FARMACOLOGÍA DE LOS HIPOGLUCEMIANTES

FARMACOLOGÍA FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES INTRODUCCION Diabetes Mellitus  síndromes de hiperglucemia crónica 

DM tipo 1 (juvenil o dependiente de insulina) En este tipo de diabetes habrá desaparición de las células β del páncreas encargadas de producir insulina, tipo 1 autoinmune o tipo 1 idiopático. Generalmente aparece antes de los 30 años pero puede aparecer a cualquier edad (diabetes autoinmune latente en el adulto, LADA).

YESICA S. CLAROS C. EFECTOS FARMACOLÓGICOS. FARMACOLÓGICOS.  

En hígado. 





DM tipo 2 mucho más frecuente, de aparición tardía, suele asociarse a la obesidad y fue denominada diabetes no dependiente de insulina. Existe secreciones variables de insulina (su concentración plasmática puede ser normal o incluso superior a lo normal). Puede existir resistencia a la acción de la insulina que constituye alteraciones como: obesidad centrípeta con elevada relación cintura/cadera, hiperglucemia, dislipemia, hipertensión arterial y, a menudo, hiperuricemia, esteatosis hepática y alteración de la trombólisis.

 





Tercer grupo  diabetes secundaria a enfermedades pancreáticas o a síndromes congénitos.

INSULINA 

Es un polipéptido de 51 AA (5,8 kD) sintetizado por las células β del páncreas.



Consta de dos cadenas, la A, con 21 aminoácidos, y la

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 

Ambas cadenas derivan de la proinsulina y esta a su vez deriva de la preproinsulina.

Acelera el transporte de glucosa al interior de la célula Induce la glucógeno sintetasa e inhibe la fosforilasa Estimula el transporte de algunos aminoácidos al interior de la célula y promueve la actividad ribosómica para sintetizar proteínas

En el tejido adiposo.

B, con 30. 

Favorece la actividad de la glucógeno sintetasa, estimulando la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa Inhibe la conversión de ácidos grasos y AA en cetoácidos. Inhibe la gluconeogénesis Suprime el aumento de AMPc producido por otras hormonas (glucagón y adrenalina)

En el músculo.





Reducir la glucemia Promover el almacenamiento de las fuentes energéticas (glucosa y lípidos.



Favorece el depósito de grasa en el tejido adiposo Reduce la lipólisis intracelular Favorece el transporte de glucosa a las células para generar glicerofosfato, para la esterificación de ácidos grasos y formación de triglicér idos Activa la lipoproteína lipasa, que al hidrolizar los triglicéridos, proporciona ácidos grasos para su ulterior esterificación.

Otros efectos. 



En el cerebro cerebro   existen receptores insulínicos distribuidos en el prosencéfalo y en el sistema límbico-hipotálamo, que no participan en el transporte de glucosa, pero es posible que actúen modulando ciertas funciones neuronales de crecimiento, diferenciación y actividad neuronal. La insulina favorece el transporte de K en las células.

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FARMACOLOGÍA FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES

 

YESICA S. CLAROS C.

En el riñón favorece la reabsorción de Na+. En las gónadas favorece la esteroidogénesis.

TIPOS Y FORMAS DE INSULINA  La

insulina se obtiene por tecnología recombinante a partir de plásmidos ADN inyectados en Escherichia coli o en levaduras, originando la insulina humana biosintética.  La insulina nativa actúa rápidamente y durante un tiempo corto. Semivida de eliminación plasmática de 2-5 min. Administración por vía parenteral.

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FARMACOLOGÍA FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES REACCIONES ADVERSAS 

YESICA S. CLAROS C. 

alérgicas (por contaminados del preparado como

Hipoglucemia  debida a un exceso de la insulina

glucagón, proinsulina, somatostatina y productos

administrada, tanto absoluto como relativo

de degradación de la insulina. De resistencia por

(cambios en los hábitos del Px como exceso de ejercicio, retraso en la comida o reducción calórica). 

náuseas y sensación de hambre, que puede llegar

a convulsiones y coma 

la aparición de anticuerpos antiinsulina. 

Con los de acción mantenida tenemos confusión

Reacciones lipodistróficas en forma de atrofia o hipertrofia en el tejido celular subcutáneo de los

Con los preparados de acción rápida y corta se tiene sudor, temblor, taquicardia, palpitaciones,

Reacciones de hipersensibilidad de dos tipos:

sitios de inyección. 

Edema insulínico (no es frecuente)



La insulina produce vasodilatación

APLICACIONES TERAPEUTICAS

mental, comportamientos extraños y coma. 

Tx de DM tipo 1



Cetoacidosis diabética



Coma hiperosmolar no cetósico en pacientes con DM de tipo 2.



Lactacidosis diabética



Diabetes en el embarazo



En situaciones especiales de pacientes con DM tipo 2, como episodios quirúrgicos, infarto agudo de miocardio, infecciones, pancreatitis y otras descompensaciones agudas.



En pacientes con DM de tipo 2 sin obesidad cuando

la

dieta

y

los

fármacos

orales

adecuadamente administrados no son suficientes para un control metabólico correcto.

Modo de administración. Control de la diabetes basándose en:

Tx de la reacción adversa más frecuente HIPOGLICEMIA Situación Vía  Administración

Consciente Oral glucosa

Inconsciente Intravenosa Solución hipertónica de glucosa (20-50 ml) El glucagón, 1 mg por vía intramuscular, suficiente para recuperar la conciencia en Unos 15 min.



Energía, bienestar, fuerza y peso normales.



Valores de glicemia: en lo posible que sean normales 4-6 mmol/L en ayunas y 6 -8 mmol/L 1-2 h después de las comidas.



Evitar episodios hipoglucémicos



Evitar la glucosuria



Mantener los valores de hemoglobina glicada HbA1c por debajo del 7%.



El control mediante la glucemia o glucosuria no basta para saber si la terapia empleada es la adecuada, por lo tanto se deben realizar controles con el nivel (%) de HbA1c.

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FARMACOLOGÍA FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES

YESICA S. CLAROS C.  A. SULFONILUREAS



Los adultos requieren 0,2-1 U/kg/día, con reajustes variables y frecuentes.



En la DM tipo 1 se puede utilizar una insulina basal de acción prolongada en combinación



MECANISMO DE ACCIÓN. A corto y a largo plazo: 

con inyecciones de insulina de acción corta antes de cada comida (insulina prandial) 

Otra opción es, tanto en DM tipo 1 como en



DM tipo 2, la combinación de insulina NPH y regular a primera hora de la mañana, insulina regular con la comida e insulina NPH con la cena. 

Es útil la «regla de los tercios»: dos tercios de la dosis diaria de insulina suele administrarse como insulina basal y un tercio como insulina



prandial, y dos tercios de la dosis total se administra por la mañana y un tercio por la noche. 

Otros métodos son las Bombas implantables

 A corto plazo, provocan la liberación de insulina preformada en las células β del páncreas porque aumentan su sensibilidad a la glucosa.  Actúan en los sitios de unión del dominio transmembrana 12 a 17 en la subunidad SUR1 de los canales de K+ dependientes de ATP. La interacción de las sulfonilureas con SUR1 induce cambios en su configuración y en moléculas fijadoras de nucleótidos del Kir6.2, produciendo cierre del canal, despolarización y secreción de insulina. A largo plazo, es más problemática la acción hipoglucemiante porque depende de, la capacidad de la célula β de responder a elevadas concentraciones de glucosa.  La

tiene propiedades clorpropamida  antidiuréticas e inhibe la alcohol deshidrogenasa, por lo que puede producir reacciones de tipo disulfiram en presencia de alcohol.  La gliclazida  tiene efectos antitrombóticos, podría ser útil en el tratamiento de las microangiopatías diabéticas.

que permiten la inyección continua de cantidades muy pequeñas de insulina o sus análogos, en general en el tejido celular subcutáneo. 

Derivados de las sulfamidas.

«Plumas» de insulina con agujas desechables que inyectan la cantidad seleccionada del preparado mediante un breve impulso.



Insulina intrapulmonar su acción comienza a los 10 min y puede durar hasta los 90, PERO su poco éxito comercial ha motivado la suspensión de producción.

FARMACOS ESTIMULANTES SECRECION DE INSULINA 

Estimulan

la

secreción

de

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINETICAS   

DE

LA

insulina

como



Absorción VO Unión a proteínas en 88  – 99% La insuficiencia renal prolonga e incrementa la acción hipoglucemiante de manera notable. Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna.

consecuencia de su interacción con los canales de potasio dependientes de ATP, constituidos por cuatro subunidades Kir6.2, que forman el canal, y cuatro unidades que regulan su estado de actividad, SUR1.

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FARMACOLOGÍA FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES

YESICA S. CLAROS C.

REACCIONES ADVERSAS

el sulfafenazol, lo que provoca un aumento mantenido de la actividad hipoglucemiante



Hipoglucemia



La duración de estas hipoglucemias ha sido en



producida

muchas ocasiones más prolongada en pacientes tratados con glibenclamida o clorpropamida. Por ello su uso es restringido o evitado en ancianos y en

cuenta

las

interacciones

que

incrementen la actividad de estos fármacos. Suelen provocar aumento de peso.



Molestias gastrointestinales ligeras



Reacciones de hipersensibilidad de diverso tipo:



eritema

multiforme

y

fotosensibilidad) y en médula ósea (anemia hemolítica,

leucopenia,

trombocitopenia



La inducción enzimática reducirá la actividad

Las tiazidas, la furosemida y el diazóxido inhiben

Ictericia colestásica por clorpropamida.

Por su elevada unión a proteínas, pueden ser desplazadas por dosis altas de salicilato, ciertas

Los

glucocorticoides

y

los

anticonceptivos

aumentan la gluconeogénesis. 

Todos ellos se oponen a la actividad de las sulfonilureas.



La

acción

hipoglucemiante

puede

ser

incrementada por los salicilatos, que aumentan la secreción de insulina y favorecen la glucolisis. 

Los β-bloqueantes reducen la gluconeogénesis y suprimen

INTERACCIONES 

y

rifampicina, el fenobarbital y el alcohol.

y

Agranulocitosis). 

probenecida

hipoglucemiante; esto es lo que ocurre con la



localizadas o generalizadas, en la piel (prurito, exfoliativa,

salicilatos,

la liberación de la insulina.



dermatitis

por

pirazolidindionas.

en los enfermos hepáticos y renales, y deben tenerse

Inhibición de la secreción renal, que puede ser

la

respuesta

adrenérgica

a

la

hipoglucemia. 

La ingestión aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis.

sulfamidas, las pirazolidindionas y el clofibrato 

Inhibición de la biotransformación por parte del dicumarol, el cloranfenicol, las pirazolidindionas y

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FARMACOLOGÍA FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES B. DERIVADOS DE LA MEGLITIDINA

YESICA S. CLAROS C. 

La meglitinida es la secuencia no sulfonílica de la sulfonilurea glibenclamida. De la meglitinida derivan dos análogos: la repaglinida y la nateglinida.

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MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES FARMACOLOGICAS

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









Ambos productos se fijan a la subunidad SUR1 del canal de K+ dependiente de ATP en las células β del páncreas. Esta acción es estrictamente dependiente de la glucosa, ya que en su ausencia no son capaces de actuar. Ambos fármacos son particularmente eficaces para reducir o controlar la hiperglucemia posprandial, uno de los mayores problemas de la DM tipo 2.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINETICAS 1. Repaglinida:  VO con rapidez  Unión a proteínas plasmáticas del 98%  La afectación hepática puede incrementar su concentración.  La afectación renal leve o moderada no altera la eliminación del fármaco. 2. Nateglinida:  Absorción rápida  Tomada 10 min antes de una comida grasa la absorción es aún más rápida, después de la comida la absorción disminuye.  Unión a proteínas plasmáticas del 97%  Eliminación de sus metabolitos por la orina  La cirrosis hepática ligera o moderada puede reducir el aclaramiento.

REACCIONES ADVERSAS

 





FARMACOS QUE DISMINUYEN RESISTENCIA A LA INSULINA

LA

 A. BIGUANIDAS 

Derivados biguanídicos (metformina)

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES FARMACOLOGICAS La metformina: 

Es

antihiperglucemiante,

pero

no

es

hipoglucemiante, reduce la hiperglucemia basal y posprandial del diabético. 

No afecta a la secreción pancreática, pero no es activa en ausencia de insulina.



Aumenta de la penetración de glucosa en los tejidos con aumento de su metabolismo.



Reduce de la gluconeogénesis hepática y de la síntesis de glucosa.



Hipoglicemia, pero quizá la nateglinida lo haga con menor frecuencia que la re paglinida.  Molestias gastrointestinales moderadas  Reacciones de hipersensibilidad  Aumento de peso

Indicados en pacientes con DM de tipo 2 que no se controlan suficientemente sólo con ejercicio y dieta, en general mayores de 40 años. Empezar la administración de fármacos con dosis bajas e ir aumentándolas progresivamente según la respuesta. La glibenclamida es el prototipo de las sulfonilureas potentes. La tolbutamida es preferible utilizarla en ancianos. La clorpropamida es de acción muy prolongada, útil en pacientes reacios al cumplimiento terapéutico. Contraindicado en pacientes diabéticos sometidos a intervenciones quirúrgicas, en situaciones de mucho estrés, en traumatismos y en pacientes con intensa insuficiencia hepática o renal. En el embarazo en mejor utilizar insulina y no estos fármacos.



Reduce de la absorción intestinal de la glucosa



Mejora el perfil dislipidémico de los diabéticos: puede reducir los triglicéridos, las lipoproteínas de muybaja densidad (VLDL) y el colesterol ligado a

C. UTILIZACION TERAPEUTICA

lipoproteínas de baja densidad (LDL), y a veces

La aplicación de los fármacos que promueven la liberación de insulina son similares a los expuestos para la propia insulina.

incrementa el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL). 

Mejora el estado fibrinolítico.

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FARMACOLOGÍA FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES 

YESICA S. CLAROS C.

Reduce la agregación plaquetaria.

CARACTERÍSTICAS FARMCOCINETICAS



La metformina:     

Se absorbe bien por VO No se fija a proteínas plasmáticas No sufre biotransformación Eliminación renal Debe administrarse 2-3 veces al día





REACCIONES ADVERSAS 



Gastrointestinales: anorexia, náuseas, molestias abdominales y diarrea.  Acidosis láctica a dosis toxicas o dosis normales en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática, o el alco holismo.  Contraindicado: En acidosis láctica, cetoacidosis diabética, insuficiencia pulmonar, alcoholismo, ayuno, dietas reductoras de peso y shock. El tratamiento requiere infusión de bicarbonato, insulina, líquidos y potasio.

APLICACIONES TERAPEUTICAS. La metformina:  

 

Puede aplicarse en DM de tipo 2 Mejora el control de la glucemia en la DM de tipo 1 cuya respuesta a la insulina es inestable o con muestras de resistencia. PERO la adición de metformina a su régimen insulínico debe realizarse con sumo cuidado y en general no es necesaria. Disminuye ligeramente el peso corporal. Reduce de manera modesta la presión arterial. Puede mejorar algunos signos de hiperandrogenismo. Esta última característica hace que se utilice en el tratamiento del síndrome de ovarios poliquísticos.



 



CARACTERÍSTICAS FARMACOCINETICAS La rosiglitazona:  

  

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES FARMACOLOGICAS



   



Se caracterizan por fijarse de manera directa y actuar sobre uno de los subtipos del receptor

Biodisponibilidad del 80% Unión a proteínas plasmáticas más del 99% Eliminación renal.

REACCIONES ADVERSAS

 Son fármacos antihiperglucemiantes.

pioglitazona y la ciglitazona.

Buena absorción por VO Unión a proteínas plasmáticas en 99%

La pioglitazona:

B. TIAZOLIDINDIONAS (GLITAZONAS)  Pertenecen a este grupo la rosiglitazona, la

nuclear activado por el proliferador de peroxisomas γ (PPAR-γ). Las glitazonas aumentan la captación de glucosa por parte de algunas células, incluidas fibras musculares. Aumenta la actividad de la glucógeno sintasa en el músculo cardíaco. Reduce la gluconeogénesis hepática porque inhibe la actividad de las enzimas neoglucogénicas e impide o previene la inhibición que la hiperglucemia es capaz de provocar sobre la cinasa del receptor insulínico. Disminuyen la liberación del factor de necrosis tumoral, presente en el tejido adiposo que interviene en la aparición de insulinorresistencia en animales. Promueven la diferenciación de preadipocitos, más sensibles a la insulina que los adipocitos. Mejoran la utilización periférica de la glucosa. En consecuencia, disminuyen  las concentraciones de glucemia, de insulina y de HbA1c, sin llegar a  producir hipoglucemia. Reducen la síntesis de VLDL y Triglicér idos.

Retención de líquido con formación de edemas, que puede perjudicar a pacientes con insuficiencia cardíaca y originar edema pulmonar o derrame pleural. Anemia con reducción de los niveles de Hb. Aumento de peso Molestias gastrointestinales de diverso carácter. Parecen disminuir la densidad mineral del esqueleto y se han asociado a fracturas osteoporóticas.

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FARMACOLOGÍA FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES

YESICA S. CLAROS C.

APLICACIONES TERAPEUTICAS     

INTERACCIONES

Indicadas en pacientes con DM tipo 2 También en pacientes que están con resistencia a la insulina. Pueden emplearse en forma de monoterapia o en asociación con insulina y otros hipoglucemiantes. La dosis de rosiglitazona es de 4-8 mg/día, repartidos en una o dos tomas. La pioglitazona de 15-30 mg administrados antes de la metformina o de la sulfonilurea.

FARMACOS QUE INHIBEN LA ABSORCIÓN DE GLUCOSA  A. 



INHIBIDORES DE α-GLUCOSIDASAS La inhibición de las α -glucosidasas reduce la formación de monosacáridos y, consiguientemente, la disponibilidad de la glucosa. Se utilizan la acarbosa y el miglitol.







Apenas se absorbe en el intestino. Metabolizada por enzimas digestivas



Eliminación por metabolitos en orina y heces



El miglitol:   





Es inhibidor selectivo de disacáridos sin afectar a la amilasa.



La acción inhibidora enlentece la digestión de disacáridos e hidratos de carbono, por lo que la elevación posprandial de la glucemia es menor y más tardía.



Ambos fármacos están indicados en pacientes con DM de tipo 2 cuyo tratamiento dietético resulte insuficiente. Se aconseja iniciar el tratamiento de acarbosa con 25 mg junto con el primer bocado de cada una de las tres primeras comidas. Es importante que la dieta sea rica en hidratos de carbono complejos, y pobre en disacáridos.

REACCIONES ADVERSAS 

El miglitol: 

Se absorbe en un 90% Unión a proteínas plasmáticas en un 4% Eliminación por orina sin metabolizar

APLICACIONES TERAPEUTICAS

Compite con los oligosacáridos en su unión a

Inhibe también la α-amilasa pancreática.

con

La acarbosa:

sacarasa > maltasa > isomaltasa. 

conjuntamente

CARACTERÍSTICAS FAMCOCINETICAS



varias α-glucosidasas para inhibir: glucoamilasa>

utilizarse

sulfonilureas, metformina o insulina .

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES FARMACOLOGICAS La acarbosa :

Pueden

En pacientes con DM de tipo 2, que suelen carecer

Gastrointestinales como: flatulencia, distensión abdominal, diarrea y borborigmos, provocadas por la fermentación de los hidratos de carbono no absorbidos.  Hipoglucemia cuando se asocia a sulfonilureas o insulina. 4% puede presentar elevación de  El transaminasas hepáticas, por lo que debe evitarse en insuficiencia hepática, resección intestinal o de enfermedad inflamatoria intestinal.

de la primera fase secretora de insulina y presentan un retraso en la segunda fase, disminuyen

la

hiperglucemia

posprandial

alrededor del 20%. 

Disminuyen también la HbA1c.

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