Fisiología Médica. Un enfoque por aparatos y sistemas - Hershell Raff, Michael Levitzky - 1° ed. 2013 TRUEPDF

a LANGE medical book

Fisiología médica Un enfoque por aparatos y sistemas Hershel Raff, PhD Professor Departments of Medicine and Physiology Medical College of Wisconsin Endocrine Research Laboratory Aurora St. Luke’s Medical Center Milwaukee, Wisconsin

Michael Levitzky, PhD Professor of Physiology and Anesthesiology Louisiana State University Health Sciences Center New Orleans, Louisiana Traducción: Dr. Bernardo Rivera Muñoz Dr. Germán Arias Rebatet

MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SÃO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO

Director editorial: Javier de León Fraga Editor de desarrollo: Manuel Bernal Pérez Supervisor de producción: Juan José Manjarrez de la Vega

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

FISIOLOGÍA MÉDICA. UN ENFOQUE POR APARATOS Y SISTEMAS Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2013, respecto a la primera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of the McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736 ISBN: 978-607-15-0913-0 Translated from the first English edition of: Medical Physiology: A Systems Approach Copyright © 2011 by McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN : 978-0-07-162173-1

1234567890 Impreso en México

2456789013 Printed in Mexico

A nuestros estudiantes, maestros, colaboradores y familiares.

Características clave de

Fisiología médica UN ENFOQUE POR APARATOS Y SISTEMAS Un enfoque conciso, con orientación clínica, para aprender importantes conceptos fisiológicos y correlaciones clínicas

iv

•

NUEVA presentación a todo color

•

Refleja el mayor hincapié de la educación médica en proporcionar a los estudiantes de Medicina contenido con más orientación clínica durante sus dos primeros años de estudios

•

Se centra en los conceptos esenciales necesarios para entender la fisiopatología

•

Ofrece una perspectiva general sucinta pero integral de la fisiología, junto con una introducción a principios de ciencias básicas y su importancia para la expresión clínica de enfermedades

•

Detalla los principales procesos fisiológicos involucrados tanto en la salud como en la enfermedad

•

Excelente para la revisión del USMLE

•

Los cuadros y gráficas ilustran conceptos difíciles

•

Cada capítulo empieza con una lista de objetivos, y finaliza con un resumen y preguntas de estudio diseñados para probar el conocimiento de conceptos importantes cubiertos en ese capítulo

•

Casi todos los capítulos incluyen correlaciones clínicas que refuerzan los principios fisiológicos importantes cubiertos, y que ilustran su importancia para entender estados de enfermedad

v

CARACTERÍSTICAS CLAVE 2

SECCIÓN I Introducción

Gránulos secretores

Aparato de Golgi

Nuevo diseño a todo color Centríolos

Retículo endoplasmático rugoso

Retículo endoplasmático liso

Lisosomas Envoltura nuclear

CAPÍTULO 1 Conceptos fisiológicos generales

Gotitas de lípido Mitocondria

los centrosomas, que también tienen importancia en el movimiento de los cromosomas durante la división celular. Por último, el núcleo, también rodeado por una membrana bicapa lipídica llamada la envoltura nuclear, contiene cromatina, la cual está compuesta de DNA que contiene el código de ácidos nucleicos para la diferenciación, la función y la replicación celulares. El DNA contiene los genes que codifican para mRNA que se producen a partir del DNA mediante transcripción. El núcleo también contiene el nucléolo, que es el sitio de síntesis de ribosomas. Como se menciona en varios capítulos de este libro, la membrana celular contiene diferentes tipos de receptores, los cuales detectan señales extracelulares que son transformadas hacia señales intracelulares mediante transducción. Además, hay receptores dentro del citoplasma y el núcleo que responden a señales que entran a la célula. Los ejemplos de esas señales son hormonas esteroides, como los

Cabezas globulares

Nucléolo

FIGURA 11 Diagrama que muestra una célula hipotética en el centro, observada con un microscopio óptico.

(Adaptada, con autorización de

Fawcett DW et al. The ultrastructure of endocrine glands, Recent Prog Horm Res. 1969;25:315-380.)

se muestra la estructura de la bicapa lipídica y las proteínas asociadas de la membrana celular. El interior de la célula está compuesto de citosol, que es un líquido que consta de agua, en la cual están disueltas proteínas, como metabolitos, combustible e iones inorgánicos (que se conocen como electrólitos). Dispersos en el citosol también hay diversas partículas subcelulares y organelos. En conjunto, la combinación de citosol y las estructuras intracelulares se llama el citoplasma. Los orgánulos incluyen el retículo endoplasmático, que es una extensa red de membranas dentro de las cuales hay proteínas y otras sustancias químicas importantes. El retículo endoplasmático tiene importancia en muchas funciones metabólicas y en el empaque de productos secretores. Los ribosomas están involucrados en la traducción, que es la síntesis de proteínas a partir del RNA mensajero (mRNA). Estos ribosomas se asocian con el retículo endoplasmático en una estructura combinada llamada retículo endoplasmático rugoso (RER). El aparato de Golgi se vincula con el retículo endoplasmático, y empaca material sintetizado en el RER. Los lisosomas son estructuras intracelulares, rodeadas por membrana, y contienen enzimas digestivas que se sitúan en gránulos involucrados en el metabolismo intracelular. Los gránulos secretores contienen moléculas que la célula liberará hacia el líquido extracelular mediante exocitosis, en respuesta a estímulos. Algunas células contienen muchas gotitas de lípido, porque la grasa es hidrofóbica y no se disuelve con facilidad en el ambiente acuoso del citosol. Las mitocondrias tienen dos membranas de bicapa lipídica en aposición, y son los organelos que

generan energía. A los orgánulos citoplasmáticos los mantienen en su posición filamentos y microtúbulos, los cuales surgen a partir de

3

estrógenos y la testosterona, las cuales son lipofílicas (“que aman la grasa”) y, como resultado, pueden difundirse con facilidad a través de la membrana celular para ejercer una acción intracelular.

ESTRUCTURA GENERAL DEL CUERPO En la figura 1-3 se presenta un diagrama del cuerpo humano. Los órganos (por ejemplo, cerebro y corazón) reciben nutrientes y eliminan productos de desecho por medio del sistema circulatorio. El corazón se ilustra en dos partes —derecha e izquierda— como una representación funcional, aun cuando en realidad es un solo órgano. El lado derecho del corazón recibe sangre parcialmente desoxigena-

Líquido extracelular Carbohidrato de glucoproteína

Proteínas transmembrana

Fosfolípidos

Sistema nervioso central

Canal Nervios aferentes y eferentes

Proteínas integrales

O2 CO2 Lado derecho

Proteína periférica Regiones polares Sangre venosa Regiones no polares

Atmósfera

O2 CO2 Pulmón Lado izquierdo del corazón

del corazón Tejidos

Líquido intracelular

Sangre arterial

Nutrientes

FIGURA 12 Organización de la bicapa de fosfolípido y proteínas asociadas en una membrana celular biológica. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed.

Productos de desecho

McGraw-Hill, 2008.)

Glándulas endocrinas Hormonas

Hígado

Tracto GI

Síntesis

Nutrientes

Metabolismo

Bilis

Desecho

Resorción

Riñón

FIGURA 13 Organización general de

Filtración Desecho

Cuadros y gráficas con información crucial

122

CORRELACIÓN CLÍNICA

RESUMEN DEL CAPÍTULO ■

■

Los receptores sensoriales por lo común se clasifican como mecanorreceptores, nociceptores, quimiorreceptores o fotorreceptores. El tacto y la presión son detectados por cuatro tipos de mecanorreceptores: corpúsculos de Meissner (que muestran respuesta a cambios de la textura y vibraciones lentas), las células de Merkel (que responden a presión y tacto sostenidos), los corpúsculos de

Orina

Heces

los principales órganos del cuerpo. Las flechas muestran las direcciones de flujo sanguíneo y flujo de gases, nutrientes, hormonas y productos de desecho.

Prácticas ayudas para el aprendizaje que propician retener información esencial

SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural

Una mujer de 55 años de edad, ejecutiva en una corporación grande, presentó una sensación de ardor en la palma de la mano derecha alrededor de seis meses antes. También notó hormigueo y entumecimiento en el pulgar y los dedos índice y medio derechos. Estos síntomas aparecieron después de pasar muchas y largas horas frente a la computadora preparando documentos del reporte anual para la corporación. Al inicio, los síntomas fueron más prominentes por la noche, e interrumpían el sueño de la paciente. El problema se ha intensificado a últimas fechas, y ahora tiene dolor en la muñeca derecha y dificultad para tomar objetos pequeños desde el escritorio. Visitó a su médico porque el trabajo en la computadora se había hecho cada vez más difícil. El médico llevó a cabo varias pruebas diagnósticas sencillas; cuando ejerció presión sobre el nervio mediano en la muñeca, la paciente experimentó una sensación parecida a descarga eléctrica (signo de Tinel). Cuando el médico le pidió que mantuviera los antebrazos hacia arriba al apuntar con los dedos hacia abajo y presionar los dorsos de las manos uno contra otro, en el transcurso de un minuto la mujer sintió hormigueo y entumecimiento creciente en los dedos de la mano (signo de Phalen). Las pruebas de conducción nerviosa indicaron conducción lentificada en el nervio mediano. Se diagnosticó síndrome del túnel carpiano, que se debe a compresión (quizá debido a inflamación) del nervio mediano que pasa por el túnel. Es más prevaleciente en mujeres que en varones, y se diagnostica por lo regular en individuos que usan las muñecas en actividades repetitivas (operadores de computadora, cajeros, músicos, pintores). Alrededor de 3% de las mujeres y 2% de los varones tienen probabilidades de que se les diagnostique este síndrome durante su vida. El nervio mediano proporciona información sensitiva proveniente del pulgar, y de los dedos índice y anular, y los nueve tendones que flexionan los dedos de las manos. El síndrome se caracteriza por dolor, parestesias y debilidad en la distribución del nervio mediano. El dolor en la muñeca o la mano, o el entumecimiento y hormigueo de los dedos de la mano (excepto el dedo meñique, que no está inervado por el nervio mediano) a menudo son los primeros síntomas. Los pacientes a veces informan debilidad en la mano, y una tendencia a dejar caer cosas. Los síntomas a menudo aparecen primero por la noche más que durante la actividad. El mejor tratamiento suele ser la colocación de una férula en la muñeca, AINE o corticosteroides. Si el dolor persiste, puede requerirse intervención quirúrgica.

Ingesta de alimentos y agua

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Ruffini (que muestran respuesta a presión sostenida) y los corpúsculos de Pacini (que responden a presión profunda y vibraciones rápidas). Los nociceptores y termorreceptores son terminaciones nerviosas sas libres sobre fibras no mielinizadas o un poco mielinizadas en piel con pelo y glabra, y tejidos profundos. La hiperalgesia es una respuesta exagerada a un estímulo nocivo; vo; la alodinia es una sensación de dolor en respuesta a un estímulo o inocuo. La conversión de un estímulo de receptor en una sensación reconocible se denomina codificación sensorial. Todos los sistemas sensoriales codifican para cuatro atributos elementales es de un estímulo: modalidad, ubicación, intensidad y duración. El tacto discriminativo, la propiocepción y las sensaciones vibratorias son transmitidos por medio de la vía de la columnaa dorsal (lemnisco medial) a SI. Las sensaciones de dolor y temperatura son mediadas por medio del tracto espinotalámico o ventrolateral a SI. Las vías descendentes desde la PAG mesencefálica inhiben la transmisión en vías nociceptivas. Esta vía descendente incluye una sinapsis en el núcleo del rafe y la liberación de opiáceos endógenos. La morfina es un agente antinociceptivo eficaz que se une a receptores opiáceos endógenos en el mesencéfalo, el tallo encefálico y la médula espinal.

PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Los corpúsculos de Pacini: A) son un tipo de termorreceptor. B) por lo general están inervados por fibras nerviosas Aδ. C) son receptores de tacto que se adaptan con rapidez. D) son receptores de tacto que se adaptan de manera lenta. E) son nociceptores. 2. La adaptación a un estímulo sensorial produce: A) una sensación disminuida cuando se suspenden otros tipos de estímulos sensoriales. B) una sensación más intensa cuando un estímulo dado se aplica ca de forma repetitiva. C) una sensación localizada a la mano cuando se estimulan los nervios del plexo braquial. D) una sensación disminuida cuando un estímulo dado se aplica ca repetidas veces con el tiempo. E) una tasa de activación disminuida en el nervio sensorial del receptor cuando se dirige la atención a otro tema. 3. ¿Los sistemas sensoriales codifican para cuál de los atributos que ue siguen de un estímulo? A) modalidad, ubicación, intensidad y duración B) umbral, campo receptivo, adaptación y discriminación C) tacto, gusto, audición y olfato D) umbral, lateralidad, sensación y duración E) sensibilización, discriminación, energía y proyección 4. Los termorreceptores: A) sólo son activados por frío o calor intenso. B) están ubicados sobre capas superficiales de la piel C) son un subtipo de nociceptor. D) están en terminaciones dendríticas de fibras Aδ y fibras C. E) todas las anteriores.

14

Reflejos espinales

C A P Í T U L O

Susan M. Barman

O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■

Definir los componentes de un arco reflejo. Describir los husos musculares y su función en el reflejo de estiramiento. Explicar las funciones de los órganos tendinosos de Golgi como parte de un sistema de retroacción que mantiene la fuerza muscular. Definir la inervación recíproca, el reflejo de estiramiento inverso, y el clono. Describir los efectos a corto y largo plazo de la lesión de la médula espinal sobre los reflejos espinales.

INTRODUCCIÓN La unidad básica de la actividad refleja integrada es el arco reflejo. Este arco consta de un órgano de sentido, una neurona aferente, sinapsis dentro de una estación integradora central, una neurona eferente, y un órgano efector. Las neuronas aferentes entran al sistema nervioso central (SNC) por medio de las raíces dorsales espinales o los nervios craneales, y tienen su cuerpo celular en los ganglios de la raíz dorsal o en los ganglios homólogos para los nervios craneales. Las fibras eferentes salen del SNC por medio de las raíces ventrales espinales o nervios craneales motores correspondientes. La actividad en el arco reflejo empieza en un receptor sensorial con un potencial generador cuya magnitud es proporcional a la fuerza del estímulo (figura 14-1). Esto genera potenciales de acción de todo o nada en el nervio aferente; el número de potenciales de acción es proporcional al tamaño del potencial generador. En el SNC, las respuestas de nuevo son graduadas en términos de potenciales postsinápticos excitadores (EPSP) y potenciales postsinápticos inhibidores (IPSP) en las uniones sinápticas (capítulo 7). Se generan respuestas de todo o nada en el nervio eferente; cuando éstas llegan al órgano efector, de nuevo establecen una respuesta graduada. Cuando el efector es músculo liso, las respuestas se suman para producir potenciales de acción en el músculo liso, pero cuando el efector es músculo esquelético, la respuesta graduada es adecuada para producir potenciales de acción que desencadenan contracción muscular. La actividad dentro del arco reflejo es modificada por las múltiples aferencias que convergen en las neuronas eferentes o en cualquier estación sináptica dentro del asa refleja.

El arco reflejo más simple es el que tiene una sinapsis única entre las neuronas aferentes y eferentes. Dichos arcos son monosinápticos, y los reflejos que ocurren en ellos se llaman reflejos monosinápticos. Los arcos reflejos en los cuales hay una o más interneuronas interpuestas entre las neuronas aferentes y eferentes se llaman reflejos polisinápticos. Puede haber desde dos, hasta cientos de sinapsis en un arco reflejo polisináptico. Como es evidente a partir de la descripción que se presenta más adelante, la actividad refleja se estereotipa y especifica en términos tanto del estímulo como de la respuesta; un estímulo particular desencadena una respuesta particular. El hecho de que las respuestas reflejas se estereotipen no excluye la posibilidad de que sean modificadas por la experiencia. Los reflejos son adaptables y pueden cambiarse para realizar tareas motoras y mantener el equilibrio. Las aferencias descendentes que provienen de regiones más altas del cerebro desempeñan un papel importante en la modulación de reflejos espinales y la adaptación de los mismos.

REFLEJO MONOSINÁPTICO: EL REFLEJO DE ESTIRAMIENTO Cuando un músculo esquelético con inervación intacta es estirado, se contrae. Esta respuesta se llama reflejo de estiramiento. El estímulo que inicia el reflejo es estiramiento del músculo, y la respuesta es contracción del mismo músculo. El órgano de sentido (receptor) es una pequeña estructura que se parece a huso o fusiforme encapsulada que se llama el huso muscular, el cual se ubica dentro de la parte

125

Acerca de los autores Hershel Raff

Michael Levitzky

Hershel Raff recibió su Ph.D. in Environmental Physiology en la Johns Hopkins University en 1981, y realizó adiestramiento posdoctoral en Endocrinology en la University of California en San Francisco. En 1983 ingresó al profesorado del Medical College of Wisconsin, y en 1991 ascendió al rango de Professor of Medicine (Endocrinology, Metabolism, and Clinical Nutrition) and Physiology. También es Director of the Endocrine Research Laboratory en Aurora St. Luke’s Medical Center. En el Medical College of Wisconsin, imparte fisiología y farmacología a estudiantes de medicina y graduados. Tiene una admisión inaugural a la Society of Teaching Scholars, recibió el Beckman Basic Science Teaching Award y el Outstanding Teacher Award, y ha sido uno de los MCW’s Outstanding Medical Student Teachers cada año que se ha otorgado el premio. El Dr. Raff fue electo para la Alpha Omega Alpha (AOA) Honor Medical Society como un maestro del profesorado en 2005. También es Adjunct Professor of Biomedical Sciences at Marquette University. Es Associate Editor of Advances in Physiology Education. Fue Secretary-Treasurer de la Endocrine Society y en la actualidad es Chair del Publications Committee de la American Physiological Society. En 2005 fue electo Fellow de la American Association for the Advancement of Science. La investigación básica del Dr. Raff se enfoca en la adaptación a oxígeno bajo (hipoxia). Su interés clínico se centra en enfermedades hipofisarias y suprarrenales, con un enfoque especial en el diagnóstico de síndrome de Cushing. El Dr. Raff también es coautor de Vander’s Human Physiology (McGraw-Hill) actualmente en su 12ª edición, y de Physiology Secrets, en la actualidad en su 2ª edición.

Michael Levitzky es Professor of Physiology and Anesthesiology en el Louisiana State University Health Sciences Center, y Director of Basic Science Curriculum en la LSU School of Medicine en New Orleans. En 1969 recibió un B.A. en la University of Pennsylvania, y en 1975 un Ph.D. en Physiology en el Albany Medical College. Ingresó al profesorado de la LSU School of Medicine en 1975, y ascendió al rango de Professor en 1985. También ha sido Adjunct Professor of Physiology en la Tulane University School of Medicine desde 1991. El Dr. Levitzky imparte fisiología a estudiantes de medicina, residentes, becarios y estudiantes graduados. Ha recibido muchos premios de enseñanza por parte de organizaciones estudiantiles tanto en la LSU como en la Tulane University. En 1997 recibió el primer LSUHSC Allen A. Copping Award for Excellence in Teaching in the Basic Sciences, y en 1998 el American Physiological Society’s Arthur C. Guyton Teacher of the Year Award. Fue electo para la Alpha Omega Alpha (AOA) Honor Medical Society como un maestro del profesorado en 2006. El Dr. Levitzky ha prestado servicio en la American Physiological Society como miembro del Education Committee y del Steering Committee of the Teaching Section. De 2007 a 2011 prestó servicio como miembro del National Board of Medical Examiners United States Medical Licensing Examination (USMLE) Step 1 Physiology Test Material Development Committee. Es autor o coautor de varios otros libros, uno de los cuales, Pulmonary Physiology (Lange/McGraw-Hill), en la actualidad está en su 7ª edición.

vi

Contenido Colaboradores Prefacio xiii S E C C I Ó N

xi

I

INTRODUCCIÓN Capítulo 1.

Capítulo 10. Estructura y función del músculo cardiaco 93

1

Kathleen H. McDonough

Capítulo 11. Estructura y función del músculo liso 99

Conceptos fisiológicos generales 1 Hershel Raff y Michael Levitzky

S E C C I Ó N

II

FISIOLOGÍA CELULAR Capítulo 2.

Kathleen H. McDonough S E C C I Ó N

FISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL/NEURAL 105

9

Células y mecanismos celulares 9

Capítulo 12. Introducción al sistema nervioso 105

David Landowne

Capítulo 3.

Membranas celulares y mecanismos de transporte 15

Susan M. Barman

Capítulo 13. Sistemas sensoriales generales: tacto, dolor y temperatura 115

David Landowne

Capítulo 4.

Canales y control del potencial de membrana 33

Susan M. Barman

Capítulo 14. Reflejos espinales 125

David Landowne

Capítulo 5.

Susan M. Barman

Potenciales generadores sensoriales 43

Capítulo 15. Sentidos especiales I: visión 133 Susan M. Barman

David Landowne

Capítulo 6.

Potenciales de acción

Capítulo 16. Sentidos especiales II: audición y equilibrio 147

47

David Landowne

Capítulo 7.

IV

Susan M. Barman

Sinapsis 59

Capítulo 17. Sentidos especiales III: olfato y gusto 159

David Landowne

Susan M. Barman S E C C I Ó N

III

FISIOLOGÍA MUSCULAR Capítulo 8.

Capítulo 18. Control de la postura y el movimiento 167 Susan M. Barman

79

Capítulo 19. Sistema nervioso autónomo 177 Susan M. Barman

Perspectiva general de la función muscular 79

Capítulo 20. Actividad eléctrica del cerebro, estados de sueño-vigilia y ritmos circadianos 185

Kathleen H. McDonough

Capítulo 9.

Estructura y función del músculo esquelético 83

Susan M. Barman

Capítulo 21. Aprendizaje, memoria, lenguaje y habla 191

Kathleen H. McDonough

Susan M. Barman vii

viii

CONTENIDO

S E C C I Ó N

V

FISIOLOGÍA CARDIOVASCULAR

199

Capítulo 22. Perspectiva general del sistema cardiovascular 199

Capítulo 37. Regulación acido-básica y causas de hipoxia 375 Michael Levitzky

Capítulo 38. Control de la respiración 385 Michael Levitzky

Lois Jane Heller y David E. Mohrman

Capítulo 23. Células de músculo cardiaco 211 Lois Jane Heller y David E. Mohrman

Capítulo 24. La bomba cardiaca 223 Lois Jane Heller y David E. Mohrman

Capítulo 25. Evaluaciones de la función cardiaca 235 Lois Jane Heller y David E. Mohrman

Capítulo 26. Sistema vascular periférico 251 David E. Mohrman y Lois Jane Heller

S E C C I Ó N

FISIOLOGÍA RENAL

Capítulo 28. Retorno venoso y gasto cardiaco 275

Douglas C. Eaton y John P. Pooler

Capítulo 40. Flujo sanguíneo renal y filtración glomerular 409 Douglas C. Eaton y John P. Pooler

Capítulo 41. Depuración 417 Douglas C. Eaton y John P. Pooler

Capítulo 42. Mecanismos de transporte tubular 423 Douglas C. Eaton y John P. Pooler

David E. Mohrman y Lois Jane Heller

Capítulo 29. Regulación de la presión arterial 285 David E. Mohrman y Lois Jane Heller

Capítulo 30. Respuestas cardiovasculares al estrés fisiológico 295 Lois Jane Heller y David E. Mohrman

397

Capítulo 39. Funciones, procesos básicos y anatomía renales 397

Capítulo 27. Control vascular 263 David E. Mohrman y Lois Jane Heller

VII

Capítulo 43. Manejo renal de sustancias orgánicas 429 Douglas C. Eaton y John P. Pooler

Capítulo 44. Procesos renales básicos para sodio, cloruro y agua 437 Douglas C. Eaton y John P. Pooler

S E C C I Ó N

Capítulo 45. Regulación de la excreción de sodio y agua 449

VI

FISIOLOGÍA PULMONAR

305

Capítulo 31. Función y estructura del sistema respiratorio 305 Michael Levitzky

Capítulo 32. Mecánica del sistema respiratorio 313 Michael Levitzky

Capítulo 33. Ventilación alveolar 331

Douglas C. Eaton y John P. Pooler

Capítulo 46. Regulación del equilibrio de potasio 463 Douglas C. Eaton y John P. Pooler

Capítulo 47. Regulación del equilibrio acidobásico 471 Douglas C. Eaton y John P. Pooler

Capítulo 48. Regulación del equilibrio de calcio y fosfato 485 Douglas C. Eaton y John P. Pooler

Michael Levitzky

Capítulo 34. Perfusión pulmonar 341 Michael Levitzky

Capítulo 35. Relaciones ventilaciónperfusión e intercambio de gases respiratorio 353 Michael Levitzky

Capítulo 36. Transporte de oxígeno y dióxido de carbono 363 Michael Levitzky

S E C C I Ó N

VIII

FISIOLOGÍA GASTROINTESTINAL

491

Capítulo 49. Perspectiva general del sistema gastrointestinal: anatomía funcional y regulación 491 Kim E. Barrett

Capítulo 50. Secreción gástrica 507 Kim E. Barrett

CONTENIDO

Capítulo 51. Secreciones pancreática y salival 517

Capítulo 62. Adenohipófisis 623

Kim E. Barrett

Capítulo 52. Absorción y secreción de agua y electrólitos 527 Kim E. Barrett

Capítulo 53. Aspectos inmunitarios y ecológicos de la mucosa intestinal 535 Kim E. Barrett

Patricia E. Molina

Capítulo 63. Glándula tiroides 633 Patricia E. Molina

Capítulo 64. Glándula paratiroides y regulación del calcio y fosfato 643 Patricia E. Molina

Capítulo 65. Glándula suprarrenal 655

Capítulo 54. Motilidad intestinal 543 Kim E. Barrett

Capítulo 55. Anatomía funcional del hígado y el sistema biliar 559 Kim E. Barrett

Capítulo 56. Formación, secreción y almacenamiento de bilis 565

Patricia E. Molina

Capítulo 66. Páncreas endocrino 671 Patricia E. Molina

Capítulo 67. Aparato reproductor masculino 683 Patricia E. Molina

Capítulo 68. Aparato reproductor femenino 695 Patricia E. Molina

Kim E. Barrett

Capítulo 57. Manejo de la bilirrubina y el amoniaco por el hígado 575

Capítulo 69. Integración endocrina del equilibrio energético y electrolítico 715 Patricia E. Molina

Kim E. Barrett

Capítulo 58. Digestión y absorción de carbohidratos, proteínas y vitaminas hidrosolubles 583 Kim E. Barrett

Capítulo 59. Asimilación de lípidos 593 Kim E. Barrett

ix

S E C C I Ó N

X

FISIOLOGÍA INTEGRATIVA

729

Capítulo 70. Control de la temperatura corporal 729 Hershel Raff y Michael Levitzky

S E C C I Ó N

IX

ENDOCRINOLOGÍA Y FISIOLOGÍA METABÓLICA 601 Capítulo 60. Principios generales de fisiología endocrina 601

Capítulo 71. Hipoxia e hiperbaria 735 Michael Levitzky y Hershel Raff

Capítulo 72. Ejercicio 745 Michael Levitzky y Kathleen H. McDonough

Capítulo 73. Envejecimiento 753 Hershel Raff

Patricia E. Molina

Capítulo 61. Hipotálamo y adenohipófisis 613 Patricia E. Molina

Respuestas a las preguntas de estudio Índice 761

757

Colaboradores

Susan M. Barman, PhD Professor Department of Pharmacology & Toxicology and Neuroscience Program Michigan State University East Lansing, Michigan

Kathleen H. McDonough, PhD Professor Department of Physiology Associate Dean, School of Graduate Studies Louisiana State University Health Sciences Center New Orleans, Louisiana

Kim E. Barrett, PhD Professor of Medicine and Dean of Graduate Studies University of California, San Diego La Jolla, California

Patricia E. Molina, MD, PhD Richard Ashman, PhD Professor and Head of Physiology Department of Physiology Louisiana State University Health Sciences Center New Orleans, Louisiana

Douglas C. Eaton, PhD Distinguished Professor and Chair of Physiology and Professor of Pediatrics Department of Physiology and Center for Cell & Molecular Signaling Emory University School of Medicine Atlanta, Georgia Lois Jane Heller, PhD Professor Department of Physiology and Pharmacology University of Minnesota Medical School Duluth, Minnesota David Landowne, PhD Professor Department of Physiology and Biophysics University of Miami, Miller School of Medicine Miami, Florida

David E. Mohrman, PhD Associate Professor, Emeritus Department of Physiology and Pharmacology University of Minnesota Medical School Duluth, Minnesota John P. Pooler, PhD Professor of Physiology Emeritus Emory University School of Medicine Atlanta, Georgia Hershel Raff, PhD Professor Departments of Medicine and Physiology Medical College of Wisconsin Endocrine Research Laboratory Aurora St. Luke’s Medical Center Milwaukee, Wisconsin

Michael Levitzky, PhD Professor of Physiology and Anesthesiology Louisiana State University Health Sciences Center New Orleans, Louisiana

xi

Asesora para la revisión científica de la edición en español Dr. med. Nancy Esthela Fernández Garza Jefe del Departamento de Fisiología Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Nuevo León

xii

Prefacio

como las secciones de fisiología muscular y de fisiología integrativa son nuevas. Cada capítulo empieza con una lista de objetivos y concluye con un resumen. Casi todos los capítulos también finalizan con una correlación clínica que refuerza los principios fisiológicos principales que acaban de aprenderse, e ilustra su importancia para entender estados de enfermedad. Cada capítulo termina con preguntas de opción múltiple diseñadas para probar el conocimiento de algunos de los conceptos importantes cubiertos. Los autores estamos en deuda con nuestros mentores, quienes nos proporcionaron un fundamento para los avances en educación fisiológica durante el siglo XXI. También agradecemos a nuestros estudiantes por proporcionarnos una caja de resonancia para los métodos pedagógicos explotados en este libro. Los autores agradecen a Michael Weitz, Karen Davis y Brian Kearns de McGraw-Hill por su sobresaliente ayuda editorial. Finalmente, un agradecimiento especial a nuestras familias: Judy y Jonathan; y Elizabeth, Edward y Sarah.

Fisiología médica: un enfoque por aparatos y sistemas tiene el propósito de proporcionar a estudiantes de primer año de medicina y graduados, y estudiantes de pregrado avanzados la base de los principales procesos fisiológicos necesarios para entender tanto la salud como la enfermedad. Los planes de estudios de muchas escuelas de medicina están cambiando: casi todas ellas han pasado por una transición desde un enfoque de bloque, con un curso propio para cada disciplina, hacia una estructura integrada verticalmente, o se encuentran en dicha transición. Uno de los objetivos de un plan de estudios integrado es la presentación de mucho más material clínico durante los primeros dos años de estudios de medicina, así como el reforzamiento de conceptos básicos durante los dos años principalmente clínicos. Como resultado, hay un enfoque creciente en los conceptos esenciales necesarios para entender fisiopatología. En consecuencia, este libro es considerablemente más corto que el tratado de fisiología estándar completo. Se enfoca en conceptos fisiológicos y correlaciones clínicas importantes, y deja los detalles específicos para libros de mayor tamaño. Casi todo este libro evolucionó a partir de las series de monografías Lange Physiology Series. La sección sobre el sistema nervioso central surgió a partir de la 23ª edición de Ganong. Fisiología médica. Finalmente, la introducción, así

Hershel Raff Michael Levitzky

xiii

SECCIÓN I INTRODUCCIÓN

Conceptos fisiológicos generales

C A P Í T U L O

1

Hershel Raff y Michael Levitzky

O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

Entender las propiedades generales de una célula eucarionte. Explicar la organización general de los órganos internos del cuerpo. Comparar y contrastar la composición del líquido extracelular con la del intracelular. Describir los diferentes tipos de transporte de membrana. Entender los conceptos generales de presión, flujo, resistencia y adaptabilidad. Explicar el equilibrio de masas. Definir la retroalimentación negativa y positiva.

INTRODUCCIÓN

LA CÉLULA

La fisiología es la ciencia que estudia la función de los organismos. El objeto de la fisiología es explicar cómo los sistemas, las células, e incluso las moléculas, interactúan para mantener una función normal. La característica distintiva de la fisiología es el concepto de la homeostasis, que es el mantenimiento de un ambiente interno normal ante perturbaciones externas o internas, de modo que se mantengan las funciones de las células y los sistemas de cuerpo. Esto se logra sobre todo por medio de sistemas de retroalimentación, de modo que cuando un sistema queda alterado, varias respuestas locales, reflejos sistémicos (reacciones rápidas, automáticas, a estímulos) y ajustes a largo plazo se activan para regresar el sistema a su valor establecido normal. Al entender cómo funcionan las cosas en condiciones normales, es posible apreciar cuándo hay un mal funcionamiento y por qué. Esto se llama fisiopatología —una alteración duradera de la función normal causada por enfermedad o lesión. Por ende, la fisiología es uno de los fundamentos de las ciencias de la salud.

La célula es el bloque de construcción básico de los órganos del cuerpo. Los detalles de la fisiología celular se cubren en la sección II. En la figura 1-1 se muestra la estructura general de una célula nucleada (eucariota); está rodeada por una membrana celular compuesta de una bicapa lipídica, proteínas de membrana, y carbohidratos en asociación con lípidos (glucolípidos) o proteínas (glucoproteínas). La membrana celular es el portero para cualquier cosa que entre o salga de la célula, y es una barrera que ayuda a mantener la composición interna de la célula. Algunas proteínas y glucoproteínas de membrana funcionan como sensores, o receptores, que detectan el ambiente y señales químicas externos, y después emiten señales al interior de la célula, por lo general mediante sustancias químicas que actúan como segundos mensajeros, o por medio de cambios de la actividad eléctrica de la membrana. Otras proteínas de membrana funcionan como transportadores, que regulan la entrada o la salida de sustancias hacia la célula o hacia afuera de la célula. En la figura 1-2

1

2

SECCIÓN I Introducción

Gránulos secretores

Aparato de Golgi

Centríolos

Retículo endoplasmático rugoso

Retículo endoplasmático liso

Lisosomas Envoltura nuclear

Gotitas de lípido Mitocondria

Cabezas globulares

Nucléolo

FIGURA 11 Diagrama que muestra una célula hipotética en el centro, observada con un microscopio óptico.

(Adaptada, con autorización de

Fawcett DW et al. The ultrastructure of endocrine glands, Recent Prog Horm Res. 1969;25:315-380.)

se muestra la estructura de la bicapa lipídica y las proteínas asociadas de la membrana celular. El interior de la célula está compuesto de citosol, que es un líquido que consta de agua, en la cual están disueltas proteínas, como metabolitos, combustible e iones inorgánicos (que se conocen como electrólitos). Dispersos en el citosol también hay diversas partículas subcelulares y organelos. En conjunto, la combinación de citosol y las estructuras intracelulares se llama el citoplasma. Los orgánulos incluyen el retículo endoplasmático, que es una extensa red de membranas dentro de las cuales hay proteínas y otras sustancias químicas importantes. El retículo endoplasmático tiene importancia en muchas funciones metabólicas y en el empaque de productos secretores. Los ribosomas están involucrados en la traducción, que es la síntesis de proteínas a partir del RNA mensajero (mRNA). Estos ribosomas se asocian con el retículo endoplasmático en una estructura combinada llamada retículo endoplasmático rugoso (RER). El aparato de Golgi se vincula con el retículo endoplasmático, y empaca material sintetizado en el RER. Los lisosomas son estructuras intracelulares, rodeadas por membrana, y contienen enzimas digestivas que se sitúan en gránulos involucrados en el metabolismo intracelular. Los gránulos secretores contienen moléculas que la célula liberará hacia el líquido extracelular mediante exocitosis, en respuesta a estímulos. Algunas células contienen muchas gotitas de lípido, porque la grasa es hidrofóbica y no se disuelve con facilidad en el ambiente acuoso del citosol. Las mitocondrias tienen dos membranas de bicapa lipídica en aposición, y son los organelos que

generan energía. A los orgánulos citoplasmáticos los mantienen en su posición filamentos y microtúbulos, los cuales surgen a partir de

Líquido extracelular Carbohidrato de glucoproteína

Proteínas transmembrana

Fosfolípidos

Canal Proteínas integrales

Proteína periférica Regiones polares

Regiones no polares

Líquido intracelular

FIGURA 12 Organización de la bicapa de fosfolípido y proteínas asociadas en una membrana celular biológica. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)

CAPÍTULO 1 Conceptos fisiológicos generales los centrosomas, que también tienen importancia en el movimiento de los cromosomas durante la división celular. Por último, el núcleo, también rodeado por una membrana bicapa lipídica llamada la envoltura nuclear, contiene cromatina, la cual está compuesta de DNA que contiene el código de ácidos nucleicos para la diferenciación, la función y la replicación celulares. El DNA contiene los genes que codifican para mRNA que se producen a partir del DNA mediante transcripción. El núcleo también contiene el nucléolo, que es el sitio de síntesis de ribosomas. Como se menciona en varios capítulos de este libro, la membrana celular contiene diferentes tipos de receptores, los cuales detectan señales extracelulares que son transformadas hacia señales intracelulares mediante transducción. Además, hay receptores dentro del citoplasma y el núcleo que responden a señales que entran a la célula. Los ejemplos de esas señales son hormonas esteroides, como los

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estrógenos y la testosterona, las cuales son lipofílicas (“que aman la grasa”) y, como resultado, pueden difundirse con facilidad a través de la membrana celular para ejercer una acción intracelular.

ESTRUCTURA GENERAL DEL CUERPO En la figura 1-3 se presenta un diagrama del cuerpo humano. Los órganos (por ejemplo, cerebro y corazón) reciben nutrientes y eliminan productos de desecho por medio del sistema circulatorio. El corazón se ilustra en dos partes —derecha e izquierda— como una representación funcional, aun cuando en realidad es un solo órgano. El lado derecho del corazón recibe sangre parcialmente desoxigena-

Sistema nervioso central

Nervios aferentes y eferentes

O2 CO2 Lado derecho

Sangre venosa

Atmósfera

O2 CO2 Pulmón Lado izquierdo del corazón

del corazón Tejidos

Sangre arterial

Nutrientes

Productos de desecho Glándulas endocrinas Hormonas

Hígado

Tracto GI

Síntesis

Nutrientes

Metabolismo

Riñón

Bilis

Ingesta de alimentos y agua

Desecho

Resorción

FIGURA 13 Organización general de Filtración Desecho

Orina

Heces

los principales órganos del cuerpo. Las flechas muestran las direcciones de flujo sanguíneo y flujo de gases, nutrientes, hormonas y productos de desecho.

4

SECCIÓN I Introducción

da que regresa desde los tejidos, y bombea sangre hacia los pulmones. En los pulmones, el oxígeno se difunde hacia la sangre desde la fase gaseosa para uso en la respiración celular en el cuerpo, y el dióxido de carbono, un producto de desecho de la respiración celular, se elimina mediante difusión desde la sangre hacia la fase gaseosa. El lado izquierdo del corazón recibe sangre oxigenada desde los pulmones, y bombea la sangre hacia el árbol arterial para regar los órganos del cuerpo. Los nutrientes, minerales, vitaminas, y el agua, son introducidos mediante la ingestión de alimentos y líquidos, y absorción en el tracto gastrointestinal (GI). El hígado, que por lo general se considera parte del sistema GI, procesa sustancias absorbidas hacia la sangre desde el tracto GI, y sintetiza también nuevas moléculas, como glucosa a partir de precursores. Los productos de desecho metabólicos se eliminan a través del sistema GI en las heces, y por los riñones en la orina. Los dos controladores integrativos principales del ambiente interno son los sistemas nervioso y endocrino. Cerebro, médula espinal, sistemas sensoriales y nervios conforman el sistema nervioso. El sistema endocrino está constituido de glándulas sin conductos y células secretoras dispersas que se distribuyen en todo el cuerpo, las cuales liberan hormonas hacia la sangre en respuesta a señales metabólicas, hormonales y nerviosas. La función de los sistemas nervioso y endocrino es coordinar la conducta y las interacciones de los sistemas descritos en todo el libro. El agua es la molécula más abundante en el cuerpo; constituye alrededor de 50 a 60% del peso corporal total. Todas las células y órganos existen en un ambiente acuoso. El agua intracelular es el principal componente del citosol. El agua también es el principal componente del líquido extracelular. Este último incluye el líquido intersticial, que baña las células del organismo; el plasma sanguíneo, es el componente líquido de la sangre; el líquido cefalorraquídeo sólo se encuentra en el sistema nervioso central; el líquido sinovial, se encuentra en articulaciones como la rodilla, y la linfa es un líquido que se forma a partir del líquido intersticial, el cual fluye de regreso hacia el sistema circulatorio por medio del sistema linfático. Hay diferencias importantes en la composición de los líquidos intracelular y extracelular, que tienen importancia en varios aspectos de la función celular (cuadro 1-1).

FACTORES Y CONCEPTOS FÍSICOS GENERALES No es un accidente que las palabras “fisiología” y “física” provengan de la misma palabra griega physis (“naturaleza”). Es importante que los estudiantes de fisiología entiendan las fuerzas y los factores físicos que rigen la función del cuerpo.

CUADRO 1-1 Composición de los líquidos extracelular e intracelular. Concentración extracelular (mM)

Concentración intracelular (mM)

Na+

140

12

K+

5

150

Ca2+

1

0.0001

Mg2+

1.5

12

100

7

HCO3

24

10

Aminoácidos

2

8

Glucosa

4.7

1

Proteína

0.2

4

Cl– –

Las concentraciones intracelulares son un poco diferentes para distintos tejidos. Las concentraciones de Ca2+ mostradas son los iones libres, biológicamente activos, no unidos a proteínas. El Ca2+ total (unido más libre) es considerablemente más alto en los líquidos extracelular (2.5 mM) e intracelular (1.5 mM). Reproducido con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.

con la cual cada molécula puede pasar por la membrana celular (permeabilidad); no se requiere de manera directa gasto de energía para la difusión, razón por la cual a veces se llama difusión pasiva. También hay transportadores proteínicos, los cuales se ubican en la membrana celular que media la difusión facilitada de moléculas que son demasiado grandes o hidrofílicas como para permear la membrana mediante difusión simple. La difusión facilitada no requiere energía, y mueve moléculas en favor de un gradiente de concentración. En contraste, el transporte activo es un proceso que consta de movimiento de moléculas a través de una membrana celular contra un gradiente de concentración; puede considerarse una bomba que usa energía para hacer trabajo. El movimiento de moléculas de agua a través de la membrana celular también ocurre mediante difusión desde una “concentración” de agua más alta hacia una más baja. Esto se llama ósmosis; el agua se mueve desde un compartimiento con menos partículas osmóticamente activas (concentración más alta de agua) hacia un compartimiento con más partículas osmóticamente activas (concentración más baja de agua). Los ejemplos de partículas osmóticamente activas son iones como sodio, potasio y cloruro, y moléculas orgánicas como glucosa y aminoácidos.

AMORTIGUACIÓN Y pH TRANSPORTE DE MEMBRANA Hay varios mecanismos con los cuales las moléculas cruzan la membrana celular, sea para entrar a la célula o para salir de ella. Todos ellos se describen con detalle en la Sección II. El más simple es la difusión, en la que la tasa a la cual una molécula cruza la membrana celular está regida por el gradiente de concentración y la facilidad

Una de las variables más controlada en el organismo es la concentración del ion hidrógeno de los líquidos intracelular y extracelular. Esto se debe a que casi todas las proteínas tienen función óptima dentro de un rango de pH muy estrecho. Recuérdese que el pH es el logaritmo negativo (base 10) de la concentración de ion hidrógeno en unidades molares —cuando el pH es bajo, el líquido es ácido; cuando el pH es alto, el líquido es alcalino—. El cuerpo tiene varios mecanismos para mantener un pH normal; éstos se explican en las Secciones

CAPÍTULO 1 Conceptos fisiológicos generales VI y VII. El organismo puede deshacerse de ácido al aumentar la eliminación de dióxido de carbono desde los pulmones, lo cual se debe a que el dióxido de carbono y el ion hidrógeno están enlazados por medio de reacciones químicas al bicarbonato, uno de los principales amortiguadores en el cuerpo. Un amortiguador es un compuesto iónico que atenúa cambios del pH al combinarse con iones hidrógeno o liberarlos. Los riñones también pueden eliminar ion hidrógeno del organismo por medio de los complejos procesos involucrados en la producción de orina. Por último, los cambios del pH intracelular y extracelular pueden evitarse con diversos amortiguadores además del bicarbonato.

FUERZAS HIDROSTÁTICAS Y PRESIÓN, RESISTENCIA Y ADAPTABILIDAD Presión se define como fuerza por unidad de área. La presión en el fondo de una columna de líquido aumenta con la altura de la columna y depende también de la densidad del líquido y de la gravedad. La presión en cualquier punto en una columna de líquido se llama presión hidrostática, y es la diferencia de presión entre ese punto y la parte superior de la columna. Las diferencias de presión hidrostática tienen muchas consecuencias fisiológicas importantes, en particular en los vasos sanguíneos (Sección V). El flujo de un fluido (un líquido o gas) se cuantifica como el volumen de fluido que se mueve a través de un conducto por unidad de tiempo. Las relaciones entre presión, flujo y la resistencia ofrecida por los conductos a través de los cuales fluye un fluido pueden ser complejas, pero se simplifican como sigue. La tasa de flujo de líquido a través de un tubo es proporcional a la diferencia de presión entre los dos extremos del tubo, e inversamente proporcional a la resistencia al flujo a través del tubo. La resistencia no puede determinarse de manera directa, sino que se calcula a partir de la presión y el flujo. En ausencia de cambio de la resistencia, el incremento de la desigualdad de presión a través de un tubo aumentará el flujo. Si la diferencia de presión de un extremo del tubo al otro no cambia, el incremento de la resistencia disminuirá el flujo. Si el flujo a través del tubo no cambia,

GANANCIA NETA HACIA EL CUERPO Alimento

Tracto GI

Aire

Pulmones

aumentar la resistencia incrementará la desigualdad de presión entre los extremos del tubo. La diferencia de presión entre los dos extremos del tubo representa la conversión de energía en calor por la fricción interna del fluido con sí mismo y con la pared del conducto. El lector notará que la relación entre presión, flujo y resistencia para líquido que fluye a través de un tubo es análoga a la ley de Ohms para la electricidad, en la cual la disminución de voltaje a través de un circuito (análogo a una caída de presión en el tubo con líquido fluyendo a través de él) es proporcional al producto de la corriente (análoga al flujo) y la resistencia. Casi todos los vasos o cavidades en el cuerpo se distenderán de manera pasiva si la diferencia de presión a través de sus paredes aumenta; esto da lugar a incremento del volumen del vaso. Tal capacidad para distenderse en respuesta a un aumento en la diferencia de presión transmural (a través de la pared) aumentada se llama adaptabilidad. Un término menos específico para adaptabilidad es distensibilidad. El inverso de la adaptabilidad es la elasticidad, por ende, la complianza puede considerarse la resistencia a la distensión cuando la diferencia de presión transmural aumenta, o como la capacidad de un vaso para volver a su volumen original después de que se elimina la diferencia de presión transmural aumentada. Esto se relaciona de manera directa con la ley de Hooke de la elasticidad para resortes mecánicos.

EQUILIBRIO DE MASAS Y METABOLISMO A fin de alcanzar el estado estable que define la homeostasis, la cantidad de cualquier sustancia que ingrese al cuerpo debe ser casi igual a la cantidad de la sustancia que sale del cuerpo, más la eliminada por el metabolismo (figura 1-4). El flujo de entrada de una sustancia es la suma de la captación en los pulmones, la absorción en el tracto GI, la síntesis en el organismo (p. ej., síntesis hepática de glucosa a partir de precursores moleculares), y liberación a partir de células (p. ej., liberación de ácidos grasos a partir de tejido adiposo). El flujo de salida de una sustancia es la suma del metabolismo, la captación

DISTRIBUCIÓN DENTRO DEL CUERPO

PÉRDIDA NETA DESDE EL CUERPO

Depósitos de almacenamiento

Metabolismo

Síntesis en el cuerpo

5

FONDO COMÚN

Incorporación reversible hacia otras moléculas

Excreción desde el cuerpo por medio de los pulmones, el tracto GI, los riñones, piel, flujo menstrual

FIGURA 14 Concepto de equilibrio de masas. El compartimiento central por lo general es líquido extracelular (que incluye plasma sanguíneo); recibe sustancias por ingestión, síntesis y liberación desde células, y pierde sustancias por excreción, metabolismo y captación hacia células. En el estado estable, cuando se dice que una sustancia está “en equilibrio”, la ingesta y la excreción son casi iguales. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)

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SECCIÓN I Introducción

hacia células, las pérdidas por medio del tracto GI, el sistema respiratorio, sudor y excreción urinaria. En el estado estable, la diferencia entre los flujos de entrada y de salida totales debe ser muy cercana a cero. De un minuto a otro, hay grandes diferencias entre el flujo de entrada y el flujo de salida, pero después de días a semanas, cuando la sustancia, por lo general, está en equilibrio, la desigualdad debe estar cerca de cero. Los ejemplos de esto son el equilibrio de sodio descrito en la SecciónVII, y los equilibrios de calcio y fosfato descritos en la Sección IX.

EXCITABILIDAD Las células vivas tienen una diferencia de carga eléctrica a través de la membrana celular, creada por diferencias de la concentración de iones y el movimiento de los mismos entre el exterior y el interior de la célula (Secciones II a IV; cuadro 1-1). Como resultado, las membranas tienen un potencial eléctrico en reposo que puede ser cambiado por diversas entradas. Los cambios notorios del flujo de iones a través de la membrana celular llevan a grandes modificaciones del potencial eléctrico que pueden dar por resultado respuestas celulares importantes. Por ejemplo, la contracción muscular descrita en la Sección III se produce por la despolarización de la membrana celular muscular que es transducida hacia una señal química dentro de la célula, la cual lleva a la generación de fuerza y movimiento.

SISTEMAS DE CONTROL El enfoque principal de la fisiología es el entendimiento de los mecanismos con los cuales las células, los órganos y los sistemas mantienen la homeostasis. Esto se logra por medio de retroalimentación negativa. El concepto general es que el organismo trata de aumentar una variable cuando está por debajo de su nivel óptimo (lo cual se denomina valor establecido), y disminuye una variable cuando está por arriba de su nivel óptimo. Esto es análogo al termostato que controla la temperatura ambiente al ajustar el calentamiento, el enfriamiento, o ambos, de la habitación. Por ejemplo, si se abre una ventana en un día frío, la temperatura ambiente disminuye desde el valor establecido del termostato; lo anterior se llama perturbación. El termostato contiene un sensor que detecta la diferencia entre la temperatura ambiente y el valor establecido. El termostato emite señales al aparato calefactor para que genere calor, y la temperatura ambiente es devuelta a lo normal. La diferencia entre el punto bajo de la temperatura ambiente y la temperatura ambiente final a estado estable se llama corrección. Puesto que la ventana se deja abierta en este ejemplo, la temperatura ambiente no vuelve por completo al valor establecido; la diferencia restante entre la temperatura ambiente final y su valor establecido termostático se llama error. La capacidad del sistema de control para restituir el sistema a su valor establecido se llama ganancia, que es representada con la ecuación que sigue: Ganancia =

INTERACCIONES ENTRE UNA CÉLULA Y OTRA Las células interactúan entre sí localmente (Secciones II a IV, VIII y IX). Un mecanismo es mediante contacto directo entre células a través de uniones intercelulares estrechas (zonas de oclusión) y uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes). Otro es la sinapsis, en la cual las neuronas pueden liberar sustancias químicas que se llaman neurotransmisores para alterar la función de una célula vecina. Por último, hay diversas señales químicas mediante las cuales las células pueden comunicarse con células vecinas por medio de difusión. Un ejemplo de esto es la comunicación paracrina con la cual una célula libera factores humorales que se difunden a través del líquido intersticial y se unen a un receptor en una célula vecina dentro del mismo tejido.

Punto más bajo

FIGURA 15 Hemorragia moderada como un ejemplo de la ganancia de un sistema de control por retroacción. Mientras más alta es la ganancia de un sistema, más capaz es de restituir una variable controlada a su valor establecido en respuesta a una perturbación.

Error restante

(1)

Un ejemplo clásico se presenta en la figura 1-5, que muestra la respuesta del sistema cardiovascular a la pérdida rápida de sangre (hemorragia). En este ejemplo, la pérdida rápida de 1 L de sangre lleva a un decremento de la presión arterial media desde el valor establecido de 100 a 75 mmHg. El sistema cardiovascular tiene sensores que se conocen como barorreceptores, los cuales detectan la presión arterial (capítulo 29). Estos sensores cambian sus aferencias nerviosas hacia el cerebro para activar reflejos sistémicos para restituir la presión arterial a lo normal. En este ejemplo, estos reflejos restituyen la presión arterial a 95 mmHg; por consiguiente, la corrección es de 20 mmHg, y el error restante es de 5 mmHg. Al usar la ecuación (1), se proporciona una ganancia de alrededor de 4. Aunque los médicos por lo general no calculan la ganancia cuando atienden a pacientes, es una manera conveniente de pensar acerca de la capacidad de los

Pérdida rápida de sangre

Presión arterial final

100 95

100 – 95 = 5

Error restante Perturbación 95 – 75 = 20 Corrección original debida a reflejos

75 Presión arterial media (mmHg)

Valor establecido

Corrección

Ganancia =

Corrección Error restante

= 20 = 4 5

Tiempo (min)

CAPÍTULO 1 Conceptos fisiológicos generales reflejos para restituir a lo normal, por medio de retroalimentación negativa, un sistema perturbado. Mientras mayor es la ganancia, más alta es la proporción entre la corrección y el error restante, y mejor es el sistema de control para restituir el sistema a su valor establecido; así, por ejemplo, el control de la temperatura corporal tiene una ganancia muy alta (capítulo 70). Muchos sistemas de retroalimentación incluyen un cambio de conducta. Por ejemplo, beber agua extra cuando el volumen sanguíneo está disminuido ayuda a restituir el volumen plasmático. Ponerse ropa caliente y acurrucarse ayuda a minimizar la pérdida de calor en un ambiente frío; por último, los valores establecidos de sistemas de control pueden cambiar. Los ejemplos de esto son reajustar el valor establecido del barorreceptor durante aumentos crónicos de la presión arterial (hipertensión) (capítulo 29), y durante la aclimatación a la baja de oxígeno ambiente, característica de la altitud elevada (hipoxia) (capítulo 71). Aunque casi todos los sistemas de control del organismo son retroalimentación negativa, hay algunos ejemplos de retroalimentación positiva, que son asas de retroalimentación que se amplifican por sí mismas. En el capítulo 68 se presentan varios ejemplos de esto. Uno es la estimulación de la hormona de la parte anterior del hipófisis, la hormona luteinizante (LH), por estrógeno justo antes de la ovulación, que causa un aumento grande de la LH, que después estimula más liberación de estrógeno, y así sucesivamente. Otro ejemplo es el parto, durante el cual la distensión del cuello del útero estimula la liberación de oxitocina desde la parte posterior de la hipófisis que, a su vez, estimula contracciones uterinas más fuertes. Esto causa distensión cervical adicional, más liberación de oxitocina, y mayores contracciones del útero. La retroalimentación positiva también causa efectos perjudiciales en el cuerpo. Un ejemplo es la insuficiencia cardiaca, durante la cual el bombeo del corazón se reduce debido a, por ejemplo, una infección del músculo cardiaco. La disminución resultante de la presión arterial lleva a reflejos que estimulan al corazón para que bombee más fuerte en un esfuerzo por aumentar la presión arterial. Tal estrés adicional sobre el corazón en realidad hace que funcione menos bien, y la insuficiencia cardiaca se alimenta por sí misma. Otro concepto importante en el control homeostático es la potenciación, lo cual tiene lugar cuando una sustancia incrementa la respuesta a otra sustancia, aun cuando la primera sustancia no ejerce una respuesta importante por sí misma. Un ejemplo de esto es la liberación de las hormonas GI desde el intestino en respuesta a una comida (capítulos 49 y 66). Dichas hormonas pueden potenciar la respuesta pancreática de insulina a la glucosa absorbida; ese es un ejemplo de potenciación por anteroacción, porque estas hormonas GI “anuncian” el aumento inminente de la glucosa en sangre antes de que en realidad ocurra la absorción de glucosa en el intestino delgado. Cuando la glucosa llega por medio del torrente sanguíneo al páncreas, hay una respuesta de insulina potenciada, de modo que se evita la hiperglucemia.

RESUMEN DEL CAPÍTULO ■

■

La célula está rodeada por una membrana que regula la composición intracelular y el flujo de moléculas hacia adentro de la célula y hacia afuera de la misma. El agua es la molécula más abundante en el cuerpo, y su concentración y equilibrio están altamente regulados.

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■ ■

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Hay gradientes de concentración importantes entre los líquidos intracelular y extracelular para sodio, potasio, calcio, magnesio, cloruro y bicarbonato, así como para compuestos orgánicos. Las moléculas pueden entrar a la célula mediante difusión pasiva, y por medio de transportadores que no usan energía celular (transporte facilitado) y que usan de manera directa dicha energía (transporte activo). La tasa de flujo de un líquido a través de un tubo está determinada por la diferencia de presión entre el flujo de entrada y el flujo de salida, y por la resistencia del tubo al flujo. Las sustancias más importantes en el cuerpo están en equilibrio; los flujos de entrada y de salida son casi iguales con el tiempo. Casi todos los sistemas están controlados mediante retroalimentación; la variable controlada es capaz de suspender su propia liberación de modo muy parecido a la manera en que un termostato controla la temperatura ambiente.

PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de los organelos que siguen es el principal responsable de la generación de energía? A) aparato de Golgi B) mitocondrias C) lisosomas D) ribosomas 2. ¿Cuál de los siguientes tiene una concentración mucho más alta en el líquido intracelular que en el extracelular? A) ion sodio B) ion cloruro C) glucosa D) ion potasio 3. ¿Cuál de los siguientes daría lugar a un incremento del flujo de un líquido a través de un tubo? A) aumento de la resistencia B) aumento de la presión en el extremo de salida del tubo C) aumento de la presión en el extremo del flujo de entrada del tubo D) aumento de la longitud del tubo 4. ¿Cuál de los siguientes tiene la ganancia de retroacción más alta? A) presión arterial inicial = 100; punto bajo de presión arterial = 70; presión arterial final después de corrección por retroalimentación = 90 B) temperatura corporal inicial = 37.2 °C; punto alto de temperatura corporal = 38.9 °C; temperatura corporal final después de corrección por retroalimentación = 37.4 °C C) glucosa sanguínea inicial = 80 mg/dL; punto alto de glucosa en sangre = 110 mg/dL; glucosa en sangre final después de corrección por retroacción = 85 mg/dL D) osmolalidad plasmática inicial = 280 mOsm/kg; punto bajo de osmolalidad plasmática = 270 mOsm/kg; osmolalidad final después de corrección por retroacción = 278 mOsm/kg

SECCIÓN II FISIOLOGÍA CELULAR

Células y mecanismos celulares

C A P Í T U L O

2

David Landowne

O B J E T I V O S ■ ■ ■

Reconocer los tipos de eventos electrofisiológicos, y describirlos. Describir los tipos de canales de membrana y sus funciones. Describir sistemas fisiológicos de control.

entradas, procesos y salidas (figura 2-1). Los procesos complejos pueden fragmentarse en procesos más simples; las salidas de uno o más procesos se convierten en las entradas del siguiente. Para estudiar los procesos que se comentan aquí, es útil considerar un modelo de tres células del cuerpo. En la figura 2-2 se muestran una neurona (o célula nerviosa) sensorial, una neurona motora, y una célula de músculo esquelético. Estas células representan el soporte físico que el cuerpo usa para llevar a cabo los mecanismos celulares dinámicos descritos en el párrafo previo. Las células tienen porciones especializadas para los diferentes procesos. Empezando desde la izquierda, la célula sensorial tiene un extremo que se especializa en la transducción de un estímulo hacia una señal celular. Los diversos sentidos tienen diferentes especialidades para lograr esta transducción. Además de los cinco sentidos clásicos (tacto, audición, visión, gusto y olfato), hay sensores o propioceptores dentro del organismo que detectan parámetros internos —por ejemplo, la temperatura corporal, la presión arterial, la concentración de oxígeno en sangre, o la longitud de diversos músculos. Si es suficientemente grande, la señal inicial hace que otra señal se propague por el axón (la porción cilíndrica larga de la célula nerviosa) hasta que llega al otro extremo, donde la neurona sensorial hace una conexión sináptica con dendritas de la neurona motora, que se ubica en el sistema nervioso central (SNC). El mensaje se

INTRODUCCIÓN La vida es celular, y las células son las unidades fundamentales de la vida. Sin células, no habría seres vivos. Todas las células de un individuo dado se derivan de un huevo fecundado único. Casi todas las células de organismos multicelulares residen dentro de sus tejidos y órganos. Este capítulo se centra en los mecanismos celulares, y deja la discusión de su organización superior a capítulos dedicados a los diversos sistemas. Se introducen fármacos, toxinas y enfermedades para ilustrar los mecanismos celulares.

COMUNICACIÓN Mecanismos celulares dinámicos apoyan la percepción sensorial del ambiente, la comunicación y la integración de información dentro de células y entre las mismas, así como su expresión, o acciones sobre el ambiente. Se trata de los procesos que permiten a la célula contribuir al funcionamiento de tejidos, órganos e individuos. Tales mecanismos constituyen uno de los fenómenos de las células —la excitabilidad—. Los otros, la reproducción y el metabolismo, no se cubren a profundidad aquí. La percepción, integración y expresión pueden considerarse mejores eventos fisiológicos en términos de

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10

SECCIÓN II Fisiología celular

Entrada

Salida

Proceso

FIGURA 21 El marco estructural entrada-proceso-salida es una especificación de relación causal en un sistema. Los sistemas complejos pueden considerarse compuestos de unidades simples. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

transmite de la célula presináptica a la célula postsináptica, donde se integra o se evalúa junto con otros mensajes provenientes de otras neuronas que hacen sinapsis en la misma neurona motora. En el organismo completo, esta integración y comparación ocurren en muchas células a distintos niveles dentro del SNC, de modo que la decisión de moverse o no moverse se puede tomar al considerar más de una aferencia, y cualquier cosa que el organismo haya aprendido en el pasado. Si la neurona motora es excitada lo suficiente, enviará otro mensaje a lo largo del axón que va a una sinapsis en una célula muscular. En personas sanas, esta sinapsis neuromuscular lleva a una señal que se propaga a todo lo largo de la célula muscular y activa la contracción, que puede actuar sobre el ambiente. Otras acciones sobre el ambiente son efectuadas por las secreciones de diversas glándulas; éstas también pueden estar controladas por conexiones sinápticas. Estos músculos y glándulas pueden actuar internamente (p. ej., para controlar la frecuencia cardiaca o la presión arterial) o externamente (para locomoción o comunicación con otras personas).

Todas estas señales son eléctricas; representan cambios de la diferencia de potencial eléctrico a través de las diversas membranas celulares. Cada célula viva tiene una membrana de superficie que separa sus espacios intracelular y extracelular. Todas las células, no sólo las de nervios y músculos, son eléctricamente negativas en su interior respecto del exterior. Esto se llama potencial de membrana. Cuando las células están “en reposo” —es decir, no emiten señales— su potencial de membrana se llama potencial de reposo. En el capítulo 4 se abordan los orígenes del potencial de reposo. Aun cuando las señales antes descritas son cambios de potencial, por lo general se denominan potenciales nombrados. En la parte izquierda de la figura 2-2 se muestra un potencial generador sensorial, que tiene dos propiedades para distinguirlo de la siguiente señal, el potencial de acción. El potencial generador sensorial es local; sólo ocurre dentro de algunos milímetros de la terminación sensorial. El potencial de acción es propagado; viaja de la terminación sensorial a la terminal presináptica, quizás a más de 1 m de distancia. El potencial generador sensorial también es graduado; un estímulo de mayor amplitud produce un potencial generador sensorial de mayor amplitud. En contraste, el potencial de acción tiene amplitud y duración estereotipadas; es una respuesta de todo o nada. La información acerca del estímulo está codificada en el número de potenciales de acción, o el número por segundo. Un estímulo de mayor amplitud dará lugar a una frecuencia más alta de potenciales de acción, cada uno con la misma amplitud estereotipada. Dado que la característica de todo o nada de las neuronas es similar a la característica de cierto o falso de las proposiciones lógicas, los especialistas en cibernética (quienes estudian el control y la comunicación en el animal y en la máquina) consideran que los eventos neurales y las relaciones entre ellos pueden tratarse mediante lógica proposicional. Los capítulos 5 y 6 se dedican a potenciales generadores sensoriales y potenciales de acción, respectivamente.

Soporte físico

Terminación sensorial

Axón

Sinapsis

Axón

Músculo

Señales (potenciales)

Generador sensorial

Acción

Sináptico

Acción

Placa terminal

Local

Propagado

Local

Propagado

Local

Graduado

Todo o nada

Graduado

Todo o nada

Graduado

Canales

Mecanosensible

Sensible a voltaje

Quimiosensible

Sensible a voltaje

Quimiosensible

Cibernética

Entrada

Transmisión

Proceso

Transmisión

Salida

FIGURA 22 Los mecanismos celulares de un organismo de tres células hipotético. Diferentes tipos de canales sustentan distintos mecanismos fisiológicos que apoyan las funciones de entrada-proceso-salida, de animales, incluso seres humanos. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 2 Células y mecanismos celulares Las terminales presinápticas contienen un mecanismo para liberar el contenido de vesículas que incluyen transmisores químicos que se difunden a través de la hendidura sináptica estrecha y reaccionan con la célula postsináptica para producir un potencial postsináptico, éste también es local y graduado. Sólo se observa dentro de algunos milímetros del sitio de la terminación presináptica, y su amplitud depende de qué tanto transmisor se libera. Hay potenciales postsinápticos excitadores (EPSP) y potenciales postsinápticos inhibidores (IPSP), dependiendo de si el potencial postsináptico hace que la célula tenga más o menos probabilidades de iniciar un potencial de acción. Si hay suficiente excitación como para abrumar cualquier inhibición que pueda estar ocurriendo, se iniciará un potencial de acción en la célula postsináptica. Hay muchas células presinápticas que terminan en cada neurona postsináptica, así como diferentes neurotransmisores en distintas sinapsis. Estos transmisores, el mecanismo de liberación, y los potenciales postsinápticos resultantes, se comentan en el capítulo 7. El potencial de acción en la neurona motora y la sinapsis con el músculo son similares a la sinapsis entre una neurona y otra antes comentada. Al microscopio óptico, la unión neuromuscular tiene el aspecto de una pequeña placa; de ahí que la unión a menudo se denomine una placa terminal, y el potencial postsináptico un potencial de placa terminal. La unión neuromuscular difiere de casi todas las otras sinapsis porque sólo hay una célula presináptica, su efecto siempre es excitador y —en personas sanas— el potencial de placa terminal siempre es suficientemente grande como para iniciar un potencial de acción en la célula muscular. El potencial de acción muscular se propaga a lo largo de la célula y hacia el interior mediante túbulos transversos pequeños, cuyas membranas son continuas con la membrana celular. La excitación del potencial de acción está acoplada a la contracción muscular mediante procesos descritos en el capítulo 10, donde también se comenta el control de las células de músculo cardiaco y liso. El potencial de reposo, los potenciales generadores sensoriales, los potenciales de acción y los potenciales sinápticos ocurren mediante la abertura y el cierre de canales en las membranas celulares. Estos canales están hechos de proteínas, las cuales están embebidas en la membrana que conecta los espacios intracelular y extracelular, y que la abarcan. Cada una tiene un pequeño poro en la parte central que se puede abrir o cerrar, y que es lo bastante grande como para permitir que iones específicos fluyan a través de ellos, al tiempo que es lo bastante pequeño como para evitar que metabolitos y proteínas fluyan hacia afuera de la célula. Hay muchos canales, y buena parte del capítulo 3 se dedica a su descripción. En general, se denominan por el ion que pasa a través de ellos o por el agente que hace que se abran. Hay tres clases de canales que actúan para producir los cambios de potencial descritos en la figura 2-2. Todos estos canales se comentarán de manera individual en el capítulo 3, y después de nuevo en el contexto de los diversos potenciales en capítulos subsiguientes. Los canales sensibles a la deformación mecánica ayudan a las sensaciones de tacto y audición, y a los muchos propioceptores que proporcionan información sobre la longitud de músculos, la tensión de músculos, la posición de articulaciones, la orientación y la aceleración angular de la cabeza, y la presión arterial. Estos canales se abren cuando la membrana de la terminación sensorial está distendida, fluyen iones sodio a través de los canales, y el potencial de membrana cambia.

11

Los canales sensibles a voltaje sustentan los potenciales de acción. Se abren en respuesta a un cambio del potencial de membrana. Cuando están abiertos, fluyen iones a través de ellos, y esto también cambia el potencial de membrana. El potencial generador o los potenciales sinápticos activan estos canales, y después ellos abren los canales restantes sensibles a voltaje adyacentes. Esto explica la propagación y la calidad estereotipada, de todo o nada, de los potenciales de acción. Los potenciales de acción de nervios y de músculo esquelético los produce la activación sucesiva de canales de sodio sensibles a voltaje, seguidos por canales de potasio sensibles a voltaje. También hay canales de calcio sensibles a voltaje en las terminaciones nerviosas presinápticas. Cuando el potencial de acción llega a la terminal presináptica, estos canales de calcio se abren y permiten que entre calcio a la célula. El calcio se une a componentes intracelulares e inicia la liberación de transmisores sinápticos. Los potenciales sinápticos dependen de canales quimiosensitivos. Los transmisores se unen a estos canales, lo que hace que se abran. Hay diferentes canales para distintos transmisores, y diferentes canales para EPSP e IPSP. Los canales quimiosensitivos también ayudan a los sentidos químicos del olfato y el gusto. Asimismo, hay canales que se abren o se cierran en respuesta a sustancias químicas intracelulares como el trifosfato de adenosina (ATP) o los nucleótidos cíclicos, monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) o monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). La visión es apoyada por una serie de reacciones por las cuales la absorción de luz lleva a un decremento de cGMP, que produce un cierre de canales sensibles a nucleótido cíclico (quimiosensitivos). Cuando iones sodio dejan de fluir por estos canales, el potencial de membrana cambia. Desde un punto de vista cibernético, la figura 2-2 indica que el cuerpo tiene mecanismos para dar entrada a información, transmitirla dentro del cuerpo, procesarla y proporcionar salida; este tipo de análisis aparece con frecuencia en fisiología. Gran parte de lo que el lector aprenderá puede fraccionarse en diversos pasos, donde la salida de un proceso se torna en la entrada para el siguiente. Por ejemplo, los potenciales generadores sensoriales son una entrada para el proceso de generación de potencial de acción, y el potencial de acción es la entrada para el canal de calcio sensible a voltaje, que permite que entre calcio a la terminal presináptica. Este calcio es la entrada para el proceso de liberación de transmisor, y así sucesivamente.

CONTROL Si bien casi todo este libro se centra en aislar los diferentes procesos de modo que sea más fácil analizarlos, un entendimiento del valor y la importancia verdadera de cada cualidad fisiológica debe referirse al organismo entero. Un tema recurrente en toda la fisiología es el mantenimiento de un ambiente interno estable por medio de homeostasis. Muchas propiedades internas (p. ej., la temperatura corporal o la concentración de glucosa en sangre) están controladas de manera homeostática dentro de límites estrechos por medio de sistemas de control por retroacción. La homeostasis es una propiedad de muchos sistemas abiertos complejos. El control por retroalimentación es la característica fundamental de la actividad organizada. Un sistema homeostático (p. ej., una célula, el cuerpo, un ecosistema) es un sistema abierto que se mantiene a sí mismo al controlar muchos equilibrios dinámicos. El sistema mantiene su equilibrio interno al reaccionar a cambios en

12

SECCIÓN II Fisiología celular

Valor deseado

Comparador Efector

Parámetro controlado

Sensor A

Desde centros superiores

Motoneurona Músculo

Neurona sensorial

Huso muscular

B

FIGURA 23 Homeostasis y control por retroalimentación. A y B) Al tener entradas que detectan la salida y alimentan información de regreso al controlador, las máquinas y los seres humanos pueden tener control de sus condiciones de operación. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

el ambiente con respuestas de dirección opuesta a las que crearon la alteración. El equilibrio se mantiene por medio de retroalimentación negativa. Quizá el sistema de control por retroalimentación negativa más familiar es el termostato, que controla la temperatura de una habitación (capítulo 1). Los pasos básicos (figura 2-3A) en el control por retroalimentación negativa de cualquier parámetro medible son la medición con un sensor, comunicación de esa medición a un comparador, hacer la comparación, y comunicar la comparación a un efector que cambia el parámetro de interés. La retroalimentación se llama negativa porque la señal al efector va en la dirección opuesta a cualquier alteración, y reduce la diferencia entre el valor medido y el valor deseado. Las tres células en la figura 2-2, dispuestas como un asa de retroalimentación negativa (figura 2-3B), representan el proceso que se usa para controlar la longitud de los músculos tanto para mantener la postura como para lograr movimiento en respuesta a señales que provienen del cerebro. Esta asa de retroalimentación puede demostrarse por medio del reflejo de estiramiento —es decir, el reflejo rotuliano (capítulo 14)—. Cuando se estira un músculo, se abren canales sensibles a la deformación mecánica en órganos sensoriales,

lo cual cambia potenciales de membrana en las terminaciones sensoriales que inducen la propagación de potenciales de acción hacia la médula espinal. Se libera transmisor, que excita el nervio que va de regreso al músculo, donde el proceso sináptico se repite y el músculo se acorta para compensar el estiramiento inicial. Hay algunos sistemas de retroalimentación positiva que tienen importancia fisiológica. Un sistema de retroalimentación positiva es inestable; la señal que proviene del sensor aumenta el efecto, lo que incrementa la señal desde el sensor en un “círculo vicioso”, que sólo se limita por la disponibilidad de recursos. La propiedad de todo o nada de los potenciales de acción se debe a un asa de retroalimentación positiva. En el capítulo 1 se describieron algunos ejemplos de retroalimentación positiva.

RESUMEN DEL CAPÍTULO ■

■

La comunicación en células excitables ocurre por medio de señales eléctricas dentro de las células y mediante señales químicas en sinapsis entre las células. Hay dos clases de señales eléctricas: las que son locales y graduadas y las que son propagadas y estereotipadas, o de todo o nada.

CAPÍTULO 2 Células y mecanismos celulares ■ ■

■ ■

Los transmisores químicos son liberados en el espacio presináptico, y producen una señal eléctrica en la célula postsináptica. Tres clases de canales iónicos producen las señales eléctricas: canales sensibles a la deformación mecánica, quimiosensitivos y sensibles a voltaje. La homeostasis mediante control por retroacción negativa es una característica importante de los sistemas vivos. Un asa de retroalimentación negativa tiene tres elementos básicos: un sensor, un comparador, un efector y dos enlaces de comunicación que los conectan.

PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de los cambios que siguen en el potencial eléctrico requiere canales sensibles a voltaje? A) potenciales sinápticos excitadores B) potenciales generadores sensoriales mecánicos C) potenciales de acción propagados

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D) potenciales generadores sensoriales a la luz E) potenciales sinápticos inhibidores 2. Los sistemas de control por retroalimentación negativa no

A) mejoran la confiabilidad del control. B) requieren la detección o medición del proceso controlado. C) requieren comunicación entre partes separadas del sistema. D) regulan la presión arterial y la temperatura corporal. E) causan la propiedad de todo o nada del potencial de acción.

Membranas celulares y mecanismos de transporte

C A P Í T U L O

3

David Landowne

O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

Comprender la composición molecular de membranas biológicas. Definir las propiedades funcionales biofísicas de membranas biológicas. Describir clases de canales iónicos, su estructura molecular y sus propiedades biofísicas. Detallar la organización molecular, las propiedades, el control y los papeles funcionales de canales célula-célula. Explicar el movimiento y transporte de sustancias a través de membranas biológicas mediante procesos pasivos. Describir el movimiento y transporte de sustancias a través de membranas biológicas por medio de procesos activos. Entender la importancia fisiológica de dos ejemplos de transporte activo y dos ejemplos de transporte pasivo. Definir presión osmótica. Calcular la osmolaridad de soluciones simples. Estimar los cambios de la osmolaridad en compartimientos corporales causados por beber diversas soluciones simples. Describir los mecanismos fisiológicos para regular la osmolaridad.

Toda célula viva tiene una membrana de superficie que define sus límites y la conectividad de los compartimientos intracelular y extracelular. Las membranas celulares miden alrededor de 10 nm de grosor, y constan de una bicapa lipídica de 3 a 4 nm de grosor, con diversas proteínas embebidas que pueden sobresalir hacia uno u otro compartimiento (véase figura 1-2). Las membranas también delimitan organelos intracelulares, incluso la envoltura nuclear, el aparato de Golgi, el retículo endoplasmático (ER), las mitocondrias, y diversas vesículas (véase figura 1-1). La bicapa lipídica es impermeable a sustancias cargadas o polares. Las proteínas manejan el transporte de iones o moléculas específicos a través de las membranas y, así, controlan la composición de diferentes soluciones a ambos lados. Apoyan la comunicación a través de las membranas y a lo largo de la superficie de la célula, y proporcionan acoplamiento mecánico entre células.

LÍPIDOS Casi todos los lípidos de membrana son glicerofosfolípidos, que tienen un esqueleto glicerol con dos de sus tres grupos —OH esterificados por ácidos grasos, y el tercero esterificado a un grupo fosfato que, a su vez, es esterificado a una molécula pequeña que da su nombre a toda la molécula (figura 3-1). Los glicerofosfolípidos más comunes son la fosfatidilcolina (PC), la fosfatidiletanolamina (PE), y la fosfatidilserina (PS). Las membranas también contienen fosfatidilinositol (PI), que desempeña un papel importante en la emisión de señales dentro del citoplasma. Nótese que la PS y el PI tienen una carga negativa neta. Las membranas de células animales también pueden contener esfingolípidos, incluso fosfoesfingolípido, esfingomielina, que tienen dos cadenas acilo y una cabeza de colina enlazada a fosfato, unida a un esqueleto de serina, y glucoes-

15

16

SECCIÓN II Fisiología celular

R O O P O– O

+

N(CH3)3 HCH

Fosfatidilcolina (PC)

HCH O

O

C=O

C=O +

NH3 HCH

Fosfatidiletanolamina (PE)

HCH

+

NH3

COO–

Fosfatidilserina (PS)

HCH

OH OH OH

HO

OH

Fosfatidilinositol (PI)

FIGURA 31 Glicerofosfolípidos. Junto con el colesterol, forman la bicapa que separa el interior de las células, y apoya las proteínas de membrana embebidas. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

fingolípidos, los cuales tienen azúcares en el grupo cabeza. Las membranas también contienen colesterol, mismo que tiene una estructura en anillo esteroide. Todos estos lípidos son anfipáticos porque tienen grupos cabeza hidrofílicos, que “aman el agua”, y colas acilo hidrofóbicas, que “temen al agua”. El grupo —OH del colesterol es hidrofílico, y el resto es hidrofóbico. Un efecto hidrofóbico surge por la falta de interacciones de hidrocarburos con agua y la fuerte atracción del agua por sí misma. Así, cuando se colocan en un ambiente acuoso, estos lípidos se montan de manera espontánea hacia vesículas de membrana bicapa cerradas. Los lípidos están relativamente libres para difundirse en dirección lateral dentro del plano de las membranas, pero —con la excepción del colesterol— tienen pocas probabilidades de bascular (flip-flop) desde una mitad de la bicapa hacia la otra debido a la hidrofilicidad de los grupos cabeza. La bicapa es asimétrica; los fosfolípidos que contienen colina, PC y esfingomielina están en la mitad externa, y los que contienen amino, PE y PS, en la mitad interna. Además, los glucoesfingolípidos están en la mitad no citoplasmática, y el PI está mirando hacia el citoplasma. La disposición asimétrica se produce a medida que las membranas son ensambladas en el ER. Los fosfolípidos son sintetizados e insertados en el lado citoplasmático de la membrana; a continuación un translocador de fosfolípidos o “flipasa” transfiere PC al lado no citoplasmático. La esfingomielina y los glucoesfingolípidos son producidos en el aparato de Golgi en el lado no citoplasmático.

La facilidad de difusión lateral, o fluidez de membrana, aumenta por la presencia de insaturación o dobles enlaces en las colas de hidrocarburo. Esto forma un codo en la cola y, por ende, empaque menos apretado. A las concentraciones que por lo general se encuentran en membranas biológicas, el colesterol reduce la fluidez debido a su estructura en anillo rígida. Los grupos cabeza glucoesfingolípidos tienden a asociarse uno con otro y reducen la fluidez. Las interacciones de lípidos y proteínas también pueden reducir la fluidez. Hay microdominios colesterol-esfingolípido, o “balsas de lípido” involucrados en el tráfico intracelular de proteínas y lípidos.

PROTEÍNAS Las proteínas intrínsecas de la membrana apoyan el movimiento selectivo de iones y moléculas pequeñas desde un lado de la membrana hacia el otro, detectan un ligando en un lado de la membrana y transmiten una señal al otro lado, y proporcionan enlace mecánico para otras proteínas a ambos lados de la membrana. Las proteínas que mueven materiales a través de la membrana pueden dividirse, desde el punto de vista funcional, en canales, bombas y transportadores. Los canales pueden ser específicos y se pueden abrir y cerrar, pero, cuando están abiertos, facilitan el movimiento de materiales sólo en favor de sus gradientes electroquímicos. Los canales iónicos controlan el flujo de corriente eléctrica a través de la membrana. Las bombas mueven iones en contra de su gradiente electroquímico a

CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte expensas del consumo de ATP. Las bombas mantienen los gradientes que permiten a los canales y los transportadores hacer su trabajo. Los transportadores pueden enlazar el movimiento de dos (o más) sustancias, y pueden mover una de ellas contra su gradiente a expensas de mover la otra en favor de su gradiente. Una proteína es el producto de la traducción de un gen; es una secuencia enlazada y plegada de aminoácidos α elegidos a partir de una paleta con 20 posibles cadenas laterales diferentes. El enlace peptídico entre aminoácidos —CO—NH— tiene una transconformación planar; el plegamiento ocurre de acuerdo con los ángulos de torsión entre el grupo amino y el carbono α (Φ), y entre el carbono α y el grupo carboxilo (ψ). El eje de la hélice α y la hoja β son estructuras secundarias, con ángulos de torsión particulares, que se encuentran en proteínas. La conformación o estructura terciaria de toda la proteína es la relación tridimensional de todos sus átomos. Las proteínas tienen regiones de diversas estructuras secundarias conectadas por enlazadores con estructura menos fácil de caracterizar. Casi todas las proteínas que se comentan en este libro tienen más de una conformación. Así, por ejemplo, un canal puede estar abierto o cerrado. Las estructuras secundarias locales no cambian mucho durante estos cambios conformacionales; más bien el cambio ocurre en la relación entre porciones de mayor tamaño de la molécula. También hay un nivel de organización supramolecular o cuaternario. Algunos canales están hechos de una cadena polipeptídica única, mientras que otros de 4 a 6 cadenas. Muchos canales también tienen proteínas accesorias que modulan su función. Además, la matriz lipídica impone restricciones estructurales sobre las proteínas embebidas. En general, las proteínas son anfipáticas y tienen regiones que son más hidrofóbicas o hidrofílicas, dependiendo de la naturaleza de las cadenas laterales. Las proteínas de membrana ya citadas tienen uno o más segmentos helicoidales α transmembrana (TM) con cadenas laterales hidrofóbicas en contacto con el hidrocarburo del lípido. Si hay más de una hélice involucrada, es posible que tenga residuos hidrofóbicos que miran hacia el lípido y otros grupos que se miran uno a otro en las partes más interiores de la proteína. El patrón general es que la proteína cruce varias veces la membrana, con asas intracelulares y extracelulares entre los segmentos TM. También hay una región N terminal antes del primer segmento y una región C terminal después del último; en la figura 3-3 se muestra un ejemplo. La región N terminal puede estar en uno u otro lado, pero la región C terminal, por lo general, es citoplasmática. Una u otra región terminal, o ambas, pueden ser bastante grandes en comparación con las regiones TM. El plegado TM ocurre conforme la proteína es sintetizada en el ER. Las porciones no citoplasmáticas de la proteína pueden ser glucosiladas en el aparato de Golgi antes de que sean insertadas en la membrana celular. El montaje de la subunidad también puede ocurrir en el ER o en el aparato de Golgi. Para casi todas las proteínas de membrana, sólo se conoce la secuencia primaria. La estructura secundaria puede predecirse mediante análisis de secuencia. La presencia de hélices hidrofóbicas putativas de suficiente longitud se toma como una sugerencia de un segmento TM. Es posible predecir propiedades topológicas o patrón de asas y segmentos TM; esa predicción se ha probado para muchas proteínas al preparar anticuerpos para las porciones extracelulares putativas. Análisis de secuencia de genomas enteros sugieren que

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alrededor de 20% de las proteínas contiene uno o más segmentos TM y, así, son proteínas de membrana. Sólo algunas proteínas de membrana se cristalizaron y sujetaron a análisis de difracción de rayos X. Estos cristales deben incluir moléculas de lípido o detergente para satisfacer las necesidades hidrofóbicas de los segmentos TM. Casi todas las estructuras resueltas son de proteínas bacterianas que se modificaron genéticamente para aumentar la cristalización. Una homología de secuencia fuerte entre la molécula cristalizada y parte de la proteína del ser humano se toma para indicar que tienen estructuras similares. Los canales, las bombas, los transportadores, receptores y moléculas de adhesión celular vienen en muchas variedades para desempeñar varias funciones. En las cinco secciones que siguen se describirán una clasificación taxonómica y las características anatómicas de ejemplos de cada clase funcional. Quizá sea útil volver a esta sección mientras se lee la última parte de este capítulo y las partes del resto del libro en donde se describe la función de estas moléculas en procesos fisiológicos.

CANALES En el capítulo previo, los canales se distinguieron por el mecanismo mediante el cual se abren. Hay canales mecanosensitivos involucrados en procesos sensoriales, canales sensibles a voltaje que participan en la propagación de potenciales de acción, y canales quimiosensitivos comprendidos en la transmisión sináptica. También hay canales que por lo general están abiertos, como los canales que mantienen el potencial de reposo, los canales de agua y canales célula-célula especializados que conectan el citoplasma de una célula con el de otra. En esta sección se describen algunos canales que apoyan diversos mecanismos celulares que se comentarán más adelante en el libro. Esto no es exhaustivo; hay muchos canales y clases de canales que no se mencionan. La actual es una “edad de oro” en el estudio de canales iónicos. La electrofisiología y las biologías molecular y estructural revelan algunas proteínas de membrana asombrosas. Muchos canales iónicos son selectivos y se nombran de acuerdo con el ion que pasa a través de ellos. El primer canal que se cristalizó es el de potasio de potencial de reposo, también conocido como rectificador interno o hacia adentro, o Kir. La razón de este nombre se comenta en el capítulo siguiente, junto con su función. El Kir es un tetrámero con cuatro subunidades idénticas, dispuestas con simetría radial, y un poro que permite el flujo iónico en el eje (figura 3-2A). Cada monómero tiene dos segmentos TM con un asa P extracelular en medio (figura 3-2B; figura 3-4, segmentos 5 y 6). Las cuatro asas P se vuelven a sumergir en la membrana, y juntas forman el revestimiento de un poro que entra hasta alrededor de una tercera parte de la membrana. Este poro se vacía hacia una cavidad intramembranosa de mayor tamaño que se comunica con el espacio citoplasmático. Las ocho hélices forman una pared para la cavidad y rodean también las asas P insertadas. Las hélices TM forman una estructura cónica con la punta hacia el citoplasma. La selectividad del poro para iones potasio depende de los aminoácidos específicos que forman el revestimiento. VGYGD es la secuencia característica del canal de K (figura 3-2C); se encontró en canales de K de más de 200 organismos. Esta porción de la molécula es el filtro de selectividad porque acepta iones K+ y excluye otros iones. El poro se reviste con los grupos oxígeno carbonilo; éstos

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SECCIÓN II Fisiología celular

A

B

C

FIGURA 32 La estructura cristalina de un canal de K rectificador interno (Kir). A) Vista superior de una representación de estructura de cintas, con varillas y esferas para las secuencias GYG. B) Vista lateral con eliminación de dos monómeros; la secuencia GYG es una representación de llenado de espacio. C) Acercamiento de dos secuencias VGYGD y un ion. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)

están en la misma relación entre sí que el oxígeno de las moléculas de agua que coordinan iones K+ en solución debido a su carga positiva y la electronegatividad del oxígeno. En la figura 3-2 se observan dos de los oxígenos coordinadores provenientes de glicinas, justo por debajo de las tirosinas. Iones con cargas o radios diferentes coordinarán agua de manera distinta y, así, tendrán menos probabilidades que los iones K+ de abandonar el agua y entrar al canal de K. En la figura 3-2 se muestra una estructura que se cree que representa un canal de Kir cerrado. Se ha resuelto la estructura de otro canal 2-TM procarionte; sus hélices internas están flexionadas y separadas, lo que crea una vía de entrada amplia. Este segundo canal Kir responde a Ca2+ en su lado intracelular al aumentar su probabilidad de abrirse. El Ca2+ se une al dominio regulador de conductancia de K (RCK) en la parte C terminal de la proteína, que no se muestra en la figura 3-2, lo que induce un cambio conformacional que separa las hélices internas. El Ca2+ y los nucleótidos cíclicos aumentan la probabilidad de abrirse de algunos otros canales 2-TM y 6-TM mediante un mecanismo similar.

Hay ocho subfamilias de canales Kir 2-TM en el genoma del ser humano. Varias son importantes en la electrofisiología cardiaca. El Kir2 (o IK1) es el rectificador interno original descubierto en el músculo cardiaco; se encarga de mantener el potencial en reposo. Los canales Kir3 se abren por medio de receptores acoplados a proteína G (GPCR); en el corazón, se denominan KACh. Los canales Kir 6 se abren cuando la proporción ADP/ATP aumenta. En el corazón, se denominan KATP .

CANALES SENSIBLES A LA DEFORMACIÓN MECÁNICA Los canales mecanosensitivos son una clase diversa de canales no relacionados, desde el punto de vista estructural, que desempeñan muchas funciones diferentes en distintas células. La mecanosensación es importante para el tacto y la audición, y para detectar presión arterial y para la propiocepción, al proporcionar información acerca

CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte

G Y G

P S1

S2

+ + S4 + +

S3

S5

19

S6

C N

FIGURA 33 Características topológicas de un monómero de canales de K dependientes de voltaje (KV). Las seis hélices transmembrana (S1-S6) son características de todos los canales iónicos dependientes de voltaje. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

de la posición, orientación, velocidad y aceleración del cuerpo y sus partes. Los canales se asocian con moléculas accesorias y estructuras celulares que aumentan sus funciones particulares. Las células somáticas no sensoriales también responden a tensión mecánica sin informar al sistema nervioso —por ejemplo, para compensar la hinchazón osmótica o modular la secreción o la contracción. Muchos canales mecanosensitivos son canales catiónicos no selectivos. Algunos son de gran tamaño y permiten que electrólitos y metabolitos pequeños, no así proteínas, crucen la membrana. Las dos estructuras que se resolvieron son bacterianas. Una es un homopentámero, y cada subunidad contiene dos hélices TM. La otra es un heptámero, y cada subunidad contiene tres hélices TM, éstas son estructuras hermosas, pero no aclaran las otras formas de canales mecanosensitivos.

CANALES SENSIBLES A VOLTAJE Los canales de K sensibles a voltaje (KV) se encargan del regreso al estado de reposo, al terminar un potencial de acción. El KV tiene una estructura central similar a la del Kir, y otras cuatro hélices TM en cada subunidad (figura 3-3). El cuarto segmento TM (S4) se distingue porque tiene entre 4 y 8 cadenas laterales con carga positiva (Arg o Lis). S4 es una característica distintiva de canales sensibles a volta-

P S1

N

S2

S3

+ +

S4 + +

S5

S6

je. Se cree que es el sensor de voltaje que se mueve hacia la superficie extracelular cuando el potencial de membrana cambia y causa los cambios conformacionales que llevan a la abertura del canal. Hay nueve subfamilias de canales KV y varias subfamilias más de canales 6-TM, incluso los canales de K activados por Ca; los canales que se activan por hiperpolarización, importantes para la actividad de marcapasos en el corazón, y los canales sensibles a nucleótido cíclico. Las dos últimas familias son canales catiónicos no selectivos. Los canales de Na sensibles a voltaje (Nav) se encargan de la deflexión ascendente del potencial de acción, y apoyan su propagación. Los canales de Ca2+ sensibles a voltaje (Cav) acoplan cambios del potencial de membrana con un incremento de la concentración intracelular de Ca2+, que actúa como un segundo mensajero para controlar diversos procesos intracelulares. Los canales Nav y Cav tienen una estructura similar a los canales KV, excepto porque son moléculas de mayor tamaño únicas que incorporan cuatro dominios, cada uno con segmentos 6-TM un poco diferentes (figura 3-4). Los filtros de selectividad tienen cuatro paredes distintas. El canal Cav tiene cuatro glutamatos característicos (EEEE) en su revestimiento de poro, uno en cada dominio. El canal Nav tiene un patrón DEKA en las cuatro paredes de su poro. Estas cadenas laterales deben estar expuestas a la luz del poro. Las cargas que exponen a la luz y el tamaño del poro determinan la selectividad del canal.

P S1

S2

S3

+ +

S4 + +

S5

S6

P S1

S2

S3

+ +

S4 + +

S5

S6

P S1

S2

S3

S4

S5

S6

C

FIGURA 34 Características topológicas de los canales de Na dependientes de voltaje (Nav). Cuatro dominios un poco diferentes están enlazados juntos en una proteína. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

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SECCIÓN II Fisiología celular

CANALES QUIMIOSENSITIVOS Hay muchos canales quimiosensitivos o sensibles a ligando, los cuales controlan el flujo de iones y, así, generan señales eléctricas en respuesta a sustancias químicas específicas, como acetilcolina (ACh), glutamato, o ATP. Pueden agruparse en tres superfamilias distintas de acuerdo con las características estequiométricas, y las características topológicas de membrana, de sus subunidades. Muchas de éstas se descubrieron por vez primera en farmacología al notar que ciertos compuestos, llamados agonistas, producían corrientes de membrana o alteraban la actividad eléctrica de células y otros compuestos; los antagonistas podían bloquear estos efectos. Para algunas corrientes inducidas por agonista, el ligando se une a la misma molécula que contiene el canal; son los canales sensibles a ligando, que a veces se llaman receptores de ligando ionotrópicos para distinguirlos de los receptores de ligando metabotrópicos, donde el ligando se une a un GPCR y desencadena una cascada química que puede incluir abertura de otros canales, por ejemplo, KACh, antes descritos. Los canales receptores de ACh (AChR) se denominan AChR nicotínicos, o nAChR. El término “nicotínico” indica que a estos receptores se une la nicotina, que también abre los canales. Los nAChR se distinguen de los AChR muscarínicos, que no son canales sino GPCR. Los nAChR se encuentran en las membranas postsinápticas en uniones neuromusculares esqueléticas y en los sistemas nerviosos autónomo y central. Los nAChR mejor estudiados son pentámeros heteroméricos (figura 3-5). Los monómeros tienen cuatro segmentos TM cada uno,

y una región N terminal extracelular grande. En la unión neuromuscular, el nAChR tiene dos subunidades α, con sitios de unión a ACh en la interfaz entre subunidades y lejos de la membrana lipídica. La unión a ACh induce un cambio conformacional que abre el poro formado en el nivel de la membrana lipídica y revestido por el segundo segmento TM de cada una de las cinco subunidades del monómero. Los canales abiertos son muy permeables tanto a Na+ como a K+, un poco permeables a Ca2+, y no permeables a aniones. No son tan selectivos como los canales Kir o sensibles a voltaje. Desde el punto de vista funcional, la permeabilidad al Na+ es más importante (capítulo 7). Los receptores postsinápticos del SNC para glicina (glyR), ácido gammaminobutírico (GABAAR), y serotonina (5HT3R) tienen estructura pentamérica similar, aunque algunos son homoméricos, como lo son algunos nAChR. Los glyR y los GABAAR son selectivamente permeables a aniones y producen potenciales postsinápticos inhibidores (IPSP). Los 5HT3R son selectivos a catión, similares a nAChR, y producen potenciales postsinápticos excitadores (EPSP). Los canales de EPSP del SNC más comunes son los receptores de glutamato (gluR), los cuales tienen una estructura (figura 3-6) que recuerda la de una molécula de Kir invertida, con segmentos TM extra. Los gluR son tetrámeros heteroméricos con tres TM por cada subunidad. Tienen una región extracelular grande con cuatro sitios de unión a glutamato y un asa P que mira hacia el citoplasma; varios gluR diferentes desde el punto de vista funcional se comentan con mayor detalle en el capítulo 7. Todos son selectivos para catión; algunos permiten la entrada de Ca2+ y otros no.

N N

C Afuera Afuera

Adentro Adentro

C β

α γ

α δ

FIGURA 35 Características topológicas de un monómero de

FIGURA 36 Características topológicas de un monómero de

canales receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR), con una vista desde arriba que muestra la disposición de los cinco monómeros.

canales de receptor de glutamato (gluR), con una vista desde arriba que muestra la disposición de los cuatro monómeros. (Modificada con

(Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical

autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/

Books/McGraw-Hill, 2006.)

McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte Los canales sensibles a ATP o receptores P2X (P2XR) tienen dos TM por cada subunidad y tres subunidades por cada canal. “P” se refiere a la sensibilidad a purina; la adenina es una purina. P2 los distingue de los receptores P1, que son sensibles a adenosina y actúan por medio de la adenilil ciclasa (AC). Los receptores P1 a menudo se denominan receptores A (A de adenosina); son GPCR. La cafeína es un antagonista de algunos de los receptores A. Los receptores P2 prefieren ADP o ATP en lugar de adenosina. Los P2XR son canales y los P2YR son GPCR. Los receptores purinérgicos se conocen mejor como reguladores del flujo sanguíneo en los tejidos; también quedaron implicados en varios procesos sensoriales. Otras dos familias de canales tienen miembros quimiosensitivos, pero también cuentan con miembros importantes sin ligandos conocidos; son la familia del canal de sodio epitelial (ENaC) y la familia de receptor de inositol trifosfato (IP3) (IP3R). Los ENaC son importantes en la resorción de sodio a partir de la orina que se forma en los túbulos de la nefrona. Se cree que son tetrámeros heteroméricos, cada uno con dos segmentos TM; estos no son dependientes de voltaje. Se sabe que son regulados mediante control de su inserción y eliminación de la membrana, y puede haber un ligando desconocido para este canal. Hay canales estructuralmente relacionados en invertebrados que tienen ligandos conocidos. Los IP3R y los receptores de rianodina (RyR) relacionados se encuentran en la membrana del ER. Cuando están abiertos, permiten la liberación de Ca2+ desde el ER. El IP3 es un segundo mensajero producido por la acción de la fosfolipasa C (PLC) sobre el lípido de membrana fosfatidilinositol, que con anterioridad fue fosforilado para que sea PIP2. Los RyR también controlan la liberación de calcio, sobre todo en el músculo, a partir del retículo sarcoplasmático. Rianodina se refiere a una toxina que abre de manera parcial estos canales. Los RyR son abiertos por interacción directa con un canal Cav modificado en el músculo esquelético, y por Ca2+ intracelular en el músculo cardiaco. Las funciones de los IP3R y de los RyR se comentan con mayor detalle en los capítulos 9 y 10. Los RyR son homotetrámeros con una enorme región N terminal citoplasmática de 20 nm de diámetro. El peso molecular total para el tetrámero es de alrededor de 2 000 kDa, un tamaño alrededor de 10 veces mayor que el de los canales Nav o KV. Los canales IP3R también son homotetrámeros de alrededor de la mitad del tamaño de los RyR. Se ha predicho que los IP3R tienen seis segmentos TM por cada monómero, y que los RyR tienen de 4 a 12.

CANALES DE AGUA Algunas células requieren más permeabilidad al agua que la que proporciona la bicapa lipídica. Los eritrocitos, que deben cambiar con rapidez de forma para pasar a través de capilares estrechos, y muchas células epiteliales, entre las que destacan las de los riñones, tienen canales de agua especializados o acuaporinas (AQP), que permiten el paso de agua, pero que excluyen iones. Las AQP se encuentran como tetrámeros con cuatro poros funcionales, uno en cada subunidad. Las subunidades tienen seis segmentos TM y dos regiones similares al asa P de canales KV. Una de las asas mira hacia la superficie extracelular, y la otra hacia el citoplasma, y se reúnen en la parte media de la membrana. Las funciones de las AQP y de los ENaC se comentan hacia el final de este capítulo.

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CANALES CÉLULACÉLULA En casi todos los tejidos hay canales que conectan el citoplasma de una célula con el citoplasma de su vecina. Las excepciones son células que flotan con libertad en la sangre y en las células del músculo esquelético. Casi todos estos canales unen células del mismo tipo, pero hay algunas células de diferente tipo con uniones entre ellas. Estos canales se detectaron eléctricamente al mostrar que podía pasar corriente de una célula a otra a través de una sinapsis eléctrica. Más tarde se asociaron con una estructura anatómica que se conoce como unión intercelular comunicante (conexión comunicante), llamada así por su aspecto en micrografías electrónicas. En realidad esta brecha es abarcada por disposiciones de proteínas que coinciden, provenientes de cada célula, con hasta miles de canales célulacélula por cada unión intercelular comunicante. Cada canal célula-célula está formado de dos hemicanales, uno que proviene de cada célula (figura 3-7). También se llaman conexones. Un hemicanal es un hexámero homomérico o heteromérico de proteínas conocidas como conexinas. Hay más de 15 conexinas diferentes con peso molecular entre 25 y 50 kDa. Todas tienen cuatro segmentos TM y dos asas extracelulares, y sus N y C terminales están en el citoplasma. Algunas conexinas, más no todas, pueden formar canales híbridos que unen distintos hemicanales sobre las dos células.

Afuera

Adentro

N

C

Adentro

Afuera

Adentro

FIGURA 37 Características topológicas de la conexina, un monómero de canales célula-célula; vista desde arriba que muestra la disposición de seis monómeros en un hemicanal, y vista lateral que muestra dos membranas celulares con hemicanales alineados. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

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SECCIÓN II Fisiología celular

El poro es de tamaño mucho mayor que los canales iónicos antes descritos. Mide alrededor de 1.2 nm y es permeable a aniones, cationes y metabolitos pequeños, así como a segundos mensajeros, como ATP, cAMP o IP3, no así a proteínas. Experimentalmente, el poro es permeable a moléculas con peso molecular de menos de 1 kDa. Los canales célula-célula permiten que las células en un tejido funcionen de una manera coordinada. Si una célula queda dañada, puede cerrar sus canales célula-célula que van hacia sus vecinas y, así, evitar la pérdida de moléculas pequeñas desde el tejido entero. Este mecanismo de compuerta está controlado por el Ca2+, H+ o voltaje transunión, intracelular. Diferentes conexones tienen sensibilidad distinta a estos tres cambios. El mecanismo de compuerta también puede ser inducido por octanol y anestésicos como halotano. En algunas situaciones, conexones no pareados, o los panexones relacionados, pueden abrirse y permitir que moléculas pequeñas se muevan desde el citoplasma hacia el espacio extracelular. Se insinúa que los panexones tienen un papel en la inflamación y en la respuesta a isquemia al permitir la liberación de ATP para emitir señales a células cercanas a un sitio de fenómeno adverso tisular.

Afuera

2Ko

3Nao

E2 3Na

2K

Adentro P

P

P

Afuera Ocluido Adentro

3Na

2K

P ATP

ADP

BOMBAS Los iones se mueven a través de membranas celulares por medio de canales, bombas y transportadores. Estos son tres mecanismos distintos, y el estudiante debe tener cuidado de no confundirlos. Las bombas crean gradientes iónicos y los mantienen; mueven iones contra el gradiente a expensas de ATP. Los canales usan estos gradientes para producir las diversas señales eléctricas. Los transportadores usan uno o más gradientes; el movimiento de un ion (a menudo Na+) en favor del gradiente está acoplado al movimiento de otra sustancia en contra del gradiente. Dado que consumen ATP, las bombas a menudo se denominan ATPasas. Se describirán cinco bombas con detalle: la bomba de Na/K, la bomba de Ca, y tres tipos de bombas de protones. El primer tipo de éstas se llama bombas tipo P, porque son autofosforiladas durante el ciclo de reacción, o bombas E1-E2, porque tienen dos estados conformacionales principales.

BOMBA DE Na/K La bomba de Na/K, que a menudo se conoce como bomba de Na, mueve tres iones de Na+ hacia afuera de la célula y dos iones de K+ hacia la célula en un ciclo que convierte una molécula de ATP en ADP + Pi. A velocidad máxima, la bomba completa alrededor de 100 ciclos por segundo (cps), lo que significa que el movimiento de iones por cada molécula es mucho menor que el de un canal Nav, lo cual puede permitir el flujo de 1 000 iones/ms hacia la célula. Los canales Nav sólo se abren brevemente cuando la célula está activa; la bomba funciona de manera continua para recuperarse luego de la actividad. La actividad de la bomba se incrementa cuando el Na+ intracelular o el K+ extracelular aumenta, y la bomba actúa de manera homeostática para restituir las concentraciones originales. La bomba de Na es un heterodímero con una subunidad α que tienen los sitios de unión a Na+, K+ y ATP y una subunidad β que se cree que es importante para la inserción en la membrana. La subunidad β tiene un segmento TM; la subunidad α probablemente tiene

Afuera E1 Adentro

2Ki

3Na

ATP

3Nai

2K

ATP

FIGURA 38 El ciclo de la bomba de Na/K. La operación de la bomba en la dirección de las manecillas de la carátula del reloj mueve tres Na+ hacia afuera, y después mueve dos K+ a expensas de convertir un ATP en ADP. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

10. El Na+ y el ATP intracelulares se unen a la forma E1 de la subunidad α, que a continuación es fosforilada y se convierte en la forma E2 (figura 3-8, parte inferior izquierda, avanzando en la dirección de las manecillas del reloj). La forma E2 libera el Na+ hacia el espacio extracelular y se une al K+ extracelular. La estructura cristalina de la forma E2-2K+—Pi hace poco se resolvió. La estructura general de dominios y hélices es similar a la de la bomba de Ca descrita más adelante, pero hay diferencias relacionadas con las funciones específicas de cada bomba. El ciclo continúa cuando el fosfato es separado de la proteína por hidrólisis; la proteína cambia de regreso a la forma E1, libera el K+ dentro de la célula, y después se une a la siguiente carga de Na. A medida que el Na+ y el K+ se mueven de manera alternativa a través de la membrana, la bomba pasa por un estado ocluido en el cual los iones no son accesibles a una u otra solución. Los digitálicos y la ouabaína, un glucósido cardiaco relacionado, suspenden la acción de la bomba al unirse fuera de la célula a la forma E2 cerca del sitio de unión a K+. Los digitálicos se usan para tratar diversas afecciones cardiacas. Es un fármaco peligroso, y debe

CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte

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usarse con precaución, de modo que sólo se bloqueen algunas de las moléculas de la bomba y se dejen otras funcionales. El peligro se complica porque el K+ extracelular antagoniza la unión de digitálicos al impulsar la bomba hacia la forma E1; el médico prudente vigilará la concentración de potasio en sangre durante el tratamiento con digital. La bomba de Na es electrogénica, porque cada ciclo mueve una carga neta hacia afuera de la célula. Esta corriente sólo tiene un pequeño efecto sobre el potencial de membrana, en comparación con el flujo de iones a través de canales, que se comenta en el capítulo siguiente. El movimiento neto de Na+ hacia afuera de la célula evita la acumulación de NaCl en la célula. Si la bomba es bloqueada con glucósidos cardiacos, la célula se hinchará debido al flujo de entrada osmótico de agua siguiendo el NaCl.

CUADRO 3-1 Ubicación de bombas de membrana.

BOMBA DE CA

La bomba tiene ocho subunidades diferentes y más de 20 cadenas polipeptídicas. La porción F0 abarca la membrana y porta los iones H; la F1 se extiende hacia la matriz mitocondrial. Parte del complejo rota alrededor de un eje perpendicular al plano de la membrana, similar a una turbina, a medida que los iones H fluyen a través de ésta. Otra porción, el estator, permanece fija en su posición, y la interacción entre el rotor y el estator produce una secuencia de estados conformacionales que favorece la síntesis de ATP. En presencia de ATP alto, ADP bajo y gradiente de protón nulo, el proceso puede revertirse para bombear H+.

Hay dos bombas de Ca importantes, una que bombea Ca2+ desde el citoplasma hacia el espacio extracelular, y otra, la bomba SERCA, que bombea Ca2+ desde el citoplasma hacia la luz del retículo sarcoplasmático o el ER. Se cree que tienen mecanismos similares; ambas son bombas E1-E2 tipo P que mueven dos iones Ca2+ hacia afuera del citoplasma y 2 o 3 iones H+ hacia el citoplasma por cada ATP consumido. La estructura de la bomba SERCA se ha resuelto en varios estados diferentes. Es una molécula alta, de alrededor de 15 nm de alto y 8 nm de grosor, que se extiende en su mayor parte fuera de la membrana sobre el lado citoplasmático. Hay 10 segmentos TM. La pieza de la cabeza citoplasmática consta de los dominios actuador (A), de unión a nucleótido (N) y de fosforilación (P). Los tres dominios citoplasmáticos están divididos en el estado E1 • 2Ca, pero se reúnen para formar una pieza de la cabeza compacta en los otros estados. Este movimiento se transmite hacia la porción de la membrana a través de las hélices 1 a 3, fija al dominio A, y 4 y 5, fijas al dominio P, para permitir que el Ca2+ se libere en el lado no citoplasmático. La distancia entre los sitios de unión a Ca2+ y el sitio de fosforilación es de más de 5 nm.

Bomba

Tipo de célula

Membrana

Inhibidor

Na/K

Todas

Superficie

Digital

Ca

Todas

Superficie y ER

Tapsigargina

H/K

Intestino, riñón

Superficie

Omeprazol

H tipo F

Todas

Mitocondrias

Oligomicina

H tipo V

Todas

Superficie y vesículas

Bafilomicina

BOMBAS DE H TIPO V Las bombas de H tipo V también son complejos proteínicos de hasta 14 subunidades con rotores y estatores. Mueven protones hacia vacuolas y otros orgánulos intracelulares, como lisosomas, el aparato de Golgi, y vesículas secretoras. El gradiente de H+ que se produce a través de membranas de vesículas sinápticas se usa para impulsar el empaque de neurotransmisores (véanse figuras 7-3 a 7-5). Estas bombas se encargan del H+ que es secretado por osteoclastos para disolver huesos, y de la secreción de H+ en el riñón y el epidídimo (cuadro 3-1).

BOMBA DE H/K La bomba de H/K secreta ácido hacia el estómago al bombear dos iones H+ fuera de las células parietales de las glándulas gástricas y dos iones K+ hacia la célula, mientras divide una molécula de ATP. Bombas similares también operan en las células epiteliales en el intestino y el riñón; esta es una bomba tipo P E1-E2, y tiene una subunidad β, similar a la bomba de Na/K. La bomba de H/K es inhibida por el omeprazol y otros fármacos similares que se usan en el tratamiento de pirosis frecuente.

BOMBAS DE H TIPO F La bomba de H tipo F más importante, por lo general, corre en reversa como la F0-F1 ATP sintasa que se encuentra en las mitocondrias. Este complejo proteínico permite que fluyan protones en favor de su gradiente electroquímico, y convierte el flujo de 10 protones para formar tres ATP a partir de ADP. Los gradientes de hidrógeno se producen mediante metabolismo oxidativo en mitocondrias.

TRANSPORTADORES Los transportadores mueven iones y otras moléculas pequeñas a través de la membrana, y no son canales ni bombas. A veces la palabra transportador se usa en el sentido general para incluir todos los mecanismos de transporte, y transportador secundario se utiliza para distinguir este grupo. Los transportadores pasan por un cambio conformacional según transportan; en este aspecto son similares a las bombas y distintos de un canal abierto. A diferencia de una bomba, no consumen ATP. Se cree que casi todos los transportadores tienen 12 segmentos TM en dos grupos de seis, con un asa citoplasmática de mayor tamaño entre ellos. Algunos tienen seudosimetría doble y asas P que miran hacia ambas superficies. Hay tres categorías generales de transportadores: uniportadores, simportadores o cotransportadores, y antiportadores o intercambiadores (figura 3-9). El transportador de glucosa (GLUT) es un uniportador que facilita la difusión de glucosa en favor de su gradiente de concentración hacia muchas células que consumen glucosa. También facilita el

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SECCIÓN II Fisiología celular El intercambiador de Cl/HCO3, que también se conoce como el intercambiador aniónico (AE), es importante para mover CO2 desde los tejidos hacia los pulmones. El CO2, producido por el metabolismo en las células se convierte en bicarbonato por la anhidrasa carbónica en los eritrocitos, y el HCO3– se mueve hacia el plasma en intercambio por cloruro por medio de AE. El proceso se revierte a medida que la sangre pasa por los pulmones y el CO2 se mueve hacia el aire para ser exhalado. Este proceso se analiza en el capítulo 37.

Uniportador

Simportador

Antiportador

FIGURA 39 Tres tipos de transportadores. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

movimiento de glucosa desde las células que liberan glucosa al desintegrar glucógeno, y desde superficies basales de células epiteliales que revisten los intestinos y los túbulos renales (figura 3-14). El cotransportador de Na-glucosa (SGLT) es un simporte que transporta glucosa hacia células epiteliales intestinales y renales a través de sus superficies apicales contra el gradiente de concentración de glucosa. La energía que se requiere para este transporte proviene del movimiento de uno o dos iones sodio en favor de su gradiente electroquímico por cada molécula de glucosa transportada. Un cotransportador de Na/glutamato recupera glutamato que se usa como un neurotransmisor en sinapsis en el SNC (véase figura 7-4). Acopla el movimiento corriente abajo de tres iones Na+ y un ion K+ al transporte corriente arriba de un glutamato. Hace poco se resolvió la estructura de un transportador de glutamato bacteriano, que se cree que es similar al de seres humanos. Tiene ocho segmentos TM y dos asas P, una que mira el citoplasma y otra el exterior. Se cree que movimientos relativamente pequeños de la proteína pueden transferir el glutamato desde un asa P a la otra y, así, a través de la membrana. Hay un antiportador de H/glutamato que usa el gradiente de H+, establecido por una bomba tipo V, a través de la membrana que rodea vesículas sinápticas para concentrar glutamato dentro de la vesícula (véase figura 7-4). Hay muchos cotransportadores impulsados por Na para mover otras moléculas pequeñas hacia las células, y transportadores impulsados por H para mover algunos materiales hacia vesículas. Algunos de estos transportadores son blancos para intervención farmacológica; por ejemplo, la fluoxetina actúa sobre un cotransportador de Na/serotonina. Otros se comentan más en el capítulo 7. Algunos aniones son cotransportados con sodio; por ejemplo, el simportador Na/I concentra yodo hacia las células foliculares tiroideas. El intercambiador de Na/Ca (NCX) es un importante regulador de la concentración intracelular de Ca2+. Tres iones sodio que se mueven en favor de su gradiente electroquímico hacia la célula pueden mover un ion calcio hacia afuera, o viceversa; todos los intercambiadores pueden correr en una u otra dirección dependiendo de los gradientes relativos. El efecto de la digital sobre el músculo cardiaco es aumentar el Na intracelular al inhibir la bomba de Na/K. El Nai+ alto significa que hay menos gradiente hacia adentro para el Na+ y, por ende, menos flujo de salida de Ca2+ por medio de NCX. Esto aumenta el Cai2+ y produce una contracción más fuerte (capítulo 23).

TRANSPORTADORES ABC Este grupo mixto de proteínas de transporte de 12 TM contiene una secuencia de aminoácidos secuencia de unión a ATP (ABC) característica y, en ausencia de información más específica, se supone que consume ATP mientras transporta algún material a través de la membrana. Dos transportadores ABC merecen mención aquí, el transportador de resistencia a múltiples fármacos (MDR), que es una bomba, y el regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que es un canal. El MDR1 produce extrusión de fármacos hidrofóbicos a través de la membrana celular. Se cree que actúa de algún modo como la flipasa y produce extrusión de los fármacos sin mucha especificidad. Una amplia variedad de células en el tracto GI, el hígado y el riñón, expresan proteínas MDR; éstas pueden frustrar al médico que intenta proporcionar fármacos para tratar cáncer entre estas células. El CFTR es una proteína que, cuando está mutada, lleva a fibrosis quística. La proteína natural es un canal de cloruro que requiere fosforilación por la proteína cinasa A (PKA) e hidrólisis de ATP adicional por la proteína CFTR activada para abrirse. El Cl– se mueve en favor de su gradiente electroquímico. La fibrosis quística ocurre debido a la falta de transporte de Cl– en el conducto pancreático (y por ende del cístico). El Cl– disminuido lleva a decremento del agua, y la secreción rica en proteína se hace espesa y puede bloquear los conductos que después se hacen fibróticos. Antes del desarrollo de terapia de reemplazo por vía oral para las enzimas pancreáticas faltantes, muchos pacientes con CF morían por complicaciones de malnutrición. Ahora el principal problema es el espesamiento del moco en los pulmones debido a secreción insuficiente de líquido.

RECEPTORES DE MEMBRANA La palabra receptor proviene de estudios farmacológicos, en los cuales designa el sitio de acción o la molécula sobre la cual actúa una pequeña molécula de interés, quizás una hormona o neurotransmisor. Aquí se usa en un sentido más restrictivo para significar moléculas que abarcan la membrana, sobre las cuales actúa la molécula pequeña en la superficie externa, y que desencadenan alguna acción dentro de la célula cuando la molécula pequeña está presente. También hay receptores intracelulares, por ejemplo, el receptor de hormona esteroide. Las hormonas esteroides y fármacos relacionados pueden cruzar la bicapa lipídica y unirse a estas proteínas intracelulares. También se excluyen los canales quimiosensitivos, aunque algunos farmacólogos les gusta llamarlos receptores ionotrópicos. Hay dos categorías principales de estos receptores de membrana: los GPCR y los receptores ligados a enzima o catalíticos.

CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte

Agonista

AC

Efector

GPCR

P

β/γ Proteína G

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α ATP

cAMP

PKA

FIGURA 310 La vía de emisión de señales Gαs. La unión de agonista al receptor acoplado a proteína G causa la disociación de la subunidad α, lo cual hace que la adenilil ciclasa aumente la concentración de cAMP. Esto, a su vez, hace que la proteína cinasa A fosforile una proteína efectora (en este caso un canal). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G Los GPCR tienen siete segmentos TM con una N terminal extracelular. Están acoplados a una proteína de unión a GTP trimérica compleja. Cuando una hormona o un neurotransmisor interactúa con un GPCR, induce una conformación en el receptor que activa una proteína G heterotrimérica en la superficie de la membrana interna de la célula (figura 3-10). En el estado heterotrimérico inactivo, el GDP está unido a la subunidad Gα. En el momento de la activación se libera el GDP, se une GTP a Gα, y después Gα-GTP se disocia de Gβγ y del receptor. Tanto Gα-GTP como Gβγ a continuación están libres para activar otras proteínas de membrana. Casi toda la Gα y la Gγ están lipidadas; tienen un ancla de lípido fija de manera covalente en la bicapa de la membrana. La duración de la señal de la proteína G está determinada por la tasa de hidrólisis de GTP intrínseca de la subunidad Gα y la reasociación subsiguiente de Gα-GDP con Gβγ. Hay más de 2 000 GPCR predichos en el genoma del ser humano, más de 5% de todos los genes. Más de 800 son receptores olfatorios; otros detectan casi todos los neurotransmisores y muchas hormonas. Los GPCR también detectan luz en el ojo (figura 5-2). Distintas células tienen diferentes paletas de GPCR acoplados a distintas proteínas G que controlan diferentes grupos de reacciones intracelulares. Sólo hay alrededor de 16 subunidades de Gα distintas, y aún menos Gβγ. Tres clases de subunidades de Gα inician casi todos los eventos subsiguientes descritos en este libro. Gαs estimula la adenilil ciclasa (AC), Gαi inhibe la AC, y su βγ asociada activa de manera directa canales KACh, y Gαq estimula una fosfolipasa (PLCβ). La AC produce cAMP que puede influir de manera directa sobre algunos canales. El cAMP también activa la proteína cinasa A (PKA) al disociar las subunidades reguladoras de las subunidades catalíticas. La PKA fosforila muchas proteínas, lo que altera la actividad de las células. La PLCβ divide el fosfolípido de membrana PI para producir

IP3 y diacilglicerol (DAG). Como se describió, IP3 se une a los canales IP3R, lo que aumenta el Cai, que a su vez desencadena diversas reacciones. En capítulos subsiguientes se describen con mayor detalle varios ejemplos de cascadas iniciadas por GPCR. Las toxinas que están detrás de dos enfermedades infecciosas, el cólera y la tosferina, ADP-ribosilan subunidades Gα, lo que lleva a activación constitutiva. En el cólera, la Gα activada en el tejido epitelial intestinal estimula la AC, las concentraciones de cAMP aumentan, y los canales de cloruro CFTR se abren, lo que lleva a diarrea acuosa. Las personas con fibrosis quística pueden ser resistentes al cólera porque tienen menos canales de cloruro funcionales. No está clara la patogenia celular de la tosferina.

RECEPTORES LIGADOS A ENZIMA Muchos receptores ligados a enzima son receptor tirosina cinasas (RTK) y actúan al fosforilar cadenas laterales de tirosina en otras proteínas, que a su vez pueden fosforilar otras proteínas. Algunos receptores ligados a enzima no son cinasas por sí mismos, sino que están acoplados a una proteína asociada que fosforila otras proteínas. Algunos receptores ligados a enzima son guanilil ciclasas, tirosina fosfatasas, o serina cinasas. Casi todos los factores de crecimiento y de diferenciación actúan al unir RTK específicos. El receptor de insulina es un RTK que fosforila una familia de sustratos que se conocen como sustratos receptores de insulina; éstos estimulan cambios del metabolismo de glucosa, proteína y lípido, y desencadenan también la vía de emisión de señales Ras, lo que activa factores de transcripción que promueven el crecimiento. Los receptores de interferón y las moléculas CD4 y CD8 sobre la superficie de linfocitos T, son ejemplos de receptores que están acoplados a tirosina cinasas citoplasmáticas.

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SECCIÓN II Fisiología celular

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR Casi todas las células, excepto los eritrocitos, tienen proteínas de membrana integrales que se fijan a la matriz extracelular o con moléculas de adhesión sobre células vecinas; estas moléculas se mantienen junto el tejido, y pueden permitir la transmisión de fuerzas mecánicas de una célula a otra. Pueden actuar como señales durante el desarrollo, de modo que una célula puede reconocer otra. También pueden trabajar como receptores, al informar al interior de la célula que tienen algo unido. Algunos son controlados desde el interior, y sólo se unen cuando se recibe alguna señal. Las integrinas son ejemplos de moléculas de adhesión de la matriz celular. Tienen un segmento TM único y enlazan células a fibronectina o laminina en la matriz extracelular. Las cadherinas son moléculas de adhesión célula-célula dependientes de Ca; son glucoproteínas con un segmento TM único, y se cree que se unen de manera homofílica (a otra copia de la misma molécula) a cadherinas en la otra célula. Se han encontrado cadherinas en muchas sinapsis neurona-neurona. Hay una familia grande de moléculas de adhesión celular, de las cuales las N-CAM son las que se entienden mejor. Las N-CAM se encuentran sobre diversos tipos de células y en casi todas las células nerviosas. Al igual que las cadherinas, las N-CAM tienen un segmento TM único y se unen de manera homofílica, pero difieren en que no requieren Ca2+ para unirse. Las moléculas de adhesión intercelular (ICAM) son una clase relacionada que se expresa sobre la superficie de células endoteliales capilares que fueron activadas por una infección en el tejido circundante. Se unen de manera heterofílica (a una molécula diferente) a integrinas sobre leucocitos y los ayudan a moverse hacia el sitio de infección. Las selectinas son proteínas de unión a carbohidrato sobre la membrana de células endoteliales, que reconocen azúcares sobre la superficie del leucocito, y forman el enlace inicial, que es fortalecido por las ICAM.

TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANAS CELULARES Desde un punto de vista funcional, la exposición sobre el transporte de materiales a través de membranas celulares puede dividirse en transporte pasivo, en el cual los materiales se mueven en favor de su

Flujo

gradiente de concentración, y transporte activo, que crea estos gradientes o los mantiene.

TRANSPORTE PASIVO Difusión simple Algunos materiales pueden moverse en favor de su gradiente de concentración mediante difusión simple a través de la bicapa lipídica. Moléculas pequeñas, sin carga, como O2, CO2, NH3, NO, H2O, esteroides y fármacos lipofílicos pueden entrar a las células o salir de las mismas mediante difusión simple. El flujo neto de estos compuestos a través de la membrana es proporcional a la diferencia de sus concentraciones en los dos lados, o como se expresa en la ecuación que sigue: J1→2 = –P(C2 – C1) = –PΔC

(1)

Con el sistema de unidades centímetro-gramo-segundo (CGS), J1→2 es el número de moles que se mueven a través de 1 cm² de membrana desde el lado 1 hacia el lado 2 cada segundo, y C1 y C2 son los números de moles del material por centímetro cúbico de solución en los dos lados. P, la constante de proporcionalidad, se llama permeabilidad de la membrana a este material en centímetros por segundo. La ecuación se escribe con el signo de menos, al principio, para ayudar a recordar que el flujo se mueve en favor del gradiente de concentración. Esta relación se muestra gráficamente en la figura 3-11. La ecuación (1) es la primera ley de Fick; puede usarse para describir el flujo de sustancias simples sin carga a través de cualquier membrana. Por ejemplo, es útil para describir el movimiento de oxígeno desde el aire hacia los alvéolos de los pulmones y hacia la sangre, a través de las células del epitelio alveolar y el endotelio capilar. Una sustancia con carga también estará influida por la diferencia de potencial eléctrico a través de la membrana de una manera que se comentará en el siguiente capítulo. Si no hay diferencia de potencial a través de la membrana, la ley de Fick también es aplicable a sustancias cargadas. La permeabilidad describe una propiedad de una membrana particular en relación con una sustancia particular. La membrana se considera permeable, mientras que se dice que las sustancias son permeantes o que permean. La permeabilidad será proporcional a

Flujo

Vmáx

Concentración

Km

Concentración

FIGURA 311 La dependencia de concentración de la difusión simple (izquierda) y de la difusión facilitada (derecha). (Reproducida con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte la capacidad de la sustancia para dividirse hacia la membrana, y para difundirse dentro de la membrana. La permeabilidad será inversamente proporcional al grosor de la membrana. Por lo general, no es fácil o necesario conocer estos tres factores por separado, pero es necesario apreciar que el engrosamiento de la membrana compleja entre el alvéolo y la sangre capilar pulmonar reducirá el movimiento de oxígeno hacia la sangre. A veces es conveniente pensar en la ley de Fick al expresar que el flujo neto de una sustancia es igual al flujo de entrada unidireccional (PC0) menos el flujo de salida unidireccional (PCi). La permeabilidad es una medida de la facilidad con la cual un soluto cruza una membrana. Las bicapas lipídicas simples son permeables a moléculas pequeñas, sin carga; la permeabilidad al agua es de alrededor de 10–3 cm/s. Así, el agua se equilibra a través de una membrana celular en algunos segundos. La urea es moderadamente permeable (P = 10–6 cm/s), y su tiempo de equilibrio es de algunos minutos. Las moléculas orgánicas pequeñas hidrofílicas, como la glucosa o aminoácidos no cargados, son menos permeables, con P = 10–7 y tiempos de equilibrio de horas; los iones son, en esencia, impermeables, con P = 10–12 cm/s y tiempos de equilibrio de muchos años.

Difusión facilitada Muchas sustancias, como la glucosa o la urea, entran con facilidad a las células a pesar del hecho de que la bicapa lipídica es impermeable a ellas. El flujo de estos materiales es descrito por la ley de Fick sólo para concentraciones bajas. A concentraciones más altas, el flujo se satura a un valor máximo (figura 3-11). Esta conducta puede describirse mediante la ecuación de Michaelis-Menten, que también se usa para describir cinética enzimática. El flujo unidireccional es dado por la ecuación que sigue: JmáxC J = _____ C+K

(2)

m

donde Jmáx es el flujo máximo y Km es la afinidad o la concentración a la cual el flujo es de la mitad de su valor máximo. Esta propiedad saturable del flujo sugiere que hay un número fijo de sitios en los cuales el flujo puede tener lugar. Asimismo, como en el caso de las enzimas, puede ser posible demostrar la competencia de diferentes sustancias por el mismo sitio, o inhibición no competitiva de los sitios de transporte. Los sitios son selectivos para una sustancia particular o un grupo de sustancias que transportarán o que permitirán la competencia por el transporte. La selectividad, afinidad y Jmáx son tres cualidades independientes de los sitios; se encontrarán con distintos valores en diferentes sistemas. La difusión facilitada ahora se entiende en términos de canales o transportadores. Casi todos los canales tienen afinidad baja o valores de Km altos; no están saturados en condiciones fisiológicas normales. Tres uniportadores de glucosa, GLUT1, GLUT3 y GLUT4 (que están regulados por insulina), se encuentran en muchos tejidos, y tienen afinidad alta por la glucosa; están saturados a todas las concentraciones fisiológicas. GLUT2, que se encuentra en tejidos que transportan grandes flujos de glucosa (como el intestino, el riñón y el hígado), tiene afinidad baja por la glucosa, y el flujo de entrada a través de transportadores GLUT2 aumenta conforme se incrementa la concentración de glucosa.

27

TRANSPORTE ACTIVO Las bombas proporcionan transporte activo primario, que mueve materiales contra sus gradientes electroquímicos a expensas de ATP. La bomba de Na/K mueve Na+ hacia afuera de la célula y K+ hacia la célula; ambos iones se mueven contra sus gradientes respectivos. La bomba SERCA mueve Ca2+ contra su gradiente desde el citoplasma hacia la luz del ER. Los cotransportadores e intercambiadores pueden proporcionar transporte activo secundario, usando un gradiente producido por el transporte activo primario para mover otro material contra su gradiente. Muchos transportadores acoplan el movimiento de Na+ o H+ en favor de su gradiente electroquímico con el movimiento de otra sustancia contra su gradiente. El NaGLUT y el antiportador H/glutamato son dos ejemplos de mecanismos de transporte secundario. El flujo mediante bombas y transportadores puede describirse con ecuaciones similares a la ecuación (2), modificadas para incluir la afinidad por cada sustancia y por ATP. Cuando más de un ion a la vez está involucrado en las reacciones en una molécula de bomba o de transportador, la ecuación también debe modificarse para reflejar esta cooperatividad. Así, el flujo de salida de sodio a través de la bomba de Na/K tiene una relación sigmoide con la concentración interna de Na+.

ÓSMOSIS La vida está asociada con el movimiento de agua. El cuerpo del ser humano está conformado, en su mayor parte, por agua, y depende de manera vital de su aporte. El agua es una molécula pequeña, pero abundante. No es mucho más grande que un átomo de oxígeno; mide alrededor de 0.2 nm de diámetro transversal —lo bastante pequeña como para intercalarse entre otras moléculas, incluso en algunos cristales—. Un mol de agua contiene 18 mL; así, el agua pura es 55 mol/L. Esta concentración es varios cientos de veces más alta que las concentraciones de Na+, K+ o Cl– en el organismo, que son las siguientes más altas. Más de 99% de las moléculas en el cuerpo es H2O. Puesto que las moléculas son pequeñas, se mueven con facilidad; dado que son tan abundantes, sus movimientos tienen importancia para la salud del ser humano. Hay 2 o 3 mecanismos separados para el movimiento de agua: flujo masivo, difusión molecular y, quizá, bombeo molecular. Cuando se quita el tapón de una tina de baño o el corazón late, hay flujo masivo de líquido en respuesta a una fuerza mecánica externa —un empuje o un tirón. La fuerza impulsora para el flujo masivo es la presión mecánica que por lo regular se produce por empuje o por gravedad. La difusión molecular u ósmosis es un proceso pasivo mediante el cual el agua se difunde desde áreas de concentración alta de agua hasta aquellas de concentración baja. Hay una concentración alta de agua donde hay concentración baja de solutos, y viceversa. El agua puede difundirse a través de casi todas las membranas celulares de manera directa a través de la bicapa lipídica o al viajar a través de AQP. Muchas células producen AQP, porque la difusión simple no permite suficiente flujo de agua. Algunas células renales insertan AQP en respuesta a hormona antidiurética (ADH), de modo que aumente el flujo de agua desde la orina que se forma, de regreso hacia la sangre, lo que conserva agua. Este tipo pasivo de movimiento de agua se

28

SECCIÓN II Fisiología celular

llama flujo osmótico, y la fuerza impulsora asociada es el gradiente de concentración del agua. El agua también puede transportarse a través de membranas a expensas de energía por el cotransportador de Na-glucosa (SGLT). El transporte TM de dos iones Na+ y una molécula de azúcar se asocia con el flujo de entrada de 210 moléculas de agua, independiente del gradiente osmótico. La energía podría provenir de permitir que el Na+ se mueva en favor de su gradiente de concentración. Este bombeo molecular sería un mecanismo de transporte activo secundario, y podría explicar casi la mitad de la captación diaria de agua a partir del intestino delgado. La presión osmótica es la presión mecánica necesaria para producir un flujo de agua igual y opuesto al flujo osmótico producido por un gradiente de concentración de agua. En células animales, esta presión no se desarrolla a través de la membrana celular porque las células cambiarán su volumen en respuesta al flujo osmótico. El concepto de presión osmótica es similar a (e históricamente precedido por) el potencial de equilibrio de Nernst, un potencial eléctrico que produce un flujo de iones igual y opuesto a un flujo producido por un gradiente de concentración. El potencial de Nernst se comenta en el capítulo 4. Si dos soluciones diferentes están en contacto, la presión osmótica, π, entre ellas es: (3)

π = RTΔc

donde R es la constante de gases molar (número de Avogadro multiplicado por la constante de Boltzmann), T la temperatura absoluta, y Δc la diferencia de concentración de todos los solutos impermeables. La diferencia de concentración se refiere a la concentración molar sumada de todas las partículas que se crean cuando el soluto está disuelto en agua. Se mide como la osmolaridad, es decir, la suma de los moles de cada componente de la solución. Una solución 2 mM de MgCl2 contiene 6 miliosmoles (mOsm) por litro de solución, dos para el Mg2+ y dos para cada Cl–. La osmolaridad de esta solución es de 6 mOsm. Una solución de NaCl 3 mM y una de urea 6 mM tienen la misma osmolaridad porque tienen el mismo número de partículas por litro de solución. Se dice que son isoosmóticas. La osmolalidad de una solución puede medirse por el cambio que produce en el punto de congelación o presión de vapor. La osmolalidad se refiere a moles de soluto por kilogramo de solvente, mientras que la osmolaridad se refiere a moles de soluto por litro de solución. Dado que 1 L de cualquier líquido corporal contiene una cifra muy cercana a 1 kg de agua, la distinción es de interés académico en situa-

300 mM NaCl

150 mM NaCl

300 mM urea

Volumen celular

150 mM NaCl

ciones clínicas, y el lector tal vez escuche los términos usados como sinónimos. Asimismo, las presiones reales rara vez se comentan; más bien, se mencionan los osmoles. La tonicidad es un concepto que se relaciona con la osmolaridad, pero es un caso especial para las células. Se dice que una solución es isotónica si no causa ni disminución del volumen de células ni tumefacción de las mismas. Una solución de NaCl 150 mM (9 g/L o 0.9%) es isotónica para las células de mamífero, e isoosmótica para el contenido de la célula. Una solución de urea 300 mM también es isoosmótica para el contenido de la célula, pero una célula colocada en esta solución se hinchará y por último mostrará lisis o estallará (figura 3-12). La solución de urea es hipotónica; tiene insuficiente tonicidad para evitar que la célula se hinche. Difiere de la solución de NaCl porque la urea puede cruzar la membrana celular. La adición de un material permeable a una solución aumenta su osmolaridad, pero no su tonicidad. La adición de más solutos impermeables hace una solución hipertónica; una solución de NaCl 300 mM es hipertónica y hará que las células disminuyan de volumen. Si se añade un soluto permeable a una solución isotónica (p. ej., urea 300 mM + NaCl 150 mM), las células disminuirán de volumen de manera transitoria y después volverán a su volumen original (figura 3-13). La tasa a la cual disminuyen de volumen es proporcional a la permeabilidad de la membrana al agua; la tasa a la cual se recupera el volumen es proporcional a la permeabilidad de la urea. Si se vuelve a añadir la solución de NaCl 150 mM original, ocurrirán los efectos opuestos. Las células se hincharán a medida que entra agua con rapidez, y después vuelven a su volumen original conforme la urea (y el agua) sale de la célula. En algunos casos, es conveniente considerar un coeficiente de reflexión como una descripción de la permeabilidad de solutos. El movimiento de agua a través de paredes capilares depende de la diferencia de presión mecánica o hidrostática, y de la diferencia de presión coloidosmótica debido a diferencias de la concentración de proteína en el plasma y el líquido intersticial. Si la pared capilar es impermeable por completo a las proteínas, se dice que tiene un coeficiente de reflexión de 1.0. Si las paredes empiezan a permitir escape, el coeficiente de reflexión disminuye, entran proteínas al espacio intersticial, y van seguidas por agua. El movimiento de agua en todo el cuerpo se relaciona con dos compartimientos: intracelular y extracelular. El compartimiento extracelular tiene dos subcompartimientos: el líquido plasmático en los vasos sanguíneos y el líquido intersticial, que baña el resto de las células. El plasma y el líquido intersticial están separados por las

Tiempo

FIGURA 312 Las células disminuyen de volumen en soluciones hipertónicas, y se hinchan en soluciones hipotónicas. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte

150 mM NaCl + 300 mM urea

150 mM NaCl

Volumen celular

150 mM NaCl

29

Tiempo

FIGURA 313 La adición de urea causa disminución de volumen transitoria, pero no cambia la tonicidad de estado estable. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

paredes capilares, que son libremente permeables a todas las moléculas pequeñas e iones, pero en circunstancias normales evitan que las proteínas plasmáticas entren al líquido intersticial. Las proteínas tienen una carga negativa neta general al pH de la sangre. El equilibrio que surge con proteínas impermeables e iones libremente permeables se llama equilibrio de Gibbs-Donnan. Este efecto produce pequeños gradientes de concentración de iones (> gNa, el potencial de membrana estará cerca de EK; si gNa >> gK, estará cerca de ENa, y si son iguales, estará a la mitad entre ambos. Si la membrana sólo es permeable a estos dos iones, y no hay una fuente externa de corriente eléctrica, el potencial de membrana siempre estará entre EK y ENa. Estos conceptos se harán más útiles cuando las conductancias cambien, como se muestra en los tres capítulos siguientes. Cuando la membrana en reposo es preferentemente permeable a potasio, el potencial en reposo es sensible a la concentración externa de potasio (figura 4-6). Aumentar el K externo llevará el potencial de membrana más cerca a cero, o despolarizará la membrana. La membrana en reposo en su ambiente iónico normal se considera polarizada. Un cambio de potencial en la dirección positiva, hacia 0 mV, es una despolarización. Un cambio en la otra dirección, que hace el potencial de membrana más negativo, es una hiperpolarización.

El Ko aumentado despolariza membranas porque reduce el gradiente de K+ a través de la membrana y hace que EK esté más cerca de cero. Esto reduce la tendencia del K+ a salir de la célula, de modo que el equilibrio se alcanza a un potencial menos negativo. El Ko+ aumentado es un estado peligroso, en potencia mortal, porque las células excitables requieren el potencial de reposo normal para permanecer excitables. Quizá la duplicación de la concentración de K+ en sangre (hiperpotasemia) altere la función del músculo cardiaco.

LOS CANALES KIr APOYAN EL POTENCIAL DE REPOSO Algunas células, entre las que destacan las de músculo cardiaco y esquelético, tienen canales Kir que están abiertos y, así, conduciendo, al potencial de reposo, y se cree que son el principal contribuyente a la conductancia de K en reposo. Estos se nombraron rectificadores internos o hacia adentro cuando se demostró en experimentos que la corriente hacia adentro a través de ellos, cuando el potencial de membrana estuvo hiperpolarizado más allá de EK, fue de mayor tamaño que la corriente hacia afuera observada cuando la membrana estuvo despolarizada. Tal vez es un nombre poco afortunado porque, en la vida normal, las membranas nunca experimentan una hiperpolarización tan grande. Los aspectos importantes de la función de este canal son estar abierto para el movimiento hacia afuera de potasio cerca del potencial de reposo, y después hacerse no conductor cuando la célula está despolarizada. Se observará que este bloqueo en el estado despolarizado es importante para los potenciales de acción del músculo cardiaco (capítulo 6). El Kir no es un canal sensible a voltaje. El bloqueo surge porque el Mg2+ u otros cationes polivalentes en el citoplasma intentan pasar por el canal cuando están despolarizados y quedan atorados, lo que evita que el K+ use el canal. Si se estudian los canales en condiciones sin cationes polivalentes, conducen K+ igual de bien en ambas direcciones.

0

Potencial de membrana (mV)

–20 –40 –60 –80 –100

EK = 60 mV log [K]o/155

–120 –140 –160

1

10 [K]o mM (note la escala logarítmica)

100

FIGURA 46 El potencial de membrana observado en función de la concentración externa de K+. La línea continua es la predicción teórica para una membrana que sólo es permeable a K+. Advierta la escala de concentración logarítmica. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

39

CAPÍTULO 4 Canales y control del potencial de membrana

ECUACIÓN DE GOLDMAN-HODGKIN-KATZ Si se conocen las permeabilidades, más que las conductancias, se puede calcular un potencial de membrana usando la ecuación teórica de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK) o de campo constante: P Na + + P K + + P Cl − PNaNai + PKKi + PClClo

Na o K o Cl i V = 60 mV log10 ___________________ + + −

(7)

Al igual que en la ecuación (6), la ecuación de GHK se simplifica a la ecuación de Nernst si sólo una permeabilidad es mayor de cero. La ecuación de GHK ha sido útil para describir resultados experimentales cuando algunas de las concentraciones se ajustan a cero, lo que hace que los potenciales de Nernst en la ecuación (6) carezcan de sentido. La relación entre permeabilidad y conductancia puede ajustarse de una manera cuantitativa al considerar la conducción cuando el potencial de membrana es de cero y, más tarde, tras multiplicar el flujo químico por la constante de Faraday, igualar las ecuaciones (3-1) y (4-2) para obtener la corriente eléctrica. Así, se tiene:

gxEx = PxF ΔCx

(8)

CAMBIOS DEL POTENCIAL DE MEMBRANA El potencial de membrana cambiará si se inyecta corriente en la célula al abrir canales que permiten que fluyan iones a favor de sus gradientes electroquímicos. Se requiere tiempo para cambiar el potencial de membrana; no saltará de forma instantánea a un nuevo valor. Muchas células nerviosas y musculares son bastante largas, de más de 1 m para algunas células nerviosas. El efecto de una corriente localizada se propagará de manera pasiva desde el sitio de inyección, pero puede no cambiar el potencial de toda la célula. Estos efectos temporales y espaciales son compartidos por los cables eléctricos, y se denominan las propiedades de cable. Pueden entenderse al considerar la capacitancia de membrana, la resistencia de membrana y la resistencia citoplasmática longitudinal entre diferentes partes de la célula. La propagación pasiva mediante propiedades de cable debe distinguirse de la propagación activa mediante potenciales de acción. Los efectos pasivos ocurren sin cambio alguno del número de canales abiertos. Si entra suficiente corriente a un axón nervioso y lo despolariza por arriba del umbral, se desencadenará un potencial de acción y se propagará sin pérdida de amplitud en toda la longitud de la célula. El potencial de acción es regenerado conforme se propaga. A medida que la onda de abertura de canales de sodio se mueve, se proporciona energía al proceso desde el gradiente de Na+ a todo lo largo del axón. En contraste, una despolarización de menor tamaño o una hiperpolarización que no abre canales de Na, sólo se propagará algunos milímetros, y disminuirá progresivamente conforme se aleja del sitio del estímulo. La capacitancia de membrana es la proporción entre la carga separada y el potencial de membrana —ecuación (1)—. La capacitancia se relaciona con las características geométricas de membrana mediante la ecuación que sigue: K × área C = ________ Grosor

(9)

donde K es una constante que describe la composición material de la membrana. Si el área es de mayor tamaño, requerirá una cantidad elevada de carga para cambiar el potencial. Mientras más delgada sea la membrana, más cerca están las cargas una de otra, y más cargas tendrán que moverse para cambiar el potencial. La capacitancia de una membrana típica es de alrededor de 1 μF/cm2; este valor a menudo se usa para estimar el tamaño de una célula al medir su capacitancia. La resistencia de la membrana es el recíproco de la conductancia de la membrana: 1 Rm = __ g

m

(10)

La resistencia longitudinal es proporcional a la longitud, e inversamente proporcional al área de corte transversal: ρ × longitud Área

Rl = __________

(11)

donde ρ es la resistividad del contenido de la célula.

PROPIEDADES PASIVAS DE UNA CÉLULA REDONDA PEQUEÑA Cuando se inyecta un pulso de corriente en una célula redonda pequeña (que puede suponerse que tiene el mismo potencial de membrana en toda su superficie), el potencial de membrana no cambia de manera instantánea. En lugar de eso, lo realiza con una evolución temporal exponencial, con una constante de tiempo (τ) característica, el tiempo que se requiere para descargar el cambio de voltaje a 1/e = 37 por ciento de su valor (o el tiempo que se requiere para cambiar a 63% de su valor final) (figura 4-7). De inicio, las cargas inyectadas se están sumando a las cargas almacenadas que crearon el potencial de membrana original. Más tarde, cuando el potencial de membrana ha alcanzado un nuevo estado estable, que es cuando una corriente igual a la corriente inyectada está escapando de regreso hacia afuera a través de canales de membrana. Cuando se termina el impulso, la carga almacenada excesiva escapa a través de los canales, y el potencial de membrana declina de manera exponencial a su valor original. La constante de tiempo de estos cambios exponenciales es el producto de la resistencia y la capacitancia de la membrana de la célula. Muchas células tienen constantes de tiempo dentro del rango de 1 a 20 ms. Estas constantes de tiempo limitan la rapidez con la cual el potencial de membrana puede cambiar, y permite la suma temporal de eventos sinápticos en el sistema nervioso central (capítulo 7).

PROPIEDADES PASIVAS DE UNA CÉLULA CILÍNDRICA LARGA Una célula extendida o un tejido con células que están eléctricamente conectadas mediante uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) puede tener diferentes potenciales de membrana en distintas ubicaciones. Si existe un cambio local de permeabilidad, fluirá corriente hacia adentro o hacia afuera de la célula, y el potencial de membrana cambiará en ese sitio y, en menor grado, en lugares cercanos. Con una corriente estable prolongada, que dura mucho

40

SECCIÓN II Fisiología celular

I

V

Adentro C

I

R

V

Afuera A

B

I

ΔV = IR[1 −exp(−t/τ)] V

63%

37%

τ

ΔV = IR exp(−t /τ)

τ

C

FIGURA 47 Una célula esférica (A), su circuito equivalente (B) y la respuesta de voltaje a un pulso de corriente inyectado (C). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)

más tiempo que la constante de tiempo descrita en la sección previa, habrá un cambio estable del potencial que es de mayor magnitud en el punto de entrada de la corriente, y disminuye de manera exponen-

I

cial con la distancia, con una constante de longitud (λ) o constante de espacio característica, que es la distancia que se requiere para que el potencial disminuya a 37% de su valor en el sitio de inyección (figura 4-8). Las constantes de longitud típicas para células nerviosas y musculares son de 0.1 a 2.0 mm. Una célula de 10 μm es aproximadamente isopotencial, pero una célula de 150 cm de largo requiere un mecanismo de propagación activo para ser capaz de comunicar actividad eléctrica de un extremo a otro. El cambio de voltaje declina porque parte de la corriente inyectada escapa de la célula y no está disponible para despolarizar las regiones adyacentes. La cantidad que escapa es proporcional al cambio de voltaje, de modo que la declinación es exponencial. La constante de longitud depende de la proporción entre las resistencias de membrana y la axoplasmática longitudinal. A medida que la distancia desde la inyección se incrementa, la amplitud de la respuesta transitoria disminuye, y el tiempo de aumento se hace más prolongado y sigmoideo (figura 4-9). De modo inicial casi toda la carga que entra a la célula va a la membrana inmediatamente adyacente a la fuente; sólo más tarde está lo bastante disponible como para cargar la membrana distal. Cuando se termina el impulso, todas las respuestas declinan a la misma tasa. Las sinapsis están distribuidas en el árbol dendrítico a diferentes distancias desde el cuerpo celular. Las sinapsis más distantes tendrán menos efecto sobre la actividad de la célula; la amplitud del efecto será más baja, y su evolución temporal, más lenta. La propagación pasiva es importante para la propagación del potencial de acción; es el mecanismo de conexión entre la región activa y la región en reposo adyacente. Los potenciales de acción se propagan con mayor rapidez en axones de mayor diámetro porque

V1

V2

V3

A RI

Adentro

I

C

RI

Rm

RI

Rm

Rm

RI

Rm

Afuera B 1

ΔV(x) = ΔVo exp(−x/λ) 2

3

37% λ

Distancia x

C

FIGURA 48 Una célula larga (A), su circuito equivalente (B) y la distribución de estado estable de su potencial de membrana en respuesta a una inyección continua de corriente (C). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 4 Canales y control del potencial de membrana

I

V2

V1

41

V3

I

1 2 V

3

FIGURA 49 Las respuestas de voltaje transitorias a tres distancias desde el sitio de inyección de un pulso de corriente.

(Modificada con

autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

tienen resistencia longitudinal más baja y constantes de longitud más largas. Las propiedades pasivas, la capacitancia de membrana, la resistencia de membrana y la resistencia longitudinal se denominan propiedades de cable porque determinan la capacidad de cables subacuáticos para transmitir señales. La constante de longitud para cables submarinos es de varios kilómetros; para axones nerviosos varía de alrededor de 0.1 a 20.0 mm, dependiendo del diámetro. Los cables submarinos dependen de amplificadores repetidores para distancias más grandes; los nervios usan canales de sodio dependientes de voltaje (capítulo 6). Cuando las uniones célula-célula unen células, éstas pueden operar eléctricamente como si todas fueran una célula. Muchas de las células en el corazón están acopladas, y los potenciales de acción se propagan de una célula a otra apoyados por la propagación pasiva de la despolarización por medio de las uniones célula-célula. Además hay uniones célula-célula entre algunas neuronas en el SNC. Para algunas personas es útil visualizar una analogía hidráulica de estos fenómenos eléctricos. El voltaje eléctrico es análogo a la presión de agua, y la corriente eléctrica, al flujo de solución. La célula larga es similar a una manguera que tiene escapes; la resistencia de membrana más baja corresponde a más escapes, y la resistencia longitudinal más baja corresponde a un mayor diámetro de la manguera.

RESUMEN DEL CAPÍTULO ■

■ ■

Un potencial de membrana eléctrico es directamente proporcional a la separación de cargas positiva y negativa a través de la membrana celular. La proporción entre carga separada y voltaje es la capacitancia de la membrana. Las membranas celulares separan soluciones con composiciones iónicas bastante distintas. El movimiento de iones es directamente proporcional a la fuerza impulsora neta sobre los iones. La fuerza impulsora neta es el gradiente electroquímico o la diferencia entre el efecto del potencial de membrana y el efecto del gradiente químico.

■ ■

■

■

■

■

■

El efecto del gradiente químico puede expresarse mediante el potencial de equilibrio de Nernst. Sólo un número muy pequeño de iones debe separarse para producir el potencial de membrana. Esto es insignificante en comparación con las concentraciones disponibles en ambos lados. El potencial de membrana en reposo es un estado estable con movimiento de iones a favor de su gradiente electroquímico a través de canales y bombeo de un número igual contra su gradiente electroquímico a expensas de ATP. La ecuación de GHK puede usarse para calcular el potencial de membrana si se conocen las permeabilidades a los diversos iones y sus concentraciones. Cuando fluye corriente a través de la membrana, el potencial de membrana cambia en tiempo y espacio, regido por las “propiedades de cable”. Cuando se inyecta un pulso de corriente en una célula, hay un tiempo característico que se requiere para que el potencial de membrana cambie. Cuando se inyecta una corriente estable en una célula larga, el cambio de potencial es mayor en el sitio de inyección y disminuye de manera característica lejos del sitio.

PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Si todas las bombas de Na/K en la membrana de una célula muscular se detuvieran, se esperarían todos los cambios que siguen para la célula muscular, excepto: A) pérdida inmediata de la capacidad de la célula para transportar potenciales de acción. B) disminución gradual de la concentración interna de K+. C) aumento gradual de la concentración interna de Na+. D) disminución gradual del potencial de membrana en reposo (el potencial sería menos negativo). E) incremento gradual de la concentración interna de Cl–.

42

SECCIÓN II Fisiología celular

2. Si la concentración de ion potasio en el exterior de una célula de músculo esquelético en reposo se duplica a dos veces el valor normal al añadir K+ y Cl– en cantidades iguales, ¿cuál sería el mejor estimado del efecto sobre el potencial de membrana en reposo? A) hiperpolarizar alrededor de 100 Mv B) despolarizar alrededor de 5 mV C) hiperpolarizar alrededor de 15 mV D) despolarizar alrededor de 20 mV E) ningún efecto medible 3. La célula que sigue en un organismo llamado el piojo Europa se recuperó a partir de una luna de Júpiter con una sonda espacial. Las concentraciones intracelulares y extracelulares de todos los iones se dan como sigue: Extracelular

Intracelular

Rb+ = 100 mM

Rb+ = 1 mM

SO42– = 50 mM

SO42– = 0.5 mM

La membrana celular es permeable a Rb+ y no a SO42– o agua. ¿Cuál es el potencial de membrana en reposo? (El signo se refiere al potencial dentro de la célula.) A) +30 mV. B) +60 mV. C) +120 mV. D) –30 mV. E) –60 mV.

4. Un científico está registrando a partir del cuerpo de una neurona con un microelectrodo intracelular para estudiar las aferencias sinápticas en las dendritas. Las letras a, b y c en los trazos que aparecen a continuación indican los potenciales sinápticos registrados a partir de tres aferencias sinápticas diferentes. Para aferencias sinápticas idénticas a las dendritas, ¿cuál potencial sináptico fue generado por la sinapsis en un sitio de las dendritas más cercano al cuerpo?

A

B

C

Potenciales generadores sensoriales David Landowne

C A P Í T U L O

5

O B J E T I V O S ■ ■ ■

■

Listar ocho sensaciones y los nombres de las células receptoras sensoriales especializadas que se encargan de generarlas. Describir la adaptación sensorial en estos receptores. Dibujar un cartel esquemático de a) un corpúsculo de Pacini y su célula ganglionar sensorial (incluso el cuerpo celular y la prolongación central); b) una célula pilosa coclear y sus sinapsis, y c) un fotorreceptor y sus sinapsis. Numerar tres o más diferencias entre canales iónicos que sustentan potenciales de acción, potenciales de reposo y potenciales de receptor.

También, cada célula tiene un campo receptivo que es la región en el espacio del estímulo que evoca una respuesta en esa célula. El campo receptivo de un fotorreceptor en la retina es un sitio particular en el espacio visual enfrente del ojo y una gama de colores a los cuales ese receptor es sensible. El campo receptivo para un nervio somatosensorial en la piel es el área de piel que desencadena una respuesta. El campo receptivo para una neurona olfatoria es la gama de sustancias químicas que puede detectar. Las células en el SNC que se relacionan con información sensorial también tienen campos receptivos. La información sensorial proveniente de los pies es manejada por diferentes células de las que manejan la información sensorial proveniente de las manos. La información entrante llega por “líneas marcadas”; los procesadores del SNC saben de dónde proviene. Existen varias ubicaciones en el cerebro que tienen campos receptivos, incluso la misma ubicación en el espacio visual. Los campos receptivos de estas células de orden superior son más complejos, puesto que ha ocurrido un procesamiento de señal que compara las salidas de una célula de orden inferior con las de otras. La transducción mecanosensorial es directa, mediante canales mecanosensitivos en la membrana. La célula sensorial a menudo tiene moléculas o estructuras para enfocar la energía mecánica o filtrar alteraciones mecánicas no deseadas, y puede haber un órgano complejo —como el que comprende los oídos externo, medio e interno— para suministrar la energía mecánica deseada a la célula apropiada. Al final, se abre un canal catiónico relativamente inespecífico, y tanto Na+ como K+ se mueven a favor de sus gradientes de concentración. En mecanorreceptores cutáneos, como el corpúsculo de Pacini (véase más adelante), hay una gran fuerza impulsora sobre el Na+, de

Los animales han desarrollado una gran variedad de órganos sensoriales capaces de vigilar sustancias químicas, luz, sonido y otros eventos mecánicos en los ambientes externo e interno. En todos estos órganos existen mecanismos para convertir la información acerca del ambiente en señales eléctricas dentro del sistema nervioso; este capítulo se refiere al proceso de conversión y algunas propiedades generales de todos los receptores. En la Sección IV: capítulos 13, 15, 16 y 17 se abordan más detalles acerca de los órganos sensoriales y los sistemas que procesan las señales nerviosas. Los transductores pueden convertir un tipo de energía en otro. Las células o porciones de las células que realizan el paso inicial de transducción sensorial convierten la energía luminosa o mecánica, o la presencia de condiciones químicas específicas, en un cambio en el potencial de membrana llamado potencial receptor o potencial generador sensorial. En células sensoriales pequeñas, este potencial generador controla de manera directa el proceso de liberación sináptica (capítulo 7). En células más largas, el potencial generador iniciará un potencial de acción que se propaga hacia una terminación presináptica distante y después desencadena el proceso de liberación. La información acerca de la energía del estímulo que fue transducida en un potencial generador a continuación es codificada en la frecuencia de potenciales de acción. Cada célula sensorial tiene un estímulo apropiado, llamado su estímulo adecuado. El sistema nervioso central (SNC) interpreta señales que provienen de esta célula en términos de su estímulo adecuado el cual, para los fotorreceptores en el ojo, es la luz visible. Si se aplica una descarga eléctrica o suficiente presión en el ojo, una persona reportará destellos, incluso si la habitación está oscura.

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SECCIÓN II Fisiología celular

FIGURA 51 Los cambios del potencial de membrana de una terminación nerviosa mecanosensorial a estímulos de tres diferentes amplitudes. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

modo que se mueve más Na+ que K+, y la célula se despolariza. El número de canales mecanosensitivos que se abren es proporcional a la magnitud de distensión de la membrana por el estímulo. Un estímulo mayor abrirá más canales y producirá una despolarización de mayor magnitud (figura 5-1). Si la despolarización es suficientemente grande, se inician potenciales de acción y se propagan hacia el SNC. La situación es más compleja en el oído, donde las células sensoriales (llamadas células pilosas sensoriales, porque los cilios modificados en su superficie apical tienen aspecto de pelo) forman parte de un epitelio que separa dos soluciones diferentes. Sin embargo, la alteración mecánica de estas células por el sonido apropiado tam-

bién lleva a corriente hacia adentro transportada por K+ a través de canales mecanosensitivos en los cilios, y despolariza la célula. Las células pilosas sensoriales son cortas y hacen sinapsis con células del nervio auditivo en el oído. Las células pilosas no tienen potenciales de acción; son cortas en comparación con su constante de longitud, de modo que pueden depender de la propagación pasiva para abrir canales Cav para liberar transmisores. Parte de la quimiosensación del gusto es apoyada de forma directa por canales quimiosensitivos, como los receptores de glutamato para el sabor umami (el sabor distintivo del glutamato); éstos son canales catiónicos relativamente no selectivos que despolarizan las células. Otros usan canales de manera aún más directa; el Na+ que se mueve a través de canales de sodio epiteliales (ENaC) despolariza células para proporcionar la sensación de sabor salado. Los olores se detectan mediante receptores acoplados a proteína G (GPCR) cuyas proteínas G activan la adenilil ciclasa, lo que aumenta la concentración de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). El cAMP abre un canal catiónico inespecífico sensible a nucleótido, cíclico (CNG) que despolariza la célula. Los canales CNG son tetrámeros con seis segmentos TM, y son estructuralmente similares a canales KV, pero carecen de la selectividad extrema de estos últimos por iones K y la sensibilidad a voltaje. La transducción de luz también involucra GPCR con siete segmentos TM: rodopsina en los bastones, y otras tres opsinas en los conos afinadas para longitudes de onda corta, mediana y larga (o azul, verde y roja). El cromóforo que absorbe la luz es el 11-cis retinal (MW 284). La absorción de un fotón desencadena la conversión del retinal en el isómero holo-trans, que causa un cambio conformacio-

Membrana de disco

Rodopsina (GPCR)

Fosfodiesterasa

β/γ Transducina (proteína G)

α

cGMP

GMP

hν

cGMP Na

FIGURA 52 Los procesos que enlazan la absorción de luz por rodopsina y el cierre de los canales sensibles a nucleótido cíclico. La luz induce un cambio conformacional de la rodopsina que hace que las subunidades de transducina se disocien. La subunidad α estimula una fosfodiesterasa que degrada cGMP. En ausencia de cGMP un canal que estaba permitiendo la entrada de Na+ se cierra, y la célula se hiperpolariza. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 5 Potenciales generadores sensoriales nal en la proteína opsina que informa a la proteína G que ha tenido lugar un evento (figura 5-2). La proteína G se llama transducina, fue la primera que se identificó, y se nombró antes de que la familia se conociera bien. La transducina activa una fosfodiesterasa que hidroliza monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). En la oscuridad, hay un canal CNG que está abierto y transportando corriente hacia adentro. El canal se cierra cuando la concentración de cGMP disminuye; cuando la luz está encendida, la corriente que existe en la oscuridad disminuye y la célula se hiperpolariza. Hay amplificación a lo largo de esta vía química, de modo que un fotón lleva al cierre de muchos canales CNG. La hiperpolarización reduce una salida estable de vesículas sinápticas para transmitir el mensaje hacia la siguiente célula en la vía al cerebro. La sensación de temperatura cutánea incómodamente caliente se ha enlazado con la activación directa de un canal VR1, que se llama así por receptor de vanilloide. Además, se conoce como el receptor de capsaicina porque puede ser activado por el vanilloide capsaicina, el principal ingrediente picante en los chiles. VR1 es un miembro de la familia de canales de potencial de receptor transitorio (TRP); tiene una estructura 6-TM, y es permeable a cationes. El aumento de la temperatura dentro del rango de 42 °C (107.6 °F) que muchos observadores humanos identifican como dolorosamente caliente, abre este canal, despolariza la terminación sensorial, e inicia una serie de potenciales de acción. Otros miembros de la familia TRP se han relacionado con la sensación de temperatura y otras funciones, aunque no todos con dolor. La experiencia cotidiana de los sentidos no es una representación directa de los estímulos sino más bien el resultado del procesamiento que ocurre en el sistema nervioso. El humano no ve el mundo como destellos en diferentes posiciones de sus campos visuales, sino más bien como objetos y lo que los rodea. El dolor es una experiencia que puede surgir a partir de una amplia variedad de estímulos sin decir necesariamente algo definido acerca del estímulo. Se han identificado algunos nociceptores específicos, pero también hay muchos otros receptores que pueden asociarse con dolor. La elevación del K+ proveniente de células dañadas, o el corte directo de una célula nerviosa, pueden inducir potenciales de acción que suelen interpretarse como dolor. Los canales iónicos que detectan ácido (ASIC) en la familia ENaC muestran respuesta al ácido láctico liberado en el corazón, y despolarizan nervios que proporcionan la vía sensorial para la experiencia dolorosa de angina. Los canales receptores P2X3, que pueden ser activados por trifosfato de adenosina (ATP) liberado por células dañadas, se han vinculado con dolor por sobredistensión de la vejiga, y los receptores P2X4 se han asociado con un dolor neuropático generado dentro del sistema nervioso sin estímulos externos obvios.

ADAPTACIÓN SENSORIAL Todos los sentidos, excepto el dolor, se adaptan; si se presentan con un estímulo mantenido, la respuesta disminuirá con el tiempo. El corpúsculo de Pacini se adapta con rapidez y muestra respuesta a un estímulo sostenido con sólo 1 o 2 potenciales de acción al principio (figura 5-3). Cuando se libera el estímulo, hay una respuesta de apagado, y se inicia otro potencial de acción. Casi toda esta adaptación ocurre en la cápsula en forma de cebolla de células accesorias que rodean la terminación nerviosa. Cuando el estímulo deforma un

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FIGURA 53 Adaptación sensorial rápida y lenta. Las barras a color indican un nivel estable de estimulación. El receptor que se adapta con rapidez a la izquierda se adapta por completo después de que han ocurrido dos impulsos. En el receptor de la derecha, que se adapta de forma lenta, la tasa de activación declina con menos velocidad. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

lado de la cápsula, al principio la deformación es transmitida a la terminación nerviosa y el nervio se despolariza. A continuación la cápsula se abomba hacia los lados, las fuerzas en el nervio se alivian, y el nervio deja de activarse. Cuando se elimina el estímulo, la cápsula rebota a su forma original, lo que empuja de manera transitoria los lados del nervio en el proceso. El corpúsculo de Pacini está afinado para proporcionar información máxima acerca de estímulos vibratorios, y para hacer caso omiso de presión constante. Los órganos del huso muscular son estructuras sensoriales embebidas en músculos esqueléticos, que proporcionan información acerca de la longitud del músculo al SNC (véase figura 2-3 y capítulo 14). Los husos musculares se adaptan con rapidez a cambios de longitud, pero también siguen activándose durante un estímulo sostenido. La tasa de activación sólo disminuye durante el estímulo; se dice que los husos musculares son de adaptación lenta (figura 5-3). El sistema nervioso muestra respuesta a cambios en el ambiente, y al reducir los mensajes que indican que un estímulo aún está presente, puede darse más atención a cualesquier cambios. La adaptación se presenta en muchos niveles —el tejido accesorio antes del potencial de receptor, el potencial de receptor en sí, el mecanismo codificador que inicia potenciales de acción y en muchas sinapsis más altas donde el mensaje que está llegando es integrado con otras señales—. La adaptación a la luz ocurre mediante constricción de las pupilas, fotoblanqueamiento de los pigmentos y regulación por retroacción de los pasos en la cascada bioquímica. Muchos sentidos tienen alguna forma de control eferente. El sistema nervioso simpático puede liberar norepinefrina hacia el corpúsculo de Pacini, lo cual aumentará su sensibilidad a estímulos mecánicos. Los órganos del huso muscular (capítulo 14) tienen nervios eferentes (nervios motores γ) que establecen el rango de longitudes a las cuales el nervio sensorial es más sensible. También existen células pilosas motoras en el oído que pueden incrementar de manera selectiva la sensibilidad de células pilosas sensoriales a sonidos particulares (capítulo 16). Hay muchos controles en el ojo para asegurar que el objeto de interés se enfoque de manera idónea en una porción apropiada de la retina incluso conforme la cabeza cambia su posición en el espacio (capítulo 15).

RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■

Cada célula sensorial tiene un estímulo adecuado. El tacto, la audición y otras mecanosensaciones ocurren por medio de canales mecanosensitivos.

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SECCIÓN II Fisiología celular El gusto está mediado por canales quimiosensitivos y el olfato por GPCR y canales CNG. También la vista está mediada por GPCR —por ejemplo, rodopsina— y canales CNG. El dolor está mediado por ASIC y canales activados por purina. Todos los sentidos, excepto el dolor, se adaptan.

3. Las células pilosas son las células receptoras sensoriales en la cóclea. Son excitadas por la vibración del haz piloso. ¿La vibración del haz piloso causa cuál de los eventos que a continuación se presentan? A) flujo de entrada de K+ a través de canales catiónicos sensibles a la deformación mecánica en la punta de los cilios B) flujo de entrada de Ca2+ a través de canales sensibles a nucleótido cíclico (CNG) en la punta de los cilios C) hiperpolarización duradera de la célula pilosa

PREGUNTAS DE ESTUDIO 10

Respuesta pulsos/s

Respuesta pulsos/s

10 5

5

30 50 Segundos A) Respuesta pulsos/s

Respuesta pulsos/s

10

10

10

30 50 Segundos B)

10

30 50 Segundos D)

10

5

10

30 50 Segundos C)

2. ¿Cuál de las células sensoriales que siguen tiene un potencial generador hiperpolarizante en respuesta a su estímulo adecuado? A) terminación nerviosa de corpúsculo de Pacini B) nervio del huso muscular C) célula de papila gustativa D) célula de cono retiniano E) terminación nerviosa olfatoria

5

1. Los gráficos indican la frecuencia de potenciales de acción (eje y) registrados a partir de una fibra aferente sensorial primaria durante estimulación sensorial. ¿Cuál de éstos muestra la respuesta de una fibra sensorial típica (excluyendo fibras de dolor) a un estímulo mantenido constante aplicado empezando en 10 s y que dura de principio a fin del registro (es decir, hasta 50 s)?

D) una serie de potenciales de acción propagados desde los cilios hacia el cuerpo celular de la célula pilosa

Potenciales de acción

C A P Í T U L O

6

David Landowne

O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

Describir la activación de potenciales de acción. Explicar la propagación de potenciales de acción. Describir las corrientes de membrana que subyacen potenciales de acción. Describir la actividad de canales que producen potenciales de acción. Explicar las características de la membrana que determina el umbral del potencial de acción y el periodo refractario. Explicar las acciones del calcio, los anestésicos locales y las neurotoxinas sobre los potenciales de acción. Describir la relación entre la actividad de canal y la contracción del músculo cardiaco. Describir las características de la membrana de los marcapasos cardiacos intrínsecos. Describir los efectos de la acetilcolina y la norepinefrina sobre potenciales de acción cardiacos.

de reposo. Su duración en los nervios y los músculos esqueléticos es del orden de 1 ms; en las células musculares ventriculares cardiacas, su duración es de varios cientos de milisegundos. En nervios y músculos esqueléticos, los cambios de permeabilidad subyacentes son un aumento transitorio de la permeabilidad al sodio seguido, después de un retraso, por un incremento de la permeabilidad al potasio, por la activación de canales de sodio y potasio, respectivamente (figura 6-1).

FUNCIÓN DE LOS CANALES DE SODIO SENSIBLES A VOLTAJE Los potenciales de acción son cambios del potencial de membrana que se propagan a lo largo de la superficie de células excitables. Se conocen mejor en las células nerviosas y musculares, pero también ocurren en otras células, entre ellas las células huevo asociadas con la fecundación. A diferencia de otros cambios del potencial de membrana, los potenciales de acción se caracterizan por ser de “todo o nada”; tienen un umbral para excitación y una duración estereotipada. Inmediatamente después de un potencial de acción, la célula excitable tiene un periodo refractario durante el cual es más difícil o imposible desencadenar un segundo potencial de acción. Al igual que casi todos los cambios del potencial de membrana, los potenciales de acción son el resultado de cambios de la permeabilidad de membrana por la actividad de canales, o proteínas embebidas en la membrana de bicapa lipídica que facilitan el movimiento pasivo de iones específicos en favor de sus gradientes electroquímicos. Un potencial de acción es un cambio del potencial de membrana desde un potencial de reposo de alrededor de –70 mV (el interior de la célula es negativo) hasta alrededor de +30 mV y después de regreso al potencial

25 mV 10 mS/cm2 1 ms

FIGURA 61 Un potencial de acción (trazo rojo) y los cambios subyacentes de la conductancia de membrana para Na+ (trazo azul) y K+ (trazo beige). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

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SECCIÓN II Fisiología celular

Los potenciales de acción cardiacos son más complejos e involucran también la activación de canales de calcio. Los potenciales de acción son de todo o nada y se propagan porque los canales de sodio son sensibles a voltaje. La despolarización, la reducción del potencial de membrana, de –70 a 0 mV, induce un cambio conformacional en el transcurso de algunos cientos de microsegundos en la proteína del canal de sodio, lo cual lleva a un aumento de la permeabilidad a iones sodio. Los iones sodio entran con rapidez a la célula a través de estos canales de Na dependientes de voltaje (Nav), y llevan carga positiva con ellos, lo que despolariza más la célula, y abre más canales Nav (figura 6-2). Esta asa de retroacción positiva persiste hasta que todos los canales de sodio están abiertos. Una vez que se inicia el asa, continúa hasta completarse. La despolarización se disemina de manera pasiva hacia regiones adyacentes de la membrana y activa canales de sodio cercanos. Esta onda de cambio conformacional molecular y actividad eléctrica se propaga a lo largo de la superficie de la célula a velocidades de hasta 120 ms. La energía potencial que se almacena en el gradiente de concentración de sodio se utiliza de manera secuencial a lo largo de la vía de propagación. La velocidad de propagación la determina la tasa de cambio molecular y las propiedades eléctricas de la célula que controlan la diseminación de cambios de potencial (propiedades de cable). Alrededor de 1 milisegundo más tarde, los canales de sodio pasan por un segundo cambio conformacional y se desactivan. En esta tercera conformación, están cerrados y el sodio ya no pasa a través de ellos. Además, los canales Nav son incapaces de abrirse de nuevo

Cambio de conformación de canal

Despolarización del potencial de membrana

Aumento de la permeabilidad al sodio

Entrada de sodio a la célula

FIGURA 62 El ciclo de retroacción positiva del potencial de acción. El ciclo es iniciado por una despolarización, y continúa hasta que todos los canales de sodio se han activado. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

sino hasta que la membrana se repolariza hasta el potencial de reposo durante algunos milisegundos para permitir la recuperación luego de la desactivación (figura 6-3). Este cierre automático de los canales de sodio limita la duración de los potenciales de acción de nervios y de músculo esquelético. La pérdida de la capacidad para abrirse de nuevo produce el periodo refractario.

Abierto

Activado

Cerrado en reposo

Cerrado desactivado

FIGURA 6-3 Los canales de sodio pueden estar en estados funcionales diferentes. Una despolarización primero hace que el canal cambie desde el estado en reposo hacia los estados activado y abierto, y más tarde al estado desactivado. Se requiere repolarización para ir desde el estado desactivado de regreso hacia el estado en reposo. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 6 Potenciales de acción

Vi

Vm

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Axón

Alambre axial Vo Vc

I

FIGURA 64 Un circuito de pinza de voltaje simplificado para un axón gigante de calamar. El potencial de membrana, Vm, es detectado como la diferencia entre el potencial interno, Vi, y el potencial externo, Vo. Vm se compara con el potencial de comando, Vc y si son diferentes fluye una corriente a través del alambre axial y la membrana celular para hacer Vm igual a Vc. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

El movimiento hacia afuera de K+ que transporta carga positiva afuera de la célula produce la repolarización (la fase de disminución del potencial de acción). En algunas células, los canales de K dependientes de voltaje (KV) —cuya activación es más lenta que la de los canales de sodio— facilitan la repolarización. En axones mielinizados de mamífero, la corriente de repolarización pasa a través de los canales de sodio (no sensibles a voltaje) que producen el potencial de reposo. Los axones parecen ser una excepción; las terminales nerviosas presinápticas y los cuerpos celulares de casi todas las neuronas tienen canales KV.

PINZA DE VOLTAJE Este entendimiento del mecanismo de potencial de acción proviene de la investigación de Alan Hodgkin y Andrew Huxley hace unos 50 años. Al trabajar con axones nerviosos gigantes aislados a partir del calamar, lograron romper el asa de retroacción positiva y medir el

efecto de un cambio del potencial de membrana en las permeabilidades iónicas sin cambio alguno del potencial de membrana debido al movimiento de iones. Su técnica fue incluir la membrana nerviosa en un circuito de retroacción negativa (figura 6-4). Un par de electrodos mide el potencial de membrana; esto a continuación se compara con un potencial de comando deseado. Si un potencial de membrana es diferente del potencial de comando, se hace que fluya una corriente a través de la membrana en una dirección que reduce la diferencia. Así, el voltaje a través de la membrana está pinzado a un valor deseado. Cuando el voltaje controlado es un impulso desde el potencial en reposo hasta 0 mV, pueden identificarse cuatro clases distintas de corriente (figura 6-5). La primera es el movimiento de carga necesario para cambiar el potencial o cambiar la carga sobre la capacitancia de membrana. En segundo lugar, hay una pequeña corriente hacia afuera conocida como corriente de compuerta. A continuación hay una corriente hacia adentro que es reemplazada en algunos milisegundos por una corriente hacia afuera, que dura tanto como el impulso.

0 mV

Potencial de membrana con “pinza de voltaje”

–70 mV Ic Ig

IK INa

Hacia afuera Hacia adentro

Corriente con iones tanto potasio como sodio

FIGURA 65 Las corrientes de membrana (trazo inferior) en respuesta a un impulso de pinza de voltaje (trazo superior). Ic, corriente de capacidad; Ig, corriente de compuerta; INa, corriente de sodio; IK, corriente de potasio. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

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SECCIÓN II Fisiología celular

0 mV

Potencial de membrana con “pinza de voltaje” -70 mV

IK

Hacia afuera

Corriente sin iones sodio

Hacia adentro

Corriente sin iones potasio

INa 1 ms Ig

Corriente sin iones sodio ni potasio

FIGURA 66 La separación de corrientes al cambiar las soluciones. Las abreviaturas significan lo mismo que las de la figura 6-5. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

Es posible reemplazar el contenido de un segmento de axón de calamar con una solución salina simple y mantener canales funcionando. Al cambiar las soluciones que bañan ambos lados de la membrana, es posible separar las corrientes transportadas por Na+ (INa) y K+ (IK), y ver también la corriente de compuerta (Ig) aún presente en ausencia de ambos iones (figura 6-6). Note que a 0 mV, la corriente de Na es hacia adentro y la corriente de K hacia afuera. La corriente de Na se activa o aumenta con mayor rapidez que la corriente de K. Se desactiva o disminuye durante el impulso, aun cuando el potencial de membrana se mantiene en 0 mV, mientras que la corriente de K permanece durante el tiempo que dura el impulso. Si el potencial es pulsado a otros potenciales despolarizados, los cuatro componentes de la corriente están presentes, aunque su amplitud y evolución temporal y, en el caso de las INa, la dirección, pueden cambiar (figura 6-7). La corriente de Na se hace más hacia adentro entre el potencial de reposo y alrededor de 0 mV. Los impulsos de mayor tamaño producen menos corriente de Na hacia aden-

tro hasta que, alrededor de +60 mV, no pasa corriente neta a través de los canales de Na. Los impulsos de magnitud aún mayor pueden impulsar la corriente de Na hacia afuera a través de los canales de Na. La reversión de la corriente ocurre en el potencial de equilibrio de sodio, ENa. Si se cambia la proporción de las concentraciones de sodio que bañan ambos lados de la membrana, este potencial de reversión también cambia. Con despolarizaciones modestas, la corriente hacia adentro aumenta porque impulsos de mayor magnitud abren más canales de sodio. Sin embargo, el potencial menos negativo disminuye la fuerza impulsora hacia adentro sobre los iones de sodio; después de que casi todos los canales Nav han sido abiertos, despolarizaciones de magnitud aún mayor disminuyen la corriente de Na. Cuando el potencial de membrana excede el potencial de equilibrio de sodio, el Na es forzado hacia afuera de la célula a través de los canales Nav abiertos. En un potencial de acción que corre libre, el potencial de membrana nunca excede el potencial de equilibrio de sodio, y siempre hay una entrada neta de Na a la célula.

+80 mV +60

1 mA/cm2 1 ms

+40

0 –20

–70

+80 mV +60 +40 0 –20

FIGURA 67 Las respuestas de corriente (trazos superiores) a pasos de voltaje de amplitud variable (trazos inferiores). No se muestran estados transitorios de corriente de capacidad. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 6 Potenciales de acción

1 mA/cm2 10 ms

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impulsora, se usa para describir casi todos los fenómenos electrofisiológicos restantes en todas las células y tejidos. Las ecuaciones de Hodgkin-Huxley están disponibles en un programa de computación comercial que se conoce como Neuron. El sitio web (http://nerve.bsd.uchicago.edu/nerve1.html) tiene una interpretación en JavaScript que permite manipular las ecuaciones con casi todos los navegadores web modernos.

0 mV –70

FIGURA 68 La recuperación luego de desactivación mostrada mediante un experimento de dos impulsos con cantidades diferentes de tiempo al potencial de reposo entre impulsos. No se muestran estados transitorios de corriente de capacidad. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)

La corriente de Na se activa y desactiva con mayor rapidez a medida que se incrementa la magnitud del impulso. Si se da un segundo impulso inmediatamente después del primero, la corriente de compuerta y la corriente de sodio durante el segundo impulso son de menor magnitud que durante el primer impulso (figura 6-8). Ambas se recuperan en paralelo a medida que se aumenta la duración entre los impulsos. La tasa de recuperación luego de desactivación también es dependiente del voltaje, puesto que los canales se recuperan con mayor rapidez a potenciales más hiperpolarizados. La corriente de K se incrementa y se hace más rápida conforme aumenta el potencial de membrana. Por arriba de alrededor de +20 mV, el incremento de la amplitud se hace proporcional al cambio de potencial, lo que indica que todos los canales están abiertos y que sólo la fuerza impulsora aumenta. La corriente de compuerta es un signo directo de los cambios conformacionales en las proteínas del canal Nav. Estas moléculas contienen grupos y dipolos cargados que se mueven o reorientan cuando el campo eléctrico cambia, de manera específica las hélices TM S4 (véanse figuras 3-3 y 3-4). Este movimiento puede medirse como la corriente de compuerta. A medida que el impulso se hace progresivamente más positivo, y más canales de sodio se abren, la amplitud de la corriente de compuerta aumenta, y las corrientes se hacen más rápidas. Por arriba de alrededor de +20 mV, estos dos cambios son complementarios, y el área bajo el trazo de corriente de compuerta es constante, lo que indica que todos los canales pasan por cambios conformacionales, y lo hacen con mayor rapidez a potenciales más positivos. La corriente de capacitancia aumenta de modo lineal con el tamaño del impulso porque requiere más carga para cambiar más el voltaje. Hodgkin y Huxley separaron las corrientes y mostraron cómo las corrientes iónicas fueron proporcionales a la fuerza impulsora sobre los iones. Crearon ecuaciones matemáticas que emularon la amplitud y la evolución temporal de los cambios de permeabilidad, y mostraron que estas ecuaciones podrían predecir la amplitud de potenciales de acción, y la evolución temporal de los mismos, así como su umbral, velocidad de conducción, periodo refractario y otras características. Su concepto de describir la corriente iónica como el producto de tantas veces la conductancia como la fuerza

UMBRAL El umbral surge porque las despolarizaciones pequeñas tienen dos efectos diferentes. Por un lado, la despolarización aumentará la probabilidad de que los canales Nav se abran y permitan corriente hacia adentro, lo que llevará a despolarización adicional; por otro lado, la despolarización aleja más el potencial de membrana del potencial de equilibrio de potasio, lo que aumenta la fuerza impulsora neta sobre los iones de potasio y, así, produce una corriente hacia afuera a través de los canales de potasio de potencial de reposo, lo que llevará a repolarización. Si un número suficiente de canales de sodio se abren, de modo que la corriente de sodio hacia adentro excede la corriente de potasio hacia afuera, la célula ha excedido el umbral y seguirá despolimerizándose hasta que todos los canales de sodio disponibles se hayan abierto. Los tratamientos que reducen la corriente de sodio —por ejemplo, la reducción de la concentración extracelular de sodio o la reducción del número de canales Nav— aumentarán el umbral.

PERIODOS REFRACTARIOS Durante un potencial de acción, casi todos los canales Nav se activan o abren y después se desactivan y cierran hacia un estado que difiere de su estado antes del potencial de acción. Para recuperarse luego de desactivación y estar disponibles para abrirse de nuevo, los canales Nav deben pasar cierto tiempo con el potencial de membrana cerca del potencial de reposo. No se recuperarán si la membrana permanece despolarizada. Durante esta recuperación, se dice que el axón es refractario porque es resistente a la estimulación. El periodo refractario se divide en dos segmentos: un periodo refractario absoluto cuando ningún estímulo, independientemente de cuán grande sea, puede desencadenar un segundo potencial de acción, seguido por un periodo refractario relativo, cuando el axón puede estimularse de nuevo, pero requiere un estímulo de mayor magnitud para desencadenar la segunda respuesta que el que se necesitó para la primera (figura 6-9). Durante el periodo refractario absoluto, se recuperaron tan pocos canales Nav que aun si todos los canales recuperados se abrieran, la corriente de sodio sería insuficiente para exceder la corriente de potasio hacia afuera, lo que tiende a restituir el potencial de reposo y a mantenerlo. Durante el periodo refractario relativo, se requiere una despolarización de mayor magnitud porque una fracción más grande de los canales Nav disponibles debe ser abierta para obtener el mismo número de canales abiertos en el primer estímulo. Además, en muchas células nerviosas y musculares hay más canales de potasio abiertos después de un potencial de acción, lo cual hace que la célula sea más difícil de excitar una segunda vez.

52

SECCIÓN II Fisiología celular

3

Umbral relativo

Absoluto

Relativo

2

1

0

0

2

4

ms

6

FIGURA 69 Los periodos refractarios absoluto y relativo. El eje del tiempo empieza con un potencial de acción. Durante el periodo refractario absoluto, ningún estímulo, independientemente de qué tan grande sea, puede desencadenar un segundo potencial de acción. Durante el periodo refractario relativo puede desencadenarse un segundo potencial de acción, pero requiere un estímulo de mayor magnitud que el que se requiere en el estado de reposo. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

MIELINIZACIÓN

ENFERMEDADES

Los sistemas nerviosos de vertebrados presentan una especialización de la función nerviosa que no se observa en invertebrados, a saber, la mielinización (figura 6-10). Células accesorias envuelven axones nerviosos con muchas capas de su membrana externa, lo que aísla eléctricamente casi toda la célula. Los canales Nav se agrupan en las regiones entre estas envolturas, en los nodos de Ranvier. La corriente de Na sólo entra a la célula en estos nodos; la excitación “salta” de un nodo a otro en lo que se llama conducción saltatoria. La diseminación entre nodos es la misma diseminación pasiva que se observa en células nerviosas no mielinizadas, pero es más eficaz, es decir, produce una velocidad de conducción más rápida. Las envolturas de mielina aumentan la resistencia entre el axoplasma y los medios circundantes, lo cual, a su vez, incrementa la constante de longitud para la diseminación pasiva. La mielina también aumenta el grosor efectivo, lo cual disminuye la capacitancia efectiva y reduce la cantidad de carga que se requiere para cambiar el potencial. Ambos efectos aceleran la conducción.

Hay muchas enfermedades caracterizadas por una excitación reducida o excesiva de células. Quizá la más familiar es la conducción de información de dolor agudo, que a menudo se trata con anestésicos locales; éstos actúan al bloquear los canales Nav. Algunas formas de epilepsia y algunas arritmias cardiacas también se tratan con bloqueadores de los canales Nav. Un tipo de síndrome de QT largo (LQT), una arritmia cardiaca, se ha enlazado con una mutación en uno de los genes que codifican para el canal de Na+, y una parálisis periódica hiperpotasémica (hiperKPPP) se ha enlazado con otro. Otros síndromes de LQT se asociaron con los canales KV. La hipocalcemia se relaciona con excitabilidad aumentada de nervios y músculo esquelético, y puede producir contracción muscular incontrolable (tetania). La hipercalcemia hace a los nervios y músculos menos excitables. El calcio se une a la membrana cerca del sensor de voltaje S4 (véase figura 3-4) del canal Nav, y tiene un efecto similar a la hiperpolarización. La carga positiva en el ion calcio repele la hélice S4 que tiene carga positiva, lo que hace más difícil que el S4 se

FIGURA 610 El efecto de la mielinización sobre la diseminación longitudinal de corriente. En el diagrama superior se muestra el Na+ entrando (flecha a color) en un nodo de Ranvier, y las asas de corriente asociadas se muestran en negro. En un nervio no mielinizado (diagrama inferior) ocurren las mismas asas de corriente, pero en una distancia más corta; por ende, el potencial de acción se propaga con mayor lentitud. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 6 Potenciales de acción mueva hacia afuera y abra el canal. El resultado es que, en condiciones de calcio bajo, el canal de sodio se abre en respuesta a un estímulo de menor magnitud o incluso de modo espontáneo al potencial de reposo. La unión de calcio no cambia el potencial de reposo según se mide con electrodos en los compartimientos masivos en ambos lados de la membrana. Hay enfermedades desmielinizantes, como la esclerosis múltiple (MS), en la cual se pierde la mielina y la conducción puede hacerse más lenta o fracasar. La MS es una enfermedad autoinmunitaria y, por lo general, se trata con corticosteroides sintéticos, como la prednisona. Los síntomas pueden aliviarse al proporcionar aire acondicionado o mudarse hacia un clima más frío. El enfriamiento ayuda, de modo un poco paradójico, porque si bien lentifica la abertura de los canales de sodio y, así, lentifica la velocidad de propagación, también lentifica la desactivación de canales Nav y aumenta la duración de los potenciales de acción; así, el mayor flujo de entrada de Na+ hace más fiable la propagación. La fiabilidad a menudo se comenta en términos de factor de seguridad para la propagación. En individuos sanos, el potencial de acción de 100 mV que llega al siguiente nodo de Ranvier es de tamaño unas cinco veces mayor que la repolarización de 20 mV que se requiere para iniciar un nuevo impulso en ese nodo. En pacientes con MS, el potencial de acción que llega al siguiente nodo puede estar disminuido a cerca del tamaño necesario para reiniciar el impulso, o por debajo de dicho tamaño. Un efecto del enfriamiento de nervios es aumentar el factor de seguridad para la propagación.

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FÁRMACOS Y TOXINAS Después de la identificación de estas conductancias de Na+ y K+ específicas, se mostró que están separadas en el ámbito molecular porque difieren en sus propiedades farmacológicas y muestran respuesta diferente a diversos medicamentos. La tetrodoxina (TTX), un veneno que se encuentra en los órganos internos del pez globo, bloquea de manera selectiva canales Nav de nervios a concentraciones nanomolares. Los anestésicos locales, como la lidocaína o benzocaína, también bloquean los canales Nav. Hay mayor diversidad entre los canales KV y entre los fármacos que los bloquean. Los iones tetraetil amonio (TEA) y 4-aminopiridina figuran entre los bloqueadores de canal KV. También hay compuestos que activan de manera crónica canales Nav, como la veratridina, insecticidas piretroides, y brevetoxina, una de las toxinas de la marea roja.

REGISTROS EXTRACELULARES: POTENCIALES DE ACCIÓN COMPUESTOS Los potenciales de acción pueden registrarse con un par de electrodos colocados sobre la superficie de un fascículo nervioso, separados alrededor de 1 cm. Cuando un impulso nervioso pasa por estos electrodos, se observa un potencial de acción bifásico en el monitor (figura 6-11); éste es un registro diferencial del mismo impulso ner-

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FIGURA 611 Potenciales de acción 5 2

1

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1

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registrados externamente. Izquierda: potencial de acción bifásico registrado a partir de un axón intacto. Derecha: potencial de acción monofásico apuntado cerca del sitio de una lesión por aplastamiento. El potencial se mide entre los dos círculos que se muestran arriba de cada diagrama. Los números en los trazos indican la cronología del diagrama asociado arriba. La región en color dentro de la célula nerviosa se propaga de izquierda a derecha. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/

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McGraw-Hill, 2006.)

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SECCIÓN II Fisiología celular α δ

1 mV 10 ms

β

B 1 μV 50 ms C

γ

δ

FIGURA 612 Un potencial de acción compuesto. Izquierda: rapidez de barrido alta. Derecha: rapidez de barrido más baja, ganancia vertical más alta. Las letras se refieren a grupos de axones específicos dentro del nervio. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

vioso que aparecería como en la figura 6-1 si el registro se hiciera con un microelectrodo intracelular. Una deflexión ocurre a medida que el impulso pasa por el primer electrodo, y la segunda sucede conforme pasa por el segundo electrodo. Van en direcciones opuestas porque los dos electrodos llevan a entradas opuestas para el monitor. Si el nervio es aplastado entre los electrodos, de modo que el impulso no llega al segundo electrodo, la respuesta se hace monofásica. Este tipo de registro con electrodos externos se usa en clínica para probar la integridad de nervios. Un fascículo nervioso también se puede estimular con otro par de electrodos en un tramo remoto del mismo fascículo. Con equipo apropiado, pueden realizarse estimulación y registro a través de la piel sin disecar el fascículo nervioso. Cuando un fascículo nervioso se estimula, puede excitarse más de un axón. El registro eléctrico de la combinación de potenciales de acción producidos se llama potencial de acción compuesto; este último también es bifásico si el nervio está intacto entre los electrodos de registro. Además de ser bifásicos, hay muchas diferencias entre potenciales de acción compuestos registrados con electrodos externos y el potencial de acción de célula única registrado con un electrodo dentro de la célula y un electrodo de referencia fuera de la célula. Los potenciales de acción compuestos son de tamaño mucho menor, del orden de 1 mV, y no hay signo del potencial de reposo porque ambos electrodos están fuera del nervio. El potencial de acción compuesto no es de todo o nada porque un estímulo de mayor magnitud llevará más axones individuales por arriba del umbral, y la amplitud del potencial de acción compuesto es proporcional al número de axones que se activan. El potencial de acción compuesto se hace de menor tamaño y más largo a distancias mayores desde los electrodos estimulantes porque la velocidad de conducción de los diversos axones no es exactamente la misma, y los potenciales de acción se dispersan conforme viajan en dirección contraria al sitio de estimulación. El umbral y la velocidad de conducción de los diversos axones dentro de un fascículo nervioso varían con el diámetro de los axones. Los axones grandes tienen un umbral más bajo a la estimulación por electrodos externos (por supuesto, in vivo, por lo general, son estimulados de manera más selectiva por un receptor o aferencia sináptica específica). Las fibras de mayor diámetro tienen un umbral más bajo; una cantidad mayor de la corriente estimulante fluye a través de ellas porque tienen una resistencia interna más baja. Los axones de mayor tamaño también tienen una velocidad de conducción más rápida, de nuevo por su resistencia interna más baja. Los axones periféricos de vertebrados se clasifican por su diámetro (o velocidad de conducción o umbral a la estimulación externa). Hay grupos de fibras nerviosas con diámetros similares. Los grupos

de diferentes diámetros pueden distinguirse como elevaciones separadas en el potencial de acción compuesto (figura 6-12). Hay cierta correlación de la función con el diámetro; por ejemplo, las motoneuronas mielinizadas grandes que van a músculos esqueléticos son fibras Aα, y las fibras no mielinizadas pequeñas que llevan información sobre dolor son fibras C. Las fibras de mayor tamaño tienen velocidades de conducción más rápidas y umbrales más bajos a estímulos eléctricos externos.

POTENCIALES DE ACCIÓN CARDIACOS El corazón es una bomba hecha de células musculares excitables. La actividad eléctrica de estas células controla su contracción. La función de estas células se comentará más en el contexto de la función del corazón en el capítulo 23. El control general del patrón de contracción del corazón se efectúa con la diseminación de potenciales de acción a través de un sistema conductor especial de células musculares cardiacas modificadas (fibras de Purkinje) y a través de las células musculares auriculares y ventriculares mismas (figura 23-3). Hay dos tipos de potenciales de acción en el corazón que se distinguen por su tasa de despolarización y su velocidad de conducción. Los potenciales de acción rápidos, con una tasa de despolarización rápida y una velocidad de propagación rápida, se encuentran en células musculares auriculares y ventriculares, y en fibras de Purkinje. Los potenciales de acción lentos se encuentran en el nodo sinoauricular (SA) y el nodo auriculoventricular (AV).

POTENCIALES DE ACCIÓN DEL MÚSCULO CARDIACO En los potenciales de acción del músculo cardiaco, corriente que proviene de células adyacentes despolariza la célula hasta una magnitud en la cual los canales Nav dependientes de voltaje, rápidos, se abren, y despolarizan con rapidez la membrana hacia el potencial de equilibrio de sodio (fase 0 en la figura 6-13). Estos canales son similares a los canales de sodio de nervios y de músculo esquelético; se abren en respuesta a la despolarización. También son bloqueados por anestésicos locales. Después de abrirse, se desactivan con rapidez y el potencial de membrana empieza a regresar. Sin embargo, la despolarización también abre canales Cav tipo L activados por voltaje que no se desactivan. Esto mantiene el potencial de acción en la fase de meseta (fase 2). La reducción de la concentración externa de

CAPÍTULO 6 Potenciales de acción 1 2 Vm 50 mV 0

3

50 ms

4 IK

ICa 1 mA/cm2 INa

FIGURA 613 Un potencial de acción de célula muscular ventricular (trazo superior) y sus corrientes iónicas subyacentes. Las corrientes INa e ICa son hacia adentro, y la corriente IK es hacia afuera. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

Ca2+ al añadir fármacos que bloquean los canales de calcio reducirá esta última fase y la fuerza de la contracción muscular. La contracción del músculo cardiaco, a diferencia de la del músculo esquelético, requiere Ca2+ externo (figura 6-13). Las células del músculo cardiaco también difieren de los nervios y del músculo esquelético porque carecen de canal KV rápido para repolarización rápida. El sistema de conductancia de potasio del corazón es más bien complejo; se han identificado, al menos, cinco componentes distintos con base en su cinética y dependencia de voltaje. Dos de éstos son importantes para entender la fase de meseta. Durante esta última fase, la conductancia es menor que durante la diástole, el periodo entre potenciales de acción. Esto se debe al canal rectificador interno (hacia adentro) (Kir), que se encarga de mantener el potencial de reposo y tiene una conductancia alta, cerca del potencial de reposo y por debajo del mismo (a potenciales más negativos); no conduce durante la fase de meseta cuando la membrana está despolarizada. El canal Kir rectifica, lo que permite que la corriente fluya y mantenga el potencial de reposo, pero no permite que mucha corriente fluya hacia afuera durante la despolarización. La rectificación es causada por Mg2+ u otros cationes polivalentes provenientes de la solución interna que se mueven hacia el canal y lo taponan cuando la célula está despolarizada. La conductancia baja para K+ durante la fase de meseta significa que la conductancia modesta al Ca2+ a través de canales Cav mantiene el potencial de membrana a cifras despolarizadas durante la meseta. Los canales KV lentos se abren con mucha lentitud durante el potencial de acción, y la pendiente descendente durante la fase de meseta depende de ellos. Cuando el potencial de membrana cae por debajo de una cierta magnitud, los canales Cav se cierran y la repolarización hacia el potencial de equilibrio de potasio se acelera (fase 3). Puesto que la membrana ya no está despolarizada, los canales KV se cierran. La descripción anterior es una vista simplificada de los potenciales

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de acción del músculo cardiaco. La historia completa revela más canales de K, y debe explicar diferencias entre los potenciales de acción musculares en distintas regiones del corazón, así como cambios relacionados con la edad. Hay dos canales KV que se abren de manera transitoria justo después de los canales Nav y producen la repolarización parcial inicial (fase 1) desde el máximo hasta la meseta (IKto). Hay al menos dos canales de K dependientes de voltaje lentos diferentes, con cinética similar, pero con propiedades farmacológicas distintas (IKR e IKS). Algunas células musculares cardiacas tienen canales de calcio tipo T. En todas las células cardiacas, algo de corriente es transportada por el intercambiador de sodio-calcio y por la bomba de Na/K. Las diferencias regionales y de edad en los potenciales de acción tienen importancia funcional y clínica. Los potenciales de acción del músculo ventricular cerca de la superficie endocárdica (interna) son de mayor duración que los que están cerca de la superficie epicárdica (externa). Las fibras internas realizan más trabajo, y tienen más probabilidades de quedar dañadas en un infarto de miocardio. Estas diferencias deben surgir debido a un equilibrio distinto de actividades de los canales de Na, Ca y K. Las interacciones entre los efectos de diferentes canales son complejas, y se exploran mejor con modelos de computadora. Está claro que se necesita más información para entender los detalles.

POTENCIALES DE ACCIÓN DE LOS NODOS SA Y AV En circunstancias normales, el control general del patrón de contracción del corazón es iniciado por potenciales de acción que surgen de manera espontánea 60 a 80 veces/min a partir de células musculares modificadas en el nodo SA. También se observan potenciales de acción similares en el nodo AV, donde regulan la activación de los ventrículos. En ausencia de estimulación desde las aurículas, las células del nodo AV producen de manera espontánea alrededor de 40 potenciales de acción/min; sin embargo, en corazones sanos, las células auriculares los impulsan a la tasa establecida por el nodo SA. Los potenciales de acción en los nodos carecen de la deflexión positiva rápida, y no tienen una fase de meseta tan pronunciada como los potenciales de acción del músculo cardiaco. Además, se caracterizan por la despolarización lenta entre potenciales de acción: el potencial de marcapaso; estas células se activan de manera rítmica; nunca están en reposo y no tienen potencial de reposo verdadero. La deflexión positiva del potencial de acción es producida por una corriente hacia adentro lenta transportada por Ca2+ (figura 6-14). Hay una fase inicial a través de canales Cav tipo T y una fase mayor a través de canales Cav tipo L. Los canales tipo T son transitorios y tienen un umbral bajo para abertura, de cerca de –60 mV. Los canales tipo L son duraderos y tienen un umbral más alto, de cerca de –30 mV. Los canales tipo L son similares a los canales Cav y mantienen la meseta de los potenciales de acción del músculo cardiaco; son bloqueados por dihidropiridinas. Los canales tipo T tienen propiedades farmacológicas diferentes. La reducción de la concentración externa de Ca2+ o la adición de bloqueadores de canales de Ca2+ reduce la amplitud de los potenciales de acción del nodo. La corriente de K+ hacia afuera reemplaza de manera gradual la corriente hacia adentro lenta, y las células se repolarizan hacia el EK. Conforme el

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SECCIÓN II Fisiología celular

Vm

50 mV 50 ms

IK

If 1 mA/cm2 ICa

FIGURA 614 Los potenciales de acción del nodo SA (trazo superior) y sus corrientes subyacentes. Las corrientes If e ICa son hacia adentro, y la corriente IK es hacia afuera. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.) potencial pasa de –50 mV, una corriente activada por hiperpolarización, If, hacia adentro, aparece, compite con IK y, finalmente, empieza a despolarizar la célula de nuevo. La If es transportada principalmente por iones sodio. Cuando el potencial pasa de nuevo de –60 mV, los canales Cav se activan otra vez y el ciclo se repite.

EFECTOS DE LAS INERVACIONES SIMPÁTICA Y PARASIMPÁTICA El corazón puede latir de manera espontánea sin aferencias neurales; sin embargo, en individuos sanos, el sistema nervioso autónomo y las concentraciones de hormonas circulantes regulan la frecuencia cardiaca y la fuerza de contracción del corazón. El sistema nervioso autónomo controla muchos órganos internos por medio de sus dos divisiones, los sistemas nerviosos simpático y parasimpático; éstos liberan norepinefrina (NE) y acetilcolina (ACh), hacia el corazón. El sistema nervioso autónomo también puede hacer que la médula suprarrenal libere epinefrina hacia la sangre. La epinefrina tiene efectos sobre el corazón similares a los de la NE. En el capítulo siguiente se describen algunos de los detalles acerca de las sinapsis del sistema nervioso autónomo y sus propiedades farmacológicas. Las células en los nodos SA y AV tienen GPCR que producen una estimulación (por medio de Gαs) o inhibición (mediante Gαi) de la adenilil ciclasa que, a su vez, aumenta o disminuye la concentración de cAMP en respuesta a NE y ACh. El cAMP incrementa la actividad de los canales de If. El resultado final es que la NE aumenta la If y, así, despolariza las células con mayor rapidez e incrementa la frecuencia cardiaca. La ACh aminora la If, lentifica la frecuencia de despolarización, y reduce la frecuencia cardiaca (figura 23-4). El cambio de la If también lleva a una aceleración o lentificación de la conducción a través del nodo AV. Estos efectos se comentan más en términos de la función cardiaca en el capítulo 23. La concentración alta de ACh lleva a la abertura de otro canal de potasio (KACh). (Es un canal GIRK rectificador interno activado por proteína G.) Este canal reduce más la tendencia a despolarizarse entre potenciales de acción, y puede detener temporalmente el corazón.

LA NOREPINEFRINA TAMBIÉN AUMENTA LA CONTRACTILIDAD En presencia de NE, la meseta de los potenciales de acción musculares está alta, y tiene una duración más breve (figura 6-15); este acortamiento del potencial de acción acorta la duración de la contracción muscular, que tiene importancia funcional para el corazón. A frecuencias cardiacas altas, el tiempo requerido para que vuelva a llenarse el corazón limita su rendimiento. Al disminuir el tiempo durante el cual se genera fuerza muscular (sístole), se deja más tiempo para el llenado (diástole). El acortamiento de los potenciales de acción ventriculares puede observarse en el ECG como un acortamiento del intervalo QT. La NE aumenta la amplitud de la meseta al hacer que el potencial de acción abra más canales de Ca2+ de tipo L; esto impulsa la membrana más cerca al potencial de equilibrio de Ca. El flujo aumentado de Ca hacia adentro lleva a una mayor fuerza de contracción mediante un mecanismo que se describe en el capítulo 10. La NE acorta la duración al hacer que los canales KV se abran con más rapidez. Los efectos sobre los canales de K y Ca2+ están mediados por cAMP, que actúa como un segundo mensajero, lo que estimula la proteína cinasa A (PKA) y fosforila los canales; esta vía también aumenta el

La NE eleva la meseta La NE acorta la duración

50 mV 50 ms

FIGURA 615 Los efectos de la norepinefrina sobre potenciales de acción de células musculares ventriculares. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 6 Potenciales de acción mecanismo de recaptación de calcio al fosforilar el fosfolambán. Esto acelera la relajación muscular.

LA ACETILCOLINA REDUCE LA CONTRACTILIDAD AURICULAR El canal de K activado por ACh (KACh) permanece abierto durante los potenciales de acción; en el músculo auricular y las fibras de Purkinje, hace la fase de meseta más corta y más baja. Las contracciones auriculares son más débiles. Los receptores de ACh son escasos en células musculares ventriculares.

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puede causar debilidad de músculo esquelético al despolarizar las células, lo que desactiva canales Nav normales, que entonces son incapaces de generar potenciales de acción. Los pacientes con hiperKPP tienen riesgo aumentado de hipertermia maligna inducida por anestesia durante una intervención quirúrgica. Otras mutaciones del canal Nav en el músculo cardiaco están enlazadas con síndromes de muerte súbita. Los ataques pueden suspenderse al ingerir una carga de azúcar alta o mediante diuréticos tipo tiazida, ambos de los cuales reducen el potasio extracelular. Pueden evitarse con una dieta baja en potasio y alta en carbohidratos, y con tiazidas. La enfermedad dura toda la vida.

CORRELACIÓN CLÍNICA Desde principios de su niñez, una mujer de 42 años de edad experimentó rigidez muscular, en particular al aflojar la mano después de empuñarla apretadamente, o al empezar a caminar. La exposición al frío exacerbaba estos síntomas. Al permanecer al aire libre en un día frío y ventoso, presentaba rigidez de la cara que producía una mueca, y no podía abrir los ojos ni moverlos de un lado a otro; estos síntomas desaparecían algunos minutos después de entrar a una habitación más caliente. Cuando comía helado, presentaba rigidez de garganta e imposibilidad para deglutir. Desde los 16 años de edad, también había presentado ataques de debilidad generalizada no relacionados con el frío. A veces se despertaba por la noche gravemente paralizada. La tendencia a presentar un ataque era mayor cuando tenía hambre. Durante el embarazo tuvo ataques diarios de debilidad; mejoró en el transcurso de algunos días después del parto. Un neurólogo realizó pruebas diagnósticas. Se administraron a la paciente 60 mEq de potasio por vía oral con una mezcla de aniones, 45 minutos más tarde, la paciente presentó rigidez de tal magnitud que no podía hacer movimientos rápidos. Alrededor de una hora más tarde, notó debilidad creciente y tuvo que acostarse. El ataque paralítico alcanzó su máximo aproximadamente media hora más tarde. En ese momento, no podía levantar la cabeza, los brazos o las piernas, ni podía mover las extremidades sobre la mesa de exploración. La miotonía (dificultad para relajar músculos) de los músculos faciales y extraoculares fue intensa. Hubo alteración leve de la respiración. Los reflejos no mostraron cambios, y la sensibilidad fue normal. La mejoría empezó media hora más tarde, y fue completa a las 3.5 horas del inicio. Los valores de potasio sérico antes, durante y después fueron: 4.5, 7.3 y 3.9 mEq/L (lo normal es de 3.5 a 4.5 mEq/L). Esta enfermedad también afectó a su hijo, hermana, madre, tía materna y abuelo materno. La herencia se debió a un gen autosómico, dominante, único, quizá con penetrancia completa. La paciente padecía parálisis periódica hiperpotasémica (hiperKPP) familiar, que ocurre en alrededor de una de cada 200 000 personas. Se origina por mutaciones en el canal Nav de músculo esquelético que hace que se desactiven con lentitud; la miotonía se produce por reaperturas anormales de los canales Nav. El aumento moderado del potasio extracelular favorece el mecanismo de compuerta aberrante con reaperturas persistentes y prolongadas. La corriente de Na a través de estos canales

RESUMEN DEL CAPÍTULO ■

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La despolarización abre canales Nav, lo que permite que entre Na+ con rapidez y produce despolarización adicional. Esta asa de retroacción positiva es responsable de la respuesta de todo o nada de potenciales de acción y la propagación de los mismos. El K+ que sale de la célula repolariza el potencial de membrana y termina los potenciales de acción. La pinza de voltaje, o control del potencial de membrana mediante retroacción negativa, facilita el entendimiento de las corrientes que subyacen el potencial de acción. La amplitud de la corriente de sodio y la dirección de la misma varían con la amplitud de los pasos de pinza de voltaje en el potencial de membrana. Los pasos despolarizantes primero activan y después desactivan la corriente de Na+. También activan la corriente de K+ luego de un retraso. La corriente de compuerta es un signo directo de los cambios conformacionales en las proteínas del canal de sodio. Hay un umbral para el inicio del potencial de acción. Después de un potencial de acción, las células excitables tienen un periodo refractario absoluto durante el cual no producirán un segundo potencial de acción, y después un periodo refractario relativo durante el cual se requiere un estímulo de mayor magnitud para producir un segundo potencial de acción. La mielinización aumenta la velocidad de conducción al incrementar la constante de longitud. La hipocalcemia (calcio extracelular bajo) hace a las células excitables más excitables. Las enfermedades desmielinizantes lentifican la velocidad de conducción y pueden bloquear la propagación de potenciales de acción. Los potenciales de acción aparecen de manera diferente cuando se registran con un par de electrodos colocados en el exterior de un fascículo nervioso. Los potenciales de acción compuestos, la suma de muchos potenciales de acción registrados externamente, tienen propiedades que difieren de las de potenciales de acción únicos registrados con electrodos intracelulares. En el corazón, los potenciales de acción surgen de manera automática en el nodo SA y después se diseminan de una célula a otra por el corazón mediante uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes).

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SECCIÓN II Fisiología celular Las células del músculo cardiaco tienen canales Kir para mantener el potencial de reposo, canales Nav para la deflexión positiva del potencial de acción, canales Cav para la fase de meseta, y canales KV lentos para la repolarización. Las células del nodo SA usan canales Cav para la deflexión positiva del potencial de acción, canales KV para la repolarización, y un canal de If activado por hiperpolarización para producir la despolarización “marcapaso” lenta entre potenciales de acción. La ACh y la NE lentifican o aceleran la frecuencia cardiaca, por medio de receptores acoplados a proteína G, lo que lleva a un decremento de la If o a un aumento de la misma. La NE incrementa la amplitud de la meseta y disminuye la duración de potenciales de acción de músculo ventricular.

PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. La hiperpotasemia (concentración extracelular alta de potasio) puede detener el corazón porque: A) los iones potasio se unen a canales de sodio, lo que evita su actividad. B) los iones potasio estimulan la bomba de sodio-potasio y, así, evitan potenciales de acción cardiacos. C) el potencial de membrana de células cardiacas se despolariza y sus canales de sodio se desactivan. D) iones potasio salen con rapidez a través del rectificador interno. E) iones potasio bloquean la interacción actina-miosina en el corazón. 2. La mielinización de axones: A) reduce la velocidad de conducción para proporcionar transmisión más fiable. B) fuerza el impulso nervioso a saltar de un nodo a otro. C) ocurre en exceso en la esclerosis múltiple (MS). D) lleva a un incremento de la capacitancia efectiva de membrana. E) disminuye la constante de longitud para la diseminación pasiva del potencial de membrana. 3. Considere los tres canales que siguen en las células musculares ventriculares: de sodio (Nav), de potasio rectificador interno (Kir) y de calcio (Cav). Elija la respuesta que mejor describa cuál de estos canales está abierto durante la fase de meseta del potencial de acción ventricular. A) los tres. B) sólo Nav y Kir. C) sólo Cav y Kir. D) sólo Kir. E) sólo Cav.

4. Hay una corriente hacia adentro (If ) asociada con la actividad de marcapasos en células del nodo sinoauricular. La estimulación de nervios simpáticos que van al corazón, o la aplicación de norepinefrina, produce: A) disminución de la If, disminución de la frecuencia cardiaca, y aumento de la fuerza de la contracción. B) disminución de la If, aumento de la frecuencia cardiaca, y aumento de la fuerza de contracción. C) aumento de la If, aumento de la frecuencia cardiaca, y aumento de la fuerza de contracción. D) aumento de la If, disminución de la frecuencia cardiaca, y disminución de la fuerza de contracción. E) incremento de la If, aumento de la frecuencia cardiaca, y disminución de la fuerza de contracción. 5. La propagación de un impulso nervioso no requiere: A) cierre de canales de potasio que mantienen el potencial de reposo. B) un cambio conformacional en proteínas de membrana. C) una despolarización de membrana que abre canales de Na+. D) corriente para entrar al axón y fluir dentro del mismo. E) entrada de iones sodio al axón. 6. El potencial de acción compuesto registrado con un par de electrodos extracelulares a partir de un fascículo de fibras nerviosas intacto A) se propaga sin cambio de tamaño o forma. B) es de todo o nada. Si se excede un umbral, el incremento adicional del estímulo no aumenta la respuesta. C) tiene una amplitud de alrededor de 100 mV. D) es bifásico, y muestra deflexiones tanto positiva como negativa desde la basal. E) no es bloqueado por tetrodoxina (TTX).

Sinapsis

C A P Í T U L O

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David Landowne

O B J E T I V O S ■ ■

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Comprender los pasos en la transmisión sináptica química. Describir la biosíntesis y las acciones de la acetilcolina, las catecolaminas (dopamina, norepinefrina, epinefrina), la serotonina, histamina, y aminoácidos excitadores e inhibidores. Detallar la biosíntesis de neuropéptidos y las acciones de los mismos. Definir la estructura de la unión neuromuscular y las funciones de las diversas subestructuras. Describir los pasos involucrados en la transmisión neuromuscular y explicarlos. Explicar las acciones del Ca2+ y del Mg2+ sobre la liberación de transmisor, y explicar los mecanismos para los efectos de los mismos. Entender cómo la acetilcolina interactúa con receptores sobre la membrana postsináptica, y el destino de la acetilcolina. Describir la generación del potencial de placa terminal y los efectos y mecanismos de acción de inhibidores de la acetilcolinesterasa y bloqueadores de los receptores de acetilcolina. Comprender la facilitación y la potenciación postetánica de la liberación de transmisor, y la manera en que estos procesos pueden usarse para explicar ciertas características de la miastenia grave y su recuperación luego de bloqueo de receptor. Explicar las estructuras y las funciones de las diversas partes de las neuronas. Describir el transporte de materiales en dirección ascendente y descendente por axones (transporte axonal ortógrado y retrógrado), incluso mecanismos y materiales. Calcular el tiempo requerido para la regeneración de nervios periféricos. Describir las diferencias y similitudes entre la transmisión sináptica en una sinapsis central y en uniones neuromusculares. Conocer la generación de IPSP y EPSP por receptores ionotrópicos y metabotrópicos. Comprender la integración de información y la activación repetitiva en neuronas, y el concepto de la inhibición presináptica.

rona presináptica libera una sustancia transmisora que se difunde a través de la hendidura sináptica y se une a un receptor en la célula postsináptica. El receptor postsináptico puede ser ionotrópico, en cuyo caso abrirá un poro selectivo y permitirá el flujo de iones para producir un potencial postsináptico (PSP), o puede ser metabo-

INTRODUCCIÓN Una sinapsis es una región especializada donde una neurona se comunica con una célula blanco: otra neurona, una célula muscular, o una célula glandular. Casi todas las sinapsis son químicas; la neu-

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SECCIÓN II Fisiología celular

trópico e informar a una proteína G para que inicie una cascada química, que puede incluir la abertura de canales o el cierre de los mismos. Algunas sinapsis son eléctricas; pasa corriente a través de canales célula-célula de manera directa hacia la célula postsináptica. Las sinapsis químicas ofrecen la posibilidad de amplificación, inversión de señal y efectos persistentes; las sinapsis eléctricas son más rápidas y parecen ser usadas cuando la sincronización es más importante que el cálculo (procesamiento de información). Las sinapsis químicas pueden ser excitadoras o inhibidoras, dependiendo de su efecto sobre la célula postsináptica. En el sistema nervioso central (SNC) las neuronas reciben ambos tipos de sinapsis, e integran la información que llega a ellas antes de enviar el mensaje procesado a otra célula. Las sinapsis químicas son blancos farmacéuticos importantes.

PROCESOS PRESINÁPTICOS La terminal presináptica debe hacer posible la síntesis, el empaque y la liberación de los diversos transmisores (figura 7-1). Los transmisores no peptídicos se concentran dentro de vesículas por cotransportadores de H/transmisor específicos. Una bomba de H+ tipo V, en que consume ATP, produce el gradiente de H+. La concentración de transmisor dentro de la vesícula puede ser bastante alta, del orden de 20 000 moléculas en una esfera de 20 nm de radio, o alrededor de 30 mM. Después de liberación, los transmisores se degradan o se transportan de regreso hacia la terminal presináptica para que vuelvan a usarse. Las membranas vesiculares también se reciclan. Algunos transmisores son polipéptidos pequeños que se sintetizan en el retículo endoplasmático rugoso, cerca del núcleo, empacados por el aparato de Golgi, y después transportados en vesículas a lo largo del axón

mediante un proceso activo que se llama transporte axoplásmico; este proceso también lleva otras proteínas a las terminales presinápticas. Los neurotransmisores pueden clasificarse desde el punto de vista químico en cinco grupos (figura 7-2). Todos son hidrofílicos y contienen grupos que están cargados a pH fisiológico. Así, no pasan con facilidad por membranas lipídicas, y pueden ser compartimentados según sea necesario.

ACETILCOLINA La acetilcolina (ACh) fue el primer transmisor que se reconoció. La usan motoneuronas espinales para excitar músculos esqueléticos; por los nervios parasimpáticos para comunicarse con diversos órganos terminales, incluso el nervio vago, lo que lentifica regiones marcapaso del corazón; en ganglios simpáticos y parasimpáticos, y en diversos sitios en el SNC. Hay dos clases de receptores de ACh (AChR) postsinápticos, que se nombran con base en otros agonistas que también pueden unirse a ellos. Los AChR nicotínicos se encuentran en uniones neuromusculares, ganglios simpáticos y parasimpáticos, y en el SNC. Los AChR nicotínicos son receptores ionotrópicos o pentámeros heteroméricos (véase figura 3-5). Son canales quimiosensitivos que son abiertos por la nicotina y bloqueados por el curare. Los AChR muscarínicos se encuentran en el corazón, músculos lisos, células glandulares y el SNC. Son GPCR 7-TM metabotrópicos que son activados por muscarina y bloqueados por la atropina. Los nAChR tienden a excitar la célula postsináptica; los mAChR pueden ser excitadores o inhibidores. La ACh se sintetiza a partir de acetil-CoA y colina con la enzima colina acetiltransferasa (CAT), que se encuentra en el citoplasma presináptico. La ACh se concentra en vesículas por un cotransporta-

Llena

Acoplamiento

Fusión y liberación

Reciclado

FIGURA 71 Acoplamiento de vesícula sináptica, liberación del contenido, y reciclado. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

(Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology.

CAPÍTULO 7 Sinapsis

Colinérgico

Aminas biogénicas

O

+

O

N(CH3)3

NH2 HOOC

HO

Dopamina HO

Peptidérgico

Aminoácidos COOH

HO

Acetilcolina

61

NH2 Ácido glutámico

NH2 HOOC

HO

NH2

OH Endorfina Encefalina Dinorfina Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) Sustancia Y Sustancia P Vasopresina (ADH) Oxitocina Colecistocinina (CCK) Péptido intestinal vasoactivo (VIP)

Ácido γ-aminobutírico (GABA)

Norepinefrina

HO

N(CH3)

HO

HOOC

NH2

OH Epinefrina

Glicina

NH2

HO

Purinérgicos ATP

NH Adenosina

Serotonina NH2

HN

FIGURA 72 Los neurotransmisores. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell

N

Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill,

Histamina

dor de H/ACh (figura 7-3). Un proceso activado por Ca2+ libera las vesículas. Se describe más adelante, después de que se comenten todos los transmisores. El envenenamiento por toxina botulínica (Botox) bloquea la liberación de ACh y da lugar a falla de la transmisión neuromuscular. Recientemente se han usado inyecciones de Botox para tratar distonía, un trastorno del movimiento que se caracteriza por contracciones musculares involuntarias, y con fines estéticos para bloquear localmente músculos faciales que arrugan la piel. Las dosis excesivas o el suministro de toxina sistémica por contaminación durante el enlatado de alimentos pueden llevar a la muerte. El veneno de araña viuda negra (o parda) (BWSV) también bloquea la transmisión neuromuscular. Hace a las membranas presinápticas permeables al Ca2+, y causa una liberación masiva de vesículas, seguida por falla de la transmisión debido a la falta de ACh almacenada. Después de la liberación, la ACh puede fragmentarse hacia acetato y colina por la acetilcolinesterasa (AChE) en el espacio extracelular. Un cotransportador de Na/colina recapta casi toda la colina; a continuación, la ACh es resintetizada por la CAT y reempacada. Los inhibidores de la ACh o anticolinesterasas se usan para propósitos médicos, como insecticidas, y como gases nerviosos en la guerra química. El efecto es aumentar la cantidad y duración de la interac-

2006.)

ción de la ACh con los receptores postsinápticos. Las contramedidas en el campo de batalla son bloquear los receptores postsinápticos en el corazón con atropina. Los gases nerviosos son organofluorofosfatos que se unen de manera irreversible a la AChE, pero pueden ser desplazados por piridina aldoxima metil yoduro (PAM).

AMINOÁCIDOS GLUTAMATO El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del SNC. Es un aminoácido no esencial pero, dado que no puede cruzar la barrera hematoencefálica, el SNC debe sintetizarlo. Hay varias vías sintéticas, pero ninguna específica para neuronas. Los receptores de glutamato ionotrópicos, gluR, se clasifican como de tipo NMDA si el agonista sintético N-metil-d-aspartato los activa, o como tipo no NMDA si no lo hace. Ambos tipos son tetrámeros heteroméricos (véase figura 3-6) y permiten el paso de Na+ y K+, pero los gluR NMDA también permiten la entrada de Ca2+ a la célula, y tienen un papel especial en la plasticidad sináptica (véase más adelante). También hay gluR metabotrópicos (mgluR). En circunstancias normales, todos éstos son activados por glutamato (figura 7-4).

62

SECCIÓN II Fisiología celular

Glía Colinesterasa

H+

GPCR muscarínico

ATP ACh

Canal nicotínico

Presináptica

ACh ATP

Colina Na

Colinesterasa Postsináptica

K Na

FIGURA 73 Una sinapsis de acetilcolina esquemática generalizada. La terminal presináptica tiene transportadores para la recaptación de colina y empaque de ACh. La membrana postsináptica tiene receptores de ACh y colinesterasa. La membrana de célula glial cercana también tiene colinesterasa. La ACh es hidrolizada por las esterasas, y la parte de colina es llevada de regreso por la terminal presináptica. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

El glutamato se elimina del espacio extracelular por el cotransportador de Na/glu, el transportador de aminoácido excitador (EAAT), que también contratransporta K+. Los EAAT se encuentran en la membrana terminal presináptica, y en la membrana postsináp-

tica y membranas de células gliales cercanas. Dentro de la glía, el glutamato puede convertirse en glutamina, que es liberada y captada por la terminal presináptica mediante un cotransportador acoplado a Na/Cl, y, por último, reconvertido en glutamato.

Na glu K gln Na

gln

Glía

mgluR GPCR

H+ ATP

Canal ionotrópico

Presináptica

glu ATP

K glu Na Postsináptica

K Na

FIGURA 74 Una sinapsis de glutamato esquemática generalizada. Además de transportadores de recaptación y empaque, las sinapsis de glutamato tienen transportadores de captación en las membranas de células postsinápticas y gliales. También hay una vía de glutamina (gln) para mover glutamato en la célula glial de regreso a la terminal presináptica. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 7 Sinapsis

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Na GABA Cl Glía

GABAB GPCR

H+ ATP

Canal GABAA

Presináptica

GABA ATP

Cl GABA Na Postsináptica

K Na

FIGURA 75 Una sinapsis de GABA esquemática generalizada. Ésta es similar al esquema de glutamato, pero tiene receptores y transportadores de GABA. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

El glutamato extracelular excesivo mata neuronas al permitir que entre un exceso de Ca2+ a las células, lo que puede llevar a necrosis (muerte celular). Se postula que esta neurotoxicidad desempeña un papel en la apoplejía isquémica, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y quizá, en algunas formas de epilepsia. La isquemia puede aumentar el glutamato extracelular al limitar el metabolismo oxidativo, el ATP y los gradientes de sodio y, así el movimiento de glutamato en dirección contraria a los receptores.

GABA Y GLICINA El ácido γ-aminobutírico (GABA) y la glicina son los principales neurotransmisores inhibidores en el SNC. La glutamato descarboxilasa (GAD) convierte el glutamato en GABA en el citoplasma de la terminal presináptica. El GABA es empacado y liberado como otros transmisores (figura 7-5). Hay un cotransportador de Na/ GABA que elimina el GABA de la hendidura sináptica. Los receptores GABAA y los receptores de glicina son heterómeros pentaméricos en la superfamilia de nAChR; son permeables a iones Cl–. Los receptores GABAB son GPCR que activan canales Kir (o GIRK). El SNC opera con una magnitud tónica de inhibición que se puede cambiar con diversos fármacos. El muscimol, del hongo Amanita muscaria, es un potente agonista de GABAAR. Los tranquilizantes comunes, como el diazepam, y los barbitúricos, como el fenobarbital, aumentan la abertura de GABAAR. La picrotoxina, un potente convulsivo, bloquea GABAAR. La estricnina, también un convulsivo, bloquea gliR. La toxina tetánica produce una parálisis espástica al bloquear el mecanismo de liberación para GABA y glicina.

AMINAS BIOGÉNICAS Las catecolaminas, serotonina e histamina son aminas biogénicas. Las catecolaminas son la dopamina, norepinefrina (NE) y epinefrina (EPI). Casi todos los efectos que producen estas aminas biogénicas se efectúan por medio de GPCR, a menudo sin producir PSP. Todas son concentradas en vesículas y liberadas por medio de mecanismos similares, pero algunas son liberadas por abultamientos nerviosos, que están en la vecindad de los receptores, pero no en aposición tan estrecha (figura 7-19). Células no nerviosas también liberan EPI e histamina.

CATECOLAMINAS La dopamina y la NE se encuentran en el SNC. La NE es el principal transmisor final del sistema nervioso simpático, y a la EPI la sintetiza y la libera la médula suprarrenal. Las tres son sintetizadas mediante la misma vía, empezando con la hidroxilación de tirosina hacia dihidroxifenilalanina (DOPA), que a continuación es descarboxilada para formar dopamina. La adición de un grupo β-hidroxilo forma NE y, en las células de la médula suprarrenal, la transferencia subsiguiente de un grupo N-metilo forma EPI. La tirosina hidroxilasa (TH) es la enzima limitante. La TH y la dopa descarboxilasa están en el citoplasma de la terminal presináptica. La dopamina es concentrada hacia vesículas, donde la dopamina β-hidroxilasa (DBH) la convierte en NE. La NE es captada de regreso hacia la terminal presináptica por medio de un cotransportador acoplado a Na/Cl; ahí, la desintegra la monoaminooxidasa (MAO) en las mitocondrias, y la catecolamina-O-metiltransferasa (COMT) en el citoplasma.

64

SECCIÓN II Fisiología celular

Los receptores de catecolamina son GPCR, y se encuentran en el SNC, el músculo liso, y el corazón. Los receptores adrenérgicos muestran respuesta a NE, o a EPI, o ambas. Hay dos categorías de receptores adrenérgicos: los receptores α-adrenérgicos tienen una afinidad más alta por NE, y los receptores β-adrenérgicos tienen una afinidad más alta por EPI. Sin embargo, hay reactividad cruzada, y ambos receptores mostrarán respuesta a concentraciones más altas de ambos agonistas. En el sistema cardiovascular, los receptores α se encuentran en las células de músculo liso que controlan el diámetro de vasos sanguíneos de pequeño calibre; la NE actúa para constreñir estos vasos. Los receptores β están principalmente en el corazón, y pueden hacer que lata más rápido y más fuerte. La relajación muscular por medio de la activación de receptor adrenérgico ocurre en células de músculo liso en el intestino y los pulmones. Algunas de estas funciones se comentan con mayor profundidad en la sección siguiente. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas; su tratamiento, a menudo, incluye DOPA, que puede aliviar parcialmente los síntomas. Los fármacos que bloquean receptores de dopamina se han usado para tratar esquizofrenia; a veces inducen temblores que se parecen a la enfermedad de Parkinson. La reserpina, un tranquilizante temprano, inhibe el transporte de dopamina hacia vesículas. La cocaína bloquea la recaptación de catecolaminas, lo cual prolonga las acciones de estas últimas. Muchos de los remedios de venta sin receta para congestión nasal, como la neosinefrina, activan receptores de catecolamina.

SEROTONINA La serotonina, o 5-hidroxitriptamina (5-HT), se sintetiza a partir del triptófano mediante hidroxilación y descarboxilación. Los receptores de 5-HT funcionan en el intestino en la secreción y el peristaltismo, median la agregación plaquetaria y la contracción de músculo liso, y están distribuidos en todo el sistema límbico del cerebro. En un inicio la serotonina fue identificada como una sustancia en el suero sanguíneo que constreñía vasos sanguíneos, de ahí su nombre. La triptófano hidroxilasa es el paso limitante de la síntesis de 5-HT; en el SNC la triptófano hidroxilasa sólo está presente en neuronas serotoninérgicas. La 5-HT es desactivada por medio de recaptación, y después desintegrada por la MAO en las mitocondrias. Casi todos los receptores de 5-HT son GPCR; los receptores 5-HT3 son canales iónicos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como el clorhidrato de fluoxetina se prescriben, por lo regular, como antidepresivos. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y la psilocina, el metabolito activo de la psilocibina, son alucinógenos que activan receptores de 5-HT.

HISTAMINA Casi toda la histamina en el organismo se libera a partir de mastocitos (células cebadas) (parte del sistema inmunitario) en respuesta a antígenos o lesión tisular. La histamina también es un regulador de la secreción de ácido en el intestino, y actúa como un neurotransmisor en el SNC. La liberación de histamina se asocia con reacciones alérgicas; inicia respuestas inflamatorias, dilata vasos sanguíneos y aumenta la permeabilidad capilar, disminuye la frecuencia cardiaca y contrae músculos lisos en los pulmones. Las células parecidas a

enterocromafines en la mucosa gástrica también liberan histamina, lo que promueve la producción de ácido. La histamina se sintetiza a partir de histidina, se almacena en vesículas, y se libera; a continuación la desintegra la histamina N-metil transferasa. Hay cuatro receptores de histamina diferentes, todos los cuales son GPCR.

PURINAS El ATP está contenido en vesículas sinápticas y se libera con NE en neuronas vasoconstrictoras simpáticas. Induce constricción cuando se aplica de manera directa a los músculos lisos. Los receptores de ATP P2X son canales iónicos que permiten la entrada de Ca2+, y las células también tienen GPCR P2Y; estos receptores también se encuentran en el cerebro, así como receptores P1 para adenosina.

PÉPTIDOS Los neuropéptidos son polipéptidos pequeños que se sintetizan como precursores inactivos de mayor tamaño (propéptidos) y después los dividen endopeptidasas específicas. Puesto que son proteínas, son sintetizados en el cuerpo celular y transportados en vesículas hacia las terminales. No hay mecanismo de recaptación. Los péptidos están menos concentrados que otros neurotransmisores en vesículas, pero tienen afinidad más alta por sus receptores, que son GPCR. Los neuropéptidos son liberados a partir de vesículas grandes de centro denso, mientras que otros neurotransmisores son secretados a partir de vesículas de menor tamaño, más claras. A menudo los neuropéptidos actúan de manera conjunta con neurotransmisores clásicos. No se sabe mucho acerca de la función de casi todos los neuropéptidos en el SNC, excepto los péptidos opiáceos, endorfina, encefalina y dinorfina, que están involucrados en la regulación de la percepción del dolor. Se han identificado tres receptores de opiáceo, al inicio como los sitios que se unen a opiáceos sintéticos, como la morfina. Hay muchos péptidos opioides liberados a partir de neuronas. El péptido que se relaciona con el gen de la calcitonina (CGRP) y la sustancia Y están involucrados en el mantenimiento de la presión arterial. La hormona antidiurética (ADH, que también se conoce como vasopresina) ayuda a controlar la recaptación de agua en los riñones. La oxitocina, la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) están involucradas en la reproducción. La colecistocinina (CCK), la gastrina y el péptido intestinal vasoactivo (VIP) facilitan la digestión. Todos éstos y muchos más se han identificado como neurotransmisores potenciales en el SNC.

LIBERACIÓN SINÁPTICA Los detalles del proceso de liberación sináptica se están investigando de manera activa. Está claro que el proceso se desencadena por un incremento de la concentración citoplasmática de Ca2+. En muchas sinapsis, cuando llega un potencial de acción presináptico, el Ca2+ entra a la terminal a través de canales Cav. En algunas células sensoriales pequeñas no hay potencial de acción, y el potencial generador sensorial abre los canales Cav. Las vesículas sinápticas pasan por un ciclo que consta de almacenamiento de transmisores, acoplamiento en una zona activa o sitio de libe-

CAPÍTULO 7 Sinapsis

65

Na Acoplamiento

Ca

Fusión y liberación

Reciclado

FIGURA 76 Los canales involucrados en la liberación sináptica. Los canales Nav despolarizan la terminación, y los canales Cav permiten que el flujo de entrada de Ca2+ desencadene la liberación. También hay canales KV que repolarizan la membrana y, así, limitan el flujo de entrada de Ca2+. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

ración, fusión con la membrana de superficie y liberación del contenido, recuperación endocitótica y después al almacenamiento de nuevo. En la figura 7-6, cada paso en el ciclo vesicular se ilustra con un cambio de la posición de la vesícula. Sin embargo, en realidad hay poco movimiento en los estados adjuntos. En otras sinapsis, el sitio de liberación es transversal desde un área postsináptica, la cual contiene los canales que son sensibles al transmisor. En la unión neuromuscular (figura 7-9), los canales Cav son adyacentes al sitio de liberación, de modo que el Ca2+ interno sólo necesita estar alto de manera local para causar liberación.

El acoplamiento y la fusión involucran la SNARE o proteína de fijación a factor sensible a N-etilmaleimida (SNAP) —proteína receptora que está presente en ambas membranas antes de la fusión y se asocia con complejos centrales apretados durante la fusión—. En la figura 7-7 se muestra la sinaptobrevina v-SNARE vesicular uniéndose al blanco sintaxina t-SNARE y SNAP-25. La sinaptobrevina es el sustrato de las endopeptidasas contenidas en las toxinas botulínica y tetánica.

Sinaptotagmina Sinaptobrevina v-SNARE Ca

Sintaxina t-SNARE

FIGURA 77 Un posible mecanismo de fusión de vesícula. Las proteínas SNARE acoplan la vesícula, y el Ca2+ se une a la sinaptotagmina para causar fusión. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

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SECCIÓN II Fisiología celular

La fusión estimulada por Ca requiere, Ca2+, la proteína de unión a sinaptotagmina, que está en la membrana vesicular y se une al Ca2+. Un modelo propuesto sugiere que el Ca2+ permite que la sinaptotagmina se una a la membrana superficial y tire de las dos capas lipídicas una hacia otra. El proceso de reciclado devuelve los lípidos y las proteínas al fondo común de vesícula. La vesícula vuelve a formarse como un hoyuelo cubierto con clatrina. Las moléculas de clatrina tienen la forma de un trisquelión, o tres piernas flexionadas. La clatrina forma una superficie cerrada cubierta con pentágonos, y separa de la superficie “por pellizco” la vesícula recuperada.

TRANSPORTE AXOPLÁSMICO Todas las proteínas en la terminal presináptica son sintetizadas en el cuerpo celular, y transportadas quizá 1 m antes de que sean útiles. Además, la neurona tiene mecanismos que transportan algunos materiales en la dirección reversa o retrógrada de regreso hacia el cuerpo celular. Algunos de los mecanismos que se usan para este transporte se utilizan en otras células para llevar material a la periferia de la célula, y para el movimiento de cromosomas durante la mitosis. El transporte axoplásmico se distingue por la dirección en ortógrado y retrógrado. El transporte ortógrado puede subdividirse en rápido (100 a 400 mm/día, o 1 a 5 μm/s) y lento (0.5 a 4 mm/día). El transporte rápido es para vesículas y mitocondrias; el transporte lento es para enzimas solubles y las que constituyen el citoesqueleto. El transporte retrógrado sólo es del tipo rápido. El transporte axoplásmico rápido comprende motores moleculares que hidrolizan ATP y caminan a lo largo de microtúbulos, cilindros huecos largos de 25 nm de diámetro. Se emplean dos clases de motores: cinesinas para el transporte ortógrado, y dineínas para el transporte retrógrado. Los microtúbulos están polarizados, y estos motores pueden detectar la polaridad y moverse en pasos de 8 nm en la dirección apropiada. Los motores tienen dos “pies”, o sitios de interacción con los microtúbulos, y muestran procesividad, o la capacidad para funcionar repetidas veces sin disociarse de su sustrato, el microtúbulo. Las moléculas accesorias se usan para fijar la carga al motor (figura 7-8).

Ortógrado

Cinesina Microtúbulo Dineína Retrógrado

FIGURA 78 Transporte axoplásmico. Los motores de cinesina transportan vesículas hacia las terminales nerviosas. Los motores de dineína transportan diferentes vesículas hacia el cuerpo celular. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

El transporte ortógrado rápido lleva proteínas necesarias a la membrana en la terminal, tanto para las vesículas como para la membrana terminal. Durante el desarrollo, también puede llevar moléculas de adhesión celular que reconocen blancos o los inducen. El transporte retrógrado puede devolver proteínas dañadas para la vía endolítica, y llevar información acerca de eventos de emisión de señales de regreso hacia el cuerpo celular. El transporte retrógrado forma parte de la fisiopatología de varias enfermedades, entre ellas poliomielitis, rabia, tétanos y herpes simple. El virus del herpes entra en terminales nerviosas periféricas y después viaja de regreso hacia el cuerpo celular, donde se replica o entra en latencia. Más tarde puede regresar a la terminación nerviosa mediante transporte ortógrado, y ponerse a sí mismo a disposición para transmisión por contacto a otra persona. La toxina tetánica es transportada de manera retrógrada en motoneuronas hacia las dendritas, y después por vía transináptica a terminales liberadoras de GABA y glicina, donde inhibe la liberación sináptica. El transporte axoplásmico es importante para la regeneración de nervios después de lesión en el sistema nervioso periférico. Por lo general, los nervios en el SNC no se regeneran, aunque investigadores actuales tienen esperanza de que esto cambie en el futuro. Si un axón de nervio periférico se corta o aplasta, la porción distal morirá y pasará por una degeneración walleriana característica conforme el axón es resorbido al cabo de algunas semanas. En el transcurso de algunos días, el cuerpo celular pasa por la reacción de axón, que con frecuencia se llama cromatolisis, debido a un cambio de la tinción en el estudio histológico. El nucléolo se agranda, el retículo endoplasmático rugoso, o ER (sustancia de Nissl), se dispersa, y el núcleo se desplaza; se han activado genes, transcrito RNA y sintetizado proteínas. Mientras mayor es la distancia desde la lesión hasta el cuerpo celular, mayor es la latencia, lo que indica que el transporte retrógrado está involucrado en la emisión de señales para iniciar la reacción axonal. En el sitio de lesión, el extremo que está acoplado al cuerpo celular se volverá a sellar en horas, y aparecerán brotes en un día o dos. La punta cortada se hincha con mitocondrias y ER liso. Los brotes crecen como fibras delgadas. Si la regeneración es exitosa, una de las nuevas fibras encuentra su camino por la vaina del nervio en degeneración distal y reinerva un blanco postsináptico. La fibra a continuación aumentará de diámetro y quedará remielinizada. La tasa de crecimiento de fibra es de alrededor de 1 mm por día, en el rango de transporte axonal lento; ese es el número que debe usarse al estimar tiempos de recuperación. Además de los sistemas basados en microtúbulos, el transporte intracelular también puede ocurrir por medio de motores de miosina que viajan a lo largo de filamentos de actina. La interacción es similar a la descrita en la sección de los capítulos 8 y 9, excepto porque la actina permanece fija y las moléculas de miosina individuales avanzan a lo largo de ella. Hay moléculas adaptadoras que fijan la carga a la miosina.

PROCESOS POSTSINÁPTICOS Hay varios receptores postsinápticos diferentes para cada transmisor; se distinguen por sus secuencias de aminoácidos y, en algunos casos, características farmacológicas. Distintas regiones del sistema nervioso tienen receptores característicos; a veces una célula postsi-

CAPÍTULO 7 Sinapsis náptica individual tendrá múltiples tipos de receptor. Los receptores ionotrópicos son excitadores o inhibidores de acuerdo con su selectividad iónica. Los receptores metabotrópicos pueden hacer, de manera indirecta, que los canales se abran o se cierren, y pueden también modular la actividad de las células de otras maneras. Los PSP se llaman potenciales postsinápticos excitadores (EPSP), si su efecto es hacer que la célula postsináptica tenga más probabilidades de mostrar respuesta con un potencial de acción, o potenciales postsinápticos inhibidores (IPSP), si hacen que la célula postsináptica tenga menos probabilidades de activar un potencial de acción. Cada canal tiene un patrón de selectividad, y permite que iones diferentes fluyan por él con facilidad que difiere. Esto significa que cada canal tendrá un potencial reverso: un potencial al cual no habrá flujo neto de iones a través del canal. Si el potencial de membrana es más positivo que el potencial reverso, fluirá corriente neta hacia afuera de la célula, y tenderá a hiperpolarizarla. Si la membrana es menos positiva o más negativa, la corriente fluirá hacia adentro y tenderá a despolarizar la célula. La corriente que fluye por canales impulsa el potencial de membrana hacia el potencial reverso para ese canal. Casi todas las neuronas en el SNC reciben aferencias que fluctúan constantemente, provenientes de diversas sinapsis, y su potencial de membrana siempre está cambiando. Si una sinapsis abre canales que tienen un potencial reverso más positivo que el umbral para potenciales de acción, producirá un EPSP. Si el potencial reverso es más

negativo que el umbral, el resultado será un IPSP. Si un canal es permeable a un ion único, su potencial reverso es para ese ion el potencial de Nernst (ecuación [4] en el capítulo 4). Si el canal es permeable a múltiples iones, su potencial reverso es el promedio ponderado de los potenciales de Nernst para sus iones (ecuación [6] en el capítulo 4). Los canales nAChR y GluR son casi igual de permeables al Na+ y + K , y su potencial reverso es de alrededor de –10 mV; cuando son activados, hacen EPSP. Los canales GABAAR y gliR son canales de Cl; su potencial reverso es de alrededor de –80 mV. El mAChR cardiaco, por medio de una proteína G, activa un canal Kir (KACh) que tiene un potencial reverso de alrededor de –90 mV. Tanto los canales de Cl– como los de K+ hacen IPSP. Si por alguna razón sucede que la célula sea más negativa que –80 mV, la abertura de canales de Cl despolarizará la célula, pero aún funcionará para evitar que otros canales despolaricen más la célula hasta el umbral.

LA UNIÓN NEUROMUSCULAR, UNA SINAPSIS ESPECIALIZADA Debido a su accesibilidad fácil, la unión neuromuscular (o mioneural) (figura 7-9) es la sinapsis mejor estudiada; es la fuente de gran parte de lo que se sabe acerca de sinapsis. En esta sección se describe el funcionamiento de esta sinapsis y se juntan e ilustran muchas de

Mielina Axón

Célula de Schwann

Mitocondrias

Vesículas sinápticas

Hendidura sináptica

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Membrana presináptica Membrana postsináptica

Núcleo del músculo

Pliegue sináptico

Miofibrillas

FIGURA 79 La unión neuromuscular. Un nervio mielinizado termina en una región especializada de un músculo esquelético (coloreado). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

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SECCIÓN II Fisiología celular

las ideas antes introducidas de manera más abstracta. La unión neuromuscular despierta considerable interés clínico. La miastenia grave es una enfermedad que incapacita la unión neuromuscular; hay otras patologías y varios fármacos y toxinas que establecen como blanco la unión. La unión neuromuscular proporciona una valoración conveniente para el anestesiólogo que evalúa la recuperación luego de inmovilización muscular para intervención quirúrgica. Una motoneurona única controla 3 a 1 000 células musculares. Cada célula muscular recibe aferencias que provienen de una motoneurona. Las motoneuronas y todas sus células musculares funcionan juntas como una unidad motora. En personas sanas, un potencial de acción en la motoneurona producirá un EPSP grande en todas sus células musculares, de magnitud suficiente para exceder mucho el umbral de las células musculares y producir potenciales de acción, y contracción. El SNC regula el movimiento al elegir cuáles unidades motoras activar. Las unidades motoras de menor tamaño producen movimientos más finos. En la terminación nerviosa, el axón pierde su mielina y se disemina hacia afuera para formar la placa terminal motora, que se denomina así por su aspecto anatómico. Las terminales nerviosas contienen muchas mitocondrias y vesículas sinápticas de 40 nm de diámetro, que contienen ACh. La terminal nerviosa está separada del músculo por una brecha de 50 nm, la hendidura sináptica, que contiene una lámina basal. La membrana muscular contiene AChR y AChE. En micrografías electrónicas de transmisión, las membranas tanto presináptica como postsináptica aparecen engrosadas, lo que indica la presencia de canales y otras proteínas. La transmisión neuromuscular puede describirse como un proceso de 10 pasos: 1) un potencial de acción entra a la terminal presináptica; 2) la terminal nerviosa es despolarizada; 3) la despolarización abre canales Cav; 4) entra Ca2+ a la célula, y se mueve en favor de su gradiente electroquímico; 5) el Ca2+ actúa sobre un sitio de liberación, quizá sinaptotagmina, lo que hace que vesículas sinápticas se fusionen con la membrana presináptica; 6) alrededor de 200 vesículas liberan su ACh hacia la hendidura sináptica; 7) la ACh en la hendidura sináptica: a) se difunde hacia afuera de la hendidura, b) es hidrolizada por AChE hacia acetato y colina, o c) interactúa con AChR sobre la membrana postsináptica; 8) los AChR activados son muy permeables al Na+ y K+, y un poco permeables al Ca2+; por ende, un flujo de entrada neto de carga positiva hacia la célula muscular despolariza la membrana muscular en la región de la placa terminal; 9) cuando la membrana muscular se despolariza hasta el umbral, se desencadena un potencial de acción, que se propaga en ambas direcciones hasta los extremos de la célula muscular (el enlace entre excitación y contracción musculares se comenta en la sección que sigue), y, por último, 10) la colina se recicla hacia la terminal nerviosa, el Ca2+ es bombeado hacia afuera de la terminal nerviosa, y las vesículas son recicladas y vueltas a llenar.

REGISTRO DEL POTENCIAL DE PLACA TERMINAL Si se inserta un microelectrodo en una fibra muscular cerca de la unión neuromuscular, se medirá un potencial de reposo de alrededor de –90 mV. Si se estimula el nervio y se evita que el músculo se contraiga mediante estiramiento extremo, se observará que el potencial de membrana cambia, como se muestra en el trazo continuo en

FIGURA 710 Un potencial de placa terminal y potencial de acción en la unión neuromuscular (izquierda) y a 2 cm (derecha). Las líneas discontinuas indican respuestas en Ca2+ bajo (véase el texto). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

el lado izquierdo de la figura 7-10. Si, en lugar de eso, el electrodo se coloca a varios centímetros de la unión neuromuscular, se observará el potencial que se muestra en el trazo de la derecha. Si se disminuye la concentración de Ca2+ en el baño, o se aumenta la concentración de Mg2+, y se estimula de nuevo el nervio, el potencial en la unión neuromuscular cambiará como se muestra en el trazo discontinuo. En estas condiciones no habrá cambio del potencial de membrana a varios centímetros de la unión. El trazo continuo a la izquierda muestra un potencial de acción superpuesto sobre un potencial de placa terminal (EPP). Hay una despolarización inicial debida a una entrada neta de carga positiva a través de AChR, que fue activado por la ACh liberada. Cuando el potencial alcanzó alrededor de –50 mV, se inició un potencial de acción. En presencia de Ca2+ normal el EPP es de tamaño 2 o 3 veces mayor que el necesario para despolarizar la membrana muscular hasta el umbral. El potencial de acción puro se observa en el trazo de la derecha; puede registrarse al estimular eléctricamente un extremo del músculo o al colocar el electrodo de registro a algunos centímetros de la placa terminal. El trazo discontinuo a la izquierda muestra un EPP con amplitud reducida. El EPP no es visible a algunos centímetros de la placa terminal (derecha). Una reducción del Ca2+ extracelular disminuye la liberación de ACh y, así, aminora el EPP. Un incremento del Mg2+ reduce la liberación de transmisor al disminuir la entrada de Ca2+ a través de canales Cav. Estos efectos que se oponen del Ca2+ y Mg2+ se observan en todas las sinapsis químicas que se examinaron; esto ahora se considera una de las pruebas para identificar una sinapsis química. Las concentraciones de Ca2+ y Mg2+ tienen diferentes efectos sobre la excitabilidad o el umbral para potenciales de acción sobre las células nerviosas y musculares. La reducción de Ca2+ hace a las células más excitables o que tengan un umbral más negativo, o requiere una despolarización de menor magnitud para alcanzar el umbral para un potencial de acción; éste es un efecto sobre los canales Nav; en presencia de Ca2+ bajo, los canales Nav se abrirán a potenciales más negativos. El Ca2+ y Mg2+ tienen una acción sinérgica sobre los canales Nav; tienen acciones que se oponen sobre la transmisión neuromuscular. En clínica, los efectos de la hipocalcemia son hiperexcitabilidad y potenciales de acción espontáneos en nervio y músculo. Estos efectos se observan cuando aún hay suficiente Ca2+

1 mV

CAPÍTULO 7 Sinapsis

10 ms

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total se liberan alrededor de 200 000 vesículas, lo que es igual al número que se observa mediante el microscopio electrónico en una unión neuromuscular no estimulada. Después de tratamiento con BWSV, no hay vesículas visibles. El BWSV paraliza al agotar las vesículas sinápticas de terminales nerviosas; puede ser mortal si afecta las terminaciones nerviosas que controlan la respiración.

INTERACCIÓN TRANSMISORRECEPTOR

FIGURA 711 Algunos potenciales de placa terminal miniatura (MEPP) que se observan al estimular cuatro veces una unión neuromuscular bañada en Ca2+ bajo. El segundo MEPP en el trazo inferior fue espontáneo. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

para apoyar suficiente liberación de ACh, de modo que todo potencial de acción nervioso lleve a un potencial de acción muscular. En este caso de Ca2+ bajo y Mg2+ alto, el EPP no es suficientemente grande como para alcanzar umbral y desencadenar un potencial de acción. Los potenciales de acción se propagan de manera activa; el EPP se disemina de manera pasiva y no será visible a algunos centímetros de la unión neuromuscular. Estos dos potenciales son producidos por la actividad de diferentes canales que tienen propiedades farmacológicas que difieren. El curare bloqueará los AChR y el EPP sin afectar el potencial de acción que se observa después de estimulación eléctrica directa del músculo. Una toxina de un caracol cono (conotoxina μ) bloqueará el potencial de acción muscular, pero no el EPP. La conotoxina μ bloquea canales Nav musculares, pero no canales Nav de nervios, que son un producto de gen diferente. Si la proporción Ca2+/Mg2+ es baja, la respuesta a la estimulación aparecerá como en la figura 7-11. Cada trazo representa la respuesta a una estimulación que se repite cada 5 s; tres de los trazos muestran un EPP pequeño; en el tercer intento no hubo respuesta. La primera respuesta tiene alrededor de 1 mV de alto; la segunda y cuarta respuestas son de alrededor de 0.5 mV. Cuando este experimento se repitió muchas veces, se encontró que las respuestas estuvieron cuantizadas con una respuesta de unidad de alrededor de 0.5 mV. Es decir, hubo muchas respuestas de 0.5, 1 y 1.5 mV, pero muy pocas con amplitudes interpuestas. Además, a veces hay respuestas de 0.5 mV espontáneas sin estimulación alguna; una de éstas se captó en el cuarto trazo. Estos potenciales de placa terminal miniatura (MEPP) representan la respuesta postsináptica a la liberación de 1, 2 o 3 cuantos de ACh. Cada cuanto es el contenido de una vesícula única. Es imposible conocer el número exacto de vesículas liberadas en cualquier estimulación particular; sólo puede predecirse el número promedio o el contenido cuántico medio. El EPP en condiciones de Ca2+/Mg2+ normales es la respuesta a alrededor de 200 cuantos. La tasa promedio de MEPP espontáneo es de alrededor de una vesícula/s. En un EPP normal, las 200 vesículas son liberadas en el transcurso de 1 ms, lo que significa que la estimulación aumentó 200 000 veces la tasa de liberación. Si se aplica BWSV a una unión neuromuscular, la frecuencia de MEPP aumenta a algunos cientos por segundo durante alrededor de 30 min y después se suspende. En

El AChR nicotínico en la unión neuromuscular tiene cinco subunidades, cada una con cuatro segmentos TM. Dos de las subunidades se llaman subunidades α y se unen a ACh en las interfases α-γ y α-δ cerca de la parte superior de la molécula, a alrededor de 5 nm desde el centro de la membrana. El canal a continuación pasa por un cambio conformacional que se transmite a través de la molécula para abrir el poro, con más probabilidad al hacer que los segmentos TM M2 se alejen del eje del poro, lo que aumenta el tamaño de este último. El poro abierto permite el paso de Na+ y K+ y, en menor grado, de Ca2+. El poro permanece abierto alrededor de 1 ms y pasan alrededor de 20 000 iones a una tasa de 2 × 107/s, lo que equivale aproximadamente de 3 pA. Si se captura un AChR único en una placa de membrana y se mantiene con un potencial de –90 mV, la aplicación de ACh hará que el canal se abra y se cierre varias veces; cada abertura aparece como un pulso de corriente de 3 pA, de duración variable, y promedia alrededor de 1 ms. Un cuanto único abre aproximadamente 2 000 canales; 200 cuantos abren alrededor de 400 000. Una unión neuromuscular tiene muchos más canales, aproximadamente 20 millones; así, sólo una pequeña fracción se usa en cualquier momento. El número de canales abiertos es proporcional a la concentración de ACh al cuadrado, y al número efectivo de receptores. En la figura 7-12 se muestra un esquema cinético para la reacción. El receptor puede abrirse con 1 o 2 moléculas de ACh unidas; permanece abierto unas 10 veces más tiempo con dos unidas. Es la concentración de R • 2ACh la que es proporcional a la concentración de ACh al cuadrado: Número de canales abiertos = k [R][ACh]2

(1)

DESENSIBILIZACIÓN Si un AChR queda expuesto a ACh de manera continua durante varios minutos, su respuesta se lentificará y las aberturas se harán menos frecuentes. Si se agrega ACh al baño que contiene una unión neuromuscular, el potencial de membrana muscular se despolariza-

R

3
r
"$I

3
r
"$I

$FSSBEP

R* r
"$I

R* r
"$I

"CJFSUP

FIGURA 712 Un esquema cinético de la reacción entre la acetilcolina y el receptor de acetilcolina nicotínico. El receptor (R) se puede unir a dos moléculas de acetilcolina. Una vez que la ACh se une a los receptores se pueden abrir (R*) y permitir el paso de iones. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)

70

SECCIÓN II Fisiología celular La serpiente Bungarus paraliza su presa con α-bungarotoxina, que se une de manera irreversible a AChR y evita su abertura. La bungarotoxina se ha marcado con fluorescencia y se usa experimentalmente para identificar nAChR y ubicarlos.

10 μM ACh

10 mV 1 min

MIASTENIA GRAVE FIGURA 713 Desensibilización de receptores de acetilcolina (AChR). Con la exposición prolongada a ACh, los AChR primero se abren y después entran en un estado desensibilizado y cerrado en el cual ya no muestran respuesta a la ACh. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

rá, pero la respuesta alcanzará un máximo y después declinará (figura 7-13). Esta declinación se llama desensibilización; la molécula de AChR ha entrado a un estado desactivado desde el cual no se abre. Esto es un poco similar desde el punto de vista funcional a la desactivación de canales Nav, excepto porque la evolución temporal, el agente que causa la desactivación, y la base molecular de los canales, son por completo diferentes. La desensibilización quizá no ocurre con el uso normal de uniones neuromusculares, pero puede convertirse en un problema cuando se usan fármacos que bloquean la AChE. Un paciente con AChR sensibilizado puede quedar paralizado y ser incapaz de respirar debido a la falta de AChR funcionales.

ALGUNOS FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR El D-tubocurare (o D-tubocurarina) es un bloqueador neuromuscular clásico, descubierto como un veneno de flechas de Sudamérica. El curare se une a AChR de manera reversible y evita que la ACh abra los canales. Después de aplicación de curare, el EPP disminuye de tamaño; si hay suficiente curare, el EPP se hace tan pequeño que ya no desencadena un potencial de acción, de modo similar a la respuesta representada con una línea discontinua en la figura 7-10, y la unión es bloqueada efectivamente. Las dosis más altas de curare pueden eliminar el EPP. El curare reduce el EPP al disminuir el número de receptores disponibles para mostrar respuesta a la ACh. El curare o un fármaco relacionado con frecuencia se usa durante intervención quirúrgica para inmovilizar músculos; también puede facilitar la intubación traqueal y la ventilación mecánica. Las anticolinesterasas, como la neostigmina y la fisostigmina, se combinan con AChE y evitan la hidrólisis de ACh, lo que lleva a un EPP de mayor magnitud. La neostigmina se usa para acelerar la recuperación luego de los efectos del curare, y para reducir los síntomas de miastenia grave. La neostigmina se asocia con peligros; un exceso de ACh puede llevar a desensibilización de los receptores restantes. Asimismo, el organismo usa ACh para lentificar la frecuencia cardiaca y liberar saliva; ambos de estos efectos pueden aumentarse por la fisostigmina. El botulismo es una intoxicación alimentaria en potencia mortal causada por la bacteria anaerobia Clostridium botulinum. Algunas de las toxinas liberadas por este microorganismo son endopeptidasas, que son captadas por células nerviosas y dividen la sinaptobrevina, lo que evita la liberación de transmisor. Las toxinas purificadas se usan en clínica para prevenir transmisión neuromuscular no deseada.

La miastenia grave es una enfermedad asociada con debilidad muscular y fatigabilidad con el esfuerzo. Es una enfermedad autoinmunitaria que lleva a la destrucción de AChR. Los pacientes pueden tener sólo 10 a 30% del número de AChR que se encuentran en individuos sanos. El tratamiento con anticolinesterasas aumenta la cantidad de ACh disponible, lo que hace más probable que se activen los AChR restantes (ecuación [1]). Es peligroso administrar demasiada anticolinesterasa, porque puede llevar a desensibilización de los AChR y debilidad adicional. Si esta debilidad se malinterpreta como terapia insuficiente con anticolinesterasa, puede surgir un asa de retroacción positiva trágica que lleva a crisis miasténica.

SÍNDROME DE LAMBERTEATON El síndrome de Lambert-Eaton se observa con una enfermedad autoinmunitaria que reduce el número de canales Cav en la terminal presináptica. Con el esfuerzo prolongado, estos pacientes ganan fuerza, lo opuesto de los pacientes miasténicos. La prolongación de los potenciales de acción presinápticos con fármacos que bloquean canales KV, como la diaminopiridina, puede aliviar algunos de los síntomas. La despolarización prolongada abre los canales Cav restantes durante un tiempo más prolongado, lo que permite más entrada de Ca2+ y, por ende, más liberación. Si el experimento que se muestra en la figura 7-11 se efectúa en estas uniones neuromusculares, se encontrará que tienen un contenido cuántico más bajo, es decir, liberan un menor número de vesículas por cada estímulo. Esto contrasta con la miastenia grave, que mostrará el contenido cuántico normal, pero un MEPP de menor magnitud, la despolarización por cada cuanto.

ESTIMULACIÓN REPETITIVA La cantidad de transmisor liberada por una sinapsis no es constante de un impulso a otro, sino que depende del antecedente de actividad. Si el nervio que va a una unión neuromuscular es estimulado una vez cada 10 s o a intervalos de tiempo mayores, liberará de manera constante alrededor de 200 vesículas. Si la tasa de estimulación se cambia repentinamente a 50/s, que es aproximadamente la tasa que usa el SNC para causar contracción muscular normal, la cantidad liberada por cada impulso aumentará durante el primer medio segundo y después disminuirá (figura 7-14). El incremento, que se conoce como facilitación, se relaciona con una acumulación de calcio residual en la terminal nerviosa. Se cree que el decremento, llamado depresión, refleja un agotamiento de vesículas en los sitios de liberación. Esta variación no afecta el funcionamiento de la unión neuromuscular en un individuo sano. Cada uno de esos impulsos nerviosos libera ACh para producir un EPP de magnitud suficiente para desencadenar un potencial de acción muscular. Sin embargo, la persona miasténica puede tener transmisión neuromuscular funcio-

CAPÍTULO 7 Sinapsis

Facilitación X Normal

1

Depresión

40

80 Impulsos

120

FIGURA 714 Facilitación y depresión de la transmisión sináptica en la unión neuromuscular. Con la estimulación repetitiva la cantidad de transmisor liberado por cada estímulo cambia; primero aumenta y más tarde disminuye. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

nal sólo al principio de la tarea, y experimentar debilidad a medida que ocurre depresión con un esfuerzo prolongado y la cantidad de ACh liberada disminuye por debajo de la que se necesita para desencadenar un potencial de acción muscular. Una anticolinesterasa con una duración de acción breve, el cloruro de edrofonio, con frecuencia se utiliza como una prueba para miastenia grave en pacientes que muestran debilitación rápida cuando se les solicita que hagan una contracción sostenida.

Cuando se suspende el estímulo de 50/s, hay un incremento de la cantidad de transmisor que puede liberarse con un impulso nervioso único (figura 7-15). El nervio se estimuló una vez cada 30 s antes y después de la estimulación tetánica. Durante el tétanos, la liberación

PTP

X Normal

1

2

3

4

Minutos

FIGURA 715 Potenciación postetánica (PTP) de la transmisión sináptica en la unión neuromuscular. Después del final de un periodo de estimulación repetitiva, la cantidad de transmisor liberado por estímulos poco frecuentes subsiguientes aumenta durante varios minutos. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

aumentó y disminuyó, como en la figura 7-14. Después del tétanos, a medida que la sinapsis se recuperó luego de depresión, se observó una potenciación postetánica (PTP) que duró varios minutos. La PTP también se relaciona con aumento de la concentración residual de Ca2+ en la terminal nerviosa, pero tiene un inicio y una declinación más lentos que la facilitación. La PTP se usa como un procedimiento diagnóstico después de procedimientos quirúrgicos cuando se han usado curare u otros bloqueadores neuromusculares para evitar movimiento no deseado. El anestesiólogo administrará al paciente inhibidores de la colinesterasa, pero desea saber cuándo se ha administrado suficiente inhibidor a fin de evitar administrar demasiado y de sensibilizar los AChR. El anestesiólogo repetirá el experimento que se muestra en la figura 7-15; estimulará la rama tenar del nervio mediano del paciente y palpará la fuerza de la contracción de los músculos tenar. Se administran dos descargas eléctricas antes del tétanos y después una 30 s más tarde. Bajo efectos profundos del curare, ninguna de éstas producirá una contracción palpable. A medida que más ACh queda disponible mediante bloqueo de la esterasa, el estímulo posterior al tétanos dará una respuesta de mayor tamaño que las dos anteriores al tétanos porque será la primera con un EPP suficientemente grande como para excitar el músculo. El punto terminal es cuando se ha administrado bastante esterasa, de modo que las tres respuestas son iguales porque los tres EPP están por arriba del umbral para la activación muscular.

SINAPSIS DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

POTENCIACIÓN POSTETÁNICA

1

71

La sistema nervioso autónomo (SNA) tiene dos divisiones, ambas con dos sinapsis fuera del SNC (figura 7-16). La sinapsis más cercana al SNC se denomina la sinapsis ganglionar; los nervios que entran a los ganglios y salen de los mismos se llaman preganglionares y posganglionares. Los ganglios simpáticos yacen en una cadena adyacente a la columna vertebral; los ganglios parasimpáticos están cerca de los órganos terminales donde ocurre la segunda sinapsis. Las segundas sinapsis están sobre músculos lisos o células cardiacas o células de glándulas. Muchos tejidos reciben inervación tanto simpática como parasimpática. El transmisor primario en la sinapsis ganglionar de ambas divisiones es la ACh; los receptores son nAChR nicotínicos que son pentámeros heteroméricos de productos de gen relacionados, pero diferentes que los nAChR del músculo esquelético. Los receptores ganglionares son menos sensibles al curare y son bloqueados con mayor facilidad con hexametonio. El transmisor posganglionar primario en el sistema nervioso simpático es la NE, y hay dos categorías de GPCR en las células postsinápticas que se llaman receptores α y β-adrenérgicos. El receptor posganglionar primario en la división parasimpática es la AChR, y los receptores son mAChR muscarínicos, que también son GPCR, pero en general con proteínas G distintos de los receptores de NE. Por lo general, se describe que las sinapsis ganglionares se comportan más o menos como la unión neuromuscular. Sin embargo, la situación es más complicada; las neuronas postsinápticas tienen dendritas con más de una terminación nerviosa presináptica en ellas. Al analizar los transmisores peptídicos que están en esas célu-

72

SECCIÓN II Fisiología celular

SNC ACh

Parasimpática

ACh

Preganglionar

ACh

Simpática Posganglionar

Blanco

NE Blanco

ACh Epinefrina

Motora

ACh

Músculo

FIGURA 716 Esquema de las fibras eferentes del sistema nervioso autónomo y las motoneuronas. De arriba a abajo: parasimpática, simpática, médula suprarrenal, motoneurona. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

las junto con sus transmisores clásicos, se distinguieron diferentes subpoblaciones de células presinápticas y postsinápticas. Las células posganglionares también tienen mAChR que producen un EPSP lento mediante cierre de un canal de K. En los ganglios también hay células pequeñas, muy fluorescentes, que están inervadas por fibras preganglionares y liberan NE o dopamina. Si se considera todo lo anterior, parece que debe llevarse a cabo algún cálculo en los ganglios, más que el simple circuito de cruce que se observa en la unión neuromuscular. Las sinapsis entre las células posganglionares y los órganos terminales son distintas de las que se encuentran en la unión neuromuscular. Los procesos presinápticos son similares, pero las células posganglionares hacen sinapsis “de paso” sobre blancos tisulares a lo largo del axón. Las vesículas sinápticas se almacenan en varicosidades del nervio, que continúan a otras varicosidades antes de llegar a su terminal. La activación de mAChR por el SNA aumenta el tono y la motilidad GI, incrementa el tono de la vejiga urinaria y su motilidad, aumenta la salivación y la sudoración, constriñe bronquiolos, y disminuye la frecuencia cardiaca y la presión arterial. El SNA activa receptores α, β1 y β2-adrenérgicos, y los receptores α-adrenérgicos incrementan la presión arterial. Los receptores β1-adrenérgicos aumentan la frecuencia cardiaca y la fuerza de contracción y la presión arterial. Los receptores β2-adrenérgicos dilatan los bronquiolos en los pulmones. El mecanismo de los efectos sobre los músculos cardiaco y liso se comenta en la sección siguiente. Se han utilizado muchos fármacos agonistas y antagonistas para controlar estos procesos, algunos con más especificidad que otros. Así, hay agonistas α y bloqueadores β específicos. Las anfetaminas y la cocaína tienen un efecto adrenérgico indirecto al estimular la liberación de NE. Algunos compuestos, como la efedrina, tienen efectos adrenérgicos tanto directos como indirectos. La atropina es el antagonista de mAChR arquetípico; sus efectos son los opuestos a los que se atribuyen a la ACh antes mencionados. En muchos sitios hay una

liberación tónica tanto de ACh como de NE desde el SNA, de modo que el bloqueo de un grupo de receptores puede producir efectos similares a la activación del otro.

SINAPSIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL El SNC del ser humano tiene miles de millones de neuronas, con billones de sinapsis entre ellas. Una neurona única puede tener miles de aferencias tanto excitadoras como inhibidoras; algunas neuronas de mayor tamaño tienen más de 100 000 terminaciones sobre ellas. Para dar cabida a esta convergencia de aferencias sinápticas, casi todas las neuronas tienen un árbol dendrítico que expande mucho el área disponible para el contacto sináptico. El cuerpo celular (soma) y la región inicial del axón (montículo del axón) integran las señales sinápticas que llegan, y determinan cuándo y qué tan a menudo la neurona activará potenciales de acción (figura 7-17). El axón transporta la eferencia de la neurona al grupo siguiente de neuronas o a células de músculo esquelético si es una motoneurona. Por lo general, sólo sale un axón del cuerpo celular, pero más tarde se ramifica para permitir que la neurona haga sinapsis con otras células. Esta divergencia de información, combinada con la convergencia de muchas aferencias hacia una neurona, imparte al SNC gran parte de su poder de cálculo. Cada neurona en el SNC actúa como una o más computadoras pequeñas. Si bien cada célula realiza sus cálculos en milisegundos, millones de veces más lento que la unidad de procesamiento central de una computadora moderna, los miles de millones de neuronas que operan en paralelo hacen que el SNC descolle en la comparación. El SNC es capaz de crear cada pensamiento en la historia registrada, mientras que al mismo tiempo regula tanto la ambulación como mascar chicle. Las sinapsis hacen posible esto. El aprendizaje y la memoria se logran con la modificación de sinapsis.

CAPÍTULO 7 Sinapsis

73

Los axones convergen sobre la neurona

Dendritas

Las aferencias sinápticas cubren casi toda la superficie del soma y las dendritas

Soma

Montículo o segmento inicial de axón Axón

Las sinapsis divergen

FIGURA 717 La convergencia y divergencia de sinapsis en el SNC. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

Hay dos tipos generales de sinapsis en el SNC: eléctricas y químicas. Las sinapsis eléctricas operan mediante flujo directo de corriente eléctrica desde la neurona presináptica hacia la neurona postsináptica a través de canales de unión intercelular comunicante (conexión comunicante) entre las membranas de las dos células (figura 7-18). No hay neurotransmisores involucrados, y las sinapsis eléctricas pueden tener menos retraso sináptico que las sinapsis químicas. Sin embargo, a diferencia de las sinapsis químicas, las sinapsis eléctricas no pueden amplificar la señal, ni revertir la dirección del flujo de corriente. Las uniones intercelulares comunicantes, que funcionan como sinapsis eléctricas y permiten que potenciales de acción fluyan de manera selectiva de una célula a otra, también conectan células en el corazón y algunos tipos de músculo liso.

FIGURA 718 Una sinapsis eléctrica. La corriente pasa directamente de la célula presináptica a la postsináptica a través de canales célula-célula especializados. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

Hay dos tipos generales de sinapsis químicas en el SNC: excitadoras e inhibidoras. Las sinapsis excitadoras generan EPSP que despolarizan la membrana hacia el umbral. Las sinapsis inhibidoras generan IPSP que hiperpolarizan la membrana o se resisten a la despolarización hasta el umbral. Cada uno de estos tipos puede subdividirse en canales iónicos quimiosensitivos (o receptores ionotrópicos) y canales iónicos enlazados a proteína G (o receptores metabotrópicos). Los canales iónicos quimiosensitivos típicamente dan lugar a eventos sinápticos rápidos que duran algunos milisegundos; los canales iónicos enlazados a proteína G pueden producir efectos durante cientos de milisegundos.

INTEGRACIÓN DE CORRIENTES SINÁPTICAS Las sinapsis excitadoras e inhibidoras inyectan corriente (positiva o negativa) en células. Estas corrientes fluyen hacia el cuerpo celular y se suman. Los IPSP se diseminan de manera pasiva hacia el sitio de inicio de la espiga o la parte de la célula con el umbral más bajo debido a las propiedades de cable de la célula. Las sinapsis más distales estarán disminuidas en comparación con las que están cerca del sitio. La célula produce el sitio de inicio de espiga al controlar la densidad local de canales Nav. A menudo el sitio de inicio de la espiga es el cono axónico cerca del inicio del axón (figura 7-17) o en el primer nodo de Ranvier. Dado que los PSP duran entre varios y muchos milisegundos, pueden sumarse unos con otros aun cuando no ocurren de manera sincrónica; esto se llama suma temporal. Los efectos de sinapsis en diferentes ubicaciones sobre la misma célula postsináptica también pueden sumarse; esto se llama suma espacial. La suma espacial es ponderada de manera inversa por la distancia desde la sinapsis hasta el sitio de inicio del potencial de acción.

74

SECCIÓN II Fisiología celular

Hendidura sináptica Espina postsináptica sobre dendrita

Axón

Terminal nerviosa presináptica Vesículas sinápticas

Densidad postsináptica

FIGURA 719 Una sinapsis del SNC. Éstas son menos complejas que las sinapsis en la unión neuromuscular (figura 6-9). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)

En la figura 7-19 se presenta un esquema de una sinapsis química en el SNC. La terminal presináptica tiene alrededor de 1 μm de diámetro y contiene mitocondrias y vesículas sinápticas llenas con neurotransmisor. La despolarización de la terminal abre canales Cav, y fluye Ca2+ en favor de su gradiente electroquímico para actuar sobre la sinaptotagmina y desencadenar la fusión de algunas vesículas con la membrana presináptica para producir exocitosis del neurotransmisor. A continuación la membrana se recicla y las vesículas se vuelven a llenar. Los receptores postsinápticos a menudo están sobre protrusiones desde dendritas, llamadas espinas, aunque también se encuentran sinapsis sobre la vaina dendrítica, el cuerpo de la célula neuronal y otras terminaciones sinápticas. Las sinapsis en el SNC comparten muchas características con la unión neuromuscular, pero difieren en varios aspectos importantes. Las sinapsis en el SNC son de tamaño mucho menor y liberan menos vesículas, típicamente menos de cinco por cada impulso, en comparación con 200 en la placa terminal motora. En el SNC, las hendiduras sinápticas son más estrechas, de alrededor de 20 nm, y las cadherinas y otras moléculas de adhesión celular abarcan la brecha. La ACh es el transmisor en la unión neuromuscular; hay una amplia variedad de transmisores en el SNC. El EPP siempre es excitador y suficientemente grande como para llevar la membrana muscular al umbral; las sinapsis en el SNC son excitadoras o inhibidoras, y el umbral se alcanza con la combinación de cientos de EPSP. Hay algunas sinapsis excepcionales en el SNC. En el cerebelo, un axón de fibra trepador puede hacer docenas de sinapsis sobre una célula de Purkinje. En el cáliz de Held, en la vía auditiva, la terminación presináptica forma una cubierta con tallos digitiformes que envuelven la neurona postsináptica, y cubren alrededor de 40% de su soma. En estas dos sinapsis un impulso presináptico único libera cientos de cuantos, y el EPSP que resulta es lo bastante grande como para desencadenar un potencial de acción postsináptico. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el SNC. Hay varios receptores de glutamato postsinápticos, tanto canales como GPCR. Los canales pueden agruparse en dos tipos principales, canales NMDA y no NMDA, de acuerdo con su sensibilidad al agonista sintético N-metil-d-aspartato. Ambos tipos muestran respuesta al glutamato. Los canales no NMDA pueden llamarse canales de

AMPA, quisqualato, o kainato, de acuerdo con cuál de estos agonistas no fisiológicos los abre. Los canales no NMDA generan EPSP rápidos que duran alrededor de 5 ms. Cuando son activados por glutamato, los canales no NMDA permiten que el Na+ y K+ fluyan a través de sus poros. Cada ion se mueve en la dirección que tenderá a llevar el potencial de membrana a su potencial de equilibrio de Nernst. Dado que ambos se mueven, el potencial de membrana tiende a aproximarse al promedio de los dos potenciales de equilibrio, que es de alrededor de –10 mV. Este potencial, donde las dos corrientes iónicas son iguales, se llama potencial reverso para el canal. Cuando estos canales se abren a potenciales más negativos que el potencial reverso, la tendencia a que el Na+ entre a la célula dominará, y la membrana se despolarizará hacia el potencial reverso. Si el potencial inicial fuera más positivo que el potencial reverso, los iones K+ dominarían, y la célula se hiperpolarizaría hacia el potencial reverso. Los canales receptores NMDA generan EPSP que duran cientos de milisegundos. Los canales NMDA abiertos permiten que el Na+ y el K+, y el Ca2+, pasen a través de sus poros. En presencia de glutamato, los canales de NMDA sólo se abren si la célula postsináptica también se despolariza con algún otro medio. Este control doble de la entrada de Ca2+ tiene un papel clave en el aprendizaje (véase más adelante). El GABA es el principal transmisor inhibidor en el cerebro. La glicina es un transmisor inhibidor en el tallo encefálico y la médula espinal. El GABA abre canales GABAA de manera directa, lo cual permite que iones Cl– pasen a través de sus poros. El GABA también puede causar inhibición por medio de receptores GABAB, que son GPCR que llevan a la abertura de canales de K. El potencial reverso para canales GABAA está en el potencial de Nernst para Cl–, a alrededor de –80 mV. Si la membrana es más positiva que ECl, entrará Cl– a la célula y hará más negativo el potencial de membrana, lo cual hará menos probable que inicie un potencial de acción. Las benzodiazepinas, como el diazepam y los barbitúricos, aumentan la probabilidad de abertura de GABAAR activados. Ambos se usaron como sedantes y anticonvulsivos. Los anestésicos generales, como éter, cloroformo y halotano aumentan la duración de IPSP, y disminuyen la amplitud de EPSP y la duración de los mismos.

SNC, NEUROTRANSMISORES MODULADORES En el SNC, la ACh, NE, dopamina y serotonina actúan sobre todo como moduladores difusos de actividad; actúan en marcos de tiempo que son largos, en comparación con los potenciales de acción, en lugar de estar involucrados en tareas separadas específicas. Cada uno de estos neurotransmisores tiene su propio juego de neuronas y blancos; algunas de estas neuronas pueden influir sobre más de 100 000 neuronas postsinápticas. Los receptores postsinápticos son metabotrópicos y alteran la capacidad de respuesta de las neuronas postsinápticas por medio de vías de segundo mensajero. También hay nAChR ionotrópicos en el SNC, pero hay 10 a 100 veces más mAChR. Los sistemas moduladores de ACh y NE forman parte del sistema activador reticular ascendente que despierta el prosencéfalo en respuesta a estímulos. De manera general, los sistemas moduladores desempeñan un papel en el SNC similar al papel que desempeña el SNA en el resto del cuerpo.

CAPÍTULO 7 Sinapsis

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Axón

B A

Neurona C

FIGURA 720 La inhibición presináptica puede ocurrir por una sinapsis (A y B) sobre otra terminación sináptica.

(Modificada con autorización de

Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

INHIBICIÓN PRESINÁPTICA Algunas sinapsis del SNC actúan de manera directa sobre otras terminaciones sinápticas en lugar de sobre dendritas o cuerpos celulares (figura 7-20). La terminal A libera GABA sobre la terminal B, lo que activa canales de Cl que tienden a hiperpolarizar la terminal B. Si un potencial de acción llega en B mientras los canales de Cl están abiertos, la amplitud del potencial de acción se reducirá, de modo que abrirá menos canales Cav y, por ende, la terminal B liberará menos vesículas, y tendrá un efecto de menor magnitud sobre la neurona C.

TRANSMISORES QUÍMICOS LIBREMENTE DIFUSIBLES RETRÓGRADOS Además de los transmisores clásicos que son liberados a partir de vesículas y se unen a receptores, hay mensajeros químicos en el SNC con un modo de operación diferente. El óxido nítrico (NO) no se almacena, sino que más bien se produce cuando es necesario. Puede difundirse con libertad a través de las membranas celulares desde el interior de una célula (un cuerpo celular postsináptico) hacia el interior de otras células (terminaciones presinápticas), donde altera algunas reacciones químicas. El NO puede diseminarse hacia varias terminaciones presinápticas en la vecindad. Es eliminado del tejido por unión a hemoglobina. La anandamida, un cannabinoide endógeno, también se produce según se requiere en células postsinápticas, y llega al espacio extracelular con un proceso no vesicular. Se une a receptores de cannabinoide (CB1) presinápticos, que son GPCR, y pueden alterar la liberación subsiguiente de neurotransmisores tradicionales.

ACTIVACIÓN REPETITIVA DE CÉLULAS NERVIOSAS Si un axón o una célula muscular queda sujeto a una despolarización mantenida, mostrará respuesta con un potencial de acción o quizá con dos, y después dejará de activarse porque los canales Nav entran en el estado desactivado y requieren un breve periodo cerca del potencial de reposo para recuperarse. Muchas células del SNC y las terminaciones nerviosas sensoriales de adaptación lenta mostrarán respuesta a una despolarización sostenida con una serie de potenciales de acción a alrededor de 50/s. Los canales Cav y los canales de K activados por Ca hacen posible esto. La despolarización del potencial de acción abre los canales Cav, y el Ca2+ que entra abre los canales de K activados por Ca al unirse a la porción intracelular de la molécula. A continuación, el canal de K activado por Ca permite que el K+ salga y el potencial de membrana se aproxime a EK para una hiperpolarización de larga duración, suficientemente prolongada como para que los canales Nav se recuperen luego de desactivación (figura 7-21). El equilibrio entre el estímulo sostenido y la tasa a la cual se elimina Ca2+ desde los canales de K activados por Ca determina la tasa de activación.

APRENDIZAJE, MEMORIA Y PLASTICIDAD SINÁPTICA La base celular del aprendizaje y la memoria es un remodelado funcional de conexiones sinápticas, que con frecuencia se conoce como plasticidad sináptica. Esto incluye memoria tanto explícita o declarativa cuando la persona puede recordar y describir algún hecho o evento pasado, y memoria implícita o procedural, como en una habilidad motora aprendida. La memoria, por lo regular, se subdivi-

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SECCIÓN II Fisiología celular

+40

mV

0

–60 –70 0

200

400

ms

Aferencia sináptica excitadora sostenida

FIGURA 721 Activación repetitiva de una motoneurona. A diferencia de los axones, muchas células nerviosas muestran respuesta de manera repetitiva a una aferencia sostenida. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

de a corto plazo, de minutos a horas, y a largo plazo, de días a toda la vida. La formación de memoria a corto plazo comprende la modificación de proteínas existentes, a menudo por medio de fosforilación. Los cambios a largo plazo involucran activación de gen, síntesis de proteína y reordenamiento de membrana, incluso la formación, o resorción, o ambas, de terminales presinápticas y espinas postsinápticas. En algunos estudios se ha mostrado que el volumen de corteza cerebral que se dedica a una tarea aumenta con el entrenamiento específico. El fenómeno de aprendizaje celular estudiado de manera más intensiva es la potenciación a largo plazo (LTP) en sinapsis hipocampales. El hipocampo se requiere para la formación de nuevos recuerdos a largo plazo. Si ambos hipocampos están alterados, la persona vivirá en el presente, sin recuerdo de eventos después del daño. En el hipocampo, la LTP ocurre en sinapsis de glutamato entre células CA3 presinápticas y células CA1 postsinápticas. La LTP y la depresión a largo plazo (LTD) relacionada también ocurren en otros sitios en el SNC. El experimento clásico es similar a la demostración de PTP que se muestra en la figura 7-15; la sinapsis se prueba con poca constancia, sujeta a estimulación de alta frecuencia, y des-

pués probada con poca continuidad de nuevo. A diferencia de la PTP, que desaparece en algunos minutos, con la LTP la potenciación permanece durante muchas horas o días (figura 7-22). Asimismo, a diferencia de la PTP, la LTP es un evento postsináptico. Es innecesario proporcionar la estimulación de alta frecuencia a las terminales presinápticas; la despolarización simple de la célula postsináptica, emparejada con la estimulación presináptica, inducirá LTP. Esta respuesta de pares de aferencias hace a la LTP una base candidato para el aprendizaje asociativo. Hay dos tipos de receptores de glutamato en las membranas postsinápticas: receptores AMPA (no NMDA) y NMDA. Durante la estimulación no pareada de baja frecuencia, sólo los receptores AMPA están activados; los receptores NMDA están bloqueados por iones Mg2+ externos. Los canales del receptor AMPA son permeables al Na+ y K+; cerca del potencial de reposo, el movimiento de Na+ hacia la célula es favorecido. Cuando la membrana postsináptica se despolariza, sea por aferencia sináptica de alta frecuencia o al inyectar corriente en la célula postsináptica, el Mg2+ es impulsado fuera de los receptores NMDA y muestra respuesta al glutamato y permite que el Na+ y el Ca2+ entren en la célula. El Ca2+ alto activa una serie de eventos bioquímicos que llevan a la inserción de más receptores AMPA en la membrana postsináptica. La LTP se ha asociado con aprendizaje en ratas cuando se usa un laberinto de agua. Las ratas con extirpación quirúrgica del hipocampo no aprenden el laberinto; tampoco lo aprenden las ratas que recibieron tratamiento con un antagonista específico para canales de receptor NMDA. Hay otros ejemplos de plasticidad sináptica en otras regiones del cerebro, y bien puede ser que haya mecanismos adicionales, incluso acción retrógrada del NO o la anandamida.

CORRELACIÓN CLÍNICA Aproximadamente un mes antes de acudir al hospital, una mujer de 56 años de edad notó que era incapaz de sostener su bolsa de compras, y que su cabeza caía hacia adelante al arrodillarse para atarse los zapatos. Dos semanas más tarde tuvo que permanecer en cama y tenía dificultad para enderezarse. La mandíbula empezó a caer, tuvo que sostenerla levantada con la mano, y el párpado izquierdo también empezó a caer. Su habla se hizo indistinta cuando estuvo excitada; presentó dificultad

5 4

mV

3 2 1 0 10

20

30 Minutos

40

50

60

FIGURA 722 Potenciación a largo plazo. Un estímulo condicionante breve (barra azul) causa un aumento a largo plazo de la eficacia sináptica. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)

CAPÍTULO 7 Sinapsis ■

para deglutir, y a veces regurgitaba líquido por la nariz. Algunos días después de la admisión al hospital, presentó debilidad en los dedos medio y anular de ambas manos, que aumentó con la excitación y disminuyó en reposo. No hubo emaciación muscular y todos los reflejos tendinosos estuvieron presentes. Los músculos maseteros mostraron una respuesta decreciente a la estimulación eléctrica tetánica. En el hospital se le inyectó 1 mg de fisostigmina. Alrededor de una hora más tarde, el párpado izquierdo se elevó, los movimientos del brazo fueron más fuertes, la mandíbula colgó menos, la deglución mejoró, y la paciente reportó sentirse “menos pesada”. El efecto desapareció de manera gradual en 2 a 4 h. Con 1.3 mg la mejoría fue mayor y duró 4 a 5 h. Después de una inyección de 1.5 mg se observaron mejorías aún mayores, que duraron 6 a 7 h, pero la paciente se sintió débil, como si “algo fuera a suceder”. El diagnóstico es miastenia grave. Es una enfermedad autoinmunitaria que afecta a alrededor de una de cada 5 000 personas. El sistema inmunitario produce anticuerpos contra el AChR nicotínico de la unión neuromuscular, y la transmisión neuromuscular está alterada. Con menos receptores los efectos de la depresión de la transmisión sináptica llevan a falla de la transmisión neuromuscular durante esfuerzo sostenido. La fatiga es una característica de la enfermedad. La fisostigmina es un inhibidor de la AChE. En su presencia una mayor cantidad de la ACh liberada puede interactuar con el receptor, y la transmisión es más confiable. Se usan inhibidores de la AChE para aliviar los síntomas de miastenia grave. Los inmunosupresores, por ejemplo, el corticosteroide sintético prednisona, se usan para reducir la producción de anticuerpos. En algunos casos se practica timectomía (extirpación quirúrgica del timo) para suprimir el sistema inmunitario. El cloruro de edrofonio es un inhibidor de la AChE de acción breve que se ha usado para ayudar en el diagnóstico. La estimulación eléctrica y las pruebas para anticuerpos circulantes también se usan con fines diagnósticos.

RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■

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Las sinapsis pueden ser químicas o eléctricas. Las sinapsis químicas pueden ser excitadoras o inhibidoras. En las sinapsis químicas, la terminal presináptica almacena un neurotransmisor en vesículas. Cuando la sinapsis es activada, se libera el contenido de las vesículas y a continuación un proceso de reciclado recupera parte del transmisor y los componentes vesiculares liberados. La ACh es el neurotransmisor en la unión neuromuscular. También es un componente de importancia de las sinapsis de los sistemas nerviosos autónomo y central. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el SNC. El GABA y la glicina son los principales neurotransmisores inhibidores en el SNC.

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Varias aminas biogénicas son neurotransmisores importantes. La NE es liberada por nervios simpáticos para controlar los músculos lisos cardiaco y vascular. Los neuropéptidos son proteínas pequeñas liberadas como neurotransmisores. La liberación sináptica involucra muchas proteínas y está controlada por canales Cav, que son abiertos cuando un potencial de acción invade la terminal presináptica. Los axones tienen un sistema de transporte que se basa en microtúbulos para mover materiales desde el cuerpo celular hacia la terminal presináptica (transporte ortógrado) y en la otra dirección (transporte retrógrado). Los PSP son excitadores (EPSP) si hacen que la célula postsináptica tenga más probabilidades de iniciar un potencial de acción, e inhibidores (IPSP) si hacen que eso sea menos probable. La transmisión neuromuscular es un ejemplo bien estudiado de transmisión sináptica. La hipocalcemia reduce el número de vesículas que se liberan cuando un potencial de acción invade la terminal presináptica. En la unión neuromuscular, el número de canales abiertos es proporcional a la concentración de ACh al cuadrado multiplicada por el número efectivo de canales de AChR. Varios fármacos importantes en clínica actúan en la unión neuromuscular. El número de vesículas liberadas por cada potencial de acción depende de la frecuencia y el patrón de llegada de los potenciales de acción. El SNA tiene dos sinapsis fuera del sistema nervioso central. La primera es colinérgica; la segunda es adrenérgica o colinérgica. En general, las sinapsis del SNC son similares a la unión neuromuscular, pero difieren en muchos aspectos importantes. En el SNC, varios transmisores actúan por medio de receptores acoplados a proteína G para modular la actividad del cerebro. Para activarse de manera repetitiva las células nerviosas usan canales de K activados por Ca para hiperpolarizar la célula y permitir que los canales Nav se recuperen de su desactivación. El aprendizaje y la memoria comprenden cambios de la eficacia sináptica.

PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Se necesitan iones Ca2+ en la solución extracelular para la transmisión sináptica porque: A) entran iones Ca2+ a la terminal nerviosa presináptica con la despolarización y desencadenan la liberación del contenido de vesículas sinápticas hacia la hendidura sináptica. B) se requieren iones Ca2+ para activar el metabolismo del glucógeno en la célula presináptica. C) los iones de Ca2+ deben entrar en la célula postsináptica para despolarizarla. D) los iones Ca2+ evitan que los iones Mg2+ liberen el transmisor en ausencia de impulsos nerviosos. E) los iones Ca2+ inhiben la acetilcolinesterasa, lo que permite que la acetilcolina liberada llegue a la membrana postsináptica.

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SECCIÓN II Fisiología celular

2. Los potenciales postsinápticos inhibidores pueden surgir a partir de todos los que siguen, excepto: A) permeabilidad aumentada de la membrana de nervio al ion Cl–. B) aplicación directa de GABA a neuronas. C) permeabilidad aumentada de la membrana de nervio a ion K+. D) permeabilidad aumentada de la membrana celular a ion Na+. 3. Las sinapsis eléctricas y químicas difieren en que: A) las sinapsis eléctricas tienen un retraso sináptico más prolongado que las químicas. B) las sinapsis químicas pueden amplificar una señal, no así las eléctricas. C) las sinapsis eléctricas no tienen una hendidura sináptica, mientras que las eléctricas la tienen. D) las sinapsis eléctricas usan canales activados por agonista, no así las químicas. E) las sinapsis eléctricas sólo se encuentran en animales invertebrados, mientras que las químicas se hallan en todos los animales. 4. ¿Cuál de los que siguen no contribuye a la integración de potenciales sinápticos por neuronas? A) convergencia de muchas aferencias sinápticas en una neurona, lo que permite suma espacial B) la presencia de EPSP que tiene amplitudes que exceden el umbral para la generación de un potencial de acción en la neurona C) suma temporal de potenciales sinápticos en neuronas debido a la constante de tiempo de las neuronas D) el flujo de corrientes desde las regiones distales de las dendritas hacia el soma debido a las constantes de longitud de las dendritas E) aferencias sinápticas inhibidoras

5. ¿Cuál de los iones que siguen es contratransportado para dar energía al transporte de neurotransmisor hacia vesículas presinápticas? A) Na+ B) K+ C) H+ D) Cl– E) Ca2+ 6. Una rama del nervio cubital de un varón de 26 años de edad fue aplastada en su antebrazo izquierdo, y cortó axones en un punto a una distancia de 15 cm (6 pulgadas) de la parte medial de la palma, donde se perdió la sensibilidad cutánea. ¿Aproximadamente cuánto tiempo es probable que transcurra antes de que el paciente empiece a sentir estímulos en esa parte de la palma? A) un día B) 10 días C) 100 días D) 1 000 días E) nunca, porque los axones periféricos no se regeneran. 7. ¿Los tratamientos para envenenamiento por gas nervioso se dirigen a cuál de las proteínas que siguen? A) acetilcolinesterasa (AChE) y colina acetiltransferasa (CAT) B) AChE y receptores de acetilcolina nicotínicos C) receptores de acetilcolina muscarínicos y nicotínicos D) receptores de acetilcolina muscarínicos y AChE E) CAT y transportadores de colina sinápticos

SECCIÓN III FISIOLOGÍA MUSCULAR

Perspectiva general de la función muscular Kathleen H. McDonough

C A P Í T U L O

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O B J E T I V O S ■

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Explicar las diferencias en los músculos esquelético, cardiaco y liso en lo que se refiere a aspecto, proteínas contráctiles, proteínas de unión a calcio y aferencias nerviosas. Describir cómo el sarcolema y el retículo sarcoplasmático están involucrados en la contracción muscular. Explicar la fuente de energía para la contracción. Describir el papel de las proteínas que siguen: actina, miosina, receptores de dihidropiridina, receptores de rianodina, calmodulina y troponina.

El requerimiento de calcio para iniciar la contracción es uniforme en todo el músculo. Los mecanismos para aumentar el calcio para la contracción pueden variar de un tipo de músculo a otro; la eliminación de calcio para la relajación también cambia. Sin embargo, el unificador predominante es que la concentración citosólica de calcio debe aumentar para que ocurra contracción, y disminuir para que haya relajación. Puesto que en el músculo liso por lo general hay algo de contracción moderada, el calcio citosólico debe aumentar para que la fuerza de la contracción se incremente, y disminuir para que dicha fuerza se reduzca. Así, los organelos como el sarcolema (SL) y el retículo sarcoplasmático (SR, del inglés sarcoplasmic reticulum) que contienen proteínas, las cuales efectúan flujos de calcio, están organizados y son muy eficientes en el músculo. Por ejemplo, la concentración de calcio en el músculo cardiaco en reposo es de sólo 0.1 μM, y puede aumentar 100 veces durante excitación; por ende, la eliminación de calcio es crucial para que haya relajación. Los procesos involucrados en el movimiento del calcio son importantes en el entendimiento de la contracción muscular en los tres tipos de músculo.

COMPARACIÓN GENERAL El músculo es el sistema de mayor tamaño del organismo. Consta de tres tipos diferentes con base en factores como características morfológicas, vías de emisión de señales celulares, maneras de alterar la fuerza de la contracción, patrón de contracción (cíclico en contraposición con gradado), y la función del sistema nervioso en la función muscular. Los tres tipos de músculo son esquelético, cardiaco y liso. En su mayor parte, el músculo esquelético está fijo a huesos, y representa alrededor de 40% de la masa corporal de una persona sana típica. El músculo cardiaco es el principal componente del corazón, y se contrae de una manera cíclica durante toda la vida del individuo. El músculo liso es el principal componente de los órganos del tracto gastrointestinal, la vejiga, el útero, las vías respiratorias y los vasos sanguíneos —en general, el músculo liso constituye las paredes de estructuras huecas en el cuerpo, excepto el corazón.

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SECCIÓN III Fisiología muscular

La contracción muscular es apoyada por hidrólisis de trifosfato de adenosina (ATP). El ATP es producido por fosforilación oxidativa mitocondrial a partir de sustratos proporcionados por reservas de glucógeno o triacilglicerol en el tejido o por sustratos transportados por la sangre, como glucosa y ácidos grasos. La glucólisis también produce ATP, pero no de manera tan eficiente como la fosforilación oxidativa. En algunos tipos de músculo esquelético, el glucógeno proporciona glucosa para la glucólisis que suministra energía para la contracción rápida, a corto plazo. Además, la energía la proporciona el fosfato de creatina (CP), que puede producir con rapidez una fuente de enlaces fosfato de alta energía para la resíntesis de ATP a partir de ADP. El ADP es producido por enzimas ATPasa que se ubican en la célula muscular. El CP no la usa de manera directa la ATPasa, sino que se utiliza para la regeneración rápida de ATP en el sitio de uso de este último. El ATP se emplea tanto para la contracción del músculo como para la relajación del mismo. La miosina ATPasa hidroliza ATP para proporcionar la energía para el deslizamiento del filamento de actina sobre el de miosina; el ATP también proporciona la energía para la eliminación de calcio desde el citosol por calcio ATPasas, de modo que pueda tener lugar la relajación.

DIFERENCIAS DE LOS MÚSCULOS ESQUELÉTICO, CARDIACO Y LISO Los músculos esquelético y cardiaco tienen aspecto estriado debido a la disposición ordenada de las proteínas contráctiles actina y miosina. En el músculo liso, la contracción depende de dichas proteínas, pero no están dispuestas en un patrón tan organizado; por ende, no aparecen estriaciones. El músculo esquelético es el único tipo de músculo que es voluntario —el individuo decide en su mayor parte cuándo contraer el músculo esquelético, y el músculo tiene que ser activado por neuronas reguladas por el sistema nervioso central. El músculo cardiaco es involuntario; se contrae de manera espontánea. Los potenciales de acción son generados por células especializadas dentro del corazón mismo; así, es posible trasplantar el corazón de una persona a otra, y el corazón funciona de manera adecuada, incluso sin aferencias nerviosas en el corazón trasplantado del receptor. Sin embargo, la frecuencia de latidos del corazón, así como la fuerza de la contracción de las células cardiacas, pueden ser reguladas por el sistema nervioso autónomo (SNA; capítulo 19). El sistema nervioso simpático (SNS), componente del SNA, aumentará la frecuencia cardiaca, mientras que el sistema nervioso parasimpático (SNP) la disminuirá. El músculo liso también es involuntario. Tiene el potencial de contraerse a partir de muchos tipos de estímulos diferentes, pero no requiere aferencias nerviosas para que ocurra contracción. Incluso los cambios del potencial de membrana en reposo y el estiramiento del músculo pueden cambiar la fuerza de la contracción. El músculo liso, por lo general, no muestra contracciones seguidas por relajación completa como lo hacen los músculos esquelético y cardiaco, sino que más bien muestra aumento de la fuerza de contracción o disminución de la misma. Por ejemplo, si todo el músculo liso vascular que constituye los vasos sanguíneos de los órganos se relajaran por completo, el individuo entraría en choque; la presión arterial disminuiría hasta cifras peligrosamente bajas. Esto sucede en condiciones patológicas tan graves como lesión cerebral, que causa supresión de todo el control nervioso del músculo liso vascular y da lugar a

choque neurogénico. La presión arterial no puede mantenerse si todo el músculo liso vascular en los vasos sanguíneos está relajado por completo. En el músculo liso, las gradaciones de la contracción están reguladas y afectadas por muchas influencias distintas, dependiendo de la ubicación del músculo liso y de la función del mismo.

CALCIO Aunque se requiere calcio de manera uniforme para que el músculo se contraiga o para que aumente la fuerza de la contracción, las proteínas de unión a calcio en los tres tipos de músculo difieren, como lo hacen las fuentes de calcio. La troponina es la proteína de unión a calcio que inicia la contracción en los músculos esquelético y cardiaco. La calmodulina se une al calcio en el músculo liso e inicia aumentos de la fuerza de contracción. La actina y la miosina forman los puentes en los tres tipos de músculo. La fuente del calcio que inicia la contracción es diferente en los tres tipos de músculo. El calcio liberado a partir del SR por medio de receptores o canales de rianodina aumenta la concentración citosólica de calcio y la contracción empieza en el músculo esquelético (capítulo 9). En el músculo cardiaco, el calcio que se une a la troponina proviene tanto del SR como del espacio extracelular mediante canales de calcio sensibles a voltaje SL (receptores de dihidropiridina). Además, es el calcio que está entrando a la célula por medio de los canales de calcio el que activa la liberación de calcio desde el SR mediante los receptores o canales de rianodina (capítulo 10). En el músculo liso, el calcio puede entrar al citosol desde el líquido extracelular por medio de los canales de calcio sensibles a voltaje en el SL, y desde el SR mediante receptores activados por moléculas emisoras de señales desde vías receptoras de SL. El músculo liso también tiene otros receptores en el SL y el SR para movilización de calcio (capítulo 11). En los tres tipos de músculo, los aumentos del calcio citosólico inician los ciclos de fijaciones con puentes entre actina y miosina.

PERIODO DE CONTRACCIÓN La evolución temporal de la contracción muscular es distinta en los músculos esquelético, cardiaco y liso. Las contracciones del músculo esquelético tardan varios milisegundos en ocurrir, las contracciones del músculo cardiaco tardan cientos de milisegundos, mientras que el músculo liso es mucho más lento, y pueden requerirse hasta minutos para que ocurran contracciones. Esta diferencia del tiempo de contracción se debe a la tasa de hidrólisis de ATP que ocurre en la cabeza de miosina. Las tasas rápidas de hidrólisis de ATP por la miosina ATPasa dan lugar a contracciones más rápidas, como en el músculo esquelético. Los músculos con tasas de hidrólisis de ATP más lentas muestran contracciones más lentas, como en el músculo liso. Las vías de emisión de señales que causan aumentos del calcio en el citosol pueden contribuir al retraso entre la señal y la contracción.

CAMBIOS DE LA FUERZA DE CONTRACCIÓN La fuerza de contracción muscular puede alterarse en los tres tipos de músculo, pero por medios diferentes. La fosforilación de proteínas da lugar a contracciones más fuertes en los músculos tanto car-

CAPÍTULO 8 Perspectiva general de la función muscular diaco (capítulo 10) como liso (capítulo 11), mientras que el músculo esquelético alcanza contracciones más fuertes al reclutar más células musculares o activar células musculares con una frecuencia más alta de activación nerviosa (capítulo 9).

SIMILITUDES EN LOS MÚSCULOS ESQUELÉTICO, CARDIACO Y LISO Como se mencionó, la actina y miosina son las proteínas contráctiles involucradas en los ciclos de puentes en los tres tipos de músculo, aunque la distribución anatómica de la actina y la miosina es distinta en el músculo liso, en comparación con los músculos esquelético y cardiaco (no estriada en contraposición con estriada, respectivamente). La cabeza de miosina contiene un sitio de unión para actina. Este ciclo está bloqueado cuando la concentración de calcio es baja, pero está abierto cuando el calcio se une a la troponina (músculos esquelético y cardiaco) o calmodulina (músculo liso). Con la unión de actina y miosina, el sitio de ATPasa que se ubica en la cabeza de miosina puede liberar energía a partir del ATP para permitir el ciclo de los puentes, es decir, deslizamiento de actina a través de la miosina. Los tres tipos de músculo muestran la propiedad de incremento de la fuerza de contracción mediante aumento de la longitud del músculo antes de la contracción (en reposo); este fenómeno se llama relación longitud-tensión. Puesto que el músculo esquelético está fijo a huesos mediante tendones, las variaciones de la longitud de la célula en reposo son muy limitadas, y el músculo, por lo general, opera al máximo de la relación longitud-tensión. En el corazón, la célula muscular en reposo por lo general no está a la longitud óptima, de modo que hay reserva, es decir, pueden producirse contracciones más fuertes cuando la longitud en reposo es aumentada antes de la contracción. El músculo liso también muestra la relación longitud-tensión, pero otras influencias sobre el músculo pueden tener más importancia que los efectos de la longitud incrementada de la célula. Por ejemplo, en ciertos tipos de músculo liso vascular, cuando la célula es estirada, la célula responde con una magnitud aumentada de contracción. Este fenómeno se llama respuesta miogénica. En el tracto gastrointestinal, esto ocurre con la presencia de alimentos en el estómago y el intestino delgado. Los órganos huecos con funciones especializadas, como la vejiga urinaria y el útero pueden “estirarse”, pero no se estimula la contracción debido a otras influencias sobre la función del músculo. En el cuadro 8-1 se comparan los músculos esquelético, cardiaco y liso. En los tres capítulos posteriores se darán más detalles de los tipos de músculo individuales.

RESUMEN DEL CAPÍTULO ■

■ ■

Hay tres tipos de músculo en el organismo, que se clasifican por sus características morfológicas, función y mecanismos celulares de contracción —esquelético, cardiaco y liso. Todos los tipos de músculo requieren calcio para iniciar la contracción. El SL y el SR tienen funciones especializadas que aumentan el calcio citosólico para la contracción y eliminan calcio para la relajación.

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CUADRO 8-1 Comparación de los músculos esquelético, cardiaco y liso. Esquelético

Cardiaco

Liso

Aspecto

Estriado

Estriado

No estriado

Retículo sarcoplasmático

Casi todo

Menos

Menos

Voluntario

Sí

No

No

Proteína de unión a calcio

Troponina

Troponina

Calmodulina

Fuente de calcio

SR

SR Y SL

SL y SR

Inervación

Neurona motora

SNS; SNP

SNS; SNP

Duración de la contracción

Milisegundos

100 ms

100 ms-minutos

Fuerza de la contracción

Reclutamiento

Fosforilación; longitud-tensión

Fosforilación; longitud-tensión

Metabolismo

Oxidativo, glucolítico

Oxidativo

Oxidativo

Velocidad de reacción de la ATPasa

Rápido

Menos rápida

Lenta

SL, sarcolema; SNP, sistema nervioso parasimpático SNS, sistema nervioso simpático; SR, retículo sarcoplasmático.

■

■ ■ ■

El músculo puede aumentar la fuerza de contracción al incrementar la longitud del músculo antes de la contracción —la relación longitud-tensión. La energía para la contracción se libera a partir del ATP por la miosina ATPasa. El músculo esquelético requiere aferencias nerviosas desde una neurona motora para iniciar la contracción (músculo voluntario). Los músculos cardiaco y liso pueden contraerse sin aferencias nerviosas, pero la fuerza de la contracción puede alterarse por aferencias provenientes del SNA —ramas simpática y parasimpática del SNA (músculo involuntario).

PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca del músculo es verdadera? A) la fuente de calcio para la contracción del músculo esquelético es sólo calcio que entra a la célula a través de los receptores de dihidropiridina B) la fuente de calcio para la contracción del músculo liso es sólo calcio que entra a la célula a través de los receptores de dihidropiridina C) la fuente de calcio para la contracción del músculo cardiaco es sólo calcio que entra a la célula a través de los receptores de dihidropiridina

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SECCIÓN III Fisiología muscular D) la fuente de calcio para la contracción del músculo esquelético es sólo calcio que entra al citosol a través de los receptores de rianodina E) la fuente de calcio para la contracción del músculo cardiaco es sólo calcio que entra al citosol a través de los receptores de rianodina

2. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca del músculo es verdadera? A) los músculos tanto liso como cardiaco permanecen parcialmente contraídos en todo momento B) la contracción de los músculos tanto cardiaco como esquelético se inicia por la unión de calcio a la troponina C) los músculos tanto cardiaco como liso deben tener potenciales de acción para iniciar la contracción D) los músculos tanto cardiaco como liso inician la contracción por unión de calcio a troponina 3. ¿Cuál de las afirmaciones siguientes acerca del músculo es verdadera? A) el músculo esquelético puede aumentar la fuerza de la contracción al reclutar más unidades motoras

B) el músculo cardiaco puede aumentar la fuerza de la contracción al reclutar más células musculares C) el músculo liso no puede cambiar la fuerza de la contracción D) el músculo cardiaco no puede cambiar la fuerza de la contracción 4. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca del músculo es verdadera? A) en los tres tipos de músculo (cardiaco, esquelético y liso) todas las células se contraen como una unidad B) los tres tipos de músculo están inervados por el sistema nervioso autónomo C) en los tres tipos de músculo, el calcio está involucrado en la contracción D) en los tres tipos de músculo, los antagonistas o bloqueadores de la dihidropiridina aumentan la fuerza de la contracción

Estructura y función del músculo esquelético Kathleen H. McDonough

C A P Í T U L O

9

O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

Describir los procesos que tienen lugar en la unión neuromuscular. Explicar el acoplamiento excitación-contracción en el músculo esquelético. Describir la función de las proteínas que están involucradas en la contracción. Explicar qué sucede durante una contracción isométrica. Comprender qué ocurre durante una contracción isotónica. ¿De qué modo la carga afecta el acortamiento y la velocidad del acortamiento? Explicar cómo la fuerza de contracción de la fibra muscular puede aumentarse por suma y tétanos. Entender la relación longitud-tensión en el músculo esquelético. Explicar la unidad motora. Determinar cómo la fuerza de la contracción muscular total puede incrementarse mediante reclutamiento de unidades motoras. Comprender la relación fuerza-velocidad en el músculo esquelético; definir la base para la Vmáx. Describir los tres tipos distintos de fibras de músculo esquelético, y las bases para sus diferencias. Declarar cuándo se reclutan estas fibras.

actina sobre el de miosina. La longitud de la banda A permanece igual (la miosina no se acorta), pero el tamaño de la banda I disminuye conforme se tira de la actina sobre la miosina. El deslizamiento de la actina sobre la miosina, con energía proporcionada por la miosina ATPasa que está ubicada en la cabeza de miosina, es la base molecular de la contracción del músculo esquelético (figura 9-2). El complejo se activa cuando la concentración de calcio en el citosol aumenta y se une al sitio de unión a calcio en la troponina. La troponina tiene tres componentes designados TnT, los cuales la fijan a la tropomiosina, TnI, que inhibe interacciones entre actina y miosina, y TnC, que se une al calcio. Cuando el calcio se une al TnC, hay un cambio conformacional en la posición de la troponina/tropomiosina, se elimina el obstáculo por TnI y tropomiosina, y permite que la actina y la cabeza de miosina interactúen, lo que hidroliza ATP para que suministre la energía para la contracción —deslizamiento de la actina sobre la miosina o paso por ciclos de puente—. Los puentes seguirán pasando por ciclos, es decir, las cabezas de miosina se unirán a sitios adyacentes en la actina y deslizarán la actina más sobre la

ESTRUCTURA El músculo esquelético es distintivo debido a su estructura anatómica —estriaciones debidas al patrón regular de sarcómeros que están compuestos del posicionamiento ordenado de las proteínas actina y miosina—. En la figura 9-1 se muestran sarcómeros compuestos de alineaciones paralelas de filamentos gruesos (es decir, miosina) y filamentos delgados (esto es, actina, tropomiosina y troponina). La miosina constituye la banda A. La actina, junto con las otras dos proteínas, tropomiosina y troponina, constituye la banda I (porción del sarcómero donde la actina no se superpone con miosina). Parte del filamento de actina se superpone con el filamento de miosina, lo que permite que la interacción de estas dos proteínas inicie la contracción. El grado de superposición de filamentos gruesos y delgados es importante en la determinación de la cantidad de fuerza que el músculo esquelético y el músculo cardiaco, pueden generar. Las líneas Z representan los bordes del sarcómero y, durante el acortamiento, las líneas Z se acercan más una a otra conforme se tira del filamento de

83

84

SECCIÓN III Fisiología muscular

Sarcómero

a)

Banda I

Banda A Zona H

b)

Línea Z

Línea Z Titina Filamento delgado Línea M

Filamento grueso

FIGURA 91 a) Corte aumentado de un sarcómero dentro de un músculo esquelético, que muestra el patrón de estriaciones debido a la orientación de los filamentos de actina y miosina. b) Dibujo de los componentes de los sarcómeros de una banda Z a otra, que muestra la proteína estructural titina, los filamentos gruesos (miosina) y los filamentos delgados (actina, tropomiosina y troponina). (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)

Filamento grueso

Puente

Filamento delgado a) Sitios de unión a actina Sitios de unión a ATP Tropomiosina

Troponina

Cadenas ligeras Cadenas pesadas

Actina

Puente

Miosina

b)

FIGURA 92 a) Dibujo del filamento grueso con las cabezas de miosina o puentes extendiéndose desde el filamento grueso. También se muestra la estructura torcida de los filamentos delgados. b) Aumento de la miosina y actina que muestra los tres componentes del filamento delgado —actina, tropomiosina y troponina— y las cadenas pesada y ligera de la miosina. Note los sitios de unión a actina y a ATP en la miosina. Los sitios de unión a actina son bloqueados por la tropomiosina cuando la concentración de calcio en el citosol es baja. Con la unión de calcio a troponina, la tropomiosina es alejada, y el sitio de unión para actina está disponible. La energía para el deslizamiento del filamento de actina a través del filamento de miosina es proporcionada por el ATP hidrolizado por la miosina ATPasa que se ubica en la cabeza de miosina. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)

CAPÍTULO 9 Estructura y función del músculo esquelético miosina, hasta que se termina la contracción por eliminación de calcio. El paso por ciclos de puentes da lugar a desarrollo de tensión, o acortamiento, o una combinación de ambos, dependiendo de la carga sobre el músculo. Si la carga es demasiado grande, habrá una contracción isométrica en la cual se desarrolla tensión del músculo, pero no acortamiento del mismo. Si la carga es menor, habrá una contracción isotónica en la cual el músculo se acorta después de que se desarrolla tensión (capítulo 10). Otras proteínas están involucradas en el mantenimiento de la estructura precisa de los sarcómeros. La titina, una proteína estructural grande en la célula de músculo esquelético, se extiende desde la línea Z hasta el centro del sarcómero, y estabiliza la estructura. Otro complejo proteínico grande consta de distrofina y varias glucoproteínas. Este complejo es esencial en la fijación del sarcómero, en particular, actina, al sarcolema (SL) y la matriz extracelular, de nuevo para mantener la estructura de los sarcómeros y la estabilidad de los mismos. El gen que codifica para el complejo de distrofina es grande y está sujeto a mutaciones que dan por resultado trastornos del músculo esquelético que se conocen como distrofia muscular. Un síntoma de esta enfermedad es la debilidad muscular progresiva debido a pérdida de la integridad estructural apropiada de las fibras musculares. La distrofia muscular de

1

2

+ –

Duchenne es un tipo de distrofia en la cual hay falta completa de la proteína distrofina, lo que da lugar a declinación rápida de la función del músculo esquelético, y muerte temprana.

UNIÓN NEUROMUSCULAR Las células o fibras de músculo esquelético, por lo general, se extienden desde un tendón al otro tendón que fija el músculo a los huesos. El músculo esquelético se clasifica como músculo voluntario porque el sistema nervioso central ordena su contracción —el individuo puede controlar los músculos a voluntad—. De este modo, la inervación del músculo esquelético es esencial para la activación de la contracción. Cada fibra es activada por una neurona motora, mientras que una neurona motora puede inervar varias fibras musculares, lo cual forma una unidad motora. Cuando una unidad motora es activada, todas las fibras inervadas por esa neurona motora se contraerán. Las neuronas motoras de la médula espinal o del tallo encefálico, en respuesta a potenciales de acción que viajan por el axón hacia la célula de músculo esquelético, liberan el neurotransmisor acetilcolina (figura 9-3) en la unión neuromuscular. La cantidad de acetilcolina liberada es proporcional a la frecuencia de potenciales de acción.

Potencial de acción de neurona motora

Vesícula de acetilcolina

El Ca2+ entra a canales sensibles a voltaje

8

Potencial de acción propagado en la membrana plasmática muscular Canales de Na+ sensibles a voltaje

Liberación de acetilcolina

3

+ –

+ –

+ +

–

+ – –

9

85

Degradación de acetilcolina

4

+

+ –

La unión a acetilcolina abre canales iónicos + + + + – – – –

5

Entrada de Na+ + + + – – –

–

–

7

Receptor de acetilcolina Acetilcolinesterasa Placa terminal motora

+

+

6

+

+

+

–

–

Inicio del potencial de acción de la fibra muscular

Corriente local entre la placa terminal despolarizada y la membrana plasmática muscular adyacente

FIGURA 93 La unión neuromuscular es la parte especializada de la célula muscular —placa terminal motora— en la cual la neurona motora libera el neurotransmisor acetilcolina para activar la célula o fibra muscular. Los eventos en la unión se listan en orden cronológico. Note que cada fibra muscular recibe impulsos a partir de sólo una neurona motora, y que todas las fibras que reciben aferencias provenientes de esa neurona motora constituyen la unidad motora y se contraerán en sincronía. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)

86

SECCIÓN III Fisiología muscular

La acetilcolina se difunde a través de la hendidura sináptica y se une a un receptor colinérgico —el receptor nicotínico— sobre la membrana de la célula muscular (SL). La parte del SL del músculo que se asocia con la unión neuromuscular se llama placa terminal motora. Dentro de la hendidura está la enzima acetilcolinesterasa, que puede hidrolizar acetilcolina no unida y, así, limita la activación de los receptores nicotínicos de la membrana de la célula muscular. Este receptor es un canal que permite el flujo de sodio y potasio. El movimiento iónico que predomina es sodio que entra a la célula muscular, lo cual origina despolarización parcial de la membrana celular en la hendidura sináptica —un potencial de placa terminal (capítulo 7)—. Puesto que las neuronas motoras sólo causan despolarización de la membrana postsináptica, y no necesariamente un potencial de acción, el cambio es similar a un potencial postsináptico excitador (EPSP) que ocurre en neuronas.

ACOPLAMIENTO EXCITACIÓN CONTRACCIÓN La despolarización es conducida al SL fuera de la unión neuromuscular, y si es fuerte inducirá un potencial de acción. El potencial de acción se transmite a lo largo del SL, hacia los túbulos T, que son invaginaciones del SL, las cuales permiten que la membrana celular entre en contacto estrecho con un sistema de membrana intracelular llamado retículo sarcoplasmático (SR, del inglés sarcoplasmic reticulum; figura 9-4). En el músculo esquelético, el túbulo T hace contacto con dos componentes (cisternas o sacos laterales) del SR que forman una tríada. El calcio se libera desde receptores de rianodina que se ubican en las cisternas cuando el túbulo T se despolariza durante un potencial de acción. Los receptores de dihidropiridina (DHP) también se conocen como canales de calcio, en el SL causan un cambio conformacional en los receptores de rianodina, lo que provoca que se abran y permite que el calcio se difunda desde el SR hacia el citosol. La contracción se inicia cuando la concentración de calcio en el citosol alcanza una cifra crítica y se une al TnC. En el músculo esquelético, todo el calcio que se usa para la contracción se libera desde el SR. Para que ocurra relajación, el calcio debe devolverse al SR. El SR consta de componentes longitudinales, así como del componente de cisterna (figura 9-4). La porción longitudinal del SR contiene la enzima calcio ATPasa, que se denomina SERCA. La SERCA tiene una Vmáx alto y, con la energía proveniente del ATP, bombea calcio contra su gradiente de concentración hacia el SR. Proteínas como la calsecuestrina dentro del SR se unen al calcio, y proporcionan una función de almacenamiento en el SR, pero también mantienen una concentración de calcio libre óptima, de modo que el gradiente de calcio para bombear calcio afuera del citosol y de regreso hacia el SR no es excesivo. Este proceso en el cual un potencial de acción lleva calcio aumentado, que da pie a la contracción, se llama acoplamiento excitación-contracción. Debido a la complejidad de la unión neuromuscular pueden ocurrir muchos estados morbosos cuando hay disfunción. Por ejemplo, los gases nerviosos inhiben la acetilcolinesterasa, lo que da por resultado activación continua de los receptores nicotínicos, y activación continua del músculo esquelético. Por último, las células ya no pueden generar potenciales de acción porque las células permanecen despolarizadas, y los canales de ion sodio que en circunstancias normales se abrirían e iniciarían la despolarización, se desactivan.

Sarcolema

Túbulo T

Ca ATPasa

Cisterna del retículo sarcoplasmático

Receptor de rianodina, canal

Receptor de dihidropiridina

FIGURA 94 La conexión entre los túbulos T del sarcolema (SL) y las cisternas del retículo sarcoplasmático (SR) es el mecanismo para el acoplamiento del potencial de acción que viaja a lo largo del SL a la liberación de calcio desde el SR. El potencial de acción altera la conexión entre los canales de calcio (receptores de dihidropiridina) en el SL y los receptores de rianodina en el SR, lo que permite abertura de los canales de calcio del SR y liberación de calcio hacia el citosol.

Esto va seguido de debilidad muscular y, puesto que el diafragma contiene músculo esquelético, la insuficiencia respiratoria lleva a la muerte. Enfermedades autoinmunitarias, como la miastenia grave, pueden dar lugar a producción de anticuerpos contra el receptor colinérgico nicotínico. La unión de anticuerpos a los receptores da por resultado emisión de señales o comunicación alterada entre la neurona motora y las fibras de músculo esquelético. Las contracciones quedan alteradas, y con el tiempo toda la estructura de la placa terminal motora se deteriora. La degeneración de la neurona motora, que se requiere para iniciar la contracción, da lugar a enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gehrig). La neurona motora disminuye de tamaño y se degenera, lo que lleva a desnervación de las células musculares y da por resultado alteración de la capacidad del músculo esquelético para contraerse; por último las células musculares se atrofian. Un síntoma temprano de la ALS es la debilidad muscular.

FUNCIÓN TIPOS DE CONTRACCIONES La contracción puede ocurrir en dos modalidades: isométrica e isotónica, y combinaciones de ambas. Isométrico, como su nombre lo indica, se refiere a contracciones en las cuales la longitud (“métrico”) del músculo permanece igual (“iso”), pero la tensión o fuerza aumenta. En la figura 9-5 se muestra un esquema del aparato para medir la salida de contracciones isométricas. Una tira de músculo esquelético delgado se suspende entre un transductor de fuerza y una barra no movible. Puesto que el músculo está fijo en ambos extremos, cuando el músculo se estimula, el paso por ciclos de puentes sólo da lugar a desarrollo de tensión (dina/cm) o fuerza (dina). La longitud del músculo no cambia durante la contracción.

CAPÍTULO 9 Estructura y función del músculo esquelético

Contracciones isométricas

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Transductor de fuerza Contracciones isotónicas

Músculo

100 75 Estimulador

Longitud 50 del músculo

Estimulador

25 0

contracciones musculares isométricas. No se permite que el músculo se acorte. La tensión pasiva sobre el músculo como una función de la longitud del músculo en reposo se mide con un transductor de fuerza, y a continuación el músculo es estimulado para que se contraiga.

Isotónico se refiere a contracciones en las cuales la tensión (tono) permanece igual, pero la longitud cambia. Sin embargo, antes del acortamiento el músculo debe aumentar la tensión o la fuerza para exceder la carga contra la cual se eleva o se contrae; así, la contracción consta de desarrollo de tensión seguida por acortamiento. En la figura 9-6 se muestra el aparato para medir contracciones isotónicas. El cambio de la longitud del músculo (acortamiento) puede medirse después de que el músculo se estimula. Hay dos cargas sobre el músculo: 1) la precarga que establece la longitud del músculo en reposo y 2) la poscarga que el músculo no detecta sino hasta después de que empieza la contracción. En el protocolo, la precarga se añade a la tira de músculo, se establece la longitud pasiva o en reposo, y después la barra horizontal se coloca bajo el músculo, de modo que la adición de más peso, la poscarga, no permite que el músculo se alargue más. Cuando el estimulador excita el músculo, se quita la barra y la contracción muscular hace que el músculo genere fuerza para igualar la poscarga y después acortamiento. En la figura 9-7 se muestra un modelo para la contracción del músculo esquelético. El músculo consta del elemento contráctil (CE; las proteínas contráctiles actina y miosina) y una serie de componentes elásticos. La carga puede considerarse el peso que el músculo debe levantar en una contracción isotónica. Note que antes del acortamiento, el tamaño del CE disminuye, es decir, los puentes están pasando por ciclos y tirando de la actina a través de la miosina, pero el músculo entero no se acorta —el paso por ciclos de puentes genera tensión (figura 9-7, B). Cuando la tensión o fuerza coincide con la carga (poscarga), el resto del paso por ciclos de puentes (contracción) da por resultado acortamiento del músculo (figura 9-7, C). Advierta que la poscarga determina cuánta tensión tendrá que generar el músculo antes del acortamiento. Una carga más pesada requerirá más desarrollo de tensión, y una carga más ligera requerirá menos desarrollo de tensión. Con una carga más pesada y más ten-

contracciones isotónicas. La tensión pasiva es establecida por la precarga, y se mide la longitud del músculo. Se coloca una barra bajo el músculo de modo que cuando se añade la poscarga, el músculo no se alarga (no detecta la poscarga). En el momento de la estimulación, se quita la barra y el músculo desarrolla tensión para sólo igualar la poscarga. Durante el resto de la contracción, la tensión permanece constante y el músculo se acorta. Se miden la longitud del músculo y la tasa de acortamiento.

Acortamiento

FIGURA 95 Preparación de músculo aislado para estudiar

FIGURA 96 Preparación de músculo aislado para estudiar

B

Tensión

Transductor de fuerza

Carga (precarga) Poscarga

B

A

C

CE

CE

C CE

SE Carga

SE

SE

L Tiempo

Estimulación

L

L L = Carga

FIGURA 97 Un modelo de músculo esquelético consta del elemento contráctil (CE) constituido por los filamentos grueso y delgado, y el componente elástico en serie (SE) que consiste de los componentes no contráctiles del músculo. La fase A es el músculo en reposo. Usando el modelo para representar una contracción isotónica, después de estimulación, el músculo desarrolla tensión (fase B) y estira el componente elástico en serie, es decir, se desarrolla tensión (para igualar la carga), pero el músculo entero no se acorta. Note que el elemento contráctil se acorta, es decir, los puentes pasan por ciclos y se tiran del filamento de actina sobre la miosina, pero el músculo entero no se está acortando. En el punto C, la tensión desarrollada por el elemento contráctil que estira el componente elástico en serie justo excede la poscarga, y durante el resto de la contracción el paso por ciclos de puentes en realidad acorta todo el músculo. La carga sobre el músculo determina qué tanta tensión tendrá que desarrollar el músculo para acortarse y levantar la carga. (Reproducida con autorización, de Sonnenblick EH: The Myocardial Cell: Structure, Function and Modification. Briller SA, Conn HL (editors). University of Pennsylvania Press, 1966.)

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SECCIÓN III Fisiología muscular

sión por desarrollar, el músculo mostrará menos acortamiento. Con una carga más ligera y menos tensión por desarrollar, el músculo presentará más acortamiento. Cuando la poscarga se grafica en el eje x, y la velocidad de acortamiento se grafica en el eje y, se demuestra una relación inversa —la curva de fuerza-velocidad (figura 9-8). En el lugar donde la curva se interseca con el eje x, no hay acortamiento (velocidad de acortamiento cero) —ésta es una contracción isométrica—, se desarrolla fuerza máxima. Si se disminuye la poscarga —círculo rojo— debe desarrollarse menos fuerza y ocurre algo de acortamiento y, por ende, la velocidad de acortamiento se puede representar. Si la poscarga se vuelve a disminuir, se desarrolla aún menos fuerza y ocurre aún más acortamiento, y la velocidad de acortamiento aumenta. En la intersección del eje y, hay la velocidad de acortamiento máxima —Vmáx—. Note la línea discontinua que conecta la curva al eje y —esto denota que la intersección es una extrapolación de la curva— por lo que es imposible estudiar una contracción en un músculo con carga cero; por ende, Vmáx es un estimado de la velocidad de acortamiento máxima. Otro hecho por notar es que el acortamiento y la velocidad de acortamiento cambian en la misma dirección —los aumentos del acortamiento ocurren con incrementos de la velocidad de acortamiento—. La relación fuerza-velocidad también se comen-

Vmáx

Velocidad

tará en el capítulo 10 con referencia a la contracción del músculo cardiaco.

REGULACIÓN DE LA CONTRACCIÓN, LONGITUDTENSIÓN El tipo de contracción, isométrica en contraposición con isotónica, está determinado por las condiciones de carga sobre el músculo. Si no se permite que el músculo se acorte, el desarrollo de tensión es el resultado total del paso por ciclos de puentes que da por resultado contracción isométrica. Por ejemplo, tirar de un objeto inmovible da lugar a una contracción isométrica —el músculo desarrolla tensión, pero no puede acortarse—. La cantidad de fuerza que se genera durante la contracción (tirón) la determina la proporción de calcio que se libera desde el SR. En circunstancias normales, la cantidad de calcio que se libera en respuesta a un potencial de acción es máxima en fibras de músculo esquelético. La longitud (precarga) del músculo antes de la contracción también afecta la fuerza de la contracción. La longitud de las fibras musculares antes de la contracción determina qué tanta superposición habrá entre la actina y la miosina y, así, cuántos puentes pueden formarse. Dado que la energía para la contracción la libera la actividad de la miosina ATPasa, alterar el número de puentes que interactúan altera la cantidad de miosina ATPasa que es activada y, así, la porción de ATP que será hidrolizado para proporcionar energía para la contracción y relajación. Esto tiene un efecto importante sobre la fuerza de la contracción. La longitud del músculo (precarga) afecta la tensión desarrollada, la tensión pasiva y la tensión total (figura 9-9). En el músculo esquelético, la tensión pasiva es baja hasta el punto Po en el cual empieza a aumentar de manera considerable. La tensión total aumenta en función de la longitud del músculo al igual que la tensión activa o desarrollada. La tensión activa es la tensión que se desarrolla durante la contracción por paso por ciclos de

Po

Total Fuerza o carga

FIGURA 98 La curva de fuerza-velocidad es generada a partir del estudio de músculo aislado durante contracciones isotónicas. Para generar una forma típica, la precarga sobre el músculo se mantiene constante, es decir, la longitud en reposo es la misma para cada tensión (contracción) estudiada, pero la poscarga varía. En la intersección del eje x, la mayor poscarga, no hay acortamiento —esto representa una tensión (contracción) isométrica máxima (Po)—. A medida que la carga disminuye —el punto rojo—, debe desarrollarse menos tensión para igualar la poscarga y, por ende, puede ocurrir algo de acortamiento. Con más acortamiento hay mayor velocidad inicial de acortamiento que se grafica en el eje y. Con un decremento adicional de la poscarga hasta el punto rojo, hay aún menos tensión desarrollada, y puede ocurrir aún más acortamiento, de modo que hay una mayor velocidad de acortamiento. El punto verde representa una poscarga aún más ligera y, por ende, una velocidad de acortamiento aún mayor. La curva es extrapolada hasta la intersección del eje y que da la velocidad de acortamiento máxima (Vmáx). Este es un punto teórico porque el músculo no puede estudiarse en condiciones de carga cero.

Activa o desarrollada Tensión, dinas/cm

Pasiva

Po Longitud, mm

FIGURA 99 Relación entre la longitud del músculo (establecida por la precarga sobre el músculo aislado) y la tensión que puede medirse. La tensión activa o desarrollada es la diferencia entre la tensión total y la tensión pasiva. Es la tensión que el músculo produce durante la contracción. A la Po el músculo está en la longitud óptima para dar la mayor tensión —la tensión isométrica máxima.

89

CAPÍTULO 9 Estructura y función del músculo esquelético puentes y, por ende, es la diferencia entre la tensión total y la tensión pasiva. La tensión pasiva se debe a las propiedades estructurales del músculo esquelético. El músculo esquelético muestra la relación longitud-tensión, pero en el cuerpo, puesto que la mayor parte del músculo esquelético está fijo al hueso por tendones, la longitud óptima por lo general la establecen las características anatómicas.

Contracción tetánica Suma A

B

C

D E

Tensión

REGULACIÓN DE LA FUERZA DE CONTRACCIÓN EN EL MÚSCULO ESQUELÉTICO RECLUTAMIENTO, SUMA Y TÉTANOS La manera fisiológica de que el músculo esquelético intacto aumente la tensión es por medio de cambios del patrón de estimulación por las neuronas motoras. Reclutamiento espacial se refiere a números aumentados de neuronas motoras que se activan y, por ende, más unidades motoras que se contraen. Reclutamiento temporal se refiere a un número aumentado de potenciales de acción en una neurona motora, lo que afecta la contracción de las fibras musculares dentro de esa unidad motora. Dentro de un músculo, por lo general sólo un pequeño porcentaje de las células o fibras musculares se contraerá en cualquier momento, pero la contracción de cada fibra será máxima. Todas las fibras musculares inervadas por la misma neurona motora se contraerán al mismo tiempo. La fuerza de la contracción de todo el músculo aumenta si más neuronas motoras son activadas y, por ende, más fibras musculares son estimuladas para que se contraigan —reclutamiento espacial—. El orden del reclutamiento de unidades motoras se comentará más adelante con la presentación de los tipos de fibras musculares. El reclutamiento temporal se produce por aumento del número de potenciales de acción en la neurona motora. En la figura 9-10, la curva A muestra la contracción o tirón en respuesta a un estímulo. La activación más rápida (más potenciales de acción por segundo) libera de manera repetitiva acetilcolina para activar receptores nicotínicos, lo que da más potenciales de acción en la membrana muscular. Si dos estímulos están suficientemente separados (p. ej., retraso de 300 ms, como se muestra en B en la figura 9-10), ocurren dos contracciones idénticas separadas. Cuando los dos estímulos están separados alrededor de 40 a 50 ms, la contracción muscular parece ser un tirón, pero la fuerza de la contracción es mayor que la que generó un estímulo único (curva D, figura 9-10); esta respuesta se llama suma. El mecanismo para la suma es que la segunda contracción empieza antes del inicio de la relajación de la primera contracción. Por consiguiente, la contracción total es el desarrollo de tensión medible sin gasto de energía en superar el componente elástico en serie o la resistencia a la contracción por todos los “elementos no contráctiles” presentes en el músculo. Si los estímulos están separados más de 40 a 50 ms (curva C), la primera contracción empieza a desaparecer antes del inicio de la segunda contracción, lo que da un aspecto bifásico a las contracciones. El retraso óptimo entre dos estímulos puede variar en diferentes tipos de músculo esquelético, pero la capacidad para aumentar la fuerza por medio de suma está presente en todo el músculo esquelético. A medida que el retraso entre los estímulos se hace cada vez más pequeño, la contracción se hace cada vez más débil hasta que la contracción “sumada” será idéntica a la contracción iniciada por estímulo único —todas las fibras se

Tirón

Estímulo único

Retraso de 300 ms

Retraso de 120 ms

Retraso de 40 a 50 ms

60 Retraso estíde mulos/s 1 ms

FIGURA 910 Tensión muscular desarrollada durante contracciones efectuadas bajo diferentes patrones de estimulación. (A) Con un estímulo único, ocurre un tirón. (B) Con dos estímulos con 300 ms de separación, ocurren dos tirones idénticos. (C) Cuando el segundo estímulo ocurre antes de la relajación completa desde el primer tirón, la segunda contracción muestra más desarrollo de tensión. (D) Cuando los dos estímulos están separados alrededor de 40 a 50 ms, parece haber sólo una contracción, pero la tensión es 2 a 3 veces mayor que la que se produce con un estímulo. Cuando el músculo es estimulado con una sucesión rápida de estímulos (60 estímulos/s), ocurre tétanos —se desarrolla la mayor cantidad de tensión, y no hay relajación. Durante este patrón de estimulación, la liberación de calcio con cada estímulo sobrepasa los mecanismos de captación de calcio, de modo que el calcio citosólico permanece alto y no ocurre relajación. Dependiendo del tipo de músculo, la tensión permanecerá alta hasta que la estimulación termine, o hasta que se desarrolle fatiga y el músculo ya no pueda mantener la tensión. (E) Cuando los dos estímulos están separados alrededor de 1 ms, la contracción tiene aspecto idéntico a la contracción dada después de un estímulo —el músculo no puede responder al segundo estímulo porque está en el periodo refractario— la membrana de la célula muscular carece de capacidad de respuesta a un estímulo normal.

habrán hecho refractarias al segundo estímulo— con respuesta sólo al primer estímulo. Esto por lo general ocurre con estímulos que están separados 1 a 2 ms (E). La tensión máxima que puede desarrollarse ocurre durante las contracciones tetánicas (figura 9-10). La base para este incremento de la tensión es que hay tantos potenciales de acción (p. ej., 60/s) que los mecanismos de liberación de calcio que ocurren con cada potencial de acción sobrepasan los mecanismos de captación de calcio; así, la concentración citosólica de calcio permanece alta de manera continua, y el músculo no se relaja entre estímulos. Los puentes siguen pasando por ciclos, sea hasta que la estimulación cesa y la concentración citosólica de calcio disminuye, o hasta que las células se fatigan. Tanto la suma como el tétanos (contracciones tetánicas) son ejemplos de reclutamiento temporal —las mismas fibras las estimulan, para que se contraigan, las mismas neuronas motoras—, pero la frecuencia de estimulación por la neurona altera la respuesta del músculo. En resumen, la fuerza de contracción de un músculo intacto

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SECCIÓN III Fisiología muscular

constituido por muchas unidades motoras diferentes puede aumentarse al: 1) incrementar el número de neuronas motoras activadas, lo que aumenta el número de unidades motoras que se contraen y 2) incrementar la frecuencia de potenciales de acción de la neurona motora, lo que provoca suma o tétanos de las fibras musculares en la unidad motora.

TIPOS DE FIBRA Como se mencionó, la fuerza de la contracción del músculo esquelético se puede aumentar mediante reclutamiento espacial; este último ocurre cuando más neuronas motoras participan en una contracción, lo que “recluta” más unidades motoras, es decir, más fibras musculares para contraerse. Hay tres tipos básicos de fibras musculares en el músculo esquelético —tipo I, tipo IIa y tipo IIb (cuadro 9-1)—. Antes se les llamaban músculo rojo y blanco por el color imbuido por la presencia de mioglobina y muchas mitocondrias en el músculo rojo, y poca mioglobina en el músculo blanco. Puesto que el músculo rojo tiene muchas mitocondrias, cuenta con la capacidad, mediante producción de ATP por fosforilación oxidativa, para sostener contracciones durante periodos prolongados. Los tipos de fibra tienen diferentes diámetros al igual que las neuronas motoras que los inervan. El patrón de reclutamiento espacial está regido por el tamaño de las fibras musculares; las fibras de menor tamaño son reclutadas con mayor facilidad (reclutamiento más temprano), y las fibras de mayor tamaño son las últimas en ser reclutadas. Las fibras tipo I tienen el

diámetro de menor tamaño y están inervadas por neuronas motoras que también son las de diámetro más pequeño; esto hace que tanto las neuronas como las fibras sean fáciles de activar. Estas fibras pequeñas que son reclutadas en etapas más tempranas tienen una capacidad oxidativa alta y pueden desempeñar trabajo durante periodos prolongados sin fatigarse. El flujo sanguíneo adecuado y la concentración alta de mitocondrias para metabolismo oxidativo permiten que estas fibras se contraigan durante horas; estas fibras se han llamado de tirón lento porque su actividad de miosina ATPasa es baja; también contienen mioglobina, una proteína que contiene hem, que se une al oxígeno y, por ende, puede servir como una reserva de oxígeno que puede usarse cuando la fosforilación oxidativa ocurre a tasas altas para apoyar tasas de contracción altas. En el pasado estas fibras tipo I se clasificaron como fibras “rojas” porque la concentración alta de mioglobina da color a las fibras musculares. Las fibras tipo II tienen una actividad de miosina ATPasa más alta y, por ende, una velocidad de contracción más rápida. Hay dos subtipos en este grupo —las fibras tipo IIa son fibras con un tirón rápido y capacidad tanto oxidativa como glucolítica, y las fibras tipo IIb son fibras con tirón rápido, pero que dependen, en su mayor parte, de la glucólisis para la producción de ATP—. Las fibras tipo IIb tienen concentraciones altas de las enzimas involucradas en la glucólisis; estas fibras tienen el diámetro más grande y son las últimas en ser reclutadas. Están inervadas por neuronas motoras de gran diámetro que requieren un mayor estímulo para generar un potencial de acción, lo que hace que sean las últimas en ser reclutadas. Tienen más probabilidades de fatigarse que los otros tipos de fibras debido a la dependencia de glucógeno como un sustrato para ATP para proporcionar la energía para la contracción. El aporte de glucógeno es

CUADRO 9-1 Comparación de los tipos de fibra (célula) del músculo esquelético. Tipo I

Tipo IIa

Tipo IIb

Metabolismo

Oxidativo

Oxidativo/glucolítico

Glucolítico

Tirón

Lento

Intermedio

Rápido

Mitocondrias

Abundantes

Intermedias

Pocas

Mioglobina

Abundante

Abundante

Pocas

Color

Rojo

Rojo

Blanco

Glucógeno

Poco

Intermedio

Abundante

Tasa de hidrólisis de ATP por la miosina ATPasa

La más baja

La más rápida

La más rápida

Rapidez de contracción

La más lenta

Intermedia

La más rápida

Flujo sanguíneo

Grande

Intermedio

Bajo

Fatiga

No con facilidad

Intermedia

De inicio rápido

Fuerza

La menor

Intermedia

La mayor

Tamaño de la neurona motora

El más pequeño

Intermedio

El más grande

Tamaño de la fibra

El más pequeño

Intermedio

El más grande

Reclutamiento

Primero

Segundo

Al final

Tensión total

La menor

Intermedia

La más grande

CAPÍTULO 9 Estructura y función del músculo esquelético limitado, y puesto que tienen un riego sanguíneo escaso, la glucosa puede no estar disponible con facilidad. Si la glucólisis da por resultado producción de ácido láctico porque no hay oxígeno disponible, las células se fatigarán en cuestión de minutos y disminuirán el desarrollo de tensión a pesar de activación repetida de neurona motora. Estas fibras antes se clasificaban como fibras “blancas” porque tenían menos mitocondrias, mioglobina y flujo sanguíneo —todo lo cual tiende a conferir el color rojo a las fibras tipo I—. Las fibras tipo IIa son de tamaño intermedio y, por ende, son reclutadas después de que las fibras lentas tipo I son activadas. Las fibras IIa pueden usar tanto glucólisis como fosforilación oxidativa para su aporte de energía y, por consiguiente, también muestran un tiempo intermedio para que ocurra fatiga. La actividad de ATPasa y, en consecuencia, la contracción, son rápidas como en las fibras tipo IIb, y el tiempo para que ocurra fatiga es intermedio. La capacidad de fosforilación oxidativa para proporcionar algo del ATP para la contracción prolonga el tiempo de contracción sostenida antes de que haya fatiga. En general, el diámetro de la fibra muscular es indicativo de la cantidad de actina y miosina en la fibra. Por tanto, las fibras de mayor diámetro tienen más actina y miosina, más puentes que pueden formar, y pueden desarrollar más tensión. Las fibras de menor tamaño desarrollan menos tensión debido a cantidades menores de actina y miosina pero, de nuevo, pueden contraerse durante un periodo prolongado debido a su abundante riego sanguíneo y capacidad oxidativa. Casi todos los músculos en el organismo están hechos de combinaciones de los tres tipos de fibras musculares, con un predominio de fibras rápidas o lentas. Los músculos involucrados en el mantenimiento de la postura deben tener capacidad duradera para contraerse y no fatigarse, de modo que éstos tienen una cantidad mayor de las fibras de tirón lento, tipo I. Por supuesto, en el mantenimiento de la postura, no todas las fibras musculares estarán contraídas en cualquier momento, sino que diferentes unidades motoras se encargarán de la contracción de manera cíclica. Los músculos que están involucrados en cambios rápidos, como los movimientos de los ojos, son predominantemente fibras tipo IIb —contracciones rápidas que no pueden sostenerse durante periodos prolongados—. Muchos músculos tienen cantidades intermedias de los distintos tipos de fibra; por ejemplo, las personas que realizan actividades prolongadas, como carreras de resistencia, tienen fibras oxidativas de tirón más lento en los músculos que se usan al correr. Los corredores que hacen sprint tienen más fibras glucolíticas, de tirón rápido, que son mejores para periodos de actividad breves y súbitos, pero no para actividad sostenida.

examen físico, el médico nota que todas las variables medidas estuvieron dentro de límites normales, excepto el movimiento del ojo izquierdo. El movimiento lateral estuvo alterado, y ocurrió ptosis (caída del párpado) con los movimientos oculares rápidos y repetidos. El médico sospecha miastenia grave y solicita análisis para confirmar el diagnóstico. La miastenia grave es una enfermedad autoinmune en la cual el sistema inmunitario produce anticuerpos contra el receptor nicotínico. Al inicio, el defecto se manifiesta en unidades motoras pequeñas, sobre todo en los músculos oculares para el movimiento de los ojos. La activación de neuronas motoras rápidas para contracciones musculares rápidas para el movimiento de los ojos lleva a la liberación de menos acetilcolina (la producción es menor que la liberación). En individuos normales, hay receptores adecuados para compensar la cantidad disminuida de acetilcolina liberada. Con la miastenia grave, anticuerpos unidos a los receptores evitan la unión a acetilcolina, lo que lleva a contracciones musculares alteradas. El reposo puede reabastecer las reservas de acetilcolina. Los anticuerpos unidos al receptor nicotínico parecen desencadenar una respuesta inmunitaria y degeneración de la placa terminal motora muscular. Con más producción de anticuerpos, más unidades musculares quedan afectadas y a la postre pueden llevar a debilidad de músculos grandes, incluso función alterada de los músculos respiratorios. Los tratamientos para disminuir la producción de anticuerpos, a menudo exacerbados por la glándula timo, comprenden extirpación del timo y tratamiento con fármacos inmunosupresores, como corticosteroides. También se usan inhibidores de la colinesterasa porque inhiben la enzima que hidroliza la acetilcolina en la unión neuromuscular, lo que mantiene concentraciones más altas de acetilcolina y mayor estimulación de la placa terminal motora.

RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■

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CORRELACIÓN CLÍNICA Durante el mes anterior, una mujer de 45 años de edad nota que se ha sentido muy cansada después de trabajar; también percibe que el párpado izquierdo empieza a caer al final del día. En forma gradual advierte que el párpado empieza a caer incluso al final del día laboral, si ese día ha sido en particular estresante. Asimismo, experimenta fatiga cada vez más intensa, pero estos dos problemas desaparecen tras un sueño nocturno reparador. La mujer está preocupada y hace una cita con su médico. En el

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Las células de músculo esquelético también se llaman fibras. Las células de músculo esquelético tienen una sección especializada del SL que se conoce como la placa terminal motora, donde la neurona motora forma una sinapsis con el músculo. La acetilcolina es el neurotransmisor, y los receptores nicotínicos sobre el SL se unen a la acetilcolina y aumentan el flujo de entrada de sodio, lo que causa despolarización parcial y, por último, un potencial de acción en el SL adyacente. El potencial de acción viaja por las invaginaciones del SL (túbulos T) y, por medio de los receptores de dihidropiridina, hace que los receptores de rianodina se abran y liberen calcio. La troponina se une al calcio y empieza el proceso de contracción. La neurona motora puede inervar más de una fibra de músculo esquelético —la neurona motora y las fibras que inerva se llaman unidad motora—. Todas estas células musculares se contraen al mismo tiempo. La contracción puede ser isométrica o isotónica. En las contracciones isotónicas, la carga determina qué tanta tensión o fuerza debe desarrollar el músculo antes de que pueda ocurrir la fase de acortamiento de la contracción. El músculo esquelético puede aumentar la fuerza de la contracción al reclutar más unidades motoras (reclutamiento espacial).

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SECCIÓN III Fisiología muscular Las unidades motoras que tienen las neuronas y fibras de menor diámetro son reclutadas con mayor facilidad (primero); son las fibras tipo I que son muy oxidativas y tienen una tasa baja de miosina ATPasa y, por ende, muestran contracción más lenta. Las fibras tipo II tienen una tasa alta de miosina ATPasa y, por consiguiente, contracción más rápida. Las fibras tipo IIa son tanto glucolíticas como oxidativas, y son reclutadas en segundo lugar. Las fibras tipo IIb son glucolíticas, y las últimas en ser reclutadas (las fibras y las neuronas tienen el mayor diámetro). Las fibras tipo II se fatigan con mayor rapidez que las fibras tipo I; las fibras tipo IIb se fatigan más rápido —en algunos minutos después de estimulación repetida. El músculo esquelético también puede aumentar la fuerza de la contracción con activación más rápida de la neurona motora —suma y tétanos.

PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción del músculo esquelético es correcta? A) La liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular inicia un potencial de acción en la placa terminal motora B) La acetilcolina se une a un receptor nicotínico en la membrana postsináptica C) La despolarización en el músculo esquelético se produce por flujo de entrada de calcio a través de canales de calcio sensibles a voltaje (receptores de dihidropiridina)

D) La despolarización de la fibra muscular no es esencial para la contracción del músculo esquelético E) La norepinefrina que activa receptores adrenérgicos causa aumento de la fuerza de contracción 2. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo esquelético? A) Todas las células tienen potencial de marcapasos B) La fuerza de la contracción se correlaciona con el grado de fosforilación de las cadenas ligeras de miosina C) La fuerza de la contracción aumenta al reclutar más unidades motoras D) Todas las células musculares tienen capacidad oxidativa alta debido a la presencia abundante de mitocondrias y mioglobina 3. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo esquelético? A) En el cuerpo, la fuerza de la contracción es alterada fisiológicamente al cambiar la longitud de la célula en reposo desde 25 hasta 100% de la longitud máxima B) La fuerza de la contracción es alterada fisiológicamente por medio de alteración de la frecuencia de activación de neurona motora C) No puede ocurrir tétanos porque el potencial de acción muscular mantiene a la célula refractaria a estímulos que tienen menos de un segundo de separación D) La contracción muscular sólo consta de desarrollo de tensión

Estructura y función del músculo cardiaco

C A P Í T U L O

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Kathleen H. McDonough

O B J E T I V O S ■

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Comprender el proceso de acoplamiento excitación-contracción en el músculo cardiaco, y cómo difiere del que se observa en el músculo esquelético. Definir los efectos de cambios de la longitud de la célula en reposo sobre el desarrollo de tensión muscular, es decir, la relación longitud-tensión. Describir la secuencia de eventos en las contracciones isotónicas —desarrollo de tensión y acortamiento. Explicar los efectos de la poscarga sobre las contracciones isotónicas en el músculo cardiaco. Determinar los efectos de cambios de la longitud de la célula en reposo sobre contracciones isotónicas a diferentes poscargas, esto es, explicar la curva de fuerza-velocidad. Describir los efectos de la contractilidad aumentada sobre la curva de fuerza-velocidad. Explicar los términos precarga, poscarga, contractilidad, fuerza y tensión.

conducción presente en el corazón, y lo transmite a través de células especializadas para conducir potenciales de acción con rapidez. Las células de músculo cardiaco tienen uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) a través de las cuales las células comunican información acerca del potencial de membrana —es decir, si una célula se despolariza, las células adyacentes también se despolarizarán debido a la comunicación a través de las uniones intercelulares comunicantes—. Así, todos los miocitos cardiacos en las aurículas se contraen juntos, y después todos los miocitos en el ventrículo hacen lo mismo (capítulo 23). Debido a esta contracción unificada de los ventrículos (o de las aurículas), se dice que el corazón es un sincitio funcional. Puesto que todas las células musculares ventriculares se contraen juntas, el tipo de reclutamiento espacial no existe en el corazón. El corazón depende de otros mecanismos para aumentar la fuerza de contracción.

INTRODUCCIÓN El músculo cardiaco, al igual que el esquelético, es estriado debido a la estructura ordenada de los filamentos de actina y miosina y las proteínas accesorias que estabilizan el sarcómero. Al igual que el músculo esquelético tipo I, el músculo cardiaco parece ser de color rojo por el alto contenido de mitocondrias y mioglobina, y por su riego sanguíneo. El corazón usa grandes cantidades de ATP al latir 60 a 100 veces/ min (en condiciones en reposo normales) durante toda la vida del adulto normal, y la fosforilación oxidativa es la principal fuente de ese ATP, de ahí la concentración alta de mioglobina y el contenido mitocondrial grande. Hay estimados de que el fondo común de ATP miocárdico se recambia cada 10 s. El corazón es capaz de usar cualquier sustrato que se le proporcione en la sangre, y la captación depende de la concentración de esos sustratos, como glucosa, piruvato, lactato, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos. En circunstancias normales, la oxidación de ácidos grasos proporciona 60 a 90% del ATP usado por el corazón adulto. Al igual que en el músculo esquelético, el calcio es esencial para la contracción, y lo proporciona el acoplamiento excitación-contracción. Aunque el músculo cardiaco puede contraerse de manera espontánea debido a actividad de marcapaso en el nodo sinoauricular (SA), las células musculares individuales (miocitos) sólo se contraen cuando un potencial de acción lo inicia el sistema de

ACOPLAMIENTO EXCITACIÓNCONTRACCIÓN Las células de músculo cardiaco se contraen cuando la concentración de calcio en las células aumenta desde alrededor de 10–7 M (0.1 μM) hasta 10–6 a 10–5 M (1 a 10 μM). La concentración de calcio presente en el citosol para iniciar la contracción tiene un profundo

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SECCIÓN III Fisiología muscular

efecto sobre la fuerza de la contracción (contractilidad). El acoplamiento excitación-contracción en el músculo cardiaco varía un poco del proceso que se observa en el músculo esquelético. Las características anatómicas de la interacción sarcolema (SL)-retículo sarcoplasmático (SR) son diferentes (se forman díadas en lugar de tríadas como en el músculo esquelético). Hay menos SR en el músculo cardiaco, de modo que el proceso de liberación de calcio depende de la entrada de calcio hacia la célula cardiaca a través de los canales sensibles a voltaje (receptores de dihidropiridina), los cuales se abren cuando el potencial de membrana alcanza aproximadamente –40 mV. Estos canales de calcio también se llaman “lentos” o canales de calcio tipo L porque se abren con más lentitud que los canales de sodio, y permanecen abiertos más tiempo, por lo general alrededor de 200 a 300 ms. Por ende, el potencial de acción en las células ventriculares cardiacas es mucho más prolongado que en el músculo esquelético, en el cual los canales de calcio en realidad no se abren (capítulo 9). La entrada de calcio a través de canales de calcio del SL es esencial para que ocurra contracción. La falta de calcio en el líquido extracelular evitaría que el corazón se contrajera. El proceso de acoplamiento excitación-contracción lo inician las células marcapaso en el nodo SA que generan, de manera espontánea, potenciales de acción (que se conocen como potenciales de acción lentos porque carecen de canales de sodio rápidos, y la despolarización se debe a la entrada de calcio a través de los canales de calcio lentos). Los potenciales de acción son transmitidos por las fibras de conducción auriculares atravesando las válvulas auriculoventriculares y, por último, hacia el sistema de conducción en los ventrículos. Todas las células de músculo ventricular se despolarizan al mismo tiempo debido al flujo de entrada rápido de sodio en favor de su gradiente electroquímico (concentración más alta de sodio fuera de la célula y potencial de membrana negativo en el interior del SL) a través de canales de sodio rápidos del SL. Cuando el potencial de membrana alcanza ~ –40 mV, los canales de calcio lentos se abren, lo que permite que el calcio se difunda en favor de su gradiente de concentración hacia el citosol. Parte de este calcio causa abertura de canales (receptores) de rianodina en el SR, y se difunde calcio hacia afuera del SR en favor de su gradiente de concentración. Parte del calcio que proviene del SL se une a la troponina, como lo hace todo el calcio liberado desde el SR. La unión de calcio a troponina da lugar a un tipo similar de interacción de actina y miosina y paso por ciclos de puentes, a los que ocurren en el músculo esquelético. La relajación sucede cuando la concentración de calcio en el citosol es disminuida por la calcio ATPasa en la parte longitudinal del SR que bombea calcio de regreso hacia el SR. También hay calsecuestrina en el músculo cardiaco, que sirve como un “sumidero” para calcio. Cuando la concentración de calcio se reduce, éste se difunde desde la troponina y las células se relajan. Otras dos proteínas están involucradas en la eliminación de calcio desde la célula cardiaca. Puesto que el calcio entra a la célula con cada potencial de acción, debe haber mecanismos para eliminar calcio, o el contenido de calcio en la célula aumentaría con cada latido cardiaco. El SL contiene una calcio ATPasa, la cual tiene afinidad alta por el calcio y que, por ende, puede bombear calcio hacia afuera de la célula, quizá, incluso durante la diástole. La otra proteína es el intercambiador de sodio-calcio, que opera con base en el gradiente de ion sodio. La concentración de ion sodio es mayor fuera de la célula que en la célula. Por medio del intercambiador, el ion sodio entra a la célula y se elimina ion calcio de la célula. Tres iones sodio

entran por cada ion calcio que sale de la célula. La manipulación del gradiente de sodio puede tener efectos importantes sobre la extrusión de calcio desde la célula y, así, afectar la contracción. Dado que la concentración de calcio cambia durante cada potencial de acción, hay cierta evidencia de que los aumentos de la frecuencia cardiaca (un mayor número de potenciales de acción por minuto) pueden incrementar la disponibilidad de calcio para la contracción, lo que aumenta la cantidad de tensión que puede generarse. Este fenómeno se llama fenómeno de la escalera o treppe. Fisiológicamente, la frecuencia cardiaca es alterada por modulación de la tasa de activación del nodo SA por el sistema nervioso autónomo (SNA) y, como se verá más adelante, el componente del sistema nervioso simpático (SNS) del SNA aumenta no sólo la frecuencia cardiaca, sino también la contractilidad. En consecuencia, el papel fisiológico del fenómeno de la escalera es difícil de evaluar independiente de la modulación de la frecuencia cardiaca y la contractilidad del corazón por el SNS. Hay otras dos variaciones de la contracción que ocurren en el músculo cardiaco, que no suceden en el músculo esquelético. La fosforilación de proteínas contráctiles altera la fuerza de la contracción en el corazón. El corazón tiene mucha capacidad de respuesta al SNS —el componente de “lucha o huye” del SNA. Con la activación del SNS, receptores β-adrenérgicos en las células de músculo cardiaco son activados, y un esquema de emisión de señales intracelulares da por resultado la producción de cAMP y activación de proteína cinasa A. A continuación hay fosforilación de proteínas. Varias proteínas involucradas en la contracción son fosforiladas, y su actividad es alterada. Los canales de calcio del SL son fosforilados y permiten que entre más calcio a la célula, y la fuerza de la contracción es aumentada (mejora la contractilidad). Una proteína, conocida como fosfolambán, inhibe la calcio ATPasa del SR; cuando el fosfolambán es fosforilado, ejerce menos inhibición de la ATPasa, de modo que la captación de calcio aumenta. No parece ocurrir fosforilación de los canales de calcio en el músculo esquelético, en el cual la cantidad máxima de calcio se libera durante cada potencial de acción y, por consiguiente, no se puede aumentar. Recuérdese que el músculo esquelético tiene dos cisternas de SR en conjunto con el túbulo T, mientras que el músculo cardiaco sólo tiene una cisterna asociada con el túbulo T. El músculo esquelético no parece tener un fosfolambán funcional, de modo que la actividad de calcio ATPasa siempre opera a su capacidad máxima. El incremento de la cantidad de calcio que entra al citosol es un mecanismo importante para aumentar la fuerza de la contracción (contractilidad); la eliminación de calcio más rápido para relajación es un mecanismo importante cuando la frecuencia cardiaca se incrementa con estimulación por el SNS, y hay menos tiempo durante el ciclo de contracción-relajación.

CONTRACCIÓN —LONGITUDTENSIÓN, CONTRACCIONES ISOMÉTRICAS La fuerza de la contracción en el músculo cardiaco puede alterarse con cambios de la longitud inicial o en reposo de las células musculares (precarga) similar al fenómeno en el músculo esquelético. El músculo cardiaco, a diferencia del músculo esquelético, puede tener cambios fisiológicos de la longitud de las células musculares. Por ejemplo, cuando el volumen en el ventrículo al final de la diástole (la

Tensión, dinas/cm

CAPÍTULO 10 Estructura y función del músculo cardiaco

Activa o desarrollada

Pasiva-músculo cardiaco Pasiva-músculo esquelético

Po Longitud, mm

FIGURA 101 La relación longitud-tensión en el músculo cardiaco es un poco diferente de la que se observa en el músculo esquelético —sobre todo debido a la presencia de tensión pasiva a longitudes más cortas. Esto se debe en parte a las diferencias anatómicas en la estructura del músculo esquelético (todas las fibras en paralelo) y el músculo cardiaco (las fibras existen en un patrón tipo tejido de canasta), así como a las propiedades de los componentes no contráctiles en el músculo esquelético en contraposición con el músculo cardiaco. Note que en el músculo esquelético las fibras, por lo general, operan en el punto azul —la longitud en reposo es óptima porque casi todo el músculo esquelético lo sostienen en su sitio los huesos, y la longitud en reposo no puede variar mucho—. En circunstancias normales el músculo cardiaco opera a longitud más baja (punto rojo) que la óptima y, por ende, tiene capacidad de reserva para aumentar el desarrollo de tensión, es decir, tener contracciones más fuertes, cuando se incrementa la longitud en reposo. En el corazón intacto, la longitud en reposo de las células cardiacas la establece el volumen en el ventrículo al final de la diástole (el estado relajado del músculo cardiaco).

fase de relajación del ciclo cardiaco) es cambiado, la longitud de la célula muscular se cambia en la misma dirección. El volumen al final de la diástole ventricular aumentado da lugar a incremento de la longitud de la célula muscular ventricular antes del inicio de la contracción. En circunstancias normales el corazón opera a longitud celular o precarga más baja que la máxima (figura 10-1, círculo rojo), mientras que el músculo esquelético por lo general funciona a cargas máximas (círculo azul). Note que las propiedades de tensión pasivas del corazón difieren de las que se observan en el músculo esquelético. El músculo esquelético no aumenta la tensión pasiva sino hasta que la longitud de la célula muscular está cerca a la longitud que da la tensión activa máxima. El músculo cardiaco tiene tensión pasiva, incluso a longitudes de célula bajas; estas diferencias se deben a la disposición anatómica de las células musculares con los componentes no contráctiles en el músculo. El músculo esquelético es más distensible que el músculo cardiaco. En la figura 10-1, los efectos de aumentos de la precarga se muestran por medio de contracciones isométricas, es decir, se desarrolla más tensión por mayor longitud de la célula en reposo. El principio de la relación longitud-tensión, como en el músculo esquelético, es que el cambio de la longitud de la célula y el sarcómero altera el grado de superposición de los filamen-

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tos de actina y miosina y, por ende, aumenta el potencial para que se formen puentes. Las modificaciones en la longitud en reposo de todo el músculo se asocian con cambios proporcionales en la longitud del sarcómero individual. El desarrollo de tensión máxima ocurre a longitudes del sarcómero de 2.2 a 2.3 μm. A longitudes del sarcómero más cortas, los filamentos delgados que se oponen pueden superponerse entre sí e interferir con la interacción con la miosina. A longitudes de sarcómero largas, la superposición puede ser insuficiente para la formación óptima de puentes. La mayor interacción de puentes lleva a una contracción más fuerte. Otros dos factores pueden contribuir al fenómeno de longitudtensión en el músculo cardiaco. El segundo mecanismo puede ser el resultado de un cambio (dependiente de la longitud) de la sensibilidad de los miofilamentos al calcio. Para una concentración de calcio citosólica similar, un músculo menos estirado desarrolla menos fuerza que una preparación de músculo cardiaco más estirado (más largo); este cambio de la sensibilidad al calcio ocurre sin retraso inmediatamente después de un cambio de longitud. La sensibilidad de las proteínas contráctiles, de manera específica troponina C, parece aumentar a mayores longitudes en reposo. Por último, hay cierta evidencia de que la cantidad de calcio liberada a partir del SR es mayor a longitudes en reposo más largas. Qué tanto estos dos factores contribuyen al mayor desarrollo de tensión está abierto a especulación, porque los estudios para demostrar estos dos efectos de la longitud sobre la dinámica del calcio por lo general se realizan en células u orgánulos aislados. En resumen, el corazón, por lo general opera a precargas más bajas que la máxima y, por ende, tiene reserva —el aumento de la longitud del músculo puede tener un profundo efecto sobre la fuerza de contracción que permite al corazón satisfacer las demandas de trabajo aumentado, como sucede durante el ejercicio.

CONTRACCIÓN —FUERZA, VELOCIDAD, CONTRACCIONES ISOTÓNICAS Los efectos de la precarga alterada sobre la función del corazón también pueden observarse con contracciones isotónicas que representan una mejor coincidencia con las contracciones fisiológicas del corazón como una bomba. El ventrículo izquierdo debe desarrollar tensión (presión) para igualar la poscarga (presión aórtica) a fin de abrir la válvula aórtica y después permitir que la fase de acortamiento de la contracción bombee sangre (volumen sistólico) hacia la aorta. Recuerde que en la exposición sobre el músculo esquelético se señaló que hay una relación inversa entre la poscarga y la velocidad de acortamiento y, por ende, entre la poscarga y el acortamiento. La mayor poscarga da lugar a menos acortamiento. Al usar contracciones isotónicas, pueden analizarse los efectos de la precarga aumentada, es decir, más paso por ciclos de puentes, sobre la curva de fuerza-velocidad. Cuando el acortamiento y la velocidad de acortamiento se miden en función de la poscarga, las poscargas más altas dan por resultado menos acortamiento (figuras 9-8 y 10-2, curva negra). Si la precarga se aumenta desde la longitud 1 (L1) hasta la longitud 2 (L2), y se estudian las mismas contracciones sujetas a poscarga desde la precarga más alta, la velocidad de acortamiento (y el acortamiento) es mayor para cada poscarga. Si más puentes pueden interactuar, hay más actividad de miosina ATPasa y, por ende, más

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SECCIÓN III Fisiología muscular

energía que proviene de hidrólisis de ATP disponible para la contracción. Los puentes desarrollan la mayor tensión necesaria para igualar la poscarga mayor, y más energía está disponible para que ocurra más acortamiento y haya una mayor velocidad de acortamiento (curva azul, etiquetada L2). Note que la tensión isométrica máxima (intersección del eje x) está aumentada, pero la Vmáx no está incrementada, en comparación con la Vmáx en L1. La precarga sólo desvía la tensión máxima, no la velocidad de acortamiento máxima.

AUMENTOS DE LA FUERZA DE CONTRACCIÓN EN EL MÚSCULO CARDIACO Como se mencionó, el músculo cardiaco puede aumentar la fuerza de la contracción cuando se incrementa la precarga según se demuestra por la relación longitud-tensión. Otra manera en que el músculo cardiaco puede incrementar la fuerza de la contracción es mediante aumentos del calcio citosólico, lo que da lugar a incremento de la contractilidad. La contractilidad aumenta la velocidad del paso por ciclos de puentes; por ende, incrementar la contractilidad puede alterar el acortamiento y la velocidad de acortamiento. Al comparar la curva de fuerza-velocidad durante la contractilidad aumentada (curva roja en la figura 10-2), es posible notar que la contractilidad creciente

hace que toda la curva de fuerza-velocidad se desvíe hacia la derecha —tanto la tensión isométrica máxima (intersección en el eje x) como la Vmáx (intersección extrapolada en el eje y) aumentan—. Tal incremento de la contractilidad debe compararse con la curva que se le genera a la misma precarga (L1), la curva negra. Por lo general, los aumentos de la contractilidad dan por resultado contracciones más rápidas, de modo que los índices de celeridad de desarrollo de tensión o velocidad de acortamiento máxima (Vmáx) se usan para indicar incrementos de la contractilidad. La figura demuestra que hay dos maneras de aumentar la velocidad de acortamiento a la misma poscarga (los tres puntos en la figura); una es al incrementar la precarga (curva azul), y la otra es al aumentar la contractilidad (curva roja). Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales las contracciones son más fuertes son diferentes. La superposición más óptima de los filamentos de actina y miosina modera el efecto de la precarga, mientras que más calcio citosólico para inducir el paso por ciclos de puentes más rápido media el efecto de la contractilidad. Los efectos de aumentar la contractilidad también pueden demostrarse al analizar la relación longitud-tensión. En la figura 10-3, la estimulación de nervios simpáticos que van al corazón da lugar a un cambio de la relación longitud-tensión hacia arriba y hacia la izquierda. Esto indica que para cualquier longitud en reposo dada del músculo cardiaco, la tensión que puede desarrollarse es mayor como resultado de estimulación del SNS. El mecanismo es el incremento de

Vmáx

↑Contractilidad

Velocidad

L1

↑Precarga o longitud -L2 L1

Po Fuerza o carga

FIGURA 102 La curva de fuerza-velocidad en el músculo cardiaco puede alterarse por cambios de la longitud de la célula en reposo y por cambios de la contractilidad. L1 representa la longitud de la célula en reposo más corta, y L2 una mayor longitud de la célula en reposo. Al comparar el músculo a la misma poscarga (punto negro en contraposición con punto azul), el músculo puede acortarse más si la contracción empieza desde una precarga o longitud de la célula en reposo (L2) mayor. En ambas contracciones, la poscarga establece la tensión desarrollada. Note que la curva para precarga aumentada interseca el eje x más hacia la derecha —la mayor longitud en reposo permite que haya mayor tensión isométrica máxima (la relación longitud-tensión)—. Si se estudia el músculo en L1, y se administra un fármaco que aumente la contractilidad, toda la curva de fuerza-velocidad se desvía hacia arriba y hacia la derecha desde la curva negra hacia la curva roja —tanto la Po como la Vmáx están aumentadas—. Más calcio da por resultado contracciones más fuertes y una mayor velocidad de contracción, es decir, una mayor velocidad de paso por ciclos de puentes. Al comparar el punto negro con el punto rojo, cuando la contractilidad es mayor, el músculo puede desarrollar la misma tensión para igualar la carga, y hay más capacidad para acortarse y una mayor velocidad de acortamiento. Por ende, los cambios de la Vmáx indican cambios de la contractilidad. Los cambios de la Po pueden producirse por modificaciones de la precarga o por cambios de la contractilidad.

CAPÍTULO 10 Estructura y función del músculo cardiaco

Tensión desarrollada

↑SNS

FIGURA 103 Efectos de cambios de la contractilidad sobre la relación longitud-tensión. Con la estimulación simpática (SNS) del músculo cardiaco, la contractilidad aumenta y la tensión desarrollada es mayor a cada longitud de la célula en reposo.

calcio que se produce por la activación de receptores β-adrenérgicos con la producción consiguiente de AMP cíclico y activación de la fosforilación de los canales de calcio del SL por la proteína cinasa A. La importancia de estos dos mecanismos se hará muy obvia en las exposiciones sobre el sistema cardiovascular en la Sección V.

RESUMEN DEL CAPÍTULO

■

■ ■

■

Los nervios simpáticos modulan la fuerza de la contracción (contractilidad) de las células cardiacas

PREGUNTAS DE ESTUDIO

Longitud

■

■

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El acoplamiento excitación-contracción en el músculo cardiaco es similar al que se observa en el músculo esquelético, excepto porque debe entrar calcio a la célula del músculo cardiaco a través de los canales de calcio sensibles a voltaje para causar liberación de calcio desde los canales de rianodina del SR. En el músculo cardiaco, la fuerza de la contracción puede alterarse por cambios de la longitud de la célula en reposo (longitud-tensión) y por modificaciones de la contractilidad. Los índices de contractilidad, como la velocidad de acortamiento máxima (Vmáx), son aumentados por agonistas β-adrenérgicos. Puesto que el corazón tiene células con potencial de marcapaso, no se requiere inervación del corazón para que ocurra contracción. Las células ventriculares se contraen al mismo tiempo (un sincitio funcional) debido al sistema de conducción y a las uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) entre las células cardiacas. Los nervios simpáticos y parasimpáticos modulan la frecuencia de latidos intrínseca.

1. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción del músculo cardiaco es correcta? A) La liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular inicia un potencial de acción en la membrana postsináptica B) La acetilcolina se une a un receptor nicotínico sobre la membrana postsináptica C) La despolarización de la fibra muscular no es esencial para la contracción del músculo cardiaco D) La activación de receptores adrenérgicos por norepinefrina causa incremento de la fuerza de contracción 2. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo cardiaco? A) Todas las células en el corazón se contraen a su propia frecuencia B) La fuerza de la contracción es independiente del grado de fosforilación de las proteínas celulares C) La fuerza de la contracción es aumentada al reclutar más unidades motoras D) Todas las células musculares tienen una capacidad oxidativa alta debido a la presencia abundante de mitocondrias y mioglobina 3. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo cardiaco? A) La fuerza de la contracción es alterada fisiológicamente al cambiar la longitud de la célula en reposo desde alrededor de 25 hasta 100% de la longitud máxima B) La fuerza de la contracción es alterada fisiológicamente al alterar la frecuencia de activación de la neurona motora C) El tétanos ocurre porque el potencial de acción muscular mantiene la célula refractaria a estímulos separados menos de un segundo D) La contracción muscular sólo consta de desarrollo de tensión 4. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo cardiaco? A) La Po (tensión isométrica máxima) es alterada tanto por la contractilidad como por la relación longitud-tensión B) En la curva de fuerza-velocidad, la Vmáx es alterada tanto por la contractilidad como por la relación longitud-tensión C) La poscarga determina cuántos puentes pueden interactuar durante una contracción D) La precarga determina el estado de fosforilación de la cadena ligera de miosina

Estructura y función del músculo liso

C A P Í T U L O

11

Kathleen H. McDonough

O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■

Explicar el proceso de contracción en el músculo liso y compararlo con los de los músculos esquelético y cardiaco. Describir cómo el músculo liso puede activarse para inducir una contracción o para cambiar la fuerza de la misma. Comprender la relación entre el potencial de membrana del músculo liso vascular, los canales de calcio sensibles a voltaje, y la fuerza de contracción. Definir la diferencia entre músculo liso de múltiples unidades y unitario. Entender los términos que siguen y su función en el músculo liso: calmodulina, cadena ligera de miosina cinasa, y cadena ligera de miosina fosfatasa.

INTRODUCCIÓN

CONTRACCIÓN

El músculo liso constituye las paredes de casi todos los órganos huecos del cuerpo, excepto el corazón. Como tal, la función y el control de la contracción del músculo liso variarán dependiendo del órgano en el cual se ubique y la función de ese órgano o sistema. Por ejemplo, el músculo liso en el tracto gastrointestinal se activará no sólo por estimulación mecánica por la presencia de alimentos en dicho tracto, sino también por sus aferencias nerviosas e influencias hormonales. El músculo liso en el útero mostrará respuesta de manera diferente durante el desarrollo de un embrión/feto que durante el ciclo menstrual normal. Las hormonas y las aferencias nerviosas, incluso, cambiarán las características morfológicas de músculo liso durante el embarazo, y harán que el útero trabaje como una unidad más que como células musculares independientes en el útero no gestante. La actividad de miosina ATPasa en el músculo liso tiene una tasa de hidrólisis de ATP mucho más lenta (10 a 100 veces más baja que la del músculo esquelético); por ende, las contracciones son mucho más lentas y a veces el modo de contracción da lugar a incrementos y decrementos de la fuerza de contracción más que a la relajación completa después de una contracción, como ocurre en los músculos esquelético y cardiaco.

El proceso contráctil general es uniforme en todos los tipos de músculo liso. Un aumento del calcio en el citosol da por resultado la unión de calcio a una proteína de unión a calcio, la calmodulina (figura 11-1); este complejo se unirá a, y activará, la cadena ligera de miosina cinasa (MLCK) que, a su vez, fosforila la cadena ligera de miosina que se localiza en la cabeza de la miosina. En el músculo liso, la cadena ligera de miosina debe estar fosforilada para que la actina y miosina formen puentes e inicien el paso por ciclos de puentes o la contracción. La relajación o el desarrollo de tensión disminuido requiere desfosforilación de la cadena ligera de miosina por la cadena ligera de miosina fosfatasa. El equilibrio de la fosforilación y desfosforilación es importante para regular el desarrollo de tensión en el músculo liso porque la cinasa y la fosfatasa siempre están activas. El incremento del calcio citosólico inclina la balanza hacia más actividad de cinasa y, por ende, más desarrollo de tensión. La concentración más baja de calcio inclina la balanza hacia menos cinasa y, por consiguiente, más actividad de fosfatasa y menos desarrollo de tensión. Hay otros mecanismos para aumentar y disminuir la actividad de la cinasa y la fosfatasa. Por ejemplo, la fosforilación de la enzima MLCK reduce su actividad, lo que aminora la fosforilación de la

99

100

SECCIÓN III Fisiología muscular

Célula de músculo liso Contracciones

MLCK inactiva

↑ Ca2+ Citosólico

Ca calmodulina

MLCK activa

Cadena ligera de miosina fosfatasa

ATP

Cadena ligera de miosina ~P

Paso por ciclos de puentes

Cadena ligera de miosina

Relajación

FIGURA 111 Esquema de los pasos en la contracción del músculo liso. Al igual que en otros tipos de músculo, el calcio inicia la contracción. El calcio se une a la calmodulina que activa la cadena ligera de miosina cinasa para que fosforile la cadena ligera de miosina. En el momento de la fosforilación, la miosina puede interactuar con la actina, lo que da por resultado paso por ciclos de puentes. Las fosfatasas pueden desfosforilar la cadena ligera de miosina, lo que lleva a relajación o menos desarrollo de tensión. El equilibrio de las actividades de cinasa y fosfatasa determina la magnitud del desarrollo de tensión en el músculo liso. La fosforilación tanto de la cinasa como de la fosfatasa lleva a decremento de su actividad —una da lugar a contracción más débil, y la otra, a contracción más fuerte.

miosina y da por resultado más relajación. Esto ocurre cuando un receptor específico, el receptor β2-adrenérgico, en el sarcolema (SL) del músculo liso vascular y del músculo liso bronquial se activa, e incrementa la concentración intracelular de cAMP. La activación subsiguiente de la proteína cinasa A fosforila la MLCK y disminuye su actividad. El óxido nítrico causa una relajación similar del músculo liso, aunque la cinasa que fosforila la MLCK es la proteína cinasa G que es activada por el GMP cíclico. La regulación de la fosfatasa también es importante. Por ejemplo, la fosforilación de la cadena ligera de miosina fosfatasa disminuye su actividad, y da lugar a menos desfosforilación y, por tanto, más fosforilación de las cadenas ligeras de miosina y más contracción. La vía de la Ro cinasa lleva a fosforilación de la fosfatasa. Hay varios tipos de regulación de la MLC cinasa y fosfatasa que alteran las propiedades de contracción del músculo liso y son más específicos para la función particular de cada órgano y, por ende, se comentarán en las secciones específicas para cada órgano de este libro.

ENERGÍA PARA LA CONTRACCIÓN Y RELAJACIÓN El ATP que se usa en la contracción y relajación del músculo liso se produce por medio de fosforilación oxidativa. Los sustratos, como la glucosa y los ácidos grasos, se proporcionan en la sangre, y el proceso oxidativo mitocondrial produce energía adecuada para las contracciones más lentas que ocurren en el músculo liso debido a la tasa más baja de enzima miosina ATPasa. Una adaptación interesante del músculo liso asegura que puedan ocurrir contracciones sostenidas a una utilización de ATP más baja que la predicha. El músculo liso puede mantener la tensión por medio de un fenómeno que se llama estado con pestillo. Se cree que esto es importante en los músculos esfínter donde el desarrollo de tensión debe ocurrir durante periodos prolongados que en teoría utilizarían grandes cantidades de ATP. El estado con pestillo parece ocurrir porque los puentes no se disocian con mucha rapidez pese al hecho de que la cadena ligera de miosina es desfosforilada; así, se minimiza el gasto de energía. Se

desconoce el mecanismo exacto mediante el cual ocurre el estado con pestillo; sin embargo, la importancia fisiológica es notoria —mantenimiento de tensión con muy poco gasto de energía.

VASCULAR EN CONTRAPOSICIÓN CON VISCERAL; MULTIUNITARIO EN CONTRAPOSICIÓN CON UNITARIO El músculo liso puede dividirse en visceral y vascular —el músculo visceral constituye las paredes de casi todos los órganos huecos, y el vascular las paredes de los vasos sanguíneos—. El músculo liso vascular, y hasta cierto grado el músculo liso visceral también pueden dividirse en dos tipos de células —multiunitario y unitarias (cuadro 11-1)—. Estos dos tipos de células musculares tienen caracterís-

CUADRO 11-1 Comparación de los tipos de célula de músculo liso. Multiunitario

Unitario

Funcional

Unidades individuales

Sincitio

Inervación

Sí

Poca

Uniones intercelulares comunicantes

Pocas

Sí

Respuesta al estiramiento

Poca

Sí

Respuesta al SNS

Sí

Poca

Control de la contracción

Factores centrales o neurales

Factores locales

Ejemplos

Músculo liso de las vías respiratorias

Vasos sanguíneos de pequeño calibre

CAPÍTULO 11 Estructura y función del músculo liso

101

Fibra nerviosa del sistema nervioso autónomo Varicosidad Hoja de células

Mitocondria Vesículas sinápticas Varicosidades

FIGURA 112 Patrón de inervación del músculo liso. Note que el nervio tiene múltiples ramas, y varicosidades en cada una de las ramas. El neurotransmisor se libera en las varicosidades y se difunde hacia el músculo liso. La unión al receptor apropiado da por resultado la modulación neural de la contracción del músculo liso. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)

ticas singulares que contribuyen a la variedad de funciones del músculo liso. El músculo liso multiunitario consta de células que actúan como unidades independientes —son inervadas y pueden responder a nervios de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático—. Estos tipos de células tienen muy pocas uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) y, por ende, la activación de una célula no lleva por fuerza a la activación de células en yuxtaposición a la célula activada. Otras células que reciben las mismas aferencias nerviosas mostrarán respuesta, pero sólo porque el nervio libera neurotransmisores a partir de varicosidades (figura 11-2) que sueltan al neurotransmisor cerca de la membrana de la célula muscular. Note que el mismo nervio liberará al neurotransmisor hacia muchas células. El neurotransmisor liberado se difunde hacia la membrana de la célula muscular y se une a receptores apropiados —no hay placa terminal motora especializada sobre la membrana de la célula muscular, sino sólo la presencia de receptores—. Los nervios tanto simpáticos como parasimpáticos pueden inervar el mismo músculo liso, y causar efectos opuestos sobre las células (véase más adelante). Por otro lado, el músculo unitario tiene muchas uniones intercelulares comunicantes (capítulo 3), de modo que la activación de una célula lleva con rapidez a la activación de células yuxtapuestas a esa célula. De este modo, las células se contraen como una “unidad”. Estas células, por lo general, tienen poca inervación y muestran una respuesta al estiramiento, o sea, las células aumentarán la tensión en respuesta al estiramiento, una propiedad que se comentará con mayor detalle en las secciones V y VIII. En el cuadro 11-1 se listan las propiedades del músculo liso multiunitario en contraposición con unitario.

MÉTODOS DE ESTIMULACIÓN El músculo liso puede estimularse para que se contraiga o para que altere la fuerza de una contracción mediante estímulos diferentes

—potenciales de acción, cambios del potencial de membrana que no alcanzan un potencial de acción, activación de receptores que inician una red de emisión de señales intracelular, activación de receptores que son canales iónicos, y el estiramiento, por sí mismo—. Los estímulos exactos que alteran la contracción del músculo liso pueden diferir en diversos órganos, e incluso en dos tipos diferentes de músculo —unitario y multiunitario—. En la figura 11-3 se muestran los efectos de la estimulación nerviosa simpática y parasimpática sobre el potencial de membrana del músculo liso visceral. La acetilcolina, el neurotransmisor del sistema nervioso parasimpático, por lo general hace que el potencial de membrana se torne menos negativo y que ocurran espigas (potenciales de acción) —lo cual genera más actividad contráctil—. La estimulación simpática, por lo general, da por resultado lo opuesto —potencial de membrana más negativo y actividad contráctil disminuida y relajación resultantes—. Advierta que el estiramiento también propicia más espigas de potencial de acción y, después, más contracción; el alimento en el intestino induce actividad contráctil aumentada del intestino. Otros estímulos llevan a la activación de músculo liso o la relajación del mismo. En la figura 11-4 se muestran una célula de músculo liso y algunos de los muchos mecanismos involucrados en el desencadenamiento de contracción y relajación. El calcio puede proporcionarse tanto por flujo de entrada de calcio desde el líquido extracelular a través de los canales de calcio sensibles a voltaje tipo L en el SL, y liberación de calcio desde el retículo sarcoplasmático (SR); sin embargo, el SR, que es menos abundante que en los músculos esquelético y cardiaco, puede liberar calcio por medio de activación de receptores de IP3. Los receptores de IP3 son canales similares a los receptores de rianodina en los otros dos tipos de músculo, y cuando el canal se abre, el calcio se difunde en favor de su gradiente de concentración hacia el citosol para iniciar contracción. El IP3 es un producto de la activación (mediada por receptor) de la fosfolipasa C (PLC) que hidroliza el fosfatidilinositol (PIP2). El diacilglicerol, el otro producto, activa la proteína cinasa C. Hay varios

102

SECCIÓN III Fisiología muscular

Acetilcolina, estimulación parasimpática, frío, estiramiento

mV

0

–50

Potencial de membrana

Epinefrina, estimulación simpática

FIGURA 113 Ejemplos de estímulos como el SNS y SNP sobre el potencial de membrana y la generación de potencial de acción del músculo liso. A potenciales de membrana más negativos, como con la estimulación con epinefrina o por el SNS, no hay potenciales de acción, y el músculo se hace más relajado. A potenciales de acción menos negativos, ocurren potenciales de acción y el músculo tiene más probabilidades de tener más tensión o tono. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)

receptores diferentes sobre el músculo liso que están enlazados a la vía de PLC, lo que da por resultado contracciones más fuertes. Algunos de éstos incluyen receptores α-adrenérgicos que se unen a la norepinefrina, receptores muscarínicos que se unen a la acetilcolina, y receptores de endotelina específicos que se unen a la endotelina 1.

El flujo de entrada de calcio a través de los canales de calcio sensibles a voltaje puede ser modulado por el potencial de membrana en reposo que es una función del movimiento de K+. La abertura de los canales de K (por calcio) o el cierre de los canales de K (por ATP) altera el potencial de membrana. La hiperpolarización de la célula (por abertura de los canales de K) da lugar a cierre de los canales de calcio sensibles a voltaje y relajación o dilatación si la célula es una célula de músculo liso vascular. La despolarización de la célula (que no es suficiente para generar un potencial de acción) causa abertura de los canales de calcio sensibles a voltaje, lo cual lleva a contracción (constricción de músculo liso si la célula es músculo liso vascular). Nótese también la presencia de canales operados por almacenamiento (SOC) en el SL. Estos canales permiten la entrada de calcio hacia el músculo liso para reabastecer las reservas de calcio del SR. No están claros los mecanismos que detectan concentración disminuida de calcio en el SR, y la comunicación entre el SR y el SL, pero parecen ser eficaces para mantener reservas suficientes de calcio en la célula de músculo liso; por último, las células de músculo liso tienen canales operados por receptor. Estos receptores son canales que permiten movimientos iónicos. Los canales purinérgicos representan este tipo de control —el ATP, que es una purina, abre este tipo de canal, lo que permite que entre calcio a la célula y promueve la contracción—. En el músculo liso vascular renal, la adenosina, que se considera un vasodilatador, se une al ROC, lo que permite la entrada de calcio y contracción. En la figura 11-4 no se muestra la modulación de la contracción del músculo liso que ocurre por productos provenientes de las otras células asociadas con el músculo liso; por ejemplo, las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos liberan varios factores que modulan el desarrollo de fuerza en el músculo liso vascular. Como se mencionó, la acetilcolina, que activa receptores muscarínicos en el

Célula de músculo liso

Receptor PLC

PIP2

IP3

Receptor de IP3

SR Liberación de Ca2+

+

ROC

DAG PKC

SOC Proteínas ~P

Canal de calcio sensible a voltaje

ATP (cierra el canal de K)

Ca2+ (abre el canal de K) Canales

FIGURA 114 Una célula de músculo liso con algunas de las muchas influencias sobre la contracción. Las contracciones pueden iniciarse por potenciales de acción, por receptores que se acoplan a la fosfolipasa C, y por alteraciones en el estado abierto de los canales de calcio sensibles a voltaje que son sensibles al potencial de membrana según está controlado por movimientos de potasio a través de la membrana. Los SOC son los canales operados por almacenamiento que se abren cuando las reservas de calcio en el SR son bajas. Los ROC son canales operados por receptor —que tiene capacidad de respuesta sobre todo a agentes como la adenosina y el ATP—. La liberación de calcio desde el SR, o la entrada de calcio a través de canales de calcio sensibles a voltaje, lleva a la unión a calmodulina y, por último, a contracción.

CAPÍTULO 11 Estructura y función del músculo liso músculo liso vascular, puede causar contracción mediante un mecanismo de PLC. Sin embargo, la unión de acetilcolina a receptores muscarínicos sobre células endoteliales causa la producción de óxido nítrico que se difunde hacia la célula de músculo liso vascular, y activa la guanilato ciclasa para que produzca cGMP. El cGMP activa la proteína cinasa G que fosforila la MLCK y disminuye la contracción. Así, el sitio en el cual la acetilcolina se une al receptor (músculo liso en contraposición con célula endotelial) determina la respuesta. En el organismo, debido a las características anatómicas de las células endoteliales y las células de músculo liso vascular, y la presencia de acetilcolinesterasa, la acetilcolina proveniente de las varicosidades parasimpáticas predominantemente liberaría acetilcolina que se uniría a receptores muscarínicos sobre células endoteliales, lo que daría por resultado relajación o dilatación. Otras respuestas biológicas del músculo liso a la estimulación también son específicas para sitio. Por ejemplo, el músculo liso visceral en el tracto gastrointestinal se hace latente con la estimulación nerviosa simpática (figura 11-3), mientras que el músculo liso vascular en los vasos sanguíneos del tracto gastrointestinal desarrolla contracción más fuerte cuando es estimulado por nervios simpáticos. Esta respuesta específica para sitio se debe al tipo de receptores sobre las células —los receptores β-adrenérgicos causan relajación en respuesta a la estimulación simpática en el músculo liso visceral, mientras que los α-adrenérgicos provocan contracción más fuerte en respuesta a estimulación simpática en el músculo liso vascular. En resumen, el músculo liso es el músculo más diverso en el organismo. Sus funciones dependen, en mayor grado, del tejido en el cual se encuentra; por ende, se presentarán detalles más específicos acerca de la función del músculo liso en las Secciones V y VII a IX.

RESUMEN DEL CAPÍTULO ■

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■ ■

■

En el músculo liso, la proteína de unión a calcio es la calmodulina en lugar de la troponina, como en los músculos esquelético y cardiaco. El complejo de calcio-calmodulina activa la MLCK. La contracción depende de fosforilación de la cadena ligera de miosina por MLCK, lo que permite la unión de la miosina a la actina. La MLCK fosfatasa elimina el fosfato desde la cadena ligera de miosina, lo que da lugar a decremento de la fuerza de contracción. Muchos estímulos diferentes pueden inducir contracción o aumentar la fuerza de la contracción del músculo liso —canales de calcio sensibles a voltaje, canales de potasio sensibles a voltaje, canales operados por receptor, SOC, y acoplamiento farmacomecánico mediado por receptor. Incluso el estiramiento puede activar la contracción del músculo liso. La actividad de miosina ATPasa es más baja en el músculo liso; da por resultado las contracciones, o los cambios del desarrollo de tensión, más lentos.

■

■

103

Las células de músculo liso multiunitario están inervadas, tienen pocas uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes), y se contraen de manera individual. Las células de músculo liso unitarias pueden mostrar respuesta al estiramiento y tienen uniones intercelulares comunicantes que les permiten contraerse como una “unidad”.

PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca del músculo liso es verdadera? A) La fosforilación de cadenas ligeras de miosina se requiere para la contracción B) La inhibición de la cadena ligera de miosina cinasa aumenta la fuerza de la contracción C) La inhibición de la cadena ligera de miosina fosfatasa disminuye la contracción D) La estimulación de las células de músculo liso por óxido nítrico incrementará la contracción 2. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción del músculo liso es correcta? A) La liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular inicia un potencial de acción en la membrana postsináptica B) La acetilcolina se une a un receptor nicotínico en la membrana postsináptica C) La despolarización de la fibra muscular no es esencial para la contracción de músculo liso D) La activación de receptores adrenérgicos por norepinefrina siempre causa aumento de la fuerza de contracción en todas las células de músculo liso 3. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo liso? A) Todas las células tienen potencial de marcapasos B) La fuerza de la contracción se correlaciona con el grado de fosforilación de las cadenas ligeras de miosina C) La fuerza de la contracción es aumentada al reclutar más unidades motoras D) Todas las células musculares tienen una velocidad alta de miosina ATPasa y, por ende, una contracción rápida 4. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo liso? A) La fuerza de la contracción no puede alterarse de manera fisiológica al cambiar la longitud de la célula en reposo desde 25 hasta 100% de la longitud máxima B) La fuerza de contracción se altera de manera fisiológica al modificar la frecuencia de activación de la neurona motora C) La fuerza de la contracción puede cambiarse al modificar el equilibrio de las actividades de cadena ligera de miosina cinasa y fosfatasa D) La contracción muscular ocurre como contracciones seguidas por relajación completa de la célula

SECCIÓN IV FISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL/NEURAL

Introducción al sistema nervioso Susan M. Barman

C A P Í T U L O

12

O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

Nombrar los diversos tipos de glía y sus funciones. Nombrar las partes de una neurona y sus funciones. Describir el papel de la mielina en la conducción nerviosa. Listar los tipos de fibras nerviosas que se encuentran en el sistema nervioso de mamíferos. Describir la organización general de neuronas talámicas, corticales y de la formación reticular. Describir la función de las neurotrofinas. Comparar la regeneración nerviosa periférica y central.

INTRODUCCIÓN El sistema nervioso puede dividirse en dos partes: el sistema nervioso central (SNC), que está compuesto del cerebro y la médula espinal, y el sistema nervioso periférico, que está compuesto de nervios que conectan el SNC a músculos, glándulas y órganos de los sentidos. Las neuronas son los bloques de construcción básicos del sistema nervioso. El cerebro del ser humano contiene alrededor de 1011 (100 mil millones) de neuronas. También contiene 10 a 50 veces este número de células gliales o glía. El SNC es un órgano complejo; se ha calculado que 40% de los genes del ser humano participa, al menos hasta cierto grado, en su formación.

ELEMENTOS CELULARES EN EL SNC CÉLULAS GLIALES Glía es la palabra griega para “pegamento”; durante muchos años se creyó que la glía funcionaba sólo como tejido conjuntivo; sin embar-

go, estas células ahora se reconocen por su función en la comunicación dentro del SNC, en asociación con las neuronas. A diferencia de las neuronas, las células gliales todavía pasan por división celular durante su etapa adulta, y su capacidad para proliferar es en particular notoria tras lesión cerebral. Hay dos tipos principales de glía: microglía y macroglía. La microglía son células recolectoras que semejan macrófagos tisulares y eliminan restos producidos por lesión, infección y enfermedad. La microglía surge a partir de macrófagos fuera del SNC, y no se relaciona desde los puntos de vista fisiológico y embrionario con otros tipos de células neurales. Hay tres tipos de macroglía: oligodendrocitos, células de Schwann y astrocitos (figura 12-1). Los oligodendrocitos y las células de Schwann están involucrados en la formación de mielina alrededor de axones en el SNC y el sistema nervioso periférico. Los astrocitos, que se encuentran en todo el cerebro, son de dos subtipos. Los astrocitos fibrosos, los cuales contienen muchos filamentos intermedios, se encuentran sobre todo en la sustancia blanca. Los astrocitos protoplasmáticos se localizan en la sustancia gris y tienen un cito-

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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural A Oligodendrocito

Oligodendrocito en la sustancia blanca

B Célula de Schwann

C Astrocito

Oligodendrocitos perineurales Nodos de Ranvier Capilar Neurona

Pie terminal Capas de mielina

Axones Célula de Schwann

Pie terminal

Núcleo Lengua interna

Astrocito fibroso

Axón Neurona

FIGURA 121 Principales tipos de células gliales en el sistema nervioso. A) Los oligodendrocitos son pequeños, con pocas prolongaciones. Los que están en la sustancia blanca proporcionan mielina, y los que están en la sustancia gris apoyan las neuronas. B) Las células de Schwann proporcionan mielina al sistema nervioso periférico. Cada célula forma un segmento de vaina de mielina de alrededor de 1 mm de largo; la vaina adopta su forma a medida que la lengua interna de la célula de Schwann gira varias veces alrededor del axón, y lo envuelve en capas concéntricas. Los intervalos entre segmentos de mielina son los nodos de Ranvier. C) Los astrocitos son las células gliales más comunes en el SNC, y se caracterizan por su forma estrellada. Hacen contacto tanto con capilares como con neuronas, y se cree que tienen una función nutritiva. También están involucrados en la formación de la barrera hematoencefálica. (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)

plasma granular. Ambos tipos de astrocitos envían prolongaciones hacia vasos sanguíneos, donde inducen a los capilares para que formen las uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) que constituyen la barrera hematoencefálica. Esta última barrera evita la difusión de moléculas grandes o hidrofílicas (p. ej., proteínas) hacia el líquido cefalorraquídeo y el cerebro, mientras que permite la difusión de moléculas pequeñas. Los astrocitos también envían prolongaciones que envuelven sinapsis y la superficie de células nerviosas. Los astrocitos protoplasmáticos tienen un potencial de membrana que varía con la concentración externa de K+, pero no generan potenciales propagados. Ayudan a mantener la concentración apropiada de iones y neurotransmisores al captar K+ y los neurotransmisores glutamato y γ-aminobutirato (GABA).

NEURONAS Las neuronas en el SNC de mamíferos tienen muchas formas y tamaños. Casi todas presentan las mismas partes de la neurona motora espinal típica (figura 12-2). El cuerpo celular (soma) contiene el núcleo, y es el centro metabólico de la neurona. Las dendritas se extienden hacia afuera desde el cuerpo celular, y tienen extensas arborizaciones. En particular en las cortezas cerebral y cerebelosa, las dendritas tienen pequeñas prolongaciones con abultamientos llamadas espinas dendríticas. Una neurona típica tiene un axón fibroso largo que se origina a partir de un área engrosada del cuerpo celular, el montículo del axón. La primera porción del axón se llama el segmento inicial. El axón se divide en terminales presinápticas, cada una de las cuales termina en varias protuberancias sinápticas

que también se conocen como botones terminales o botones. Contienen gránulos o vesículas que almacenan los transmisores sinápticos secretados por los nervios. Con base en el número de prolongaciones que emanan del cuerpo celular, las neuronas pueden clasificarse como unipolares, bipolares y multipolares (figura 12-3). Los axones de muchas neuronas están mielinizados, es decir, adquieren una vaina de mielina, un complejo de proteína-lípido que está envuelto alrededor del axón (figura 12-2). En el sistema nervioso periférico, la mielina se forma cuando una célula de Schwann envuelve el axón con su membrana. Esto puede ocurrir hasta 100 veces, lo que da por resultado muchas capas de mielina alrededor de un axón (figura 12-1). La mielina, a continuación, se compacta cuando las porciones extracelulares de una proteína de membrana, llamada proteína cero (P0), se fijan a las porciones extracelulares de P0 en la membrana que muestra aposición. Diversas mutaciones en el gen que codifica para P0 causan neuropatías periféricas. La vaina de mielina envuelve el axón excepto en su terminación y en los nodos de Ranvier, constricciones de 1 μm periódicas que están separadas alrededor de 1 mm (figura 12-2). La función aislante de la mielina es crucial para la conducción saltatoria de potenciales de acción (capítulo 6). Algunas neuronas tienen axones no mielinizados, es decir, sólo están rodeados por células de Schwann sin la envoltura de la membrana de la célula de Schwann que produce mielina alrededor del axón. Dentro del SNC, las células que forman la mielina son oligodendrocitos (figura 12-1). A diferencia de la célula de Schwann, que forma la mielina en una neurona única, los oligodendrocitos emiten múltiples prolongaciones que forman mielina en muchos axones

CAPÍTULO 12 Introducción al sistema nervioso

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Cuerpo celular (soma)

Segmento inicial del axón

Nodo de Ranvier

Célula de Schwann

Montículo del axón Núcleo

Botones terminales

Dendritas

FIGURA 122 Neurona motora con un axón mielinizado. Una neurona motora está compuesta de un cuerpo celular (soma) con un núcleo, varias prolongaciones llamadas dendritas, y un axón fibroso largo que se origina a partir del montículo del axón. La primera porción del axón se llama segmento inicial. Una vaina de mielina se forma a partir de células de Schwann, y rodea el axón, excepto en su terminación y en los nodos de Ranvier. Los botones terminales se ubican en las terminaciones terminales. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)

vecinos. En la esclerosis múltiple (MS), una enfermedad autoinmunitaria discapacitante ocurre destrucción de mielina en placas en el SNC. La pérdida de la mielina se asocia con retraso de la conducción o bloqueo de la misma en los axones desmielinizados.

SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO El sistema nervioso periférico transmite información desde el SNC hacia los órganos efectores en todo el cuerpo. Contiene 12 pares de nervios craneales y 31 pares de nervios espinales. Los nervios craneales tienen funciones sensorial y motora bien definidas (cuadro 12-1). Muchas de estas funciones se describen de manera individual con mayor detalle en capítulos posteriores de esta sección. Los nervios espinales reciben su nombre con base en el nivel vertebral a partir del cual sale el nervio (cervicales, torácicos, lumbares, sacros y coccígeos). Estos nervios comprenden fibras motoras y sensitivas de músculos, la piel y glándulas en todo el organismo.

TIPOS Y FUNCIÓN DE FIBRAS NERVIOSAS La velocidad de conducción axonal es la rapidez con la cual un potencial de acción viaja a lo largo del axón. En general, hay una relación directa entre el diámetro de una fibra nerviosa dada y su rapidez de conducción. Los neurólogos suelen usar pruebas de conducción nerviosa en el diagnóstico de algunas enfermedades. La velocidad de conducción axonal y otras características han llevado a la clasificación de fibras nerviosas (cuadro 12-2). Las fibras nerviosas de mamífero se dividen en tres grupos principales (A, B y C); el grupo A se subdivide en fibras α, β, γ y δ. En el cuadro 12-2 se listan los diversos tipos de fibras con sus diámetros, características eléctricas y funciones. Los axones grandes se relacionan con la sen-

sación propioceptiva, la función motora somática, el tacto consciente y la presión, mientras que los axones de menor tamaño ayudan a las sensaciones de dolor y temperatura, y la función del sistema nervioso autónomo. Las fibras C de la raíz dorsal conducen algunos impulsos generados por receptores de tacto y otros receptores cutáneos, además de impulsos generados por receptores de dolor y de temperatura. También se usa un sistema numérico (Ia, Ib, II, III, IV) para clasificar fibras sensoriales. En el cuadro 12-3 se muestra una comparación del sistema con números y el sistema con letras. Además de variaciones de la rapidez de conducción y el diámetro de la fibra, las diversas clases de fibras en nervios periféricos difieren en su sensibilidad a la hipoxia y a anestésicos (cuadro 12-4). Este hecho tiene importancia clínica, así como fisiológica; por ejemplo, los anestésicos locales deprimen la transmisión en fibras del grupo C antes de que afecten fibras de tacto del grupo A. Por el contrario, la presión sobre un nervio puede causar pérdida de la conducción en fibras motoras, de tacto y de presión de diámetro grande, mientras que la sensación de dolor permanece relativamente intacta. Esto, a veces, se observa en individuos que duermen con los brazos bajo la cabeza durante periodos prolongados, lo que causa compresión de los nervios en los brazos. Debido a la asociación de sueño profundo con intoxicación alcohólica, el síndrome es más común los fines de semana, y ha adquirido el curioso nombre de “parálisis del sábado por la noche” o “del domingo por la mañana”.

ORGANIZACIÓN DEL TÁLAMO, LA CORTEZA CEREBRAL Y LA FORMACIÓN RETICULAR El tálamo es un conjunto grande de grupos neuronales dentro del diencéfalo; participa en funciones sensoriales, motoras y límbicas que se describirán en capítulos posteriores de esta sección. Casi toda la información que llega a la corteza cerebral primero la procesa el tálamo, lo que lleva a que se le llame la “compuerta” hacia la corteza.

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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural

A Célula unipolar

B Célula bipolar

C Célula seudounipolar

Dendritas

Axón periférico que va hacia la piel y el músculo

Dendrita

Cuerpo celular Axón Cuerpo celular

Prolongación bifurcada única

Axón

Axón central

Cuerpo celular

Terminales de axón Neurona de invertebrado

Célula bipolar de la retina

Célula ganglionar de la raíz dorsal

D Tres tipos de células multipolares

Dendritas Dendrita apical Cuerpo celular Cuerpo celular Dendrita basal Axón

Dendritas Axón

Neurona motora de la médula espinal

Célula piramidal del hipocampo

Cuerpo celular

Axón

Célula de Purkinje del cerebelo

FIGURA 123 Diferentes tipos de neuronas en el sistema nervioso de mamíferos. A) Las neuronas unipolares tienen una prolongación, con diferentes segmentos que sirven como superficies receptivas y terminales liberadoras. B) Las neuronas bipolares tienen dos prolongaciones especializadas: una dendrita que lleva información a la célula, y un axón que transmite información desde la célula. C) Algunas neuronas sensoriales están en una subclase de células bipolares llamadas células seudounipolares. A medida que se desarrolla la célula, una prolongación única se divide en dos, ambas de las cuales funcionan como axones —uno que va hacia la piel o músculo, y otro que va hacia la médula espinal—. D) Las células multipolares tienen un axón y muchas dendritas. Los ejemplos comprenden las neuronas motoras, las células piramidales del hipocampo con dendritas en el vértice y la base, y células de Purkinje cerebelosas con un árbol dendrítico extenso en un plano único. (Adaptada de Ramón Y Cajal: Histology., 10th ed. Baltimore: Wood, 1933.)

El tálamo se divide en núcleos que se proyectan de manera difusa hacia regiones amplias de la neocorteza, y núcleos que se proyectan hacia porciones específicas de la neocorteza y el sistema límbico. Los primeros son los núcleos de la línea media e intralaminar. Los segundos comprenden los núcleos de transmisión sensorial específicos, y los núcleos que se relacionan con mecanismos de control eferentes. Los núcleos de transmisión sensorial específicos comprenden los cuerpos geniculados medial y lateral, que transmiten impulsos auditivos y visuales a las cortezas auditiva y visual, y el lateral posterior ventral (VPL) y posteromedial ventral, que transmiten información somatosensorial a la circunvolución central posterior. Los núcleos ventral anterior y ventral lateral se relacionan con la función motora; reciben aferencias provenientes de los ganglios

basales y el cerebelo, y se proyectan hacia la corteza motora. Los núcleos anteriores reciben aferencias desde los cuerpos mamilares y se proyectan hacia la corteza límbica (memoria y emoción). Casi todas las neuronas talámicas son excitadoras y liberan glutamato. Las neuronas del núcleo reticular talámico son inhibidoras y liberan GABA; modulan las respuestas de otras neuronas talámicas a aferencias que provienen de la corteza. La neocorteza está dispuesta en seis capas (figura 12-4). El tipo neuronal más común es la célula piramidal con un árbol dendrítico vertical extenso (figura 12-5) que puede extenderse a la superficie cortical. Sus cuerpos celulares pueden encontrarse en todas las capas corticales, excepto en la capa I. Los axones de estas células emiten colaterales recurrentes que giran de regreso, y sinapsis en las porcio-

CAPÍTULO 12 Introducción al sistema nervioso

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CUADRO 12-1 Funciones de los nervios craneales. Nervio craneal

Tipo

Función

I. Olfatorio

Sensorial

Olfato

II. Óptico

Sensorial

Visión

III. Oculomotor

Motor

Movimientos oculares hacia arriba, hacia abajo y mediales; diámetro de la pupila; forma del cristalino

IV. Troclear

Motor

Movimiento de los ojos hacia abajo y laterales

V. Trigémino

Motor Sensorial

Masticación Propiocepción proveniente de la piel y de los músculos de la cara

VI. Abducens

Motor

Movimientos oculares laterales

VII. Facial

Motor Sensorial

Expresión facial; secreciones de las glándulas salivales Sensación de la piel del conducto auditivo externo; gusto desde los dos tercios anteriores de la lengua

VIII. Vestibulococlear

Sensorial

Audición; sensación de movimiento

IX. Glosofaríngeo

Motor Sensorial

Deglución; secreciones de las glándulas salivales parótidas Gusto desde el tercio posterior de la lengua; barorreceptor y quimiorreceptores

X. Vago

Motor

Músculos esqueléticos de la laringe y la faringe; músculo liso y glándulas en la orofaringe, la laringe, el tórax y el abdomen Receptores en el tórax y el abdomen; gusto proveniente de la parte posterior de la lengua y la cavidad oral

Sensorial XI. Accesorio

Motor

Músculos esqueléticos en el cuello

XII. Hipogloso

Motor

Músculo esquelético de la lengua

nes superficiales de los árboles dendríticos. Las fibras aferentes que provienen de los núcleos específicos del tálamo terminan sobre todo en la capa cortical IV, y las aferentes inespecíficas están distribuidas hacia las capas I a IV. Las neuronas piramidales son las únicas neuronas de proyección de la corteza, y son neuronas excitadoras que liberan glutamato. Los otros tipos de células corticales son neuronas de circuito local (interneuronas) que se clasifican con base en su forma, patrón de proyec-

ción y neurotransmisor. Las interneuronas inhibidoras (células en cesta o células en candelabro) liberan GABA. Las células en cesta explican casi todas las sinapsis inhibidoras sobre los somas y las dendritas piramidales. Las células en candelabro son una fuente potente de inhibición de neuronas piramidales porque terminan sobre el segmento inicial del axón de la célula piramidal. Sus botones terminales forman hileras verticales cortas que semejan candeleros, lo que explica su nombre. Las células estrelladas espinosas, interneuronas

CUADRO 12-2 Clasificación de fibras nerviosas de mamífero.a

Tipo de fibra

Función

Diámetro de la fibra (μm)

Velocidad de conducción (ms)

Duración de la espiga (ms)

Periodo refractario absoluto (ms)

A α

Propiocepción; motora somática

12–20

70–120

β

Tacto, presión

5–12

30–70

γ

Motora a husos musculares

3–6

15–30

δ

Dolor, frío, tacto

2–5

12–30

Sistema nervioso autónomo preganglionar