Farmakologija I Parcijala

FARMAKOLOGIJA

UVOD

Farmakologija potiče od grčke riječi farmakon- lijek i latinske riječi logia- nauka To je nauka o supstancama koje reaguju sa živim sistemima posredstvom hemijskih procesa, posebno vezanjem za regulatorne molekule čime se postiže aktivacija ili inhibicija određenih procesa u organizmu.

UVOD

- medicinska farmakologija ( profilaksu, dg, i th) - klinička farmakologija ( praktična primjena lijekova)

UVOD

Farmakologija se pominje kao naučna disciplina sredinom 19 stoljeća ( zasnovana na eksperimentisanju)

Mnogo prije toga korišteni su biljni lijekovi, pisane su farmakopeje Robert Boyle- postavio osnove hemije kao nauku :knjiga A Collection of Choice RemediesKolekcija odabranih lijekova, 1692 (mješavine)

UVOD

1858 Virchov iznosi ćelijsku teoriju Strukturna formula prvi put je prikazana 1868 1878 Paster otkriva bakterije kao uzrok bolesti. U tom vremenu farmakologija se bavila isključivo proučavanjem biljnih ekstrakata ( hinin, digitalis, atropin efedrin, strihinin) itd.

UVOD

Početkom 20 vijeka započinje revolucija u farmaceutskoj industriji. Pojavljuju se novi lijekovi ( barbiturati, lokalni anestetici).

Nobelovac Paul Ehrlich (1909) otkriva da neka jedinjenja arsena se mogu primjeniti u liječenju sifilisa- započinje era antimikrobne terapije. Otkriće sulfonamida 1935

UVOD

Razvoj penicilina nakon Drugog svjetskog rata, a čemu je doprinjeo svojim radom A. Fleming Koncept “receptora” za hemijske medijatore uveo je Langley 1905, a to je imao veliki uticaj na otkriće lijekova i terapiju. Razvoj farmaceutske industrije

Nijedna druga biohemijska “ologija” nije tako slična Mamonu ( simbol pohlepe)

UVOD

● Sve do prije kratkog vremena vladalo je mišlje-ije da je dijagnosticiranje bolesti nauka, a farmakoterapija samo veština (art).

● Svaka farmakoterapija mora biti objektivno procenjena, tj. zasnovana na svim postulatima savremene nauke .

UVOD

● Tri bitna faktora čine okvir racionalne farmakoterapije: ● -poznavanje bolesti, ● -poznavanje bolesnika I ● -poznavanje lijeka.

UVOD

● Poznavanje bolesti podrazumjeva korišćenje već stečenih medicinskih i specijalističkih znanja. ● Cilj je održavanje visokih profesionalnih standarda, a ljekaru je neophodno upoznavanje sa najnovijim saznanjima u njegovoj profesiji.

UVOD

● Poznavanje bolesnika je bitan faktor za uspjeh farmakoterapije. ● Poznavanje lijeka je sine qua non savremene racionalne farmakoterapije. To je uslov da se izabere i primjeni „pravi lijek, u pravo vreme, u pravoj dozi"

UVOD

● Racionalnim se može smatrati samo izbor lijeka za koji je sigurno dokazano da ima terapijsko delovanje i da je štetan samo u onoj mjeri u kojoj neće pogoršati već postojeću bolest.

UVOD

● Ukoliko takvog lijeka nema, onda je bolje i ne propisivati lijek! ● U medicinskoj praksi je moguće da savjet ljekara može vrijediti više nego loše izabrani lijek!

UVOD

● Racionalan farmakoterapijski postupak zahtjeva kvantitativnu procjenu dejstva lijeka i kritičku ocjenu ispoljenog dejstva.

● Poboljšanje bolesti poslije primjene ljekova ne mora automatski da znači da je posljedica djelovanja lijekova..

UVOD

● Dobro je poznato da mnoge bolesti imaju tendenciju ka samoizliječenju, pa je moguće da placebo komponenta dejstva lijeka bude bitna za „uspjeh" farmakoterapije

UVOD

●

Kako izabrati pravi lijek?

UVOD

●Prilično jednostavno: znanjem!

UVOD

● Na taj način farmakoterapija postaje nauka. ● To za ljekara nameće obavezu stalnog praćenja novosti u nauci o lijekovima i eventualne promjene stavova prema već poznatim lijekovima. Bitan je karakter izvora iz kojih se crpe nova znanja.

UVOD

● Daleko su pouzdaniji udžbenički i monografski podaci o lijekovima od onih koje nudi farmaceutska industrija.

● Farmaceutska industrija vrlo često nudi podatke o tzv. novim lijekovima koji skoro po pravilu ne sadrže podatke kontrolisanih studija o mjestu tog novog lijeka u postojećim farmakoterapijskim postupcima i shemama.

UVOD

● Novi lijek ne mora da bude i bolji od već postojećih, ali je uvek skuplji! Za ljekare koji ne raspolažu uslovima za kritičku procenu dejstva lijeka bolje je nikad ne biti prvi koji će upotrebiti novi lijek, ali ni poslednji koji će napustiti već opsoletni lijek

● Optimalno je poznavati sve lijekove. Ali, ako to već nije moguće, onda je najpouzdanije napraviti izbor oprobanih i provjerenih lijekova za domen svoje specijalnosti ili za domen opšte medicinske prakse.

● Iskustva u svetu, kao i sugestije SZO, ukazuju da se racionalna farmakoterapija može obavljati na zadovoljavajući način sa 100 do 250 dobrih i provjerenih lijekova.

UVOD

● Komplijansa (pridržavanje) je stepen do koga bolesnici izvršavaju instrukcije lekara za terapju. Poznata su četiri glavna razloga za odsustvo komplijanse:

UVOD

1. Kada bolesnik uopšte ne uzima lijek koji mu je propisan. Za ovo ima više razloga od strane bolesnika, a jedan od njih je što lijek može biti i vrlo skup.

UVOD

● 2. Kada bolesnik ne uzima lijek onako kako je propisano. Pri ovome su moguće pogrešne doze, pogrešna frekvencija uzimanja, pa čak i pogrešan način uzimanja.

UVOD

● 3. Kada bolesnik povremeno prestaje sa uzimanjem lijeka. Ovo daleko najčešće nastaje kada se : bolesnikovo stanje poboljša, ili kada je potrošena količina propisanog leka.

UVOD

● 4. Kada bolesnik sam sebi određuje lijek, obično prema nekom uzoru uz okoline

UVOD

● Odsustvu komplijanse doprinosi više faktora kao na primjer bolest bez izrazitih simptoma ● (hipertenzija) ; Ili u drugim slučajevima simptomi! vrlo snažni (artritis), pa bolesnik stalno mjenja lijkove očekujući da će slijedeći biti bolji i jači.

UVOD

● Kompliansa je dobra ako se lijek uzima jedanput dnevno, ali je obično loša kada se lijek uzima više puta dnevno u određenim vremenskim intervalima.!

● Uspeh terapije se može očekivati samo ali komplijansa bolesnika dobra.

UVOD

Farmakologiju čine sljedeće discipline: ● Opća farmakologija (farmakodinamija, farmakokinetika, farmakogenetika,farmakografija i farmakoterapija) ● Specijalna farmakologija(proučava grupe lijekova i specifične lijekove)

UVOD

● Klinička farmakologija (vrši istraživanja lijekova na zdravim i bolesnim ispitanicina, primjenjujući metode iz opće farmakologije) ● Toksikologija ( trovanja lijekovima i otrovima)

Opća farmakologija

Bavi se promjenama koje nastaju primjenom lijekova (farmakodinamske i farmakokinetičke) Farmakodinamika ( istražuje mehanizme djelovanja lijekova, promjene u funkcioniranju organizma, kako dovodi do poboljšanja, neželjene efekte i dr.) Farmakokinetika ( sudbina lijeka u organizmu- počev od ulaska lijeka u oraganizam (sa mjesta primjene), daljnje biohemijske promjene ( biotransformacija) do odstranjivanja iz organizma.

FARMAKODINAMIJA (UVOD)

(djelovanje lijeka na organizam i njegove funkcionalne sisteme)

–

Lijek- promjene fizioloških funkcija, biohemijskih procesa (promjene određenih struktura).

–

Efekat lijeka- sve promjene koje izaziva određena doza lijeka

FARMAKODINAMIJA (UVOD)

Promjene: lokalno djelovanje ( na mjestu primjene) sistemsko djelovanje (nakon apsorpcije i distribucije lijeka)

FARMAKODINAMIJA (UVOD)

Terapijski efekt većine lijekova je rezultat njihovog sistemskog dejstva na funkcije organa i sistema. Karakter ovog dejstva je različit. Neki lijekovi u terapijskim dozama slimulišu funkcije, drugi ih slabe u manjem ili većem stepenu.

FARMAKODINAMIJA Specifičnost djelovanja lijekova Dejstvo lijeka je vrlo specifično, što znači da se temelji na jednom, vrlo određenom tipu reakcije sa osjetljivom stanicom ili drugim biološkim sistemom. Specifičnost ove reakcije određena je strukturom lijeka i aktivnim dijelom stanice sa kojom lijek reaguje.

FARMAKODINAMIJA

Selektivnost djelovanja U većini slučajeva djelovanje lijeka je više ili manje selektivno, tj. zahvata samo jednu vrstu stanica, dok na druge stanice i strukture djeluje slabije ili nema uticaja. Selektivnost je ne samo karakteristično svojstvo lijeka već je od važnosti za njegovu primjenu u terapiji.

FARMAKODINAMIJA Selektivnost je ne samo karakteristično svojstvo lijeka već je i od važnosti za njegovu primjenu u terapiji. ● anestezija Selektivnost djelovanja je od posebnog značaja u hemoterapiji. Ovdje se očekuje od lijeka da u organizmu bolesnika uništi stanice koje su uzrok bolesti (bakterije, protozoe, stanice raka), a da pri tom ne ošteti stanice čovjeka. To se omogućava za hvaljujući razlikama u strukturi i funkcijama parazitskih i normalnih stanica). (Primjer: penicilin je veoma toksičan za mnoge patogene bakterije, ali nema uticaja na stanice humanog organizma).

FARMAKODINAMIJA Glavna i neželjena djelovanja lijekova Pored glavnog dejstva, koje je najvažnije za terapiju, svaki lijek ispoljava i niz drugih farmakoloških dejstava, koja mogu bili izražena u manjem ili većem obimu. Ova popratna dejstva su neodvojivo povezana sa specifičnim mehanizmom dejstva i, u većini slučajeva, predstavljaju neželjena dejstva lijeka.

FARMAKODINAMIJA

Generalno, selektivnost određenog djelovanja zavisi od primenjene doze lijeka. Terapijski korisna dejstva se javljaju pri malim dozama, dok pri većim dozama nastupaju neželjeni efekti lijeka. Oni su ponekad vrlo izraženi i mogu znatno ograničiti terapijsku efikasnost lijeka i njegovu kliničku korisnost. Stoga je razmak između doza koje prouzrokuju željena i neželjena dejstva presu dan za terapijsku vrijednost lijeka. Ovaj razmak doze se naziva terapijskom širinom lijeka.

Vrste terapije

Kauzalna ili etiološka terapija (dejstvo lijeka usmjereno na sam uzrok bolesti). (Primjer: primjena antimikrobnih lijekova u liječenju sistemskih infekcija. Ova oblast terapije naziva se hemioterapijom).

Simptomatska terapija (mnogi lijekovi ne utiču na osnovni poremećaj u bolesti, ali uspješno otklanjaju simptome i znake bolesti (bol, kašalj, groznica itd.)

Supstitucijska terapija ( unošenje supstancija koje organizmu nedostaju ili su prisutne u nedovoljnoj količini). (Primjer: liječenje oboljenja koja se zasnivaju na nedostatku vitamina i hormona)

Mehanizam djelovanja Receptori Receptori su strukturno specifična mjesta na površini stanice (ili u samoj stanici) za koja se vezuju molekule lijeka čiji prostorni raspored atoma i funkcionalnih grupa odgovara prostornoj strukturi receptora. Po svom sastavu, receptori su najčešće proteini, ali to mogu bili i nukleinske kiseline.

Regulacija receptora Receptori ( regulatorna i homeostatska kontrola) Produženo prisustvo agonista («lijek koji aktivira receptor») na receptorima prouzrokuje njihovu nishodnu regulaciju, tj. smanjivanje njihovog broja i afiniteta. S druge strane, produženo delovanje antagonista na receptorima prouzrokuje njihovu ushodnu regulaciju, tj. povećanje broja i afiniteta receptora.

Ovo pokazuje da receptori nisu nepromenljive i jednom zauvijek date strukture (njihov broj i afinitet se može menjati u zavisnosti od fizioloških potreba, ali i pod djelovanjem lijekova). (primjer: u liječenju astme se dešava da djelovanje adrenergičkih bronhodilatatora- slabi = terapijska aktivnost ↓) uvesti kratkotrajni odmor od lijeka (drug holiday), ili glikokortikoidi

Interakcija lijek

- receptor

● U većini slučajeva molekule lijeka vezuju se za receptor slabim hemijskim vezama, kao što su vodonične, jonske ili apolarne veze

Reakcija između lijeka i receptora = reverzibilna. (toksične supstance, vezuju se za receptore čvrstim, kovalentnim vezama = ireverzibilno djelovanje – primjer: ciklofosfamid čvrsto se veže za oba lanca DNK i na taj način pokreće niz procesa u stanici = farmakološkog efekta.

Interakcija se od vija sledećim redom: lijek + receptor → kompleks lijek/receptor ↓ stimulus ↓ efekt

Svojstvo lijeka da aktivira receptor i izazove efekat je izraz njegove efikasnosti ili djelotvornosti. Efekat lijeka se ispoljava depolarizacijom stanične membrane: ● (što je istovremeno praćeno promjenom razdražljivosti stanice), ● kontrakcijom ili relaksacijom mišića, ● pojačavanjem ili slabljenjem sekrecije, ● aktivacijom ili inhibicijom enzimske aktivnosti, ● promjenama u metabolizmu itd.

POSLJEDICE VEZIVANJA LIJEKA ZA RECEPTOR

Interakcija između lijeka i receptora manifestira se na jedan od slijedećih načina: ● Interakcija između lijeka i receptora generira stimulus, koji zatim prouzrokuje odgovarajući efekt. U takvom slučaju se kaže da lijek djeluje kao agonist. ● Interakcija ne generiše slimulus, pa se zbog toga ne javlja bilo kakav efekt. Međutim, u ovakvom slučaju je receptor zauzet, pa je time onemogućeno djelovanje agonista. Takvi lijekovi se nazivaju antagonisti.

● Dva lijeka imaju afinitet za isti receptor, ali pri tom jedan od njih ima veći afinitet od drugog. Onaj koji ima veći afinitet je zbog toga agonist-antagonist, jer istovremeno djeluje kao agonist, ali i sprječava djelovanje drugog agonista. ● Ako se poslije vezivanja lijeka za receptore ne javlja bilo kakav stimulus, niti bilo kakav efekt, onda se govori o nijemim receptorima. Tipičan primjer takvog vezivanja je vezivanje lijekova za proteine plazme.

KOMPETETIVNI I NEKOMPETITIVNI ANTAGONIZAM

Dejstvo specifičnih antagonista se zasniva na principu kompeticije (konkurencije) sa agonistom za isti receptor. Ova vrsta antagonizma se naziva kompetetivnim antagonizmom (antagonist se reverzibilno vezuje za receptor i stoga se može potisnuti ako se poveća koncentracija agonista).

Primjer: d-tubokurarin (alkaloid kurarea) prouzrokuje paralizu skeletnih mišića (vezuje se za acelilholinske receptore na motornoj ploči); i tako onemogućava vezivanje acetilholina koji se oslobađa na završecima motornih nerava. Ovaj efekt d-tubokurarina može se u potpunosti suzbiti povećanjem koncentracije acetilholina na motornoj ploči (primjenjuje se neostigmin koji inhibira aktivnost acetilholin-esteraze i tako sprečava brzo razlaganje acelilholina).

Nekompetitivni antagonizam. - Mehanizam ove vrste antagonizma nije dovoljno objašnjen. Antagonist se najvjerovatnije čvrsto veže za receptor, pa agonist ne može da ga potisne, čak i da je prisutan u velikoj koncentraciji. Druga mogućnost je da antagonist ne blokira sam receptor, već djeluje na neku od onih reakcija koje nastaju poslije aktivacije receptora i dovode do efekta.

JONSKI KANALI

Modulacijom funkcija membranskih jonskih kanala neki lijekovi ispoljavaju svoje terapijsko djelovanje (lokalni anestetici, antiaritmijski lijekovi, antagonisti kalcija i aktivatori kalijevih kanala).

KLASIFIKACIJA JONSKIH KANALA

na osnovu jonske specifičnosti; na osnovu njihove osetljivosti prema blokatorima njihove funkcije; na osnovu brzine njihove aktivacije. Najčešće se govori o brzim i sporim kanalima. (Aktivacija brzih kanala se vrši za svega nekoliko milisekundi. Aktivacija sporih kanala zahtjeva nekoliko stotina milisekundi).

Natrijevi kanali

Brzi kanali uglavnom propuštaju jone natrija (natrijumski kanali). (Najpoznatiji lijekovi, koji se vezuju za unutrašnju stranu kanala i time prouzrokuju njeovu blokadu, lokalni su anestetici i antiaritmijski lijekovi. Aktivatori natrijumskih kanala su supstancije koje produžavaju vrijeme za koje je kanal otvoren, čime omogućuju nekontrolisani ulazak velike količine natrija u stanicu. Ovakav efekat imaju neke vrste otrova iz škorpiona, morskih anemona i korala.

Kalcijevi kanali

Spori kanali najviše propuštaju kalcij (ipak, su po svojoj funkcionalnosti heterogeni, pa pored kalcija propuštaju i druge jone). Heterogenost kalcijevih kanala. - Do danas su poznata tri tipa kalcijumskih kanala: ●L ●T ● N.

Blokatori i aktivatori kalcijevih kanala:

L-kanali se vrlo lako mogu blokirati kako neorganskim (kadmijum), tako i organskim kalcijumskim antagonistima, kao što su lijekovi: verapamil, nifedipin i diltiazem. T-kanali su relativno neosetljivi kako prema organskim, tako i prema neorganskim kalcijumskim antagonistima (međutim, ovaj tip kalcijumskog kanala se može lako blokirati niklom i tetrametinom). N-kanali su neosjetljivi prema organskim antagonistima kalcijuma, ipak se mogu blokirali kadmijumom.

Kalijumski kanali

Aktivacija kalijumskih kanala prouzrokuje hiperpolarizaciju membrane i relaksaciju glatkih mišića (prvi lijekovi za koje je nađeno da djeluju ovim mehanizmom su vazodilatatori nikorandil i pinacidil. Otvarači kalijumskih kanala su potencijalni lijekovi u terapiji hipertenzije, angine pektoris, srčane insuficijencije i poremećaja povezanih sa ishemijom.

Hloridni kanal

Lijekovi koji aktiviraju hloridni kanal ispoljavaju vrlo značajna dejstva u centralnom nervnom sistemu (anksiolitičko, sedativno, antikonvulzivno).

KVANTITATIVNI ASPEKTI DEJSTVA LIJEKOVA

Farmakološka djelovanja lijekova karakteriziraju se: ● kvantitativnim promjenama fizioloških funkcija organizma- funkcija (pojačana ili oslabljena) u manjem ili većem stepenu. Stepen odstupanja u odnosu na stanje funkcije u trenutku primjene lijeka označava se jačinom ili intenzitetom djelovanja.

Jačina dejstva - doze lijeka. (Podesnim doziranjem lijeka stepen stimulacije ili depresije određene funkcije može se regulirati u izvjesnim granicama. Na ovaj način se postiže normaliziranje pojedinih funkcija, čiji poremećaj karakteriziraju većina oboljenja).

ODNOS IZMEĐU DOZE I EFEKTA

●

●

U idealnim uslovima (in vitro), odnos između doze (koncentracije) i efekta lijeka je proporcionalan: sa povećanjem doze povećava se i efekt lijeka (ovo je jedna od osnovnih zakonitosti u farmakologiji i toksikologiji). Biološki sistemi (egzaktno proučavanje odnosa doze i efekta- koriste se jednostavni biološki sistemi, na primjer izolovani organi eksperimentalnih životinja (ileum, srce, krvni sud, skeletni mišić).

Stupnjeviti odnos doze i efekta

(postoji kada se intenzitet efekta povećava proporcionalno sa primjenjenom dozom). Intenzitet odgovora (efekta) je obično najjači u početku primjene lijeka. Sa povećanjem doza (koncentracija), farmakološki efekt se pojačava, ali pri tome dva puta veća doza nikad ne daje i dva puta jači efekt. Progresivno povećanje efekta je sve manje dok se ne postigne maksimalni efekt. Svako dalje povećanje doza ne prouzrokuje bilo kakav efekt.

- Stupnjeviti odnos doze i efekta. Slika(A): na apscisi se nalaze rastuće doze po

aritmetičkom redu. Na desnoj strani (B) vidi se sigmoidna kriva koja se dobije na osnovu istih podataka, ali su doze na apscisi nanesene na logaritamskoj skali. Na ordinati je nanesen efekt u procentima od maksimalno mogućeg: (od 100%). ●

Kvantalni odnos doze i efekta

Kvantalni odnos između doze i efekta postoji kada se sa povećanjem doze povećava broj bioloških jedinki koje reaguju na lijek.

Nasuprot ovome, u stupnjevitom odnosu doze i efekta se sa povećanjem doze povećava intenzitet efekta jednog biološkog sistema (tkiva, organa, jednog organizma).

●

●

Kvantalni odnos se ispituje na većem broju (populaciji) životinja, dok se stupnjeviti odnos prati na jednoj jedinki (ili jednom organu). U kvantalnom odnosu jedna određena doza lijeka nema uvjek isti efekt kod svih životinja, iako su one iste vrste (iste starosti, iste težine itd). U kvantalnom odnosu reakcija prema lijeku (terapijska, toksična, letalna) javlja se ili ne javlja, ona se dakle odigrava po pravilu "sve ili ništa": ili životinja reaguje (na primer, smrt) ili ne reaguje (na primer, preživljavanje).

Primjer za ovakav tip odnosa doze i efekta je distribucija akutnih letalnih doza pri ispitivanju akutne toksičnosti lijeka. Male doze lijeka prouzrokuju smrt kod malog broja životinja, dok velike doze prouzrokuju uginuće velikog broja životinja. Doza koja prouzrokuje smrt kod najvećeg broja životinja naziva se srednja letalna doza (SLD)).

Ako se na ordinati, umjesto broja uginulih životinja, nanese procenat uginulih životinja u eksperimentalnoj grupi, onda se kvantalni odnos iz prethodne slike (Gaussova kriva) može predstaviti jednostavnom sigmoidnom linijom. Na ovaj način se najčešće, srednja letalna doza (LD50) određuje upravo tako.

● srednja efektivna doza (ED50) Na isti način se može odrediti i srednja efektivna doza (ED50). tj. ona količina lijeka koja kod 50% eksperimentalnih životinja prouzrokuje određeni farmakološki efekt (na primjer sniženje krvnog pritiska za 20 mm Hg). ● srednja toksična doza (TD50) Ako se mjeri neki toksični efekt, onda se na ovaj način može izračunali i srednja toksična doza (TD50).

TERAPIJSKI INDEKS, FAKTOR SIGURNOSTI I TERAPIJSKA ŠIRINA

Terapijski indeks (TI) Terapijski indeks (TI) je količnik između srednje letalne i srednje efektivne doze, tj. TI = LD50 : ED50. (Terapijski indeks je vrlo značajan za praktičnu primjenu lijeka). Ukoliko je vrijednost ovog indeksa veća, utoliko je više vjerovatno da će lijek prouzrokovati manje neželjenih i toksičnih efekata - potencijalno korisni lijekovi treba da imaju terapijski indeks bar 10, i više.

Ovo praktično znači da dozno-efektne linije koje prikazuju efekt lijeka i njegovu toksičnost treba da budu što udaljenije jedna od druge, odnosno vrijednost ED50 i LD50 treba da su kvantitativno značajno udaljene jedna od druge. Nijedan lijek, ma koliko bio aktivan i efikasan, ne može se primjeniti u terapiji ako ima mali terapijski indeks, tj. ako mu je terapijska doza vrlo blizu toksične doze.

Faktor sigurnosti Faktor sigurnosti je raspon između maksimalne terapijske doze (ED99) i minimalne letalne doze (LD1). Što je raspon ovih doza veći tj. ukoliko je faktor sigurnosti lijeka veći, manje su mogućnosti da se prilikom terapijske primjene lijeka dosegnu toksične i letalne doze.

FARMAKODINAMSKI PARAMETRI: JAČINA DEJSTVA, MAKSIMALNA EFIKASNOST, INDIVIDUALNE VARIJACIJE I NAGIB

Svaka dozno efektna linija, bez obzira na koji način grafički prikazana, iskazuje četiri značajna farmakodinamska parametra:

jačinu dejstva, maksimalnu efikasnost, individualne varijacije nagib

ODNOS IZMEĐU EFEKTA LIJEKA I VREMENA NJEGOVOG TRAJANJA

Brzina nastupanja dejstva lijeka zavisi od načina njegove primjene i od njegovih farmakokinetičkih karakteristika, kao što su brzina apsorpcije, difuzije, raspodjele i eliminacije. Poslije parenteralnog načina primjene dejstvo lijeka nastupa skoro odmah, dok je poslije oralne primjene potrebno kraće ili duže vrijeme od apsorpcije do raspodjele lijeka. Maksimalni efekt lijeka se podudara sa vremenom kada lijek na mjestu dejstva dostigne maksimalnu koncentraciju.

Daleko najbrže maksimalni efekt nastaje poslije intravenske primjene lijeka. Maksimalna koncentracija lijeka se dostiže upravo u trenutku kada je završeno ubrizgavanje lijeka. Povećanjem doze povećava se maksimalni efekt lijeka, ali se ne mjenja vrijeme njegovog nastupanja. Dužina trajanja dejstva lijeka prvenstveno zavisi od brzine eliminacije lijeka iz organizma.

Kada je to potrebno, trajanje dejstva lijeka se može produžiti na jedan od slijedećih načina: -sporom intravenskom infuzijom lijeka; -primjenom depo-preparata ili retard-preparata koji omogućuju da se lijek iz preparata postepeno oslobađa i da dugo traje, -izazivanjem lokalne vazokonstrikcije na mjestu aplikacije lijeka (na primjer, dodavanjem adrenalina rastvorima lokalnih anestetičkih sredstava), -hemijskom modifikacijom lijeka u cilju dobivanja derivata sa znatno drukčijom farmakokinetikom, tako da se lijek znatno duže zadržava u organizmu.

DOZE I DOZIRANJE LIJEKOVA

Doza: određena količina lijeka koja se daje čovjeku ili životinji u cilju liječenja bolesti ili zaštite od bolesti. Vrste doza: Fiziološka doza: (neefektivna doza) je mala količina lijeka koja, ne prouzrokuje bilo kakve vidljive (ili mjerljive) efekte. Terapijska doza: (efektivna doza) je količina lijeka koja prouzrokuje koristan terapijski efekt. Toksična doza: je količina lijeka koja prouzrokuje teške neželjene efekte i simptome trovanja. Letalna doza: prouzrokuje smrt.

Odnos između vrste doza i efekta:

Primjer: Efekti raznih vrsta doza najbolje se mogu vidjeti na primjeru barbiturata (lijekovi sa depresivnim dejstvom na centralni nervni sistem). Najmanja doza (fiziološka) ne prouzrokuje bilo kakve vidljive efekte. Terapijska doza, u zavisnosti od veličine, prouzrokuje samo blago umirenje (sedacija), hipnotički efekt (san), ili opštu anesteziju. Toksične doze barbiturata prouzrokuju duboku komu, dok letalne doze prouzrokuju smrt.

Dnevna doza: je količina lijeka koja se bolesniku daje u toku jednog dana. Ona se obično dijeli u više pojedinačnih doza, u zavisnosti od farmakokinetičkih karakteristika lijeka. Frekvencija primjene pojedinačnih doza se podešava tako da se kod pacijenta održavaju neophodne terapijske koncentracije lijeka na mjestu njegovog djelovanja. Kod nekih lijekova frekvencija primjene može iznosili dva puta dnevno ili tri puta dnevno.

(Primjer: kod mnogih antibiotika ta shema je zamijenjena sa primjenom lijeka na svakih 6 sati na primjer, kod polusintetskih penicilina, u cilju održavanja stalnih terapijskih koncentracija lijeka).

Zbog individualnih varijacija raspon terapijske doze se kreće od minimalne, preko srednje, do maksimalne.

Doza kojom se postiže optimalni terapijski efekt kod većine bolesnika prosječne osjetljivosti i prosječne tjelesne mase naziva se srednja terapijska doza;

Kod hiperreaktivnih bolesnika primjenjuje se minimalna terapijska doza; Kod hiporeaktivnih individua mora primjeniti maksimalna terapijska doza.

Individualne razlike u osjetljivosti prema lijekovima su genski determinisane (razlike u osjetljivosti receptora na koje lijek djeluje) - različita osjetljivost se zasniva na genski uslovljenim razlikama u strukturi ili aktivnosti enzima koji su važni za inaktivaciju lijeka. Kvantitativne razlike u jačini reagovanja na lijek su normalna pojava (to je pravilo, a ne izuzetak).

Potrebno je razlikovati neuobičajene, kvalitativno promjenjene reakcije na lijek koje ne zavise od veličine doze, već od promjenjene reaktivnosti organizma ili od alergijske preosjetljivosti bolesnika.

Koncentracija lijeka na mjestu djelovanja u organizmu zavisi prvenstveno od primjenjene doze. (Međutim, ista doza lijeka u osoba različite tjelesne mase ne daje istu aktivnu koncentraciju na mjestu dejstva - zbog toga se neki lijekovi doziraju na kilogram tjelesne mase kako bi se kod svih osoba postigla približno ista terapijska koncentracija lijeka u organizmu. Izuzetak su pretjerano mršave i pretjerano gojazne osobe. U praksi se, samo lijekovi vrlo jakog dejstva doziraju na kilogram tjelesne mase).

Terapijske doze se mogu preračunavati i u odnosu na površinu tijela (precizniji je način jer je površina tijela direktno proporcionalna brzini metabolizma). Ako je potrebno vrlo precizno preračunavanje doze (na primjer u primjeni citostatika), doza se vrlo često izražava u odnosu na površinu tijela. Ako je poznata ukupna doza preračunata na kilogram tjelesne mase, onda se množenjem te doze sa 0,7 dobija odgovarajuća doza za 1 m2 tjelesne površine. Za medicinsku praksu postoje sheme i grafikoni u kojima je na osnovu težine i visine bolesnika prikazana tjelesna površina.

PRIMJENA LIJEKOVA KOD DJECE

Izbor lijeka za terapiju oboljelog djeteta zahtjeva izuzetno dobro poznavanje farmakologije lijeka, posebno njegovih neželjenih efekata, uključujući i one koji ometaju rast i razvoj dječijeg organizma. Dobro je poznata činjenica da su novorodenčad i dojenčad posebno osjetljiva na poremećaje ravnoteže elektrolita.

Postoji i niz faktora specifičnih za period rasta i razvoja, koji doprinose toksičnosti lijekova u novorođenog djeteta i dojenčeta: ● srazmjerno veći sadržaj vode u tijelu, ● slabije vezivanje lijekova za proteine plazme, ● povećana propustljivost krvno-moždane barijere, ● povećana osjetljivost organa, ● nedovoljna stabilnost respiratornog centra itd.). - novorođeno dijete razlikuje se od odraslih osoba u mnogo čemu, a ne samo po tjelesnoj težini.

Ipak, kada se već izvrši izbor lijeka, onda za dijete na najpogodniji način treba odrediti terapijsku dozu. Uzrast kao kriterij za određivanje doze je posebno pogodan za djecu od 2-12 godina. Preračunavanje doze se vrši na osnovu Youn-gove formule: Dd (doza za djecu) = Do (doza za odrasle) x Uzrast (godine) Uzrast+12 Za izračunavanje doze za decu od 1-12 mjeseci, koristi se Friedova formula: Dd (doza za djecu) = Do (doza za odrasle) x Uzrast (mjeseci) 150 Tjelesna težina kao kriterij je posebno pogodan kad se terapijske doze izražavaju u mg/kg. Ovdje se koristi Clarckova formula: Dd (doza za djecu) = Do (doza za odrasle) x Težina djeteta(kg) 75

Površina tijela kao kriterij od posebnog je značaja za određivanje doze za decu, za novorođenčad i dojenčad. Ovaj način preračunavanja polazi od toga da odrasla osoba od 70 kg tjelesne mase ima tjelesnu površinu od 1.8 m2. Preračunavanje se vrši sljedećom formulom:

Dd (doza za djecu) = Do (doza za odrasle) x Pov. tjela djeteta (m2) 1,8 (m2)

Oblici i načini primjene lijekova kod djece

● djeca u prvih 30 dana života (novorođenče) ● dojenčad (1-12 mjeseci) ● malo djete (1-5 godina) primjenjuju se najčešće tečni oblici lijekova, kao što su: kapi, solucije i suspenzije.

Za djecu do 2 godine može se koristiti i intravenski način primjene (vene na tjemenu, ruci ili nozi). Za intramuskularnu primjenu se koristi butni mišić. Glutealni mišići su u ranom dobu nerazvijeni, a razvijaju se postepeno tek u toku godinu dana pošto dijete prohoda. Tek tada se ovi mišići mogu koristiti za intramuskularne injekcije.

PRIMJENA LIJEKOVA U TRUDNOĆI

Nema znatnijih razlika u reagovanju na lijekove između muškaraca i žena. Problem predstavlja upotreba lijekova za vrijeme trudnoće, jer većina lijekova prolazi kroz placentu u krvotok ploda. Čak i kad su bezopasni za majku, lijekovi mogu štetno djelovati na zametak i plod, i prouzrokovati anomalije u razvoju skeleta i drugih organa (embriotoksični i teratogeni efekt). Zbog toga je upotreba mnogih lijekova kontraindicirana u prva tri mjeseca trudnoće.

Oprez je potreban i prilikom upotrebe lijekova za suzbijanje bola za vreme porođaja. U periodu laktacije treba izbjegavati lijekove koji se izlučuju u mlijeku i mogu biti štetni za dijete. Lijekovi mogu oštetili fetus i plod u toku cijelog toka graviditeta: U prva tri meseca graviditeta lijekovi mogu djelovati teratogeno i prouzrokovati kongenitalne malformacije.

U toku drugog i trećeg trimestra lijekovi znatno mogu usporiti razvoj fetusa i rast ploda. Moguća su i toksična dejstva na razne organe ploda.

Lijekovi primjenjeni neposredno pred porođaj ili u toku samog porođaja mogu znatno promijeniti tok porođaja i ugroziti vitalnost novorođenčeta neposredno poslije porođaja.

Pravilo: primjena lijekova u graviditetu treba da bude ograničena. Tako, na primjer, u prva tri mjeseca treba izbjegavati primjenu svih lijekova. Mogu se koristili samo lijekovi za koje je pouzdano utvrđeno da ne prouzrokuju neželjene efekte na plod ili kod majke. Ako se primjenjuju lijekovi, onda njihova potencijalna korist za majku mora da bude mnogo veća od moguće opasnosti za fetus. Primjenjene terapijske doze treba da budu minimalne terapijske, a trajanje liječenja što je moguće kraće. Trudnicama nikad ne treba propisivati nove tek registrirane lijekove.

Patološka stanja kada se kod trudnica lijekovi moraju primjeniti. (na primjer, teške infekcije se najčešće liječe penicilinima i cefalosporinima, tuberkuloza se liječi kombinacijom antituberkulotika (izonijazid, rifampicin, etambutol), antikoagulantna terapija se sprovodi heparinom, opasnost od prijevremenog porođaja se otklanja tokoliticima (agonisti beta2-adrenoceptora), diabetes melitus se liječi inzulinom.

Lijekovi po mogućnosti teratogenog efekta mogu podijeliti u četiri grupe:

– –

– –

Lijekovi za koje je dokazano da ne prouzrokuju bilo kakav neželjeni efekat na plod, uključujući i odsustvo teratogenog efekta; Lijekovi za koje je dokazano da kod eksperimentalnih životinja ne prouzrokuju teratogenezu, ali nema dokaza da je to slučaj i kod trudnica; Lijekovi za koje je pouzdano dokazano da djeluju teratogeno na eksperimentalnim životinjama, ali nema dokaza da se isto dešava i kod trudnica; Lijekovi koji su sigurno teratogeni za eksperimentalne životinje, ali ima podataka da djeluju teratogeno i na humani fetus.

FARMAKOKINETIKA

Sarajevo, oktobar 2012g.

FARMAKOKINETIKA (Sudbina lijeka u organizmu) Lijek u većini slučajeva mora da dospije u unutrašnjost organizma, odnosno do organa, stanica ili staničnih struktura na koje djeluje. U ovom procesu učestvuju mnogi biokinetički procesi: apsorpcija lijeka sa mjesta primjene raspodjela (distribucija) u tkivima i tjelesnim tečnostima izlučivanje iz organizma. Istovremeno, jedan dio lijeka se zadržava i u tkivima na koja ne djeluje ili podliježe procesu biotransformacije, pri čemu u molekuli lijeka nastaju promjene koje olakšavaju njegovo izlučivanje.

Dio farmakologije koji proučava ove procese u funkciji vremena naziva se farmakokinetikom. PASIVNI TRANSPORT Difuzija:- Najveći broj lijekova prolazi kroz staničnu membranu procesom difuzije, od mjesta gdje je koncentracija lijeka veća ka mjestu gde je koncentracija manja, ili u pravcu i pod uticajem gradijenata koncentracije. Ukoliko je razlika koncentracije veća utoliko je difuzija molekula brža. Filtracija: – Od značaja za prolazak lijekova kroz membrane koje imaju pore velikog promjera: kao što je na primjer, endotel kapilara u nekim djelovima tijela. Glomerularna membrana propušta sve molekule osim proteina i lijekova vezanih za proteine. Pokretačka sila u ovom slučaju je filtracioni pritisak.

TRANSPORT PRENOSIOCIMA

Prolazak molekula kroz membranu se ponekad odvija posredstvom specifičnih proteinskih prenosilaca, koji obrazuju transportni sistem membrane. Prenosnim sistemom čestice dospevaju u stanicu ili iz stanice u okolnu sredinu. Ovo kretanje može biti u pravcu manje koncentracije lijeka bez utroška energije (olakšana difuzija) ili nasuprot gradijentu, to jest u pravcu veće koncentracije lijeka i vezano je za energetski metabolizam stanice (aktivni transport).

Na ovaj način kroz membranu prolaze joni i veliki hidrosolubilni molekuli koji ne mogu drukčije proći kroz membranu. Aktivnim transportom prenose se prvenstveno fiziološke materije (glukoza, aminokiseline) dok se lijekovi i druge supstance strane organizmu prenose na ovaj način znatno rijeđe. Mnogi lijekovi su u stanju da utiču na prenosni sistem membrane i mijenjaju metaboličku aktivnost stanice, a time i njenu razmjenu materija sa okolinom.

ENDOCITOZA

Na ovaj način u stanicu dospjevaju nerastvorIjive supstancije i makromolekule (masti, skrob, koloidi). Ove supstancije se apsorbuju na površini stanične membrane koja se na tom mestu uvlači u citoplazmu, dok se napokon ne izdvoji u mali mjehurić u unutrašnjosti stanice. Endocitoza je jedan od načina prolaska supstancije kroz epitel crijevne sluznice, ali se ponekad zapaža i kod drugih membrana. Suprotan proces- egzocitoza.

APSORPCIJA LIJEKOVA

Prelazak lijeka iz spoljne sredine ili lokalno ograničenog mjesta u unutrašnjosti tijela u krvotok ili limfni sistem. Pri aplikaciji lijeka direktno u krvotok, proces apsorpcije se isključuje. Brzina i stepen apsorpcije sa pojedinih mjesta tijela su različiti i zavise od: veličine apsorptivne površine, građe membrana kroz koje molekuli lijeka treba da prođu, bogatstva vaskularne mreže i brzine proticanja krvi na mjestu apsorpcije.

Od značaja za brzinu apsorpcije su i svojstva samog lijeka:  veličina molekula,

 rastvorljivost u mastima  stepen jonizacije  oblik lijeka  koncentracija aktivne supstancije i vrijeme kontakta lijeka sa apsorptivnom površinom.

Ostali faktori koji utiču na brzinu i stepen apsorpcije:  opšte stanje organizma (konstitucija, uzrast);  spoljni faktori (temperatura, unošenje hrane, zračenje).

APSORPCIJA IZ DIGESTIVNOG TRAKTA

Uslovi za apsorpciju lijeka iz pojedinih dijelova digestivnog trakta su vrlo različiti. ORALNA SLUZNICA Zbog kratkotrajnog zadržavanja lijeka u ustima apsorpcija sa oralne sluznice je obično neznatna. (Međutim, ako se lijek primjenjuje u obliku lingvaleta omogućava se dugotrajniji kontakt sa sluznicom i potpunija i brza apsorpcija -na taj način se primjenjuju lijekovi od kojih se očekuje brzo dejstvo- na primjer, gliceriltrinitrat (u napadu pektoralne angine) ili izoprenalin (u napadu bronhijalne astme).

ŽELUDAC

Apsorpcija iz želuca je veoma ograničena, jer se lijek relativno kratko zadržava u ovom organu, naročito kad se uzme na prazan želudac. Promjena aciditeta želudačnog soka može znatno uticali na apsorpciju lijeka iz želuca (hipoaciditet u dojenčeta, u toku oboljenja ili poslije upotrebe antacida). Neki lijekovi su nepostojani u kiseloj sredini i stoga gube aktivnost ako se ne unesu u obliku acidorezisientnih kapsula ili dražeja. Većina lijekova iz želuca brzo prolazi u tanko crijevo gdje su uslovi za apsorpciju povoljniji.

Za lijekove koji se unose oralnim putem (brzina i stepen apsorpcije ) ovisi i od: - vremena pražnjenja želuca (Hiperaciditet želudačnog soka, mučina i spazam pilorusa usporavaju pražnjenje želuca, kao i mnogi lijekovi: antiholinergici, fenotijazini, antihistaminici i dr.).

TANKO CRIJEVO

Većina lijekova se apsorbira sa sluznice tankog crijeva brzo i u potpunosti. optimalni pH, bogata vaskularizacija crijevne sluznice i njena velika apsorptivna površina (oko 200 m2). Pored toga, stalna peristaltička aktivnost omogućava mješanje aktivne supstance sa crijevnim sadržajem i njen neposredni kontakt sa sluznicom koji traje više časova.

DEBELO CRIJEVO

Apsorpcija lijekova unesenih u obliku klizme ili čepića u završni dio debelog crijeva slična je apsorpciji iz tankog crijeva.

Razlika je u tome što znatan dio lijeka koji se apsorbira sa sluznice rektuma dospjeva spletom donjih i srednjih hemoroidnih vena neposredno u donju šuplju venu, zaobilazeći jetru.

Faktori koji utiču na intestinalnu apsorpciju

Poslije oralne primjene koncentracija lijeka u krvi dostiže maksimalni nivo u roku 30 do 60 minuta. Razlike u brzini stepena apsorpcije koje se uočavaju kod pojedinih osoba potiču prvenstveno od razlika u crijevnom krvotoku. Smanjena i neravnomjerna apsorpcija lijekova zapaža se kod svih oboljenja koja dovode do slabljenja krvotoka u crijevnoj sluznici (insuficijencija srca, venska staza, stanja šoka).

Apsorpcija lijekova limfnim putem je ograničena, jer je brzina limfotoka u crijevu daleko manja od brzine krvotoka. U teškim oboljenjima limfnih sudova postoji značajan poremećaj apsorpcije lijekova. Motilitet creva je važan za apsorpciju. Prekomjerna peristaltika ubrzava pasažu crijevnog sadržaja izazivajući dijareju. U takvom slučaju lijek može biti odstranjen iz crijeva prije nego što se apsorbira.

 Atonija crijeva otežava apsorpciju. Postoperativna atonija crijeva je razlog otežane apsorpcije gasova iz crijeva i pojave meteorizma.

 Prisustvo proteolitičkih enzima u crijevnom soku je od značaja za razlaganje i inaktivaciju inzulina i drugih proteohormona.

Stvaranje nerastvorljivih jedinjenja može sprječiti apsorpciju lijeka- (Dvovalentni i trovalentni joni, na primjer drastično smanjuju apsorpciju tetraciklina sa kojima stvaraju nerastvorljive komplekse. Takva neželjena interakcija je moguća prilikom istovremene primjene ovih lijekova i preparata željeza ili antacidnih lijekova). Materije koje se ne apsorbuju iz crijeva u stanju su da fizički apsorbuju aktivne supstancije i tako spriječe njihovu apsorpciju. (Na ovom principu se zasniva primjena suspenzije medicinskog uglja u akutnom trovanju alkaloidima i teškim metalima).

BIOLOŠKA DOSTUPNOST I TERAPIJSKA EKVIVALENCIJA Biološka dostupnost ili biološka raspoloživost je procenat od date doze lijeka koji dospjeva do nivoa receptora.

Ovaj parametar može da varira od nule do 100% (zavisi od brzine i stepena apsorpcije lijeka sa mjesta aplikacije i od brzine metaboliziranja lijeka).

 Farmaceutski oblik lijeka ima uticaja na apsorpciju aktivne supstance. (Nije svejedno da li se lijek primjenjuje u obliku rastvora ili nerastvoren, na primjer, u obliku tableta – kod primjene tableta apsorpcija je sporija jer je potrebno određeno vrijeme dok se tableta raspadne i oslobođena aktivna supstanca rastvori u crijevnom soku).

 Biološka dostupnost gotovih lijekova je često vrlo različita, uprkos činjenici da takvi preparati sadrže iste količine aktivnih supstanci. Razlike u biološkoj dostupnosti pojedinih preparata uzrok su nejednake aktivnosti tih preparata.

Nakon apsorpcije iz tankog crijeva lijek prolazi kroz sistem v. porte i dolazi do jetre. Mnogi lijekovi se metaboliziraju već pri prvom prolasku kroz jetru ili se izluče putem žuči, tako da samo jedan dio apsorbirane količine dospjeva u opšti krvotok i ispoljava terapijsko djelovanje. Razlaganje lijeka u jetri ima takode uticaja na biološku dostupnost lijeka.

U određivanju biodostupnosti lijeka bitna su četiri osnovna činioca: Cmax (maksimalna koncentracija lijeka u plazmi) Tmax (vrijeme postizanja maksimalne plazmatske koncentracije) T ½ ( poluživot lijeka= Cmax smanjeno za 50%). AUC (Area Under Curve)-površina ispod krive, načinjena prema veličinama plazmatskih koncentracija u datim periodima vremena).

Izračunavanjem površine ispod krive (AUC) može se utvrditi ukupna količina lijeka koje je definitivno apsorbirana u sistemsku cirkulaciju, odnosno ona pokazuje koliko je procenata od primjenjene doze lijeka bilo isporučeno u datom vremenu. Poznavanje biološke dostupnosti je bitno kada se određuje terapijska ekvivalencija dva različita preparata. Ovo je od posebne važnosti kod lijekova sa malom terapijskom širinom (na primjer glikozidi digitalisa), kod antikonvulzivnih lijekova i kod antikogulantnih lijekova.

Apsorpcija lijekova iz pluća

odvija se kroz tanku alveolarnu membranu koju čine epitel plućnih alveola i endotel kapilara; velika respiratorna površina plućnih alveola (oko 70 m2) i bogata vaskularizacija pluća omogućavaju povoljnu pulmonalnu apsorpciju; kroz pluća u organizam dospjevaju gasovi i pare, kao i rastvori lijekovitih supstanci raspršeni u obliku aerosola. (Inhalacija ovih supstancija može se regulirati promjenom učestalosti i dubine disanja, kao i vremena udisanja supstancije)

brzina difuzije gasova i para kroz zid plućnih alveola zavisi od: –razlike koncentracija u alveolarnom vazduhu i krvi –od rastvorljivosti gasova u krvi –veličine čestica

Prilikom udisanja aerosola, od značaja je i veličina čestica. Samo čestice čiji je promjer manji od 1 mm dospjeva do plućnih alveola, odakle se apsorbiraju brzinom koja je skoro ravna intravenskoj injekciji. Veće čestice se zadržavaju u raznim segmentima bronhijalnog stabla, zavisno od njihove veličine. Rastvorljive čestice se mogu apsorbirati, dok se nerastvorljive čestice odstranjuju iz bronhija cilijarnim pokretima trepljastog epitela.

Asporpcija iz tkiva

Poslije injekcije vodenih rastvora u potkožno tkivo, lijek: difunduje kroz osnovnu međustaničnu supstancu, a zatim kroz endotel kapilara u krvotok. Endolel kapilara predstavlja lipidnu membranu sa velikim intercelularnim porama. Kroz ovu membranu prolaze svi hidrosolubilni i liposolubilni lijekovi čija molekularna masa nije veća od 60 000. Apsorpcija lijeka iz potkožnog tkiva može se ubrzati primjenom preparata hijaluronidaze. (Ovaj enzim smanjuje viskoznost potkožnog tkiva i olakšava se difuzija lijeka u međustaničnom prostoru, usljed čega lijek dolazi u kontakt sa većim brojem kapilara).

Usporavanje apsorpcije postiže se:  dodavanjem male količine adrenalina ili njemu sličnih supstancija koje prouzrokuju lokalnu ishemiju tkiva;  ukoliko se aktivna supstanca primjeni u obliku suspenzije ili uljanog rastvora.

Apsorpcija lijekova iz mišićnog tkiva

Apsorpcija lijekova iz mišićnog tkiva je znatno brža nego iz potkožnog tkiva, jer su mišići više prožeti krvlju. Maksimum efekta postiže se u toku 20 do 30 minuta, pod uslovom da se lijek primjeni kao vodeni rastvor. Po potrebi, lijek se prevodi u teško rastvorljive oblike i ubrizgava se kao suspenzija. Na taj način se na mjestu ubrizgavanja stvara aktivni terapijski depo, koji obezbjeđuje postepenu apsorpciju aktivne supstancije i njen protrahirani efekt (primjer: prokain-penicilin koji se u obliku mikrokristalne suspenzije ubrizgava intamuskularno kao depo-preparat).

 usporavanje apsorpcije je princip koji se naročito primjenjuje u slučaju steroidnih hormona.  najefikasniji način za postizanje kontinuiranog hormonskog dejstva u toku više mjeseci je injekcija ili implantacija mikrokristala steroida u potkožno tkivo.

Apsorpcija lijekova kroz kožu

Od lijekova koji se primjenjuju na kožu očekuje se da djeluju na površini ili u gornjem sloju kože. U izvjesnim slučajevima lijek se može apsorbirati kroz kožu i prouzrokovati sistemske efekte koji su obično neželjeni. Spoljni sloj kože predstavlja lipidnu membranu koja propušta samo liposolubilne supstance, a supstance rastvorljive u vodi i velike molekule se vrlo malo apsorbiraju ili se uopšte ne apsorbiraju.

Brzina i stepen apsorpcije liposolubilnih supstanci zavise od:  koncentracije  veličine površine sa kojom dolaze u dodir. Mehaničke mjere (masaža, utrljavanje masti) pojačavaju lokalni krvotok i olakšavaju apsorpciju lijeka.

Opasnost od apsorpcije je naročito velika ako se lijek primjeni u vidu okluzivnog zavoja koji doprinosi održavanju vlažnosti epiderma i dugotrajnom kontaktu lijeka sa kožom. Patološke promjene (ekcem, psorijaza) i povrede kože olakšavaju apsorpciju lijeka jer je dermis propustljiv za mnoge rastvorene supstancije.

Ostala mjesta apsorpcije lijekova

 konjunktiva oka,  sluznica nosa,

 epitel mokraćne bešike i druge sluznice (imaju ulogu tipične lipidne membrane). Na ove sluznice se obično primjenjuju lijekovi koji treba da djeluju lokalno (antiseptici, vazokonstriktori, lokalni anestetici).

Djelovanje je u takvom slučaju ograničeno na relativno malo područje, u izvjesnim uslovima lijek se može apsorbirati sa mjesta primjene i prouzrokovati neželjene sistemske efekte, pa čak i toksične reakcije. To se dešava kada se liposolubilne supstancije primjene u većoj koncentraciji ili kada je oštećena sluznica.

RASPODJELA (DISTRIBUCIJA) LIJEKOVA U ORGANIZMU Nakon apsorpcije ili intravenske injekcije lijekovi se prvo raspodjeljuju u krvi. Poslije toga se brzo raznose po cijelom organizmu i dospjevaju u tkiva i organe na koje djeluju, ali i u ona koja nisu od značaja za njihovo farmakološko i terapijsko djelovanje. Neki lijekovi se ravnomjero raspodeljuju između krvi i tkiva, dok se sa drugim to ne dešava. (tjelesne barijere i drugi činioci ometaju ravnomjernu raspodjelu lijeka u organizmu).

Raspodjela lijekova u krvi

Lijek se u cjelokupnoj krvi razblaži već u toku jednog minuta (jer srce odraslog čoveka prilikom svake sistole ubaci u krvotok oko 70 mL krvi (tj. oko 5 L u minuti)). Mnogi lijekovi nalaze se u krvnoj plazmi dijelom u slobodnom obliku, rastvoreni u tečnosti plazme, a dijelom vezani za njene proteine (obično albumine). Postotak vezane frakcije lijeka često je vrlo znatan i za neke lijekove iznosi više od 90% ukupne količine lijeka u krvi. Kompleks koji grade albumini sa molekulima lijeka predstavlja neku vrstu depoa, iz kojeg se lijek postepeno oslobađa.

Na taj način se održava dinamična ravnoteža između vezane i slobodne frakcije lijeka u krvi. Zahvaljujući tome razgradnja i izlučivanje lijekova koji se velikim dijelom vežu za bjelančevine plazme je usporena, a njihovo djelovanje produženo. Molekuli lijeka vezani za albumine plazme mogu se potisnuti primjenom drugog lijeka koji ima veći afinitet za ista mjesta vezivanja na albuminu. (Zbog toga se u plazmi naglo povećava koncentracija slobodnih molekula lijeka - što je ponekad praćeno pojavom neželjenih efekata)

Primjer: fenilbutazon (NSAID) u znatnom stepenu potiskuje dikumarol, koji se u velikom postotku vezuje za albumine plazme. Naglo povećanje koncentracije aktivnog dikumarola prouzrokuje sniženje protrombina u krvi ispod željenog nivoa što je praćeno krvarenjima u koži i sluznicama).

Lijekovi mogu potisnuti endogene supstance koje se normalno vežu za proteine plazme. (Primjer: sulfonamidi potiskuju bilirubin sa mjesta vezivanja na albuminu i stoga mogu pojačati žuticu u novorođenčeta i dovesti do nagomilavanju ovog pigmenta u jedrima mozga (kernikterus)).

Raspodjela lijekova u mozgu

Prodiranje lijekova iz krvi u moždano tkivo otežava krvnomoždana barijera. Ovu barijeru sačinjavaju zidovi kapilara i stanice glije. Liposolubilne supstancije lako difunduju kroz ovu membranu i brzo se raspodeljuju u mozgu zahvaljujući bogatoj vaskularizaciji mozga. Hidrosolubilne supstance praktično ne prodiru u mozak, ukoliko se ne prenose aktivnim transportom. Prelazak hidrosolubilnih jedinjenja iz krvi u cerebrospinalnu tečnost sprječava barijera koju čine endotel kapilara i epitel horioidnog pleksusa.

Placentarna barijera

otežava prodiranje nekih lijekova iz krvotoka majke u krvotok ploda. Međutim, gotovo svaki lijek iz organizma majke, dospjeva u znatnoj koncentraciji u tkiva ploda. ( o ovoj činjenici treba se voditi računa prilikom liječenja trudnica naročito u ranoj fazi embriogeneze, jer mnogi lijekovi nepovoljno utiču na razvoj ploda i njegove funkcije. Iskustvo sa talidomidom (1962 godine) pokazalo je da i obični lijekovi, koji su netoksični za majku, mogu prouzrokovati anomalije pojedinih organskih sistema ploda).

Volumen Distribucije Volumen distiribicije označavu odnos između količine lijeka u organizmu i koncentracije lijeka u krvi ili plazmi, ili izraženo formulom: Vd (volumen distribucije) = D (količina lijeka u organizmu) C ( koncentracije lijeka u krvi)

Volumen distribucije znatno varira kod raznih osoba i zavisi od individualnih razlika od patološkog stanja organizma.

BIOTRANSFORMACIJA LIJEKOVA

Većina lijekova se u organizmu hemijski mijenja i izlučuje u obliku jednog ili više metaboličkih produkata. Ovaj proces se naziva biotransformacijom i jedan je od osnovnih faktora koji utiču na jačinu i trajanje dejstva mnogih lijekova.

Metaboličke reakcije

Struktura molekula lijeka mjenja se u organizmu na dva načina:

 jednostavnim hemijskim reakcijama razlaganja, kao što su oksidacija, redukcija i hidroliza, i  složenim sintetičkim reakcijama, kao što su procesi konjugacije. U većini slučajeva, biotransformacija lijeka se odvija u dvije faze.

U I fazi, u molekuli lijeka nastaju strukturne promjene koje najčešće utiču na dejstvo lijeka. U II fazi lijek ili njegov metabolit se vezuje (konjuguje) sa normalnim sastojcima tijela, kao što su glukuronska kiselina, aktivni acetat ili sulfat, aminokiseline ili glutation. Kao izvor energije za ove reakcije obično služi adenozin trifosfat.

Nastali konjugati su biološki neaktivni. Takođe, oni su rastvorljivi u vodi i izlučuju se u urinu ili putem žuči. (Ovo je važno stoga jer izlučivanje liposolubilnih lijekova je veoma sporo zbog njihove stalne reapsorpcije u bubrežnim kanalićima). Lipofilni lijek ne bi mogao da se izluči, a da prethodno u toku biotransformacije ne bude pretvoren u neko hidrofilno jedinjenje.

Mjesta biotransformacije:

Biohemijske promjene u molekuli lijeka nastaju pod uticajem enzima i enzimskih sistema u krvi i pojedinim organima i tkivima.

Najvažniji enzimi koji učestvuju u metabolizmu lijekova (monooksigenaze i glukuronil-transferaza) lokalizirani su u membranama endoplazmatskog retikuluma u citoplazmi hepatocita.

Fragmenti ovih membrana, ujedno sa enzimima, mogu se odvojiti od ostalih staničnih elemenata postupkom diferencijalne centrifugacije homogeniziranog tkiva jetre. Enzimi koji se nalaze u sedmentu kao mikrozomna frakcija nazivaju se mikrozomnim enzimima jetre. Pored ovih, u biotransformaciji lijekova učestvuju manjim dijelom i enzimi lokalizirani u citoplazmi i mitohondrijama hepatocita.

FARMAKOLOŠKI ZNAČAJ BIOTRANSFORMACIJE Biotransformacija može uticati na farmakološke karakteristike lijeka: Biotransformacija može voditi do gubitka farmakološke aktivnosti, jer se u toku metaboliziranja lijek preobraća u jedan ili više neaktivnih metabolita (inaktivacija- za lijekove; detoksikacija- za toksične supstance).  Neke suspstance mogu poslužiti kao prekursori za lijekove, jer se u toku biotransformacije od neaktivne supstancije može stvoriti aktivan lijek. (primjer: amitriptilin, ciklofosfamid, azatioprin i dr.)

U toku biotransformacije jedan aktivni lijek može se pretvoriti u drugi, takođe aktivni lijek. Tipičan primjer za to je oksidativna demetilacija kodeina u morfin. Neaktivna supstanca se u toku metaboliziranja može pretvoriti u otrov. Ovakva procedura je nazvana letalna sinteza. Tipičan primjer je fluorosirćetna kiselina, koja sama po sebi ima vrlo slabu farmakološku i toksičnu aktivnost. Međutim za vrijeme metaboliziranja ova kiselina pretvara se u fluorolimunsku kiselinu koja djeluje kao antimetabolit limunske kiseline u Krebsovom ciklusu, a time prouzrokuje teške toksične efekte i smrt. U toku metaboliziranja svi liposolubilni lijekovi postaju hidrosolubilni!

Faktori koji utiču na metabolizam lijekova

Mnogi faktori utiču na proces biotransformacije lijekova i u stanju su da ga znatno izmjene. Vrsta. – laboratorijske životinje (naročito glodari) brže metaboliziraju lijekove nego čovjek, a kod nekih metabolizam je kvalitativno drukčiji nego kod ljudi. Poznavanje ovih razlika je važno prilikom ispitivanja novih lijekova i prenošenja podataka od životinja na čovjeka. Individualne razlike. - postoje velike individualne varijacije u brzini biotransformacije lijekova. Zbog toga je koncentracija određenog lijeka u krvi i tkivima (u stanju raspodjelne ravnoteže) vrlo različita u bolesnika koji su dobili istu dozu nekog lijeka (u mg/kg).

Genetski faktori. - Neke od individualnih razlika u metaboliziranju lijekova mogu se objasniti genetskim faktorima. (na primjer, osobe sa genetskim defektom pseudoholinesteraze dvostruko sporije metaboliziraju sukcinilholin nego što je to normalno. Slično se dešava pri acetiliranju izonijazida ili hidroksiliranju varfarina. Defekt kod sporih acetilatora izonijazida (i sličnih amina) nastaje zbog nedovoljne sinteze enzima. Fenotip sporog acetilatora je nasljedna autosomalna recesivna karakteristika, u nekim zemljama prisutna u oko 50% stanovništva (češća je u zemljama sjeverne Evrope, a rijeđe u Aziji).

Fiziološki faktori- Jedan od ovih faktora je uzrast. U prvim nedeljama života mnogi enzimski sistemi još uvijek su nedovoljno razvijeni i stoga organizam novorođenčeta i malog djeteta nije u stanju da inaktivira neke lijekove. (Primjer: Toksično djelovanje hloramfenikola, koje se zapaža u novorođenčadi, pripisuje se usporenom konjugovanju ovog antibiotika sa glukuronskom kiselinom) U dubokoj starosti je takođe smanjena sposobnost razlaganja nekih lijekova.

Patološka stanja - Teška pothranjenost organizma produžava djelovanje hipnotika, trankilansa i drugih lijekova uslijed oslabljene metaboličke funkcije jetre. Oboljenje jetre (ciroza, opstruktivna žutica) i poremećaji krvotoka u jetri usporavaju metabolizam nekih lijekova i produžavaju njihovo poluvrijeme eliminacije. Takvi lijekovi su- fenilbutazon, diazepam, hloramfenikol, izonijazid, rifampicin, lidokain, tolbutamid i dr. Smanjeni metabolizam lijeka- može dovesti do pojave neželjenih efekata ili oštećenja same jetre (hepatotoksični efekti). Zbog toga u oboljenjima jetre treba izbjegavati sve lijekove čiji je primarni način eliminacije biotransformacija u jetri.

Faktori iz humane sredine. - Faktori iz čovjekove okoline mogu doprinjeti individualnim varijacijama u metabolizmu nekih lijekova. Pušači metaboliziraju neke lijekove brže nego ne pušači zbog indukcije enzima jetre. Izloženost djelovanja pesticida može ubrzati metaboliziranje nekih lijekova. Ova stanja mogu znatno otežali precizno doziranje lijekova sa uskom terapijskom širinom.

UTICAJ LIJEKOVA NA PROCES BIOTRANSFORMACIJE lijekovi djeluju na proces biotransformacije:  ubrzavaju  usporavaju

Stimulacija (indukcija) metabolizma.

Pojedini lijekovi indukuju pojačanu biosintezu mikrosomalnih enzima - pojačavaju metaboličku aktivnost jetre. Ovi lijekovi (enzimski induktori) ubrzavaju svoj sopstveni metabolizam (autoindukcija), kao i mikrozomalni metabolizam drugih jedinjenja (heteroindukcija). Induktivno svojstvo ispoljavaju mnogi lijekovi različite hemijske strukture: barbiturati, fenilbutazon, rifampicin, oralni kontraceptivi, kortikosteroidi i drugi lijekovi. druge supstance: (insekticidi, policiklični ugljovodonici, a prema nekima i dim od duvana).

Mehanizam indukcije enzima nije dovoljno objašnjen. Poznato je, međutim, da povećana količina mikrozomnih enzima nastaje zbog pojačane biosinteze njihovog proteinskog dijela.

Indukcija enzima je ograničena do izvjesnog stepena. Ona nastaje u toku nekoliko dana, ali je i reverzibilna i povlači se u toku nekoliko dana po prestanku primjene induktora.

Klinički značaj indukcije mikrozomnih enzima je višestruk. U većini slučajeva, pojačani metabolizam lijeka, pri ponovljenoj primjeni dovodi do slabljenja i skraćivanja njegovog djelovanja. (primjer: na ovaj način se objašnjava nastanak tolerancije prema barbituratima. Rijetko je slučaj da indukcija dovodi do pojačavanja djelovanja i toksičnosti lijeka.

Istovremena primjena dva lijeka od kojih jedan djeluje kao induktor predstavlja poseban problem. U tom slučaju dejstvo drugog lijeka bitno slabi, jer se njegova koncentracija u krvi i tkivima brzo smanjuje ispod aktivnog nivoa. Barbiturati, grizeofulvin i rifampicin. (na primjer) ubrzavaju metabolizam dikumarola i smanjuju njegovo antikoagulantno dejstvo. Pri istovremenoj primjeni ovih induktora dozu dikumarola treba povećati. Pri njihovom izostavljanju, doza dikumarola se mora smanjiti jer može nastupiti teško čak i smrtonosno, krvarenje usljed predoziranja dikumarola.

Inhibicija metabolizma

Inhibicija metabolizma nastaje kada dva ili više supstrata konkurišu za mjesto vezivanja u mikrozomnom enzimskom sistemu.  Ako jedan lijek poseduje veliki afinitet za ovaj enzimski sistem i ako je prisutan u jetri u dovoljnoj koncentraciji, on je u stanju da potisne drugi lijek sa mesta vezivanja i tako inhibira njegovo razlaganje. (Zbog toga je dejstvo lijeka pojačano i produženo, a mogu nastupiti i neželjena dejstva. To je veoma značajno za pojavu neželjenih interakcija kada se za vrijeme liječenja primenjuje više lijekova).

Kao primjer :

alkohol poseduje izvjestan afinitet za mikrozomni enzimski sistem. Pošto je alkohol prisutan u jetri u visokoj koncentraciji (oko sto puta većoj nego u krvi), on je u stanju da potisne druge supstrate sa mesta vezivanja i tako inhibira njihovo razlaganje. Kod bolesnika koji dobija određeni lijek (na primjer neki barbiturat, sedativ ili antihistaminik) i istovremeno, što je često slučaj, uzima alkohol razlaganje lijeka je usporeno. Stoga se mora računali sa pojačanim dejstvom lijeka i pojavom izražene depresije CNS-a Time dijelom doprinosi i sabiranje depresivnog djelovanja alkohola i pomenutih lijekova na CNS.

Zbog česte primjene benzodiazepina u medicinskoj praksi, posebno je opasna mogućnost interakcije između alkohola i ovih lijekova, jer se ponekad završava čak i letalno. Razlog za ovo je dvostruk: alkohol i benzodiazepini su depresori CNS-a, pa su im dejstva aditivna; i jedan i drugi se metaboliziraju posredstvom istog mikrozomalnog enzimskog sistema, inhibiraju jedan drugome metabolizam usljed čega dolazi do produženja njihovih farmakoloških dejstava.

 Lijekovi induktori: fenobarbiton (i drugi barbiturati), fenitoin, grizeofulvin, rimfampicin);  Lijekovi inhibitori: alopurinol,hloramfenikol, izonijazid, cimetidin, dikumarol, etanol, ketokonazol, nortriptilin, oralni kontraceptivi.

IZLUČIVANJE LIJEKOVA- ELIMINACIJA

izlučivanje lijekova obezbjeđuju prvenstveno bubrezi ; drugi ekskretorni organi imaju ograničenu ulogu (mada u izvjesnim prilikama mogu biti od značaja za izlučivanje određenog lijeka).

Izlučivanje preko bubrega

U izlučivanju lijekova kroz bubrege učestvuju isti fiziološki procesi koji obezbjeđuju stvaranje i izlučivanje mokraće. Filtracija Slobodna frakcija lijeka rastvorena u krvnoj plazmi, prolazi kroz endotel glomerula i dospjeva u bubrežne tubule. Molekuli lijeka vezani za proteine plazme ne prolaze kroz ovu barijeru. U slučaju da je glomerularna filtracija otežana zbog oboljenja bubrega, izlučivanje lijeka je usporeno i postoji opasnost od kumulacije lijeka u organizmu.

Tubularna reapsorpcija Odvija se kroz lipidnu barijeru koju čini epitel bubrežnih kanalića. Kroz ovu membranu difunduju iz lumena kanalića u krv samo liposolubilni lijekovi. Zbog toga je izlučivanje ovih supstancija u mokraći veoma usporeno (trajalo bi, praktično cijelog života da ne postoji proces biotransformacije u kojem se preobraćaju u metabolite rastvorljive u vodi). Nasuprot ovim jonizovani i drugi hidrosolubilni molekuli se ne reapsorbuju u bubrežnim tubulima već se brzo izlučuju mokraćom.

Tubularna sekrecija To je aktivan proces kojim se jonizovane organske kiseline i baze izlučuju iz krvi u lumen bubrežnih kanalića. Ovaj proces je veoma efikasan, tako da se mnogi lijekovi za vrijeme prolaska kroz bubrege odvajaju od plazme i celularnih elemenata, uključujući i one lijekove koji su vezani za proteine plazme. Izlučivanje ovih lijekova zavisi od brzine krvotoka u bubregu.

KLIRENSI

Ukupni (totalni) klirens označava čišćenje zapremine plazme od lijeka u jedinici vremena, i to kako metaboliziranjem tako i svim putevima izlučivanja (bubreg, jetra, pluća, koža, majčino mlijeko, feces). Bubrežni (renalni) klirens predstavlja dio volumena plazme koji se u jedinici vremena očisti od nepromjenjenog lijeka putem izlučivanja preko bubrega. Hepatički (jetreni) klirens je dio zapremine plazme koji se od nepromenjenjenog lijeka očisti preko jetre u jedinici vremena. Posebnim klirensom se može označiti čišćenje od lijeka preko svih drugih puteva eliminacije. Ukupni (totalni) klirens je suma svih vrsta klirensa.

Klirens lijeka je odnos između brzine eliminacije svim putevima i koncentracije lijeka u biološkoj tečnosti (najčešće krvi ili plazmi):

Brzina eliminacije Klirens =

Koncentracija u plazmi

DRUGI PUTEVI IZLUČIVANJA LIJEKOVA

Pluća. - Pluća su glavni organ za izlučivanje anestetičkih gasova i para. Ovim putem se dijelom izlučuju isparljive liposolubilne supstance (alkohol, neki rastvarači i dr.).

(na primjer: sadržaj alkohola u izdahnutom vazduhu tačno odražava nivo alkohola u krvi. To omogućava kvantitativno određivanje stepena pijanstva (alko-test).

Jetra. - Jetra takođe predstavlja važan ekskrecioni organ. Pored žučnih kiselina i bilirubina stanice jetre izlučuju u žučne kanaliće pojedine lijekove (morfin, ampicilin i dr.) i njihove metabolite. Većina ovih supstancija dospjeva u žuč u obliku rastvorljivih glukuronida, koji se praktički ne reapsorbuju iz žučnih kanalića. Putem žuči lijekovi dospevaju u tanko crijevo odakle se dijelom reapsorbuju u krv (hepatoenteralni ciklus). Otuda je izlučivanje ovih supstancija usporeno, a njihova perzistencija u organizmu često vrlo dugotrajna.

Izlučivanje preko sluznice crijeva dokazano je samo za teške metale. Neki lijekovi se izlučuju pljuvačkom i znojem, ali ovaj put eliminacije nema većeg značaja u kvantitativnom pogledu. Od praktičnog značaja je prisustvo nekih supstancija u majčinom mlijeku. Mali neutralni molekuli (alkohol!) pojavljuju se u mlijeku u istoj koncentraciji kao u plazmi. Slabe kiseline (penicilin) su prisutne u mlijeku (pH 6,67.0) u manjoj koncentraciji nego u krvi. Bazna jedinjenjenja se naprotiv koncentrišu u mlijeku (eritromicin).

KINETIKA ELIMINACIJE

Brzina eliminacije lijeka zavisi od aktivnosti metaboličkih enzima i brzine izlučivanja. Kinetika ovih procesa može se utvrditi ako se prati opadanje koncentracije lijeka u krvi poslije intravenske injekcije. Lijekovi se eliminiraju brzinom koja je u svakom trenutku proporcionalna koncentraciji lijeka u krvi.  Ukoliko je veća koncentracija, utoliko je veća brzina eliminacije. Neposredno poslije intravenske injekcije koncentracija lijeka u krvi je najveća, pa je i brzina eliminacije najveća. Sa smanjenjem koncentracije lijeka u krvi smanjuje se i brzina eliminacije.

U vrlo rijetkim slučajevima proces eliminacije se odvija konstantnom brzinom nezavisno od koncentracije lijeka u krvi. Pri tome se u svakoj jedinici vremena eliminira ista (apsolutna) količina lijeka. Eliminacija stoga ima linearan tok. Na taj način eliminira se na primjer etanol. Već i mala koncentracija etanola u organizmu dovodi do zasićenja alkoholne dehidrogenaze u jetri i stoga sagorevanje alkohola teče konstantnom brzinom: 0,1 g/kg na sat. (Ova činjenica je od značaja u saobraćajnoj medicini jer omogućuje da su retrogradno utvrdi koncentracija etanola u krvi u trenutku saobraćajnog udesa.)

Poluvrijeme eliminacije

Brzina eliminacije se obično izražava vremenom u kome se početna koncentracije lijeka smanji za 50%. Ovaj indeks se naziva poluvrijeme eliminacije i označava se sa t1/2. Poluvrijeme eliminacije znatno varira za pojedine lijekove. (Primjer: Penicilini se brzo izlučuju iz organizma i njihovo poluvrijeme eliminacije je oko pola sata. U većini slučajeva poluvrijeme lijeka je obično 4 do 24 sata, a za neke supstancije ono iznosi više dana (digoksin) ili više godina (radioaktivni stroncij).

Poluvrijeme eliminacije je važan parametar za procenjivanje trajanja dejstva pojedinih lijekova. Ovo se odnosi, prije svega, na lijekove koji imaju srazmjerno kratko poluvrijeme eliminacije. Lijekovi sa veoma dugim poluvremenom se dugo zadržavaju u organizmu uslijed deponovanja i vezivanja za sastojke tkiva, odakle se sporo oslobađaju. Koncentracija slobodnih molekula lijeka u krvi stoga često dostiže neaktivni nivo prije nego što se lijek eliminira iz organizma.

Najveća praktična vrijednost ovog parametra je u tome što se na osnovu njega može utvrdili najpovoljniji vremenski razmak između unošenja pojedinačnih doza lijeka u toku dana. Ovaj interval je od značaja za održavanje terapijske koncentracije lijeka u toku liječenja.

NAČIN PRIMJENE LIJEKOVA

Lijekovi se mogu primjenjivati na različite načine. Način primjene (aplikacije) zavisi od toga: • da li lijek treba da djeluje na mjestu primjene - (lokalna primjena) • ili je potrebno da sa mjesta aplikacije pređe u krvotok i putem krvi dospije do organa na koji djeluje (sistemska primjena). U zadnjem slučaju lijek se primjenjuje najčešće oralno ili parenteralno. lzbor i način primjene zavise od vrste i hitnosti indikacije, brzine nastupanja i trajanja dejstva lijeka. oblika lijeka i stanja bolesnika.

ORALNA PRIMJENA

• Oralna primena je, najpodesniji i najbezopasniji način sistemske primjene lijekova. • Najveći broj lijekova unesenih na ovaj način apsorbira se srazmjerno brzo i u potpunosti preko sluznice tankog crijeva (enteralna apsorpcija). Apsorpcija iz želuca je veoma ograničena jer se lijek relativno kratko zadržava u ovom organu, naročito kad se unese na prazan želudac. • Prisustvo hrane u želucu usporava prelazak lijeka u crijevo, ali s druge strane, miješanjem sa hranom smanjuje se nadražajno djelovanje nekih lijekova na sluznicu želuca.

Prisustvo hlorovodonične kiseline u želucu takođe je značajno, jer u kiseloj sredini neki lijekovi propadaju, gubeći svoje dejstvo (na primjer penicilin). Ovakvi lijekovi se ponekad unose zajedno sa alkalijama (koje neutraliziraju kiselost želudačnog soka) ili se primjenjuju u kapsulama ili dražejama koje su otporne prema kiselini i prolaze nepromijenjene kroz želudac.

Alkalna sredina u tankom crijevu kao i prisustvo enzima i bakterija, takođe nepovoljno utiču na neke lijekove. Hormoni proteinskog karaktera (inzulin, kortikotropin i dr.) razlažu se u crijevima pod uticajem proteolitičkih enzima i stoga su potpuno neaktivni ako se unose oralno.

PARENTERALNA PRIMJENA

Pod parenteralnom aplikacijom podrazumjeva se svaki drugi način unošenja lijeka osim oralnog. U praksi, međutim, pod ovim izrazom obično se podrazumjeva unošenje lijekova pomoću injekcija. Injekcije. - Primjena lijeka putem injekcija omogućava tačno doziranje lijeka i brzo i pouzdano postizanje terapijskog efekta.

Vrste injekcija

Supkutana injekcija. - Ubrizgavanje se vrši u rastresito potkožno tkivo nadlaktice i butine. Tako se ubrizgavaju sterilni rastvori izotonični sa krvnim serumom. Rastvori ne smiju biti suviše alkalni, ni suviše kiseli, jer u tom slučaju izazivaju oštećenja tkiva i bol na mjestu aplikacije. Intramuskularna injekcija. - U mišićnu masu (najčešće glutealnog predjela i butina) ubrizgavaju se rastvori suspenzija lijekova u vodi ili ulju. Na taj način se mogu primijeniti i lijekovi koji ispoljavaju nadražajno djelovanje pri subkutanoj aplikaciji.

Intravenska injekcija. - U venu se ubrizgavaju samo vodeni rastvori lijekova. Prednost takvog načina primjene je višestruko: - cjelokupna doza lijeka unosi se direktno u krvotok; dejstvo lijeka nastupa gotovo trenutno (hitna stanja); - brzo razblaživanje lijeka krvlju omogućava bezbjedno ubrizgavanje rastvora koji iritiraju tkivo; - na ovaj način se mogu ubrizgati i lijekovi koji se ne mogu primijeniti na drugi način iz bilo kojeg razloga (razgradnja na mjestu primjene, nedovoljna apsorpcija).

Količina tečnosti koja se ubrizgava u venu obično iznosi 10-20 mL, ali ponekad dostiže i pola litra, pa i više. U tom slučaju radi se o intravenskoj infuziji. Spora infuzija rastvora "kap po kap" omogućava kontinuirano odražavanje aktivne koncentracije lijeka u organizmu kroz više sati.

 Intravenska injekcija sama po sebi bez obzira na prirodu lijeka predstavlja izvjesnu opasnost za bolesnika.  Intravenska injekcija uljanih rastvora može prouzrokovati masnu emboliju pluća.  Neželjene poslijedice mogu se očekivati i prilikom intravenske injekcije suspenzije nerastvorljivih čestica, kao i rastvora koji izazivaju hemolizu eritrocita ili su toksični za miokard. Najčešće lokalne komplikacije koje nastaju poslije intravenske injekcije jesu oštećenje endotela vene i stvaranje tromba.

Inhalacije. - Gasovite i lako isparljive supstance i aerosoli unose se u organizam udisanjem. Apsorpcija ovih supstanci obavlja se kroz tanki zid plućnih alveola. Sublingvalna primjena. - Neke supstance se dobro apsorbiraju sa oralne sluznice ako se primjene u obliku lingvaleta. Poslije aposrpcije preko oralne sluznice lijek brzo dospijeva u srce i krvotok, zaobilazeći jetru u kojoj se mnogi lijekovi razlažu. Na taj način se primjenjuju lijekovi od kojih se očekuje brzo djelovanje.

PRIMJENA LIJEKOVA U OBLIKU AEROSOLA Aerosol je suspenzija tečnih ili čvrstih čestica u pogodnoj gasnoj sredini. Aerosolska terapija je unošenje aerosolskih čestica u pluća u cilju postizanja terapijskih rezultata. Tako se najčešće unose bronhodilatatori, suspenzije sa antiinflamatornim djelovanjem, lokalni anestetici i lijekovi za kontrolu sekrecije mukusa u bronhijama. Aerosolske suspenzije se unose inhalacijom pomoću posebnih naprava, kao što su: inhalatori, atomizeri, nebulizatori i inhalatori sa mjerljivom dozom (MID=Metred Dose Inhaleres)

Prednosti aerosolske terapije: potrebne su manje doze nego pri oralnom unošenju; djelovanje lijeka nastupa brže nego poslije oralne primjene; neželjeni efekti su skoro svedeni na minimum, pod uslovom da se bolesnik pridržava uputstava o doziranju i liječenju. Nedostaci (problemi) koji se mogu pojaviti: nepreciznost u određivanju doze nedovoljno poznavanje i tehnike primjene aparata koji se koriste za aerosolsku terapiju nedovoljno znanje ljekara i ljekara - specijaliste o tipovima terapijskih protokola u aerosolskoj terapiji.

Postoje četiri bitna faktora od kojih zavisi uspjeh aerosolske terapije, a to su:  fizičke karakteristike aerosola  tip inhalacije  vrsta aparata koji se koristi za aerosolsku terapiju i  fizološko i patološko stanje pluća.

Fizičke karakteristike aerosola Najvažnija fizička karakteristika aerosola (bitna da lijek stigne u pluća), jeste veličina čestica. Čestice koje su veće od 10 do 15 mm skoro se u potpunosti zadržavaju u nosu i ustima. Čestice između 5 i l0 mm se uglavnom zaustavljaju u gornjim granama disajnog stabla, a tek one između 1 i 5 mm dostižu do periferije pluća.

Način inhalacije lako se o optimalnom načinu inhalacije još uvijek raspravlja ipak se mogu dati osnovna uputstva.

lnhalaciju treba vršili do kraja disajnog volumena, pa do kraja ukupnog kapaciteta pluća. Pri kraju inspirijuma treba napraviti pauzu, ako je moguće do deset sekundi.

Fiziološko i patološko stanje pluća Kod normalne zdrave osobe prodiranje aerosola u pluća ravnomjerno je i dostiže na periferiju pluća. Kod pušača uprkos normalne funkcije pluća, prodiranje je djelimično otežano, vjerovatno zbog suženja bronhija.

REKTALNA PRIMJENA LIJEKOVA

Sluznica rektuma koristi se za apsorpciju manjeg broja lijekova. Na taj način primjenjuje se na primjer: hloralhidrat, koji, unesen per oralno, prouzrokuje muku i povraćanje. Postoji izvjestan broj lijekova koji lokalno iritiraju sluznicu želuca, pa se moraju primjenjivati rektalno u obliku čepića (indometacin i dr.). Kod bolesnika koji nisu u stanju da se normalno hrane sluznica rektuma se koristi za unošenje glukoze, aminokiselina, vode, elektrolita i vitamina.

LOKALNA PRIMJENA LIJEKOVA

To je direktna aplikacija lijeka na kožu ili pristupačne sluznice gde se očekuje njegovo djelovanje. Lokalni efekt se može ispoljiti i u digestivnom traktu pri oralnom unošenju lijeka (na primjer laksantni efekt gorke soli). Pri inhalaciji aerosola lokalni efekt se postiže na sluznici nosa, larinksa ili bronhija. Lokalno dejstvo nastupa i primjenom injekcija podesnih preparata, na primjer, pri infiltraciji rastvora lokalnih anestetika, ubrizgavanju nekih preparata u zglobnu šupljinu itd.

Prednost lokalne primjene lijeka je što se na oboljelom mjestu postiže velika koncentracija lijeka. Ona je obično mnogo veća od koncentracije lijeka u krvi koja se postiže oralnom ili parenteralnom primjenom. Loša strana lokalne primjene lijeka je česta pojava alergijskih reakcija, naročito kada su u pitanju lijekovi koji inače pokazuju sklonost da izazivaju takve reakcije (penicilin, na primjer).

Inovaciju predstavlja uvođenje flastera sa aktivnom supstancijom, koja se postepeno oslobađa, a zatim apsorbira preko kože. Ovaj flaster se zalijepi na kožu na pogodno mjesto.

Najpoznatiji lijekovi koji se koriste u obliku flastera su nitroglicerol i skopolamin. Flasteri sa nitroglicerolom se obično zalijepe na kožu prekordijalnog predjela. Kao i pri sublingvalnoj aplikaciji, tako je i ovdje cilj da se izbjegne da apsorbirani nitroglicerol prođe kroz jetru, jer se u njoj razgrađuje dobrim djelom već i prilikom prvog prolaza. Flasteri sa skopolaminom se zalijepe na kožu iza uha, odakle se skopolamin apsorbira u dovoljnoj količini da prouzrokuje zaštitu od kinetoza.

INTERAKCIJE LIJEKOVA I NEŽELJENI EFEKTI

LIJEKOVI

FETOTOKSIČNI EFEKAT

Citostatici (svi!)

Izrazito toksični za fetus Teratogeni efekti i pobačaji

Antibiotici Aminoglikozidi Hloramfenikol Sulfonamidi Tetraciklini

Oštećenje sluha i ravnoteže Oštećenje KVS, depresija koštane srži i smrt Neonatalna hemoliza i kernikterus Oštećenje dentina i otežan rast zuba

Hormoni Antitireoidni lijekovi Androgeni Kortikosteroidi Gestageni

Gušavost i hipofunkcija tireoideje Virilizacija fetusa Supresija funkcije kore nadbubrežne žlijezde fetusa, sterilnost kod dječaka Virilizacija fetusa

Psihotropni lijekovi Benzodiazepini Antidepresivi Alkohol Duhan

Hipotonija mišića fetusa, depresija disanja Tahikardija, spazmi mišića Fetalni alkoholni sindrom Usporen rast fetusa in utero

Kardiovaskularni lijekovi ACE inhibitori Antagonisti kalcija Tiazidni diuretici Beta blokatori

Poremećaj funkcije bubrega Usporen porođaj Trombocitopenija Bradikardija, hipoglikemija, usporavanje rasta

Anagetici Aspirin Opioidni analgetici

Rizik od krvarenja, zatvaranje duktus arteriozusa, plućna hipertenzija, usporavanje i slabljenje porođajnih trudova Depresija disanja, apstinencijalni sindrom kod novorođenčeta

Anestetici i antiepileptici Lokalni anestetici Opšti anestetici Antiepileptici

Depresija disanja, hipotonija skeletnih mišića Depresija disanja Raznovrsni teratogeni efekti

Interakcije Mogućnost interakcije među lijekovima postoji kada se istovremeno kod istog bolesnika primjenjuje više lijekova. Ne radi se o iracionalnoj polipragmaziji, već o kombinovanoj primjeni lijekova u cilju dobijanja boljeg terapijskog efekta. Reč je, dakle, o provjerenim kombinacijama lijekova.

•

•

•

Terapija hipertenzije se vrlo često sprovodi kombinacijom dva ili tri lijeka. Isto je kod terapije srčane insuficijencije (diuretik, vazodilatator, eventualno kardiotonik). Hemioterapija kancera se po pravilu sprovodi kombinovanom primjenom više citostatika, po posebnim protokolima.

•

•

Kod kombinovane primjene lijekova ljekar mora biti pouzdano obavješten o mogućnosti pozitivne ili negativne interakcije lijekova. O interakciji se govori onda kada jedan lijek može promjeniti intenzitet farmakoloških efekata drugog lijeka.

Frekvencija korisnih i neželjenih interakcija još nije pouzdano utvrđena. Postoji na hiljade publikovanih pojedinih slučajeva koji se, zatim, složeni i sređeni, objavljuju u posebnim monografijama. Knjige takvog karaktera su sigurno doprinose skepticizmu, pa čak i strahu, ljekara od kombinovane primjene lijekova.

Bolje je da se taj strah održava i da ljekar uvek očekuje mogućnost negativne interakcije, dok se ne dokaže suprotno. Nema pouzdano utvrđenih podataka o incidenciji interakcije u zavisnosti od broja lijekova u kombinaciji.

Želja za postizanjem boljih terapijskih efekata kombinacijom lijekova mora biti uravnotežena sa istom tolikom svješću da se prizna i mogućnost neželjenih interakcija lijekova, da se eventualno pogoršanje bolesti ne pripiše samo spontanom toku bolesti, već i realnoj mogućnosti interakcije

Dobro informisani ljekar, koji dobro poznaje farmakokinetičke i farmakološke karakteristike lijekova koje propisuje, mogućnost neželjene interakcije lijekova svedena je na najmanju mjeru.

Kao zlatno pravilo farmakoterapije važi da kombinovanje lijekova treba izbjegavati, osim — — kada je korisnost kombinacije apsolutno dokazana

Mehanizmi interakcije među lijekovima Poznata su tri mehanizma interakcije među lijekovima: farmaceutski (fiziko-hemijski) odigrava se izvan organizma bolesnika, farmakokinetički se odigrava u organizmu bolesnika, i farmakodinamski, takođe se odigrava u organizmu bolesnika.

Farmaceutski mehanizam interakcije

Farmaceutski mehanizmi interakcije obuhvataju razne tipove fizičke i hemijske inkompatibilnosti među lijekovima koji se nalaze u jednom farmaceutskom preparatu, ili u boci za infuziju tečnosti, ili u istoj brizgalici.

Farmaceutski mehanizam interakcije Rezultat? Rezultat ovog tipa interakcije je hemijska ili fizička promjena pomiješanih lijekova kojima se poništava njihova terapijska aktivnost, ili se pojačava njihova toksičnost

Farmakokinetički mehanizam interakcije Ovo se dešava kada pomješani lijekovi mjenjaju jedan drugome farmakokinetičke karakteristike (apsorpcija, distribucija, metabolizam, eliminacija) u tolikoj mjeri da se mijenja koncentracija lijeka na mjestu djelovanja, a time se bitno smanjuje i farmakoterapijsko dejstvo.

Farmakodinamski mehanizam interakcije Odigrava se na mjestu djelovanja lijekova najčešće na receptorima za lijekove. Rezultat ove interakcije je ili znatno smanjenje, ili znatno pojačanje djelovanja lijeka od koga se očekuje terapiji efekt.

Mjesta interakcije među lijekovima

Mjesta na kojima se odigrava interakcija među lijekovima su najčešće u organizmu bolesnika, ali su moguća i izvan njega.

Mjesta interakcija lijekova

Izvan organizma se interakcije dešavaju u istoj brizgalici, ili u boci za infuziju. Poslije oralne primjene lijekovi jedan drugom mogu mjenjati biološku raspoloživost. Moguće je da lijekovi jedan drugome menjaju stepen i brzinu apsorpcije.

Mjesta interakcija lijekova

U krvi je moguća interakcija lijekova zbog njihove međusobne kompeticije na mestima za vezivanje na proteinima plazme.

Mjesta interakcija lijekova

U jetri lijekovi jedan drugome mogu promijeniti brzinu metaboliziranja, i to kako u smislu ubrzavanja tako i u smislu usporavanja metabolizma.

Mjesta interakcija lijekova

U bubrezima je moguća interakcija u smislu ubrzavanja ili usporavanja eliminacije lijekova.

Mjesta interakcija lijekova

Na receptorima se interakcija odigrava ili kao sinergizam, ili kao antagonizam.

Mjesta interakcija lijekova

Praktično, od farmaceutske formulacije lijeka pa sve do njegovog izlučivanja iz organizma ne postoji faza u kojoj interakcija ne bi bila moguća.

Interakcije lijekova in vitro Interakcije lijekova in vitro, poznate pod imenom farmaceutske inkompatibilnosti, odigravaju se izvan bolesnikovog organizma. Najčešće se dešavaju prilikom dodavanja lijekova infuzijskim tečostima, ili mješanjem dva lijeka (ili više) u istoj brizgalici.

Interakcije lijekova in vitro

Mnogi lijekovi u infuzijskim tečnostima ne zadržavaju svoj integritet. Zbog fizičkih i hemijskih reakcija između lijeka i infuzijske tečnosti nastaju promjene koje su često vidljive i golim okom, kao što su pojava precipitata, zamućenje rastvora ili promjena boje rastvora.

Interakcije lijekova in vitro

Moguće su interakcije i bez vidljivih promjena u rastvoru, što je posebno opasno. Ovaj tip interakcije zavisi od pH sredine, dužine vremena kontakta, svjetlosti i elektrolita koji se nalaze u infuzijskim tečnostima.

Interakcije lijekova in vitro

Druga vrlo značajna poslijedica mješanja lijeka sa infuzijskim tečnostima je značajno razblaživanje lijeka u velikoj zapremini infuzijske tečnosti.

Interakcije lijekova in vitro

Zapremina infuzijske tečnosti iznosi 500 mL do 1 litar, pa i više, infuzija se vrši u toku dužeg vremena i sasvim je razumljivo da se poslije intravenske injekcije lijeka postižu znatno više koncentracije u krvi nego poslije spore intravenske infuzije.

Interakcije lijekova in vitro

Kombinovanje dva ili više lijekova u istoj brizgalici takođe predstavlja opasnost od neželjene interakcije.

Interakcije lijekova koje se odigravaju u organizmu bolesnika

U organizmu bolesnika se mogu odigrati dvije vrste interakcija među lijekovima: farmakokinetičke i farmakodinamske.

Interakcije lijekova koje se odigravaju u organizmu bolesnika Farmakokinetičke interakcije nastaju kad dva lijeka mogu jedan drugome promeniti apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje u tolikoj mjeri da se može značajno smanjiti koncentracija lijeka na mestu dejstva.

Interakcije lijekova koje se odigravaju u organizmu bolesnika

Farmakodinamska interakcija među lijekovima se odigrava na mjestu njihovog djelovanja u organima i tkivima, a daleko najčešće na samim receptorima.

Farmakokinetičke interakcije lekova Interakcije u toku apsorpcije Pasivna difuzija lijekova kroz sluznicu gastrointestinalnog trakta zavisi od pH vrednosti u prostoru gde se vrši apsorpcija.

Interakcije u toku apsorpcije Salicilati se brže apsorbuju pri niskim pH vrednostima, jer se tada više lijeka nalazi u lako difuzibilnom nejonizovanom i lipofilnom obliku. Ako se, međutim, istovremeno primjeni i neki od alkalnih lijekova, ovo će pomjeriti pH prema višim vrednostima, što će znatno usporiti apsorpciju salicilata.

Interakcije u toku apsorpcije

Lijekovi koji u svojoj molekuli sadrže kalcij, aluminij i magnezij stvaraju hemijske komplekse sa tetraciklinima i znatno otežavaju njihovu apsorpciju. Biološka raspoloživost tetraciklina može se smanjiti čak i za 90%.

Interakcije u toku apsorpcije Sličan tip interakcije postoji između tetraciklina i željeza, pa se apsorpcija oba lijeka znatno smanjuje ako se primjene istovremeno. Ova interakcija se donekle može izbjeći ako vremenski razmak između primjene tetraciklina i željeza iznosi bar dva sata.

Interakcije u toku apsorpcije Fluorirani kinoloni (ofloksacin, ciprofloksacin) prave helatne komplekse sa lijekovima koji sadrže aluminijum, čime se apsorpcija kinolona smanjuje za 50—90%. Time se smanjuje i njihova antibakterijska aktivnost.

Interakcije u toku vezivanja lijekova za proteine plazme. Mnogi lijekovi se u plazmi u većem ili manjem stepenu vezuju za proteine plazme, posebno za albumin. Vrlo značajne promjene u distribuciji lijekova nastupaju ako dva lijeka konkurišu za isto mjesto vezivanja na proteinima. Ovisno od afiniteta, jedan

lijek može istisnuti drugi što može prouzrokovati dramatične promjene u njegovoj kinetici.

Interakcije u toku vezivanja lijekova za proteine plazme. Primjer ovog tipa interakcije je potenciranje dejstva antikoagulantnog lijeka varfarina pod dejstvom fenilbutazona i oksifenbutazona. Normalno se varfarin vezuje za albumin plazme u procentu od 98%, a samo 2% ostaje u slobodnom obliku od koga zavisi terapijski koristan antikoagulantni efekt.

Interakcije u toku vezivanja lijekova za proteine plazme. Ako se sa mjesta vezivanja primjenom fenilbutazona, istisne još samo 2% varfarina, onda će se farmakološki efekt varfarina udvostručiti. Ovo će biti dovoljno da prouzrokuje izrazitu hipoprotrombinemiju koja može biti uzrok teških i smrtonosnih krvarenja.

Interakcije lijekova u toku njihovog metaboliziranja u jetri. Mnoge značajne interakcije među lijekovima odigravaju se u toku njihovog metaboliziranja u jetri. U principu, lijekovi jedan drugome mogu ili ubrzavati, ili usporavati metabolizam.

Interakcije lijekova u toku njihovog metaboliziranja u jetri. Indukcijom mikrozomnih enzima, lijekovi ubrzavaju kako svoje, tako i metaboliziranja drugih lijekova. Za indukciju (2-7 dana) Brzina metaboliziranja nekih lijekova kod alkoholičara se može udvostručiti, u poređenju sa osobama koje ne piju. Alkohol je poznati induktor mikrozomnih enzima jetre.

Interakcije lijekova u toku njihovog metaboliziranja u jetri. Inhibicija enzima. Mnogi lijekovi inhibiraju mikrozomne enzime jetre i tako mogu produžiti biološko poluvrijeme drugih lijekova čiji metabolizam zavisi od ovih enzima. Ovaj tip interakcije je posebno opasan kod lijekova koji imaju malu terapijsku širinu.

Interakcije lijekova u toku njihovog metaboliziranja u jetri. Nađeno je da virusne infekcije, BCG vakcina i interferon usporavaju metabolizovanje teofilina, aminofenazona i varfarina. Čak i jedna jedina intramuskularna injekcija interferona produžava klirens teofilina za preko 80%.

Interakcije lijekova u toku njihovog izlučivanja preko bubrega. Veliki broj lijekova ili njihovih metabolita izlučuje se preko bubrega, bilo pasivnom difuzijom, bilo aktivnom sekrecijom. Ovi procesi mnogo zavise od pH mokraće, pa je za očekivati mogućnost interakcije lijekova pri promjeni pH mokraće.

Interakcije lijekova u toku njihovog izlučivanja preko bubrega Neki lijekovi izrazito mjenjaju brzinu eliminacije drugih lijekova koji se izlučuju aktivnom tubularnom sekrecijom. Tako, na primjer, probenecid inhibiše izlučivanje penicilina i cefalosporina u bubregu, čime se koncentracija ovih antibiotika u krvi može povisiti i do 300%, u odnosu na koncentracije bez primjene probenecida.

Interakcije lijekova u toku njihovog izlučivanja preko bubrega Ova interakcija može biti i potencijalno terapijski korisna, ali zbog jeftinoće penicilina racionalnije je povisiti njegove doze nego ga kombinovati sa probenecidom.

Interakcije lijekova u toku njihovog izlučivanja preko bubrega Dejstvo nekih antibiotika (na primjer, aminoglikozida) znatno se pojačava u alkalnoj mokraći. Antimikrobno dejstvo gentamicina je 80 puta jače u alkalnoj nego u kiseloj mokraći, a streptomicina čak i 500 puta.

Interakcije lijekova u toku njihovog izlučivanja preko bubrega . Nasuprot ovome, antibakterijsko dejstvo tetraciklina i nalidiksinske kiseline je višestruko jače u kiseloj nego u alkalnoj mokraći. Namjerno mjenjanje pH mokraće vrši se davanjem velikih doza vitamina C (zakiseljavanje), ili natrij hidrogenkarbonata (alkalizacija).

Farmakodinamske interakcije lijekova Farmakodinamske interakcije lijekova najčešće se odigravaju na receptorima na koje ti lijekovi djeluju. Interakcija lijekova na receptorima se može manifestovati ili kao sinergizam, ili kao antagonizam.

Farmakodinamske interakcije lijekova . Primjena velikog broja kompetitivnih i nekompetitivnih lijekovaantagonista (beta-blokatori, antihistaminici, anti-holinergici, opioidni antagonisti i dr.) terapijski je izuzetno korisna. Međutim, istovremena primjena nekih antibiotika može se takođe manifestovati kao antagonizam, što je ozbiljna profesionalna greška.

Farmakodinamske interakcije lijekova Istovremena primjena bakteriostatskih i baktericidnih lijekova značajno umanjuje njihovu antibakterijsku aktivnost. Nasuprot ovome, međusobno kombinovanje samo bakteriostatskih ili samo baktericidnih lijekova je moguće, jer se na taj način pojačava antibakterijska aktivnost.

NEŽELJENI EFEKTI LIJEKOVA

Definicija Neželjena dejstva lijekova su svi njihovi efekti koji se javljaju u toku terapijske primjene, ali nemaju terapijsku svrhu. Svi ovi efekti se javljaju u toku primjene terapijskih doza bilo u cilju terapije, bilo za profilaksu, bilo u cilju nekog ispitivanja.

Definicije Predložene su i druge definicije neželjenih dejstava. Za liječničku praksu je posebno korisna kratka definicija po kojoj je "neželjeni efekt svaka reakcija prema lijeku koju terapeut nije želio ili namjeravao da dobije".

Prepoznavanje neželjenih efekata

Nema klinički korisnog lijeka koji ne ispoljava neki od neželjenih efekata. Ne postoje posebne metode za raspoznavanje neželjenih efekata.

Postupci kojima se ljekar u ove svrhe služi su sljedeći: 1. utvrditi vremensku podudarnost između uzimanja lijeka i pojave neželjenog efekta, 2. utvrditi da li neželjeni efekt odgovara farmakološkom profilu primenjenog lijeka, 3. ustanoviti šta se dešava kada se obustavi primjena lijeka, 4. ustanoviti šta se dešava kada se ponovo započne sa primjenom lijeka.

Neželjeni efekti su najvažniji dio farmakologije jednog lijeka. To znači da dobro poznavanje lijeka podrazumjeva i poznavanje njihovih neželjenih efekata. Ljekar koji poznaje farmakologiju lijeka koji primjenjuje zna i kakve neželjene efekte može očekivati.

Uzroci neželjenih efekata: Neselektivnost dejstva mnogih lijekova je razlog za pojavu neželjenih efekata. (Postoji mogućnost da lijek djeluje na više tipova receptora ("preklapanje receptora"), a jedan određen tip receptora ne postoji samo u bolesnom, već i u mnogim zdravim organima u kojima lijek takođe ispoljava svoje dejstvo- ali je ono tada neželjeno).

Izmijenjena farmakokinetika lijeka nastaje u oboljenjima jetre i bubrega. Nemogućnost metaboliziranja ili nemogućnost eliminacije mogu biti razlog za pojavu neželjenih efekata. Interakcije lijekova mogu bili uzrok neželjenih efekata. Posebne karakteristike bolesnikovog organizma mogu biti razlog za pojavu neželjenih efekata, kao što su alergija prema lijeku, rano životno doba i starije životno doba.

Greške ljekara, medicinskog osoblja, pa i samog bolesnika, mogu biti razlog za pojavu neželjenih efekata. (Sve ovo znači da u izboru lijeka ljekar treba da se opredjeli za onaj koji rijeđe prouzrokuje neželjene efekte i predstavlja manji rizik za bolesnika)

Primum non nocere i primum optime curare. - Dugo je u izvođenju farmakoterapije vladao princip primum non nocere - prvo ne naškoditi. Taj opšti princip medicine važi danas kada se planira i izvodi farmakoterapija. Međutim, savremena farmakoterapija nije više samo vještina, već nauka. Ovo podrazumjeva da glavni princip savremene naučne terapije postaje primum optime curare -prvo optimalno liječiti. Ovaj princip podrazumjeva da se u optimalnoj terapiji mora računati sa podnošljivim stepenom neželjenih efekata.

Vrlo često se neželjeni efekti ne mogu izbjeći, ali se racionalnim izvođenjem terapije može učiniti da oni budu podnošljivi za bolesnika.

JATROGENE BOLESTI Jatrogene bolesti su sva patološka stanja koja u krajnjoj liniji potiču od osobe koja sprovodi terapiju. Grčka reč jatros označava osobu koja sprovodi liječenje, a prvenstveno se odnosi na ljekara. Prema tome, sve što ljekar učini, ili ne učini kada je to bilo potrebno, može da bude razlog za pojavu jatrogene bolesti. Poseban značaj za pojavu ove bolesti ima propisivanje pogrešnog lijeka, ili čak i primjenjivanje pravog lijeka, ali u većim dozama. Najvažniji simptomi jatrogene bolesti su u stvari neželjeni efekti lijekova.

Daleko najčešći uzroci jatrogene bolesti su prekoračenje dozvoljenih terapijskih doza, interakcije lijekova i neželjeni toksični efekti lijekova.

Lokalizacija neželjenih efekata. Neželjeni efekti lijekova se mogu manifestovati na svim organima i tkivima. ◆ Od strane centralnog nervnog sistema mogu se javiti neurološki i psihijatrijski poremećaji. ◆ Poremećaj funkcije čula se manifestuje kao oštećenje vida, smanjivanje sluha, poremećaj ravnoteže, ukusa i dr. ◆ Endokrine funkcije mogu bili poremećene (hipotireoidizam, impotencija, poremećaj rasta, dijabetes).

◆

◆ ◆ ◆

Poremećaji funkcije koštane srži se manifestuju kao leukopenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija. Neželjeni efekti u krvi se manifestiraju kao poremećaji koagulacije, promjena ravnoteže elektrolita, promjene u koncentraciji glukoze i mokraćne kiseline. Na srcu su mogući tahikardija, bradikardija, aritmije, pa čak i zastoj srca. Na plućima se mogu javili astmatički napad, dispneja i fibroza. Poremećaji funkcije bubrega se manifestuju kao anurija, hematurija i poremećaji protoka kroz bubrege.

Mogući su razni stepeni oštećenja funkcije jetre (holestaza, žutica, toksička oštećenja, nekroza). Od strane gastrointestinalnog trakta javljaju se muka, povraćanje, dijareja, opstipacija, krvarenje i promjene tonusa glatkih mišića. U kostima i mišićima mogući su bolovi, frakture i atrofija. Neželjeni efekti na koži se manifestuju kao svrab, ospe po koži, koprivnjača, dermatitis, hiperpigmentacija ili hipopigmentacija, akne i dr. Kosa može opasti od primjene nekih lijekova, ili neki lijekovi mogu dovesti do pojačane dlakavosti.

Deset najčešćih i 10 najopasnijih neželjenih dejstava

- Od svih neželjenih dejstava koja su pobrojana, kao i onih koja nisu spomenuta, može se izdvojiti 10 najčešćih i 10 najopasnijih.

Deset najčešćih neželjenih efekata (u opadajućem nizu) su: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Nauzeja Somnolencija Dijareja Povraćanje Ospe po koži Aritmija Svrab po koži Neprijatnosti na mestu ubrizgavanja lijeka Hiperkalijemija 10.Medikamentozna groznica.

Deset najopasnijih neželjenih efekata (u opadajućem nizu) su: 1. Srčane aritmije 2. Toksični efekti na koštanoj srži 3. Depresija centralnog nervnog sistema 4. Edem pluća 5. Krvarenja 6. Insuficijencija bubrega 7. Hiperkaliemija 8. Hipotenzija 9. Poremećaji elektrolita i vode 10. Hipokaliemija i komplikacije vezane za nju.

Zavisnost neželjenih efekata od doze lijeka

Neki neželjeni efekti lijekova su nezavisni od veličine primjenjene doze. Takvi su, na primjer, alergija i idiosinkrazija. Međutim, neželjeni efekti mogu biti posljedica relativnog ili apsolutnog predoziranja lijeka.

Apsolutno predoziranje nastaje kada se usled grube profesionalne greške primjeni veća doza od maksimalno dozvoljene terapijske doze (neznanje, nepažnja). Relativno predoziranje nastaje kada se primjeni terapijska doza, ali zbog specifičnosti organizma bolesnika ta doza postaje prevelika (djeca, starije osobe, poremećaji funkcije jetre i bubrega, pol, tjelesna masa).

Daleko najčešće ovaj tip neželjenih efekata se manifestuje kao proširenje dejstva lijeka na više organa i kao pojačanje osnovnog dejstva lijeka (na primjer, uobičajena doza insulina zbog promjenjenih uslova prouzrokuje tešku hipoglikemiju, beta-blokatori mogu prouzrokovati drastičnu bradikardiju, antihipotenzivni lijekovi - umesto željenog postepenog sniženja arterijskog pritiska prouzrokuju grubu hipotenziju i kolaps.

Od veličine doze zavise i neka organska oštećenja. Neželjeni toksični efekti na jetri javljaju se poslije prekoračenja doza paracetamola. Doksorubicin i antidepresivni lijekovi (amitriptilin i sl.) prouzrokuju oštećenje miokarda. Citostatici i hloramfenikol prouzrokuju oštećenje funkcije koštane srži. Aminoglikozidi i sulfonamidi prouzrokuju dozno-ovisno oštećenje bubrega.

NEŽELJENE REAKCIJE GENSKOG PORIJEKLA (Urođene enzimopatije) U malog broja bolesnika sa naročitom predispozicijom lijekovi prouzrokuju neuobičajene i nepredvidljive reakcije, koje u većini slučajeva imaju ozbiljne poslijedice. Promjenjena reaktivnost bolesnika na određeni lijek poslijedica je nasljednih, tj. genski determinisanih promjena u strukturi ili količini pojedinih enzima i drugih funkcionalnih proteina (na primjer. hemoglobina). Ove genske anomalije su latentne i ispoljavaju se tek kad osoba, koja inače izgleda potpuno zdrava, prvi put primi određeni lijek.

U većini slučajeva, neuobičajene reakcije na određeni lijek se manifestuju u osoba koje su abnormalni (najčešće recesivni) gen dobile od oba roditelja. Osobe koje su abnormalni gen dobile od jednog roditelja, a normalni od drugog, ne ispoljavaju abnormalne reakcije na lijek, iako, po pravilu, pokazuju djelimično nedostatak enzima. Takve osobe su samo prenosioci abnormalnog gena na svoje potomke.

U nekim slučajevima, kao kod sukcinilholina, očekivani efekt je veoma intenzivan i dugotrajan, pa se dobija utisak da je bolesnik preosjetljiv na male doze ovog lijeka. U stvari, ovi bolesnici nemaju u krvi aktivnu holinesterazu, već jedan atipični, strukturno promenjeni enzim, koji veoma sporo razlaže sukcinilholin.

Kvantitativne razlike u reagiranju na određenu dozu lijeka zapažaju se i kod izonijazida, koji se inaktivira u jetri posredstvom acetil-transferaze. Približno 5% stanovnika Evrope brzo acetilira ovaj lijek, dok je kod drugih acetilacija može biti vrlo spora. Ove razlike se zasnivaju na varijacijama acetiltransferaze čiju sintezu kontrolira par gena. Toksični efekti izonijazida se češće zapažaju kod "sporih acetilatora" (recesivno obilježlje).

Poznat je niz drugih neuobičajenih reakcija na lijekove. Među njih se ubrajaju i neke nasljedne bolesti metabolizma, koje se često ispoljavaju tek poslije primjene određenog lijeka. (Mnogi induktori mikrozomnih enzima jetre su u stanju da izazovu akutni napad porfirije, što naročito važi za barbiturate. U osoba sa nasljednom predispozicijom na giht tiazidni diuretici i furosemid mogu izazvati akutni napad bolesti).

Navedeni primjeri pokazuju da je farmakogenetika znatno doprinjela razumjevalnju velikog broja abnormalnih reakcija na lijekove. Ranije je za sve neuobičajene reakcije na lijekove (uključujući i alergijske reakcije) upotrebljavan nedefiniran izraz idiosinkrazija.

ALERGIJSKE REAKCIJE Alergijske reakcije se sreću u srazmjerno malog broja osoba senzibiliziranih predhodnim kontaktom sa lijekom. One se kvalitativno razlikuju od farmakoloških i toksičnih efekata lijeka i zapažaju se i poslije doza koje su znatno manje od uobičajenih doza lijeka. Zbog toga se alergijske reakcije često nazivaju i reakcijama (imunološke) preosetljivosti.

SENZIBILIZACIJA Proces senzibilizacije počinje pri prvom dodiru sa antigenom (alergenom), čije prisustvo u organizmu stimuliše reakciju imunog sistema: stvaranje antitijela ili senzibilisanih limfocita. Antigeni. - Po pravilu to su veliki molekuli, obično proteini, sa velikim brojem imunološki aktivnih hemijskih grupa koje molekulu daju karakter stranog tijela. Takva antigena svojstva imaju samo lijekovi proteinskog karaktera, kao što su imuni serumi, vakcine i proteohormoni. Antitijela. - To su imunoglobulini koji se svrstavaju u nekoliko grupa. Oni imaju specifična svojstva da se vežu sa antigenom, da neutraliziraju toksine, da precipitiraju ili aglutiniraju protein antigena, da liziraju stanice i mnoge druge funkcije.

Manifestna alergijska reakcija nastaje kad senzibilizirana osoba (s visokim titrom antitijela) dođe ponovo u kontakt sa antigenom ili haptenom koji je izazvao stvaranje antitijela. Ona se zasniva na interakciji antigen-antitijelo. Prilikom ove reakcije iz mastocita se oslobađa velika količina histamina, koji je prethodno bio vezan u stanici u neaktivnom stanju. Oslobođeni histamin, a u manjoj mjeri i druge supstance (prostaglandini, bradikinin, heparin) djeluju na razna tkiva i prouzrokuju klinički manifestne alergijske reakcije.

Alergijske pojave mogu nastati brzo poslije primjene lijeka (rane reakcije) ili se javljaju poslije latentnog perioda od više dana (pozne reakcije).

UČESTALOST ALERGIJSKIH REAKCIJA Učestalost alergije na lijekove zavisi od: ◆ antigenih svojstava jedinjenja, ◆ učestalosti, načina i trajanja primjene i ◆ individualne dispozicije.

Svaki lijek može izazvati alergijske reakcije. ◆ Čak i lijekovi koji se koriste za simptomatsko liječenje alergijskih oboljenja (na primjer, antihistaminici ili kortikotropin) mogu pod određenim uslovima izazvali alergijske reakcije. Zapaženo je, da se pri upotrebi nekih lijekova takve reakcije javljaju češće nego pri upotrebi drugih lijekova. ◆

Alergija je obično specifična prema jednom lijeku, ali katkad postoji i grupna alergija prema hemijski i imunološki veoma srodnim lijekovima. (Primjer: osoba koja je alergična na prirodni penicilin, alergična je i prema svim drugim penicilinima (a ponekad i prema cefalosporinima). Slično je sa sulfonamidima. Osoba alergična na sulfonamide reaguje alergično i na prokain, benzokain i druge derivate pamino-benzoeve kiseline koja je strukturno slična sulfonamidima).

Ponekad alergiju ne izaziva sam lijek, već njegovi metaboliti. Kao primjer, mogu se pomenuti razgradni produkti penicilina koji su daleko jači alergeni nego nepromjenjeni penicilin. Ponekad su za pojavu alergijskih reakcija odgovorne pomoćne farmaceutske materije, koje se najčešće ne navode u sastavu lijeka.

Tragovi onečišćenja su takođe dovoljni za senzibilizaciju organizma, na primjer, primjese veoma imunogenog anhidrida acelilsalicilne kiseline u preparatima aspirina. Senzibilizacija organizma je moguća pri svakom načinu aplikacije lijeka, ali je najintenzivnija prilikom lokalne primjene lijeka na koži i sluznicama. Poslije parenteralne primene alergijske reakcije su češće nego posle oralne primjene. Jedinjenja sa dugotrajnim dejstvom (depo-preparati) lakše prouzrokuju senzibilizaciju nego jedinjenja koja se brzo eliminišu. Dugotrajna primjena lijeka češće prouzrokuje alergijske reakcije nego kratkotrajna primjena.

Veličina doze nema značaja za pojavu alergijskih reakcija. Kod osoba senzibiliziranih na određeni lijek, minimalne doze (čak i one koje se koriste u dijagnostičke svrhe) mogu izazvati teške reakcije sa smrtnim ishodom!

Senzibilizaciju ponekad izazivaju tragovi lijekova koji raznim putevima dospevaju u organizam (na primjer, penicilin u mlijeku, hinin u osvježavajućim napicima itd.).

Sklonost pojedinih osoba ka alergiji je veoma različita. Naslijeđem se prenosi sposobnost lakog stvaranja antitijela, ali ne i alergija na određeni lijek. Osobe koje imaju alergijska oboljenja (astmu, polenozu, dermatitis) ili druge vrste alergiječešće ispoljavaju alergiju na lijekove.

SPREČAVANJE ALERGIJSKIH REAKCIJA Senzibilizacija na određeni lijek traje mjesecima ili doživotno. Važno je stoga da se prilikom anamneze utvrdi podnošljivost ranije primanih lijekova (grupna alergija!) i eventualno postojanje drugih vrsta alergije. ◆ Negativan ishod test-reakcija na određene antigene nije pouzdan znak odsutnosti alergije. Pri pojavi alergijskih reakcija primjena lijeka mora se prekinuti. Neke alergijske reakcije je vrlo teško, katkad nemoguće, razlikovati od toksičnih pojava. ◆

Oslobađanje histamina prilikom reakcije antigen-antitijelo može se sprječiti lijekovima koji stabilizuju staničnu membranu mastocita. ◆ Takvo svojstvo ima kromolin, a u manjem stepenu i kortikosteroidi. Antihistaminski lijekovi suzbijaju dejstva oslobođenog histamina na glatke mišiće, ali ne sprečavaju dejstva drugih supstancija koje se oslobađaju iz mastocita. Adrenalin je takođe vrlo snažan antagonist histamina. ◆

NAJTEŽI NEŽELJENI EFEKTI: MUTAGENOST, KARCINOGENOST, TERATOGENOST Najteži neželjeni efekti lijeka su mutageno, karcinogeno i teratogeno delovanje. ◆ Hemijska mutagenost. - Označava sposobnost supstancije da prouzrokuje permanentnu promjenu osnovne razvojne stanice i da na taj način promjeni nasljednu konstituciju (geno-tip) nasljednika. ◆ Karcinogenost. - To je sposobnost supstancije da prouzrokuje razvoj malignih tumora.

Osnovni mehanizam mutageneze i karcinogeneze je identičan i sastoji se u interakciji između lijeka i nekog kritičkog molekula u stanici (najverovatnije nukleinska kiselina ili protein koji vrše specifičnu funkciju u stanici). Prvi korak u ovoj interakciji je čvrsto (kovalentno) vezivanje lijeka za sastojak stanice. Neki lijekovi (na primjer, alkilirajući agensi) stvaraju vrlo aktivne radikale koji se vezuju sa nukleinskim kiselinama i proteinima.

Neke supstance nisu mutageni i karcinogeni, ali postaju to nakon metaboliziranja u organizmu. Pored lijekova, mutageno i karcinogeno djelovanje mogu imati i mnogi zagađivači hrane i čovjekove okoline.

Svi zakoni u svijetu kojima se reguliše procedura registracije novih lijekova zahtjevaju ispitivanje novog lijeka na eventualnu mutagenost i karcinogenost. Takvi eksperimenti se izvode na životinjama kojima se novi lijek daje u toku dužeg vremena. Zbog mogućih razlika u metaboliziranju lijeka između životinje i čovjeka ekstrapolacija ovih rezultata na čovjeku mora se uvijek vršiti sa izvjesnom rezervom.

Teratogenost. - To je osobina nekih supstancija da prouzrokuju poremećaj razvoja i nakaznost. Za razliku od mutageneze i karcinogeneze, teratogeneza ne zahtjeva interakciju lijeka sa genetskim materijalom. Drastičan primjer teratogeneze desio se sa talidomidom, supstancijom koja je kao blag sedativ propisivana čak i u početku trudnoće. U razdoblju između 1958. i 1961. godine rođeno je oko 10.000 beba sa različitim malformacijama, među kojima je najčešća bila fokomelija (ruke u obliku fokinih peraja). Talidomid nije mutagen, pa su potomci od oca koji je uzimao ovaj lijek rađani potpuno normalni. Normalni potomci su rađani čak i ako je majka uzimala ovaj lijek, ali izvan vremena gestacije.

Nesreća sa talidomidom je bila razlog za uvođenje obaveznih pretkliničkih ispitivanja na teratogenezu. Ova ispitivanja su predviđena u svim zakonima o kontroli lijekova i izvode se na dvije životinjske vrste. S obzirom na razlike između čovjeka i životinje, ovi podaci još uvijek imaju samo indikativan i informativan karakter. Zbog toga se nameće kao pravilo da za vrijeme prvog trimestra graviditeta osim u životnim indikacijama, treba izbjegavali upotrebu bilo kakvih lijekova.

MJERE ZA SPREČAVANJE NEŽELJENIH DEJSTAVA I JATROGENIH OŠTEĆENJA Jatrogena oštećenja i neki neželjeni efekti se mogu izbjeći ako se ljekar pridržava principa savremene farmakoterapije. Ti principi nalažu da se lijek propiše samo ako postoji jasna indikacija. Kod trudnica se lijek može propisali, ali samo ako je to zaista neophodno. Zlatno pravilo profesije je da se bolesnik mora pitati da li je alergičan prema nekim lijekovima. Bitno je unaprijed znati da li se bolesnik već liječi nekim lijekovima, bez obzira da li su propisani ili kupljeni u ručnoj prodaji.

Važno je poznavanje funkcije jetre i bubrega kod bolesnika, jer to zahtjeva značajno smanjivanje terapijskih doza da bi se izbjegli neželjeni efekti. Posebnu pažnju treba obratiti prilikom propisivanja lijekova starijim osobama. U primjeni novoregistriranih lijekova važi kao pravilo da nikad ne treba bili prvi koji će ih propisati, ne treba požurili za "modom", ali ne treba biti ni posljednji koji će napustiti već zastarjeli lijek.

PROGRAM PRAĆENJA NEŽELJENIH EFEKATA Mnogi neželjeni efekti lijeka se ne zapaze prilikom kliničkog ispitivanja prije registracije lijeka. Incidencija nekih neželjenih efekata je mala i može se vidjeti tek poslije primjene lijeka na nekoliko hiljada bolesnika. Ovo, ali i neka negativna iskustva iz prethodnog perioda (talidomidska katastrofa), dovela je do organiziranja internacionalnog programa za praćenje neželjenih efekata. Inicijator ovog programa je Svjetska Zdravstvena Organizacija (SZO). Sve zemlje Evrope imaju takve programe, a ima ih i naša zemlja. Centar za praćenje neželjenih efekata nalazi se u okviru Instituta za farmakologiju i toksikologiju u Sarajevu. Zakonom je određeno da ljekari prijavljuju ovom centru sve neželjene efekte koji nisu opisani u uputstvu koje je priloženo uz lijek.

PRINCIPI ANTIMIKROBNOG DJELOVANJA LIJEKOVA

Hemioterapijski ili antimikrobni lijekovi su supstancije koje sprečavaju razvoj patogenih bakterija i drugih mikroorganizama u organizmu čovjeka, a da pri tome ne oštećuju sam organizam.

Takav princip se naziva selektivna toksičnost i ispoljavao bi je idealni antiinfektivni lijek. Za mnoge antibiotike i sintetska antibakterijska sredstva se može reći da u terapijskim koncentracijama prouzrokuju oštećenje izazivača bolesti, a da u istim koncentracijama prouzrokuju toksičnost koja je podnošljiva za domaćina (bolesnika).

Antibiotici su antimikrobne supstancije koje stvaraju niži organizmi. Najčešće su to saprofitne bakterije iz zemlje ili gljivice (plijesni, streptomicete i dr.). Broj poznatih antibiotika premašuje 300, ali se u terapiji ne koristi više od 40. Hemijskim promjenama u molekuli prirodnih antibiotika dobijeni su mnogi polusintetski derivati (penicilini, cefalosporini). (Ova jedinjenja pokazuju značajnu prednost nad prirodnim jedinjenjima u pogledu spektra antimikrobnog dejstva i podnošljivosti).

Selektivno toksično djelovanje hemioterapijskih lijekova na mikroorganizme omogućeno je izvjesnim razlikama u biohemijskim i metaboličkim procesima između mikroorganizama i čovjeka. U idealnom slučaju, od lijeka se očekuje da deluje samo na prouzrokovače infekcije, a da pri tom ne oštećuje stanice bolesnog organizma. Ipak, takvi antimikrobni lijekovi ne postoje, ali se njima najviše približni penicilini i cefalosporini.

Svaki hemioterapijski lijek djeluje na određenu vrstu prouzrokovača i stoga ima karakterističan "spektar" antimikrobnog dejstva. Neki lijekovi djeluju pretežno na gram pozitivne bakterije (na primjer, benzilpenicilin), dok drugi djeluju pretežno na gram negativne (na primjer, aminoglikozidi). Antibiotici širokog spektra (tetraciklini i hloramfenikol) djeluju ne samo na obe vrste bakterija već su efikasni i protiv rikecija, spiroheta i prouzrokovača psitakoze, limfogranuloma ingvinale i trahoma.

BAKTERIOSTATICI I BAKTERICIDI

Hemioterapijski lijekovi se svrstavaju u dvije grupe: bakteriostatike i baktericide. Prvi inhibiraju rast i razmnožavanje bakterija, dok ih drugi ubijaju. Kod mnogih lijekova razlika između bakteriostatskog i baktericidnog dejstva samo je kvantitativna i zavisi od koncentracije lijeka na mjestu infekcije: male koncentracije djeluju bakteriostatski, veće su baktericidne.

U kliničkim uslovima, baktericidni efekt se postiže rijetko i za kraće vrijeme. Takvo dejstvo ima, na primjer, penicilin koji je praktično netoksičan, pa se može primjeniti u vrlo velikoj dozi. Kod većine drugih lijekova postizanje punog baktericidnog efekta ometa njihova toksičnost. Kliničko iskustvo pokazuje da su baktericidi efikasniji u liječenju teških infekcija, kao što su sepsa, subakutni bakterijski endokarditis, osteomijelitis i dr.

Podjela na bakteriostatike i baktericide ima značaja i prilikom kombinovanog liječenja. Baktericidno dejstvo nastupa brzo i pogađa samo bakterije koje se dijele, tj. u periodu kada je njihov metabolizam najintenzivniji. U sladiju mirovanja bakterije su neosjetljive prema djelovanju lijeka.

Mehanizam djelovanja antibiotika: 4 mehanizma:  Inhibicija sinteze staničnog zida  Promjena permeabilnosti stanične membrane ili aktivnog transporta kroz staničnu membranu  Inhibicija sinteze proteina tj, inhibicija translacije ili transkripcije genetskog materijala  Inhibicija nukleinskih kiselina

ANTBAKTERIJSKI SPEKTAR

Svaki antimikrobni lijek, uključujući antibiotike, ima svoj određeni "antibakterijski spektar", tj. svaki od njih djeluje na određene mikroorganizme, dok na druge djeluje slabo ili uopšte ne deluje. Tako, na primjer, prirodni penicilin G (benzilpenicilin) djeluje pretežno protiv gram-pozitivnih bakterija, dok drugi, na primjer aminoglikozidi, djeluju pretežno na gram-negativne bakterije. Penicilin G i aminoglikozidi spadaju u antibiotike sa uskim antibakterijskim spektrom, što u praktičnoj farmakoterapiji predstavlja značajnu prednost. Ono se prije svega manifestira u tome što ovi antibiotici ne mjenjaju normalnu bakterijsku mikrofloru u digestivnom traktu bolesnika.

Tetraciklini i hloramfenikol spadaju u antibiotike sa širokim antibakterijskim spektrom jer djeluju i na gram-pozitivne i gram negativne bakterije, kao i na rikecije, spirohete.

Uloga imuniteta

Uspješnost hemioterapije ne zavisi samo od dejstva lijeka na uzročnika bolesti. Važnu ulogu imaju i prirodne odbrambene snage organizma. One uključuju nespecifične reakcije, kao što su fagocitoza, zapaljenjske reakcije i dr. Specifične humoralne i celularne reakcije imunog sistema stvaraju "imunitet" protiv određenog uzročnika i njegovih toksičnih produkata. Ako je bilo koja od ovih funkcija nedovoljna, uspjeh terapije dolazi u pitanje, naročito pri upotrebi bakteriostatskih lijekova.

Antimikrobni lijekovi ne utiču nepovoljno na odbrambene snage organizma. Rana primjena ovih lijekova može ponekad oslabiti ili spriječiti stvaranje specifičnih antitijela, ali se to rijetko dešava i nema većeg praktičnog značaja.

Ranom primjenom antibiotika mogu se sprječiti komplikacije i poslijedice bolesti. Na primjer, u infekcijama izazvanim streptokokama grupe A, rana primjena penicilina djeluje ne samo na akutno oboljenje (anginu i njene komplikacije) već brzo i potpuno eliminira i streptokokni antigen, koji je odgovoran za nastanak kasnih komplikacija, kao što su reumatička groznica i glomerulonefritis.

REZISTENCIJA BAKTERIJA PREMA ANTIBIOTICIMA Postoji više mehanizama pomoću kojih mikroorganizmi ispoljavaju rezistenciju prema antibioticima i drugim antibakterijskim lijekovima. Među tim mehanizmima najvažniji su: 1. Produkcija enzima koji razaraju lijekove Najbolji primjer za ovo je stafilokok koji produkuje betalaktamazu koja razara penicilin G. Gram-negativne bakterije koje su rezistentne prema aminoglikozidima produkuju više enzima koji vrše adenilaciju, fosforilaciju i acetilaciju i svi mogu razoriti lijek.

2. Promjena permeabilnosti prema lijeku Tetraciklini se normalno nagomilavaju u unutrašnjosti osjetljive bakterije, ali ne i one koja je rezistentna prema ovim lijekovima. Promjena u propustljivosti mikroorganizma je razlog nastajanja rezistencije prema polimiksinima. Streptokok ima prirodnu barijeru za aminoglikozide. Ali, ako se aminoglikozidi primjene zajedno sa nekim antibiotikom koji djeluje na stanični zid bakterija (na primjer, penicilin), onda se postiže i dejstvo aminoglikozida na ove bakterije.

3. Promjena u strukturi mjesta vezivanja lijeka Hromozomska rezistencija prema aminoglikozidima je udružena sa gubitkom (ili promjenom) specifičnog proteina na 30S podjedinici bakterijskog ribozoma, koji inače kod osjetljivih organizama služi kao receptor. Kod rezistencije prema eritromicinu promjena se dešava na 50S podjedinici bakterijskog ribozoma. Nastajanje rezistencije prema penicilinima i cefalosporinima ponekad se može povezati sa gubitkom ili promjenom u proteinima za koje se vezuju ovi antibiotici (PBP).

4. Promjena metaboličkih puteva Bakterije su u stanju da razviju alternativni metabolički put, pa se lako zaobilazi onaj na koji lijek deluje. Neke bakterije rezistentne prema sulfonamidima više ne koriste PABA za svoj metabolizam, već kao i stanice sisara koriste gotovu folnu kiselinu.

5. Razvoj alternativnog enzima Neke bakterije su u stanju da razviju alternativni enzim koji je sposoban da obavi svoju metaboličku funkciju, ali koji nije toliko osjetljiv na dejstvo lijekova. Ovakav mehanizam rezistencije se viđa kod sulfonamida.

PORIJEKLO REZISTENCIJE PREMA LIJEKOVIMA Porijeklo rezistencije može biti genetsko ili negenetsko. Genetsko porijeklo rezistencije. - Ogromna većina mikroba rezistentnih na lijekove razvila se kao rezultat genetskih promjena i procesa selekcije. Genetska rezistencija može biti hromozomska ili ekstrahromozomska.

Negenetsko porijeklo rezistencije. -Aktivna replikacija bakterija je bitan uslov za djelovanje većine antibakterijskih lijekova. Mikroorganizmi koji metabolički nisu aktivni, tj. ne dijele se, mogu biti rezistentni prema antibakterijskim lijekovima. Međutim, potomstvo ovih bakterija može biti potpuno osjetljivo.

OPŠTI PRINCIPI ANTIINFEKTIVNE TERAPIJE Nekritična primjena antibiotika i drugih antimikrobnih lijekova nosi sa sobom mnoge opasnosti, kao što su razvoj rezistentnih sojeva bakterija, poremećaj normalne bakterijske flore (i mogućnost superinfekcije), pojava preosjetljivosti prema lijeku i nastupanje ozbiljnih toksičnih reakcija. Prilikom primjene ovih lijekova potrebno je stoga pridržavati se osnovnih principa antiinfektivne terapije.

Indikacija. - Primjena hemioterapijskih lijekova je indikovana samo ako se pouzdano zna da je u pitanju bakterijska infekcija. Pošto ovi lijekovi djeluju samo na određene vrste bakterija, neophodna je specifična etiološka dijagnoza bolesti, tj. poznavanje vrste bakterija koja je uzročnik bolesti (utvrditi na osnovu kliničke slike i toka bolesti).

Izbor lijeka. - Prilikom izbora lijeka moraju se imati u vidu ne samo njegova antimikrobna aktivnost već i njegova farmakokinetička i toksična svojstva, kao i stanje bolesnika (alergija, funkcije jetre i bubrega, trudnoća itd.). Iz kliničkog iskustva je poznato koji je lijek najefikasniji protiv određenog uzročnika i najpouzdaniji u liječenju takve vrste infekcije.

Doziranje. - Suviše male ili nedovoljne doze lijeka su bez dejstva; one ne koriste bolesniku, ali doprinose razvoju rezistentnih mikroorganizama. Velike doze, naprotiv, eliminiraju znatan broj mutanata koji pokazuju umjeren stepen rezistencije prema lijeku. Reguliranje doze je od posebne važnosti u bolesnika sa insuficijentnom funkcijom bubrega.

Trajanje terapije. - Od antimikrobnih lijekova se očekuje ne samo da otklone akutnu infekciju već i da sprječe recidive bolesti. Terapija stoga mora da traje dovoljno dugo i ne smije se prekidati prije nego što iščeznu svi znaci akutne infekcije (temperatura, leukocitoza i dr.). Nepotrebno produžavanje terapije podstiče razvoj rezistentnih bakterija i nosi opasnost od superinfekcije ili promjene infekcije.

Profilaktička primjena antibiotika. – Podaci ukazuju da se oko 30-50% primjenjenih antibiotika koristi u profilaktičke svrhe, dakle sa ciljem da se infekcija spriječi, a ne da se liječi. U načelu, princip je dobar, ali se najveća zloupotreba i neuspjesi dešavaju upravo kada se antibiotici koriste u profilaktičke svrhe. U nekim slučajevima profilaktička primjena antibiotika može biti korisna, ali je u mnogim slučajevima direktno štetna.

Primjeri uspješne hemioprofilakse su:  primjena penicilina G za sprečavanje infekcija streptokokama iz grupe A

 prevencija gonoreje i sifilisa neposredno poslije kontakta sa inficiranom osobom  intermitentna primjena kotrimoksazola u cilju sprječavanja rekurentne urinarne infekcije čiji je izazivač najčešće E. coli.

Najraširenija je hemioprofilaksa postoperativnih infekcija. Za ovo je obično dovoljna jedna doza antibiotika.

Profilaksa endocarditis lenta se vrši kod bolesnika sa valvularnim i drugim strukturnim lezijama srca.

KOMBINOVANJE ANTIBIOTIKA

Istovremena primjena dva antibiotika, ili bilo koja dva antibakterijska lijeka, može imati za rezultat sljedeće: indiferentno djelovanje, kada je efekt kombinacije istovjetan sa efektom aktivnijeg lijeka u kombinaciji, aditivno djelovanje, kada je efekt kombinacije ravan aritmetičkom zbiru dejstava oba lijeka u kombinaciji, sinergističko djelovanje kada su efekti kombinacije veći (jači) od prostog zbira dejstava obe komponente u kombinaciji antagonističko djelovanje, kada jedan lijek antagonizuje dejstvo drugog lijeka u kombinaciji.

KORISNE KOMBINACIJE ANTIBIOTIKA

1. Liječenje mješovitih bakterijskih infekcija Ako je infekcija prouzrokovana sa više bakterija, čija je osjetljivost mala ili nije poznata, poželjna je primjena kombinacije antibiotika. (Intraabdominalna sepsa izazvana perforacijom kolona, obično podrazumjeva kao uzročnike anaerobe i gram-negativne enterobakterije). U ovakvim slučajevima se moraju kombinirati lijekovi efikasni protiv anaeroba sa lijekovima koji djeluju protiv aerobnih izazivača. Kao lijekovi protiv anaeroba obično se koriste klindamicin i metronidazol, a protiv gramnegativnih aeroba dodaje se aminoglikozid (obično gentamicin).

2. Kombinovanje u cilju postizanja sinergizma Klasičan primjer u kome se postiže sinergizam u kombinaciji antibiotika je liječenje enterokoknog endokarditisa kombinacijom penicilina i gentamicina. Sinergizam ova dva lijeka postoji i kada je prouzrokovač bolesti Streptococcus viridans. Sinergizam postoji i u kombinaciji trimetroprima sa sulfonamidima, najčešće u terapiji infekcija čiji su izazivači Klebsiella, E. coli, Haemophilus influenzae, Shigella, Salmonella i Streptococcus pneumoniae.

Kombinovanje u cilju sprečavanja razvoja rezistencije Klasičan primer za ovo je terapija tuberkuloze. Ako se primjeni samo jedan lijek, mikobakterije obično vrlo brzo stiču rezistenciju. Zbog toga se obično istovremeno primenjuju dva ili tri lijeka, na primjer izoniazid+ rifampicin+ pirazinamid (plus etambutol), kasnije: izonijazid+rifampicin Koristan primjer kombinacije je istovremena primjena karbenicilina i gentamicina u terapiji infekcija izazvanih sa Pseudomonas aeruginosa. Primjer korisne kombinacije je uključivanje rifampicina u antistafilokokni režim. Ako se uz rifampicin istovremeno primjeni vankomicin ili gentamicin, pojava totalne rezistencije stafilokoka je zanemarljiva.

Kombinovanje u cilju smanjivanja toksičnosti Primjena samog amfotericina B u terapiji opštih gljivičnih infekcija bila bi praćena teškim neželjenim efektima, na primjer štećenjem bubrega. Nefrotoksično djelovanje amfotericina B se smanjuje istovremenom primjenom flucitocina.

Kombinacija u cilju sprečavanja enzimske inaktivacije antibiotika Najpoznatiji inhibitori beta-laktamaza su klavulanska kiselina i sulbaktam. Istovremena primjena ovih substancija sa penicilinima snažno potencira njihovo djelovanje na one bakterije koje stvaraju beta-Iaktamaze.

KONCEPT REZERVNIH ANTIBIOTIKA

Svjetska Zdravstvena Organizacija (SZO) predložila je, a mnoge zemlje već usvojile i sprovode izv. "koncept rezervnih antibiotika". Po ovom prijedlogu izvjestan broj najnovijih antibiotika treba čuvati "kao rezervu" za slučaj pojave teških intrahospitalnih infekcija, koje više nije moguće liječiti postojećim antibioticima. Najveći broj bolničkih infekcija, potencijalno fatalnih, prouzrokuju multirezistentne bakterije, kao što su Pseudomonas, Enterobacter i Staphyloccocus aureus. Najnoviji anitbakterijski lijekovi još uvek djeluju protiv ovih multirezistentnih bakterija, pa se zato smatra da ih treba čuvati "kao rezervu".

Predloženo je da se u listu "rezervnih antibiotika" uvrste: cefalosporini treće generacije: ceftriakson, ceftazidim, cefobid; piperacilin, imipenem sa cilastatinom, fluorohinoloni: ciprofloksacin, ofloksacin, pefloksacin; vankomicin.

PENICILINI I CEFALOSPORINI (Beta-laktamski antibiotici) UVOD Pojam antibioze uveo je A. Fleming 1928. godine, a supstancija koja ispoljava takav efekt nazvana je antibiotik. Te godine se u njegovoj laboratoriji dogodilo da je na Petri-šolju zasejanu stafilokokom, sasvim slučajno, iz vazduha pala i jedna plijesan koja je oko sebe onemogućavala razvoj stafilokoka. Fleming je identifikovao ovu gljivu kao Penicillium notatum, a materiju koju je ona oko sebe širila i njome onemogućavala razmnožavanje stafilokoka nazvao je penicilin. Bilo je očigledno da jedno živo biće deluje protiv drugog živog bića (antibioza) uz pomoć neke supstancije (antibiotik). Tako je nastala penicilinska era u farmakoterapiji bakterijskih infekcija.

Izračunato je da bi izliječenje svih karcinoma dodalo dvije godine života svakom stanovniku Zemlje. Međutim, uvođenje antibiotika, a posebno penicilina - već je dodalo deset godina života svakom stanovniku Zemlje.

PENICILINI

Prirodni penicilin je prvobitno izolovan iz jedne vrste plijesni, Penicillinum notatum. Danas se penicilin dobija iz drugih vrsta plijesni, posebno iz Penicillium chrysogenum. Od svih prirodnih penicilina najvažniji je benzilpenicilin (penicilin G). Od ovog penicilina dobijen je veći broj polusintetskih penicilina koji imaju značajno mjesto u terapiji infekcija.

Hemijski sastav. - Zajedničko jedro svih penicilina je 6-aminopenicilanska kiselina koja nastaje spajanjem beta-laktamskog i tazolidinskog prstena. Nosilac antibaterijske aktivnosti je betalaktamski prsten. Pojedini penicilini se razlikuju po vrsti supstituenata u amino-grupi 6 - aminopenicilanske kiseline. Ako se beta-laktamski prsten enzimski razgradi pod dejstvom betalaktamaza (penicilinaza), prvi razgradni produkt, peniciloinska kiselina, više nema antibakterijsku aktivnost, ali je još uvek nosilac antigenske determinante penicilina. Ova kiselina djeluje kao senzibilizirajući agens kada se spoji sa proteinima domaćina, a ponekad se koristi kao materijal za kožne testove. Vezivanje različitih radikala za amino grupu 6-aminopenicilanske kiseline određuje bitne farmakološke karakteristike novih jedinjenja.

Klinički se sva ta nova jedinjenja mogu podijeliti u četiri grupe: Prva grupa pokazuje najjaču aktivnost protiv grampozitivnih bakterija, slabu aktivnost protiv gramnegativnih štapića, i visoku osetljivost prema dejstvu beta-laktamaza. Najbolji primjer za ovu grupu je penicilin G. Drugu grupu čine derivati koji su relativno rezistentni prema stafilokoknim beta-laktamazama, ali imaju slabiju aktivnost prema gram-pozitivnim mikroorganizmima, a potpuno su neaktivni protiv gram-negativnih. Primjeri za ovu grupu su nafcilin i meticilin.

Treća grupa pokazuje relativno visoku aktivnost protiv gram-negativnih i gram-pozitivnih mikroorganizama, ali ih beta-laktamaze mogu razoriti. Takve karakteristike imaju, na primjer, karbenicilin i tikarcilin. Četvrta grupa je relativno stabilna prema želudačnom soku i pogodna je za oralnu primjenu kao na primjer: ampicilin, penicilin V, kloksacilin.

Aktivnost. - Aktivnost benzilpenicilina i penicilina V se određuje mikrobiološkom metodom (na određenim sojevima bakterija) i izražavaju se internacionalnim jedinicama.

Mehanizam dejstva. - Penicilini i drugi betalaktamski antibiotici djeluju protiv bakterija tako što sprečavaju sintezu staničnog zida. Ovaj mehanizam se svodi na slijedeće: 1. vezivanje penicilina za poseban protein (PBP) koji služi kao receptor na bakteriji, 2. inhibicija sinteze staničnog zida pomoću blokade transpeptidacije peptidoglikana, i 3. aktivacija autolitičkih enzima u staničnom zidu bakterije, što konačno prouzrokuje njenu smrt.

Podjela penicilina. - S obzirom na antimikrobna svojstva i mogućnosti praktične primjene, penicilini se mogu svrstati u nekoliko grupa: 1. benzilpenicilin i srodni penicilini za parenteralnu primjenu: benzilpenicilin (Penicilin G), rastvorljive (Na+,K+)soli, Depo penicilini: prokain-benzilpenicilin, benzatin-benzilpenicilin, klemizol-benzilpenicilin, benzilpenicilin + prokain-benzilpenicilin,

Za oralnu primjenu: penicilin V (Fenoksimetilpenicilin), propicilin (Fenoksipropilpenicilin), feneticilin;

2. penicilini otporni prema penicilazi dikloksacilin, kloksacilin, flukloksacilin, meticilin;

3. penicilini proširenog spektra dejstva ampicilin, amoksicilin, pivampicilin, metampicilin; 4. karbenicilini (aktivni protiv pseudomonasa) karbenicilin, karfecilin; ureidopenicilini azlocilin, mezlocilin, piperacilin.

1. BENZILPENICILIN I SRODNI PENICILINI (USKOSPEKTRALNI PENICILINI) Benzilpenicilin se odlikuje jakim baktericidnim dejstvom i minimalnom toksičnošću. U tom pogledu on premašuje nove peniciline i druge antibiotika. Antimikrobni spektar. - Prema benzilpenicilinu je osetljiva većina gram-pozitivnih bakterija, naročito, streptokoke, pneumokoke, klostridije i prouzrokovači antraksa. Oko 80% sojeva stafilokoka su manje osetljivi ili čak potpuno rezistentni prema benzilpenicilinu. Ovi sojevi stafilokoka stvaraju penicilinazu (betalaktamazu) koja hidrolitički razlaže molekul penicilina otvaranjem beta-laktamskog prstena.

Gram-negativne bakterije su manje osetljive prema benzilpenicilinu. Izuzetak su meningokoke i gonokoke. Ove posljednje su tokom vremena stekle znatan stepen rezistencije prema ovom antibiotiku. Prema benzilpenicilinu su osjetljive i mnoge vrste spiroheta, naročito blijeda spirohela (uzročnik sifilisa).

Farmakokinetika. – Nakon parenteralne aplikacije svi penicilini se brzo i kompletno apsorbiraju. Zbog mogućnosti lokalne iritacije poslije intramuskularne primjene, penicilin G se češće primenjuje intravenski. Nakon oralne primjene apsorpcija zavisi od vrste preparata raznih penicilina. Da bi se smanjila mogućnost vezivanja penicilina za proteine iz hrane, poželjno je da se oralni penicilini primjenjuju ili jedan sat prije ili jedan sat poslije obroka.

Nakon apsorpcije penicilini se dobro raspodjeljuju po svim tjelesnim tečnostima i tkivima. Napravljeni su posebni oblici penicilina da bi se usporila apsorpcija i osigurale terapijske koncentracije u toku dužeg vremenskog perioda. Najbolji primjer za ovo je benzatin-penicilin G. Nakon jedne primjene intramuskularne injekcije od 1.2 miliona jedinica ovog penicilina osigurava se terapijska koncentracija oko 0.03 jed/ml u toku 10 dana i oko 0.005 jed./ml u toku tri nedjelje. Ovo je dovoljno da bi se osigurala produžena zaštita od infekcije beta-hemolitičkim streptokokom.

Penicilin G se brzo eliminira preko bubrega i to oko 90% tubularnom sekrecijom, a samo oko 10% glomerularnom filtracijom. Biološko poluvrijeme penicilina G u krvi je 30-60 minuta, dok u renalnoj insuficijenciji može iznositi čak do 10 sati. Penicilin se izlučuje u mlijeku i sputumu, dostižući 3-15% koncentracije u serumu. Ovo se dešava i kod krava. Izlučivanje u mlijeku krava, kod kojih se mastitis liječi penicilinom, od velikog je značaja za nastajanje senzibilizacije prema penicilinu.

TERAPIJSKA PRIMJENA

Penicilin G je lijek izbora u infekcijama čiji su uzročnici pneumokok, streptokok, meningokok, penicilinaza-negativne stafilokoke i gonokoke, Treponema pallidum i mnoge druge spirohete, Bacillus anthracis i drugi gram-pozitivni štapići, klostridije, Actinomyces, Listeria i Bacteroides (izuzev Bacieroides fragilis).

Značaj u penicilina u farmakoterapiji se vidi u slijedećem: zna se da je pneumokok najčešći uzročnik pneumonije kod čovjeka, da je ova ista bakterija najčešći uzročnik zapaljenja srednjeg uha u djece poslije navršena dva mjeseca života, da je beta-hemolitički streptokok najčešći, gotovo jedini, uzročnik zapaljenja ždrijela, da je meningokok u našim uslovima još uvek najčešći uzročnik bakterijskog meningitisa, da su gonoreja i sifilis daleko od toga da budu iskorijenjeni.

2. PENICILINI OTPORNI PREMA PENICILINAZI Ova grupa obuhvata više polusintetskih penicilina, koji se odlikuju veoma jakim djelovanjem na stafilokoke koje stvaraju penicilinazu (često se zovu i kao antistafilokokni penicilini). Otpornost prema penicilinazi potiče vjerovatno otuda što je bočni lanac ovih penicilina promjenjen tako da ne odgovara prostornoj strukturi aktivnog centra enzima

Terapijska primjena. – Primjena oksacilina je ograničena samo na infekcije izazvane stafilokokama koje su rezistentne prema benzil penicilinu (a često i prema drugim antibioticima). Za stafilokoke koje ne stvaraju penicilinazu, benzilpenicilin ostaje lijek izbora. Oksacilini indukuju pojačano stvaranje penicilinaze i da stoga svaka neopravdana primjena može dovesti do porasta vrlo rezistentnih stafilokoka. Neki sojevi stafilokoka postali su rezistentni i prema oksacilinima! Rezistencija je izgleda unakrsna među svim članovima grupe.

3. PENICILINI PROŠIRENOG SPEKTRA DEJSTVA (ŠIROKO-SPEKTRALNI PENICILINI) Penicilin G ima tri značajna nedostatka: slabu aktivnost protiv gram-negativnih bakterija, brzo ga razara hlorovodonična kiselina u želucu, i razaraju ga bakterijske beta-laktamaze. To je razlog da je od 1960. godine pa nadalje uvedena serija polusintetskih penicilina, među kojima su najvažniji široko spektralni penicilini i penicilini rezistentni prema beta-laktamazama.

Širokospektralni penicilini se dijele u dvije podgrupe: Penicilini sa širokim antibakterijskim spektrom, koji obuhvata kako gram-pozitivne, tako i gramnegativne bakterije, sa dobrom apsorpcijom poslije oralne primjene, i sa niskim stepenom vezivanja za proteine plazme. I njih (kao i penicilin G) razgrađuju beta-laktamaze. U ovu grupu penicilina spadaju: ampicilin, nekoliko jedinjenja koja hidrolizom oslobađaju ampicilin (hetacilin, metampicilin i pivampicilin) i analozi ampicilina (amoksicilin).

Penicilini sa dejstvom protiv Pseudomoas aeruginosa (otuda ime: antipseudomonasni penicilini) i drugih gram-negativnih bakterija, kao i sa visokim stepenom stabilnosti protiv stafilokokne betalaktamaze (penicilinaze). U ovu grupu penicilina spadaju: karbenicilin, karfecilin, azlocilin i mezlocilin.

Ampicilin

Ampicilin je acidorezistentan pa se može primjeniti oralno. Antibakterijski spektar. - Ampicilin je baktericid sa širokim antibakterijskim spektrom. On djeluje kako in vitro tako i in vivo protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama, kao što su: streptokoke, stafilokoke, Corynebacterium, Clostridium, Fusiformis sp., E. coli, Klebsiella, Shigella, Salmonella, Proteus, Brucella, Haemophilus influenzae i Bordetella pertussis.

Ampicilin je osjetljiv prema beta-laktamazama koje stvaraju razne bakterije. Lijekovi koji oslobađaju ampicilin. - Postoje preparati koji su pripremljeni tako da se iz njih u organizmu oslobađa ampicilin. Ovakvi preparati su, dakle, prekursori ampicilina (pro-drugs). Pivampicilin se u organizmu preobraća u aktivni ampicilin. Tom prilikom se oslobađaju i netoksični metaboliti pivalinska (trimetil-sirćetna) kiselina i formaldehid. Ovaj posljednji se brzo oksidiše u mravlju kiselinu.

Metampicilin, talampicilin i bekampicilin se znatno bolje apsorbuju iz digestivnog trakta od ampicilina. Svi ovi preparati su estri koji se lako raspadaju, oslobađajući pri tom ampicilin, i to u dovoljno visokim koncentracijama u plazmi. Nijedan od ovih preparata nema bilo kakve prednosti nad ampicilinom.

AMOKSICILIN

Po hemijskom sastavu, amoksicilin je blizak analog ampicilina. Amoksicilin je stabilan u kiseloj sredini u želucu, pa se poslije oralne primjene dobro apsorbuje u digestivnom traktu. U poređenju sa ampicilinom, istom dozom ampicilina se u krvi postižu skoro dvostruko više koncentracije nego poslije primjene ampicilina.

TERAPIJSKE INDIKACIJE ZA AMPICILIN I AMOKSICILIN Ampicilin i amoksicilin se primjenjuju oralno za terapiju infekcija urinarnog trakta izazvanih gram-negativnim koliformnim bakterijama. Druga indikacija su sekundarne mješovite bakterijske infekcije respiratornog trakta (sinuzitis, otitis, bronhitis). Ampicilin se može primjeniti parenteralno (300 mg/kg/dan intravenski) za terapiju meningitisa izazvanog sa H. influenzae, i to samo ako je uzročnik penicilinaza-negativan. Ako je uzročnik penicilinaza-pozitivan, može se primjeniti i ceftriakson.

Ampicilin više nije efikasan protiv Entero-bactera, Pseudomonasa i indol-pozitivnih Proteusa. U invazivnim infekcijama salmonelama (trbušni tifus) ampicilin se može primjeniti parenteralno. Ovim se suzbijaju simptomi bolesti, ali se u velikom procentu postiže saniranje kliconoštva.

Neželjena dejstva. - Poslije velikih oralnih doza ampicilina često nastaju dijareja i gastroenteritis. Ove pojave su blage prirode i ne zahtjevaju prekid terapije. Mogućna je i pojava superinfekcije. U 10% bolesnika koji uzimaju ampicilin sreće se makulopapulozna ospa. Ona nije uvijek alergijske prirode, jer mnoge od ovih osoba kasnije dobro podnose penicilin.

4. PENICILINI PROTIV PSEUDOMONASA

Najvažniji predstavnici ove grupe penicilina su: karbenicilin, karfecilin, azlocilin i mezlocilin. Karbenicilin sadrži u bočnom lancu karboksilnu grupu. Ovaj penicilin je sličan ampicilinu, ali je mnogo efikasniji u liječenju infekcija koje izazivaju Pseudomonas aeruginosa, indol pozitivni sojevi proteusa i neke rjeđe enterobakterije (providencija, seracija, citrobakter).

Karbenicilin se primjenjuje isključivo parenteralno u obliku dinatrijumove soli. Za postizanje baktericidne koncentracije potrebne su velike doze ovog penicilina (10 do 30 g na dan). U teškim sistemnim infekcijama koje izazivaju pseudomonas i drugi manje osjetljivi prouzrokovači, karbenicilin se obično kombinuje sa gentamicinom. Oko 20% sojeva pseudomonasa rezistentni su na karbenicilin. Rezistencija se razvija brzo.

Ureidopenicilini - Ova grupa penicilina obuhvata tri jedinjenja: azlocilin, mezlocilin i piperacilin. Po svom antibakterijskom spektru djelovanja oni su slični ampicilinu i karbenicilinu, ali su aktivniji protiv pseudomonasa, proteusa i klebsijela. Poslije oralne primjene ureidopenicilini su neaktivni i stoga se primjenjuju parenteralno.

Ureidi se koriste za liječenje teških infekcija koje su prouzrokovane gram-negativnim bakterijama rezistentnim na ampicilin i slične lijekove, karbenicilin, cefalosporine i amino-glikozide. Kod iscrpljenih bolesnika, čije su imunološke odbrambene snage smanjene (na primjer, u pseudomonasnoj sepsi), ovi penicilini se primenjuju intravenski u relativno velikim dozama (200-300 mg/kg dnevno). Često se kombinuju sa gentamicinom ili nekim drugim aminoglikozidom. Time se postiže sinergičan antibakterijski efekt i sprečava pojava rezistentnih sojeva bakterija.

MONOBATAMI I KARBAPENEMI

Ove dvije grupe najnovijih beta-laktamskih antibiotika se po hemijskom sastavu znatno razlikuju od drugih predstavnika ove grupe.

Jedini predstavnik monobaktama koji se nalazi u praktičnoj upotrebi je aztreonam. Jedini predstavnik karbapenema koji se već primenjuje je imipenem.

AZTREONAM

Aztreonam je sintetski analog jednog antibiotika koji je prvobitno izolovan iz bakterija koje žive u zemlji. On se vezuje za poseban tip proteina (PBP 3) u membrani bakterija, uzrokujući prekidanje sinteze staničnog zida. Ovaj antibitok je rezistentan prema hidrolitičkoj aktivnosti beta-laktamaza, a sam po sebi ne indukuje produkciju ovih enzima.

Indikacije. - Aztreonam se koristi u terapiji urinarnih infekcija, intraabdominalnih infekcija, sepse, pneumonije i infekcija kože i mekih tkiva izazvanih bakterijama koje su osjetljive prema ovom antibiotiku. Samo u terapiji urinarnih infekcija ovaj antibiotik se koristi sam. U svim drugim infekcijama aztreonam se kombinuje sa nekim lijekom koji djeluje protiv anaeroba (obično klindamicin ili metronidazol), ili sa lijekom koji djeluje protiv gram-pozitivnih koka (nafcilin, eritromicin, vankomicin). Aztreonam je potencijalna zamjena za aminoglikozide u kombinovanoj terapiji.

Neželjeni efekti. - Neželjeni efekti aztreonama slični su kao kod ostalih beta-laktamskih antibiotika. Zbog značajne hemijske razlike od ostalih lijekova u ovoj grupi vrlo je mala vjerovatnoća unakrsne preosetljivosti sa ostalim antibioticima iz beta-laktamske grupe. Zbog toga se aztreonam može primjeniti kod bolesnika koji su alergični na peniciline i cefalosporine.

IMIPENEM Imipenem je predstavnik grupe karbepenema. Ovaj antibiotik je značajan po tome što ima najširi antibakterijski spektar među svim do sada poznatim antibioticima.

U medicinskoj praksi se primjenjuje zajedno sa cislatinom, jednom supstancijom koja inhibira renalne dipeptidaze i omogućuje visoke koncentracije imipenema u mokraći. Bez cilastatina, imipenem bi u velikoj mjeri bio razgrađen u bubrezima.

Indikacije- Zbog svog širokog spektra djelovanja, snažne antibakterijske moći i niske toksičnosti, imipenem se koristi u terapiji većeg broja infekcija, a posebno onih koje su stečene u bolničkim uslovima i po pravilu su izazvane vrlo rezistentnim sojevima.

Tako se liječe pneumonija, sepsa, infekcije urinarnog trakta, osteomijelitis i infekcije kože i mekih tkiva. Zbog dejstva protiv anaerobnih bakterija ovaj lijek se koristi sam u terapiji intraabdominalnih infekcija, kod kojih se inače najčešće primjenjuje kombinovana terapija. Na taj način se izbjegava ototoksičnost i nefrotoksičnost koju prouzrokuju aminoglikozidi, inače redovna komponenta kombinovane terapije.

Sa posebnim uspjehom imipenem se primjenjuje u terapiji infekcija izazvanih Pseudomonasom aeruginosa. Neželjeni efekti. - Imipenem prouzrokuje iste neželjene efekte kao i ostali beta-laktamski antibiotici, ali ipak češće nego ostali-prouzrokuje gastrointestinalne poremećaje (nauzeja, povraćanje, dijareja). Reakcije preosetljivosti nastaju kod 1,5% liječenih bolesnika. Moguće su superinfekcije.

INHIBITORI BETA-LAKTAMAZA

Klavulanska kiselina i sulbaktam. — Po hemijskoj strukturi slični su penicilinu. Osnovna njihova osobina je da inhibiraju beta-laktamaze i na taj način pojačavaju delovanje onih antibiotika koji mogu biti hidrolizirani pod dejstvom ovih enzima. Ove supstancije su poznate i pod nazivom samoubilački inhibitori jer vezivanjem za betalaktamaze inaktivišu ove enzime, ali u toku tog procesa i same bivaju razorene. U prometu postoje gotovi preparati u kojima je klavulanska kiselina kombinovana sa amoksicilinom ili sa tikarcilinom.

TOKSIČNOST I NEŽELJENI EFEKTI PENICILINA Alergija na peniciline. - Od svih antibiotika penicilini poseduju najjače antigeno dejstvo. Oni prouzrokuju oko 50% svih alergijskih reakcija na lijekove, koje se najčešće ispoljavaju promjenama na koži, kao što su crvenilo, svrab, ospe i urtikarija. Ponekad nastupa teški napad bronhijalne astme. Najteže alergijske reakcije, kao što su anafilaktički šok i edem glotisa ili mozga, sreću se veoma rijetko (u 0.015 do 0.4% slučajeva). One nastaju mnogo češće poslije parenteralne primjene nego poslije oralnog unošenja penicilina. Po vremenu i načinu ispoljavanja alergijske reakcije na penicilin se dijele na rane i kasne.

Rane alergijske reakcije na penicilin odigravaju se u roku od jednog sata poslije primjene lijeka. One se mogu ispoljiti u obliku anafilaktičkog šoka i mogu ugroziti život bolesnika. Kasne alergijske reakcije na penicilin javljaju se kasnije od jednog sata poslije primjene lijeka i ispoljavaju se u obliku makulopapulozne ospe i urtikarije. Ove reakcije nikad ne ugrožavaju život bolesnika.

Između pojedinih penicilina postoji ukrštena alergija! Treba stoga imati u vidu da svaka nepotrebna primjena penicilina nosi opasnost da osoba postane preosjetljiva prema penicilinu i da kasnije, ako oboli od neke teške infekcije, ne može upotrijebiti ove lijekove.

Lokalna toksičnost penicilina pri parenteralnoj primjeni, intramuskularnoj ili intravenskoj, manifestuje se lokalnim nadražajem, lokalnim bolom, tromboflebitisom i degeneracijom akcidentalno zahvaćenog nerva.

U gastrointestinalnoni traktu velike doze oralno primjenjenih penicilina mogu prouzrokovati nauzeju, povraćanje i dijareju.

Superinfekcije su poslije primjene penicilina moguće kao i poslije bilo kojeg drugog antibiotika.

Terapija penicilinskog šoka. - Anafilaksija prema penicilinu (penicilinski šok) liječi se hitnom primjenom sljedećih lijekova, i to upravo sljedećim redom: I. Adrenalin intramuskularno, po (kada je neophodno) potrebi i intravenski. Doza za intramuskularno davanje je 1 mg kod odraslih i 10 mg/kg kod djece. Intravenski se daje 10-20 puta manje doze. Ove injekcije se ponavljaju na svakih 10 do 20 minuta, obično je dovoljno 4-5 puta; II. Antihistaminik intravenski (difenhidramin, hlorpiramin, prometazin), a zatim nastaviti sa oralnim davanjem istog preparata u toku 24—48 sati; III. Aminofilin intravenski, ukoliko kliničkom slikom dominira bronhospazam. Doza od 250 do 500 mg ubrizgava se polako intravenski; IV. Kortikosteroid intramuskularno. Bilo koji preparat da se odabere, treba imati na umu da njegovo dejstvo nastupa tek poslije 45 minuta!

U praksi se liječenje penicilinskog šoka sprovodi ovim istim lijekovima, ali upravo obrnutim redom, što se može smatrati profesionalnom greškom.

Bolesnik može izgubiti život dok nastupi dejstvo kortikosteroida, pa se nikada liječenje njima ne smije započeti.

CEFALOSPORINI

CEFALOSPORINI

Ova grupa antibiotika obuhvata više polusintetskih derivata 7-amino-cefalosporanske kiseline, koja se dobija iz prirodnog cefalosporina C. Svi cefalosporini koji se koriste u terapijske svrhe dobijeni su supstitucijom amino-grupe i uvođenjem različitih bočnih lanaca na položaju 3 u molekulu aminocefalosporanske kiseline

Dejstvo i mehanizam djelovanja. - Cefalosporini deluju baktericidno na veliki broj gram-pozitivnih bakterija, uključujući i stafilokoke koje stvaraju penicilinazu. Izuzetak su stafilokoke rezistentne na oksaciline i enterokoke. Medu gram-negativnim crijevnim bakterijama prema cefalosporinima su osjetljivi Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis i Haemophillus influenzae. Sojevi pseudomonasa rezistentni su prema većini cefalosporina, osim cefotaksima i ceftriaksona.

Mehanizam djelovanja cefalosporina je analogan onome kod penicilina, a to znači odvija se u tri faze: 1. vezivanje za specifične proteine koji služe kao receptori na bakterijama (PBP), 2. inhibicija sinteze staničnog zida blokadom transpeptidacije peplidoglikana, i 3. aktivacija autolitičkih enzima u staničnom zidu, što ima za posljedicu smrt stanice.

Rezistencija prema cefalosporinima se pripisuje: 1. njihovom slabom prodiranju u bakteriju, 2. nedostataku PBP za specifični lijek, 3. degradaciji lijeka pod dejstvom beta-laktamaza (cefalosporinaza), 4. sintezi posebnog tipa beta-laktamaza kod nekih gram-negativnih štapića (Enterobacter, Pseudomonas), i 5. izostajanju aktivacije autolitičkih enzima u zidu bakterije.

PODJELA CEFALOSPORINA "Prva generacija" cefalosporina obuhvata šest derivata:

-cefazolin, -cefadroksil, -cefaleksin, -cefalotin, -cefapirin i -cefradin.

Cijela ova grupa cefalosporina djeluje protiv svih gram-pozitivnih mikroorganizama, kao i protiv nekih gram-negativnih, kao što su Escherichia coli, Klebsiella species, Proteus mirabilis i Haemophilus influenzae. Nijedan od lijekova iz ove grupe ne djeluje protiv anaeroba. Svi cefalosporini "prve generacije" lako se inaktiviraju pod dejstvom bakterija koje stvaraju beta-laktamazu.

Terapijske indikacije. – Iako cefalosporini iz prve generacije imaju relativno širok antibakterijski spektar i malu toksičnost, oni su rijetko lijekovi izbora za bilo kakvu infekciju.

Tako, na primjer, oni se mogu koristiti za terapiju infekcija urinarnog trakta, za slabije stafilokokne infekcije, za manje polimikrobne infekcije, kao što su celulitis i abscesi mekih tkiva. Međutim, na oralne cefalosporine prve generacije se ne može računati u bilo kojoj ozbiljnoj infekciji. Ovi lijekovi se uspješno koriste za hiruršku profilaksu prilikom ugrađivanja raznih proteza. Za ove svrhe cefalosporini druge i treće generacije nemaju nikakvu prednost nad lijekovima iz prve generacije, osim što su skuplji.

"Druga generacija" cefalosporina obuhvata osam derivata: cefaklor, cefamandol, cefoksitin, cefuroksim, cefonicid, ceforanid cefmetazol i cefotetan.

Ovi cefalosporini, u poređenju sa njihovom "prvom generacijom", imaju širi spektar dejstva protiv gram-negativnih mikroorganizama, uključujući i one koji produkuju enzim betalaktamazu, a djeluju i protiv mnogih anaeroba. Antibiotici iz ove grupe djeluju i protiv grampozitivnih bakterija, ali su ipak mnogi sojevi stafilokoka rezistentni prema njima. Nijedan od ovih lijekova ne djeluje protiv Pseudomonas speciesa, pa su prema tome, bez koristi za terapiju intrahospitalnih infekcija.

Terapijske indikacije. - Zbog svoje aktivnosti protiv beta-laktamaza-pozitivnog H. in fluenzae ili Branhamella catarhalis, cefaklor se primenjuje u terapiji sinuzitisa i otitis media kod bolesnika koji su alergični ili uopšte nisu reagovali na ampicilin i amoksicilin. Cefuroksim je jedini cefalosporin iz druge generacije koji prodire u centralni nervni sistem.

"Treća generacija" cefalosporina ima takođe osam predstavnika: -cefoperazon, -moksalaktam, -cefotaksim, -ceftriakson, -ceftizoksim, -ceftazidim, -cefiksim i -cefprozil.

Svi ovi derivati lako prodiru u cerebrospinalni likvor, imaju veću otpornost prema beta-laktamazi, a spektar dejstva im je proširen i na anaerobe. Terapijske indikacije. - Zbog svoje osobine da dobro prodiru u centralni nervni sistem, cefalosporini treće generacije (osim cefoperazona i cefiksima) se koriste za terapiju meningitisa, izazvanih pneumokokom, meningokokom, hemofilusom i osjetljivim crijevnim gramnegativnim štapićima. Nažalost, ovi lijekovi nemaju pouzdan efekt u terapiji meningitisa izazvanog sa P. aeruginosa.

Ostale indikacije su sepse nepoznatog porijekla kod imunokompetentnih bolesnika, ili pak u infekcijama u kojima se ovi lijekovi koriste ne zato što su aktivniji, nego zato što su manje toksični od ostalih lijekova. Za terapiju infekcija kod neutropeničnih i imunokompromitovanih bolesnika, cefalosporini treće generacije se koriste zajedno sa nekim od aminoglikozida.

Dva najnovija cefalosporina (cefpirom i cefepim) vjerovatno predstavlja začetak "četvrte generacije" ovih antibiotika. Njihova glavna karakteristika je da imaju širi antibakterijski spektar od do sada poznatih cefalosporina. "Četvrta generacija" cefalosporina je započela sa uvođenjem cefepima. Ovaj antibiotik je po karakteristikama sličan cefalosporinima treće generacije, ali je rezistentniji prema dejstvu beta-laktamaza. Cefepim je posebno koristan u terapiji infekcija izazvanih aerobnim gram-negativnim bacilima, koji su inače rezistentni na cefalosporine treće generacije.

Neželjeni efekti. - Najčešći neželjeni efekti cefalosporina su alergijske reakcije, koje su u većini slučajeva manje izražene nego kod penicilina. I pored strukturne sličnosti sa penicilinom antigena svojstva cefalosporina se razlikuju od antigenih svojstava penicilina. Zbog toga mnoge osobe koje su alergične na peniciline dobro podnose cefalosporine. Ipak, u 10 do 30% slučajeva postoji ukrštena alergija sa penicilinima. Između pojedinih cefalosporina takođe postoji ukrštena alergija.

Cefaloridin i cefalotin ispoljavaju nefrotoksično dejstvo i mogu prouzrokovati nekrozu bubrežnih tubula. U bolesnika sa normalnom funkcijom bubrega takav efekt nastaje poslije doza većih od 6g na dan. Međutim, u bolesnika sa insuficijentnom funkcijom bubrega i manje doze ovih lijekova mogu djelovati nefrotoksično. Opasnost od nekroze bubrežnih tubula se povećava prilikom istovremene primjene ovih lijekova sa gentamicinom i nekim diureticima (furosemid i etakrinska kiselina). U većini slučajeva, akutno oštećenje tubula je reverzibilno ako se terapija prekine na vrijeme.

Prilikom parenteralne primjene cefalosporina često se javljaju lokalne nadražajne reakcije na mestu ubrizgavanja injekcije. Rastvorima za intramuskularnu injekciju ponekad je potrebno dodati lokalni anestetik da bi se sprječio bol. Pri ponovljenoj intravenskoj injekciji često nastupa tromboflebitis na mjestu injekcije. Poslije oralne primjene cefaleksina i cefradina nekada nastupaju digestivne tegobe sa učestalim dijarejama. Moguća je i superinfekcija gramnegativnim bakterijama.

ERITROMICIN

Eritromicin pripada grupi tzv. makrolidnih antibiotika. Antimikrobna aktivnost. - Eritromicini deluju protiv gram-pozitivnih mikroorganizama, posebno protiv pneumokoka, streptokoka, stafilokoka i korinobakterija. Ovaj efekt se ispoljava već pri koncentracijama od 0.02-2mg/ml. Takođe su osetljive Mycoplasma, Legionella, Chlamydia trachomatis, Campylobacter i Helicobacter), kao i neki tipovi mikobakteria, (Mycobacterium kansasii i Mycobacterium scrofulaceum).

Mehanizam djelovanja. - Svi makrolidi su antibiotici sa bakteriostatskim dejstvom jer inhibiraju sintezu proteina vezujući se za 50S ribosomsku podjedinicu osjetljivog mikroorganizma. Eritromicin ometa vezivanje hloramfenikola, koji se nače vezuje za ovo isto mesto. Gram-pozitivne bakterije akumuliraju oko 100 puta više eritromicina nego što to čine gramnegativni mikroorganizmi.

Rezistencija mikroorganizama prema makrolidima nastaje iz tri razloga: 1. zbog smanjenja prolaska kroz staničnu membranu, kao što je to slučaj kod Staphylococus epidermidis. 2. zbog konstitutivnog ili indukovanog enzima metilaze koji smanjuje vezivanje lijeka za osjetljivo mjesto, 3. zbog hidrolize makrolida pod dejstvom esteraza, kao što se to dešava kod enterobakterija. Moguća je i hromosomska mutacija ribosomske podjedinice 50S.

Indikacije. - Eritromicini su lijekovi izbora u terapiji infekcija korinebakterijama (difterija, korinebakterijska sepsa, eritrazma). Oni se takođe koriste u respiratornim, okularnim, neonatalnim i genitalnim infekcijama koje prouzrokuju hlamidije. Ovi lijekovi uspješno liječe pneumonije izazvane sa Mycoplasma i Legionela.

Posebno se smatra korisnim što se eritromicini mogu koristiti kao zamjena za peniciline u osoba koje boluju od streptokoknih ili pneumokoknih infekcija, a preosjetljive su prema penicilinima. Kod reumatičara kod kojih se primenjuje penicilin za profilaktičnu zaštitu, treba primjeniti eritromicin kada se ukaže potreba da se na bolesniku izvede neka stomatološka procedura. Na ovaj način se bolesnik štiti od mogućeg endokarditisa.

Neželjeni efekti. - Najčešći neželjeni efekti su anoreksija, nauzeja, povraćanje i dijareja. Eritromicini, posebno u obliku estolata, mogu prouzrokovati akutni holestatski hepatitis (žutica, groznica, poremećaji funkcije jetre), što je vjerovatno reakcija preosetljivosti. Po prestanku uzimanja lijeka bolesnici se potpuno oporave, ali se hepatitis ponovo javlja ako se ponovi primjena eritromicina.

Moguće su alergijske reakcije (ospe, eozinofilija, groznica). Eritromicin inhibira citohrom P450 i tako pojačava efekte oralnih antikoagulantnih lijekova i digoksina. Eritromicin takođe povećava koncentraciju ciklosporina.

LINKOZAMINI (LINKOMICIN I KLINDAMICIN) Linkomicin je po dejstvu sličan eritromicinu i teško je naći neku značajnu indikaciju za njegovu primjenu. Klindamicin je efikasniji po dejstvu. Antibakterijski spektar. - Linkozamini djeluju protiv grampozitivnih koka. Ovi antibiotici djeluju slabo i nemaju nikakvog dejstva protiv gram-negativnih bakterija. Prema njima su obično rezistentne enterokoke, Haemophilus, Neisseriae i Mycoplasma. Bacteroides i drugi anaerobi su obično osjetljivi.

Mehanizam delovanja. - Klindamicin se isključivo vezuje za 50S podjedinicu ribosoma i tako inhibira sintezu proteina. Iako klindamicin, eritromicin i hloramfenikol nisu strukturno slični, oni ipak djeluju na istom mjestu. To znači da vezivanje jednog od ovih lijekova može inhibirati vezivanje drugih. Na sreću, nema kliničkih indikacija za konkurentnu primjenu ovih antibiotika. Plazmidom-prenesena rezistencija prema klindamicinu (i eritromicinu) postoji kod B. fragilis. Postoje i drugi mehanizmi rezistencije.

Indikacije. - Najvažnija indikacija za primjenu klindamicina su anaerobne infekcije izazvane Bacteroidesom (naročito Bacteroidesom fragilisom), ili drugim anaerobima koji su rezistentni na peniciline, a vrlo često sudjeluju u mješovitim infekcijama. Ovakav tip infekcije se može naći kod penetrantnih rana u abdomenu ili poslije septičkog abortusa, kao i u aspiracionoj pneumoniji

Meningitis ne treba liječiti ovim antibioticima jer vrlo slabo prodiru kroz hematoencefalnu barijeru, a najvećim dijelom (čak oko 90%) su vezani za proteine plazme.

Klindamicin se koristi kao rezervni lijek u stafilokoknim infekcijama, naročito kada zahvataju koštano tkivo (osteomijelitis).

Neželjeni efekti. - Najčešći neželjeni efekti su gastrointestinalne smetnje (nauzeja, dijareja). Klindamicin može prouzrokovati oštećenje funkcije jetre, sa žuticom ili bez nje uz prateću neutropeniju.

Najteži i najopasniji neželjeni efekti klindamicina je kolitis, sa učestalim krvavosluzavim stolicama, povišenom temperaturom i vrlo jakim bolovima u stomaku. Opisani su i smrtni slučajevi poslije ovakvog kolitisa. Incidencija ovog tipa kolitisa je prilično visoka i predstavlja ozbiljnu smetnju široj primjeni klindamicina.

Uzročnik ovog kolitisa je najčešće toksigeni Clostridium dificile, koji je normalni sastojak crijevne flore, ali "podivlja" u toku primjene klindamicina. U svakom slučaju, ovu opasnu komplikaciju treba što prije dijagnosticirati, odmah prestati sa daljom primjenom klindamicina i započeti liječenje oralnom primjenom vankomicina (0.5g, 4-6 puta dnevno). Umesto vankomicina mogu se primjeniti metronidazol i bacitracin. Primjena klindamicina se ne preporučuje kod trudnica i kod novorođenčadi.

VANKOMICIN

Njegova posebna karakteristika je izrazita aktivnost protiv stafilokoka. Po hemijskom sastavu vankomicin je glikopeptid. Antibakterijsko djelovanje. - Vankomicin djeluje baktericidno na gram-pozitivne bakterije (dovoljne su koncentracije od 0.5-3 mg/ml). Koncentracije od 10 mg/ml su dovoljne da unište većinu patogenih stafilokoka, uključujući one koje produkuju beta-laktamazu i one koje su već rezistentne na nafcilin i meticilin. Rezistentni mutanti su vrlo rijetki u populaciji osjetljivih stafilokoka. Ne postoji ukrštena rezistencija između vankomicina i bilo kojeg drugog antibiotika.

Mehanizam dejstva vankomicina je inhibicija sinteze mukopeptida u staničnom zidu bakterija. Indikacije. - Glavna indikacija za parenteralnu primjenu vankomicina je sepsa ili endokarditis izazvan stafilokokama koje su rezistentne na druge lijekove. U takvim slučajevima pojedinačna doza iznosi 0.5 g i ubrizgava se u toku 20 minuta svakih 6-8 časova. U terapiji enterokoknog endokarditisa vankomicin se kombinuje sa nekim od aminoglikozida. Intravenska primjena se koristi i za terapiju stafilokoknih infekcija centralnog nervnog sistema.

Neželjeni efekti. - Na mjestu ubrizgavanja vankomicin može prouzrokovati flebitis. Ototoksičnost i nefrotoksičnost su sa sadašnjim preparatima rijetki. Brzo ubrizgavanje prouzrokuje difuzno crvenilo po cijelom tijelu ("red man syndrome"). Ovo se može izbjeći vrlo sporim ubrizgavanjem lijeka (čak i do 1 sat).

ANTIBIOTICI ZA LOKALNU PRIMJENU

Izvjestan broj vrlo aktivnih antibiotika pokazuje znatan stepen toksičnosti, pa se stoga ne mogu upotrijebiti u liječenju sistemskih infekcija. Ovi antibiotici se koriste isključivo za lokalno liječenje površinskih infekcija na koži i sluznicama. Među ovim antibioticima najpoznatiji su polimiksin, bacitracin i neomicin.

AMINOGLIKOZIDNI ANTIBIOTICI

Kao što samo ime kaže, svi ovi antibiotici su amino-šećeri sa glikozidnim vezama. Pored hemijske sličnosti, aminoglikozidni antibiotici ispoljavaju i slična antibakterijska, farmakološka i toksikološka dejstva. Najpoznatiji predstavnici ove grupe antibiotika su: streptomicin, neomicin, kanamicin, gentamicin, tobramicin, amikacin, sisomicin, netilmicin.

Spektar antimikrobnog dejstva aminoglikozida zahvata prvenstveno gram-negativne bakterije, uključujući i Mycobacterium tuberculosis.

Dejstvo se zasniva na inhibiciji proteina u ribosomima osetljivih bakterija. Svi aminoglikozidi se uglavnom koriste u terapiji infekcija izazvanih gram-negativnim bakterijama, dok su streptomicin, a u manjoj mjeri i kanamicin, uspješni i u liječenju tuberkuloze. Primjena ovih antibiotika zahtjeva veliku predostrožnost zbog njihovog neurotoksičnog i nefrotoksičnog djelovanja. Kao što penicilini čine osnovu efikasne i pouzdane terapije infekcija prouzrokovanih gram-pozitivnim bakterijama, tako gentamicin i amikacin čine osnovu terapije infekcija izazvanih gram-negativnim bakterijama.

Dejstvo se zasniva na inhibiciji proteina u ribosomima osetljivih bakterija. Svi aminoglikozidi se uglavnom koriste u terapiji infekcija izazvanih gram-negativnim bakterijama, dok su streptomicin, a u manjoj mjeri i kanamicin, uspješni i u liječenju tuberkuloze. Primjena ovih antibiotika zahtjeva veliku predostrožnost zbog njihovog neurotoksičnog i nefrotoksičnog djelovanja. Kao što penicilini čine osnovu efikasne i pouzdane terapije infekcija prouzrokovanih gram-pozitivnim bakterijama, tako gentamicin i amikacin čine osnovu terapije infekcija izazvanih gram-negativnim bakterijama.

Mehanizam djelovanja. - Aminoglikozidi su baktericidni lijekovi koji to postižu ireverzibilnom inhibicijom proteinske sinteze. Početni događaj u djelovanju aminoglikozida je njihovo prodiranje kroz omotač stanice. Ovo je djelimično proces aktivnog transporta, a djelimično pasivna difuzija. Ovaj drugi proces se može pojačati pod dejstvom antibiotika koji deluju na staničnom zidu na primjer penicilina. Pošto aktivni proces zavisi od prisustva kiseonika, aminoglikozidi su relativno neefikasni protiv striktnih anaeroba.

Po ulasku u stanicu, aminoglikozidi se vezuju za receptor na 30S podjedinici bakterijskog ribozoma. Ovi receptori su proteini pod hromozomskom kontrolom. Aminoglikozidi inhibišu sintezu proteina u hromozomima bar na tri načina: 1. oni ometaju "početni kompleks" formiranja peplida, 2. oni prouzrokuju pogrešno očitavanje šifre na mRNA, što prouzrokuje uvođenje pogrešnih amino kiselina u peptide, i 3. oni prouzrokuju raspadanje polizoma u nefunkcionalne monozome.

Mehanizam rezistencije. - Mehanizmi rezistencije bakterija prema aminoglikozidima su: 1. promjena površine stanice, čime se onemogućuje prodiranje lijeka u unutrašnjost stanice, 2. receptorni protein na 30S ribozomskoj podjedinici može nedostajali ili može biti promjenjen hromosomskom mutacijom, i 3. mikro-organizam može produkovati enzime koji vrše adenilaciju, acetilaciju ili fosforilaciju amino-glikozida. Ovaj proces kontrolišu plazmidi, pa se rezistencija može prenjeti sa jedne na drugu bakteriju.

STREPTOMICIN

Antibakterijsko dejstvo. – Streptomicin djeluje baktericidno prvenstveno na gram-negativne bakterije. Od posebnog značaja je dejstvo na Mycobacterium tuberculosis. Streptomicin djeluje neposredno na bakterijske ribosome gde inhibira sintezu proteina i ometa pravilno prepisivanje genetskog koda. U molekul proteina se ugrađuje pogrešna aminokiselina i stoga je stvoreni protein nefunkcionalan.

Terapijska primjena. - Primjena streptomicina je danas znatno ograničena dijelom zbog sve većeg broja neosjetljivih sojeva bakterija i opasnosti od toksičnih efekata, a djelom zbog uvođenja gentamicina i drugih antibiotika.

Najvažnija indikacija za primenu streptomicina je tuberkuloza, mada je uvođenje drugih lijekova znatno ograničilo njegovu primenu u ovoj bolesti. U liječenju tuberkuloze streptomicin se po pravilu kombinuje sa drugim antituberkuloticima i daje se iniramuskularno dva do tri puta nedeljno, u dozi od 1 g. U teškim slučajevima (na primjer, u meningitisu) doza se može povećati na 2 g. Važnu indikaciju za primjenu streptomicina predstavljaju endocarditis lenta (zajedno sa penicilinom) i druge teške infekcije izazvane enterokokama, streptokokama ili koli bakterijama. U terapiji bruceloze, maleusa, tularemije i kuge streptomicin je lijek prvog izbora (zajedno sa tetraciklinima).

Neželjena dejstva. - Neurotoksično dejstvo streptomicina selektivno zahvata statoakustični nerv i dovodi do oštećenja vestibularnog ili kohlearnog aparata. U prvom slučaju dolazi do poremećaja ravnoteže, vrtoglavice i nistagmusa. Ove pojave obično iščezavaju posle prekida terapije, ali ponekad su trajne. U drugom slučaju nastaju poremećaji sluha, koji se pogoršavaju i poslije prekida terapije i mogu dovesti do potpune i trajne gluhoće.

Velike doze streptomicina mogu oštetiti i funkciju bubrega. Naročito su ugroženi bolesnici koji već imaju oštećene bubrege. Ovaj nefrotoksični efekt strepiomicina je reverzibilan.

Alergijske reakcije su česte, ali su rijetko kad teže prirode.

One se obično javljaju u vidu erupcija na koži i praćene su povišenom temperaturom, mukom i povraćanjem. U osoba koje rukuju streptomicinom postoji znatna opasnost od kontaktnog dermatitisa. Kontraindikacije. - Za primjenu streptomicina kontraindikacije su oštećenja sluha, alergija, insuficijencija bubrega i trudnoća (intrauterino oštećenje statoakustičnog nerva!)

GENTAMICIN

Spektar dejstva. - Prema gentamicinu su naročito osetljivi pseudomonas, proteus, koli-bakterije, klebsijele i veliki broj sojeva stafilokoka.

Djeluje i na sojeve stafilokoka koji stvaraju penicilinazu, pa i na one koji su rezistentni prema oksacilinima. Mehanizam dejstva isti je kao u streptomicina.

FARMAKOKINETIKA

Gentamicin je, kao i streptomicin, neaktivan poslije oralne primjene i stoga se aplikuje parenteralno. Posle intramuskularne injekcije maksimalni nivo u krvi se postiže u toku 60 do 90 minuta i proporcionalan je primenjenoj dozi. Aktivna koncentracija se održava šest do osam časova. Mali dio gentamicina se veže za proteine plazme, dok slobodni dio difunduje i raspodeljuje se u ekstracelularnom prostoru. Prodiranje u cerebrospinalnu tečnost veoma je ograničeno.

Najveći dio gentamicina se izlučuje u mokraću glomerularnom filtracijom, pri čemu se u mokraći postiže vrlo visoka koncentracija aktivnog antibiotika.

U dovoljnoj koncentraciji prisutan je i u žuči.

Terapijska primjena. - Gentamicin se koristi u terapiji infekcija izazvanih gram-negativnim bakterijama i stafilokokama. U posljednjem slučaju, gentamicin se često kombinuje sa penicilinom (na primjer, u liječenju subakutnog bakterijskog endokarditisa). Zbog znatne toksičnosti primjena gentamicina indikovana je prvenstveno u liječenju infekcija koje ugrožavaju život i u slučajevima kad je primjena manje toksičnih antibiotika neuspješna.

Već skoro više od dvije decenije od svog uvođenja u terapiju gentamicin omogućava najbolju kontrolu urinarnih infekcija, septikemija kod neutropenijskih bolesnika, pneumonija stečenih u bolničkoj sredini i bakterijskih infekcija kod novorođenčadi. Međutim, zbog pretjerane i često nekritične primjene ovog antibiotika značajno se umnožio broj rezistentnih sojeva bakterija prema njemu, a posebno u bolničkim uslovima.

Neželjeni efekti. - Toksično dejstvo gentamicina ispoljava se oštećenjem vestibularnog aparata. Ova komplikacija se sreće u 1% liječenjenih bolesnika, najčešće u onih sa insuficijencijom bubrega. Posle prekida terapije ove pojave obično iščezavaju, ali katkad ostaju trajno. U manjem broju slučajeva zapaženo je i oštećenje sluha koje može dovesti do trajne gluhoće. Velike doze gentamicina mogu oštetiti bubrege i dovesti do proteinurije i azotemije. Ovoj opasnosti su naročito izloženi bolesnici sa već oštećenim bubrezima i oni koji istovremeno sa gentamicinom dobijaju diuretike (etakrinsku kiselinu ili furosemid) ili cefalosporine (cefalotin i cefaloridin).

Primena gentamicina je kontraindicirana u trudnoći. Gentamicin se ne smije mješati u istom rastvoru sa karbenicilinom, penicilinima, cefalosporinima i heparinom. Svi ovi lijekovi smanjuju aktivnost gentamicina.

LIJEKOVI U TERAPIJI TUBERKULOZE (Antituberkulotici) Pored streptomicina, koji je bio prvi uspješan lijek u terapiji tuberkuloze, otkriveno je nekoliko antibiotika i sintetskih supstancija koje su doprinjele uspješnom liječenju ove bolesti. Među ovim lijekovima najvažniji su izoniazid, rifampicin i etambutol i pirazinamid

Uzročnik tuberkuloze (Mycobacterium tuberculosis) veoma je otporan prema spoljnim uticajima i vrlo brzo postaje rezistentan prema ovim lijekovima. Pravilo je stoga da se liječenju tuberkuloze započinje istovremenom primjenom tri lijeka: najčešće izoniazidom, rifampicinom i pirazinamid (2 mjeseca) + etambutol u slučaju sumnje na rezistenciju. Terapija se nastavlja primjenom preostala dva lijeka (na primjer, izoniazida i rifampicina (4 mjeseca) . Poslije četiri mjeseca liječenja većina bolesnika nije više zarazna, ali se liječenje ipak nastavlja radi potpunog izliječenja. U tom periodu daje se obično samo izoniazid.

FARMAKOTERAPIJSKI REŽIMI TBC

Prema kliničkoj praksi pacijenti se dijele u 4 kategorije: I - Novootkriveni slučajevi plućne tuberkuloze sa nalazom mikobakterija u sputumu i drugi teški akutni oblici tuberkuloze II- Recidivi i neuspješno liječeni slučajevi sa nalazom mikobakterija u suputumu

III - Plućna tuberkuloza sa ograničenim promjenama u parenhimu i vanplućna tuberkuloza (mikobakterije prisutne u sputumu) IV- Hronična tuberkuloza

U svim režimima liječenje traje od 4-8 mjeseci U inicijalnoj fazi liječenja bolesnik uzima obično 4 lijeka svakodnevno u toku 2-3 mjeseca U drugoj (produženoj) fazi uzima se manji broj lijekova, ali duže vrijeme

I i II kategorija bolesnika u inicijalnoj fazi liječenja tretiraju se izoniazidom, rifampicinom, pirazinamidom, etambutolom i streptomicinom. III kategorija u inicijalnoj fazi liječi se sa tri lijeka: izoniazid, rifampicin i pirazinamid. IV kategorija-određivanje osjetljivosti uzročnika prema antituberkuloticima , te od toga ovisi primjena lijekova

IZONIAZID

Po hemijskom sastavu izoniazid je hidrazid izonikotinske kiseline. Sličan sastav ima i piridoksin (vitamin B6,), pa ove dvije supstancije mogu djelovati kompetitivno za neke procese u organizmu. Antibakterijska aktivnost. - Izoniazid inhibira rast većine bacila tuberkuloze u koncentraciji od 0.2 mg/ml, pa čak i manje. Ove koncentracije izoniazida su baktericidne za sve bacile tuberkuloze koji se aktivno dijele. Dejstvo izoniazida protiv atipičnih mikobakterija je slabo izraženo.

Precizan mehanizam djelovanja izoniazida još nije poznat. Ipak, u ovaj mehanizam je svakako uključena inhibicija sinteze mikolinske kiseline, a na taj način se ometa formiranje zida mikobakterija. Izoniazid i piridoksin su strukturni analozi. Među njima postoji kompetetivni antagonizam za neke procese koje katalizira piridoksin. Pouzdano se zna da se ovaj antagonizam odigrava u E. coli, ali ne i u mikobakterijama.

Primjena čak i velikih doza piridoksina ne ometa antituberkulotičko djelovanje izoniazida, ali sprječava neke njegove neželjene efekte, na primjer neuritis. Neželjeni efekti. - Izoniazid se dobro podnosi, ali ponekad izaziva nadražaj centralnog nervnog sistema, koji se manifestuje nesanicom i nemirom, a u najtežim slučajevima i konvulzijama. Poslije dugotrajnog liječenja ponekad nastupa periferni neuritis.

Ova komplikacija se može sprječiti istovremenom primjenom piridoksina (vitamina B6), koji pri tom ne oslabljuje tuberkulostatički efekat izoniazida. Pojava neželjenih efekata je češća u osoba koje sporo acetiliraju ovaj lijek. Izoniazid može umanjiti metabolizam fenitoina, čime se povećavaju njegove koncentracije u krvi, pa i toksičnost.

Poslije produžene primjene u cilju hemioprofilakse izoniazid može prouzrokovati oštećenja jetre. Ona se manifestuju pozitivnim funkcionalnim testovima, žuticom i multilobularnom nekrozom. U velikim ispitivanim grupama kod oko 1% bolesnika se razvija hepatitis, a skoro kod 10% neke kliničke poremećaje jetre. Hepatitis je daleko češće izražen kod starijih bolesnika (preko 50 godina) nego kod mladih (ispod 20 godina). Ova saznanja o mogućem permanentnom oštećenju jetre poslije primjene izoniazida znatno utiču na odluku o eventualnoj profilaktičkoj primjeni izoniazida.

Kod osoba sa insuficijencijom enzima glukozo-6fosfat-dehidrogenaze, izoniazid može prouzrokovati hemolizu. Primjena izoniazida je kontraindikovana u bolesnika sa latentnom epilepsijom, u kojih čak i uobičajene doze ovog lijeka mogu biti fatalne. Druge kontraindikacije su alergija, teška oboljenja jetre i bubrega, neuritis i psihoze.

ETAMBUTOL

Elambutol je derivat etilendiamina. Njegovo bakteriostatičko dejstvo je ograničeno na Mycobacterium tuberculosis i nastaje uslijed inhibicije sinteze nukleinskih kiselina.

Neželjeni efekti. - Etambutol se dobro podnosi. Glavni mu je nedostatak što u 2 do 3% liječenih bolesnika prouzrokuje prolazno oštećenje vida, što se manifestira smanjenom oštrinom vida, suženjem vidnog polja, poremećajem percepcije zelene i crvene boje i pojavom skotoma. Opisana je i pojava perifernog neuritisa i alergijskih reakcija. U 50% bolesnika zapaženo je povećanje koncentracije urata u krvi usljed smanjenog izlučivanja mokraćne kiseline.

RIFAMPICIN

Rifampicin je polusintetski derivat prirodnog antibiotika rifamicina koji je izolovan iz Streptmyces mediterranei. Antimikrobno dejstvo. - Osim mikobakterija, rifampicin inhibira rast mnogih bakterija, a djeluje i na neke viruse. Indikacije. - U terapiji tuberkuloze rifampicin se primjenjuje zajedno sa izoniazidom, etambutolom, ili nekim drugim antituberkulotikom i to u cilju odgađanja pojave mikobakterija rezistentnih na rifampicin. Sličan režim se može koristiti za terapiju infekcija izazvanih atipičnim mikobakterijama.

Rifampicin je efikasan lijek za terapiju lepre ako se primjeni zajedno sa nekim sulfonom. Oralna doza od 600 mg, dva puta dnevno, eliminira većinu meningokoka kod kliconoša. Međutim, ovom procedurom se izdvajaju i vrlo rezistentni sojevi meningokoka. Čak i do 10% meningokoknih kliconoša Iiječenih na ovaj način postaju nosioci rezistentnih sojeva.

U kombinaciji sa trimoksazolom, rifampicin ponekad prouzrokuje eradikaciju stafilokoka koje kliconoše nose u farinksu.

Neželjeni efekti. - Rifampicin se dobro podnosi i rijetko prouzrokuje neželjene efekte. Gastrointestinalne smetnje su veoma rijetko ozbiljnije prirode.

Veću pažnju zaslužuju poremećaji funkcija jetre koji se najčešće ispoljavaju prolaznim porastom transaminaza u krvi, a rjeđe pojavom žutice. Hepatitis je rijetka reakcija i javlja se u približno 1%- liječenih bolesnika. Opisana je pojava trombocitopenije i prolazne leukopenije i anemije. Alergijske reakcije na koži su skoro uvijek blage i prolazne. Crveno-narandžasta obojenost mokraće i znoja je bezopasna pojava; ona predstavlja dokaz da bolesnik redovno uzima lijek.

Rifampicin indukuje mikrozomne enzime, na primjer citohrom P450. Ovim mehanizmom on povećava eliminaciju antikoagulantnih i kontraceptivnih lijekova. Primjena rifampicina zajedno sa ketokonazolom, ciklosporinom ili hloramfenikolom ima za posljedicu znatno smanjenje koncentracije ovih lijekova u plazmi. Rifampicin povećava eliminaciju metadona u mokraći, pa može izazvati sindrom "metadonske apstinencije".

ALTERNATIVNI ANTITUBERKULOTICI

Opisani antituberkulotici (izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol, streptomicin) su za kliničku praksu lijekovi prve linije u terapiji tuberkuloze.

Kao alternativni lijekovi (lijekovi druge linije) smatraju se: kapreomicin, cikloserin, para-aminosalicilna kiselina (PAS), viomicin i ansamicin.

Alternativni antituberkulotici se koriste samo u sljedećim slučajevima: 1. kada postoji rezistencija prema antituberkuloticima prve linije, 2. u slučaju terapijskog neuspjeha sa lijekovima prve linije, 3. kada postoje kliničke mogućnosti za praćenje težih neželjenih efekata alternativnih antituberkulotika. Doziranje alternativnih antituberkulotika, razvoj rezistencije prema njima, kao i toksični efekti pri dugotrajnoj primeni još nisu pouzdano utvrđeni.

HLORAMFENIKOL I TETRACIKLINI

Hloramfenikol je prvobitno izolovan iz kultura Streptomyces venezuelae. Danas se ovaj antibiotik dobija sintetskim putem.

Antimikrobno dejstvo

- Hloramfenikol je snažan inhibitor proteinske sinteze u bakterijama. On se vezuje reverzibilno za receptorno mesto na 50S podjedinici bakterijskih ribosoma. Na tom mjestu hloramfenikol ometa inkorporaciju aminokiselina u novostvorene peptide time što blokira dejstvo enzima peptidiltransferaze. Hloramfenikol takođe inhibira sintezu proteina u mitohondrijama stanice koštane srži sisara, ali ne djeluje na druge stanice.

Mjesto na na 50S ribozomskoj podjedinici je sasvim blizu mjesta za koje se vezuju klindamicin i makrolidni antibiotici. To je razlog da hloramfenikol, klindamicin i makrolidi mogu jedni drugima ometati djelovanje konkurencijom za mjesto vezivanja u bakteriji.

Hloramfenikol djeluje bakteriostatski na mnoge bakterije i rikecije, pa se zbog toga smatra antibiotikom sa širokim spektrom dejstva. Za praktičnu primjenu ovog antibiotika posebno je značajno što on djeluje pouzdano na salmonele, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis i neke sojeve Bacteroidesa.

Ne postoji unakrsna rezistencija između hloramfenikola i drugih antibiotika, ali plazmidi (RTF = Resistance Transfer Factors) mogu prenijeti multiplu rezistenciju sa jedne bakterije na drugu. U takvim slučajevima bakterija može istovremeno biti rezistentna prema hloramfenikolu, tetraciklinima, streptomicinu, a možda i drugim antibioticima. Rezistencija prema hloramfenikolu koja nastaje posredstvom plazmida, u stvari, je izazvana dejstvom hloramfenikol-acetil-transferaze, bakterijskog enzima koji razara hloramfenikol.

Indikacije. - S obzirom na mogućnost težih neželjenih efekata, hloramfenikol je lijek izbora samo u nekoliko tipova infekcija:

- u infekcijama izazvanim salmonelama (trbušni tifus i paratifus). Dnevne doze iznose 2-3 g, a ukupno liječenje traje 14-21 dan - u infekcijama Hemophilusom infuenzae (meningitis, pneumonija, laringotraheitis). Klinička iskustva pokazuju da je moguća i kombinacija hloramfenikola sa ampicilinom, dok se ne pokaže da izazivač bolesti ne produkuje beta-laktamazu, i tada se terapija može nastaviti samo ampicilinom; - u infekcijama meningokokama kod bolesnika koji su preosjetljivi na peniciline;

- u anaerobnini ili mješovitim infekcijama u centralnom nervnom sistemu (apsces mozga); - peritonitis nastao poslije perforacije slijepog crijeva, tankog ili debelog crijeva, kao i poslije ginekološko-akušerskih intervencija (postabortalnih i postpartalnih). - u infekcijama izazvanim rikecijama (pjegavac).

Neželjeni efekti. - Gastrične tegobe nastaju mnogo rijeđe nego pri upotrebi tetracilina. Supresija saprofitne crijevne flore takođe rijetko nastaje, ali može imati iste poslijedice kao i poslije primjene tetraciklina.

Najvažnije neželjeno dejstvo hloramfenikola je oštećenje koštane srži. Ono se ispoljava u dva oblika: - Prolazna supresija eritropoeze sreće se dosta često i ispoljava se pojavom anemije. Ovaj efekt je zavisan od doze i iščezava poslije prekida terapije;

Drugi, rjeđi, ali mnogo opasniji, oblik predstavlja aplazija koštane srži koja ima progresivan tok i obično se završava smrću. Promjene u krvi obuhvataju aplastičnu anemiju, agranulocitozu i trombocitopeniju. Ova komplikacija ne zavisi u potpunosti od doze. Ona gotovo uvijek nastaje nekoliko nedjelja ili mjeseci poslije prestanka primjene lijeka. Uzrok ove pojave nije poznat, ali se pretpostavlja da u njenom nastanku imaju izvjesnu ulogu alergijski i genetski faktori.

U novorođene dece hloramfenikol može prouzrokovati "sindrom sive bebe", koji karakteriše povraćanje, cijanoza, depresija disanja i cirkulatorni kolaps. Uzrok ove pojave je kumulacija hloramfenikola usled nerazvijenosti glukuronil-transferaze u jetri novorođenčeta i nedovoljnog konjugovanja hloramfenikola.

Zbog ozbiljnih i teških, ponekad i smrtonosnih, neželjenih efekata hloramfenikol treba rezervisati samo za terapiju infekcija koje su pobrojane. Hloramfenikol ne treba primenjivati u infekcijama koje se mogu dobro i sigurno liječiti drugim antimikrobnim lijekovima. Interakcija sa drugim lijekovima. - Hloramfenikol produžava i pojačava delovanje fenitoina, tolbutamida, hlorpropamida i kumarinskih derivata. Ovaj efekt nastaje zato što hloramfenikol inhibiše- mikrozomne enzime koji su bitni za biotransformaciju pobrojanih lijekova.

Medicinske i socijalne implikacije prekomjerne upotrebe hloramfenikola. Neposredno poslije uvođenja u terapiju, a zahvaljujući prije svega odsustvu težih neželjenih efekata prilikom kratkotrajne primjene, hloramfenikol se široko koristio za terapiju beznačajnih respiratornih (i drugih) infekcija. Nema sumnje da je dobar broj tih infekcija bio izazvan virusima protiv kojih hloramfenikol nema dejstva. Tako proširena primjena hloramfenikola donijela je talas teških pa i smrtonosnih aplastičnih anemija. To je imalo za rezultat skoro potpuno napuštanje jednog inače efektivnog lijeka. Pa ipak, u infekcijama koje ugrožavaju život bolesnika, njegova primjena je opravdana, i to onako i onoliko kako je to navedeno u indikacijama za ovaj lijek.

TETRACIKLINI

U ovu grupu spada više antibiotika koji imaju istu osnovnu srukturu i djelovanje. Neki od njih su izolovani iz kultura streptomiceta (tetraciklin, oksiletraciklin i hlortetraciklin), dok su drugi dobiveni modifikacijom njihovog molekula (demeklociklin, metaciklin i doksiciklin). Antimikrobno dejstvo. - Tetraciklini imaju vrlo širok spektar antimikrobnog dejstva. Spektar obuhvata ne samo gram-pozitivne i gramnegativne bakterije veći rikecije, mikoplazme, hlamidije ("velike viruse"), spirohete, leptospire i amebe.

Terapijska primjena. - Tetraciklini su lijekovi prvog izbora u terapiji oboljenja kao što su infekcije koje izaziva Mycoplasma pneumoniae, rikecioze (pjegavi tifus, Qgroznica), povratna groznica, limfogranuloma venereum, psitakoza, trahom i ulcus molle. Mogu se primjenjivati i u liječenju mješovitih bakterijskih infekcija (hronični bronhitis, peritonitis i dr.). U nekim slučajevima tetraciklini su dobra zamjena za peniciline i cefalosporine kada se ovi ne mogu primjeniti zbog rezistencije bakterija ili alergije.

Svi tetraciklini imaju podjednak stepen aktivnosti. Oni se primenjuju oralno, najčešće u kapsulama od materija koje su otporne prema dejstvu želudačnog soka. Time se znatno izbjegava njihovo nadražajno djelovanje na sluznicu želuca i mogućnost neželjenih pojava.

Neželjeni efekti. - Najčešći neželjeni efekti pri oralnoj primjeni tetraciklina su muka i povraćanje, a katkad i dijareja. Ove pojave nastaju uslijed nadražajnog djelovanja tetraciklina na sluznicu želuca ili usljed promjena crijevne flore. Supresija saprofitne bakterijske flore u ustima i digestivnom traktu može dovesti do superinfekcije rezistentnim bakterijama i gljivicama. Posebnu opasnost predstavlja superinfekcija rezistentnim sojevima stafilokoka koji mogu izazvati fudroajantni i često fatalni enterokolitis. Na sreću, ova pojava je rijetka i najčešće se javlja poslije dugotrajne terapije.

Parenteralna primjena velikih doza tetraciklina može prouzrokovati akutnu masnu infiltraciju jetre. U bolesnika koji već imaju oštećenu jetru ili bubrege, kao i u posljednjim mjesecima trudnoće ova komplikacija može nastupiti i pri upotrebi uobičajenih doza tetraciklina. Oštećenje jetre vjerovatno je uzrok nedovoljne sinteze protrombina i usporene koagulacije krvi. To se često zapaža u starijih ljudi.

Tetraciklini se selektivno nakupljaju u kostima i zubima djece i mogu prouzrokovati žutu obojenost zuba, displaziju gleđi, deformitete i zastoj u rastu. Primjena ovih lijekova je stoga kontraindicirana u dece mlađe od osam godina i u trudnoći.

Za vrijeme upotrebe tetraciklina treba izbjegavati intenzivno sunčanje. Na izloženim djelovima kože ponekad nastaju eritemi i edemi koji se sporo povlače i katkad ostavljaju pigmentirana mjesta (fotosenzibilizacija).

POSLJEDICE PREKOMJERNE UPOTREBE Zbog svog širokog antibakterijskog spektra tetraciklini su ranije vrlo često upotrebljavani u nadi da će se njihovom primjenom "pokriti" svi izazivači bolesti. Zbog prekomerne upotrebe ovih lijekova došlo je do razvoja rezistencije čak i među bakterijama koje su bile visoko osjetljive (na primjer, pneumokoke i streptokoke).

Prekomjerna upotreba ovih lijekova u bolnicama prouzrokovala je - vjerovatno zajedno sa drugim antibioticima - povećanu incidenciju gljivičnih infekcija kod hospitaliziranih teško oboljelih bolesnika.

Paralelno sa primjenom u medicini, tetraciklini su korišćeni kao dodaci živinskoj i stočnoj hrani da bi se ubrzao rast uzgajanih životinja. Smatra se da je ova praksa sigurno doprinjela pojačanom širenju rezistencije bakterija prema tetraciklinima. Na taj način se objašnjava što su odgajivači živine i drugih domaćih životinja, kao i radnici u klanicama, oboljevali od infekcija bakterijama koje su rezistentne prema tetraciklinima. Nije pouzdano utvrđeno od kolikog je ovo značaja za šire stanovništvo, ali je to ipak bio dovoljan razlog da Velika Britanija zabrani primjenu tetraciklina u ishrani stoke.

ANTIGLJIVIČNI LIJEKOVI

Antigljivični lijekovi se mogu podjeliti na one koji se koriste u terapiji sistemskih gljivičnih infekcija i na one koji se koriste isključivo lokalno za terapiju gljivičnih infekcija na koži i sluznicama.

Za terapiju sistemskih gljivičnih infekcija koriste se:  amfotericin B,  flucitozin,  antigljivični derivati imidazola (mikonazol, ketokonazol), i  grizeofulvin.

Za terapiju gljivičnih infekcija lokaliziranih na koži i sluznicama koriste se: nistatin, tolnaftat, klotrimazol i mikonazol, natamicin, kandicidin, haloprogin i masne kiseline (naročito undecilenska kiselina)

SULFONAMIDI I UROANTISEPTICI

SULFONAMIDI

UVOD Još 1935. godine došlo se do saznanja da jedna hemijska boja (prontozil) u organizmu prelazi u sulfanilamid, jedinjenje koje je efikasno djelovalo protiv nekih bakterija. Kasnije je ovaj osnovni molekul mjenjan hemijski dodavanjem raznih hemijskih radikala u cilju dobivanja što efikasnijih antibakterijskih lijekova. Takvih jedinjenja je do danas sintetizirano oko 150. Čak i poslije nastanka antibiotske ere, sulfonamidi su ostali među najšire upotrebljavanim antibakterijskim lijekovima, posebno u tzv. "trećem svijetu". Razlozi za ovo su njihova jeftina cijena i dobra antibakterijska aktivnost.

Otkriće da se dejstvo sulfonamida može značajno pojačati njihovom kombinacijom sa trimetoprimom donijelo je nove razloge za njihovu široku primjenu, posebno u toku poslijednjih deset godina.

ANTIMIKROBNO DEJSTVO

Sulfonamidi inhibiraju kako gram-pozitivne tako i gram-negativne bakterije, Nocardia, Chlamydia traehomatis, kao i neke protozoe. Oni inhibiraju neke od crijevnih bakterija, ali ne i Pseudomonas, Proteus, Serratia i druge multirezistentne mikroorganizme. Sami sulfonamidi su lijekovi izbora u prethodno neliječenoj infekciji urinarnog trakta, nokardiozi, a ponekad i drugih bakterijskih infekcija.

Međutim, mnogi sojevi meningokoka, pneumokoka, streptokoka, stafilokoka i gonokoka su danas rezistentni prema sulfonamidima. Ipak, mnogi od ovih sojeva su još uvijek osetljivi na kombinaciju trimetoprima i sulfonamida.

Mehanizam djelovanja: Sulfonamidi su strukturni analozi paraaminobenzoeve kiseline (PABA) PABA je neophodna za sintezu folne kiseline, bitne za razmnožavanje i rast bakterija. Sulfonamidi kompetitivno istiskuju PABA sa mjesta vezivanja u bakterijama, a na istim mjestima se sami vezuju i tako prouzrokuju bakteriostatski efekt. Kao poslijedica dejstva sulfonamida nastaju nefunkcionalni analozi folne kiseline, a time se zaustavlja produkcija purina i sinteza nukleinskih kiselina.

Bakteriostatsko dejstvo sulfonamida pogađa bakterije koje same stvaraju folnu kiselinu, dok su bakterije koje koriste već gotovu folnu kiselinu neosjetljive na sulfonamide. Stanice čovjeka takođe koriste gotovu folnu kiselinu (kao vitamin) i stoga se ponašaju kao mikroorganizmi neosjetljivi prema suflonamidima.

INDIKACIJE

Lokalno djelovanje: U principu, lokalna aplikacija sulfonamida na kožu, na rane ili na sluznice je nepoželjna zbog niske aktivnosti i velike mogućnosti alergijske senzibilizacije. Izuzetak od ovog pravila je lokalna primjena sulfacetamid-natrija koji se u obliku rastvora (30%) ili masti (10%) aplikuje na konjunktive.

Oralna primjena: Dobro rastvorljivi sulfonamidi sa brzom eliminacijom koriste se u sljedećim indikacijama:

Prve, prethodno netretirane infekcije urinarnog trakta. Kod žena koje nisu gravidne, a pate od nekomplicirane urinarne infekcije koja prethodno nije liječena, dovoljno je 1 g sulfizoksazola dnevno ili dvije tablete kotrimoksazola pa da se postigne uspješno izliječenje u 80-90%. slučajeva;

- Infekcije hlamidijama (u oku, urinarnom traktu, u respiratornom traktu); - Bakterijske infekcije. U nokardiozi sulfo namidi su lijekovi izbora. Dnevne doze sulfadiazina ili sulfizoksazola su 6-8 g. U siromašnom dijelu svijeta sulfonamidi se još uvijek koriste u terapiji infekcija respiratornog trakta, sinuzitisa. - Dermatitis herpetiformis, najčešće se koristi sulfapiridin (2-4 g dnevno).

Intravenska primjena: Sulfonamidi su u obliku natrijevih soli pripremljeni za parenteralnu primjenu. U istim indikacijama koje su već pomenute, ovaj način primjene se koristi samo kod komatoznih bolesnika, ili onih koji sulfonamide ne mogu uzeti oralno.

NEŽELJENI EFEKTI

Sulfonamidi vrlo često prouzrokuju neželjene efekte. Čak i do 5% liječenih bolesnika mogu imati neki od neželjenih efekata. Svi sulfonamidi su unakrsno-alergeni. Unakrsna alergija postoji i sa drugim lijekovima koji su hemijski slični sulfonamidima, kao što su: inhibitori ugljene anhidraze, tiazidi, furosemid, bumetanid i oralni hipoglikemici tipa sulfonilureje.

Najčešći neželjeni efekti su groznica, ospe po koži, fotosenzibilizacija, urtikarija, nauzeja, povraćanje, dijareja i komplikacije od strane urinarnog trakta. Mogući su takođe stomatitis, konjunktivitis, artritis, poremećaji hematopoeze, hepatitis, eksfolijativni dermatitis, poliarteritis nodosa, Stevens-Johnsonov sindrom i psihotičke reakcije.

Poremećaji urinarnog trakta nastaju zato što se acetilirani sulfonamidi talože u mokraći, posebno ako je mokraća kisela, i prouzrokuju kristaluriju i hematuriju. Ovo se može izbjeći primjenom dobro rastvorljivih sulfonamida (na primjer, sulfizoksazola) ili održavanjem alkalne reakcije mokraće (5-15 g natrij-hidrokarbonata dnevno), kao i unošenjem dovoljne količine tečnosti u cilju održavanja dobre diureze.

Moguće je pogoršanje već oštećene funkcije bubrega. U bubrežnoj insuficijenciji doza sulfonamida se mora smanjiti, a intervali između primjene doza se moraju produžiti.

Poremećaji hematopoeze. Sulfonamidi mogu prouzrokovati anemiju, granulocitopeniju i trombocitopeniju.

Kod bolesnika sa nedostatkom glukozo-6-fosfat-dehidrogenaze, sulfonamidi prouzrokuju hemolitičke reakcije.

Ako se primjene pri kraju graviditeta sulfonamidi povećavaju rizik od mogućeg kernikterusa novorođenčeta.

Kombinovanje sulfonamida. - Jedan od načina da se izbjegnu renalne komplikacije je primjena kombinovanih sulfonamida. U jednu tabletu se obično stavljaju tri sulfonamida. Takvom kombinacijom se postiže isti terapijski efekat kao i kad bi se svaki od sulfonamida u kombinaciji primjenio u punim dozama. Međutim, u mokraći se postiže tri puta manja koncentracija svakog pojedinačnog sulfonamida, pa se izbjegava mogućnost kristalurije. Sulfonamidi u kombinaciji ne ometaju jedan drugome rastvaranje i mogu se rastvoriti do punog zasićenja u prisustvu drugog sulfonamida.

TRIMETOPRIM I KOTRIMOKSAZOL

Trimetoprim je jedan od trimetoksi-benzilpirimidina koji inhibiše dihidrofolat-reduktazu bakterija 50.000 puta efikasnije nego što djeluje na ovaj isti enzim u stanicama sisara.

Kotrimoksazol je kombinacija trimetoprima i sulfametoksazola. Ova kombinacija djeluje na bakterije dvojakim mehanizmom. Sulfametoksazol ometa sintezu folne kiseline, a trimetoprim inhibira pretvaranje folne (dihidrofolne) u aktivnu folinsku (tetrahidrofolnu) kiselinu koja je neophodna za sintezu purina i nukleinskih kiselina. I trimetoprim i sulfametoksazol djeluju bakteriostatski kada se koriste pojedinačno. Međutim, njihova kombinacija djeluje bakiericidno. Ova kvalitativna promjena ima značaj za poboljšanje terapije, ali i za izbjegavanje nastajanja rezistencije.

UROANTISEPTICI

Ovi lijekovi su efikasni u liječenju infekcija mokraćnih puteva jer se prilikom izlučivanja koncentriraju u mokraći. Oni nemaju djelovanja na sistemske infekcije. Kao uroantiseptici koriste se slijedeći lijekovi: nitrofurantoin (i njegovi derivati), metenaminmandelat i hinoloni. Takođe, kao uroantiseptici se mogu koristiti i mnogi antibiotici koji se izlučuju preko bubrega i u mokraći dostižu antibakterijske koncentracije.

NITROFURANTOIN

Poslije oralne primjene nitrofurantoin se brzo i potpuno aposorbira, ali se takođe brzo izlučuje u mokraći. Poluvrijeme eliminacije je oko 20 minuta. U bolesnika sa normalnom funkcijom bubrega koncentracija lijeka u mokraći je dovoljna za baktericidno djelovanje na osjetljive uzročnike, naročito ako je reakcija mokraće kisela. Antimikrobna aktivnost nitrofurantoina obuhvata grampozitivne i gram-negativne bakterije, uključujući većinu sojeva Escherichia coli i enterokoka. Proteus i Pseudomonas su rezistentni prema ovom lijeku.

Indikacije: Dugotrajna primjena malih doza nitrofurantoina dovodi do supresije ili izliječenja nekih bolesnika sa stalnom bakteriurijom ili hroničnom infekcijom mokraćnih puteva.

U akutnim infekcijama sa znakovima zahvatanja parenhima bubrega nitrofurantoin je manje aktivan od sulfonamida i antibiotika i stoga se često kombinuje sa njima. Terapijska doza je 50 do 100 mg na svakih šest sati. Lijek se uzima oralno, poslije jela, da bi se smanjio nadražaj želuca.

Neželjeni efekti: Pune doze nitrofurantoina najčešće prouzrokuju muku i povraćanje. Ove pojave su mnogo češće nego kod sulfonamida. Alergijske reakcije se rijetko javljaju, ali su ponekad vrlo ozbiljne (infiltrati pluća). Najopasniji je periferni neuritis senzitivnih i motornih živaca koji može dovesti do trajnih poslijedica. Ova komplikacija je zapažena najčešće kod bolesnika sa oštećenom funkcijom bubrega koji su dugo liječeni ovim lijekom.

HINOLONI

Hinoloni su baktericidni hemioterapijski agensi. Prvu i drugu generaciju ovih lijekova čine: nalidiksinska kiselina, pipemidinska kiselina, oksolonska kiselina.

Svi ovi hinolonski derivati koriste se isključivo u terapiji infekcija urinarnog trakta. Spektar ovih lijekova obuhvata gram-negativne bakterije koje su inače najčešći uzročnici infekcija urinarnog trakta. Nijedan od ovih lijekova ne dostiže u serumu dovoljnu koncentraciju da bi se mogao koristiti i za terapiju sistemskih infekcija.

ANTIMALARIJSKI LIJEKOVI

Malarija i dalje ostaje najrazornija bolest svijeta jer od nje boluje preko 200 miliona ljudi i od nje umire preko 2 miliona ljudi godišnje. Najveći mortalitet prouzrokuje infekcija sa Plasmodium falciparum. U nekim zemljama svijeta su ležišta komaraca iskorenjena, ali bolest ipak postoji zbog migracije stanovništva u krajeve u kojima je malarija endemska bolest. Učinjeni su pokušaji da se bolest iskorijeni, ali to nije uspjelo zbog razvoja rezistencije komaraca prema insekticidima i zbog razvoja rezistencije uzročnika bolesti prema postojećim antimalarijskim lijekovima. Posebno treba istaći da su se raširili multirezistentni sojevi P. falciparum.

Većina antimalarijskih lijekova djeluje protiv aseksualnih eitrocitnih oblika parazita malarije. Najpoznatiji lijekovi u ovoj kategoriji su: hlorokin, hinin, hinidin i meflokin. U istu ovu kategoriju spadaju, ali sporije i slabije djeluju, a skoro uvijek se koriste u kombinaciji: pirimetamin, sulfonamidi, sulfoni i tetraciklini.

Primakin je jedini antimalarijski lijek koji se koristi u cilju eradikacije tkivnih oblika plazmodija za koje se inače zna da prouzrokuju recidive.

KLASIFIKACIJA ANTIMALARIJSKIH LIJEKOVA Na osnovu toga na koji stadijum parazita deluju, antimalarijski lijekovi se mogu podijeliti u slijedeće grupe: 1. Tkivni šizontocidi za kauzalnu profilaksu. Ovdje spadaju: pirimetamin i primakin. Ovi lijekovi prevenstveno djeluju na tkivne oblike plazmodija u jetri za koje se zna da u roku od oko mjesec dana započinju eritrocitni stadij infekcije. Prema tome, ovi lijekovi sprečavaju invaziju eritrocita i dalje prenošenje malarije na komarca. Pirimetamin se posebno široko koristi za kauzalnu profilaksu falciparum malarije. Primakin se u ove svrhe praktički ne koristi zbog toksičnosti.

2. Tkivni šizontocidi za sprječavanje recidiva. Ovdje spadaju primakin i pirimetamin. Ovi lijekovi djeluju na hepatične oblike P. vivax i P. ovale koji prouzrokuju recidive poslije primarnog napada. Ako se primjene zajedno sa odgovarajućim krvnim šizontocidom, ovi lijekovi prouzrokuju radikalno izliječenje infekcija izazvanih sa P. vivax i P. ovale. Primakin je prototip lijeka za sprječavanje recidiva, dok je dejstvo pirimetamina slabije.

3. Krvni šizontocidi za kliničko ili supresivno liječenje. Ovdje spadaju: hlorokin, hinin, hinidin, pirimelamin i hlorogvanid. Ovi važni lijekovi djeluju na aseksualne eritrocitne stadijume parazita malarije. Oni na taj način prekidaju eritrocitnu šizogoniju i prekidaju napade malarije (kliničko izliječenje). 4. Gametocitocidi razaraju seksualne eritrocitne oblike plazmodija i tako sprječavaju prenošenje malarije na komarca.

Primakin djeluje na ovaj način, posebno protiv P. falciparum. Istu aktivnost, ali samo protiv P. vivax i P. malariae, ispoljavaju hlorokin i hinin. 5. Sporontociti sprječavaju ili inhibiraju formiranje oocista malarije, a time i razvoj sporo zoita u inficiranom komarcu. Ovakvo dejstvo ispoljavaju primakin i hlorogvanid.

Ukratko, nijedan od pobrojanih lijekova ne može da sprječi infekciju, tj. ne može da djeluje kao pravi kauzalni profilaktički lijek, osim antifolata (pirimetamin i hlorogvanid) koji sprječavaju sazrjevanje hepatičnog šizonta P. falciparum. Krvni šizontocidi razaraju plazmodije u cirkulaciji, čime se sprečavaju napadi bolesti. Ako se ovi lijekovi primjenjuju dovoljno dugo (oko četiri nedelje) ipak se postiže izliječenje malarije izazvane sa P. falciparum i P. malariae. Primakin razara postojeće hipnozoite u jetri ako oni potiču od P. vivax ili P. ovalae, a ako se primakin kombinuje sa krvnim šizontocidom, to prouzrokuje radikalno izliječenje ovih infekcija.

AMEBICIDNI LIJEKOVI

Amebijaza se može ispoljiti kao teška crijevna infekcija (dizenterija), kao blaga do umjerena simptomatska crijevna infekcija, kao asimptomatska infekcija crijeva i kao apsces u jetri (ameboma).

Lijekovi koji djeluju na Entamoeba histolytica dijele se u dvije grupe: tkivni amebicidi i luminalni amebicidi.

Tkivni amebicidi su: metronidazol (i drugi derivati nitroimidazola), emetin (i dehidroemetin) i hlorokin. Ovi lijekovi eliminišu entamebu iz zida crijeva, jetre i drugih ekstraintestinalnih tkiva. Nijedan od ovih lijekova ne djeluje na entamebu u lumenu creva. Luminalni amebicidi su: diloksanid-furoat (i drugi derivati dihloroacetamida), jodokinol (i kliokinol) i neki antibiotici (tetraciklini, paromomicin, eritromicin). Svi ovi lijekovi primarno djeluju na entamebu u lumenu crijeva. Oni nemaju dejstva na ekstraintestinalne amebe.

KLINIČKA FARMAKOLOGIJA AMEBICIDA Asimptomatska intestinalna amebijaza treba obavezno da se liječi jer može poslati simptomatska i jer može prenijeti infekciju na druge osobe. Lijekovi izbora su diloksanid-furoat i jodokinol. Izliječenje se postiže u 80-90% slučajeva već poslije prvog ciklusa liječenja. Dodatna primjena takvih amebicida ovde nije potrebna.

Blaga do umjerena intestinalna amebijaza zahtjeva istovremenu primjenu kako luminalnog tako i tkivnog amebicida, jer se amebe već nalaze u lumenu crijeva, u zidu crijeva i u jetri. Kombinacija lijekova prvog izbora je metronidazol + diloksanid-furoat (ili jodokinol). Ovom kombinacijom se postiže izliječenje u preko 90% slučajeva. Kao alternativna ovoj kombinaciji može poslužiti diloksanidfuroat + tetraciklin, s tim što poslije ove kombinacije treba primjeniti kratkotrajno dodatno liječenje hlorokinom. Primjena hlorokina je potrebna da bi se razorili trofozoiti u jetri i da bi se postigla eradikacija nekog još neotkrivenog apscesa u jetri.

Teška intestinalna amebijaza (amebna dizenterija) se može liječiti istom kombinacijom lijekova kao i blaga do umjerena amebijaza, ali je ovome neophodno dodati adekvatno unošenje tečnosti i elektrolita.

Amebni apscesi jetre se liječe primjenom metronidazola u toku 10 dana. Izliječenje se postiže u preko 95% nekomplikovanih slučajeva. Luminalni amebicidi (diloksanid-furoat ili jodokinol) se dodaju da bi se postigla eradikacija parazita u lumenu creva. Ovo se radi čak i kad je nalaz u stolici negativan. Poslije završetka liječenja metronidazolom, nastavlja se dvonedeljno liječenje hlorokinom da bi se uspjeh potpuno osigurao. Drugi ekstraintestinalni oblici amebijaze liječe se kao i apsces jetre.

ANTIPARAZITNI LIJEKOVI

Antiparazitni Iijekovi se dijele u četiri grupe: insekticidni i pedikulocidni lijekovi, lijekovi protiv šuge, fungicidni lijekovi i lijekovi proti crijevnih parazita (antihelmintici) Lijekovi iz prve tri grupe koriste se lokalno, dok se lijekovi protiv crijevnih parazita unose oralno.

LIJEKOVI PROTIV ŠUGE Najvažniji lijekovi protiv šuge su:  benzil-benzoat,  gama-benzenheksahlorid,  krotamiton  i sumpor.

ANTIHELMINTICI Antihelmintici su lijekovi koji se koriste za eradikaciju ili za smanjivanje broja parazita u crijevima i u tkivima. Primjena ovih lijekova je bazirana na nekim biohemijskim i fiziološkim razlikama između parazita i stanica domaćina.

albendazol bitinol dietilkarbamazin ivermektin levamizol mebendazol metrifonat niklosamid oksamnikin piperazin prazikvantel

ANTISEPTICI I DEZINFICIJENSI

Antiseptik je supstanca koja ubija bakterije, ili sprječava njihovo razmnožavanje. Ovaj izraz se koristi samo za one supstance koje se primenjuju na živo tkivo. Dezinficijens je takođe supstanca koja ubija bakterije. Ovaj izraz se, međutim, koristi samo za one agense koji se aplikuju na predmete ili bolesničke izlučevine. Germicid je svaka supstancija koja ubija mikroorganizme.

Zavisno od vrste mikroorganizama na koje djeluje, ove supstance se mogu zvati:  baktericidi,  fungicidi,  amebicidi i  virucidi.

Poželjna svojstva. - Od ovih supstanci se očekuje da: ispoljavaju snažnu germicidnu aktivnost, imaju širok antimikrobni spektar, tj. da djeluju na bakterije, gljivice, protozoe i viruse, (poželjno je takođe da djeluju na spore) djeluju u prisustvu tjelesnih tečnosti i da dobro prodiru u organske izlučevine, djeluju brzo i u toku dužeg vremena, ne korodiraju hirurške instrumente, nemaju neprijatan miris i ne boje materijal, imaju širok terapijski indeks i da se ne apsorbiraju na mjestu aplikacije, i ne prouzrokuju senzibilizaciju poslije lokalne aplikacije na kožu i sluznice.

Nijedan od postojećih germicida ne ispunjava u potpunosti sve ove zahtjeve.

Klasifikacija. – Zbog nedovoljno preciznog poznavanja mehanizma djelovanja antiseptici i dezinficijensi se mogu klasificirati samo hemijski. Ovdje spadaju: površinski aktivne materije,  alkoholi,  fenoli i krezoli,  aldehidi,  kiseline,  jedinjenja halogena,  oksidaciona sredstva,  teški metali i njihove soli,  derivati furana,  boje.