Conocimientos Básicos en Farmacología
MÓDULO 2 ¿Cómo actúan los medicamentos? Farmacodinamia
Dra. Lidia Morales y Dra. Nuria del Olmo Dpto. Ciencias Farmacéuticas y de la Salud Fac. Farmacia. Univ. CEU-San Pablo
ESQUEMA DEL MÓDULO 1. ¿Qué es la Farmacodinamia? 2. Concepto de diana. Tipos de diana. 3. Concepto de receptor.
4. Acciones de los fármacos sobre los receptores.
¿Qué es la Farmacodinamia? La Farmacodinamia es la parte de la Farmacología encargada de estudiar el mecanismo de acción de los fármacos. ¿Dónde se une el fármaco en nuestro organismo?
FÁRMACO Diana farmacológica
¿Qué ocurre cuando se produce esta unión? EFECTO FARMACOLÓGICO
DIANAS FARMACOLÓGICAS Dianas: lugar de actuación de los fármacos
DIANA Fármaco
Unión Específica
Célula
La especificidad de la unión del fármaco con la célula es posible gracias a la existencia de unos componentes celulares denominados DIANAS.
EFECTO FARMACOLÓGICO Disminución de la frecuencia cardiaca Disminución de la percepción del dolor
Disminución de la presión arterial
Disminución de la inflamación
DIANAS FARMACOLÓGICAS: ¿Cómo son? Naturaleza de las Dianas 1. Proteínas 1.1. Canales iónicos dependientes de voltaje 1.2. Enzimas 1.3 Moléculas transportadoras 1.4 Receptores para mediadores endógenos
DIANAS FARMACOLÓGICAS: ¿Cómo son? Naturaleza de las Dianas 1. Proteínas 1.1. Canales iónicos dependientes de voltaje Ej.: Se bloquean por los anestésicos locales como la lidocaína
DIANAS FARMACOLÓGICAS: ¿Cómo son?
Naturaleza de las Dianas 1. Proteínas 1.2. Enzimas Ej.: Ciclooxigenasa (COX) bloqueada (antiinflamatorios no esteroideos)
por
AINEs
COX: Diana para AINEs
Efecto analgésico, antitérmico, y antiinflamatorio
DIANAS FARMACOLÓGICAS: ¿Cómo son? Naturaleza de las Dianas 1. Proteínas 1.3 Moléculas transportadoras Ej.: Transportador de serotonina (5-HT3), se inhibe por determinados antidepresivos
5-HT3
5-HT
Transportador de 5-HT3, inhibida por antidepresivos como la fluoxetina
DIANAS FARMACOLÓGICAS: ¿Cómo son? Naturaleza de las Dianas 1. Proteínas 1.4 Receptores para mediadores endógenos
•Son responsables de la comunicación intercelular. •Se encuentran normalmente en la membrana celular, aunque algunos pueden ser intracelulares.
Mediadores endógenos neurotransmisores, hormonas…
DIANAS FARMACOLÓGICAS: ¿Cómo son? Naturaleza de las Dianas 1. Proteínas 1.4 Receptores para mediadores endógenos 1.4.1. Receptores acoplados a canales iónicos
DIANAS FARMACOLÓGICAS: ¿Cómo son? Naturaleza de las Dianas 1. Proteínas 1.4 Receptores para mediadores endógenos 1. 4. 2. Receptores acoplados a proteínas G
DIANAS FARMACOLÓGICAS: ¿Cómo son? Naturaleza de las Dianas 1. Proteínas 1.4. Receptores para mediadores endógenos 1. 4. 3. Receptores con actividad enzimática
p.e. Mediador endógeno: insulina
DIANAS FARMACOLÓGICAS: ¿Cómo son? Naturaleza de las Dianas 1. Proteínas 1.4. Receptores para mediadores endógenos 1. 4. 4. Receptores intracelulares (nucleares y citosólicos)
p.e. Mediador endógeno: hormonas tiroideas
Activación del receptor 1. Reconocimiento: Consiste en la interacción específica entre el ligando (mediador endógeno o fármaco) y su receptor. Mediador Endógeno o Fármaco
Receptor en estado inactivo
Receptor en estado activo
Los mediadores endógenos o los fármacos actúan sobre sus receptores produciendo un estado activo que va a poner en marcha una serie de mecanismos intracelulares, conocidos genéricamente, como mecanismos de transducción o de señalización.
Activación del receptor 2. Transducción: Modificaciones celulares y moleculares desencadenadas por esta asociación. Se activan moléculas de señalización intracelular.
Mediador o fármaco AGONISTA reconocimiento
cambio conformacional activo
transducción de la señal
acción
Respuesta observable
Activación del receptor 3. Respuesta funcional: Efecto observable consecuencia de los mecanismos de transducción. Ej.: bajada de tensión arterial
Efecto Farmacológico Observable
Clasificación de los Fármacos según su efecto AGONISTA AGONISTA ANTAGONISTA
reconocimiento
cambio conformacional activo
reconocimiento
cambio conformacional inactivo
X transducción de la señal
transducción de la señal
X acción
acción
X Respuesta observable
Respuesta observable
Agonista = F que actúa como el mediador endógeno Antagonista: F que bloquea la acción del mediador endógeno
Clasificación de los Fármacos según su efecto AGONISTA AGONISTA reconocimiento
cambio conformacional activo
Si el paciente no produce suficiente transducción de la señal mediador endógeno, daremos fármacos acción agonistas
ANTAGONISTA
reconocimiento
cambio conformacional inactivo
X Si el paciente produce transducción de la señal demasiado mediador endógeno, daremos X fármacos antagonistas acción
X Respuesta observable
Respuesta observable
DIANAS FARMACOLÓGICAS: ¿Cómo son? Naturaleza de las Dianas 2. Ácido Nucleico: ADN, ARN Ej.: Citostáticos empleados como antitumorales. Forman enlaces químicos con elementos del ADN, impidiendo la proliferación de las células tumorales
El fármaco unido al ADN impide su síntesis, y por lo tanto, el crecimiento de las células tumorales
ADN+ Fármaco citostático
BIBLIOGRAFÍA • Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica Ruiz-Gayo y Fernández-Alonso Editorial Médica Panamericana, 2º Edición (2013)
• Farmacología Rang y Dale Editorial Elsevier , 7º Edición (2012)
3. METABOLISMO DE FÁRMACOS
Una vez que el fármaco circula por sangre y comienza a distribuirse, el organismo pone en marcha una serie de procesos para eliminar las moléculas que reconoce como extrañas: estos procesos son el metabolismo y la excreción. El metabolismo es el proceso por el cual el fármaco es transformado mediante una reacción del organismo en otra u otras moléculas que se llaman metabolitos. En la siguiente imagen del conjunto de todos los procesos de la Farmacocinética, el metabolismo está resaltado en amarillo.
Dr. Antonio Aguilar Ros
1
CICLO LADME
Lugar de absorción Forma farmacéutica Liberación
Fármaco Absorción Plasma
Tejidos Fármaco
Distribución
Metabolismo
Metabolito
Fármaco Metabolismo
Distribución
Metabolito
Excreción
Orina Heces, aire espirado, leche… Dr. Antonio Aguilar Ros
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3. METABOLISMO DE FÁRMACOS La mayoría de los fármacos son metabolizados antes de ser excretados. Las reacciones que constituyen el metabolismo de fármacos se clasifican en Fase I y Fase II Como se puede ver en la siguiente imagen, un fármaco puede formar metabolitos mediante reacciones de Fase I o bien de Fase II o incluso primero tener lugar una reacción de Fase I y posteriormente, el metabolito sufrir otra reacción de Fase II LIPOFÍLICO
HIDROFÍLICO METABOLISMO
Fármaco
FASE I
Metabolitos
FASE I o II
Metabolitos
Fase I o FASE II
Dr. Antonio Aguilar Ros
3
TIPOS DE REACCIONES: FASE I (Degradación) OXIDACIÓN
REDUCCIÓN
CAMBIO DE PERFIL ACTIVACIÓN INACTIVACIÓN
HIDRÓLISIS
FASE II (Síntesis) CONJUGACIÓN
INACTIVACIÓN
Estas reacciones tienen lugar principalmente en el hígado, aunque hay otros órganos y tejidos capaces de metabolizar fármacos: riñones, pulmones y tubo digestivo, fundamentalmente. Con las reacciones de fase I el fármaco cambia su perfil farmacológico, pudiendo activarse o inactivarse, pero cuando sufre una fase II pierde su actividad farmacólógica. Los metabolitos formados son más fáciles de excretar (generalmente por orina) que el fármaco original.
Dr. Antonio Aguilar Ros
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TIPOS DE REACCIONES:
FASE I (Degradación) OXIDACIÓN (Cyt P450)
Cyt P450 REDUCCIÓN
HIDRÓLISIS
FASE II (Síntesis)
retículo endoplásmico
CONJUGACIÓN
La oxidación es el tipo de reacción más frecuente y es llevada a cabo mediante un sistema enzimático llamado Citocromo P-450 (Cyt P450) , que se encuentra en el citoplasma de las células, en concreto, incrustado en la bicapa lipídica del retículo endoplásmico. Existen muchas variantes o formas de este citocromo, y estas variantes así como sus cantidades diferencia unos pacientes de otros. El estudio de esta variedad forma parte de una joven especialización de la farmacología denominada FARMACOGENÉTICA Dr. Antonio Aguilar Ros
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FACTORES QUE AFECTAN AL METABOLISMO
METABOLIZADORES RÁPIDOS, NORMALES O LENTOS
7 Dr. Antonio Aguilar Ros
Sobredosis Cuando se administra más cantidad de un fármaco que la dosis terapéutica, puede producirse efectos tóxicos e incluso la muerte del paciente. La tolerancia de los pacientes a las dosis superiores de los fármacos depende de la naturaleza de los fármacos y también de los propios individuos. El paracetamol es un buen ejemplo de un medicamento que puede ser mortal a dosis varias veces superior a la terapéutica. La toxicidad ocurre por la acumulación de uno de sus metabolitos
Paracetamol
Metabolito tóxico
Glutation reducido
S-acetilcisteína Dr. Antonio Aguilar Ros
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Bibliografía recomendada •
Aguilar Ros A, Caamaño Somoza M, Martín Martín FR, Montejo Rubio MC. Biofarmacia y Farmacocinética. Ejercicios y problemas resueltos. 2ª Ed. Barcelona: Editorial Elsevier; 2014.
•
Domenech J, Martínez J, Peraire C. Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen I y II. Madrid: Editorial Síntesis; 2013.
•
Ruiz Gayo M, Fernández-Alonso M. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. 2ª Ed. Madrid: Editorial Panamericana; 2013
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4. EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
Los fármacos, de forma inalterada, o a través de sus metabolitos, salen del organismo por diferentes vías, siendo la más importante la que se produce a través de los riñones mediante la orina. Le siguen en importancia la vía biliar, la pulmonar y otras: saliva, sudor, leche materna, etc. El volumen de plasma que se depura de fármaco por unidad de tiempo se denomina aclaramiento En la siguiente imagen del conjunto de todos los procesos de la Farmacocinética, la excreción está resaltada en amarillo.
Dr. Antonio Aguilar Ros
1
CICLO LADME
Lugar de absorción Forma farmacéutica Liberación
Fármaco Absorción Plasma
Tejidos Fármaco
Distribución
Metabolismo
Metabolito
Fármaco Metabolismo
Distribución
Metabolito
Excreción
Aclaramiento (Cl) Orina Heces, aire espirado, leche…
Dr. Antonio Aguilar Ros
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4. EXCRECIÓN DE FÁRMACOS: excreción renal NEFRONA
La excreción renal es con mucho la más importante de todas las excreciones del organismo y se produce como consecuencia del resultado de tres procesos: filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular. Los capilares que llegan a los riñones tienen unos poros que permiten que se filtren las moléculas hasta un cierto tamaño (masa molecular < 20.000), La unidad funcional de los riñones se llama nefrona
Dr. Antonio Aguilar Ros
3
EXCRECIÓN RENAL: filtración glomerular
Dr. Antonio Aguilar Ros
4
EXCRECIÓN RENAL: secreción tubular
La secreción tubular es responsable de una gran parte de la excreción total del fármaco. Se conocen dos mecanismos de transporte, uno para las moléculas ácidas y el otro para las moléculas básicas. Los fármacos que comparten el mismo mecanismo de transporte pueden competir entre sí.
Dr. Antonio Aguilar Ros
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EXCRECIÓN RENAL: reabsorción tubular FÁRMACO ÁCIDO
La reabsorción tubular camina en sentido contrario a los dos procesos anteriores: las moléculas que se han filtrado o que se han secretado pueden volver a pasar a sangre, y lo harán dependiendo de su estado de ionización, siendo por ello dependiente del pH. En casos de intoxicación, se puede alterar el pH de la orina, impidiendo que haya reabsorción y, por tanto, favoreciendo la excreción del tóxico. Véanse los ejemplos de intoxicaciones con pentotal y con anfetaminas
pH
REABSORCIÓN
pH
[F] n.i.
REABSORCIÓN
[F] i.
EXCRECIÓN
[F] n.i. [F] i.
Intoxicación con pentotal
EXCRECIÓN
FÁRMACO BÁSICO pH
REABSORCIÓN
[F] n.i.
pH
REABSORCIÓN
[F] i.
EXCRECIÓN
[F] n.i. [F] i.
Intoxicación con anfetaminas
EXCRECIÓN Dr. Antonio Aguilar Ros
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EXCRECIÓN BILIAR
PLASMA
F
El fármaco, circulando en la sangre (plasma), al llegar al hígado puede pasar a la bilis y disuelto en ella excretarse al intestino desde donde puede excretarse definitivamente por heces, o bien desde el intestino puede volver a ser absorbido y pasar a sangre. Una vez en sangre llega nuevamente al hígado, completando un ciclo que se llama ciclo entero hepático, como se representa en la siguiente diapositiva
HÍGADO
F
BILIS
F
Excreción biliar INTESTINO
F
EXCRECIÓN POR HECES
Dr. Antonio Aguilar Ros
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CICLO ENTERO HEPÁTICO
HÍGADO
F
M
F
M
BILIS
F
PORTA HEPÁTICA
El fármaco en el hígado forma metabolitos que al pasar a la bilis llegan al intestino. En el intestino se pueden volver a absorber y llegar vía porta nuevamente al hígado. Los metabolitos conjugados que se formaron en el hígado pueden volver a transformarse en el fármaco en el intestino por acción de las enzimas bacterianas, potenciando de esta forma el ciclo enterohepático, y prolongando los efectos de estos fármacos
Excreción biliar INTESTINO
F
M
REABSORCIÓN
ELIMINACIÓN (HECES) Dr. Antonio Aguilar Ros
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OTRAS VÍAS DE EXCRECIÓN Aunque los riñones y el hígado son los órganos más importantes, otros órganos y tejidos también contribuyen a la excreción, aunque en una proporción mucho menor que los anteriores. Otras vías de excreción de fármacos son la vía pulmonar, la saliva, las lágrimas, el sudor y la leche materna. Los fármacos pasan al aliento o a estos fluidos generalemente por difusión pasiva, aunque hay algunos mecanismos activos conocidos como los tiocianatos en la saliva. Al aliento acceden fármacos volátiles como los anestésicos gaseosos y algunas esencias. El conocer el paso de fármacos y sus metabolitos a la leche materna tiene especial importancia ya que el lactante puede recibir por esta vía sustancias innecesarias o incluso peligrosas para su salud.
Dr. Antonio Aguilar Ros
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Bibliografía recomendada •
Aguilar Ros A, Caamaño Somoza M, Martín Martín FR, Montejo Rubio MC. Biofarmacia y Farmacocinética. Ejercicios y problemas resueltos. 2ª Ed. Barcelona: Editorial Elsevier; 2014.
•
Domenech J, Martínez J, Peraire C. Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen I y II. Madrid: Editorial Síntesis; 2013.
•
Ruiz Gayo M, Fernández-Alonso M. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. 2ª Ed. Madrid: Editorial Panamericana; 2013
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Vías de administración VIA DE ADMINISTRACION Parenteral Intravenosa Parenteral Intraarterial
LUGAR DE ABSORCION
TIPO DE EFECTO
Ninguno
Sistémico
Parenteral extravascular: Intramuscular Subcutánea Intradérmica Intratecal y epidural Intraperitoneal Intraósea Intrapleural Intraarticular
Endotelios capilares
Oral
Epitelios gástrico, intestinal y cólico
Sublingual y Bucal
Epitelios bucales
Sistémico y local
Rectal
Epitelio rectal
Sistémico y local
Vaginal
Epitelio vaginal
Local y sistémico
Nasal
Epitelio nasal
Local y sistémico
Pulmonar o Inhalatoria
Epitelio de tracto respiratorio y alveolar
Local y sistémico
Ocular u Oftálmica
Epitelio de la conjuntiva y de la córnea
Local
Ótica o auricular
Epitelio ótico
Local
Dérmica o Percutánea
Epidermis
Sistémico Sistémico Sistémico Sistémico Local y Sistémico Sistémico Local Local Sistémico
Local y sistémico
1
Vías de administración Dependiendo de la vía de administración y de la forma farmacéutica desarrollada se puede obtener una absorción rápida y completa o una absorción lenta y prolongada durante largos periodos de tiempo, depende del objetivo deseado VIA DE ADMINISTRACION Parenteral
FORMAS FARMACÉUTICAS Inyectables (solución, suspensión, emulsión) Implantes (comprimidos subcutáneos) Soluciones para diálisis
Oral
Soluciones, Jarabes, Suspensiones, Emulsiones Polvos, Granulados Cápsulas, Comprimidos, Comprimidos recubiertos, Grageas
Sublingual y Bucal
Comprimidos sublinguales Liofilizados Parches bucales Comprimidos bioadhesivos
Rectal
Supositorios Pomadas, cremas Enemas (soluciones, emulsiones)
Vaginal
Comprimidos vaginales, óvulos Cremas, pomadas, geles
Nasal
Soluciones, aerosoles
Pulmonar o Inhalatoria
Aerosoles (solución, suspensión, emulsión) Polvo para inhalación
Ocular u Oftálmica
Soluciones (gotas), pomadas, cremas, aerosoles
Ótica o auricular
Soluciones (gotas), suspensiones (gotas), pomadas, cremas
Dérmica o Percutánea
Pomadas, cremas, pastas, geles Emulsiones, soluciones, lociones, aerosoles polvos dérmicos
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Tabla 1. Interacciones importantes entre los alimentos y fármacos. Fármaco
Tipo de interacción
Recomendación
Anticoagulantes orales
Los alimentos ricos en vitamina K (brócoli, coles, coles de Bruselas, espinacas, nabo, lechuga,...) antagonizan su efecto
Mantener una dieta equilibrada sin comer de repente grandes cantidades de estos alimentos
Azitromicina
Disminuye la absorción, se reduce la biodisponibilidad un 43%
Separar la ingesta del fármaco de la comida al menos 2 horas
Digoxina
Los alimentos ricos en fibra y pectina se unen el fármaco
Tomar el fármaco todos los días a la misma hora en relación con las comidas y no tomarlo con comidas ricas en fibra
Eritromicina
Disminuye la absorción de eritromicina base o estearato
Separar la ingesta del fármaco de la comida al menos 2 horas
Fluorquinolonas
Disminuye la absorción un 50% porque se forman complejos con cationes divalentes (Fe, Mg, Zn, Ca)
Separar la ingesta del fármaco de la comida al menos 2 horas
Inhibidores de la monoaminooxidasa (fenelcina, isocarboxacida, tranilcipronina)
Evitar estos alimentos Crisis hipertensivas si se toman alimentos con alto contenido en tiramina (quesos fermentados, alimentos escabechados, en conservas o ahumados, vino tinto)
Levodopa
Los aminoácidos inhiben de forma competitiva la absorción
No tomar el fármaco con alimentos ricos en proteínas
Acetaminofén
Los alimentos ricos en pectina retrasan la absorción
Tomar con el estómago vacío si se tolera
Penicilinas orales
Disminución de la absorción
Separar la ingesta del fármaco de la comida al menos 2 horas
Teofilina de liberación retardada
Las comidas ricas en grasa pueden alterar la velocidad de absorción produciendo concentraciones elevadas de teofilina
No administrar junto con comidas ricas en grasa o tomar 1 hora antes de las comidas
Tetraciclina
Los productos lácteos y el Separar la ingesta del hierro disminuyen la fármaco de la comida al absorción de tetraciclina por menos 2 horas su efecto quelante
Tabla 2. Algunos fármacos que se deben tomar con los alimentos. Fármaco
Tipo de interacción
Aspirina y antiinflamatorios no esteroideos
La comida disminuye la irritación gastrointestinal.
Carbamacepina
Los alimentos aumentan la producción de sales biliares con lo que mejoran la disolución y absorción de carbamacepina.
Claritromicina
Los alimentos aumentan la absorción en un 50%.
Ciclosporina
La comida aumenta la biodisponibilidad y tiene mejor sabor si se toma con leche. Administrar todos los días igual y monitorizar los niveles plasmáticos de ciclosporina.
Diazepan
Los alimentos mejoran la biodisponibilidad, pero se deben separar al menos 1 hora de la leche y los antiácidos.
Eritromicina etilsuccinato
Los alimentos pueden incrementar la absorción.
Fenitoína
El retraso del vaciamiento gástrico y el aumento de la secreción biliar mejora la disolución y la absorción, por lo que se debe tomar todos los días a la misma hora en relación con las comidas.
Griseofulvina
La comidas ricas en grasa aumentan la absorción.
Itraconazol
Los alimentos pueden hacer que la biodisponibilidad llegue al 100%.
Litio
El efecto purgante disminuye la absorción por lo que se debe tomar con el estómago lleno.
Conocimientos Básicos en Farmacología
MÓDULO 5 TOLERANCIA Y PROCESOS DE ADAPTACIÓN
Dra. Lidia Morales Goyanes y Dra. Nuria del Olmo Izquierdo Dpto. Ciencias Farmacéuticas y de la Salud Fac. Farmacia. Univ. CEU-San Pablo
ESQUEMA DEL MÓDULO 1. TOLERANCIA 2. SENSIBILIZACIÓN
3. MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LOS PROCESOS DE ADAPTACIÓN 4. EFECTO REBOTE, DEPENDENCIA FÍSICA Y SÍNDROME DE ABSTINENCIA 5. POTENCIAL DE ABUSO
PROCESOS DE ADAPTACIÓN
TOLERANCIA
SENSIBILIZACIÓN
1. TOLERANCIA Es la disminución del efecto farmacológico de un fármaco durante un tratamiento prolongado. Ejemplo: morfina Taquifilaxis: desarrollo muy rápido de la tolerancia. También se llama desensibilización. Consecuencia: se necesitan dosis mayores del fármaco para obtener el mismo efecto. Desensibilización es típica con algunos antihipertensivos: Producen una hipotensión brusca en la primera dosis y a partir de la segunda el efecto disminuye FENÓMENO PRIMERA DOSIS
2. SENSIBILIZACIÓN • El consumo crónico de un fármaco produce un incremento gradual de sus efectos. • No es muy frecuente
• También se denomina a este fenómeno tolerancia inversa.
Ej: Sensibilización psicomotora que producen algunas sustancias estimulantes, lo que se ha relacionado con la posibilidad de que den lugar a la aparición cada vez más frecuente de síntomas psicóticos y también con la aparición de trastornos adictivos.
“e si iliza ió de la hipera tividad produ ida por la a feta i a
otora
¿Por qué suceden estos procesos de tolerancia?
Cambios moleculares
3. MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LOS PROCESOS DE ADAPTACIÓN
ADAPTACIÓN
Mecanismos farmacocinéticos
Mecanismos farmacodinámicos
3. MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS Se producen cambios en la transformación de los fármacos por el organismo
Tolerancia metabólica - Inducción enzimática: Aumento de la degradación metabólica del fármaco
Ejemplo: los barbitúricos o el alcohol inducen su propio metabolismo
3. MECANISMOS FARMACODINÁMICOS TOLERANCIA CELULAR 3.1. Variación del número de receptores: Up y Down regulation - Antagonista => Su administración repetida puede dar lugar a un aumento en la síntesis de receptores (up regulation) - Agonista => Su administración repetida puede dar lugar a una disminución en el número de receptores (down regulation) DOWN REGULATION: Implica la internalización de los receptores mediante endocitosis, tras una fosforilación previa.
Después los receptores pueden ser: - reciclados (ocurre tras breves periodos –minutos- de exposición a un agonista ej: canales iónicos, receptores acoplados a proteínas G) . -degradados, por lo que es necesario la síntesis de nuevos receptores para recuperar el efecto inicial (ocurre sólo tras largos periodos –horas, días- de exposición a un agonista Ej: receptores acoplados a proteínas G).
3. MECANISMOS FARMACODINÁMICOS
TOLERANCIA CELULAR 3.2. Desensibilización de receptores: La estimulación repetida de los receptores puede causar modificaciones estructurales en los mismos, produciendo su inactivación. Estos cambios pueden ser:
Ej. Si el receptor se fosforila, éste no se puede unir a la proteína G acoplada por lo que no se puede traducir la señal y no se produce el efecto farmacológico
DESENSIBILIZACIÓN
Canales iónicos ABIERTO
REPOSO
(CI dependiente de voltaje) Despolarización
Agonista (R. acoplado a CI)
INACTIVO
Despolarización prolongadad (cambio conformacional)
Unión prolongada del agonista (fosforilación, internalización)
Repolarization Liberación del Agonista
Desensibilización de receptores Tolerancia cruzada: Los cambios adaptativos no solo afectan al efecto del fármaco, sino también a otros medicamentos relacionados
Ej.: La tolerancia a la morfina, provoca una menor sensibilidad a otros opioides
3. OTROSMECANISMOS MECANISMOS 3. OTROS Agotamiento de los mediadores Ejemplo 1: agotamiento de los segundos mensajeros en receptores acoplados a proteínas G Ejemplo 2: agotamiento de las catecolaminas tratamientos repetidos con anfetaminas
Anfetamina
Transportador de dopamina
Dopamina
Receptor de dopamina
en
3. OTROSMECANISMOS MECANISMOS 3. OTROS Adaptación fisiológica Ocurre de forma lenta y gradual. Ejemplo 1: el efecto hipotensor de los diuréticos disminuye gradualmente como consecuencua de la activación gradual del sistema renina -angiotensina. Ejemplo 2: muchos efectos adversos desaparecen con el uso continuado (somnolencia en tratamiento con ansiolíticos del tipo de las benzodiacepinas).
4. EFECTO REBOTE Y SÍNDROME DE ABSTINENCIA Consumo crónico => Adaptación biológica Si se interrumpe el consumo => Aparición de signos de naturaleza opuesta a los efectos farmacológicos típicos del fármaco que los ha generado.
Efecto rebote: efecto producido al suspender bruscamente la medicación, de tal modo que aparecen de forma exacerbada los síntomas que originaron el tratamiento Se recomienda la suspensión lenta del fármaco, para evitar su aparición
• Clonidina (hipotensor) => hipertensión • Descongestionantes nasales (oximetazolina) => congestión nasal • Laxantes => estreñimiento
Cuando el efecto rebote afecta a diversos sistemas del organismo, se denomina Síndrome de Abstinencia.
4. EFECTO REBOTE, SÍNDROME DE ABSTINENCIA Y DEPENDENCIA FÍSICA Dependencia física Situación en la que el organismo necesita la presencia de un determinado fármaco para mantener su función normal. •
Es el resultado de la administración previa de dicho fármaco.
•
Es debido a que la exposición crónica a un fármaco desencadena un proceso de adaptación (tolerancia), de manera que cuando cesa el consumo aparecen un conjunto de síntomas que tienen un efecto aversivo.
“í dro e de a sti e ia : efectos de rebote variados y prominentes
4. EFECTO REBOTE, SÍNDROME DE ABSTINENCIA Y DEPENDENCIA FÍSICA •
En el Síndrome de abstinencia aparecen síntomas de carácter opuesto a los producidos por la administración aguda del fármaco. •
Ej: la morfina en administración aguda produce estreñimiento y analgesia entre otros efectos, pero si aparece un síndrome de abstinencia el paciente presenta diarrea e hiperalgesia
La intensidad de los síntomas de abstinencia es proporcional al grado de dependencia física adquirido. Cuando aparece el síndrome de abstinencia se dice que el fármaco ha producido dependencia física.
“Síndrome de dependencia”: conjunto de manifestaciones fisiológicas, comportamentales y cognoscitivas en el cual el consumo de una droga adquiere la máxima prioridad para el individuo.
5. POTENCIAL DE ABUSO Abuso para evitar el Síndrome de abstinencia • Adicción: esquema de conducta que se caracteriza por la participación incondicional de un individuo en la búsqueda y el consumo de una sustancia.
• Síndrome de dependencia: conjunto de manifestaciones fisiológicas, comportamentales y cognoscitivas en el cual el consumo de una sustancia adquiere la máxima prioridad para el individuo.
BIBLIOGRAFÍA • Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica Ruiz-Gayo y Fernández-Alonso Editorial Médica Panamericana, 2º Edición (2013)
• Farmacología Rang y Dale Editorial Elsevier , 7º Edición (2012)
FARMACOTERAPIA
Farmacogenética. Presente y futuro La farmacogenética pretende el desarrollo de una terapia más eicaz y segura, reduciendo los costes, y por tanto mejorando la calidad asistencial. El valor predictivo del análisis farmacogenético previene la posible aparición de efectos adversos, y permite un ajuste de la dosis más personalizado. La importancia del diagnóstico molecular y la necesidad de que se convierta en parte de las pruebas rutinarias de laboratorio está clara. De hecho, ya se utilizan análisis genotípicos para la elección del fármaco más eicaz y seguro. No obstante, está lejos de la práctica clínica habitual. Existen muchas limitaciones y es necesaria la formación de los profesionales sanitarios en genética molecular, la realización de ensayos clínicos, el establecimiento de guías para el análisis de los resultados, la mejora de las tecnologías bioinformáticas, y la estandarización de los tests genéticos. Teresa Cabaleiro y Francisco Abad-Santos
Son muchas las expectativas sanitarias que están despertando los avances en Farmacogenética. Más allá de los progresos en investigación básica, los principios que rigen esta disciplina empiezan a tener ya una clara traslación a la clínica diaria.
Teresa Cabaleiro y Francisco Abad Santos Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa. Instituto Teóilo Hernando de I+D del Medicamento
Coordinado por Manuela García López Instituto Teófilo Hernando (ITH), Universidad Autónoma de Madrid (UAM)
Desde hace décadas es indiscutible la variabilidad genética en la respuesta a los fármacos. Las primeras relexiones farmacogenéticas estaban basadas en observaciones de los signos y síntomas clínicos en pacientes, y limitadas a fenotipos para los que una única variante genética tenía un gran efecto sobre la actividad del fármaco. Sin embargo, la variabilidad en la respuesta depende de la contribución combinada de múltiples variaciones genéticas con efectos independientes que colectivamente producen un fenotipo identiicable de susceptibilidad a una enfermedad o peril de respuesta a un fármaco (Xing et al., 2010). La sustitución del sistema empírico de ensayo y error en la selección y dosiicación de los medicamentos por el de la obtención del peril farmacogenético del paciente que permita valorar a priori qué medicamento muestra el equilibrio óptimo entre su nivel de eicacia y el riesgo de producirle efectos adversos, es el objetivo último de la Farmacogenética. Estos beneicios potenciales han motivado la incorporación de los datos farmacogenéticos a la investigación clínica y cada vez
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
hay más ensayos clínicos que cuentan ya con un análisis farmacogenético. Aproximadamente uno de cada tres pacientes no responde correctamente a la terapia farmacológica prescrita. En pacientes oncológicos la tasa de eicacia es del 25%, y cerca del 30% en el caso de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, los ingresos hospitalarios debidos a reacciones adversas por fármacos representan el 1,7% en España, mientras que esta cifra es más elevada en Reino Unido (6,5%), y en Estados Unidos cada año 2,2 millones de pacientes sufren efectos adversos, aun cuando los fármacos han sido prescritos y administrados adecuadamente (Lazarou et al., 1998; Carrasco-Garrido et al., 2010). Además, las reacciones adversas graves son la principal razón de fallo del desarrollo de un nuevo fármaco y la retirada del mercado de fármacos aprobados. Por tanto, la identiicación de factores de riesgo genéticos para reacciones adversas graves, podría signiicar el descenso de la incidencia de reacciones adversas y la mejora del proceso de desarrollo de fármacos. Qué esperar de la Farmacogenética La farmacogenética es una disciplina orientada al estudio de las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos, tanto a nivel de eicacia como de seguridad. Su principal objetivo es el desa-
marzo
2011 |
volumen
9
nº1
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farmacoterapia
rrollo de la medicina individualizada, para poder optimizar la eicacia de los fármacos, limitar la toxicidad de los mismos, reducir los costes, y por tanto mejorar la calidad asistencial.
La identificación de factores de riesgo genéticos para reacciones adversas graves podría significar el descenso de la incidencia de reacciones adversas y la mejora del proceso de desarrollo de fármacos
Una de las principales ventajas de estudiar el genotipo es que éste no varía a lo largo de toda nuestra vida, y por tanto sólo es necesario determinarlo una vez. Otros beneicios del análisis farmacogenético son la disminución de la aparición de reacciones adversas, una elección del fármaco más segura, un mejor cumplimiento del tratamiento, una mayor probabilidad de éxito terapéutico y una disminución del coste para el sistema sanitario. Los avances en farmacogenética ofrecen asimismo un mecanismo que permite prescribir fármacos apartándose del empirismo, y no solo identiicar el mejor medicamento sino también realizar recomendaciones de la dosis más segura y efectiva según el genotipo individual de cada paciente. Esto reducirá sustancialmente la necesidad de hospitalización y los costes asociados. La farmacogenética ya se aplica a gran escala, obteniendo simultáneamente diversas variantes genéticas en un mismo individuo o cultivo celular, existe una creciente iabilidad en las diversas tecnologías involucradas, y se esperan mejoras en la interpretación de los datos. Entre los beneicios esperados cabe destacar unas menores tasas de fracaso en el descubrimiento y desarrollo de fármacos, una progresión más rápida desde el descubrimiento hasta los ensayos clínicos, así como terapias más exitosas para subgrupos particulares de pacientes. No obstante, parece que la aplicación de las pruebas farmacogenéticas en la práctica clínica habitual sigue siendo limitada, y presenta retos importantes. Los médicos pueden tener diicultades para interpretar el valor clínico de los resultados de las pruebas farmacogenéticas, por lo que son necesarias directrices que enlacen el resultado de un test farmacogenético con las recomendaciones terapéuticas, y sistemas de salud multidisciplinarios que formen a médicos y pacientes sobre la prevención, detección y tratamiento personalizados de la enfermedad. Además, para hacer efectiva la medicina personalizada, las técnicas genómicas deben estar estandarizadas e integradas dentro de los sistemas de salud. La aplicación completa de la medicina personalizada también requiere cambios en las políticas reguladoras y econó-
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micas así como en la legislación relacionada con la protección de datos. La era de los GWAS La biología molecular ha desarrollado las tecnologías de secuenciación y genotipado a un alto nivel de eiciencia y reducción de costes. Estos avances han permitido el desarrollo de estudios a gran escala. En este sentido, cada vez son más frecuentes los Genome Wide Association Studies (GWAS), en los que se evalúan miles de polimorismos en muestras de miles de pacientes. Los GWAS se empezaron a utilizar sobre el año 2002, pero desde 2005 se han expandido rápidamente. Inicialmente, las enfermedades monogénicas fueron las dianas de los investigadores; sin embargo, ahora también se identiican genes para enfermedades poligénicas y de respuesta a fármacos. Los estudios GWAS no cuentan con genes candidatos, sólo asumen que en algún lugar del genoma existen polimorismos genéticos que afectan el fenotipo de interés, y llevan a cabo una búsqueda imparcial de todo el genoma completo para encontrarlos. Esto se realiza mediante la utilización de tecnologías de chips de ADN, actualmente muy eicientes, que comparan la actividad de múltiples genes en células enfermas y sanas, y examinan la presencia de polimorismos de un único nucleótido (SNP) especíicos de forma rápida y asequible (Mitani et al., 2009). De esta forma, se pueden estudiar de forma simultánea hasta 1 millón de SNP, aunque incluso esta enorme cantidad de variantes es sólo una pequeña fracción del número total de variantes conocidas o previstas en la población humana. Los GWAS han tenido mucho éxito en la identiicación de variantes genéticas asociadas al riesgo de enfermedades. Muchas de estas asociaciones se detectan en genes que no han sido considerados candidatos para el efecto estudiado, proporcionando nuevos conocimientos sobre la biología de la enfermedad. Además, el gran número de polimorismos analizados en un GWAS requiere el uso de niveles estrictos de signiicación estadística para evitar falsos positivos, y dado que el tamaño muestral es elevado en este tipo de estudios, tiene poder para detectar asociaciones para las variantes con efectos modestos sobre el fenotipo. En los últimos años se han realizado cientos de estudios GWAS, que han logrado identiiACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
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La aplicación de las pruebas farmacogenéticas en la práctica clínica habitual sigue siendo limitada, y presenta retos importantes
car decenas de genes que contribuyen al riesgo de muchas enfermedades y condiciones, tales como la diabetes (Reddy et al., 2011), enfermedades cardiovasculares (Landstrom y Ackerman, 2009), asma (Michel et al., 2010), y enfermedades neurodegenerativas (Ertekin-Taner, 2010). La era de la farmacogenética GWAS acaba de empezar, y el número de estudios publicados crece día a día, tanto sobre la respuesta a fármacos (esquizofrenia y olanzapina, hipertensión y tiazida, artritis reumatoide y anti-TNF) como acerca de los efectos adversos de los mismos (aumento de transaminasas por ximelagatrán, osteonecrosis por bifosfonatos, miopatía por estatinas, o lesión hepática por lucloxacilina).
Tabla 1. Algunas de las parejas fármaco/biomarcador ge éi o ue i lu e la FDA.
Aplicación a la práctica clínica Los aspectos más importantes de la medicina personalizada incluyen la evaluación del riesgo de enfermedades complejas comunes basada en variaciones en el ADN, la aplicación de dianas moleculares para el diagnóstico y pronóstico de enfermedades, la terapia basada en el genoma, y la selección de dosis de fármacos. El incumplimiento del tratamiento por parte del paciente conduce a efectos adversos y aumento de costes; cuando la terapia personalizada resulta más eicaz o presenta menos efectos secundarios, se puede suponer que es más probable que los pacientes cumplan con sus tratamientos. Aunque tienen un desarrollo incipiente, ya existen pruebas para el diagnóstico molecular mediante las cuales los médicos pueden seleccionar los fármacos y las dosis para cada paciente de forma individual. Uno de los campos donde más ha progresado la farmacogenética en los últimos años ha sido en el estudio de las vías de metabolización de los fármacos, que determinan la actividad y gran parte de las reacciones adversas de los fármacos. El análisis de los pacientes antes de iniciar una terapia para determinar la capacidad de metabolizar diferentes clases de fármacos es un área clave y emergente de investigación. Algunas variaciones genéticas han sido asociadas a múltiples enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, cáncer de mama, ibrosis quística, y hemoilia (Food and Drug Administration, 2010). Muchas ichas técnicas de fármacos han sido actualizadas con la adición de recomendaciones de análisis de biomarcadores genéticos. En la Tabla 1 se recogen algunas parejas fármaco/ ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
Fármaco
Bio arcador ge éico
Warfarina
CYP2C9/VKORC1
Carbamacepina
HLA-B*1502
Abacavir
HLC-B*5701
Panitumumab
Mutación en KRAS
Irinotecan
UGT1A1
E loi i
E p esió de EGFR
Cetuximab
E p esió de EGFR
Rasburicasa
Dei ie ia e G6PD
Trastuzumab
Sobreexpresión de Her2/neu
T ei oi a
Expresión PML/RAR
I ai i
Expresión c-kit
Clopidogrel
CYP2C19
biomarcador genético de la Food and Drug Administration (FDA). Este organismo ha aprobado varios tests farmacogenéticos disponibles comercialmente, que detectan variaciones en genes que codiican enzimas que intervienen en el metabolismo de fármacos o dianas farmacológicas (CYP2C19, CYP2D6, UGT, VKORC1). Las variaciones genéticas en enzimas que intervienen en el metabolismo de fármacos son relativamente frecuentes (Tabla 2). Las isoenzimas del citocromo P450 eliminan gran parte de los fármacos disponibles en este momento, incluyendo antidepresivos, antiepilépticos y antihipertensivos. En función del genotipo, los pacientes pueden clasiicarse en metabolizadores lentos, normales y ultrarrápidos por las enzimas de este sistema. La mayor parte de la variabilidad interindividual depende de polimorismos en las isoformas CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 (Zhou et al., 2009). Asimismo, determinados polimorismos genéticos en el citocromo P450 se asocian con un mayor o menor riesgo de sufrir una enfermedad: el alelo CYP3A4*1B eleva signiicativamente el riesgo de que un hombre fumador sufra un cáncer pulmonar, y los homocigotos para alelos funcionales de CYP2D6 tienen un riesgo sensiblemente más elevado de desarrollar cáncer hepático. En cáncer de mama, los pacientes tratados con tamoxifeno, las variantes no funcionales de CYP2D6 están asociadas con una peor supervivencia libre de enfermedad y con una mayor frecuencia de toxicidad, aunque se necesitan más estudios sobre la asociación del genotipo CYP2D6 con la respuesta al fármaco (Ra-
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Tabla 2. Algu as e zi as dad del fá a o.
eta olizado as de fá
Enzima
Fármacos
Poli oris o
CYP2D6
De iso ui a, spa teí a o t ipili a Codeí a
Aumento del efecto del fármaco
CYP2C9
Warfarina Fe itoí a
Aumento del efecto del fármaco
CYP2C19
Omeprazol
Aumento del efecto del fármaco
N-a eilt a sfe asa
Isoniazida Hidralazina Procainamida
Aumento del efecto del fármaco
UGT1A1
Irinotecan Bilirrubina
Aumento del efecto del fármaco Sí d o e de Gil e t
TPMT
Azaiop i a Mercaptopurina
Aumento del efecto del fármaco (toxicidad)
COMT
Levodopa
Aumento del efecto del fármaco
món y Cajal et al., 2009). Por otro lado, cabe destacar que el CYP2D6 interviene en la eliminación de fármacos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, y mutaciones en esta isoenzima pueden dar lugar a reacciones adversas. De hecho, alrededor del 20% de los Caucásicos son deicientes para CYP2D6, y aproximadamente el 40% de los antipsicóticos son sustratos de CYP2D6.
Para hacer efectiva la medicina personalizada, las técnicas genómicas deben estar estandarizadas e integradas dentro de los sistemas de salud
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a os el efe to de los poli o is os so e la a ivi-
La N-acetiltransferasa es otra enzima hepática importante que regula la acetilación de fármacos en el hígado, de tal manera que los acetiladores lentos pueden experimentar toxicidad cuando toman dosis normales de fármaco (procainamida, isoniazida, hidralazina y sulfonamidas) y los rápidos pueden no responder a isoniazida o hidralazina (Crettol et al., 2010). El test genético para HLA-B*5701 en pacientes que van a iniciar el tratamiento con abacavir se ha extendido, y elimina los casos de hipersensibilidad asociada (Mallal et al., 2008). Asimismo, la asociación entre el genotipo de la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) y la respuesta a tiopurinas ha permitido la incorporación del análisis genotípico para el ajuste de la dosis y la reducción de la aparición de efectos adversos. Ambas pruebas genotípicas (HLA-B*5701 y TPMT) se realizan actualmente en el Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa. Además, reciente hemos puesto a punto la determinación de polimorismos de la IL28B, que se han asociado con la respuesta al tratamiento de la hepatitis C.
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Des e so del efe to del fá
a o
Para ser coste efectivo, la planiicación sanitaria estratégica debe pasar del tratamiento de la enfermedad a su prevención. Por tanto, lo ideal sería evaluar los factores de riesgo genéticos antes de la aparición de los síntomas, durante el estado de salud. Así, se recomienda que las mujeres con una historia familiar de cáncer de mama u ovarios se realicen el test genético para la mutación BRCA, y si son portadoras de mutaciones tienen un riesgo elevado de padecer cáncer de mama y ovarios (Muggia et al., 2011), y este conocimiento ayudaría en la toma de decisiones sobre la susceptibilidad a la enfermedad cuando está sana. Otro ejemplo es el caso de sujetos con historia familiar de cáncer de colon y el análisis de variaciones en los genes MLH1 y MSH2, que hacen que el riesgo de cáncer de colon sea de hasta un 60% (Schafmayer et al., 2007). Además, los datos de expresión de todo el genoma pueden ser utilizados para identiicar subtipos de cáncer no claramente diagnosticado mediante los métodos tradicionales; por ejemplo, para diferenciar nuevas subclases del linfoma de Burkitt y linfoma de células B difuso (Dave et al., 2006). Por tanto, la información genética redeine los fenotipos de la enfermedad así como las estrategias terapéuticas. En estos momentos es indudable la importancia del diagnóstico molecular y la necesidad de que se convierta en parte de las pruebas rutinarias de laboratorio para que los médicos y farmacéuticos seleccionen los medicamentos y las dosis adecuadas para cada paciente. La aplicabilidad clínica de las pruebas farmacogenéticas debería ser consideraACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA
farmacoterapia
En el futuro será considerado no ético el no realizar pruebas de genética a pacientes expuestos a dosis de fármacos que puedan provocarles reacciones adversas
da para: enfermedades crónicas que requieran largos períodos de terapia; terapias a largo plazo antes de que su eicacia esté evaluada; terapias muy caras; osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y cáncer, para las cuales una terapia inadecuada puede tener consecuencias irreversibles; tratamientos asociados con un severo, pero bajo riesgo de un evento adverso; de acuerdo con el coste, que provoquen una alta incidencia de un evento adverso desagradable. El número de tests diagnósticos que aparecen en las etiquetas de los medicamentos aprobados por la FDA es cada vez mayor, así como el número de productos farmacéuticos con recomendaciones de pruebas genéticas para la determinación de la selección de prescripción o la dosis (Vastag, 2006). Además de continuar la actualización de ichas técnicas con la información genómica, se espera que la FDA desarrolle guías de orientación para la industria que tendrán un impacto en el desarrollo de fármacos en los próximos años. La Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) ya ha desarrollado recomendaciones para la aplicación de la toma de decisiones a la práctica clínica (Botkin et al., 2010). Impacto de los resultados farmacogenéticos La utilidad de un test genético diagnóstico no radica en el test en sí mismo sino en el impacto que el resultado tiene sobre la decisión de la selección del fármaco y su dosis, medido como la reducción en la mortalidad o morbilidad de la enfermedad, o una mejora en la seguridad del fármaco. La incorporación de la medicina personalizada en la estructura del sistema de atención de salud puede ayudar a resolver muchas ineiciencias, como establecimiento de dosis por ensayo y error, la hospitalización de los pacientes por reacciones graves a un medicamento, o los diagnósticos tardíos. La inclusión de la farmacogenética en la práctica clínica necesita la identiicación de subpoblaciones de pacientes para un agente terapéutico especíico, y el desarrollo de métodos clínicamente prácticos, económicos, rápidos y precisos para la determinación de la composición genética de los individuos. También hay muchas cuestiones éticas, legales y morales que deben abordarse antes de implementar un modelo generalizado de medicina personalizada (Ikediobi et
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al., 2009). De hecho, en el futuro será considerado no ético, el no realizar pruebas de genética a pacientes expuestos a dosis de fármacos que puedan provocarles reacciones adversas. A pesar de las grandes perspectivas que presenta este área en la predicción de respuesta (tanto en cuanto a eicacia como seguridad) y ajuste de dosis de fármacos, y el beneicio que supone a la comunidad sanitaria, la farmacogenética todavía está lejos de formar parte del día a día de la consulta médica. No obstante, se está incorporando lentamente en la práctica clínica y ya se utiliza para ajustar la dosis o predecir la respuesta a algunos fármacos. La mayoría de los médicos utilizan de forma muy limitada los datos farmacogenéticos en la práctica clínica, salvo en especialidades como cáncer y SIDA, y existe un gran vacío entre la situación ideal y la realidad. Es necesario un esfuerzo por parte de los médicos, así como un mayor compromiso de formación de profesionales de la salud en el conocimiento genómico para tomar decisiones con respecto a la terapéutica. Por ello, es importante el desarrollo de ensayos clínicos que ayuden a descubrir y conirmar marcadores genéticos asociados con la respuesta a fármacos, fundamentalmente aquellos dirigidos al tratamiento de enfermedades con elevadas tasas de fracaso terapéutico, falta de eicacia o efectos adversos graves, así como ensayos sobre el impacto económico en el sistema de salud. Debido a los costes de realizar tests genéticos en pacientes también son necesarios estudios coste-efectividad, para asegurar que los medicamentos que utilizan tests genéticos son usados cuando son necesarios y cuando muestran un verdadero coste-beneicio comparado con las terapias tradicionales. Además de la obvia utilidad médica asistencial, este tipo de información es de creciente aplicación en la industria farmacéutica: descubrimiento y validación de dianas moleculares, evaluación de eicacia y toxicidad de compuestos conocidos, identiicación de subgrupos de pacientes, y predicción de respuestas en pacientes individuales. La farmacogenética también tiene un papel en el desarrollo de fármacos, eliminando productos inapropiados en etapas tempranas del desarrollo y excluyendo pacientes inadecuados por su peril genético (Dubey et al., 2008). El fármaco trastuzumab es un ejemplo importante del desarrollo de fármacos utilizando la farmacogenética, es un anticuerpo
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monoclonal cuya diana es HER-2 en células de cáncer de mama, comercialmente exitoso después de la identiicación de la subpoblación de pacientes diana, pacientes que especíicamente sobreexpresaban HER-2. Un futuro asegurado El éxito de la medicina personalizada aumentará o caerá en función de su capacidad de demostrar su valor al sistema sanitario, a la industria y a los pacientes. La integración de las pruebas farmacogenéticas en la práctica médica en el futuro dependerá en gran medida de la aceptación de las pruebas por los médicos y los pacientes. La información del genoma personal del paciente permitirá a los médicos desarrollar un enfoque terapéutico más dinámico y personalizado, basado en la susceptibilidad del paciente a diferentes enfermedades y la posible respuesta al tratamiento. Las principales preocupaciones expresadas por los médicos de cabecera sobre la implementación de la farmacogenómica en la práctica médica de rutina son los siguientes: la presión sobre los pacientes a someterse a pruebas genéticas, las consecuencias negativas de las pruebas, la posibilidad de discriminación basada en los resultados del examen, y la posible violación de la intimidad (Rogausch et al, 2006).
Lo ideal sería evaluar los factores de riesgo genéticos antes de la aparición de los síntomas, durante el estado de salud
El avance de la farmacogenética requiere una mejora de las herramientas bioinformáticas para evaluar el signiicado funcional de variantes raras identiicadas en genes con un potencial impacto farmacogenético, que ayuden al médico a interpretar los datos y prescribir en función de ellos. Además serán necesarios avances en la comprensión de cómo la variación genética afecta a la respuesta a fármacos y en la utilidad clínica de aplicar la información genética en la prescripción de fármacos.
ponder o con menos probabilidades de sufrir efectos secundarios. Este enfoque podría reducir el tamaño, el tiempo y los gastos de los ensayos clínicos. La dirección futura de la farmacogenómica estará en gran medida inluenciada por la evolución de las tecnologías de detección genética en las próximas décadas, y la aplicación de estas tecnologías en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades complejas. Con el in de lograr una disciplina madura habría que mejorar la formación de los médicos en el uso de la detección genómica en la práctica clínica diaria, acelerar la normalización y validación de las pruebas genéticas, la regulación de las cuestiones éticas, sociales y económicas, y la incorporación de procedimientos de farmacogenómica en el desarrollo de fármacos y medicamentos en el mercado con el in de optimizar la terapéutica. La medicina personalizada tiene todavía un largo camino por recorrer, pero en muchos aspectos puede considerarse como la respuesta del siglo XXI para el uso racional de los medicamentos: el medicamento correcto en la dosis correcta en el paciente correcto en el momento adecuado. El progreso real vendrá cuando los nuevos productos clínicamente beneiciosos sean incorporados a la práctica clínica. Desentrañar la creciente complejidad del genoma humano y la comprensión de cómo la variabilidad genética en las personas inluye en su respuesta a las fármacos seguirá siendo un reto para las próximas décadas. La medicina personalizada es inevitable.
Por otro lado, el uso de los datos farmacogenéticos puede reducir el tiempo y el coste de desarrollo de fármacos, ya que mediante pruebas genéticas, los investigadores pueden preseleccionar los pacientes para los estudios, utilizando los más propensos a res-
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Módulo 7
INTOXICACIÓN POR MEDICAMENTOS
Tomado de http://www.seresponsable.com/2012/11/15/medicamentos-falsos-una-amenaza-global/
Dra. Carmen González Martín Prof. Titular Toxicología
Dpto. Ciencias Farmacéuticas y de la Salud Fac. Farmacia. Univ. CEU-San Pablo
INTOXICACIÓN POR MEDICAMENTOS
1. Analgésicos y antiinflamatorios a. Salicilatos b. Paracetamol c. Pirazolonas
2. Fármacos psicoactivos a. Anestésicos generales b. Hipnóticos y sedantes c. Neurolépticos d. Antidepresivos e. Estimulantes del SNC f. Litio
3. Fármacos activos sobre el sistema cardiovascular a. Digitálicos b. Betabloqueantes
4. Antihistamínicos Dra. Carmen González Martín
1.-ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS: SALICILATOS
1.a.-SALICILATOS
Acido Acetil Salicílico
Sauce blanco (Salix alba)
: Ac.
salicílico
HIDRÓLISIS
Responsable de las intoxicaciones ANION SALICILATO
Dra. Carmen González Martín
1.a.-SALICILATOS
Factores que contribuyen a la intoxicación de salicilatos • Venta libre • Desconocimiento de sus efectos tóxicos • Automedicación • Almacenamiento inadecuado • Apariencia atractiva y sabor agradable
Los analgésicos no opiáceos participan en el 10 al 30 % de las intoxicaciones medicamentosas descritas en España en las últimas décadas Dra. Carmen González Martín
Dra. Carmen González Martín
1.a.-SALICILATOS TOXICIDAD SALICILATOS.- Salicilismo Toxicidad
Horas tras la ingestión
Concentración plámatica de salicilato mg/100 ml
Leve
Moderada
Grave
• • • • • • •
6
45-65
12
35-55
6
65-90
12
55-75
6
> 90
12
> 75
Jaquecas Mareos Acufenos Dificultad de audición Nauseas y vómitos Diarrea Alucinacione Dra. Carmen González Martín
Dra. Carmen González Martín
1.a.-SALICILATOS
TOXICIDAD AGUDA GRAVE:
Dosis > 10g
ALTERACIONES
1. 2. 3. 4. 5. 6.
RESPIRATORIAS METABÓLICAS SNC GÁSTRICAS CARDIOVASCULARES OTRAS
http://www.ecoportal.net/Eco-Noticias/Aspirin
LETAL: Dosis > 30g Dra. Carmen González Martín
Dra. Carmen González Martín
1.a.-SALICILATOS
Efectos sobre el SNC: confusión, delirium, convulsiones, coma Plasma de sangre arterial
ALTERACIÓN
ACIDOSIS RESPIRATORIA Alcalosis respiratoria
ACIDOSIS METABÓLICA Alcalosis metabólica
pH
[H+]
[CO3H-]
PCO2
RESPUESTA COMPENSATORIA
excrección renal de H+
excrección renal de CO3H-
Hiperventilación alveolar
Hipoventilación alveolar
Dra. Carmen González Martín
1.-ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS: PARACETAMOL
1.b Paracetamol (Acetaminofeno)
N-acetil-para-aminofenol y para-acetil-aminofenol
• Dosis Terapéutica Adultos : No se excederá de 4 g en 24 horas. • Dosis Toxica : Adultos 5-15g • Dosis Letal : Adultos 13- 25g
Dra. Carmen González Martín
Dra. Carmen González Martín
1.b Paracetamol El mayor efecto toxico del paracetamol es la hepatotoxicidad que produce y que se detecta por una Elevación de transaminasas por encima de las 1000 unidades EFECTOS
TIEMPO DESDE INGESTIÓN
0.5-24h
Tras ingestión de una dosis tóxica
•
Sensación de naúseas y vómitos
24-48h
• •
Hepatomegalia y palpitaciones Insuficiencia hepática
72-96h
• • •
Insuficiencia renal aguda Necrosis hepática (centrolobulillar). Si es grave es masiva y cursa con anuria y coma. Muerte
•
Si sobrevive: Recuperación total del enfermo. Se regenera la Lesión hepática regenerada
4 días a 2 semanas
Dra. Carmen González Martín
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1.b Paracetamol
FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR EN LA TOXICIDAD POR PARACETAMOL:
- Inducción de sulfotransferasas Toxicidad - Inducción del CYP450 Toxicidad - Inhibición del CYP450 Toxicidad - Déficit de GSH Toxicidad -
Factores genéticos
Dra. Carmen González Martín
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1.-ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS: Pirazolonas
1.c. PIRAZOLONAS Dipirona: Metamizol.
USO RESTRINGIDO
Riesgo: Reacciones anafilácticas Agranulocitosis
Dosis Terapeútica: 500 mg – 1 g cada 6 – 8 horas ; Dosis máxima de 6 g/día Dosis tóxicas: >10g Dra. Carmen González Martín
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INTOXICACIÓN POR MEDICAMENTOS
1.
Analgésicos y antiinflamatorios a. Salicilatos b. Paracetamol c. Pirazolonas
2. Fármacos psicoactivos a. Anestésicos generales b. Hipnóticos y sedantes c. Neurolépticos d. Antidepresivos e. Estimulantes del SNC f. Litio 3.
Fármacos activos sobre el sistema cardiovascular
a. Digitálicos b. Betabloqueantes 4.
Antihistamínicos
Dra. Carmen González Martín
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2. Fármacos psicoactivos
2b.- HIPNÓTICOS Y SEDANTES : Barbitúricos
BARBITÚRICOS
•
La administración crónica de barbitúricos en sujetos predispuestos puede producir dependencia psíquica y muchas veces cuadro de dependencia física.
Su escaso margen de seguridad y capacidad de producir dependencia ha hecho que en la actualidad hayan sido desplazados por las benzodiacepinas
Dra. Carmen González Martín
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BARBITÚRICOS
LA DOSIS LETAL : Variable
- Acción ultracorta < 3 horas ( ej tiopental) = 1 g - Acción corta o intermedia 3 - 6 horas ( ej. secobarbital) = 3 g - Acción larga > 6 horas ( ej. fenobarbital y barbital) = 5 y 10 g
Muerte: depresión respiratoria,
Neumonía
Dra. Carmen González Martín
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2. Fármacos psicoactivos
2b.- HIPNÓTICOS Y SEDANTES BENZODIACEPINAS
BENZODIACEPINAS: Valium (DIAZEPAM) Orfidal, (LORAZEPAM), Lexatín (BROMAZEPAM)
Son sedantes más útiles y versátiles. Su excelente margen de seguridad, y su menor capacidad de producir dependencia hace que sean de las sustancias depresoras más utilizadas. A dosis terapéuticas no causan ni una profunda depresión en el SNC ni una profunda depresión respiratoria
Dosis Tóxica: Acción sedante selectiva sobre el SNC Coma Depresión respiratoria Ingestión combinada con otros medicamentos (antidepresivos), o drogas Dra. Carmen González Martín
2. Fármacos psicoactivos
2.c.- ANTIPSICOTICOS
ANTIPSICOTICOS TIPICOS
Son causa bastante común de envenenamiento Escaso margen de seguridad • DOSIS TERAPEUTICA (200 mg- 2 g). • DOSIS TÓXICA (2-10 g)
Muerte por los efectos en el SNC y su Cardiotoxicidad Dra. Carmen González Martín
2.c.- ANTIPSICOTICOS
Antipsicoticos Atípicos más destacados
http://www.elsevierinstituciones.com/ficheros/pdf/45/45v14n10a13113800pdf001.pdf
Dra. Carmen González Martín
2. Fármacos psicoactivos
2.d.- ANTIDEPRESIVOS TIPOS DE ANTIDEPRESIVOS
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS INHIBIDORES DE LA MONOAMINO-OXIDASA (IMAO) OTROS • Antagonistas de los receptores a-2 presinápticos:
• Antagonistas de los receptores 5-HT2 e inhibidores débiles de la recaptación de 5-HT
Dra. Carmen González Martín
2.d.- ANTIDEPRESIVOS
•
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO) TRANILCIPROMINA, MOCLOBEMIDA (bloquea MAO A)
Dosis Tóxicas: 2-3 mg/Kg Dosis Letal: 4 mg/Kg .
Crisis hipertensiva si se ha asociado al IMAO con un o alimentos con tiramina, (efecto queso)
Intoxicaciones graves: Depresión del SNC y del sistema cardiovascular.. Dra. Carmen González Martín
2.d.- ANTIDEPRESIVOS
• INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS En los años 80 los antidepresivos triciclicos se han utilizado con mucha frecuencia para tratar depresiones profundas y ocuparon el tercer lugar como causa de muerte por medicamentos
Amitriptilina
Intoxicación grave: Coma poco profundo, trastornos electrocardiográficos y convulsiones
Causas de fallecimiento
Cardiotoxicidad. Dra. Carmen González Martín
2.-FÁRMACOS PSICOACTIVOS
2.e. ESTIMULANTES DEL SNC
Metilxantinas
Teobromina
Teofilina
3,7-dimetilxantina.
1,3- dimetilxantina
Cafeína 1,3,7- trimetilxantina
Dra. Carmen González Martín
2.e. ESTIMULANTES DEL SNC
INDICACIONES TERAPÉUTICAS CAFEÍNA Fatiga Migraña Cefalea Potencia la acción de los analgésicos Diurético
Dosis Tóxica > 15 mg/kg. Dosis Letal: 5 -10 g.
Teofilina > Cafeina Xantinas
Dependencia
TEOFILINA Asma bronquial EPOC Enfisema pulmonar Apnea del prematuro Dra. Carmen González Martín
METILXANTINAS- CAFEINA
TOXICIDAD CAFEINA y TEOFILINA
En casos graves: • Convulsiones tónico- clónicas • Taquicardia sinusal • Hipocalemia • Hiperglucemia • Acidosis metabólicas • hipotensión • Paro cardiaco • Diarrea Dra. Carmen González Martín
2.-FÁRMACOS PSICOACTIVOS
2.f. Litio •
Indicación: Trastorno bipolar
• Mecanismo de acción: Desconocido: • Eliminación Renal SOBREDOSIS.
- Estrecho rango terapéutico: - Monitorización
Síntomas: •
Gastrointestinales
•
Neurológicos
COMA Dra. Carmen González Martín
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INTOXICACIÓN POR MEDICAMENTOS 1.
Analgésicos y antiinflamatorios
a. Salicilatos b. Paracetamol c. Pirazolonas
1. Fármacos psicoactivos a. Anestésicos generales b. Hipnóticos y sedantes c. Neurolépticos d. Antidepresivos e. Estimulantes del SNC f. Litio 3.
Fármacos activos sobre el sistema cardiovascular a. Digitálicos b. Betabloqueantes
1. Antihistamínicos Dra. Carmen González Martín
3.- FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
3.a. Digitálicos Digitoxina y Digoxina
ESTRECHO MARGEN TERAPÉUTICO Dosis Terapéutica: 0.25mg Dosis Tóxica: 0.5mg Digitalis Lanata
Dosis Letal: 3mg
Dosis tóxicas: • Genera arritmias • Síntomas Gastrointestinales • Síntomas Neurológicos • Síntomas Endocrinos Dra. Carmen González Martín
3.- FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
3. b. Betabloqueantes Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Metoprolol, Oxprenolol, Pindolol, Propanolol, Sotalol..
ATENOLOL :
Indicación :
Dosis tóxica : 500 – 1000 mg Dosis terapéutica : 50-100 mg
• Hipertensión • ICC • Arritmias • Angina de pecho • Tras ataques cardiaco
PROPRANOLOL : no esta establecida
SÍNTOMAS DE INTOXICACIÓN: Cardiovasculares y Neurólogicos
Sobredosis: Coma o convulsiones y muerte por colapso cardiovascular. Dra. Carmen González Martín
INTOXICACIÓN POR MEDICAMENTOS 1.
Analgésicos y antiinflamatorios
a. Salicilatos b. Paracetamol c. Pirazolonas
1. Fármacos psicoactivos a. Anestésicos generales b. Hipnóticos y sedantes c. Neurolépticos d. Antidepresivos e. Estimulantes del SNC f. Litio 2. Fármacos activos sobre el sistema cardiovascular a. Digitálicos b. Betabloqueantes
4. Antihistamínicos Dra. Carmen González Martín
4. Antihistamínicos H1.- PRIMERA GENERACIÓN: Sedantes CARBINOXAMINA, DIFENHIDRAMINA, DIMENHIDRATO, PIRILAMINA, CLORFENIRAMINA, HIDROXIZINA, PROMETAZINA, KETOTIFEN
EFECTOS ADVERSOS • ATRAVIESAN LA BHE: Depresión SNC • Alteraciones Digestivas • Alteraciones Dérmicas • Efectos anticolinérgicos Interacciones con muchos medicamentos
Dra. Carmen González Martín
4. Antihistamínicos H1.- SEGUNDA GENERACIÓN ASTEMIZOL, LORATADINA, TERFENADINA, CETIRIZINA EBASTINA, EPINASTINA, FEXOFENADINA
• Más selectivos,. • No atraviesan la BHE, De elección para tratamientos prolongados.
Astemizol: Retirado: Toxicidad CV
Dra. Carmen González Martín
del Sistema Nacional de Salud. Volumen 35, Nº 1/2011
Interacciones alimento/medicamento San Miguel Samano MT. Jefe de Servicio. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Madrid. Sánchez Méndez JL. Médico Jefe de Sección. Servicio de farmacología Clínica Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid. RESUMEN
Las interacciones entre medicamentos y alimentos pueden producir efectos negativos en la seguridad y eficacia del tratamiento farmacológico y en el estado nutricional del paciente. Estas interacciones pueden clasificarse en dos tipos, en función de cual de los dos sustratos (medicamento o alimento) se ve afectado por la presencia del otro. Asimismo, de acuerdo con el mecanismo por el que se producen, pueden ser físicoquímicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas. Las interacciones pueden prevenirse mediante una actuación conjunta por parte del equipo de profesionales sanitarios. PALABRAS CLAVE: Interacciones farmacológicas, Interacciones medicamento – alimento. ABSTRACT
Drug - food interactions can produce negative effects in the safety and efficacy of drug therapy, as well as in the nutritional status of the patient. They can be classified in two types,depending on the substrate (drug or nutrient) that exerts its effect on the other.Regarding the mechanism of the interplay, they can be categorised as physico-chemical, pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction. These interactions can be prevented by a coordinated action of the health care team. KEY WORDS: pharmacologic interactions, interactions drugs – foods
Inf Ter Sist Nac Salud 2011; 35: 3-12
Introducción La medicina actual ha alcanzado niveles muy avanzados, tanto en el diagnóstico como en la terapéutica; sin embargo, tan importante como desarrollar fármacos cada vez más seguros y eficaces, es la correcta utilización de las posibilidades terapéuticas ya existentes. Las reacciones adversas a medicamentos y las enfermedades iatrogénicas han sido identificadas como factores significativos responsables de morbilidad y mortalidad de los pacientes. La proporción de reacciones adversas debidas a interacciones entre medicamentos y alimentos no se conoce exactamente y, en muchas ocasiones, solamente cuando se produce una reacción adversa grave, este tema recibe la atención debida(1). Las interacciones entre medicamentos y alimentos no se detectan con tanta facilidad como las interacciones entre unos medicamentos y otros, sin embargo, su frecuencia potencial es mucho mayor, ya que los alimentos son, con gran diferencia, la sustancia que más se asocia con la administración de medicamentos. Sin embargo, en la práctica, las interacciones entre fármacos y alimentos son pasadas por alto con frecuencia y, en algunos casos, no son detectadas hasta que ocurren efectos adversos graves. Se han señalado como factores que potencialmen-
te contribuyen a esta falta de atención a la ausencia de una definición y clasificación de las interacciones entre medicamentos y alimentos universalmente aceptada, las dificultades de los médicos para interpretar la abundante información publicada y la falta de aplicación práctica de los conocimientos sobre interacciones en los pacientes(2). Como consecuencia, para evitar estas interacciones, se ha reconocido la importancia de que los profesionales sanitarios dispongan de una información suficiente sobre interacciones entre medicamentos y alimentos para facilitar que el paciente conozca como debe tomar los medicamentos en relación con las comidas. El objetivo de este trabajo es describir las interacciones entre alimentos y medicamentos con la finalidad de que su uso simultáneo sea correcto y ambos cumplan sus objetivos. Una interacción entre un nutriente y un alimento puede definirse como: - La modificación de los efectos de los nutrientes por la administración anterior o simultánea de un medicamento. - La modificación de los efectos de un medicamento por la administración anterior o simultánea de un nutriente. En toda interacción hay, pues, un fármaco o nutriente cuya acción es modificada y otro u otros que actúan como precipitantes o desencadenantes de la interacción. En algunos casos, la interacción es bidireccional.
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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 35, Nº 1/2011
Las eventuales interacciones que puedan ocurrir entre alimentos y medicamentos se pueden traducir en la aparición de efectos inesperados y, aunque en ocasiones pueda haber algún beneficio, el término “interacción” generalmente se asocia a un efecto con potencial relevancia clínica negativa. Los efectos producidos por este tipo de interacciones pueden ser muy diversos en su tipo e intensidad y van, desde aparentes infradosificaciones debidas a la presencia de alimentos que retardan o inhiben la absorción o la acción de fármacos, hasta, por el contrario, interacciones causadas por fármacos que afectan a la biodisponibilidad o a la utilización de nutrientes(3). Una interacción se considera clínicamente relevante cuando la actividad terapéutica y/o toxicidad de un fármaco se modifica de tal manera que se necesite un reajuste en la posología del medicamento u otra intervención médica al provocar reacciones adversas o una falta de eficacia importante. La importancia de una interacción depende de varios factores, unos relativos a los fármacos en cuestión y otros a la propia enfermedad en tratamiento. Los medicamentos que con mayor frecuencia pueden ser objeto de interacciones con alimentos con posibles manifestaciones clínicas importantes son: - Fármacos con un margen terapéutico estrecho, es decir, cuya dosis terapéutica es próxima a la dosis tóxica, ya que existiría el riesgo de posibles efectos tóxicos, tales como warfarina, fenitoína, hipoglucemiantes orales, antihipertensivos, digoxina, contraceptivos orales, litio. - Aquellos que tienen una curva dosis-efecto de gran pendiente, de forma que cambios pequeños en la dosis producen grandes cambios en el efecto, lo cual es particularmente importante en interacciones que reducen el efecto del fármaco. - Fármacos que para ser eficaces deben mantener una concentración plasmática sostenida. Este es el caso, por ejemplo, de los antibióticos, cuya eficacia puede comprometerse si durante el tratamiento no se mantienen unos niveles plasmáticos por encima de una concentración mínima inhibitoria. Del mismo modo que en las interacciones entre medicamentos, el uso de varios medicamentos aumenta el potencial de interacciones entre medicamentos y
nutrientes. La interacción con alimentos no siempre es igual dentro del mismo grupo terapéutico, ya que pueden tener unas características químicas totalmente diferentes, lo que es un factor importante en el potencial para interaccionar. Además, un medicamento puede interaccionar con distintos sustratos, incluso por mecanismos diferentes, dando lugar a múltiples interacciones, este es el caso de isoniazida, que inhibe el metabolismo de varios medicamentos y nutrientes. También la formulación del medicamento puede ejercer una influencia clínicamente relevante, este es el caso de formulaciones de liberación modificada que pueden tener un perfil de interacciones distinto a las de liberación normal con el mismo principio activo. Los alimentos en su cantidad y composición, así como el momento en el que se ingieren con respecto a la toma de los medicamentos, también puede influir en la aparición de interacciones.A menos que se especifique de otro modo, el término ayuno se considera como la ausencia de ingesta de alimentos durante al menos 1 hora antes y 2 horas después de la toma del medicamento(4). En cuanto a la enfermedad, si esta es grave, mayor significación tendrá una interacción que reduzca la acción del fármaco. Además, la incidencia y la magnitud de una determinada interacción entre un nutriente y un alimento presentan una gran variabilidad inter- e intra-paciente y, en la situación real, es difícil predecir con precisión lo que puede ocurrir cuando un paciente concreto recibe simultáneamente alimentos y medicamentos. El riesgo de aparición de una interacción depende principalmente de las características de la persona expuesta, incluyendo edad, estado nutricional, patología(5) y de diferencias interindividuales tales como la cantidad de enzimas metabólicos, por ejemplo CYP 3A4 en los tejidos(6).
Tipos de interacciones Existen diversos criterios para clasificar las interacciones entre alimentos y medicamentos. Una primera clasificación se puede establecer en función de cuál de ambos sustratos es el que ve modificado su comportamiento por la presencia de otro (figura 1)
Figura 1. Tipos de interacciones entre alimentos y medicamentos
Efectos inespecíicos provocados por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal Alimento - Medicamento (IAM)
Efectos de un componente concreto del alimento Efectos derivados de un desequilibrio (aumento o disminución) signiicativo de algún componente de la dieta
Medicamento - Alimento (IMA)
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Interacción directa entre un nutriente y el fármaco Efectos provocados por el fármaco en las funciones isiológicas orgánicas
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Al respecto caben dos posibilidades: - Interacciones de los alimentos sobre los medicamentos (IAM) - Interacciones de los medicamentos sobre los alimentos (IMA)
Interacciones de los alimentos sobre los medicamentos (IAM) Los alimentos, debido a su ingestión conjunta con medicamentos o a un estado de desnutrición o malnutrición por parte del paciente (factor que influye en la respuesta de los medicamentos que toma), pueden alterar el comportamiento del medicamento, es decir, alterar su actividad terapéutica, que puede verse aumentada, disminuida, retardada o incluso cualitativamente alterada. Este tipo de interacciones es de gran importancia, puesto que actúan sobre la respuesta farmacológica como medio para restaurar la normalidad en el organismo ante una situación patológica y, por tanto, el medicamento no cumpliría con la misión para la que fue prescrito. Dentro de las interacciones de los alimentos sobre los medicamentos, cabe considerar, tanto los efectos inespecíficos debidos a la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal, como los efectos específicos debidos a componentes concretos de los alimentos.
Interacciones de los medicamentos sobre los alimentos (IMA) Cuando los medicamentos pueden modificar la utilización normal de los nutrientes y, por tanto, las consecuencias serían de tipo nutricional debido a la administración de fármacos. La importancia de las IMA está claramente relacionada con la duración del tratamiento y, en general, sólo cabe esperar efectos negativos en casos de tratamientos crónicos o muy prolongados y en poblaciones malnutridas(3). Un ejemplo muy conocido de este tipo de interacciones es la deficiencia de vitamina B6, que se puede producir con un tratamiento prolongado con el tuberculostático isoniazida. Desde otra perspectiva, y por analogía con las interacciones entre medicamentos (medicamento-medicamento), las interacciones entre alimentos y medicamentos se pueden subdividir de acuerdo con su mecanismo en tres tipos: interacciones fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas. 1. Interacciones físico-químicas Se deben a fenómenos de tipo físico-químico exclusivamente y, por tanto, se producen sin necesidad de que intervengan procesos fisiológicos del organismo. Por esta razón, se denominan también interacciones “in vitro”. El resultado de este tipo de interacciones es casi siempre una disminución en la cantidad de fármaco o de nutriente que se absorbe. Pueden producirse por distintos mecanismos, que se describen a continuación:
1.a) Complexación o formación de precipitados insolubles con algún componente del alimento (cationes, proteínas, fosfatos, itatos, taninos, ibra,...): La interacción entre las tetraciclinas y la leche y los derivados lácteos es, probablemente, una de las más conocidas con la formación de un precipitado insoluble y, por tanto, no absorbible entre el calcio y el fármaco. Esta interacción es importante, pues puede comprometer la actividad terapéutica del fármaco debido a una infradosificación, ya que la leche reduce aproximadamente en un 50-60% la concentración sérica de tetraciclina y oxitetraciclina. La doxiciclina no se ve tan influenciada por esta interacción. En éste ámbito, es de destacar la creciente presencia en el mercado de alimentos enriquecidos o fortalecidos con calcio, hierro y otros minerales y vitaminas como consecuencia del interés de los consumidores en el cuidado de la salud. Estos alimentos pueden producir interacciones con medicamentos que son considerados adecuados para su ingesta con una dieta normal. Entre estas interacciones, se encuentran una disminución de la absorción producida por quelación o adsorción, disminución de absorción o aumento de la excreción por cambios en el pH gástrico o urinario que pueden dar lugar a efectos clínicamente significativos, por lo que es importante tener en cuenta el mayor potencial de interacciones con este tipo de alimentos(7). Por ejemplo, una interacción de este tipo se ha observado durante la administración conjunta de ciprofloxacino con zumo de naranja enriquecido con calcio y también se reduce la absorción de norfloxacino. 1.b) Adsorción del medicamento a un componente de la dieta o viceversa. Como consecuencia, se producen dificultades de acceso del fármaco a la superficie de la mucosa gastrointestinal, dando lugar a una disminución de la biodisponibilidad. Parece depender principalmente del contenido en fibra y pectina de la dieta. 1.c) Aumento de la solubilidad del fármaco debido a al gún componente de los alimentos, como la grasa. Esta interacción físico-química se encuentra muy relacionada con el efecto estimulante de los alimentos sobre las secreciones gastrointestinales como son las sales biliares, las cuales pueden facilitar la disolución de medicamentos liposolubles y su absorción posterior (3), como es el caso de griseofulvina y halofantrina. 1.c) Interacciones causadas por modiicaciones del pH gastrointestinal. Los problemas pueden derivarse de alteraciones en la estabilidad de los fármacos a pH ácido o de posibles variaciones en el grado de disociación que afectarán a fármacos o nutrientes que puedan absorberse en el estómago. Así, algunos medicamentos, tales como eritromicina base y penicilina G, pueden sufrir una degradación
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durante su paso por el estómago debido a alteraciones en el pH producidas por los alimentos. 1.d) Interacciones basadas en un mecanismo Redox Cabe destacar dentro de este grupo el efecto que pueden ejercer los alimentos ricos en vitamina C en la absorción del hierro, ya que este mineral sólo se absorbe si se encuentra en estado de oxidación II. El ácido ascórbico, por su carácter reductor, puede facilitar la transformación del Fe3+ en Fe2+ favoreciendo, por tanto, su absorción. 2. Interacciones farmacocinéticas En este tipo de interacciones, el alimento modifica la farmacocinética normal del medicamento, de forma que provoca una modificación en la concentración del fármaco en el organismo y, como consecuencia, en sus lugares de acción, que puede afectar a su actividad terapéutica, aumentándola o disminuyéndola, o simplemente retrasándola según los casos, ya que la biodisponibilidad y el efecto muestran buena correlación en muchos medicamentos. La biodisponibilidad depende de la absorción y del metabolismo del primer paso, por tanto, se considera que las interacciones entre medicamentos y alimentos más importantes son las que se producen en estos procesos(4). Como norma general, se considera que un aumento del 100% en la concentración del medicamento puede producir una respuesta farmacológica aumentada; sin embargo, incluso un pequeño cambio de concentración puede ser importante para medicamentos con un índice terapéutico estrecho. 2.a) Liberación La velocidad de disgregación de un fármaco depende de condiciones fisiológicas tales como pH, motilidad y secreciones gastrointestinales, las cuales pueden afectarse por la presencia de alimentos. 2.b) Absorción La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal puede afectar a la absorción de fármacos debido a que puede modificar, tanto los factores fisicoquímicos, como los fisiológicos que condicionan dicha absorción. Los alimentos pueden actuar a diferentes niveles: - Retrasando el vaciado gástrico - Aumentando la motilidad intestinal - Estimulando las secreciones gastrointestinales - Modificando el aclaramiento presistémico de los fármacos a nivel hepático. Las modificaciones pueden consistir en una alteración de la velocidad de absorción, o en un cambio en la cantidad total de fármaco absorbido, o en ambos efectos a la vez. En el primer caso cambiará la concentración máxima (Cmax), lo cual sólo es importante si se busca un efecto rápido del fármaco (p. Ej., analgésicos o hipnóticos) o para fármacos con semivida muy corta. En el segundo caso, se modifica la concentración estable.
6
La absorción es indudablemente el aspecto más estudiado y más frecuente en las interacciones farmacocinéticas. Sin embargo, la importancia clínica es en conjunto escasa, salvo algunas excepciones. Este sería el caso del clodronato, para el que la magnitud de la absorción cuando se toma con alimentos es solamente del 10% de la cantidad óptima, mientras que cuando se administra una hora antes del desayuno su absorción relativa es del 91%(8) y efectos similares se producen para otros bifosfonatos. También, medicamentos de índice terapéutico estrecho pueden ser influidos de manera muy importante por la ingesta de alimentos, tal como se ha descrito para la fenitoína. Otro tipo de interacción se produce por la utilización por un medicamento del mismo sistema de transporte del nutriente. Levodopa interacciona con los aminoácidos al nivel de la absorción. Además, comparten el mismo transportador a través de la barrera hematoencefálica y cualquier intervención dietética que afecte a los aminoácidos neutros circulantes (valina, leucina, isoleucina, tirosina y triptófano) puede modificar los efectos biológicos y clínicos de levodopa(5). 2.c) Distribución Una vez que el fármaco se encuentra en la circulación general, éste debe llegar a sus lugares de acción, metabolización y excreción. Los mecanismos de interacción pueden ser de dos tipos: a) desplazamiento del fármaco por un nutriente en su unión a proteínas plasmáticas b) déficit de proteínas plasmáticas por una alimentación inadecuada En ambos casos, el resultado de la interacción es un aumento de la actividad del fármaco, pues habrá mayor cantidad de fármaco libre, que es el que puede ejercer el efecto. 2.d) Metabolismo La metabolización de los fármacos tiene como objetivo convertirlos en sustancias polares, que así serán hidrosolubles y por tanto eliminables por vía urinaria. Para lograr este fin, tienen lugar una serie de reacciones enzimáticas que pueden ser de dos tipos: - No sintéticas: reacciones de oxidación y reducción - Sintéticas: reacciones de conjugación con moléculas endógenas. Aunque el hígado es el principal órgano en el que tiene lugar el metabolismo, estos isoenzimas están presentes en muchos tejidos y CYP3A4, que es la más abundante del citocromo P450, siendo responsable de la biotransformación de más del 50% de los fármacos, se encuentra en concentración elevada en la mucosa del intestino delgado.
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Por tanto, los medicamentos administrados por vía oral tienen más probabilidad de sufrir este tipo de interacciones. Las interacciones entre fármacos y alimentos a nivel de metabolización de los primeros puede explicarse porque: - Los alimentos aportan sustratos necesarios para las reacciones de conjugación - Los alimentos pueden provocar inducción o inhibición de los sistemas enzimáticos - Los alimentos producen cambios en el flujo de sangre esplénico-hepático. Las interacciones por alteraciones en el metabolismo son las que con más frecuencia tienen repercusión clínica. El efecto de los inductores enzimáticos es que disminuyen la semivida plasmática de los fármacos que se metabolizan por este sistema, lo que puede conducir a un menor efecto terapéutico del fármaco o a una menor duración del mismo (figura 2). El zumo de pomelo representa uno de los ejemplos más significativos de las interacciones alimento-medicamento. Inhibe la actividad metabólica del isoenzima 3A4 del citocromo P450 en la pared intestinal y activa la glicoproteína P (P-gp), que está localizada en el borde en cepillo de la pared intestinal y también transporta sustratos de CYP3A4 dando lugar a un aumento en la concentración de varios medicamentos. La magnitud de la interacción, en ocasiones, es tan grande que puede alcanzarse un aumento de cinco veces en la absorción oral de un fármaco. Esta interacción puede ser clínicamente relevante, sobre todo en fármacos de índice terapéutico estrecho, pacientes ancianos o con insuficiencia hepática(9). Así, al administrar pomelo con estatinas (cerivastatina), aumenta el riesgo de rabdomiolisis que está descrito para estos medicamentos. Los hidrocarburos policíclicos aromáticos, como los benzopirenos, son compuestos que se producen como consecuencia de una combustión incompleta
y por tanto, se pueden encontrar en la superficie de alimentos cocinados a la brasa, productos ahumados e, incluso, en el humo del tabaco. Estos compuestos, al ingerirse, inducen las reacciones de oxidación y glucuronidación, acelerando el metabolismo de ciertos fármacos(10). 2.e) Excreción Para que los medicamentos puedan ser eliminados por vía renal deben encontrarse en forma ionizada al pH de la orina. Los alimentos pueden influir también a este nivel modificando el pH de la orina y provocar alteraciones en la eliminación de fármacos por esta vía. Existen alimentos y medicamentos acidificantes y alcalinizantes de la orina, dependiendo de la acidez o de la basicidad de las cenizas del alimento (es decir, de su composición en materia mineral). Una dieta rica en proteínas produce una orina ácida, que aumenta la velocidad de excreción de fármacos catiónicos tales como amitriptilina. Una dieta rica en proteínas también aumenta el flujo plasmático renal y la tasa de filtración glomerular mediada por la liberación de glucagón(5). Otro tipo de interacción a este nivel consiste en un efecto competitivo en la reabsorción tubular. En concreto, son importantes las interacciones que se pueden producir entre la sal (NaCl) y las sales de litio. El consumo de alimentos con abundante sal puede dar lugar a una disminución del efecto farmacológico, ya que el sodio facilita la eliminación urinaria de las sales de litio porque se establece una inhibición competitiva para la reabsorción. Por ello, deben evitarse las oscilaciones bruscas en la ingesta de sal, una vez establecida la dosis de fármaco eficaz, durante un tratamiento con sales de litio(10). 3. Interacciones farmacodinámicas Estas interacciones producen cambios en la respuesta del paciente a una combinación fármaco-nutriente, sin modificación en la farmacocinética del medicamento o la biodisponibilidad del nutriente.
Figura 2. Posibles consecuencias de los alimentos en la metabolización de fármacos
INDUCTORES ENZIMÁTICOS
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
Aumenta velocidad de metabolización
Disminuye velocidad de metabolización
Disminuye efecto de fármacos
Ineicacia terapeútica
Aumenta efecto de profármacos
Riesgo de toxicidad
Aumenta efecto de fármacos
Riesgo de toxicidad
Disminuye efecto de profármacos
Ineicacia terapeútica
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Por su mecanismo, la interacción puede producirse en receptores farmacológicos o por sinergias funcionales y por alteración en los sistemas de transporte celulares. Pueden ser agonistas (cuando se potencia la acción) o antagonistas (cuando se disminuye o inhibe la acción). Este tipo de interacciones es poco frecuente, ya que por su propia naturaleza los medicamentos y los alimentos tienen destinos y finalidades diferentes en el organismo. Sin embargo, existen algunas interacciones relevantes muy frecuentes como es el caso de la sal con los antihipertensivos, cuya ingesta conjunta produce un aumento en la presión arterial sistólica y diastólica(11). Dentro del grupo de las interacciones fármacoalimento de tipo farmacodinámico, sin duda una de las más importantes es la que se produce entre el alcohol (bebidas alcohólicas) y los fármacos que actúan a nivel de estimulación o depresión del sistema nervioso central (SNC). A continuación se describen algunas otras interacciones de este tipo: - Regaliz y fármacos antihipertensivos (espironolactona) y digitálicos. Un principio activo del regaliz, el ácido glicirretínico, es estructural y químicamente similar a la aldosterona y a la desoxicortisona. - Vitamina K y anticoagulantes cumarínicos como acenocumarol y warfarina. Los alimentos ricos en vitamina K, como verduras de hoja ancha (grelos, espinacas, coliflor, brécol, col, lechuga, nabos…) lentejas, aceite de girasol, judías, hígado de vaca, etc., pueden provocar una disminución de los efectos terapéuticos. - La vitamina E en dosis elevadas (mayores de 400 UI) y los ácidos grasos omega-3 contenidos en los aceites de pescado pueden potenciar los efectos de los anticoagulantes, aumentando el riesgo de sangrado.
- Potasio y diuréticos natriuréticos (ahorradores de potasio), pueden provocar hiperpotasemia y riesgo de sufrir arritmias cardíacas. Desde una perspectiva amplia, podrían incluirse también como interacciones farmacodinámicas los efectos de la asociación de arroz y tratamientos con fármacos astringentes, de alimentos ricos en fibra con laxantes, o de la ingestión de productos que contienen cafeína con ciertos analgésicos(12).
Acciones de los fármacos sobre los nutrientes (IMA) Algunos fármacos pueden influir en la absorción y utilización de nutrientes. Como ejemplo representativo de este tipo de interacciones cabe citarse la que se produce entre los medicamentos antidepresivos de tipo IMAO (inhibidores del sistema enzimático de la monoaminooxidasa) y las aminas contenidas en ciertos alimentos en el ámbito del metabolismo. Los medicamentos IMAO (ej. tranilcipromina, moclobemida) tienen en común su capacidad de bloquear la desaminación oxidativa de aminas biógenas tales como adrenalina y noradrenalina (catecolaminas), serotonina y dopamina, pero también inhiben la metabolización de aminas ingeridas con diversos alimentos sometidos a procesos de fermentación, como son tiramina e histamina. Como consecuencia de la interacción, aumenta la concentración de aminas presoras de acción directa produciendo crisis hipertensivas, que pueden ser graves. También se ha descrito una reacción en pacientes tratados con isoniazida que ingieren alimentos ricos en histamina con aparición de enrojecimiento facial y cefalea severa. Otros medicamentos incluyen a orlistat (con indicación en pérdida de peso), que por su actividad inhi-
Tabla I. Interacciones entre medicamentos y alimentos clínicamente relevantes
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Medicamento
Alimento
Efecto de la interacción
Didanosina
Alimentos
Disminución absorción didanosina
Alendronato
Alimentos
Disminución absorción alendronato
Orlistat
Grasas
Disminución absorción grasas, vitaminas
Cerivastatina
Pomelo
Disminución metabolismo cerivastatina
Estrógenos
Pomelo
Disminución metabolismo estrógenos
Tranilcipromina
Tiramina (alimentos fermentados
Aumento de aminas presoras
Diazepam
Alcohol
Aumento efecto sedante
Metronidazol
Alcohol
Reacción tipo disuliram
Olanzapina
Alcohol
Aumento efecto sedante
Isoniazida
Vitamina B6
Deiciencia de vitamina K
Warfarina
Vitamina K
Disminución efecto de vitamina K
Antihipertensivos
Sodio, regaliz
Disminución efecto antihipertensivo
Ciclosporina
Hypericum perforatum
Aumento metabolismo de ciclosporina
Indinavir
Hypericum perforatum
Aumento metabolismo de indinavir
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bidora de la lipasa intestinal puede interferir en la absorción de las vitaminas liposolubles. 1. Antagonismo de vitaminas Existen determinados medicamentos, independientemente de su efecto terapéutico, con efecto antagónico de las vitaminas que inducen hipovitaminosis como efecto adverso por diferentes mecanismos (13) - Folatos: Pirimetamina, triamtereno, trimetoprim, vincristina, fenobarbital, primidona, sulfasalazina y metotrexate. - Tiamina (B1): isoniazida, hidralazina, cicloserina, levodopa. - Vitamina K: anticoagulantes orales. - Piridoxina (B6): isoniazida, alcohol, anticonceptivos orales, fenitoína, fenobarbital. - Acido nicotínico: isoniazida. Otros efectos diferentes sobre el estado nutricional pueden producirse durante la ingesta crónica de ciertos fármacos que puede derivar en una reducción de la ingesta de nutrientes y situación de anorexia. Por ejemplo, los antidepresivos, por efecto anticolinérgico, ocasionan Tabla II. Fármacos que inducen malabsorción Fármacos
Tipo de malabsorción
Orlistat, aceite mineral
Carotenos, vitaminas A, D, K
Antiácidos con aluminio
Fósforo, calcio, hierro, cobre, folatos
Cimetidina
Vitamina B12
Cloruro potásico
Vitamina B12
Colchicina
Global
Heparina
Vitamina D
Colestiramina, colestipol
Grasas, vitaminas A, D, K, B12, hierro y folatos
Diuréticos
Calcio, potasio, magnesio, zinc
Fenobarbital, difenilhidantoína, primidona
Calcio, folatos
Fenolftaleína
Vitamina D, calcio
Isoniazida
Vitamina B6
Metildopa
Vitamina B12, folatos
Metotrexato, trimetoprim/ sulfametoxazol
Folato, grasa, calcio
Neomicina
Global
PAS
Grasa, vitamina B12, folatos
Penicilamina
Vitamina B6, zinc, cobre
Prednisona
Calcio
Tetraciclinas
Hierro
sequedad de boca o sabor metálico, provocando una disminución de la ingesta alimentaria. También, algunos antibióticos y fármacos de acción cardiovascular, en ocasiones, originan una pérdida de electrolitos, que se explica por efectos nefrotóxicos que interfieren con la reabsorción y secreción tubular. Otros procesos en los que también se altera la ingestión de alimentos son consecuencia de cambios en gusto y olfato, inducidos por algunos fármacos o la radioterapia. 2. Interacciones con el alcohol Aunque no puede considerarse, obviamente, al alcohol como un nutriente, las interacciones que se pueden derivar de la administración de medicamentos y el consumo de alcohol tienen en muchos casos unas consecuencias especialmente graves. Las interacciones alcohol-fármacos que pueden presentarse podrían englobarse en dos grandes grupos: - El alcohol actúa modificando el efecto del fármaco (IAM) - El fármaco modifica la metabolización o el efecto tóxico del alcohol (IMA) A su vez, las primeras pueden ser de tipo farmacodinámico, que comprenden básicamente las que afectan a fármacos que actúan sobre el SNC, o de tipo farmacocinético, que tienen como principal consecuencia la modificación de los procesos de absorción y metabolización de fármacos, con potenciación o disminución de sus efectos terapéuticos y/o secundarios. Otro tipo de interacción alcohol-fármaco se produce como consecuencia del bloqueo de la metabolización del alcohol etílico por el enzima aldehído deshidrogenasa, con potenciación de sus efectos tóxicos, conocida como reacción tipo antabús o disulfiram. Es también una interacción especialmente grave, pues este bloqueo metabólico provoca sudoración, rubor en cara y cuello, náuseas, vómitos, dolor abdominal y cefalea. En casos graves, se puede llegar a una importante caída de la presión arterial y a alteraciones del ritmo cardíaco que pueden llevar a la muerte. No obstante, la citada interacción la presentan muchos otros fármacos, empleados en muy diversos tipos de tratamiento terapéutico ej. metronidazol e isoniazida.
Situaciones especiales Un caso particular de interacciones entre alimentos y medicamentos es el de la nutrición enteral. La nutrición enteral mediante sonda es la alimentación de elección para los pacientes que requieren nutrición artificial. La mayoría de estos pacientes, además necesita recibir tratamiento farmacológico concomitante, con el riesgo potencial de interacciones entre nutrientes y alimentos que pueden ser clínicamente relevantes. De hecho, durante la nutrición enteral, estas interacciones son más frecuentes que en los pacientes alimentados por vía oral, por lo que deberían ser reconocidas y prevenidas para optimizar los objetivos nutricionales y terapéuticos de eficacia y seguridad(14).
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Las interacciones farmacológicas y fármaco-nutricionales en el anciano, en sus aspectos básicos, no poseen un carácter diferente a las del resto de la población. Sin embargo, la incidencia de interacciones entre fármacos y alimentos con significación clínica es mayor en la población anciana, debido a su elevado consumo de medicamentos, la mayor incidencia de incumplimiento y errores de medicación, los cambios fisiológicos que condicionan alteraciones en la farmacocinética y farmacodinamia y a que el estado nutricional de los ancianos con frecuencia no es óptimo(15). Los pacientes crónicos consumidores de múltiples medicamentos también tienen un alto riesgo de sufrir interacciones entre medicamentos y alimentos clínicamente relevantes. Este es el caso de los pacientes receptores de trasplantes, con hipertensión, insuficiencia cardiaca o diabetes(1). El potencial de inducir interacciones medicamentosas ha sido menos investigado para las plantas medicinales que para otros medicamentos. Sin embargo, una parte muy importante de la población consume plantas medicinales (En Estados Unidos se estima 30-40%) y, en la mayoría de los casos, sin prescripción médica(16). La planta medicinal hierba de San Juan (Hypericum perforatum), que es empleada con gran frecuencia por pacientes con depresión, a pesar de que no ha demostrado eficacia en la depresión mayor, tiene actividad como inductor enzimático del metabolismo a través del citocromo P450 3A4, y ha dado lugar a interacciones con repercusiones graves con medicamentos tales como ciclosporina, indinavir y otros. La soja es otra planta que interacciona con determinados medicamentos como tamoxifeno (con actividad antiestrogénica en el tratamiento del cáncer de mama) o toremifeno, ya que contiene fitoestrógenos de estructura química flavonoide, principalmente la ipriflavona, que actúa como antagonista inhibidor de los isoenzimas CYP1A2 y CYP2C9. Otras plantas medicinales que han producido interacciones con medicamentos son suplementos de ajo, ginseng, efedra y ginkgo.
Medidas de prevención A lo largo de esta revisión, hemos comprobado que la administración concomitante de medicamentos y alimentos puede dar lugar a interacciones que modifiquen los efectos de estos con una intensidad que puede llegar a ser grave o, incluso, tener un desenlace mortal. De esta información, se deduce la gran importancia de que los profesionales sanitarios estén familiarizados con las interacciones entre medicamentos y alimentos con el objetivo de optimizar la efectividad y minimizar la toxicidad de los medicamentos en los pacientes, tal como han resaltado diferentes autores (4,17,18). Para la diferenciación y diagnóstico de una interacción de este tipo, se manejan criterios análogos a los de identificación de reacciones adversas a medicamentos; es decir, se trata de responder a las siguientes cuestiones(19):
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- Existe una asociación consistente entre la administración del medicamento, o de la combinación nutriente/medicamento y el resultado adverso o no deseado, observado. - Existe una razonable relación temporal entre la administración de la combinación nutriente/medicamento y el efecto adverso. - La asociación es verosímil. En primer lugar, es necesario realizar una cuidadosa historia clínica que incluya toda la información sobre la ingesta de medicamentos sin receta, alimentos, alcohol y plantas medicinales (dietas de pomelo, regaliz, adelgazantes...), ya que como han recordado algunos autores, la historia sobre las plantas medicinales generalmente no está incluida en la práctica clínica y los pacientes, habitualmente, no informan sobre este tema de manera espontánea(20). Otro factor a considerar son los alimentos enriquecidos en micronutrientes, sobre cuyos problemas han llamado la atención recientemente algunos autores(13). Los grupos de población con un riesgo de interacciones especialmente elevado deben recibir especial atención, tal como sucede en los ancianos, bajo peso corporal, insuficiencia renal, mujeres embarazadas, etc. También los pacientes de unidades de larga estancia, que suelen ser principalmente ancianos y pacientes con enfermedades crónicas como cáncer, Sida o tratamiento con anticoagulantes, deben ser monitorizados. Dadas las dificultades para establecer el riesgo real de que se desarrolle una interacción determinada, es necesario identificar, en la medida de lo posible, las situaciones en las que este riesgo es mayor. Para ello, puede ser útil seguir las siguientes reglas prácticas(21): Conocer bien las características de los fármacos que con más frecuencia producen interacción, en especial aquellos fármacos que más se utilizan. - Considerar siempre la situación de aquellos órganos cuya enfermedad puede facilitar una interacción (insuficiencia renal e insuficiencia hepática). - Reducir siempre al mínimo el número de medicamentos que deben administrarse - Evitar las asociaciones que estén contraindicadas. Sustituir el fármaco desencadenante por otro del mismo grupo, pero con menos potencial interactivo (p. ej., cimetidina por ranitidina, famotidina o nizatidina). - Observar cuidadosamente la acción terapéutica y tóxica cuando en un tratamiento se adicionen o se supriman fármacos. Considerar la posibilidad de una interacción cuando la respuesta del paciente no es la esperada (efecto tóxico y falta de respuesta). - Medir los niveles de fármaco cuando se sospeche interacción y la concentración del fármaco objeto se pueda determinar (antiepilépticos, antiarrítmicos e inmunodepresores). Es necesario tener en cuenta que las interacciones entre medicamentos y alimentos se producen en una si-
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tuación real y no deben inducir al profesional sanitario a tratarlas sistemáticamente como contraindicaciones estrictas, sino a su valoración individual en cada paciente en relación, tanto a la farmacoterapia, como a la ingesta de alimentos; pues, aunque la interacción se produzca, sólo en un porcentaje de casos, a priori no siempre identificables, se va a acompañar de consecuencias clínicamente relevantes, merecedoras de una intervención que, además, deberá ser temprana(21). En este sentido, es recomendable abandonar las combinaciones de medicamentos razonables desde un punto de vista terapéutico que produzcan un riesgo de interacción solamente cuando existan otras opciones que sean equivalentes terapéuticamente. Los profesionales sanitarios, por tanto, deben informar a los pacientes sobre la conveniencia de no tomar determinados medicamentos junto con algunos alimentos para evitar las interacciones, ya que el fallo en evitar o minimizar estas interacciones puede aumentar el riesgo de fracaso terapéutico(18). Uno de los aspectos más importantes para el propio interés y seguridad del enfermo, es aconsejarle bien sobre los tiempos más convenientes de ingestión de medicamentos en relación con las comidas, de manera que el horario y el tipo de alimentación favorezca al máximo la consecución del efecto terapéutico que se persigue con el tratamiento farmacológico prescrito. Además, cuando toma varios medicamentos, debe conocer cuales puede tomar juntos y cuales debe tomar solos. Para evitar una interferencia en la absorción de medicamentos y minerales, se ha recomendado que los medicamentos orales implicados sean administrados junto con un vaso de agua con el estómago vacío, una hora antes ó dos horas después de la ingesta. En el caso de medicamentos que produzcan molestias gástricas con el estómago vacío, podría ingerirse una pequeña cantidad de hidratos de carbono refinados con una baja densidad de nutrientes(22). Además, en situaciones en las que se produce una interacción, tal como se ha observado en la administración simultánea de medicamentos y vitaminas, se ha recomendado realizar una suplementación adecuada de los nutrientes y un ajuste en la dosificación del medicamento(23). En la medida de lo posible, no es conveniente cambiar bruscamente el tipo de dieta consumida habitualmente por las personas tratadas con medicamentos; por ejemplo, en el caso de administrar teofilina, pasar de dietas hiperproteicas a dietas hipoproteicas, o viceversa. Si se cambia la dieta, es conveniente determinar las concentraciones plasmáticas del medicamento (cuando sea factible) para apreciar posibles fluctuaciones. También puede afectar a la aparición de interacciones el cambio de una especialidad farmacéutica de liberación modificada por otra especialidad con el mismo principio activo. Asimismo, en relación con la dieta puede ser necesario: - Revisar la dieta del paciente, orientándole si fuese necesario sobre los alimentos que debe evitar.
- Implicar a los profesionales de la salud en el consejo dietético mediante la elaboración de hojas informativas sobre interacciones dietético-farmacológicas. - Informar sobre la interferencia de la ingesta de alcohol con la toma de medicamentos. - Vigilar el estado nutricional del paciente, teniendo en cuenta la posible depleción vitamínica (folatos, vitamina D, etc.) Se han realizado investigaciones sobre los métodos de prevención de las interacciones entre medicamentos y alimentos. Se ha señalado que el programa más adecuado combinaría un sistema de información para ayudar a que los profesionales sanitarios seleccionen los tiempos de administración más adecuados y aumente su atención sobre las interacciones potenciales con un programa de información al paciente con instrucciones verbales, prospectos y etiquetas(18). Considerando la información anterior, las interacciones pueden prevenirse, pero para ello es necesario un ejercicio de responsabilidad conjunta por parte del equipo de salud: - Médico. Debe conocer el riesgo y predecir los efectos adversos del fármaco y de sus combinaciones con alimentos. Igualmente, debe realizar la evaluación del estado nutricional y monitorizar el empleo de fármacos. - Enfermero/a. Debe conocer cuándo han de administrarse los fármacos con relación a la ingesta de alimentos. - Dietista.Tiene la responsabilidad específica de suministrar al resto del equipo sanitario las pautas dietéticas recomendables. - Farmacéutico. Su misión es instruir al paciente, asesorar al médico y elaborar las pautas de administración de fármacos, en relación con la pauta dietética, incluyendo suplementos de nutrientes. Son de gran utilidad para el uso correcto del medicamento la ficha técnica y el prospecto, ya que contienen información completa sobre el medicamento, incluyendo sus interacciones y recomendaciones sobre su modo de administración en relación con la ingesta de alimentos (24,25). En el caso de presentarse una reacción adversa resultante de posibles interacciones entre alimentos y medicamentos de reciente comercialización (durante los primeros 5 años), se debe notificar al Sistema Español de Farmacovigilancia, mediante las tarjetas amarillas a través de los Centros Regionales, existentes en cada Comunidad Autónoma. En conclusión, en este momento, existe un amplio consenso sobre la importancia de que los profesionales sanitarios estén familiarizados con las interacciones entre fármacos y nutrientes, y que además reciban una educación continuada con el objetivo de optimizar la terapéutica y mantener un estado nutricional adecuado del paciente.
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INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE FÁRMACOS •
Investigación: método reflexivo y basada en el método científico
•
Investigación clínica: realizada en seres humanos – Aspectos éticos, científicos, sociales, económicos, etc – Necesidad de ensayos clínicos antes de comercializar medicamentos – Abundante regulación • Normativas autonómicas, españolas y europeas – Códigos, Declaraciones y Convenios Internacionales
La industria farmacéutica ha producido cientos de miles de moléculas en los últimos 50 años, si bien son pocas las que pasaron el cribado preclínico y menos del 10% de ellas las que superaron la evaluación clínica
Dr. Dr. Antonio Antonio Aguilar Aguilar Ros Ros
1
Metodología de la investigación clínica:
– Experimental: ensayos experimentales (clinical trials) – Observacional: estudios observacionales (non-interventional studies) Investigación Clínica Observacional
Experimental
Estudios Analíticos
Estudios Descriptivos
Ensayos clínicos
Casos y Controles
Randomizados
Cohortes
Después de la autorización
Antes de la autorización No randomizados
Transversales Dr. Antonio Aguilar Ros
2
Definiciones (según la normativa española): Ensayo clínico: toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos y/o de detectar las reacciones adversas y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o eficacia. (Ley 29/2006 de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios).
Estudio observacional: investigación en que los medicamentos se prescriben de manera habitual. La asignación de un paciente a una terapéutica concreta no está decidida de antemano por el protocolo del estudio, y la decisión de prescribir estará claramente disociada de la inclusión del paciente.
Estudio post-autorización: cualquier estudio clínico epidemiológico realizado durante la comercialización de un medicamento según las condiciones autorizadas en su ficha técnica, o bien en condiciones normales de uso, en el que el medicamento o los medicamentos de interés son el factor de exposición fundamental investigado. Este estudio podrá adoptar la forma de un ensayo clínico o un estudio observacional. (RD 1344/2007 por el que se regula la farmacovigilancia).
Dr. Antonio Aguilar Ros
3
Fases de investigación de un medicamento hasta su comercialización
1.000 millones de euros Dr. Antonio Aguilar Ros
4
CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS (FASES) FASE
OBJETIVOS PRINCIPALES
SUJETOS
Fase I
Evaluación de la seguridad y tolerancia -Dosis máxima tolerada -Conocer farmacodinamia y farmacocinética
Primera administración a humanos Número reducido (20-80): voluntarios sanos excepto en oncología (pacientes) y con fármacos tóxicos
Fase II
-Primera evaluación de la eficacia -Aumentar los conocimientos sobre seguridad (incidencia de reacciones adversas) -Evaluar la dosis respuesta y encontrar la dosis que será probada en Fase III -Farmacodinamia y farmacocinética
Número bajo de pacientes (100-300)
Fase III
-Eficacia comparada (frente a placebo y/o frente a fármaco control) -Detección de efectos adversos poco frecuentes
Número elevado de pacientes (1000-3000) o más Generalmente en varios hospitales (multicéntricos)
Fase IV
-Eficacia y seguridad en determinadas condiciones de uso o Número amplio con criterios de inclusión lo más amplios posibles comparadas frente a otras terapias existentes. -Se diferencia de los estudios en Fase III, en que las condiciones de uso para la terapia experimental y control son las aprobadas en la ficha técnica. -Se diferencian de los estudios post-autorización en que estos últimos son no intervencionistas, mientras en los ensayos clínicos en Fase IV si se condiciona la prescripción médica
Dr. Antonio Aguilar Ros
5
NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA (BPC) 1/2 •
Todos los Ensayos Clínicos deben seguir las normas de BPC
•
Las normas de BPC (de la ICH) se exigen desde 1996 por las autoridades europeas.
•
Deben cumplirse en: – Planificación – Realización – Registro – Comunicación
•
Garantizan la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo
•
Garantizan la fiabilidad de los resultados del ensayo clínico
Dr. Antonio Aguilar Ros
6
NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA (BPC) 2/2 •
Surgen de la necesidad de conciliar: – Los intereses del sujeto que recibe el tratamiento – El interés de la sociedad en aumentar el conocimiento
•
Las normas de BPC obligan a que el diseño experimental, objetivos del estudio, selección de los participantes, evaluación de la respuesta, etc., sea correcto.
•
Por todo ello, los ensayos clínicos: – Deben ser aprobados por un Comité de Ética e investigación clínica – Imprescindible el Consentimiento Informado
Dr. Antonio Aguilar Ros
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PARTES IMPLICADAS EN UN ENSAYO CLÍNICO COMITÉS ÉTICOS / AEMPS Evaluación y aprobación del protocolo del EC
Sujetos del EC
PROMOTOR Persona individual o jurídica interesada en la realización del EC
Dr. Antonio Aguilar Ros
CROs
PACIENTE
MONITOR
INVESTIGADOR Realiza el EC Profesional sanitario cualificado para evaluar respuesta al medicamento Seguimiento directo, monitorización de la realización del EC
LA ÉTICA EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA •
Desde la promulgación del Código de Nuremberg, existen unos principios que deben respetarse para proteger a los sujetos que participan en los ensayos clínicos
•
Principios de la investigación clínica: – Autonomía (C.I.) – Beneficencia (hacer el bien) – No maleficencia (no producir perjuicio, no denegar tratamientos necesarios) – Justicia (EC en países que no pueden pagar los tratamientos)
•
Para velar por todo ello, como ya hemos visto, los EC:
– Deben ser aprobados por un CEIC – Imprescindible el Consentimiento Informado Dr. Antonio Aguilar Ros
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21/3/2011
FASE IV DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA •
Una vez comercializado un medicamento, la investigación que se lleva a cabo en el mismo, se suele denominar FASE IV
•
Esta investigación puede ser: – Experimental (EC fase IV) – Observacional (Estudios epidemiologicos)
NOTIFICACIÓN DE SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA A UN MEDICAMENTO Notificadnos, por favor, las reacciones adversas a los fármacos introducidos recientemente en el mercado. Notificadnos, también, las reacciones graves o raras a otros fármacos. Se han de considerar como medicamentos las vacunas, los medicamentos publicitarios, los radiofármacos, las plantas medicinales, las fórmulas magistrales, los medicamentos homeopáticos y los gases medicinales. Para las vacunas y otros medicamentos biológicos, indicad la marca, la presentación y el número de lote. No dejéis de notificar por el hecho de desconocer una parte de la información que os pedimos.
NOMBRE DEL PACIENTE (Como mínimo se han de escribir las iniciales del paciente) LVO
• Estudios de casos y controles • Estudios de cohortes – Programa de notificación espontánea de Sospechas de Reacciones Adversas a Medicamentos (tarjetas amarillas)
(Los datos de identificación del paciente permiten saber si se ha repetido alguna reacción; esta información será tratada de manera estrictamente confidencial) Sexo (M/F) Edad 82 Peso (Kg) 65 Paciente hospitalizado no sí
MEDICAMENTO
Dosis
(nombre comercial)
diaria/vía
Historia clínica
Fechas
Final 17/2/2011
Voltaren
100mg/Oral
7/12/2010
Paracetamol 500
1000mg/Oral
Crónico
REACCIÓN
Fechas
Insuficiencia Renal
Motivo
Inicio
prescripción Artrosis rodilla Artrosis rodilla
Desenlace
Inicio
Final
17/2/2011
15/3/2011
(recuperado,muerto,secuelas...) recuperado
OBSERVACIONES ADICIONALES El paciente necesitó hospitalización, ya que la creatinina sérica le subió hasta más de 5 y permaneció en el hospital casi un mes hasta que recuperó la función renal, volviendo la creatinina hasta valores casi normales (1,9 en el último análisis (23-3-2011)
MÉDICO ATS/DUE
QUE NOTIFICA
• FARMACÉUTICO
(esta información será tratada de manera estrictamente confidencial) Nombre(*)
Antonio Aguilar Ros
Dirección(*) Doctor Agudo 5
Población(*) Pozuelo de Alarcón (Madrid) Teléfono(*) 913724734 Fecha (dd/mm/aaaa) 21/3/2011 E-mail(*)
[email protected]
Los campos marcados con (*) son obligatorios. Necesito que me enviéis más tarjetas Deseo recibir información sobre las reacciones notificadas hasta la fecha de éste fármaco
10
TARJETA AMARILLA notificación de RAM
NOTIFICACIÓN DE SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA A UN MEDICAMENTO Notificadnos, por favor, las reacciones adversas a los fármacos introducidos recientemente en el mercado. Notificadnos, también, las reacciones graves o raras a otros fármacos. Se han de considerar como medicamentos las vacunas, los medicamentos publicitarios, los radiofármacos, las plantas medicinales, las fórmulas magistrales, los medicamentos homeopáticos y los gases medicinales. Para las vacunas y otros medicamentos biológicos, indicad la marca, la presentación y el número de lote. No dejéis de notificar por el hecho de desconocer una parte de la información que os pedimos.
NOMBRE DEL PACIENTE (Como mínimo se han de escribir las iniciales del paciente)
Nombre del paciente y Datos demográficos
LVO (Los datos de identificación del paciente permiten saber si se ha repetido alguna reacción; esta información será tratada de manera estrictamente confidencial)
Sexo (M/F) Edad 82 Peso (Kg) 65 Paciente hospitalizado
Datos de la medicación
no sí
Historia clínica
MEDICAMENTO Dosis
Fechas
(nombre comercial) diaria/vía
Inicio
Final
Voltaren
100mg/Oral
7/12/2010
17/2/2011
Paracetamol 500
1000mg/Oral
Crónico
REACCIÓN
Reacción adversa Observac. adcionales
Motivo
Fechas
Insuficiencia Renal
prescripción Artrosis rodilla Artrosis rodilla
Desenlace
Inicio
Final
17/2/2011
15/3/2011
(recuperado,muerto,secuelas...) recuperado
OBSERVACIONES ADICIONALES El paciente necesitó hospitalización, ya que la creatinina sérica le subió hasta más de 5 y permaneció en el hospital casi un mes hasta que recuperó la función renal, volviendo la creatinina hasta valores casi normales (1,9 en el último análisis (23-3-2011)
MÉDICO ATS/DUE QUE NOTIFICA
• FARMACÉUTICO
(esta información será tratada de manera estrictamente confidencial) Nombre(*)
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Antonio Aguilar Ros
Dirección(*) Doctor Agudo 5 Población(*) Pozuelo de Alarcón (Madrid) Teléfono(*) 913724734 Fecha (dd/mm/aaaa) 21/3/2011 E-mail(*)
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Dr. Antonio Aguilar Ros
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Dr. Antonio Aguilar Ros
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Bibliografía •
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Manejo de fármacos durante el embarazo Orueta Sánchez, R. Médico de Familia. Centro de Salud “Sillería” (Toledo) López Gil, M.J. Médico de Familia. Centro de Salud “Sillería” (Toledo) RESUMEN
El embarazo supone una etapa especial desde el punto de vista terapéutico tanto por la frecuencia de la toma de fármacos durante dicho periodo como por las repercusiones que dicha toma puede ocasionar. Durante la gestación se producen una serie de cambios fisiológicos y farmacocinéticas que pueden alterar tanto la eficacia como la seguridad de los mismos. Además, la mayoría de los fármacos habitualmente empleados atraviesan la barrera placentaria pudiendo interferir el desarrollo embrionario. Todo profesional que atienda gestantes debería conocer las modificaciones farmacocinéticas acontecidas en dicho periodo y los fármacos seguros o potencialmente teratogénicos para realizar una correcta utilización de los mismos. PALABRAS CLAVE: Embarazo. Fármacos. ABSTRACT
Pregnancy is a special stage from a therapeutic point of view both by the frequency of taking drugs during that period and by making repercussion that may cause. During pregnancy there is a series of physiological and pharmacokinetic changes that can affect both efficacy and safety. Moreover, most the commonly used drugs cross the placental barrier and may interfere with embryonic development. All professional who attend pregnant women should know the pharmacokinetics changes occurred during this period and the insurance or potentially teratogenic drugs for proper use. KEY WORDS: Pregnancy. Drugs.
Inf Ter Sist Nac Salud 2011; 35: 107-113
Introducción La gestación es una etapa especial y única de la vida por la confluencia de dos seres vivos, madre y feto, que conlleva importantes implicaciones médicas en general y terapéuticas en particular. Cualquier proceso intercurrente, incluso aquellos que en otra etapa son totalmente banales, pueden tener repercusiones importantes tanto para la gestante como para el feto. Además, los fármacos empleados para el control y/o curación de dichos procesos pueden provocar efectos adversos, en muchos casos importantes, sobre el feto. Pese a ello, hay que recordar que el empleo de medicamentos puede ser necesario, incluso en algún caso imprescindible para la correcta evolución de la gestación. El uso de medicamentos durante el embarazo es una circunstancia frecuente. A modo de ejemplo se puede citar que, aproximadamente el 5% de las embarazadas tienen que tomar algún medicamento que tomaban con anterioridad a la gestación por padecer algún tipo de trastorno crónico (patología psiquiátrica, diabetes mellitus, asma bronquial,….) y que diversos estudios ponen en evidencia que más del 80% de las gestantes utilizan algún fármaco a lo largo de su embarazo. Un estudio realizado por la OMS encontró que, el 86% de
las gestantes tomaba algún medicamento durante dicho periodo y que el promedio de fármacos consumidos era de 2,9 por gestante, y otro estudio realizado en España detecto que, el 92,4% de las gestantes tomaba algún medicamento a lo largo del embarazo y que cerca de la mitad habían tomado tres o más medicamentos y que más de la mitad habían tomado algún fármaco durante el primer trimestre de la gestación. Además, para aumentar la dimensión del problema, un porcentaje de dicho consumo se realiza a través de automedicación sin control profesional.
Cambios isiológicos y farmacocinéticos Durante la etapa gestacional en la mujer se producen una serie de cambios fisiológicos adaptativos importantes (aumento del volumen plasmático, disminución de unión a proteínas, aumento del filtrado glomerular,…) que, además de influir en el curso y evolución de los procesos padecidos en dicho período, interfieren y modifican la farmacocinética de los medicamentos empleados, pudiendo influir tanto en su eficacia como en su seguridad.
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Estos cambios fisiológicos pueden modificar la farmacocinética en las distintas fases de la misma, desde la absorción del fármaco hasta la eliminación del mismo. La tabla I recoge los cambios fisiológicos principales acontecidos en esta etapa y su repercusión. Los cambios tienden a producirse de forma gradual a lo largo del embarazo, siendo más intensos en el último trimestre del mismo y desapareciendo pocas semanas después del parto. Tabla I. Modiicaciones isiológicas en el embarazo y consecuencias farmacológicas. ETAPA CAMBIOS EFECTO FARMACOCINÉTICA FISIOLÓGICOS FARMACOCINÉTICO Enlentecimiento del vaciado gástrico. Disminución motilidad gastrointestinal. Aumento del lujo sanguíneo intestinal
Ligero retraso en la absorción. Aumento de la absorción
Distribución
Aumento del agua corporal total. Disminución de la albúmina plasmática. Disminución de la unión a proteínas
Aumento de la forma activa del medicamento. Aumento volumen distribución
Metabolismo
Aumento actividad enzimas microsociales. Disminución actividad sistema oxidasas
Modiicación de los requerimientos necesarios
Aumento del iltrado glomerular
Aumento aclaración renal
Absorción
Eliminación
La barrera placentaria es atravesada por la mayoría de fármacos utilizando un mecanismo de difusión simple, aunque también pueden utilizar o verse influida por otros mecanismos como el arrastre de solventes, el trasporte activo o la pinocitosis. La barrera placentaria es especialmente permeable a sustancias liposolubles, de bajo peso molecular, de escasa ionización a pH fisiológico y con escasa unión a proteínas plasmáticas. El paso del fármaco a través de la placenta también se ve influenciado por las características de la misma y por el flujo sanguíneo placentario. Además, el feto puede ingerir el fármaco o sus metabolitos a través de la deglución de las sustancias existentes en el líquido amniótico.
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Riesgos potenciales y clasiicación del riesgo Según los distintos datos publicados, la incidencia de malformaciones congénitas de importancia acontece en el 2-5% de los embarazos siendo el origen genético el principal factor causal y estando relacionadas con la toma de fármacos algo menos del 5% de las mismas. Aunque este porcentaje de relación causal entre toma de medicamentos y malformación es relativamente bajo, no por ello deja de ser importante ya que se trata de una causa evitable en un alto porcentaje de los casos. Se entiende como fármaco teratógeno aquel que administrado durante el periodo embrionario o fetal es capaz de producir, directa o indirectamente, una alteración morfológica o funcional (alteraciones bioquímicas, metabólicas, hormonales, inmunológicas, del crecimiento y del comportamiento) en el embrión, el feto o, incluso, en el niño después del nacimiento. Para que la alteración se produzca es necesaria la confluencia de varias circunstancias: toma de un fármaco potencialmente teratogénico, administración del mismo a una dosis y durante un tiempo suficientes, existencia de un feto susceptible y que dicha interacción se produzca en un periodo determinado del embarazo. Las posibles consecuencias teratogénicas van a depender del momento de la gestación en que se produzca la toma del medicamento: – 2 semanas iniciales (periodo de implantación): Conocido por periodo “de todo o nada” porque se cree que el embrión no es susceptible al efecto teratogénico del fármaco y, o bien no se produce nada, o se produce la muerte del mismo y el aborto consiguiente. – Periodo de la 2ª a la 10ª semana (periodo de organogénesis): Es la fase de mayor riesgo, ya que el efecto teratogénico en esta fase puede ocasionar anomalías estructurales que se traducen en malformaciones importantes que en muchos casos son incompatibles con el desarrollo fetal dando lugar a abortos o malformaciones fetales incompatibles con la vida una vez producido el nacimiento. – Periodo ulterior a la 10ª semana (periodo de desarrollo): Los fármacos consumidos en esta etapa pueden producir alteraciones en el crecimiento y desarrollo funcional del feto o alteraciones morfológicas que generalmente son de menor gravedad que las ocasionadas en la fase de organogénesis. Por cuestiones éticas y legales evidentes, la mayor parte de la información disponible sobre el riesgo o/y la seguridad del uso de los distintos fármacos durante el embarazo no procede de estudios diseñados con esta finalidad, sino que proceden de estudios epidemiológicos o de estudios realizados con animales de experimentación, por ello, la información disponible es
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limitada, y existen medicamentos comercializados sobre los que no se dispone de información completa para recomendar o contraindicar su uso durante el embarazo. Es por ello, por lo que la valoración de su beneficioriesgo se deberá realizar de forma individualizada por el médico, atendiendo a los beneficios esperados en cada caso concreto. Con el objetivo de orientar al médico en su decisión terapéutica, todas las fichas técnicas de los medicamentos comercializados incluyen un apartado específico con las recomendaciones que las agencias reguladoras de medicamentos (la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS, en España) establecen tras evaluar toda la información disponible. Las agencias reguladoras siguen determinadas directrices para realizar esta evaluación y emitir las correspondientes recomendaciones. Si bien las directrices aplicables en nuestro caso son las europeas,
son también muy conocidas las directrices de la Food and Drug Administration norteamericana (FDA) o de la Australian Drugs Evaluation Committee (ADEC). – Sistema europeo. La red de agencias europeas de medicamentos, coordinadas en la llamada Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicó en 2008 las pautas para la evaluación de medicamentos en la reproducción humana y el riesgo, garantizando un marco científico y legal para la clasificación de los riesgos en el embarazo y lactancia. En estas pautas se describen los procesos de integración de datos clínicos y no clínicos y se esquematiza la forma de recoger en las fichas técnicas autorizadas la información disponible y las recomendaciones sobre cómo usar los medicamentos. En la Tabla II se recogen los ejemplos de enunciados que se incluyen en el apartado 4.6 de la ficha técnica (“Fertilidad, Embarazo y Lactancia”), enumerados de mayor a menor riesgo.
Tabla II. Ejemplos enunciados según recomendaciones de la agencia europea del medicamento. DESCRIPCION Sobre la base de la experiencia humana (especiicar), (principio activo) se sospecha que causa malformaciones congénitas (especiicar) cuando se administra durante el embarazo. (Principio activo) causa efectos dañinos durante el embarazo y/o en el feto / recién nacido (Principio activo) esta contraindicado durante gestación / un periodo (especiicar) de la gestación Las mujeres en edad fértil que tomen (principio activo) deben usar anticonceptivos eicaces durante la toma y hasta (especiicar) semanas después de su suspensión Sobre la base de la experiencia humana (especiicar), (principio activo) causa malformaciones congénitas (especiicar) cuando se administra durante el embarazo. Estudios con animales han demostrado / son insuicientes toxicidad reproductiva (Principio activo) no debe ser usado durante gestación / un periodo (especiicar) de la gestación, salvo que la condición clínica de la mujer lo requiera Las mujeres en edad fértil que tomen (principio activo) deben usar anticonceptivos eicaces durante la toma y hasta (especiicar) semanas después de su suspensión Sobre la base de la experiencia humana (especiicar), (principio activo) causa malformaciones congénitas (especiicar) cuando se administra durante el embarazo. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción (Principio activo) no debe ser usado durante gestación / un periodo (especiicar) de la gestación, salvo que la condición clínica de la mujer lo requiera Las mujeres en edad fértil que tomen (principio activo) deben usar anticonceptivos eicaces durante la toma y hasta (especiicar) semanas después de su suspensión Hay escasa o nula información sobre el uso de (principio activo) en mujeres embarazadas. Estudios con animales han demostrado / son insuicientes toxicidad reproductiva (Principio activo) no esta recomendado durante gestación / un periodo (especiicar) de la gestación ni en mujeres en edad fértil que no utilizan anticonceptivos Hay escasa o nula información sobre el uso de (principio activo) en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción Como medida de precaución es preferible evitar el uso de (principio activo) durante el embarazo / un periodo (especiicar) del embarazo Una cantidad moderada de datos (entre 3001000 embarazadas) no indican malformaciones o toxicidad fetal / neonatal. Estudios en animales han demostrado / son insuicientes sobre toxicidad para la reproducción Como medida de precaución es preferible evitar el uso de (principio activo) durante el embarazo / un periodo (especiicar) del embarazo Una cantidad moderada de datos (entre 3001000 embarazadas) no indican malformaciones o toxicidad fetal / neonatal. Estudios en animales no indican toxicidad para la reproducción El uso de (principio activo) puede ser considerado, si es necesario, durante el embarazo / un periodo (especiicar) del embarazo Una gran cantidad de datos (>1000 mujeres expuestas) no indican malformaciones o toxicidad fetal / neonatal (Principio activo) se puede utilizar, si es necesario, durante el embarazo / un periodo (especiicar) del embarazo La exposición sistemática a (principio activo) no ha evidenciado efectos o son insigniicante (Principio activo) se puede ser utilizar, si es necesario, durante el embarazo / un periodo (especiicar) del embarazo
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– Sistema americano. La Food and Drugs Administration (FDA) utiliza una clasificación desarrollada en 1979 como respuesta a la tragedia producida por el uso de talidomida en embarazadas. Esta clasificación es, quizás por su simplicidad, la más conocida y aplicada a nivel mundial. En la tabla III se recoge esta clasificación de riesgos. Tabla III. Seguridad farmacos en embarazo. Clasiicacion de la Food and Drug Administration (FDA). CATEGORIA
A
B
C
D
X
SEGURIDAD
DESCRIPCION
Estudios controlados no han demostrado riesgo. Riesgo remoto de daño fetal
Estudios en embarazadas no han evidenciado riesgo para el feto durante el primer trimestre de gestación ni existen evidencias durante el resto del embarazo
No hay descritos riesgos en humanos. Se acepta su uso durante el embarazo
Estudios en animales no han evidenciado riesgo pero no existen estudios adecuados en embarazadas, o existen estudios en animales en los que se detectan efectos adversos pero estos no han sido conirmados en embarazadas
No puede Estudios en animales descartarse riesgo han demostrado efectos fetal. adversos pero no existen Su utilización estudios en embarazadas, debe realizarse o no se dispone de valorando estudios ni en embarazadas beneicio/riesgo ni en animales Existen indicios de riesgo fetal. Usarse solo en casos de no existencia de alternativas
Estudios en embarazadas han demostrado el riesgo de efectos adversos, pero existen ocasiones en las que los beneicios pueden superar estos riesgos
Contraindicados en el embarazo
Estudios en embarazadas y en animales han demostrado que los riesgos potenciales superan claramente a los posibles beneicios
Sin embargo, la utilización de estas categorías es poco útil en la práctica clínica para realizar recomendaciones sobre el uso de medicamentos en las pacientes embarazadas puesto que cada letra engloba una gama amplia de posibilidades y es fácil caer en el error de atribuir un riesgo creciente a las letras. Por ejemplo, se asume que un medicamento clasificado dentro de la categoría X tiene más riesgo que los clasificados
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dentro de la categoría A. Sin embargo, la categoría X (al igual que las categorías C y D) refleja una evaluación de la relación beneficio/ riesgo, mientras la categoría A refleja la falta de evidencia de riesgo, lo que no implica que no deba realizarse una valoración del beneficio riesgo por parte del médico. Por otro lado, las categorías no siempre distinguen entre los riesgos basados en los resultados y datos referidos a humanos, de los referidos a animales o entre la frecuencia, severidad y el tipo de toxicidad fetal. Por ello, en el año 2008 la propia FDA propuso modificar las categorías actuales de letras por descripciones más detalladas que incluyan apartados sobre el embarazo y la lactancia, similar a lo vigente en la UE. La nueva propuesta eliminaría las categorías en el etiquetado de todos los medicamentos en EEUU, que ha sido obligatoria desde la década de los años 70. – Sistema australiano. La clasificación propuesta por la agencia australiana, Australian Drugs Evaluation Committe (ADEC) es similar a la americana de la FDA, y fue adoptada en 1989. Incluye 7 categorías (A, B1, B2, B3, C, D, X) que presentan limitaciones similares a las de la FDA a la hora de aplicarlas en la práctica clínica.
Fuentes de información En la práctica clínica diaria, no es fácil conocer la seguridad o el riesgo del empleo de todos los medicamentos. Por este motivo es útil conocer fuentes de información que permitan obtener dicha información de forma rápida y con garantías de veracidad. La fuente de información oficial en este sentido es la página web de la Agencia Española de Medicamentos, que da acceso a la ficha técnica de los medicamentos autorizados y la mantiene permanentemente actualizada. http://www.aemps.gob.es Otras fuentes útiles de información son: – Guía Terapéutica en Atención Primaria: guía editada por semFYC que recoge los fármacos recomendados en las patologías más frecuentes en Atención Primaria, y la información más relevante de cada uno de los principios activos recomendados que incluye la seguridad de los mismos según la clasificación de la FDA (disponible en formato papel y en http://www. guiaterapeutica.net) – Guía de Prescripción Terapéutica: adaptación española de la 51ª edición de la British National Formulary (BNF), que aporta información en el apartado especifico de cada fármaco, y que recoge en su anexo 4 los principios activos con potenciales efectos adversos durante el embarazo (disponible
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en formato papel y en http://www.imedicinas.com/ GPTage/) – Base de datos Fisterrae: apartado de la web Fisterra que recoge la categoría de riesgo de los fármacos según la clasificación de la FDA, existiendo la posibilidad de búsqueda por principio activo y una tabla que recoge por grupos terapéuticos los fármacos seguros y los evitables (disponible en http://www.fisterra.com/ fisterrae/) – Drug in Pregnancy and Breast Feeding: pagina web elaborada por el San Gabriel Valley Perinatal Medical Group que, entre otros aspectos, permite acceder a diversa información sobre el empleo de medicamentos en el embarazo y la lactancia y el acceso a bibliografía que aborda dichos temas (disponible en: http://www.perinatology.com/ exposures/druglist.htm) – Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español (SITTE): servicio de consulta telefónica de apoyo a los profesionales atendido por profesionales del grupo ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas) de la Universidad Complutense de Madrid que, entre otros aspectos, facilita información sobre el empleo de fármacos durante la gestación (disponible en el teléfono 918222435). También permite la información telefónica directa a la embarazada: Servicio de Información Telefónica para la embarazada (teléfono 918222436).
Normas generales Toda decisión de inicio de un tratamiento farmacológico durante la gestación, al igual que fuera de la misma, debe realizarse teniendo en cuenta una valoración individualizada del caso que pondere los beneficios esperables, los riesgos potenciales de dicho tratamiento, las posibles alternativas terapéuticas (farmacológicas o no) y las consecuencias de no prescribir dicho tratamiento en el caso especifico valorado. No obstante, existen una serie de normas generales sobre la utilización de fármacos durante el embarazo (tabla III) que siempre resulta de interés recordar.
Trastornos y situaciones frecuentes durante el embarazo A continuación, y de forma telegráfica, se describen las opciones terapéuticas más aconsejadas de forma general en situaciones que con frecuencia acontecen durante la gestación. En la tabla IV se proporciona un resumen de la información disponible en la ficha técnica de cada uno de los medicamentos recomendados.
Tabla IV. Recomendaciones generales para el uso de medicamentos durante el embarazo Reevaluar los fármacos consumidos con anterioridad en caso de conirmación de embarazo. Considerar a toda mujer en edad fértil como embarazada potencial en el momento de prescribir un fármaco. Prescribir únicamente los fármacos absolutamente necesarios. Restringir de forma rigurosa la prescripción de fármacos durante el primer trimestre de gestación. Utilizar fármacos sobre los que existe experiencia constatada sobre su seguridad. En caso de no ser posible, utilizar la alternativa farmacológica de menos riesgo potencial. Evitar la utilización de nuevos fármacos sobre los que exista menor experiencia sobre su seguridad. Utilizar la menor dosis eicaz y durante la menor duración posible. Evitar, siempre que sea posible, la polimedicación. Informar sobre los peligros de la automedicación en estas etapas. Vigilar la aparición de posibles complicaciones cuando se paute un fármaco.
ｳ Nauseas y/o vómitos. Hiperemesis gravídica: La presencia de náuseas y/o vómitos, en ausencia de patología añadida que lo justifique, es una situación frecuente durante la gestación, y en especial durante los meses iniciales de la misma, y que se asocia con los niveles de gonadotropina coriónica. Inicialmente se aconseja realizar tratamiento no farmacológico (ajuste dietético, reposo postprandial,…), pero cuando con estas medidas no se consigue el control de los síntomas es necesario recurrir al tratamiento farmacológico. Por la amplia experiencia en su utilización, la asociación doxilamina más piridoxina es ampliamente empleada; la información disponible a partir de varios estudios epidemiológicos indica que no produce efectos adversos sobre el embarazo ni sobre el embrión/feto ni en el recién nacido. Otras alternativas farmacológicas empleables son metoclopramida, dimenhidrinato y meclozina. ｳ Pirosis y/o dispepsia: El aumento de la presión intraabdominal y el menor tono del esfínter esofágico son causa frecuente de reflujo gastroesfágico durante los últimos meses de la gestación. El tratamiento inicial debe ser, en general con medidas higiénico-dietéticas (realizar comidas ligeras y frecuentes, no comer en las horas previas al acostarse, elevar unos centímetros el cabecero de la cama, evitar las comidas grasas, las bebidas gaseosas y productos como el café, el té o el alcohol,…). Cuando estas medidas no consiguen el alivio deseado de los síntomas hay que recurrir a los fármacos. Los antiácidos (sucralfato, almagato, hidroxidos de magnesio y aluminio) suelen ser la primera alternativa, aunque no se aconseja su empleo de forma prolongada ni en los meses iniciales.
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Los antihistamínicos H2 también pueden emplearse y suelen ser de elección frente a los inhibidores de la bomba de protones. ｳ Estreñimiento: Situación frecuente en los últimos meses de la gestación y motivada principalmente por el retraso del vaciado gástrico y la reducción de la motilidad gastrointestinal, pudiendo influir otros factores como la frecuente toma de suplementos de hierro. Su abordaje inicial incluye medidas higiénicodietéticas: ingesta abundante de líquidos, dieta rica en residuos, ejercicio físico regular,….y siempre que sea posible evitando la toma de fármacos que puedan ocasionar estreñimiento. Cuando las medidas no farmacológicas no sean suficientes, se deben emplear de forma preferente laxantes formadores de bolo, como el plantago ovata o la metilcelulosa. No es aconsejable el empleo de aceite de ricino, enemas salinos, enemas parafínicos con detergentes, o medicamentos estimulantes de la motilidad intestinal. ｳ Fiebre y/o dolor: Síntomas que acompañan a múltiples enfermedades infecciosas, inflamatorias, traumáticas,…. por lo que su presencia en algún momento del curso de un embarazo es habitual. Además, cuadros como la lumbalgia, ven aumentada su frecuencia durante la gestación. El fármaco de elección general como analgésico y antipirético es el paracetamol, aunque no se aconseja su empleo en tratamientos prologados con dosis elevadas, por la posibilidad de alteración de la función renal fetal. El uso de ácido acetilsalicílico no se aconseja, y dado que la información existente respecto al uso de antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco) y metamizol es limitada, debe valorarse de forma individualizada su empleo en el embarazo. Los fármacos opiáceos pueden utilizarse durante los dos primeros trimestres del embarazo (pero se desaconseja su uso durante el último trimestre por el riesgo de provocar depresión respiratoria en el recién nacido). Ante un caso de migraña, debe recordarse que el empleo de ergotamínicos esta contraindicado por su potencial teratógeno. Los datos disponibles sobre el uso de los triptanes (sobre todo sumatriptán) son limitados, pero parecen indicar que no aumentan la aparición de malformaciones congénitas. ｳ Patología infecciosa: La patología infecciosa, al igual que fuera de la gestación, representa uno de los motivos más frecuente de consulta de la embarazada, lo que origina que los antibióticos sea uno de los grupos terapéuticos más empleados durante este periodo. Las infecciones del tracto respiratorio son las más frecuentes, pero un alto porcentaje de las mismas son de origen viral, precisando únicamente de un tratamiento sintomático para su control.
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La infección del tracto urinario supone la principal indicación de tratamiento antimicrobiano durante la gestación. Teniendo en cuenta los gérmenes más frecuentemente implicados, las resistencias existentes en nuestro entorno, y la seguridad de los diferentes antibióticos durante el embarazo, se recomienda la amoxicilina más acido clavulánico como tratamiento empírico de elección durante un periodo no inferior a 7 días. Así mismo, durante la gestación, la bacteriuria asintomática debe ser tratada, ya que existe un alto riesgo de evolución a pielonefritis. Por subgrupos terapéuticos, se tiene amplia experiencia de uso de penicilinas (tanto amoxicilina, como amoxicilina más acido clavulánico, ampicilina, bencilpenicilina, cloxacilina,…) y cefalosporinas (cefuroxima, cefalexina, cefadroxilo,…). Dentro del grupo de los macrólidos no se aconseja el uso de eritromicina en forma de estolato, por existir un mayor riesgo de hepatotoxicidad. No se aconseja la utilización de aminoglucósidos, por riesgo de daño renal y ótico; tetraciclinas por el riesgo de retraso del crecimiento óseo y alteraciones dentales; ni de fluorquinolonas por riesgo de artropatías y malformaciones cartilaginosas. ｳ Trastornos del estado de ánimo: Los trastornos del estado de ánimo son motivo frecuente de consulta además, el embarazo supone una etapa de cambios que puede ocasionar un estrés emocional que puede ocasionar situaciones de ansiedad y/o depresión. El empleo de benzodiacepinas debe realizarse tras una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo, ya que su empleo se asocia con malformaciones cardiovasculares y urogenitales. En caso de necesidad de empleo de algún fármaco de este grupo terapéutico, se aconseja la utilización de diazepam, ya que es la benzodiacepina con la que se tiene mayor experiencia en su uso. Para el tratamiento de los cuadros depresivos puede valorarse el empleo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (paroxetina, fluoxetina, sertralina, citalopram, venlafaxina,…) aunque deberá realizarse un análisis individualizado del beneficioriesgo en cada caso, ya que se han asociado a un aumento de malformaciones congénitas cardiovasculares (uso durante el primer trimestre) y con la aparición del síndrome de retirada en los recién nacidos (uso en las semanas previas al parto). No se aconseja en empleo de antidepresivos tricíclicos ni de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). ｳ Hipertensión arterial: Las cifras elevadas de presión arterial durante el embarazo pueden deberse a situaciones diversas: hipertensión preexistente, hipertensión gestacional (inducida por el embarazo) o a preclampsia (hipertensión más proteinuria y edemas) o eclampsia (a los síntomas de preclampsia se asocia la presencia de convulsiones).
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Su presencia, en sus distintas formas, conlleva aumento de la morbimortalidad tanto materna como fetal, por lo que requiere de un abordaje estricto, pero teniendo en cuenta que, descensos bruscos e intensos puede ocasionar problemas en el feto, por los cambios hemodinámicas producidos. El fármaco de elección es la metildopa, pudiéndose utilizar como alternativa la hidralazina. El uso de calcioantagonistas, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), está contraindicado en el embarazo (2º y 3er trimestre). Asimismo, deberán considerarse tratamientos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad en el embarazo establecido, para aquellas embarazadas que previamente estuviesen tratadas con ellos. Tampoco se aconseja el empleo de diuréticos, por el riesgo de alteraciones hidrolectrolíticas, especialmente en la hipertensión inducida por la gestación. ｳ Diabetes Mellitus: La presencia de diabetes mellitus durante el embarazo, ya sea por una diabetes preexistente al mismo o por el desarrollo de una diabetes gestacional, se asocia a un aumento del riesgo de aborto, parto prematuro, macrosomia y de muerte fetal. En la diabetes gestacional el tratamiento farmacológico debe instaurase cuando las medidas no farmacológicas son insuficientes, siendo la insulina la opción terapéutica de elección. No se recomienda el empleo de sulfunilureas (contraindicado en ficha técnica), metformina, glitazonas o meglitinidas, ya que la información disponible sobre su uso en el embarazo es limitada y su perfil de seguridad no está claramente establecido. ｳ Asma bronquial y patología alérgica: Los procesos de tipo alérgico (polinosis, urticaria, asma,…) son cada vez más habituales en nuestro entorno por lo que es frecuente que alguna mujer embarazada padezca alguno de los mismos. Los datos disponibles sobre antihistamínicos indican que no tienen efecto teratógeno en animales. Su uso en embarazadas deberá hacerse tras una valoración del beneficio-riesgo, evitándolos durante el primer trimestre. El abordaje terapéutico del asma es similar al realizado fuera del embarazo, siendo aconsejable dar preferencia, siempre que sea posible, a la administración por vía inhalada. ｳ Vacunas: Pese a que no existe evidencia de alteraciones teratogénicas por el empleo durante la gestación de vacunas inactivadas en general, se desaconseja la vacunación durante el primer trimestre del embarazo. El empleo de vacunas formadas por gérmenes atenuados está contraindicado durante toda la gestación (aconsejándose además evitar el embarazo los
tres meses siguientes a la administración de las mismas). La vacuna antigripal, en su forma inactivada, y la vacuna combinada antitetánica y antidiftérica (vacuna Td) son las únicas vacunas con indicación especifica en la mujer embarazada, aconsejándose la administración de vacuna antigripal cuando el período epidemiológico coincida con los dos últimos trimestres de gestación, o el periodo puerperal y la vacuna Td en las mismas condicionas que fuera del embarazo. En cuanto al uso de las inmunoglobulinas en el embarazo, aunque no existen estudios controlados, la amplia experiencia con el uso de la inmunoglobulina anti-D indica que no aumentan el riesgo de complicaciones durante el mismo, ni de efectos adversos en el feto o recién nacido.
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ACTUALIDAD CLINICAL OVERVIEW
Farmacocinética de medicamentos de uso pediátrico, visión actual IVÁN SAAVEDRA S.1, LUIS QUIÑONES S.2, MÓNICA SAAVEDRA B., JAIME SASSO A.1, JORGE LEÓN T.1, ANGELA ROCO A.2 1. Químico-Farmacéutico. 2. Bioquímico(a). Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad, Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT), Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina Universidad de Chile.
ABSTRACT
Pediatric drugs pharmacokinetics Pharmacokinetics corresponds to the branch of pharmacology that studies the absorption, distribution, biotransformation and excretion of drugs in the body, in order to proportionate a reference line for interpretation of drug concentration in biological fluids, fundamental for clinical therapy. While adult pharmacology has increase greatly, advances in pediatric pharmacology have been poor. Therefore, drug prescription in children is essentially empirical on the basis of an inmature organism. An effective, secure and rational pediatric pharmacology requires exhaustive knowledgement of the developmental changes in relation to absorption, distribution, metabolism and excretion affecting pharmacokinetics parameters; therefore, the effective dose. This review describes fundamental differences between adult and pediatric pharmacokinetics. These differences must be considered when therapeutic strategies develop for newborns and children. (Key words: Pharmacokinetics, bioavailability, pediatric drugs). Rev Chil Pediatr 2008; 79 (3): 249-258
RESUMEN La farmacocinética, rama de la farmacología que estudia el paso de las drogas a través del organismo en función del tiempo y la dosis tiene por finalidad el proporcionar un marco de referencia para interpretar la concentración de los fármacos en los líquidos biológicos por el bien del paciente, lo que es fundamental para una correcta terapéutica clínica. Mientras los avances en farmacología clínica del adulto en las últimas décadas tuvieron un gran adelanto, no ha ocurrido lo mismo en farmacología pediátrica donde la mayoría de las veces la prescripción de medicamentos se realiza sobre una base empírica en un organismo
Trabajo recibido el 14 de agosto de 2007, devuelto para corregir el 02 de octubre de 2007, segunda versión el 04 de febrero de 2008, aceptado para publicación el 07 de mayo de 2008. Correspondencia a: Iván Saavedra S. E-mail:
[email protected]
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inmaduro. Una terapéutica farmacológica efectiva, segura y racional en neonatos, lactantes y niños requiere el exhaustivo conocimiento de las diferencias en la absorción, distribución, metabolismo y excreción, las que aparecen durante el crecimiento y desarrollo, debido a que virtualmente, todos los parámetros farmacocinéticos se modifican con la edad. Esta revisión describe las diferencias fundamentales en la farmacocinética de los medicamentos en el niño cuando se compara con el adulto. Estas diferencias y los cambios en estos procesos deben ser cuidadosamente considerados cuando se desarrollan estrategias terapéuticas en recién nacidos y niños pequeños. (Palabras clave: Farmacocinética, biodisponibilidad, drogas pediátricas). Rev Chil Pediatr 2008; 79 (3): 249-258
Introducción Durante las últimas décadas la farmacología clínica del adulto expone un gran desarrollo y avance para la mayoría de sus especialidades médicas, suceso que no se ha replicado en la farmacología pediátrica en donde muchas veces la prescripción para este grupo se realiza sobre la base empírica de un organismo inmaduro. Cuando un fármaco penetra en el organismo ocurren secuencialmente las etapas de absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción (proceso ADME), proceso que depende de una serie de variables físicoquímicas y fisiológicas (tabla 1). Al respecto, desde el nacimiento hasta la edad adulta se producen una serie de modificaciones anatómicas, fisiológicas y bioquímicas, que afectan estos procesos farmacocinéticos, así como también algunos aspectos farmacodinámicos que afectan la acción de las drogas, la biosíntesis enzimática, la producción y distribución de receptores (figura 1). Estas modificaciones son máximas en la época perinatal con grandes cambios y necesidades adaptativas que condicionan las respuestas farmacocinéticas y de los receptores1. El conocimiento acabado de estos cambios permite un mayor éxito en la terapia farmacológica. Se reconoce que muchas drogas pueden variar sus efectos en lactantes y niños con respecto a los adultos, aún cuando se ha hecho cuidadosos cálculos de dosis, proporcionales al peso corporal o estimando áreas de superficie corporal2. La tabla 2 describe las variaciones que sufren algunos parámetros farmacocinéticos
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desde el nacimiento al estado adulto, para diversos fármacos. Una terapéutica farmacológica efectiva, segura y racional en neonatos, lactantes y niños requiere el conocimiento de las diferencias en el mecanismo de acción, absorción, metabolismo y excreción que aparecen durante el crecimiento y desarrollo, debido a que virtualmente, todos los parámetros farmacocinéticos se modifican con la edad4. A continuación desarrollaremos in extenso el conocimiento actual acerca de las características farmacocinéticas de niños y sus diferencias con la respuesta del adulto. Proceso farmacocinético Absorción: La absorción de un fármaco y su biodisponibilidad en el organismo depende en gran medida de la vía de administración. En pediatría la vía de administración más utilizada es la oral, por lo que es necesario tener en cuenta los siguientes aspectos: a) pH intraluminal. Después de las primeras 24 horas de vida se produce un estado de moderada aclorhidria (pH de 6-7) (figura 1c), probablemente debido a ingestión de líquido amniótico y a la inmadurez del sistema de secreción ácida. El pH intraluminal alcanza los valores del adulto cerca de los 30 meses de edad5. b) Difusión pasiva. Depende de la liposolubilidad y el grado de ionización de los medicamentos6. c) Vaciamiento gástrico. Es prolongado y errático, no alcanzando los valores que se dan
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FARMACOCINÉTICA Tabla 1. Factores que pueden afectar la farmacocinética de drogas Absorción
Distribución y Almacenamiento
Biotransformación
Excreción
Factores FísicoQuímicos
• Peso molecular • pKa y grado de ionización • Coeficiente de partición lípido-agua (liposolubilidad) • pH y permeabilidad de la membrana en el sitio de absorción • Tamaño de las partículas
• Liposolubilidad • Unión a proteínas plasmáticas • Afinidad por tejidos y receptores
• Liposolubilidad • Peso molecular • Isomería
• Hidrofilicidad • Tipo de metabolismo
Factores Fisiológicos
Gastrointestinal: • pH gástrico • Tiempo de vaciamiento gástrico • Tránsito intestinal • Tipo de alimentación • Superficie de absorción • Microflora GI Intramuscular: • Flujo sanguíneo local • Masa muscular y contracciones musculares Percutánea: • Estructura de la capa córnea • Hidratación cutánea
• Flujo sanguíneo de órganos y tejidos • Volumen y composición de compartimientos hídricos • Unión a proteínas plasmáticas • Afinidad tisular
• Concentración de enzimas metabolizadoras de drogas, particularmente hepáticas • Alteraciones en el flujo sanguíneo hepático *Ambos aspectos modifican el efecto de primer paso hepático
• • • • •
Flujo sanguíneo renal Filtración glomerular Secreción tubular Reabsorción tubular pH urinario
Tabla 2. Algunos parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos observados en niños en comparación con adultos Fármaco
Ampicilina Cefalotina Cefotaxima Nafcilina Cloxacilina Cloramfenicol Gentamicina Amikacina Tobramicina Aspirina Paracetamol Amoxicilina Cafeína Teofilina Carbamazepina Fenitoína Fenobarbital Ácido valproico Diazepam Digoxina Furosemida Warfarina Indometacina Propranolol
Conc. Terapéutica (mg/l)
Vd (l/kg)
T1/2 (h) (Recién Nacido (Recién Nacido/Niño/Adulto)
Unión a proteínas (%) (Recién Nacido/Niño/Adulto)
1,5 0,2-10 16-64 0,06-2 0,4-6 15-25 4-8 10-30 4-10 20-100/150-300* 10 1,5 7-20 10-20 4-12 10-20 10-40 50-100 0,1-0,25 1-2,5 (μg/L) 1-3 1,1-1,7 50-100
0,28 (RN 0,82) 0,21-0,26 0,23 (RN 0,33) 0,1 0,5-1 0,25 (RN 0,4-0,6) 0,27 (RN ↑) 0,26 (RN ↑) 0,15 1-2 (niños 0,7-1) 0,26-0,31 0,54 (niños 0,85) 0,45 (RN ↑) 1,4 0,64 0,64 (RN ↑) 0,22 1,1 7 (RN 7,5-10) 0,11 (RN 0,83) 0,14 0,34-1,57 6
2-4/1-1,8/1-2 1,5-2/ - /0,5-1 RN ↑/3,4-4,6/0,8-1,4 1,2-5,5/0,75-1,9/0,5-1,5 RN ↑/ - /0,5-1 28 /5,94 /1,6-3,3 1,5-8,9/ - /1,5-4 3-8/3-8/2 3,5-11,3/ - /1,6-3 - /0,25-0,35/0,25-0,3** 2,2-5,0/1,0-3,5/2-4 3,7/1-2/0,7-1,4 37-231/ 5 /4-5 12-64/1,9-8,5/6-12 12-64/1,9/12-17 15-105/2-7/22 100-500/20-130/36-118 14-88/10/6-17 40-400 /20-30/20-54 20-70/12-42/20-50 8-27/0,5-3,0/1-3 - / - /20-60 15-30/4,0-10/4,5 RN ↑ / 3,9-6,4 /3-4
12-15/15-30/17-20 72/90/65-80 30-50/ - /33-39 69/ 89/70-90 89/93/95 46/66/50-80 0-30/0-30/0-30 0-10/0-10/4-11 0-10/0-10/0-30 74/83/90 37/48/10-30 - / - /15-25 25/ - /36 32-48/50-60/40 - / - /76 71-86/89/88-93 28-43/48/20-60 85/85/90 84-98/96/94-99 14-26/23-40/22-30 95/95/91-99 - / - /99 95/95/99 57/85/93
* Concentración terapéutica analgésico/anti-inflamatorio ** La vida media para el ácido acetilsalicílico es de 15-20 minutos, el ácido salicílico posee un T1/2 de 6 horas
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en el adulto hasta los 6 a 8 meses de edad. Durante los 2 a 4 primeros días de vida hay ausencia de peristaltismo gástrico y el estómago se vacía por una combinación de factores como el incremento del tono de la musculatura gástrica, la contracción del antro y la presión hidrostática7,8, el vaciado depende del tipo de alimentación (sólida o líquida). d) Velocidad de absorción. Es más rápida si el fármaco está en forma líquida, siendo este tipo de formulaciones la preferida en la edad pediátrica. e) Madurez de la mucosa intestinal, de la función biliar, de la actividad de las enzimas pancreáticas y β-glucorinidasa (figura 1c). La función biliar es inmadura en el niño y más aún en el recién nacido, asociada a una escasa secreción biliar y por consiguiente a una alteración de la absorción de drogas liposolubles.
Hasta los 4-6 meses de vida existe una deficiencia de la α-amilasa intestinal, esto provoca una absorción irregular e incompleta en aquellos fármacos que se administran como prodrogas y que necesitan de esta enzima para hidrolizarse a su forma activa (ejemplo: cloramfenicol8). f) Colonización del intestino por la flora microbiana. La flora bacteriana es capaz de metabolizar algunas drogas e influir en su biodisponibilidad, así como también en las sales biliares. Durante la vida fetal el tracto gastrointestinal es estéril. Luego del nacimiento se produce la colonización y se detectan bacterias a las 4 a 8 horas de vida. En el aparato digestivo de un recién nacido (a) de término, alimentado a pecho, predominan las especies bacilares (lactobacillus bifidus), si es a biberón es colonizado por bacterias anaeróbicas y el lactoba-
Figura 1. Cambios fisiológico-metabólicos durante el desarrollo asociados a la farmacocinética de medicamentos. Adaptado de Kearns et al., 2003.
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cillus acidophilus. Por ejemplo, es conocido que los lactantes tienen bacterias en el intestino para biotransformar la digoxina, sin embargo, la capacidad para inactivar este fármaco se desarrolla gradualmente y recién en la adolescencia se alcanzan los niveles metabólicos del adulto, lo que hace difícil establecer la dosis de este medicamento en niños9. De estos factores, los más relevantes son, el proceso de difusión pasiva que es dependiente del pH y el tiempo de vaciamiento gástrico. El peristaltismo intestinal es también irregular e impredecible y depende, en parte, del tipo de alimentación que recibe el niño. En escolares el vaciamiento gástrico y el peristaltismo son más rápidos y también hay un flujo esplácnico relativamente mayor que en el adulto lo que puede favorecer una absorción también más rápida del fármaco, con la producción de concentraciones máximas más elevadas en plasma, lo que puede dar lugar a la aparición de efectos secundarios7,8. En relación con la administración por vía rectal conviene tener en cuenta que la biodisponibilidad a que puede dar lugar es errática y no siempre se puede estar seguro de la cantidad de fármaco que va a alcanzar en el torrente sanguíneo. Por otra parte, la presencia de diarreas, dificultan la utilización de esta vía de administración. De todas formas la absorción por vía rectal en el lactante es muy buena, los datos disponibles muestran que utilizando una formulación adecuada, esta vía puede ser tan eficaz como la vía oral. Numerosos estudios indican que en terapéutica de urgencia, en estado epiléptico o en convulsiones febriles, la vía rectal permite una administración rápida y efectiva de fármacos anticonvulsivantes10. En el recién nacido la absorción de los fármacos que se administran por vía intramuscular es variable y, en general pobre, debido a un flujo sanguíneo relativamente bajo y a la poca masa muscular7. El dolor asociado con las inyecciones im, el riesgo de las complicaciones y la farmacocinética impredecible deja obsoleta esta vía y sólo es utilizable en casos de emergencia5 (penicilina benzatina casi no se usa en niños). Los vapores de líquidos volátiles y gases anestésicos pueden administrarse por vía inha-
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latoria. El acceso a la circulación es rápido debido a la gran superficie de absorción que ofrecen los alvéolos y la gran vascularización del sistema. En general, las drogas que se administran por vía inhalatoria cumplen un efecto local, para el tratamiento de patologías respiratorias como asma bronquial, rinitis alérgica (ej. broncodilatadores, corticoides tópicos)9, pero debe conocerse claramente el grado de absorción de cada una de ellas para reconocer posibles efectos adversos o complicaciones generadas por su efecto sistémico. La interacción de los alimentos sobre la biodisponibilidad del fármaco es un aspecto difícil de evaluar, sobre todo en recién nacidos y lactantes, que necesitan alimentarse frecuentemente. La biodisponibilidad de fenitoína muestra un decrecimiento debido a la interacción con alimentos11. Así también la cantidad de hierro. Transporte, distribución y almacenamiento: Luego de que el fármaco se absorbe e ingresa a la sangre, una parte se une a proteínas y el resto circula de forma libre, esta última fracción llega al sitio de acción donde producirá el efecto farmacológico. Las drogas que son ácidos débiles en general se unen a la albúmina, ácidos grasos y a la bilirrubina. Mientras que las drogas básicas se unen a la α-1-glucoproteína ácida y en menor proporción a las lipoproteínas. La unión a proteínas se encuentra reducida en neonatos por dos razones: i) la concentración total de proteínas es menor, por ej. La concentración de α-1-glucoproteína esta en un orden de 2-3 veces menor. Las proteínas plasmáticas recién alcanzan los valores adultos entre los 10 ó 12 meses de edad7 y ii) las proteínas tienen una capacidad menor de unión en neonatos. La interacción a nivel de transporte es otra situación que se suma a una farmacocinética, ya que si se administran dos o más drogas que compiten por el sitio de unión de cierta enzima, se puede presentar un incremento de la fracción libre de aquella droga que posea una constante de afinidad menor y en consecuencia llegar a niveles tóxicos. El volumen de distribución aparente de un fármaco (vd) aunque no es un volumen fisioló-
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gico verdadero es un parámetro farmacocinético importante que permite saber la cantidad total de fármaco que hay en el organismo en relación con su concentración sanguínea. La cantidad de agua corporal total y agua extracelular es mayor en el recién nacido, sobre todo en el pretérmino. Luego comienza a disminuir progresivamente y así vemos que el contenido de agua extracelular es del 65% en el recién nacido pretérmino, 45% en el recién nacido a término, 33% a los 3 meses, 28% al año de vida y 20% en el adulto (figura 1 b). Esto determina un mayor vd para antibióticos del tipo aminoglicósido en niños (comparados con adultos)4. A medida que disminuye el agua corporal aumenta el porcentaje de grasa corporal que en el recién nacido es del 12-15% del peso. El contenido de grasa aumenta entre los 5 y los 10 años, para luego disminuir al llegar a los 17 años. En niñas aumenta al llegar a la pubertad (13 años) y posee aproximadamente el doble de grasa corporal en comparación con los niños. Drogas que son lipofílicas como el diazepam tienen un mayor vd en niños con alta grasa corporal12. El conocer la estimación aproximada del volumen de distribución, permite valorar cuales van a ser los compartimentos a los que va a llegar el fármaco y orienta acerca de la eficacia que se puede conseguir con la dosis utilizada. Metabolismo (biotransformación): Los fármacos para ser eliminados del organismo deben ser transformados en compuestos más polares e hidrosolubles (metabolitos), lo que facilita su eliminación por los riñones, bilis o pulmones. La mayoría de los fármacos se metabolizan en el hígado, aunque pueden hacerlo en otros órganos tales como pulmones, riñones, suprarrenales y piel. Por ello es importante conocer el grado de maduración de la función hepática y entender el metabolismo hepático de un fármaco. La actividad metabólica está en general reducida en el recién nacido. Concretamente las reacciones de biotransformación fase I están reducidas en el recién nacido de término y todavía más en el prematuro, no alcanzando los valores del adulto hasta los 2 a 3 años de edad.
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Las reacciones de hidroxilación están muy reducidas durante los primeros meses de edad mientras que las de des-alquilación muestran un menor grado de reducción en relación a lo que sucede en el adulto. Las reacciones en fase II (conjugaciones) también están reducidas en el niño. En general, la conjugación con ácido glucurónico no alcanza los valores del adulto hasta aproximadamente los 24 a 30 meses de edad (figura 1a), por ello las drogas que necesitan este proceso tienden a acumularse en el organismo. El cloranfenicol administrado a las dosis habituales puede producir el síndrome gris, potencialmente mortal, como consecuencia de su deficiente metabolización. De las reacciones de conjugación la sulfatación es la única actividad enzimática totalmente madura al nacimiento. La concentración de ligandina o péptido y puede influir en la metabolización de fármacos en el hígado fetal. Esta proteína básica es la responsable de la captación de sustratos por las células metabolizadoras, la ligandina se une a la bilirrubina y otros compuestos (incluidos los fármacos)13. En general, la actividad enzimática de estos sistemas se va incrementando gradualmente hacia el primer año de vida, en forma conjunta con las proteínas plasmáticas. Excreción: Las drogas son eliminadas del organismo en forma inalterada (moléculas de la fracción libre) o en la mayoría de los casos, como metabolitos activos o inactivos. El riñón, principal órgano excretor de fármacos inicia su maduración durante el embarazo y termina durante la primera infancia (figura 1d). Las drogas se excretan por filtración glomerular y por secreción tubular activa, siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermediario. Así, las drogas que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de reabsorción tubular pasiva. Dado que los mecanismos excretores renales no están desarrollados por completo al nacer, ello condiciona la farmacocinética de numerosas drogas9. Por otro lado, la filtración glomerular de un fármaco depende de la unión a proteínas plasmáticas (sólo la fracción libre puede filtrar), del flujo sanguíneo renal y de la superficie de filtración y dado que estos factores se modifican con la
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maduración, existen importantes diferencias interindividuales. Al respecto, el recién nacido de menos de 34 semanas posee menos nefrones que el recién nacido a término, la velocidad de filtración y el flujo sanguíneo renal recién alcanzan los valores del adulto a los 2 años de vida. Las drogas que se eliminan fundamentalmente por vía renal (furosemida, aminoglucósidos, vancomicina), presentan vida media muy prolongada en el recién nacido. Se ha observado un clearence menor en la primera semana de vida, que va corrigiéndose a medida que se desarrolla la función renal, de allí la importancia de la monitorización de las concentraciones plasmáticas de aminoglucósidos sobre todo en recién nacido de pretérmino y de bajo peso, y en los gravemente enfermos, lo mismo que en niños que presentan insuficiencia renal9. Algunos ejemplos de medicamentos de uso pediátrico A continuación describiremos el estado del arte, en relación a estudios de farmacocinética, de algunos medicamentos de uso en pediatría. Cisaprida: Este fármaco llegó a ser ampliamente utilizado como agente proquinético para el reflujo gastroesofágico en niños antes que se conociera de sus efectos en la arritmia cardíaca, es por ello que después de 80 casos fatales reportados, la FDA se encuentra estudiando su prohibición, por lo que se considera un medicamento en retirada, de hecho la industria farmacéutica Janssen ha suspendido la promoción de cisaprida (Prepulsid) en los EEUU a partir de julio del 2000 y continuará produciendo la droga para los pacientes que reúnan los criterios de ser elegibles para un limitado protocolo de investigación sobre sus efectos. Estudios farmacocinéticos posteriores han señalado que los niveles plasmáticos de cisaprida son dependientes del estado de desarrollo debido a la variación en la actividad de la enzima CYP3A4, responsable del metabolismo del fármaco. Para confirmar estos hallazgos Kearns et al (2003)14, reportaron un estudio con cisaprida en 35 niños de 28 a 54 semanas. Los resultados mostraron
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una velocidad de eliminación menor en los pacientes más jóvenes. Los autores concluyeron que la farmacocinética de cisaprida debería ajustarse tomando en cuenta esta respuesta desarrollo-dependiente de modo de reducir la toxicidad durante la infancia. En Chile, producto de las publicaciones de la WHO, FDA y otras agencias reguladoras, se modificaron resoluciones previas que recomendaban contraindicar el uso en los pacientes de mayor riesgo y actualmente el ISP ha normado que no debe administrarse a pacientes cuya situación basal predisponga a arritmias cardíacas o en conjunto a medicamentos que prolonguen el intervalo QT o que sean inhibidores del CYP3A4 (antibióticos macrólidos, antihistamínicos, antidepresivos, antiarrítmicos, antimicóticos, inhibidores de proteasa del VIH, antipsicóticos, antinauseosos) y en resolución expresa agrega: los rótulos de los productos que contengan cisaprida cualquiera sea su forma farmacéutica y potencia deberán señalar en forma destacada la leyenda: este producto es sólo para adultos no usar en niños15. Ketoprofeno: Un anti-inflamatorio no esteroidal útil contra el dolor. Un estudio realizado en Finlandia evaluó la farmacocinética intravenosa y rectal de ketoprofeno en 28 niños entre 7 y 93 meses de edad. La dosis intravenosa produjo picos de concentración plasmática de 10,5 a 22,2 mg/l, mientras la dosis rectal produjo concentraciones más bajas (3,8 a 7,4 mg/l). La biodisponibilidad de la formulación rectal fue de 73%, el volumen de distribución fue de 0,04 a 0,1 l/kg y de 0,08 a 0,16 l/kg, para la dosis intravenosa y rectal, respectivamente. La vida media del fármaco fue similar en ambos tratamientos (0,7 a 3 hr y 1,2 a 2,9 hr para iv y rectal, respectivamente)16. Omeprazol: Kearns et al, 200317 estudiaron perfiles farmacocinéticos para omeprazol en 37 niños entre 2 y 16 años de edad después de la administración de 10 ó 20 mg. Se evaluó además la presencia funcional de CYP2C19 y sus alelos, de modo de establecer el efecto del genotipo en su metabolismo. La concentración máxima observada fue 331,1 ± 333,6 ng/ml y la vida media fue de 2,1 ± 1,2 hrs. No se encon-
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traron diferencias en el clearence con respecto a los alelos. Los autores concluyeron que no existía diferencias farmacocinéticas entre niños y adultos, y que el genotipo no influenciaba las concentraciones plasmáticas. Loratadina: Este fármaco es un antihistamínico tricíclico potente, de acción prolongada, con actividad selectiva, antagónica de los receptores H1 periféricos. Un estudio realizado por Salmun et al (2000)18, investigó los parámetros farmacocinéticos, además de los efectos electrocardiográficos y la tolerabilidad de este medicamento y su metabolito (desloratadina) en 18 niños entre 2 y 5 años. Las concentraciones plasmáticas de loratadina y desloratadina se determinaron hasta las 72 hrs post administración. Además se realizó un estudio de tolerabilidad en 60 niños alérgicos, en un tratamiento por 15 días. En el estudio farmacocinético se encontraron concentraciones plasmáticas máximas de 7,78 y 5,09 ng/ml para loratadina y desloratadina, respectivamente, observadas a las 1,17 y 2,33 hrs después de la administración. Las monodosis y dosis múltiples fueron bien toleradas y no presentaron eventos adversos. Los parámetros electrocardiográficos no fueron alterados y todas las evidencias clínicas apuntan a una similaridad entre la dosis de 5 mg para estos niños y la dosis diaria de 10 mg para adultos. Amoxicilina-clavulanato: La combinación de amoxicilina y ácido clavulánico se usa para tratar ciertas infecciones causadas por bacterias, incluyendo infecciones en los oídos, pulmones, senos, piel y vías urinarias. Amoxicilina es un antibiótico bactericida semisintético de amplio espectro cuya absorción oral es de 75% a 90%, la que no es afectada por los alimentos, y su unión a las proteínas es baja; 68% de la droga inalterada se excreta por vía renal. No se conocen enzimas humanas asociadas a su metabolismo. La amoxicilina se distribuye bien y con rapidez por todo el organismo, alcanzando altas concentraciones en músculo, hígado y riñón. Por otra parte, el ácido clavulánico pertenece a la clase de medicamentos inhibidores de betalactamasa, es estructuralmente parecido a las penicilinas y funciona evitando que las bac-
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terias degraden la amoxicilina mediante el bloqueo del sitio activo de éstas. Uno de los primeros estudios que evaluó las características farmacocinéticas de esta asociación medicamentosa en niños fue realizado por Schaad et al, en 198319 en 12 niños entre 2 y 14 años. La dosis utilizada fue de 25 mg de amoxicilina y 5 mg de ácido clavulánico por kg de peso corporal. El promedio de las concentraciones plasmáticas obtenidas fueron de 89,4 µg/ml de amoxicilina y 19,5 pg/ml de ácido clavulánico. Las vidas medias observadas fueron de 1,2 y 0,8 hrs, respectivamente. El estudio demuestra la compatibilidad de ambos medicamentos en la formulación y que la dosis investigada es apropiada para uso en niños. Topiramato: Ferrari et al (2003)20, evaluaron la influencia de la dosis, la edad y la concomitancia entre anticonvulsivantes y topiramato. Se estudiaron 51 pacientes de 3 a 30 años, en los que se observó una relación lineal entre la dosis y las concentraciones plasmáticas. Las dosis normalizadas fueron correlacionadas positivamente con la edad. Contrariamente, el clearance fue inversamente relacionado a la edad y directamente relacionado al uso de inductores. Zidovudina: Aunque el perfil farmacocinético de este fármaco ha sido estudiado en varias investigaciones, muy pocos niños han sido incluidos. Como parte de un estudio pediátrico multicéntrico se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de zidovudina, didanosina y la combinación de ellos (Caparelli et al, 2003)21. La variable más significativa que afecta su farmacocinética fue la edad. Lo sujetos de menos de dos años de edad poseen un clearence reducido. Los autores sugieren que esta característica conduce a mayor riesgo en niños debido a altas concentraciones plasmáticas de zidovudina. Paracetamol: Este medicamento (acetaminofen) tiene como principal ventaja que puede ser administrado vía oral, endovenosa o rectal, aunque la vía rectal es lenta y de absorción irregular. Además puede ser usado en embarazo y lactancia. Ha sido demostrado que posee
Revista Chilena de Pediatría - Mayo-Junio 2008
FARMACOCINÉTICA
una farmacocinética lineal, es decir, que es independiente de la dosis y constante con administraciones repetidas. Paracetamol posee muy bajo nivel de unión a proteínas plasmáticas y un metabolismo mediado principalmente por conjugación lo que hace que tenga bajas posibilidades de interacción con otras drogas. La edad influencia la farmacocinética, razón por la cual resulta particularmente difícil definir la dosis ideal en niños, sobre todo para la vía rectal. Sin embargo, una dosis oral de 15 mg/kg cada 4 hrs y hasta un total de 60 mg/kg/día es usualmente suficiente para alcanzar el efecto analgésico y antipirético deseado22. Un estudio realizado por Anderson et al (2000)23, describió la farmacocinética de paracetamol en neonatos e infantes (n = 30) y la compararon con datos de 4 estudios similares (n = 221) para dosis entre 30 a 40 mg/kg durante 2 días y concluyeron que el clearence de paracetamol al nacer es de 62% y el volumen de distribución es 174% comparado con niños mayores. Concluyeron además que una concentración de aproximadamente 10 mg/l puede ser alcanzada con una dosis de 45 mg/ kg/día al nacer y con una dosis de 90 mg/kg/día en niños de 5 años de edad. Discusión La investigación clínica en pacientes pediátricos actualmente es impulsada tanto por la FDA como por la industria farmacéutica. Aunque varios estudios han sido publicados en los últimos años, la investigación en este campo aún es muy deficiente, particularmente en nuestro país, sin embargo, es indudable que la identificación de dosis óptimas de fármacos en niños resulta prioritaria. La intensificación de la acción de las drogas o la aparición de toxicidad en niños, reflejan diferencias con el adulto, tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas. Conociendo estas diferencias, se debe tener especial precaución cuando se prescriben fármacos a niños enfermos, sobre todo en tratamientos prolongados ya que pueden afectar los procesos de desarrollo y crecimiento y generar importantes efectos adversos, que a veces no ocurren en el adulto.
Volumen 79 - Número 3
Considerar al niño, en especial al recién nacido, como si fuera un adulto pequeño, ha producido casos de severa iatrogenia medicamentosa: kernicterus (sulfas), síndrome gris (cloranfenicol), sorderas (aminoglucósidos), etc. Por otro lado, la mayoría de los fármacos pueden atravesar la placenta y actuar sobre un ser en desarrollo, provocando malformaciones estructurales (talidomida, antineoplásicos, antiepilépticos, etc) retraso en el crecimiento intrauterino (cocaína, anfetamina, nicotina, etc), teratogenicidad (benzodiazepinas, tranquilizantes mayores, etc) o dificultades en la adaptación funcional neonatal (opiáceos y otros depresores)9. La administración de fármacos en pediatría presenta problemas, no solamente por las diferencias de biodisponibilidad en las distintas edades, sino porque la droga puede afectar por sí misma los procesos de crecimiento y desarrollo. El efecto causado puede expresarse muchos años después de la administración de la droga (corticoides, hormonas sexuales, hormonas tiroideas, drogas antitiroídeas, etc). En resumen, existen considerables diferencias en la farmacocinética de los medicamentos en el niño cuando se compara con el adulto. Estas diferencias y los cambios en estos procesos deben ser cuidadosamente considerados cuando se desarrollan estrategias terapéuticas en recién nacidos y niños pequeños. Al prescribir un medicamento, el médico debe considerar las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas. Para ello es deseable la confluencia y comunicación bilateral de conocimientos entre el profesional químico-farmacéutico y los profesionales clínicos como partes del equipo de salud Las complejidades del cuidado farmacológico en niños son multifactoriales pero no inabordables. Los profesionales de la salud debemos trabajar juntos para utilizar en forma segura y ventajosa los fármacos en el paciente pediátrico. Referencias 1.- Behrman R, et al: Tratado de Pediatría. 17ª edición, McGraw hill interamericana, Madrid, 2004. 2.- Avery: Neonatología, 3a. Edición, ed. Panamericana, Canadá, 1990. 3.- Heusser F, Garay F: Fármacos de uso pediátrico, QT
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SAAVEDRA I. y cols.
4.5.-
6.7.8.9.-
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11.12.-
13.-
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El paciente anciano polimedicado: Blasco Patiño F efectos sobre su salud y sobre Martínez López de Letona J Villares P Jiménez AI el sistema sanitario
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RESUMEN
ABSTRACT
■ La ausencia de estudios sobre el resultado de actos médicos conlleva mala praxis. El uso irracional de fármacos es uno de estos casos. Los ancianos representan el 70% del gasto farmacéutico siendo el 17% de la población. La mayoría de los estudios coinciden en mostrar la existencia de un excesivo consumo de fármacos con una media diaria que oscila entre 4,5- 8 fármacos por persona y día. En estos trabajos se demuestra de un lado que este consumo conlleva un alto índice de efectos adversos y mortalidad y de otro que existe una mala prescripción en la mayoría de los casos. La perdida del enfoque global del enfermo y el abuso de los recursos sanitarios son la base de esta situación. Cada fármaco es el resultado de actos médicos aislados, condicionando el desarrollo de iatrogenia.
■ The absence of studies that evaluate the effect of the medical acts is an example of “mala praxis”. The irrational use of medications is one of these cases. The elders represent 70 % of the pharmaceutical expense being 17 % of the population. The majority of the studies coincide in demonstrating the existence of an excessive consumption of medicaments with a daily average that ranges between 4,5-8 medicaments for person and day. In these works there is demonstrated that this consumption bears a high index of adverse effects and mortality and that a bad prescription exists in the majority of the cases. The basis of this situation is in the loss of the global perspective of the patients and in the abuse of the sanitary resources. Each drug is the result of an isolated medical act, determining the appearance of iatrogenic disease.
PALABRAS CLAVE: Anciano, patología iatrogénica, abuso de los servicios sanitarios.
KEY WORDS: Elderly, iatrogenic disease, health services abuse.
Inf Ter Sist Nac Salud 2005; 29: 152-162.
INTRODUCCIÓN Alguien dijo en una ocasión: “si acuden a ti buscando la salud hay que preguntar primero si está dispuesto a evitar futuras causas de enfermedad”, y es que los fármacos pueden provocar enfermedades. No se trata de crear una situación de alarma, ni de llegar a afirmaciones como las atribuidas a Benjamín Franklin al decir: “el mejor médico es el que conoce la inutilidad de la mayor parte de las medicinas”, o, en el extremo más absoluto, los comentarios de Jonathan Switf al afirmar que: “los mejores doctores del mundo son el doctor dieta, el doc1
Medico Adjunto al Servicio de Medicina Interna del Hospital Tres Culturas. Toledo.
2
Catedrático de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid. Jefe del Servicio de Medicina Interna.
3
Medico Interno Residente de 5º año.
4
Médico Interno Residente de 3º año.
2,3,4
Servicio de Medicina Interna. Hospital Puerta de Hierro. Madrid.
tor tranquilidad y el doctor alegría”, pero dos hechos son acuciantes al observar el consumo de fármacos en nuestro modelo sanitario; el abuso en cuanto a cantidad y el mal uso en la prescripción de fármacos. El consumo de fármacos en los países industrializados se ha incrementado en las últimas dos décadas de forma drástica, sin que esto se asocie a un empeoramiento en los estándares de salud, y por lo tanto sin que quede claro a que es debido este hecho. En un estudio realizado por Law et al1 en 1976, el 34% de los ancianos consumían un máximo de 3 fármacos/día, y frente a esto los estudios más recientes estiman que la media diaria es 4,2-82-4 fármacos por persona, con un consumo máximo de 18 fármacos distintos al día4. Los ancianos, por muy diversos motivos, son el principal grupo implicado, así, siendo el 17% de la población son los responsables del 70% del gasto farmacéutico. Pero, ¿qué significado tienen estas cifras?, ¿somos conscientes del manejo que realizamos de los fármacos?, ¿debe preocuparnos que un paciente tome un fár-
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maco más o menos?. El presente trabajo no tiene otra finalidad que responder estas interrogantes. Los estudios que evalúan los efectos del excesivo consumo de fármacos muestran la misma conclusión, el número total de fármacos que ingiere una persona es el principal factor asociado a la aparición de efectos adversos. Este supone el parámetro más importante para determinar la incidencia del mal uso de los fármacos y de las repercusiones que este uso tiene para el paciente en cuanto a morbilidad, y no olvidemos, mortalidad, así como para el sistema sanitario, los episodios adversos a fármacos (EAF) suponen entre un 7,25-14%6 de ingresos de ancianos en los Servicios de Medicina Interna en España. De otro lado resulta preocupante el tipo de consumo descrito por algunos estudios en Atención Primaria. No todos los fármacos prescritos tienen una indicación y no todos los fármacos administrados tienen una eficacia demostrada, estimándose que el 97% de los ancianos que viven en residencia y el 61% de los que viven en domicilio7 consumen un fármaco inapropiado o inadecuado. Pero antes de adentrarnos en el problema, hemos de comprender bien los conceptos arriba expuestos, variables que todo médico debe reconocer, como son: los EAF, fármaco no indicado, inadecuado para el anciano o de baja utilidad terapéutica.
no provocada, que ocurre a dosis normales utilizadas en el humano (reacción adversa) o es consecuencia a un error médico en la prescripción, dispensación, administración o monitorización. Para determinar la relación causal entre el EAF y el fármaco sospechoso la mayor parte de los estudios recurren al algoritmo de Naranjo et al9 (Tabla I). Un hecho importante a tener en cuenta es que la mayor parte de los EAF son evitables. Schumock y Thornton10 establecieron unos criterios básicos para determinar si un EAF era evitable, es decir unas normas a seguir para evitar la aparición de EAF. • ¿El medicamento relacionado con el EAF es considerado inapropiado con la situación clínica del paciente? • ¿La dosis, frecuencia, y vía de administración fueron inadecuados para el peso y talla del paciente? • ¿Se habían realizado la monitorización del fármaco o los análisis del laboratorio en caso de ser necesarios? • ¿Existe historia de alergia o de reacciones previas al fármaco? • ¿Existió la interacción de otro fármaco en el episodio adverso? • ¿Se recogieron concentraciones tóxicas del medicamento en plasma? • ¿Estuvo implicado en la reacción un pobre cumplimiento del tratamiento?.
DEFINICIONES Episodio Adverso a Fármacos (EAF)
Fármaco de baja utilidad terapéutica (UTB)
Según el criterio expuesto por Gurwitz JH et al8, se define así, cualquier respuesta a un fármaco, nociva y
También denominados fármacos de valor intrínseco dudoso o inaceptable11 (tabla II). Se subdividen en
TABLA I ESCALA DE PROBABILIDAD DE NARANJO PARA DEFINIR UN EFECTO ADVERSO
-
¿Existe una secuencia temporal? EAF conocido ¿Existe explicación alternativa? Evidencia objetiva de EAF Niveles apropiados en el suero o de los valores de laboratorio Mejoría con la retirada Empeoramiento al reintroducirlo Si no se hace la reintroducción el valor asignado es 0 Puntuación: improbable 0,125 mg/día salvo en la fibrilación auricular. • Fármacos que actúan sobre el SNC – Benzodiazepinas de vida media (vm) corta y larga.- vm larga: diazepam, flurazepam etc..- no utilizar nunca. - vm corta: oxazepam, triazolam, alprazolam.- usar sólo en casos necesarios y menos de 4 semanas. – – – – –
Antidepresivos.- amitriptilina, imipramina, doxepina -por sus efectos anticolinérgicos. Antipsicoticos.- haloperidol y tioridazina. Combinación de antidepresivos y antipsicotivos.Barbitúricos.- pentobarbital, secobarbital, (excepto fenobarbital). Narcóticos.- meperidina, pentazocina, propoxifeno.
• Gastroenterológicos – AntiH2 ranitidina a dosis >300mg y tratamientos superiores a 12 semanas. – Antiespasmódicos.- su uso durante tiempo prolongado debe evitarse. • Endocrinológicos – Hipoglucemiantes orales.- clorpropamida, riesgo alto de SIADH. • Musculoesqueléticos – AINEs.- indometacina ( por sus reacciones toxicas sobre el SNC), ketorolaco, piroxicam, fenilbutazona, acido mefenámico. (*) = tomada de Hanlon JT et al. Ann Pharmacother 2000; 34:362.
insuficiencia cardiaca se consideró la causa principal de ingreso en el 19,2% de los casos, seguida por la neumonía con un 15,7%, y la reagudización de EPOC con un 9,3%. En su conjunto los procesos cardiovasculares son las principales patologías predominantes en los ancianos y su agravamiento constituye la principal causa de ingreso, aproximadamente el 39% de los ingresos hospitalarios15. ¿Existe una adecuación de los fármacos más consumidos a las patologías preponderantes? Cabría esperar que siendo la insuficiencia cardiaca, y en general los procesos cardiovasculares, la principal patología en los pacientes ancianos en nuestro ámbito, los fármacos cardiovasculares fuesen los más consumidos, lo que denotaría una coherencia entre los datos aportados. Podemos decir que en su conjunto así es, y los fármacos antihipertensivos y diuréticos son los más utilizados. La gráfica 214 nos muestra esta distribución
de medicamentos agrupados en categorías en el ámbito de Atención Especializada (S.º Medicina Interna). Los fármacos más consumidos, son los antihipertensivos (51,2% de la población), el segundo lugar lo ocupan los antiulcerosos, (42%) y en tercer lugar los psicotropos (41,3%), en puesto más alejados se encuentran los antiagregantes y los broncodilatadores. Estas cifras son superponibles a los descritos por Onder G et al16, estudio americano sobre ingreso por efectos secundarios, y en el que los diuréticos son los fármacos más consumidos (26%) seguidos de los antihipertensivos, que en este caso eran los antagonistas del calcio (23%). En el ámbito de la Atención Primaria estas cifras se mantienen en consonancia, Tomás MT et al17, observaron que el 32% de los pacientes geriátricos que acudían a un centro de salud tomaban fármacos cardiovasculares (incluyendo diuréticos, antiHTA y antiarrítmicos). Sin embargo y, como veremos posteriormente, aunque tengan una indicación adecuada su uso no es adecuado en este tipo de pacientes.
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TABLA IV EFECTOS ADVERSOS DESCRITOS EN ANCIANOS EN RELACIÓN CON SU PATOLOGÍA DE BASE* FÁRMACOS • AINEs
ENFERMEDAD
FÁRMACOS
ENFERMEDAD
Insuficiencia cardiaca Insuficiencia renal, HTA, Ulcera péptica.
• Clozapina
Convulsiones.
• Corticoides sistémicos
Diabetes.
• Alfa-bloqueantes
Incontinencia urinaria.
• Descongestionantes
Insomnio.
• Antagonistas del Calcio
Insuficiencia cardiaca.
• Diuréticos tiazídicos
Gota.
• Antihistamínicos
HBP, Estreñimiento.
• IMAOs
Insomnio.
• Antiespasmódicos
HBP, Estreñimiento.
• Inhibidores recaptación de serotonina
Insomnio.
• Antidepresivos tricíclicos
HBP, Estreñimiento y Glaucoma.
• Metoclopramida
Convulsiones.
• Ác. acetil salicílico
Ulcera péptica.
• Narcóticos
HBP, Estreñimiento.
• Benzodiazepinas
Demencia, Síncopes.
• Relajantes musculares
Insomnio.
• β-bloqueantes
Asma, Insuficiencia cardiaca, Diabetes, Enf. de Raynaud, EPOC, Enf. vascular.
• Sedantes-Hipnóticos
EPOC.
• Suplementos de K+
Ulcera péptica.
Convulsiones, Hipotensión postural.
• Teofilina
Insomnio.
• Clorpromazina
(*) = Beers MH.
HBP = Hipertrofia Benigna Prostata.
Sin embargo, los segundos fármacos en cuanto a consumo son los antiulcerosos y dentro de estos los inhibidores de la bomba de protones. El 9% de los ancianos evaluados por Tomás et al17 los consumían, siendo los terceros fármacos más utilizados en Atención Primaria tras el enalapril y el paracetamol. Las indicaciones terapéuticas de los inhibidores de la bomba de protones son el tratamiento de la úlcera duodenal, úlcera gástrica, esofagitis por reflujo, síndromes que cursan con hipersecreción como el Zollinger-Ellison18, la profilaxis de la ulcera de stress en el contexto de grandes quemados, TCE etc.19-21, o asociados al consumo de AINEs o antiagregantes22,23. Hay estudios en los que se demuestra que el 34% de los pacientes que toman inhibidores de la bomba no tenían ningún criterio para tomar esta medicación14. Un dato significativo es que el consumo de estos fármacos (fundamentalmente a expensas de ranitidina y omeprazol) se ha multiplicado por 3,7 desde el año 1988 hasta 1997, pasando de las 4,73 dosis diarias por cada 1000 habitantes a 17,9624.
GRÁFICA 2 DISTRIBUCIÓN DEL CONSUMO DE FÁRMACOS EN ANCIANOS QUE INGRESAN EN MEDICINA INTERNA*
(*) = Tomado de Blasco F. Polimedicación en el paciente anciano. Efecto sobre su salud y sobre el sistema sanitario14.
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Algo similar observamos con los psicotropos y fundamentalmente las benzodiazepinas. Los médicos de cabecera son los responsables de la prescripción del 4576% de las benzodiazepinas25, y los estudios realizados para explicar esta prescripción establecen cinco factores determinantes: 1. el principal factor es la medicalización de la sociedad y su disminución de la tolerancia al mal estar emocional. 2. el segundo factor esgrimido es el aumento del número de patologías en las que se indica el uso de benzodiazepinas. 3. el tercer factor, y no por ello menos importante, es la falta de tiempo en la consulta, “es más fácil prescribir que escuchar”. 4. un cuarto factor sería el bajo nivel económico y cultural de los consumidores, y por último 5. se esgrime como otro factor favorecedor el hecho de que las benzodiazepinas son eficaces y baratas26. Por lo tanto no parece existir un uso racional de la mayor parte de los fármacos que ocupan los primeros lugares en el ranking de consumos (antiulcerosos, psicotropos y analgésicos), analicemos los factores asociados a un mayor consumo en la población. ¿Qué factores se asocian al mayor consumo? El principal factor asociado a un mayor consumo es el número de diagnósticos al ingreso, lo que resulta del todo lógico y no requiere ningún tipo de demostración. Sin embargo esto no implica que todos los fármacos que se consumen sean necesarios. En el grupo de pacientes con más consumo de fármacos se da también el mayor consumo de fármacos de Utilidad Terapéutica Baja (UTB), y el consumo de mayor número de medicamentos inadecuados para el anciano, fundamentalmente a expensas de los fármacos psicoactivos, En segundo lugar, de entre todos los factores analizados, la edad es una constante en todos los estudios, los pacientes ancianos consumen más fármacos que los jóvenes, lo que se ha relacionado con la mayor prevalencia de patologías crónicas y también con un factor poco tenido en cuenta, con la mayor frecuentación de los servicios sanitarios27, llegándose a la conclusión de que la intervención de múltiples prescriptores provoca en ocasiones la duplicación de tratamientos27 .Cada especialista prescribe muchas veces sin tener en cuenta las patologías de base del paciente o los tratamientos
TABLA V EFECTOS ADVERSOS RECOGIDOS EN EL ESTUDIO Alteraciones electrolíticas. Insuficiencia renal Síndrome confusional: – Opiaceos. – Intoxicación por litio. – Diuréticos (hiponatremia). Hemorragia por anticoagulantes: – Warfarina. – Enoxaparina. HDA por AINEs. Retención urinaria por anticolinérgicos. Hipertiroidismo secundario a Amiodarona. Hipotiroidismo sintomático por Metimazol. Broncoespasmo por Betabloqueantes. Ileo paralítico por opiaceos. Insuficiencia hepática por colchicina. Parkinsonismo secundario a Neurolépticos. Tos persistente por IECAs
previos, ocasionando un aumento innecesario del gasto, un excesivo consumo de fármacos, y como no podía ser de otra manera, un aumento de la iatrogenia. Otras publicaciones relacionan el sexo femenino con un mayor consumo de fármacos28, 29 y los pacientes institucionalizados consumen más fármacos que los que viven habitualmente en su domicilio, hablándose de hasta tres veces más30. ¿Existe pues una mala prescripción de fármacos? En un trabajo en el que se trata de establecer que existe una mala y excesiva prescripción de fármacos ésta puede ser la pregunta clave. No existe objeción para la prescripción de un fármaco cuando está indicado. Por lo tanto para responder a la pregunta se ha de establecer si existe indicación siguiendo para ello TRES CONCEPTOS BÁSICOS que todo médico debe tener en cuenta a la hora de prescribir un fármaco: 1. El fármaco que toma ¿tiene alguna utilidad? Para responder a esta pregunta hemos recurrido, al listado de fármacos UTB. En el estudio realizado en el Área 8 de Madrid sobre una muestra de población que acudió a la consulta se
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observó que el 15,51 % del gasto en fármacos en pacientes procedentes de residencias se debía a este grupo de fármacos, siendo el 6,17% para aquellos que procedían de su domicilio. El 94% de los ancianos procedentes de residencia y 46% de los que procedían de su domicilio consumían algún fármaco incluido en la categoría UTB7. Otros estudios no muestran datos tan llamativos, estando el porcentaje de la población general que consume fármacos UTB entre 12,7-18,2%31, 32. El grupo de los vasodilatadores periféricos es el más utilizado. Al igual que en dos de los estudios anteriormente descritos31, 33 el mayor consumo se dio entre pacientes que acudían desde residencias de ancianos. 2. ¿Necesita el paciente tomar ese fármaco? La respuesta en este caso se basa en un hecho universalmente reconocido. Los medicamentos son diseñados con el propósito de aliviar, prevenir o curar determinadas patologías o síntomas, si no existe este precepto nada justifica su uso. Esto que puede parecer algo descabellado no resulta infrecuente. En un estudio ambulatorio realizado por McDonnell PJ et al34 encaminado a valorar los efectos derivados de la retirada de todos los fármacos posibles, se observó que el motivo esgrimido en el 8,5% de los casos para la interrupción de la medicación fue el no tener ninguna indicación. Existen varios motivos por los que un paciente recibe un fármaco no indicado: – Utilizar los fármacos como placebo. – Otorgarle a un fármaco indicaciones que no posee, como utilizar ansiolíticos en el tratamiento mantenido de la hipertensión arterial. – Mantener de forma indefinida un medicamento una vez finalizado el tiempo estimado para un tratamiento correcto. No es infrecuente que los especialistas que han prescrito el medicamento no vuelvan a evaluar al paciente y el médico de Atención Primaria no retire el tratamiento. – Efecto cascada.- bajo este epígrafe se recoge un hecho observado con frecuencia en la medicina y por el cual un determinado factor, generalmente la ansiedad del paciente o del propio médico, inicia un proceso de acontecimientos concatenados con consecuencias previsibles e irreversibles en el paciente, generalmente un daño físico o psíquico35. En la cascada terapéutica, un fármaco produce un efecto secundario que es tratado con otro fármaco. El ejemplo más habitual son los mareos inespecíficos en muchas ocasiones asociados a la medicación hipo-
tensora, mareos que son tratados con sulpirida, que a su vez puede originar un parkinsonismo y recibir el paciente un tercer fármaco como puede ser la l-dopa. El mayor consumo de estos fármacos se da en pacientes procedentes de residencias de ancianos, y con el mayor número de diagnósticos al ingreso. El fármaco principal incluido en este grupo es un inhibidor de la bomba de protones, el 34% de los que toman este grupo de fármacos, no lo toman bajo ninguna indicación admitida para su uso como ya se ha explicado14. Otros ejemplos de fármacos descritos en este grupo son: el uso persistente de sulpirida para el tratamiento de mareos inespecíficos, o el consumo de cinitaprida administrado crónicamente en el tratamiento de dispepsia. 3. ¿Es adecuado el consumo de ese fármaco en las condiciones físicas y mentales que tiene el paciente? Para responder a esta última pregunta recurrimos al documento de consenso sobre fármacos inadecuados para el anciano expuesto por Hanlon JT et al12 y Beers MH13. Un fármaco inadecuado es aquel que es potencialmente lesivo, pudiendo además evitarse su uso al existir otra alternativa menos perjudicial e igual de efectiva. Puede ser inadecuado por la edad, al aumentar su toxicidad en edades extremas de la vida, (un ejemplo podría venir dado por la condición mental, la cual desaconseja el uso de la mayor parte de fármacos psicoactivos por el aumento de la sedación), o puede serlo por las patologías de base que presente el paciente (ejemplo, usar betabloqueantes en pacientes asmáticos). El excesivo uso de medicación inapropiada en los ancianos ha sido descrito en otros trabajos29, 36, 37 siendo los principales fármacos implicados los psicotropos (neurolépticos, antidepresivos e hipnóticos), seguidos de los analgésicos y la digoxina. De la importancia de lo inadecuado de su prescripción son los datos aportados por Gurwitz8, al evaluar los efectos secundarios en residencias de ancianos. La mayoría se debieron a los fármacos psicoactivos y principalmente a las benzodiazepinas- en nuestro estudio su mayor consumo se asociaba a la procedencia de residencias de ancianos, y a un mayor número de diagnósticos al ingreso. La conclusión obtenida tras responder a estas tres preguntas es que el 52,3% de la población estudiada toma algún fármaco no indicado, no recomendado o con baja utilidad terapéutica, estando este consumo asociado con más frecuencia a aquellos que mas patologías tienen y a los que proceden de residencias de ancianos.
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INDICE INFORMACIÓN TERAPÉUTICA DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD Volumen 29, núms. 1 al 6 ( 2005 ) páginas 1 a la 172 A Adalimumab: nota informativa, 29 (1): 19-20. Adherencia terapéutica en patologías crónicas: estrategias, 29 (2):40-48. Aminolevulinato de metilo: breve revisión, 29 (4):108. Anciano polimedicado: efectos, 29 (6): 152-162. Aprepitant: nota informativa, 29 (1): 20. Aripiprazol: breve revisión, 29 (2): 54 Atazanavir: nota informativa, 29 (1): 20-21. Anticoncepción hormonal: novedades, 29 (3): 5768.
B Bortezomib: nota informativa, 29 (1): 21. Busulfano: novedad terapéutica, 29 (1): 25-26.
C Carbidopa: nueva asociación, 29 (1): 26. Carglúmico ácido: nota informativa, 29 (1):21-22. Cetuximab: nota informativa, 29 (1):22.
D Dibotermina alfa: nota informativa, 29 (1):22-23. Dopaje, salud y deporte, 29 (1): 1-11.
E Eberconazol: breve revisión, 29 (1): 12-14. Efalizumab: breve revisión, 29 (3): 74-75. Embarazo e infección urinaria, 29 (2): 33-39. Embarazo y estreptococo grupo B, 29 (5): 133— 137.
Emcitrabina: nota informativa, 29 (1):23. Entacapona: nueva asociación, 29 (1): 26. Eplerenona: breve revisión, 29 (6): 163-164. Estreptococo grupo B y embarazo, 29 (2): 3339. Etambutol: nueva asociación, 29 (1): 26. Everolimus: breve revisión, 29 (1): 14-15.
F Fulvestrant: breve revisión, 29 (1): 15-16. Farmacovigilancia: • Riesgo valvulopatía por Pergolida, 29 (3): 7778. • Suspensión comercialización de Cisaprida, 29 (3): 78. • Uso de los ISRS en depresión en niños y adolescentes, 29 (3): 79. • Seguridad cardiovascular del celecoxib, 29 (4): 109. • Laxantes con alto contenido en fosfatos: riesgo de hiperfosfatemia, 29 (4): 109-110. • Parecoxib: riesgo cardiovascular en cirugía de derivación coronaria (bypass) y reacciones dermatológicas graves, 29 (4): 110-111. • Suspensión de comercialización de la especialidad farmacéutica Meleril® (tioridazina), 29 (6): 166. • Galantamina (Reminyl®): incremento de la mortalidad en pacientes con deterioro cognitivo leve, 29 (6): 166-167. • Hepatitis inducida por el tratamiento combinado de rifampicina con saquinavir/ritonavir, 29 (6): 167-168. • Anti-inflamatorios inhibidores selectivos de la COX-2 y riesgo cardiovascular: nuevas restricciones de uso, 29 (6): 168-169. Fentanilo: uso en pacientes oncológicos terminales, 29 (3):69 - 73.
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G Grupos terapéuticos de mayor consumo durante 2004, 29 (2): 49-52.
I Ibritumomab: nota informativa, 29 (1):24. Indicaciones: * nuevas autorizadas en 2004, 29 (1): 28-30. * nuevas autorizadas en 1er semestre de 2005, 29 (5): 139-140. Indicadores prestación farmacéutica a través de receta en 2004, 29 (2): 55. Infección urinaria y embarazo, 29 (2): 33-39. Insulina detemir: breve revisión, 29 (5): 138. Intoxicaciones agudas en el hogar; exposiciones por inhalación, 29 (4):96-107. Isoniazida: nueva asociación, 29 (1): 26.
L Levodopa: nueva asociación, 29 (1): 26.
M Metabólicas enfermedades: tratamiento dietético, 29 (4):81-95. Metilfenidato: novedad terapéutica, 29 (1): 26. Metformina: nueva asociación, 29 (1): 26. Mitotano: breve revisión, 29 (6): 164-165. Miglustat: nota informativa, 29 (1):24.
O Omega-3 ácidos, ésteres etílicos: breve revisión, 29 (1): 16-17.
Oxicodona: breve revisión, 29 (1): 17.
P Pirizinamida: nueva asociación, 29 (1): 26. Polimedicación en el anciano: efectos, 29 (6): 152162. Pregabalina: breve revisión, 29 (1): 17-18. Principios activos de mayor consumo durante 2004, 29 (2): 49,53. Prostatitis: tratamiento, 29 (6): 145-151.
R Rifamicina: nueva asociación, 29 (1): 26. Rosiglitazona: nueva asociación, 29 (1): 26.
S Solifenacina: breve revisión, 29 (3): 75-76.
T Toxina botulínica tipo A: novedad terapéutica, 29 (1): 27.
V Vacunaciones en niños con enfermedades de riesgo, 29 (5): 113-132. Vacunas antigripales: composición campaña 2005/2006, 29 (4): 111.
Z Zoledrónico ácido: nota informativa, 29 (1):25.
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TEMAS PUBLICADOS EN LAS SECCIONES I, II, III y IV DEL BOLETÍN AÑO 2005
SECCIÓN I Dopaje, salud y deporte. Dr. Casajús Mallén JA. (Nº1). Infección urinaria y embarazo. Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia -SEGO. (Nº2). Novedades en anticoncepción hormonal. Dres. López de Castro F, Lombardía Prieto J. (Nº3) Tratamiento dietético de las enfermedades metabólicas. Dras. Ramos Boluda E, Pascual Marcos MJ. (Nº4) – Vacunaciones en niños con enfermedades de riesgo. Dres Ruiz Contreras J, Hernández Merino A. (Nº5). – Tratamiento de las prostatitis. Dr. García- Arenzana Anguera JM. (Nº6). – – – –
SECCIÓN II – Estrategias para mejorar la adherencia terapéutica en patologías crónicas. Dr. Orueta Sanchez R. (Nº2). – Grupos terapéuticos y Principios activos de mayor consumo en el SNS durante 2004. (Nº2). – Uso de fentanilo en pacientes oncológicos terminales: ¿Está justificado su amplio uso?. Dres. Torrejón González M, Fernández Bueno J, Sacristán Rodea A. (Nº3) – Intoxicaciones agudas en el hogar; exposiciones por inhalación. Dras. Ballesteros Jerónimo S, Ramón MF, Martínez-Arrieta MR. (Nº4) – Estreptococo grupo B y embarazo. Dra. de Cueto López M. (Nº5). – El anciano polimedicado. Dres.Blasco Patiño F, Martínez López de Letona J, Villares P, Jiménez AI. (Nº6).
SECCIÓN III NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS – – – – – – – – – – –
Adalimumab: Humira® (Nº1). Aminolevulinato de metilo: Metvix® (Nº4). Aprepitant: Emend® (Nº1). Aripiprazol: Abilify® (Nº2). Atazanavir: Reyataz® (Nº1). Bortezomib: Velcade® (Nº1). Carglúmico ácido: Carbaglu® (Nº1). Cetuximab: Erbitux® (Nº1). Dibotermina alfa: Inductos® (Nº1). Eberconazol: Ebernet® , Ebertop® Ebersupol® (Nº1). Efalizumab: Raptiva® (Nº3).
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Emcitrabina: Emtriva® (Nº1). Eplerenona: Elecor®, Inspra® .(Nº6). Everolimus: Certican® (Nº1). Fulvestrant: Faslodex® .(Nº1). Ibritumomab, tiuxetan: Zevalin® (Nº1). Insulina detemir: Levemir flexpen® (Nº5). Miglustat: Zavesca® (Nº1). Mitotano: Lysodren® (Nº6). Omega-3 ácidos, ésteres etílicos: Omacor® (Nº1). Oxicodona: Oxycontin® (Nº1). Pregabalina: Lyrica® (Nº1). Solifenacina: Solifenacina Yamanouchi® , Vesicare® (Nº3). Zoledrónico ácido: Zometa® (Nº1).
SECCIÓN IV INFORMACIONES DE INTERÉS – Nuevas indicaciones autorizadas durante 2004. (Nº1). – Indicadores de la prestación farmacéutica del SNS a través de receta. Año 2004. (Nº2). – Medidas adoptadas en materia de Fármacovigilancia (Nº3): • Pergolida: riesgo de valvulopatía. • Cisaprida: suspensión de comercialización. • ISRS: uso en el tratamiento de trastornos depresivos en niños y adolescentes. – Medidas adoptadas en materia de Fármacovigilancia (Nº4): • Seguridad cardiovascular del celecoxib: nuevos datos. • Laxantes con alto contenido en fosfatos: riesgo de hiperfosfatemia. • Parecoxib: riesgo cardiovascular en cirugía de derivación coronaria (bypass) y reacciones dermatológicas graves. – Vacunas antigripales (Campaña 2005/2006). (Nº4). – Nuevas indicaciones durante el primer semestre de 2005. (Nº5). – Medidas adoptadas en materia de Fármacovigilancia (Nº6): • Suspensión de comercialización de la especialidad farmacéutica Meleril® (tioridazina). • Galantamina (Reminyl®): incremento de la mortalidad en pacientes con deterioro cognitivo leve. • Hepatitis inducida por el tratamiento combinado de rifampicina con saquinavir/ritonavir. • Anti-inflamatorios inhibidores selectivos de la COX-2 y riesgo cardiovascular: nuevas restricciones de uso.
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¿Qué consecuencias tiene el excesivo uso de medicamentos? “Cada fármaco prescrito representa un precio para el paciente y el médico en tiempo y esfuerzo, además cada fármaco consumido provoca un trabajo en la economía interna del organismo y muchos de ellos tienen efecto secundarios. Las reacciones adversas a los fármacos son evidentemente mucho menos probables cuando se reduce la exposición total a ellos”38. Existe un principio fundamental que rige cualquier actividad diaria en la vida de un médico, “primun non nocere”, lo primero es no dañar, no debemos administrar fármacos si no tenemos claro para que los usamos, y el tiempo durante el cual los vamos a utilizar. Las consecuencias pueden ser analizadas en dos ámbitos. EFECTOS DERIVADOS DEL CONSUMO EXCESIVO DE FÁRMACOS • SOBRE EL SISTEMA SANITARIO
En un metaanálisis realizado por Alonso et al39 sobre 22 estudios, de diversos países, que evaluaban los ingresos por EAF se estima que suponen un 7% de los ingresos hospitalarios. Al analizar los estudios que enfocaban los ingresos por EAF en personas > 64 años las cifras oscilan entre un 7,2% hasta un 16,8%6, 40-42 cifras mas elevadas que las mostradas al analizar los datos en una población general. Podemos decir pues que constituyen una causa importante de ingreso. • SOBRE LA SALUD DE LOS PACIENTES
El principal efecto a analizar es la mortalidad derivada. Los estudios sobre mortalidad por EAF ofrecen cifras entre el 0,34%43-1%44en estudios sobre población general, y el 2,6%45 en los que analizan los ingresos por EAF. Al observar los efectos sobre la salud del paciente podemos afirmar que en su conjunto los fármacos cardiovasculares representan el 48%46-60%14, 47, de los efectos adversos descritos en diversos estudios. Lip GY et al48 establecieron que el 34% de los pacientes hipertensos presentan una reacción adversa a los fármacos antihipertensivos siendo la principal causa del incumplimiento terapéutico. La explicación a tan alto índice de efectos secundarios podría encontrarse en las dosis que reciben los pacientes. Los principales cuadros recogidos, (insuficiencia renal y alteraciones iónicas), son dosis dependiente y a las mismas dosis son 2
a 3 veces más frecuentes en ancianos que en adultos jóvenes49, 50. El tercer tipo de fármacos en discordia son los AINEs. En España se estima que la incidencia de HDA es de 650 casos por 1.000.000 de habitantes/año, siendo el 40% de ellos atribuibles al ácido acetil salicílico (AAS)51. Un dato llamativo es que muchos de estos pacientes no tomaban un fármaco antiulceroso14, cuando la edad de > 65 años es un criterio de profilaxis de la ulcera gastroduodenal por AINEs52, 53. Dentro del resto de cuadros observados, otro tipo de EAF lo constituye el síndrome confusional agudo. La incidencia real de este tipo de patología es difícil de evaluar, ya que muchos de los pacientes ancianos presentan algún grado de demencia. Se estima que los cuadros confusionales agudos afectan al 15-20% de los ancianos hospitalizados, siendo los pacientes más ancianos y con afectación del estado cognitivo los más predispuestos54. Los principales factores desencadenantes son los fármacos psicoactivos y las alteraciones iónicas producidas por los diuréticos55. El último bloque en cuanto a frecuencia lo constituyen las hemorragias secundarias al uso de anticoagulantes. Kearon et al56 analizaron la anticoagulación de baja (INR 1,5-1,9) o alta intensidad (INR 2-3), obteniendo una densidad de incidencia de sangrado de 4,9/100 persona-año y 3,9/100 persona-año anticoaguladas, respectivamente, no existen diferencias significativas en cuanto a sangrado entre ambos grupos si bien se obtuvieron mejores resultados terapéuticos con un INR de 2-3. Los principales factores favorecedores de las hemorragias por anticoagulantes orales son los propios fármacos que actuarían desplazando al anticoagulante de las proteínas (AAS, fenilbutazona), o inhibiendo su metabolismo hepático, (inhibidores de la bomba de protones, benzodiazepinas, etc.)57. El riesgo de sangrado también es mayor en los pacientes de más edad58. FACTORES ASOCIADOS A EAF Dos son los principales factores, edad y polimedicación. En un trabajo de 1969 Hurwitz N59 ya establece que las reacciones adversas son más frecuentes en ancianos. Phirmohamet M et al45 realizaron un estudio sobre un total de 18.820 pacientes que ingresaron en dos hospitales ingleses. Los pacientes con EAF tenían una media de edad significativamente mayor que aquellos que no presentaban EAF: 76 años (65-83) vs. 66
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años (46-79). Esta cifra es aún más relevante si se evalúa conjuntamente con otros estudios de ingresos por reacciones adversas realizados en la población general, con medias de edad de 54-70 años, las tasa de ingreso oscilan entre el 3,19-10%60-63, cifras menores que las observadas en los estudios en ancianos ya comentadas con rangos 7-16,8%. El otro factor es la polimedicación. Algunas publicaciones son muy aclaratorias respecto a esta observación. Willianson J64 objetivó que en pacientes ancianos que recibían un sólo fármaco la proporción de los que presentaban un efecto adverso fue del 10%, sin embargo entre los que recibían 6 o más fármacos este cifra se incrementaba hasta el 27%. Chan M et al46, demostraron que los pacientes mayores de 75 años de edad que ingresaban en un hospital por un efecto adverso tomaban más medicamentos que aquellos que ingresaban por otro motivo. Existen otros muchos estudios que apoyan este dato, realizados sobre ancianos hospitalizados47, o sobre ancianos que habían sido dados de alta del hospital y seguidos a lo largo del mes siguiente65. • ¿Son evitables los EAF? La mayoría son evitables. Hanlon JT, Weinberger M et al66 estudiaron de forma ambulatoria que porcentaje de efectos adversos se podían prevenir. El 35% de los pacientes de su estudio tenía al menos un efecto adverso y de estos el 95% fue clasificado como prevenible, solventándose con el ajuste de la medicación. En el caso de los que condicionan el ingreso hospitalario, se estima según diversas publicaciones que las causas de ingreso por medicación fueron prevenibles en el 5346-62,318% de los casos. Si nos centramos en un medio extrahospitalario como son las residencias de ancianos en un estudio realizado por Gurtwitz JH et al8, que centran su análisis sobre 546 efectos adversos observados a lo largo de un año, el 51 por ciento fueron prevenibles. De lo aquí descrito podemos afirmar que entre el 50-70% de los episodios adversos observados son evitables. ¿Cuáles serían las principales causas?. En el estudio de Gurtwitz, anteriormente citado, se observa que en el 67% de los casos existía una inadecuada monitorización de la terapia, el 51% tenía dosis inapropiadas de medicación, en un 33% de los casos estuvo implicado un mal cumplimiento del tratamiento, un 26% existían interacciones medicamentosas, en un 3% el medicamento estaba contraindicado en el paciente y sólo un 1% presentó una reacción alérgica.
CONCLUSIONES Hay que concienciar al enfermo y al médico que los medicamentos no están exentos de riesgos. Se deben pautar cuando existe una clara indicación, y una vez cumplida su misión deben retirarse, sólo de esta forma se logrará disminuir la incidencia de este problema en nuestro medio. Todo médico, y más en Atención Primaria, debe tener una visión global del paciente para adecuar la prescripción a las características individuales del enfermo. Las residencias de ancianos parecen jugar un papel importante en la mala prescripción y el excesivo uso de medicación no indicada, inapropiada o inadecuada para el paciente anciano. BIBLIOGRAFÍA 1. Law R, Chalmers C. Medicines and elderly people: a general practice survey. BMJ 1976; 1:565-568. 2. Graves T, Hanlon JT, Schmader KE, Landsman P et al. Adverse events after discontinuing medications in elderly outpatients. Arch Intern Med 1997; 157:22052210. 3. Blasco F, Martínez López de Letona J, Pérez Maestu R, Villares P, Ponce J. Estudio piloto sobre el consumo de fármacos en ancianos que ingresan en un hospital. An Med Intern 2004; 21:69-71. 4. Hohl CM, Dankoff J, Colacone A, Afilalo M. Polypharmacy, adverse drugs and potential adverse drugs interactions in elderly. Ann Emerg Med 2001; 38:666-671. 5. Garijo B, De Abajo FJ, Castro MAS, Lopo CR et al. Hospitalizaciones motivadas por fármacos: un estudio prospectivo. Rev Clin Esp 1991; 188:7-12. 6. Alcalde P, Dapena MD, Nieto MD, Fontecha BJ. Ingreso hospitalario atribuible a efectos adversos a medicamentosos. Rev Esp Geriatr Gerontol 2001; 36:340-344. 7. Fidalgo ML, Molina T, Millan F, Orozco P, y col. Prescripción farmacéutica en residencias de ancianos. Comparación con ancianos ambulatorios (2ª parte). MEDIFAM 2001; 11:73-82. 8. Gurwitz JH, Field TS, Avorn J, McCormick D et al. Incidence and preventability of adverse drug events in nursing homes. Am J Med 2000; 109:87-94. 9. Naranjo C, Busto U, Sellars E et al. A method for estimating the probability of adverse drugs reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 36:239-245. 10. Schumock GT,Thornton JP. Focusing on preventability of adverse drug reactions. Hosp Pharm 1992; 27:538.
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Módulo 11
Lectura Recomendada http://www.economiadelasalud.com/ediciones/66/08_pdf/analisis66.pdf
CONOCIMIENTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGIA Modulo 12. Resumen y Glosario de términos
Dra. Victoria Cano
Facultad de Farmacia Universidad CEU San Pablo
Conceptos:
Fármaco o Principio activo: sustancia química capaz de interaccionar con un organismo
vivo y generar una respuesta. Medicamento: sustancia o mezcla de sustancias que con una forma farmacéutica adecuada, es capaza de curar, aliviar, prevenir o diagnosticar una enfermedad.
Facultad de Farmacia Universidad CEU San Pablo
La Farmacodinamia es la parte de la Farmacología encargada de estudiar el mecanismo de acción de los fármacos.
La especificidad de la unión del fármaco con la célula es posible gracias a la existencia de unos componentes celulares denominados DIANAS.
Los mediadores endógenos o los fármacos actúan sobre sus receptores produciendo un estado activo que va a poner en marcha una serie de mecanismos intracelulares, conocidos genéricamente, como mecanismos de transducción o de señalización.
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Farmacocinética: oLiberación oAbsorción oDistribución oMetabolismo oExcreción
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LA FORMA FARMACÉUTICA Una Forma farmacéutica o forma de dosificación es el resultado de aplicar un proceso tecnológico al fármaco que confiere al medicamento características adecuadas para su administración, correcta dosificación y eficacia terapéutica.
A través de la forma farmacéutica podemos modular la actividad del fármaco, según los excipientes que acompañen al principio activo y el proceso tecnológico aplicado, y cambiar la velocidad de liberación y/o el lugar de liberación del fármaco. Permite vectorizar el fármaco, es decir, hacer que llegue al órgano o célula diana, minimizando los efectos secundarios.
El diseño de la forma farmacéutica dependerá de la vía de administración a utilizar, adecuando la
liberación del fármaco a las condiciones fisiológicas de la vía. Es necesario, además, realizar una correcta administración del medicamento para obtener unos efectos terapéuticos óptimos.
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Tolerancia: Es la disminución del efecto farmacológico de un fármaco durante un tratamiento prolongado. Dependencia Física: Situación en la que el organismo necesita la presencia de un determinado fármaco para mantener su función normal.
Adicción: esquema de conducta que se caracteriza por la participación incondicional de un individuo en la búsqueda y el consumo de una sustancia
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Una reacción adversa es cualquier respuesta a un medicamento nociva y no intencionada, que se produce a la dosis que se aplica normalmente en el ser humano
cuando se utiliza para
la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una
enfermedad, o para la restauración o modificación de funciones fisiológicas.
Una reacción de hipersensibilidad a medicamentos es un tipo de reacción adversa debida a la aparición de una respuesta adversa por parte del sistema inmunológico del paciente contra un determinado fármaco o frente a alguno de sus metabolitos.
Las sospechas de reacciones a adversas a medicamentos se notifican a través del Programa de Notificación Espontánea de la Agencia Española del Medicamento y
Productos Sanitarios, cuyo principal objetivo es detectar de forma precoz las señales de problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos que ya están comercializados. Facultad de Farmacia Universidad CEU San Pablo
La farmacogenética se basa en el estudio de las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos y tiene como objetivo el desarrollo de la medicina individualizada para optimizar la eficacia de los fármacos y reducir la
toxicidad de los mismos.
Una interacción farmacológica es la modificación cuantitativa o cualitativa en el efecto de un fármaco, producido por la administración simultánea de otro fármaco o de un alimento.
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Investigación de Medicamentos.
Investigación Preclínica Animales de experimentación
Eficacia Seguridad
Ensayos sobre los mecanismo de acción y efectos en el organismo Toxicología Preclínica Caracterizar principalmente el perfil de seguridad del candidato a fin de reducir y anticipar en lo posible el riesgo existente para humanos antes de comenzar el ensayo clínico
Investigación Clínica Fase I Fase II Fase II Comercialización Fase IV Facultad de Farmacia Universidad CEU San Pablo
Ensayo clínico: toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos y/o de detectar las reacciones adversas y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o eficacia.
UTILIZACION DE MEDICAMENTOS EN SITUACIONES ESPECIALES
Durante el embarazo se producen importantes cambios fisiológicos para favorecer el crecimiento adecuado del feto que, a su vez, se traducen en alteraciones de los procesos farmacocinéticos (absorción, distribución y eliminación). Todos los fármacos administrados a la madre pueden atravesar la barrera placentaria en mayor o menor concentración dependiendo del tipo de fármaco, y alcanzar concentraciones altas en la sangre fetal. Para evitar efectos adversos o teratogénicos en el embrión o en el feto, se debe: i) seleccionar el fármaco de mayor experiencia clínica, que haya demostrado su seguridad sobre el feto, ii) sólo utilizar fármacos cuando sea estrictamente necesario, iii) a la menor dosis y el menor tiempo posible.
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La administración de fármacos durante la lactancia puede provocar efectos adversos en el lactante que son dependientes: i) de la cantidad de leche ingerida por el lactante, ii) del tipo de fármaco y iii) de la duración de las concentraciones del mismo en la madre.
La actitud más conservadora para evitar algún riesgo, es: i) seleccionar los fármacos que hayan demostrado su seguridad en esta etapa, ii) a la mínima dosis eficaz, iii) evitar la lactancia en el momento de la concentración máxima del fármaco y iv) suspender la
lactancia si el fármaco es potencialmente tóxico para el niño.
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El desarrollo de un niño desde su nacimiento hasta la edad adulta es un proceso continuo que va a afectar a las funciones orgánicas y a la composición corporal, modificando la farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos administrados. Las dosis de los fármacos se ajustarán en función del peso y de la superficie corporal y de acuerdo a la edad pediátrica. Se seleccionarán, preferiblemente, los fármacos de mayor experiencia clínica en niños, evitando los de reciente comercialización.
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El envejecimiento implica cambios fisiológicos que causan alteraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, muy variables entre los distintos pacientes. El cambio farmacocinético más importante es la reducción de la excreción renal de los fármacos, lo que obliga a realizar ajuste de la dosis administrada en función del valor del aclaramiento de creatina del paciente, con el fin de evitar problemas de sobredosificación. El paciente anciano es un paciente polimedicado debido a que presenta pluripatología, por ello en su control farmacoterapéutico se debe valorar la presencia de interacciones farmacológicas, reacciones adversas y utilización innecesaria de fármacos.
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Nuevas Terapias. La Biotecnología para la obtención de Fármacos. •La Biotecnología ha revolucionado el diagnostico, tratamiento y prevención de muchas enfermedades. •Los fármacos biotecnológicos son agentes terapéuticos obtenidos mediante métodos biotecnológicos. Generalmente se trata de sustancias químicamente complejas, lo que dificulta en extremo o impide su síntesis mediante procesos químicos convencionales. •La tecnología del ADN recombinante, puede ser definida como el proceso mediante el cual se consigue la clonación del gen que codifica una determinada proteína, en un vector y la producción así de esta proteína en una bacteria, levadura o en una célula de mamífero, para su posterior aislamiento purificación y utilización como agente terapeútico.
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Símbolos y siglas en el cartonaje Con receta médica Psicotrópos Estupefacientes Caducidad inferior a 5 años Conservar en frio No conducir ni manejar maquinaria peligrosa
Produce fotosensibilidad
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TLD
Tratamiento Larga Duración
DH
Diagnostico Hospitalario
EFP
Especialidad Farmacéutica Publicitaria
EFG
Especialidad Farmacéutica Genérica
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Muchas Gracias
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