Estudios Experimentales

Epidemiologíaa y Demografía de la Salud Epidemiologí

Estudios experimentales o de intervención Dr. Alex Jaramillo Corrales

¿Cómo estudiamos en personas… … si un nuevo fármaco es eficaz? … si una técnica quirúrgica es mejor que otra? … si vacunar previene la enfermedad? … si detectar precozmente una enfermedad

salva vidas?

Observacionales   s   o   c    i    t    í    l   a   n    A

  s   o   v    i    t   p    i   r   c   s   e    D

Cohortes Híbridos Casos y controles Transversal Serie de casos Ecológicos

Experimentales Ensayo clínico Ensayo de campo Ensayo comunitario comunitario Estudios ecológicos antes-después

Definición Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar. Los estudios de intervención son estudios de cohortes prospectivos (la exposición se estudia desde el inicio) y experimentales

Ensayo del MRC (1948): estreptomicina y reposo en cama vs. reposo en cama en enfermos con TBC pulmonar.  Asignación aleatoria. 107 pacientes: 52 grupo “reposo” y 55 grupo “estreptomicina”

Estudio experimental o de intervención

Población diana

Población elegible

Tratados Sujetos de estudio

Mejoran No mejoran

 Aleatorización

No tratados

Mejoran No mejoran

Tipos de estudios de intervención según el ámbito en que se realizan • ensayo clínico Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones (procedimientos terapéuticos: medicamentos, técnicas….)

• ensayo de campo o preventivo Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas individualmente • estudio de intervención comunitaria Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones preventivas aplicadas a grupos o poblaciones

Ensayo clínico (terapéutico) [clinical trial] 

ensayo fase I: comportamiento del fármaco en voluntarios sanos (farmacocinética, farmacodinámica, tolerancia,…)

 



ensayo fase II: eficacia del fármaco en pacientes, sin grupo control ensayo fase III: eficacia del fármaco en un grupo de pacientes en comparación con otro tratamiento en un grupo control ensayo fase IV: en pacientes que toman el fármaco (postcomercialización) para evaluar su seguridad y efectividad

Tipos de estudios de intervención según la asignación de la intervención Asignación aleatoria: estudios experimentales • paralelos: dos o más grupos seguidos a lo largo del tiempo, en el que uno actúa como control • cruzados: con dos ramas, los grupos experimental y control se intercambian tras una fase de descanso Asignación no aleatoria: estudios cuasiexperimentales • sin grupo control • con grupo control  – paralelos  – pre-post  – control histórico Mariscal y Delgado, 2005

Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado

Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado 1. Selección de los participantes.

2. Medida de las variables basales. 3. Aleatorización. 4. Aplicación de la intervención. 5. Medida de variables de resultado 6. Análisis de datos.

Estudio experimental o de intervención Selección participantes

Aleatorización

Intervención

Medidas basales

Medida variables de resultado Análisis de datos

Tratados Sujetos de estudio

Mejoran No mejoran

 Aleatorización

No tratados

Mejoran No mejoran

Selección de los participantes

Objetivo: seleccionar los pacientes más adecuados para responder la pregunta de investigación Pacientes diana

Criterios de inclusión • características clínicas o Pacientes personales del estudio • equilibrio entre generabilidad y validez interna

Pacientes elegibles

Criterios de exclusión • contraindicaciones con el tratamiento, con el cumplimiento (aumentar viabilidad del estudio)

Medida de variables basales

1º: Medida de variables

elegibilidad

Criterios de inclusión y exclusión

2º: Otras medidas para  – establecer sujetos a quien generalizar   – verificar la eficacia de la aleatorización  – descartar que el desenlace esperado al

inicio del estudio  – registrar otros predictores u otras variables relacionadas VARIABLES

PACIENTES

Aleatorización

Aleatorización – Asignación al azar  R andomization  – R andom allocation

Proceso de asignación al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos:  – pacientes que reciben el nuevo tratamiento o

nueva intervención (grupo tratamiento)  – pacientes que reciben un tratamiento conocido

o placebo

¿Por qué aleatorizamos? Para conseguir una distribución homogénea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusión). Si tras la intervención (tratamiento) los grupos difieren en el resultado (curación) la única variable explicativa será el tipo de tratamiento, ya que el resto de variables se distribuye por igual en ambos grupos.

Borràs et al. BMJ. 2001

Tipos de aleatorización - Aleatorización simple (números aleatorios) - Aleatorización por bloques - Aleatorización estratificada

Características de una correcta aleatorización 1. Lista de asignación realmente aleatoria 2. Aleatorización según el protocolo, sin interferencias

Aplicación de la intervención • Enmascaramiento • Placebo • Cumplimiento

Enmascaramiento Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el ensayo

Enmascaramiento  Abierto Simple ciego Paciente Investigador   Analista de datos

Doble ciego

Triple ciego

Utilidad del enmascaramiento • dificulta “cointervenciones” del paciente e

investigadores • previene factores de confusión tras la aleatorización • previene sesgos de información (de medida) en la variable de resultado pero el enmascaramiento no es siempre posible…

¿Qué intervención hacemos en el grupo control? Opción 1: tratamiento habitual aceptado

Opción 2: fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar (= placebo)

¿Qué intervención hacemos en el grupo control? Opción 1: tratamiento habitual aceptado EFICACIA RELATIVA DEL FÁRMACO Opción 2: fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar (= placebo) EFICACIA ABSOLUTA DEL FÁRMACO

Cumplimiento terapéutico Objetivo: asegurar el cumplimiento • • • • • 

tratamiento de administración sencilla seleccionar participantes motivados incluir “períodos de prueba” prealeatorización

informar de la importancia del cumplimiento monitorizarlo analíticamente

La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio

Seguimiento de las cohortes

Seguimiento Objetivo: evitar pérdidas de participantes Las pérdidas son frecuentes en: • ensayos de larga duración • ensayos con tratamientos crónicos • ensayos sobre eventos poco frecuentes Se pueden prevenir pérdidas: • recoger información para localizar al paciente • procurar contactos frecuentes • usar poblaciones “cerradas” (poca movilidad)

Medida de las variables de resultado

Variables de resultado Características de los participantes adecuadas para describir la eficacia del fármaco o intervención a evaluar. Podemos tener: • variable resultado principal • variables resultado secundarias Ej.:

EC nuevo hipotensor (vs. fármaco conocido) • var result principal: TA • var result secundaria: morbilidad, efectos adversos

Análisis de los datos

Análisis de datos Similar a un estudio de cohortes Potenciales problemas: ¿y las pérdidas?, ¿y los cambios de grupo? 1. Análisis “por intención de tratamiento” 2. Análisis “por protocolo”

Análisis “por intención de tratar” (“aproximación pragmática”)

 Analizar los datos con los participantes en el grupo en que fueron asignados en la aleatorización, aunque no cumplieran con el tratamiento o cambiaran de grupo Infraestima la eficacia del tratamiento   Acerca la evaluación a las condiciones habituales  Preserva los beneficios de la aleatorización 

Análisis “por protocolo” (“aproximación explicativa o de eficacia”)

 Analizar los datos con los participantes cumplidores y en el grupo en que han acabado el ensayo  

utilidad sólo para conocer la eficacia en pacientes que no han presentado efectos adversos puede conducir a resultados erróneos (por confusión)

Recordatorio

Medida de la asociación • Riesgo relativo (RR)

RR = Incid curación fármaco / Incid curación control  – con proporciones de incidencia  – con densidades de incidencia • Odds ratio (OR)

OR = odds curación fármaco / odds curación control  

TTO

CURACIÓN Sí

No

 ACTIVO

a

b

PLACEBO

c

d

pero…

La medida relativa (RR) no informa de la magnitud del efecto de la intervención 20% / 10% 2% / 1%

RR=2  RR=2



Informa mejor del efecto de la intevención la diferencia de riesgos: 10% – 20% 1%  – 2%

DR= - 10%  DR= - 1%



Estimación del efecto en los ensayos clínicos • Incidencia en el grupo de estudio (Ie) • Incidencia en el grupo control (Ic) • Riesgo relativo: Ie / Ic • Reducción absoluta del riesgo (RAR): Ic - Ie • Reducción relativa del riesgo (RRR): (Ic - Ie) / Ic • Nº personas a tratar para curar (evitar) un caso

(Number Needed to Treat) = NNT= 1 / (Ic - Ie)

Ejemplo ECC para valorar si una atención intensiva previene los episodios de neuropatía en pacientes diabéticos (en comparación con el régimen de atención habitual) • Incidencia (%) de episodios de neuropatía en

pacientes diabéticos:  – asignados a tratamiento intensivo: 2,8%  – asignados a la atención habitual (control): 9,6%



Reducción Absoluta del Riesgo RAR= 9,6 - 2,8 = 6,8 El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en 6,8 puntos de %



Reducción Relativa del Riesgo RRR= (9,6 - 2,8) / 9,6 = 71% El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de neuropatía en un 71 %

 Número

de Pacientes a Tratar  NNT = 1 / RAR = 1 / 0,068 = 14,7 Se necesita tratar a 15 diabéticos para evitar un caso de neuropatía.

Una pregunta: ¿Cuál es la relación entre el RR y la RRR?

Limitaciones y ventajas

Limitaciones 

Relativamente costoso en tiempo y dinero



Poco útil para algunas preguntas de investigación (motivos éticos o de viabilidad)



Miden eficacia en condiciones más o menos ideales, con generalización limitada en muchas ocasiones



 Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su ejecución

Potenciales sesgos en la realización de un EC Pasos en la Selección de  Aplicación realización la cohorte de la de un EC intervención

Seguimiento de la cohorte Sesgo de Sesgo copor  intervención pérdidas

Medida de las variables resultado

Posibles sesgos

Sesgo de selección

Sesgo de información

Medidas para evitarlos

Ocultar la Enmascasecuencia de ramiento aleatorización de la intervención

 Análisis

Enmascaramiento “según intención de la de tratar” intervención Rodríguez Artalejo et al. 2001

Ventajas 

Prueba más sólida en que basar inferencias causales entre dos variables, gracias a la aleatorización

…. siempre y cuando sean de calidad y estén bien

publicados  declaración CONSORT

Principios éticos

Los 4 principios éticos Autonomía

Reconocimiento y respeto de la capacidad de cada persona a ser informado y a decidir si desea participar.

Beneficencia

Velar por el bienestar del paciente y que siempre sea superior el beneficio al riesgo

Justicia

Distribución equitativa de los riesgos y beneficios, sin discriminaciones

No maleficiencia

La investigación no debe causar daño ( primum non nocere)

Aspectos éticos Consentimiento informado Documento en el que el paciente accede a participar (por escrito) tras haber recibido suficiente in formacóon sobre el estudio

Autorización por un CEIC Los EC (y todos los estudios en humanos) deben ser revisados y aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica de la Institución en que se desarrolla

Privacidad, intimidad, confidencialidad y anonimato

La declaración CONSORT  C ons olidated S tandards of R eporting Trials

Es una guía de 22 puntos (y un diagrama de flujo), que pueden utilizar autores, editores, revisores y lectores para la redacción de artículos sobre EC y para su valoración

Disponible en Aula Global

Diagrama de la declaración CONSORT 

Recapitulación Concepto y tipos Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar. Tratados Sujetos de estudio  Aleatorización

No tratados

 Analíticos Experimentales Mejoran No mejoran

Mejoran No mejoran

Recapitulación Pasos en la realización Selección participantes Medidas basales Aleatorización Intervención

Medida variables de resultado Análisis de datos

Recapitulación Aleatorización Proceso de asignación al azar del tratamiento a recibir por los pacientes, configurando dos grupos (intervención y control)  Aleatorizamos para conseguir una distribución homogénea de los predicotres, conocidos o no, de la variable de resultado (y  prevenir sesgos y confusión).

Recapitulación Aplicación de la intervención Enmascaramiento  Abierto, simple ciego, doble ciego, triple ciego Placebo Fármaco no activo de aspecto y características organolépticas similares al fármaco a evaluar  Placebo La eficacia del fármaco no se puede demostrar si el cumplimiento no es satisfactorio

Recapitulación Análisis de datos •RR

 

TTO

Curación Sí

No

 Activo

a

b

Control

c

d

• medidas de impacto • Reducción absoluta del riesgo (RAR) • Reducción relativa del riesgo (RRR) • Nº Personas a tratar para curar (evitar) un caso

(Number Needed to Treat, NNT)

Recapitulación Limitaciones y ventajas Limitaciones Relativamente costoso en tiempo y dinero Poco útil para algunas preguntas de investigación (motivos éticos o de viabilidad) Miden eficacia en condiciones más o menos ideales, con generabilidad limitada en muchas ocasiones  Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su ejecución

Ventajas Prueba más sólida en que basar inferencias causales entre dos variables, gracias a la aleatorización