Tópicos cobertos pela disciplina
Introduç Introdução à Bioquí Bioquímica Toxicoló Toxicológica Relaç Relação dosedose-resposta Avaliaç Avaliação do risco Eliminaç Eliminação dos xenobió xenobióticos
Metabolismo dos xenobió xenobióticos
Bioquímica Toxicológica
20062006-2007
Representaç Representação esquemá esquemática das etapas entre a administraç administração e o efeito farmacoterapêutico Princípio activo (formulado/sólido)
Princípio activo nos tecidos
Princípio activo (partículas)
Disponibilização no organismo (biofarmacêutica)
Absorção
Princípio activo no sangue
Princípio activo eliminado Biofarmacêutica
Etapas (1) Fases entre a administração de um composto e a observação de um efeito (tóxico, farmacológico):
Desint Desintegr egraçã ação o Libert Libertaçã ação o
ASE
Toxicidade em órgãos alvo Carcinogé Carcinogénese/ nese/mutagé mutagénese
Bioquímica Toxicológica
Bioquímica Toxicológica
Princípio activo em solução
Reacç Reacções de Fase I Reacç Reacções de Fase II Fase III – Resistência a Fá Fármacos Induç Indução e Inibiç Inibição do metabolismo dos xenobi óticos Activaç Activação dos xenobió xenobi óticos Factores que afectam o metabolismo dos xenobi x enobióticos
Toxicociné Toxicocinética (Doutora Luí Luísa Corvo - INETI
[email protected])
[email protected]) Mecanismos de toxicidade Respostas tó tóxicas a xenobió xenobióticos:
Dissolução
Absorç Absorção /Distribuiç /Distribuição/ Metabolismo/ Excreç Excreção
Farmacocinética Bioquímica Toxicológica
Receptor
Resposta
-Libertação -Dissolução
Farmacodinamica Bioquímica Toxicológica
Etapas (2)
Etapas (3)
Fases entre a administração de um composto e a observação de um efeito (tóxico, farmacológico) (cont.): Transformação in vivo ( farmacocinética)
Fases entre a administração de um composto e a observação de um efeito (tóxico, farmacológico) (cont.): Efeito observado in vivo (farmacodinâmica) -Efeitos bioquímicos -Efeitos fisiológicos -Mecanismos de acção
-Absorção -Distribuição -Eliminação
Bioquímica Toxicológica
Bioquímica Toxicológica
Perfil plasmá plasmático
Variaç Variação de Q em funç função de t
Variável dependente
dQ dt Variável independente
= −k eQ
ke - constante de velocidade de eliminação (inverso da unidade de tempo)
Perfil tipo da concentração plasmática de um composto em função do tempo, após administração iv. Bioquímica Toxicológica
Bioquímica Toxicológica
Variaç Variação de Q em funç função de t
Q = Q0 e
Variaç Variação de Q em funç função de t ln Q = ln Qo – k e . t
− k e t
Q0
- Quantidade no tempo 0
k e
- constante de velocidade de eliminação
Dose administrada iv
a c i t á m s a l p o ã ç ra t n e c n o C
(inverso da unidade de tempo)
B
A
tempo
Bioquímica Toxicológica
Bioquímica Toxicológica
Área sob a curva
ASC
a c ti á m s a l p o ã ç a r t n e c n o C
B
A
tempo
∞
∫
ASC 0→∞ = C .dt
a c i t á m s l a p o ã ç a r t n e c n o C
B
A
tempo
0 Bioquímica Toxicológica
Bioquímica Toxicológica
n
ASC ASC 0→t
=
C 1 + C 2 2
+
....
ASC 0→t =
(t 2 − t 1 ) +
ASC C 2 + C 3
C n −1 + C n 2
2
(t 3 − t 2 ) +
(t n − t n−1 )
⎡ C i + C i +1 (t i +1 − t i )⎤⎥ ∑ ⎢⎣ 2 ⎦ i =1 n
....
a c ti á m s l a p o ã ç ra t n e c n o C
B
A
tempo
n
Bioquímica Toxicológica
Bioquímica Toxicológica
ASC
ASC e Vias de administraç administração
ASC t →∞ =
C n k e
ASC 0→∞ = ASC 0→t + ASC t →∞
a c t i á m s a l p o ã ç ra t n e c n o C
tempo
Bioquímica Toxicológica
Bioquímica Toxicológica
Biodisponibilidade Para a mesma dose administrada (mesmo indivíduo):
F =
ASC e.v. ASC i.v.
F – fracção da substância administrada por e.v. absorvida – Biodisponibilidade absoluta F=1
Biodisponibilidade Biodisponibilidade (disponibilidade fisiológica) Representa (Wagner): 1) A quantidade relativa de princípio activo, absorvido a partir de uma formulação, que atinge a circulação sistémica 2) A velocidade a que se produz este fenómeno
absorção é total
Bioquímica Toxicológica
Bioquímica Toxicológica
Importância?
Modelos farmacociné farmacocinéticos
1. Modelo farmacocinético linear 2. Modelo farmacocinético não linear 3. Modelos farmacocinéticos compartimentais 4. Modelo farmacocinético fisiológico
Bioquímica Toxicológica
Bioquímica Toxicológica
Modelo farmacociné farmacocinético linear dQ dt
= −k .Q
k – constante de velocidade de
absorção, distribuição ou eliminação (consoante a fase que se está a estudar (neste caso eliminação))
Se todos os processos de transferência ou de reacção forem de ordem um. Ou seja, Se as velocidades de transferência ou de reacção forem directamente proporcionais à concentração ou à diferença de concentrações entre os compartimentos. Se a dose for duplicada ou triplicada, a concentração plasmática (ou a área sob a curva), num determinado momento aumentará proporcionalmente
Modelo farmacociné farmacocinético não linear dQ dt
= − k 0
Q = k 0 .t + Q0
Acontece quando: • Saturação da absorção (saturação dos transportadores e da primeira passagem e solubilidade fraca) • Saturação da distribuição • Saturação da excreção renal • Saturação da biotransformação
Bioquímica Toxicológica
Modelos farmacociné farmacocinéticos compartimentais
Quando a velocidade de transferência ou de reacção é de ordem zero Ou seja, Não há relação linear entre a dose administrada e a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo
Bioquímica Toxicológica
Modelos farmacociné farmacocinéticos compartimentais
O organismo é representado por um conjunto de compartimentos. Cada compartimento (= orgão) – conjunto de órgãos ou tecidos que têm o mesmo débito sanguíneo e mesmo afinidade para a substância a estudar.
Entra em conta com: •Absorção •Distribuição •Eliminação
conjugação destes 3 factores – nº de compartimentos (1, 2, ....)
Bioquímica Toxicológica
Escolha do modelo:
Com base nos dados experimentais – qual das equações que melhor os descreve (regressão não linear, método dos resíduos)
Bioquímica Toxicológica
Modelo farmacociné farmacocinético monocompartimental Via i.v.
Constante de velocidade de eliminação
Q
Q
Q=
C V
k e
Q
Modelo farmacociná farmacocinático monocompartimental ) a c ti á m s a l p o ã ç a r t n e c n o C ( n l
c = c0e
− k e t
tempo Em que: V – volume do compartimento
Bioquímica Toxicológica
Bioquímica Toxicológica
Modelo farmacociné farmacocinético monocompartimental
Modelo farmacociné farmacocinético monocompartimental Via e.v.
Via e.v. Constante de velocidade de absorção
Q
Q=
C V
Constante de velocidade de eliminação
k a
Q
Em que: V – volume do compartimento
Bioquímica Toxicológica
k e
Q
) a c ti á m s a l p o ã ç ra t n e c n o C ( n l
(−
C = A e
tempo
Bioquímica Toxicológica
k et
− e − k t ) a
Modelo farmacociné farmacocinético multicompartimental Modelo linear bicompartimental
Q
Q1 k 10
Modelo linear bicompartimental Via i.v.
Via i.v. 1
Modelo farmacociné farmacocinético multicompartimental
Onde:
k 12
2
1 – Compartimento central
Q2
k 21
2 – Compartimento periférico k10 – Constante de velocidade de eliminação k12 – Constante de velocidade de transferência do compartimento 1 para o 2
Q
k21 – Constante de velocidade de transferência do compartimento 2 para o 1
C = Ae −α .t + Be β .t
) a c ti á m s a l p o ã ç ra t n e c n o C ( n l
, - macroconstantes (ou constante híbrida) – compreendem as microconstantes k10, k12 e k21 - constante de distribuição - constante de eliminação
Q1 – Quantidade no compartimento 1 Q2 – Quantidade no compartimento 2
A, B – coeficientes dos termos exponenciais, expressas em unidades de concentração plasmática
Bioquímica Toxicológica
Bioquímica Toxicológica
Modelo farmacociné farmacocinético multicompartimental
Modelo farmacociné farmacocinético fisioló fisiológico É necessário conhecer:
Algumas vantagens:
Principal inconveniente:
Simular dados experimentais Prever as concentrações plamáticas Simples de calcular os parâmetros
Não permite calcular a concentração da substância a estudar num determinado órgão ou tecido
Bioquímica Toxicológica
Dimensão dos órgãos, débito sanguíneo, permeabilidade das membranas, clearance metabólica afinidade da substância a estudar pelo tecido, etc.. Ou seja, Com base nas características anatofisiológicas do tecido ou órgão e nas características físico-químicas a substância a estudar – elaborar um modelo
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Modelo farmacociné farmacocinético fisioló fisiológico
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