Epidemiologia

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Epidemiología y antecedentes

Respuesta mundial . . . . . . . 2 El control y la prevención de la TB a largo plazo . . . . . 3 Los dos tipos de casos . . . . 3 Tuberculosis XDR . . . . . . . . 4 Revisión de la epidemiología de TB . . . . . . 5 Carga mundial . . . . . . . . . . . 6 Estados Unidos . . . . . . . . . . 8 Desarrollo de la resistencia. . . . . . . . . . . . . . 11 Evolución y bases genéticas . . . . . . . . . . . . . . 12 Factores que crean la resistencia. . . . . . . . . . . . . . 13 Referencias . . . . . . . . . . . . . 15

1

La tuberculosis es una enfermedad antigua que ha ocasionado sufrimiento inestimable y por siglos ha cobrado millones de vidas.

Tuberculosis multifármacorresistente (MDR): un aislado de TB que es resistente al menos a la isoniacida (INH) y a la rifampicina (RIF).

Se han encontrado evidencias patológicas de tuberculosis (TB) en las momias egipcias e Hipócrates describe la tisis (consunción) como una de las enfermedades contagiosas de su época. Algunas de las víctimas de TB más famosas son: Antón Chéjov, Federico Chopin, Robert Louis Stevenson, George Orwell; y Charlotte y Emily Brontë. No es de sorprender que el descubrimiento de medicamentos antituberculosos efectivos en los años 1940 fuera aclamado como un hito médico. Trágicamente, en los últimos 25 años, el mal uso de estos medicamentos “milagrosos” se ha transformado en un nuevo problema para el área de la salud pública: La TB fármacorresistente. Por múltiples razones, la eliminación de la TB no ha sido posible a pesar de la existencia de una quimioterapia efectiva.

Respuesta mundial Afortunadamente se han renovado los esfuerzos a nivel mundial para controlar la TB y para tratar la TB susceptible y resistente. • Con la meta de unificar los lineamientos para el diagnóstico y el tratamiento a nivel mundial, un grupo de colaboradores de organizaciones internacionales respaldó y elaboró una serie de estándares para el cuidado de la tuberculosis. Las Normas Internacionales para la Asistencia Antituberculosa (ISTC), presentan una serie de estándares ampliamente aceptados y basados en evidencias; que describen el nivel de cuidado que deben seguir todas las personas involucradas en la atención—tanto a nivel público como privado—de pacientes con TB o de los que se sospecha que están infectados con ésta. Dichas normas difieren de los lineamientos existentes en los que se describe lo que debería hacerse, mientras que éstos describen cómo se deben lograr las acciones. Dos de las 17 normas se refieren específicamente a la TB fármacorresistente. • La norma 14 recomienda una evaluación para la posibilidad de fármacorresistencia en los pacientes con TB, así como cultivo y pruebas de susceptibilidad para pacientes con riesgo de resistencia. • La norma 15 recomienda el uso de esquemas especializados para tuberculosis MDR, incluyendo al menos 4 medicamentos para los que se conoce o se sospecha susceptibilidad y por un período no menor a 18 meses. • La Carta de los Pacientes para la Asistencia Antituberculosa fue elaborada por el World Care Council junto con el ISTC para promover un abordaje “centrado en el paciente” a lo largo de su cuidado y tratamiento. Impulsada y desarrollada por pacientes de todo el mundo, este documento resume los derechos y obligaciones del paciente con tuberculosis definiendo lo que el paciente debe esperar de su prestador de servicios de salud y lo que el trabajador de salud debe esperar del paciente. • Existen muchas organizaciones internacionales trabajando alrededor del mundo

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

para el control y la prevención de la TB. Para una lista parcial de éstas diríjase al Apéndice 2, “Directorio de Organizaciones Trabajando para el Control y Prevención de la TB en la Arena Internacional”. • A lo largo de la frontera entre Estados Unidos y México, existen numerosas organizaciones y colaboradores trabajando en el control de TB: • Cure TB (operado desde el Programa de Control de TB de San Diego) y TBNet (operado a través de la Red de Clínicas para Migrantes en Austin, Texas), las cuales están diseñadas para mejorar la continuidad y el acceso al servicio médico de los pacientes con TB que se movilizan entre México y los Estados Unidos. • Puentes de Esperanza es un programa binacional creado para diagnosticar, tratar y prevenir la TB fármacorresistente en Baja California. • Muchos de los programas de control de la TB de los departamentos de salud a lo largo de la frontera colaboran con estos programas para proporcionar cuidado y continuidad a los pacientes con TB.

El control y la prevención de la TB a largo plazo, incluyendo la TB fármacorresistente, requerirá de: • Voluntad política : Hacer de la TB una prioridad entre los políticos • Recursos para actividades de control de la TB • Programas de control de la TB efectivos y bien organizados • Vigilancia epidemiológica generalizada y sistemas de reporte precisos • Servicios de laboratorio adecuados y accesibles que permitan un diagnóstico oportuno así como pruebas de susceptibilidad • Supervisión de terapias—Terapias Directamente Observadas (DOT)—en el contexto que considera una atención centrada en el paciente • Seguir los estándares y protocolos publicados, incluyendo medidas de control de infección (especialmente en lugares con alta prevalencia de VIH) • Suministro adecuado de medicamentos de primera y segunda línea • Investigación y desarrollo hacia nuevos diagnósticos, medicamentos y vacunas • Acceso a centros especializados con pericia en el uso de medicamentos de segunda línea y terapias alternas.

Los dos tipos de casos resistentes a medicamentos: Los tratados por primera vez y los tratados previamente Fármacorresistencia en los nuevos casos de TB: Presencia de cepas resistentes de M. tuberculosis en un paciente recién diagnosticado con TB que no tiene historia previa de tratamiento antituberculoso (o con tratamientos de una duración menor a un mes). Estos pacientes probablemente ya fueron infectados con la cepa fármacorresistente. A estos casos se les conoce como casos de resistencia “primaria”. Fármacorresistencia en un caso previamente tratado de TB: Presencia de cepas resistentes en el paciente con TB que ha recibido previamente al menos un mes de tratamiento antituberculoso. Estos pacientes posiblemente fueron inicialmente infectados



Respu esta Mu n dial

Epidemiología Y Antecedente s

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con la cepa susceptible, pero durante el tratamiento antituberculoso desarrollaron la fármacorresistencia (llamado también caso de fármacorresistencia “secundaria” o “adquirida”). Sin el genotipo del aislado original y del sucesivo es imposible discernir si los pacientes con historia previa de tratamiento antituberculoso han estado infectados siempre con cepas resistentes o fueron reinfectados con una cepa resistente (resistencia primaria), o si las cepas resistentes se originaron durante el tratamiento (resistencia secundaria). Por esta razón, la terminología actual se refiere a fármacorresistencia en: Casos nuevos contra casos con historia previa de tratamiento.

Tuberculosis multifármacorresistente (MDR) se refiere a una cepa que es resistente al menos a la isoniazida y rifampicina. Tuberculosis extremadamente fármacorresistente (XDR) se refiere a una cepa que es resistente a la isoniacida, rifampicina; una fluoroquinolona y al menos uno de los tres medicamentos inyectables de segunda línea (amikacina, kanamicina o capreomicina).

Tuberculosis XDR: El último capítulo de la evolución de la TB fármacorresistente En 2006, surgieron en Tugela Ferry, KwaZulu-Natal, provincia de Sudáfrica; los detalles sobre un brote de tuberculosis XDR asociado con VIH. De 221 casos de tuberculosis MDR identificados durante un período de 14 meses en esta comunidad aislada, 53 (23%) eran también resistentes a kanamicina y ciprofloxacina. La mitad de los pacientes eran casos nuevos de TB. De los 53 pacientes, 44 fueron evaluados para el VIH y todos resultaron positivos. La tasa de mortalidad entre los 53 pacientes fue impactante: 52 (98%) de los pacientes murieron unas semanas después de la recolección de esputo inicial. La rápida propagación de la tuberculosis MDR fue atribuida al inadecuado control de infección en el saturado hospital rural. El brote de Tugela Ferry demostró trágicamente tanto la aparición como consecuencias devastadoras de la tuberculosis XDR. Los expertos en salud se movilizaron a lo largo del mundo para responder a la crisis, y la OMS publicó en su alarma global de 2006 una revisión de la definición de tuberculosis XDR: “TB que es resistente a isoniacida, rifampicina, una fluoroquinolona; y al menos a uno de tres medicamentos de segunda línea inyectables (amikacina, kanamicina, o capreomicina)”. No todos los pacientes con tuberculosis XDR mueren, pero la alta mortalidad está relacionada con la coinfección con VIH, como se vio en Sudáfrica. Para todos los pacientes con tuberculosis XDR, el riesgo de muerte aumenta porque las opciones de tratamiento son sumamente limitadas y se basan en esquemas que son menos efectivos, altamente tóxicos, de mayor duración y costosos.

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En marzo de 2007 un caso único con sospecha de tuberculosis XDR acaparó la atención mundial cuando un abogado americano desatendió la advertencia de no viajar y se embarcó en varios vuelos internacionales hacia y dentro de Europa, exponiendo a cientos de pasajeros de diversos países a una cepa de TB que posteriormente se identificaría como XDR (aunque más tarde se confirmara como una cepa de MDR). El caso puso en evidencia temas urgentes no sólo en cuanto a la TB fármacorresistente y su trasmisión, sino también cuestionó la fortaleza de las autoridades gubernamentales respecto de su capacidad de establecer cuarentena y aislamiento. A principios de 2008, la tuberculosis XDR ya había sido reportada en 45 países. Entre 1993 y 2006 fueron identificados 49 casos de tuberculosis XDR en los Estados Unidos, involucrando 9 de sus estados y la Ciudad de Nueva York. Durante el mismo período en California, de entre 425 casos de tuberculosis MDR con reporte de susceptibilidad, 19 (4.5%) fueron XDR y 77 (18%) fueron pre-XDR.*

Revisión de la epidemiología de TB • La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que cada año hay 9 millones de casos nuevos de TB. Anualmente, aproximadamente 1.5 millones de personas mueren de TB, situándola como la segunda causa principal de muerte por enfermedad infecciosa después del VIH. • Aproximadamente 2 mil millones de personas (1 de cada 3 en el mundo) están infectadas por Mycobacterium tuberculosis. Entre éstas cerca de 50 millones lo están por cepas resistentes a los medicamentos. • Aproximadamente 490,000 nuevos casos de tuberculosis MDR surgen cada año en el mundo (5.3% de todos los casos nuevos y con historia previa de tratamiento), causando 110,000 muertes. • En los Estados Unidos, la TB fármacorresistente es mucho más común en personas nacidas en el extranjero que en personas nacidas en los Estados Unidos. Este hecho se debe a que las tasas de fármacorresistencia son más elevadas en sus países de origen. En 2006, el 80% de los casos de tuberculosis MDR en los Estados Unidos se originaron en personas nacidas en el extranjero.

Desafortunadamente, la tuberculosis XDR, la forma más reciente y más letal de la fármacorresistencia, se puede encontrar en 45 países alrededor del mundo, incluyendo los Estados Unidos.

• Afortunadamente en los Estados Unidos desde la primera mitad de la década de los años 1990, la TB fármacorresistente ha disminuido en todas las categorías (nacido en EEUU, nacido en el extranjero, con tratamiento previo y sin historia previa de TB). Por ejemplo, entre individuos nacidos en el extranjero sin tratamiento previo para la TB, la resistencia a isoniacida (INH) alcanzó en 1998 su punto máximo en 640 casos (11.3%); y en 2006 disminuyó a 577 casos (10.2%). La tuberculosis MDR en individuos nacidos en el extranjero sin tratamiento previo disminuyó de 110 casos (2.1%) en 1994 a 73 (1.3%) en 2006.

*Cuando se calcula la carga de tuberculosis MDR y XDR en determinada población, una categoría significativa pero con frecuencia olvidada es la “pre-XDR” la cual consiste en aislados de MDR con resistencia a una fluoroquinolona o a un inyectable, pero no a las dos al mismo tiempo. Debido a que la pre-XDR está únicamente a un medicamento de distancia de ser considerada XDR, algunos investigadores actualmente incluyen esta categoría en sus análisis.



Re vi sión de la epidem iología

Ep idemiología Y Antecedente s

5

Carga mundial de fármacorresistencia Los datos precisos acerca de las tasas de fármacorresistencia no están universalmente disponibles. Antes de 1994, la tasa de fármacorresistencia estaba sobre todo basada en muestras no estandarizadas y no representativas. A principios de 1994, la OMS comenzó sistemáticamente a evaluar países o regiones con el fin de cuantificar de mejor manera la tasa de TB fármacorresistente; y últimamente ha ido desarrollando nuevos modelos estadísticos para estimar los datos faltantes de más de 100 países. Las últimas estimaciones proporcionan una panorámica de la situación mundial de la tuberculosis MDR: • En 2004, habían aproximadamente 424,203 casos de tuberculosis MDR en el mundo, de los cuales 181,408 correspondían a casos con historia previa de tratamiento. Hubo 116,000 muertes por tuberculosis MDR. • Con un total de 261,362 casos, China, India, y la Federación Rusa explican casi las dos terceras partes de los estimados globales de la carga por tuberculosis MDR. En su plan mundial de respuesta 2007–2008, la OMS identificó 25 países con prioridad ante la tuberculosis MDR y XDR, básandose en la carga estimada de tuberculosis MDR, y considerando la proporción respectiva entre casos nuevos y con historia previa y combinados (ver Tabla 1). Los países seleccionados constituyen el 85% de la carga mundial de tuberculosis MDR. • Los cinco países con el número más alto de casos de tuberculosis MDR son China, India, la Federación Rusa, Sudáfrica e Indonesia. • En la primera mitad de la lista de países con las proporciones más altas de casos de tuberculosis MDR, tanto casos nuevos y casos previamente tratados, dominan las naciones dentro de la región de Europa del Este como Kazajstán, Estonia, Georgia, Azerbaiyán, Uzbekistán, y la República de Moldova.

Tuberculosis MDR: Un costo asombroso para un pequeño porcentaje de casos de TB En el año 2004, se estimaron 424,203 casos de tuberculosis MDR en el mundo, tanto casos nuevos como con tratamiento previo (representando poco más del 4%). Esta cifra contrasta con la de los años 1960, cuando la rifampicina fue introducida y aun no se había documentado ningún caso de tuberculosis MDR. El cuidado apropiado de estos pacientes con tuberculosis MDR hubiera costado mucho más que el cuidado de todos los casos susceptibles combinados. Un sondeo reciente de los casos locales de tuberculosis XDR en el sur de California, estimó que el costo del tratamiento intrahospitalario de un solo paciente con tuberculosis XDR, tendría un costo de $600,000 considerando el valor actualizado del dólar al año 2006.

Nota: La capacidad de laboratorio en África es muy limitada y sólo 6 países pudieron proporcionar datos de fármacorresistencia para el reporte de la OMS del 2008.

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Tabla 1.

Los principales países para tuberculosis MDR y XDR, 2007-2008

País

Proporción estimada de tuberculosis MDR entre casos combinados* (%)

Número estimado de casos de tuberculosis MDR

Kazajstán



23.4



6,718

Estonia



20.1



147

Georgia



19.5



980

República de Moldova



18.9



1,459

Azerbaiyán



18.8



1,579

Uzbekistán



18.5



7,043

Federación Rusa



16.8



34,055

Lituania



16.4



422

Ucrania



13.6



7,854

Latvia



11.5



208

Tayikistán



10.9



1,394

Kirguistán



10.6



766

Belarús



10.4



707

China



8.9



139,894

Myanmar



5.2



4,756

India



4.1



87,413

Pakistán



3.2



9,306

Vietnam



3.2



5,033

Sudáfrica



2.6



10,348

República del Congo



2.3



4,941

Bangladesh



2.2



7,216

Nigeria



2.0



7,969

Etiopía



1.9



5,102

Indonesia



1.8



10,024

Filipinas



1.8



4,469



359,803

TOTAL

*Casos nuevos de TB y con historia previa de tratamiento de MDR. MDR-TB: TB multifármacorresistente. XDR-TB: TB extremadamente resistente a los medicamentos. Fuente: Organización Mundial de la Salud: The Global MDR-TB & XDR-TB Response Plan, 2007–2008.



Carga m u n dial

Ep idemiología Y Antecedente s

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TB fármacorresistente en los Estados Unidos • En 2006 se reportaron 13,779 casos de TB (4.6 por 100,000) en los Estados Unidos y 646 muertes por TB en 2005 (último año para el cual los datos completos están disponibles). • En 2006, entre los casos nuevos reportados (sin historia previa de TB), 7.7% era resistente a INH y 0.9 % fue causado por cepas de tuberculosis MDR. • Entre los casos con historia previa de TB reportados, 13.6% era resistente a INH y 4.2% fue causado por cepas de tuberculosis MDR. • El número de casos de tuberculosis MDR en los Estados Unidos ha disminuido constantemente desde 1993 (ver Figura 1) luego de una agresiva intervención de salud pública a principios de los años 1990. Las terapias completadas por DOT y las eficientes medidas de control de infección, han ayudado a controlar la transmisión de tuberculosis MDR en individuos hospitalizados e immunocomprometidos. • En 2006, 45 estados reportaron casos de TB resistente a INH y 25 estados reportaron tuberculosis MDR. • California, Nueva York y Texas contribuyen con el mayor número de casos de TB fármacorresistente en los EEUU, explicando poco más de la mitad de los casos reportados en 2006. • California, con casi 3,000 casos de TB por año, ha reportado el número más grande de casos de tuberculosis MDR en la nación desde el 2002. El número de casos de tuberculosis MDR en California disminuyó de 42 en 2005 a 31 en 2006. Considerando el período prolongado de tratamiento, la prevalencia de casos de tuberculosis MDR puede ser más del doble que el número de casos nuevos reportados en un determinado año. • En 2006, 73 de 91 casos nuevos (80%) de tuberculosis MDR en los Estados Unidos se diagnosticó entre personas nacidas en el extranjero. En California, más del 85% de casos de tuberculosis MDR ocurrió en individuos nacidos en el extranjero. En 1993, 25% de pacientes con tuberculosis MDR en los Estados Unidos correspondió a este grupo de nacidos en el extranjero y el porcentaje ha ido aumentado gradualmente hasta ahora.

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Tuberculosis MDR en los Estados Unidos, 1993-2006

No. de casos de tuberculosis MDR en Estados Unidos

figurA 1.

450 Personas sin historia previa de TB

400 350 300 250 200 150

Personas con historia previa de TB

100 50 0

|

1993

|

|

|

|

|

|

|

|

|

|

|

|

|

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Fuente: Centers for Disease Control and Prevention.



Estados Un idos

Ep idemiología Y Antecedente s

9

Entre el 2005 y el 2006, 81% de los pacientes nacidos en el extranjero diagnosticados con tuberculosis MDR en los Estados Unidos provienen tan sólo de 14 países. La Tabla 2 muestra la frecuencia de casos resistentes de los 14 países de procedencia que contribuyen al total de casos con tuberculosis MDR en los Estados Unidos. Los pacientes más jóvenes, pacientes que han inmigrado recientemente y pacientes con historia previa de tratamiento de TB; son los que tienen las tasas más altas de resistencia. Además, las cifras verdaderas de tuberculosis MDR y XDR permanecen subestimadas debido a la inconsistencia de vigilancia epidemiológica en muchas regiones del mundo.

Fármacorresistencia entre las personas nacidas fuera de los Estados Unidos, 2005–2006

Tabla 2.

País de origen

Total casos de TB*

MDR

Cualquier resistencia

Resistencia a la INH

No.

%

No.

%

No.

%

México

2,969

26

0.9

508

17.1

244

8.2

Filipinas

1,350

20

1.5

242

17.9

192

14.2

Vietnam

985

19

1.9

280

28.4

185

18.8

India

878

22

2.5

134

15.3

101

11.5

China

612

18

2.9

102

16.7

81

13.2

Guatemala

342

7

2.0

54

15.8

25

7.3

Haití

334

5

1.5

43

12.9

36

10.8

República de Corea

312

7

2.2

46

14.7

37

11.9

Etiopía

276

5

1.8

56

20.3

40

14.5

Perú

253

10

4.0

57

22.5

36

14.2

Somalia

237

4

1.7

50

21.1

26

11.0

Ecuador

203

3

1.5

29

14.3

18

8.9

Laos

122

9

7.4

29

23.8

19

15.6

Rusia

68

6

8.8

14

20.6

11

16.2

*Total de casos con cultivos positivos y con pruebas iniciales de sensibilidad realizadas. Fuente: Centers for Disease Control and Prevention, National Tuberculosis Surveillance System.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Medicamentos antituberculosos y desarrollo de la resistencia Debido a la mayor accesibilidad a los medicamentos antituberculosos, y en algunas ocasiones al uso incorrecto de los tratamientos, la situación de la fármacorresistencia ha cambiado dramáticamente. La resistencia a la estreptomicina fue documentada poco después de haber sido introducida como monoterapia para la TB en los Estados Unidos en los años 1940. Cuando un solo medicamento es usado para tratar una gran carga bacilar de organismos de TB, los organismos susceptibles son exterminados y gradualmente las cepas resistentes se multiplican y se convierten en la población dominante. En consecuencia, el paciente experimenta fallas clínicas, microbiológicas y de tratamiento. Los esquemas con múltiples medicamentos prontamente pasaron a ser el tratamiento estándar recomendado con el fin de prevenir la selección de las cepas resistentes a medicamentos. En el año 1972, la rifampicina (RIF) se usó de manera regular en esquemas de tratamiento antituberculosos y la resistencia a medicamentos antituberculosos ocurrió de manera esporádica. Desde 1985 hasta 1992, la incidencia de TB incrementó en los Estados Unidos y dio lugar a brotes de cepas resistentes a medicamentos y de tuberculosis MDR. En 1993, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) iniciaron un programa nacional de vigilancia en busca de los casos resistentes a medicamentos para observar las tendencias e informar sobre las intervenciones.

Uso clínico de los medicamentos antituberculosos en los Estados Unidos



1945

Estreptomicina

1946

Ácido para-aminosalicílico

1952

Isoniacida/Pirazinamida

1962

Etambutol

1967

Rifampicina

de sar rollo de la resisten c ia

Ep idemiología Y Antecedente s

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Evolución y base genética de la TB fármacorresistente • Las mutaciones que confieren la resistencia a los medicamentos antituberculosos ocurren de manera espontánea e independiente. • Las cepas salvajes de TB son aquellas que no han sido previamente expuestas a medicamentos antituberculosos. • Dentro de las poblaciones de M. tuberculosis salvajes, una pequeña población de mutantes son resistentes a los medicamentos antituberculosos. En una población específica de cepas salvajes: • 3.5 x 10-6 son resistentes a la INH • 1.2 x 10-8 son resistentes a la RIF • 3.1 x 10-5 son resistentes al etambutol (EMB) • 3.8 x 10-6 son resistentes a la estreptomicina (SM). • Entre las cepas salvajes, la resistencia a más de un medicamento antituberculoso es incluso más rara (debido a que la resistencia a varios medicamentos no está genéticamente relacionada). La resistencia inherente a más de un medicamento antituberculoso es el producto de las tasas de los medicamentos individuales. • INH y RIF: 3.5 x 10-6 X 1.2 x 10-8 es igual a 4.2 x 10-14 • Antes del uso clínico de los medicamentos antituberculosos, las cepas M. tuberculosis eran sensibles a los medicamentos recientemente descubiertos. • Antes del uso de tratamientos antituberculosos, un individuo necesitaba ser infectado con una población muy grande de M. tuberculosis para que alguna de ellas fuera fármacorresistente, más aún para que esta fármacorresistencia tuviera una importancia clínica. • La selección de M. tuberculosis fármacorresistente con mutaciones espontáneas originada por un tratamiento inadecuado, causa que la población de M. tuberculosis se vuelva cada vez más fármacorresistente. Mientras que los organismos susceptibles son eliminados mediante un tratamiento subóptimo, la proporción de bacterias mutantes fármacorresistentes se incrementa. • Se ha logrado acumular una gran cantidad de información sobre los fundamentos moleculares de la resistencia a medicamentos en M. tuberculosis. • Las mutaciones conocidas son válidas para la mayoría de las cepas de M. tuberculosis resistentes a INH, RIF, pirazinamida (PZA), SM, EMB y fluoroquinolonas (ver Tabla 3). • Algunas cepas son resistentes a medicamentos y no poseen ninguna de las mutaciones conocidas.

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Tabla 3.

Mutaciones

Medicamentos antituberculosos

Producto de ese gen

Gen mutado

% de mutaciones

Isoniacida

katG

40–60%

Catalasa-peroxidasa (activa la INH)

Isoniacida-etionamida

inhA

15– 43%

Análogo de la reductasa (síntesis del ácido micólico)

Isoniacida

ahpC

10%

Isoniacida

kasA

desconocido

Rifampicina

rpoB

>96%

Pirazinamida

pncA

72–97%

Pirazinamidasa

Etambutol

embB

47–65%

Arabinosiltransferasa

Estreptomicina

rpsL

70%

Proteína Ribosomal S12

Estreptomicina

rrs

70%

16S rRNA

gyrA

75–94%

Fluoroquinolonas

Hydroperoxidasa-reductasa Sintetasa de transportadores de proteínas Subunidad de la ARN polimerasa

Sub unidad A del ADN girasa

Factores que crean resistencia En un caso de TB con historia previa de tratamiento, los factores que crean o amplían la fármacorresistencia incluyen lo siguiente: • El paciente probablemente no se toma todos los medicamentos prescritos, debido a cualquiera de estos factores: • Falta de recursos • Intolerancia/toxicidad • Mal entendimiento • Interrupción en el abastecimiento de medicamentos • Falta de credibilidad ante el diagnóstico • Falta de credibilidad respecto de la eficacia o la necesidad del tratamiento • Estilo de vida desordenado/abuso de substancias • Creencias culturales • Embarazo • Enfermedad neuropsiquiátrica. • Puede existir un error en el suministro o administración de la dosis correcta • No se le prescribió al paciente una dosis suficiente para que resulte efectiva • El paciente puede no absorber la totalidad de la dosis del medicamento y/o tener la enfermedad en áreas donde la penetración de uno o más medicamentos sea deficiente



Facto r e s qu e c rean resisten c ia

Ep idemiología Y Antecedente s

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• El proveedor puede no prescribir un esquema de tratamiento adecuado contra la TB • El organismo del paciente ya puede estar presentando resistencia a uno de los medicamentos prescritos, lo cual—al no haber sido reconocido—da como resultado un esquema de tratamiento para la TB subóptimo • El paciente puede haber sido diagnosticado equivocadamente de una infección latente de TB (LTBI) y no de una infección activa de TB, y recibir por error una monoterapia • El paciente con TB puede estar tomando tratamiento para otra enfermedad que pudiera contener uno de los ingredientes activos de los medicamentos contra la TB (Por ejemplo: RIF a un paciente con VIH para la profilaxis del complejo Mycobacterium avium [MAC], tratamientos repetidos de una fluoroquinolona contra la neumonía adquirida en la comunidad) • El paciente puede tomar medicamentos contra la TB disponibles sin prescripción médica • Los medicamentos para la TB pueden interactuar con otros medicamentos que el paciente está tomando en ese mismo período.

Si el paciente inicia un esquema de tratamiento efectivo contra la TB y después suspende todos los medicamentos al mismo tiempo, por lo general la población de la bacteria permanece susceptible. Esta es una de las mayores ventajas de DOT, donde el paciente o toma todos los medicamentos o no toma ninguno reduciendo así el riesgo de desarrollar resistencia a los mismos. Ese es también el beneficio de las fórmulas combinadas como INH/RIF o INH/RIF/PZA en un solo producto.

La resistencia a los medicamentos clínicamente significativa surge después de 1 a 2 meses de esquemas de tratamiento incorrectos.

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Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente

Resumen • Existe una renovación de esfuerzos a nivel mundial para controlar la TB y para tratar la TB susceptible y resistente. • Para revertir las tendencias actuales de la TB fármacorresistente, se requiere voluntad política, recursos y programas eficientes para el control de la TB. • Existen dos tipos de casos de TB fármacorresistente: Los casos “nuevos” (ya infectados con la cepa fármacorresistente) y los casos de TB “con historia previa de tratamiento”. • La forma más reciente de la fármacorresistencia, la tuberculosis XDR se encuentra en 45 países incluyendo los Estados Unidos. La alta mortalidad está asociada a la coinfección con VIH. • La tuberculosis fármacorresistente en todas sus variantes (monorresistente, polirresistente, MDR y XDR) se puede encontrar en todo el mundo. Las áreas de alta carga son China, India y la región de Europa del Este. • Aun cuando la tuberculosis MDR ha disminuido en los Estados Unidos durante la última década, en el año 2006, 45 estados reportaron casos resistentes a medicamentos. California, Nueva York y Texas concentran la mayoría de los casos. Entre el 2000 y el 2006, 17 casos de tuberculosis XDR fueron reportados en los Estados Unidos. • La incidencia de la TB fármacorresistente en los Estados Unidos es más alta entre los casos de individuos nacidos en el extranjero. • Las mutaciones que conllevan a M. tuberculosis fármacorresistente ocurren espontánea e independientemente. La pequeña población de mutantes resistentes inherentes son fácilmente tratados con los apropiados esquemas de tratamiento con más de un medicamento. El tratamiento incorrecto de la TB o el tratamiento inadvertido con un solo medicamento, permiten la proliferación y consecuente importancia clínica de las poblaciones resistentes a los medicamentos.

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Resu m en

Ep idemiología Y Antecedente s

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