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Investigando fuera de Especificación (OOS) Resultados de la prueba para
Farmacéutico Producción Orientación para la Industria
Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Administración de Alimentos y Medicamentos
Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) mayo 2022 Normas de fabricación/calidad farmacéutica Buenas prácticas de fabricación actuales (CGMP) Revisión 1
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Investigando fuera de Prueba de especificación (OOS) resultados para Producción Farmacéutica Orientación para la Industria Copias adicionales están disponibles en: Oficina de Comunicaciones, División de Información sobre Medicamentos Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos Administración de Alimentos y Medicamentos 10001 New Hampshire Ave., Hillandale Bldg., 4.º piso Silver Spring, MD 20993-0002 Teléfono: 855-543-3784 o 301-796-3400; Fax: 301-431-6353
Correo electrónico:
[email protected] https:// www.fda.gov/ drugs/ guidance-compliance-regulatory-information/ guidances-drugs
Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Administración de Alimentos y Medicamentos
Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) mayo 2022 Normas de fabricación/calidad farmacéutica Buenas prácticas de fabricación actuales (CGMP)
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TABLA DE CONTENIDO
YO.
INTRODUCCIÓN................................................. .................................................... .......... 1
II. ANTECEDENTES ................................................. .................................................... ............ 2
tercero IDENTIFICACIÓN Y EVALUACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA PRUEBA OOS — FASE I: INVESTIGACIÓN DE LABORATORIO ............................................... ............................. 3
A. Responsabilidad del Analista.................................................. .................................................... .......... 3 B. Responsabilidades del supervisor del laboratorio ........................................... ............................... 4 IV. INVESTIGACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA PRUEBA OOS — FASE II: OOS A ESCALA COMPLETA INVESTIGACIÓN................................................. .................................................... ........ 6 A. Revisión de la producción .............................................. .................................................... ...................... 6
B. Pruebas de laboratorio adicionales ............................................... .................................................... ...... 7 1. Nueva prueba .................................................. .................................................... .......................................... 7 2. Remuestreo.... .................................................... .................................................... ............................... 8 C. Informe de los resultados de las pruebas .................................. .................................................... ............. 9 1. Promedio .................................................. .................................................... .......................................... 9 2. Pruebas de valores atípicos ..... .................................................... .................................................... .......................... 11 V. CONCLUSIÓN DE LA INVESTIGACIÓN.................................................. ....................... 12
A. Interpretación de los resultados de la investigación ........................................... .......................................... 12 B. Precauciones.................................................. .................................................... .......................................... 13 1. Promediar los resultados de varias preparaciones de muestra a partir de la muestra original .................. 13 2. Promediar los resultados de la misma preparación de muestra final.. .................................................... ............. 13 3. Resultados límite que están dentro de las especificaciones ........................... .................................................. 14 C. Informes de alertas de campo ............................................. .................................................... ....................... 14
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Investigación de resultados de pruebas fuera de especificación (OOS) para Producción Farmacéutica Orientación para la industria1
Esta guía representa el pensamiento actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA o Agencia) sobre este tema. No establece ningún derecho para ninguna persona y no es vinculante para la FDA ni para el público. Puede utilizar un enfoque alternativo si cumple con los requisitos de los estatutos y reglamentos aplicables. Para analizar un enfoque alternativo, comuníquese con la oficina de la FDA responsable de esta guía, como se indica en la página del título.
I. INTRODUCCIÓN
Esta guía para la industria proporciona el pensamiento actual de la Agencia sobre cómo evaluar los resultados de las pruebas fuera de especificación (OOS). A los fines de este documento, el término resultados OOS incluye todos los resultados de las pruebas que se encuentran fuera de las especificaciones o los criterios de aceptación establecidos en las solicitudes de medicamentos, archivos maestros de medicamentos (DMF), compendios oficiales o por el fabricante. El término también se aplica a todas las pruebas de laboratorio en proceso que están fuera de las especificaciones establecidas.2
Esta guía se aplica a las pruebas de laboratorio basadas en la química de los medicamentos regulados por el CDER. Está dirigido a métodos tradicionales de prueba y liberación de drogas. Estas pruebas de laboratorio se realizan en ingredientes farmacéuticos activos, excipientes y otros componentes, materiales en proceso y productos farmacéuticos terminados3 en la medida en que las normas actuales de buenas prácticas de fabricación (CGMP) (21 CFR partes 210 y 211) y la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos , y la Ley de Cosméticos (la Ley) (sección 501(a)(2)(B)). Los principios de esta guía también se aplican a las pruebas internas de los componentes de productos farmacéuticos que compra una empresa. Esta guía también puede ser utilizada por empresas contratistas que realizan responsabilidades de producción y/o pruebas de laboratorio. Específicamente, la guía analiza cómo investigar los resultados de las pruebas OOS, incluidas las responsabilidades del personal del laboratorio, la fase de laboratorio de la investigación, las pruebas adicionales que pueden ser necesarias, cuándo expandir la investigación fuera del laboratorio y la evaluación final de todos los resultados de las pruebas. .
La Agencia, de acuerdo con su iniciativa de agosto de 2002 "CGMP farmacéuticos para el siglo XXI", fomenta enfoques modernos para la fabricación, el seguimiento y el control para mejorar
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Esta guía ha sido preparada por la Oficina de Calidad Farmacéutica del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos
(CDER). Puede enviar comentarios sobre esta guía en cualquier momento. Enviar comentarios al Expediente No.
FDA-1998-D-0019 (disponible en https://www.regulations.gov/docket/FDA-1998-D-0019). 2
En ciertos casos, las pruebas durante el proceso se realizan únicamente para determinar la necesidad de ajustes del sistema o
del equipo en tiempo real para evitar la desviación del proceso. Esta guía no aborda estas situaciones. 3
Las pruebas de laboratorio basadas en química de productos biotecnológicos que están bajo la jurisdicción del CDER están dentro del
alcance de esta guía. Si bien esta guía no pretende abordar los ensayos biológicos (p. ej., inmunoensayos in vivo), sí analiza brevemente el diseño y análisis de ensayos biológicos (USP).
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previsibilidad y eficiencia del proceso. Process Analytical Technology (PAT) adopta un enfoque diferente para el aseguramiento de la calidad mediante el uso de controles de proceso y datos en proceso como la especificación de liberación en lugar de confiar en las determinaciones de un solo laboratorio para tomar decisiones de aceptabilidad de lotes. Esta guía no pretende abordar los enfoques PAT, ya que el uso rutinario de estos métodos en el proceso puede incluir otras consideraciones. Para obtener información sobre las pruebas en proceso oportunas, consulte la guía de CGMP titulada PAT: un marco para el desarrollo, la fabricación y la garantía de calidad farmacéuticos innovadores (septiembre de 2004). El contenido de este documento no tiene la fuerza y el efecto de la ley y no pretende vincular al público de ninguna manera, a menos que se incorpore específicamente en un contrato. Este documento está destinado únicamente a proporcionar claridad al público sobre los requisitos existentes en virtud de la ley. Los documentos de orientación de la FDA, incluida esta guía, deben verse solo como recomendaciones, a menos que se citen requisitos reglamentarios o legales específicos. El uso de la palabra debería en la guía de la Agencia significa que se sugiere o recomienda algo, pero no se requiere.
II. ANTECEDENTES
Las pruebas de laboratorio, requeridas por las reglamentaciones de CGMP (§§ 211.160 y 211.165), son necesarias para confirmar que los componentes, contenedores y cierres, materiales en proceso y productos terminados cumplen con las especificaciones, incluidas las especificaciones de estabilidad. Las pruebas también respaldan los esfuerzos analíticos y de validación de procesos.4 Las reglamentaciones generales de CGMP que cubren las operaciones de laboratorio se pueden encontrar en la parte 211, subpartes I (Controles de laboratorio) y J (Registros e informes). Estas reglamentaciones prevén el establecimiento de especificaciones, estándares y procedimientos de prueba científicamente sólidos y apropiados que están diseñados para garantizar que los componentes, contenedores y cierres, materiales en proceso y productos farmacéuticos terminados cumplan con los estándares establecidos. La sección 211.165(f) de las reglamentaciones de CGMP especifica que los productos farmacéuticos terminados que no cumplan con los estándares, especificaciones u otros criterios de control de calidad establecidos deben ser rechazados. Tanto los productos farmacéuticos terminados como los ingredientes farmacéuticos activos (API) deben fabricarse de acuerdo con las buenas prácticas de fabricación actuales en la sección 501(a)(2)(B) de la Ley. Las buenas prácticas de fabricación actuales para API incluyen la realización de pruebas científicamente sólidas de materias primas, monitoreo en proceso, pruebas de liberación y estabilidad, validación de procesos e investigaciones adecuadas de cualquier resultado OOS obtenido de dichas pruebas. Todas las citas a la parte 211 en este documento se refieren a productos farmacéuticos terminados, pero estos requisitos reglamentarios a los que se hace referencia también son consistentes con la guía de la Agencia sobre CGMP para API con respecto a los controles de laboratorio, que incluyen investigaciones fuera de especificación. Ver FDA
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Las especificaciones deben ser científicamente sólidas y apropiadas (§ 211.160(b)), los procedimientos de prueba deben validarse en
cuanto a su precisión, sensibilidad, especificidad y reproducibilidad (§ 211.165(e)) y la idoneidad de los procedimientos de prueba en las condiciones reales de el uso debe estar documentado (§ 211.194(a)(2)). Para los productos que son objeto de solicitudes de nuevos medicamentos (NDA), solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos (ANDA) o solicitudes de nuevos medicamentos en investigación (IND), las especificaciones están contenidas en la solicitud o DMF. Las especificaciones para productos que no son de aplicación pueden encontrarse en compendios oficiales o establecidas por el fabricante.
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guía para la industria Q7 Guía de buenas prácticas de fabricación para ingredientes farmacéuticos activos (septiembre de 2016) (ICH Q7) para recomendaciones específicas.5 La responsabilidad de un laboratorio de pruebas contratado en el cumplimiento de estos requisitos es equivalente a la de una empresa de fabricación.
tercero IDENTIFICACIÓN Y EVALUACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA PRUEBA OOS — FASE I: INVESTIGACIÓN DE LABORATORIO
Las reglamentaciones de la FDA exigen que se lleve a cabo una investigación siempre que se obtenga un resultado de prueba OOS (§ 211.192).6 El propósito de la investigación es determinar la causa de la OOS. resultado. La fuente del resultado OOS debe identificarse como una aberración del proceso de medición o una aberración del proceso de fabricación. Incluso si se rechaza un lote en base a un resultado OOS, la investigación es necesaria para determinar si el resultado está asociado con otros lotes del mismo producto farmacéutico u otros productos. El rechazo del lote no niega la necesidad de realizar la investigación. El reglamento requiere que se haga un registro escrito de la investigación, incluyendo las conclusiones y el seguimiento (§ 211.192).
Para ser significativa, la investigación debe ser exhaustiva, oportuna, imparcial, bien documentada y científicamente sólida. La primera fase de tal investigación debe incluir una evaluación inicial de la precisión de los datos del laboratorio. Siempre que sea posible, esto debe hacerse antes de desechar las preparaciones de prueba (incluido el compuesto o la fuente homogénea de la alícuota analizada). De esta manera, las hipótesis sobre errores de laboratorio o mal funcionamiento del instrumento se pueden probar utilizando las mismas preparaciones de prueba. Si esta evaluación inicial indica que no hay causal se cometieron errores en el método analítico utilizado para llegar a los datos, se debe realizar una investigación OOS a gran escala. Para los laboratorios contratados, el laboratorio debe transmitir sus datos, hallazgos y documentación de respaldo a la unidad de calidad (QU) de la empresa de fabricación. El QU de la empresa de fabricación debe entonces iniciar la investigación OOS de Fase 2 (a gran escala), siempre que no se identifique un error de laboratorio claramente causante. UNA.
Responsabilidad del Analista
La primera responsabilidad para lograr resultados precisos en las pruebas de laboratorio recae en el analista que realiza la prueba. El analista debe estar al tanto de los problemas potenciales que podrían ocurrir durante el proceso de prueba y debe estar atento a los problemas que podrían generar resultados inexactos. De acuerdo con las reglamentaciones de CGMP en § 211.160(b)(4), el analista debe asegurarse de que solo se utilicen los instrumentos que cumplan con las especificaciones de rendimiento establecidas y que todos los instrumentos estén calibrados correctamente.
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Actualizamos las guías periódicamente. Para asegurarse de tener la versión más reciente de una guía, consulte la página de orientación del CDER en https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/guidances-drugs. 6
Aunque el tema de este documento son los resultados OOS, gran parte de la guía puede ser útil para examinar los resultados que están fuera de tendencia.
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Ciertos métodos analíticos tienen requisitos de idoneidad del sistema y no se deben utilizar sistemas que no cumplan con estos requisitos. Por ejemplo, en los sistemas cromatográficos, las soluciones estándar de referencia se pueden inyectar a intervalos durante las ejecuciones cromatográficas para medir la deriva, el ruido y la repetibilidad. Si las respuestas estándar de referencia indican que el sistema no está funcionando correctamente, todos los datos recopilados durante el período de tiempo sospechoso deben identificarse adecuadamente y no deben utilizarse. La causa del mal funcionamiento debe identificarse y, si es posible, corregirse antes de tomar una decisión sobre el uso de datos antes del período de sospecha. Los analistas deben verificar que los datos cumplan con las especificaciones de la prueba antes de desechar las preparaciones de prueba o las preparaciones estándar. Cuando se obtienen resultados inesperados y no existe una explicación obvia, las preparaciones de prueba deben conservarse, si son estables, y el analista debe informar al supervisor. Debe iniciarse inmediatamente una evaluación de la precisión de los resultados. Si los errores son obvios, como el derrame de una solución de muestra o la transferencia incompleta de un compuesto de muestra, el analista debe documentar inmediatamente lo que sucedió. Los analistas no deben continuar a sabiendas con un análisis que esperan invalidar en un momento posterior para una asignación asignable. causa (es decir, los análisis no deben completarse con el único propósito de ver qué resultados se pueden obtener cuando se conocen errores obvios). B.
Responsabilidades del supervisor de laboratorio
Una vez que se ha identificado un resultado OOS, la evaluación del supervisor debe ser objetiva y oportuna. No debe haber suposiciones preconcebidas en cuanto a la causa del resultado OOS. Los datos deben evaluarse con prontitud para determinar si los resultados pueden atribuirse a un error de laboratorio o si los resultados pueden indicar problemas en el proceso de fabricación. Una evaluación inmediata podría incluir un nuevo examen de las soluciones reales, las unidades de prueba y el material de vidrio utilizado en las mediciones y preparaciones originales, lo que podría brindar más credibilidad a las hipótesis de error de laboratorio.
Los siguientes pasos deben tomarse como parte de la evaluación del supervisor: 1.
Discuta el método de prueba con el analista; confirmar el conocimiento del analista y el desempeño del procedimiento correcto.
2.
Examine los datos sin procesar obtenidos en el análisis, incluidos cromatogramas y espectros, e identifique información anómala o sospechosa.
3.
Verificar que los cálculos utilizados para convertir valores de datos sin procesar en un resultado de prueba final sean científicamente sólidos, apropiados y correctos; también determinar si se han realizado cambios no autorizados o no validados en los métodos de cálculo automatizados.
4.
Confirmar el desempeño de los instrumentos.
5.
Determinar que se usaron estándares de referencia, solventes, reactivos y otras soluciones apropiados y que cumplieron con las especificaciones de control de calidad.
4
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6.
Evaluar el rendimiento del método de prueba para asegurarse de que funciona de acuerdo con el estándar esperado en función de los datos de validación del método y los datos históricos.
7.
Documente completamente y conserve los registros de esta evaluación de laboratorio.
La asignación de una causa para los resultados OOS se facilitará en gran medida si las preparaciones de muestras retenidas se examinan con prontitud. Se deben probar las hipótesis sobre lo que podría haber sucedido (p. ej., error de dilución, mal funcionamiento del instrumento). El examen de las soluciones retenidas debe realizarse como parte de la investigación de laboratorio. Ejemplos: • Las soluciones se pueden reinyectar como parte de una investigación donde un equipo transitorio se sospecha mal funcionamiento. Tales hipótesis son difíciles de probar. Sin embargo, las reinyecciones pueden proporcionar una fuerte evidencia de que el problema debe atribuirse al instrumento, en lugar de a la muestra o su preparación. • Para las pruebas de tasa de liberación de ciertas formas de dosificación especializadas que no se destruyen durante la prueba, cuando sea posible, el examen de la unidad de dosificación original podría determinar si se dañó durante la manipulación en el laboratorio de una manera que afectó su desempeño. Tal daño proporcionaría evidencia para invalidar el resultado de la prueba OOS y se indicaría una nueva prueba.
• Cuando sea posible, se puede realizar una extracción adicional de una unidad de dosificación para determinar si se extrajo completamente durante el análisis original. La extracción incompleta podría invalidar los resultados de la prueba y debería dar lugar a dudas sobre la validación del método de prueba.
Es importante que cada paso de la investigación esté completamente documentado. La gerencia del laboratorio debe determinar no solo la confiabilidad del valor individual obtenido, sino también la importancia que estos resultados OOS representan para el programa de garantía de calidad del laboratorio. La gerencia del laboratorio debe estar especialmente alerta a las tendencias en desarrollo. Como parte de un sistema de calidad efectivo, la alta gerencia de una empresa debe monitorear adecuadamente estas tendencias y asegurarse de que se aborden las áreas problemáticas.
El error de laboratorio debería ser relativamente raro. Los errores frecuentes sugieren un problema que podría deberse a una capacitación inadecuada de los analistas, equipo mal mantenido o calibrado incorrectamente, o trabajo descuidado. Siempre que se identifique un error de laboratorio, la empresa debe determinar la fuente de ese error y tomar medidas correctivas para evitar que vuelva a ocurrir. Para garantizar el pleno cumplimiento de las reglamentaciones de CGMP, el fabricante también debe mantener la documentación adecuada de la acción correctiva.
En resumen, cuando existe evidencia clara de error de laboratorio, los resultados de las pruebas de laboratorio deben invalidarse. Cuando la evidencia de un error de laboratorio sigue sin estar clara, la empresa fabricante debe realizar una investigación OOS a gran escala para determinar qué causó los resultados inesperados.
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Los resultados de las pruebas OOS no deben atribuirse a un error analítico sin completar una investigación que establezca claramente una causa raíz de laboratorio. Tanto la evaluación de laboratorio inicial como la siguiente investigación OOS deben documentarse completamente.
IV. INVESTIGACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA PRUEBA DE OOS: FASE II: INVESTIGACIÓN DE OOS A ESCALA COMPLETA
Cuando la evaluación inicial no determina que un error de laboratorio causó el resultado de OOS y los resultados de las pruebas parecen ser precisos, se debe realizar una investigación de OOS a gran escala utilizando un procedimiento predefinido. El objetivo de dicha investigación debe ser identificar la causa raíz del resultado OOS y tomar las medidas correctivas y preventivas apropiadas.7 Una investigación a gran escala debe incluir una revisión de los procedimientos de producción y muestreo y, a menudo, incluirá pruebas de laboratorio adicionales. A tales investigaciones se les debe dar la más alta prioridad. Entre los elementos de esta fase se encuentra la evaluación del impacto de los resultados OOS en lotes ya distribuidos. UNA.
Revisión de la producción
La investigación debe ser realizada por QU y debe involucrar a todos los demás departamentos que podrían estar implicados, incluidos la fabricación, el desarrollo de procesos, el mantenimiento y la ingeniería. En los casos en que la fabricación ocurra fuera del sitio (es decir, realizada por un fabricante por contrato o en múltiples sitios de fabricación), todos los sitios potencialmente involucrados deben incluirse en la investigación. Deben identificarse e investigarse otros problemas potenciales. Los registros y la documentación del proceso de fabricación deben revisarse completamente para determinar la posible causa de los resultados OOS. Una investigación OOS a gran escala debe consistir en una revisión oportuna, exhaustiva y bien documentada. Un registro escrito de la revisión debe incluir la siguiente información. 1. Una declaración clara del motivo de la investigación. 2. Un resumen de los aspectos del proceso de fabricación que pueden haber causado la problema. 3.
Los resultados de una revisión de la documentación, con la asignación de reales o probables causa.
4.
Los resultados de una revisión realizada para determinar si el problema ha ocurrido anteriormente.
5. Una descripción de las acciones correctivas tomadas.
7 Tenga en cuenta que § 211.192 requiere una investigación exhaustiva de cualquier discrepancia, incluida la documentación de las conclusiones y el seguimiento. Implícito en este requisito de investigación está la necesidad de implementar acciones correctivas y acciones preventivas. La acción correctiva y la acción preventiva son consistentes con los principios de la guía ICH para la industria Q10 Sistema de Calidad Farmacéutica (abril de 2009).
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Si esta parte de la investigación de OOS confirma el resultado de OOS y tiene éxito en la identificación de su causa raíz, la investigación de OOS puede terminarse y el producto puede rechazarse. Sin embargo, se debe completar una investigación de falla que se extienda a otros lotes o productos que puedan haber estado asociados con la falla específica (§ 211.192). Si algún material fue reprocesado después de pruebas adicionales, la investigación debe incluir comentarios y las firmas de los personal, incluido el personal de producción y QU. Los resultados OOS pueden indicar una falla en el diseño del producto o proceso. Por ejemplo, la falta de solidez en la formulación del producto, la caracterización o el control inadecuados de la materia prima, la variación sustancial introducida por una o más operaciones unitarias del proceso de fabricación, o una combinación de estos factores, pueden ser la causa de la calidad inconsistente del producto. En tales casos, es esencial que se lleve a cabo un rediseño del producto o proceso para asegurar una calidad reproducible del producto.8 B.
Pruebas de laboratorio adicionales
Una investigación OOS a gran escala puede incluir pruebas de laboratorio adicionales más allá de las pruebas realizadas en la Fase I. Estas incluyen (1) volver a analizar una parte de la muestra original y (2) volver a tomar muestras. 1.
volver a probar
Parte de la investigación puede implicar volver a analizar una parte de la muestra original. La muestra utilizada para la nueva prueba debe tomarse del mismo material homogéneo que se recolectó originalmente del lote, se analizó y arrojó los resultados OOS. Para un líquido, es puede ser del producto líquido de la unidad original o compuesto del producto líquido; para un sólido, puede ser un pesaje adicional del mismo compuesto de muestra preparado para la prueba original.
Las situaciones en las que se indica volver a realizar la prueba incluyen la investigación del mal funcionamiento del instrumento de prueba o para identificar un posible problema de manejo de la muestra, por ejemplo, un error de dilución sospechado. Las decisiones de volver a realizar la prueba deben basarse en los objetivos de la prueba y en un juicio científico sólido. A menudo es importante que el plan predefinido de nuevas pruebas incluya nuevas pruebas realizadas por un analista que no sea el que realizó la prueba original. Un segundo analista que realice una nueva prueba debe tener al menos la misma experiencia y calificación en el método que el analista original. Las regulaciones de CGMP requieren el establecimiento de especificaciones, estándares, planes de muestreo, procedimientos de prueba y otros mecanismos de control de laboratorio (§ 211.160). Las inspecciones de la FDA han revelado que algunas empresas utilizan una estrategia de pruebas repetidas hasta que se obtiene un resultado de aprobación, y luego ignoran los resultados OOS sin justificación científica. Esta práctica de "probar el cumplimiento" no es científica y es objetable según CGMP. El número máximo de reensayos a realizar en una muestra debe ser 8
Los resultados OOS también pueden ser el resultado de la práctica objetable de realizar cambios no autorizados o no validados en el proceso de fabricación.
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especificado de antemano en un procedimiento operativo estándar (SOP) por escrito. El número puede variar según la variabilidad del método de prueba particular empleado, pero debe basarse en principios científicamente sólidos. El número de repeticiones no debe ajustarse en función de los resultados obtenidos. Los procedimientos de prueba predeterminados de la empresa deben contener un punto en el que finalice la prueba adicional y se evalúe el lote. Si los resultados no son satisfactorios en este punto, el lote es sospechoso y debe ser rechazado o retenido en espera de una mayor investigación (§ 211.165(f)). Cualquier desviación de este SOP debe ser rara y realizarse de acuerdo con § 211.160(a), que establece que cualquier desviación de las especificaciones escritas, los planes de muestreo, los procedimientos de prueba u otros mecanismos de control de laboratorio deben registrarse y justificarse. En tales casos, antes de iniciar nuevas pruebas adicionales, se debe preparar un protocolo (sujeto a la aprobación de la QU) que describa las pruebas adicionales que se realizarán y especifique el manejo científico y/o técnico de los datos.
En el caso de un error de laboratorio claramente identificado, los resultados de la nueva prueba sustituirían el resultado de la prueba original. Sin embargo, se deben conservar todos los datos originales (§ 211.180) y se debe 9 registrar una explicación. personas involucradas incluir una discusión del error y comentarios Estee registro debe ser rubricado y fechado por el de supervisión.
(Consulte la sección III de esta guía para obtener más detalles sobre una investigación de laboratorio).
Si no se identifican errores de laboratorio o de cálculo en la primera prueba, no hay base científica para invalidar los resultados iniciales de OOS a favor de pasar los resultados de la nueva prueba. Todos los resultados de las pruebas, tanto aprobados como sospechosos, deben informarse10 y considerarse en las decisiones de liberación de lotes. 2.
remuestreo
Mientras que la repetición de la prueba se refiere al análisis del material de muestra homogéneo original, el nuevo muestreo implica el análisis de una muestra de cualquier unidad adicional recolectada como parte del procedimiento de muestreo original o de una nueva muestra recolectada del lote, si fuera necesario.
La muestra original de un lote debe ser lo suficientemente grande para permitir pruebas adicionales en caso de que se obtenga un resultado OOS. En algunas situaciones, sin embargo, puede ser apropiado recolectar una nueva muestra del lote. Los mecanismos de control para el examen de especímenes adicionales deben estar de acuerdo con procedimientos predeterminados y estrategias de muestreo (§ 211.165(c)).
Cuando se hayan evaluado todos los datos, una investigación podría concluir que la muestra original se preparó incorrectamente y, por lo tanto, no era representativa de la calidad del lote (§ 211.160(b)(3)). La preparación inadecuada de la muestra puede estar indicada, por ejemplo, por resultados muy variados obtenidos de varias alícuotas de un compuesto original (después de determinar que no hubo error en la realización del análisis). El remuestreo debe realizarse con los mismos métodos calificados y validados que se usaron para el muestreo inicial.
9
Ver §§ 211.68 y 211.188. Consulte también la guía de la FDA para la integridad de los datos de la industria y el cumplimiento con el CGMP de
medicamentos (diciembre de 2018). 10
En otras palabras, todos los datos se informan, por ejemplo, en informes de control de calidad, registros de lotes, certificados de análisis, de
conformidad con las §§ 211.188 y 211.192.
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muestra. Sin embargo, si la investigación determina que el método de muestreo inicial era intrínsecamente inadecuado, QU debe desarrollar, documentar, revisar y aprobar un nuevo método de muestreo preciso (§§ 211.160 y 211.165(c)).
C.
Informe de los resultados de las pruebas
Las prácticas utilizadas en el informe y la interpretación de los resultados de las pruebas incluyen (1) promediar y (2) valores atípicos pruebas
1.
promedio
Hay usos apropiados e inapropiados de promediar los datos de las pruebas durante las pruebas originales y durante una investigación OOS:
una.
Usos apropiados
Promediar los datos puede ser un enfoque válido, pero su uso depende de la muestra y su propósito. Por ejemplo, en una prueba de rotación óptica, se promedian varias mediciones discretas para determinar la rotación óptica de una muestra, y este promedio se informa como el resultado de la prueba. Si se puede suponer que la muestra es homogénea (es decir, una preparación de muestra individual diseñada para ser homogénea), el uso de promedios puede proporcionar un resultado más preciso. En el caso de los ensayos microbiológicos, la Farmacopea de EE. UU. (USP) prefiere el uso de promedios debido a la variabilidad innata del sistema de pruebas biológicas.
Cabe señalar que una prueba puede consistir en un número específico de repeticiones para llegar a un resultado. Por ejemplo, el resultado de un ensayo de HPLC puede determinarse promediando las respuestas máximas de varias inyecciones repetidas consecutivas de la misma preparación (generalmente 2 o 3). El resultado del ensayo se calcularía utilizando el promedio de respuesta máxima. Esta determinación se considera una prueba y un resultado.11 Esta es una clara diferencia del análisis de diferentes porciones de un lote, destinado a determinar la variabilidad dentro del lote, y de múltiples análisis completos de la misma muestra homogénea. El uso de réplicas para llegar a un único resultado notificable12 y el número específico de réplicas utilizadas deben especificarse en el método de prueba escrito aprobado por el QU. Los límites de aceptación para la variabilidad entre las réplicas también deben especificarse en el método.
La variación inesperada en las determinaciones repetidas debe desencadenar una acción correctiva según lo exige § 211.160(b)(4). Si no se cumplen los límites de aceptación para la variabilidad de las réplicas, no se deben utilizar los resultados de la prueba.
En algunos casos, una serie de pruebas completas (ejecuciones completas del procedimiento de prueba), como los ensayos, son parte del método de prueba. Puede ser apropiado especificar en el método de prueba que el promedio de estos ensayos múltiples se considera una prueba y representa un resultado notificable. En este caso, los límites de la variabilidad aceptable entre los ensayos individuales
11 Consulte la sección Precauciones VB para obtener más aclaraciones. 12
El término resultado notificable , tal como se utiliza en este documento, significa un resultado analítico final. Este resultado se define adecuadamente en el
método de prueba aprobado por escrito y se deriva de una ejecución completa de ese método, a partir de la muestra original.
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los resultados deben basarse en la variabilidad conocida del método y también deben especificarse en la metodología de prueba.13 Un conjunto de resultados de ensayo que no cumplan con estos límites debe no ser usado
Estos usos apropiados de los datos de prueba de promediación deben usarse durante una investigación OOS solo si se usaron durante la prueba original que produjo el resultado OOS. b.
Usos inapropiados
Confiar en el promedio tiene la desventaja de ocultar la variabilidad entre los resultados de las pruebas individuales. Por esta razón, todos los resultados de las pruebas individuales normalmente deben informarse como valores separados. Cuando el método de prueba especifique apropiadamente el promedio de pruebas separadas, se puede informar un solo resultado promediado como el resultado final de la prueba. En algunos casos, se informa un tratamiento estadístico de la variabilidad de los resultados. Por ejemplo, en una prueba de uniformidad del contenido de la forma de dosificación, la desviación estándar (o desviación estándar relativa) se informa con los resultados de la prueba de dosis unitaria individual.
El promedio también puede ocultar variaciones en diferentes porciones de un lote o dentro de una muestra. Por ejemplo, el uso de promedios es inapropiado cuando se realizan determinaciones de uniformidad de mezcla/mezcla de polvo o uniformidad de contenido de forma de dosificación. En estos casos, la finalidad de las pruebas es medir la variabilidad dentro del producto, y los resultados individuales brindan la información para tal evaluación.
En el contexto de pruebas adicionales realizadas durante una investigación OOS, promediar los resultados de la prueba original que provocó la investigación con una nueva prueba adicional o Los resultados de remuestreo obtenidos durante la investigación OOS no son apropiados porque ocultan la variabilidad entre los resultados individuales. Confiar en los promedios de tales datos puede ser particularmente engañoso cuando algunos de los resultados son OOS y otros están dentro de las especificaciones. Es fundamental que el laboratorio proporcione todos los resultados individuales para su evaluación y consideración por parte del QU, que es responsable de aprobar o rechazar, por ejemplo, productos farmacéuticos, materiales en proceso (§ 211.22).
Por ejemplo, en un ensayo de un fármaco terminado con una especificación del 90 al 110 por ciento, un resultado OOS inicial del 89 por ciento seguido de resultados adicionales de reanálisis del 90 por ciento y 91 por ciento produciría un promedio del 90 por ciento. Si bien este promedio cumpliría con las especificaciones, 14
los resultados de las pruebas adicionales también tienden a confirmar el resultado OOS original.
Sin embargo, en otra situación con las mismas especificaciones, un resultado OOS inicial del 80 % seguido de resultados de pruebas adicionales del 85 % y 105 % también produciría un promedio del 90 % pero presentaría una imagen muy diferente. Estos resultados no confirman el resultado OOS original, pero muestran una gran variabilidad y pueden no ser fiables. En ambos ejemplos, los resultados individuales, no el promedio, deben usarse para evaluar la calidad del producto.
13 14
Ver nota al pie 11. Al llegar a una decisión de disposición de un lote, es importante que una empresa evalúe si el bajo valor de ensayo puede
proyecto a una falla de subpotencia antes de la fecha de caducidad etiquetada del producto.
10
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2.
Pruebas de valores atípicos
Las reglamentaciones de CGMP exigen que los criterios de control de calidad estadísticamente válidos incluyan niveles adecuados de aceptación y/o rechazo (§ 211.165(d)). En raras ocasiones, se puede obtener un valor marcadamente diferente de los demás en una serie obtenida mediante un método validado. Tal valor puede calificar como un valor atípico estadístico. Un valor atípico puede resultar de una desviación de los métodos de prueba prescritos, o puede ser el resultado de la variabilidad en la muestra. Nunca se debe suponer que la razón de un valor atípico es un error en el procedimiento de prueba, en lugar de la variabilidad inherente en la muestra que se está probando. La prueba de valores atípicos es un procedimiento estadístico para identificar a partir de una matriz aquellos datos que son extremos. El posible uso de pruebas de valores atípicos debe determinarse de antemano. Esto debe escribirse en los SOP para la interpretación de datos y estar bien documentado. Los SOP deben incluir la prueba específica de valores atípicos que se aplicará con los parámetros relevantes especificados de antemano. Los SOP deben especificar el número mínimo de resultados necesarios para obtener una evaluación estadísticamente significativa de la prueba de valores atípicos especificada. Para los ensayos biológicos que tienen una alta variabilidad, una prueba de valores atípicos puede ser un análisis estadístico apropiado para identificar aquellos resultados que son observaciones estadísticamente extremas. La USP describe las pruebas de valores atípicos en el capítulo general sobre Diseño y análisis de ensayos biológicos (USP). En estos casos, la observación atípica se omite de los cálculos. La USP también establece que "el rechazo arbitrario o la retención de una respuesta aparentemente aberrante puede ser una fuente grave de sesgo... el rechazo de las observaciones únicamente sobre la base de sus magnitudes relativas, sin investigar la causa, es un procedimiento que debe usarse con moderación". (USP ).
Para las pruebas químicas validadas con una variación relativamente pequeña, y si la muestra que se está analizando se puede considerar homogénea (por ejemplo, un ensayo de un compuesto de una forma de dosificación del fármaco para determinar la concentración), una prueba de valores atípicos es solo un análisis estadístico de los datos obtenidos. de probar y volver a probar. No identificará la causa de una observación extrema y, por lo tanto, no debe usarse para invalidar el resultado sospechoso. Ocasionalmente, una prueba de valores atípicos puede ser de algún valor para comprender qué tan discordante es un resultado con respecto a un conjunto de datos, pero se puede usar únicamente con fines informativos en el curso de una investigación para determinar la distancia de un resultado con respecto a la media.15 Las pruebas de valores atípicos no tienen aplicabilidad en los casos en los que la variabilidad en el producto es lo que se está evaluando, como para determinar la uniformidad del contenido, la disolución o la tasa de liberación. En estas aplicaciones, un valor percibido como atípico puede ser, de hecho, un resultado exacto de un producto no uniforme. Al utilizar estas prácticas durante las pruebas adicionales realizadas en una investigación OOS, el laboratorio obtendrá múltiples resultados. Nuevamente, es fundamental que el laboratorio proporcione todos los resultados de las pruebas para su evaluación y consideración por parte del QU en su 15
Las pruebas de valores atípicos no deben utilizarse para invalidar los ensayos químicos. Véase Tribunal de Distrito de los Estados
Unidos para el Distrito de Nueva Jersey, EE. UU. v. Barr Laboratories, Inc., et al. Acción Civil Número 92-1744, OPINIÓN, 4 de febrero de 1993.
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decisión de disposición final. Además, cuando la investigación realizada por un laboratorio contratado16 no determina una causa imputable, todos los resultados de las pruebas deben informarse al cliente en el certificado de análisis.
V. CONCLUSIÓN DE LA INVESTIGACIÓN Para concluir la investigación, se deben evaluar los resultados, se debe determinar la calidad del lote y el QU debe tomar una decisión de liberación. Se deben seguir los SOP relevantes para llegar a este punto. Una vez que se ha rechazado un lote, no hay límite para realizar más pruebas para determinar la causa de la falla y poder tomar una acción correctiva. UNA.
Interpretación de los resultados de la investigación
La QU es responsable de interpretar los resultados de la investigación. Un resultado OOS inicial no significa necesariamente que el lote en cuestión falle y deba rechazarse. El resultado OOS debe investigarse y los hallazgos de la investigación, incluidos los resultados de la repetición de la prueba, deben interpretarse para evaluar el lote y tomar una decisión sobre la liberación o el rechazo (§ 211.165). En aquellos casos en los que una investigación haya revelado una causa y se invalide el resultado sospechoso, el resultado no debe utilizarse para evaluar la calidad del lote o lote. La invalidación de un resultado de prueba discreto se puede hacer solo después de la observación y documentación de un evento de prueba que puede determinarse razonablemente que causó el resultado OOS. En aquellos casos en los que la investigación indique que un resultado OOS es causado por un factor que afecta la calidad del lote (es decir, se confirma un resultado OOS), el resultado debe usarse para evaluar la calidad del lote o lote. Un resultado OOS confirmado indica que el lote no cumple con las normas o especificaciones establecidas y debe resultar en el rechazo del lote, de acuerdo con § 211.165(f), y la disposición adecuada. Para investigaciones no concluyentes, en los casos en que una investigación (1) no revela una causa para el resultado de la prueba OOS y (2) no confirma el resultado OOS, se debe considerar completamente el resultado OOS en la decisión de disposición del lote o lote.
En el primer caso (OOS confirmado), la investigación cambia de una investigación OOS a una investigación de falla de lote, que debe extenderse a otros lotes o productos que pueden haber estado asociados con la falla específica (§ 211.192). En el segundo caso (no concluyente), la QU aún podría decidir en última instancia liberar el lote. Por ejemplo, una empresa podría considerar el lanzamiento del producto en el siguiente escenario: Un producto tiene un rango de ensayo compuesto aceptable de 90,0 a 110,0 por ciento. El resultado del ensayo inicial (OOS) es del 89,5 por ciento. Las preparaciones de muestras posteriores a partir de la muestra original arrojan los siguientes resultados de repetición de la prueba: 99,0, 98,9, 99,0, 99,1, 98,8, 99,1 y 99,0 por ciento. Una investigación exhaustiva de laboratorio (Fase 1) no revela ningún error de laboratorio. Revisión de eventos durante
16 La Agencia también recomienda que los informes de investigación de OOS se proporcionen al cliente.
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la producción del lote no revela anomalías ni indicios de variaciones inusuales del proceso.17 La revisión del proceso de fabricación y el historial del producto demuestra que el proceso es sólido. Los siete resultados de superación de la prueba se encuentran dentro de los límites conocidos de variabilidad del método utilizado. Los resultados del lote del monitoreo en proceso, la uniformidad del contenido, la disolución y otras pruebas son consistentes con los resultados de la repetición de la prueba. Después de una investigación exhaustiva, el QU de una empresa podría concluir que el resultado OOS inicial no reflejaba la verdadera calidad del lote. Cabe señalar en este escenario que la investigación de laboratorio minuciosa y original no logró encontrar ninguna causa asignable. Sin embargo, si una investigación posterior concluye que la fuente del resultado OOS fue una causa no relacionada con el proceso de fabricación, en respuesta a esta falla atípica para detectar la desviación del laboratorio, es esencial que la investigación incluya un seguimiento y escrutinio adecuados para evitar recurrencia de los errores de laboratorio que podrían haber llevado al resultado OOS.
Como ilustra el ejemplo anterior, cualquier decisión de liberar un lote, a pesar de un resultado OOS inicial que no ha sido invalidado, debe tomarse solo después de que una investigación completa haya demostrado que el resultado OOS no refleja la calidad del lote. Al tomar tal decisión, el QU siempre debe pecar de precavido.
B.
Precauciones
1.
Promedio de resultados de varias preparaciones de muestras a partir de la muestra original
En los casos en que el procedimiento de prueba requiera una serie de resultados de ensayo (con la intención de producir un solo resultado notificable) y algunos de los resultados individuales estén fuera de rango, algunos estén dentro de las especificaciones y todos estén dentro de la variabilidad conocida del método, la aprobación los resultados no tienen más probabilidades de representar el valor real de la muestra que los resultados OOS. Por esta razón, una empresa debe pecar de precavida y tratar el promedio de estos valores como un resultado OOS, incluso si ese promedio está dentro de las especificaciones. Este enfoque es coherente con el principio descrito en los Avisos generales de la USP de que un artículo oficial debe cumplir con el estándar compendial siempre que se aplique una prueba compendial.18 Por lo tanto, se debe esperar que cada aplicación individual de la prueba oficial produzca un resultado que cumpla especificaciones. 2.
Promedio de resultados de la misma preparación de muestra final
Como se indica en la sección Promedio (IV.C.1.), puede haber casos en los que el método de prueba especifique criterios de aceptación apropiados para la variabilidad y un número predefinido de réplicas de la solución de muestra diluida final para llegar a un resultado. Por ejemplo, un método de prueba de HPLC puede especificar tanto los criterios de aceptación de la variabilidad como que se determine un solo resultado notificable promediando la respuesta máxima de varias inyecciones repetidas consecutivas del mismo
17
Como ejemplo, la evaluación de la variación del proceso determinaría si el equipo, la instalación y el proceso establecidos
se cumplieron los límites de control. 18
USP, Avisos generales, Sección 7.10, "Resultados de pruebas, estadísticas y estándares" establece que "los resultados analíticos observados en el laboratorio (o calculados a partir de mediciones experimentales) se comparan con los criterios de aceptación establecidos para determinar si el artículo cumple con los requisitos compendiales".
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vial de prueba En estos casos, y dado que se cumplen los criterios de aceptación para la variabilidad, el resultado de cualquier réplica individual en sí mismo no debe hacer que el resultado notificable sea OOS. 3.
Resultados dudosos que están dentro de las especificaciones
Un resultado de ensayo bajo, pero dentro de las especificaciones, también debería generar una preocupación. Una causa del resultado podría ser que el lote no se formuló correctamente. Los lotes deben formularse con la intención de proporcionar no menos del 100 por ciento de la cantidad establecida o etiquetada de ingrediente activo (§ 211.101(a)). Esta también sería una situación en la que el resultado analítico cumple con las especificaciones, pero se debe tener precaución en la decisión de liberación o rechazo.19 Al igual que con todas las pruebas analíticas realizadas para evaluar la calidad de un fármaco, se deben conservar todos los registros relacionados con el resultado de la prueba OOS. Se deben mantener registros de los datos completos derivados de todas las pruebas realizadas para garantizar el cumplimiento de las especificaciones y normas establecidas (§ 211.194). C.
Informes de alertas de campo
Para aquellos productos que sean objeto de una solicitud de nuevo fármaco aprobada o de una solicitud de nuevo fármaco abreviada, la normativa exige la presentación en un plazo de 3 días hábiles de un informe de alerta de campo (FAR) de información sobre cualquier incumplimiento de un lote distribuido con alguna de las especificaciones establecidas en una solicitud (21 CFR 314.81(b)(1)(ii)).20 Los resultados de las pruebas OOS en estos productos se consideran un tipo de "información sobre cualquier falla" descrita en esta regulación. A menos que se determine que el resultado OOS en el lote distribuido no es válido dentro de los 3 días, se debe enviar una FAR inicial. Se debe enviar un FAR de seguimiento cuando se complete la investigación OOS.
19
Como se indica en la guía de la ICH para la evaluación de datos de estabilidad Q1E de la industria (2004), “[s]i el valor de ensayo de un lote es
inferior al 100 por ciento de lo declarado en la etiqueta en el momento de la liberación del lote, podría caer por debajo del nivel de aceptación más bajo. criterio antes del final de la vida útil propuesta.” Se deben tomar las medidas apropiadas si los resultados de las pruebas indican que un lote puede caer por debajo de las especificaciones del ensayo antes de su fecha de vencimiento (ver § 211.137 y 211.165). 20
Consulte la guía de la FDA para preguntas y respuestas sobre el envío de informes de alerta de campo de la industria (julio de 2021).
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