Fisiologia Do Sistema Renal Med Resumos (2)

Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2

MED RESUMOS 2010 NETTO, Arlindo Ugulino.

FISIOLOGIA III FISIOLOGIA DO SISTEMA RENAL (Professor Arnaldo Medeiros) Os rins são dois órgãos abdominais, retroperitoneais, que desempenham uma importante função fisiológica, que é a eliminação dos subprodutos metabólicos e reabsorção de nutrientes, sais minerais e água, sendo, portanto, um dos principais órgãos envolvidos na homeostasia humana. Os rins recebem um fluxo sanguíneo de forma contínua e trabalham de modo coordenado com o sistema cardiovascular. A unidade morfofuncional dos rins é o néfron, que realiza a função fisiológica essencial destes órgãos. O fato é que os rins são órgãos extremamente vascularizados, recebendo cerca de 25% do débito cardíaco (ressaltando que uma pessoa normal, com 70Kg de massa corporal, tem cerca de 4,5 a 5 litros de sangue de líquido intra-vascular). A água corporal total (ACT) num adulto típico corresponde a aproximadamente cerca de 60% da massa corporal sem gordura e compreende algo em cerca de 40 litros. Para o estudo dos líquidos corporais, devemos individualizá-los em compartimentos:  Cerca de 62,5% (cerca de 25 litros) da ACT está localizada no interior das células (LIC).  Cerca de 37,5% (cerca de 15 litros) da ACT estão no compartimento do líquido extracelular (LEC), sendo que deste total cerca de 5 litros está no espaço intravascular (LIV, percorre a luz dos vasos) e o restante compreende o líquido intersticial (LIS, que banha as células externamente). Obviamente, a água circula constantemente entre estes três compartimentos, no intuito de manter esta proporção constante. Os líquidos se movem livremente entre estes compartimentos, sendo este deslocamento regulado pela pressão osmótica. Esta pressão só depende do número de partículas existente nestes compartimentos, ou seja, a pressão osmótica não depende da carga da partícula nem de seu tamanho, mas só da quantidade delas.

E QUIL•BRIO H •DRICO A água corporal total é relativamente mantida constante, de modo que a água ingerida sirva pra renovar o estoque já existente no organismo, ao passo que aproximadamente este mesmo volume ingerido seja excretado. Uma pessoa que se alimenta moderadamente, faz uma ingestão de 1500ml de líquidos em geral, somando a uma ingestão de 750ml presente nos alimentos. Somado a este volume, tem-se ainda a produção endógena de água (oriunda da oxidação metabólica, produzida principalmente no ciclo de Krebs), que é cerca de 250 ml. Concomitantemente a este consumo, a água é excretada por meio da urina (1500 ml/dia), fezes (100 ml), suor (200 ml) e excretas gasosas pelas vias respiratórias (700 ml).

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OBS : Composição dos compartimentos corporais: +  Plasma (LIV): sódio (Na , bem mais predominante), proteínas, bicarbonato (HCO3 ) e cloreto (Cl ). Soma-se 2+ + + ainda as concentrações de cálcio (Ca ) e magnésio (Mg ) e uma pequena quantidade de potássio (K ). + Ressalva-se, portanto, as concentrações de Na , Cl e HCO3 .  Líquido intersticial (LIS): é praticamente insento de proteínas, sendo necessário elevar a concentração de + + 2+ + potássio (K ) e fosfato. Os demais componentes sãos: Na , HCO3 , Cl , Ca e Mg . Verifica-se então que o LIS é praticamente igual ao plasma, diferenciando-se apenas pela ausência de proteínas. + +  Líquido intracelular (LIC): diferentemente do plasma, apresenta predominantemente K (ao invés de Na , apresentando este em pequenas quantidades). A quantidade de proteínas do LIC é aproximadamente próxima ao do LIV. Porém a quantidade de fosfato no LIC é bem maior que a do LIV. Ressalva-se, portanto, as + concentrações de K e fosfatos.

N‚FRON O néfron é uma estrutura microscópica renal capaz de eliminar resíduos do metabolismo do sangue, manter o equilíbrio hidroeletrolítico e ácido-básico do corpo humano, controlar a quantidade de líquidos no organismo, regular a pressão arterial e secretar hormônios, além de produzir a urina. Por este motivo, podemos afirmar que o néfron é a unidade funcional do rim, pois apenas um deles é capaz de realizar todas as funções renais em menor escala. Estima-se que há cerca de 2,5 milhões de néfrons nos dois rins. Cada néfron apresenta dois componentes: o componente tubular e o componente vascular. A função renal depende da relação entre os componentes tubulares e vasculares (que são peritubulares). O néfron é formado pela cápsula de Bowman, pelo glomérulo, túbulo contorcido proximal, alça de Henle, túbulo contorcido distal e túbulo colector. O glomérulo e a cápsula de Bowman formam uma estrutura denominada corpúsculo de Malpighi. As arteríolas que formam o glomérulo, diferentemente da barreira hematoecefálica, são altamente fenestradas e apresentam células (denominadas de podócitos) cujos prolongamentos abraçam estas fenestrações, servindo como uma barreia para que os metabólitos sejam seletivamente jogados ao espaço de Bowman. TIPOS DE NÉFRONS Existem dois tipos de néfrons que podemos destacar: os néfrons corticais (85%), cujas alças de Henle não alcançam nada mais que o limite externo da medula renal, sendo eles os maiores responsáveis pela função regulatória e excretora; e os néfrons justaglomerulares (15%), cujas alças delgadas alcançam áreas mais internas da medula renal, sendo eles mais associados com a manutenção da concentração e da diluição da urina. GLOMÉRULO, CÁPSULA DE BOWMAN E APARELHO JUSTAGLOMERULAR O filtrado glomerular drena para o espaço de Bowman e daí para os túbulos contorcidos proximais (TCP). O endotélio das arteríolas que formam o glomérulo apresenta poros que permitem a passagem de moléculas pequenas. Os podócitos, células cujos pseudópodes abraçam os vasos, apresentam cargas negativas. Este fato, somado à membrana basal, impede a passagem de proteínas para o fluído tubular. A cápsula de Bowman é, portanto, um túbulo de fundo cego que acolhe um tufo de capilares e que forma, a partir de seu pólo urinário, o chamado túbulo contorcido proximal. A mácula densa é uma região de células diferenciadas (colunares) do túbulo contorcido distal que entra em contato direto com as arteríolas aferentes, recebendo informações constantes a cerca de pressão sanguínea. Esta mácula regula, portanto, a taxa de filtração glomerular (GFR) a partir de informações sobre a concentração de sódio. O aparelho justaglomerular (conjunto formado pela mácula densa, células mesangiais e células justaglomerulares) secreta renina, e contribui para o fluxo sanguíneo renal, GFR, a natremia e a pressão sanguínea.

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FUNƒ„O     

DOS RINS Em resumo, as principais fun€•es dos rins s‚o: Regular o balan€o hƒdrico e i„nico do organismo; Remo€‚o das excretas metab…licas e forma€‚o da urina; Remo€‚o de subst†ncias t…xicas (medicamentos por meio da cin‡tica de depura€‚o renal) e excre€‚o pela urina; Gliconeogˆnese; Fun€‚o end…crina: sƒntese de renina (participa da regula€‚o da press‚o arterial), 1,25 diidroxicolecalciferol (produto da segunda hidroxila€‚o da vitamina D, sendo ele a forma mais ativa da desta vitamina), eritropoetina (horm„nio que estimula a diferencia€‚o das c‡lulas tronco medulares em hem‰cias).

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OBS : Os processos renais básicos s‚o os seguintes: filtra€‚o glomerular; reabsor€‚o tubular; e secre€‚o tubular. Ao produto remanescente de todo este processo, dar-se o nome de urina. FILTRAÇÃO GLOMERULAR (GFR) A GFR ‡ controlada basicamente pelo di†metro das arterƒolas. O SN simp‰tico exerce influˆncia direta por vasoconstri€‚o, ao passo em que o sistema reninaangiotensia-aldosterona (RAAS) e horm„nio antidiur‡tico (ADH) desempenham papel direto no controle da GFR. A filtra€‚o glomerular ela se d‰ por meio das fenestra€•es e os prolongamentos dos pod…citos. Mas o que faz com que ocorra efetivamente a filtra€‚o ‡ a diferen€a existente entre a press‚o hidrost‰tica e a press‚o onc…tica: a press‚o hidrost‰tica exercida pelos capilares do glom‡rulo faz com que o lƒquido e pequenos metab…litos tendam a passar pelas fenestra€•es ao passo em que as proteƒnas s‚o mantidas nos vasos pela press‚o onc…tica de sentido contr‰rio Šs fenestra€•es, mantendo o m‰ximo possƒvel de proteƒnas na luz dos vasos. A auto-regula€‚o mant‡m o suprimento sanguƒneo e a GFR, o que previne de um aumento da press‚o renal. A alta press‚o hidrost‰tica nos capilares glomerulares ‡ devido Šs arterƒolas aferentes serem largas e curtas e as arterƒolas eferentes serem estreitas e longas. Formado ent‚o o filtrado, devido Š dificuldade imposta pela press‚o onc…tica, muitos metab…litos n‚o conseguem retornar ao vaso sanguƒneo. Daƒ a import†ncia da reabsor€‚o tubular, que faz com que, em nƒvel dos t‹bulos renais, alguns metab…litos e uma parte da ‰gua sejam ativamente “trazidos de volta” para o sangue. Caso esta reabsor€‚o tubular n‚o aconte€a, o paciente vai a …bito facilmente. A taxa de filtração glomerular representa exatamente a fun€‚o do n‡fron, que corresponde ao ato de deixar passar de maneira seletiva metab…litos para a excre€‚o. Isso remete ao fato em que se podem ter pacientes com um d‡bito urin‰rio muito alto, mas com uma taxa de filtra€‚o relativamente normal ou pequena (como o que ocorre no diabetes insipidus). A GFR depende do di†metro das arterƒolas aferentes e eferentes:  A dilata€‚o da arterƒola aferente (promovida por prostaglandinas) e a constri€‚o da arterƒola eferente (promovida por angiotensina II em baixas doses) fazem com que o fluxo sanguƒneo no glom‡rulo renal seja intensificado. Isso faz com que haja um aumento na taxa de filtra€‚o glomerular. Este fato mostra o porquˆ que os inibidores de COX (diminuindo a produ€‚o de prostaglandinas), podem causar insuficiˆncia renal.  A constric€‚o da arterƒola aferente (promovida por angiotensina II em altas doses e noradrenalina) e a dilata€‚o da arterƒola eferente (promovida por inibidor de ECA ou de anngiotensina II) fazem com que o fluxo no glom‡rulo seja diminuƒdo, diminuindo, ao mesmo tempo, a taxa de filtra€‚o.

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OBS3: Medicamentos com termina€‚o pril (como o Captopril e Inalopril), no geral, s‚o inibidores da enzima conversora de angiotensinogˆnio (ECA), e fazem, portanto, vasodilata€‚o eferente. Medicamentos com termina€‚o tam (como o Losartam, Carsatam), no geral, s‚o antagonistas de receptores da angiotensina II, agindo tamb‡m como um vasodilatador perif‡rico. OBS4: Composi€‚o do plasma, filtrado glomerular e urina:

OBS5: A osmolaridade plasm‰tica ‡ algo em torno de 295 mOsm/L. J‰ a osmolaridade urin‰ria varia entre 30 (hipo-osmolar) e 1200 mOsm/L (hiperosmolar). OBS6: A subst†ncia que realmente fornece concentra€‚o Š urina ‡ a ur€ia. J‰ a substancia que fornece uma avalia€‚o da fun€‚o de filtra€‚o glomerular renal ‡ a creatinina (como veremos logo adiante). Portanto, para se avaliar a fun€‚o renal de um paciente, pedese exame de ur‡ia e creatinina.

FLUXO PLASM…TICO RENAL EFETIVO O fluxo plasm‰tico renal ‡ igual Š quantidade de uma subst†ncia excretada por unidade de tempo, dividida pela diferen€a arteriovenosa renal. Ou seja, a diferen€a entre a quantidade de uma determinada substancia no plasma arterial e a quantidade desta mesma substancia no plasma venoso, sendo essas quantidades medidas em fun€‚o de uma unidade de tempo, tem-se o valor do fluxo sanguƒneo renal (FSR). O fluxo plasm‰tico renal pode ser medido pela infus‚o do ‰cido p-aminohip‹rico e sua determina€‚o na urina e no plasma. Uma vez calculado que o fluxo plasm‰tico renal ‡ de 700 ml/min, pode-se calcular o fluxo sanguƒneo renal:  FSR = 700 x 1/1 - Hemat…crito  Hct 45%; FSR = 700 x 1/0,55; FSR = 1273 ml/min x 1440 min = 1833120 ml/dia. Em condi€•es normais, aproximadamente 80% do FSR se distribuem pelo c…rtex renal externo, 10% pelo c…rtex interno e 10% pela medula (o fato de apenas 10% do fluxo sanguƒneo est‰ mais pr…ximo da regi‚o da pelve renal, serve como uma barreira contra septicemias que viriam a ser desencadeadas em casos de infec€•es urin‰rias ascendentes). O baixo fluxo sanguƒneo medular ‡ devido em parte Š resistˆncia relativamente elevada dos vasos retos, que tem um papel importante nos mecanismos de contracorrente e concentra€‚o da urina.

TAXA DE F ILTRAƒ„O GLOMERULAR (TFG) A taxa de filtra€‚o glomerular ‡ o volume de plasma que fica livre de uma determinada subst†ncia por minuto, ou seja, em outras palavras, a TFG indica o quanto e qu‚o eficiente o rim est‰ filtrando. TFG costuma ser expresso para a 2 2 superfƒcie corp…rea padr‚o de 1,73m . Os valores normais s‚o em m‡dia de 109 – 124 ml/min/1,73m (ou 80 – 125, como relatam alguns autores). A subst†ncia ideal deve apresentar as seguintes caracterƒsticas:  Ser fisiologicamente inerte;  N‚o ligar a proteƒnas plasm‰ticas;  Deve ser 100% filtrada; n‚o ser reabsorvida, nem secretada pelo t‹bulos;  N‚o ser metabolizada ou armazenada pelos rins;  Ser facilmente determinada no plasma e urina. No nosso organismo, a ‹nica substancia que atende de maneira ideal todas essas caracterƒsticas ‡, de fato, a creatinina. A depura‚ƒo de creatinina (ou clearance de creatinina) ‡ a remo€‚o da creatinina do corpo. Na fisiologia renal, a depura€‚o de creatinina (CCr) ‡ o volume de plasma sanguƒneo que ‡ depurado de creatinina por unidade de tempo. Clinicamente, a depura€‚o de creatinina ‡ uma medida ‹til para estimar a taxa de filtra€‚o glomerular dos rins.

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O m‹sculo estoca a creatinafosfato para realiza€‚o da contra€‚o. Esta sofre uma desidrata€‚o espont†nea e forma a creatinina, para exercer uma fun€‚o fundamental na avalia€‚o de pacientes renais. A depuração (clearence ou CCr) da creatinina ‡ dada a partir da divis‚o da dosagem da creatinina da urina (Cu, de 24h) pela dosagem da creatinina no sangue. Do resultado, multiplica-se pela divis‚o do volume urin‰rio (de 24 horas) por 1440 (que ‡ o n‹mero de minutos de um dia). Deste resultado, divide pela superfƒcie corporal padr‚o. O valor normal do clearence de creatinina ‡ igual ao valor normal da taxa de filtra€‚o (uma vez que a creatinina ‡ a substancia padr‚o para se avaliar esta taxa): 2 80 – 125 ml/min/1,73m . CCr = Cu/Cs x Vu/1440 x 1,73 de superfície corporal 2

Estabeleceu-se o padr‚o que clearence de creatinina abaixo de 70 ou 50 ml/min/1,73m j‰ ‡ considerado compatƒvel para di‰lise, representando que o paciente j‰ n‚o filtra mais nada. Por este motivo, utilizar creatinina como anabolizante pode levar a uma insuficiˆncia renal, uma vez que, ao elevar as quantidades de creatinina no sangue, mas a fun€‚o renal ‡ for€ada. 7

OBS : Função renal no recém-nascido (RN). Com rela€‚o Š imaturidade org†nica do RN, se faz importante comentar sobre a fun€‚o renal do RN, que apresenta taxa de filtra€‚o glomerular mais baixa, quando em compara€‚o a crian€as maiores ou adultos. Em n‹meros, a taxa de filtra€‚o glomerular em adultos, medida pelo clearance de creatinina, ‡ de, 2 aproximadamente, 80 a 125 ml/min/1,73m de superfƒcie corporal. No RN, esta taxa de filtra€‚o glomerular ‡ de cerca de 25% apenas (alguns autores afirmam que no prematuro, a taxa de filtra€‚o glomerular ‡ de, em m‡dia, 34 ml/min). Tais n‹meros demonstram que ‡ necess‰rio ter uma certa cautela no momento da infus‚o de lƒquidos ou na administra€‚o de f‰rmacos no RN. Al‡m disso, limiar de reabsor€‚o tubular tamb‡m ‡ muito baixo. Sabe-se que, no adulto, quando os nƒveis de glicose ultrapassam o limiar de 180 mg/ml, ele come€a a apresentar glicos‹ria. J‰ o RN apresentar glicos‹ria com ƒndices bem mais baixos. Partindo deste pressuposto, ‡ necess‰rio cautela diante caso haja indica€•es de administrar glicose hipert„nica em RN, sendo necess‰rio avaliar, constantemente, a eventual presen€a de glicos‹ria.

REABSORƒ„O PERITUBULAR A reabsor€‚o peritubular ‡ de fundamental import†ncia para a nossa sobrevivˆncia. • mais relevante ainda quando observamos que a quantidade de lƒquido filtrada pelos rins ‡ de cerca de 180L/dia, mas s… excretamos cerca de 2 L/dia, o que significa que, cerca de 178 L s‚o reabsorvidos por dia pelos t‹bulos renais. Reabsorvemos 99% de ‰gua filtrada, 100% de glicose, 50% da ur‡ia e 99,5% do s…dio. A maioria deste processo ocorre nos t‹bulos contorcidos proximais. Os capilares peritubulares fornecem nutrientes para o epit‡lio tubular e captam os fluƒdos reabsorvidos por eles. A press‚o onc…tica ‡ maior do que a press‚o hidrost‰tica, portanto ocorre reabsor€‚o e n‚o filtra€‚o.

SISTEMAS DE TRANSPORTE RENAL Existem v‰rias proteƒnas de transporte localizadas na membrana luminal e na membrana basolateral para as mais diversas subst†ncias e ƒons. Estas proteƒnas transportadoras apresentam limiar de satura€‚o. Concentra€‚o no filtrado acima deste valor, a subst†ncia passa a ser encontrada na urina e pode ser sinal de patologia renal ou sistˆmica. Os sistemas de transporte de amino‰cidos tˆm alto limiar devido a import†ncia destas biomol‡culas ao organismo.

TRANSPORTE DE SÓDIO A reabsor€‚o de s…dio ‡ mais intensa no t‹bulo contorcido proximal (65%), ao passo em que no ducto coletor medular, h‰ uma mƒnima reabsor€‚o (1%). O “grosso” da reabsor€‚o de s…dio ocorre, portanto, na al€a de Henle e no t‹bulo proximal. Veremos agora, com mais detalhes, como ocorre a reabsor€‚o do s…dio em nƒvel de cada segmento do n‡fron, de modo a ressaltar seus principais transportadores. Vale ressaltar que qualquer medicamento que iniba algum dos fatores respons‰veis pela reabsor€‚o do s…dio, serve como diur‡tico gra€as ao efeito osm…tico que esta droga apresenta na luz do t‹bulo, aumentando o volume de ‰gua a ser excretado.

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Reabsorção de sódio no túbulo proximal. + É nessa região que acontece o maior processo de reabsorção do Na . O processo ocorre de modo quase isotônico. A reabsorção de sódio está associada com a reabsorção de glicose e aminoácidos, e dos íons fosfato e bicarbonato. Na membrana luminal desses túbulos, existem proteínas transportadoras denominadas de transportadores orgânico-sódio, que são proteínas de membrana que fazem o transporte (simporte) de proteínas orgânicas junto com o sódio. Esse transportador pode fazer a reabsorção de glicose ou de aminoácidos que por ventura caíram na luz tubular e ao mesmo tempo, reabsorver sódio. O sódio recém reabsorvido é lançado para a luz do vaso periitubular por meio da bomba sódio-potássioATPase, presente na membrana baso-lateral dessas células tubulares. O que acontece é o seguinte: o filtrado, localizado na luz do túbulo renal, apresenta bicarbonato de sódio, glicose e aminoácido. Na membrana luminal das células tubulares, existe um co-transportador de sódio e de substancia orgânica (que pode ser glicose ou aminoácidos), que joga uma dessas substâncias orgânicas + para o citoplasma celular junto ao Na . Na membrana baso-lateral desta mesma célula, + + encontramos a Na -K -ATPase, que joga então o + Na presente no citoplasma para a luz dos vasos sanguíneos. Portanto, os 65% de reabsorção de sódio pelos túbulos proximais depende diretamente do funcionamento da bomba de sódio-potássio (daí a importância de uma boa produção de ATP, assim como a expressão de T3 e T4, necessários para o funcionamento desta proteína). O CO2, produto do metabolismo da célula, reage com uma molécula de água do citoplasma formando, por meio + do auxílio da anidrase carbônica, H 2CO3 (ácido carbônico). Este se dissocia em bicarbonato e H . Este, por sua vez, é + trocado por mais Na , sendo este papel desempenhado por uma outra proteína co-transportadora da membrana luminal, aumentando ainda mais a reabsorção de sódio. Desta forma, diz-se que o paciente tem acidose tubular renal quando ele + tem dificuldade de secretar íons H (não confunda: a acidose é no sangue, e é causada por uma disfunção da secreção + de íons H pelos túbulos). Vale lembrar ainda que as células tubulares apresentam duas isoenzimas da anidrase carbônica: uma A.C. + citosólica e uma A.C. de membrana. Esta converte bicarbonato e H presente na luz do tubo renal e os transformam em ácido carbônico, e este, se dissocia em CO2 e H2O. Note ainda que a ação da anidrase carbônica dentro da célula + + tubular, além do H que será trocado por Na , rendeu um bicarbonato que será lançado na corrente sanguínea e participará na regulação ácido-base (que veremos no próximo capítulo). Existe ainda, alta permeabilidade à água através das camada tubulares proximais. 8

+

OBS : Este mecanismo é tão real que, para cada próton H que os túbulos secretam, ele reabsorve um bicarbonato, sendo um fato altamente relevante: quando se quer alcalinizar a urina de um paciente (eficaz quando se quer que o paciente excrete drogas ácidas), administra-se a droga Acetazolamida, fármaco que inibe a anidrase carbônica renal, fazendo com que haja produção de bicarbonato apenas na luz tubular, o que alcaliniza a urina e dificulta a reabsorção de sódio. A acetazolamida tem ainda um papel diurético bastante relevante, uma vez que, ao diminuir a reabsorção de sódio, faz com que este íon se acumule na luz tubular e, osmoticamente, atraia muito mais água para ser excretada. Reabsorção de sódio na alça de Henle. + A outra região em que há intensa reabsorção de Na nos túbulos renais é no ramo ascendente da alça de Henle. O epitélio desta região é absolutamente impermeável à água. Na membrana luminal do espesso ramo + ascendente da alça de Henle, existe um transportador triplo que transporta Na , + ++ ++ K , 2 Cl , Mg e Ca . Desta forma, o organismo reabsorve sódio, potássio e cloreto simultaneamente. 9

OBS : Uma das classes de diuréticos mais utilizados na clínica médica atual é classificada como diuréticos de alça, responsáveis por bloquear este transportador triplo. Dentre eles, temos a furosemida (Lasix®). O uso constante de Lasix pode gerar, portanto, quadros de hipocalcemia (baixas nas taxas de cálcio), hipocalemia (baixas nas taxas de potássio) e hiponatremia (baixa nas taxas de sódio). Ao bloquear o transportador de sódio e aumentar a

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concentração deste íon na luz do túbulo, entende-se o papel deste medicamento para aumentar a diurese, uma vez que, como já sabido, o sódio, por ser altamente osmótico, traz a água para dentro da luz do túbulo e, daí, será excretada. Por este motivo, ao fazer uso de Lasix, o profissional deve associar a administração de cloreto de potássio por via oral, para repor as perdas destes íons. A furosemida é utilizada ainda como anti-hipertensivo devido à excreção do sódio e a forte diurese. É importante saber ainda que a furosemida sofre muito com o efeito de primeira passagem pelo fígado. Esse fato faz com que a administração oral desta droga seja, por muitas vezes, inapropriado. É necessário, então, o uso endovenoso (via pela qual a biodisponibilidade da droga chega próximo de 100%) para que o efeito seja quase que imediato. Parte inicial dos túbulos distais. Na membrana luminal desta região, há uma proteína de membrana que bombeia o sódio juntamente com o cloreto para dentro da célula, porém como pouco movimento efetivo do potássio. A permeabilidade á água é muito baixa em todas as condições. Um componente adicional do cálcio filtrado é reabsorvido. 10

OBS : O transporte de sódio nessa região é inibido pelos Tiazídicos (como a metalazona e a hidroclorotiazida, ou hidroton). De fato, todos os tiazídicos inibem a bomba de sódio e cloreto. É, portanto, uma boa droga de escolha uma vez que o paciente não perde grandes quantidades de íons (uma vez que eles são mais absorvidos em outras regiões), sendo muitas vezes a droga substituta da furosemida. Túbulo coletor cortical. Nos túbulos coletores corticais e nos túbulos coletores mais distais, é observada a ação da aldosterona (hormônio hidrofóbico que aumenta a + + transcrição da bomba de Na -K -ATPase e dos canais de sódio). Neste local, ocorre reabsorção da carga de sódio filtrado, secreção de potássio e secreção de ácido. A permeabilidade da água neste local é estimulada pelo ADH. 11

OBS : A reabsorção do sódio é inibida pela Amilorida e pela Espironolactona que são poupadores de potássio e ácido. Estas drogas bloqueiam os receptores da aldosterona. Desta maneira, não haverá reabsorção de sódio e, portanto, não haverá secreção de potássio pela + + bomba de Na -K -ATPase, justificando a sua ação poupadora de potássio. Nesta região existem ainda as células intercaladas, onde há a secreção + pura de prótons H na dependência de ATP (por meio da bomba de prótons que também é estimulada pela aldosterona), que também tem este transporte inibido por estas drogas. E por isso, uma das consequências do uso prolongando destes medicamentos é a acidose metabólica.

REABSORÇÃO DA GLICOSE A maior parte da reabsorção da glicose ocorre nos túbulos proximais, dependendo diretamente do gradiente de sódio: na membrana basal, a glicose é transportada de volta para as células juntamente aos íons sódio por um + transportador orgânico-sódio. Na membrana basolateral, temos ainda o GLUT Na independente. O problema deste transportador é a sua saturação: quando a glicemia está acima de 180mg/ml, ela deixa ser reabsorvida e passa a se apresentar, cada vez mais, na urina. Consequentemente, a glicose passa a se acumular na luz tubular, aumentando a osmolaridade na luz deste túbulo e absorvendo mais água, deixando a urina mais saturada de glicose (glicosúria) e mais volumosa (causando poliúria e polaciúria). É este mecanismo que justifica a necessidade frequente que o paciente diabético tem de urinar. Vale lembrar que, enquanto que no plasma as concentrações de glicose são de, aproximadamente, 100mg/dl, na urina é praticamente zero em condições normais.

REABSORÇÃO DE AMINOÁCIDOS A finalidade deste processo é a preservação máxima destes nutrientes essenciais. Para cada classe de aminoácidos, há um tipo de transportador específico. Há doenças caracterizadas por mutações nestes transportadores, fazendo com que o paciente desenvolva quadros de aminoácidúria e, concomitantemente, uma aminoacidopatia. Existem transportadores de aminoácido por simporte bem como transportadores independentes, tanto na membrana luminal como na membrana basolateral.

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TRANSPORTE DO POTÁSSIO + O K é o principal cátion intracelular e seu metabolismo é fundamental para a manutenção da vida. A calemia é um dado extremamente relevante para aferir a saúde de um paciente devido às influências que o potássio tem, principalmente sobre todos os tecidos considerados excitáveis. Dentre estes, o principal + influenciado pelo K é o miocárdio (músculo cardíaco). O controle da calemia é, portanto, fundamental para uma regulação perfeita do ritmo cardíaco.  Valores acima de 5,5 mEq/L  hipercalemia  fibrilação ventricular  morte.  Valores abaixo de 3,0 mEq/L  hipocalemia  arritmia e paralisia  morte. +

Quando o K é jogado na luz do túbulo, necessita ser reabsorvido de modo que a calemia mantenha valores regulares + entre 3,0 e 5,5 mEq/L. O K é reabsorvido em nível dos túbulos proximais e no ramo espesso ascendente da alça de Henle (onde há o transportador triplo: que reabsorve sódio, potássio e cloreto), e é secretado nos túbulos distais e coletores corticais. O responsável pelo controle da calemia é a aldosterona: o excesso de potássio é excretado pelos túbulos renais por ação da aldosterona, uma vez que ela promove reabsorção do sódio em troca do potássio, de modo que ao longo das regiões mais + proximais do néfron, há um processo de reabsorção de K , ao passo em que na região mais distal do néfron há um processo de excreção controlado por este hormônio. + +  O K é reabsorvido passivamente nos TCP e segue o movimento do Na +  O K é reabsorvido na alça pelo sistema triplo +  O K é secretado nos TCC (nas regiões mais distais do néfron) pelas células principais sob ação da aldosterona + (e o Na é reabsorvido). 12

OBS : Devido a esse fato, qualquer patologia que comprometa a produção e liberação de aldosterona (como nas insuficiências adrenais) ou até mesmo durante o uso de inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA), devese ter uma atenção especial sobre a calemia do paciente. 13 OBS : Fatores luminais e peritubulares que estimulam a secreção do potássio:  Os fatores luminais que estimulam a secreção de potássio são: aumento do fluxo sanguíneo, aumento do sódio, diminuição do cloreto, aumento do bicarbonato e o uso de diuréticos. Os fatores luminais que inibem a secreção de potássio são: aumento do potássio, aumento do cloreto, aumento do cálcio e o uso de espironolactona (que, como vimos, é uma poupadora de potássio).  Os fatores vasculares peritubulares que estimulam a secreção de potássio são: maior ingesta de potássio, aumento de vascular de potássio, aumento do pH, aldosterona e ADH. Os inibidores para a secreção do potássio são a diminuição do pH e a adrenalina. 14

OBS : A osmolaridade normal sanguínea é em torno de 300 mEq/ml, ao passo em que a natriúria é em torno de 150 mEq/ml. Na prática médica, a concentração de sódio da urina pode ser multiplicada por 2 para obter uma média da osmolaridade.

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F…RMACOS DIUR‚TICOS Os diuréticos são fármacos que agem em nível do néfron, sendo utilizados, principalmente, para o tratamento da hipertensão arterial. Cada uma das classes de diuréticos, como vimos anteriormente, vai agir em uma parte específica do néfron, promovendo a diurese e estabelecer o controle hidroeletrolítico (aumentando a natriurese), no intuito de diminuir a volemia, o débito cardíaco e, asssim, a pressão arterial. Todas as drogas diuréticas foram produzidas a partir do desenvolvimento de experimentos com antibióticos da classe das sulfonamidas. Inclusive, a maioria das classes dos diuréticos apresentam um radical sulfonamida em sua molécula. É importante tomar nota desta informação uma vez que pacientes que apresentem alergia à sulfa não devem fazer uso de drogas diuréticas, mesmo em crise hipertensiva. Todos os diuréticos (com excessão poupadores de potássio que agem no túbulo coletor) promovem natriurese (excreção de sódio na urina) e aumento de excreção de potássio (causando hipocalemia). INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA (DIURÉTICOS DO TUBO CONTORCIDO PROXIMAL) É uma classe de diuréticos que age no túbulo contorcido distal, tendo como principal representante a Acetazolamida. Estes fármacos inibem a anidrase carbônica, enzima que facilita a passagem do íon bicarbonato (HCO3-) hidrofílico de um compartimento para outro. A passagem do íon bicarbonato para o compartimento vascular é importante para a manutenção da omeostase. No túbulo proximal, é importante saber que cerca de 40% do NaCl e 85% do bicarbonato de sódio são reabsorvidos de volta ao sangue, uma vez que são metabólitos importantes à vida. Quando o bicarbonato de sódio chega à luz tubular, rapidamente se dissocia em bicarbonato (HCO3 ) e sódio + (Na ). O sódio realiza, primeiramente, um mecanismo de + anti-porte com o H (vindo de uma reação catalisada pela anidrase carbônica intracelular) e depois com o potássio + + (por meio da bomba de Na /K ), chegando assim, à corrente sanguínea. + O H lançado na luz tubular tem a função de se associar ao HCO3 nesta região para formar o ácido carbônico (H2CO3), ácido fraco que é rapidamente dissociado em água e CO2. Esta reação de desidratação é intermediada pela anidrase carbônica da mebrana luminal. A anidrase carbônica intracelular, por sua vez, é responsável por realizar a + reação inversa, ou seja, por meio de uma hidratação, formar ácido carbônico para dissociar-se, então em H e HCO3 . Todos estes eventos foram necessários apenas para que o HCO3 conseguisse chegar à corrente sanguínea (ser reabsorvido). Por ser um íon hidrofílico, seria impossível realizar este evento sozinho, sem ser convertido em H2O e CO2. Mas quando se encontra dentro da célula tubular, uma proteína da membrana basolateral é capaz de lançá-lo na corrente sanguínea para realizar o efeito tampão no sangue. É o próprio HCO3 o responsável por tamponar prótons no sangue para manter a regulação do pH constante entre 7,2 e 7,4. Entrentato, a entrada de HCO3 na célula tubular e sua subsequente saída para a luz vascular só pode ser intermediada pela anidrase carbônica. 15

OBS : Se o bicarbonato não for reabsorvido (como por ação da acetazolamida), o indivíduo pode desenvolver uma acidose metabólica. Contudo, ao administrar Acetazolamida, a urina do paciente passa a se mostrar aumentada em volume e mais alcalina devido ao aumento de NaHCO3 não-reabsorvido presente na urina. Portanto, intoxicação por acetazolamida caracteriza-se por acidose sanguínea e alcalose urinária.

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Ação diurética dos inibidores da anidrase carbônica é justificada pela incapacidade do sódio de chegar à membrana basolateral para ser jogado ao sangue, ficando assim, retida dentro da luz tubular. Como o sódio é bastante osmótico, atrai água para o compartimento tubular, aumentando a diurese e diminuindo a volemia e o débito cardíaco. Em resumo, a farmacodinâmica e ação anti-hipertensiva da acetazolamida baseia-se nos seguintes pontos:  Perda renal de potássio;  Inibe a reabsorção de NaHCO3 no túbulo proximal;  Inibe a anidrase carbônica (metaloenzima de zinco): a ACIV (fixada a membrana) e a ACII (no citoplasma). Essas enzimas também são encontradas no olho, mucosa gástrica e SNC.

DIURÉTICOS DE ALÇA A alça de Henle apresenta praticamente duas porções: uma parte delgada (que reabsorve água e não reabsorve sais) e outra espessa (que é impermeável à água e reabsorve cerca de 35% de NaCl). Na porção delgada, temos a ação de diuréticos osmóticos como o manitol, que impede a reabsorção de água, deixando a urina mais diluída. Já no componente espesso, é possível observar ação da furosemida (Lasix®). A furosemida é um diurético muito potente, capaz de produzir uma diurese intensa. Isto significa dizer que não se pode tratar um paciente cronicamente com este tipo de medicamento, sob pena de levar o indivíduo a um quadro de desidratação intensa. É indicado apenas para tratar crises hipertensivas. Para entender o mecanismo de ação da furosemida, devemos lembrar que o segmento espesso da alça é responsável por realizar 35% da reabsorção de sódio filtrado pelos rins. Assim como os demais, estes diuréticos aumentam a excreção de sódio para produzir natriurese que, concomitantemente, aumenta a diurese. Observe que, na figura ao lado, a membrana luminal das células da alça apresenta uma proteína (C1, na figura, local + + de ação da furosemida) que realiza o simporte de Na , K e dois íons cloreto (Cl ), ao mesmo tempo. Um contrabalanço elétrico entre esses íons que entram na célula demonstra que esta proteína realiza um transporte eletricamente neutro. O sódio, uma vez no citosol da célula tubular, será lançado à corrente +/ + sanguínea por meio da bomba de Na K -ATPase. O cloreto, por sua vez, pode passar para o sangue por meio de canais abertos na membrana basolateral assim como pode ser transportado via simporte, junto ao potássio intracelular. Observe que, ainda na figura ao lado, as concentrações + de K intracelular sobem, uma vez que ele é trazido tanto da luz do túbulo como do sangue (quando realiza o sentido contrário + + do sódio pela ação da bomba Na /K -ATPase). Isto favorece o fenômeno chamado coeficiente retrógrado do potássio, de modo que o potássio tenha a tendência de voltar para a luz do túbulo devido à presença de canais para este íons na membrana luminal. A saída do potássio em direção à luz do túbulo renal gera um potencial positivo na alça de Henle. 2+ 2+ Quando o potencial positivo do potássio da alça de Henle é gerado, outros íons positivos como o Mg e Ca (não mostrados na figura), sofrem uma repulsão e são obrigados a passar pelo espaço paracelular por meio da zonula occludens. É desta forma, portanto, que a reabsorção de cálcio e magnésio é feita pelas células da alça: através da criação do potencial positivo da alça após o fenômeno do coeficiente retrógrado do potássio. + A furosemida age em nível da proteína transportadora de C1, a responsável por realizar o simporte de Na junto + ao K e a dois íons Cl . Inibindo esta proteína, a furosemida inibe a passagem do sódio para dentro da célula e este íon passa a se acumular na luz do túbulo juntamente com água, que aumenta a diluição da urina. Contudo, durante a ação + da furosemida, o simporte realizado pela C1 fica totalmente prejudicado, impedindo a entrada de K no citoplasma celular. Com isso, seus níveis intracelulares caem consideravelmente, o que impede a geração do coeficiente retrógrado do potássio assim como a geração do potencial positivo da alça. Deste modo, enfim, a reabsorção de Cálcio e Magnésio (que é dependente deste potencial) é prejudicada. 16

OBS : Portanto, o uso de furosemida, de modo indireto, prejudica a reabsorção de cálcio em nível tubular. Isto significa que, em pacientes que necessitam de uma manutenção da reabsorção fisiológica de cálcio, como em casos de osteoporose, em que uma quantidade mínima excretada já é prejudicial ao paciente, a furosemida é totalmente contraindicada, sob pena de agravar a deficiência de cálcio nesses pacientes quando administrada.

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TIAZÍDICOS (DIURÉTICOS DO TUBO CONTORCIDO DISTAL) O túbulo contorcido distal é responsável por reabsorver NaCl (10%), mas é impermeável à água. As tiazidas (como a hidroclorotiazida), que agem neste nível, inibem a reabsorção de NaCl para o sangue, aumentando a natriurese e o volume da urina. A proteína transportadora presente na membrana luminal das células do túbulo contorcido distal (também representadas por C1 na figura), diferentemente daquelas encontradas na alça, realizam o simporte de um íon Cl e um + Na , um transporte eletricamente neutro. Quando o sódio chega ao citoplasma, é lançado à corrente sanguínea por + + meio de uma bomba Na /K -ATPase em troca de um potássio. Este, por sua vez, auxilia na reabsorção do cloreto, + que se faz por dois meios: por meio de simporte junto ao K (mediado pela proteína C2 da figura) ou diretamente, por meio de canais para o cloro. Os tiazídicos inibem a proteína transportadora da membrana luminal, fazendo com que o sódio se acumule cada vez mais na luz tubular, exercendo a sua ação diurética.

DIURÉTICOS QUE POUPAM POTÁSSIO (DIURÉTICOS DO TÚBULO COLETOR) No túbulo coletor, observamos fármacos que vão agir de maneira distinta, como os diuréticos poupadores de potássio. Diferentemente das demais células renais, as células do túbulo coletor não apresentam bombas transportadoras na membrana luminal, apenas canais: de água (que, estimulados pelo hormônio ADH, estimulam a reabsorção de água), de sódio (que, estimulados pela aldosterona, aumentam a reabsorção de sódio para as células) e de potássio (que, estimulados pelas concentrações de potássio no citoplasma e pelo potencial negativo tubular gerado com a reabsorção de sódio para as células, secretam este íon para a luz tubular). Intracelularmente, a reabsorção de + + sódio ainda é feita pela bomba Na /K -ATPase. É importante saber que no túbulo coletor, ocorre a maior parte da secreção de potássio nos rins. Este mecanismo depende da ação da aldosterona: esta é responsável por aumentar os canais de sódio e estimular a sua reabsorção que, em elevadas concentrações citoplasmáticas, é lançado na corrente sanguínea em troca do potássio, o qual, por sua vez, passará a se acumular no citoplasma e será lançado a luz tubular por intermédio de um canal iônico. O aumento dos canais de sódio pela aldosterona é pertinente a ação desta mineralocorticóide: ao estimular seus receptores nucleares, ela estimula a produção de fatores de transcrição, como proteínas que codificam a produção desses canais de sódio. Tomando conhecimento desses mecanismos, passaremos a estudar agora os principais fármacos que agem em nível dos canais de sódio dos túbulos coletores: 



A espironolactona compete pelos receptores da aldosterona, funcionando como um antagonista desses receptores. Ocorre, portanto, uma diminuição da produção dos canais de sódio, fazendo com que este íon se acumule na luz tubular. O acúmulo de sódio na luz tubular, embora na presença de canais de água, realiza um aumento da diurese. A espirononolactona é considerado um poupador de potássio pois, se o sódio não entra, o potássio também não sai. Isso porque, se o sódio não entrar na célula, não será gerado o potencial negativo na luz tubular que atrai o potássio intracelular, poupando e diminuído a secreção de potássio. A amilorida e o triantereno são drogas bloqueadoras diretas do canal de sódio. Sua ação faz com que o sódio não entre na célula, passando a se acumular na luz tubular para aumentar a diurese. Por mecanismo semelhante ao anterior, estas drogas também são classificadas como poupadoras de potássio.

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DIURÉTICOS OSMÓTICOS Os diuréticos osmóticos (manitol, isossorbida e glicerina) são compostos caracterizados pela grande quantidade de hidroxilas (OH) em suas moléculas. Este caráter as torna substâncias extremamente polares (hidrofílicos) que, quando presentes em segmentos permeáveis à água, não conseguirão atravessar membranas celulares. Elas atuam no tubo proximal e alça de Henle, funcionando como soluto não reabsorvíveis. Quando elas estão presentes na luz do túbulo proximal, por exemplo, que é um segmento permeável à água, ficam acumulados na luz tubular e, por interação química, atraem água para sua estrutura, aumentando, assim, os níveis de água na luz tubular. Por este simples mecanismo de ação, os diuréticos osmóticos promovem o aumento da diurese. 17

OBS : O manitol pode ser utilizado ainda para tratar edemas cerebrais secundários a traumas, responsáveis por causar hipertensão craniana. Quando a droga passar pelos vasos que irrigam o edema, passa a atrair este volume líquido e diminuir a coleção de sangue.

MECANISMO DE CONTRACORRENTE NA FORMAƒ„O DA URINA O mecanismo de contracorrente decorre de maneira simples, basta lembrar que o filtrado desce pela alça descendente e sobe pelo ramo ascendente. O efeito de contracorrente é fundamental à vida, sendo este mecanismo responsável por fazer com que a urina seja ora mais diluída, ora mais concentrada, a depender da ingestão hídrica do paciente. Dois fatores determinam a contracorrente:  O ramo descendente é muito mais permeável à água do que a eletrólitos. Isso faz com que haja tendência da reabsorção de água na região proximal dos túbulos. Na região proximal dos túbulos, observa-se a osmolaridade tubular igual a do sangue (cerca de 300 mEq/ml). À medida que a água vai percorrendo a alça, ela vai sendo reabsorvida e, conseqüentemente, a osmolaridade intratubular vai aumentando (podendo alcançar 1400 mEq/ml).  Já no ramo espesso, acontece o contrário: há uma maior reabsorção de íons do que água. Como nessa região a reabsorção de eletrólitos predomina, esta osmolaridade começa a cair novamente (chegando a valores inferiores ao da osmolaridade do sangue). A concentração da urina depende, portanto, da dieta hídrica e da ingestão de eletrólitos. O principal íon que é determinante para este mecanismo é o sódio.

PAPEL DA UR‚IA NA CONCENTRAƒ„O DA URINA Quanto maior for a dieta protéica, maior é a concentração de uréia, tornando a urina mais concentrada. A uréia (produzida no fígado a partir da amônia para que esta, na forma de uréia, seja excretada), produto da inativação das proteínas, não tem um papel relevante para o organismo, sendo, portanto, necessária a sua excreção. Com isso, a uréia servirá, para a prática médica, como prova da função renal. A uréia é filtrada, parte é reabsorvida e parte e secretada (por este motivo, a creatinina é muito mais fiel para o cálculo da taxa de filtração glomerular, uma vez que ela não é reabsorvida, servindo ainda como melhor prova de função renal). A excreção da uréia aumenta com o aumento do fluxo urinário. A uréia é tóxica em altas concentrações, mais útil em baixa concentração, pois devido sua reabsorção e secreção, cria-se um aumento de concentração na medula interna que ajuda a criar um gradiente osmótico na alça de Henle o que implica em maior reabsorção de água.

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Dos 100% de remanescente de ur‡ia, 50% ‡ reabsorvido nos t‹bulos proximais. Por‡m, quase tudo que foi reabsorvido volta a ser secretado em por€•es mais adiante, ajudando para o efeito de contracorrente. Deste segundo total, novamente com 100% de ur‡ia na luz dos t‹bulos, 30% ‡ novamente reabsorvido. Por‡m, no t‹bulo coletor, dos 70% remanescentes, cerca de 55% ‡ reabsorvido, de modo que ‡ excretado apenas 15% de ur‡ia. Ou seja, por outro ponto de vista, dos 100% de ur‡ia que ‡ jogada na luz dos t‹bulos, apenas 15% ‡ excretado, enquanto que o restante (85%) retorna Š circula€‚o. O fato de que a ur‡ia ‡ secretada e absorvida v‰rias vezes em segmentos distintos do n‡fron justifica a sua incapacidade de fornecer valores fi‡is da taxa de filtra€‚o glomerular; mas ‡ um bom avaliador da função renal, demonstrando a capacidade do rim em secretar e reabsorver ur‡ia (e de possƒveis outros eletr…litos). • por isso que os exames bioquƒmicos ideais para avaliar a fun€‚o renal de um paciente s‚o as taxas de creatinina (para avaliar a TFG) e a ur‡ia (para avaliar a fun€‚o nefr…tica propriamente dita).

PAPEL DO ADH NA CONCENTRAƒ„O DA URINA O horm„nio antidiur‡tico (ADH ou vasopressina), como j‰ foi visto, ‡ um horm„nio produzido pelos neur„nios magnocelulares dos n‹cleos supraventriculares e supra-…pticos do hipot‰lamo medial e que, por meio do trato hipot‰lamo-hipofis‰rio, chega a neurohip…fise para ser, enfim, secretado na corrente sanguƒnea. O principal estƒmulo para a secre€‚o do ADH ‡ a osmolaridade: quando a osmolaridade aumenta (tendo como principal fator o aumento do s…dio), osmorreceptores perif‡ricos (proteƒnas de membrana sensƒveis a concentra€‚o de s…dio) e c‡lulas especializadas do hipot‰lamo captam esta varia€‚o. Os receptores especƒficos para o ADH est‚o presentes nos t‹bulos corticais e, ao interagirem com o ADH, sofrem uma mudan€a conformacional e produzem AMPc, que ativa uma transcri€‚o gˆnica. Esta transcri€‚o est‰ envolvida com a produ€‚o de uma proteƒna denominada aquoporina, que serve como um poro de passagem de ‰gua livre (insenta de ƒons), localizado na membrana luminal das c‡lulas tubulares. Baixos ƒndices da secre€‚o do ADH leva a uma poli‹ria “insossa”, ou seja, muito diluƒda e pouco concentrada (diferentemente da poli‹ria do diab‡tico, o qual apresenta uma urina altamente concentrada). Para este quadro, diz-se que o paciente tem diabetes insipidus. Esta patologia pode ser classificada de duas formas: (1) diabetes insipidus central (neurogˆnico), em que h‰ uma deficiˆncia na sƒntese de ADH; (2) e o diabetes insipidus nefrogˆnico, em que h‰ uma resposta renal inapropriada Š a€‚o do ADH, ou seja, altera€•es nos receptores V2 do ADH neste nƒvel. Geralmente, o diabetes insipidus nefrogˆnico ‡ causado por excesso de lƒtio (droga utilizada nos dist‹rbios bipolares da depress‚o psicol…gica, sendo extremamente t…xica por ter um ƒndice terapˆutico baixƒssimo), em que a explica€‚o para a poli‹ria insossa ‡ pertinente a dist‹rbios nos receptores para o ADH nos t‹bulos renais. Desta forma, a aldosterona e o ADH s‚o os dois horm„nios respons‰veis por controlar, de maneira direta e em conjunto, a natremia e a volemia.

SISTEMA RENINA-A NGIOTENSINA-ALDOSTERONA (SRAA OU RAAS) Quando h‰ uma diminui€‚o do volume circulante (hipovolemia), a hipoperfus‚o renal estimula o aparelho justaglomerular a secretar renina, respons‰vel por converter angiotensinogˆnio (produzido pelo fƒgado) em angiotensina I. Esta sofre a€‚o de uma enzima produzida pelos pulm•es denominada de enzima conversora de angiotensinogˆnio (ECA, ou no inglˆs, ACE), convertendo-se em angiotensina II. A angiotensina II ser‰ respons‰vel por exercer trˆs a€•es: (1) estimular o centro da sede no hipot‰lamo (‰rea lateral do mesmo) para tentar aumentar a volemia; (2) em nƒvel renal, diminuir a excre€‚o de s…dio e de ‰gua, na tentativa de aumentar a press‚o sanguƒnea e a volemia; (3) estimular a adrenal a sintetizar e secretar a aldosterona, tamb‡m respons‰vel por diminuir a excre€‚o de s…dio e ‰gua (estimulando a reabsor€‚o dos dois).

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Portanto, o eixo renina-angiotensina-aldosterona ‡ respons‰vel por promover uma hipertens‚o fisiol…gica, e ‡ ativado em condi€•es de hipovolemia. Conclui-se ent‚o o porquˆ que f‰rmacos inibidores da ECA tˆm como um de seus efeitos a diminui€‚o na volemia, servindo como uma op€‚o terapˆutica para o tratamento da hipertens‚o arterial. OBS18: A aldosterona ‡ um horm„nio hidrof…bico que tem papel de fundamental import†ncia no controle da calemia (pois promove a secre€‚o de pot‰ssio) e secre€‚o de ‰cidos na urina (secre€‚o de pr…tons H+). A aldosterona, como tƒpico horm„nio hidrof…bico, liga-se ao seu receptor e vai ao n‹cleo para estimular a transcri€‚o gˆnica. Deste mesmo modo, a aldosterona tem um efeito de estimular a mitose dos mi…citos ventriculares do mioc‰rdio. Sabe-se tamb‡m que uma das grandes complica€•es da insuficiˆncia cardƒaca congestiva (ICC) ‡ a hipertrofia ventricular, sendo, em parte, estimulada pela aldosterona. Quando se usa inibidor de ECA, al‡m de poder controlar a volemia do paciente, h‰ uma diminui€‚o do efeito de remodela€‚o do mioc‰rdio. ANGIOTENSINA II As principais fun€•es fisiol…gicas da angiotensina II s‚o:  Estimular a libera€‚o da aldosterona;  Vasoconstri€‚o renal e em outros vasos sistˆmicos;  Aumenta o controle t‹bulo-glom‡rulo – Torna a m‰cula densa mais sensƒvel;  Aumenta a fun€‚o dos canais de s…dio e do trocador s…diohidrogˆnio para promover reabsor€‚o do s…dio;  Induz hipertrofia renal;  Estimula a sede e libera€‚o de ADH por a€‚o direta nos n‹cleos hipotal†micos.

PEPT•DEO NATRIUR‚TICO ATRIAL (ANP) O ANP ‡ outro peptƒdeo ativo que influencia diretamente na volemia. O ANP ‡ sintetizado pelos mi…citos atriais e liberados em resposta ao estƒmulo de distens‚o, sendo respons‰vel por promover a natridiurese, ou seja, estimula a excre€‚o de s…dio. Sua principal a€‚o ‡ realizar uma vasodilata€‚o renal, que aumenta o fluxo sanguƒneo e aumenta a GFR (taxa de fluxo glomerular), portanto mais s…dio alcan€a a m‰cula densa e mais s…dio ‡ excretado. Sua a€‚o ‡ dada pela inibi€‚o da libera€‚o da renina e se op•e Š a€‚o da angiotensina.

C ONTROLE DA V OLEMIA De acordo com o esquema ao lado, quando h‰ diminui€‚o do volume circulante efetivo, o organismo lan€a m‚o de alguns mecanismos com o intuito de reverter este quadro.  Em nƒvel renal, barorreceptores glomerulares ativam o aparelho justaglomerular, promovendo a produ€‚o da renina, enzima que, como vimos anteriormente, converte o angiotensinogˆnio (produzido pelo fƒgado) em angiotensina I, dando inƒcio Š ativa€‚o do sistema renina-angiotensina, cujo efeito final ‡ a estimula€‚o da produ€‚o de aldosterona.  Barorreceptores localizados no arco a…rtico, no seio carotƒdeo, no sistema nervoso central e em outras ‰reas do corpo estimulam centros regulares da press‚o no enc‡falo que ativam o sistema nervoso auton„mico simp‰tico (promovendo, como um de seus efeitos, a vasoconstric€‚o) e a hip…fise posterior a secretar horm„nio antidiur‡tico (ADH), o qual diminui a elimina€‚o de ‰gua pelos rins.  Mi…citos atriais especiais reconhecem a condi€‚o de hipovolemia e inibem a produ€‚o do peptƒdeo natriur‡trico atrial. Como podemos observar, todos estes mecanismos, em conjunto, alteram o funcionamento renal com o intuito de diminuir a excre€‚o de s…dio e anular os efeitos da hipovolemia.

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O esquema ao lado mostra, de maneira objetiva, a influência da diminuição do volume circulante, da diminuição da pressão arterial e do aumento da osmolaridade sobre o aparelho justaglomerular, sobre o seio carotídeo e sobre os centros da sede no hipotálamo. Em resumo, como resultado final, observase a ativação do SRAA, do centro da sede e da produção do ADH. Como resultado final, há um aumento da ingestão de água e de sódio, associados a uma diminuição da excreção de água em nível renal, aumentando a quantidade de água livre, anulando a hiperosmolaridade e recuperando a hipovolemia.

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OBS : Manifestações clínicas das alterações na volemia:

MICƒ„O O fluído tubular é drenado pelo sistema coletor para a pelve renal onde é lançado nos ureteres; Por movimentos peristálticos, a urina é conduzida para a bexiga; A musculatura da bexiga mantém a urina e, por contração, expele para a uretra, que conduz a urina para o meio externo. Na pelve renal, existem as células marca-passo elétricas, que iniciam as ondas peristálticas (3 cm/s) na musculatura lisa dos ureteres. Estas células marca-passo (que assim como os marca-passos do coração, são excitáveis pelo potássio) são estimuladas pela distensão do preenchimento da pelve pela urina (Reflexo de estiramento). Estas ondas peristálticas impulsionam a urina pelos ureteres até a bexiga. Os movimentos peristálticos são nervosindependentes (ou seja, dependem apenas do reflexo de estiramento da pelve), mas a ação da inervação autônoma pode modificar a força e a freqüência dos movimentos peristálticos. A interrupção do fluxo urinário pode causar um aumento da pressão, que pode retornar o fluído do ureter para a pelve que pode levar a um aumento da pressão hidrostática do néfron e subcapsular, podendo causar um fluxo reverso. Esta condição é conhecida como hidronefrose, na qual a medula é danificada, podendo danificar todo o rim. A presença de terminações sensitivas dolorosa nos ureteres explica a dor aguda dos cálculos renais. A bexiga e seus esfíncteres possuem inervação simpática, parassimpática e somática. A parede da bexiga é composta por 3 camadas musculares chamada de músculo detrusor (de inervação simpática), responsável por realizar a micção. Já o músculo responsável por conter a micção, o músculo esfíncter da bexiga, tem uma inervação parassimpática. Uma membrana localizada no trígono da bexiga (na porção mais inferior deste órgão) impede o refluxo de urina da bexiga para os ureteres.

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OBS : Inervação da bexiga:  Inervação simpática: gânglios prévertebrais, como o mesentérico inferior, enviam fibras pósganglionares para inervar o corpo e a região do trígono da bexiga (M. esfíncter da bexiga), tendo, por tanto, uma função de reter a urina.  Inervação parassimpática: por meio dos segmentos medulares de S2 a S3, formando o plexo pélvico, inervam o músculo detrusor da bexiga e a uretra proximal, apresentando um papel importante na micção.  Inervação somática: inerva, por meio do nervo pudendo, o esfíncter externo da bexiga (responsável pelo controle voluntário da micção). A tonicidade da bexiga é dada pelo aumento a pressão vesical que desencadeia o reflexo da micção, que é basicamente medular, que é desencadeado por receptores de estiramento presentes na uretra posterior (proximal). O reflexo é auto-regenerativo, a contração inicial ativa mais receptores ocasionando aumento ainda maior dos impulsos sensitivos da bexiga. Cerca de minutos depois o reflexo entra em fadiga e ocorre uma redução na contração da bexiga. O ciclo mictório consiste, portanto, na sucessão dos seguintes eventos: elevação da pressão, pressão mantida e retorno a pressão basal. Impulsos eferentes suprimem o reflexo até uma decisão voluntária de relaxamento do esfíncter externo por nervo somático até que ocorra o esvaziamento da bexiga. Os centros superiores de controle da micção incluem: núcleos facilitadores e inibidores no tronco cerebral; núcleos inibidores corticais. Porém, diz-se que o reflexo da micção é um evento essencialmente medular. Na micção voluntária, os núcleos corticais podem facilitar os núcleos sacros da micção ou inibir o esfíncter externo para que possa ocorrer a micção. Esta micção voluntária segue: contração dos músculos abdominais; aumento da pressão da urina na bexiga; reflexo de estiramento da uretra posterior; estimulação do reflexo medular; inibição do esfíncter externo.

INSUFICI†NCIA R ENAL Insuficiência renal é a destruição progressiva do tecido renal com perda permanente de néfrons e da função renal. Entre os fatores de risco, destacamos:  Idade: > 60 anos  Etnia: Afro-americanos, hispânicos, asiáticos  História familiar de doença renal  Tabagismo, metal pesado. Podemos destacar dois tipos de IR: (1) a insuficiência renal aguda, cujo início é abrupto e potencialmente reversível; (2) e a insuficiência renal crônica, cujo curso é de pelo menos 3 meses e danos irreversíveis. FISIOPATOLOGIA, MUDANÇAS FUNCIONAIS E ESTRUTURAIS A destruição progressiva dos néfrons leva:  Uma diminuição da GFR, reabsorção tubular e regulação hormonal renal;  Mudanças funcionais e estruturais podem ocorrer;  É desencadeada uma resposta inflamatória;  Os néfrons funcionais remanescentes fazem a compensação;  A sobrecarga dos glomérulos saudáveis os torna edemaciados, escleróticos e necróticos.

     

Os rins tornam-se incapazes de: Regular os fluidos e eletrólitos; Controlar a pressão sanguínea; O controle do sistema RAA; Eliminar as excretas metabólicas; Produzir eritropoetina Regular os níveis de cálcio e fosfato

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Os danos estruturais são: Dano endotelial; Dano da membrana basal parietal e glomerular; Espessamento da parede vascular e estreitamento do lúmen vascular levando a estenose das artérias e capilares; Esclerose das membranas, glomérulos e túbulos; GFR reduzida Destruição dos néfrons.

CAUSAS DA INSUFICIÊNCIA RENAL  Nefropatia diabética: lesão inflamatória causada nos rins devido a uma diabetes crônica.  Hipertensão: lesões crônicas causadas nos néfrons devido a uma hipertensão prolongada.  Doenças auto-imunes: ocorre em qualquer faixa etária, e é caracterizada quando complexos antígeno-anticorpos se instalam nas regiões dos néfron, gerando lesões teciduais localizados.  Doenças genéticas  Processos infecciosos SINAIS E SINTOMAS  Laboratoriais: anemia (devido à carência de eritropoetina), azotemia (aumento da concentração de uréia no sangue), creatininemia, hipocalcemia, hipercalemia, dislipidemia e proteinúria (hipoalbuminemia).  Clínicos: o Xerostalmia, fadiga e náusea: hiponatremia, uremia; o Hipertensão: retenção hídrica e de eletrólitos; o Hipervolemia: retenção hídrica; o Pele amarelada ou cinzenta: retenção de pigmentos urinários; o Edema: devido a hipoalbuminemia o Irritabilidade cardíaca: hipercalemia; o Câimbras musculares: hipocalcemia; o Dores ósseas e musculares: hipocalcemia, hiperfosfatemia; o Síndrome das pernas inquietas: efeito tóxico no SNC.

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OBS : A diálise consiste no o processo físico-químico pelo qual duas soluções (de concentrações diferentes) são separadas por uma membrana semipermeável, após um certo tempo as espécies passam pela mebrana para igualar as concentrações. Na hemodiálise, a transferência de massa ocorre entre o sangue e o líquido de diálise através de uma membrana semipermeável artificial (o filtro de hemodiálise ou capilar). A diálise tem grande importância na medicina no tratamento da insuficiência renal crônica e aguda.

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Arlindo Ugulino Netto – FISIOLOGIA III – MEDICINA P3 – 2008.2

IMPACTO METABÓLICO O grande impacto metab…lico desta IR ‡ a produ€‚o excessiva de lipoproteƒnas, o que leva ao paciente uma estimula€ao mesangial e compensa€‚o da albumin‹ria. Quando h‰ uma grande perda de proteƒnas (como o que ocorre na IR), h‰ uma grande produ€‚o de lipoproteƒnas. Este excesso de lipoproteƒnas estimula as c‡lulas mesangiais a aumentar os receptores de LDL, o que aumenta o dep…sito de colesterol nestas c‡lulas. Sob este estƒmulo, as c‡lulas mensagiais come€am a sintetizar uma proteƒna de matriz que produzem uma rede fibrosa. Neste quadro, as c‡lulas mensagiais j‰ est‚o hipertrofiadas, repletas de lipƒdios e fibrosadas, o que estimula, cada vez mais, a uma resposta inflamat…ria respons‰vel por desencadear a destrui€‚o dos n‡frons. RESPOSTA INFLAMATÓRIA A resposta inflamat…ria ‡ resultado da inj‹ria tecidual, infec€‚o, resposta imune e angiotensina II. Ela pode acometer a pelve e o tecido intersticial (pielonefrite) e acometer os glomerulos (glomerulonefrite). As causas da inflama€‚o s‚o: infec€‚o, anemia, uremia, hipoalbuminemia. A angiotensina II aumenta a infiltra€‚o leucocit‰ria, a prolifera€‚o e a hipertrofia.

S•NDROME N EFR‡TICA A sƒndrome nefr…tica ‡ uma doen€a glomerular que afeta a membrana capilar glomerular e aumenta a permeabilidade Šs proteƒnas plasm‰ticas, causando protein‹ria, dislipidemia, hipoalbuminemia e lipid‹ria. • tƒpico da sƒndrome nefr…tica a glomerolunefrite membranosa, diabetes mellitus e l‹pus. A sƒndrome nefr…tica ‡ caracterizada por um dano glomerular que leva a uma permeabilidade aumentada que causa a protein‹ria, causando uma hipoproteinemia, o que diminui a press‚o onc…tica do sangue. Este quadro leva a um volume plasm‰tico e uma taxa de filtra€‚o glomerular diminuƒdos, com uma conseq•ente diminui€‚o de aldosterona secretada, o que desencadeia um aumento na reten€‚o fluida. A redu€‚o de proteƒnas plasm‰ticas faz com que haja a passagem de lƒquidos do LIV para o LIS. Este quadro gera um aumento de lipoproteƒnas pelo fƒgado, causando uma hiperlipidemia respons‰vel por gerar les•es glomerulares devido ao acometimento mais intenso das c‡lulas mesangiais.

S•NDROME N EFR•TICA (GLOMERULONEFRITE) Doen€a glomerular que inicia-se com uma resposta inflamat…ria nos glom‡rulos e, diferentemente da sƒndrome nefr…tica, n‚o h‰ um comprometimento inicial da permeabilidade da membrana, ou seja, a protein‹ria n‚o ‡ um evento inicial caracterƒstico desta sƒndrome, pois n‚o h‰ um aumento da permeabilidade vascular. Por outro lado, a hemat‹ria ‡ um quadro caracterƒstico desta sƒndrome, pois a rea€‚o inflamat…ria faz com que haja hem‰cias no filtrado glomerular. O processo inflamat…rio produz dano Šs paredes capilares, permitindo a passagem de hem‰cias para a urina. Olig‹ria, hemat‹ria, azotemia, baixa GFR, hipertens‚o. 22

OBS : Em resumo, podemos diferenciar a sƒndrome nefrƒtica e a sƒndrome nefr…tica por alguns par†metros clƒnicolaboratoriais que podem, de certa forma, auxiliar o estudante de medicina a compreender melhor as diferen€as semiol…gicas de cada uma das afec€•es: Síndrome Nefrítica Síndrome Nefrótica ↑ Hemat‹ria ↓ Hemat‹ria ↑ Hipertens‚o ↓ Hipertens‚o ↓ Protein‹ria ↑ Protein‹ria Edema pouco intenso (+/4) e localizado Edema intenso (+++/4) e generalizado (anasarca) Fun€‚o renal diminuƒda Fun€‚o renal normal ↓ Insuficiˆncia renal ↑ Efeitos tromboemb…licos e insuficiˆncia renal (rara)

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