Farmakokinetik dan farmakodinamik Isosorbide dinitrat.doc

FEMIASTUTIK EKANOVA 206.12.1.0027 DM FARMASI ISOSORBID DINITRAT 1. Deskripsi: Isosorbid dinitrat adalah salah satu obat antiangina golongan nitrat organic yang memiliki efek vasodilator. 2. Farmakodinamik: a. Mekanisme Kerja Secara in vivo nitrat organik merupakan pro drug yaitu menjadi aktif setelah di metabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO, endothelial derived relaxing factor/EDRF). Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler ini agaknya dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstra sel dan reduced tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk komplex nitrosuheme dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar cGMP meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi pertama ini bersifat nonendothelium-dependent. Mekanisme kedua nitrat organik adalah bersifat endothelium-dependent, dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dan endotelium yang bersifat vasodilator. Pada keadaan dimana endotelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia, efek ini hilang. Atas dasar kedua hal ini maka nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan mempunyai efek antiagregrasi trombosit. b. Efek Kardiovaskular Nitrat organik menurunkan kebutuhan dan meningkatkan suplai oksigen dengan cara mempengaruhi tonus vaskular. Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem vaskular. Pada dosis rendah nitrat organik menimbulkan venodilatasi sehingga terjadi pengumpulan darah pada vena perifer dan dalam splanknikus. Venous pooling ini menyebabkan berkurangnya alir balik darah ke dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel kiri dan kanan (preload) menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan oksigen miokard akan menurun. Tekanan vaskular paru menurun dan ukuran jantung mengecil. Karena kapasitas vena meningkat maka dapat terjadi hipotensi ortostatik, dan sinkop. Dilatasi arteriol temporal dan meningeal menimbulkan kemerahan di muka (flushing) dan sakit kepala berdenyut.

Pada dosis lebih tinggi, selain vena, nitrat organik juga menimbulkan dilatasi arteriol perifer sehingga tekanan darah sistolik dan diastolik menurun (afterload). Penurunan tekanan darah sistemik ini dapat memicu terjadinya angina jika perfusi koroner berkurang atau adanya refleks takikardia. Menghilangnya gejala angina pektoris pada pemberian nitrat organik diduga karena menurunnya kerja jantung dan perbaikan sirkulasi koroner. Nitrat organik memperbaiki sirkulasi koroner pada pasien aterosklerosis koroner bukan dengan cara meningkatkan aliran koroner total, tetapi dengan menimbulkan redistribusi aliran darah pada jantung. Daerah subendokard yang sangat rentan terhadap iskemia karena letak anatomis dan struktur penbuluh darah yang mengalami kompresi tiap sistole akan mendapatkan perfusi lebih baik pada pemberian nitrat organik. Hal ini diduga karena nitrat organik menyebabkan dilatasi pembuluh darah koroner yang besar di daerah epikardial dan bukan pembuluh darah yang kecil (arteriol), sehingga tidak terjadi steal phenomenon. Steal phenomenon adalah suatu keadaan berkurangnya aliran darah di daerah iskemik karena terjadinya vasodilatasi pada daerah normal oleh pemberian vasodilator (arteriol), sehingga perfusi di jaringan sehat menjadi lebih baik. Pada jaringan yang iskemik sudah terjadi vasodilatasi yang hampir maksimal karena di daerah tersebut berkumpul zat-zat bersifat asam yang menimbulkan dilatasi (laktat, fosfor inorganik), sehingga pemberian vasodilator yang mempengaruhi tonus pembuluh darah kecil tidak bermanfaat. Sebaliknya, karena nitrat organik menimbulkan dilatasi pembuluh koroner yang besar (epikardial) maka redistribusi aliran darah pada daerah iskemik menjadi lebih baik (dibandingkan dengan sebelumnya). Dengan cara ini, maka nitrat organik menurunkan kebutuhan oksigen otot jantung melalui venodilatasi, menurunkan volume ventrikel dan curah jantung sehingga beban hulu (preload) dan beban hilir (after load) berkurang. Suplai oksigen meningkat karena perbaikan aliran darah miokard ke darah iskemik dan karena berkurangnya beban hulu sehingga perfusi subendokard membaik. 3. Farmakokinetik Metabolisme obat ini dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati yang mengubah nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau mempunyai efek vasodilatasi lemah. Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavailabilitas nitrat organik oral sangat kecil (