FC y FD Con Apunte

 

Psicofarmacología Farmacocinétca - Farmacodinamia Dr. Álvaro Provoste Lecannelier Médico Psiquiatra Programa Progra ma de Especialización en Psiquiatría del Adulto UCSC

 

Principios Básicos de la Farmacología Fármaco: Toda sustancia química propia o ajena al organismo que al ser administrada produce un efecto (terapéuco o tóxico) Farmacocinétca ( FK): Engloba todos los procesos que concurren en el organismo desde la Farmacocinétca (FK): administración del fármaco hasta su eliminación. •

Involucra procesos de: A: Absorción D: Distribución M: Metabolismo E: Excreción Farmacodinamia (FD): Se ocupa del estudio de los mecanismos de acción de fármacos, así como

los efectos que ocasionan. Anidad receptores AcvidadaIntrínseca

Salazar Vallejo. Tratado Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009  

Farmacocinética

 

Farmacocinética •

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Absorción: Paso de vía de administración a la circulación general (único proceso en que fármaco ingresa). Distribución: Salida del fármaco desde la circulación general a todos los tejidos (incluido tejido blanco). Proceso dinámico en equilibrio. Metabolismo: Proceso de biotransformación del fármaco, algunos no lo sufren.

Eliminación: Proceso de salida del fármaco o metabolitos.

Rang & Dale. Farmacología.  

Conceptos Básicos en Farmacocinética Farmacocinética

 

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Lag me es el empo de latencia: entre que el fármaco se ingiere o entra y empiez empiezaa a entr entrar ar a la cir circulación. culación. Curva absorción ascendente desde que máxima comienzac max. a entrar a la circulación hastafase que 1: alcanza la concentración T max: tpo en q se alcanza la concentración máxima.

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Reduccion 50 % en la concentración del medicamento, vida media.

 

Absorción •

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Vías de administración: Existe absorción cuando fármaco se administra vía extravascular (no (no hay absorción en adm EV) V.O IM Para Absorción, fármaco debe atravesar atravesar SC membranas biológicas SL Rectal Biodisponibilidad: es % relavo de medicamento que entra y que actúa. Solo por via ev es 100% Otras vías nunca es 100% Velocidad de Absorción: Reejada en Área ascendente de la curva (CMAX/TMAX)

A mayor velocidad de Absoción: Menor empo de latencia, efecto más intenso por mayor CMAX y Efecto más duradero, porque se demora mas en bajar desde la parte mas alta de la curva.

 

Factores que influyen en Absorción Absorción Propios del fármaco 1. Solubilida Solubilidad: d: Liposolubil Liposolubilidad idad = a la Car Carga ga elé eléctric ctricaa polar vvss Hidr Hidrosolu osolubles. bles. LLas as molé moléculas culas q no están ionizadas ionizadas son mas liposolubles (las mb son fosf fosfolípidos), olípidos), pasan mas fácil a través través de las membranas y se absorben mejor. 2. Tamaño de Dosis: A may mayor or dosis absorción absorción más rrápida ápida (Δ). Los psicofá psicofármacos rmacos en ggeneral eneral son liposolubles que se absorben mediante difusión pasiva (simple) (leyes (leyes de concentración), si en el comp intraluminal GI hay hay mas concentración de fármacos y en la circulación hay menos va a pasar mas rápido si hay un delta mas grande. Intoxicado con dosis mas alta va a tener una concentración plasmáca mas alta y se va a alcanzar en menos empo. •

3. Disociación Disociación (pk (pkA): A): Impor Importan tante te en fármacos fármacos que son Ac/B Ac/Bases ases Débiles Débiles (difunde (difunde versión versión no ionizada) 4. Forma Forma Fa Farmac rmacéuc éuca: a: Princ Principio ipio Acv Acvo o + Excip Excipient ientes es o Vehícu Vehículo lo Ej: Jarabes se absorbe mas ráp rápido ido que… Suspensión … Cápsula …. Comprimido … Grágeas Grágeas

 

Factores que influyen en Absorción Absorción Propios de la vía 1. Super Supercie cie de Absorción: Absorción: A may mayor or,, mayor mayor velocid velocidad ad de absorc absorción. ión. •

2. Irrig Irrigación ación de TTejido: ejido: A m may ayor or,, mayor mayor velocid velocidad ad de absorció absorción n 3. pH pH:: rel relac acio iona nado do co con n pK pKA A

 

Absorción •

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La mayoría de psicofármacos se administran V.O. debido a alta liposolubilidad y bajo tamaño.

Atr Atraviesan de aviesan Flick: barreras biológicas mediante difusión pasiva siguiendo Ley “Aumento de velocidad para atravesar barreras barreras biológicas mientras más” 1. Pequeña 2. Liposoluble 3. Δ C Co oncen enttración •

 

Biodisponibilidad % de dosis que llega inalterada desde vía de administración hasta circulación sistémica Depende de vía de administración Ej: EV: 100% (no hay absorción)

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V.O: Más factores que reducen la biodisponibilidad Biodisponibilidad (AUC V.O cm2 / AUC EV cm2) Diazepam V.O: 100% Imipramina V.O: 40% •

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Causas de baja biodisponibilidad V.O. Poco liposoluble Complejos con alimentos en TGI Destruído en TGI (HCl, Ez, Bacterias) Primer Paso Hepáco: Circ. Porta-Hepáca: Biotransformación antes de circ. Sistémica.

 

Biodisponibilidad •

¿Por qué puede bajar biodisponibilidad V.O?

1. Aumen Aumento to de molid molidad ad G-I (no al alcanz canzaa a es estar tar en co conta ntacto cto con con las las mb). 2. Aumen Aumento to d dee ac acvidad vidad de Ez Biotr Biotransf ansformado ormadores res (ej: IInducc nducc Cyp 450). 3. Dif Difer erent entee Man Manuf ufact actur uraa “B “Bioeq ioequiv uivale alent ntes” es” Bioequivalencia: Equivalente Equivalente Farmacéuco no implica igual ecacia y seguridad (diferencias en absorción, disolución) •

 

Bioequivalencia •

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Innovador: Primero en el mercado, patentado y registrado con estudios clínicos. Generalmente los únicos con evidencia terapéuca garanzadas. garanzadas. Estudio clínico-farmacol clínico-farmacológico ógico Efecvidad terapéuca garanzada Genérico: Aparece cuando vence la patente(en EEUUes por 10 años). Bioequivalencia demostrada Similar o Copia: Se registra sin estudios de bioequivalencia Genérico de Marca: Copia/similar con nombre comercial. Bioequivalencia: Estudios de biodisponibilidad in vivo, la cruva ene que ser igual o muy parecida y llegar a la misma cmax y t max. Mismo fármaco, dosis y forma farmacéuca Misma CMAX, TMAX y Biodisponibilidad.

 

Sistemas de Liberación prolongada •

Pretenden reducir tomas/día, prolongar tmax, prolongar efecto de fármacos y reducir ram al reducir CMAX. Todos los con vida media 24

horas se dejan 1 vez. Ej: Venlafaxina

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Melfenidato Queapina Lio

 

Distribución Proceso de distribución del fármaco a diferentes tejidos mediante la circulación sistémica. Proceso de difusión depende de: 1. Proporción Proporción unida unida a Pro. Pro. Plasmátc Plasmátcas as (y anidad): anidad): Fracc Libre/ Unida a Proteínas Solo Fracc. Libre es capaz de connuar con procesos farmacocinécos. •

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Proceso Dinámico, Compevo Compevo:: Fuente de posibles interacciones (ej: AV) Reducción Cp Proteínas: Aumento de Fracc Libre del Fármaco (toxicidad) hipoalbuminemia por ej en adultos mayores, desnutrición. Baja anidad a sios de unión de Prot. Plasmácas: Aumenta Aumenta eliminación y mayor fracción libre y su eliminación es mas rápido. Tb si el órgano esta poco irrigado llega menos. Albúmina: Ácidos débiles Alfa-1-glicoproteína ácida: Bases débiles (ADT, AP) 2. Capaci Capacidad dad de alca alcanza nzarr ejido ejidoss diana diana (Flujo sanguíneo FS, Proteínas sulares que son capaces de unir ese medicamen medicamento.) to.) -

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3. Propie Propiedad dades es sico-q sico-quím uímica icass del fárma fármaco co (mismos principios que absorción… liposoluble,

pequeño peso molecular)

Salazar Vallejo. Tratado Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009  

Volumen de Distribución •

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Valora la capacidad de un fármaco para distribuirse por el organismo Vd (L/Kg): Dosis x Biodisponibilidad/Con. Biodisponibili dad/Con. pl

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A mayor Vd, fármaco se distribuirá mejor en tejidos. Es mas liposoluble. Mayoría de psicofármacos ene Alto Vd por carácter lipolico, lipolico, y parte importante quedará retenido en comparmiento graso. graso . Es muy relevante en las drogas, la marihuana es muy lipolica lipol ica puede estar en concentración hasta un mes dp por las reservas en tejido graso. Tb pasa con LSD (pueden pasar años y tener nueva

experiencia, por reservas grasas.) Condiciones en que se reduce agua corporal pueden aumentar Cp de fármacos hidrolicos, xq se distribuyen en sistema acuoso. Ej: Lio (vómitos, ebre, diarrea, AM, reduce contenido acuoso y aumenta la litemia e •

intoxicarse. intoxicars e. )

Salazar Vallejo. Tratado Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009  

Modelos Compartimentales Compartimentales •

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Monocompartmenal: Fármacos se distribuyen homogénea e inmediatamente

en 1 comparmiento (central), integrado integrado por Circulación Sistémica Sistémica + Órganos muy vascularizados (Cerebro, Corazón, Corazón, Hígado, Riñones, etc). Eliminación se produce a velocidad constante (Constante de Eliminación Ke) Bicompartmenal: Fármacos pasan a Comparmento central y luego se distribuyen rápidamente rápidamente a otros comparmentos (periféricos), compuestos por tejidos menos vascularizados que cumplen función de reservorio (ej: tej. Lipídico) Equilibrio entre comparmientos es dinámico. Barreras Biológicas: BHE, BP … seleccionan los componentes capaces de atravesar. Son relavas, no absolutas

Salazar Vallejo. Tratado Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009  

Barrera Placentaria •

Determinantes del paso a través de la placenta.

1. Un Unió ión n a pr prot oteí eína nass p pla lasm smá áca cass 2. Peso Molec ecu ular 3. Liposolubilidad 4. FS Placentario 5. Per erío íodo do d dee Ge Gest stac ación ión:: p por orqu quee la placenta está mas o menos vascularizada

 

Barrera Hematoencefálica (BHE) SNC protegido para evitar entrada de tóxicos (fármacos) Bajo nivel de Permeabilidad Células endoteliales: Tight Juncons (prot. MEC) Astrocitos (procesos astrocitarios) células cerebrales no nerviosas. Pericitos Transportadores Polares Pero, SNC muy vascularizado y Psicofármacos muy liposolubles, permite amplia distribución No Liposolubles: Sistemas Transporte (Lio: Pasivo / L-Dopa acvos)

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Salazar Vallejo. Tratado Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009  

Barrera Hematoencefáli Hematoencefálica ca Zonas del SNC no protegidas por BHE 1. Emin inen enci ciaa Med edia ia

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2. Órg Órgan ano o subc subcom omis isur ural al 3. Área P Po ostrema 4. Epísis Destaca Área postrema: Quimiorreceptores vómito. A mayor edad: Se debilita BHE (importancia clínica, ej: Lio) Va perdiendo funcionabilidad y por lo tanto hay que regular las concentraciones.

Salazar Vallejo. Tratado Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009

 

Metabolismo •

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Metabolismo y Excreción son los mecanismos básicos de eliminación de drogas del organismo Mayoría de psicofármacos son lipolicos: Deben ser ransformados

para eliminación, para salir por la orina .

Metabolismo genera metabolitos: Principalmente inacvos pero a veces acvos. Importante Ej: Codeína Morna   Tamoxifeno Endoxifeno Hígado: Principal ubicación de sistemas enzimácos •

Salazar Vallejo. Tratado Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009  

Metabolismo Reacciones de Fase I/Funcionalización: Se añaden radicales. Puede generar metabolitos acvos. Sistema Cyp450 Mediante procesos de Oxidación, Reducción, Hidrólisis •

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Reacciones de Fase II/Conjugación: Se produce conjugación del fármaco. Solo genera metabolitos inacvos Ej: Glucuronización, Aminación, Melación/Acelación

Salazar Vallejo. Tratado Tratado de Psicofarmacología 2da edición. Editorial Médica Panamericana 2009  

Citocromo p-450 (Fase I) •

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Principal sistema enzimáco metabolizador de fármacos (90% drogas en clínica) Estan ubicadas en Mitocondrias y RE, fundamentalmente hígado. Formado por

1. Hem Hemopr oprote oteína ína (Cy (Cyp45 p450): 0): Une y ced cedee O2 aall fárma fármaco. co. 2. Flav Flavopr oproteína oteína (Cyp (Cyp450 450 Redu Reductas ctasa): a): FFacilit acilitaa oxigena oxigenación ción mediante mediante transporte de electrones de NADPH al complejo Cyp450.

 

CYP 1 A2 (4% fármacos) SUBSTRATOS

INDUCTORES

INHIBIDORES

Cafeína

Cafeína

Paroxena

Clozapina (mayoría)

Cigarrillo

Ciproaxacino

Fluvoxamina (parcial)

Omeprazol

Eritromacina

Haloperidol (parcial)

 

Fluvoxamina (potente)

Mirazapina (parcial)

 

Jugo de Uva

Olanzapin Olanzapina a (parcial)

 

Teolina

 

Triciclicos

 

Verapamilo

 

Silva H. Manual de Psicofarmacología Clínica. 2da edición. Clínica Psiquiátrica Universitaria 2016  

CYP 2D6 (30% fármacos) SUBSTRATOS Propanolol Clofernamina Clorpromacina Codeina (o morna) Haloperidol Paroxetna Risperidona Tioridacina Tramadol Trazadona Triclclicos   Tamoxifeno Dulxetna Venlafaxina

INDUCTORES

                           

Potentes

INHIBIDORES

Fluoxena Noruoxena Paroxena

Moderados Citalopram Escitalopram Clorpromacina bupropion duloxena Tioridacina Sertralina (en dosis mayores de 100 mg/dia)

Silva H. Manual de Psicofarmacología Clínica. 2da edición. Clínica Psiquiátrica Universitaria 2016  

CYP 3 A4 (50% fármacos) SUBSTRATOS  

INDUCTORES

INHIBIDORES

Amiodorona Benzodiacepinas (excepo el Lorazepam)

Carbamacepina Corsol

Fluconazol (fuerte) Ltraconazol (fuerte)

Bloq. De canales de Calcio Carbamacepina  Etnilesrad Etnilesradiol iol

Dexametazona Fenitoína Prednisona

Ketoconazol (m (moderado) Macrólidos (fuerte) Fluoxena (a través de metabolito

Cialopram Clozapina Codeina Cortsol Fluoxetna iraconazol Keoconacazol Lidocaína Loraadina Macrólidos (eriromicina y clariromicina)

                   

Omeprazol

 

Potentes

noruoxena) Moderados Fluvoxamina (moderada) Triciclicos (moderados)

Quetapina Zolpidem

   

 

Diferencias Metabólicas •

Polimorsmos genétcos son la principal causa de diferencias meabólicas interpersonales

Minoría de la población se comporta como metabolizadores lentos: Requieren menos dosis, más RAM Ej: Hipoacvidad 2D6: 5-10% caucásicos. caucásicos. •

Sujeos con duplicaciones genétcas ocasionalmente producen mayor producción enzimáca:

Metabolizadores Ultrarrápidos (menor respuesta clínica, menor dosis, menos rams) •

Oros facores

1. 2. 3. 4. 5.

Edad (AM: pr prolonga olonga m metabolismo etabolismo Fase I puesto que los citocromos empiezan a fallar) Inu Inuen enci cias as hor hormo mona nale less Género Fac act. t. D Del el Hu Hués éspe ped d Dieta

6. Etnia Etnia (ej: red reducci ucción ón de m metab etabolism olismo o de OH en en asi asiác ácos) os)  

Fase II •

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Metabolismo de fase II compuesto por transferasas Objevo es generar metabolitos inacvos hidrosolubles para posterior eliminación

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Enzimas de fase II Sulfotransferasas

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UDP Glucurunil-Transferasa (ej: LMT) metaboliza lamotrigina

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Glutaón-S-Transferasa (intoxicación por paracetamol) N-Acel-trasnferasa Meltrasnferasas Reducasas (ej: OH-Deshidrogenasa, OH-Deshidrogenasa, Aldehido-Deshidrogena Aldehido-Deshidrogenasa) sa) blanco clínico del disulram.

 

Excreción •

Principal órgano responsable de excreción de fármacos es el Riñón.  Riñón.  Sistema Biliar contribuye y en mucho menor medida: Pulmones, leche materna y saliva.

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Renal:

1. Mediante Filtración Glomerular: Fracción Libre del fármaco pasa a sistema de eliminación renal: 20% Durante trayecto por túbulos renales parte del fármaco ltrado es reabsorbido. Proceso depende de ph urinario 2. Secreción Tubular (acva o pasiva): 80%

 

Excreción •

Alteraciones de función renal reducen eliminación de fármacos.

Ej: ERC, Edad Especialmente relevante con fármacos hidrolicos (ej: Lio)

 

Tiempo vida 1/2 Eliminación •

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T1/2e: Velocidad en que Cp se reduce en 50% Velocidad   Depende de Clearence del fármaco y de su capacidad de distribución.

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Elemento importante porque determina posología T1/2E: Mayor a 24 hrs: Innecesario Ej: Lio •

Steady State (Equilibrio Estable): se alcanza este equilibrio cuando Candad de fármaco

eliminado es similar a dosis administradas. SS: 5-10 t1/2e Ej: Lio, AV, CBZ: Aprox. 1 semana •

Nota: Cp conable solo en SS.

 

Cinéticas de Eliminación •

Lineal, Orden 1 o Independiente de Dosis: Fármaco

se elimina en proporción constante de concentración plasmáca/empo Ej: Mayoría de psicofármacos, Lio •

No Lineal, Orden 0 o Dependiente de Dosis:

Eliminación de candad ja de fármaco, independientemente de dosis. Ej: Algunos ISR (Fluoxena, Paroxena) Cinéca Mixta: Orden 1 que se satura, uno de 1er orden puede transformase a orden 0. Cuando el mecanismo de eliminación se satura, la

cinéca de orden cero elimina menos fármacos y puede ser peligroso en las intoxicaciones.  

Que saber de farmacocinética. farmacocinética. •

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Porque es importante los metabolitos de los citocromos Porque es importante la cinéca de eliminación. Saber lo clínicamente relevant relevante. e.

 

FARMACODINAMIA

 

Farmacodinamia •

Parte de la farmacología que se ocupa del estudio de mecanismos de acción de fármacos, así como los efectos que estos ocasionan. Cuando ya están en el organi blanco.

Efectos de fármacos pueden ser 1. Terap erapééuco ucoss 2. No des desea eados dos/Co /Cola late tera rale less •

Mecanismos de Acción Enzimácos: ej. IMAO, Disulram Moléculas Transportadoras: ej. Andepresivos Canales Iónicos: ej. BZP, AC •

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Oro mecanismo de acción el mas imporane ???? NO ENTIENDO Q DICE

 

Interacciones Fármaco-Receptor  Fármaco-Receptor  •

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Especicidad: Capacidad discriminava entre moléculas. Anidad: Grado de atracción y unión entre fármaco-receptor especíco. Generalmente uniones reversibles

Ej: Puentes H, van der Waals, Enlaces Iónicos Luego de período de unión el fármaco se separa de receptor: Kd (Constante de Disociación ) Acvidad Intrínseca Agonistas Agonista Parcial Antagonistas Agonista Inverso Parcial •

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Agonista Inversos

 

Actividad Intrínseca • •

Agonisa Toal: Anidad x por receptor y es capaz  

de acvarlo generando respuesta biológica al 100%. ej: Dopamina, llega al receptor (r-D) y lo acva. BZP r-BZP esta en el canal de cloro y este canal se abre. •

Anagonisa : Anidad x y no ene acvidad

intrínseca (no genera respuesta biológica): 0% Ej: AnPsicot (r-D)desplaza a la dopamina. Flumazenil es mas an al receptor receptor q la bzd bzd por eso lo desplaza para que deje de actuar.(r-BZP).

 

Actividad intrínseca Agonisa Parcial: Posee anidad por receptor pero mayor al agonista (si esta

el agonista lo desplaza) y es capaz de acvarlo, pero generando respuesta biológica menor 100%. Tiene act intrínseca. Ej: Aripiprazol (r-D) llega al receptor de dopamina y desplaza a la dopamina. Pero si hay mucha dopamina x ej como en la psicosis, se va a comportar como agonista. En presencia de Agonista: se va a comportar como Antagonista, porque lo desplaza pero actúa como modulador, genera un efeco, menor que el del agonista. Sin presencia de Agonista: Agonista menor a Agonista Total. Lo acva pero

menos que el agonista.  

Actividad intrínseca Agonisa Inverso: Anidad x pero efecto desencadenado

es opuesto al del Agonista. No se usa en clínica. Ej: r-BZP (Receptor acoplado a Canal de Cl) Agonista: BZP Antagonista: Flumazenil, canal vuelve a su estado normal Agonista Parcial: Abecarnilo, act menor al agonista total. Depende si le hemos dado o no el Agonista Inverso: Dimelmetoxicarbonil-β-carbolina

 

Modulación Alostérica •

 Fenómeno descrito en receptores con 1 locus de unión, en que uno de ellos regula la acción de otro.

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Ej: BZP (PAM: Posive Alosteric Modullator)