Farmakokinetika Nonlinear

Farmakokinetika Nonlinear

Spesific Outcomes 1. Menjelaskan konsep farmakokinetika nonlinier

2. Menjelaskan kinetika eliminasi ensimatik 3. Menentukan Vm & KM (eksperimental) 4. Menentukan Vm & KM pada pasien 5. Merancang pengaturan dosis dan Css pada kondisi nonlinier

Obat

Peningkatan Dosis

Farmakokinetika Linier

Peningkatan Dosis / Pemberian Dosis Kronik Why ?

Farmakokinetika Non-linier (Dose Dependent Pharmacokinetics)

Obat Dengan Kinetika Nonlinear ● GI Absorption:  Riboflavin, Gabapentin, L-Dopa, Baclofen

Saturable transport in gutt wall  Salicylamide, Propanolol Intestinal metabolism 

Distribution: Phenylbutazone, Lidocain, Saliciyic acid, Ceftriaxone, Phenytoin, Warfarin  Saturable plasma protein binding Methotrexate  Saturable transport into/out of tissue

● Renal Elimination:  Mezlocillin, PAH Active secretion  Ribolavin, Ascorbic acid Tubular reabsorption 

Metabolism: Phenytoine, Saliciyic acid, Theophylline  Saturable metabolism Acetaminophen  Cofactor/enzyme limitation Propanolol, Verapamil  Altered hepatic blood-flow Carbamazepin  Enzyme induction Diazepam  Metabolite inhibition

● Billiary Excretion:  Iodipamide Billiary secretion  Cimetidine, Isotertinoin Enterohepatic recycling

Karakteristik ●

Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika orde satu

● t½ eliminasi meningkat pada peningkatan dosis ●

AUC tidak proporsional dengan jumlah obat yang tersedia dalam sistemik

●

Kejenuhan dari kapasitas proses dipengaruhi oleh obat yang menggunakan sistem ensim/pembawa yang sama

●

Komposisi dan/atau rasio metabolit dapat dipengaruhi oleh perubahan dosis

Cp

Pola Linier:  Dosis rendah  kurva A  Dosis tinggi  kurva B ●

Pola Non-linier:  Dosis rendah  kurva A  Dosis tinggi  kurva ... ? ●

B A

t

Saturasi Proses Eliminasi Ensimatik V

Laju eliminasi: Vm  Vmax = Vm = ......................

.......................................... ½ Vm  KM = K Michaelis-Menten =

............................................. ............................................

KM

Cp

Penentuan Vm & KM ● Michaelis-Menten:

● Lineweaver-Burke:

● Eddie-Hofstee:

Lineweaver-Burk 1/v

● Vm ? ● KM ?

1/C

Eadie -Hofstee V

● Vm ? ● KM ?

V/C

Studi Kasus 1 No

C (µM/ml)

V (µM/ml per min)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1 6 11 16 21 26 31 36 41 46

0,500 1,616 2,062 2,285 2,423 2,516 2,583 2,634 2,673 2,705

● Vm ?

1/V

1/C

● KM ?

Penentuan Vm & KM Pada Pasien ●

Pemberian dosis dilakukan sampai mencapai Css

●

Asumsi: laju eliminasi (V) setara dengan laju obat masuk (R = dosis per hari)

Phenytoin: pemberian dosis 150 mg/hari dan dosis 300 mg/hari  CSS = 8,6 mg/L dan 25,1 mg/L. ●

Hitung Vm & KM pada pasien ini !

●

Berapa dosis yang harus diberikan untuk memperoleh CSS = 11,3 mg/L ?

●

Berapa Css yang diperoleh pada pemberian dosis 200 mg/hari ?

●

Apakah pemberian dosis 200 mg/hari masih aman bagi pasien ini ? Pustaka: rentang terapi phenytoin 10-20 µg/ml

Css ?

t (jam) Cp D-1 Cp D-2 Cp D-3 Cp D-4 Cp D-5 1 2 3

21,0 22,3 19,8

0 0 0

4

16,9

0

5 6

14,3 12,0

21,0 22,3

7 8 9

10,1 8,5 7,15

19,8 16,9 14,3

0 21,0

10 11 12 13

6,01 5,06 4,25 .........

12,0 10,1 8,5 7,15

22,3 19,8 16,9 14,3

Dosis: Setiap 4 jam 250 mg

Css ?

0

21,0