ERC parte 2

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Nefropatía crónica por ácido úrico En una serie de autopsias se reportaron lesiones renales en la totalidad de los pacientes gotosos • • • •

cristales de ácido úrico en túbulos e intersticio arteriosclerosis glomerulosclerosis fibrosis intersticial

La asociación fue denominada “nefropatía gotosa” HDZ

Estudios experimentales En estudios experimentales se encontró que la hiperuricemia inducida luego de la administración de un inhibidor de uricasa (ácido oxónico) en ratas 5/6 nefrectomizadas provocaba : • una aumento de la presión arterial con vasoconstricción de la arteriola aferente • vasoconstricción cortical con descenso de la tasa de filtración glomerular • fibrosis tubulointersticial La hipertensión glomerular sería una consecuencia de la alteración de la repuesta de autorregulación renal debido a arteriolopatía glomerular HDZ

Estudios epidemiológicos • la hiperuricemia podría tener un valor patogénico y no solamente comportarse como un marcador de otros factores de riesgo asociados.

• En población general se realizaron estudios prospectivos para esclarecer la relación entre hiperuricemia y ERC

• En pacientes con nefropatía previa • En pacientes con nefropatía diabética HDZ

Poblacion general • Estudio epidemiológico de USA (USRDS), con 177570 participantes seguidos por 24 años concluyó que los mayores niveles de ácido úrico aumentaban 2.1 el riesgo de ERC • Datos combinados del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) y CHS (Cardiovascular Health Study) con un total de 13338 pacientes reportaron que por cada aumento de ácido úrico de 1 mg% se incrementaba el riesgo de ERC en 7- 16% • ERC en población sana de Corea. Se incluyeron a 20348 ,A partir de un valor de ácido úrico > 6.6 mg% en hombres y > 4.6 mg% en mujeres se incrementaba en forma significativa el riesgo de presentar un filtrado glomerular estimado < 60 ml/min/1.73 m². HDZ

Pacientes con nefropatía previa •Los niveles de ácido úrico se correlacionaron con cambios histológicos (injuria túbulo-intersticial y lesiones arteriolares) y pronóstico renal en pacientes con nefropatía por IgA • Los niveles de ácido úrico se asociaban con pérdida de función renal residual en pacientes en diálisis peritoneal, luego de ajustar por función renal basal •Los niveles de ácido úrico se han asociado con la presencia de lesiones arteriolares intrarrenales y con aumento de la mortalidad CV en pacientes con ERC. Estos efectos son similares a los descriptos a nivel experimental HDZ

Pacientes con nefropatía diabética • En la diabetes los niveles de ácido úrico pueden encontrarse disminuidos por que la glucosuria aumenta la excreción de ácido úrico; la uricemia es baja en pacientes con mal control metabólico. •

El estudio CACTI (Coronary Artery Calcification in Type 1 Diabetes) incluyó a 324 pacientes con DBT tipo 1, seguidos durante 6 años, reportó que los niveles de ácido úrico aún en el límite superior del rango considerado normal fueron un predictor de nefropatía incipiente (microalbuminuria), de nefropatía clínica (macroalbuminuria) y de progresión de ERC. Dicho estudio fue solamente observacional, no ofrece suficiente evidencia para recomendar la reducción de los niveles de ácido úrico como nefroprotector en pacientes diabéticos HDZ

Mecanismos de hiperuricemia más allá de la disminución de su excreción renal

• Resistencia a la insulina. En la obesidad y en el síndrome metabólico la excreción de ácido úrico disminuye por acción de la insulina, generando hiperuricemia

• Dieta. Las dietas ricas en carnes, fructosa y cerveza son factores de riesgo de hiperuricemia • Intoxicación con plomo y cadmio

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Mecanismos propuestos que enlazan la hiperuricemia HDZ con el riesgo reno-cardiovascular.

AC. URICO

ERC

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Es el acido úrico responsable? • la hiperuricemia podría representar ser un precursor de hipertensión • ser un marcador de disfunción renal • ser causa de disfunción renal • causa y consecuencia de disfunción endotelial, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular HDZ

Tabaquismo • Los mecanismos involucrados en el daño renal inducido por el tabaco incluyen la disfunción de células endoteliales, la activación de factores de crecimiento (endotelina I, angiotensina II y TGF-β1), efectos tubulotóxicos, estrés oxidativo, alteraciones en la coagulación, resistencia a la insulina. • La nicotina al intervenir en la elevación de la PA va a favorecer la progresión de la ERC. • Tratamiento farmacológico Terapia de sustitución de nicotina Bupropion a dosis más bajas de la habitual Vareniclina a dosis más bajas de la habitual El abandono del tabaco en el paciente con enfermedad renal debe ser un objetivo prioritario HDZ

Obesidad. • la obesidad produce una serie de cambios hemodinámicos, estructurales y funcionales del riñón, que pueden favorecer la ERC • estímulo del sistema adrenérgico y del sistema reninaangiotensina • El mecanismo por el cual la reducción de peso mejora la función renal es múltiple: mejor control de la presión arterial, mejora del perfil lipídico y de la glucemia, aumento de la sensibilidad a la insulina, reversión de la hiperfiltración glomerular e inhibición del sistema renina-angiotensina • El tratamiento de la obesidad en pacientes con ERC no debe ser farmacológico y consistir en la realización de ejercicio físico y en una dieta hipocalórica HDZ

Anemia en ERC • normocítica y normocrómica • disminución de la producción de eritropoyetina por las células peritubulares • baja respuesta de la médula ósea • producción aumentada de hepcidina • disminución de la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis

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Causas

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Definición de anemia

• Adultos y jóvenes > de 15 años con ERC que tengan Hb < 13mg/dl hombres y < 12mg/dl en mujeres

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paciente • • • • • • • • • •

HTA INSUFICIENCIA CARDIACA FIBRILACION AURICULAR HIPERURICEMIA ARTRITIS GOTOSA SINDROME PROSTATICO DISLIPEMIA CLAUDICACION INTERMITENTE,SOPLO AINES OBESO

• 2 QUISTES CORTICALES-

calcificación cayado Ao

CREATININA 1,8 MG% % SATT 19% CLCR 49 ML/M • PROTEINURIA 1,2 grs/24Hs

HTO31% FERRITINA 95 Hb: 10,2 g/dl Ca 8,3 mg/dl Pi 5,6 mg/dl FAL 350 COL 247 TG 266 AC.URICO 9 HDZ

Cuándo iniciar el estudio de la anemia en la enfermedad renal crónica • Cuando la cifra de Hb sea < 11 g/dl en mujeres premenopáusicas y pacientes prepúberes.

• Cuando la cifra de Hb sea < 12 g/dl en varones adultos y mujeres posmenopáusicas.

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Cómo estudiar la anemia de la enfermedad renal crónica

- Hematocrito (Hto)-Hb. - Hematimetría: volumen corpuscular medio (VCM), Hb corpuscular media (HCM), concentración de Hb corpuscular media (CHCM). - Reticulocitos. - Vit B12,Ac Fólico - Parámetros férricos: sideremia, ferritina, transferrina, IST. - Descartar pérdidas sanguíneas intestinales (si anemia hipocromía microcítica o sospecha de sangrado digestivo). - En pacientes con ERC-5 en HD, las muestras se sacan prediálisis inmediata. HDZ

Objetivos • la Hb, entre 10 y 12 g/dl.(11,5g/dl)

• ISAT ≥ 20% y < 50 %. • Ferritina ≥ 100 ng/ml y < 500 ng/ml, - en situación pre-diálisis-, u 800 ng/ml (diálisis).

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Fe • Indicaciones de tratamiento con Fe (una vez descartadas otras causas de ferropenia): • Fe v.o: con ferritina < 100 ng/ml • Fe i.v.: si ferritina < 100 ng/ml e intolerancia a Fe v.o., cuando la Hb < 11 g/dl-. • Pauta de administración de hierro intravenoso Se administra con el fin de prevenir el déficit y mantener las reservas férricas para alcanzar y mantener el Hto /Hb objetivo. La administración debe realizarse en centro hospitalario. 500-1000mg de hierro dextrano , carboximaltosa,sacarato i/v (ampollas 100mg)

• Pauta de administración de Fe oral Adultos:200mg/día Niños:2-3 mg/Kg/día

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Estimación del déficit de Fe -ABSOLUTO: Depleción de reservas férricas. Concentración sérica de ferritina < 100ng/ml. ISAT 11,5 g/dl en adultos con ERC, pero puede ser necesario mantener Hb > 11,5 g/dl para mejorar la calidad de vida del paciente. En ese caso recomiendan ”estar preparados para aceptar los riesgos” HDZ

Diferentes EPO y dosis

Epoetina α-β 20-50 ui/kg/semana darbapoetina -α 0.45 µg/kg/semana cera (epoetina -β pegilada) 0.6µg/kg/quincenal HDZ

Efectos beneficiosos no cardiovasculares de los agentes estimulantes de la eritropoyesis

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Causas de hiporrespuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis

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Trastornos minerales y óseos en la enfermedad renal crónica (TMO-ERC) • Alteraciones bioquímicas • Alteraciones Oseas

• Calcificaciones vasculares(coronarias, valvulares,etc )y tejidos blandos • Definido como CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder) HDZ

paciente • • • • • • • • • •

HTA INSUFICIENCIA CARDIACA FIBRILACION AURICULAR HIPERURICEMIA ARTRITIS GOTOSA SINDROME PROSTATICO DISLIPEMIA CLAUDICACION INTERMITENTE,SOPLO AINES OBESO

• 2 QUISTES CORTICALES-

calcificación cayado Ao

CREATININA 1,8 MG% % SATT 19% CLCR 49 ML/M • PROTEINURIA 1,2 grs/24Hs

HTO31% FERRITINA 95 Hb: 10,2 g/dl Ca 8,3 mg/dl Pi 5,6 mg/dl FAL 350 COL 247 TG 266 AC.URICO 9 HDZ

Alteraciones bioquímicas • • • • •

calcio fosforo hormona paratiroidea (PTH) calcitriol(vit D activa) factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23). • Klotho(correceptor de FGF23) • FAL HDZ

Cambios bioquímicos en la fisiopatología del hiperparatiroidismo secundario

•

Representación simplificada de los diferentes cambios bioquímicos plasmáticos en el desarrollo del HPS. Para mantener el Ca y el P en niveles normales, se van produciendo incrementos de FGF-23 y PTH a medida que disminuye el FG. El aumento de FGF-23 es mayor y parece ser más precoz que la disminución de calcitriol y el aumento de PTH. Recientemente se ha descrito la disminución de Klotho en estadios muy precoces de la ERC. Ca: calcio; ERC: enfermedad renal crónica; FG: filtrado glomerular; FGF23: factor de crecimiento fibroblástico 23; HPS: hiperparatiroidismo secundario; P: fósforo; PTH: HDZ hormona paratiroidea.

Factores patogenéticos de las alteraciones del metabolismo mineral en la ERC

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Mecanismos de las alteraciones del metabolismo del calcio, fósforo y hormona paratiroidea en la enfermedad renal crónica

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FGF-23: factor de crecimiento de fibroblastos 23; PTH: hormona paratiroidea.

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A: P y Ca mantienen sus niveles séricos normales a expensas de un aumento de la PTH. La PTH aumenta la síntesis de calcitriol renal, que intentará frenar PTH (posterior a la formulación del trade off). B: La retención de P estimula la producción de FGF-23 por parte del osteocito, aumentando la eliminación de P e inhibiendo la producción de calcitriol. El FGF-23 inhibe la PTHHDZ por medio de FGFR/Klotho paratiroideo. Ca: calcio; FGF-23: factor de crecimiento fibroblástico 23; FGFR: complejo receptor del FGF; P: fósforo; PTH: hormona paratiroidea

Características de la biopsia ósea en los diferentes tipos de osteodistrofia renal

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Clasificación TMV de las lesiones histológicas propuesta por las Guías KDIGO, con las lesiones clásicas sobreimpuestas

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Osteítis fibrosa

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fosforo

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fosforo • • • • • • •

Efectos directos cardiovasculares Efectos indirectos cardiovasculares Calcificación coronaria-valvular-miocárdica Proliferación de células paratiroideas Disminución de receptores de Ca y Vit.D(RVD) Actividad proinflamatorio Disminución de Vit.D (↓ α1hidroxilasa)

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CALCIFICACIONES VASCULARES

• Las calcificaciones cardiovasculares -capa íntima o media de las arterias -en las válvulas cardíacas -cardiopatía isquémica -accidente vascular cerebral - disfunción valvular -hipertrofia y disfunción ventricular izquierda.

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Proceso de calcificación vascular: desequilibrio entre inductores e inhibidores.

Relación de algunos de los inductores e inhibidores más conocidos de la calcificación vascular. La fetuina A es el inhibidor circulante más importante (y reactante de fase aguda). La mayoría de los otros inhibidores de la calcificación actúan a nivel local. Existen otras moléculas promotoras e inhibitorias. Cbfα1, Osterix, RunX2, MsX2 son factores nucleares de transcripción que favorecen la transformación de células musculares lisas vasculares (CMLV) en células similares a osteoblastos. AGE: productos finales de glicación avanzada; BMP: proteína morfogénica ósea; Ca: calcio; IL: interleucina; MGP: proteína gla de matriz; OPG: osteoprotegerina ;OPN: ostepontina; P: fósforo; RANKL: ligando de receptor HDZ activador para el factor nuclear κB; TNF: factor de necrosis tumoral.

evaluación • realizar una radiografía lateral de abdomen para detectar la presencia de calcificaciones vasculares. • ecocardiograma para detectar calcificaciones valvulares. • tomografía axial computada (TAC) • tomografía de emisión de electrones (EBCT)

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Calcificaciones de partes blandas • Metastásicas(afectan tejidos sanos) o distróficas (afectan tejidos previamente dañados) • Periarticulares (denominada Calcinosis Tumoral) • Viscerales (a nivel pulmonar, cardíaco, o renal); y otras localizaciones como oculares, cutáneas y subcutáneas • Rupturas tendinosas espontaneas o patológicas HDZ

Calcifilaxis • Necrosis isquémica caracterizada por la calcificación de la media arterial e isquemia tisular secundaria • apariencia de escaras que se infectan con frecuencia • puede simular una gangrena • obesidad, el sexo femenino, el uso de anticoagulantes orales, y el incremento del Ca y del P. HDZ

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incremento de la PTH • Aumento FGF23

• el déficit de vitamina D (calcitriol) • la retención de fosfato (con o sin hiperfosfatemia) • la hipocalcemia. HDZ

Objetivos • evitar la hiperfosfatemia(5 mg/dl) • mantener concentraciones normales de calcio y fosfato(Ca 8,5-10,5 mg) • evitar la instauración y progresión del hiperparatiroidismo secundario a la ERC.(aumento de PTH > 3 veces normal?) • calcidiol (25-OH-vitamina D) idealmente entre 2030 ng/ml

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Tratamiento • • • •

Dieta Captores del fósforo Vitamina D nativa y/o activa Activación selectiva de los receptores de vitamina D RVD (paricalcitol) • Calcimiméticos (en hiperparatiroidismo primario o en hiperparatiroidismo secundario de pacientes en diálisis) HDZ

Captores del fósforo • Carbonato cálcico(500-1500mg) • Acetato Cálcico • Sevelámer: Renagel ® comprimidos, indicado en pacientes en diálisis. Renvela® sobres, puede administrarse prediálisis. No contiene calcio ni aluminio. Disminuye el LDL-c. • Carbonato de lantano (Fosrenol®): indicado en pacientes en diálisis, pero también puede darse prediálisis. No contiene calcio ni aluminio. • Hidròxido de aluminio: Pepsamar ®. Retirados actualmente el mercado en europa.

Tratamiento del déficit de vitamina D Vitamina D3 (Colecalciferol; 800 UI = 12 gotas, 50.000 UI = 25 ml) HDZ

Tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (HPTS) • Calcitriol y análogos de la vitamina D No necesitan hidroxilación renal para obtener la forma activa. Son los clásicos derivados de la vitamina D de elección en ERC con HPTS. -calcitriol; 1,25-(OH)2-D3 oral-IV -alfacalcidol; 1α-(OH)-D3 Gotas (v.o.) o ampollas (i.v.). Requieren activación hepática. Recientemente se ha comercializado en comprimidos

• Activadores selectivos del receptor de la vitamina D(VDR). - Paricalcitol: via oral o endovenosa. Ofrece menor tendencia a la hipercalcemia,

hiperfosfatemia y parece inducir menos calcificaciones vasculares. Cápsulas de 1g.

• Calcimiméticos Activador alostérico del sensor del Ca, aumenta la sensibilidad de la

glándula PTH a la acción del Ca extracelular Reduce los niveles dePTH Frenan directamente la PTH sin inducir hipercalcemia ni hiperfosfatemia y con frecuencia pueden inducir hipocalcemia, generalmente asintomática. Están indicados en el tratamiento del HPTS en diálisis. • Cinacalcet La administración está indicada en diálisis y también en el hiperparatiroidismo primario. Igualmente puede ser necesario cuando se mantiene el hiperparatiroidismo posterior al trasplante renal (hiperparatiroidismo terciario), al igual que los anteriormente citados. HDZ

Paratiroidectomia • 1. Persistencia de hiperparatiroidismo, tomando como referencia niveles de PTH superiores a 800 pg/ml, tras agotar todos los recursos farmacológicos (fundamentalmente calcimiméticos). • 2. Hiperparatiroidismo con hipercalcemia resistente.

• 3. Pacientes con calcifilaxis y PTH>500 pg/mL (orientativo) que no responden a calcimiméticos. • 4. Complicaciones graves del hiperparatiroidismo resistente a tratamiento farmacológico: Ruptura tendinosa, dolor óseo HDZ severo, anemia refractaria, prurito intratable.

Frecuencia sugerida de mediciones de calcio, fósforo y hormona paratiroidea intacta

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Niveles de vitamina D en suero y dosis sugeridas de tratamiento

• Ergocalciferol(Raquiferol ) 1 gota 2500 UI HDZ

Posibles indicaciones de los bifosfonatos • Prevención y tratamiento de la disminución de la masa ósea después del trasplante renal • - Tratamiento de la hipercalcemia • - Tratamiento de la calcifilaxis • - Prevención y tratamiento de las calcificaciones vasculares? • Se recomienda no utilizar con FG < 30ml/min/1.73 m2

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Recomendaciones dietéticas en el paciente con ERC 3-5

ERC 1-3

Sólo se recomiendan dietas hiposódicas en caso de HTA, edema y/o insuficiencia cardiaca.

ERC 4-5 Recomendaciones dietéticas sobre el sodio, fósforo, potasio y proteínas.

-La restricción proteica retrasa la progresión de la insuficiencia renal, y debería aplicarse cuando el FG cae por debajo de los 25ml/min/1,73m2, -salvo en casos de proteinuria por hiperfiltración, en cuyo caso debe instaurarse mucho antes, incluso con función renal normalDebe ajustarse el contenido en proteínas a 0,8 g/kg/día (al menos la mitad HDZ deben ser proteínas animales de alto valor biológico)

Tiempo de iniciación de terapia sustitutiva renal • Plantearse el TSR cuando el FG es < 15 ml/ min/1.73 m2 o antes si aparecen signos o síntomas de uremia o dificultad en el control de la hidratación • Iniciará diálisis cuando el FG está situado entre 8 y 10 ml/ min/1.73 m2. y es mandatorio con FG < 6 ml/ min/1.73 m2, incluso en ausencia de sintomatología urémica • Siempre ofrecer elegir diálisis peritoneal, hemodiálisis trasplante renal con donante vivo anticipado

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CRITERIOS DE DERIVACIÓN A NEFROLOGÍA En líneas generales, se deberán remitir al especialista en Nefrología pacientes con FGe < 30 ml/min/1,73 m2 (excepto > 80 años sin progresión renal, albuminuria < 300 mg/g). Según filtrado glomerular •Todos los pacientes con FG < de 30ml/m excepto los mayores de 80 años sin progresión •Los pacientes mayores de 80 años con filtrados < de 20 ml/ m/1,73m2 •Los pacientes < de 70 años con Fg entre 30-45 ml/m se deberán controlar entre 3-6 meses si presenta aumento de la microalbumnuria en dos controles consecutivos se debe derivar

Según albuminuria •Cociente > de 300 mg/g •Proteinuria > de 300mg/ 24hs HDZ

Criterio de derivación al especialista en Nefrología

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Derivación según categorías de FG y albuminuria

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Controles atención primaria- nefrología

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Manifestaciones clínicas y bioquímicas más características de la ERC

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Manifestaciones extra renales asociadas a enfermedades renales • Dermatológicas xerosis prurito cambios en la pigmentación escarcha urémica equimosis uñas (Lindsay)mitad blancas mitad rosa calcifiláxis dermatosis perforante adquirida porfiria cutánea tarda Fibrosis nefrogenica sistémica HDZ

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Manifestaciones extrarenales asociadas a enfermedades renales • Artritis LES Artritis reumatoidea Purpura de Scholein-Henoch Crioglobulinemia Sarcoidosis Amiloidosis Mieloma múltiple Nefropatía gotosa HDZ

Manifestaciones extrarenales asociadas a enfermedades renales

• Hemoptisis Goodpasture Nefropatia a Ig A Wegener Churg-Strauss Poliarteritis microscopica Crioglobulinemia LES Sobrecarga de volumen HDZ

Manifestaciones extrarenales asociadas a enfermedades renales • Dolor abdominal Purpura de Scholein-Henoch Crioglobulinemia Poliarteritis microscopica

• Retina Alteraciones en la vascularización HDZ

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