2/4/ 2/4/20 2018 18
Enfo Enfoqu ques es de de form formul ulac ació ión n para para la la admi admini nist stra raci ción ón ora orall de med medic icam amen ento tos s oral orales es:: bene benefi fici cios os y lim limit itac acio ione nes s de las las pla plata tafo form rmas as act actua uale les s
O Taylor y Francis Expert Opin Drug Deliv . Deliv . 2015 2 de noviembre; 12 (11): 1727-1740.
PMCID: PMC4673516
Publicado en línea el 13 de julio de 2015. doi: 10.1517 / 17425247.2015.1060218
PMID: 26165848
Enfoques de formulación para la administración oral de medicamentos orales: beneficios y limitaciones de las plataformas actuales Felipe L Lopez , Lopez , *, un Terry B Ernest , Ernest , b Catalina Tuleu , Tuleu , una y Mina Orlu Gul una a University College London, School of Pharmacy, Department of Pharmaceutics, 29-39 Brunswick Square, London WC1N 1AX, UK,
[email protected] b GlaxoSmithKline, Product Development, New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex CM19 5AW, UK † Author for correspondence Copyright © Copyright © 2015 The Author(s). Published by Taylor & Francis. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), ), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Este artículo ha sido citado por otros otros artículos en PMC.
Abstracto
Ir:
Introducción : la mayoría de los sistemas convencionales de administración de medicamentos no son aceptables para pacientes pediátricos ya que difieren en su estado de desarrollo y en los requisitos de dosificación de otros subconjuntos de la población. Se requieren plataformas tecnológicas para ayudar al desarrollo de medicamentos apropiados para la edad a fin de maximizar la aceptabilidad del paciente mientras se se mantiene mantiene la s la seguridad, eguridad, la la eficacia, eficacia, el acceso el acceso y la asequibilidad. Áreas cubiertas: los enfoques actuales y los desarrollos novedosos en el campo de la entrega de fármacos apropiados para la edad para pacientes pediátricos son críticamente discutidos, incluidas las formulaciones centradas en el paciente, los dispositivos de administración y los sistemas de empaque. Opinión de los expertos: a pesar de los incentivos pr oporcionados oporcionados por las modificaciones reglamentarias recientes y los esfuerzos de los científicos de la formulación, todavía hay una necesidad de implementación de tecnologías farmacéuticas que permitan la fabricación de formulaciones autorizadas apropiadas para la edad. La armonización de los esfuerzos de los reguladores, la industria y la academia mediante el intercambio de aprendizaje asociado con los datos obtenidos de los planes de investigación pediátrica, vías de desarrollo de productos y proyectos científicos sería el camino a seguir para acelerar el desarrollo de formulación adecuada para la edad del banco al mercado. Un enfoque colaborativo beneficiará no solo a la pediatría, sino que otras poblaciones de pacientes como la geriatría también se beneficiarán de un enfoque acelerado centrado en el paciente para la administración de medicamentos. Palabras clave: aceptabilidad, apropiado para la edad, desarrollo de la formulación, sistema de
administración oral de medicamentos, administración de medicamentos pediátricos, plataforma tecnológica 1. Introducción
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4673516/
Ir:
1/24
2/4/ 2/4/20 2018 18
Enfo Enfoqu ques es de de form formul ulac ació ión n para para la la admi admini nist stra raci ción ón ora orall de med medic icam amen ento tos s oral orales es:: bene benefi fici cios os y lim limit itac acio ione nes s de las las pla plata tafo form rmas as act actua uale les s
Los pacientes pediátricos requieren diferentes sistemas de administración oral de fármacos que otros subconjuntos de la población debido a su desarrollo continuo, por lo tanto, los requisitos de dosificación y administración [1] [1] . . Las formulaciones convencionales no están diseñadas para este grupo de pacientes; por lo tanto, la manipulación y la composición se han convertido en una práctica común [2] [2] . . Por lo tanto, se desean sistemas orales de administración de fármacos apropiados para la edad específicamente desarrollados para satisfacer las necesidades de la población pediátrica. En términos de adherencia y concordancia, los pacientes geriátricos también se beneficiarían de un diseño de formulación centrado en el paciente adaptado para superar las capacidades fisiológicas, visuales, motoras y de deglución deterioradas. El desarrollo de una formulación apropiada para la edad es una tarea desafiante debido a la amplia gama de aspectos farmacéuticos y clínicos que deben considerarse para garantizar la calidad, la seguridad y la eficacia del producto final. En particular, el desarrollo de formulaciones pediátricas es complejo debido a las necesidades y demandas adicionales de esta población objetivo con respecto a los adultos. El perfil farmacocinético y farmacodinámico de un medicamento varía ampliamente dependiendo de la etapa de desarrollo de un niño, necesitando flexibilidad de dosis para satisfacer los requisitos de dosificación en todos los grupos de edad [3] [3] . . Los excipientes comúnmente considerados como seguros pueden representar un riesgo para la seguridad de los niños al agregar otras consideraciones en el desarrollo de la formulación [4] [4].. La palatabilidad y la facilidad para tragar también se consideran un atributo crítico para la aceptabilidad de los medicamentos destinados a niños, que poseen distintas preferencias y habilidades para tragar que otros subconjuntos de la población. En muchos casos, la dependencia de los cuidadores también influye en la administración y la aceptabilidad de los medicamentos [5] [5] . . Además de todos los factores mencionados anteriormente, hay aspectos de fabricación, procesamiento y envasado para incorporar a la ecuación. El proceso de fabricación de productos farmacéuticos debe ser robusto y capaz de entregar medicamentos de calidad adecuada a un precio asequible. Los dispositivos de empaque y administración se deben considerar como una parte integral del producto, ya que pueden mejorar la calidad general y la aceptabilidad del medicamento [6,7] [6,7] , , al tiempo que se minimiza su costo. La asequibilidad de los medicamentos es crucial para el desarrollo de productos farmacéuticos para el mercado mundial, incluidos los países en desarrollo [8] [8].. La utilización de tecnologías rentables y fácilmente disponibles a menudo se desea para maximizar la asequibilidad y la accesibilidad de los medicamentos, lo que finalmente beneficia a los proveedores de atención médica y a los pacientes. Por lo tanto, se debe buscar el equilibrio entre las tecnologías innovadoras y el acceso de los pacientes a los medicamentos. Una formulación ideal debe reunir una serie de requisitos para satisfacer las necesidades de los pacientes, cuidadores, fabricantes y proveedores de atención médica. Los numerosos criterios que deben considerarse a lo largo del desarrollo de productos apropiados para la edad se han clasificado en tres categorías principales: i) factores relacionados con la eficacia y la facilidad de uso; ii) los relacionados con la seguridad del paciente; y iii) factores que influyen en el acceso de los pacientes a los medicamentos, como se detalla en ( Tabla 1 ) 1 ) [9] [9].. Teniendo en cuenta la cantidad de parámetros que deben cumplirse, es menos probable que un enfoque único de desarrollo de formulación sea apropiado para todos los pacientes. Por lo tanto, se desean plataformas tecnológicas flexibles que permitan permitan la preparación de formulaciones con diferentes ingredientes farmacéuticos activos (API), concentraciones de dosis y / o perfiles de liberación [1,10] [1,10] . .
Tabla 1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4673516/
2/24
2/4/2018
Enfoques de formulación para la administración oral de medicamentos orales: beneficios y limitaciones de las plataformas actuales
Lista de requisitos para sistemas orales de administración de m edicamentos orales apropiados para la edad.
Beneficio / riesgo
Criterio para el producto
Requisitos del producto
farmacéutico
Eficacia / aceptabilidad
Seguridad del paciente
Acceso del paciente
Dosificación
Flexibilidad de dosis Aceptabilidad de tamaño / volumen
Preparación / administración
Manejo fácil y conveniente Administrado fácilmente (uso correcto)
Conformidad
Impacto mínimo en el estilo de vida Aspecto y sabor aceptables Frecuencia de administración mínima
Biodisponibilidad
Biodisponibilidad adecuada
Excipientes
Número mínimo de excipientes Tolerabilidad
Estabilidad
Estable durante la vida útil de la concha Estable en uso
Error de medicación
Mínimo riesgo de error de dosificación
Manufacturabilidad
Robusto proceso de fabricación Viabilidad comercial
Asequibilidad
Costo aceptable para el paciente y los pagadores Fácil de transportar y almacenar Bajo impacto ambiental
Abrir en una ventana separada Datos tomados de [9] .
En los últimos años, se ha prestado una mayor atención al desarrollo de nuevas tecnologías para la preparación de formulaciones apropiadas para la edad, respaldadas por modificaciones en el marco reglamentario [11] . Esto ha dado lugar a un aumento notable en los enfoques de diseño de formulación (por ejemplo, tabletas dispersables, películas orales y minicomprimidos) y dispositivos de administración / dosificación (por ejemplo, dispensadores de paja y minicomprimidos medicados) que se han investigado, patentado y comercializado. Ejemplos de tecnologías que han surgido durante las últimas dos décadas se ilustran en ( Figura 1) En este artículo, se revisan las estrategias actuales para el desarrollo de sistemas de administración oral de fármacos para pacientes pediátricos y se analiza críticamente su beneficio y sus limitaciones. El enfoque principal de este trabajo se encuentra en productos y tecnologías comercializados, así como también en aquellos que están cerca del mercado.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4673516/
3/24
2/4/2018
Enfoques de formulación para la administración oral de medicamentos orales: beneficios y limitaciones de las plataformas actuales
Figura 1. Una gama de formulaciones y dispositivos para la administración oral de medicamentos apropiados para la edad, que han surgido durante las últimas dos décadas. Triángulos verdes
arriba: formularios y dispositivos de dosificación comercializados; Triángulos azules a continuación: formas y dispositivos de dosificación no comercializados. Esto no pretende ser una lista exhaustiva, sino un ejemplo de progreso.
2. Avances recientes en los sistemas convencionales de administración oral deIr: medicamentos
Las formas de dosificación convencionales sólidas (tabletas y cápsulas) así como líquidas (soluciones y suspensiones) presentan limitaciones para el suministro de fármacos a pacientes pediátricos. En esta sección se discuten las barreras particulares para la manufacturabilidad y la administración del paciente y se revisan los desarrollos recientes para superar las limitaciones existentes. 2.1. Formas de dosificación líquidas
Debido a las limitaciones inherentes de las formas de dosificación líquidas con respecto a formas de dosificación sólidas (por ejemplo, problemas de estabilidad, liberación controlada desafiante o mayores costos de transporte) los esfuerzos de los científicos de formulación se han dirigido al desarrollo de formulaciones sólidas sobre líquidos. Sin embargo, las formas de dosificación líquidas pueden ser favorables para ciertos pacientes (p. Ej., Neonatos y lactantes) debido a la mayor flexibilidad de la dosis y facilidad de deglución en comparación con los productos sólidos. Los desarrollos actuales se han centrado en el diseño de formulaciones sólidas secas para convertirse en líquido en el punto de administración. Una de las principales limitaciones de los productos líquidos con respecto a la aceptabilidad del paciente es la falta de formulaciones de liberación controlada que dan como resultado la necesidad de administrar múltiples dosis a lo largo del día. Se han investigado varios enfoques para el desarrollo de líquidos de liberación sostenida, tales como resinas de intercambio iónico, micropartículas recubiertas en suspensión o microemulsiones de fármacos, entre otros [12-14] . El éxito relativo de cada uno de estos enfoques es controvertido. Sin embargo, pocas formulaciones líquidas de liberación sostenida están disponibles en el mercado, como la liberación prolongada de azitromicina (primera suspensión de liberación prolongada) y la suspensión oral de liberación prolongada de hidrocloruro de metilfenidato [15-17] . El trabajo reciente se ha dirigido a la investigación de vehículos apropiados para formulaciones pediátricas con palatabilidad mejorada. Por ejemplo, se ha explorado la leche como un vehículo en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4673516/
4/24
2/4/2018
Enfoques de formulación para la administración oral de medicamentos orales: beneficios y limitaciones de las plataformas actuales
formulaciones líquidas que muestran el potencial para solubilizar drogas mientras se mantiene la estabilidad del vehículo emulsionado [18,19] . El uso de leche como vehículo para la administración de drogas también fue el trasfondo del desarrollo de un sistema de administración de "protector de pezón" ( Figura 2 ), que está diseñado para acomodar un inserto cargado de fármaco que administra la API en la leche durante la lactancia. recién nacidos [20,21] . Los vehículos basados en lípidos son prometedores al proporcionar solubilización de fármacos altamente lipofílicos y enmascarar el sabor desagradable [22].. Además, los sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes pueden prepararse potencialmente como formas de dosificación sólidas para la reconstitución [23] .
Figura 2. Ilustración esquemática del dispositivo protector de pezón (izquierda) e imagen de un dispositivo prototipo que incluye una inserción de suministro de medicamento (derecha).
Un interesante campo de cultivo relacionado con las formas de dosificación líquidas es el desarrollo de dispositivos de administración. Se han diseñado varios dispositivos de dosificación, como un biberón acoplado a una jeringa para ayudar a la administración de formulaciones líquidas [24] . Otros incluyen chupetes modificados y la "jeringa de sorción de dosis", que se puede utilizar como una jeringa oral convencional o como una pajita para la administración de medicamentos líquidos [25,26] . La principal limitación potencial para una aplicabilidad más amplia de estos dispositivos es el costo total del producto. 2.2. Formas de dosificación sólidas
Los sistemas sólidos de administración de medicamentos han sido la opción preferida de la industria farmacéutica debido a las ventajas de las plataformas tecnológicas bien establecidas que permiten la estabilidad a largo plazo, aliviando la cadena de suministro y manteniendo bajos costos de fabricación. Sin embargo, las formas sólidas convencionales pueden no ser adecuadas para pacientes con dificultades para tragar, en particular para poblaciones pediátricas. Los dispositivos de administración tales como "pastillas para tragar pastillas" se han utilizado para aumentar la idoneidad de tabletas y cápsulas de tamaño relativamente grande a un rango de población más amplio [27]. Sin embargo, se requieren estudios de aceptabilidad para demostrar la aplicabilidad de este tipo de dispositivos en las poblaciones más vulnerables con una necesidad máxima (p. Ej., Bebés). Además, la educación y la capacitación han demostrado ser un enfoque útil para facilitar la deglución de formas de dosificación sólidas [28] .
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4673516/
5/24
2/4/2018
Enfoques de formulación para la administración oral de medicamentos orales: beneficios y limitaciones de las plataformas actuales
Otra limitación de las tabletas convencionales es su poca flexibilidad de dosis. Inevitablemente, la división de píldoras se ha convertido en la práctica diaria habitual para obtener varias dosis intensas. El uso de "divisores de píldoras" es generalizado a pesar del riesgo de seguridad y eficacia de esta práctica [29,30] . Con el fin de eliminar el riesgo, se han explorado metodologías para mejorar la flexibilidad de dosis de las formas de dosificación de una sola unidad. Kayitare et al . desarrolló una tableta que puede puntuarse con precisión en ocho segmentos [31] , mientras que Solomon y Kaplan patentó una nueva tecnología para la preparación de tabletas que contienen capas libres de drogas para ayudar a la división precisa sin comprometer la precisión de la dosis administrada [32]. Un desarrollo interesante es el bolígrafo de dosificación sólido, que consiste en una varilla cilíndrica fabricada por extrusión en masa e incorporada en un dispositivo similar a un bolígrafo que permite ajustes de dosificación cortando pequeñas rodajas en forma de tableta de la longitud requerida [33,34] . Las tabletas y cápsulas más pequeñas emergen como una alternativa a las formas de dosificación sólidas convencionales con una flexibilidad de dosis mejorada y, por lo tanto, facilidad de deglución. Varios estudios han demostrado que los niños pequeños a partir de los 6 meses pueden tragar minicomprimidos únicos [35,36] . Por otra parte, minitablets de 2 mm resultó ser más aceptable que los jarabes, incluso para los subgrupos muy jóvenes (6-12 meses de edad) [36] . Sin embargo, la dosis máxima que pueden administrar los minicompra de unidades individuales siempre estará limitada por su pequeño tamaño. En consecuencia, generalmente se requieren varias de estas tabletas de pequeño tamaño para alcanzar la dosis objetivo. La administración de minitabletas múltiples se analiza con más detalle en la siguiente sección dedicada a los sistemas de administración de fármacos multiparticulados. Los nuevos sistemas de envasado de formas de dosificación sólidas también están evolucionando con el objetivo de mejorar tanto la seguridad como la aceptabilidad de los medicamentos. Los empaques que indican el cumplimiento incluyen ampollas impresas para facilitar el autocontrol del tratamiento (envase del calendario) más pautas para la administración correcta que, en combinación con educación y otras estrategias de recordatorio cuando sea necesario, pueden mejorar la adherencia a la medicación [37] . 3. Nuevos enfoques para la administración oral de medicamentos apropiados para la edad
Ir:
En esta sección, se revisan los nuevos enfoques de diseño de formulación, que incluyen sistemas de administración de fármacos multiparticulados, comprimidos bucodispersables (ODT), películas orodispersables (ODF) y formulaciones masticables. Los parámetros enumerados en la Tabla 1 se utilizan como orientación para analizar críticamente las ventajas y limitaciones de cada plataforma tecnológica. 3.1. Sistemas de administración de medicamentos multiparticulados
Los sistemas de administración de fármacos multiparticulados están compuestos por varias unidades discretas, como gránulos, gránulos o minicomprimidos. Se espera que los productos multiparticulados proporcionen una aceptabilidad mejorada del paciente sobre formas de dosificación sólidas de una sola unidad (es decir, tabletas y cápsulas) debido a su tamaño reducido y por lo tanto facilidad de deglución mejorada más la flexibilidad de dosis aumentada proporcionada por su composición de unidades múltiples. Además, los productos multiparticulados son usualmente adecuados para la liberación controlada y el enmascaramiento del sabor por medio de tecnologías de recubrimiento de película, que también pueden beneficiar el cumplimiento del paciente. Las ventajas y limitaciones características de los sistemas de administración de fármacos multiparticulados se resumen en la Tabla 2 .
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4673516/
6/24
2/4/2018
Enfoques de formulación para la administración oral de medicamentos orales: beneficios y limitaciones de las plataformas actuales
Tabla 2. Ventajas y desventajas de multiparticulados para la preparación de productos apropiados para la edad.
Producto
Ventajas
Desventajas
característico Eficacia / aceptabilidad
Dosificación
Excelente flexibilidad de dosis Se ayuda con tamaño pequeño / deglución
Grittiness / mouthfeel puede ser un problema
Preparación
Flexibilidad de administración
Necesidad de preparación / reconstitución
Conformidad
Facilidad de funcionalización Adecuado para enmascarar el sabor
Perfil de seguridad
Biodisponibilidad
Altamente reproducible debido al tránsito GI uniforme Se pueden lograr perfiles de liberación específicos
Excipientes
Uso de excipientes considerados generalmente seguros (GRAS)
La administración concomitante con alimentos / bebidas puede alterar la biodisponibilidad
Estabilidad
La compatibilidad entre alimentos y medicamentos debe estudiarse
Error de medicación
Control limitado sobre la ingesta de dosis cuando se mezcla con comida
Acceso del paciente
Manufacturabilidad Asequibilidad
Puede necesitar un equipo especializado o accesorios Tecnología de fabricación fácilmente disponible
Necesidad de desarrollar plataforma de tecnología de envasado / dosificación
Abrir en una ventana separada
Las partículas pequeñas pueden ser más fáciles de tragar y, por lo tanto, más aceptables que las formulaciones de unidades individuales para ciertas poblaciones. Sin embargo, la aceptabilidad de multiparticulados en términos de arenosidad o sensación en la boca no se comprende por completo [38,39] , lo que posiblemente limita el desarrollo de estos productos. También hay una falta de pruebas sobre el tamaño y la cantidad de multiparticulados que es aceptable para los pacientes, aunque la guía reciente de la FDA sugiere un tamaño objetivo máximo de 2,5 mm [40] . Se requiere investigación en esta área, donde se desea la utilización de modelos predictivos sólidos para evaluar la palatabilidad, ya que podría evitar los obstáculos de la realización de ensayos clínicos [41] . Mientras tanto, geles orales e in situlos vehículos gelificantes se están estudiando como medios para ayudar a la administración de formulaciones multiparticuladas [42] . Los multiparticulados pueden administrarse directamente en la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4673516/
7/24
2/4/2018
Enfoques de formulación para la administración oral de medicamentos orales: beneficios y limitaciones de las plataformas actuales
boca de los pacientes o dispersarse en un vehículo antes de la administración, según se prefiera. El agua, la leche, el jugo o la salsa de manzana son vehículos potenciales comúnmente propuestos [43] . La administración de multiparticulados en mezcla con alimentos ("rociado") a menudo se indica para mejorar las propiedades organolépticas y, por lo tanto, la aceptabilidad de estas formulaciones. Sin embargo, a pesar del potencial para mejorar la palatabilidad, la necesidad de la preparación del producto en realidad puede tener un impacto negativo en la aceptabilidad general del producto como se muestra en estudios recientes [44,45].. Además, la administración conjunta de productos farmacéuticos con alimentos o bebidas causa problemas de seguridad, como un control deficiente sobre la ingesta de dosis y el impacto sobre la biodisponibilidad del fármaco [46] . Por lo tanto, la influencia de esta práctica en la seguridad y eficacia del producto se debe considerar de antemano. A este respecto, Albertini et al . investigaron la compatibilidad de las micropartículas de lípidos sólidos en la leche y el yogur como vehículos adecuados para la administración pediátrica [47] . En cualquier caso, la necesidad de manipulación del producto por parte del paciente o cuidador siempre debe ser mínima. La composición de unidades múltiples de los sistemas de administración de fármacos multiparticulados ofrece oportunidades atractivas para la preparación de combinaciones de dosis fijas y productos con perfiles de liberación específicos, que pueden reducir la carga de administración repetida [48] . Esto se puede lograr simplemente combinando multipartículas con diferentes API y / o diferentes características de liberación en la misma forma de dosificación, respectivamente. Una ventaja de las multipartículas sobre las formulaciones de unidades únicas es que se puede proporcionar una liberación controlada y, por lo tanto, una mejor biodisponibilidad, al tiempo que se evita el riesgo de descarga de dosis [49].. Además, se ha informado que los productos multiparticulados proporcionan una distribución más reproducible en el tracto gastrointestinal con menor riesgo de irritación local, aunque el conocimiento en este campo es aún limitado y está sujeto a un alto grado de variabilidad inter e intraindividual [ 50] . Existe una amplia gama de técnicas de fabricación que se pueden usar para preparar productos multiparticulados, con extrusión-esferonización y estratificación activa, los más comúnmente informados. Otros métodos de fabricación para la preparación de multipartículas incluyen la granulación en lecho fluidizado [51] , el secado por pulverización [52] y las técnicas de microencapsulación [53,54] . En cuanto a la producción de medicamentos para adultos, la fabricación en un solo paso (peletización directa) es preferible a los procesos de varios pasos para reducir el costo y la variabilidad [55]. Todas estas tecnologías producen partículas esféricas de pequeño diámetro (típicamente
