Ensayo: Historia Sobre La Historia Del Captopril PDF

 

Farmacología 1. Tarea 3  Alcaide Palapa Miriam

Tema: Historia del diseño de captopril y relacionados Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina I Introducción

Captopril Captop ril fue  desarro desarrolla llado do princi principal palmen mente te com como o un inhibi inhibidor dor enzimát enzimático ico alt altame amente nte específico; su  antihipertensivo actividad fue una consecuencia de esta primaria específica acción. Hacia la  mitad de la década de 1950 se descubrió que la angiotensina (hipertensina) en la sangre, un   polipéptido que aumenta la presión arterial, se produce en dos etapas: en la primer primera, a, una  enzima enzima ori origin ginada ada en el riñ riñón, ón, llamada llamada renina, renina, cataliza cataliza la lib libera eració ción n de un polipéptido denominado  la angiotensina I. La angiotensina I es un decapéptido inactivo que carece  de actividad presora pero la adquiere cuando otra enzima diferente de la re reni nina na,, pr pres esent ente e  en el plas plasma ma,, libe libera ra el di dipé pépt ptid ido o de la angi angiot oten ensin sina a I, y da lugar lugar al octapéptido activo denominado angiotensina II, con intensa acción presora. Leonard T.   Skeggs y col. aislaron y purificaron esta enzima, que denominaron Angiotensin Converting Enzyme  (ACE) [Enzima de conversión de Angiotensina (ECA)] y que resulta ser  una metaloproteasa. El gran ímpetu en el comienzo de la investigación sobre los inhibidores de la  enzima de conversión de angiotensina como agentes antihipertensores se debe al investigador brasileño Mauricio Rocha e Silva, el cual, en 1949, empezó a hacer pruebas con gotas de   veneno extraídas de los colmillos de la Bothrops Jararaca Jaracussa, también conocida como  la víbora brasileña del hoyo, reptil de color marrón oscuro, cuyo hábitat se encuentra encuent ra entre las hojas de los árboles árboles más famosos famosos en la selva del Amazonas. Amazonas. Su veneno veneno provoca la  muerte de sus víctimas por una bajada de la presión arterial muy acusada. Mauricio Rocha  e Silva descubrieron, en el Instituto Biológico de São Paulo, que la inyección del veneno veneno  de la víbora víbora en la circulaci circulación ón sanguí sanguínea nea de los mamífero mamífeross conduc conduce e a la producción de un importante péptido bioactivo hipotensivo y estimulante de la musculatura lisa denominada  bradicinina. Este péptido está relacionado con el control de la presión sanguínea y con muchos otros procesos fisiológicos y patológicos. Desarrollo

Anál An álog ogam amen ente te a  lo que que ocur ocurre re con con la an angi giot oten ensin sina a I, la enzima enzima de conv conver ersi sión ón de angiotensina es  capaz de liberar el dipéptido de la bradicinina; pero, a diferencia de lo que sucede suc ede con  aquell aquella, a, este este efecto efecto da lugar a un producto producto que carece carece de las accione accioness farmacológicas de  la bradicinina. La continuación de estos estudios en el laboratorio de Rocha e Silva, en la Univerdidad de São Paulo en Riberão Preto, permitieron que su alumno y col colabo aborad rador, or,  Dr. Sergio Sergio Ferreir Ferreira, a, descub descubrie riera, ra, en 1965, 1965, que el veneno veneno de la Brothrop Brothropss  jararaca contenía  factores que potenciaban la acción del nonapéptido bradicinina. Tras

 

fraccionar fracc ionar extractos extractos  del veneno consigue aislar estos facto factores res (Bradiquinin (Bradiquinin Poten Potentiatin tiating g Factors, BPFs) que resultaron ser una familia de péptidos de 5 a 13 aminoácidos. Se demostró que qu e su  capa capaci cida dad d pote potenc ncia iado dora ra de la brad bradic icin inina ina er era a cons consecu ecuen enci cia a de su acci acción ón inhibidora de  la degradación de la enzima. Un poco después, científicos del grupo del Dr  Vane Van e demost demostrar raron on  que los extract extractos os crudos crudos del veneno veneno tambié también n inhibía inhibían n la conversió conversión n enzimática de  angiotensina I en angiotensina II2. En los EE.UU., los investigadores de Squibb (Squibb Institute  for Medical Research, Princeton, Nueva Jersey) Dres. Miguel Ondetti, David Cushm Cu shman ann n y  Be Bern rnar ard d Ru Rubi bin, n, estud estudia iaba ban n la enzi enzima ma de conv conver ersió sión. n. Va Vane ne int intent entab aba a convencerles de  que la inhibición de esta enzima ofrecería una nueva aproximación al control contr ol de  la presión presión arterial. arterial. Sin embarg embargo, o, los investigadores investigadores del Instituto Instituto Squibb no tenían cl clar aro o que que  la pote potenc ncia iaci ción ón de la brad bradic icin inina ina fu fuese ese un una a pr prop opied iedad ad desea deseabl ble e en un anti an tihip hiper erte tenso nsorr

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Fraccionaron también  los extractos del veneno de Bothrops jararaca pero valorando no la activi act ividad dad potenc potenciad iadora ora  de bradic bradicini inina, na, sino la activi actividad dad inhibi inhibidor dora a de la enzima enzima de conversión. Resultó  que ambas actividades residían en los mismos péptidos. En 1971, Ondetti y sus  colabo colaborad radore oress consigu consiguen en a partir partir del veneno veneno identific identificar ar y sinteti sintetizar zar un péptid péptido o (el nonapéptido SQ 20.881), que resultó ser idéntico al nonapéptido BPPs (teprótido) el péptido más activo  potenciador de bradicinina aislado por Ferreira. Posteriormente, los estudios de Erwin Erw in G.  Erdöss Erdöss en la Univer Universid sidad ad de Chicag Chicago o con enzima de con conver versió sión n homogé homogénea nea mostraron que angiotensina I y bradicinina son sustratos para esta enzima. O, dicho de otro modo, la  enzima responsable de la degradación de la bradicinina es también responsable de la formación de angiotensinaII. La actividad dual de los péptidos de Ferreira (inhibidores de la  degradación de bradicinina, un potente vasodilatador e inhibidores de la biosíntesis de angiotensina angiotensina,,  un potente potente vasoconstrictor vasoconstrictor)) los hace especialmente especialmente apropiados apropiados como prototipos para  la investigación de agentes antihipertensores. El teprótido fue estudiado en animal ani males es y  en el hombre hombre.. Descend Descendía ía la presió presión n arteri arterial al en pacient pacientes es con hiperten hipertensió sión n esencial, pero  su coste era muy elevado y su efectividad muy relativa, ya que solo era activo por  vía parenteral, dado que los péptidos son destruidos durante la digestión. Se necesitaba un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina que fuese efectivo vía oral. Como  primer paso, imprescindible imprescindible para ayudar a diseñar nuevos IECA, había que conseguir diseñar  la estructura del receptor de la ECA y el hipotético punto de unión del inhibidor con  la enzima3. Se observó que la actividad enzimática de la ECA es muy similar a la que presenta la carboxipeptidasa A, una enzima digestiva, teniendo ambos un punto de unión con su receptor conteniendo cinc. Esta observación ayudó a desarrollar un modelo hipo hipoté téti tico co de  sitio sitio acti activo vo de la en enzi zima ma de conv conver ersió sión n y, a pa part rtir ir de ahí, ahí, una nueva nueva aproximación en   la búsqueda de agentes antihipertensores. El desarrollo de los inhibidores de la  enzima de conversión fue inspirado inspirado en la observación observación de Byers y Wolfenden4, Wolfenden4, que el ácido 2-bencilsuccínico  es un potente inhibidor de la carboxipeptidasa A (figura 2). Los

 

investigadores de  Squibb sabían que en la hidrólisis de la angiotensina se liberaba no un aminoácido como  en los sustratos de la carboxipeptidasa, sino un dipéptido. Ello implicaba que la  unión de un inhibidor de la enzima de conversión que se uniese al sitio activo tendría que ser  de mayor longitud y pasaron a preparar péptidos con residuos de alanil-prolina y otross residuos. otro residuos.  Cada posible candidato candidato se valoraba valoraba in vitro, vitro, comproband comprobando o su actividad actividad inhibi inh ibidor dora a sobre sobre  la ECA, ECA, emplea empleando ndo las propie propiedad dades es contrá contrácti ctiles les del íle íleon on de cerdo cerdo guineano. Los  ensayos estudiaron la contracción de la musculatura lisa, que produce un aumento de  la permeabilidad de los vasos sanguíneos. Encontraron que la succinil-L-prolina era un  inhibidor, aunque débil, de la enzima de conversión. Este era un buen resultado, pero no lo  sufici suficient ente. e. Por ese motivo motivo,, poster posterior iormen mente, te, apl aplica icando ndo este concep concepto to al modelo modelo hipotético de  ECA, Ondetti y col. prepararon series de derivados del ácido succínico con restos de  prolina y de otros péptidos inhibidores existentes en los venenos de serpientes. El primer

inhibidor 

fue

DD-22-me meti till-su succ ccin inilil-L -L-p -pro rolilina na

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succinil-L-prolina, o 

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DD-22-me meti till-gl glut utar arilil-p -pro rolilina na..

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succin suc cinil-L il-L-pr -proli olina, na, produc producen en  una activi actividad dad inhibit inhibitori oria a 14 vec veces es may mayor or que la anteri anterior or y efectivos suministrados  por vía oral. El paso siguiente consistió en sustituir el grupo carboxilo del extremo  opuesto al que contiene el aminoácido por un grupo químico más adecuado para unirse  con el Zn+, como es un grupo sulfhídrico (figuras 2 y 3). Así se obtuvo el captopril, el componente más activo logrado, 14.000 veces más que el succinil-L-prolina5. La comunidad científica anuncia en 1977 la actividad antihipertensiva del captopril por vía oral6. En 1981 fue aprobado como medicamento y estuvo disponible para el tratamiento de la hipertensión  arterial7. La investigación clínica indicó que era muy eficaz en el tratamiento de la  insuficiencia cardiaca, pues tenía una afinidad muy específica por el sitio de unión de la ECA, con unos mínimos efectos efectos secundarios. Conclusión

La historia  de este fármaco es inversa a la mayoría de los demás ya que una vez conocida la estruc estructura tura  y funcio funcionamien namiento to del sistema renina-angio renina-angiotensina tensina se encontró una diana y se diseñó una estructura capaz de interaccionar con ella. Todo ello empezó a finales del siglo XIX XI X

cuan cu ando do  se de desc scub ubri rió ó que la hi hip per erte tens nsió ión n es esta tab ba vi vinc ncul ula ada co con n el si sist stem ema a

renina-angio renina -angiotensin tensina-aldo a-aldostero sterona. na. A  part partir ir de aquí se investigó dicho sistema y se descubrió que la  angiotensina, polipéptido que aumenta la presión arterial, se producía en dos etapas y el objetivo de las investigaciones se centró en la enzima que transforma el polipéptido de inactivo a  activo. Es aquí donde destacó Mauricio Rocha e Silva, quién empezó a hacer  pruebas con  gotas de veneno de la Bothrops Jararaca Jaracussa, víbora que provocaba la muerte mue rte por  una baj bajada ada de pre presió sión n pro produc ducida ida,, ya que con conten tenía ía un pép péptid tido o bio bioact activo ivo hipo hi pote tensi nsivo vo de deno nomi mina nado do  br brad adici icini nina na,, co cons nsecu ecuen enci cia a de su ac acció ción n in inhib hibid idor ora a de la degradación de  la enzima. Científicos del grupo del Dr. Vane descubrieron que los extractos también inhiben  la conversión de angiotensina I (inactiva) en angiotensina II (activa). Tras

 

muchas has más  inv invest estiga igacio ciones nes se lleg llegó ó a la con concus cusión ión que tanto la bradicini bradicinina na como la muc angiotensina I  eran sustratos de dicha enzima (ECA). A partir de aquí se empezó a diseñar la estructura del receptor de la ECA y a partir de ello desarrollar des arrollar un fármaco capaz de inhibirla. Después de varios fármacos se llegó al captopril, el más activo como antihipertensivo.