Espectro antibacteriano de trimetoprim

Espectro antibacteriano. El espectro antibacteriano del trimetoprim es semejante al del sulfametoxazol, aunque el primero tiene una potencia de 20 a 100 veces mayor que el segundo. Casi todos los microorganismos gramnegativos y grampositivos son sensibles al trimetoprim, pero puede surgir resistencia si se utiliza cada uno en forma independiente. Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis y enterococos suelen ser resistentes. e advierte una variaci!n notable en la sensibilidad de Enterobacteriaceae al trimetoprim en diversos sitios geogr"fi cos por la aparici!n amplia de resistencia mediada por  pl"smidos y transposones. Efi cacia antimicrobiana de la combinación de trimetoprimsulfametoxa trimetoprimsulfametoxazol. zol. Chlamydia diphtheriae y N. meningitidis son sensibles al trimetoprim#sulfametoxazol. $unque casi todas las cepas de S.  pneumoniae son sensibles, se %a dado un incremento inquietante en el n&mero de casos de resistencia ' véase m"s adelante en el presente cap(tulo). e sabe que de *0 a +* de las cepas de Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, S. pyogenes, el grupo viridans de estreptococos, E. coli, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, especies de Enterobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas pseudomallei, Serratia y especies de  Alcaligenes son in%ibidas por el f"rmaco. -ambin muestran sensibilidad especies de lebsiella, Brucella abortus, Pasteurella haemolytica, !ersinia pseudotuberculosis, !ersinia !ersinia enterocolitica y Nocardia asteroides. /as cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina a pesar de que tambin lo son al trimetoprim o al sulfametoxazol por separado, pueden ser sensibles a ambos en combinaci!n. /a interacci!n sinrgica entre los componentes del preparado se advierte incluso en caso de microorganismos resistentes a una sulfonamida o con resistencia a ella y resistencia moderada al trimetoprim. in embargo, se produce un grado m"ximo de sinergismo cuando los microorganismos son sensibles a ambos componentes. /a actividad de trimetoprim#sulfametoxazol in vitro depende del medio en el cual se valora por ejemplo, concentraciones bajas de timidina anulan casi por  completo la actividad antibacteriana. Mecanismo de acción. /a actividad antimicrobiana de la combinaci!n de trimetoprim#sulfametoxazol se debe a su acci!n en dos fases de la v(a enzim"tica en la s(ntesis del "cido tetra%idrof!lico. /a sulfonamida in%ibe la incorporaci!n de $$ en el "cido f!lico y el trimetoprim evita la reducci!n del di%idrofolato a tetra%idrofolato 'fi g. 34#2). Esta <ima es la forma de folato esencial para las reacciones de transferencia de un solo carbono, por ejemplo, la s(ntesis de timidilato a partir de desoxiuridilato. /a toxicidad selectiva contra los microorganismos se logra de dos maneras. /as clulas de mam(fero utilizan folatos preformados que obtienen de alimentos pero no los sintetizan. $&n m"s, el trimetoprim es un bloqueador altamente selectivo de la reductasa de di%idrofolato de microorganismos inferiores, y se necesita 100 000 veces m"s f"rmaco

para in%ibir la reductasa %umana respecto a la necesaria para in%ibir la bacteriana. /a situaci!n mencionada tiene vital importancia porque la funci!n enzim"tica es crucial para todas las especies. /a interacci!n sinrgica entre la sulfonamida y el trimetoprim es predecible con base en sus mecanismos de acci!n respectivos. e advierte una proporci!n !ptima de las concentraciones de ambos, en cuanto a sinergismo, y es igual a la proporci!n de las concentraciones in%ibidoras m(nimas de cada uno por separado. i bien la raz!n anterior  var(a seg&n la bacteria, la m"s efi caz para el m"ximo n&mero de microorganismos es de 20 partes de sulfametoxazol por una de trimetoprim. 5e este modo, la combinaci!n se prepara para alcanzar una concentraci!n in vivo de sulfametoxazol 20 veces mayor que la de trimetoprim. on importantes las propiedades farmacocinticas de la sulfonamida escogida para combinar con trimetoprim porque se busca una constancia relativa de las cifras de ambos compuestos en el cuerpo. Resistencia bacteriana. /a resistencia bacteriana al trimetoprim#sulfametoxazol es un problema que est" aumentando pronto, aunque es menor en relaci!n con uno u otro de los f"rmacos solos. /a resistencia suele deberse a la adquisici!n de un pl"smido que codifi ca una reductasa de di%idrofolato alterada. /a aparici!n de resistencia es un problema para el tratamiento de muc%as infecciones bacterianas. En una encuesta de ni6os con otitis media en 7emp%is, -ennessee, 2+ de los aislados fueron resistentes a penicilina y 2* de stos tambin lo fue a trimetoprim# sulfametoxazol ' Centers for "isease Control and Prevention, 1++3a). En otro estudio, cerca de *0 de los aislados de Shigella sonnei  provenientes de los a(ses ajos fue resistente '8oogd et al., 1++2). El surgimiento de S. aureus y Enterobacteriaceae resistentes a trimetoprim# sulfametoxazol es un problema especial en enfermos de 95$ que reciben el f"rmaco para profi laxia de neumon(a por Pneumocystis #iroveci  'antes Pneumocystis carinii ) '7artin et al., 1+++).  Absorci$n, distribuci$n y e%creci$n. /os perfi les farmacocinticos del sulfametoxazol y del trimetoprim est"n estrec%amente :relacionados; 'aunque no de manera perfecta) para alcanzar una proporci!n constante de 200 a 230 mg de trimetoprim, dos veces al d(a, parece ser  efi caz para disminuir fi ebre, purulencia, volumen de esputo y fl emas, as( como la cuantifi caci!n bacteriana en stos. El trimetoprim#sulfametoxazol no debe utilizarse para tratar la faringitis por estreptococos porque no los erradica, pero muestra efi cacia contra la otitis media aguda en ni6os y contra la sinusitis aguda de maxilar superior en adultos, causadas por cepas sensibles de &. infl uen'ae y S. pneumoniae. Infecciones de tubo digestivo. /a combinaci!n que se se6al! puede administrarse en lugar de la fl uoro(uinolona para combatir la s%igelosis, dado que muc%as cepas del agente causal son resistentes a la ampicilina) sin embargo, se %a vuelto cada vez m"s frecuente la resistencia al trimetoprim#sulfametoxazol. -ambin es un f"rmaco de segunda elecci!n 'los medicamentos preferentes son ceftria%ona o una fl uoroquinolona) contra la tifoidea, pero la resistencia se %a vuelto un problema creciente. En adultos, el trimetoprim#sulfametoxazol parece ser efi caz en dosis de =00 mg del segundo, y de 1>0 mg del primero cada 12 %, durante 1* d(as. /a combinaci!n mencionada parece ser efi caz en el tratamiento de portadores de cepas sensibles de Salmonella typhi y otras especies de Salmonella. An plan posol!gico propuesto consiste en =00 mg de sulfametoxazol y 1>0 mg de trimetoprim dos veces al d(a, durante tres meses sin embargo, %ay datos de su inefi cacia. /a vesiculopat(a cr!nica puede acompa6arse de una alta incidencia de imposibilidad de eliminar  el estado de portador. /a diarrea aguda por cepas sensibles de E. coli  enteropat!gena puede evitarse o tratarse con la combinaci!n de los dos f"rmacos o el trimetoprim solo 'ill y earson, 1+==). in embargo, la antibioticoterapia 'con trimetoprim#sulfametoxazol o con cefalosporina) de la enfermedad diarreica debida a E. coli 1*F0 mmg) '7edina et al., 1++0) una dosis oral menor, como la combinaci!n de =00 mg de sulfametoxazol y 1>0 mg de trimetoprim, dos veces al d(a. /a profi laxia

con los dos f"rmacos a las dosis mencionadas, una vez al d(a o tres veces por semana, evita la neumon(a causada por dic%o microorganismo en los enfermos con el s(ndrome referido 'c%neider et al., 1++2 Jallant et al., 1++3). /as reacciones adversas son menos frecuentes con dosis profi l"cticas menores de la combinaci!n que se estudia. /os problemas m"s comunes son erupciones, fi ebre, leucopenia y %epatitis. Profi laxia en enfermos neutropénicos. 8arios estudios %an mostrado la efi cacia de la teraputica de dosis bajas a base de 1*0 mg@m2 de superfi cie corporal de trimetoprim y F*0 mg@m2 de superfi cie corporal de sulfametoxazol en la profi laxia de la infecci!n por P. #iroveci #irove ci 'véase ug%es et al ., ., 1+FF). e observ! adem"s protecci!n notable contra la sepsis por bacterias gramnegativas al usar la combinaci!n '=00 mg de sulfametoxazol m"s 1>0 mg de trimetoprim) dos veces al d(a, en individuos fuertemente neutropnicos. /a aparici!n de bacterias resistentes puede limitar el uso de la mezcla como profi l"ctico en la proporci!n mencionada 'Jualtieri et al., 1+=4). Infecciones diversas. /as nocardiosis %an sido tratadas con buenos resultados mediante la combinaci!n mencionada, pero se %a sabido de fracasos. e considera que el tratamiento m"s indicado en la brucelosis es la combinaci!n de do%iciclina y estreptomicina o gentamicina, pero trimetoprim#sulfametoxazol puede ser un sustitutivo efi caz de la combinaci!n con doxiciclina. El trimetoprim#sulfametoxazol tambin se %a utilizado con buenos resultados en el tratamiento de enfermedad de G%ipple, infecci!n por Stenotrophomonas maltophilia, y los par"sitos intestinales Cyclospora e *sospora. /a granulomatosis de Gegener  puede mostrar respuesta, dependiendo de la etapa de la enfermedad. -ambin se %a usado trimetoprim#sulfametoxazol contra cepas de S. aureus resistentes a meticilina. Efectos adversos. Ko %ay datos de que la administraci!n de trimetoprim#sulfametoxazol en las dosis recomendadas induzca defi ciencia de folato en personas normales. Ko obstante, es relativamente peque6o el margen entre la toxicidad para las bacterias y la correspondiente a seres %umanos cuando las clulas del paciente muestran defi ciencia de folato. En tales casos, la combinaci!n mencionada puede causar o desencadenar megaloblastosis, leucopenia o trombocitopenia. En el uso diario, la combinaci!n parece ser poco t!xica. Cerca de F* de los efectos adversos se manifi estan en la piel. in embargo, se %a se6alado que trimetoprim#sulfametoxazol causa incluso tres veces m"s reacciones dermatol!gicas que el sulfi soxazol solo '*.+ en comparaci!n con 1.F) '$rndt y LicH, 1+F>). /a dermatitis exfoliativa, el s(ndrome de tevens#Lo%nson y la necr!lisis epidrmica t!xica 's(ndrome de /yell) son infrecuentes y afectan m"s bien a personas de edad avanzada. /a n"usea y el v!mito son las reacciones gastrointestinales m"s frecuentes y la diarrea es infrecuente. /a glositis y estomatitis son relativamente comunes. $ veces

surge ictericia leve y transitoria y al parecer posee las caracter(sticas %istol!gicas de la %epatitis colest"sica alrgica. /as reacciones del sistema nervioso central 'KC) consisten en cefalalgia, depresi!n y alucinaciones que se sabe son producidas por sulfonamidas. /as reacciones %ematol!gicas, adem"s de las mencionadas, incluyen varios tipos de anemia 'apl"sica, %emol(tica y macroc(tica) trastornos de la coagulaci!n, granulocitopenia, agranulocitosis, p&rpura, p&rpura de enoc%#c%Mnlein y sulfa%emoglobinemia. uede %aber  perturbaci!n permanente de la funci!n renal con el uso de trimetoprim#sulfametoxazol en personas con nefropat(a, y en individuos con funci!n renal normal se %a observado una disminuci!n reversible en la depuraci!n de creatinina. /os enfermos de 95$ a menudo manifi estan %ipersensibilidad al recibir trimetoprim#sulfametoxazol 'Jordin et  al., 1+=3). Estas reacciones adversas comprenden exantema, neutropenia, s(ndrome de tevens#Lo%nson, s(ndrome de Neet e infi ltrados pulmonares. Es posible continuar el tratamiento por medio de desensibilizaci!n por v(a oral r"pida 'JlucHstein y IusHin, 1++*).