Farmacologia - Antibióticos y Quimioterápicos (I y II)

ANTIBIÓTICOS (I) BETALACTÁMICOS PNC CEFALOSPORINAS CARBAPENEMS MONOBACTÁMICOS GLUCOPÉPTIDOS

•

Conocer la farmacocinética, farmacodinamia, espectro antimicrobiano, indicaciones y mecanismos de resistencia bacteriana de las penicilinas.

•

Conocer la farmacocinética, farmacodinamia, espectro antimicrobiano, indicaciones

y

mecanismos

de

resistencia

bacteriana

de

las

cefalosporinas. •

Conocer la farmacocinética, farmacodinamia, espectro antimicrobiano, indicaciones

y

mecanismos

de

carbapenems y monobactámicos.

resistencia

bacteriana

de

los

•

Segunda Guerra Mundial generó demanda de agentes para tratar infecciones.

•

Inicio de la era antibiótica: PNC

•

En 1961 eran conocidos 513 antibióticos, 4076 en 1972, 7650 en 1985 y en 1990 alrededor de 8000.

•

Cada año se detectan aproximadamente 300 nuevas sustancias con actividad antibiótica, de las que el 30-35% son componentes secundarios de las fermentaciones de antibióticos conocidos.

•

Del gran número de antibióticos conocidos de origen microbiano, solamente 123 se producían por fermentación en 1984. Además, más de 50 antibióticos se producían

como compuestos

semisintéticos y 3 antibióticos (cloranfenicol, fosfomicina y pirrolnitrina) se producen en forma completamente sintética. •

La obtención de mejores antibióticos se lleva a cabo por modificación medios

de

químicos

los o

compuestos genéticos

conocidos

(mutasíntesis,

protoplastos, tecnología del DNA recombinante).

utilizando fusión

de

ANTIBIÓTICO 1.- CONCEPTO: Sustancia química (producida por microorganismos o sintetizada en el laboratorio) que tiene acciones bactericidas o bacteriostáticas sobre microorganismos vivos patógenos.

ANTIBIÓTICOS CLASIFICACIÓN A.- SEGÚN NIVEL DE ACCIÓN Local Sistémica B.- SEGÚN INTENSIDAD DE ACCIÓN Bactericidas: En plasma superan las concentraciones bactericidas mínimas: CBM Bacteriostáticos: Exceden fácilmente concentraciones inhibitorias mínimas, pero no superan las concentraciones bactericidas mínimas

ANTIBIÓTICOS C.- SEGÚN EL ESPECTRO: Espectro Reducido:

Betalactámicos Aminoglucósidos Tioazúcares: lincomicina y clindamicina

Amplio Espectro:

Tetraciclinas Cloranfenicol

Espectro Intermedio:

Macrólidos

Sitios de acción betalactámicos ribosoma Sintesis folatos

proteina

DNA

RNAm

RNAm

Síntesis proteica

Inhibidores sintesis pared: Betalactámicos (carbapenems, monobactams, cefalosporina, penicilinas) Otros ATB (bacitracina, fosfomicina, vancomicina)

ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS CARACTERÍSTICAS • Poseen anillo betalactámico • Actúan a nivel de la pared bacteriana, inhiben la síntesis de peptidoglucano • Son bactericidas • Poseen alto margen terapéutico • Eliminación, fundamentalmente: renal

ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS MECANISMOS DE RESISTENCIA • Hidrólisis enzimática del anillo b-lactámico por las b-lactamasas (estafilococos, gonococos, enterobacterias, bacteroides fragilis)

• Alteración de la proteina ligadora de penicilina: PLP (estafilicoco meticilin-resistente, neumococo penicilinresistente) • Disminución de la permeabilidad de la membrana externa y pared celular ( de los Gram - ) • Expulsión activa del antibiótico

RESISTENCIA MECANISMO ACCIÓN: Unión covalente con PBP (proteínas fijadoras de penicilinas) en la membrana citoplasmática que sirven para la última fase de síntesis de proteoglicanos que forman la pared. Se inhibe la transpeptidación, se inhibe síntesis de peptidoglicano y la célula muere: y > lisis cell... Autolisinas: enzimas bacterianas que remodelan y rompen la pared celular

1. Inactivación del ATB por ßlactamasas (+común, + 100 ßlactamasas) 2. Modificación del sitio de unión PBP 3. Acceso difícil del ATB al sitio de unión PBP:permeabilda pared c 4. Presencia de una bomba de egreso

ßlactamasas de stafilococos aureus, H.influenza y E. coli se relacionan con penicilinas y NO con cefalosporinas ßlactamasas producidas por pseudomonas, enterobacter, todas hidrolizan penicilinas y cefalosporinas. Metalo- ßlactamasas: hidrolizan carbapenems Por modificación del sitio de unión a PBP esta es la resistencia del estafilococo a la meticilina (

baja afinidad para el ßlactamico)

El acceso difícil ocurre con los G- (por la impemeabilización de la membrana externa o regulación de las porinas

ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS CLASIFICACIÓN: Penicilinas • Cefalosporinas • Carbapenems: Imipenem, Meropenem (gram +, - y anaerobios).vev, vim • Monobactámicos: Aztreonam (solo para gram -). viv . Glucopéptidos: ςανχοµιχινα (solo para gram +). Útil en pacientes con alergia grave a PNC.

ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS PENICLINAS R

O C

NH

6 CH

S CH

CH3 3C CH3

B O

C

AMIDASA

ác. 6-aminopenicilánico

1 N

A 2 CH

COOH

PENICILINASA

Acidos peniciloicos

PENICILINAS - Alexander fleming 1928 - Primer ensayo clínico: 1941 - Grupo antibiótico de mayor importancia - Muy activas contra cocos Gram + sensibles - Actúan a nivel de pared celular - Gran margen terapéutico -1 mg = 1667 Unidades Internacionales de penicilina G sódica ( UI )

PENICILINAS - Sin embargo:… - Ernest Duchesne, en 1896 estudiante francés de Medicina: demostró la actividad antibacteriana del Penicillium glaucum en su tesis. - Lord Howard, Walter Florey y Sir Ernest Boris Chain…

PENICILINAS: CLASIFICACIÓN GLOBAL A. NATURALES: - Hidrosolubles - Insolubles = De Depósito B. BIOSINTÉTICAS = Acidorresistentes C. SEMISINTÉTICAS: a) PNC Penicinilasarresistentes b) PNC Espectro ampliado = “Amplio espectro” b-1) Aminopenicilinas = Aminobencilpenicilinas b-2) PNC Anti-pseudomonas: - Carbenicilinas = Carbopenicilinas - Ureido-penicilinas

PENICILINAS: CLASIFICACIÓN A.-NATURALES: - PNCs.: F, G, K, O, X - PNC G = Bencilpenicilina - CLASIFICACIÓN: a) Sales Solubles: Acc. Rápida y duración corta. VEV

. Penicilina G sódica = Bencilpenicilina sódica. Fco 1 millón UI . Penicilina G potásica = Bencilpenicilina potásica

b) Sales Insolubles: Acc. Lenta y duración prolongada. VIM . Penicilina G procaína . Penicilina G clemizólica . Penicilina G benzatínica = Bencilpenicilina Benzatínica

PENICILINAS: CLASIFICACIÓN B.-BIOSINTETICAS = ACIDORESISTENTES: - Fenoximetilpenicilina = PNC-V ( Megacilina oral, cliacil) - Vía oral

PENICILINAS: CLASIFICACIÓN C.-PNC SEMISINTETICAS : a) PNC Penicinilasarresistentes: - Meticilina: VEV, VIM - Isoxazolilpenicilinas: acidoresistentes . Oxacilina (Oxacilina 0.5 - 1 gr fco. Amp) . Cloxacilina (Prostafilina A cap, soluc, amp) . Dicloxacilina ( Posipen cap. Jbe125 y 250, amp 0.5 y 1 gr) . Flucloxacilina (Floxapen fco.amp) . Nafcilina (EV, IM)

PENICILINAS: CLASIFICACIÓN C.-PNC SEMISINTETICAS : b) PNC Espectro ampliado = “Amplio espectro”: b-1) Aminopenicilinas = Aminobencilpenicilinas: - Ampicilina - Amoxicilina - Proampicilinas: . Metampicilina . Bacampicilina . Pivampicilina . Hetacilina - Epicilina - Ciclacilina

PENICILINAS: CLASIFICACIÓN C.-PNC SEMISINTETICAS : b) PNC Espectro ampliado = “Amplio espectro”: b-2) PNC Anti-pseudomonas: - Carbenicilinas = Carbopenicilinas = Carboxibencilpenicilina: . Carbenicilina (VEV) . Indanil-Carbenicilina = Carindacilina (VO) . Ticarcilina (VEV)

- Ureido-penicilinas: . Azlocilina . Mezlocilina . Piperacilina *

Potencia anti-pseudomona: Piperacilina > Mezlocilina > Ticarcilina> Carbenicilina

PENICILINAS: CLASIFICACIÓN RESUMIDA A.-NATURALES: Penicilina G sódica. Penicilina V. Penicilina G procaína, Penicilina G clemizólica, Penicilina G benzatínica

B.-ANTIESTAFILOCÓCICAS: - Meticilina - Isoxazolilpenicilinas: Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina Nafcilina. C.-AMINOPENICILINAS: Ampicilina, Amoxicilina, Proampicilinas (metampicilina, bacampicilina, pivampicilina, hetacilina)

D.-ANTIPSEUDOMONAS: Carboxipenicilinas: Carbenicilina, Indanilcarbenicilina, Ticarcilina. Ureidopenicilinas: Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina

PENICILINAS: NOMBRE COMERCIAL PENICILINA G: Broncopen, Diclopen, Megacilina 1’000,000 UI PENICILINA V: Megacilina oral AMOXICILINA: Amoquin, Amoxicef, Amoxiclin, Amoxidin, Amoxigran, Amoxil, Amoxipen, Amoval, Bristamox, Clavoxilin, Magnimox, Velamox AMPICILINA: Amfipen, Amplibin, Amplipeni, Binotal, Magnapen, Penbritin, Omnipen CLOXACILINA: Prostafilina A DICLOXACILINA: Diclocil, Diclomax, Dicloxal, Dicloxina, Posipen, Dyclobiot OXACILINA: Dicloxal, Prostafilina TICARCILINA TICARCILINA+ ACIDO CLAVULÁNICO: Timentin

PENICILINAS FARMACOCINÉTICA: PENICILINA G ABSORCIÓN:ORAL: 33 % ; destruida por ácido gástrico alimentos disminuyen la absorción; mejor absorción en adulto mayor. Penicilina V: 5 a 6 veces mayor absorción DISTRIBUCIÓN: En todo el organismo Diferentes concentraciones en líquidos y tejidos Vd: 0,35 L/kg de peso Ligazón proteica: 60%, reversible (albúmina) Cantidades importantes en: hígado, bilis, riñones, semen, líquido sinovial, linfa e intestinos LCR: 5 % del plasma (mejora con probenecid)

PENICILINAS FARMACOCINÉTICA: • PENICILINA G EXCRECIÓN: Principalmente por el riñón (60 al 90 % ) 10 % por filtración y 90 % por secreción tubular Pequeña fracción por bilis y otras vías excreción disminuida en lactantes y neonatos t1/2 de vida 0.5 hs. Insuficiencia renal: 7 a 10 % del antibiótico puede ser inactivado por hígado cada hora

PENICILINAS: ESPECTRO ANTIMICROBIANO A. NATURALES Y BIOSINTÉTICAS: a) Bacterias Gram + : - Stafilococos aureus - Streptococo alfa hemolítico (S. viridans) - Streptococo beta hemolítico (S. piogenes) - Streptococo pneumoniae (neumococo) - Sptreptococo del grupo D = S faecalis = enterococo - Corynebacterium diptheriae - Bacillus anthracis - Clostridium (tetani, perfringes = welchi = gangrena gaseosa botulinum) b) Bacterias Gram - : - Neisseria (gonorreae y meningitides) c) Otros: treponema pallidum * Son resistentes a la PNC. Los enterococos y > 90 % de Staph. Aureus, gonococos.

PENICILINAS: ESPECTRO ANTIMICROBIANO B. PNC DE ESPECTRO AMPLIADO (AMINO-PNC): Tienen < actividad q! las PNC naturales sobre bacterias gram +, pero sí actúan mejor sobre los bacilos gram -: a) Bacterias Gram + : - Cocos y bacilos igual que PNC naturales. b) Bacterias Gram - : - Cocos: Neisseria (gonorreae y meningitides) - Bacilos - : E. coli, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, shigella, salmonella, Listeria c) Es ineficaz contra (son resistentes): Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomona aeuriginosa * Últimamente se ha mostrado resistencia en cepas de E. coli, Salmonela, shigela y gonococo.

PENICILINAS: REACCIONES ADVERSAS Hipersensibilidad:  Las más frecuentes; mayor causa de alergia a los medicamentos  Todas tienen la misma capacidad alergizante  En orden decreciente de frecuencia: erupción máculopapular, urticaria, , fiebre, broncoespasmo, vasculitis, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens- Johnson y anafilaxia  Con todo el grupo de penicilinas  En algunos sujetos debe prohibirse el uso por peligro de muerte  Fracción peniciloil es producto antigénico más importante  Penicilina y productos intermedios= haptenos

PENICLINAS: REACCIONES ADVERSAS Hipersensibilidad: Las más graves:  Angioedema:  Edema de labios, cara, lengua, tejidos peri- orbitarios, a veces sibilancias y pápulas gigantes  Anafilaxia:1 de cada 7,000 personas q! reciben PNC.  Enfermedad del suero: febrícula, erupción, leucopenia, artralgia, púrpura, linfadenopatía, esplenomegalia, anormalidades en ECG.

PENICLINAS: REACCIONES ADVERSAS

- Alteración de la flora endógena - Enterocolitis seudo membranosa - Irritación del Tracto GI: náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea.

CEFALOSPORINAS Anillo b-Lactámico unido a anillo dihidrotiazínico Primera Cefalosporina descrita en 1945 por Giuseppe Brotzu O S R-- C

NH

N O

C

R

CLASIFICACIÓN CEFALOSPORINAS Cefalosporinas de primera generación: (1962- 1969) Vía oral: Cefradina, Cefalexina Cefadroxilo

Vía parenteral: Cefalotina , Cefapirina Cefazolina, Cefradina

Cefalosporinas de segunda generación: (1970-79) Vía oral: Cefaclor, Cefuroxima Cefatrizina, Cefprozil, Loracarbef

Vía parenteral: Cefamandol, Cefuroxima, Ceforanida , Cefonicid, Cefmetazole

CEFAMICINAS:

Cefoxitina

Cefotetan

CLASIFICACIÓN CEFALOSPORINAS Cefalosporinas de tercera generación: (1980- 1989) resistentes a beta-lactamasas de G – Vía oral: Cefixima, Ceftibuten, Cefpodoxima

Vía parenteral: Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftizoxima, Ceftazidima, Cefoperazona

Cefalosporinas de cuarta generación: (1995-97) Vía oral: Cefpirome

Vía parenteral: Cefepime (im o iv)

CEFALOSPORINAS: CLASIFICACIÓN PRIMERA GENERACIÓN: • CEFADROXILO: Adroxef, cedroxil, cefadrox, duracef • CEFALEXINA: Cefalef, celexin, ceporex, keflex, novo-lexin • CEFALOTINA: Biocef, celotin, keflin • CEFAZOLINA: Cefacidal, kefzol. • CEFRADINA: Cefralin, velocef SEGUNDA GENERACIÓN: • CEFACLOR: Ceclor, ceclor AF • CEFOXITINA: Mefoxin • CEFUROXIMA • CEFUROXIMA AXETIL: Pirobron, Zinnat

CEFALOSPORINAS: CLASIFICACIÓN TERCERA GENERACIÓN:        

CEFETAMET: Globocef CEFIXIMA: Denvar CEFOPERAZONA: ( NR) CEFOPERAZONA + SULBACTAM: Sulperazon CEFOTAXIMA: Claforan, Grifotaxima CEFPODOXIMA PROXETIL: Orelox CEFTAZIDIMA: Cefpiran, Fortum, Tazim CEFTRIAXONA: Cefalogen, Cefotal, Rocephin

CUARTA GENERACIÓN:  CEFEPIMA: Maxipime  CEFPIROME: Cefrom

CEFALOSPORINAS CARACTERÍSTICAS GENERALES: • Espectro frente a bacilos aerobios Gram negativos: Se incrementa desde la 1ª a la 4ª generación. • Actividad antiestafilocócica: Disminuye de la 1ª a la 4ª generación; persiste actividad antiestreptocócica. • Estabilidad frente a b-lactamasa estafilocócica; • Actividad contra bacilos Gram - superior a aminopenicilinas • Inactivas frente a enterococos y L. Monocytogenes • Inactivas frente a estafilococos meticilin resistentes • Penetración en LCR

CEFALOSPORINAS DE 1ª GENERACIÓN  Activas frente a estreptococos y estafilococos, pero no frente a enterococos  Activas frente a mayor parte de E. Coli, Proteus mirabilis, Klebsiela pneumonae.  Útiles en profilaxis de infección de heridas operatorias  Útiles en infecciones de piel y tej. blandos  Alternativas para alergias a penicilinas, no  mediadas por IgE

CEFALOSPORINAS DE 2ª GENERACIÓN  Activas frente a H. Influenzae, pero no alcanzan concentraciones adecuadas en LCR  Otros aspectos similares a 1ª generación  Útiles en infecciones extrahospitalarias del tracto respiratorio  Útiles en infecciones mixtas por aerobios y anaerobios

CEFALOSPORINAS DE 3ª GENERACIÓN  Marcada actividad frente a aerobios Gram Gran actividad frente a enterobacterias y Haemophilus influenzae  Estables frente a b-Lactamasas, excepto la cefalosporinasa tipo I inducible por: Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomona, por lo que no deben utilizarse como monoterapia en estos casos  Menor actividad que Cefalosporinas de 1ª y 2ª generación frente a S aureus  Concentración adecuada en LCR

CEFALOSPORINAS: CLASIFICACIÓN BACTERIOLÓGICA Gérmenes clave • Cocos Gram positivos (s/todo S.aureus) • Haemophilus influenza • Familia enterobacterias • Bacteroides fragilis (anaerobio importante infecciones por debajo del diafragma) • Pseudomona aeruginosa

Si se cruza la clasificación bacteriológica con la clasif. por generaciones =

•

Cocos G+: Solo algunas de las 3 generaciones (+las de 1ª)

•

H.Influenza: solo las de 2ª y 3ª (>3ª) la selección depende de la gravedad.

•

Flia. enterobaterias: (referencia: E.coli, el resto es diferente) : las 3 generaciones (3ª>2ª>1ª) E.coli: tiene elevada sensibilidad a 2ª

•

B.fragilis: solo algunas de 2ª y 3ª, la cefoxitina (2ª) es de referencia

•

P.aeuruginosa: solo son activas algunas de 3ª (ceftazidima)

3) Tercera

1) Primera

generación : cefazolina, cefalotina, cefalexina: Streptococo pyogenes, S. aureus y otros G+(excepto cepas meticilino resistentes),También E.coli, anaerobios de la cavidad bucal (no B.fragilis)

2) Segunda generación: cefuroxima, cefaclor: más activas que 1ª c/E.Coli, cubren además, H.Influenzae, Moraxella ( resistencia a ßlactamasas, util en infecciones nosocomiales con acinetobacter. Cefepima : perfil similar a ceftazidima. NO tienen indicación en APS

(*) La actividad c/neumococo y S.aureus varía entre los ≠ fármacos (cefuroxima si, las otras no) (a) Enterobacterias: E.coli, enterobacter, klebsiella, morganella, proteus, probidencia, serratia, acinetobacter: la resistencia puede ser inducida rapidamente durante la terapéutica por desrepresión cromosómica de bacterias prod. ßlactamasas

USOS CLÍNICOS CEFALOSPORINAS • 1ª generación  Amplio espectro baja toxicidad.  Rara vez son de 1ª elección.  V.oral: pueden usarse en Inf. T. Urinario, inf. menores por stafilococos y otras como celulitis o abscesos de tejidos blandos  NO en inf. graves.  Cefazolina (parenteral) de elección para profilaxis quirúrgica (las de 2ª o 3ª no tienen ventajas y + caras)

USOS CLÍNICOS CEFALOSPORINAS

• 2ª generación  Orales: H.influenza y B.catarralis: sinusitis, otitis e ITU bajas.  CEFOXITINA: p/anaerobios (B.fragilis) diverticulitis, peritonitis.  CEFUROXIMA: neumonia comunidad (H. infl, K neumoniae productor de ß-lactamasas)

USOS CLÍNICOS CEFALOSPORINAS •    

3ª Generación Mejor espectro s/G- y además serratia y citrobacter Infecciones graves por gérmenes resistentes CEFTRIAXONA: gonorrea Son de utilidad en meningitis por neumococo, meningococo, H. influenzae y G- susceptibles.  Se asocian a Aminoglucósidos en meningitis por P. aeruginosa.  Indicadas en neutropénicos febriles • 4ª Generación: = que 3ª

FARMACOCINÉTICA DE CEFALOSPORINAS - Las cefasloporinas orales se absorben rápido, mejor con estómago vacío - Casi no se metabolizan, excepto: cefalotina, cefapirina ( 1ra. G.) , cefoxitina ( 2da. G.) - Excreción renal 70 – 90 %, excepto ceftriaxona que tiene excreción DUAL: hepática y renal

FARMACOCINÉTICA 1ª generación: oral y parenteral , eliminación renal. Intervalo dosis varía de acuerdo al fármaco (6, 8,12 hs) Cefalexina (oral) Cefazolina (parenteral), cefradoxilo.

2ª generación: V. Oral y parenteral, eliminación renal Intervalo: variable 8-24 hs Cefaclor: oral cefonicid: parenteral En gral. Las cefalosporinas son de rápida eliminación y t ½ corta

3ª generación: V. Oral y parenteral, eliminación renal (excepto ceftriaxona, excreción dual = 50% por bilis) Intervalo: oral= cada 12-24 hs, ceftriaxona 1dosis/día

CEFALOSPORINAS REACCIONES ADVERSAS  La más común la hipersensibilidad  Reacción cruzada con penicilinas (8%)  Nefrotoxicidad ( < aminoglucósidos)  Diarreas (cefoperazona)  Intolerancia al alcohol (cefamandol, cefotetan, moxalactam, cefoperazona)  Hemorragia (b-Lactámicos): hipoprotrombinemia, trombocitopenia, disfunción plaquetaria: ancianos

CEFALOSPORINAS: EFECTOS INDESEABLES Similares a todos los ß lactámicos:  Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o. pueden dar diarrea por la baja biodisponibilidad, queda mucha cefalosporina en la luz intestinal  Hipersensibilidad: Indice de RAM cruzadas entre ßlactámicos (PNCs) 5-10%.  Enfermedad del suero por inmunocomplejos con vasculitis severas, algunas de 2ª s/todo cefaclor

CEFALOSPORINAS: EFECTOS INDESEABLES Similares a todos los ß lactámicos: • Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imágenes ecográficas que confunden con litiasis biliar • Las de amplio espectro asociadas a severas alteraciones de la ecologia bacteriana, ↑ selección cepas resistentes (* nosocomios con las de 3ª)

CARBAPENEMS: Imipenem, Meropenem IMIPENEM      

ANTIBIÓTICO MÁS ACTIVO (in vivo), CONTRA DIVERSAS BACTERIAS ASOCIADO A CILASTATINA (inhibidor de dihidropeptidasa I, en riñón humano) ACTIVOS: Estreptococos, P. Aeruginosa, Haemophilus, bacterias anaerobias (B. Fragilis). E. Faecalis ÚTILES EN INFECCIONES RESISTENTES A OTROS ANTIBIÓTIC. INFECCIONES POLIMICROBIANAS PUEDE PRODUCIR CONVULSIONES EN INDIVIDUOS SUSCEPTIBLES, SOBRE TODO EN INSUFICIENCIA RENAL

MONOBACTÁMICOS: AZTREONAM  Anillo b-lactámico unido a ácido sulfónico  Único disponible  Activo sólo frente a bacilos Gram (-) aerobios (como la Pseudomona aeruginosa)  Carece de actividad frente a Grampositivos  Carece de actividad frente a anaerobios  Esencialmente no alergénico  Disponible sólo para uso parenteral

ANTIBIÓTICOS (II) SULFONAMIDAS COTRIMOXAZOL QUINOLONAS NITROFURANOS

•

Conocer la farmacocinética, farmacodinamia, espectro antimicrobiano, indicaciones

y

mecanismos

de

resistencia

bacteriana

de

las

sulfonamidas y el cotrimoxazol •

Conocer la farmacocinética, farmacodinamia, espectro antimicrobiano, indicaciones y mecanismos de resistencia bacteriana de las quinolonas.

•

Conocer la farmacocinética, farmacodinamia, espectro antimicrobiano, indicaciones nitrofuranos.

y

mecanismos

de

resistencia

bacteriana

de

los

Cualquier fármaco que actúa contra uno o mas tipos de microorganismo

Antibacterianos Pueden ser

Antivirales

Antiparasitarios

SEGÚN SU ORIGEN

ANTIBIOTICOS

QUIMIOTERAPICOS SEGÚN SU EFECTO

BACTERICIDA

BACTERIOSTATICO

Composición química definida (obtenida por síntesis)

SEGÚN SU MECANISMO DE ACCION AGENTES QUE INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR AGENTES QUE MODIFICAN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA CELULAR

AGENTES QUE INHIBEN LA SINTESIS PROTEICA AGENTES QUE INHIBEN LA SINTESIS O FUNCION DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

betalactámicos ,bacitracina, vancomicina, cicloserina, fosfomicina

polimixina B, antifúngicos poliénicos tipo nistatina y anfotericina B, colisina

Aminoglucósidos, tatraciclinas. Macrólidos-eritomicina,cloranfenicol, lincosamidaslincosamina, clindamicina-)

sulfonamidas, diaminopirimidinas

CLASIFICACION DE LOS ANTIBACTERIANOS SEGÚN SU ESPECTRO ANTIBACRERIANO

DE ESPECTRO REDUCIDO DE ESPECTRO AMPLIADO DE AMPLIO ESPECTRO

Penicilina G Ampicilina

Tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos

TRATAMIENTO EMPIRICO

NO LOCALIZADO Profilaxis o prevención antibiótica

TRATAMIENTO DEFINITIVO ANTIBIOGRAMA

INHIBIDORES EN LA RUTA DE BIOSINTESIS DEL TETRAHIDROFOLATO (THF)

SULFAMIDAS

SULFONAS

PARA-AMINOSALICILICO INHIBIDORES DE LA DIHIDROFOLATOREDUCTASA (DHFR)

Metotrexato, trimetoprím

ISONIAZIDA

QUINOLONAS

Ciprofloxacin

NITROFURANOS

Nitrofurantoína

5-FLUOROCITOSINA (=FLUCITOSINA, 5FC)

SULFAMIDAS

Las sulfamidas o sulfonamidas fueron los primeros quimioterapéuticos eficaces que se utilizaron por vía sistémica para prevenir y curar infecciones bacterianas en el ser humano. Ejercen sólo un efecto bacteriostático, y los mecanismos de defensa celular y humoral del hospedador son esenciales para erradicar finalmente la infección.

SULFONAMIDA: Derivados de para-aminobenzenosulfonamida

Actividad Farmacológica

Grupo –NH2 Admite sustituciones con distintos radicales.

Una clasificación práctica de las sulfamidas es la clasificación farmacocinética que las divide en

absorbibles

rápida,

(de

intermedia

acción o

prolongada), no absorbibles y de uso tópico.

Etapas en el metabolismo de folato bloqueadas por sulfonamidas y trimetoprim.

No son afectadas las bacterias que usan al ácido fólico preformado.

Sintetasa de dihidropteroato

-

Compiten con el PABA

(Precursor inmediato del Ácido Fólico)

Reductasa de dihidrofolato

FH4

Trimetoprim

Sulfonamida + Inhibidor de la reductasa de dihidrofolato

Actividad sinérgica por inhabilitación secuencial de la síntesis de folato.

Síntesis de Timidina, Purinas y Metionina ADN, ARN y Proteínas

CRECIMIENTO BACTERIANO Tomada de: Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 12ª edición. Colombia: Mc Graw Hill, 2011

20% a 40%

Posiblemente resulta de la alteración de la constitución enzimática de una bacteria; esto se caracteriza por:  Menor afinidad hacia las sulfonamidas por parte de la sintasa de dihidropteroato.  Decremento de la permeabilidad bacteriana o flujo de salida activo del fármaco.  Una vía metabólica alternativa para la síntesis de un metabolito esencial.  Mayor producción de un metabolito esencial o de un antagonista del compuesto.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO…

FARMACOCINETICA…

ABSORCION

Sulfamidas solubles se absorben rápido del TGI, (principalmente en el intestino delgado y algo a nivel gástrico) Sulfamidas insolubles no se absorben por VO, lo cual es aprovechado para obtener efectos locales en el lumen intestinal.

Circulan ligadas a las proteínas plasmáticas (albuminas).

DISTRIBUCION

El grado de ligazón proteica está determinado por la hidrofobicidad y el pK de cada fármaco Las sulfas alcanzan concentraciones adecuadas en prácticamente todo el organismo, incluyendo al LCR y fluidos intraoculares.

METABOLISMO

EXCRECION

Se metabolizan en el hígado mediante procesos de acetilación y glucoronización. Las Sulfonamida acetiladas es el derivado metabólico principal.

La mayor parte se excreta por la orina por filtración glomerular y transporte tubular Pequeñas cantidades se excretan por las heces y bilis.

Neumonía por Pneumocystiscarini

Infecciones de vías urinarias y en profilaxis

Infecciones de vías respiratorias (otitis media aguda, exacerbación de bronquitis crónica)

Infecciones intestinales (diarrea del viajero)

Sulfadiacina y pirimetamina en toxoplasmosis

Sulfasalacina colitis ulcerosa

TGI: son frecuentes las náuseas e inapetencia con malestar abdominal

Riñón: la cristaluria se presenta principalmente con las antiguas sulfamidas.

Hipersensibilidad: las manifestaciones de toxidermia sulfamídica incluyen erupciones morbifiliformes, escarlatiniformes, urticarianas, erisipeloide, purpúrica y petequial, eritema nodoso, eritema multiforme tipo Steven-Johnson

Hematotoxicidad: anemia, leucopenia y trombocitopenia.

Kernicterus

Hepatotoxicidad: en menos de 0,1% de pacientes se presenta necrosis hepática focal o difusa debida a toxicidad directa o sensibilización.

Potenciar los efectos de otros compuestos al inhibir su metabolismo y/o desplazarlos de su unión con las proteínas séricas

S U L F A M I D A

Warfarina

ef. anticoagulante

Clorpropamida /Tolbutamida

ef. hipoglucemiante

Diuréticos tiazídicos, fenitoína, agentes uricosúricos

Ajustar las

dosis de estos fármacos. Metotrexate

desplazan de las proteínas plasmáticas y

disminuyen su excreción renal.

indometacina, Desplazan a las sulfas

probenecid

fenilbutazona,

y

salicilatos,

sulfinpirazona,

lo

cual

aumenta su actividad. SULFAS

METENAMINA

favorecen la aparición de cristaluria.

INCOMPATIBILIDAD FISICOQUÍMICA: Las soluciones intravenosas de sulfamidas

son

físicamente

incompatibles

aminoglucósicos,

lincomicina,

meticilina,

con

el

cloranfenicol,

tetraciclinas,

vancomicina,

noradrenalina, insulina, procaína, solución de Ringer lactato y otros. PRUEBAS BIOQUÏMICAS: Las sulfamidas pueden reducir el yodo fijado a las proteínas y la captación de I131 y pueden dar falsos positivos en las pruebas de Benedict para glucosa urinaria y ácido sulfosalicílico para proteínas urinarias.

COTRIMOXAZOL

50 000 veces ---- eficacia

Reforzamiento notorio trimetoxibenzilpirimidina SINERGISMO

Inhibe en forma selectiva a la reductasa La combinación es bactericida, en comparación con la actividad bacteriostática de una sulfonamida sola.

de ácido dihidrofólico bacteriana

No forma ácido tetrahidrofólico. Inhibe síntesis de purinas y finalmente del DNA.

COTRIMOXAZOL- Mecanismo de acción 20 partes de SMX y 1 parte de TMP

trimetopin (TMP)

sulfametoxazol (SMX)

sinergismo de potenciación efecto bactericida

alteran dos etapas consecutivas esenciales

síntesis bacteriana de las purinas y del ADN

C O T R I M O X A Z X O L

COTRIMOXAZOL-Resistencia bacteriana

es menor que cuando se usa cada agente por separado un germen que adquiere resistencia a uno de los componentes todavía puede ser destruido por el otro

No existe resistencia cruzada entre ambos.

COTRIMOXAZOL-Espectro Antibacteriano el TMP es 20 a 100 veces mas potente que el SMX

La asociación no actua contra Pseudomonas ni contra Enterococos

COTRIMOXAZOL: FARMACOCINÉTICA similares a los de una proporción constante de 1:20 de sus concentraciones en sangre y en los tejidos el trimetopim se absorbe con mayor rapidez que el sulfametoxazol

V½: 11h trimetopim y 10h sulfametoxazol Administrando 800 mg de sulfametoxazol con 160 mg de trimetopim (5:1)
[ ]máx de los fármacos en plasma : ~40 y 2 µg/ml

El trimetopim se distribuye y concentra rápidamente en los tejidos y ~40% se une a las proteínas plasmáticas en presencia de sulfametoxazol.

Vol. de distribución: trimetopim9 veces mayor que el sulfametoxazol

Cerca de 65% del sulfametoxazol se une a las proteínas plasmáticas.

Aproximadamente el 60% del trimetopim administrado y entre 25 y 50% del sulfametoxazol se excretan en la orina en un lapso de 24 h; 66% de la sulfonamida se encuentra no conjugada

COTRIMOXAZOL: REACCIONES ADVERSAS el margen entre los efectos nocivos para las bacterias y los seres humanos, disminuye cuando existe deficiencia de folato en las células del paciente: • megaloblastocis, leucopenia o trombocitopenia

Cerca de 75% de las reacciones adversas se observa en la piel

• causa hasta tres veces más reacciones dermatológicas que el sulfisoxazol

Infecciones de vías urinarias Infecciones bacterianas de vías respiratorias

INDICACION Infecciones del tubo digestivo ES Neumonia por Pneumocystis carinii. Otitis media aguda. Enterocolitis por shigella, diarrea del viajero.

DOSIS

Adultos: 800mg + 160mg c/12hV.O Otitis:(40mg + 8mg /kg)

INTERACCIONES Metotrexato, Fenilbutazona, Sulfinpirazona.

Los efectos tóxicos de estos medicamentos se potencian.

Amiodarona, andrógenos, AINEs, sales de oro, esteroides anabolizantes, estrógenos, Paracetamol, Rifampicina, ácido valproico

Mayor riesgo de hepatotoxicidad.

Agentes hemolíticos como Furozolidona, hipoglicemiantes orales, Metildopa, nitrofuranos,y sulfonamidas sistémicas

Mayor riesgo de hemólisis.

Warfarina

Mayor riego de sangrado

Sulfonilureas

Aumento de la concentración sérica de estos fármacos.

Anticonceptivos orales con Estrógenos

Puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales

Rifampicina

Disminuye su vida media y aumenta la eliminación de Trimetropina.

QUINOLONAS

ESTRUCTURA QUÍMICA o o o

1er miembro: ÁCIDO NALIDÍXICO (1962) cloroquina. 1973: 1era quinolona con un átomo de flúor: FLUMEQUINA 1978: Síntesis del norfloxacino y otras.

La estructura química está basada en el anillo 4-oxo-l,4dihidroquinoleína, del que derivan 4 grupos (naftiridina, cinolina, quinoleína y piridopirimidina) según las distintas sustituciones por nitrógeno en los diferentes átomos: posiciones 1 y 8 para la naftiridina, 1 y 2 para las cinolinas, 1 para la quinoleína y 1, 6 y 8 para la piridopirimidina

CLASIFICACIÓN PRIMERA GENERACIÓN (no fluoradas)

Todos estos compuestos son antisépticos urinarios en sentido estricto, pues se concentran en las vías urinarias y con activos frente a la mayoría de los gérmenes gramnegativos que causan estas infecciones, no alcanzando concentraciones sistémicas y tisulares potencialmente útiles en otras infecciones. En el ácido pipemídico, la introducción del radical piperacinil en posición 7 mejora el espectro antibacteriano y confiere a la molécula actividad sobre Pseudomonas.

SEGUNDA GENERACIÓN (fluoradas)

Estos

compuestos

presentan

unas

características cinéticas y un prefil antimicrobiano

muy

favorables,

sin

embargo son poco activas frente a cocos grampositivos aerobios y apenas son

eficaces

anaerobias.

sobre

bacterias

TERCERA GENERACIÓN

De las quinolonas desarrolladas en los últimos 10 años, destacan únicamente por su utilidad terapéutica el levofloxacino, moxifloxacino y gatifloxacino. Resultan más

activas

sobre

estreptococos

y

estafilococos. Son activas frente a los principales microorganismos patógenos de las vías respiratorias inferiores y se utilizan principalmente en infecciones respiratorias.

MECANISMO DE ACCIÓN

Las quinolonas son bactericidas y afectan el funcionamiento normal del ADN bacteriano

Penetran en la bacteria (porinas) enrollamiento de las dos bandas de ADN

enzima ADN-girasa topoisomerasas II realizan incisiones en sitios específicos del ADN de una sola banda y posteriormente unen y corrigen estos cortes

2 subunidades A (α) polipeptídicas y 2 subunidades B

impiden la reparación de las incisiones

Para la muerte bacteriana, es necesario que sobre las roturas del ADN, mantenidas por las quinolonas, actúen exonucleasas inducibles.

RESISTENCIA BACTERIANA

Mutaciones del gen que codifica la síntesis de las cadenas polipetídicas que forman las subunidades A de la enzima ADN-girasa.

Alteraciones en proteínas de la membrana relacionadas con las porinas. Las resistencias por alteraciones de la permeabilidad son más frecuentes en el caso de Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas.

Con la comercialización y el uso probablemente abusivo de las modernas fluorquinolonas se ha observado un notable incremento de las resistencias, especialmente en bacilos gramnegativos.

QUINOLONAS

Las quinolonas, a excepción de las de primera generación, son fármacos que presentan una excelente biodisponibilidad, prolongado TVM, altos volúmenes de distribución e importante eliminación renal.

Absorción

Las quinolonas se absorben bien por VO, siendo su biodisponibilidad de buena a excelente.

Por lo general se alcanzan concentraciones séricas pico dentro de 1 a 3 horas de administrada una dosis.

Las concentraciones máximas en suero son bajas en el caso del caso del ácido nalidíxico, ácido pipemídico y norfloxacino, y de 2-7 mg/L para las de tercera y cuarta generación.

Distribución

•La unión a proteínas plasmáticas es baja, en general entre el 20% y el 40%, y se unen principalmente a albúminas:

•Las antiguas quinolonas difunden escasamente a tejidos y alcanzan niveles apropiados solo a nivel urinario. •En cambio, las fluoroquinolonas se distribuyen más ampliamente y, dependiendo de gente, penetran en los tejidos, próstata, huesos, articulaciones, saliva, secreciones bronquiales y bilis.

•Por lo general las concentraciones de las quinolonas en saliva, líquido prostático, hueso y LCR son más bajas que en el suero.

Metabolismo

El TVM varía entre 1,5 a 18 horas, observándose TVM de 3-4 horas (norfloxacina), 8 horas (lomefloxacina), 10-12 horas (pefloxacina, fleroxacina) y hasta 15-18 horas (esparfloxacina).

Se metabolizan en grado en grado variable a nivel hepático, a través de reacciones de oxidación en el sistema de la citocromo P450

Ofloxacina y esparfloxacina son mínimamente metabolizados y casi enteramente eliminados sin cambios por la orina,

Excreción

La eliminación biliointestinal es predominante en el caso de pefloxacina

La eliminación se produce principalmente por vía renal, como fármaco inalterado, en el caso de ofloxacina y lomefloxacina.

Características particulares

Ácido nalidíxico:

Se absorbe bien por VO (96%), alcanzando niveles máximos en 2 horas. Su TVM es de 6-7 horas, pero puede prolongarse a 21 horas en pacientes con IR

Ácido Oxolínico

Se absorbe bien por VO y sus metabolitos activos e inactivos se excreta en la orina.

•Por VO se absorbe bien. Su ligazón proteica es del 35%, con un TVM de 4-6 horas.

Ácido Pipemídico

•Se absorbe casi completamente por VO, alcanzando niveles pico en 2 a 3 horas. Su TVM es de 1 hora, pero puede prolongarse hasta 3 horas en pacientes con depuración de creatinina menos de 30 mL/min

•Por vía EV puede difundir al LCR en niveles útiles contra bacilos gramnegativos y estafilococos.

Cinoxacina

Pefloxacina

•Se absorbe rápidamente por VO. Difunde bien en la próstata, hueso, pulmón, líquido pleura y tejidos blandos.

Ciprofloxacina

•Con la administración oral de 400mg se consigue un nivel pico de 3,5 – 5,3 mg/L, con una ligazón proteica de 25 %. El TVM es de 5-7 horas.

Ofloxacina

• Por VO se absorbe más del 90%. No se metaboliza y se excreta en forma íntegra sin cambios, 75% vía renal y 25 % por las heces.

• Posee un largo TVM (1012 horas). • La IR prolonga el TVM del fármaco hasta las 17 horas si la depuración de creatinina es menor de 30 mL/min.

• Su largo TVM (7-8 horas) permite administrarla en una sola dosis diaria. Su ligazón proteica es del 10%

Enoxacina

Fleroxacina:

Lomefloxacina

• Posee buena absorción por VO. Su TVM s de 8,35 horas, con eliminación principal por vía renal.

• Posee buena absorción por VO. Su ligazón proteica es del 40 % y su largo TVM (1518horas)

Temafloxacina

Esparfloxaxina

ESPECTRO ANTIMICROBIANO Las sucesivas generaciones de quinolonas han ido aumentando el espectro inicial de la primera generación, que solo abarcaba gramnegativos.

Ampliándolo hasta abarcar gérmenes intracelulares, grampositivos y como es el caso de las de cuarta generación, anaerobios. Al respecto se pueden plantear las siguientes generalizaciones.

Las quinolonas de primera generación tienen una adecuada cobertura para enterobacterias y nula para cocos grampositivos y anaerobios.

Las quinolonas de segunda generación son predominantemente activos frente a bacilos gramnegativos aerobios y enterobacterias, pero también tienen algún grado de actividad contra algunos grampositivos y micobacterias.

Las quinolonas de tercera y cuarta generación mantienen la buena actividad de las de segunda contra gramnegativos y micobacterias •Las quinolonas más recientes (levofloxacina y moxifloxacina) tienen buena actividad frente a cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. pneumoniae resistenete a penicilina y S aureus meticilinosensible.

A.-Antiguas quinolonas:

Ácido nalidixico Ácido oxolínico

•Activo contra gramnegativos del tipo enterobacterias. Actúa contra un 99% de depas E. coli, 98% de Proteus mirabilis, 92% de Klebsiellla y Enterobacter spp, y también sobre el 80% de otras bacterias coliformes. Las especies de Pseudomonas y Serratia son resistentes.

•Su espectro es similar al ácido nalidíxico, pero es más activos contra E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter. Además actúa contra S. aureus.

Ácido piromídico

•Acción es similar al ácido oxolínico. Actúa contra gramnegativos y estafilococos por medio de metabolitos activos, entre ellos el ácido hidroxipiromídico.

Ácido pipemídico

•Su espectro comprende básicamente gramnegativos, especialmente E.coli, Klebsiella, Proteus y Pseudomnas. Evidencia resistencia cruzada con el ácido nalidíxico.

Cinoxacina

•Su espectro es similar al del ácido nalidíxico. Inhibe más de cepas de Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Providencia y Serratia.

B.-Fluoroquinolonas:

Frente a gramnegativos

• El más potente en general es ciprofloxacino. Levofloxaxino y sobre todo moxifloxacino tienen claramente aumentada su actividad frente a grampostivos. • Moxifloxacino es además activo frente a anaerobios, algo frente a los que otras quinolonas ternían limitada actividad.

Norfloxacino

• Es 100 veces más activas que el ácido nalidíxico. Actúa contra la mayoría de enterobacterias como E. coli, Klebsiella, Enterobacter y Proteus. • Entre los gramnegativos, es muy eficaz contra las causantes de infección gastrointestinal como, Salmonella, Shiguella, Campylobacter, Vibrio cholerae .

Enoxacina

• Actúa sobre los mismos gramnegativos (enterobacterias y P. aeruginosa) que la norfloxacina. Es poco activa contra grampositivos e ineficaz contra anaerobios

Ciprofloxacina

Difloxacina

Esparfloxacina

Moxifloxacina

• Cubre el mismo espectro que la norfloxacina y enoxacina pero su potencia antimicrobiana es mayor. Posee buena actividad contra enterobacterias como E. coli, Klebsiella, Enterobacter. Citrobacter y Proteus, pero es menos activa contra Serratia, Providencia y Acinobacter. • Entre los grampositivos se destaca la acción contra S. aureus (incluso cepas meticilino-resistentes), S. epidermidis y S. saprophyticus..

•Cubre el mismo espectro de la ciprofloxacina, pero es más activas contra estafilococos (incluso cepas meticilinoresistentes). •Su potencia es equivalente al cloranfenicol (in vitro) contra anaerobios, por ejemplo: B. gragilis.

•Su actividad contra gramnegativos es similar a la ciprofloxacina, pero mayor contra Enterobacter, Pseudomonas cepacia, Acinobacter. •Junto a la temafloxaxina ecomparten buena actividad contra anaerobios (incluso B. fragilis).

•Presenta una actividad in vitro contra un amplio espectro de microorganismo grampositivos y gramnegativos, anaerobios, bacterias ácido-resistentes y microorganismos atípicos como Mycoplasma spp, Chlamydia spp y Legonella spp

GASTROINTESTINALES -

ÁC. NALIDÍXICO

ALÉRGICOS -

Fotosensibilidad Prurito Erupciones

Náuseas Vómitos Dolor abdominal

CENTRALES -

No debe administrarse a lactantes menores de 1 mes ni a embarazadas.

Alteraciones visuales Excitación Depresión Confusión Alucinaciones Cefaleas Vértigos Somnolencia Convulsiones Psicosis tóxicas → precaución en enfermos psiquiátricos Hipertensión endocraneal → estrabismo permanente

HEMATOLÓGICOS -

Depresión medular Hemolisis → déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa

GASTROINTESTINALES 5 % de los pacientes ↓ Abandono de terapia

CENTRALES Rara: 1% de pacientes - Cefaleas - Mareos, desorientación y confusión - Insomnio - Depresión - Reacciones psicóticas - Temblores y movimientos anormales

HEMATOLOGICOS

-

Eosinofilia Trombocitosis Leucopenia Elevaciones transitorias de transaminasas, urea y creatinina sérica Hipoglucemia

Efectos dependientes de la dosis que desaparecen al suspender el tto

MOTORES -

Degeneración articular Tendinopatías Artralgia y dolor muscular (norfloxacino y ciprofloxacino).

CARDIACOS - Prolongación del QT (moxifloxacino, gatifloxacino y esparfloxacino)

Sólo infecciones urinarias

ÁC. NALIDÍXICO

Infecciones por gérmenes gramnegativos (excp: P. aeruginosa). Prevención bacteriurias: prostatitis bacteriana crónica.

ÁC. PIROMÍDICO Infecciones intestinales y biliares ÁC. PIPEMÍDICO

-

Gonorrea Chancro por H. ducreyi

Infecciones intestinales

ETS -

También infecciones sistémicas

2° GENERACIÓN

Procesos diarreicos Tto y profilaxis de la fiebre tifoidea Inf. por V. cholerae Profilaxis de la diarrea del viajero.

-

Infecciones cutáneas Infecciones urinarias

-

Pielonefritis y otras infecciones urinarias hospitalarias complicadas (P. aeruginosa)

3° GENERACIÓN

Inf. por gramnegativos, (P. aeruginosa)

Infecciones óseas -

Infecciones respiratorias 4° GENERACIÓN

Osteomielitis aguda y crónica. Inf. Posquirúrgicas (enterobacterias, estafilococos y P. aeruginosa)

Otras infecciones -

Neumonías por bacilos gramnegativos Bronquitis crónicas Sinusitis agudas

-

TBC, tto asociado portadores de S. aureus resistentes a la meticilina Antrax (Ciprofloxacino)

INTERACCIONES

NITROFURANOS

Son drogas sintéticas derivados del furano, núcleo químico fundamental al que el agregado de un grupo nitro en la posición 5 del anillo heterocíclico, le confiere propiedades antibacterianas.

CLASIFICACION

Nitrofurantoína. Furaltadona. Nitrofurasona - (tópico, pomadas, gasas furacinadas) Nifuroxima (óvulos). Furazolidona (tópico gastrointestinal)

Mecanismo de acción

Es poco conocido

Al parecer, son fundamentales las enzimas que pueden reducir la nitrofurantoina para su activación. Se forman sustancias intermedias altamente reactivas

dañan el DNA de las bacterias

Las bacterias reducen la nitrofurantoina con mayor rapidez que las células de los mamíferos y se cree que ésta es la causa de la actividad antimicrobiana selectiva del compuesto.

Las bacterias que son sensibles al fármaco rara vez adquieren resistencia contra el tratamiento.

Espectro Antibacteriano La nitrofurantoina se activa contra numerosas cepas

E. coli y enterococo Sin embargo

la mayor parte de las especies de Proteus y Pseudomonas y muchas especies de Enterobacter y Klebsiella son resistentes

bacteriostática mayor parte de los microorganismos sensibles a una concentración ≤32µg/ml

bactericida concentración ≥100µg/ml

Su actividad antibacteriana es mayor en la orina ácida.

ABSORCIÓN • Vía oral
TGI • Concentraciones séricas muy bajas • Comidas retrasan su absorción

DISTRIBUCIÓN Y METABOLISMO • Nitrofurantoína
biodisponibilidad 90% • TVM = 20min • Metabolismo en hígado • Atraviesa BHE

EXCRECIÓN • Renal • Cuando la orina es ácida

HIPERSENSIBIL IDAD

• • • •

NAUSEAS VÓMITOS DIARREA DOLOR ABDOMINAL

TRACTO GASTROINTESTINAL

ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL

• INSUFICIENCIA RENAL

POLINEURITIS

RECIÉN NACIDOS Y PREMATUROS

• • • •

EXANTEMA ASMA ARTRALGIAS NEUMONITIS

HIPERSENSIBILIDAD

Infecciones urinarias  En las pielonefritis, nefritis y cistitis agudas y crónicas la nitrofurantoína puede ser útil en infecciones a gérmenes susceptibles.  La nitrofurantoína nunca se debe administrar a pacientes con insuficiencia renal.  La administración de nitrofurantoína durante algunos meses anula los síntomas y la infección recurrente de las vías urinarias en mujeres.  La sal de nitrofurantoína se puede administrar por vía intravenosa y aún así no tiene actividad antimicrobiana general, sin embargo esta vía reduce las molestias gastrointestinales.

Infecciones intestinales  La furazolidona por vía oral puede reducir la diarrea del cólera, y usualmente fracasa en la shigellosis.

Infecciones locales La nifuroxima se utiliza en candidiasis vaginal. la furazolidona se utiliza además en Trichomoniasis vaginal. La Nitrofurazona, se utiliza en el tratamiento de infecciones cutáneas, tales como heridas, quemaduras y ulceraciones. También en las conjuntivitis, queratitis, y otitis purulentas agudas o crónicas.

Para prevención

 Una sola toma en la noche, de 100 mg en el adulto, o de 1mg/Kg/día en el niño

Tto. Infección urinaria

 Vía de administración: oral (con alimentos).  Adulto: 100mg c/8hs.  Niños: 5 – 7 mg/Kg/día.

• La

asociación

con

quinolonas

de

primera

generación es antagónica. • Probenecid: nitrofurantoína.

reduce

la

eliminación

de

 Las

sulfonamidas

son

compuestos

antibacterianos,

derivados

de

la paminobenceno sulfonamida o sulfanilamida. que inhiben la biosíntesis de ácido fólico de microorganismos como: Streptococcus pyogenes,

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, H. ducreyi, Nocardia, Actinomyces, Calimmato bacterium granulomatis y Chlamydia trachomatis.  El mecanismo de acción del cotrimoxazol, se basa en el mecanismo individual de cada fármaco que lo compone, tanto del trimetoprin y

del

sulfametoxazol, los cuales ejercen un sinergismo de potenciación. El espectro de ese fármaco es amplio siendo sensible a E. coli, Proteus, Enterobacter, entre otros.

 Las quinolonas inhiben la enzima ADN-girasa (topoisomerasa II), encargada de evitar el enrollamiento excesivo de las dos bandas de ADN cuando se separan antes de su replicación o transcripción. Para el efecto bactericida de las quinolonas se requiere la síntesis de exonucleasas que destruyen definitivamente el ADN.  Los nitrofuranos son fácilmente absorbidos por el Tracto gastrointestinal, metabolizados por el hígado y excretados por el riñón. La nitrofurantoina es bacteriostática para la mayor parte de los microorganismos sensibles a una concentración ≤32µg/ml y es bactericida a una concentración ≥100µg/ml. Siendo su actividad antibacteriana mayor en la orina ácida.