Far Maco

RELATÓRIO DE FARMACOLOGIA PROFESSOR: LYSANDRO ANO 2012.2/4ª ETAPA DATA DA ATIVIDADE: 23/08/2011

INTEGRANTES DO GRUPO: OTÁVIO AUGUSTO ESTÁCIO FRANCO MARÍLIA FERRAZ MARISTELA SECUNDO

1.Estude a prescrição inicial (mecanismo de ação, classe do fármaco, indicação clínica) Antagonistas muscarínicos (fármacos parassimpatolíticos) São suficientemente lipossolúveis para serem facilmente absorvidos no intestino ou no saco conjuntival e, para atravessar a barreira hematoencefálica. A pirenzepina é uma antagonista relativamente seletivo para os receptores M1 (encontrados nos neurônios e nas células parietais gástricas). Produzem efeitos indesejados como boca seca, constipação e visão turva, mas esses efeitos são menos intensos nos fármacos mais novos. Efeitos dos antagonistas muscarínicos Produzem basicamente efeitos periféricos muito semelhantes, embora alguns mostrem um certo grau de seletividades, como para o coração ou para a bexiga, o que demonstra a heterogenicidade existente entre os receptores muscarínicos de Acetilcolina (Ach). Inibição de secreções. Há inibição de diversas glândulas por concentrações muito baixas e essa inibição deixa a pele e a boca desconfortavelmente secas. A secreção gástrica é muito pouco reduzida. A depuração mucociliar que ocorre no interior dos brônquios também é inibida, de modo que as secreções residuais tendem a se acumular nos pulmões. Efeitos sobre a frequência cardíaca. Causa taquicardia por meio do bloqueio dos receptores muscarínicos cardíacos por conta da inibição do tônus parassimpático existente. A taquicardia é mais pronunciada em indivíduos jovens devido ao tônus vagal durante repouso ser mais acentuado e com frequência não está presente em idosos. Efeitos oculares. Torna a pupila dilatada (midríase) e não responsiva à luz. O relaxamento do músculo ciliar causa paralisia de acomodação (cicloplegia) o que compromete a visão para perto. Como a pressão intraocular pode subir, são contra-indicados para portadores de glaucoma de ângulo fechado.

Efeitos sobre o trato gastrintestinal. Inibe a motilidade gastrintestinal, mas essa inibição só acontece em doses do que as que desencadeiam os outros efeitos. São utilizados em condições patológicas nas quais a motilidade gastrintestinal está aumentada. A pirenzepina, em virtude de sua seletividade para receptores M1, inibe a secreção ácida do estômago em doses que não afetam os outros sistemas. Efeitos sobre outros músculos lisos. Provoca o relaxamento da musculatura lisa da árvore brônquica e dos tratos biliar e urinário. A incontinência devida a excesso de atividade da bexiga é reduzida por estes antagonistas. Efeitos sobre o SNC. Produz principalmente efeitos excitatórios no SNC. Em doses baixas, causa leve inquietação; já doses mais altas provocam agitação e desorientação. Também afetam o sistema extrapiramidal, reduzindo movimentos involuntários e a rigidez de pacientes com doença de Parkinson e neutralizam

os efeitos

colaterais extrapiramidais de

muitos fármacos

antipsicóticos. Além de terem efeitos antieméticos (alívio dos sintomas relacionados com o enjoo, as náuseas e os vômitos). Em caso de intoxicação, esta é revertida por fármacos anticolinesterásicos. Usos clínicos 

Prevenção da secreção brônquica na preparação para a anestesia (atropina)



Dilatação da pupila para exame oftalmoscópico



Broncodilatação na asma e bronquite (tiotrópio)



Relaxamento da bexiga no tratamento de incontinência urinária

2. Você concorda com o tratamento ? Não. Além de exercer o efeito da Taquicardia Reflexa, indesejada. O preconizado por diretrizes da Federação Brasileira de Gastroenterologia, é utilizar outras classes de fármacos, como tratamento clínico. Medidas Gerais

- Dieta evitando alimentos que causem os sintomas - Diminuir o fumo - Diminuir o consumo de álcool, pois aumenta o risco de hemorragia digestiva em portadores de úlcera péptica. Tratamento Farmacológico - Redução da acidez do conteúdo gastrointestinal, e quando presente, erradicar a H. pylori. a) Antissecretores de primeira linha - Inibidores da Bomba de Prótons (IBPS) Atuam na bomba H-K-ATPase, inibindo a secreção de HCL pelas células parietais, utilizado na dose de 20 mg\dia (Quando Omezaprazol) durante 4 – 8 semanas. - Bloqueadores H2 Bloqueiam competitivamente os receptores H2 de histamina das células parietais, responsáveis pelo estímulo a produção de HCL. As células ficam menos responsivas a Histamina, Gastrina e Acetilcolina. Utilizar durante 4 – 8 semanas. Ex.: Cimetidina (Tagamet) – 800 mg/d Atenção: * Antiácidos interferem a absorção dos BH2. *Eliminação renal, cuidado com insuficientes renais. *BH2 pode deixar a pessoa mais sensível ao álcool. b) Drogas de segunda linha - Antiácidos: Neutralizam o pH, reagindo com HCL, utilizar 1 hora antes das refeições, servem basicamente para aliviar os sintomas. Ex.: Hidróxido de alumínio (constipante) e Hidróxido de magnésio (laxante).

- Sucrafato: Forma uma barreira mecânica protetora da úlcera. c) Tratar a Helicobacter pylori, quando encontrada na maioria dos casos.

3. Você concorda com a prescrição do cardiotônico ? Fármacos que afetam a função cardíaca Podem ser divididos em três grupos: Fármacos que afetam diretamente as células do miocárdio: Incluem: - Neurotransmissores autônomos e fármacos relacionados. - Antiarrítmicos - Glicosídeos cardíacos e outros fármacos inotrópicos(aumento da força de contração muscular - Fármacos e hormônios variados Fármacos que afetam indiretamente a função cardíaca: Consistem em fármacos que têm ações em outras partes do sistema cardiovascular. - Alguns antiginosos caem nesta categoria, assim como a maioria dos fármacos usados para tratar insuficiência cardíaca. Antagonistas do cálcio: Afetam a função cardíaca por uma ação direta sobre células do miocárdio e também indireta, por relaxamento das arteríolas. Fármacos antiarrítmicos Existem quatro classes de fármacos: Classe I - Fármacos que bloqueiam canais de sódio sensíveis à voltagem. Subdivididos em Ia,Ib e Ic. Classe II - Antagonistas dos receptores Beta-adrenérgicos. Classe III - Fármacos que prolongam, substancialmente, o potencial de ação cardíaco. Classe IV - Antagonista do cálcio. MECANISMOS DE AÇÃO DE CADA CLASSE: Fármacos de Classe I

Bloqueiam os canais de sódio, assim como fazem os anestésicos locais, ligando-se aos sítios na subunidade Alfa. Seu efeito característico sobre o potencial de ação é reduzir a velocidade máxima de despolarização durante a fase 0. A razão para a subdivisão destes fármacos em classe Ia,Ib e Ic é que os primeiros exemplos, quinidina e procainamida (classe Ia), têm efeitos diferentes de muitos dos fármacos desenvolvidos recentemente. O conceito central é de bloqueio de canal dependente do uso. É esta característica que possibilita que todos os fármacos da classe I bloqueiem a excitação de alta frequência do miocárdio que ocorre nas taquiarritmias, sem impedir que o coração bata em frequências normais. Os canais de sódio existem em três estados funcionais distintos: repouso, aberto e refratário. Os canais mudam rapidamente de repouso para aberto em resposta à despolarização (ativação). A despolarização mantida, como nos músculos isquêmicos, faz com que os canais mudem mais lentamente de abertos para refratários (inativação), e a membrana precisa então ser repolarizada por algum tempo para restauração do canal ao estado de repouso antes que possa ser ativada novamente. Os fámarcos de Classe I ligam-se aos canais mais fortemente quando estão no estado aberto ou refratário e com menos força no estado de repouso. Sua ação mostra a propriedade de “dependência de uso”, quanto mais frequentemente os canais são ativados, maior o grau de bloqueio produzido. Os fármacos da classe Ib, por exemplo lidocaína, associam-se e desassociam-se rapidamente dentro do prazo do batimento cardíaco normal. O fármaco se liga a canais abertos durante a fase 0 do potencial de ação. Os fármacos da classe Ib se ligam aos canais refratários e deste modo bloqueiam preferencialmente quando as células estão despolarizadas, por exemplo, na isquemia. Os fármacos da classe Ic como a flecainida e a enxainida, associam-se e desassociam-se muito mais lentamente, chegando assim a um nível de equilíbrio que não varia de forma apreciável durante o ciclo cardíaco; também mostram preferência pelos canais refratários e portanto não são específicos para miocárdio danificado. Portanto causam uma redução GERAL da excitabilidade e não discriminam contra batimentos cardíacos prematuros ocasionais como os fármacos da classe Ib. Mas suprimem ritmos reentrantes que dependem de vias de condução unidirecionais ou intermitentes, por exemplo em algumas formas de desfibrilação atrial. Inibem, acentuadamente, a condução através do sistema His – purkinje.

A classe Ia, o grupo mais antigo ( por exemplo quinidina, procainamida, disopiramida), encontra-se a meio caminho em suas propriedades ENTRE Ib e Ic. Fármacos da Classe II Compreendem antagonistas dos receptores Beta-Adrenérgicos (por exemplo o propranolol). A adrenalina pode causar arritmias por seus efeitos sobre o potencial de marca-passo e sobre a corrente de entrada de Ca2+ lenta. As arritmias ventriculares após infarto do miocárdio são decorrentes do aumento da atividade SIMPÁTICA, fornecendo uma fundamentação para usar antagonistas dos receptores Beta-Adrenérgicos nesta situação. A condução AV depende da atividade simpática. Os antagonistas dos receptores Beta-Adrenérgicos AUMENTAM O PERÍODO REFRATÁRIO do nó AV e podem portanto impedir crises recorrentes de TSV (taquicardia supraventricular, onde o batimento cardíaco é rápido mas é regular). Os antagonistas dos receptores Beta-Adrenérgicos também são usados para prevenir crises paroxísticas de fibrilação atrial quando estas ocorrem em situação de ativação simpática. Fármacos da Classe III A categoria da classe III baseou-se, originalmente, no comportamento incomum de um único fármaco, a amiodarona. A amioradona e o sotalol têm mais de um mecanismo de ação antiarrítmica. A característica especial que os define como fármacos da classe III é que prolongam o potencial de ação cardíaco. O mecanismo deste efeito não foi ainda, inteiramente compreendido, mas envolve bloqueio de alguns dos canais de potássio envolvidos na repolarização cardíaca incluindo o retificador (tardio) de saída. O prolongamento do potencial de ação aumento o PERÍODO REFRATÁRIO, sendo responsável por atividades antiarrítmicas potente e variada, como por exemplo, interrompendo taquicardias reentrantes e suprimindo atividade ectópica. Todo fármaco que prolongam o potencial cardíaco podem paradoxalmente ter efeito pró-arrítmico, notavelmente uma forma polimórfica de taquicardia ventricular chamada torsade de pointes (sequencia de balé, lembrada do ECG). Isto acontece em pacientes que estão tomando outros fármacos que podem prolongar o QT, incluindo vários antipsicóticos.

Fármacos da Classe IV Os agentes da classe IV atuam bloqueando os canais de cálcio sensíveis a voltagem. Os fármacos da classe IV em uso terapêutico para arritmias (como o verapamil) atuam sobre os canais do tipo L. Os fármacos desta classe tornam mais lenta a condução dos nós SA e AV, onde a propagação do potencial de ação depende da corrente de entrada lenta de Ca2+, tornando mais lento o coração e extinguindo a TSV, causando bloqueio AV parcial.Abreviam o platô do potencial de ação e reduzem a força de contração. A redução da entrada de Ca2+ reduz a pós-despolarização e suprime, assim, as extra-sístoles. Fármacos que aumenta a contração do miocárdio Glicosídeos cardíacos – Certos glicosídeos vêm da dedaleira (Digitalis spp) e plantas relacionadas. Withering escreveu sobre o uso da dedaleira: “tem um poder sobre o movimento do coração em um grau ainda não observado em qualquer outro remédio...” Os digitálicos contêm vários glicosídeos cardíacos com ações semelhantes. A digoxina é o mais importante. A ouabaína é semelhante, mas tem ação mais curta. As principais ações dos glicosídeos são sobre o coração, mas alguns dos seus efeitos adversos são extracardíacos, incluindo NÁUSEAS, VÔMITOS, DIARREIA e CONFUSÃO. Os efeitos cardíacos são:   

Lentificação cardíaca e redução da velocidade de condução através do nó AV. Aumento da força de contração Distúrbios do ritmo,especialmente: - Bloqueio da condução AV. - Aumento da atividade ectópica do marca-passo

OBS: Os efeitos adversos são comuns e podem ser graves. Uma das principais desvantagens dos glicosídeos no uso clínico é a margem estreita entre a eficácia e a toxicidade. MECANISMO DE AÇÃO Os principais mecanismos de ação são: aumento da atividade vagal e inibição da bomba de Na+ / K+. Os glicosídeos cardíacos se ligam a um sítio na parte extracelular da subunidade ALFA da Na+ / K+ - ATPase.

Eles tornam mais lenta a condução AV em virtude do aumento da atividade vagal através da ação sobre o sistema nervoso central. Seu efeito benéfico em fibrilação atrial rápida estabelecida resulta disto. Se a frequência ventricular estiver excessivamente rápida, o tempo disponível para enchimento diastólico será inadequado. Aumentar o período refratário do nó AV reduz a frequência ventricular. A arritmial atrial não é afetada, mas a eficiência de bombeamento do coração melhora pelo restabelecimento do enchimento ventricular. A TSV (taquicardia supraventricular, onde o batimento cardíaco é rápido mas é regular) pode ser extinta pelos glicosídeos cardíacos, que tornam mais lenta a condução AV, embora outros fármacos geralmente sejam empregados para esta indicação. Doses maiores de glicosídeos perturbam o ritmo sinusal. Isso pode ocorrer em concentrações plasmáticas de digoxina dentro da faixa terapêutica, ou pouco acima dela. Tornar mais lenta a condução AV pode culminar em bloqueio AV. Os glicosídeos também podem causar batimentos ectópicos. Como a troca de Na+ / K+ é eletrogênica, a inibição da bomba pelos glicosídeos causa despolarização, predispondo a distúrbios do ritmo cardíaco. Além disso, o aumento da concentração de Ca2+ causa aumento da pósdespolarização, levando a batimentos acoplapados, nos quais um batimento ventricular normal é seguido por um batimento ectópico; isto é seguido por taquicardia ventricular e finalmente fibrilação ventricular. Força de contração Os glicosídeos causam grande aumento da tensão de contração em preparações isoladas de músculo cardíaco. Diferentemente das catecolaminas, NÃO aceleram o relaxamento. O aumento da tensão é causado por aumento transitório da concentração de Ca2+ . O potencial de ação é afetado apenas de maneira pequena e a corrente de entrada lenta muda pouco, de modo que o aumento transitório da [Ca2+] reflete em maior liberação de Ca2+ dos depósitos intracelulares. Mecanismo mais provável é o seguinte: 1. Os glicosídeos inibem a bomba de Na+ / K+.; 2. Aumento de [Na+] torna mais lenta a extrusão de Ca2+ através do transportador de trocas de Na+/Ca2+. O aumento de [Na+] reduz o gradiente de Na+ dirigido para dentro da célula, quanto menor este gradiente, mais lenta será a extrusão de Ca2+ por troca Na+/Ca2+.

3. O aumento da [Ca2+] é armazenado no retículo sarcoplasmático e deste modo, aumenta a quantidade de Ca2+ liberado em cada potencial de ação. Efeito do potássio extracelular Os efeitos dos glicosídeos cardíacos aumentam se a concentração plasmática de potássio DIMINUIR em razão da redução da competição no sítio de ligação ao K+ na Na+/ K+ - ATPase. Isso é importante porque os diuréticos costumam ser usados para tratar insuficiência cardíaca, e a maioria deles diminui a [K+] no plasma aumentando, assim, o risco de arritmia induzida pelos glicosídeos. Farmacocinética A digoxina é administrada por via oral, ou em situações urgentes por via intravenosa. É uma molécula muito polar: a eliminação dá-se, principalmente, por eliminação renal e envolve a glicoproteína P, levando a interações clinicamente significativas com outros fármacos usados para tratar insuficiência cardíaca, como a espironolactona, e com antiarrítmicos como o verapamil e amiodarona. A meia-vida de eliminação é aproximadamente 36 horas em pacientes com função renal normal. Mas consideravelmente mais longa nos idosos e naqueles com insuficiência renal manifesta, nos quais são necessárias reduções da dose. Faixa terapêutica de causar efeito e de ter efeito tóxico está entre 12,6nmol/L. A pirenzepina produz um efeito adverso que é a taquicardia reflexa pois ela bloqueia os receptores Muscarínicos do tipo 2 (M2) e esses receptores estão presentes nas células cardíacas e nos músculos lisos. Portanto se for usado um cardiotônico digitálico como a digoxina, ocorrerá uma lentificação na condução átrio ventricular, diminuindo a frequência ventricular e ocasionando um melhor enchimento ventricular. A digoxina atua tanto nas células cardíacas como no músculo liso, aumenta a contração ventricular assim o bombeamento fica mais forte. Isso compensaria o efeito da pirenzepina. Porém deve-se avaliar o risco benefício da utilização dos mesmos na paciente, pois o efeito adverso de um cardiotônico no coração comum é a ocorrência de arritmias causada pela diminuição do potássio intracelular.

4. Porque ocorreu a taquicardia ? Como tratá-la ?

Pirenzepina, um fármaco anticolinérgico tricíclico, tem maior seletividade para INIBIR OS RECEPTORES MUSCARÍNICOS M1, como os da mucosa gástrica. Em doses terapêuticas, a pirenzepina causa menos efeitos adversos que os observados com outros fármacos não subtipo-específicos. Contudo ela produz TAQUICARDIA REFLEXA na infusão rápida devido ao BLOQUEIO DOS RECEPTORES M2 Cardíacos! Portanto a utilidade da pirenzepina como alternativa aos inibidores da bomba de prótons no tratamento das úlceras gástricas e duodenais é questionável.

Referências Bibliográficas 1. RANG, H.P.; DALE, M.M. Farmacologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. Cap. 2,3,6. 2 . FINKEL, Richard; CUBEDDU, Luigi X.; CLARK, t. ex.: 1 Michelle A. Farmacologia ilustrada. 4. ed. Porto Alegre, RS: Artmed, 2010. x, 556 p.