Excipientes

O QUE SÃO EXCIPIENTES ? 

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Constituintes da formulação diferente do princípio ativo INERTE { INATIVO Inativo - de desp desprovido spro rovi vido do de atividade ativi ati vida dade de farmacológica intrinsec intrinseca a Jamais - inerte inerte

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Excipientes Farmacêuticos 

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Funcões básicas

Ot imizar imizar a est abilidade Modular ou increment ar ar a biodisponibilidade imizar o processo de manufat ura ura Ot imizar 2

Otimizar   

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a estabilidade

Anti--oxidantes Anti -oxidantes - metabissul metabissulfito metabi met abissu ssulf lfit fito ito o de sódio, ssódi só ódio, dio, o, BHT Agentes quelantes - EDTA EDTA Conservantes - ác. Benzóico, Benzói Ben zóico, co, nipagin nipagin, nipagi nip agin, n,, nipazol,, cloreto de benzalcôni nipazol benzalcônio o Tampões ± fosfato, fosf fo sfat ato, o, citrato. citra cit rato to.. Modificadores Modifi cadores do pH trietilamina trietilamina (ajuste de pH 6 --10 10 e viscosidade em formulações com Carbopol) Revestimentos ± HPMC, HPMC, Acetoftalato Acetoft Acet oftala alato to de celulose, Etilcelulose 3

Modular

ou incrementar a biodisponibilidade

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Desintegrantes Matrizes de liberação modificada Molhantes (lauril sulfato de sódio) Bio--adesivos (CMC, carbopol) Bio Revestimentos (HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose 4

Otimizar

o processo de manufatura    

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Diluentes Aglutinantes Emulsificantes (tensoativos) Agentes suspensores (argilas, bentonita, aerosil, goma arábica, carbopol. Lubrificantes Promotores de fluxo Propelentes (propano, butano) 5

Interesse por estas substâncias?   

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Globalização

da economia Demanda global Necessidade de se modular a biodisponibilidade Maior produtividade do processo fabril Custo de novos fármacos ± mais barato se desenvolver novos sistemas terapêuticos 6

Objetivos

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Via

a serem alcançados

oral Via transdérmica Inalatórios intra-ocular Via intraVia intranasal Parenterais

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Biodisp./prop. organolépticas Ef. Colaterais Precisão e acurácia de dosagem Desagregação e dissolução Liberação prolongada Absorção 7

Funcionalidade de excipientes 

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Avaliação quantitativa das características do material que influenciarão nas propriedades finais da formulação. USP, EP, JP, ICH

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Tipos

de excipientes mais utilizados - comprimidos

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Diluentes Molhantes Corantes Adsorventes Aglutinantes Desintegrantes

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Tampões Edulcorantes Lubrificantes moduladores da dissolução Promotores de fluxo 9

Diluentes  

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Solúveis lactose, sacarose (oxidação ± reação de maillard), manitol e derivados lactitol, o isomalt Insolúveis Amido, a celulose microcristalina (avicel) e o fosfato de cálcio Dosagem insuficiente + melhorar propriedades (compressão direta) 4.5 a 12.5mm (120 ± 700mg) 10

Adsorventes 

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Fixar

produtos voláteis e absorver

água Protegem fármacos higroscópicos ou hidrolisáveis dióxido de silício coloidal, aerosil e levilite (absorvem 200 vezes) derivado de silica - muito tênue e de tamanho extremamente reduzido elevada área superficial. 11

Aglutinantes agregar substâncias não compressíveis  ut  ilizados em pó ou em solução  açúcares como a sacarose, a glicose, a lact ose, ou ainda, PVP, a past a de amido e alguns polissacarídeos como a  Acácia e a Goma Arábica.  Soluções ent  re 10 a 25% 

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Desintegrantes 

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aceleram a desagregação do comprimido em água Fazem parte da fase externa do granulado inchar em contato com a água, ou dissolver--se nesta dissolver Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica (AcDiSol ± 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido ± 1 a 8%), Explotab (Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) derivados de açúcares - o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol - liberação ultraultrarápida 13

Lubrificantes 

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uniformidade no enchimento da matriz, conservam o maquinário/brilho ao cps Redução da adesão da mistura de pós às superfícies metálicas do equipamento estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo) Aerosil x Tixosil fase externa nas concentrações máximas de 1,5% 0,5--1,0% no caso do Aerosil ou talco 0,5 14

Molhantes 

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Minimizam a repulsão do granulado com a água torna o comprimido mais friável e de dissolução inadequada Empregam--se para tal, tensoativos Empregam como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. Adição tanto na fase externa/ interna 15

Tampões 

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estabilizam o pH o princípios ativos sensíveis ácido acetil salicílico Auxiliam no controle da difusão do fármaco em revestimentos de liberação prolongada. Carbonato de magnésio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio. 16

Edulcorantes  

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corrigem o sabor do comprimido Ut ilizados em comprimidos subblinguais e bucais os açúcares, seus derivados a sacarina sódica e o aspart ame

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Moduladores da dissolução 

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Substâncias capazes de retardar ou acelerar a dissolução do fármaco matrizes hidrofílicas, lipídicas e inorgânicas liberação do fármaco por difusão, erosão, dissolução retardo na dissolução - revestimento com polímeros insolúveis ou erodíveis. Aceleradores da dissolução, ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e similares.

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Incompatibilidades 

Tetraciclina + fosfato de cálcio

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Amina + lactose + estearato metálico

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Lactose anidra ± (não dá reação de maillard)

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Problemas de processamento/ controle de processo  

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Laminação e descabeçamento Deformação plástica elevada, ajuste do aglutinante, uso de punções menos concâvas Adesão dos cps: punções da máquina (picking) ou nas matrizes (sticking) aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica coloidal, conc. de lubrificante, diluição de ativos ou excipientes de baixo ponto de fusão. Com outras de fusão mais elevado Uso de maior volume de um excipiente que absorva água de (lactose) Retirada do excesso de umidade (2 a 4%) 20

Problemas de processamento/ controle de processo    

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Manchas: Corantes adequados Variação de peso (+ lubrificante ou promotor de fluxo) Secagem do granulado com teor elevado de umidade Variação de dureza

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Compressão direta X Granulação via úmida 

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Pesagem dos ativos e tamisação Mistura com a fase externa Compressão

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Pesagem dos ativos e tamisação Mistura Granulação Secagem Calibração Mistura com a fase externa compressão 22

Misturador

e granulador

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Tipos

de celulose e derivados        

FMC

corporation: Avicel PH101 ± 50micra/ 6060-200mesh PH102 100micra / 6060-200mesh PH105 ± 20micra/ 400 mesh PH200 ± 180micra/ 6060-100 mesh Vivapur Microcel Cellactose ± Cellulose + lactose 24

Excipientes compressão direta  

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entre 100 a 400micra Emcompress e os fosfatos tri, bi e mono cálcicos Avicel (FMC) Lactose alfa mono hidrato spray dryer (Flowlac ou Lactose SuperTab) Lycatab ou amido pré gelatinizado Derivados de celulose Derivados de açucares - Spray dryer 25

Excipientes compressão direta 

Flowlac 100

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Granulação 

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via úmida

fármacos termo termo--resistentes e de elevada biodisponibilidade. Estabilizar fármacos de elevada higroscopia acima de 400 mg solvente ou solução aglutinante soluções de aglutinantes para preparar o granulado Excelentes prop. físico físico--mecânicas 27

GRANULAÇÃO

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POR VIA SECA

Produtos termossensíveis ou facilmente hidrolisáveis Vitaminas Alguns hormônios Efervescentes

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Compressão direta X granulação         

 mais f ácil validar Menos et apas  Dispensa secagem Máquinário mais simples Excipient es + caros e de subst it uição complicada Menor compromet iment o de biodisponibilidade Perda de pó e menor velocidade da mesa Maior uniformidade do granulado Maior coesão no granulado Mais complexa validação 29

Cápsulas gelatinosas duras    

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Cápsulas mais usuais 0 - 0,67 mL; 00 ± 0.82 mL; 000 ± 10% maior Segue os mesmos preceitos de racionalização utilizados na formulação de comprimidos Medida de tapped density 30

Escala laboratorial Escala laboratorial  Uso de 5 a 10 Kg ou L de formulação;; formulação  Usar equipamentos semelhantes ao processo final idealizado; idealizado; e validação do  Desenvolvimento método de análise; análise; 

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Pantoprazol Sódico         

Baixa estabilidade em pH ácido Pantoprazol Sódico 22,6mg Carbonato de cálcio 20,0mg Avicel pH 102 50,4mg Aerosil (0,5%) 1,0mg Estearato de Mg (2,0%) 2,0mg Acdisol (crosc. Sódica)(3%) 6,0mg Lactose granulada 150micra 98,0mg Revestimento (Opadry) ± sol. 10% em etanol

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Digoxina 0,25mg        

Dif. de tamanho e uniformidade Digoxina 500000cps 0,25mg Lactose malha 200 50,00mg Avicel pH 105 ou 101 50,00mg Estearato de magnésio (2%) 2,00mg Aerosil (2%) 2,00mg Pre--mix digoxina e lactose Pre Prog. Geométrica 0,13kg + 0,26Kg 33

Atenolol 100mg         

Higroscopia Atenolol (50000cps) Lactose 50micra PVP K30 (5%) Estearato de magnésio (1%) Aerosil (1%) Talco (0,8%) Lauril sulfato de sódio (0,4%) Acdisol (3,0%)

5,00kg 4,00kg 0,50kg 0,10kg 0,10kg 0,08kg 0,04kg 0,30kg 34