5

(80%) B F 3 (C 2 H 5 )2 0 éter

(Q H 5)3C h o

(69%)

(Ref. 156)

56

A nillos de tres miembros con un heteroátom o

fieren con frecuencia de los que se aíslan en condiciones acidas, como se ilustra a continuación. El curso de isomerizaciones catalizadas con base de este tip o puede describirse com o sigue:

R

>

R'

R

cuando R = H

base

R"

R'

cy

R\ .R" )c = c C R "^ ^O ®

R

\

) ©q /

/R

c= c í;

\

r'

Los derivados de N -acilo de la etilenim ina seconvierten con facilidad por des­ tila c ió n a 2-oxazolinas 2-sustituidas (por ejemplo, [51 ] ). La transposición se pro-

CjHs

{Ref. 157) [S il

-I

C^HsNH—C—N

^

/

Q H s N H -^

[Ref. 158a)

(91%)

duce por ataque intram olecular de oxígeno carbónílico sobre el carbono del anillo para provocar la ruptura del sistema. La fuerza que favorece a este proceso es el alivio de la tensión que produce la apertura del anillo de tres miembros. Transpo­ siciones similares se producen bajo la influencia de catalizadores a'cidos.^*® En contraste, la pirólisis de derivados de N-acilo de aziridinas homologas produce isomerización a N-alil amidas.'®® Estas transposiciones se efectúan vía estados de transición en los cuales se produce una transferencia intram olecular de pro tó n de un carbono de la cadena lateral al oxígeno, al mismo tiem po que se abre el anillo de tres miembros (como se muestra), y hay una elim inación cis estereoespecífica (ver [5 2 ]) como se observa en la reacción de Chugaev y en la pirólisis de ó xido de amina de Cope. El ion yoduro (y el ion tiocianato), es un catalizador eficaz para la isomerización de derivados de aziridina.'®® Estas transposiciones deben efectuarse p o r

Reacciones

57

CHj 160-220°C

">

nO

c

{Ref. 159a)

H 2 = C — CH2— N H C O C H 3

.1,

CH3

c= o

(92%)

CH,

CH 2N H CO CH 3

{Ref. 159b)

(90% )

H

Q H 5 C H 2-

:0 Q H 4 N 0 rP

hV

^ H O ^ C — Q H 4N O 2-P 152]

H.

.CH2NHCOC6H4NO 2-P

(91%)

ataque nu cle ofílico del ion y o d u ro sobre el átom o de carbono menos sustituido de la aziridina, para dar un interm ediario yodoetüado como [5 3 ] el cual se c o n v ie r­ te al producto com o se m uestra. Cuando es d ifíc il que se form e un interm ediario del tip o de [5 3 ], suele producirse una dim erización.

>o .. O N Q H C— N ^11

P-O 2

N a ® l®

4

acetona

CH3 CH3 "c H 2'|^

n.

P-0 2N C 6 H 4C =N -^ C -—C H 3 ----------^ P-O2NC6H4 CH3 [53]

28/209

(93% )

'C H 3

(fíef. 158b)

A n illo s de tres miembros con un heteroátom o

58'

{Ref. 161)

,.N

Nal

CH3S02-.^.N

------------y

acatona



(Ref. 180)

C15H 12O

QHs

C H 3O H (X )

reflujo, 2 horas

CH3

^

(Ref. 181)

C104®

Q H sv

/C H 3

reflujo

"U '

(Ref. 182)

10-20 horas

H

C6Hs\___

tolueno +

(z)

C H 300C C=CC00CH 3

I

(Ref 183)

QHs

NaOCiHs +

(a')

reflujo, 11 horas

C H ,( C O O C ,H ,h

(Ref. 184)

7 0 ® C, 3 horas

/ \ ^ C (b')

0 0 CH3

C H jO N a C H 3O H

(Ref. 185)

Anillos de tres miembros cbn un heteroátom o

62

2. Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes transfo r­ maciones:

SOjH)

( C H j-

(a)

C H 30 H

Y í> ^

(CH30)jCH OH

HO

{Ref. 186) C4H5

C1

K 0 C (C H 3 ),

(b)

CH3

H

Q H 5CH CO CH 3

(C H jjjC O H

N

(Ref. 187)

NHQH5

I

CftHs HO

\

(!) LÍAIH4 (c)

(d )

(Ref. 188)

■“ p T hI o^

V

+

\ / 1750c

C6H5NHCH3

—

>

1 CH3

[Ref. 189) CH,^ *O H

HO

C H j

O C H ,

HCOOH

(e)

(Ref. 190)

7 CH3 CHj

,C O C !

(f)

(C2HJ3N C sH t

31/209

63

Ejercicios

C O jH

CsHs

CíHs C H C l,

H

(g )

H

! QHs CsHsN^O + Q H 5CH==CHC4Hs + Q H 5CH O + Q H 5 C H = N Q H

(Ref. 192)

s

BF3-(C2H5)20

[R e t 193]

(h)

CH= 0

O C H jC

(I) CICOOC2H5 (I)

C H jC C H iC H jN ^

'"’^p TÍTocíc HjIj. ' (C H ,) 2S™

N 1 COOC2H5

0

(Ref. 194)

C6H.C

QH5 KO C(CH 3) j

(i)

! CfiHs

tolueno !80 ^C (tubo cerrado)

(Ref. 195)

CeHs

H2N,

N

(2) neutralización

QHs

r\

(! ) H 2 N N H 2 H C IO 4

(k)

C5 H5 /

"C C H . O

(Ref. 196)

64

A n illo s d e fres miembros cori un heteroátom o

3. Explique cada uno de los siguientes resultados: a)

La reacción (1) se efectúa con dependencia de prim er orden con respecto

al sustrato orgánico y con dependencia de orden cero respecto al álcali, mientras que la reacción (2) es de prim er orden para cada com ponente:

CH2CH2CH3 OH e

H

C H jC H ^C H ^N C H iC H iB r------- ^

(I) (fíef. 197) COOCH3

H

CHjOOCNCHjCHiBr

b)

OH®

(2)

—-----^

La epoxicetona [I] al ser irradiada o calentada se convierte a un compuesto

isomérico de color rojo. A l elim inar la fuente de energía se obtiene nuevamente el compuesto [ I] incoloro. ¿Qué estructura tiene el isómero rojo?

(Ref. 198) Q Hs

c) A l romperse el anillo de la epoxicetona [ I I ] , se retiene la configuración en vez de efectuarse la inversión de configuración usual.

\

,

\iiniH V

CCeHs

CH,

HCI

Cl

----- ------->C H jC O O H

CH 3

OH

i'» CC5H5

(Ref. 199)

o [II]

d) A l tratar [ I I I ] con exceso de ácido /77-cloroperbenzoico en cloruro de m etileno se adicionan dos átomos de oxígeno para dar [IV ] '* 1754 y 1709 c m 'M - En medio básico, [IV ] experimenta una transposición sencilla a [ V ] . Diga la estructura de [IV ] y describa el mecanismo mediante el cual se transform a a [V ].

32/209

65

Referencias y notas

(1) (2 )

(fíef. 200)

Referencias y notas 1) El lector debe convencerse de que la inversión de configuración del átom o de nitrógeno en [ la ] seguida de rotación de 180° de la estructura re su lta n te d a [1 b ] , 2) A. T. B o ttin i y J. D. Roberts, J. Am . Chem. Soc., 78, 5126 (1956); ib id., 80, 5203 (1958); A. Loewenstein, J. F. Neumer, y J. D. Roberts, ib id., 82, 3599 (1960); A . T. B o ttin i, R. L. VanE tten, y A. J. Davidson, Ib id., 87, 755 (1965). 3) Examen similar de los espectros de r.m.n. de derivados de azetidina piro lid in a , piperidina y m orfolina demostró que la inversión de la configuración de nitrógeno en estos anillos de mayor tam año era demasiado rápida para medirse, aún a —77° C. 4) a) D. Swern, Chem. Revs., 45, 1 (1949); 6) D. Swern, Orfir. Reactions, 7, 378 (1953); c) H. O. House, Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamín, Inc., Nueva Y o rk, 1965, capítulo 5. 5) N. N. Schwartz y J. H. Blumbergs, J. Org. Chem., 29, 1976 (1964). 6) The F.M.C. Corp., Nueva Y o rk , N.Y. 7) a) A. Rosowskyn A . Weissberger (ed.), The Chemistry o f Heterocyclic Compounds, V o l. 19, Parte I, I nterscience, Nueva Y o rk, 1964, capítulo 1\b ) R. E. Parker y N. S. Isaac, Chem. Revs., 59 ,737 (19 59 );c) S. Winstein y R. B. Henderson en R. C. EIderfieId (ed.), Heterocyclic Compounds, Vol. 1, W iley, Nueva Y o rk , 1950, capítulo 1. 8) a) P. D. B artie tt, Rea. Chem. Progr. (Kresge-Hooi

/-N H R CH2 ^ N C Ii

-HCl® ------ ^

/N -R K ^ N —Cl

-RCl >

(2 5 -3 3 % )

CH,

/N II

(fíef. 12)

-

[6]

riñas se recurre a la oxidación fácil de las diaziridinas correspondientes con reac­ tivos com o óxido de plata, permanganato alcalino u óxido de m ercurio am arillo. Esta ú ltim a síntesis es general y produce elevados rendimientos. M »

(C H jC H ^C H zh C ^^^

AsiO

M

(CH3CH2CH2)2CC^||

{Ref. 13)

(81% )

REACCIONES

Los oxaziranos son compuestos oxigenados activos, comparables en gran parte a los peróxidos orgánicos, y pueden titularse yodom étricam ente con yoduro de potasio en ácido a c é t i c o . E l anillo de oxazirano suele descomponerse lenta­ mente en presencia de ácidos fuertes, pero es estable ante reactivos básicos débiles (no obstante ver la página 81). La estabilidad de este grupo de heterociclos varía en form a considerable con la naturaleza y el número de sustituyentes. Las diaziridinas, que también son un tip o de agentes oxidantes, suelen ser más estables que los oxaziranos;^ son ligeramente básicas y form an sales, pero tam bién se hidrolizan con rapidez en solución ácida para dar un compuesto carbonílico y una hidrazina.^^ El anillo de diaziridina es estable ante reactivos alcalinos. Las diazirinas, aunque son isómeros compuestos diazoalifáticos, presentan diferencias notables (son más estables y de reactividad mucho menor) en sus p ro ­ piedades, a excepción de su naturaleza explosiva (en los derivados de bajo peso m olecular). Los ácidos’ ^ y los álcalis’ ’ no reaccionan con el anillo a tem peratu­ ra ambiente.

Reacciones con fisió n del anillo

El anillo de los oxaziranos de tres miembros se rompe en todas sus reacciones, en contraste con los anillos de diaziridina y diazirina, en los cuales puede haber

79

Reacciones

/ ^ Q H 5C H -N C ( C H 3)3

LÍAIH4

Q H 5CH=NC(CH 3)3

[71

Q H 5 C H —N

{Ref. 2a)

(91%)

»2 Pt C H jO H

Q H 5C H 2 N H

[8 ]

(8S%)

(Ref. 2b)

sustitución sobre el nitrógeno (ver página 82). Por ejemplo, la reducción de [7 ] con h id ru ro d e litio y alum inio o de [ 8 ] con hidrógeno, da la imina y amina secunda­ ria correspondientes respectivamente.’ ® La hidrogenación catalítica de diaziridinas consume dos moles de hidrógeno y se form an dos aminas.

NH 2

CH 3CH2CH2NH 2 + /N H CH sCHi CH:;^^

(72%)

(61%)

+ NH3 (60%)

[Ref. 16)

En contraste, el hidruro de litio y alum in io , únicamente reduce a las d iaziri­ dinas que tengan cuando menos un átom o de nitrógeno no sustituido;'® en este caso nuevamente se produce rup tu ra del enlace N-N, pero los productos suelen d i­ fe rir de los que se form an en condiciones de hidrogenación. La hidrólisis ácida de 3-ariioxaziranos se produce con form ación de un alde­ h id o arom ático y una alquil hidroxilam ina. Se cree que esta reacción procede vía una protonación sobre el oxígeno seguida por ruptura del enlace C-0 para pro d u ­ cir u n io ncarb on iob en cílico estable que reacciona como se muestra a continuación. En el caso de los alquil oxaziranos se sigue una ruta distinta que probablemente se efectúa vía la form ación de una especie de nitrógeno deficiente en electrones. Cuando se encuentra algún átom o de hidrógeno en el átomo de carbono vecino, se

Q H 5C H -N C (C H 3)3

H2S04 H20 C H 30 H 2 5 “C

Q H 5CHO + (CH 3)3CNHOH (9 3 % )

(82% )

(Ref. 2a) «

OH

O ^H

1

H jO

Q H sC H ^ N C (C H 3 )3 ------- ^

QH5CH-^NC{CH3)3 k ^ H -rO )

A nillos de tres miembros con dos heteroátom os

80

H®

CH2--N(CH2)3CH3 ------- s H—O

H -O H I © K 'l CH 2— N—CH(CH2),CH 3

^-1

H3O®

CHiO + HN=CH(CH,.)2CH 3

H

0

CHx-^N^^-CH(CH2)2CH3

(R e f. 2 a )

C H 3 (C H 2)2C H 0 + N H j

CH2-N(CH3)3 [9]

H ^O

H—O

CH3

,C H , ■CH ,

CH3

/C H 3

CHjO + C H 3N = C

H 3O ®

>

CH3NH2 + CH3COCH3

\C H 3 produce un desplazamiento de h id ru ro ; pero en los demás casos, como [9 ], se o b ­ serva la migración del grupo alquilo.

Se ha observado que la hidrólisis ácida de d iazirid in as sigue una cinética de prim er o r d e n . A u n q u e la influencia de los sustituyentes del nitrógeno tienen poco efecto sobre la ve locidad , un a u m e n to de sustituyentes en el átom o de car­ bono acelera notablemente el proceso h id ro lític o , ta b la 2.1. Estos datos constio „20

T A B L A 2-1 V id a de a lg u n a s a z irid in a s en H 2 S O 4 2 IM a 3 5 C

Compuesto

Vida m e d ia , m in u to s

CH,

2

C H ,^

NH

,-----. 1630

-e ro

35,000

41/209

81

Reacciones

tuyen una evidencia de peso para un mecanisnno que involucre una ruptura iónica del ion diaziridino determ inantede la velocidad, com o se observa a continuación:

CHjCHjCH

\

NH

10% (COOHh

K

H jO ' reflujo,

20

^N H a CH j CH j CHC i ^N .

minutos

H—O

N H j

H jO

H

NHa

I

CHjCHaéH-r-N.

CHjCHjCHO +

NHNHi

(Ref 16)

(88%)

Aunque el anillo de oxazirano en sí es estable a reactivos básicos, los oxaziranos que tienen un sustituyente 2 -m etileno ó 2 -m etinilo com o [ 10 ], reaccionan vigorosamente con álcali en solución acuosa y alcohólica, produciéndose amoniaco en form a cuantitativa. Se cree que esta reacción se efectúa mediante form ación de un carbanión sobre el grupo sustituyente, que posteriorm ente se degrada a productos carbónílicos.

/^ \ QH5CH— N—CH3

ohS --- ^

[10]

1^ CéH5C H-^=CH 2

QHsCH— N—CH2

Q H jC H O + CH2O + NHj (91%)

(71%)

H jO

(Ref. la )

(80%)

La transposición de oxaziranos en condiciones térmicas resulta interesante; nuevamente se observa una diferencia de com portam iento entre derivados aril- y

82

A nillos de tres miembros con dos heteroátom os

alquil-sustituidos. Los primeros se isomerizan a temperaturas elevadas a nitronas (por ejemplo

[1 1 ])co n buenos rendimientos, mientras que los últim os suelen

O CH jC N

C6H5CH— NC(CH3)3

t

— ------ — >

Q H 5 C H =N C (C H 3)3

reflujo, 3 días

( 100%)

[111

(Ref 2a, 21)

?

dmf

---------- >■

- N - í- o c t il

H C — N H - t- o c tii

refiujo

H

(75%)

{Ref. 2a)

producir amidas.^* Como sucede en ciertas transposiciones de epóxidos (ver página 54 ), los oxaziranos de construcción adecuada como [1 2 ] pueden expe­ rim entar expansión del anillo durante la transposición.

P 300"C

N-iso- butil

- N - i s o - butil

[12]

{Ref. 2a)

(83%)

La descomposición térmica o fotoq uím icad e diazirinas, se efectúa con evolu­ ción de nitrógeno y form ación de interm ediarios carbenoides;^^ lo que ocurra con el carbeno dependerá, por supuesto, de la estructura molecular.^^ En las siguientes ecuaciones se ¡lustran ejemplos de algunos casos estudiados.

N

nitrobenceno reflujo, — N 2

{Ref 22b) (82%)

(18%)

CH3 nitrobenceno

C H j— c — c h ; i CH3

'N

«íMo. - N 2

CH

CH2

'C. i (80% )

-f

CH

CHi

.C.--=C^ (20%)

CH 3

{Ref. 22b)

42/209

^83

Reacciones

QH5NH2 ------->

:= o

CH5OH 25°C

C O N H C jH s

[Ref. 24)

(69%)

La fotolisis de diazirina en presencia de íra/ 7s-2 -buteno produce principalm en­ te írara-ciclopropano; como la adición al doble enlace es estereoespecífica, el m etileno que se genera de la diazirina probablem ente esté en estado do singulete.

M

CHjv,

/H

hv

\C H 3

-N 2

CH,

H

H \ /C H 3 (producto principal)

{Ref 22a)

Reacciones con retención del anillo Un procedim iento sintético interesante y de gran utilida d en esta categori'a es la adición de reactivos de Grignard a diazirinas. La reacción general se produce instantáneamente a 0°C.

+ Q H jM gBr

^NH o°c

(60% )

(Ref. 13)

Las diaziridinas que contienen cuando menos un grupo N-H, experimentan ciertas reacciones características de aminas secundarias, de las cuales la conden­ sación con d o ra l es tan sólo un ejemplo.''®

R \ /N H R ' / \ N —R"

R \

+

CCI 3 CH O

R'

/ N — C H O H C C I3

N ^R "

(Ref. 17)

A nillos de tres miembros con dos heteroátom os

84

Ejercicios

1 . Prediga el pro du cto principal de las siguientes reacciones:

(a)

?

K0 C(CH3)3

(CH3)3C - N - C - N - C ( C H 3)3 Cl

(Ref 15)

(C H jjjC O H

H

/^ C H 3

N aOCI

C5H 10N 2

(b)

(Ref. 25)

H N ^ .N H

N H jO S O jH ------- -^—

(c)

{Ref. 24)

3,

NH¡

O

II

(d)

QHsC

KOH ----^

(Ref. 26)

CH3OH

C.H,

2. Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes form acio­ nes:

N— CH3 I

(a)

o

FeS0 4 ►

C H 3N H C O (C H 2)h C O N H C H 3

I N HjSOí CH 30H

{Ref. 27)

O Q H sC \

(b)

0

O

1

CH3CO3H

C6H5'

{Ref. 26) C,H 6^5

O (c)

(H2SO4)

CftHsC. C.H.

95%

C2H 5O H

reflujo, 1 2 horas

O O C^HsC

CCsHs +

NHOH

( f íe f .

26)

43/:

85

Referencias y notas

CH3 /C H 3

HiO (d)

'C N

{fíef. 28)

CH3OH reflujo

M H

NaO CI

CH

3

\

/ N

(Ref. 29)

Referencias y Notas

1) a) E. Schm itz A. R. K a tritz k y (ed.),Advances in Heterocyclic Chemistry, V ol. 2, Academic Press, Nueva Y o rk , 1963, p. 83. b) E. Schm itz, Angew. Chem. Intern. E d , 3, 333 (1964); (c) W. D. Emmons en A. Weíssberger (ed.), The Chemistry o f Heterocyclic Compounds, V ol. 19, Parte I, Interscience, Nueva Y ork, 1964, C apitulo 4. 2) a) W. D, Emmons, Am . Chem. Soc., 78, 6208 (1956); 79, 5739 (19 57 );

b) L. Horner y E. Jürgens, Chem. Ber., 90, 2184 (1957); c) H. Krim m , K. Hamann, y K. Bauer, U. S. Pat. No, 2,784,182 Feciiado iVlarzo 5, 1957. 3) La reacción entre perácido e im ina probablemente se efectúa m ediante un estado de transición sim ilar al que se vio con anterioridad en el caso de epoxidaciones (ver página 2 ). 4) a) E. S clim itz, R. Ohme, y D. M uraw ki, Chem. Ber., 9 8 ,2 5 1 6 (1 9 5 6 ); b) E. Schm itz, R. Ohme, y S. Schramm, ibid., 97, 2512 (1964); c.) E. S chm itz, R. Ohme, V D. Muraswíki, Angew. Chem., 73, 708 (1961). 5) M. Schuiz, D. Becker, y A. Rieche, Angew. Chem Intern. Ed., 4, 525 (1965); A. H. Riebel, R. E. Erickson, C. J. Abshire, y P. S. Bailey, J. Am. Chem. Soc., 82, 1801 (1960); J. S. Belew y J. T. Person, Chem. ind. [Londres), 1959, 1246. 6) E. H o ft y A. Rieche, Angew. Chem. Intern. Ed., 4, 524 (1965). 7) Para un resumen de referencias sobre este tema ver la referencia la .

8 ) E. Schmtz,/4ng'eiv. Chem., 7 1 ,1 2 7 (1959). 9) R. F. R. Church, A. S. Kende, y M. J. Weiss, Am . Chem. Soc., 87, 2665 (1965). Estos autores encontraron que las diaziridinas de esteroide se fo rm a n con rendim iento moderado y sólo en ciertas ocasiones, y que la form ación del an illo depende de restricciones electrónicas y estéricas. 10) E. Schm itz, R. Ohme, y R. D. Schm idt, Chem. B e rt, 95, 2714 (19 62 ). I D E . Schmitz, ibid., 95, 688 (1962). 12) W. H. Graham, J. Org. Chem., 30, 2108 (1965), ver también J. Am.

Chem. Soc., 84, 1063 (1962). 13) E. Schmitz. y R. Ohme, Chem Ser., 94, 2166 (1961).

Anillos de tres miembros con dos heteroátom os

14) Siguiendo la estequiom etría que se da a continuación:

/O 1

^N R '

^ Rv + 2¡® + 3 H ® -----> = 0 + R'NH,® + I,

^

^

15) La m ayoría de las diaziridinas se pueden calentar a 100°C sin que haya cannbios; la d i-te r-bu tildiaziridin ora tan sólo experimenta una ligera des-

C

tc rt-

buti;

/ \ -N — N-tert-

but»

com posición en 2 horas a 175 C. [F . D. Greene y J. C, Stowell, J. Soc., 86 , 3569 (1964)]. 16) E. Schm itz y D. Habisch, Chem. Ber., 95, 680 (1962). 17) E. Schm itz yR. Ohme, ibid., 95, 795 (1962).

C/)em.

18) La reducción con h id ru ro d e litio y alum inio de oxaziranos 2-sustituidos, tan sólo produce aminas secundarias^^ por m otivos estéricos o electrónicos.

CH2—N-t-octii

LÍAIH4 —— >-

C H jN H -t- o c t il

éter

(7 3 “/ , '

,

19) Las 1, 2-dialquilaziridinas no son atacadas por este reactivo. 20) Cs. Szánay y E. Schm itz, Chem. Ber., 95, 1759 (1962). 21) a) M. F. Hawthorne y R. D. Strahm, J. Org. Chem., 22, 1263 (1957); b) J. S. S piitte r y M. Calvin, ibid., 30, 3427 (1965).; 22) a) H. M. Frey y 1. D. R. Stevens, J. Chem. Soc., 1965, 3101; 1964, 4700; 1963, 3514, Proc. Chem. Soc., 1962, 79, J. Am. Chem. Soc., 84, 2647 (1962); b) E. Schmitz, D. Habisch, y A. Stark, Angew, Chem., 75, 723 (1963). 23) J. Hiñe, D i valen t Carbón, Ronaid Press, Nueva Y o rk , 1964, W. Kirmse,

Carbene Chemistry, Academic Press, Nueva Y ork, 1964. 24) E. Schm itz, A . Stark, y C. Horig, Chem. Ber, 98, 2509 (1965), 25) R. Ohme, E. Schm itz, y P Dolge, ibid., 99, 2104 (1966). 26) A. Padwa, J. Am. Chem. Soc., 87, 4365 (1965). 27) E. Schmitz y D. Murawski, Chem. Ber. 98, 2525 (1965). 28) C. Kaneko y S, Yamada, Chem. Pharm. Bull. {Tokio), 14 555 (1966). 29) W. H. G raham ,7. Am. Chem. Soc., 87, 4396 (1965).

4/209

3 Anillos heterocíclicos de cuatro miembros

Los anillos heterocíclicos de cuatro mlemoros tienen propiedades químicas que son considerablemente distintas de las de anillos menores y mayores. Por ejemplo, el oxetano [1 ], laazetidina [2 ] y el tietano [3 ] suelen ser, por lo general, más estables que sus congéneres de tres miembros, y se requieren condiciones más

X) [1]

-----[2 ]

[3]

vigorosas para provocar la ru p tu ra de los anillos. Las |3-lactamas y las |3-lactonas, p o r otra p a rte , son co n sid erab lem en te más reactivas que sistemas análogos con anillos m ayores. El ú ltim o grupo co m p u es to m e n c io n ad o es m u y susceptible a reacciones que in cluyen el grupo c a rb o n ilo y p o r lo general el a n illo se rom pe con fa c ilid a d . A c o n tin u a c ió n se ¡lustran estos fenóm en os.

Las investigaciones espectroscópicas de [1 ] y [3]^ indican que éstas molécu­ las son virtualm ente planares (sim etría € 2 ^) y no cuadradas (debido a que el tamaño del heteroátom o es mayor que el átom o de carbono). La propensión de ^estos heteiociclos a la coplanaridad, en comparación con el ciclobutano que fo r­

45/209

87

Anillos heterooíclicos.de cuatro m iem bros

88

ma un pliegue, se ha atrib uido a una reducción en el número de interacciones de no enlace entre grupos metilénicos. A i restaurarse este factor estérico como, por ejemplo, en los dióxidos de tietano, se form a un pliegue pronunciado com o se observa en el hecho de que el d ió xid o de c/s-2,4-difen¡ltietano [4 ] es más estable que el isómero trans.^ H

QHb C6H5 »S»

NaOCHj QH.

QHc

"c íijD H

S(

02

O2 m

(Ref 2)

METODOS DE SINTESIS Reacciones de ciclización El m étodo que en la actualidad se emplea con más frecuencia para preparar anillos heterocíclicos de cuatro miembros es la ciclización. Por lo general estos procesos suelen efectuarse con le n titu d ; véase tabla 3.1. Las constantes cinéticas de segundo orden determinadas para la ciclización intram olecular de diversos cloroalcoholes en solución alcalina, sugieren que los 7 -cloroalcohoies a 80°C se ■ciclizan a una velocidad IO -2 veces más lenta que los j3-cloroalcoholes compara­ bles a 20°C.^ Por consiguiente, las primeras síntesis tuvieron que afrontar muchas complicaciones. No obstante, en la actualidad se han desarrollado diversas varia­ ciones que han mejorado no sólo los rendim ientos sino la aplicabiiidad de este m étodo quím ico, haciéndolo de tip o general. Por ejemplo, los oxetanos se preparaban inicialmente con bajos rendimientos por ciclización de 1.3 -Haiohidrinascon álcali y ya pueden obtenerse mejores ren-

Tabla 3-1 « Constantes cinéticas de prim e r orden (2 5 °C ) para ciclización de brom o alquHaminas'^

Amina

Constante cinética

B ríC H ^ ljN H j Br(CH2>3NH2 Br(CH 2 )4 NH 2 Br(CH,,)sNH2

0.036

B rlC H ^IeN H í

0.0005

'VSO 0.5

0.001

46409

89

M étodos de síntesis

dim ientos acetilando previamente las haiohidrinas y haciendo reaccionar a c o n ti­ nuación los acetil derivados con base.® El grupo acetato sirve tal vez para lim ita r la concentración de anión alcóxido presente en la solución en cualquier momen-

CICH2CH2CH2OH

KO H H 2O, HO°C (20 -25% )

[1] f -

KOH

H 2O, I40”C

CICH 2CH2CH 2O CO CH 3

(fíef. 6)

to , con lo que se favorece asi' el proceso de ciclización con respecto al de p o lim e ­ rización interm oiecular. En contraste con el caso de la preparación análoga de epóxidos, en la cual la sustitución acelera invariablemente el proceso de ciclización (ver página 28), el efecto de la sustitución alqui'lica en la síntesis de oxetano de­ pende notablemente de la posición en que se encuentra unido dicho grupo. Los rendimientos aumentan cuando hay sustitución alquilica sobre el carbono del carbinol, pero dism inuyen notablem ente cuando esta sustitución se encuentra en los átomos que tienen halógenos {porque predomina la elim inación E j ) o en los átomos de carbono centrales. ’

KOH, H iO

NaH

^30 „H

{Ref. 9)

(55%)

En ocasiones los m on otosilatosy m onobrosilatosde 1,3-dioles son más accesi­ bles, y se ha logrado con vertir moléculas con este tip o de funciones a oxetanos,

90

Anillos heterocrdicos de cuptro m iembros

Las azetidinas se preparan con frecuencia por desplazamiento nucleofi'lico intram olecular de algún buen grupo saliente en la posición 7 de una cadena de tres carbonos, en presencia de un grupo amino, o el anión de un grupo sulfonam ida.“ No puede emplearse el mismo m étodo para todas las azetidinas porque se presentan diversos nroblemas según el tip o de sustituyentes. La ciclización alcalina [5 ] para dar exclusivamente una aziridina (no se observa form ación de azetidina) demuestra de nuevo las diferencias cinéticas mencionadas antes.

N aO H

B rCH 2CH CH 2N H S02Ce,H 5

!

——

I

H2O

>

B rC H y

-srior-

Br

y

[5]

SO2 C5 H5 (85%)

(Ref. 11)

La azetidina [2 ] se obtiene con facilidad por dialquilación de clorobrom o trim e tile n o con p -tolué nsulfo na m ida / ^ seguida de reducción de [ 6 ] con sodio

SO2NH 2 I S % NaOH

CI(CH2) 3Br +

95% C2H 5OH reflujo

CH,

n ^ so 2c , h 4c h 3-p

[2]

(Ref. 12,13)

(55%)

6

[]

alcohol am ílico. La conversión de [ 6 ] a [2 ] puede lograrse sólo mediante un proceso reductivo de este tip o porque por lo general los anillos de azetidina

Y

no resisten tratam ientos h id ro lítico s drásticos. En las próximas ecuaciones se dan ejemplos de diversos métodos de obtención de azetidinas. Aunque la síntesis de tietanos plantean problemas similares a los que se en­ cuentran para obtener [ 1 ] y [2 ], pueden obtenerse buenos rendimientos mediante m odificaciones apropiadas. Por ejemplo, si bien 1,3-dicloropropano reacciona con sulfuro de sodioanhidro en solución de etanol para dar |3Jcon rendim ientos de 20 a 30% , se puede obtener el mismo producto con mucho mejor rendim iento con­ v irtie nd o prim eramente el 1 -bro m o -3 -clo ro -p ro p a n o a su sal de m on otio uron io y efectuando la descomposición alcalina de este interm ediario.* De nuevo, en

M étodos de síntesis

91

CHj

CH3 i

BrCHiCCHiNHCHj

CH,

50% K O H

{Ref. 14)

iOOX

CH, (80% )

H 0 ( C H 2) 3N H C ( C H 3) 3 - H C I

CISO jH

H0 S020 (CH2)3NHC(CH 3)3

(Ref. 15)

H20

•HCI

~NC(CH 3)3

destilación ai vapor

(47%)

^ „ . - \ ^ N H S 02C6H4CH 3-p

N aO CHj C H 3O H reflu jo

% CH2OSO2C6H4CH 3-P H

S O 2 Q H 4 C H 3 -P

H

■N

•NH

{Ref. 16)

alcohol isoamílico

H

H

(S S % )

(21% )

este caso el éxito de la obtención tal vez se deba a la liberación progresiva del ion mercapturo altamente n u cle ofílico en la solución. La condensación de epiclorhi-

H2NCNH2 H2O ^ N H

C I C H iC H iC H jS C t

2

g

Br

NaO H ^

(Ref. 17)

H jO

(45%)

drina con hidrosulfuro de bario produce la form ación de 3-tietanol [ 7 ] , '“ Como el 3-cloro-2-hidroxi-propanotiol puede aislarse con facilidad en las mismas condiO / \

C H jC H C H jC Í

-CH,sej HjS B a(O H )2

-

C H —C H j

Hj0,50“c L O H ^ C I

( R e f. 1 8 )

,

H O -^39% ) [7]

Anillos heterocíclicos de cuatro m iem bros

92

ciones a 0°C, tal vez se form e un m ercapturo interm ediario en este proceso. La preparación directa de |3-lactonas o j3-lactamas por desiiidratación térm ica de los ácidos jS-hidroxi o j3-am inopropiónico, no suele llevarse a cabo con é xito quizás debido a la facilidad con que estas sustancias experimentan elim inación j3.’ * No obstante, la reacción 0-haloácidos con un equivalente de base a tempera­ tura ambiente o m uy cercana a ella en condiciones de pH estrictamente co n tro ­ lado, puede emplearse para generar (3-lactonas. Aunque este m étodo en ocasiones se com plica por la form ación de un alqueno a través de una elim inación con ruta descarboxilación. Esta com plicación, que suele ser frecuente cuando el haloácido es a-disustituido, se debe a una elim inación interna en la que se pierde d ió xid o de carbono y un ion haluro, com o en [ 8 ]. Se demuestra en form a clara que las CftHs (CftHsliC-COOH C H jC I ^

o.46NNaOH.

[Ref. 20) 2

horas

(95%)

--NaOCjHs ---C2H5OH

[8]

2^2 --BrO

Q H sC H =C H B r

(47% )

(78% cis,

{Ref. 21)

2 2 % trans)

ciclizaciones son estereoespecíficas y se producen con inversión de configuración en el átom o de carbono que tiene el átom o de halógeno mediante el com porta­ m iento de [9 ] y [1 0 ]. En este ú ltim o ejemplo, como el anión carboxilato no puede aproximarse por m otivos estéticos a la cadena principal del átom o de car­ bono vecino, se produce una solvólisis normal. Aunque los ácidos|3-aminopropiónicos no producen fS-lactamas al ser calenta­ dos, los derivados adiados do muchos ácidos de este tip o pueden ser transformados térmicam ente a heterociclos de cuatro miembros. El éxito del m étodo se ha a tri­ buido a la form ación de interm ediarios como hidro xi lactonas [11 ],

En oca­

siones se han empleado reactivos com o clo ruro de acetilo, tric lo ru ro de fósforo y clo ruro de tio n ilo para cerrar el anillo de ¡S-aminoácidos; no obstante, estos reactivos han sido desplazados casi en su totalida d recientemente desde la apari-

48/2

93

M étodos de síntesis

0 = C — C 6 H 4 B r-p Br

C— Q H 4 B r-p

—-o

1% N aH C O : t.r.

2

horas

{Ref. 22)

CO O H

(97 % )

t.r. 10 días

C ~ -Q H 4Br-p

OH

OH

{Ref. 22) COOH

CHj C H j— C — C O O H

C^Hs—CHNC0 CH(CH3)2

^

CH^CjHs

CHj C H j-

+ CftHs"

-N

(CH3)2CHC0 0 H

(Ref. 23)

CHiC^Hj

(50- 60 % ) ción de las carbodiimidas. El logro más notable con reactivos de este tip o ha sido la síntesis total de la penicilina V [12].^®

94

A nillos heterocíclicos de cuatro m iembros

N—

C H ^ S ^ C -C H j 'C H 3 0 = c H tli-------

SOCI2

"CO O CH ,

OH

■HCI

(Ref. 24)

C^HsOCHjCONHCH HOOC

CH 3

(1) K O H (l equiv.)

CH3

HN-

(2) C(,H||N==C=--NC6H|

COOH

.C H 3

CftHsOCHiCONH.

(Ref. 25)

'C H 3 [12]

'C O O H

La reacción de ásteres de /3-aminoácidos con reactivos de Grignard a menudo se emplea para preparar jS-lactamas y, en realidad, constituye el m ejor m étodo para preparar el compuesto principal de la serie. El im pedim ento estérico en el brom uro MgBr éter

H2NCH2CH2COOC2H5 +

-NH

0-2 5°C

CH,

(5 0-75% )

{Ref. 26) de m esitil magnesio evita que se efectúe una condensación posterior en el grupo carbonilo reactivo. Se han investigado otros procesos diversos incluyendo alquilación intram olecular, y los dos más im portantes son la form ación del anillo catali­ zado con base de cloroacetam idom alonatos de d ie tilo N-sustituidos'^''' y la adición intram olecular tip o Michael de acilamidas sustituidas com o [13].^® A u n ­ que ambos procedim ientos por lo general producen ¡3-lactamas con alto rendimien-

49/2

95

M étodos de síntesis

C O O C 2H 5 Amberlita

C^Hs—N—CH CO O C2H 5

C0 0 C2H5 C0 0 C2H5

C6H5- N

IR A -4 0 0 (OH®)

0 = C — C H 2CI

(90%)

COOC2H5

COOC2H5 COOC2H5

Cí Hb- N -

Q H 5— N — C H C O O C 2H5

{Ref. 28a)

dioxano

0 = C — C H = C H C O O C 2Hs

"CH2COOC2H5

*■'■■■ 2

[13]

(Ref. 29) CH,

C H 3-

hv

c=o

COO CH 3

CH3.

+ N2

CH2CI2 IO°C

I

N2=C -C6H 5

QH5

{Ref. 30)

to, su defecto es que los heterociclos resultantes tienen uno o dos grupos carbalcoxldo en posición 4, lo cual im pide que los métodos sean generales. Un nuevo método de síntesis pat a obtener j3-lactamas que emplea a-diazoamidas, tal vez sea de aplicabilidad general. Rutas de combinación directa Otros métodos para preparar ciertos sistemas heterocíclicos de cuatro m ie m ­ bros se siguen mediante la com binación de dos componentes bifuncionales. Por ejem plo, la fotocicloa dición de compuestos carbonílicos a olefinas produce la form ación de oxetano vía el estado n ->7t * carbonilo.^' Se observan reacciones com petitivas cuando la olefina tiene átomos de hidrógeno que puedan ser e x tra í­ dos con facilidad (con lo que se producen carbinoles o pinacoles) o cuando se form an productos derivados del trip le te 7r->7r* del dieno. Se ha dicho para generalizar, que las cetonas que no se reducen a carbinoles al ser irradiadas en alcohol isopropílico, no pueden form ar oxetanos.^* ■ CH2 4 5 0 Watts arco de Hg

C 6H 5"

C .H ,

CHi

CH,

CéHfi, 5- IO°C

(Ref. 31)

C .H H 5C 6

CH3

(93%)

96

A nillos heterocíclicos de cuatro m iem bros

La condensación de cetenos con compuestos carboni'licos, por lo general en presencia de catalizadores com o ácido bórico, cloruro de zinc o eterato de triflu o ru ro de boro, suele dar buenos rendimientos de j3-lactonas. Las condiciones de reacción, en especial el pH, se deben controlar con cuidado para reducir al m ín im o las reacciones secundarias posibles. Los cetocetenos también reaccionan CHi ZnClz

{Ref. 32) O

o-

,IO °C

o

o

( 88% )

Q H s-

(Ref. 33)

CfiHs

-Ns

Q Hs"

X íH s

(72%) con facilidad con iminas a temperaturas ordinarias para producir (3-lactamas con buenos rendimientos, pero no se ha logrado efectuar la sustitución de cetenos m onosustituidos en la cicloadición debido a que reaccionan con demasiada le n ti­ tu d y tienden a polimerizarse.^**^ Los acil aminocetenos generados in situ me­ diante reacción de un clo ruro ácido con una amina terciaria, se condensan con iminas para dar acil amino-j3-lactamas con buenos r e n d i m i e n t o s . A ú n no se ha establecido el alcance de esta reacción de cicloadición, pero es evidente que el proceso no es de tip o general para todos los cloruros de ácido o iminas. O N— CH 2CCI + C6HsCH=NQH5

N-

(Ref. 34) -N -C ^ H s

Ó

QHs

(50%) El isocianato de clo ro su lfo n ilo reacciona con diversas olefinas para form ar losN-clorosulfonil-j3-lactamas correspondientes,^® de los cuales se puede elim inar el

50/2b9

97

Métodos de síntesis

grupo clo ro su lfo n ilo co n relativa facilidad. El producto de cicloadición puede estar contam inado con frecuencia con isómeros de cadena lineal; en ciertos casos, estos isómeros pueden predominar.^® Según los productos observados, se puede deduCH

CH 3

\

CH3

3

CH 3—c -e C==CH2

0.

20°C

N-

CIO2S

[141

C I0 2 S N = C = 0

CH.

CH, CH .

CH2= C —CH2 H N — C = 0

CIO 2S

I

CIO2S (70%)

(30%)

(Ref. 36b)

(Ref. 37) (7 6 % )

(46%)

cir que el mecanismo de la reacción incluye un ataque e le ctro fílico en la posición del doble enlace por el grupo isocianato; tal vez se form a una especie dipolar com o [1 4 ]. Este zw itte rio n puede reaccionar form an do el anillo heterocíclico o m ediante un desplazamiento p ro to tró p ic o para pro du cir amidas de N-clOrosulfonilo de ca­ dena abierta. Otra aplicación de u tilida d para esta reacción es la adición de iso­ cianato de clo rosu lfonilo a alenos.^®

C H j\

C IO aS N C O

CH 3^

éter C H , CH,

CI02S''

CH

CH 2 CsHsSH ------!, piridína acetona

V 1 1

3

CH3-

{Ref. 38) HN-

98

Anillos heterocíclicos de cuatro m iem bros

Es posible obtener j3-amino-|8-lactamas haciendo reaccionar cantidades equimolares de un isocianato y una enamina i3,j3'-disustítuidas/®^

CH,

CH,

CH,

CH,

{Ref. 40a) ''N QHs

Ñ ^ K _ e " 'Q H s (84 % )

No obstante, ios requisitos estructurales de la enamina son m uy especi'ficos, /a que lasenaminas|3-monosustituidasal parecer no form an /3-lactamas estables; sólo

CH3 H \ c /N -C H 3 + CsHjNCO CH 2 CHj

CH ,

CH3

Kj CH3CH2—

H

(CH3)2N \ ^ / H

K H eV1Q H 5

!l

CH3CH /

(Ref. 39)

,C— CONHCsHs

kJ

se observan productos de cadena abierta. Es probable que se siga un mecanismo con abstracción de un hidrógeno en posición (3 en form a exclusiva. Las enaminas y otras oiefinas activadas de manera apropiada com o acetaíes ceténicos o aminales ceténicos reaccionan con sulfenos (ver página 24) tal vez mediante una ruta de cicloadición,**^ para dar derivados de d ió xid o de tietano. Aunque la reacción se lia empleado m ucho desde su descubrimiento,'*^ en especial porque el d ió xid o de 3-am inotietano sirve com o precursor excelente p u s las sulfonas de tieteno correspondientes, com o [15],"^® la reacción no parece ser de tip o general, ya que se obtienen compuestos de cadena abierta con algunos reac­ cionantes y en determinados sistemas de disolventes.'*^

99

Reacciones

disolvente

(C H 2= S 02 ) + (C2Hs)3N •H C l

CH3S02CI + (C2H5)3N N(CH3h

N(CH3h +

[C H 2 = S

0 2

dioxano -------------- >

]

{Ref. 42)

-S O ,

(73%)

OCH 2 CH3 /O C H 2CH3

éter

C H 3C H 2 O -

(Ref. 43) -S02 (65%)

,N

/

O

o

W

CH 2 = C

^

^

N

N-

V _V

+ [C H 2 = S 0 2 ]

(Ref. 44) -S02

O

W

(84%)

CH3. X=C C H 3"

+

'^N(CH3)2

[C H 2 = S 0 2 ]

(CH3)2N ^ (1) C H I, C H 3 0 H -------------5 3

-S 0 2

CH3 -

CH3 (75-80% )

(2) Ag^O, H 2 O

(Ref. 46) C H 3-

-S O 2 CH3

(50%) [151

REACCIONES Los heterociclos de cuatro miembros sufren muchas de las transformaciones características de sus homólogos inferiores (cap ítu lo 1 ), pero por lo general p re ­ sentan menor grado de reactividad debido a,que hay menor tensión en el anillo. Por consiguiente, las reacciones características de estos sistemas son principalm ente rupturas del anillo. De nuevo se hace la aclaración de que no se hablará de procesos que no sean característicos de los anillos de cuatro miembros.

100

Anillos heterocíclicos de cuatro m iembros

Apertura electrofílica de anillos

Por lo general, los oxetanos, azetidinas y tietanos suelen ser especialmente susceptibles a! ataque de reactivos electrofílicos, y los anillos se rompen con fa ci­ lidad. Las reacciones no catalizadas, en contraste, se efectúan con mucha le ntitud . La dirección de ruptura del anillo de oxetanos asimétricamente sustituidos, no siempre se puede predecir ya que el proceso no es estrictamente 1 ; las pruebas indican que existe un mecanismo de “ empuje y ja ló n " (ver página 40), en el cual no siempre se generan iones carbonio totalm ente desarrollados. De manera similar a epóxidos análogos (ver página 46), el 2-m etil-oxetano [1 6 ] parece reaccionar con clo ruro de hidrógeno o clo ruro de acetilo vía un ion oxo nio interm ediario

2 H CI

(Ref. 48)

CICHiCHjCHjNHj-HCI

-N H CH3CH2OH

CH3CH,0 (CH,) 30 H (58%) 'Cl

Ch C H C I3 , -

(Ref. 49)

CICH2CH2CH2SCI

70X

'C l

(Ref. 50)

(30%)

que es atacado posteriorm ente en el carbono a con m enor im pedim ento, m ien­ tras que el 2-feniloxetano [17 ] da únicamente productos resultantes de la genera­ ción de un ion carbonio bencílico. En contraste, la reacción Friedel-Crafts de [1 6 ] y [1 7 ] con benceno en presencia de cloruro de alum inio da exclusivamente

•CH, HCI

---O

6

> CH3CHCH2CH2CI + CH3CHCH2CH2OR

C H 3C O C ! C íH t . 0- S X

[16]

OR R= H

Cl (94 % )

(6%)

(Ref. 51)

R = C 0 C H 3 (63% )

(37% )

(Ref. 52)

y C (,H s

Q H 5CH CH 2CH 2O R

__O [1 7 ]

C H 3C O C I C sH 6 , 5°C

(Ref. 51)

Cl

R = H (35% ) ;

R = C 0 C H 3 (7 S % )

52/

101

Reacciones

los 3-aril-1-propanoles correspondientes.

Es evidente que en estos últim os ejem ­

plos es necesario que existan interm ediarlos catiónicos, ya que los tipos de apertura de anillo favorecen al ion carbonio más estable.

A lC b

QHs

C6H5CHCH2CH2OH

(Ref. 53)

R R= CH 3.Q H s

(50-70% )

Aunque com o era de esperarse, las j3-lactonas se hidrolizan con rapidez a /3-hidroxiácidos en medios acuosos, o el mecanismo de esta hidratación varía según el pH empleado. Por ejemplo, en ácido fue rte los heterociclos de este tip o se rompen mediante la heterólisis bim olecular de oxígeno acílico (A^(^2) (para ásteres y 7 -lactonas), mientras que en solución neutra o levemente ácida se p ro d u ­ ce una heterólisis bim olecular de oxígeno a lq u il ico (fi^¿ 2).® ‘* Los distintos tip o s de ruptura se hacen aparentes al emplear o al someter (3-lactonas 3-sustituid as con actividad óptica a hidrólisis.^* Como ilustra la siguiente ecuación, ciertas /3-lactonas se convierten exotérm icam ente a ácidos acrílicos sustituidos con ácidos sulfúrico concentrado o triflu o ru ro de boro.

(Ref. 55)

CH,

CH 3. CH 3'

CH, CH,

:C = C H C 0 0 H

(Ref. 57)

(60% )

Como era de esperarse según la explicación anterior, los alcoholes reaccionan con |3-lactonas en condiciones neutras (m uy lentamente) o débilm ente ácidas

102

Anillos heterooíclicos

cuatro miembros

(con rapidez), mediante ruptura de anillo por el oxígeno a lqu il ico para dar ácidos /3-alcoxipropiónicos y sus ésteres, ásteres hidracrílicos y poliésteres.®* El fenol y la j3-prop¡olactona reaccionan con le ntitud a temperatura ambiente para dar ácido j3-fenoxiprop¡ónico. No obstante, en presencia de cantidades catalíticas de ácido sulfúrico se produce un cam bio notable en la reacción; se aíslael hidroacrila to de fen ilo , que se produce por fisión del oxígeno acpílico.*® Esta aparente paradoja se debe a que la basicidad del fenol es mucho menor que la del metanol.

C iH sO H ^ 1 0 0 ” C,

6

QH5OCH2CH2COOH

horas

(l'* - 8 % )

(fíef. 59)

V trazas de H j S o T ^ SÓ °C , 2 0 minutos

HO CH

2

C H 2C O O Q H

5

(39.8% )

Como resultado, la concentración de ácido refleja en metanol el ataque no catali­ zado de disolvente sobre el éster con anillo de cuatro miembros, mientras que en fenol revela el mecanismo lim itante catalizado con ácido, com o se puede observar en soluciones fuertem ente ácidas en agua o metanol.®® Por ú ltim o , la hidrólisis catalizada con ácido de ^-lactamas parece ser más lenta que la hidrólisis alcalina (ver página 105), y por este m otivo se le ha puesto m uy poca atención. Los heterociclos de este tip o , aunque tienen reactividad m uy in fe rio r a la de las jS-lactonas, tienen reactividad mucho m ayor que las amidas normales, con excepción de las j3-lactam as altamente sustituidas, que son especial­ mente estables a la hidrólisis ácida. Apertura nucleofílica de anillos Los heterociclos de cuatro miembros reaccionan con nucleófilos a velocidad notablemente lenta en comparación con los anillos de tres miembros. Por ejemplo, el oxetano se rompe en presencia de ion h idró xido con una le ntitud 10 ^ veces menor que el ó xid o de etileno;®* con otros aniones las reacciones deben efettuarse

10% N iO H 1 B 0 “C, 4 horas

0 (CH2) 30 H (Ref. 48) (2 8 % )

Reacciones

103

+

X ---I 5 -0-->

CH3NH2

CH 3NH(CH 2)30 H

tubo sellado

(Ref. 62)

(45%)

Q H 5CH2SH

+

10% NaOH reflujo,

6

Q H sCH2S(CH2)30H

(Ref. 63)

horas

(63%) durante lapsos largos y a temperaturas elevadas para lograr rendimientos m odera­ dos. A diferencia de sus homólogos de m enor tamaño, las azetidinas y los tietanos son bastante resistentes a la acción de bases y nucleóflíos, propiedad que se refleja en los métodos de síntesis empleados en su preparación (ver explicación anterio r). Además, diversos tietanos funcionalizados se han tratado con reactivos nu cle o fílicos sin evidencia de ruptura del anillo. HO

NaBHí

S

H2N N H C O N H 2

H2N N H C

0

>

(Ref. 64)

N ^

(Ref. 65)

Cuando se hacen reaccionar anillos de cuatro miembros, el átom o de carbono con menor im pedim ento es atacado por el nucleófilo, y predomina uno de los productos. .Q H , (1) C H jM g B r, éter

(2) HjO

C6H5CHCH2CH2CH3

i Ref. la)

OH

CH3s

-CH 3

(I) LÍAIH4 , reflujo, 2 6 horas

(2) H2O

CH3CHCHCH3 HO

CH3

(58%)

(Ref 66)

La reacción de j3-lactonas con reactivos nucleofílicos (incluyendo la hidrólisis alcalina) se efectúa en general por el mecanismo de heterólisis de oxígeno a lqu ílico bim olecular para dar una sal de propionato/3 sustituido. En los siguientes ejem ­ plos se ilustra este fenómeno. N o obstante, estas reacciones a menudo se com plican

A nillos heteroci'clicos de cuatro miembros

104

porque el heterociclo reacciona con el disolvente, la /3-lactona se polim eriza o se produce una poliadición por ataque nucleof ílico de los aniones carboxilato recién generados sobre la |3-lactona que aún no ha reaccionado. (QHs)2.

P

C^Hs (1)

20 % N a O H

"~95%C¡H^Oh72?C

>

C^Hs—C —CO O H

(2) HCI

{Ref. 67)

CH2OH (57%)

CHjNOa.lSX

+ (CH3hS

(2 ) HCI

^ S —CHjCHiCOOH ^

Cl® (Ref. 6 8 )

(75- 78% )

9

II

9

II

+ CH 3 CCH 2 COC 2 H5

(I) NaOCjHs, CjHsOH, 25 "C

(2) HjO»

c h j Cc h :

.C 0 0 C2H5 'C H 2CH2C0 0 H

(35% )

{Ref. 69)

(1) NaCI, H2O (2 ) H3O®

-O

CICH2CH2COOH

{Ref. 70)

(34% )

En contraste, la reacción de |3-lactonas con amoniaco o aminas no produce polím eros ni oligómeros en cantidaoes significativas. En casos de este tip o , la ruptura se produce en ambas posiciones posibles y las proporciones relativas de los productos dependen, por orden de im portancia, de la naturaleza de la amina empleada, del medio de reacción y del orden de adición de los reaccionantes. A ún no se interpretan estos resultados de manera apropiada, pero se han desarro-

H0 (CH2)2C0 N +

V

'N —H ; n ( c h 2)2C0 0 h

liado algunas reglas empíricas. Por ejemplo, aunque la form a en que se romperá el a n illo no puede relacionarse con el grado de basicidad de la amina, se sabe que

Ejercicios

105

empleando agua como disolvente la form ación de hidracrilam ida se favorece, mientras que en a ce to n itrillo o alcohol ter-bu ti'lico los principales productos son aminoácidos. Adema's, cuando se añade la amina y la (3-lactona el principal p ro ­ ducto es el aminoácido, mientras que cuando se efectúa la adición en sentido inverso, se observa la form ación de la amida. La hidrólisis alcalina de /3-lactamas es de gran aplicabilidad y por lo general se obtienen /3-aminoácidos en rendim ientos elevados. La cinética de estas reac­ ciones varía mucho según la naturaleza y núm ero de sustituyentes en el a n illo . En la tabla 3-2 se incluyó la N -itietilacetam ida paia fa cilita r la comparación con un sistema libre de tensiones. Tabla 3-2 ■ Constantes cinéticas aparentes de segundo orden para la hidrólisis de (3-lactamas

(NaOh 0.5 N en etanol de 850 /o, 5 0 “ C) Sustituyentes

10 '^ l nitrógeno > azufre, las estructuras de resonancia [b j, -[9 1 son de menor importancia en el caso de furano, en relación al p irro l y al tio fe n o (el oxígeno se resiste más a ceder su par de electrones), y por consiguiente el furano es el menos "a ro m á tico " de los tres heterociclos. Se tienen otras pruebas en favor de la estructuras deslocalizadas, por m edicio­ nes de la lo ng itud de enlace (la longitud de los enlaces heterocíclicoses interm edia

59/:

115

Furano, pirrol y tio fen o

Tabla 4-1 Calores de combustión y energías de estabilización de heterociclos de cinco nniennbros^ A h , kal/mole Compuesto

Experimenta!

Benceno Furano Pirrol Tiofeno

789 507 578 6 12

Calculado

E.E.

827 523 594 623

37.9 16 16 11

entre los enlaces usuales simples y dobles), espectros de microondas y ultravioleta, y momentos dipolares. En estos últim os estudios, mediante la comparación de los momentos dipolares de los heterociclos con los de compuestos de referencia a p ro ­ piados con vectores dipolo conocidos (los extrem os de las flechas apuntan hacia el extrem o negativo del d ip o lo ), se sabrá que existe deslocalización del par de elec­ trones del anillo, por lo cual hay aportaciones significativas de las estructuras polares de resonancia.

O

O H

I.7D

I.57D

S 0.S2D

'N '' H

0.7D

I.80D

I.87D

Por consiguiente, la arom aticidad de estos heterociclos depende de los dos electrones que el heteroátom o aporta al sistema-TT. En el caso del pirrpleste re q u i­ sito impide que el átom o de nitrógeno tenga el par de electrones comúnm ente asociados con aminas orgánicas, y por ta n to el p irro l, sólo puede form ar una sal a expensas de su carácter arom ático. Por ta n to el pirro! es una base m uy débil ( p K g = 0.4), que en realidad se protona de preferencia en un átom o de carbono del a n illo en ácido fuerte^ y que se polim eriza en estas condiciones probablemente por a ta ­ que de una molécula de p irro l no protonada sobre su ácido conjugado.'* Los furanos reaccionan violentam ente con ácidos fuertes, pero la hidrólisis cuidadosa en ácidos m ineralesdiluidos puede producir compuestos 1,4-dicarbon ílicos con buenos rendimientos. La presencia de sustituyentes sustractoresde electro-

116

Fu rano, pirrol y tio fen o

H H

+ H®

± = ?

V

/

H

h

+ //

(Ref. 5)

\

le

1«

H

H

{principat)

nes en el núcleo del furano, dism inuye la basicidad del heterociclo y lo hace más estable frente a ácidos inorgánicos.

H H jO , C H jC O O H

H—7----- ¡y

H2O

(H 2 S O ,),z (

H—0 „ O I"

H

C H 3 C O C H 2 C H JC O C H 3

(fíe f.

6)

(86-90% )

El tio fe n o , aunque carece prácticamente de propiedades básicas, si' reacciona con el reactivo de Meerwein [1 0 ] produciendo una sal estable de s-m etiltiofeno.^ Por tan to , parece que el par de electrones "adicionales” de azufre no com partidos puede coordinarse en ciertos casos sin que el anillo se destruya. A! intentar oxidar

„

^

+ (CH3)30®BF4® [10]

(I) CH2CI2 >

(2) NaPFs, H jO

pe e

1

CH3

(Ref. 7 )

al tio fe n o se produce [1 1 ], que probablem ente procede por una reacción de DielsA lder del su lfó xid o de tio fe n o interm ediario sobre la sulfona de tio fe n o . Se ha logrado sintetizar 1,1-d ió x id o de tio fe n o [1 2 ] en seis pasos a partir de sulfona de b u t a d i e n o , p e r o sólo es estable en solución diluida. Tiene gran reacti­ vidad y puede actuar com o dieno o d ie n ó filo en la reacción de Diels-Alder. A continuación se dan varios ejemplos. A sí, las reacciones de [1 2 ] son características de un compuesto insaturado, no de una especie aromática. También se ha obteni-

^

117

M étodos de síntesis

(Refs. 8, 9)

{Ref. 10b) 02 (34% )

(Ref. 10c) COOC2H5

(50% )

^ ^ C O O C ,H s ^ C O O C jH s

-SOa ------- > ^ W ^ C O O C jH s (18%)

(Ref. 10c)

do 1-óxido de tio fe n o en solución, pero su estabilidad es in fe rio r a la de [1 2 ], y se dim eriza espontáneamente mediante una reacción similar característica de los dienos.

METODOS DE SINTESIS El fu rano [1 ] se puede obtener económicamente de su derivado 2-aldehi'do, el fu rfu ra l, que a su vez se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscaras de avena o de otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosa, com o mazorcas de maíz*^ y paja. A l hacer pasar el aldehido en fase vapor sobre catalizadores com o el níquel (2 8 0 °C)'"* o cal ( 3 5 0 ° se obtienen altos rendimientos de furano. O tra alternativa es convertir el fu rfu ra l en ácido fu ro ic o mediante la reacción de Cannizzaro,*® o de preferencia mediante oxidación atmos-

Fursno,, pirrol y tiofeno

lia CHO

CHO

1

c==o

C —O H

H— C — O H

^1

CHO

I

1

II

12% HCI

I

C—H

H ® H O -~ C — H

H— C — H

I

H _ C —OH

H— C —O H

CH ^O H

CH2OH

I

H - . - C - ^ H ^ h®

I

CH20 H

Hv / \ CH 2 c = o " H* ^ 9 /

S \/O H

H** O"

CHO

CHO

( ~ I 00%)

H

férica en presencia de sales cuprpsas y de plata en medio alcalino;*® a continuación puede efectuarse una descarboxilación térmica del ácido a fu ra n o .*’

(1) N a O H

2 ^ ^ „ > - C H O + O, (2) H3O® 200“C

' (fíefs. 16, 17)

COOH '-O"

(86t 90%)

(72- 78%)

El p irro l [2 ] se prepara comercialmente mediante destilación fraccionada de alquitrán de liu lla y aceite de liueso, o liaciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobre un catalizador de alúmina a 400°C . En el segundo proceso se puede sustituir elamoniaco por una amina prim aria, y en este caso se obtiene un p irro l 1 -sustituido. RNH2, HjO ■ ------------- > A I 2 O 3 , 400°C

O tro m étodo mejor para obtener pirróles a partir de furanos emplea los interm e­ diarios 2,5-dialcoxitetrahidrofuranos (ver página 143). El p irro l tam bién se puede obtener en el laboratorio en form a conveniente calentando mu cato de amonio;** a temperaturas elevadas, la sal de am onio se disocia dando ácido libre, que sufre deshidratación, descarboxilación y por ú ltim o ciclización con el amoniaco. La síntesis comercial de tio fe n o [3] se efectúa mediante ciclización de butano.

61/209

119

M étodos de síntesis

OH

NH/

H

_ (37-40%)

(Ref. 18)

CH2COO®Na®

I

CH2COO®Na®

+ P7S3

{Ref. 20a) (25-30%)

butadieno o butenos con azufre; los constituyentes se someten a unprecalentam iento a 600° C y se hacen pasar con rapidez a través de un tu b o de reacción (el tiem po de contacto es de 1 segundo aproximadam ente); los gases de salida se enfri'an con rápldez. Los materiales que quedan sin reaccionar se someten a recircula­ ción, y el tiofe no redestilado tiene una pureza del 99%/® A escala de laboratorio, el tio fe n o se prepara calentando una mezcla de succinato de sodio y trisu lfu ro de fósforo.^® En este método se aprovecha la condición de que la posición de lossustituye ntes en el heterociclo se puede con tro la r mediante la elección adecuada del ácido succínico sustituido. Síntesis de Paal-Knorr^^ El procedim iento general por medio del cual se calienta un compuesto 1,4-dicarbonílico enolizable con un agente deshidratante, (H 2 SO 4 , P2 O 5 , Z n C lj, e tc ), o bien, con amoniaco o una amina prim aria, o con un sulfuro inorgánico, recibe

O . H®

11^

Q

Lj

i

ácido polifosfórico

T ^6^5 ---------1 4 0 -1 5 0 “ C

C5H5

QHs (6 2% )

120

Furano, pirrol y tio fen o

C h ^O H

/C H j C H 2 —C = 0

(NH^jaCOj

CH2—C= 0

lOO-MS-C

^C H 3

C H 3^'

O ^C H .

3^C H 3

(Ref. 24)

H o ) ^ CoH

H (81-86%)

Q H s- C o

CéHs

aC H ihC O O CH j

PjSs

C6H5-C^C(CH2)2C00CH3

o

'S -

~(CH2)2C0 0 CH3

(50%)

(Ref. 25)

el nom bre de síntesis de Paal-Knorr. Como existe gran cantidad de compuestos dicarbonílicos de este tip o , la reacción puede aplicarse en muchos casos. El me­ canismo de este grupo de reacciones se ha estudiado poco, pero a continuación se sugieren las rutas probables. La fuerza m o triz en todos; estos procesos se debe a la estabilización que se logra al formarse el heterociclo aromático.

Síntesis de fu rano de Feist-Benary y síntesis de pirróles de Hantzsch

27

La reacción de una a-halocetona o aldehido conun|3-ceto éster (o /3-dicetona) en presencia de una base tal como h idró xido de sodio o piridina, conduce a la fo r ­ mación de furanos. Cuando una base nitrogenada com o el amoniaco o una amina prim aria participa en la reacción, la reacción con el cetoéster precede a la condensa­ ción con el componente halocarbonílico, produciéndose predom inantem ente p irro l. Es probable que la primera reacción se efectúe mediante una 0-alquilación inicial, seguida por un cierre del anillo C 3—C4 . Cuando se pueden form ar enaminas como intermediarias se producen pirróles en cuyo caso se sigue la ruta usual de C-alquilación de enaminas seguida por ciclización N - C 2 .

M étodos de síntesis

121

C O O C 2 H5

CH3

1

+

0=0

CH t

bencsno

'

:h 3 CHj

C H j-

25°C

/

(fíef. 28)

\\

Cl

C0 0 C2H5

C0 0 C2H5

CH,

NH,

C H 2 —Cl

CH

c=o I

CH 3

CH3

NH2

CH3 EtO O C (fíef. 27)

CH3

''N H

Síntesis He pirróles de Knorr^®

‘

La condénsación de una a-am inocetona o un Oí-amino-|3-cetoéster con una cetona o cetoéster en presencia de reactivos com o ácido acético {con frecuencia) o álcalis (con nnenor frecuencia), produce pirróles con buenos rendimientos. La reacción de Knorr constituye el m étodo para sintetizar pirróles de tip o más general aplicable en la m ayoría de los casos. Las a-aminocetonas se suelen preparar por

NaNO ,

C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H5

-----------------> C H jC O O H

C H 3 C O C C O O C 2 H5 II NOH

----- /C O O C 2 H 5

CH3 COCH2 COOC2 H5

CH3COCHCOOC2H5-------------------y C H jC O O H

NHj

---------- ------ ^

¡

\

J i

, ,

\

H sC 2 0 0 C ^ N - ^ C H 3 H (57-64%)

CH 3

c h 3< := o I C H 3^ C = N

0

H

+

/C H

[fíef. 30)

3

^ c o —c h I COCH3

zn ------------- >• C H3COOH

C H 3.

/C H

3

{Réf. 31) c

;

5

í

- c .

H í 40-44%)

621/209

122

Furano, pirrol y tio fen o

CH:

CH3

CH3C =0 C H ^ N H j- H C I

i

30% NaOH

(Ref. 32)

, 0 ^

'^ C H j

CH3

N -^

H (30%)

nitrosación de j3-cetoésteres o /3-dicetonas para dar la oxima correspondiente, la cual posteriorm ente se reduce con zinc en ácido acético. Por lo general el anillo se cierra de nnanera más conveniente preparando y condensando la a-aminocetona en la misma operación;^^ las condiciones de reducción no afectan al correactivo. Se han efectuado muchas variaciones de esta reacción; la lim itación prim aria reside en la propensión de la a-aminocetona a dim erizarse.^ cuando la cetona o el cetoéster no tienen suficiente reactividad para condensarse con rapidez. Los detalles del mecanismo de la síntesis de K no rr no han sido investigados, pero es probable que se siga la siguiente secuencia:

CH3— C

H5C20 0 C / ‘" ^ \ N ; H,

CH2— COOC2H5

^ ^

=0 "CH 3

CH L ^^^C H C O O C ,H 5 :h 3C -n ---- ^^ HsCiOOC-V»; HsCiOOC-o^ H \\J1. Ji ------H 5C2O O C /

'^C H 3

h

\\ Ny

CH 3v. ___/CC ___^C O O Q H ; :h 3 HsQ O O á C - ^ N\ ^ C H

j

H

En el segundo ejemplo citado arriba, se form a el interm ediario [1 3 ] y la desacilación produce el p irro l probablem ente com o sigue;

CH3.

xCHj

C H ,^ N ^ C H 3

63/209

Métodos de síntesis

123

Síntesis de íiofenos de Himberg^® La reacción de a-dicetonas, a-haloésteres y ásteres oxálicos con tiod ia cetato de d ie tiio [14 ] en condiciones de Claisen (por lo general alcóxido de sodio en a l­ cohol) produce derivados del tio fe n o con buenos rendim ientos y de tip o bastante g e n e r a l . P o r lo común, la reacción se efectúa diluyendo la mezcla alcohólica alcalina con agua, sometiendo brevemente la solución a reflu jo y aislando el ácido

o o CH3OH

QH5C—CQHj + H5C2OOCCH2SCH2COOC2HS

(2)

[14]

HiO.Zl

(3) HCI

QH

-Q H s

(ffef. 3 6 }

HOO

(74%) COOC2H5

I

'

C H a O x ------- /O C H 3

(I) NaOCHs, CH3OH

+ [14]

--------- ------ ---------- \

COOC2H5

P) (CH3hS04 (3) H®

H O O C -/

3 — COOH

[Ref. 3 7 )

(59%)

O O II II C6H5C-CQH5 +

CH2COOC2H5

s ®CH

koc (CH3)3

HsC20-C^CH2

f° 9

---------------- ^ > (C H 3)3C 0 H

C ,H s C - C - C H

¿

XO O C 2H5

>\\S

COOC2H5

-OCaHs® -COOC2H5

O ^ 6^ 5— C — C— C5H5 H5C2OOC—

/ C H 2 — COO®K®

^H20 ^

( Ref.

39)

124

Fu rano , pirrol y tio fen o

d ica rb o xílico libre que se form a. Este m étodo esdeespecial interés porque los áci­ dos dicarb oxílico s de tio fe n o se descarboxilan con facilidad (mediante pirólisis) para dar los tiofenos 3,4-disustituidos. Además, variando el com ponente de éster de azufre a análogos de oxígeno, selenio y nitrógeno, se pueden preparar los heterocielos correspondientes.®® De la literatura parece deducirse que los diésteres son productos prim arios en la reacción de Hinsberg,“ ‘’ pero en la actualidad se sabe que se producen m o­ léculas m itad éster y m itad ácido, debido a un proceso con mecanismo análogo a la condensación de Stobbe.^® Empleo de ásteres acetilendicarboxílicos La reacción de ésteres acetilendicarboxílicos con gran diversidad de nucleófilos produce derivados de furano, p irro l y tio fe n o . El mecanismo de las adiciones probablem ente es una adición de Michael seguida por ciclización, como se ve a continuación: I

COOCH3

C5H5— C

I

C H j— N H i-H C I

-I-

c

NaOCOCHj

c

CH3OH

I COOCH3 1 ,?

a OH

^ \C O 0 0CC H C6rHN 5— C ^ / CO~ C H3

H

—

COOCH3

M n^C O O C H 3

1/

H

^

//C CO C OCH3

CsH sx

-COOCH3

(Ref. 40)

N" H (80%) Se han logrado aislar algunos h id ro x ih id ro heterociclos que se han "a ro m a tiza d o " en form a in d e p e n d ie n te .E s te ú ltim o paso recuerda el mecanismo de la síntesis de pirróles de Knorr (ver página 121). O

II

CéHs—C

CHOH

COOCH3

I

C C

I

COOCH3

K2CO3 > '■“ 7 “

^

64/21

125

Reacciones

9^

/C O O C H 3

CfiHsK

H ^ j^ ^ _ C O O C H 3

/C O O G H 3

_ ,^ ^ ^ C 0 0 C H 3

(44%)

(95%)

REACCIONES Sustituciones electrofíllcas El furano, el pirrol y el tio fe n o muestran gran reactividad ante ios agentes electrofíllcos comunes; de hecho, su reactividad recuerda considerablemente a la de los derivados bencénicos más reactivos, los fenoles y las anilinas. Este aum en­ to de susceptibilidad al ataque e le c tro fílic o se debe a la distribu ción asimétrica de carga en dichos heterociclos, debido a la cual los átomos de carbono del anillo t ie ­ nen más carga negativa que en el benceno (ver página 114). De los tres sistemas, el furano es ligeramente más reactivo que el p irro l, y el tio fe n o es el menos reactivo; la siguiente reacción com petitiva ilustra lo an terio r en cierta fo rm a :

(1) CH3C00 QN02®

TO

(2 )

piridina

^

o (51%)

{Ref. 4 1 )

Con relación a esto, se conoce con cierta precisión la mayor reactividad de las posiciones 2 y 3 del tio fe n o con respecto a cualquier posición del benceno. La relación de las velocidades de protodesililación (ejemplificada para el isómero 2 , a continuación) para los derivados sustituidos en 2 y 3 del tio fe n o (/caZ/fs) es 43.5. En comparación con el benceno, los factores parciales cinéticos se tra n s fo r­ man en 5000 y 115 para las posiciones 2- y 3- respectivamente.^^ El tio fe n o es mucho más estable a los ácidos que el furano o el p irro !; esto perm ite que las condiciones para la sustitución electrofi'lica del tio fe n o sean más amplias, mientras que para los otros dos heterociclos es necesario evitar m edios fuertem ente ácidos, que favorecerían la polim erización.

(H2SO4) S¡(CH3)3

CH3COOH,

50 'C

+ H2O -H ®

+

(C H 3)3S¡0 H

{Ref. 42)

Fu rano , pirrol y tio fen o

126

La sustitución electrofílica de estos compuestos, de preferencia se efectúa en la posición 2 -, porque el estado de transición del ataque en este pu nto tiene menor energía (debido a una m ayor estabilización de resonancia) que en la posi­ ción 3. Como la velocidad de sustitución en cualquier posición depende de la dife rencia de energía entre el estado basal de los reaccionantes y el estado de transición particular, el proceso que se efectúe mediante el estado de transición más estable se llevará a cabo con mayor rapidez (ver figura 4.1).

H

Oc”

Cv,"

Trayectoria de la reacción Figura 4.1 Diagrama de energía para la sustitución electrofílica de heterociclos insaturados de cinco miembros en las posiciones 2 y 3.

654209

Reacciones

127

La sulfonación del tiofe no se efectúa con rapidez en ácido sulfúrico al 95% a la tem peratura ambiente para dar ácido tio fé n - 2 -sulfónico con rendim iento de 6976% No se pueden emplear condiciones acidas tan fuertes para forano y p irro l, pero con sultanato de 1 -p ro to 1 -p irid in io [ 1 5 ] se pueden obtener los ácidos 2 - suIfónicos respectivos con rendim ientos del 90% Es conveniente observar que el benceno y sus homólogos no se sulfonan con este reactivo, pero que sin embargo tiene suficiente reactividad para efectuar la sustitución del anisol y del tio fe n o

( 86 % La halogenación directa del furano es m uy fuerte, y casi nunca se pueden aislar productos útiles porque el lialogenuro de hidrógeno liberado produce polim eriza­ ción.'^^ No obstante, en condiciones leves el brom o se adiciona al furano form ando el interm ediario inestable [1 6 ], que se solvoliza con rapidez con el m edio emplea­ do. El fu rano se form a con d ib ro m u ro de dioxano a 0 °C para dar 2-brom ofurano con buen rendimiento;'^® el mecanismo mediante el cual se produce esta reacción

dicloruro de etileno

S03

c

|0 0 ~ II0 ° C horas

SO,H

8 -1 0

w [15]

(90% )

(fíef. 44)

no se conoce con exactitud. Por com paración, el p irro l también reacciona con fa ­ cilidad con agentes halogenantes, e invariablemente se obtienen pirróles perhalogenados. El tio fe n o reacciona con tal fuerza ante el clo ro y el brom o, que es m uy d ifíc il preparar tiofenos puros m onosustituidos; en general predom ina la conta­ m inación con derivados polihalogenados. El tio fe n o reacciona m uy lentamente

Br,

O [161

con el yodo pero en presencia de ó xid o de m ercurio en benceno (75%)^° o ácido nítrico acuoso (70%), se obtiene 2 -yo do tiofen o con buenos rendim ientos.^’ Los intentos para efectuar la nitra ció n de [1 ], [2 ] o [3] en condiciones que

128

Furaño, pirrol y tio fen o

norm alm ente se emplean para el benceno y sus derivados, provocan invariable­ mente la destrucción del heterociclo y la form ación de alquitrán. A diferencia de esto, la nitra ció n puede efectuarse con n itra to de acetilo (es decir, el anhídrido m ix to que se genera al com binar ácido n ítric o fum ante y an hídrido acético) abajas temperaturas. En estas condiciones, a 5°C el p irro l produce principalm ente 2-nitro p irro l (83%) pero también se ha aislado una pequeña cantidad (5-7%) del 3-isóm ero.” De manera sim ilar, a 10° C el tio fe n o produce 2 -n itro tio fe n o (70%) y 3 -n itro tio fe n o (5%).®^ El furano, por otra parte, reacciona en un p rin cip io con este reactivo para dar el com puesto de adición [17];^'* al tratar [17 ] con piridina

C H 3C O ® N O i - lO X

V h C H jC O O - ^ O ^ N O z

{Ref. 54)

[17], (60%)

se elim inan los elementos del ácido acético y se genera el 2 -nitrofurano.^® Una vez más, se observa una diferencia de reactividades; mientras la sustitución electrofílica de p irro l y tio fe n o es directa y paralela a la que se observa en sistemas benzenoides, diversas reacciones de este tip o con el furano se efectúan mediante la fo rm a ­ ción de derivados de 2,5-dihidrofurano. Los intentos por efectuar alquilación del furano mediante el m étodo de Friedel-Crafts no han ten ido éxito porque los catalizadores que se necesitan para la reacción tam bién catalizan la polim erización. Debido a que los furanos con grupos que atraen electrones son más estables ante ataques electrof ílicos, la acilación de [1 ] se puede llevar a cabo con facilidad empleando un ácido de Lewis débil, yaque

+

( C H 3 C 0 ) ,0

^ ^ > _ C 0 C H 3

(75-92%)

(Ref. 56)

los productos son relativamente estables ante dichos ácidos. Se logran mejores re­ sultados cuando hay un m ín im o de interacción entre el furano sin reaccionar y el catalizador. El 2-acetilpirrol se puede obtener de manera simple calentando p irro l con anhídrido acético en ausencia de catalizador.®^ Debido a la elevada estabili­ dad del tio fe n o en condiciones ácidas, la acilación de Friedel-Crafts de [3 ] puede

66/;

Reacciones

-1 2 9

SnCl 4

+

CH 3 COCI

QHs

3

- 0 :o c h 3

{Ref. 58)

(7 9 ^ 3 % )

efectuarse con gran variedad de catalizadores, obteniéndose excelentes resultados. En la alquilación Friedel-Grafts de tio fe n o , las posiciones 2- y 3- son atacadas en proporciones que varían de 1 : 1 a 3:1 , dependiendo del reactivo y el catalizador que se empleen.®® Esta mala selectividad se debe a la naturaleza altamente reactiva de los cationes alquilo-electrofflicos que atacan al heterociclo de manera in d iscri­ minada. A continuación se dan algunos ejemplos de otras sustituciones electrofílicas:

HeCli C H jC O O N a

„

M2O, C2H5OH

O

HgCI

C IH g -< ^ ^ > -H g C I

(Ref. 60)

(33.5%) ÍPOCI3 (C H 3 )2 N C H 0

C H jC O O N a

ñ

_.-|^N(CM3h 01®

Q y c H o

(Ref. 61)

H

(78-79%) CH20

(Ref. 62)

c (4 0 -4 1% )

Cuando las posiciones 2- y 5- de los heterociclos anteriores ya tienen sustituyentes, el ataque ele ctro fílico se efectuará en una o ambas posiciones /3 (átomos de carbono 3 y 4). La posición de entrada del electrófilo en general dependerá de consideraciones electrónicas, es decir, la ruta de reacción favorecida será la que se efectúa mediante el estado de transición de menor energía. Por ejemplo, la nitración de [1 8 ] sólo produce [2 1 ] en virtu d de que el interm ediario [19] tiene una estabilización de resonancia mayor que [ 20 ] , en el cual la carga positiva se encuentra localizada con una proxim idad energéticamente desfavorable al grupo carbonllo del éster. Un fenómeno bastante com ún observado en sustitución electrofílica de algu­ nos derivados 2,5-disustituidos de furano, p irro ! y tiofe no, es el desplazamiento

Furano, pirro l.y tio fen o

13 0

I (N u

5^

8

C H 3C O O H

3 h o ra s , 25®C

(Ref. 152)

148

Furano, pirrol y tio fsn o

(1) K, tolueno

(o)

(2) C IC H 2 C N

(Ref. 153)

NH 2

i.

COOCH3

CH3COOH

7 H5

C2H5'

+

(P )

reflujo,

1

hora

(Ref. 154)

(q)

N— CH2CH2NH2 + HOOC(CHOH)4COOH

calor rojo

(Ref. 153) p -^ I equiv.

(r)

(s)

o-'

( I ) C H 3 (C H 2 ) 3 Í-i, éter

(Ref. 155)

(2) H C O N ÍC H jh

Q H 5CO CH2NH2HCI + CH3COCH2COOC2H5

{Ref. 156) 2. Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes transform acio­ nes:

-CéHs hv

(a) -6^5

C,Hí

{Ref. 157)

{Ref. 158)

{Ref. 159) O

i (d)

H2NHQH5 + CH2=CHCH2l

H' \

QHs

{Ref. 160)

76/209

Ejercicios

149

(e)

//^ > ch o

+ ,= ( ; ,)3 ch

chp c h

reflu jo, 2 4 horas

jj

{Ref. 161) CHO H (O ''C 0 CH 3

(Ref. 162) CH300 CCf=C-^^C0 0 CH 3

(g) 9

^

--

"

C0 0 CH3

CM:¡OOC. __ ^C O O C H j (Ref. 163)

ON" COOCH3

CH,

QH

W

Y

m

CH3O

N '-¡^

I

H

CH3CO (Ref. 164) ,B r

(I) Mg,

(i) (2) N H 4 CI

(Ref. 137a) NHQH5

150

Fufáno, p irro l y tiofe no

CH, H ,O j

(i) CH 3'A , q ; ^ '- C H 3

(HCiSj

CIO4®

(Ref. 165)

3. Indique por cuáles métodos sintéticos se pueden obtener los prcxJuctos indica­ dos, a p a rtir de las materias prirrtas que se indican.

(a)

[Ref. 144) '■CHj

(b)

(Ref. 153) "N

N

I

CH3 CO C I

I

CK 3 N(CH 3)2

(Ref. 166)

(Ref. 167)

(d)

(e)

[ ^ ^ - C O O C tHs

(O

(Ref 167)

-CD,

CH 3< ^ ,

CH 3

Referencias y notas 1) Por este m otivo, la extrapolación de una observación efectuada, por ejemplo, con un derivado del furano para predecir el com portam iento de un d e ri­ vado sim ilar del p irro l o del tio fe n o en las mismas condiciones, puede resultar equivocada.

77/2)9

Referencias y notas

151

2) J. D. Roberts y M, C. Caserío, Basic Principies o f Organic Chemistry, W. A . Benjamin, Inc., Nueva Y o rk , 1964, p. 981. 3) La sustitución del núcleo del p irro l sirve para aunnentar la basicidad del heterociclo. Se sabe que algunos pirróles altamente sustituidos producen sales de c lo rhid rato bastante estables; R. J. Abraham , E. Bullock, y S. S. M itra, Can. J. Chem., 37, 1859 (1959). 4) G. F. Sm ith, Adv. Heterocyclic Chem., 2, 287 (1963). 5) M. Koizum i y T. T ita n i,ffü //. Chem. Soc. Japan, 1 2 ,107 (1937); 1 3 ,85, 298 (1938). 6 ) D. M. Young y C. F. H. A lien , Org. Syn., Col!. V o l. II, 219 (1943). 7) G, C. B rum iik, A. L. Kosak, y R. Pitcher, J. Am. Chem. Soc., 8 6 ,5 3 6 0 (1964).

8 ) J. L. Melles y H. J. Backer, Rea. Trav. Chim., 12, 491 (1953). 9) W. Davies y F. C. James, J. Chem. Soc., 1954, 15. 10) a) W. J. Bailey and E. W. Com mins,./. Am. Chem. Soc., 7 6 , 1932 (1954);

b) 76, 1936 (1954); c) 76, 1940 (1954). 11) M. Prochazka, Collection Czech. Chem. Commun., 30, 1158 (1965). 12) R. Adams y V. Voorhees, Org. Syn., Coll. Vol. 1 ,2 8 0 (1941). 13) C. L. Wiison, J. Chem. Soc., 1945, 61. 14) Para una síntesis, ver D. G. Jones y A. W. C, Taylor, Quart. Rev. (L o n ­ dres), 4, 195 (1950). 15) W. C. Wiison, Org. Syn., Coll. Vol. 1, 276 (1941). 16) R. J. Harrison y M. Mooyie, ibid., Coll. Vol. 4, 493 (1963). 17) W. C. Wiison, ibid., Coll. Vol. 1 ,2 7 4 (1941), ver también Burness, ibid., Coll. Vol. 4, 628 (1963). 18) S. M. McElvain y K. M. Bolliger, ibid., Coll. Vol. 1, 473 (1941). 19) H. D. Hartough, Thiophene and its Derivatives, en A. Weissberger (ed.), The Chemistry o f Heterocyclic Compounds, Intescience, Nueva Y o rk , 1952, 20) a) R. Phillips, Org. Syn., Coll. Vol. 2, 578 (1 9 4 3 );6 ) Para aplicaciones de esta reacción a la síntesis de tio fe n o sustituido ver .D. E. W olf y Folkers, Org.

Reactions, 6, 410 (1951). 21) R. F. Feldkamp y B. F. T uller, Org. Syn., Coll. Vol. 4, 671 (1963). 22) C. Paal, Chem. Ber., 1 7 ,2 7 5 7 (1884); L. K n o rr,*/c /., 1 7 ,2 8 6 3 (1 8 8 4 ). 23) G. Now/lin, J. Am. Chem. Soc., 72, 5754 (1950). 24) D. M. Young y C. F. H. A lien, Org. Syn., Col!. Vol. 2, 219 (1943). 25) R. Robinson y W. M. Todd, J. Chem. Soc., 1939, 1743. 26) a) F. Feist, C/7em. Ser., 35, 1545 (1902);/?) E. Benary, ibid., 44, 49 3 (1911). 27) A . Hantzsch, ibid., 23, 1474 (1890). 28) A, Blom quist y H. B. Stevenson, J. Am. Chem. Soc., 56, 146 (1934). 29) L, Knorr, Chem. Ber., 17, 1635 {1884) ;Ann. Chem., 236, 2 9 0 (1 8 8 6 ). 30) H. Fischer, Org. Syn., Col!. V o l. 2, 202 (1943); para una m odificación ver H, Fischer, ibid.. Col!. V o l. 3, 513 (1955).

152

Fura no, pirrol y tiofeno 31) A, W. Johnson y R, Price, ¡b¡d.. 42, 92 (1962); A. W. Johnson, E. Mark-

ham, R. Price, y K. B. Shaw, J. Chem. Soc., 1958, 4254. 32) O. P iloty y P. Hnsch, Ann. Chem., 3 9 5 ,6 3 (1913). 33) Para una m odificación del paso de reducción que supuestamente perm i­ te obtener mejores rendimientos, ver; A. Treibs y R. S c h m i d t , Chem., 577, 105 (1952). 34) Ver C apítulo 1 referencia 63. 35) O. Hinsberg, Chem. Ber., 43, 901 (1910). 36) H. J. Backer y W. Stevens, Rec. Trav. Chim., 5 8 ,4 2 3 (1940). 37) E. W. Fager, J. Am. Chem. Soc., 67, 2217 (1945). 38) Ver por ejemplo H. J. Backer y W. Stevens, /?ec. Trai/. Chim., 59, 899 (1940); K. D im roth y H. Freyschiag, C/?í?ot. Ser., 89. 2602 (1956); K. D im roth y V. P i n s t c h o v i u s , Chem., 6 3 9 ,1 0 2 (1961), 39) H. Wynberg y H. J. K o o re m a n ,! Am. Chem. Soc., 87, 1739 (1965). 40) J. B. Hendrickson, R. Ress, y J. F. Templeton,/£»/o'., 86, 107 "(1964). 4 1 ) H. Gilman y R. V. Young, J. Am. Chem. Soc., 5 6 ,464 (1934). 42) F. B. Deans y C. Eaborn, J. Chem. Soc., 1959, 2303. 43) W. Steinkopf y W. Ohse, Ann. Chem., 437, 14 (1924), 44) Para un resumen de referencias de este tabajo ver: A. P. D unlop F. N. Peters, The Furans, Reinhold, Nueva Y o rk , 1953, p. 72. 45) L. A. Kazitsyna, Vestn. Mosk. Univ., 1947, iMo. 3, 109; Chem. Abstr., 42 ,3 7 5 1 (1948). 46) G. F. W right y H. G ilm an, Ind. Eng. Chem., 4 0 ,1 5 1 7 (1948). 47) D. M. Burness, Org. Syn., 40, 29 (1960). 48) N. C !auson-Kaas,/ic& Chem. Scand., 1, 379 (1947). 49) A. P. Terent'ev, L. 1. B e le n 'k ii.y L, A. Yanovskaya,Z/?. Obshch. Khim., 24, 1265 (1954); Chem. Abstr., 49, 12327 (1955). 50) W. Minnis, Org. Syn., C oli. V o!. 2, 357 (1943). 51) H. Y. Lew y C. K. Nolier, ¡bid., CoSl. V o!. 4, 545 (1963). 52) H. G. Anderson, Can. J. Chem., 35, 21 (1957). 53) a) W. S teinkopf, Ann. Chem., 403, 17 (1914); b) W. S teinkopf y T. H opner,/& /c/.,501, 174 (1933). 54) N. Caluson-Kaas y J, F a ris tro p ,/ic fó Chem. Scand., 1, 210 (1947); J. G. M ichelsy K. J. H ayes,^. Am. Chem. Soc., 8 0 ,1 1 1 4 (1958). 55) R. Marquis, Compt. Rend., 132, 140 (1902); 4n/?. Chim. (París), (8), 4,, 196 (1905). 56) R. Levine, J. V. Heid, y M, W. Farrar, J. Am. Chem. Soc., 71, 1207 (1949). 57) G. L. Ciamician y M. Dennstedt, Gaiz. Chim. ¡tai., 13, 455 (1883). 58) J. R. Johnson y G. E. May, Org. Syn., Coli. V oi. 2, 8 (1943). 59) W. IVl. Kutz y B. B. Corson,J. C/?em. Soc., 71, 1 5 0 3 (1 9 4 9 );W .G . A ppleby, A., F. Sartor, S. H, Lee, y S. W. Kapranos, 70, 1552 (1948); P. Cagniant y D. Cagniant, BuH. Soc. Chim. Franca, 1956, 1152; M. Sy, N. P. BúaHoi, y N. D. Xuong, J. Chem. Soc., 1954, 1975.

Referencias y notas

153

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67) N. Messina y E. V. B ro w n ,^. A m . Chem. Soc., 74, 920 (1952). 68) H. Güman y R. R. Burtner, ¡bicL, 55, 2903 (1933). 69) E. Campaigne y R. C. Bourgeois, ibid., 76, 2445 (1954). 70) C. D. H u rd y H'. J. A n d e rso n ,/M t/., 75, 3517 (1953). 71) T . Reichstein, H. Zschokke, y A. Georg, Helv. Chim. A cta, 14, 1277 (1933). 72) H. D. Hatough y A. !. Kosak, J. A m . Chem. Soc., 69, 3093 (1947). 73) E. C. Spaeth y C. B. Gerrnain, ib id ., 77, 4066 (1955). 74) U. Sy, N. P. Buu-Hoi, y N. D. X u o n g .i. Chem. Soc., 1355, 21. 75) B. Oddo y C. D a ino tti, Gazz. Chim. ¡ta i., 42, 727 (1912). 76) A .-H . B la tt, S. Bach, Y L. W. Kresch, J. Org. Chem., 22, 1693 (1957); J. T iro u fle t y P. Fournari, Compt. Redn., 246, 2003 (1958). 77) i. J. Rinkes, Rec. Trav. Chim ., 53, 1167 (1934). 78) I. J. Rinkes, ibid., 51, 352 (1932). 79) 1. J. Rinkes, ib id., 52, 538 (1933), ver tam bién la ref. 53b. 80) Por comparación, al efectuarse la nitra ció n de 1-m etil 2-acetüpirrol se obtienen derivados 4 -n itro 5 -n itro en pro po rción 6; 1.^^' Este resultado probable­ mente se deba a la dism inución de la influencia estabilizadora del par electrónico del nitrógeno en los l-a lqu ilpirro les. 81) 82) ver: S. G 83) 84) 85)

A. L. Stone y R. R. Este,s, J. Am . Chem. Soc., 74, 2691 (1952). Para una discusión más am plia de los efectos de orientación en tiofenos r o n o w i t z , H eterocyciic Chem., 1, 1 (1963). R. A. H ofím an y S. G x o n o \m tz ,A rk iv Kam i, 16, 563 (1960), J. Sicé, J. A m . Chem. Soc., 75, 3697 (1953). E. P ro fft, Ann. Chem., 622, 196 (1959).

86) Para una discusión más amplia de sustitución nucleof ílica heteroaromática ver a. G. Illu m in a ti, Adv. HeterocycHc Chem., 3, 285 (1964!. 87) D. G. M anly y E. D. A m stutz, J. Org. Chem., 21, 516 (1956). 88) D. G. Manly y E. D. A m stutz,/6 /c/., 22, 133 (1957). 89) R. Motoyama, S. Nishim ura, Y. M urakam i, K, Hari, y E. im o to , Nippo n Kagaku Zasshi, 78, 954 Chem. A b s tr., 54, 14224 (1960). 90) Esta velocidad no se puede explicar con facilidad, no obstante indica que las posiciones ocupadas por el grupo n itro activador no son comparables a las posiciones o-, m~ y p en derivados del benceno. 91) R. Adams. y A. F erretti, J. A m . Chem. Soc., 81, 4927 (1959),

mo9

154

Furano, pirrol y tiofeno

92) A . Vecchi y G. Melone, J. Org. Chem., 22, 1636 (1957). 93) A. W. Johnson, Chem. Soc., 1946, 895, ver tam bién K. B. L. Mathur y H. S. Mehra, ibid., 1961, 2576. 94) !. J. Rinkes, Fiec. Trav. Chim., 62, 116 {1943). 95) P. A. S, Sm ith y J. H. Boyer, J. A it l Chem. Soc., 73, 2626 (1951). 96) C. E. G riífin y K. R. M artin, Chem. Commun., 1965, 154. 97) N. P, Buu-Hoi, Ann. Chem., 556, 1 (1944); S. G ronow itz, N. Gjós, R. M. Kellogg, y H, Wynberg, J. Org. Chem., 32, 463 (1967). 98) S. G rono w itz, P. Meses y R. Hakamson, A rk iv K em i,í6, 267 (1960), ver también P. Cagniant y P. Cagniant, Biill. Soc. Chim. France, 1952, 713. 99) G. O. Schenck y R. Steinrnets, Ann. Chem., 668, 19 (1963). 100) E. M üiler, H. Kessler, H. Fricke, y H. Suhr, Tetrahedron Letters, No. 16, 1047 (1963). 101) C. D. Nenitzescu y E. Solomonica, Chem. Ber., 64, 1924 (1931). 102) H. Wynberg, Chem. Rev., 6 0 ,1 6 9 (1960). 103) E. R, Alexander, A. B. H errick, y J. M., Roder,

Am. Chem. Soc., 72,

2760 (1950). 104) E. Bamberger y G. D jierdjian, Chem. Ber., 33, 536 (1900). 105) V. Ramanathan y R. Levine, J. Org. Chem., 2 7 ,1 2 1 6 (1962), y referen­ cias a llí citadas. 106) Para un resumen de trabajos en esta área ver referencia 84 página 84 y siguientes. 107) D. A. Shirley y K. R, Barton,

Tetrahedron,

2 2 ,515 (1966), ver también

S. G rono w itz y K. Haivarsoa, Arkiv Kemi, 8 ,3 4 3 (1955). 108) G. Büchi y H. Wüest, J. Org. Chem., 3 1 ,9 7 7 (1966). 109) S. G ronow itz, P. Moses, A.-B. H ornefeldt, y R. Hakansson,/4rA-/V/Cem/, 17, 165 (1961). 110) H. Gilm an y J. W. IVlorton, Jr., Org. Reactions, 8, 258 (1954). 111) a) S. Gronomxz,

Arkiv Kemi,

7, 361 (1954); i?) J. Sicé, J,

Org. Chem.,

1 9 ,7 0 (1954). 112) S. G ronow itz, Arkiv Kemi, 1 2 ,2 3 9 (1958). 113) S. G rono w itz, ibid., 13, 269 (1958). 114) M. S. Kharash y O. Reinm uth, Grignard Reactions o f NonmetallicSubs-

tanees,

Prentice-Hall, Inc., Nueva Y o rk, 1954, pp. 75-78.

115) M. G. Reinecke, H. W. Johnson, Jr., y J, F. Sebastian, J.

Soc.,

Am. Chem.

85, 2859 (1963). 116) P. S. Skell y G. P. Bean, ibid., 84, 4655 (1962). 117) C. F, Hobbs, C. K, M cM illin , E. P, Papadopouios, y C. A. Vander Werf, 8 4 ,4 3 (1962).

118) Para una discusión más amplia de la reacción de interconversión halógeno-metal ver: R. G. Jones y H. G ilm an, Org. Reactions, 6, 339 (1951). 119) H. Gilman y D. S. Melstrom, J. Am. Chem. S oc., 68, 103 (1946). 120) E, Campaigne y W. O. Foye, ibid., 70, 3941 (1948).

79/2

Referencias y notas

1 55

121) P. Mases Y S. Gronowitz, A rk iv Kerni, 18, 119 (1961). 122) Esta y otras fases de las reacciones químicas de ¡os heterociclos de cinco miembros han sido resumidas: furano, R. C. EIderfieId y T , N. Dodd, Jr., en R. C. EIderfieId (ed.), Heterocycüc Compounds, V ol. 1, W iley, Nueva Y o rk , 1950, capítulo 4; pirro!, A. H. Corwin, ib id., capítulo 6; tio fe n o F. F. Blicke, ibid., cap ítu lo 5. 123) Para un artículo reciente sobre la u tilida d sintética de dialcoxi- y diacilo xi-d ih id ro furanos ver: N. Eim ing, ,4c/i/. Org. Chem.,2, 67 (1960). 124) N. Elming y N. Clauson-Kass, Acta Chem. Scand., 6, 867 ¡1952). 125) G. Ciamician y C. U. Z anetti, Chem. Ber., 2 2 ,1 9 6 8 (1889), ver tam bién R, W illstátter y W. Heubner, ibid., 40, 3871 (1907). 126) D. M. Lernal y S. D. McGregor, J. Am. Chem. Soc., 88, 1335 (1 9 6 6 ); G .G . E v a n s , 73, 5230 (1951), y referencias a llí citadas. 127) G. R. Pettit y E. E. van Tamelen, Org. Reactions, 12, 356 (1962). 128) Ya. L. G o l'd fa rb y P. A. K onstantinov, ¡zv. Aí09

Reacciones

199

También se han condensado compuestos a-am inocarbonílicos o sus precurso­ res, con isotiocianato de potasio o con alquilisotiocianatos para dar 2-mercaptoim idazoies, cuyo grupo m ercapto puede eliminarse con facilidad, mediante urva

H2NCH2COOC2H5

N H -H C I HC

' 0 CH(CH 3)2 .COOCiHs N --- -C

^NCHzCOOCjHs HCOOQHs

II

II

C H 3C O O H

0

_:........ ■>

' 0 C H ( C H 3)2 (8 2 % )

(5 7 % )

^COOCjH; (1) K 0 H ( 9 I % )

N

{Ref. 35)

O

(2 ) quinolina .

A (3 4 % )

(■•5%)

diversidad de métodos de oxidación. El proceso constituye una síntesis de im ida-

zoles empleada con frecuencia. CH(OCaHs)2

C H ( O C jH s ) 2

CH, + N aC N S

NH

NH2

^C==S^

12 N HCI

CHO

NH2

CHi

C=S

C2H 5 0 H

I

I

IOO°C

CHiCsHs

CHaCíHs

CH^CjHs

-NH

(1) HNO3

SH

"N

CH2Q H 5

rHjCjHs (8 7 % )

4e-so»c (2 ) NaOH

O

Ifíef. 3&)

, CH^CjHs ( 8 7 .5 % )

Existen muchas otras síntesis de alcance lim ita d o para la preparación de azoles, pero no se tratarán de momento.

R EA C CIO N ES Sysíitoción eiectrofílica En general la reactividad de los azoles frente a reactivos electrofílicos es inter­ media entre la elevada reactividad de los heterociclos de 5 miembros monohetero-

Azoles

200

atómicos (capítulo 5) y la piridina (capítulo 7). Esta susceptibilidad reducida al ataque electrofílico , se puede a trib u ir a la eficaz sustraccióndeelectrones de la nillo, producida por el átom o de nitrógeno azólico electronegativo, y al hecho de que en las condiciones en que se efectúan muchos de estos procesos (medio fuertem en­ te ácido), el anillo azólico se encuentra protonado y existe en form a del catión azolio correspondiente. Por supuesto, este catión es resistente a ataques de electró filo s con carga positiva. Pruebas que corroboran lo anterior se derivan de la observación de que la halogenación (que se efectúa en ausencia de ácido fuerte) se lleva a cabo con más facilidad que la nitración o la sulfonación (en las cuales se emplean ácidos fuertes). Aunque no se ha efectuado una comparación directa de la facilidad relativa de la sustitución de los azoles

1 ,2 , puede

deducirse de las condiciones necesarias

HNO3

■\

H2SO4 I I 6 X , 19 horas

O2N

O2N

O 2N

\ .. N — H

A

"\

(fíef. 37)

(97%)

AÑ i- '

C H jO , HCI

CICH2

(Ref. 38)

ZnClj, H2SO4

n-N

ügroína, reflujo

I

6H5

CéHs (57%)

para efectuar la reacción, que existe el siguiente orden ae reactividad: p ira zo l> isotiazol > isoxazol. En esta serie el ele ctró filo se une a la posición 4 debido a la m ayor estabilidad del estado de transición para esta ruta. De acuerdo con el me-

HNOj

CH

.-O O'

H2SO4

é0 -80 °c

[20] H

02N CHy

O jN

02N \ O 'S Í - ”

CHj

Q'- N ~ H

CH 3

(Ref. 39)

201

Reacciones

canismo propuesto, ei B-metilisoxazo! [20) se nitra y se sulfonS con más facilidad que el 3-isómero correspondiente debido a la ayuda hiperconjugativa que el grupo m e tilo en posición (5) (y no en posición 3) proporciona para estabilizar el esta­ do de transición. Los pirazoles fenll-sustituidos experim entan substitución en dos lugares de­ pendiendo de la acidez del m edio; por ejem plo, mientras que la bromación de [ 2 1 ] produce una sustitución heterocíclica, la n itra ció n provoca que el grupo n itro

Brj

H N O j

H2 SO4

C H jC O O H

(Ref. 40)

(Ref. 41) (66%) entre en la posición

para

(33% )

del a n illo bencénico. Otras observaciones similares son

que la clorosulfonación de [ 22 ] “** y la n itra ció n de [23 ]'*^ se producen exclusiva­ mente en el anillo del benceno. Aunque se debe tener cuidado en no asignar un orden de reactividad relativo basándose en datos de este tip o debido al desconoci­ miento de la influencia activadora de la parte heterocíclica sobre el a n illo bencenoide, es evidente que la form ación de un catión azólicú desactiva fuertemente ai anillo heterocíclico.

r [23]

{Ref. 42)

Azoles

202

Aparentemente los azoles 1,2 no tienen actividad suficiente para reaccionar con electrófilos más débiles com o los que se generan en los procesos de Friedel-

Crafts, Vilsmeier, y acoplamiento diazo, y como resultado de esto se han encontra­ do pocas aplicaciones de estos métodos con dichos sustratos. La reactividad de los azoles 1,3 hacia los electrófilos no puede correlacionarse de manera sencilla aunque se sugiere el siguiente orden de reactividad: imidazol > tiazol > oxazol. Así, el im idazol se puede halogenar con facilidad en ausencia de catalizadores (com o los que se requieren para el benceno), mientras que labromación de tiazol en condiciones rutinarias, produce tan sólo form ación de perbrom uro (otros procesos electrofílicos se efectúan sólo en condiciones forzadas) y el oxazol no experimenta sustitución electrof ílica normal. La presencia de un sustiíuyente activador sobre el anillo de tiazol perm ite que la sustitución se realice con m ayor facilidad. En efecto, el im idazol [2] constituye uno de los pocos sistemas heterocíclicos para el cual se han efectuado observaciones detalladas sobre la orientación en la sustitución electrof ílica en ámbitos amplios de acidez,"*^ Así, la nitración,'*^ la sulfonación'*"* y el intercam bio de deuterio en □ 2804'*^ concentrado, que se efectúa en el ácido conjugado simétrico [24], produce exclusivamente sustitución en 4(5).^® La bromación en disolventes orgánicos, que probablemente se efectúa mediante el ataque del ion-brom onio sobre la molécula neutra, tam bién produce

'■NH

[24]

-NH

HH— N

H

sustitución en 4 (5 ).“*^® En contraste, el acoplam iento diazo'*’^ y el intercam bio de deuterio en medio alcalino'^® se efectúan mediante ataque e le ctro fílico sobre el anión y producen sustitución en la posición 2. La yodación tam bién se efectúa sobre el anión del imidazol,'^® pero se com plica por el hecho de que se form a un 49,50 con form ación de 4-yodoim idazol. com plejo a, Cuando la posición 4 está bloqueada mediante un sustituyente donador de

203

Reacciones

electrones como en [2 5 ], se produce la sustitución en posición 5. Cuando ambas posiciones están ocupadas, a m enudo se produce la sustitución en posición

2.

CHj. y — N

B rj

{Ref. 51)

OjN

(S5%) G H j.

{Ref. 51) CH,

CHj [25]

La observación de que las reacciones de sustitución de tlazoles activados p ro ­ ducen sustancias en las cuales el e le ctró filo entra en posición 5 (en vez de la p o ­ sición 4 como era de esperar), parece inicialm ente una anomalía. No obstante,

(1) CI2 , HCI (2) N H 4 O H

'S -

{Ref. 52)

(42%)

recientemente se ha demostrado^^ que la m ejor representación de los ionestiazolio no es [26a] sino [2 6 b ], en la cual la mayor parte de la carga positiva se encuentra sooíe el azufre. Teniendo en cuenta esta evidencia, se deduce que el estado de

ffl S' [26a]

S

® [26b]

transición para la sustitución en posición 5 es de,menor energía que el de la ruta alterna que conduce a la sustitución en posición 4.

'209

Azoles

204

H1SO4 IOO“C,

2 horas

SO3H

H

ffi .H /= = n / H H SO Í

- 2H«

X-NH2

H O , S < > NH,

(Ref. 54)

(75%)

En contraste con los ejemplos anteriores, los imidazoles,®® los tlazoles®® y los oxazoles®^ fe n il sustituidos, se nitra n todos en el a n illo bencénico. De manera si­ m ilar, las reacciones de Friedel-Crafts y de Vilsm eier no suelen tener éxito. Sustituciones nucleofílicas y por radicales Com o las moléculas de azol-1,2 neutras tienen su mayor densidad electrónica en la posición 4, (posición preferida para el ataque electrof ílic o ), es de esperarse que el átom o de halógeno en esta posición sea^menos susceptible ai desplazamiento S/v2, com o se observa a continuación. En las posiciones más favorables, las razones de desplazamiento suelen ser más rápidas que en las series bencénicas, aunque la velocidad de una reacción determ inada, como es de esperarse, depende del anillo heterocíclico en particular y de la naturaleza de lossustituyentes. Los grupos atra­ yentes de electrones facilitan m ucho la sustitución de) halógeno, y en muchos casos, com o en [2 7 ], constituyen requisitos necesarios para que dichos desplaza­ mientos se produzcan, La posición relativa del sustituy ente activador es de conside­ rable im portancia; por ejem plo, en [2 8 ] el 5-cloro se sustituye de manera exclusiva, probablemente debido a la acumulación de carga negativa en el estado de transición que puede ser dispersada con facilidad por el grupo ciano. El desplazamientoS/v2 en la posición 3 no se puede acomodar de manera similar, y por ta n to carece de esta estabilización adicional. De manera sim ilar, mientras que [2 9 ] experimenta con facilidad desplazamiento nu cle ofílico bim olecular [30] es inerte en estas condi­ ciones de reacción.®®*^

105/209

Reacciones

205

C4H5CO^,

{Ref. 58) "O [27]

Cl NHj

Cl

O '^O"' [28]

N := C \ 0

reflujo

/C l

HjNs

L

Cl

N=

-H C I

(Ref. 59a)

H3 N

Cl

Ci

C6H 5—N==N

/C H 3

(92%)

C6H sN =N \

J

/C H 3

Cl

C íH s N = N

\ 1 CíHs

Q H5

I

C4H5

[30]

[29]

(Ref. 59b) En contraste, los haloimidazoies y los haloxazoles (se conocen pocos de estos productos) se asemejan a loshatobencenos en sus caracter ísticas de inercia quím ica y no suelen ser susceptibles al desplazamiento en condiciones ordinarias. Lo mismo

se observa en el caso de los tlazoles, a excepción de los derivados 2 -halogenados, que son bastante reactivos.®^ Por supuesto, los grupos activadores hacen que el átomo de halógeno sea más susceptible a los desplazamientos.

C%:

€ > c , '■N' H

(Ref. 60) 0 ,N

0 ,N ,

NH-3

C l-

'N "

HzN-

H

(Ref. 61)

206

Azoles

El núcleo de ¡soxazol es especialmente lábil ante reactivos nucleofílicos, carac­ terística que los distingue de otros a z o le s .A u n q u e el enlace N -0 del anillo de isoxazol se rompe invariablemente, se observa que los productos de la ruptura varían según la posición y naturaleza de los sustituyentes presentes. En general, cuando la posición 3 no está sustituida, la ruptura se produce por abstracción del

NaOCiHs CéHs—

CftHs— C = C H C N

QH5

-> CéHsCCHjCN

O®

O

(fíef. 63) pro tó n de la posición 3 mediante un nucleófilo, con el subsiguiente flu jo de electro­ nes com o se muestra; se obtienen /3-cetonitrilos o sus productos de transform ación. Los rendimientos de reacciones de este tip o suelen ser excelentes, y la conversión se ha empleado com o un m étodo fácil para transform ar una cetona a a-cianocetona, com o se muestra en el caso de [3 0 ]. Cuando se encuentra un sustituyente en la posición 3, la ruptura del anillo se efectúa de manera distinta y puede seguir diversas rutas dependiendo de la na­ turaleza de los grupos sustituyentes. A continuación se ilustran los diversos tipos de degradación ju n to con los mecanismos probables. Puede observarse que a excep­ ción de los 3-acilisoxazoles com o [3 1], la abstracción de protones en la posición

5 inicia la ruptura del anillo.

CH-

\

NHs

CH 3CCH 2CN

{fíef. 64)

IOO”C

NH

CH5C00H 10 minutos (97-98%)

106^209

Reacciones

207

(1) N a O C H j

O

QHo

(Ref. 65)

(2) H3O® (9 4 % )

/ C 4H 5

C '«f'S M KOH C2H5O H

I

L^o

''^N®

®OO C-CH2lc---CgH5

11^ N®

lí



r i

— -

C 2H5O H

C -^ C = N

/C N CHi 'COOC 2HS

cI f oí l c 'v

Y

TH

NaOCjHs NaO

%

i

K¡

'O

{Ref. 67)

--------c,H O H

[31] r'O C jH s Cl CH3COOC2H5

C H jC ^C

I

O®

^ C N

Na®

(Ref. 68)

Azoles

208

Se ha prestado poca atención a los procesos de sustitución por radicales en la serie de los azoles. Se sabe que la brom ación en fase de vapor del tiazol a 250450°C produce principalm en te 2-brom o tiazol,® y que la descomposición del peró­ x id o de benzoílo en presencia de isotiazol produce 3 fen il isotiazoles isómeros. En el caso de los demás azoles no se conocen otros ejemplos de ataque h o m o lítico a los átomos de carbono del anillo. Se ha observado la halogenación de cadenas laterales por radicales libres en algunos casos. CH,

r\,

Cl

,CI

CICH2 .

Cb

+

i

CH3

(Ref. 70)

CH,

Cl

(C6H5C0)202 NBr

\

BrCH -

CCI4

O



N" I

I®

i CH3

CH3

Velocidad relativa = !

-C H

3

(Ref. 79)

[37] ®/C H3

® /'.CH3 N

-N

D jO

Velocidad relativa = 3 x 1 0 '*

N"

N

CH3

CHj

1

[38]

1

211

Reacciones

la carga positiva, condición que no se observa en [3 7 ], Esta influencia provoca que el prinnero experimente un intercam bio de deuterio 30,000 veces más rápido que [ 3 7 ] a 3 r C . " ® De manera similar se ha observado*® que el intercam bio del hidrógeno en posición 2 en el catión de 3,4-dim etiloxazolonio, es 40 veces más rápido que en el ion diazolonio correspondiente. Las sales de isoxazolio con sustituyentes en posición 3 reaccionan con gran rapidez y gran diversidad de bases para dar cetocetim inas N-sustituidas como [3 9 ]. o

CgHs

(CHj),COH

(CH3CHi )3N CH2CI2

H C IO 4

C6H5CCH=C=NC(CH3)3 [39]

(Ref.

80)

(60% )

Se conocen tan sólo algunos ejemplos de este tipo de compuestos ya que son m uy reactivos y no se pueden aislar con facilidad. La utilización de aniones carboxilados como base en estos procesos de descomposición, ha perm itido efectuar una valiosa síntesis de péptidos.'** El m étodo esencialmente consite en la activación inicial de un aminoácido o péptido protegido, por com binación con una sal de isoxazolio (se suele preferir [40 ] con respecto a otras sales de oxazoiio). Este proceso da in i­ cialmente una a-cetocetimina com o [4 1 ] y a continuación se produce la adición

SO3R’NHCHCOOH (CHjCHjjjN N—CH2CH3

C H jC N o r C H 3 N O 2

25 X

C - ^ „ / 0 ~CCHNHR' \ 'k N C H2C H3

105/209

212

Azoles

SO3-

r IR

?'I

H jN C H C O O H H C I

^ O - C CH NH R'

( C H ,C H ,) ,N

1I \

[42] SO 3 R

r

R'NHCHCONHCHCOOH +

X /^ C O C H z C O N H C H iC H j de ácido carb oxílico a [41] para generar un éster del tip o [42]. La com binación de este éster activado no aislado con un éster de aminoácido o éster pe ptídico com pleta la síntesis. En la m ayoría de los casos el producto soluble en agua puede e lim i­ narse con facilidad tritu ra n d o el péptido resultante con agua. Los rendimientos

van del 80 al 95%. Ciertas sales de azolio se pueden reducir con bo rhidruro de sodio. Por ejemplo, el tratam iento de sales de tia zo lio con b o rhidruro acuoso conduce a la form ación de derivados tetrahidrogenados.®^ El mecanismo probable de esta transform ación se describe en la página 213. Reactividad de las cadenas laterales Los azoles 1,2 con grupos o x h id rilo potenciales existen en e q u ilib rio con las formas cetónicas correspondientes. No obstante, cuando se encuentran en ciertas posiciones del anillo heterocíclico suele ser favorecida una de las formas;®^ así,

r t ' H O —í

N

0=C

n

H

n

[44]

143]

OH M

—

n

NH

[45] los 5-isómeros casi nunca se observan en form a de o x h id rilo (con excepción de los casos en que el grupo —OH se encuentra quelatado) y predom inan las formas cetónicas [43] y /o [44]. En el caso de los derivados 3-hidroxilados, (por ejemplo

[4 5 ]), se observa lo contrario. La sustitución de o x h id rilo en 4 ha sido poco estu-

213

Reacciones

HO

/ \

N-" H

diada, pero aparentemente los 4-hidroxipirazoles existen como mezclas en eq ui­ lib rio que contienen tanto la form a o x h id rilo com o la form a cetónica. El grupo ox h id rilo potencial en posición 2 de un azol 1,3 existe principalm ente en form a cetónica. Los sustituyentes hidroxilados en la posición 4 (o 5) existen asi-

—B—H CH. N

CH 3.

CH,

/C H A H

s

N

(Ref. 82)

.OH CH,

CHiCéHs

CHAHs

O '

mismo en form a cetónica con excepción de los casos en que hay un sustituyente sustractor de electrones vecino. No obstante, es necesario tener en cuenta que la velocidad de interconversión de los tautóm eros suele ser mucho m ayor que la de su reacción con algún agente que se aproxim e, y que puede predom inar la reacción del tautóm ero menos activo. A continuación se dan algunos ejemplos de dicho com portam iento.

109 ^209

214

.

,OH

c

N

Azoles

p + CH2N 2

(C ,H s )jO C H 3O H , 3 días

->

N-CHj

(89%)

[Ref. 84) CH 3

CH2N2

CH,

-O C H 3

*

{Ref. 85) /C H -N

3

O

(Ref. 86)

La gran m ayoría de los azoles que poseen grupos amino potenciales se cree que existan com o tautóm eros amino. Estos datos están de acuerdo con la conocida ten­ dencia de los grupos am ino a resistirse a la tautom ería en mayor grado que las fu n ­ ciones o x h id rilo , por tanto, muchos azoles aminados muestran carácter arom ático que puede experimentar diazoación con e'xito para dar sales de diazonio esta­ bles, que experimentan las reacciones acostumbradas de acoplamiento y sustrac­ ción. Los ácidos azolcarboxi'licos suelen experimentar las reacciones comunes de los ácidos carboxílicos aromáticos. No obstante, se descarboxilan con facilidad ai ser calentados a temperaturas de 200“ C ó superiores. Los grupos carboxílicos unidos al átomo de carbono del anillo adyacente a un heteroátom o del anillo, se descar­ boxilan con m ayor facilidad. El ácido tiazol-2-carbox ílico se ha estudiado con cui-

HOOC,

HOOC.

H O O C ^N

dado, y se ha observado que se descompone a considerable velocidad sencillamente disolviéndolo en quinolina a tem peratura ambiente.®^ La descarboxiiación es mucho más lenta en ácido, por lo que es probable que se efectúe mediante el

zwitterion [4 6 ] en vez de la ruta alterna en la cual primeramente se produce la proton ación.

Reacciones

a

216

COOH

H NH

(Ref. 87) [461

La m ayor discrepancia con respecto al connpórtamiento general discutido más arriba se observa en la serie del isoxazol, ya que la descarboxilación de ácidos isoxazol-3-carboxílicos produce sustancias similares a las que se form an durante la ruptura nucleofílica del anillo (ver páginas 206-208).

O

II

COH

0

- Q

C=CH CN

i

I

OH

H®

O

{ReJ. 88)

CCH2CN

No se ha observado una m ayor reactividad de losgruposalquilo, especialmente de los grupos m etilo unidos a u n a n illo d e azol, con excepción de los 2 -metiltiazoles y los 5-m etilisotiazoles que se condensan fácilm ente con aldehidos. Las condensa­ ciones Olaisen sencillas de este tip o se observan en toda la serié cuando el grupo

-C H O

Zn Cli

160"C

CHj

\

110/209

(Ref. 89)

216

Azoles

C H 3 -/ ^ N

O a N -^

{Ref. 70)

y ^ C H ^ C H -/^

m etilo se encuentra activado por la form ación de una sal cuaternaria o cuando hay un grupo n itro vecino. Como en el caso de las reacciones de desplazamiento (ver página 204), la posición del grupo n itro activador sobre el anillo es im portante; así, mientras que [47 ] experimenta una condensación rápida con aldehidos, [48 ] no reacciona con ellos. Este ú ltim o producto probablemente no reacciona por la incapacidad del grupo n itro para estabilizar al carbanión interm ediario, necesa­ rio para que se efectúe la reacción con el aldehido.

CHO

CHj piperídína C2H 5O H

reflujo, 1 5 minutos

NHCOCH,

•CH

NHCO CH3

{Ref. 91) ,0

XH3

'O " [47]

[48]

Los derivados N-adiados de los heterociclos de 5 miembros que contienen nitrógeno, especialmente los derivados N-acetilados, muestran una fuerte tenden­ cia a hidrolizarse en condiciones de pH neutro cuando el sistema del anillo co ntiene más de un átom o de nitrógeno, (tabla 6-1). La fuerza que favorece este proceso está relacionada con la arom aticidad del anillo y la influencia que ejercen los diver­ sos átomos de nitrógeno atrayentes de electrones aumentando la deficiencia de electrones en el nitrógeno que tiene el grupo acetilo. Basándose en datos de la tabla 6-1 se puede observar que el efecto es acum ulativo. Esta propiedad ha sido m uy empleada en gran variedad de procedim ientos sintéticos, especialmente en

217

Ejercicios

Tabla 6-1 Vidas medias para la liid ró lis is de ISl-acetilazoles en agua a pH 7.0 y

250 c 92

Compuesto

0

Vida media, minu tos

Compuesto

Vida media, minutos

CO j

908

41

0

1

COCH3

Vida media, minutos

Compuesto

C0 CH3

j COCH3

—N 26,6

1 COCH 3

6.4 j

< 0 .5

j

COCH3

V — C H ^ O C O N H C H jC O O H

r \

+

COCH3

C—

[49]

'N -H

-CO 2 L-

^^j;^í\^CH2—CHCOOC2H5 NH2

II

C íH sC H iO C O N H C H jC N ^^

/7—N “( 3

L - Q H s C H jO C O N H C H jC O N H C H C O O Q H ;

(Ref. 93b) OH (95%)

el caso de N,N carbonil düm idazol [49].®^ Tal vez su aplicación más ú til sea la síntesis de péptidos, citada en la página anterior. Ejercicios 1. Prediga el producto principal de las siguientes reacciones:

111 /209

218

Azoles

Bri

(a)

(ffef.

C H jC O O H

94)

NO 2 (b)

0 -< -N = C - : = eN~>0 + H C = C H (exceso)

{fíef. 95)

HNO3 (compuesto dinitrado)

(c)

{Ref. 96)

( C H jC O h O

o

C02

(d)

éter

(Ref. 97)

después

HCOOH

(e)

C H 3CO CH CO CH 3 + H C O N H 2

--- ------------------- ^

I40°C, 4 horas

I

Cl

[Ref. 98)

N(CH3h 2N H C I

(O

O^C

N (g)

(h)

9 ¿ Q H , + CsHsMgBr

Q H s C ~ N -> 0 + CH2 .^==C=CH2

(Ref. 99)

(Ref. 100)

-----^

{Ref.

101)

(1 equiv.)

¡I) Br;, rxií ^

(i)

(2) z3 C H jC H ^ C H j

'

(Ref. 102)

Ejercicios

219

CH3 (j)

'O

/

{Ref. 103)

C H3O H

. ;¡:

'CH3

C H j'

2. Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes transfor­ maciones:

CH3 C"H3

N — - 5/

(a)

C H j- ^

'

conc. c o n c . N H 4OH

JV -C O C H 3

N

3 horüTsÓ ^

"CH3

(Ref. 98)

(b)

n-

Y

/C O O C H 3

/C H 3 C

(I)

CVo,C2H5

IOO‘ C , 2 h o ra s

( 2 ) H C I, C 2 H 5 O H

COOC H 3

/C O O CH3

{Ref. 104) ,COOH

Nconc; N H 4O H

(C) C H 3 (C H 2 ),0 ^ ~ 5

-TTo;¡77í í ^

c h 3(CH2)40.

N H

{Ref.

O li

(d)

/C H 3

C H 3C C H =C ;

c o n c . H2SO4

+ c h 3^

\C H ,

32)

- I 5 °C

"o

CH3\ / C H

3

'N H

COCH3 /\^ C H

7.N(CH 3)3

(CH3)2CHONa {CH3)2CH0H

(e)

ii2y 209

{Ref. 105)

OH

{Ref. 105)

220

■

Azoles

CHjx

(Ref. 106) Referencias y notas

1)

A . Adams y R. Slack, J.

Chem. Soc., 19 59 ,3 06 1; Chem. Ind. (Londres),

19 56 ,1 23 2. 2) Es evidente que si X en [7 ] y [ 8] es oxígeno o azufre, estos átomos ten­ drán tam bién un par de electrones ortogonales. No obstante, la basicidad relativa del nitrógeno tendrá la precedencia, com o de costumbre. 3) Es interesante comparar estos valores con lo sp K ^d e amoniaco (9.2) y piridina (5.2). 4) a) W. Hückel, J, Datow, y E. S im ersbach,Z

Physik. Chem. (Leipzig), Soc., 1941, 777. ibid., 1945, 806.

186A , 129 (1940); 6 ) L, Hunter y J. A . M a rrio tt, 7. Chem. 5) H. Hayes y L. H unter, ib id., 1941, 1; L. Hunter,

6) Para un análisis más pro fu nd o del carácter tautóm ero de imidazoles y pirazoles ver: a) A. R. K a tritz k y y J. M. Lagowski, Adv. Heterocyclic Chem., 2,

Hofmann, Imidazole and Its Derivatives, Parte en A. WeissberThe Chemistry o f HeterocycHc Compounds, Interscience. Nueva Y o rk,

27 (1963); ó) K. ger (ed.), 1953, pp. 7) 8) < 9) 10)

26-30. R. Justoni y R. Pessina, Gazz. Chim. ¡tal., 85, 34 (1955). R, H. W iley y P. E. Hexner. Org. Syn., Coll. V ol. 4, 351 (1963). C. L. Habraken y J. A . Moore, J. Org. Chem., 3 0 ,1 8 9 2 (1965). Para estudios más extensos de síntesis de isoxazoles ver: a) A. Q uilico, Six-l/lembered Compounds with Nitrogen and Oxygen, en A. Weissberger

Five-and The Chemistry o f H eterocyclic Compounds, Interscience, Nueva Y ork, 1962, Cap. ^;b) R. A. Barness en R. C. EIderfieId (ed), Heterocyclic Compounds, V ol. 5, W iley, Nueva Y o rk , 1957, Cap. 7; c) N. K. Kochetkov y S. D. Sokolov, Adv. H eterocyclic Chem., 2, 365 (1963). (ed.),

1 1 ) Para estudios más extensos de síntesis de pirazoles ver: T. L. Jacobs en R. C. EIderfieId (ed.), Heterocyclic Compounds, V ol. 5, W iley, Nueva Y o rk, 1957, cap.

2. 12) K. V. Auwers y W. Schm idt,

Chem. Ber.,

58, 528 (1925).

13) N. K. Kochetkov, A . N. Nesmeyanov, y N. S.Semenov, Izv.Akad. Nauk SSSR, Otd. Khim. Nauk, 1952, 87; Chem. Abst., 47, 2167 (1953). 14) H. Bredereck, H. Herlinger, y E. H. Schweizer, Chem. Ber., 93, 1208 (1960). 15) K. V, Auwers y R, Hügel, J. Prakt. Chem., 143, 157 (1935). 16) Para una revisión general de adiciones 1,3-dipolares, ver el capítulo 10. 17) A. Q uilico y G. Speroni, 18) R. H ü tte l,

Chem. Ber.,

Gazz. Chim. Ital.,

76, 148 (1946).

74, 1680 (1941).

113/^09

Referencias y notas

221

19) Ver la nota de pie de página 5 de la referencia 18. 20) R. GosI y A. Menuwes, Z. Anorg: AHgem. Chem., 314, 334 (1962). 21) Para una discusión más extensa por lo que respecta a síntesis de isotiazol, ver R . Slack y K. R. H. W ooldridge, Adv. Heterocyclic Chem., 4 ,1 0 7 (1965). 22) A. Adams y R. Slack, J. Chem. Soc., 1959, 3061. Para extensiones de esta reacción, ver: J. Goerdeler, et al., Chem. Ber., 9 4 ,2 9 5 0 (1961); 9 6 ,5 2 6 ,9 4 4 , 1551 (1963). 23) F. Hübenett, F. H. F lock, y H. H ofm ann, Angew. Chem. Intern. Ed., 1, 508 (1962); F. Hübenett y H. Hofm ann, ¡b id , 2, 325 (1963) 24) F. W ille, L. Capeller, y A . Steiner, ¡bid., 1, 335 (1962). 25) R. A. Olofson, J. M. Landesberg, R. O. Berry, D. Leaver, W. A. H. Robertson, y D. M. M cKinnon, Tetrahedron, 22, 2119 (1966). 26) Para una revisión detallada de síntesis de imidazoles ver: a) Ref. 6b;¿>) E. S. Schipper y A . R. Day, en R. C. EIderfieId (eá.), Heterocyclic Compounds, Vol. 5. W iley, Nueva Y ork, 1957, Cap. 4. Oxazoles;c) J. W. C ornforth,/6/c/., Vol. 5, Cap. 5. Thiazoles: d) J. M. Sprague y A . H. Land, ibid., Vol. 5, Cap. 8 ;e ) R. H. W iley, D. C. England, y L. C. Behr, Org, Reactíons, 6, 367 (1951). 27) D. Davidson, IVI. Weiss, y M. Jelling, J. Org. Chem., 2, 319 (1938). 28) R. Robinson, J. Chem. Soc,, 95, 2167 (1909). 29) S. Gabriel, C/?em. Se/-., 43, 1283 (1910). 30) D. S. T artell, H. P. Hirschier, y R. B. Carlin, J. Am. Chem. Soc., 72 , 3138 (1950). 31) IV. Bachstez, Chem. Bar., 47, 3163 (1914); ver también Ref 25e, p. 379. 32 J. W. C o rnforth y H. T. Huang, J. Chem. Soc., 1948, 1960. 33) 34) 35, 36)

G. Schwarz, Org Syn., Coll. V ol. 3, 332 (1955). J. R. Byers y J. B. D ickey, ibid., C oll. V o l. 2, 31 (1943). J. W. C o rnforth y R. H. C o rn fo rth , ibid., 1947, 96. R. G. Jones, J. Am. Chem. Soc., 71, 383 (1949).

37) M. P. L. Catón, D. H. Jones, R. Slack, y K. R. H. W ooldrid ge ,7. Chem.

Soc. . 1964, 446. 38) I. L. Finar y K. E. G odfrey, ibid., 1954, 2293. 39) A. Q uilico y C. Musante, Gazz. Chim. Ital., 71, 327 (1941). 40) Q. Rassmann, 4/7/7. Chem., 352, 158 (1907). 41) R. B. W oodward, R. A . Olofson, y H . Mayer, J. Am. Chem. Soc., 83, 1010 (1961). 42) a) C. Musante, Farmaco [Pavia] Ed. Sai., 6, 32 (1951); Chem. Abstr., 45, 5879 (1951); b) N. K. Kochetkov y E. D. Khom utova, Zh. Obshch. Khim ., 28, 359 (1958). 43) J. H. Ridd, Physical Methods in Heterocyclic Chem., 1, 109 (1963). 44) a) I. E. Bababan y F. L. Pyman, J. Chem. Soc., 121, 947 (1 9 2 2 );ó ) R. G. Fargher y F. J. Pyman, ibid., 115, 217 (1919); c) M. Brickm an, M. W. A ustin, J. H. Ridd, y 8. V. Sm ith, Chem. Ind. (Londres), 1962, 1057. 45) Comunicación personal de T .D . Breese y J.D. Ridd, com o se cita en: W. Adam y A. Grimi'son, Tetrahedron, 22, 835 (1966), nota 4.

222

Azoles

46) Las posiciones 4 y 5 son evidentemente equivalentes en el catión simé­ trico.

47) J. H. Ridd, J. Chem. Soc., 1955, 1238.. 48) R. T. Gillespie, A. Grimison, J. H. Ridd, y R. F. White, ib id ., 1958, 3228. 49) R. D. Brown, H. C. Duffin, J. C. Mayhard, y J. H. Ridd, ¡bid.; 1953, 3937. 50) A. Grimision y J- H. Ridd, ib id., 1959, 3019; Proc. Chem. Soc., 1958. 256. 51) F. i_. Pyman y G. iVl. Tim m is, J. Chem. Soc., 123, 494 (1923). 52) J. P. English, J. H. Clark, J. W. Clapp, D. Seeger, y R. H. Ebel, J. A m . Chem. Soc., 6&, 453 m m ) .

53) P. Haake y W. B. Miüer, A/c/., 85, 4044 (1963). 54) J. H. Claik, J. P, English, P. S. Winnek, K. W. Marson, Q. P. Colé, y J. Clapp, ib id ., 96 (1946). 55) R. Forsyth y F. L. Pyman, J. Chem. Soc., 1930, 397; F. L. Pyman y E. Stanley, ib id ., 125, 2484 (1924); R. L. Grant y F, L. Pyman, ib id ., 11 9 .18 9 3 (19 21). 56) M. T. Boger y E. M. Abrahamson, J. Am. Chem. Soc., 44, 826 (1922); M. T. Bogert y M. Meyer, ib id ., 44, 1568 (1922); M. T. Bogert y H. B. Corbitt, /»/(/., 48, 783 (1926). 57) J. Lester y R. Robinson,J. C/?em.Soc., 10 1,1 2 9 7 (19 12 );C . Gránacher y G. Wolf, Helv. Chim. A cta, 10, 815 (1927), 58) G. Speroni y E. Giachetti, Gazz. Chim. Ita i., 83, 192 (1953). 59) a) W. R. Hatchard, J. Org. C//em , 29,660 (1964);¿) A.. Michaelis,/!/?/?. C/7ÉÍ/7?., 338, 183 (1905). 60) T. E. Yourigy E. D. Amstutz, J./Im . Ctero. Soc., 73 ,4 7 73 (19 51); K. R. Brower, J. W. Way, W. P. Samueis, y E. D. Amstutz, J. Org. Chem., 19 ,18 30 (19 54). 61) I, E. Balaban, J. Chem. Soc., 1930, 268. 62) F*ara un análisis más profurído acerca de ¡as propiedades de los 2-haiotiazoles, ver la referencia 25d, pp 542-4., 63) L. Ciaisen y R, Stock, Chem. Ber., 24, 130 (1891). 64) L. Ciaisen, */c/, 42, 59 (1909). 65} W. S. Johnson y W. E, Shelberg, J. A m . Chem. Soc., 6 7 ,17 4 5 (1945); W. S. Johnson, J. W. Petersen, y C. D. Gutsche, ¡bid., 69, 2942 (1947). 66 ) L. Ciaisen, Chem. Ber., 36, 3664 (1903). 67) P. Bravo, G. Gaudiano, A, Quilico, y A. Ricca, Gazz. Chim. Ifa i.,9 1 , 47 (1961). 68 ) A. Quilico, R. Fusco, y V, Rosnaii, ib id ., 76, 30 (1946). 69) J, P. Wibaut, Chem. Ber., 72, 1708 (1939): J.P. Wibaut y H. E. Hansen, fíec. Trav. Chim., 53, 77 (1934), 70) F. Hübenett, F. H. Flock,W . Hansel, H. Heinze, y H. Hofmann,/4/?.gew. Chem. Intern. Ed., 2, 714 (1963).

W.

68,

11

Referencias y notas

223

71) S. D. Sokolov y N. K. Kochetkov, Zh. Obshch, Khim., 33, 1192 (1963). 72) H. R. Snyder, F. Verbanac, y D. B. B right, J. Am. Chem. Soc., 74 , 3243 (1952). 73) D. Buttim ore, D. H. Jones, R. Slack, y K. R. H. W ooldridge, J. Chem. Soc., 1963, 2032; D. H. Jones, R. Slack, y K. R. H. W o o ld rid g e ,*/c /.,1 9 6 4 ,3 1 14. 74) R. Breslow y E. McNelis, J. Am. Chem. Soc., 81, 3080 (1959). 75) R. P. K u rk jy y E. V. B row n, ibid., 74, 6260 (1952). 76) C. G. Overberger, J. C. Salamone, y S. Yaroslavsky, J. Org. Chem., 30, 3580 (1965). 77) G. F. D u ffin , Adv. HeterocycUc Chem., 3, 1 (1964), 78) R. Breslow y E. McNelis, J. Am. Chem. Soc., 82, 2394 (1960); R. Bres­ low, ibid., 80, 3719 (1958) y artículos anteriores de esta serie. 79) R. A. Olofson, W. R. Thom pson, y J. S. Michelman, ibid., 86, 1865 (1964). 80) a) R. B. Woodward y D. J. W oodman, J. Org. Chem., 31, 2039 (1966);

b) R. B. Woodward y D. J. Woodman, J. Am. Chem. Soc., 88, 3169 (1966). 81) a) R. B. W oodward y R. A. O lo fs o n ,/M i., 83 ,1 0 0 7 (1 9 6 1 );6 ) C. H. L¡. D. Chung, J. Ramachandran, y G orup, ibid., 8 4 ,2 4 6 0 (1 9 6 2 );c! P. G. Katsoyan n is y M. T ilak, A/c/., 85, 4028 (1963). 82) G. M. Clarke y P. Sykes, Chem. Commun., 1966, 370. 83) Para un resumen reciente de los datos existentes sobre este tema ver: A. R. K a tritz k y y J. M. Lagowski, Adv. HeterocycUc Chem., 2, 27 (1963). 84) J. Goerdeler, Angew. Chem., 74, 498 (1962); J. Goerdeler y W. M ittle r,

Chem. Ber., 96, 944 (1963). 85) A. Hantzch, ibid., 60, 2537 (1927).). 86) J. Tcherniac, Chem. Soc., 115, 1071 (1919). 87) H. Schenkel y M. Schenkel-Rudin, Helv. Chim. Acta, 21, 924 (1948). 88) C. Musante y S. Fatutta, Gazz. Chim. Ital., 88, 879 (1958). 89) H. Eriemeyer, O. Webwe, P. Schm idt, G. Küng, Zinsstag, y B. Prijs,

Heiv. Chim. Acta., 31, 1142 (1948). 90) A . Q uilico y C. Musante, Gazz. Chim. Ital., 72, 399 (1942). 91) W, Lampe y J. Smolinska, Bull. Acad. Poion. Sci., 5 ,8 3 5 (1957); C/iem.

Abstr., 5 2 ,6 3 1 9 (1958). 92) H. A. Staab, Angew. Chem. Inter. Ed., 1, 351 (1961). 93) a) R. Paul y G. W. Anderson, J. Org. Chem., 27, 2094 (1962); b) J. Am. Chem. Soc., 82, 4569 (1960). 94) J. Elguero y R. Jacquier, BuU. Soc. Chim. Franco, 1966, 610, 95) R. Cramer y W. R. McCIellan, J. Org. Chem., 26, 2976 (1961). 96) B, M. Lynch y Y. Hung, Can. J. Chem., 42, 1605 (1964). 97) P. W. A lle y y D. A. Shirley, J. Am. Chem. Soc., 80, 6271 (1958). 98) A. Dornow y H. Hell, Chem. Ber., 93, 1998 (1960).

209

El grupo de las piridinas

La piridina [1 ] es el sistema heteroci'clico que se parece más al benceno en térm i­ nos de estructura y estabilidad general. Por ejem plo, la pirídina, al igual que el benceno, es m uy resistente a la oxidación y se emplea con frecuencia com o disol­ vente ju n to con agentes oxidantes com o el trió x id o de crom o para efectuar la

oxidación de moléculas orgánicas.‘ La conjugación cíclica en [1 ] se deduce por su energía de estabilización de 21 kilocalorías por m o P ,y por las longitudes del enlace C-C y C-N que son intermedias entre las observadas para dobles enlaces y enlaces sencillos auténticos.^ Estas dimensiones moleculares denotan que los 5

115/209

225

El grupo de las piridinas

226

átomos de carbono y el átomo de nitrógeno se encuentran situados en un plano hexagonal en el cual todos los átomos tienen hibridación trigonal (sp^), de manera que los 6 electrones p-n se encuentran disponibles para form ar un orbital m ole­ cular deslocalizado y estable, como se muestra en [1 ]. En este ordenamiento el orbital restante 2p del átomo de nitrógeno se encuentra perpendicular a este o r­ bital m olecular, por lo que hay un par de electrones disponibles para efectuar o tro enlace adicional. En realidad la piridina es débilmente básica (pKg = 5.2), factor que afecta profundamente sus propiedades químicas. Otra descripción de la piridina desde el pu nto de vista del enlace valencia, considera las estructuras [2 ]-[6 ], com o híbridos de resonancia. Se cree que

/ X -í--------- >. •o

[2 ]

[3]

0

*0

V. 0

[4 ]

[5]

[6]

loszw itteriones, en este caso,contribuyensustancialmente al h íb rid o , especialmen­ te debido al gran momento dipolar de esta sustancia, 2.26D,^ que es notablemente m ayor al de la piperidina (1.17D), su equivalente perhidrogenado. Basándose en estas estructuras de resonancia, conviene observar que el átom o de nitrógeno relati­ vamente más electronegativo, produce mediante la atracción de electrones una deficiencia de carga en los átomos de carbono del anillo. Este efecto contrasta en form a directa con las observaciones previamente explicadas en el caso de los pirróles y azoles, en los cuales los átomos de carbono del anillo tienen m ayor densi­ dad electrónica (ver paginas 114, 191). La influencia de sustracción de electrones del heteroátomo es el principal factor para explicar las diferencias de reactividad de las piridinas. El átom o de nitrógeno de la piridina posee un par de electrones que no es necesario para estabilizar al sistema aromático; en consecuencia, las piridinas pueden protonarse para form ar los ácidos conjugados correspondientes o iones pirid in io . Se esperaría que la fuerza básica de las diferentes piridinas debería variar según la naturaleza de los sustituyentes del anillo; los grupos donadores de electrones aumentarían el valor del pK^, mientras que los grupos atractores de electrones lo dism inuirían, que es lo que se observa.® Por ello, las piridinas pueden form ar complejos con gran diversidad de ácidos de Lewis, reaccionar con agentes alquilantes para dar sales de p irid in io como [7],® y pueden oxidarse con form ación N-óxidos de piridina (por ejemplo, [8 ]) mediante tratam iento con perácido. Desde el punto de vista estructural, los N-óxidos de la piridina constituyen unos compuestos en particular interesantes porque tienen la capacidad de aumen­ tar la intensidad electrónica en diversas posiciones del anillo, o a la inversa, depen­ diendo del reactivo frente al cual se encuentre. Este fenóm eno se hace evidente

116/20

El grupo de las piridinas

227

CHj \®

le

N—B—CHj

+ (CH3)3B

(Ref. 7)

CH,

tolueno

+

reflujo

Br©

m, (100%)

{.Ref. 8)

(I) H2NOSO3H, H jO ,

m Hi

A

Ná NH 2 (6 3-7 2%)

+ 3 0 % H2 O 2

(Ref. 9)

C H 3C O O H 70°C, 24 horas

(Ref. 10]

ve

O® [81, (73 -77% )

en las estructuras [9 ] [1 5 ] que co n tribu yen ai ¡líb rid o de resonancia. A i igual que en el caso de la piridina , las formas dipolares tienen considerable im portancia; además, el m omento d ip o la r (4 .2 4 D )”

y el pK^ (0.79)^^ del N-óxido de piridina

sugieren que las estructuras [1 3 ]-[1 5 ] son de im portancia comparable a las fó r­ mulas [9 ]-[1 2 ],

. I

o® [9]

..

¿e

¿.

¿e

[10]

[11]

[12]

Ja

228

El grupo de las piridinas

50

©5

II

II

r

O

o

[13]

[14]

O [15]

Las reacciones de sustitución del anillo en los N-óxidos de la piridina se con­ siderarán con posterioridad en este cap ítu lo. Según las estructuras [9 ]-[1 2 ], el átom o de oxigeno del N -óxido debe ser capaz de funcionar com o nucleófilo; esta capacidad se hace evidente en las reacciones de N-óxidos de piridina con gran variedad de agentes alquilantes, cuyo resultado es un desplazamiento de tip o S/\y2 para form ar sales de N -alco xip irid in io . Ae N—O" -T ^ C H j-^ÓSO i OCH j

CH 3S04

CH 3

1

®

OCH3

(100%)

(Ref. 13]

METODOS DE SINTESIS La piridina y mucfios de sus derivados se pueden obtener a p a rtir del alquitrán de h u l l a . E s t o es muy conveniente porque en la actualidad no existe una sín­ tesis práctica a gran escala para la obtención de piridina. Aunque se conocen diversos métodos de síntesis para obtener derivados de la piridina,*'*' muchas de las piridinas se obtienen con m ayor facilidad mediante sustitución directa de otras más sencillas*®; no obstante, muchos de estos métodos tienen interés sintético más general. ((CjHsIzNHl CH3COCH2COOC2H5 -f N H 4 O H -f aq. C H 2 O

C2HsO O C -.^ ^ /---^ C O O C 2H5

C jH s O O C ^ ^ /^ ^ C O O C jH s H2SO4

CHj

CHj

(84-89%)

CH/ (58-65%) (t) KOH.

C2H5OH

(2) C a O .J

CH3" ' ' N = ^ C H 3

(63-65%)

(Ref. 17)

Métodos de síntesis

229

00

■i»'

I

u

\

Z I

I u

u.

U

I

o

u

I fS u

1 5 0,5 I

o

u l

\ XÍN

8u

I

o

I

u- -u—u —u

117i 209

N P 0^

El grupo de las piridinas

230

Tal vez la única excepción a la conclusión anterior sea la síntesis de Hantzsch/® la cual con sus diversas ramificaciones constituye un m étodo de reacción de vali­ dez general. En su versión original, la síntesis de Hantzsch se efectúa mediante condensación de un p-ceto éster, un aldehido y amoníaco para dar una dihidrop iridina que se oxida a continuación para obtener la p iridina correspondiente. La condensación inicial, que perm ite obtener la d ihid rop irid ina , procede mediante form ación inicial de un com ponente carbonílico jS-amino-a, j8-insaturado [1 6 ] y un compuesto 1,3 dicarb onílico de a lq u ilid in o o arilideno [1 7 ]; la form ación de estos componentes es seguida de una adición de tip o Michael, en la cual participa un carbono (3 de la enamina rico en electrones com o nucleófilo; la reacción se com pleta com o se muestra en la ecuación. Aunque las estructuras del tip o [1 6 ] y [1 7 ] no han sido aisladas en dichos procesos, se sabe que interactúan para dar lugar a 1,4 d ih id rop irid ina . Se conocen muchas variaciones en la reacción de Hantzsch, y se dan algunos ejemplos en las páginas 230 y 231. El mecanismo de oxidación de las dihid rop irid ina s ha sido aclarado en parte recientem ente.’ * Se ha observado que cuando la d ih id ro p irid in a tiene una posi-

C H s O O C ^ ^ /H CiHsOH reflujo

/C \ CHj NHi

CH O

H2N

CH3

{fíef. 19)

C2H5OOC

H

CH , CH HzN"

XN

C H jC O O H

3,_

+ CH3~C-~CH0 CH,

C{CH3)3 NC

XN

{Ref. 18)

Reacciones

231

.CHO® Na® CH^

CN /

( 1) acetato de piperidina H 2 O , J

+ CH2

I

\

(2) CH 3 COOH

CONH 2 .CN

{fíef. 20)

CH, H (55-62%)

ción 4 un sustituyente donador de electrones de capacidad moderada o fuerte, dicho grupo es elim inado en el curso de la oxidación. Estos resultados parecen estar de acuerdo con un mecanismo en el cual se expulsa este sustituyente com o CéHsCH, H C iN jO O C v ^ X ^ C O O C ^ H s

C iH s O O C v ^ ^ -'X /C O O C jH j N iN O i CH^COOH

H

CH/

'C H , (90%)

{Ref. 18) una especie con carga positiva (io n ca rb o n io ). En la siguiente ecuación se muestra otra ruta posible.

NO“

'N -

A La desalquiiación o pérdida del protón dependerá de la estabilidad del ion carbónio incipiente y el tamaño estérico de los grupos en las posiciones 3,4 y

REACCIONES Sustitución eiectrofílica La sustitución eiectrofílica de la piridina por lo general puede llevarse a cabo

118^209

sólo en condiciones drásticas. Aunque existe la posibilidad de que la piridina

El grupo de las piridinas

232

reaccione con un e lectrófilo, ya sea com o molécula neutra o com o ácido c o n ju ­ gado, esta opción casi nunca se aprovecha porque él par de electrones no com par­ tidos en el átom o de nitrógeno es la posición de mayor reactividad ante una especie con carga positiva, por lo cual se favorece cinéticamente la form ación inicial de una sai de p irid in io . Por ejemplo, la acción de pentóxido de dinitrógeno sobre la piridina en condiciones neutras produce tan sólo [18].^ ‘ La sustitución de un grupo =N?Í por una parte =CH del benceno se ha estimado que produce

+ N 205

Ifíef. 21] ''N r NO 2 [1 8 ]

una desactivación hacia el ataque ele ctro fílico del orden de 10^^^ a Esta disrnmución de la reactividad de la piridina se refleja en las condiciones ne­ cesarias para que se efectúe la reacción con entidades con carga positiva com o se ve en los siguientes ejemplos. No obstante, cuando las posiciones 2 y 6 del anillo de la p iridina se encuentran sustituidas con grupos voluminosos com o en [1 9 ], la coordinación en el átom o de nitrógeno se encuentra esféricamente impedida y

N a N O j, K N O 3

(Ref. 23)

HjSO* 370°C

N (4.5%)

20

%

(0.5%)

óleo, (HgS 0 4 )

(Ref. 24)

220-230”C , 24 horas

(71%) / ^ S

so. ,

,

(C H 3 )3 C ^ N = ^ C (C H 3 )3

[19]

liquido SOJ ~ I0 » C

I

03 H

^

( C H 3 ) 3 C '^ N ^ C ( C H 3 ) 3

{Ref. 25)

la sustitución se produce sobre la base de piridina libre en condiciones bastante suaves. De esta manera se demuestra el fuerte efecto desactivante. La sustitución electrofílica de p iridina e iones p irid in io , se produce de pre­ ferencia en la posición 3 debido al estado de transición que es más favorable

233

Reacciones

-H®

X (también posición 2)

desde el punto de vista energético y que se produce cuando e! ataque se efectúa en dicha posición. Así, la localización de una carga positiva parcial sobre el átom o de nitrógeno electronegativo y que ha nnenudo soporta una carga positiva (lo cual podría o cu rrir cuando la sustitución se efectúa en las posiciones 2 y 4) sirve tan sólo para aumentar la energía de ese estado de transición en particular en relación con la ruta de sustitución en posición 3, en la cual no se presenta dicho fenóm eno. El ataque ele ctro fílico sobre el N -óxido de la p iridifia puede producirse en la posición 3 o en la 4 dependiendo de que la reacción se efectúe con una base libre o con el ácido conjugado. La nitración de esta sustancia se efectúa mediante

fumante

HNOj H-jSOi

9C°C, 14 horas

NO-,

NOi

II® O

r

o®

¿ ' (90%)

{Ref. 27) ataque sobre la base libre^® y ocasiona la form ación rápida del derivado nitrado en posición 4. Cuando esta posición está ocupada la nitración no se produce. La sulfonación, por el contrario, se produce con d ific u lta d en la posición 3; al pare­ cer en ácido sulfúrico fum ante se produce coordinación del N-óxido con trió x id o de azufre y este sustrato se com porta como una sal de p irid in io típ ic a .^’

19 209

El grupo de las piridinas

Reacciones

235

234

^ /S ^ N H C O O Q H s 20%

óleo

fum ante H N O 3

(Ref. 28)

HgS04

H 2 SO 4 conc. IOO°C, I.S horas

ve ¿0

2 3 0 X , 22 horas

¿0

[22]

(51%)

(61%)

(Ref. 33)

NH, J ^ S O jH

NH, fum ante H 2 SO 4

Se ha observado que los sustituyentes alquilo activan al grupo de la piridina ,,.o fe c L o

r : „ 3 . L i6 „

. e c o fr iic

2 75°C , 4 horas

E „ . . n e . , , e, (90%)

heterocíciico sigue siendo la influencia pn el caso de [2 0 !. Lo mismo es válido en el caso de lo s N-oxidos. La sustitu ; " e ? : / d e V.-idinas h a ^ e n a d a s tam bién está controlada por el centro he-

(Ref. 34)

suelen ser igualmente eficaces para con tro la r el proceso de sustitución. Este no es el caso de los N-óxidos correspondientes en donde el orden de poder direccio-

terocíclico.

nal parece ser N R j > N - O > NHCOR. com o se ilustra en los siguientes ejem­ plos. CH3 KNO3 C H a -^ N ^ C H ,

"

shC

(Ref. 35) ~n A

C H 3 '^ N ^ C H 3

^

(Ref. 30)

(93%)

n (CH3),

N f^ N (C H 3 ) i

o® NO 2

20

%

6 leo

HgS 0 4

220 -2 30 °C , 16 horas

{Ref. 24)

(23%)

[20 ]

N I^ N H C O C H j

^N ^N H C O C H j

A»

O®

(Ref. 36) Analizando los procesos electrof ílicos conocidos que se efectúan con aminoLos anillos de piridina que tienen grupos alcóxido se com portan de manera

piridinas, se observa que los sustituyentes am ino ejercen el efecto orientador dom inante Un grupo 2-amino dirige al eíectrófilo entrante predominantemente

sim ila r.^’' No obstante, mientras que el sustituyente éter controla la sustitución pcsterior en la serie de las piridinas, la capacidad direccional del grupo del N-6xido excede a la del grupo alcóxido en los productos oxidados, como [2 3 ].

a la posición 5, mientras que un grupo 3-amino orienta a ^ .^ e n ción 2 y un grupo 4 amino dirige el ataque a la p o sico n 3. Se puede observar en los compuestos [2 1 ] y [2 2 ] que los grupos carbam ilo (y también acetamido)

fumante H N O ------

3

(Ref. 38)

H 2SO 4 conc.

B r.

O

C H 3C O O H

NH 2

60X

20°c

(2) N a O H

(90%)

(75.-80%)

'N H i

(Ref. 32)

NO j . 0 CH 3 fumante H N O 3

OaN^ 'N ^ N H C O O Q H s

[21]

H 2 SO 4 conc. lO O X , 1.5 horas

'N H C O O C 2H 5 (46%)

(Ref. 39)

H 2 SO 4 cono. 7S°C, i .5 horas

fumante H N O 3

O®

(Ref. 33)

120/209

[23]

O® (7 0 -7 5 % )

El grupo de las piridinas

236

En el caso del grupo o x h id rilo en 3, este sustituyente tiene bastante fuerza y su influencia directriz predom ina en ambas series.

(I)

L í

Bo,

(Ref. 40)

10% N a O H (2) H C I

(37%) (I) Brj,

{Ref. 40)

10% N a O H (2) H C I

O® (-100% ) Como se observará (ver página 249), las 2-y 4-hid ro xip irid ina s y sus N -ó xi­ dos, son únicos porque en su estado basal estas sustancias existen predom inante­ mente en form a de piridonas tautómeras. Como era de esperarse, esta condición se refleja en su reactividad y en la posibilidad de que puedan reaccionar como cualquiera de las especies estructurales. Por ejemplo, las 2-piridonas experimentan un ataque preferencial en la posición 3, lo cual contrasta de m odo notable con el com portam iento de los derivados 2-alcóxido relacionados (en los cuales suele observarse la sustitución en la posición 5). HNO3 O HsCO O H O

lo o - c

C H {

(Ref. 41) Las N-aquil-2-píridonas (que no pueden tautomerizarse) tam bién se sustitu­ yen en posición 3.'*^

\N ' O H

( 15%) N f^ O H

(Ref. 43)

O jN .

OH (67%)

(Ref. 43, 44)

237

Reacciones

El l\l-óxido de 2 -h id ro xip irid in a (N -H idrox¡-2-pir¡dona) [2 4 ] experimenta brom aclón para dar e! derivado 3-brom ado y al someterse a nitración, se observa una sustitución en posición 5. En esta últim a reacción es probable que participe el ácido conjugado de [24], Las 4-piridonas y las IM-hidroxi-4-piridonas se com portan como era de espe­ rarse y suelen experimentar sustitución en posiciones 3 y 5 .^' Los sustituyentes electrof ílicos com o los grupos n itro y carboxilo desactivan al anillo de piridina lo suficiente, de m odo que im piden ataques electrof ílicos posteriores. Esta falta de reactividad puede invertirse si además,de la fun ción desactivadora existe algún grupo activador com o el o x h id rilo o el amino. Las piridinas y sus N-óxidos es evidente que carecen de la reactividad necesaria para interactuar con los electrófilos más débiles del tip o generado en las reacciones de FriedelCrafts y Vilsm eier. Sustitución nucleofílica En cualquier estudio de la sustitución nucleofílica de la p iridina y sus deri­ vados, es im portante reconocer las dos posibles rutas mecánicas mediante las cuales se efectúa el proceso, es decir m ediante el mecanismo de adición-elim inación, 3 1 , 4 5 Q mediante elim inación-adición, tam bién llamado mecanismo de hetarina,

Estos dos tipos de mecanismos se explican a continuación. Las reacciones de desplazamiento n u cle o fílico en el núcleo de la piridina

se efectúan con relativa facilidad. Una reacción de gran u tilida d de este tip o es la síntesis de piridinas a partir de am inopiridinas y amidas de metales alcalinos (reacción de T schitschibabin'*^).^* Se observa ataque en las posiciones 2 ó 6, a menos que estén ocupadas, con form ación de 4-am inopiridinas (en estos casos se suelen requerir temperaturas mayores). La pronunciada reactividad de las posi­ ciones a y 7 se puede a trib u ir al hecho de que la adición en estas posiciones per­ m ite que la carga negativa resida parcialmente sobre el átom o de nitrógeno elec-

favorable

NHj NH®

desfavorable

tronegativo. La naturaleza detallada de los siguientes pasos en esta reacción de aminación aún no ha sido esclarecida.'*^ No obstante el mecanismo que se ilustra indica una de las maneras en las cuales puede term inar la reacción, con libera-

121 /209

El grupo de las piridinas

Reacciones

238

.^ :^ C H 2 C H 3 + NaNHi;

239

éter

+ C H jM g B r

p-cimeno I5 0 -I5 5 ° C ,9 hours

N r Br® OCH3

L

+ NaH

nh,

CH,

-H j

CH,

{Ref. 53) ^N = = ^ C H 3

Na®

(63%) H2O

( 12%)

(3%)

(22%)

Algunos nucleófilos más débiles como el ion h idró xido reaccionan con p ir i­ dinas sólo en condiciones forzadas. N ucleófilos más débiles como los ionescianuro

(Ref. 50)

'N H N a

o halogenuro no reaccionan con la piridina, pero atacan con facilidad a las sales de p irid in io y de a lco xip irid in io . La aplicación más conocida del h id ró xid o com o

ción de hidrógeno. La u tilida d de la reacción de aminación reside en la gran va­

nu cle ófilo reside en su empleo en la oxidación con ferricianuro alcalino para o b ­

riedad de derivados que se pueden obtener con facilidad a p a rtir de am inopiridinas. Los reactivos de Grignard y de organolitio reaccionan en form a sim ilar con

tener 2-piridonas a partir de sales de p irid in io . Estas conversiones se efectúan mediante un ataque nucleofílico inicial en la posición 2 que es m uy deficiente de electrones en la sal de p irid in io , para dar una seudobase (por ejem plo [25]) que

las piridinas; los compuestos de litio se emplean de preferencia porque su nucleofilid a d es mayor. La interacción de N-óxidos de piridina y sales de a lco xip irid in io

NaO H

/ \

{Ref. 51)

110°C, 8 horas/ después H 2 O

I ®

CH3SO4

CHj

(40-49%)

/O H

K3Fe(CN)s H2O -

CH 3 [25]

+ Q H jM gB r

CH3

(65-70%)

{Ref. 54)

ü

H2O -M g B rO H

40X

COOCH3

O® ®MgBr

n i -H jO

¿H 3

(Ref. 52)

XsHs 'H í jO . H

.

1®

COOH NaOH --->-

{Ref. 55)

K3Fe(CN)6 HiO

CHj

(96%)

"Q H s (67%)

con compuestos organometálicos de e s t e tip o produce tam bién piridinas sustitu i­ das. En general, suelen predominar los productos que se derivan del ataque del nu cle ófilo a la posición 2,

122/209

se oxida subsecuentemente mediante el ion ferricianu ro en una serie de transfe­ rencias de un electrón. No obstante esta reacción no es aplicable a las sales de a-alquilo-piridinio, debido a que el ataque del ion hidró xido en el carbón que tiene al sustituyante a lqu ilo es favorecido cinéticam ente, y el interm ediario [2 6 ] elimina con rapidez agua para dar una base anhidra [2 7 ] que se polim eriza a continuación.

El grupo de las piridinas

240

NaO H

polímero

K jF c (C N )6

I©

HiO

(Ref. 56)

[26 ]

127]

En contraste, las sales de N -alcoxipíridinio se descomponen en presencia de álcali para dar un aldehido y la p iridina original. En este caso el ion h id ró xid o funciona no conno nucleófilo sino com o una base que atrae un pro tó n del átom o adyacente al oxígeno. Otras bases suelen actuar a veces de manera sim ilar.’ ** La H

Br« O—

NaO H ---H2O

/

ifí0f. 57) (90-92%)

HO'

sustitución nucleofílica se produce con el ion cianuro. En general, suele predo­ m inar el ataque en la posición 2 a excepción de los casos en que el sustituyente 1 es de gran tamaño, como en [2 8 ], o en el caso de derivados con sustituyentes de posición 3, en los cuales se obtiene 4 -cianopiridinas en mayor proporción. Esta inversión de la tendencia en los últim os ejemplos se puede a trib u ir a la influencia estérica combinada de los sustituyentes en posición 1 y 3 que retar­ dan en form a notable la velocidad de ataque del nucleófilo en la posición a. Si, com o se cree, el ataque del ion cianuro es reversible, entonces las estructuras de los n itrilo s reflejan las estabilidades de los estados de transición que llevan a ellos.

-CH 3OH

NaCN

C H 3 SO 4 ®

HjO

'N < > C N

0~20°C (6 5 % )

OCH3

(O C H 3

CN

^N ^C N (20-25%)

(75-80%)

{fíef. 59)

241

Reacciones

CN NaCN

1^

H2O (4 2% )

0(C H i )8CH3

(Ref. 59)

[28]

NaCN

(Raf. 13)

H2O 0-2W

0 CH 3

N C ^N ^C H

CH3SO4®

(40-46%)

/^ C H ^ C O O Q H s N aCN H jO O -M X

CH3SO4®

-N r

0 CH 3 CN CH2COOC2H5

Á ^ C H iC O O C jH s

{Ref. 60) ^N =^C N (7.4%)

(36%) 'SNu /

f\ +

\®

o

/~ ~ \® © V n —O + RCH jN u

-L c h ^r

Las sales de a lco xip irid in io en ocasiones reaccionan con nucleófilos conno el tio fe n ó x id o y los iones acetato, y anilinas, de m odo que se produce un desplaza­ m iento del N-óxido.®^ Los iones p irid in io se reducen con rapidez mediante iones bo roh idru ro para dar 1,2,5,6,-tetrahidropiridinas com o [2 9 ], aunque en algunos casos se han obte­ nido 1,2,- y también 1,4-dihidropiridinas.®^ El mecanismo para estas conversiones

COOCH3

COOCH,

A

e

NaBH4

1 --------- >

A (Ref. 64)

CH 3 OH

i CH3

I

CH3 [29], (70-75%)

i:>3/209

i

i '

.

El grupo de las piridinas

242

N aBH,

I©

[Ref. 65)

KOH , H iO

^ N

f 1 CfiHs

QHs

{30], (60%) incluye el ataque nucleofílico Inicial y reversible del ion hidruro generalmente en posición 2(que es favorecido desde el pu nto de vista cinético), para generar 1,2d ihid rop irid ina . En ausencia de factores estéricos de im portancia, estas dienaminas experimentan protonación por el disolvente en el centro dei sistema conjugado,®3^^ com o se ilustra, para dar una sal de im onio que a su vez se reduce

CHj

CHj N íB H <

ifíef. 63c)

C HaO H

CiHs CHj

CHj

[31]

rápidamente en presencia del bo roh idru ro. La velocidad del ataque e le ctro fílico del disolvente sobre el interm ediario de 1,2-dihidropiridina al parecer es retardada considerablemente por los factores electrónico y estérico. Por ejem plo, en el caso de [3 0 ], el par de electrones del nitrógeno se encuentra suficientem ente estabili-

f)

roX h

8H4‘= 'H

I

R

zado por el sustituyente fenilo para hacer que la energía del ataque del disolvente sea desfavorable. Y el im pedim ento estérico, como en el caso de sustituyentes m etilo y te n ilo [3 1 ], evita que el disolvente se aproxime a la posición 3, lo cual perm ite aislar este interm ediario dihidrogenado. El desplazamiento de iones halogenuro en piridinas sustituidas tam bién refleja los efectos de activación del átom o de nitrógeno de la piridina hacia la sustitución nucieof ílica. Si bien las S-halopir/dinas suelen ser inertes a la sustitución directa, los sustituyentes halogenados en posición 2 y 4 son m uy reactivos. Los datos de la tabla 7,1 indican que la posición 4 es más reactiva por un pequeño margen.

243

Reacciones

TA B LA 7.1 » Reacción de cloropiridinas con etóxido de sodio en etanoi a 20°C®® Isómero

E*, Kcal/m ol

k, litros mol ^ seg *

2 -cloropiridina 4-cloropiridina

2.2 X 10"® 8.7 X 10 ®

26.8 20.9

Como se había anticipado, las sales de p irid in io apropiadamente sustituidas, y los N-óxidos de piridina, tienen reactividad aún mayor. La facilidad con que se efectúan estos procesos se demuestra en los siguientes ejemplos. Los derivados con sustituyentes en posición 3 no reaccionan en estas condiciones.

0

/N a '”

(CHjOCHi)!

I ®

CH3 B:

(Ref.67)

i'T \

CH3

Como se ha dicho con anterioridad, las 2-halopiridinas experimentan susti­ tució n nucleofílica exclusivamente mediante mecanismo de adición-elim inación para dar productos sin transposición. Cuando se tratan las 3 y 4 halopiridinas con nucleófilos fuertem ente básicos suelen obtenerse productos con transposi­ ción. Estos resultados se han interpretado en térm inos de los intermediarios de la piridina, que form alm ente son análogos al benceno. CN

NH,

(Ref. 68)

r

CH,

CHj

C jH jO H

-f C H jC H jO N a

N íT ^C I

reflujo, 3 0 minutos

^ N ^ O C H jC H s

o® (8 0% )

/209

(Ref. 69)

El grupo de l'as piridinas

244

OCH2CH3

NO2

+ CHjCHiONa

CiHsOH

[Ref. 70]

reflujo, 3 horas

'N f

'N f

¿0

O® (70%)

En los ejemplos citados se pueden observar algunas generalidades; al efectuar la aminación de 3-halopiridinas se obtiene 3,4-piridina y no 2,3 piridina (por ejem plo, [3 2 ], [3 4 ] y [3 5 ]), excepto cuando el prim er tip o de especies no puede NH i KNHi NH3

'N

(4 5%)

[32]

(25 % )

(Ref. 72)

formarse como en el caso de [3 6 ]. Las velocidades de adición para [3 3 ] y [34] pueden asociarse con un fuerte efecto direccional a posición meta del grupo alcóxid o; las 2,3-piridinas son atacadas en el carbono 2 sin tener en cuenta el carácter electrónico del sustituyente en el carbono 4. Br

% ,

KNH2 NH3

^

6

horas

\

n

^O C

j Hs

[331 NHi ,N H ,

(Ref. 73) N ^O C ^H

'N ^ O C a H s (97-98%)

s

(2 -3 % )

Br

C2H5OV

KNHa N H j 6

horas

(Ref. 72) [34]

(9 0 -1 0 0 % )

245

Reacciones

.Br

KNHi NH.

C jH jO

C i H s O '^ N ’^ [35]

NH,

{fíef. 72) C ^ H s O ^ N -^ (65%)

OC2H5 Br

OC^Hs KNH2 NH)

C2H5O ' (35%)

OC2H5

ifíe f. 72) S

k

[36]

(55-60%)

Se ha empleado un razonamiento mecánico semejante para explicar ciertas transposiciones observadas en las series de los N-óxidos de la piridina . En el caso de [3 7 ], la adición del ion amida al N-óxido de la piridina se ve in fluid a no sólo

OC2H5

OC2H5-

OCjHs

OC 2 H 5

NH2

'j'e O® [37]

O©

{Ref 74)

por el efecto inductivo del grupo etó xido sino tam bién por la fun ción de N-óxido, ío cual provoca adición en posiciones 2 y 3. S ustitución por radicales’ ® Aunque la fenilación de piridinas por radicales libres se ha estudiado en detalle (tabla 7.2), existen m uy pocos estudios adicionales de este t i p o . C o n referencia a la tabla 7-2, se puede observar que las proporciones de piridinas feniladas son comparables a pesar del origen de los radicales fe n ilo , y se ve que

125/209

El grupo de las piridinas

246

T A B L A 7-2 » Fenllación de la piridina con radicales libres P roporción de isómeros

%

Temperatura

Fuente de radicales Peróxido de benzoílo”^® Peróxido de benzoílo’^’^ Tetrabenzoato de plomo'^^ Electrólisis de ácido ben^oico'^® Fotolisis de trifenilbismuto^ Reacción de GombergHeySO

Facto res de velocidad parcial

2-

°C

3-

4-

h

h

U

Tasa de velocidades k py/C eH g

58 54 52 56

28 32 32 35

14 14 14 9

1.8 No No No

10 0

48

31

21

1.7

53.6

29.3

17.1 1.83 1.00 1.18 1 .14

40

0.87 0.87 determinado determinado determinado

1.04

80 105 105 15-20

1.1

1.5 1. 18(80°)

la posición 2 es ligeramente favorecida. La brom ación de la piridina a 500° C, proceso que se cree se efectúa mediante radicales, perm ite obtener una mezcla de 2-brom o y 2,6-dibrom opiridinas.® ‘ Aunque el efecto directriz del átom o de nitrógeno en la sustitución por radicales es menor que en la sustitución electrofílic a , la especificidad del ataque suele ser lo suficientem ente grande para pe rm itir la utilización de procesos de este tip o para la síntesis de piridina con sustituyentes en posición 2. Se ha observado que la fenilación del N-óxido de piridina con diazoaminobenceno produce una mezcla de N-óxidos de piridina fenilados en la proporción que se muestra en [3 8 ].*^ 3.9

9 .9

I

O® [38]

Reactividad de las cadenas laterales

Los anillos de piridina sustituidos con grupos alquilo pueden oxidarse a los ácidos carboxílicos corresoondientes empleando gran diversidad de reactivos.®^ Este com portam iento es semejante al que se observa en la serie bencénica. Uebido a los efectos de resonancia e inductivo del átomo de nitrógeno electro f ílico, los protones en la posición a de las 2- y 4 -alquipiridinas suelen ser muy ácidos y se elim inan con facilidad ante diversas bases fuertes. Los carbaniones resultantes experimentan reacciones de condensación característicias de dichos intermediarios.®^'®^ Aunque las 3-alquilpiridinas no pueden estabilizarse por

Reacciones

24?

CH 3

CHi .C H 2CH 3

CH, ,11

.C H jC H j

NaNHz

CH2CH3 -e tc.

NH ,

XH 3I

CH2CH 3 .CH 2CH3

{Ref. 85) (80%) CH3(CH2)3LÍ ) ---------CH,

-CH 3

éter

C H 3C H =,C H C H 0

nA

CH,

,1

c Hj Lí

éter, 0 -1 6 °C

OH

(Ref. 86)

CH3

CH3

( 55%)

(Ch¡c0)20 3 horas

CH=CH

(Ref. 87) CH,

CH,

resonancia del carbanión incipiente, el efecto inductivo basta para pe rm itir que se produzcan reacciones de metalación. No obstante, la baja acidez de estos hidró­ genos a nnenudo perm ite que se efectúe otra reacción en la cual hay un ataque n u cle o fílico sobre el anillo (ver página 237). En el caso de [39 ] se ha observado que lá ruta de reacción está en fu n ció n directa de la base que se emplee.

(I) K N H 2 . N H 3

(2) C6H5COOCH3 (38%)

(Ref. 88) [3 9 ]

QHsLi (C2Hs)20. reflujo, 3 0 minutos

126/209

Q H

s-

^ N

(31%)

El grupo de las piridinas

248

La reactividad de la 2- ó 4-alquilpiridina puede aumentarse convirtiéndolas a las sales de p irid in io o N-óxidos correspondientes.El resultado en la activación de las cadenas laterales se refleja en que basta con ennplear bases mucho más débiles para efectuar condensaciones semejantes. KO H

N(CH3)i

+ OH

piridina reflujo, 6 horas

~CH =CH

N(CH3)2

{Ref. 89)

(57%) OH

piperidina

+ OHC

—CH2CH CH,

G

(59%)

(Ref. 90) C(CH2CH2CN)3

CH 3 + C H 2= C H C N

(CjH5)jN reflujo

CHi

(Ref. 91)

ac. C jH s O H

I®

'N i CH3

(92%)

La deficiencia de electrones impuesta por el átom o de nitrógeno electronegati­ vo en las posiciones 2 y 4 del an illo de piridina perm ite también que los reactivos nu cleofilicos se adicionen efectuando reacciones de tip o Michael al sustituyente vin ilo , unido en estas posiciones, pero no en la posición 3.®^ Cuando se convierten previamente las vinilpiridinas de este tip o a sus N-óxidos, aumenta la deficiencia de electrones en el doble enlace, com o era de esperarse. CH-=CH2 -f CHiCCOOCiHs)^

NaOC^Hs C2H5OH reflujo,

6

horas

(Ref. 92) CH(C00C2H5)2 (3 3 % )

Reacciones

249

CHj [N a ] N "^

reflujo 2 horas

H (73%)

(Ref. 93)

Se ha establecido en la actualidad que las 2- y 4 - h id ro xipiridinas existen predom inantem ente como piridonas [4 0 ] y [4 1 ] re s p e c tiv a m e n te .E n contraste, la 3 -h id ro xip irid in a es totalm ente enólica, y su carácter es semejante al fenol; no

0

H

^ 0

H

[40]

[42]

141)

obstante, la form a hidroxilada predom ina sólo en disolventes con constante dieléctrica baja. En otros medios se ha observado la existencia del zw itterion [4 2 ].^ " Éste com portam iento tautom érico se refleja en el com portam iento q u í­ mico de estas moléculas.^® Por ejem plo, mientras que la alquilación de sales de 3 -p irid in o l producen form ación de éteres, las sales de metales alcalinos de 2-y 4 - piridonas producen predom inantem ente productos de N-alquilación. En estos

+ (CH3hS04 ^

^

CH3

-i± 5 2 ÍL >

^

N H

C H 3O H .

O

rellujo

(Ref. 96)

I

CH3

N j

O

CH3 (74%)

O

+ BrCH2CH(OC2H5)2 'N " H

8 5% K O H C2 H 5O H I2 8 -I3 0 '-C , 7horas

CHjCHÍOC^Hs)^ (> 5 5 % )

1 2

7209

(Ref. 97)

250

El grupo de las piridinas

Últim os casos, la sustitución de sales de metales alcalinos por sales de plata oca­ siona una preponderancia de O -alquilación. Así, las piridonas son ejemplos de un grupo de compuestos que reciben el nombre de "aniones am bidentados" por su propiedad inherente de tener dos sitios nucleof ílicos. Esta dicotom ía de las rutas de reacción se ha explicado®* basándose en las características del estado de tra n ­ sición. Así, al emplear sales de metales alcalinos, la reacción se efectúa mediante un mecanismo S^j2 y se alquila el centro más nu cle ofílico (N );cuando se emplean sales de plata aumenta el carácter S|vg 1 del estado de transición, se observa el carácter de ion carbonio en el agente alquilante, y se produce un ataque ai centro más electronegativo (O). Con base en esto sería de esperarse que la reacción de piridona con diazoalcanos procediese como en el caso de las sales de plata; no obstante, parece existir cierta graduación en el espectro de reactividad y la pro po rción de producto alquilado 0 /N varía según el diazoalcano que se emplee.® ® CO O H

COOCH3

+ CH2N 2 CHjCHÍ

'N ' H

(CjH5)20 CH3CH2

N

OCH3

[Ref. 100)

Aunque las 2 y 4 -am inopiridinas son potencialm ente tautoméricas, estas sustancias existen principalm ente en la form a amínica, lo que concuerda con las observaciones en la serie de losazoles (ver página 214).®^ No obstante, debido a los efectos electrónicos que se observan en los átomos de carbono en posiciones 2 y 4 (debido a la electronegatividad del nitrógeno del anillo), las propiedades químicas de estas aminas se diferencian de las observadas en anilinas o 3-aminopiridinas. La 3-am inopiridina se com porta com o una amina aromática caracterís­ tica y por ejem plo, puede diazoarse con facilidad. Cuando se intenta efectuar una diazoación de los isómeros 2-y 4 -se obtienen las piridonas correspondientes, a menos que se tom en precauciones especiales.^®* Las sales de diazonio no se

H2O -H ® ,

-N i r H

'-N¡

H

[43]

han podido detectar; la m ayor reactividad de estas entidades (por ejem plo, [4 3 ]), puede atribuirse al desplazamiento nu cle ofílico rápido del nitrógeno por agua

Reacciones

251

un nu cle ófilo similar. Este com portam iento es característico de las sales d e diazonio alifáticas. En contraste, los 1-óxidos de 2- y 4 -am inopiridina que tam bién existen

O

principalm ente en form a de aminas se diazoan con facilidad y sufren reacciones de acoplam iento/® ^ La mayor estabilidad de estas sales de diazonio en compa­ ración con las que se derivan de la p irid in a , pueden atribuirse a la capacidad del átom o de oxígeno del N-óxido para aumentar la densidad de electrones en las

( 1 ) N a N H j, reflujo,

2

horas

(2 ) Q H s C H i B r . 5 0 °C

■N’^ N H C H iC H jN íC H s h

(Ref. 103) N’^ N C H iC H ^ N ÍC H j)! CHzQHs (72% )

CH,

Vv

-f- CIO2S

piridina

V . N H C 0 CH 3

N ^N H ,

,000c ,.

CH,

'N ^ N H S O z ^

/ V -N H C O C H 3

(Ref. 104)

(87%)

/O +

B r C H jC — C H j

reflujo 6

horas

B r© -N H ,

{Ref. 105) C H 2-C ^C H 3

Vv° (li% )

128/209

El grupo'de las piridinas

Reacciones

253

252

posiciones a y 7 (ver página 228), estabilizando así la especie catiónica y dism i­ nuyendo de manera significativa la velocidad de ataque del agua o nucleófilos similares. Las am inopiridinas son capaces de experim entar reacciones en ambos átomos de nitrógeno. En general, cuando la am inopiridina se convierte inicialm ente a su anión con una base fuerte, se observa una alquilación de la cadena lateral. La acilación suele dar un producto semejante, poro la alquilación de la base libre suele dar una mezcla de productos. Se dan ejemplos de lo anterior en las paginas 251 y 252.

§ QC

Ya se explicaron las reacciones de desplazamiento nu cle ofílico de las halopiridinas (ver página 243); pero es necesario poner atención a otros aspectos q u í­ micos de dichas sustancias. En prim er lugar, las 2- y 4-halopiridinas se obtienen con facilidad por tratam iento de 2- ó 4-piridonas con gran variedad de agentes halogenantes como halogenuros de fósforo, fosgeno o clo ruro de tio n ilo . Este proceso tiene un valor sintético considerable.'^®^ La 3 -h id ro xip irid in a no p ro ­ duce 3-halopiridina en estas condiciones.

+

POCI3

-----ca.

1 6

horas

{Ref. 108) Cl®

Cl

O P O C I 2 -I

(58%)

O

.CH 3

t

+ C 4H 5PCI2 —

180’ C

------

4 horas

(83% )

(Ref. 109)

Los átomos de halógeno unidos a las posiciones de 2 ó 4 del a n illo p irid ín ico suelen hidrogenolizarse con facilidad en presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado.

X u

o 8 —u = u —X

CH,

z I

CH, .CH^CH^CI

.y

129/209

(85%)

{Ref. 110)

Él grupo de las piridinas

254

Como las brom opiridinas pueden convertirse a reactivos de Grignard tan sólo mediante el m étodo de arrastre, por lo general suele ser más eficaz emplear los derivados de litio respectivos que suelen formarse con facilidad al reaccionar con /?-butil l i t i o . , Estos derivados reaccionan de manera convencional.

_ C H ,(C H j) 3 LÍ é te r, - I 8 “C

(2) 10% H C I (3) 2 0 % N a O H

(Ref. 111)

CH3(CH:¡)3LÍ éter, - 18°C

(2) 2 5% H C I (3) 4 0% N a O H

(Ref. 112) (61%) En contraste con los ácidos aromáticos, los ácidos piridíncarboxílicos pierden d ió x id o de carbono con relativa facilidad. La facilidad de descarboxilación sigue el siguiente orden: 2 -> 3 -> 4 -.’ ’ ^ De hecho, al descarboxilar ácido p ic o línico [44 ] en presencia de aldehidos o cetonas se produce acoplamiento formándose p irid il carbinol. Esta conversión recibe el nom bre de reacción de H a m m ic k ."^ Estudios de la influencia del pH en la descarboxilación de [4 4 ]” ^ ' =

sugieren que el

P-CH3C6H4CHO p-cimeno reflujo 6 horas

^ N '^ 'C O O H [441

OH

[Ref. 115)

(45)

(3 4 % )

Reacciones

255

p-cimeno reflujo

N ^C O O H

(Ref. 116)

interm ediario en estas conversiones es el ion d ip o la r [4 5 ]. Además, la cuaternización dei nitrógeno produce compuestos que se descarboxilan con gran facilidad, lo cual sugiere que el carbanión en [4 5 ] se encuentra m uy estabilizado mediante el efecto inductivo del nitrógeno con carga positiva. Ya se han sugerido factores semejantes para explicar la facilidad con que se form an ílidos heterocíclicos en los azoles (ver página 209). Las 2- y 4 -alcoxipiridinas y sus IM-óxidos, son especialmente sensibles frente a reactivos ácidos y reacciones de cuatérnización. En estas condiciones se generan sistemas de anillos de 2- y 4 - piridonas debido a la ruptura fácil del sustituyente a lcó xid o .*'’'® Como se ilustra en el caso de [4 6 ] y [4 7 ], los productos observados surgen por ataque nucleof ílico del ion halogenuro sobre el grupo alcóxido dei ani­ llo de p irid in io con carga positiva. Los esteres carboxilados de 1-2-hidroxipiridona,

I35 °C 24 horas

OCjHs

CH 3CH2

[4 6 ]

(Ref. 119]

(1 0 0 % )

PC I

HCI ^ (

SfAsr 0

®

_

I O H

. C H 3_

[47]

13C/209

y

O H

(Ref. 120)

El g r u p o de las piridinas

256

reflujo

+ CH 3COC 1 ——

I hora

N^ 0f ^ O C jH s

I

OC OC H 3

¿o

[48¡

(8 6 % )

(fí&f. 118b)

+ HiNCHiCOOCHj-HCI

(Ch, chi)3N C H C Ij

I

O —C—CH,N li

O OH

149]

(fíef. 1 18b) [4 8 ] Y [4 9 ], tiene una reactividad m ayor en reacciones nucleof ílicas y han sido empleados en la síntesis de péptidos."®*^ Por ú ltim o , los N-óxidos de p iridina experimentan diversas reacciones que aún no han sido explicadas, pero que tienen considerable im portancia. Se m encio­ nó con anterioridad que el enlace N -0 del N-óxido de piridina se encuentra estabi­ lizado y por tanto debe tener fuerte resistencia a la reducción, en realidad, muchos otros sustituyentes pueden reducirse de manera selectiva en presencia del grupo N -ó xido . No obstante, el enlace N -0 puede romperse mediante reducción con 5% de paladio sobre carbono en etanol, o con Raney níquel en an hídrido acé­ tic o o metanol.^^^ La desoxigenación tam bién puede efectuarse tratando en N -óxido con un triahalogenuro de fó sfo ro en un disolvente inerte

o con una fosfina trisustitui-

da.'^^ El diclorocarbeno también puede emplearse con el mismo propósito. H2. 5% Pd-C C2 H5 OH

{Ref. 125)

o®

-P 0 CÍ3

PO 3 CHCI3 reflujo

O -^ P C Ij

J

257

Reacciones

CHj

CHj

CH3 2 7 5 -2 8 0 “ C

+

(C s H5)3P 0.7- hora

"N r

A*

(93%;

0-Íp(C ,H s)3_

Ifíef. 123)

CI3 C C O O C H 3

^ C O C Ij

(Ref. 124)

NaOCHí CéHé. I&-15°C

.s|=^

óe

O-^C \

(40%)

Cl

Cuando se hace reaccionar peníhalogenuros de fósforo, o xicloru ro de fósforo u otros halogenuros activos, con N-óxidos de p irid in a , la sustitución del anillo se aconnpaña de una desoxigenación.*®^ La posición en que entra el átom o de hal6-

+

POCI3

reflujo 2

/C l

J^® C !

horas

A‘

L

'P OP O C I2

-N ^ C l

5'l ^OPOCIj

C\'

(37%)

■N^ (14%)

{Ref. 126)

POCI3

+

PCI5

I»

reflujo 1.5 horas

{Ref. 127)

N ^C I (35-39%)

O®

lO O X I horas

CH, ' O®

^

H ^® CI

U ^C H 2 oso-

/

\

CHj

CH3

'N ^ C H a C I

{Ref. 128)

131/209

El grupo de'las piridinas

258

geno depende en gran parte de la naturaleza y núm ero de los sustituyentes del anillo; así, cuando el N-óxido tiene un grupo 2 -alquilo se observa una cloración de la cadena lateral. A continuación se delinean los mecanismos posibles de estas conversiones. Tal vez la reacción más interesante y ciertam ente la más estudiada de desoxi­ genación-sustitución en N-óxidos de piridina sea lo que se produce con anhi'dridos ácidos. Por ejemplo, cuando los N-óxidos de piridina , que no tienen grupos alquilo

+ (CH3C0)20

I4 0 -I5 0 X

O® R= CH 3

(30%)

(Ref. 130)

R = CI

(6 1% )

(Ref. 131)

R=N 02

(50%)

{Ref. 132]

(1) (C H 3 C 0 ) 2

0

, reflujo

(2) AliOa 'N ® O®

O ^ N -^ H (17%)

(Ref. 133)

(28%)

(1) (C H iC O h O , reflujo

- m ^^ C O O C H j

(2) A ljO j

O ^^N ^C O O C H

j

i ®

o®

(R ef 133)

en posición a o 7 se calientan con an hídrido acético, se obtienen 2 piridilacetatos , al efectuarse la hidrólisis ácida de estas sustancias se obtienen 2 piridonas. No obstante cuando hay sustituyentes alquilo en posiciones 2- y 4 la acción suele producir acetilación de las cadenas laterales. A continuación se dan diversos ejemplos:

Reacciones

259

"N ^C H a

(CH3C0,.0 90-IOOX

( I ) H jO i, C H a C O O H

m ( C H jC O jjO ,

^ 'N '^ C H jO C O C H a

l! O®

reflujo

(7 0 % )

[SO]

.CH, HaO

\

n =^CH(OCOCH3)2

HCI

-N ^ C H O 123% totall

CH2OCOCH3

C »3

(Ref. 134)

CH 3 OCOCH3

(C H 3 C O )jO

{Ref. 135)

(■«>-l50"C

'" N 'l (59%)

(6% )

[5 1 ]

COOCH2CH3

{CH3CO)20 90-I00°c

% < "C H 3 O®

/^ s ^ C O O C H z C H j

C H 3 C 0 0 ,.^ ^ ^ % ^ COOCH jCH j

+ N ^^^C H j OCOCHs (6 0 % )

^N ^C H 3 ( 15% )

{Ref. 136)

La repetición de la transposición del IM -óxidocomose ilustra en el caso de [5 0 ] sue­ le emplearse con éxito para una ruta de obtención de2-pir¡dilaldehi'dos. No obstan­ te, parece que es necesario que existan por lo menos ¿ hidrógenos ot para efectuar la sustitución a fin de que la transposición se produzca con buenos rendim ientos.’ ^® Estudios cinéticos cuidadosos de la reacción de N-óxido de pirid in a co n anhí­ drid o acético han demostrado que el proceso parece ser de prim er orden desde el pu nto de vista cinético, que la velocidad dism inuye levemente al adicionar acetato de sodio, Y que no se producen sustancias gaseosas com o el metano o d ió xid o de carbono en la r e a c c i ó n . E s t o s resultados, ju n to con estudios donde se emplea deuterio (con N -óxidode 2,6-d2 -piridina) queprodujounefectoisotópicosecundario (A’h /A 'd) de 0.92 y experimentos con isótopo de oxígeno sugerir el mecanismo siguiente.

2/209

parecen

El grupo de las piridinas

260

I X u 0

8

8

I

u

%

f u

s

-C,

6

horas

{Ref. 163) •CN KN Hj

(c)

{Ref. 164)

NHj

CH2SQH 5

CH3 +

(d )

QH5S®fs¡a®

C jHjOH

{Ref. 62a)

lO-SO-C

OCH2CH3 CH3CH2SO4®

(e)

I

+ C6H5NHCH 2CH 2OH (2 equiv.)

reflujo,

6

horas

{Ref. 165) 'N

O

1

CH 2CH2N H Q H 5

Referencias y Notas 1) G. I. Poos, G. E. A rth , R. E. Beyier, y L. H. Sarett, J. Arn. Chem. Soc., 75, 422 (1953). 2) J. D. Roberts y M. C. Caserío, Basic Principies o f Organic Chemistry, W. 1 3 l) /2 0 ^ "

Y ork, 1964, p. 981.

266

El grupo de las piridinas

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Referencias y notas

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Referencias y notas

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J7/209

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El grupo de las piridinas

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Referencias y notas

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1/209

8 Qüinolina e isoquinolina

A l fusionar un anillo bencénico a un núcleo de piridina, se producen dos mo­ léculas bicíclicas sin carga, la qüin olina [1 ] y la ¡soquinolina [2 ]. A l igual que la piridina, las sustancias [1 ] y [2 ] pueden obtenerse del alquitrán de hulla. Estos heterociclos débilm ente ba'sicos,* se asemejan a la piridina en su estabilidad fren­ te a los ataques quím icos, pero existen algunas diferencias fundannentales en su reactividad general.

[2 ]

[II

Hace tiem po, al efectuar prueoas uM iuciuraies con [T f se descubrió que al someterlo a oxidación con permanganato de potasio, el anillo bencénico es ata­ cado de manera preferencial. De manera similar, la oxidación de [2 ] produce cantidades aproximadamente iguales de ácido ftá lic o y cincom erónico

139/209

273

[3],

274

Qulnolina e isoquinolina

HOOC KM nO«

(fíef. 2)

HOOC

^ :r^ C O O H KM nO<

------- y

H O O C s ,^ ^ +

^ V -^ C O O H

¡ H O O C " '^ ^ '^

(Ref 2 ]

[3]

Aunque la quinolina y la isoquinolina se pueden considerar como sistemas de 10 electrones n aromáticos deslocalizados, las observaciones experimentales efectuadas en reacciones de oxidación, sugieren que estas moléculas se asemejan al naftaleno porque el carácter del doble enlace es ma's fuerte en las posiciones 1,2—, 3 ,4 —, 5,6 —, y 7 ,8 — que en los restantes. La m ayor densidad electrónica en estas posiciones ejerce considerable influencia no solamente en las reacciones de [1 ] y [2 ], sino tam bién en la reactividad de los sustituyentes unidos en varias posiciones del anillo. Por ejemplo, com o se verá más adelante en el presente capítulo, la electronegatividad del átom o de nitrógeno de la isoquinolina se transm ite con más facilidad a un grupo m etilo unido en posición 1 que al mismo sustituyente en posición 3. Como sucede en el caso de la piridina, el par de electrones 2 p del nitrógeno que se encuentran en posición ortogonal con respecto a la nube n molecular en [1 ] y [2 ] no es necesario para la estabilización aromática, y por ta n to estas sus­ tancias experimentan con facilidad cuaternización y conversión a N-óxidos. Las sales cuaternarias resultantes y los N-óxidos tienen propiedades químicas seme­ jantes a las de los derivados de la piridina correspondientes.

METODOS DE SINTESIS Síntesis de quinolinas de Skraup^' ^ El procedim iento general por medio del cual una amina aromática primaria adquiere una posición orto libre, es condensándola con un compuesto carbónílico a, |S-insaturado, o un precursor apropiado, en presencia de un agente de con­ densación y un oxidante; este procedim iento representa una ruta de síntesis muy

CHjO H + CH— OH C HaO H

AsiOj, FeS04 H 3B O 3, H 1 S O 4

I3S°C, 3 horas

(31% )

{Ref. 5)

14(

275

M étodos de síntesis

empleada para obtener qu inolina y muchos de sus derivados. Las aminas que no producen las quinolinas deseadas son las que tienen sustituyentes lábiles. Cuando se emplea una amina aromática con sustituyante en meta, se suele obtener una

C H jO H +

CH—OH

H2SO4

CHjOH C1

NOa reflujo. 4 horas

(84%)

(Ref. 6)

(48%)

(52% )

CHO -CH2CH3

H2SO4 ,S 0 3 © N

: h2 NOj I0 5 - I I 0 ° C 3 0 - 4 0 minutos

{Ref. 7) (42%)

mezcla de quinolinas con sustituyente en posición 5 y 7. En estos casos se ha observado que la naturaleza de la mezcla de reacción es de gran im portancia para determ inar las proporciones de los productos obtenidos. En la preparación de compuestos con a n illo piridi'nico sin sustituyente, se emplea el glicerol para generar aeróleína in situ con el fin de reducir al m ínim o la polim erización de esta últim a. La form ación de aero le ína tam bién se puede lograr empleando ácido sulfúrico concentrado, que también funciona como agente de condensación.

0^209

Q u in o lin a e isoquinolina

276

Se han,empleado diversos agentes oxidantes con éxito entre los cuales se pueden citar: nitrobencerio (por lo general com o derivado sulfonado), cloruro de estaño, oxígeno y pentoxido de arsénico. El sulfato ferroso se emplea con frecuencia para controlar la vigorosa reacción inicial, y se ha observado que en presencia de ácido bórico mejora el rendim iento. Todavía no se ha esclarecido cómo actúan dichas sustancias. Desde el punto de vista de los mecanismos, la reacción de Skraup se efectúa ,,en cuatro pasos; deshidratación del gliceroí a acroleína, adición de Michael de la amina aromática al componente carboni'lico a, |3-insaturado para dar [4 ],

+

V /-^ N H 2

í CH

II

CH,

[4]

sustitución electrofílica de la sustancia [4 ] protonada sobre el a n illo aromático, seguida de deshidratación y finalm ente, deshidrogenación de d ih id roq uin olina [5 ] por el agente oxidante. Se han efectuado diversas niodificaciones de la síntesis de Skraup, la más im portante de las cuales recibe el nombre de síntesis de Doebner-von Millar.®' ^ Este proceso es m uy similar, y en él una amina aromática prim aria se calienta con aldehido en presencia de ácido clo rhídrico ; aunque la reacción se lleva a cabo satisfactoriamente empleando aire com o oxidante, se han obtenido mejores rendimientos añadiendo ácido m -nitrobencensulfónico para este fin . El meca­ nismo propuesto plantea una autocondensacióndel aldehido para dar un aldehido a, |3-insaturado que reacciona con la amina com o se describió con anterioridad.

277

M étodos de síntesis

con. H C I

+ CH3CHO

(Ref. 8)

reflujo

Síntesis de Friedlander*® y P fitzinger„ i 1 O tro m étodo de gran u tilid a d para preparar quinoiinas sustituidas es la con­ densación de un aldehido ó cetona o-am ino arom ático con algún compuesto carbonílico quetenga el grupo —C H 2 CO— Las condiciones clásicas de Fried-

^^C 0 C H 3

( i ) lOOX 5 -1 0 minutos (2) H 2 SO 4 , frío

(Ref. 13) (78%) CHO

+ 0=

(I) 2N HCI roflujc, 1 5 minutos (2) N a O H

{Ref. 14)

lander son: reflu jo de una solución acuosa o alcohólica de los reaccionantes en presencia de una base, o bien, un simple calentam iento de los reaccionantes en a u ­ sencia de base a 150-200°C.® Recientemente se ha observado que los ácidos son C.Hs

CH 3COOH reflujo, 1 0 horas

X O CjH s

[61. ( 86 % )

{Ref. 15)

+ CH3COCH2CH3

6 7 % KOH

cI h76h

**

^

J,

,

+

!6 j

re flu jo, 1 o horas

(7i%)

(11%)

Q u in o lin a e ¡soquinolina

278

catalizadores eficaces para esta reacclión,^^"** Las cetonas asimétricas que tienen dos grupos a-m etilénicos en Oi, pueden condensarse en d istintos átomos de car­ bono a al cambiar el catalizador/® Desde el punto de vista meca'nico, la form ación del anillo ocurre mediante una form ación inicial de base de S chiff seguida de una condensación interna de tip o eidóiico” entre el carbonilo ari'lico y los grupos m etilénicos activados. Los aldehí'dos o cetonas o-aminoaromáticos, son difíciles de preparar y suelen ser inestables. Por este m otivo la síntesis de Friedlander no se puede adaptar con facilidad a la preparación de quinolinas que tengan sustituyentes en el anillo bencénico. Tales dificultades prácticas se pueden evitar empleando isatinas como [7 ]; esta m odificación constituye la síntesis de Pfitzinger.^' “ Existen muchas isatinas y su condensación con compuestos carbonílicos consti-

CH,

COOK

I

co

CH2^0^ 0==c—C H , reflujo, 6 horas (2 ) H j O ®

[8 ]

(Ref. 18) (81%)

tu ye una reacción de tip o general. Los ácidos quinolín-4-carboxílicos resultantes pueden descarboxilarse con facilidad para dar las quinolinas correspondientes. La reacción de Pfitzinger se efectúa mediante una ruptura prelim inar del anillo de la molécula de isatina con una base para dar un derivado del a'cido isático como [8 ], que reacciona a continuación con el com ponente cetónico de manera probablemente análoga al mecanismo del proceso de Friedlander. Otras síntesis de quinolinas Las síntesis de quinolinas que más se emplean por tener gran aplicación debido a las diversas sustituciones del anillo, las cuales se pueden efectuar con facilidad, son la condensación de anilina con compuestos /3-dicarbonílicos (reac­ ciones de Conrad-Lim pach, K norr y Combes) o áster etoxim etilenm alónico (reacción de GouId-Jacobs).

279

M étodos de síntesis

fM

s

142/209

280

Q u in o lin a e iso q u ino lini

Cuando se trata anilina con aceto-acetato de e tilo por ejemplo, el ataque nucleofi'lico se puede producir en el carbonilo del grupo cetónico o del e'ster para dar una enamida o una anilida respectivamente. En realidad las reacciones que tienen lugar, son reacciones en e q uilib rio, y cualquiera de las dos será favo­ recida, dependiendo de las condiciones.*® Mientras que la enamida produce un derivado de 4-quinolona, la anilida produce 2-quinolona. En el prim er caso, la ciclización se realiza mediante un sencillo calentamiento de la enamida a 240-250°C en un medio inerte como aceite mineral, en pocos minutos. Para ce­ rrar el a n illo en las 2-quinilonas, se usa ácido sulfúrico concentrado a 8 0 -1 00°C por un período de dos horas aproximadamente. La versatilidad del m étodo se

CH2COOC2H5 -I-

( I ) C H 3C O O H . 4 0 - 5 0 X 4 horas y 2 5 ° C

aceite minerai

1 8 horas U ) neutralización

C— CO O C 2H 5

2 5 0 ° C , 1 5 minutos (65% )

ci

(Ref. 23) COOC2H5 H

debe a que la anilina y el j3-cetoester pueden experimentar variaciones estructu­ rales de m uy diversa naturaleza. Las enamidas intermediarias también pueden alquilarse para lograr sustituciones adicionales.

OC2H5

+

CH 3CO CH 2CO O C2H 5

CH3O / X /

C—CyHis-ri CH i

(C,Hs)jO

{Ref. 24)

reflujo ISO^’C 20 m inuto s C H 3 O

H ( 40 %

CH3

total ')

La condensación de una arilamina con 1, 3 dicetona, seguida de ciciodeshidratación con ácido sulfúrico concentrado, suele ser una ruta conveniente para obtener quinolinas sustituidas.

M étodos de si'ntesis

281

+

reflujo

CH 3COCH 2 CO CH 3

¡ hora

(R ef 25)

Las 4-quinilonas se obtienen al tra ta r anilina con éster etoxim etilenm alónico y los a-carbetoxi-|3-anílinoacrilatos resultantes, se ciclizan por calentam iento a 250°C en aceite mineral. Esta síntesis se puede aplicar a casi cualquier amina aromática.

CH3O /C O O C 2 H 5

+ C2H50C H = C Í^

CH3O

I3 0 X

------- >

COOC2H5

COOC2H5

C0 0 C2H5

CH 30 Dowíherm

reflujo, 4 5 minutos

(6 5 % )

{Ref. 26) Se conocen otras síntesis de tip o menos general para la obtención de quinolinas, pero no se verán por el m om ento.^’ El fa c to r diferencial principal entre la preparación de qu inolina e isoquino-

lina es el hecho de que la mayoría de las síntesis de qu inolina producen directa­ mente la especie aromática, mientras que dos de las síntesis de isoquinolina de mayor aplicación producen en un principio bases parcialmente reducidas. No obstante, existen diversos métodos de deshidrogenación para la conversión final de perhidroisoquinolinas a tos productos aromáticos correspondientes, con lo cual dichos métodos se pueden formalmente considerar como rutas de prepara­ ción para obtener derivados de [2]. Síntesis de Bischier-Napierabki 28-30 La ciclodeshidratación de derivados de aciio de la j3-fenetil-amina, suele efectuarse por calentamiento de un agente deshidratante en un disolvente inerte,

43/209

Q u in o lin a e isoquinolitia

282

obteniéndose 3, 4-dihidroisoquinolina. Esta reacción es de tip o m uy general. El proceso de ciciodeshidratación se puede considerar com o una sustitución eiectrofílic a intram olecular del anillo arom ático, inducida por ataque inicial del agente deshidrogenante en el átom o de oxigeno del enlace ami'dico. La secuencia meca'nica se ilustra para el caso de [9], Debido a que el tip o de ciclización es de

P0 CI3, P1O5 NH

xileno reflujo, 1 hora

ácido polífosfóríco

(Ref. 32)

I60 °C , 1.5 horas ~

CHj

(23%)

naturaleza ele ctro filica , la velocidad aumentara' o disminuirá' dependiendo de la na­ turaleza V número de sustituyentes presentes en el anillo arom ático. Este efecto se refleja con frecuencia en los rendim ientos que se obtienen.

P2 O 5 , pjridina

C H 3 0 " V ^ ‘^ ''N - C H 2 C 6 H 5

arena, reflujo

CH, C H 3O N—C H 2 Q H 5

C H 3O

1'^ N ^C H a Q H j

{Ref. 33)

M étodos de síntesis

283

La form ación del anillo [10 ] ilustra, no obstante, que un sustituyante elec­ tronegativo poderoso no impide que se lleve a cabo la reacción.

NO 2

NO 2 110]

(13% )

(Ref. 34)

Además, es de esperarse que estos sustituyentes ejerzan los efectos orien ta­ dores comunes, que se suele observar en estas condiciones. Asi', la ciclización de [1 1 ], sólo se produce en posición para con respecto al grupo m etoxilo y se obtiene [1 2 ], sin haber form ación de [13]. El cierre de an illo en posición o rto con res­ pecto al sustituyente no se ha observado. Una extensión im portante de esta reacción es la m odificación de PictetGams^® en lá cual la |3-fenetilamida se sustituye por una a-hidroxi-jS-fenetilamida como [13 ]. Estas sustancias experimentan deshidratación rápida en condiciones CH3O

P0 CI3

{Ref. 35)

No

C H 3O

OH P2 O 5 . P O C I 3

NH

xileno reflujo, 3 horas (2) H C l

(9 1 % )

144/209

{Ref. 29, 31)

Q u in o lin a ’e isoquinolina

284

de reacción, y la estirilam ida que se form a experimenta cicUzación para dar d i­ rectamente una isoquinolina. De este m odo no es necesario efectuar el paso de deshidrogenación, y en algunos casos esto constituye una ventaja. Síntesis de Pictet-Spengler^°' La condensación de una |3-arilet¡lamina con un compuesto carbonriico en condiciones acidas, constituye una síntesis de tetrahidroisoquinolina de gran im portancia, especialmente en el campo de ios alcaloides. La conversión to ta l es un ejemplo especial de la reacción de Mannich. El proceso se efectúa con faci­ lidad empleando aminas primarias y secundarias. Las condiciones necesarias para la reacción sugieren form ación inicial de una ¡mina (o enamina en el caso de una amina secundaria), seguida de la protonación de este interm ediario. Esta especie con carga positiva sufre a continuación una sustitución electrofílica intram olecular. La secuencia se ilustra en el caso de [1 4 ]; se observa que es ana'loga al mecanismo de Bischler-Napieralski, con excep-

CHO

C2H5OH

NH-,

OCH2CH 3

reflujo

OCH2CH3

CH3O

CH 30 CH30

(98%)

{Ref. 39)

(81%)

285

Métodos de síntesis

COO H + HCHO

pH 6.5 38°C, 15

horas

(Ref. 40)

(80%)

ción de que el agente de condensación no se expele en el últim o paso (ver páginas 281-282). Debido a esta semejanza, el efecto de los sustiíuyentes en la velocidad de

O CH, OCHj

HCI

35% H C H O

H2O

I0 0 ° c ,3 0 minutos

O CH,

{Ref. 41)

(83%)

cicüzación y en la dirección en que se form e el anillo es paralelo al fenómeno que se observa en el proceso de Bischler-Napieralski.^ ® Cuando la ciclización electrofi'lica ocurre en un centro de gran reactividad, como la posición 2 del indol [1 5 ], basta con emplear condiciones de pH, tempe­ ratura y concentración similares a las "fisio ló g ica s."

'

Síntesis de Pomerantz-Fritsch^^' La reacción de Pomerantz-Fritsch representa una síntesis directa del sistema cíclico de ia isoquinolina y es una condensación prelim inar de un aldehi'do aro­ m ático con un aminoacetal para dar una base de S chiff, [1 6 ] seguida de cicüza­ ción con un catalizador ácido adecuado.

14Í5/209

286

Q u in o lin a e isoquinolina

+ HiNCHjCHÍOCHjCHj)! HO

CHO

CtHj -HjO

(OCHiCHa)^ (1) 76% HjSOí 8 °C , 40 horas. (2) N H 4 O H

(Ref.

44)

HO

Esta síntesis complementa a las dos síntesis de isoquinolina vistas con ante­ rioridad porque ofrece la posibilidad de preparar isoquinolinas con grupos sustituyentes en posiciones que no se pueden lograr mediante otras rutas. Se han obtenido malos resultados al emplear cetonas aroma'ticas en vez de aldehi'dos. No obstante, mediante la m odificación que se muestra a continuación se ha logrado ampliar las aplicaciones del m étodo de Pomerantz-Fritsch.

NHj

HC— C H ÍO C H z C H jh

{piperidina) tolueno reflujo, — H jO

(OCHjCHah HCv

n

1

(1) 7 2 % H;SO

CH,

CN piridlna

(d)

N

N

{Ref. 91)

kJ

reflujo

P

H I N NaOH

(e)

C H 3O C H 2 C H 2O C H 3

'^ O ®

0°C , ■« minutos

N® Q H 5V

CéHs

(Ref. 92)

H2O

(O CHj ^ N ' ^ C H

j CO CH j

™ho“a'

C H jC N H '- '^ V X ^ C H j

O

{Ref. 93)

331

Referencias y notas

NaNHi (g)

B r ^ N - ^Br

(h)

(Ref. 94)

N H j,,,

CH

NH

lO N N a O H

^

X J \N ^

N H2

refíujo, 8 horas después acidular

NHQH5

{Ref. 95)

r '

N ^ N

+ QHj —

'N H 2

-zxr r > I '««“ÍO

N :^ N

II

+ HC^

NH

'^Ñ H 2

(Ref. 96)

Referencias y notas 1) A . A lb e rt, Heterocyclic Chemistry, A th lo n e Press, Londres, 1959. 2) G . F . D u ffin , >4c/i/. Heterocyclic Chem., 3 ,1 9 (1964). 3) a) G. F. D u ffin y J. D. Kendall,J. Chem. Soc., 1 9 5 9 ,3 7 8 9 ;6 ) no obstante, véase: M. S. Bale, A. B. Simmonds, y W. F. Tragar, ibid., (B), 1966, 867. 4) R. 'H. M izzoni y P. E. Spoerri, J. Am. Chem. Soc., 76, 2201 (1954). 5) 6) 7) 8) 9) 10)

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be-gfT (ed.), The Chemistry o f Heterocyclic Compounds, Interscience, Nueva Y o r j> u

X

@u

Q.

z

o.

X

u

X u

U X

®Si I u

®u

u) : Z :

© z -í“ U X 'A u

©:UI X

^o u

o

uS

z

X

V

i x" u

0“

Z í) / ^ z

—u

Lü hn

x

Lf

J X

I

Otros principios de síntesis de'heterociclos

e

x'

C H sO O C ^

C H 3 " iiy -------^1111C H 3

COOCH3

C H 3O O C

COOCH3

[Ref. 8) (CjHsjjN

'"^COQHs N-. /H

.Q H s

/"Q H

s

Q H sCOm^----H

COQH5

(76%)

{Ref. 9)

X® ;N ,

*

K2CO3 HCON(CH3h

NH2

C H 2 = C H C 0 0 Q H 5

NH

[6]

C2H5OOC (27% )

(Ref. 10) C H jN H O H

HO CH3

/C H 3

\

,0

CH=N

(60%)

(Ref. 11)

Reacciones de cicloadición

339

Se ha efectuado un estudio de las velocidades relativas de adición de d ife nil nitrilinnina a diversos sustratos oíefínicos (tabla ÍO .1 )'^. Las diferencias de reac­ tividad observadas demuestran el fue rte efecto de aceleración de la velocidad que produce la conjugación con uno o nnás sustituyentes electrof ílicos, y sugieren la aparición de cargas parciales del d ip o la ró filo en el estado de transición. Las adicio­ nes 1,3-dipolares suelen ser estereoespecíficas, y por tan to no pueden existir cen­ tros con cargas totales en el mecanismo de reacción. En vez de ello, lasdiferencias de velocidad tal vez se deban a que no se han form ado ambos enlaces sigma en el mismo grado en el complejo activado.

Tabla 10-1

V e ío c id a d e s re la tiv a s d e a d ic ió n de

[4]

en r e f lu jo a b e n c e n o

Velocidad

Velocidad Compuesto

relativa

F u m a r a to de d im e t ilo

283

A c r ila t o d e e t ilo

4 8 ,2

M e ta c r ila t o d e m e tilo

1 6 .6

Compuesto

relativa

fr a n i- E s t ilb e n o

0 .2 7 4

1 - h e p te n o 1 , 1 - d if e n ile t ile n o

0 .1 4 6

N o rb o rn e n o

3 .1 2

c /s -e s tilb e n o

C r o t o n a t o d e e t ilo

1. 0 0

C ic io h e x e n o

0 .112 0 .0 1 1 , 0.0 11

Las olefinas que carecen de sim etría se suelen adicionar a 1, 3 dipolos en dos direcciones. Con frecuencia Se observa una sola orientación. En ausencia de efec­ tos electrónicos direccionales parece ser que los efectos estéricos determ inan la orientación.

C ,H 6^5

CH 3CH2NO 2 +

(1. © CHjC— N—o

H (79% )

CsH 5 N = C = 0

-CN

H (79% )

(Ref.

13)

LOS ejemplos más conocidos de reacción de cicloadición 4 4-1 ~^5 están rela­ cionados con la adición 1,4 de d ió x id o de azufre a 1,3-dienos. Esta reacción sufre una dism inución de la velocidad por im pedim ento esférico, como prueba el hecho

173/209

de que el,

trans,

íram -2,4-h exa die no reacciona con rapidez y en form a estereoes-

Otros principios de si'ntesis de heterociclos

340

pecífica con d ió xid o de azufre, mientras que el

cis,

frans-2,4-hexadieno adicio­

na SO 2 m ucho más lentamente; las temperaturas más elevadas que se requieren en este ú ltim o caso provocan cierta isomerización.*"'

p|rogalol

CHy

C H j

+

SO2

s'

02 (70%)

{Ref. 14) 1 2 horas (reacción más lenta)

CHj

S'

'S

Oi

02

(1

(1

parte}

parte)

(Ref. 14) , La reacción de Üiels-Alder, o síntesis de dienos, consiste en la adición de un d ie n ó filo que tenga un doble o trip le enlace en las posiciones 1,4 de un dieno conjugado con form ación de un a n illo de 6 miembros. Este proceso general se puede considerar como una reacción de tip o 4 + 2 ->6. Cuando se emplean die n ó fi­ los que tienen un heteroátom o como segmento de la parte no saturada, se obtiene una diversidad de compuestos heterocicíicos.'® Algunos de los dienófilos heteroatómicos que pueden participar en esta reacción, son los grupos carbonilo, im ino, nitroso y n itrilo , y los azodicarboxilatos de aquilo. A continuación se ilustrarán diversos ejemplos.

CH, H C ^C H C H 3

I

4-

h

h ) 80 X

tubo sellado varías horas

CHi

(Ref. Iff)

^ CH

3

(60%) CH3 _ ' : 1 -fCH3--C^CH, ,

H

- /

\

CH3

CHj

^ 0 (5 5 %)

(Ref. 17)

174/2

Isomerizaciones de enlace-valencia

341

HC

I

+

cromo-alúmina

C H 2= = C H — C = N

cbializador •400°C, I atm

CH,

-t-

{Ref. 18 CHÍCOOCHjh

e x CH(C0 0 CH 3>2

+

N—COOC2H5

r ^ ^ N — COÓC2H5

N—COOC2H5

\ / / N — COOCjHj

[Ref. 19) El com ponente diénico tam bién puede aportar el heteroa'tomo; se ha obser­ vado que los compuestos carbóni'licos a,)3-insaturados son de gran utilidad.

HC^

I

CH2

CHi

II

CH—OC2H5

hidroquinona ............ —^ 1 4 0 “ C, 12 horas

OCjHs

(84% ) (Ref. 20)

Hasta la fecha no se han diseñado m étodos de cicloadición para obtener c o m ­ puestos con anillos mayores de 6 miembros. Por lo p ro nto estos anillos de m ayor tam año se pueden obtener en form a lim itada mediante síntesis que im plican iso­ merizaciones de enlace-valencia. Isomerizaciones de enlace-valencia Recientemente se han descrito varias reacciones de isomerización, cuyo m e­ canismo es diferente al de la m ayoría de las transposiciones comunes. Estas reac­ ciones se caracterizan por efectuarse sin m igración de átomos o grupos de átom os, / son únicamente una reorganización de los electrones a y rr en el esqueleto de la molécula. Dichas reorganizaciones se acompañan por los cambios correspondientes en distancias atómicas y en ángulos de enlace, y reciben el nom bre de isom eriza­ ciones enlace-valencia. A unque este tip o de isomerizaciones primeramente fue descubierto y estudiado a fo n d o , en sistemas que sólo contenían carbono, la a p li­ cación de dicho concepto a moléculas heterocíclicas ha perm itido que sea u tiliza d o com o herramienta sintética de gran valor.

Otros principios de síntesis de heterociclos

342

Por ejem plo, la pirólisis catalizada con clo ru ro de litio de [7 ], produce una mezcla de ó xid o de d ivin ile tile n o , frans [8 ] y c/s-[9] , de los puales el isómero cis

[10 ]

{Ref. 2 1 ) es inestable y experimenta una transposición a su isómero de valencia [1 0 ]. La es­ tabilidad de [8 ] reside en el hecho de que ambos extremos de los sustituyentes VÍndicos no se encuentran en el mismo plano. El prerrequisito esencial para la isomerización enlace-valencia, es que los átomos que participen en la reorganización de los enlaces se encuentren más o menos en planos paralelos, para que se puedan efectuar ajustes m uy pequeños de ángulos, distancias de enlaces y distribuciones electrónicas. Este mismo fenómeno se ha observado en el caso del nitrógeno. NHC2H5

-um" H

CH2==CH« OH

CH=CH2

( I ) HCI (2) CISO 3 H (3) 5 0% N a O H

II I

C2H5

{Ref. 22)

(32% )

El m étodo del enlace-valencia ha sido de gran u tilida d para sintentizar deriva­ dos de azepina, (por ejemplo [1 2 ]) y oxepina, (por ejemplo [13] j.

1

1 equív. (! ) INCO. éter

N á Ó C H j,

(2) C H j O H . J

éter,

;;n—C00 CH 3

%

0

°C

............. .....

'N H C 0 0 CH3

N-^-COOCHj

NaO C H j

h'HF

reflujo

(Ref. 23)

343

Is o m e riz a c io n e s d e e n la c e - v a le n c ia

Br^ K0C(CH3>3 'é t e r , 0 ” C

,C H ,

;o

O

CH , C H ,

[Ref. 24)

[13]

Se ha encontrado que la generación de carbetoxinitreno ya sea por fotodescom posición,^^ por termólisis^® de azidoform ato de etilo, o bien, p o relim in a ció n a de ácido p-nitrobencensulfónico de su éster de N -liid roxi-u retan ocon trie tila m ina, (ambos métodos producen nitreno [ 1 4 ] ) ^ ’^ en presencia de benceno, va a través de un interm ediario como [1 1 ], para p ro d u cir una N-carbetoxiazepina.

:N—COOC2H5 [14]

N^COOCiHs

:N--^COOC j H5 [II]

A co n tin u ació n de delinearán algunas aplicaciones adicionáles del concepto de isom erizació ii enlace-valencia en si'ntesis heterocíclicas.

CON,

'0 -.

{Ref. 28)

(64%)

H HO.

NH i CH j

CINH j

HO

CH,

.N

H

-N

CH ,

H

CH3

CH3 (55%)

175/209

{Ref. 29)

Otros principios de síntesis de.heterociclos

344

+

:N — COOC2H5

C00 C2H5

C00 C2H5

y s ■ ¿ ¿ y

(Ref. 30) COOCH3

y

,N (C H 3) j

¿

+ 111 c 1 COOCH,

N(CH3) i

^COOCHj /

N (C H 3h

O-

.COOCHj

^COOCHj

I-

—

''C O O C H 3 _

(51%)

{Ref. 31)

Condensaciones de enaminas La investigación de las propiedades químicas de las enaminas ó aminas

a,

|3-

insaturadas, ha co n trib u id o significativam ente al progreso de la quím ica orgánica en los pasados años?^'^^ Las reacciones de las enaminas son diversas y numerosas, y varios de estos fenómenos quím icos han encontrado aplicaciones en la síntesis de compuestos heterocíclicos.

/^ N {C H 3 )a SOi® [CH3S02CI:(C j Hs)3N] N(CH3)i

c

/ '- ^ N ( C H 3 h SO2

CHi

En este contexto, el tip o de reacción más general tal vez sea la cicloadición de enaminas con sustituyentes reactivos para dar, heterocicios de cuatro, cinco y

Condensaciones de enaminas

345

seis miembros. Los anillos de 4 miem bros se obtienen por interacción de la enamina con una entidad diatóm ica construida de tai manera que se form en zw itteriones

80X

CH— Q H s

—N ^

^NSO^QHs

CíHs

CH

I

(Ref. 35)

CíHí -SO2 H'

N(CH3h

H

(Ref.

(45%)

5?)

estables, (que son interm ediarios probables), los cuales posteriorm ente se ciclizan para p ro d u cir el a n illo mencionado. Los heterociclos de 5 miembros se obtienen por interacción de las enaminas con 1,3-dipolosdel tip o citado anteriorm ente en es­ te cap ítu lo. La facilidad conque se puede elim in ar el nitrógeno de la enamina de los

CftHs :N :®

CtHt

,

reflujo 6 días

CHj N®

CíHs

I

CMr

■N

iO% HjSOj \ N

//

,N \ 'N

N (7 0 % )

176/209

(99%)

(Ref. 37)

346

Otros principios de si'ntesis de heterociclos

a

CH1CI2

+ QH5C=N.~-NH—QHs

18 hours, 25°C

({exceso})

QH5

Q6^5 H 10% HC( C2 H 5 O H reflujo. 1 hora

aductos prim arios, en los últim os ejemplos por tratam ie nto ácido, hace que esta secuencia sintética tenga mayores aplicaciones.

CSs

I

C H C I3

N I O

QH

CéHs, 15% H C I

{Ref. 39) La condensación de enarninas con gran variedad de compuestos que contienen grupos carbónilo conduce a la form ación de heterociclos de 6 miembros. Por ejem­ plo, la interacción de enaminas con diceteno |1 5 ] produce cromonas; con exceso de ceteno se obtienen a-pironas. Cuando las enaminas se mezclan con salicildehfdos en un disolvente inerte como benceno o hexano, se obtienen 0,N -cetales cíclicos como [1 6 ], en proporción casi cuantitativa; estas sustancias experimentan oxidación con pérdida de nitrógeno de la enamina para producir tetrahidroxantonas. Esta secuencia de reacción constituye un m étodo sintético de tip o general

Condensaciones de enaminas

347

5 5 -6 0 ”C

O

[15]

H V

CH2

H

(64%)

(Ref. 40)

para obtener heterociclos que contengan oxígeno.'*^ En los siguientes ejemplos se ¡lustran otras reacciones de las enaminas, en las cuales se form an anillos de seis miembros.

CH3

9 ^ (C H 3 )i

®*N(CH3h C H a tl!

^

CH —c=o I

I e Q H sCH

25°C, 4 horas

2

CjHs—CH

CH2

O CH,_

CH QH, CH,

(34 %)

177/209

{Ref 41)

Otros principios de síntesis de heterociolos

348

-- j 25°C

un

w

OCH3

(Ref, 42)

(42%)

21

25°C. horas

CH,

(86%)

(Ref. 43]

+

N

C H C ij

(Ref. 44) C ,H 6‘"’5

C O

(49-55%)

Condensaciones de enaminas

349

La característica común de todas las reacciones de enaminas que se presentan, reside en el hecho de que el átom o de carbono /3 del sistema enam ínico es muy nu cle o fílico , y la fuerza m otriz para alquilación del carbono en dicha posición pre­ dom ina con respecto a otras reacciones posibles. Esta activación característica de

^ N = - c —c :

las enaminas ha sido empleada para abrir anillos tensionados com o las N-carbalcoxi-aziridinas com o se muestra a continuación.

reflujo 4 horas

COOCjHs

(65% )

{Ref. 45)

Se han diseñado diversas síntesis de heterociclos en dos pasos empleando ena­ minas com o materia prima. Por ejem plo, la reacción de una enamina secundaria como [17 ] con isotiocianato de benzoílo, conduce a la form ación de un derivado de benzoiltiocarbam ilo que puede ciclizarse con facilidad al someterlo a reflujo en solución de tetrahidrofurano. Los productos de condensación de enaminas con isotiocianatos com o [18 ] y [1 9 ], pueden tratarse con hidrazinas o amidinas para p roducir aminopirazoles y am inopirim idinas respectivamente. Cuando las enaminas primarias reaccionan con aldeh idos o cetonas acetilénieos, se suelen form ar anillos piridínicos. La acilación intram olecular de enaminas ha sido de gran utilida d para preparar compuestos policíclicos con nitrógeno. A continuación se da un ejemplo. Nueva­ mente el fuerte carácter nu cle o fílico del átom o de carbono (3 del sistema de la enamina, aporta la fuerza m o triz necesaria para que se efectúe la reacción.

178/209

Otros principios de síntesis de heterociclos

350

Sh

§

9J oc

Sic O

Q> ce

I

u

z

I

X -V

I

um

o

I

I

o

o ■= f 0-1

A

9Z Z £ I

0=0

5 I

-u

Ejercicios

351

CH

/

.COOCiHj C2 H5 OH ,

/ - I I I -------- —

( c V|

+

o HiN

\ CH3

.

h

C O O C ,H s ‘

- H 2O , "N ^ C H a

A c h ,

\

NH 2

(90%)

ifíef. 47)

0 CH +

1

C

(Ref. 48)

---- >

CH,

CH,

/

^COOC^H;

0C2H5

tolueno 'N H

+

H O CHiCHjO H

CF3C00H

¡7 0 -I8 0 X 15 hours

reflujo, 16 horas

(Ref. 49) Ejercicios 1. Prediga el producto principal de las siguientes reacciones:

(a)

C H j^

\

(Ref. 50)

CH 2 = C H — COOC 2 H 5

O®

(b)

17^/209

( C ,H 5 ) 2 C = C = 0 +

CH;

S02N=S~>0

25"C

— ^

[Ref. 51)

Otros principios de síntesis de heterociclos

352

NHi

HjN

120-130»C

(c )

H

H

(Ref. 52]

+ CsHsCH^O (2 e q u iv .)

474”C

(d )

C H 2= C H — C H = C H 2

+

Q H 4F3N

C F jC N

(Ref. 53)

(e)

C9H9NO 2

->

H C hsC — C O O C H 3 +

'N H j

(Ref. 54)

C C I4

(Ref. 55)

0 0 " C . 2 horas

C^H N \

I IO°C

N

(g )

+

//

C 6H 5 N = C = S

clorobenceno

—

C 18H 18N 2S

--------

(Ref. 56) (1) Br 2 , C C I 4

(h)

^

(2) K O C (C H j) 3 , éter

éter,

(i)

(Ref 57)

0

” C,

2

horas

+ Q H j N ^ O -------------------------^ ‘

^

(2) Zn, C H 3 C O O H

C 11H 13NO “

'■*

(R e f 58)

r éteri

( i)

+

C H 3O O C — C = C — C O O C H 3

->■

2 5 ° C , 2 4 horas

(Ref. 59)

(k)

+ Q H 5 N=--=S=^-0

{Ref. 60)

Ejercicios

353

O.

H j + CH 2= C H C 0 CH 3

(!)

C,oH,|N

® P < i-c, m e s itile n o , re flu jo '

CH,

(Ref. 61) ,B r

+

(n)

(n )

(Ref. 62)

éter-CgHs

H gO , C 2H 5PH ^

C H 3N C H 2 ( C H 2) 3C H = C H 2

Í

(o )

K 0 C (C H 3 ), .

Q H 5N 3

(Ref.63)

2 5 ° C , 5 h o ra s

h

( C 2 H 5) 2 N C H = C H C H 2 C H 3 (2

+

C lC H = C H C Q H s

C 17H23NO

equivalents)

(Ref. 64) (p)

Q H sC =N ^O

+

(q)

C H 2= C H (C H 2)3C H

(Ref. 65)

Q H 5C N

+

C H 3N H O H

MgS04 é te r. r e flu jo , 8 horas

{Ref 63)

2. Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes transfor­ maciones.

(a)

CH 3 OOC

HOCH2CH2OH '"CH3

reflujo 8 horas

CH 3

(Ref 66)

(t>) + CH2N2 CsHs

1209

QHs

3 54

Otros principios de síntesis de .heterociclos

Referencias y notas 1) R, Huisgen, R. Grashey, y J. Sauer, en S. Patai (ed.), Interscience, Nueva Y o rk, 1964, cap ítu lo 11.

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Referencias y notas

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181/209

356

Otros principios de si'ntesis de heterociclos

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Chem. Ind. (Londres),

1964, 839.

182/209

11 Algunos heterociclos de interés biológico

Gran número de los sistemas heterocíclicos estudiados en capi'tulos anterio­ res tienen interés especial debido a que algunos de sus derivados se producen en la naturaleza por diversas plantas y animales. Con frecuencia los heterociclos naturales tienen estructuras complejas. En este cap ítu lo se describen algunas sus­ tancias de este tipo . El propósito es despertar en el lector conciencia de la existen­ cia de compuestos que son de im portancia biológica o fisiológica, poniendo de relieve a valiosa capacidad de síntesis de los seres vivos. A n tib ió tic o s j3-Lactámicos El térm ino a n tib ió tico se aplica a sustancias que por lo general son producidas per microorganismos, y que antagonizan el crecim iento de otros m icrobios. Las penicilinas y las cefalosporinas constituyen ejemplos de dos antibióticos podero­ sos; ambos contienen la unidad reactiva í3-lactam. Existe gran diversidad de peni­ cilinas, todas ellas con la estructura básica [1 ] y diversos grupos sustituyentes R. Las distintas penicilinas se han producido por diversas variedades del moho PenicHUn} Un reciente descubrim iento de gran im portancia es que el ácido 6aniinopenicilánico [21, o sea, la m oléculade penicilina sin la cadena lateral acílica, se puede aislar de cultivos de

i

Penicillium Chrysogenum

en ciertas condiciones.^

La disponibilidad de [2] ha p e rm itido sintetizar análogos de la penicilina que no

183/209

3,,

Algunos heterociclos de interés biológico

358

II

RCNHs,___ / S O

CH,

CH 3 -C H ,

-C H 3

rT

XO O H

^COOH

[I]

[2 ]

podrían obtenerse sino en condiciones m uy difíciles, efectuando tan sólo una acilacióh cuidadosa de la fun ción amínica. La primera síntesis to ta l de una peni­ cilina, la penicilina V [ 6] , se logró en 1957.^ La condensación de D-penicilamina [4 ] con el aldehido [3 ] produjo una tiazolidina en la cual el grupo fta lo ílo se ha elim inado por hidrazinólisis. La acilación con cloruro de fenoxiacetilo y ruptura del ester fe r-b u tílico con cloruro de hidrógeno anhidro, perm itió obtener el ácido peniciloico [ 5 ] . La ciclización de [5 ] en condiciones m uy suaves, empleando d i­ ciclo hexilcarbodim ida (que al hidratarse en el curso de la reacción produce N,Ndiciclohexiiurea), p e rm itió obtener la penicilina deseada [ 6] . Las cefaiosporinas, sustancias que se han aislado como productos del meta­ bolism o de diversos mohos de cefalosporium, suelen tener un espectro antibacte­ riano m uy d istin to al de las penicilinas. La síntesis to ta l del prim er m iem bro de este grupo, la cefalasporina C [ 7 ] , se efectuó en 1966.'^ Esta delicada síntesis se efectúa mediante pasos cuidadosos, com o son la construcción de la parte |3- lactámica, la u tilización sin precedente de grupos de bloqueo importantes, y la intere­ sante transposición de una diazolidina a un anillo heterocíclico de 6 miembros. Porfirinas El compuesto que se form a al unir 4 anillos de p irro l en sus posiciones 2 y 5 con 4 puentes de m etino recibe el nombre de porfina [ 8] . Las porfinas sustituidas se conocen com o porfirinas. Aunque la porfina no se encuentre como tal en la naturaleza, muchas p o rfi­ rinas sí están ampliam ente distribuidas, y algunas de ellas, como la hemina, la clo ro fila y la vitam ina 8,2 desempeñan funciones fundamentales en los procesos vitales. Las porfirinas pueden estar libres o form ando complejos con cationes me­ tálicos .............^ Como existen muchos patrones de sustitución posible de [ 8 ] , las distintas, porfirinas se nombran indicando la naturaleza de los sustituyentes.®''’ Por ejem­ plo, las etioporfirinas son derivados de [ 8] que tienen 4 grupos m etilo y 4 grupos e tilo . Se conocen 4 etioporfirinas isómeras, y se denominan I, II, 111 y IV . En la tabla 11.1 se dan otros ejemplos de esta nomenclatura. La hemoglobina es un constituyente de los glóbulos rojos de la sangre y sirve com o transportador de oxígeno de los pulmones a los tejidos del cuerpo. El tra ­ tam iento ácido de la hemoglobina perm ite hidrolizarla de la pro teína (globina), separándose el grupo prostético denom inado hemo, y la sal férrica compleja ó hemina [ 9 ] . La estructura de la hemina, una pro to po rfirina , fue establecida con claridad al ser sintetizada en 1929.^

359

Porfirinas

I H

o

( N ^ 2

d iíu ro f2 3 “b :2 ^ ,3 -e } p ifa z in a

Hay que observar que una estructura isómera debería nombrarse com o sigue; la numeración individual del anillo fundamental y de los anillos subsidiarios segui­ rán el mismo orden a través de los puntos de unión, como si se mezclasen.

3>N=^3 difuro [ 2 , 3 - b : 3 \ 2 -e]pi«’az«na

N om enclatura de los com puestos heterocíclicos

387

/) A l enumerar la periferia de un compuesto policíclico, la estructura se debe orientar primeramente siguiendo ciertas reglas. a) El m ayor número de anillos debe encontrarse a lo largo del eje ho rizo ntal.

oriení£sclón correcta

b)

orientación incorrecta

De los demás anillos, la m ayoría debe encontrarse hacia arriba y a la d e re­

cha del eje horizontal.

orientación correcta

orientación incorrecta

La numeración comienza por el a n illo superior situado a la derecha y continúa en el sentido de las manecillas del reloj sin tener en cuenta las uniones de losanillos.

Cuando los demás factores son ¡guales, la orientación de ios anillos debe ser tal que el heteroátom o tenga el menor núm ero posible.

5

4

orientación correcta

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orientación Incorrecta

388

Apéndice

A continuación se dan algunos ejemplos que se encuentran con frecuenéia.

fenantridina

Notas y referencias

q) ■\] J. A. Chem. Soc., 82, 5566 (1960). 2¡ a) A. M. Patterson, L. T. Capell, y D. F. Walker, The Ring ¡ndex, 2nd ed., 1959; b) J. D. Roberts y M. C. Caserío, Basic Principies o f Organic Chemistry, W. A. Benjamín, Inc., Nueva Y ork, 1964, pp. 972-4.

A c id o s h ip o a lo s o s , a d ic ió n a o le lin a s 2 6 A c id o s n u c le ic o s 3 7 5 A c e ta le s c e té n ic o s , re a c c ió n c o n s u lfe n o s 9 8

A c id o s o - a c ¡ lb e n z o ic o s , re a c c ió n c o n

A c e t i lo , n i t r a t o d e 128

h id ra z in a s 3 1 1

A c id o c u m a r ílic o 1 6 6

A c id o s p i r id in c a r b o x í lic o s 2 5 4

A c id o d e s o x ir r ib o n u c le ic o 3 7 4 , 3 7 5

A c id o s q u i n o l í n c a r b o x i'lic o s 2 7 8 - 2 9 5

A c i d o 6 - A m in o p e n c ilá n ic o 3 5 8

A c id o t r i f l u o r o p e r a c é t ic o ,18

A c id o a n t r a n í lic o y sus d e r iv a d o s

A c ila m in o c e te n o s , c o n d e n s a c ió n c o n im in a s

c o n d e n s a c ió n c o n a m id a s 3 1 4

96

A c id o f ó li c o 3 7 7 - 3 7 9

a - A c ila m in o c e to n a s , c ic liz a c ió n d e 1 9 G

A c i d o h i d r o x ila m í n - O - s u lf ó n ic o 7 6 , 7 7

A c il o - t o lu id in a s , c ic liz a c ió n c o n base s

A c i d o lis é r g ic o 3 6 5

fu e r te s 161

A c id o m - c lo r o p e r b e n z o ic o 1 8

A d e n in a 3 7 3 , 3 7 4

A c id o n i c o t í n i c o 3 6 7

A d e n o s in a 3 7 4

A c id o o - n it r o f e n ii p ir ú v ic o y d e r iv a d o s , c ic liz a c ió n r e d u c tiv a 1 6 2 A c id o p a n to t é n ic o 3 7 7

A lc a lo id e s de E r g o t 3 6 4

A c i d o p e r a c é tic o 18

A lc a lo id e s d e H a rm a la 3 6 4

A c i d o p e r f ó r m ic o 18

A lc a lo id e s d e S t r y c n o s 3 6 4

A c id o p e rm e a íe ic o , m o n o A c id o

18

p e r o x im i'd ic o , in te r m e d ia r io s del 2 0

A c i d o q u in á ld ic o 2 9 5

199/209

A d ic ió n fr a n s - d ia x ia l 4 2 , 4 6 A lc a lo id e s 3 6 4

A lc a lo id e s d e Y o h im b e 3 6 4 A lc a lo id e s s im p le s 3 6 4 A l c o x ip ir id in a s

A c id o r ib o n u c le ic o 3 7 4 , 3 7 5 , 3 7 7

h id r ó lis is a c id a 2 5 5

A c id o s f tá lic o s , re a c c ió n c o n h id r a z in a s 3 1 1

in t e n t o d e c u a te r n iz a c ió n 2 5 5

389