Estudios de Estabilidad de Medicamentos en Colombia

Q.F. JOSE MACHADO YEPES Especialista en Farmacia Clínica, Consultor en BPM.

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Son aquellos estudios o serie de ensayos cuyos resultados permiten establecer el periodo de validez de un medicamento en su envase original y en las condiciones de almacenamiento rotuladas de un producto.

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ESTABILIDAD: es la capacidad que tiene un medicamento o un principio activo de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad existentes. FECHA DE CADUCIDAD: periodo de tiempo durante el cual el medicamento mantiene un mínimo del 95% de p.a. sin que se aprecien modificaciones físicas ni desarrollo microbiano.

Es periodo de tiempo en el que las características de calidad de un medicamento, se modifican solo dentro de unos limites permitidos.  Intervalo de tiempo durante el cual se espera que un medicamento almacenado correctamente, mantenga las especificaciones de calidad establecidas. La vida útil se determina a través de estudios de estabilidad y sirve para establecer la fecha de expiración. Manual de 

Normas Técnicas de Calidad - INVIMA

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Son aquellos que aportan información básica acerca de la estabilidad física y química del principio activo y su compatibilidad con los excipientes de uso habitual. Compatibilidad con excipientes: Para evitar las incompatibilidades entre componentes se recurre a: Formulación de distintos granulados que contengan por separado los componentes incompatibles Recubrimiento del componente potencialmente incompatible Elaboración de comprimidos con núcleo (uno de los componentes) y cubierta (el resto)

Estabilidad de polimorfos  Identificar el más estable a T ambiente.  Determinar posibles transiciones tanto en el almacenamiento a distintas T como en las operaciones básicas implicadas en la elaboración de las formas de dosificación (pulverización, secado)

Estabilidad frente a operaciones unitarias: 

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Para la obtención de las Formas Farmacéuticas: pulverización, tamización, mezclado o bien para asegurar la calidad de preparados oftálmicos (esterilización). Pueden afectar a la estabilidad si no se ejecutan correctamente, especialmente pulverización y esterilización (respectivamente por desprender o requerir calor).

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Es aquella donde se utiliza un factor que afecta la velocidad de reacción del principio activo, se consigue un incremento de la velocidad de degradación química y los cambios físicos de las sustancias mediante condiciones de almacenamientos extremas. El objetivo es predecir el período de validez en condiciones normales, reduciendo el tiempo de ensayo.

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Predicción caducidad, es decir, tiempo en el que el producto permanece estable, almacenado en determinadas condiciones de T y humedad. Detección rápida de las alteraciones en las distintas formulaciones elaboradas con el mismo p.a. Permite seleccionar la que tenga mejores características. Conocimiento rápido de la calidad del producto asegurando la no producción de cambios inesperados durante el almacenamiento.

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Es aquella donde se conserva el producto en las mismas condiciones en que éste será comercializado (temperatura, humedad, luz, entre otros). El objetivo es determinar el período de validez real. Las condiciones de conservación del producto son de acuerdo con la zona climática del país donde éste se comercialice.

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Son aquellos que se hacen para medicamentos que se han de diluir o reconstituir antes de su utilización. Período de validez una vez reconstituido. Por ejemplo: polvos para reconstituir en solución, suspensión; gotas oftálmicas.

ZONA CLIMATICA

DEFINICION

CONDICIONES DE ENSAYO

I

Clima templado

21ºC / 45% HR

II

25ºC / 60 HR

III

Clima subtropical y mediterráneo Caliente y seco

30ºC / 65% HR

IV

Caliente y muy húmedo

30ºC / 75% HR

Colombia se encuentra en la zona climática IV.

ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD: Es la que recomienda a sus países miembros que acojan sus directrices en materia de calidad de medicamentos y de estabilidad de los mismos.  COMITÉ INTERNACIONAL DE ARMONIZACION ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 

El ICH tiene 6 componentes que corresponden a los organismos reguladores de los medicamentos en EU, Japón y USA y a las principales asociaciones de industrias farmacéuticas de estas mismas zonas: * European Commission -European Union (EU) *European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) * Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan (MHLW) * Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) * US Food and Drug Administration (FDA) * Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA)  Además de los miembros, existen organizaciones observadoras (con voz, sin voto) como la OMS, Health Canadao la Asociación Europea de libre comercio (EFTA) 

Paso 1: Creación de consenso.  Paso 2: Inicio de la acción regulatoria.  Paso 3: Consulta reglamentaria.  Paso 4: Adopción de un texto armonizado tripartita.  Paso 5: Implementación. 

Guía Q1A-R: Pruebas de Estabilidad de nuevas sustancias de drogas y productos  Guía Q1B: Pruebas de Fotoestabilidad de nuevas sustancias de drogas y productos  Guía Q1C: Pruebas de Estabilidad de Nuevas Formas de Dosificación  Guía Q1D: Bracketing y diseños matrizado  Guía Q1E: Evaluación de datos de estabilidad  Guía Q1F: Pruebas de Estabilidad para zonas climáticas III / IV  Guía Q5C: Estabilidad de productos biotecnológicos. 

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Bracketing: Acotamiento Diseño de estudio en el que sólo los extremos de determinado factor se muestrean a todos los tiempos (p.ej. Dosis o tamaño del envase). Condiciones de aplicación: ejemplos Misma o parecida composición de la mezcla/granulado. Se puede aplicar para envases de diferente tamaño o diferente volumen de llenado en el mismo envase con el mismo cierre.

DOSIS

Lote 15 ml       S       E       S 100       A       V ml       N       E 500 ml

50 mg

1

2

75 mg

3

1

2

1000 mg

3

1

2

3

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Matrixing: Reducción matricial Diseño de estudio en el que un subconjunto de factores o sus combinaciones se muestrean a determinado tiempo. En el siguiente tiempo se toman muestras del conjunto no muestreado en el tiempo anterior. Condiciones de aplicación: ejemplos Misma o parecida composición de la mezcla/granulado. Se puede aplicar para envases de diferente tamaño o diferente volumen de llenado en el mismo envase con el mismo cierre.

0

L1 D1

L2 L3

      S       I       S       O       D

L1 D2

L2 L3

3

6

9

12

18

24

36

OBJETIVO Para seleccionar formulaciones y sistemas de cierre de contenedores adecuados (desde el punto de vista de la estabilidad)

TIPO DE ESTUDIO Acelerado

Para determinar la caducidad Acelerada y natural y condiciones de almacenamiento. Para justificar el tiempo de conservación solicitado. Verificar que tanto los cambios que se introducen a la formulación de un producto pueden afectar la estabilidad de mismo.

Natural (tiempo real) Acelerada y Natural

Tabla tomada del informe 34 de la OMS, anexo 5

USO Desarrollo del producto.

Desarrollo de producto y presentación de dossier para solicitud de registro sanitario. Registro de dossier. Aseguramiento de la calidad en general, incluyendo control de calidad.

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SE EXIGEN PARA EXPEDIR REGISTROS SANITARIOS DE MEDICAMENTOS NUEVOS Y DE RENOVACIONES. Decreto 677 de 1.995 Articulo 22.

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SE ESTABLECE QUE LA VIDA UTIL DE UN MEDICAMENTO ES MAXIMO DE 5 AÑOS. Decreto 677 de 1995, articulo 22 parágrafo 2.

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SE ESTIPULA QUE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD NATURAL SEAN HECHOS CON UNA PROYECCION DE TEMPERATURA DE ZONA CLIMATICA IVa (30ºC y 65% HR) Circular externa DG100-007-07. Existe la zona Ivb (30ºC y 75% HR)

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SE OBLIGA A LOS LABORATORIOS FABRICANTES REALICEN LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE ACUERDO CON LA GUIA DE ESTABILIDAD DEL INVIMA. Resolución 2514 de 1995.

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FACTORES AMBIENTALES

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FACTORES TECNOLOGICOS

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FACTORES QUIMICOS

TEMPERATURA  HUMEDAD  LUZ  MICROORGANISMOS  PRESION ATMOSFERICA 

EQUIPOS DE FABRICACION: SEMEJANZA GEOMETRICA.  Según esta teoría, los casos más simples de las semejanzas de fenómenos, es la semejanza geométrica. Dos fenómenos (cosas) son geométricamente semejantes si todas las correspondientes dimensiones lineales que las caracterizan son proporcionales.  Los criterios de semejanza geométrica son relaciones entre cualesquier correspondientes dimensiones lineales.  En los fenómenos geométricamente semejantes, todos los criterios homónimos de semejanza geométrica son iguales. Definición de WIKIPEDIA 

La teoría de las semejanzas es aquella que se emplea para el trabajo con modelos a escala en túneles aerodinámicos con el objetivo de que el comportamiento de los mismos sea lo más cercano posible a como se comportaría en una situación real el objeto en cuestión.  Manifiesta que los criterios fundamentales para establecer la semejanza de un modelo a escala con el objeto real son los del número de Reynolds y el número de Mach.  Los objetos de estudio pueden ser vehículos espaciales, aviones, puentes y edificaciones. 

Entre modelo y prototipo existe semejanza cinemática si la trayectoria de las partículas móviles homologas son geométricamente semejantes y (2) las relaciones entre las velocidades de las partículas homologas son iguales.

1.  2.  3.  4.  5.  6.  7.  8. 

Hidrólisis Oxidación Descomposición fotoquímica Polimerización Descarboxilación Reacción de Maillard Racemización Descomposición enzimática

Con el nombre de reacción de Maillard (técnicamente:  glucosilación o glicación no enzimática de proteínas ) se designa a un conjunto muy complejo de reacciones químicas que traen consigo la producción de melanoidinas coloreadas que van desde el amarillo claro hasta el café muy oscuro e incluso el negro, además de diferentes compuestos aromáticos.  Para que las transformaciones tengan lugar, son necesarios un azúcar reductor (cetosa o aldosa) y un grupo amino libre, proveniente de un aminoácido o una proteína. [1] La reacción de Maillard puede ocurrir durante el calentamiento de los alimentos o durante el almacenamiento prolongado.[2] A esta reacción se debe el color marrón de la costra de la carne cocinada o del pan cocido al horno. Los productos mayoritarios de estas reacciones son moléculas cíclicas y policíclicas, que aportan sabor y aroma a los alimentos, aunque también pueden ser 

ISOMERIZACION: CUANDO SE CONVIERTE UN COMPUESTO L-LEVOGIRO A D-DEXTROGIRO.  L-AMINOACIDO SE CONVIERTE EN DAMINOACIDO O VICEVERSA. 

VIDRIO TIPO I Y II  POLIETILENO DE ALTA DENSIDAD (PEAD)  POLIETILENO DE BAJA DENSIDAD (PEBD)  POLIPROPILENO (PP)  POLIETILENTEREFTALATO (PET)  POLICLORURO DE VINILO (PVC)  ALUMINIO 

Un envase para uso farmacéutico es un artículo que contiene o que está destinado a contener un producto y que está, o puede estar, en contacto directo con el mismo. El cierre forma parte del envase.  El envase está concebido para permitir la extracción del contenido de forma apropiada al uso al que está destinado. El envase protege el contenido del ambiente en un grado variable según cuál sea la naturaleza del producto y los riesgos a los que se expone, y también limita la pérdida de los componentes. El envase no debe ejercer ninguna acción física o química sobre el producto que pueda alterar su calidad más allá de los límites acepta- dos por las prescripciones oficiales. 

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Envase unidosis: Un envase unidosis es un envase que contiene una cantidad de preparación destinada a ser utiliza- da una única vez, en su totalidad o en parte. Envase multidosis: Un envase multidosis contiene una cantidad de la preparación suficiente para suministrar al menos dos dosis de la misma. Envase bien cerrado: Un envase bien cerrado protege su contenido de la contaminación por materias extrañas sólidas o líquidas, así como de la pérdida de contenido en condiciones normales de manejo, conservación, almacenamiento y transporte. Envase hermético: Un envase hermético es impermeable a los sólidos, a los líquidos y a los gases en condiciones normales de manejo, conservación, almacenamiento y transporte. Si el envase está destinado a ser abierto más de una vez, debe estar diseñado de manera que recupere su hermeticidad cada vez que se vuelva a cerrar. Envase sellado: Un envase sellado es un envase cerrado por fusión del material que constituye el envase. Envase con cierre inviolable. Un envase con cierre inviolable es un envase cerrado provisto de un dispositivo especial que revela inequívocamente que ha sido abierto. Envase con cierre a prueba de niños. Un envase provisto de un cierre que previene ser abierto por los niños.

EL VIDRIO SE CONSIDERA UN LIQUIDO SOBREENFRIADO, SU COMPONENTE PRINCIPAL ES EL DIOXIDO DE SILICIO, Y OTROS OXIDOS EN MENOR PROPORCION. LA USP LOS CLASIFICA:  TIPO 1: VIDRIO BOROSILICATO. QUIMICAMENTE RESISTENTE.  TIPO 2: TRATADO CON CAL SODADA  TIPO 3: VIDRIO DE CAL SODADA  TIPO 4: VIDRIOO DE CAL SODADA NO APTO PARA ENVASES DE PRODUCTOS PARENTERALES. 

Ampollas. Son envases de vidrio de paredes finas en los que el cerrado, después del llenado, se obtiene por fusión del vidrio. El contenido se extrae en una sola vez, previa ruptura de la envoltura de vidrio.  Frascos, viales, jeringas y carpulas. Son envases de paredes más o menos gruesas, cuyo cierre es de vidrio o de otro material, por ejemplo materiales plásticos o elastómeros. El contenido se extrae en una o varias veces.  Envases para contener sangre humana y hemoderivados. Son envases cilíndricos, de paredes más o menos gruesas, de vidrio neutro, transparente e incoloro y de una capacidad variable. 

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Vidrio incoloro. Vidrio muy transparente en el espectro del visible. Vidrio coloreado. Vidrio que se colorea por la adición de pequeñas cantidades de óxidos metálicos, escogidos en función de la absorbancia espectral deseada. Vidrio neutro o borosilicatado. El vidrio neutro es un vidrio borosilicatado que contiene cantidades importantes de óxido de boro, óxidos de aluminio o de óxidos alcalinotérreos. Debido a su composición, este vidrio posee una elevada resistencia a la hidrólisis y una fuerte resistencia a los cambios térmicos bruscos. Vidrio de silicato de sodio. Es un vidrio silicatado que contiene óxidos de metales alcalinos, principalmente óxido de sodio, y óxidos de metales alcalinotérreos, principalmente óxido de calcio. Debido a su composición, este vidrio presenta una resistencia moderada frente a la hidrólisis.

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Envases inteligentes Un envase inteligente se define como aquel que monitoriza de algún modo las condiciones del producto envasado dando información sobre su calidad durante el transporte y el almacenamiento. Los dispositivos de envasado inteligente son capaces de registrar y suministrar información relativa al estado del envase y del producto (integridad, rotura del precinto, calidad, seguridad), y se utilizan en aplicaciones tan diversas como: demostración de la autenticidad de un producto, antirrobo, trazabilidad, etc. Es decir, el envase mismo habla de su calidad o de los sucesos que han marcado su procesado, actuando como chivato de posible mal estado o degradación, así como de un mantenimiento, transporte o distribución inadecuada. Como ejemplo de tecnología emergente podrían añadirse las denominadas “ tintas mágicas” o “tintas inteligentes”, que cambian de color cuando se produce una

alteración indeseable de las condiciones de temperatura, tiempo de almacenamiento, humedad… a las que está sometido un producto. Por el contrario, otros virajes de color pueden indicar alteraciones positivas, como un proceso de esterilización completado con éxito.

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Un envase inteligente incorpora tecnologías capaces de dar una respuesta, un buen ejemplo son los sistemas electrónicos antirrobo que se integran en el envase en forma de etiquetas. Entran dentro del grupo de los EAS (Sistemas de Vigilancia Electrónica). También cabe mencionar las etiquetas de identificación por radiofrecuencia (RFID), donde los datos son electrónicamente detectados por un lector que se encuentra a distancia del envase. Estas etiquetas pueden aportar información sobre la identificación del producto, fecha de envasado, precio, etc. Aplicadas al sector farmacéutico podrían incluir información sobre la dosis que debe tomar el paciente o podrían llevar dispositivos que controlen el consumo de los medicamentos, por ejemplo, en hospitales. Una tecnología sin límites y con un alto potencial de aplicación en envase farmacéutico. Materiales sostenibles Dentro del sector de los envases plásticos, las principales tendencias actuales en materia de sostenibilidad serían: •

Ecodiseño: Integración de criterios ambientales dentro de la etapa de diseño del envase. Incorporación de plástico reciclado: En el caso de los envases para productos farmacéuticos, según los requisitos especificados en la Farmacopea, solo es posible emplear materiales reciclados del propio proceso productivo cuando se ha autorizado y validado cada proceso concreto por la Autoridad Competente. Utilización de materiales biodegradables y/o procedentes de fuentes renovables

USOS DE LOS DIFERENTES TIPOS DE ENVASES PLASTICOS

TIPO DE ENVASE PLASTICO

PEBD, PEAD, POLIPROPILENO

USO

Copolímero de etileno-acetato de vinilo:

para envases destinados a preparados para administración parenteral y preparaciones oftálmicas para contener preparaciones no destinadas a uso parenteral para preparaciones de nutrición parenteral total.

Elastómero de silicona

para cierres y tubos.

Materiales basados en PVC plastificado

para envases destinados a contener sangre humana, hemoderivados y disoluciones acuosas para perfusión intravenosa.

Materiales a base de PVC plastificado

para tubos utilizados en equipos para transfusión sanguínea y de hemoderivados Material basado en PVC sin plastificar para contener soluciones acuosas no inyectables.

Material basado en PVC sin plastificar

para contener formas de dosis secas para administración oral

PET

QUE EXISTA UN METODO ANALITICO ESTANDARIZADO Y CUANTIFICABLE.  QUE EL METODO ANALITICO SEA LINEAL  QUE EL METODO ANALITICO SEA PRECISO  QUE EL METODO ANALITICO EXACTO  QUE EL METODO ANALITICO SEA SELECTIVO  QUE EL METODO ANALITICO SEA REPRODUCIBLE  QUE EL METODO ANALITICO SEA ROBUSTO 

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Foto www.info-farmacia.com

Foto de www.eluniversal.com.co

AMBIENTE CONTROLADO: TEMPERATURA MENOR A LA QUE ESTABLECE LA ETIQUETA. EN COLOMBIA DEBE SER MENOR DE 30ºC Y 60% HR. PROTEGIDOS DE LA LUZ DIRECTA DEL SOL: NO DEBEN COLOCARSE EN ESTANTERIAS QUE ESTEN CERCA A VENTANAS DONDE LES DE EL SOL. NO DEBEN COLOCARSE EN NEVERAS, SALVO CUANDO LA ETIQUETA LO ESTABLEZCA.

Permeación: puede definirse como la transferencia de gases como oxígeno, dióxido de carbono, vapor de agua, componentes del aroma y otros otros como puestos puestos de bajo bajo peso peso molecular molecular a través del envase.  Migración: consiste en la liberación de componentes desde el material de envase al producto. Estas sustancias suelen ser residuos de monómeros y otros aditivos algunos de ellos susceptibles de ser peligrosos.  Sorción: es el paso de los componentes del producto envasado hacia el material de envase. Este fenómeno podría provocar la pérdida de efectividad de los medicamentos. L 

Es periodo de tiempo en el que las características de calidad de un medicamento, se modifican solo dentro de unos limites permitidos.

SABOR  COLOR  OLOR  CONCENTRACION DEL PRINCIPIO ACTIVO  TIEMPO DE DISOLUCION (SI ES UN SOLIDO)  pH  DEGRADACION DEL PRINCIPIO ACTIVO  COMPACTACION (FRIABILIDAD)  HUMEDAD 

Semivida de degradación: tiempo requerido para que la concentración de p.a. en el medicamento se reduzca a la mitad de su valor original. C = C0/2 (t1/2)

Periodo de validez: tiempo necesario para que se degrade el 10% del p.a. contenido en una forma de dosificación (t10%)

En un proceso de primer orden:  ln(0.9C0) = lnC0–K1t10% K1t10%= lnC0ln(0.9C0) ln(C0/0.9C0) = ln1.11 t10%= ln1.11 / K1= 0.105 / K1 

Para orden cero:  0.9 C0= C0–K0t10% K0t10%= 0.1 Co t10%= 0.1 C0/ K0 

K = A e-Ea/RT     

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K = Constante de reacción A = Factor de frecuencia (Constante) Ea = Energía de activación R = Constante de los gases T= Temperatura (ºK) La ecuación de Arrhenius es la base de los estudios acelerados de estabilidad

Se aplica Ln a ambos lados de la ecuación para volverla lineal: LnK= LnA-Ea/RT %C

K = Constante de velocidad de reacción

T (h)

La ecuación de Arrhenius es una ecuación lineal, que cumple los postulados de la ecuación de la recta:  Y = AX + B  Ln k1 = LnA – Ea/RT1  Lnk2 = LnA – Ea/RT2  Estas ecuaciones se restan y sale la ecuacion:  LnK1/K2= -Ea/R(1/T1-1/T2) 

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Si se grafica Lnk vs 1/T 1/T1

Ln k1

Ln k2 Ln k

1/T2

1/T

El método de Garrett es un método grafico que se fundamenta en la ecuación de Arrhenius: 1. Relaciona el % de la concentración con el tiempo, donde determina las constantes a mínimo tres temperaturas. 2. Utiliza el método de los mínimos cuadrados para determinar las constantes de velocidad de reacción a cada temperatura. 3. Aplica la ecuación de Arrhenius graficando Ln%C vs 1/T, donde halla la k general del proceso. 4. Aplica la ecuación de tiempo de las reacciones cineticas de primer orden para hallar la vida útil.

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POR EL METODO DE MINIMOS CUADRADOS SE HALLAN LAS K A LAS DIFERENTES TEMPERATURAS

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La ley de regresión establece que Y = AX + B

 

Donde A = (nΣXY - ΣX ΣY) / (nΣX2 – (ΣX)2 )

 

B = ( ΣY - AΣX ) / n

Se desarrolla un estudio de estabilidad acelerado de una suspensión de albendazol, cuyo lote piloto esta rotulado como LP-001-12, su tamaño es de 20 litros, su presentación es en frascos de PEAD x 20 ml, su rotulo establece que contiene 2000 mg/100mL. El estudio se realiza a tres temperaturas 42º, 49º y 56ºC, por un periodo de 3 meses. Los productos se conservan en cabinas de estabilidad acelerada, y a una humedad relativa del 65%. El método analítico es por HPLC, debidamente validado.  Los resultados se muestran a continuación: 

Temperatura 42°C T0 T1 2000,05 1980,25

Tiempo (meses) Concentración mg/100mL

T2 1970,34

T3 1950,24

Grafico No. 1 %Concentración vs Tiempo

100.5 100 99.5

y = -0.7967x + 99.956 R² = 0.9844

99 98.5 98 97.5 97 0

0.5

1 X 0 1 2 3 6

1.5

2

MINIMOS CUADRADOS Y XY 100,0025 0 99,0125 99,0125 98,517 197,034 97,512 292,536 395,044 588,5825

a = -0,7967

2.5 X2 0 1 4 9 14

3

3.5

Temperatura 49°C T0 T1 200,05 197,35

Tiempo (meses) Concentración mg/100mL

T2 195,12

T3 190,34

Grafico No. 2 %Concentración vs Tiempo

101 100 99

y = -1.568x + 100.21 R² = 0.9697

98 97 96 95 94 0

0.5

1

1.5 X 0 1 2 3 6

2

MINIMOS CUADRADOS Y XY 100,025 0 98,675 98,675 97,56 195,12 95,17 285,51 391,43 579,305

a = -1,568

2.5 X2 0 1 4 9 14

3

3.5

Temperatura 56°C T0 T1 200,05 194,37

Tiempo (meses) Concentración mg/100mL

T2 181,34

T3 175,39

Grafico No. 3 %Concentración vs Tiempo

102 100 98 y = -4.3505x + 100.42 R² = 0.9732

96 94 92 90 88 86 0

0.5

1

1.5 X 0 1 2 3 6

MINIMOS Y 100,025 97,185 90,67 87,695 375,575

a = -4,3505 b = 100,4195

2 CUADRADOS XY 0 97,185 181,34 263,085 541,61

2.5 X2 0 1 4 9 14

3

3.5

Log K

-0,11520464

1,568

4,3505

1/T

317,46

310,56

303,95

Gráfico No. 4 Logk vs 1/T

5 4 3 y = -0.3299x + 104.43 R² = 0.9766

2 1 0 302.00

304.00

306.00

308.00

310.00

312.00

314.00

316.00

-1

X 317,46 310,56 303,95 931,97069 k = b=

MINIMOS CUADRADOS Y XY 0,115205 36,5729003 1,568 486,956522 4,3505 1322,34043 6,033705 1845,86985 -0,312755 99,17079

X2 100781,0532 96446,89634 92386,43398 289614,3835

318.00

320.00

EXTRAPOLACION A 30°C Y = AX + B Logk = -7,56942733 k = 0,000515988 Vida Útil

t90 = 205,431192 Meses